WO2003097632A1 - Propanolamine derivatives, process for preparation of 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols and process for preparation of propanolamine derivatives - Google Patents

Propanolamine derivatives, process for preparation of 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols and process for preparation of propanolamine derivatives Download PDF

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Yoshiki Inoue
Hiroyuki Mori
Hiroyuki Nogami
Takayuki Saitou
Kuniyoshi Ogura
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a propanolamine derivative, and a method for producing 3-N-methylamino-11- (2-phenyl) -1-propanol, and a method for producing a propanolamine derivative.
  • the present invention relates to a novel propanolamine derivative useful as a pharmaceutical and agricultural chemical intermediate,
  • the present invention also relates to a method for producing 3-N-methylamino-1- (2-phenyl) -11-propanol using a specific propanolamine derivative containing the novel propanolamine derivative.
  • 3-N-Methylamino-11- (2-Chenyl) 1-1-propanol is a useful compound as a pharmaceutical and agricultural chemical intermediate.
  • the S-isomer is known as an important intermediate of antidepressants, and its production method is disclosed in WJ Wheeler, F. Kuo, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. XXXVI, No. 3995). This synthesis method is schematically represented by the following scheme.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and is intended to provide a racemic or optically active form of 3-N-methylamino-1 1- (2-chenyl) -11-propanol (3 or 1) in a simple and inexpensive manner with a high yield.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found a novel propanolamine derivative which can be easily derived into 3-N-methylamino-11- (2-chenyl) -11-propanol and a novel propanolamine derivative thereof.
  • Invented a manufacturing method.
  • a method for producing racemic or optically active 3-N-methylamino-1- (2-chenyl) -11-propanol using or via a specific propanolamine derivative including the novel propanolamine derivative of the present invention is established.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (I):
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-8 acyl group, a C 1-8 alkyloxycarbonyl group which may have a substituent, a phenyloxycarbonyl group which may have a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a benzyl group which may have a substituent, an acyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a substituent.
  • the present invention provides a method of using the above propanolamine derivative of the present invention, or via the following general formula (IV):
  • N-methylamino- which is characterized by producing racemic or optically active 3-N-methylamine 1- (2-cell) -11-propanol represented by the formula: • (2_Chenyl) 1-1—Propanol production method ”.
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent or a benzyl group which may have a substituent
  • Method for producing 11-propanol BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • 3-N-methylamino-11- (2-phenyl) -11-propanol represented by the general formula (IV) includes both a racemic form and an optically active form.
  • the S-isomer is represented by the general formula (VIII), but in order to distinguish the production process between the racemic form and the optically active form, in the scheme 1, the compound (IV) is shown as a racemic form. .
  • the target product can be obtained in a small number of steps without using a large amount of an expensive reducing agent.
  • the target product can be produced in a yield.
  • R 3 is a substituted or unsubstituted dizyl group, the elimination thereof is easy, so that the target product can be produced at lower cost and in a shorter time.
  • the production method of the present invention is particularly characterized by the step of dealkylating I and I ′. Also, these steps can be carried out via various intermediates as shown in the following scheme 2. These intermediates can be produced in high purity, do not require any special purification even when isolated, and have the general formula (IV) without isolation. It is characterized by the ability to produce 3-N-methylamino-11- (2-Chenyl) -11-propanol represented by It goes without saying that the intermediate shown in Scheme 2 is merely an example.
  • the various propanolamine derivatives exemplified in Schemes 1 and 2, including the intermediate shown in Scheme 2, are novel compounds, and the present invention relates to the above-mentioned 3-N-methylamino-11- (2-Chenyl)
  • Another object of the present invention is to provide a novel propanolamine derivative and a method for producing the same, in addition to a method for producing 11-propanol.
  • the propanolamine derivative of the present invention has the following general formula (I)
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-8 acyl group, a C 1-8 alkyloxycarbonyl group which may have a substituent, a phenyloxycarbonyl group which may have a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a benzyl group which may have a substituent, an acyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a substituent
  • R 1 is a hydrogen atom and R 2 is a methyl group Or a hydrogen atom
  • Examples of the acryl group having 1 to 8 carbon atoms include formyl group, acetyl group, propanoyl group, butanol group, benzoyl group, and bivaloyl group. Among them, the acetyl group is preferable.
  • alkyloxycarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent, Methyloxy carbonyl group, ethyloxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, 2-chloroethyloxycarbonyl group, 2,2-dichloroethyloxycarbonyl group, n-propyloxycarbonyl, iso-propyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, iso-butyloxycarbonyl, sec-butynoleoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, n-penty / Reoxycarbonyl group, iso-pentyloxycarbonyl group, sec-pentyloxycanolebonyl group, neopentyloxycarbonyl group: 1-methylbutyloxycarbonyl group, 1,2-dimethylpropyloxycarbonyl group, n -Hexyloxycanole
  • a carbonyl group is preferred.
  • alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent include a methyl group, an ethyl group, a trichloroethynole group, a monochloroethynole group, a dichloroethynole group, n-propyl, iso-fluorinole, n-Ptinole, iso-pentenol, sec-butyl, tert-butyl, n-pentynole, iso-pentynole, sec-pentyl, neopentyl, 1-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl , N-hexyl group, 1-methylpentyl group, cyclohexyl group, 2-ethylbutyl group and the like.
  • methyl group is preferable. However, this excludes the case where R 1 is a hydrogen atom and at the same time R 2 is a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom and at the same time R 2 is a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom and at the same time R 2 is a methyl group.
  • the benzyl group which may have a substituent include a benzyl group, a 3,4-dimethoxybenzyl group, a 2-nitrobenzyl group and the like. Among them, a benzyl group is preferable.
  • R 1 group examples include a phenyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl carbonyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent, and a phenyloxycarbonyl group which may have a substituent. And the like.
  • propanolamine derivative of the present invention represented by the general formula (I) or (XXIII) include ethyl (S) -N- [3-ethyloxycarbonyloxy-3- (2 -Chenyl) propyl]-N-methylcarbamate, ethyl (RS)-N-[3-Ethyloxycarbonyloxy-3--(2-Chenole) propynole]-N-methylcarbamate, ethinole (R) -N- [3-Ethyloxycarbonyloxy-3- (2-phenyl) propyl] -N-methylcarbamate, methyl (S) -N- [3-methinoleoxycarbonyloxy-3- (2-che Ninole) propinole] -N-methylcarbamate, methyl (RS) -N_ [3-methyloxycarbonyloxy-3- (2-thenyl) propyl] -N-methylcarbamate, methyl (RS)
  • Methyl pill] carbamate phenyl (RS) -N-methyl-N- [3-phenyloxycarbonyloxy-3- (2-phenyl) propynole] carbamate, iso-propyl (S) -N- [ 3-iso-propyloxycarbonyloxy-3- (2-phenyl-2-propyl)]-N-methylcarbamate, iso-butyl (S) -N- [3-iso-butyloxycarbonyl-2- ( 2-Chenyl) propyl] -N-methylcarbamate, iso-propyl (RS) -N- [3-iso-propyloxycarbonyloxy-3- (2-thenyl) propyl] -N-methynolecarbamate, iso -Butyl (RS) -N- [3_iso-ptinoreoxy-norrebonyloxy-3_ (2-thenyl) propyl] -N-
  • R 3 groups are alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent group, or represents an benzyl group which may have a substituent, R 3 groups are methyl groups
  • each of the steps E, F, G, and H is a novel process when the R 3 group comprises a functional group other than a methyl group, particularly when the R 3 group is a benzinole group which may have a substituent.
  • the other steps are novel irrespective of the structure of the R 3 group.
  • step E acetylthiophene and the following general formula (V):
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent or a benzyl group which may have a substituent.
  • An N-alkylmethylamine having 1 to 8 carbon atoms or an N-benzylmethylamine which may have a substituent) and formalin (a formalin source such as paraform and trioxane are also acceptable) are used as an acid.
  • This is a step of producing a ketone body represented by the general formula (VI) by performing a condensation reaction in the presence of a catalyst (under acidic conditions).
  • the benzyl group which may have a substituent includes a benzyl group, a 3,4-dimethoxybenzyl group, a 2-nitrobenzyl group and the like.
  • N-alkylmethylamine having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent or the N-benzylmethylamine which may have a substituent may be — Ethylmethinoleamine, N—Methylenoletrichloroethynoleamine, N—Methynolemonochloroethynoleamine, N—Dichloroethynolemethinoleamine, N—n-propylmethinoleamine, N—iso-propylmethyl N, n-n-butylmethylamine, N-iso-butynomethylamine, N_sec-butylmethylamine, N-tert-butylmethylamine, N-n-pentylmethylamine, N-iso- Pentylmethylamine, N-sec-pentylmethylamine, N-neopentylmethyltylamine, N-1-methylbutylmethylamine, N-1,2-dimethylpropylmethylamine, N_n
  • the solvent used in step E is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide
  • N-methyl- Pyrrolidones such as 2-pyrrolidone
  • ketones such as acetone, ethyl methyl ketone and dimethyl sulfoxide
  • sulfoxides aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene
  • nitriles such as acetonitrile
  • diisopropyl Ethers such as ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and aesole
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, ethylene glycol, and propylene dalicol
  • the species can be used alone or as a mixture of two or more.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 150 ° C, more preferably from 30 to 100 ° C.
  • the step F is a step of reducing the ketone body represented by the general formula (VI) obtained in the step E, thereby deriving the ketone body into the alcohol form represented by the general formula (III).
  • Examples of the reducing agent used in the step F include sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium dihydrobis (2-methoxyethoxy) anoleminium, and the like, with sodium borohydride being preferred. .
  • an organic solvent inert to the reaction can be used.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, dimethyl ether
  • Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, t-butyl methyl ether
  • ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate
  • nitrile solvents such as acetonitrile
  • alcohols such as ethylene glycol and propylene daricol.
  • the reaction temperature is preferably from 120 to 100 ° C, more preferably from 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably within 12 hours, more preferably 0.5 to 6 hours.
  • the step G is a step of obtaining a diastereomer salt of the propanolamine derivative represented by the general formula (III) obtained in the step F and the optically active organic acid, followed by optical resolution to obtain an optically active amino alcohol. It is. As a result, an S-form or R-form propanolamine derivative is obtained.
  • Scheme 1 represented by the general formula (VII) The figure shows a case where an S-body is obtained.
  • optically active organic acid used in the step G is represented by the following general formula (XXI):
  • A, B , C are each independently a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted carbon atoms 1 to 1 0 straight-chain or branched ⁇ Alkyl, halogen, alkoxy, hydroxyl, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted phenyl or naphthyl, and the above alkyl, phenyl and naphthyl substituents are carbon A linear or branched alkyl group, a halogen atom, an alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a carboxy group, or a sulfonic acid group having the number of 1 to 10 represents any of A, B, C, and (CH 2 ) n — DH is a different substituent, n represents 1 or 0, and * represents asymmetric carbon.) Optically active carboxylic acid, optically active sulfonic acid, optically active phosphonic
  • optically active carboxylic acid examples include optically active hydroxycarboxylic acids such as tartaric acid, malic acid, lactic acid, mandenoleic acid, dibenzoinoletartaric acid, citramaric acid, phenyl lactic acid, and 1,4-benzodioxane-12-carboxylic acid.
  • Acids and their derivatives 2-bromopropionic acid, ⁇ -force / repoxy ⁇ -butyrolactone, 2-chlorobutanoic acid, 2-methylhexanoic acid, 2-methyldecanoic acid, 2-methinolebutanoic acid, methyloxyacetic acid, tetrahydrofuranic acid , 2-phenylbutanoic acid, 2-phenylenopropionic acid, 2-phenylsuccinic acid, optically active ⁇ -substituted amino acids, pyroglutamic acid, camphoric acid and the like.
  • optically active sulfonic acid examples include 10-camphorsulfonic acid, phenylethanesulfonic acid, 1-bromocamphor'- ⁇ -snolephonic acid, 3-endobromocamphor-18-sulfonic acid, and the like.
  • active phosphonic acid examples include 1-amino-2-methylpropylphosphonic acid.
  • optically active carboxylic acids particularly preferred are those represented by the general formula (XXIV): (XX IV)
  • Y represents any one of a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a halogen atom, an alkoxy group, and a hydroxyl group
  • Ar represents a substituted or unsubstituted phenyl group or Represents a naphthyl group
  • the substituent of Ar is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a halogen atom, an alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a carboxy group, or a sulfonate group.
  • * indicates an asymmetric carbon).
  • optically active 2-aryl-2-substituted acetic acid represented by the general formula (XXIV) include the following general formula (XXII):
  • Z represents any one of a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a halogen atom, an alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, and a benzoyl group.
  • Examples of the method include the methods described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-94964 and Japanese Patent Application Laid-Open No. H4-22-29191.
  • the optical splitting method in this step will be described in detail.
  • a diastereomer salt of the racemic amino alcohol obtained in the step F and an optically active organic acid is formed in a solvent.
  • a sparingly soluble diastereomer salt is crystallized and solid-liquid separated to obtain a solution of an optically active amino alcohol and an optically active organic acid.
  • the racemic form of the amino alcohol represented by the formula (III) may be added directly or diluted with an appropriate solvent and added dropwise to form a diastereomer salt of an optically active organic acid.
  • an optically active organic acid may be added to the amino alcohol represented by the general formula (II).
  • the mixing temperature is arbitrary, but is preferably, for example, 0 to 100 ° C, more preferably 10 to 80 ° C.
  • the salt solution obtained is cooled directly after concentration or after concentration to precipitate crystals.
  • the same type of diastereomer salt can be preferentially crystallized by adding a small amount of a salt crystal having high optical purity as a seed crystal.
  • the optical purity of the seed crystal is preferably high, but the addition amount of about 0.01 to 1% by mass of the dissolved mass is sufficient.
  • crystallization of a supersaturated diastereomer salt occurs spontaneously without adding a seed crystal, and the same type of diastereomer salt is precipitated as when the seed crystal is added.
  • the diastereomer salt obtained by solid-liquid separation can be recrystallized using an appropriate solvent such as ethanol, if necessary, to obtain a diastereomer salt having higher optical purity.
  • the salt is desolvated by a known method to obtain an optically active amino alcohol. .
  • a solution composed of an optically active amino alcohol, an optically active organic acid and a solvent obtained by separating the obtained diastereomer salt is brought into contact with an alcohol to demineralize, cooled, solid-liquid separated, and filtered.
  • the optically active amino alcohol is recovered.
  • the optical resolution is completed as described above.
  • the obtained optically active organic acid alkali salt is dissolved by bringing it into contact with a solvent and an acid, and then cooled to crystallize the optically active organic acid. It is preferable to recover the optically active organic acid by solid-liquid separation.
  • Solvents used for optical resolution include water, various alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, and butanol, ethers such as getyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, acetone, and methylethylketo. And the like.
  • Esters such as methyl acetate and ethyl acetate; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile and dimethylformamide; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; and mixtures thereof.
  • alkali metal hydroxides alkaline earth metal hydroxides, alkaline metal alcoholates, alkaline earth metal alcoholates, and the like are examples of the alkali used for the salt removal of diastereomeric salts.
  • an alkali metal hydroxide or an alkali metal alcoholate is preferred.
  • Examples of the acid used for recovering the optically active organic acid from the optically active organic acid salt include mineral acids such as hydrochloric acid, nitric acid, and sulfuric acid.
  • the pH after addition of the acid is preferably 3 or less, more preferably 1 to 2.
  • the temperature at the time of solid-liquid separation is preferably 40 ° C or lower, more preferably 0 to 10 ° C.
  • the S-form optically active amino alcohol (or R-form optically active amino alcohol) represented by the general formula (VII) is represented by the general formula (VI) obtained in the step E. It can be produced from the ketone body through steps F and G, but can also be produced directly from the ketone body represented by the general formula (VI) via the H step.
  • Step H is a step for directly obtaining an optically active amino alcohol by asymmetric reduction of the ketone body represented by the general formula (VI). '
  • Asymmetric hydrogenation of the ketone represented by general formula (VI) obtained in step E by reacting with hydrogen in the presence of a transition metal-containing asymmetric hydrogenation catalyst, a base, and an optically active nitrogen-containing compound
  • an optically active amino alcohol can be easily produced.
  • the asymmetric hydrogenation reaction can smoothly proceed and a high asymmetric yield can be achieved.
  • an amino alcohol having a sufficient reaction activity and high optical purity can be obtained.
  • Examples of the asymmetric hydrogenation catalyst used in the step H include a complex of a Group VIII transition metal. Among them, a catalyst having an optically active 1 ligand is preferable. Specifically, the following general formula
  • M 1 represents a Group VIII transition metal such as ruthenium, rhodium, iridium, palladium, platinum, etc.
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, a hydroxy group, an alkoxy group, etc.
  • L represents an optical activity. It represents an optically active ligand such as a phosphine ligand or an optically active organic arsenic compound ligand, and m and n each represent an integer.
  • M 1 is a Group VIII transition metals are those of ruthenium are particularly preferred.
  • L which is an optically active ligand examples include 2,2′-bis (diphenylphosphino) 1-1,1′-binaphthyl (BI NAP) and an alkyl group and a aryl group substituted on the naphthyl ring of BI NAP.
  • R U to R 13 are optically active phosphine ligands each having three different substituents, or at least one of R ′′ to R 13 is an optically active group.
  • the monodentate optically active phosphine ligand represented by can also be used, and a bidentate phosphine ligand may be used, provided that n is preferably 3 to 4 in the monodentate phosphine ligand, For bidentate phosphine ligands, n is preferably 1-2.
  • the amount of the asymmetric hydrogenation catalyst used in the step H depends on the reaction vessel and the type of the reaction, depending on the economical efficiency. It is preferably used in a molar ratio, more preferably in a molar ratio of 1Z10,000 to 1/500. If the amount is less than the above range, the reaction time becomes longer. If the amount is more than the above range, the cost of the catalyst increases.
  • M 2 represents an alkali metal or an alkaline earth metal
  • Y represents any one of a hydroxy group, an alkoxy group, a mercapto group, and a naphthyl group
  • alkali metal or an alkaline earth examples include quaternary ammonium salts of metals (such as quaternary ammonium hydroxide).
  • the amount of the base used is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 2 to 40 equivalents, based on the asymmetric hydrogenation catalyst. If the amount is less than this range, the reaction time is prolonged. If the amount is more than this range, the catalyst is deactivated and is not preferable.
  • optically active nitrogen-containing compound used examples include an optically active amine compound.
  • R 17, R 18, R 23, R 24 each independently represent a hydrogen atom, a saturated or unsaturated hydrocarbon group, Ariru group, a urethane group, sulfo - indicates Le group
  • R 19, R 2Q , R 21 and R 22 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aromatic monocyclic or polycyclic group, a saturated or unsaturated hydrocarbon group, a cyclic hydrocarbon group, etc.
  • R 19 and R 2 °, R 21 and R 22 may be the same or different so that the carbon to which these substituents are bonded is an asymmetric center, or may be different groups.
  • the amount of these optically active amine compounds used is the amount of monoamine In the case of a compound, 1-4 equivalents are preferable, and 2-4 equivalents are more preferable. In the case of a diamine compound, 0.5 to 2.5 equivalents are preferred, and 0.1 to 2 equivalents are more preferred. If the amount of the optically active amine compound is less than the specified range, the reaction will be slow, and if it is more than the specified range, the catalyst will be deactivated and weak, which is not preferable.
  • step H the combination of the absolute structure of the optically active ligand and the absolute configuration of the optically active nitrogen-containing compound in the asymmetric hydrogenation catalyst is important for obtaining a high asymmetric yield.
  • a combination of an R-phosphine ligand and R, R-diamine can provide (S) -3-N-benzylmethylamino-11- (2-phenyl) -1-propanol in high yield.
  • the reaction proceeds but the asymmetric yield is extremely reduced.
  • the liquid solvent used in the step H is not particularly limited as long as it can solubilize the reaction raw materials and the catalyst system, but may be an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene, pentane, hexane, or the like.
  • Organic solvents containing a hetero atom such as acetonitrile, DMF and DMSO are exemplified.
  • alcohol-based solvents are preferred because the product is alcohol.
  • 2-propanol is particularly preferable.
  • the amount of the solvent to be used is determined depending on the solubility of the reaction substrate, economy, and the like.
  • the reaction can be performed in a wide concentration range from a low concentration of 1% by mass or less to a state close to no solvent, but 20 to 50% by mass is preferable. ,. If the amount of the solvent is smaller than this range, the productivity is deteriorated. If the amount of the solvent is larger than this range, the catalytic action may be reduced.
  • hydrogen gas or a hydrogen-donating organic or inorganic compound can be used.
  • the hydrogen pressure is preferably 1 to 100 kg Z cm 2 in terms of relative pressure, and more preferably 3 to 30 kg Z cm 2 . If it is lower than this range, the reaction will be slow, and if it is higher than this range, the economy will be low, so it is not preferable. In addition, the hydrogen pressure maintains high activity even at a low pressure of 10 kg Z cm 2 or less. It is possible to carry.
  • the reaction temperature is preferably from 130 to 100 ° C in consideration of economy, and the reaction can be carried out at around room temperature of from 10 to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions such as the concentration of the reaction substrate, temperature, and pressure, but the reaction is completed within several minutes to 10 hours.
  • reaction in the step H can be carried out either in a batch mode or in a continuous mode.
  • the hydrogen-donating organic or inorganic compound means a compound capable of donating hydrogen by thermal action or catalytic action, and there is no particular limitation on such a hydrogen-donating compound.
  • alcohol compounds such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, and pentinoleanol, formic acid and salts thereof, for example, those comprising a combination of amines, Unsaturated hydrocarbons with partially saturated hydrocarbons, such as heterocyclic compounds, hydroquinone and phosphorous acid.
  • alcohol compounds are preferred, and 2-propanol is more preferred.
  • the amount of the organic compound to be used as a hydrogen source can be in the range of 0.1 to 100% by weight as the concentration of the reaction substrate. However, from the solubility of the substrate, it is 0.1% by weight or more. It is preferably at most 30% by weight.
  • a solvent may not be used, and when it is used, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or xylene, acetonitrile, DMF or DMSO may be used. And other organic solvents containing hetero atoms.
  • Step J comprises a propanolamine derivative represented by the general formula (III) and the following general formula (IX):
  • a chloroformate formic acid derivative represented by CICOOR 4 ( 1x) By reacting a chloroformate formic acid derivative represented by CICOOR 4 ( 1x) in the presence of a base, the following general formula (XI):
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent, or a phenyl group which may have a substituent.
  • mouth mouth formic acid derivatives used in the step J include: mouth mouth formate, mouth mouth methyl formate, phenyl mouth mouth formate, ethyl mouth mouth formic acid 2,2,2-trichloroethyl, ethyl mouth mouth formic acid Chloroethyl, 2-ethyl ethyl chloroformate, butyl chloroformate, propyl chloroformate, benzyl chloroformate, nitrobenzyl chloroformate, 2,2-dichloromethyl formate and the like.
  • phenyl chloroformate, isopropyl octaformate, and isobutyl octaformate are suitable for the dealkylation reaction.
  • isopropyl chloroformate and isobutyl cloformate are by-products of phenol, which is a deleterious substance. It is particularly preferred because it does not.
  • the use amount thereof is preferably 1 to 1.6 times mol, more preferably 1.5 to 4 times mol, of the amino alcohol derivative represented by the general formula (III).
  • amines or alkali metal hydroxides or salts thereof with weak acids hydroxides of alkaline earth metals or salts thereof with weak acids, and hydroxides of quaternary ammonium or weak acids thereof And the like.
  • trialkylamines such as ammonia, triethylamine and trimethylamine
  • dialkylamines such as dimethylamine and benzylmethylamine
  • monoalkylamines such as monomethylamine, morpholine, N-methylmorpholine and piperidine
  • Cyclic amines N, N-dimethylaniline, pyridine, ammonia, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, carbonated water
  • the use amount thereof is preferably 0 to 5 moles, more preferably 0.2 to 3 moles, per mole of the formic acid derivative.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; pyrrolidones such as N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as ethyl methyl ketone and dimethyl sulfoxide; sunolefoxides; aromatic hydrocarbons such as benzene, tonolene, xylene and mesitylene; nitriles such as acetoetryl; butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1, Examples include ethers such as 4-dioxane, 1,2-dimethoxetane and anisol. These can be used alone or in combination of two or more. It is industrially preferable from the viewpoint of operability and economic efficiency that the amount of use is about
  • the reaction temperature varies depending on the type of solvent used, the amount of the solvent, and the chloroformate derivative. As the temperature increases, by-products increase due to side reactions. For these reasons, the reaction temperature is preferably 100 ° C. or lower, more preferably 50 ° C. or lower. Also, if the temperature is too low, operability may be degraded due to coagulation of the reaction solution. Therefore, the temperature is preferably 130 ° C. or more, more preferably 0 ° C. or more. By controlling these, the selectivity and reactivity of the dealkylation step are dramatically improved, and the target compound can be obtained in extremely high yield and purity.
  • Phenyl chloroformate, isopropyl chloroformate, and isobutyl chloroformate are particularly preferred in terms of yield, purity, and usage, but isopropyl chloroformate and isobutyl chloroformate are by-products of phenol, which is a deleterious substance. It is particularly preferred because it does not.
  • the K step is performed by adding a propanolamine derivative represented by the general formula (III) and the following general formula (XIII):
  • R 6 has carbon number :! And 8 to 8 alkyl groups or phenyl groups.
  • the above acid chloride or acid anhydride functions as an acylating agent.
  • specific examples of acid chlorides include acetyl chloride, propionyl chloride, butyric acid chloride, and benzoyl chloride. Among them, acetyl chloride is preferable.
  • specific examples of the acid anhydride include acetic anhydride, anhydrous butyric acid, and propionic anhydride, and among them, acetic anhydride is preferable.
  • the amount of the acid chloride or acid anhydride to be used is preferably 0.3 to 6 moles, more preferably 0.5 to 4 moles relative to the compound represented by the general formula (III).
  • Examples of the base to be used include amines or alkali metal hydroxides or salts with weak acids, alkaline earth metal hydroxides or salts with weak acids, and quaternary ammonium hydroxides or salts with weak acids. And the like.
  • trialkylamines such as ammonia, triethylamine and trimethylamine
  • cyclic amines such as N-methylmorpholine, N, N'-dimethylbiperidine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 1,8 —Bis (dimethylamino) naphthalene, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium hydrogencarbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, phosphate tribasic dihydrate, etc.
  • the amount used is preferably from 0 to 5 moles, more preferably from 0.2 to 3 moles, per mole of the acylating agent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • Amides such as tilformamide and dimethylacetamide '; pyrrolidones such as N-methyl-12-pyrrolidone; ketones such as acetone, ethyl methyl ketone and dimethyl sulfoxide; sulfoxides; benzene; Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and mesitylene; nitriles such as acetonitrile; ethers such as butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane and anisol; water And the like.
  • the amount of use is not particularly limited, the operability is preferably about 50 to 300 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the propanolamine derivative represented by the general formula (III). It is industrially preferable from the viewpoint of economical efficiency.
  • the reaction temperature is preferably from 130 to 150 ° C, more preferably from 0 to 100 ° C. (L process)
  • Step L includes a propanolamine derivative represented by the general formula (XV) obtained in the step K, and the following general formula (IX):
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent, or a phenyl group which may have a substituent
  • R 6 represents a carbon atom. It represents an alkyl group or a phenyl group of the numbers 1 to 8.
  • chloroformate derivatives used in the L step include ethyl ethylformate, methylmethylformate, phenylchloroformate, butylchloroformate, propylchloroformate, benzylchloroformate, and nitrochloroformate.
  • phenyl chloroformate, isopropyl chloroformate, and isobutyl chloroformate are preferred.
  • the amount thereof is preferably 0.5 to 5 times, more preferably 0.7 to 4 times, the mol of the propanolamine derivative represented by the general formula (XV).
  • Examples of the base to be used include hydroxylamines or salts of alkali metals or salts thereof with weak acids, hydroxides of alkaline earth metals or salts thereof with weak acids, and hydroxides of quaternary ammonium or A salt with the weak acid is used.
  • trialkylamines such as ammonia, triethylamine and trimethylamine
  • cyclic amines such as N-methylmorpholine and piperidine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 1,8-bis (dimethylamino) Naphthalene, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, tricarbonate, tribasic phosphate, tribasic phosphate dihydrate, etc.
  • the amount of use is preferably from 0 to 5 times, more preferably from 0.2 to 3 'times, moles of the chloroformate formic acid derivative.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • examples thereof include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; pyrrolidones such as N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as tyl methyl ketone and dimethyl sulfoxide 'Snorreoxides; Aromatic hydrocarbons such as benzene, tonolene, xylene, and mesitylene; Nitriles such as acetonitrile; And ethers such as 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane and anisol. These can be used alone or in combination of two or more. It is industrially preferable from the viewpoint of operability and economic efficiency that the amount of use is about 50 to 300 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the chloroformate derivative.
  • Step M is carried out by reducing the propanolamine derivative represented by the general formula (XV) obtained in the step K to obtain a compound represented by the general formula (XVII):
  • R 6 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a phenyl group).
  • the desubstitution (no) substitution benzylation reaction in the M step can be performed by a hydrogen reduction or hydrogen transfer reaction using a catalyst, a reduction reaction using metallic sodium / liquid ammonia, a reduction reaction using DDQ, or the like. Among them, it is preferable to employ a hydrogen reduction or hydrogen transfer reaction using a catalyst from the viewpoint of economy and operability.
  • the reduction catalyst those containing at least one element selected from nickel, konokoleto, rhodium and platinum are preferable, and specifically, these metals alone or nitrates, sulfates, Compounds such as salts such as chlorides, oxides and hydroxides are preferred. These catalysts are suitable because they are less affected by the catalytic poisoning effect of sulfur.
  • catalysts include platinum oxide, Raney nickel, rhodium, platinum, platinum-carbon, rhodium platinum monoxide, cobalt-silica gel and the like. Further, the amount of use is preferably from 1 to 100 parts by mass to 100 parts by mass of the O-acyl compound represented by the general formula (XV) obtained in the K step, and 1 to 2 parts by mass. 1 Z100 mass parts is more preferable. Further, the catalyst can be used in a form supported on a carrier. Activated carbon, silica, anolemina, silica-alumina and the like are used as the carrier, and the amount of the supported catalyst is preferably 5 to 70% by mass.
  • the reaction in the M step can be carried out in the presence of hydrogen or in the presence of a hydrogen source such as formic acid or ammonium formate.
  • a solvent inert to the reaction for example, aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and ethylene glycol, dimethoxetane, and dioxane are used to dissolve the acyl form obtained in the K step. , Tetrahydrofuran, etc., aliphatic ethers, such as methyl acetate, ethyl acetate, ethyl propionate, etc., and aromatic carbonization, such as toluene and xylene It is preferable to use hydrogens and the like. Among them, aliphatic alcohols and aliphatic esters are preferred, and methanol, isopropanol, and dioxane are particularly preferred from the viewpoint of economy.
  • the reaction can be performed at normal pressure.
  • the hydrogen pressure is 1 ⁇ 2 0 0 kg Z c ni 2 is preferably at a relative pressure when using hydrogen, 1 0 ⁇ 1 0 0 kg / cm 2 is more preferable.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 150 ° C, more preferably from 40 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions such as the amount of the catalyst, the reaction temperature and the hydrogen pressure, but is preferably within 30 hours, more preferably 0.5 to 20 hours.
  • the N step includes, among the compounds obtained in the L step, a propanolamine derivative represented by the general formula (XV) obtained in the K step, and the following general formula (X):
  • Formula (X), in (XIX), R s is an alkyl group or a phenylene Le group of from 1 to 8 carbon, X is a halogen atom, m and n are each independently 0-3 integer And the sum is 3.
  • cleavage agent used for cleavage of perethane zinc and the like can be mentioned.
  • the solvent used in the N step is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include amides such as dimethylformamide, dimethyl acetate 1, and amide; pyrrolidones such as N-methyl 2-pyrrolidone.
  • the use amount is preferably about 50 to 300 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the propanolamine derivative represented by the general formula (XIX) from the viewpoint of operability and economy. Industrially preferred.
  • the pH in the reaction system is preferably from 1 to 9, and more preferably from 2 to 8.
  • the reaction temperature is preferably from 130 to 150 ° C, more preferably from 0 to 100 ° C.
  • Step O comprises treating the propanolamine derivative represented by the general formula (XI) obtained in the step J with a base to obtain a compound represented by the general formula (XII):
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent, or a phenyl group which may have a substituent
  • the base used in the O step is a hydroxide of an alkali metal or a salt thereof with a weak acid, a hydroxide of an alkaline earth metal or a salt thereof with a weak acid, and a hydroxide of a quaternary ammonium or a weak acid thereof. And the like. Specific examples include sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, and tripotassium phosphate dihydrate. Can be The amount of use is preferably 1 to 10 moles, more preferably 2 to 6 moles, based on the compound represented by the general formula (XI) obtained in Step J.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; N-methyl-1-pyrroamide Pyrrolidones such as ridone; ketones such as acetone, ethyl methyl ketone, and dimethyl sulfoxide; sulphoxides; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene; butyl methyl ether, disopropyl ether Athenoles such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, and anisol; and water.
  • the amount used is preferably about 50 to 300 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the N, O-bis (alkoxycarbonyl) compound represented by the general formula (XI). Industrially preferred, from the viewpoint of sex and economics.
  • a solvent other than water it is preferable to add an appropriate amount of water.
  • the addition amount of water is preferably from 1 to 1000 times, more preferably from 2 to 600 times the mol of the N, O-bis (alkoxycarbonyl) compound represented by the general formula (XI). .
  • the reaction temperature is preferably from 130 to 100 ° C, more preferably from 0 to 90 ° C.
  • step P the propanolamine derivative represented by the general formula (XVII) obtained in the step M or the step N is converted into the following general formula (XIII) in the presence of a base:
  • the acid chloride acetyl chloride and propionic acid Chloride
  • butyric acid chloride butyric acid chloride
  • benzoyl chloride and the like acetyl chloride
  • acetyl chloride is preferred.
  • the acid anhydride include acetic anhydride, butyric anhydride, and propionic anhydride. Among them, acetic anhydride is preferable.
  • the amount of the acid chloride or acid anhydride to be used is preferably 0.3 to 6 times, more preferably 0.5 to 4 times, the mole of the compound represented by the general formula (XVII).
  • Examples of the base used include hydroxides of T-mines or alkali metals or salts thereof with weak acids, hydroxides of alkaline earth metals or salts thereof with weak acids, and hydroxides of quaternary ammonium or And salts with the weak acid.
  • trialkylamines such as ammonia, triethylamine, and trimethylamine
  • cyclic amines such as N-methylmorpholine, N, N'-dimethylbiperidine; N, N-dimethylaniline, pyridine
  • 8-bis (dimethylamino) naphthalene sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, tripotassium phosphate dihydrate And so on.
  • the use amount thereof is preferably 0 to 5 times, more preferably 0.2 to 3 times, the mole of the chloroformate derivative.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • examples thereof include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; pyrrolidones such as N-methyl-2-pyrrolidone; Ketones such as ethyl methyl ketone and dimethyl sulfoxide; sulfoxides; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; ditrinoles such as acetonitrile; butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4 Ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxetane and anisol; water and the like.
  • the amount used is not particularly limited, but the operability is preferably about 50 to 300 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the propanolamine derivative represented by the general formula (XVII). It is industrially preferable from the viewpoint of economical efficiency.
  • the reaction temperature is preferably from 130 to 150 ° C, more preferably from 0 to 100 ° C.
  • Step Q is a propanolamine derivative represented by the general formula (XII) obtained in step ⁇ Is hydrolyzed in the presence of a base to produce 3-N-methylamino-11- (2-phenyl) -11-propanol represented by the general formula (IV).
  • a base to produce 3-N-methylamino-11- (2-phenyl) -11-propanol represented by the general formula (IV).
  • the hydrolysis reaction does not require a heavy metal such as Zn, it is easy to handle. .
  • the base used in the step Q includes a hydroxide of an alkali metal or a salt thereof with a weak acid, a hydroxide of an alkaline earth metal or a salt thereof with a weak acid, and a hydroxide of a quaternary ammonium or a weak acid thereof. And the like.
  • sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, carbon dioxide, hydrogen carbonate, cesium carbonate, phosphate triphosphate, phosphate phosphate dihydrate, etc. are mentioned.
  • the amount used is preferably 1 to 10 times, more preferably 2 to 6 times, the mol of the N-alkoxycarbonyl alcohol compound represented by the general formula (XII) obtained in the O step.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and butanol; dimethylformamide, dimethylacetamide and the like.
  • Amides; pyrrolidones such as N-methyl 2-pyrrolidone; ketones and sulfoxides such as acetone, ethyl methyl ketone, and dimethylolsulfoxide; aromatic hydrocarbons such as benzene, tonolenene, xylene, and mesitylene.
  • Ethers such as butyl methyl ether, disopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane and anisol; and water. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of use is preferably about 50 to 300 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the N-alkoxycarbonyl alcohol compound represented by the general formula ( ⁇ ). Industrially preferred, from the perspective of. When a solvent other than water is used, an appropriate amount of water can be added and used.However, the amount of water added is based on the N-alkoxyalkenyl alcohol represented by the general formula (XII). A 1- to 1000-fold mole is preferred, and a 2- to 600-fold mole is more preferred.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 200 ° C, more preferably from 10 to 120 ° C.
  • the propanolamine derivative represented by the general formula (XI) obtained in the J step is This is a step of producing 3-N-methylaminol-l- (2-chenyl) -l-l-propanol represented by the general formula (IV) by hydrolysis in the presence of a base.
  • a base By hydrolysis in the presence of a base, the hydroxyl group and urethane group of the propanolamine derivative represented by the general formula (XI) can be simultaneously deprotected, and the 3-N represented by the general formula (IV) —Methylamino 1- (2-Chenyl) 1-propanol can be produced.
  • this hydrolysis reaction is easy to handle because it does not require heavy metals such as Zn.
  • the base used in the R step includes alkali metal hydroxide or a salt thereof with a weak acid, alkaline earth metal hydroxide or a salt thereof with a weak acid, and quaternary ammonium hydroxide or a weak acid thereof. And the like. Specifically, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate tribasic, potassium phosphate dihydrate, etc. Are mentioned. The amount of use is preferably 1 to 1 times, and more preferably 2 to 6 times the mol of the N, O-bis (alkoxycarbonyl) compound represented by the general formula (XI).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • phenols such as methanol, ethanol, propanol, isoprone, butanol, etc .
  • dimethylformamide such as N-methyl 2-pyrrolidone
  • ketones such as acetone, ethyl methyl ketone and dimethyl enolesulfoxide
  • snorreoxides aromatic hydrocarbons such as benzene, tonolenene, xylene and mesitylene.
  • Ethers such as butyl methyl ether, disopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane and anisol; and water.
  • the amount used is preferably about 50 to 300 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the N, O-bis (alkoxycarbonyl) compound represented by the general formula (XI). It is industrially preferable from the viewpoint of efficiency and economy.
  • a solvent other than water an appropriate amount of water can be added and used, but the amount of water added is based on the N, O-bis (alkoxycarbonyl) form represented by the general formula (XI).
  • the molar ratio is preferably from 0 to 1000 times, more preferably from 2 to 600 times.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 200 ° C, more preferably from 10 to 150 ° C. (S process)
  • S-1 process S-2 process
  • S-3 process S-3 process
  • the desubstituted benzylation reaction in this step can be carried out by a hydrogen reduction or hydrogen transfer reaction using a catalyst, a reduction reaction using metallic sodium / liquid ammonia, a reduction reaction using DDQ, or the like. Among them, it is preferable to employ a hydrogen reduction or hydrogen transfer reaction using a catalyst from the viewpoint of economy and operability.
  • the reduction catalyst those containing at least one element selected from nickel, konolenot, rhodium, and platinum are preferable, and specifically, these metals alone or nitrates, sulfates, and chlorides are preferable. Compounds such as salts, oxides, and hydroxides are preferred. These catalysts are suitable because they are less affected by the catalytic poisoning effect of sulfur.
  • catalysts include platinum oxide, Raney nickel, rhodium, platinum, platinum-carbon, rhodium platinum monoxide, cobalt monosilica gel and the like.
  • the amount used is preferably from 100 to 100 parts by mass, more preferably from 5 to 100 parts by mass, per 100 parts by mass of the compound represented by the general formula (III). preferable.
  • the catalyst can be used in a form supported on a carrier. Activated carbon, silica, alumina, silica-alumina and the like are used as the carrier, and the amount of the supported catalyst is preferably 5 to 70% by mass.
  • the above reaction can be performed in the presence of hydrogen or in the presence of a hydrogen source such as diacid or ammonium formate.
  • a solvent inert to the reaction for example, aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and ethylene glycol; It is preferable to use aliphatic ethers such as tan, dioxane and tetrahydrofuran, aliphatic esters such as methyl acetate, ethyl acetate and ethyl propionate, and aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene. Above all, fatty alcohols, fats Aliphatic esters are preferred, and methanol, isopropanol, and dioxane are particularly preferred in terms of economy.
  • the reaction can be performed at normal pressure.
  • the hydrogen pressure is preferably l ⁇ 200 k gZcm2 a relative pressure when Ru les, use of hydrogen, 1 0 ⁇ 1 0 0 k gZcm 2 is more preferable.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 180 ° C, more preferably from 40 to 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions such as the amount of the catalyst, the reaction temperature and the hydrogen pressure, but is preferably within 500 hours, more preferably 0.5 to 400 hours.
  • Step S-2 comprises a propanolamine derivative represented by the general formula (III) and the following general formula (IX):
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent, or a phenyl group which may have a substituent
  • chloroformate formic acid derivative used in this step examples include ethyl chloroformate, methyl methylformate, phenyl chloroformate, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, and chloroformate 2-chloroformate.
  • the base used in the reaction step of the propanolamine derivative represented by the general formula (III) with the chloroformate derivative may be an amine or an alkali metal hydroxide or a salt thereof with a weak acid, or an alkaline earth metal water. Oxides or their salts with weak acids, and quaternary ammonium hydroxides or their salts with weak acids.
  • ammonia trialkylamines such as triethylamine and trimethylamine, dialkylamines such as dimethylamine and benzylmethylamine, monoalkylamines such as monomethylamine, morpholine, N-methylmorpholine, piperidine
  • Cyclic amines such as N, N-dimethylaniline, pyridine, ammonia, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, Potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, triammonium phosphate dihydrate and the like are preferred.
  • the amount used is preferably 0 to 5 moles, more preferably 0.2 to 3 moles, per mole of the chloroformate derivative.
  • the solvent used in the reaction step between the propanolamine derivative represented by the general formula (III) and the chloroformate derivative is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • dimethylformamide, dimethylacetate Amides such as amides
  • Pyrrolidones such as N-methyl-2-pyrrolidone
  • Ketones such as acetone, ethyl methyl ketone, dimethylsnoreoxide, etc. 'Snorreoxides
  • Aromatic carbonization such as benzene, tonolene, xylene, mesitylene, etc.
  • the reaction temperature in the reaction step between the propanolamine derivative represented by the general formula (III) and the chloroformate formic acid derivative varies depending on the type and amount of the solvent to be used, the solvent amount, and the temperature of the chloroformate formic acid derivative. As time goes on, by-products increase due to side reactions. From these facts, the reaction temperature is preferably 100 ° C. or lower, more preferably 50 ° C. or lower. Also, if the temperature is too low, operability may be reduced due to coagulation of the reaction solution. For these reasons, the temperature is preferably at least 30 ° C, more preferably at least 0 ° C.
  • Phenyl chloroformate, isopropyl chloroformate, and isobutyl chloroformate are particularly suitable in terms of yield, purity, and amount used, but isopropyl chloroformate and isobutyl chloroformate are phenols that are harmful substances. Particularly preferred because it does not produce by-products.
  • Examples of the base used in the hydrolysis step include an alkali metal hydroxide or a salt with a weak acid, an alkaline earth metal hydroxide or a salt with a weak acid, and a quaternary ammonium hydroxide or a salt with a weak acid. And the like. Specific examples include sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, and tripotassium phosphate dihydrate. Among them, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylating power are preferred. The used amount thereof is preferably 1 to 10 times, and more preferably 2 to 6 times, the mole of the chloroformate derivative.
  • the solvent used in the hydrolysis step is not particularly limited, as long as it does not affect the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl, isoprono and butanol; dimethylformamide, dimethylacetamide Amides such as amides; pyrrolidones such as ⁇ -methyl-1-pyrrolidone; ketones and sulfoxides such as acetone, ethylmethylketone and dimethyl sulfoxide; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; Ethers such as butyl methyl ether, diisopropyl pyrether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane and anisol; and water.
  • the amount of use is preferably about 50 to 300 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the compound represented by the general formula (III). Preferred.
  • the force s can be used by adding an appropriate amount of water, and the amount of water to be added is 0 to 100 times that of the compound represented by the general formula (III). Mole is preferable, and 0 to 600 times mole is more preferable.
  • the reaction temperature in the hydrolysis step is preferably from 0 to 200 ° C, more preferably from 10 to 150 ° C.
  • Step S-3 comprises a propanolamine derivative represented by the general formula (III) and the following general formula (X):
  • chloroformate formic acid derivative used in this step examples include 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, 2-chloroethynole chloroformate, and 2,2-dichloromethyl formate 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichloroethyl, 1,1-dimethyl-2-chloroethyl formate, 1,1-dimethyl-2-bromoethyl formate, etc. 2,2,2-Triclomethyl is preferred.
  • the amount of use is preferably 0.5 to 5 times, more preferably 0.7 to 4 times, the mole of the amino alcohol derivative represented by the general formula (III).
  • the base used in the reaction step of the propanolamine derivative represented by the general formula (III) with the chloroformate derivative may be an amine or an alkali metal hydroxide or a salt thereof with a weak acid, or an alkaline earth metal water. Oxides or their salts with weak acids, and quaternary ammonium hydroxides or their salts with weak acids.
  • ammonia such as lyethylamine and trimethylamine
  • cyclic amines such as N-methylmorpholine and piperidine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene
  • sodium hydroxide Preferred are sodium, hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, carbon dioxide, carbon dioxide, cesium carbonate, tribasic phosphate, tribasic phosphate dihydrate, and the like.
  • the amount used is preferably from 0 to 5 times, more preferably from 0.2 to 3 times, the mole of the chloroformate derivative.
  • the solvent used in the reaction step between the propanolamine derivative represented by the general formula (III) and the chloroformate derivative is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • Examples thereof include dimethylformamide and dimethylformamide.
  • Amides such as cetamide; pyrrolidones such as N-methyl-12-pyrrolidone; ketones such as acetone, ethyl methyl ketone, and dimethyl snolefoxide 'snorreoxides; benzene, tonolene, xylene, mesitylene Aromatic hydrocarbons; nitriles such as acetonitrile; ethers such as butyl methyl ether, diisopropinole ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane and anisol; These can be used alone or in combination of two or more. It is industrially preferable that the amount of use is about 50 to 300 parts by
  • the reaction temperature in the reaction step between the propanolamine derivative represented by the general formula (III) and the chloroformate derivative is preferably from 130 to 150 ° C, more preferably from 0 to 100 ° C.
  • the propanolamine derivative obtained in the reaction step between the propanolamine derivative represented by the general formula (III) and the chloroformate derivative can reduce the alkoxylation of the baubamate moiety without isolation. It can be done easily. At the same time, the transfer of the acyl group can be carried out, whereby the racemic or optically active N-acyl can be easily converted.
  • Examples of the dealkoxycarbolating agent for the olebamate moiety include zinc Z acetic acid, sodium / ammonia, boron trifluoride etherate / trifluoroacetic acid, and alcohol, among which zinc Z acetic acid is preferred.
  • Examples of the solvent used in the dealkoxycarbonylation step include the solvents exemplified in the reaction step of the propanolamine derivative represented by the general formula (III) with the chloroformate derivative.
  • the pH in the reaction system in the dealkoxycarbonylation step is preferably from 1 to 9, and more preferably from 2 to 8.
  • the reaction temperature is preferably from 130 to 150 ° C, more preferably from 0 to 10 ° C.
  • the racemic compound represented by the general formula (XVI) obtained in the L step or the optically active O-acyl N-alkoxycarbonyl compound is hydrolyzed in the presence of a base to give a racemic compound.
  • this is a step of producing an optically active form of 3-N-methylamino-11- (2-cellenyl) -11-propanol.
  • Examples of the base used in the T step include an alkali metal hydroxide or a salt thereof with a weak acid, an alkaline earth metal hydroxide or a salt thereof with a weak acid, and a quaternary ammonium hydroxide or a salt thereof with a weak acid.
  • an alkali metal hydroxide or a salt thereof with a weak acid an alkaline earth metal hydroxide or a salt thereof with a weak acid
  • a quaternary ammonium hydroxide or a salt thereof with a weak acid are used.
  • sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, tribasic phosphate, tribasic phosphate dihydrate, etc. are mentioned.
  • the use amount thereof is preferably 1 to 10 times, and more preferably 2 to 6 times, the molar amount of the O-acyl N-alkoxycarbonyl compound represented by the general formula (XVI).
  • reaction solvent for example, methanol, ethanol, Purono ⁇ 0 Nord, Isopurono ⁇ .
  • Alcohols such as phenol and phenol; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; pyrrolidones such as N-methyl-2-pyrrolidone; acetone, ethyl methyl ketone and dimethyl sulfoxide Sulfoxides; Aromatic hydrocarbons such as benzene, tonolen, xylene, and mesitylene; Butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, anisol, etc.
  • Ethers water and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount used is about 50 to 300 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the O-acyl N-alkoxycarbol compound represented by the general formula (XVI).
  • Industrially preferred in terms of operability and economy.
  • Ma When a solvent other than water is used, an appropriate amount of water can be added and used. However, the amount of water added is 1% relative to the amount of O-acyl N-alkoxycarbonyl compound represented by the general formula (XVI).
  • the molar ratio is preferably from 1 to 1000 times, more preferably from 2 to 600 times.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 200 ° C, more preferably from 10 to 150 ° C.
  • Step U comprises hydrolyzing the propanolamine derivative represented by the general formula (XVIII) obtained in the step P in the presence of a base to give 3-N-methylamino-formula represented by the general formula (IV). This is a process for producing 1- (2-Chenyl) 1-1-propanol.
  • the base used in the U step includes a hydroxide of an alkali metal or a salt thereof with a weak acid, a hydroxide of an alkaline earth metal or a salt thereof with a weak acid, and a hydroxide of a quaternary ammonium or a weak acid thereof. And the like. Specific examples include sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, and tripotassium phosphate dihydrate. Can be The use amount thereof is preferably 1 to 10 times, and more preferably 2 to 6 times, the mol of the N, O-diacil compound represented by the general formula (XVIII).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopranol, and butanol
  • amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide
  • Pyrrolidones such as N-methyl-1-pyrrolidone
  • ketones such as acetone, ethyl methyl ketone and dimethyl enolesulfoxide
  • sulfoxides aromatic hydrocarbons such as benzene, tonylene, xylene and mesitylene
  • Ethers such as butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane and anisol; and water.
  • the amount of use is preferably about 50 to 300 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the N, O-diacil compound represented by the general formula (XVIII).
  • an appropriate amount of water can be added and used.However, the amount of water to be added is 0 to 10 with respect to the N, -diacetyl compound represented by the general formula (XVIII).
  • the molar amount is preferably 0000-fold, more preferably 2- to 6000-fold.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 200 ° C, more preferably from 10 to 150 ° C.
  • Step V is a process wherein the propanolamine derivative represented by the general formula (XVII) obtained in the step M or the step N is hydrolyzed in the presence of a base to give a racemic compound represented by the general formula (IV) or This is a process for producing 3-N-methylamino-11- (2-phenyl) -11-propanol as an optically active substance.
  • an alkali metal hydroxide or a salt thereof with a weak acid As the base to be used, an alkali metal hydroxide or a salt thereof with a weak acid, a hydroxide of an alkaline earth metal or a salt thereof with a weak acid, and a hydroxide of a quaternary ammonium or a salt thereof with a weak acid And the like.
  • Specific examples include sodium hydroxide, hydroxylated sodium, sodium carbonate, sodium bicarbonate, carbonated lithium, hydrogen carbonated sodium, cesium carbonate, tripotassium phosphate, tripotassium phosphate dihydrate, and the like.
  • the amount of use is preferably 1 to 10 moles, more preferably 2 to 6 moles, per mol of the N-acyls represented by the general formula (XVII).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and butanol; dimethylform'amide, dimethylacetamide, etc.
  • Amides pyrrolidones such as N-methylen-2-pyrrolidone; ketones such as acetone, ethyl methyl ketone and dimethylsnorolefoxide; sulfoxides; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene.
  • Ethers such as butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane and anisol; and water. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of use is preferably about 50 to 300 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the N-acyl compound represented by the general formula (XVII), from the viewpoint of operability and economy. Industrially preferred from ,.
  • an appropriate amount of water can be added and used.
  • the amount of water to be added is 0 to 100 to the N-acyl form represented by the general formula (XVII).
  • a 0-fold molar amount is preferred, and a 2- to 600-fold molar amount is more preferred.
  • the reaction temperature is preferably from 0 to 200 ° C, more preferably from 10 to 150 ° C.
  • this 3 _ N _ methylamino-1 (Chenyl) 1-1-propanol is decompressed It can be purified by distillation.
  • the metal catalyst used for asymmetric reduction cannot be easily removed by washing, recrystallization, etc., but can be easily removed by distillation. It is also a very effective means since impurities such as coloring can be easily removed.
  • the degree of reduced pressure at the time of performing the vacuum distillation is preferably from 0.1 Torr to 1 O Torr in consideration of the force S that can be performed from 0.0 l Torr to 2 O Torr and operability.
  • the temperature can be from 50 ° C. to 200 ° C., but preferably 70 ° C. to 180 ° C. in consideration of operability.
  • This 3-N-methylamino-1 (chenyl) 11-propanol can be purified by recrystallization.
  • recrystallization impurities, coloring, etc. can be removed, and a compound with higher purity can be obtained. Since extremely minute coloring that was not removed during the distillation can be completely removed, an extremely pure compound can be obtained by performing the distillation after the distillation operation.
  • Solvents that can be used for recrystallization are not particularly limited as long as they do not adversely affect 3_N-methylamino-11- (chenyl) -111-propanol.
  • methanol-monoethanol, ethanolanol, propanolone, and isopronoII methanol-monoethanol, ethanolanol, propanolone, and isopronoII.
  • Anochols such as phenol and butanol; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; pyrrolidones such as N-methyl-2-pyrrolidone; acetone, ethyl methyl ketone, and dimethylenoresole.
  • Ketones such as phosoxides; sunolefoxides; aromatic hydrocarbons such as benzene, tonolene, xylene and mesitylene; butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, Ethers such as anisol; hydrocarbon solvents such as hexane and heptane; and water.
  • the amount used is about 50 to 300 parts by mass with respect to 100 parts by mass of 3-N-methylamino-1 (phenyl) 1-propanol represented by the general formula (IX). It is industrially preferable from the viewpoint of operability and economic efficiency.
  • toluene is particularly preferred from the viewpoint of loss of the target substance due to high dissolution and purification efficiency.
  • the melting temperature during recrystallization can be from 20 ° C to 200 ° C, but from 40 ° C 150 ° C is more preferred.
  • the solution dissolved by heating will precipitate under cooling, but the cooling temperature can be set in the range of 130 ° C to 60 ° C. It is preferable to set the cooling temperature within the range of the cooling temperature to 30 ° C. or lower from the viewpoint of the obtained amount, and to 115 ° C. or higher from the viewpoint of increasing the purity. If crystals do not precipitate, seed crystals can be added as appropriate.
  • the obtained compound was identified by an R measurement. The results are shown below.
  • the obtained compound was identified by band R measurement. The results are shown below.
  • the obtained compound was identified by NMR measurement. The results are shown below.
  • N _ benzyl methyl ⁇ Min of (36. 9g, 0. 30 negation ol) was dissolved in ethanol (40 ml), 37 mass 0 /.
  • hydrochlorination with hydrochloric acid 30.0 g, 0.30 mmol
  • the solution was added to acetylthiophene (30 g, 0.24 t ol), noraformaldehyde (10.8 g, 0.34 b ol), Ethanol (20 ml), 37 mass. / 0 hydrochloric acid (1.2 g, 0.1 Olmmol) was added, and the mixture was heated under reflux at 80 ° C for 4 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were filtered and washed with ethanol.
  • the crystals were dried under reduced pressure at room temperature to obtain the desired white crystals.
  • the yield was 57.7 g (81.3% yield).
  • the obtained compound was identified by NMR measurement. The results are shown below.
  • the obtained compound was identified by NMR measurement. The results are shown below.
  • the obtained compound was identified by band R measurement. The results are shown below.
  • the obtained compound was identified by band R measurement. The results are shown below.
  • the obtained compound was identified by NMR measurement. The results are shown below.
  • the obtained compound was identified by NMR measurement. The results are shown below.
  • the solution was repeatedly degassed and replaced with argon to dissolve completely, then transferred to a 100 ml glass autoclave, and hydrogen was injected to a predetermined pressure to start the reaction. After stirring at 28 ° C for 6 hours, the temperature was returned to room temperature to obtain the desired product.
  • the optical purity of the obtained compound was determined by HP LC method using an optically active column, and was found to be 96% ee and high purity.
  • the obtained compound was identified by band R measurement. The results are shown below.
  • trans-RuCL (R) -xylBINAP) ((R)-DAIPEN) (30.5 mg, 0.025 mmol), 2-butanol solution (100 ml), 1.0 M t-butanol in potassium t-butoxide Solution (7.5 ml,
  • (R) -DAI PEN) indicates (R) -1-isopropyl-2,2_di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, and xy INAP indicates 2,2′-bis (g 3,5 —Xylylphosphine) 1-1, —Shows binaphthyl.

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Description

プロパノールァミン誘導体、 及ぴ 3— N—メチルアミノ一 1一（2—チェニル） - 1—プロパノールの製造方法、 並びにプロパノールァミン誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 医農薬中間体として有用な新規なプロパノールァミン誘導体とその 明
製造方法に関するものである。 また、 本発明は、 この新規なプロパノールァミン 誘導体を含む特定のプロパノールァミン田誘導体を用いた 3— N—メチルアミノー 1—( 2—チェニル）一 1—プロパノールの製造方法に関するものである。 背景技術
3— N—メチルァミノ一 1一（2—チェ二ル）一 1—プロパノールは医農薬中間 体として有用な化合物である。 特に S体は抗うつ剤の重要中間体として知られて おり、 その製造方法が W. J. Wheeler, F. Kuo, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. XXXVI, No. 3 995)に開示されている。 この合 成法は概略以下のスキームで表わされる。
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
また、 3一 N—メチルァミノ一 1—( 2—チェ二ル）一 1一プロパノールを製造 する際に、 大河原 信，工業化学雑誌,第 6巻，第 9号 （1 9 5 7 ) 記載にある方 法を適用するならば、 下記に示すような N—ブロモスクシンイミ ドを用いた脱ァ ルキル化による製法も考えられる。 また、 H. A. Hageman, Org React. , 7 , 1 ，己載のプロモシアンを用いたる脱アルキル化による製法も考
Figure imgf000004_0001
また、 Jack Deeter, Jeff Frazier, Gilbert Staten, Mike Staszak, Leland Weigel, Tetrahedron Letters, 31 (49) 1990には Trocを用いて脱アルキル化を行 レ、、 その後 Z nを用いて duloxetineを合成している例が報告されている。 この合 成法は以下のスキームに概略される。
Figure imgf000004_0002
し力 しながら、 これまで、 3 _ N—メチルァミノ _ 1— ( 2—チェニル）一 1一 プロパノールのラセミ体や R体の製造方法に関する報告例はない。
また、 上記の S体の製造方法においては、 1 ) 合成ステップが多く製造コスト が高くなる、 2 ) 出発原料が高価格である、 3 ) トータル収率が低い、 4 ) 高価 な還元剤を用いる必要がある、 5 ) 生成物の精製にカラムクロマトグラフィーを 使用する必要があり工業的な製法ではない、 等の欠点を有していた。 また、 N— プロモスクシンイミ ドを用いる方法では、 過酸化物又は、 紫外線照射が必要であ り、 工業的に適した方法ではないし、 ブロモシアンは毒性の強い物質であること から、 工業的製法には適さない。 また、 Trocを用いた方法は収率が悪く、 金属 Z nの含有の可能性もあり、 工業的製法に適さない。 また、 上記 duloxetineの合成 方法は特殊な還元剤を用いおり光学純度も低い点、 最終物の精製をァミン塩とし て行っているなど、 工業的に効率的な方法ではない。 発明の開示
そこで、 本発明はかかる事情に鑑みてなされたものであり、 3— N—メチルァ ミノー 1 _ ( 2—チェニル）一 1一プロパノールのラセミ体、 あるいは光学活性体 ( 3体又は1 体） を、 簡易にかつ安価に高収率で製造する手段を提供することを 目的とする。
本発明者らは、 上記課題を解決するべく鋭意検討を重ねた結果、 3— N—メチ ルァミノ— 1一（2—チェニル）一 1—プロパノールへ容易に誘導可能な新規なプ ロパノールァミン誘導体とその製造方法を発明するに到った。 また、 本発明の新 規なプロパノールアミン誘導体を含む特定のプロパノールアミン誘導体を用いる、 若しくは経由するラセミ体あるいは光学活性体の 3—N—メチルアミノー 1― ( 2—チェニル）一 1一プロパノールの製造方法を確立した。
本発明は、 「下記一般式 （I ) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1は水素原子、 炭素数 1〜8のァシル基、 置換基を有しても良い炭素 数 1〜 8のアルキルォキシカルボニル基、 置換基を有しても良いフエニルォキシ カルボニル基のうちいずれかを示し、 R2は水素原子、 炭素数 1〜8のアルキル 基、 置換基を有しても良いベンジル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 置換基を有し ても良い炭素数 1〜 8のアルキルォキシカルボニル基、 置換基を有しても良いフ ヱニルォキシカルボニル基のうちいずれかを示すが、 R1が水素原子であり、 つ R 2がメチル基又は水素原子である場合を除く） で表されることを特徴とする ラセミ体又は光学活性体のプロパノールァミン誘導体」 を要旨とする。
また、 本発明は、 「上記の本発明のプロパノールァミン誘導体を用いて、 若し くは経由して、 下記一般式 （IV) ：
Figure imgf000005_0002
で表されるラセミ体又は光学活性体の 3— N—メチルァミノー 1— ( 2—チェ ル）一 1一プロパノールを製造することを特徴とする 3一 N—メチルアミノー • ( 2 _チェ二ル）一 1—プロパノールの製造方法」 を要旨とする。
また、 本発明は、 「下記一般式 （III) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、 R3は置換基を有しても良い炭素数 1〜8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いベンジル基を示す） で表されるプロパノールアミン誘導体あるいは 該プロパノールァミン誘導体から誘導される化合物を用いて、 若しくは経由して、 3—N—メチルァミノー 1一（2—チェニル）一 1一プロパノールを製造すること を特徵とする 3一 N—メチルァミノ一 1一（2—チェ-ル）一 1一プロパノールの 製造方法」 を要旨とする。 発明を実施するための最良の形態
本発明の 3— N—メチルアミノ一 1—( 2—チェ-ル）一 1—プロパノールの製 造方法は、 概略下記スキーム 1により表される。 '
すなわち、 ァセチルチオフェンからジアルキルァミノアルコール体 （一般式
(III) 又は （VII) で表されるプロパノールァミン誘導体） に誘導した後、 I又 は の脱アルキル化工程を経て、 3— N—メチルアミノー 1一（2—チェニル） — 1一プロパノールを製造する方法である。
この方法によれば、 ラセミ体、 S体、 R体の 3— N—メチルアミノー 1一（2 一チェ二ル）一 1一プロパノールのうちいずれかを選択的に製造することができ る。 なお、 本明細書においては、 一般式 （IV) で表される 3—N—メチルァミノ 一 1一（ 2—チェニル）一 1一プロパノールは、 ラセミ体と光学活性体の双方を含 むものであり、 その中で特に S体を一般式 （VIII) で表記しているが、 ラセミ体 と光学活性体との製造プロセスを区別するため、 スキーム 1では、 化合物 （IV) をラセミ体として図示してある。
また、 本発明の製造方法によれば、 高価な還元剤を大量に使用することなく、 少ないステップで目的物を得ることができ、 安価、 容易かつ短時間に、 しかも高 収率で目的物を製造することができる。 特に、 R3が置換基を有しても良 1 ジル基の場合には、 その脱離が容易なことから、 より一層安価かつ短時間に目的 物の製造が可能である。
Figure imgf000007_0001
本発明の製造方法では、 特に I及び I ' の脱アルキル化工程が特徴的なもので ある。 また、 これらの工程は下記スキーム 2に示すように、 様々な中間体を経由 して実施することが可能である。 これらの中間体は高純度で製造でき、 単離する にしても特別な精製を必要とせず、 また、 単離しなくともそのまま一般式 （IV) で表される 3— N—メチルァミノ一 1一（2—チェニル）一 1一プロパノールを製 造できる点が特徴である。 なお、 スキーム 2に示す中間体は単なる例示であるこ とは言うまでもなレ、。
そして、 スキーム 2に示す中間体をはじめ、 スキーム 1、 2に例示の種々のプ ロパノールァミン誘導体は新規化合物であり、 本発明は、 上記の 3— N—メチル アミノー 1一（2 _チェ二ル）一 1一プロパノールの製造方法の他、 これら新規な プロパノールァミン誘導体及びその製造方法を提供するものである。
5
Figure imgf000008_0001
以下、 本発明について詳しく説明する。 [プロパノールァミン誘導体]
本発明のプロパノールァミン誘導体は、 下記一般式 （I )
Figure imgf000009_0001
(式中、 R1は水素原子、 炭素数 1〜 8のァシル基、 置換基を有しても良い炭素 数 1〜 8のアルキルォキシカルボニル基、 置換基を有しても良いフエニルォキシ カルボニル基のうちいずれかを示し、 R2は水素原子、 炭素数 1〜 8のァ ルキル基、 置換基を有しても良いベンジル基、 炭素数 1〜 8のァシル基、 置換基 を有しても良い炭素数 1〜8のアルキルォキシカルボニル基、 置換基を有しても 良いフエニルォキシカルボ ル基のうちいずれかを示すが、 R 1が水素原子 であり、 かつ R2がメチル基又は水素原子である場合を除く） で表される。
中でも特に、 抗うつ剤の重要中間体として有用な （S ) — 3— N—メチルアミ ノー 1—( 2—チェエル）一 1一プロパノールを得ることが可能な、 下記一般式
(XXIII) ： ·
X I I I )
Figure imgf000009_0002
(式中、 R R2は前記と同様） で表される S体のプロパノールァミン誘導体が 好適である。
以下、 R 1基の具体例について説明する。
炭素数 1〜 8のァシル基としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロパノィル基、 ブタノィル基、 ベンゾィル基、 ビバロイル基等が挙げられ、 中でもァセチル基が 好適である。
置換基を有してもよい炭素数 1〜8のアルキルォキシカルボニル基としては、 メチルォキシ力ノレボニル基、 ェチルォキシカルボニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ 口ェチルォキシカルボニル基、 2—クロ口ェチルォキシカルポニル基、 2 , 2— ジクロロェチルォキシカルボニル基、 n -プロピルォキシカルボニル基、 iso-プロ ピルォキシカルボニル基、 n-ブチルォキシカルボニル基、 iso-ブチルォキシカル ボニル基、 sec-ブチノレオキシカルボニル基、 tert-ブチルォキシカルボニル基、 n-ペンチ/レオキシカルボニル基、 iso-ペンチルォキシカルボニル基、 sec-ペンチ ルォキシカノレボニル基、 ネオペンチルォキシカルボニル基: 1—メチルブチルォ キシカルボニル基、 1 , 2—ジメチルプロピルォキシカルボニル基、 n-へキシル ォキシカノレポ二ノレ基、 シクロへキシノレオキシカルポ二ノレ基、 1ーメチ /レペンチル ォキシカルボニル基、 及び 2—ェチルブチルォキシカルボニル基等が挙げられ、 中でも 2 , 2 , 2 _トリクロロェチノレオキシカ^ "ボニノレ基、 iso-プロピノレオキシ カルボニル基、 iso-プチルォキシカルボニル基が好適である。
また、 置換基を有してもよいフエニルォキシカルボニル基としては、 フエニル ォキシカルボ二ノレ基、 クロ口フエニルォキシカルボニル基、 トリルォキシカルボ ニル基等が挙げられ、 中でもフエニルォキシカルボニル基が好適である。
次に、 R2基の具体例について説明する。
置換基を有してもよい炭素数 1〜8のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル 基、 トリクロロェチノレ基、 モノクロロェチノレ基、 ジクロロェチノレ基、 n -プロピル 、 iso—フ—ロヒノレ 、 n—プチノレ 、 iso—プテノレ ¾、 sec-ブチル基、 tert-ブチル 基、 n-ペンチノレ基、 iso-ペンチノレ基、 sec-ペンチル基、 ネオペンチル基、 1—メ チルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 n-へキシル基、 1 一メチルペンチ ル基、 シクロへキシル基及び 2—ェチルプチル基等が挙げられ、 中でもメチル基 が好適である。 但し、 R 1が水素原子であり、 同時に R2がメチル基の場合を除く。 置換基を有してもよいべンジル基としては、 ベンジル基、 3， 4ージメ トキシ ベンジル基、 2—二トロベンジル基等が挙げられ、 中でもべンジル基が好適であ る。
炭素数 1〜 8のァシル基、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 8のアル'キルォキ シカルボニル基、 置換基を有してもよいフエニルォキシカルボニル基としては、 R 1基で例示したものが挙げられる。 前記一般式 （ I ) 又は （XXIII) で表される本発明のプロパノールァミン誘導 体の具体例としては、 ェチル（S)-N- [3-ェチルォキシカルボニルォキシ- 3- (2 -チ ェニル）プロピル] - N-メチルカルバメ一ト、 ェチル（RS) - N - [3-ェチルォキシカル ボニルォキシ -3 -（2 -チェ二ノレ）プロピノレ] - N-メチルカルバメート、 ェチノレ（R)- N - [3-ェチルォキシカルボニルォキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] -N-メチルカルバメ ート、 メチル（S) - N - [3 -メチノレオキシカルボニルォキシ- 3- (2 -チェ二ノレ）プロピ ノレ]- N-メチルカルバメート、 メチル（RS) - N_[3-メチルォキシカルボ二ルォキシ- 3 -（2-チェニル）プロピル] - N-メチルカルバメート、 メチル（R)-N- [3-メチルォキ シカルボニルォキシ- 3 -（2-チェ二ノレ）プロピル] - N-メチルカルバメート、
2' ,2' ,2' —トリクロ口ェチル（S)-N_メチル N - [3- (2' ' , 2' ' ， 2' ' トリ ク口口ェチルォキシカルボニルォキシ- 3- (2-チェ二ノレ）プロピル） カルバメート、 2' ， 2' ,2' -トリクロロェチル（RS)- N-メチル _Ν-[3-(2' ， ,2' ， ，2' ' -卜リク 口口ェチルォキシカルボ二ルォキシ）- 3- (2-チェニル）プロピル]カノレバメート、 2， ,2' ，2' -トリクロロェチル（R)-N-メチル- N- [3- (2' ， ，2' ， ，2' ， -卜リク ロロェチノレオキシカルボニルォキシ） - 3- (2-チェ-ノレ）プロピノレ]カルバメート、 フェ -ル（S) -N-メチル- N- [3-フエニルオシカルボニルォキシ -3- (2-チェニル）プ 口ピル]カノレバメート、 フエ二ノレ（RS) - N-メチノレ- N- [3-フエニルォシ力ルボニルォ キシ- 3- (2 -チェニル）プロピル]カノレバメート、 フエニル（R) - N -メチル -N- [3-フエ ニルオシカルボニルォキシ- 3- (2 -チェ二ノレ）プロピノレ]カルバメート、 iso -プロピ ル（S) - N- [3 - iso -プロピルオシカルボエルォキシ -3 -（2-チェ-ノレ）プロピル]- N -メ チルカルバメート、 iso-ブチル (S) -N- [3- iso-ブチルオシ力ルボニルォキシ- 3- (2 -チェニル）プロピル] - N-メチルカルバメ―ト、 (S) -N, N -ジメチル -N - [3-フエ二 ノレォキシカルボニルォキシ -3- (2 -チェニル）プロピル] ァミン、 （S)- N， N -ジメチ ル -N - [3-iso-プロピルオシカルボニルォキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]ァミン、 (RS) - N- [3 -ェトキシカルボニルォキシ -3- (2-チェニル）プロピノレ] _N, N -ジメチル ァミン、 （R)- N_[3-ェトキシカルボニルォキシ- 3_ (2-チェ-ル）プロピル]- N, N-ジ メチノレアミン、 （S)- N_[3- iso-プチ/レオキシカルボュルォキシ- 3- (2-チェニル） プロピル]- N-ベンジル- N-メチルァミン、 （S)- N-[3- iso-ブチルォキシカルボ二 ルォキシ- 3 -（2-チェニル)プロピル] - N， N-ジメチルァミン、 （RS)- N_[3-ェトキシ カルボニルォキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] -N-ベンジル- N-メチルァミン、 (R) - N- [3 -ェトキシカルボニルォキシ -3 -（2 -チェ二ノレ）プロピノレ] - N-ベンジル- N -メチ ルァミン、 （S)- N- [3-フエ二ルキシカルボニルォキシ- 3_(2-チェニル）プロピル] - N -ベンジル- N -メチルァミン、 (RS) - N-[3-フェ二ルキシカルボニノレオキシ- 3- (2 - チェニル）プロピル]- N -ベンジル- N メチルァミン、 （S)_ N-[3 -ヒ ドロキシ- 3- (2- チェニル）プロピル]- N-メチルァセトアミ ド、 （RS)- N-[3-ヒ ドロキシ- 3 -（2 -チェ ニル）プロピル] -N -メチルァセトアミ ド、 （R)-N - [3 -ヒ ドロキシ- 3- (2-チェニル） プロピル] -N-メチルァセトアミ ド、 （S)_N- [3 -ヒ ドロキシ- 3_(2-チェニル）プロピ ノレ]- N -メチルブタンアミ ド、 （S)- N - [3-ヒ ドロキシ- 3- (2 -チェ二ノレ）プロピル] - N-メチルベンズアミ ド、 （RS)_N- [3-ヒ ドロキシ- 3_(2-チェニル）プロピル] - N-メ チルベンズアミ ド、 iso-プロピル（S)- N_[3 -ヒ ドロキシ- 3- (2 -チェニル）プロピ ノレ]- N -メチルカルバメート、 iso-ブチル（S)-N - [3-ヒ ドロキシ- 3- (2 -チェニル）プ 口ピノレ] - N-メチルカルバメ一ト、 iso-プロピル（RS) - N - [3-ヒ ドロキシ- 3- (2 -チェ ニル）プロピル]- N -メチルカルバメ一ト、 iso-プチル（RS)- N - [3-ヒ ドロキシ- 3 - (2-チェニル）プロピノレ] -N-メチルカルバメート、 ェチル（S)_N - [3-ヒ ドロキシ- 3 - (2-チェ二ノレ）プロピル] -N -メチルカルバメー ト、 ェチル（RS)-N- [3-ヒ ドロキシ - 3_ (2 -チェ二ノレ）プロピル]- N -メチルカルバメー ト、 メチル（RS)-N- [3-ヒ ドロキ シ- 3 -（2-チェ二ノレ）プロピル] - N -メチルカルバメート、 メチル（S)_N- [3-ヒ ドロキ シ -3- (2-チェニル）プロピル]- N-メチルカルバメート、 フエニル（S) - N - [3-ヒ ドロ キシ- 3- (2-チェ二ノレ）プロピル] - N -メチルカルバメート、 フエニル（RS)- N- [3-ヒ ドロキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N -メチルカルバメート、 2' ，2， , 2， -トリ クロロェチル（S) - N- [3-ヒ ドロキシ- 3- (2 -チェニル）プロピル] -N-メチルカルバメ —ト、 2' ,2' ，2' —トリクロ口ェチル（RS)—N— [3—ヒ ドロキシー 3 -（2 -チェ二ノレ）プ 口ピル] - N -メチルカルバメート、 iso-プロピル（S)- N_[3-ァセトキシ -3_(2 -チェ 二ノレ）プロピル] - N-メチルカルバメ一ト、 iso-プロピル（RS)-N - [3-ァセトキシ- 3- (2 -チェニル）プロピノレ] - N -メチルカルバメート、 iso-ブチル（S)- N - [3 -ァセトキ シ- 3- (2-チェ-ノレ）プロピル] - N-メチルカルバメート、 iso -ブチル（RS)- N- [3 -ァ セトキシ- 3- (2-チェ二ノレ）プロピル] - N -メチルカルバメート、 シクロへキシノレ (S) - N - [3 -ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N-メチルカルバメ一ト、 シクロ へキシル（RS)-N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル)プロピル]- N-メチルカルバメ一 ト、 ェチル（S) - N - [3-ァセトキシ- 3 -（2 -チェ-ル）プロピノレ] - N-メチルカルバメー ト、 ェチル（RS)-N - [3-ァセトキシ - 3_(2-チェニル）プロピル]- N-メチルカルバメ ―ト、 メチル（S)_N_[3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] - N -メチルカルバメ ート、 メチル（RS)-N- [3-ァセトキシ- 3 -（2-チェニル）プロピル] - N -メチルカルバ メート、 フエュル（S)-N - [3-ァセ卜キシ -3- (2-チェニル）プロピル] - N-メチルカル バメート、 フエニル（RS)- N - [3-ァセトキシ- 3- (2 -チェニル）プロピル.]- N メチル カルバメート、 フ工ニル（S) -N- [3-ベンゾィルォキシ- 3- (2-チェ二ノレ）プ口ピル] - N-メチルカルバメート、 (S) - N - [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N-メチ ノレァセトアミ ド、 （RS) - N- [3 -ァセトキシ- 3 -（2 -チェ二ノレ）プロピル]- N-メチルァ セトアミ ド、 （R)- N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N-メチルァセトァ ミ ド、 (S)- N- [3-ブタノィル -3- (2-チェニル)プロピル] - N-メチルプタンァミ ド、 (RS) - N- [3-ブタノィル -3- (2-チェニル)プロピル]- N -メチルブタンァミ ド、 (S)- N- [3-ベンゾィルォキシ -3- (2-チェニル）プロピル]- N-メチルァセトアミ ド、 （S) - N- [3-ベンゾィルォキシ -3- (2-チェニル）プロピル]- N-メチルベンズァミ ド、
(RS)-N- [3 ベンゾィルォキシ -3- (2-チェニル）プロピル] -N-メチルベンズァミ ド、 (S) - N_[3-ァセトキシ -3 -（2 -チェニル）プロピル] - N-メチノレ- N-ベンジルァミン、 (RS)- N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N-メチル- N-ベンジルァミン、 (R) - N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N-メチル- N-ベンジルァミン、 (S)- N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N-ジメチルァミン、 （RS)- N - [3 -ァセトキシ- 3- (2-チェニル)プロピル] N-ジメチルァミン、 （R)- N- [3-ァセト キシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N-ジメチルァミン、 フエニル（S)- N-[3-ァセトキ シ- 3 -（2 -チェニル）プロピル] - N-メチルカルバメート、 フエニル（R)- N - [3-ァセ トキシ- 3 -（2-チェニル）プロピル]- N-メチルカルバメート、 フエニル（RS)- N - [3 - ァセトキシ- 3- (2 -チェ-ル）プロピル] - N-メチルカルバメート、 iso -プロピル (S)- N- [3 -ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] - N-メチルカルバメート、 iso- プロピル（RS)- N - [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] -N -メチルカルバメー ト、 iso-ブチル（S)-N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N-メチルカルバ メート、 iso -ブチル (RS)- N- [3 -ァセトキシ- 3 -（2-チェニル）プロピル] - N-メチル 力ルバメート、 シクロへキシノレ (S)-N - [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピ ル] - N-メチルカルバメート、 シク口へキシル (RS)- N - [3-ァセトキシ- 3- (2 -チェ二 ル）プロピル] - N -メチルカルバメート、 ェチル（S)-N - [3-ァセトキシ- 3- (2-チェ二 ル）プロピル] -N -メチルカルバメート、 ェチル（R)- N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェ二 ル）プロピル]- N-メチルカルバメート、 ェチル (RS)_N- [3-ァセトキシ- 3- (2 -チェ -ル）プロピル] - N -メチルカルバメ一ト、 （S)-N-ベンジル- N-メチルァミノ- 1 ( 2 —チェエル）- 1-プロパノール、 （RS)- N-ベンジルメチルアミノ- 1(2-チェニル） - 1-プロパノール、 （R)_N-ベンジルメチルアミノ- 1(2 -チェ二ル）- 1 -プロパノール、 (S)-N - [3-ァセトキシ- 3- (2 -チェ二ノレ）プロピル]- N -メチルァセトアミ ド、 （R)-N - [3-ァセトキシ -3- (2-チェニル）プロピル] -N-メチルァセトアミ ド、 （RS)- N_[3-ァ セトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] - N-メチルァセトアミ ド等が挙げられる。
中でも、 ェチル（S) -N- [3-ェチルォキシカルボニルォキシ- 3- (2-チェエル'）プロ ピル] - N-メチルカルバメート、 ェチル（RS)-N- [3-ェチルォキシカルボ二ルォキ シ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N -メチルカルバメート、 メチル（S)_N- [3-メチルォ キシカルボニルォキシ _3 -（2-チェニル）プロピル] - N-メチルカノレバメート、 メチ ノレ（RS)- N_[3 -メチノレオキシカルボニルォキシ- 3 -（2 -チェニル）プロピル]- N-メチ ノレカノレバメート、 2' ,2' ,2' —トリクロロェチノレ（S)—N—メチノレ— N - [3—
(2' ' ,2' ' ,2' ' -トリク 口ェチルォキシカルボニルォキシ- 3_(2 -チェ二 ノレ）プロピル） 力ルバメート、 2' ，2' ，2， —トリクロロェチノレ（RS) - N -メチノレ— N - [3- (2' ' ,2' ' ,2' ' -トリクロ口ェチルォキシカルボニルォキシ） -3- (2 -チ ェニノレ）プロピル]力ルバメート、 フエニル（s)一 N—メチル— N_[3一フエニルオシ力 ルポニルォキシ- 3 -（2-チェニル）フ。口ピル]カルバメート、 フエニル（RS) - N-メチ ル- N- [3-フエニルオシカルボニルォキシ -3 -（2 -チェニル）プロピノレ]カルバメ一 ト、 iso-プロピル（S)- N- [3- iso-プロピルオシカルボニルォキシ- 3- (2-チェ二 ノレ）プロピル] -N-メチルカルバメー ト、 iso-ブチル（S)- N - [3- iso-ブチルオシ力 ルボニルォキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] - N -メチルカルバメート、 iso -プロピ ル（RS)- N- [3- iso-プロピルオシカルボニルォキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N- メチノレカルバメート、 iso-ブチル（RS)-N-[3_iso -プチノレオシ力ノレボニルォキシ - 3_ (2-チェニル）プロピル]- N -メチルカルバメート、 （RS)_N，N -ジメチル- N-[3-フ ェニルォキシカルボニルォキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] ァミン、 （S) - N，N -ジ メチル- N - [3-フエニルォキシカルボニルォキシ -3- (2-チェ二ノレ）プロピル] アミ ン、 （RS) - N，N-ジメチル- N- [3_ iso-プロピルオシカルボニルォキシ- 3- (2-チェ 二ノレ）プロピル]ァミン、 （S) - N， N -ジメチル- N - [3- iso-プロピルオシカルボニル ォキシ -3 -（2-チェ二ノレ）プロピル]ァミン、 （RS) - N， N -ジメチル- N - [3- iso-ブチ ルオシカルボニルォキシ -3 -（2-チェニル）プロピル]アミン、 (S) _N，N-ジメチル- N- [3- iso-ブチルオシカルボニルォキシ- 3- (2-チェ二ノレ）プロピル]アミン、 (RS) - N- [3-ェトキシカルボニルォキシ -3 -（2 -チェ二ノレ）プロピル] - Ν, Ν-ジメチル ァミン、 （S) _ N- [3 -ェトキシカルボニルォキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- Ν, Ν- ジメチルァミン、 (S) - N- [3- iso-ブチルォキシカルボニルォキシ- 3- (2-チェ二 ル）プロピル]- N -べンジル -N-メチルァミン、 （S) - N - [3- iso—ブチルォキシカル ボニルォキシ _3 -（2-チェニル）プロピル] - N, N-ジメチルァミン、 （S) - N- [3-ヒ ド 口キシ- 3- (2-チェニル）プロピル] - N -メチルァセトアミ ド、 （RS) - N - [3 -ヒ ドロ キシ' - 3- (2 -チェニル）プロピル] - N-メチルァセトアミ ド、 iso-プロピル ）- - [3-ヒ ドロキシ _3 -（2-チェニル）プロピル] -N-メチルカルバメ一ト、 iso-ブチノレ (S) - N - [3-ヒ ドロキシ- 3_ (2-チェニル）プロピル] -N -メチルカルバメート、 iso - プ口ピル（RS) - N- [3-ヒ ドロキシ- 3- (2-チェニル）プ口ピル] - N -メチルカルバメー ト、 iso-ブチノレ（RS) - N-[3-ヒ ドロキシ -3- (2-チェ二ノレ）プロピノレ] - N-メチルカノレ バメート、 ェチノレ（S) - N - [3-ヒ ドロキシ- 3 -（2 -チェニル）プロピル] - N -メチルカ ノレバメート、 ェチル（RS) - N - [3-ヒ ドロキシ- 3- (2-チェ二ノレ）プロピル] - N -メチル 力ルバメート、 2' , 2' , 2' -トリクロ口ェチル（S) - N - [3 -ヒ ドロキシ- 3-（2-チェ ニル）プロピル] - N-メチルカルバメート、 2， ，2， ，2' -トリクロ口ェチル（RS) _ N- [3-ヒ ドロキシ- 3 -（2-チェニル）プロピル] - N -メチルカルバメート、 フエ二ノレ (S) - N- [3-ヒ ドロキシ -3- (2 -チェニル）プロピル] - N-メチルカルバメート、 フエ ニル（RS) - N- [3-ヒ ドロキシ- 3- (2 -チェ-ル）プロピル] - N-メチルカルバメート、 (S) - N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] - N-メチル- N -ベンジルァミン、 (RS) - N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] - N-メチル -N-ベンジルァミン、 (RS) - N告ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] -N -ジメチルァミン、 (S) - N- [3 -ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N-ジメチルァミン、 フエニル (S) - N- [3 -ァセトキシ- 3 -（2 -チェ-ル）プロピノレ]- N-メチルカルバメート、 フエ二ノレ (RS) - N- [3 -ァセトキシ- 3_ (2 -チェニル）プロピノレ] - N-メチルカルバメート、 iso- プロピノレ（S) - N - [3-ァセトキシ -3 -（2-チェニル）プロピル] - N -メチルカルバメー ト、 iso-プロピル （RS) - N- [3-ァセトキシ- 3 -（2 -チェニル）プロピル] - N-メチル 力ルバメート、 i so-ブチル（S) - N- [3-ァセトキシ -3- (2-チェニル）プ口ピル] -N -メ チルカルバノート、 iso-ブチル（RS) - N_[3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピ ノレ] - N-メチルカルバメ一ト、 （S)- N-ベンジル- N-メチルァミノ- 1 (2-チェニル） 1 - トプ口パノール、 (RS) -N-ベンジルメチルァミノ- 1 (2-チェニル） -1 -プロパノー ノレ、 （S) - N- [3 -ァセトキシ- 3- (2 -チェニル）プロピル] - N-メチルァセトアミ ド、 (RS) - N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] - N-メチルァセトアミ ド等が好 適である。
[プロパノールァミン誘導体及び 3— N—メチルァミノー 1— ( 2—チェニル）一 1一プロパノールの製造方法]
次に、 前記本発明のプロパノールァミン誘導体の製造方法、 及び該プロパノ ールァミン誘導体を含む特定のプロパノールァミン誘導体を経由したラセミ体又 は光学活性体の 3— N—メチルァミノ一 1一（2—チェ二ル）一 1—プロパノール の
製造方法について説明する。
先に述べたように、 本発明の製造方法は概略スキーム 1及び 2により表される ものであり、 図示するように、 種々の合成ルートが存在するので、 適宜、 所望の ルートにて目的物を製造することが可能である。 また、 図示ではァセチルチオフ ェンを出発物質としているが、 これから得られる種々の誘導体を出発物質として 用いても差し支えない。
なお、 スキーム 1、 2において、 R3基は置換基を有しても良い炭素数 1〜8 のアルキル基、 又は置換基を有しても良いベンジル基を示すが、 R3基がメチル 基の場合の E、 F、 G工程については、 Tetrahedron Letters, 31 (49) , 7101-04
(1990) に記載されている。 また、 R3基がメチル基の場合の Η工程は、
Angew. Chem. Int. Ed. 40， 40-73 (2001)に記載されている。 したがって、 本発明のェ 程において、 E、 F、 G、 Hの各工程は、 R3基がメチル基以外の官能基からな る場合、 特に R3基が置換基を有しても良いベンジノレ基の場合に新規なものであ り、 その他の各工程は、 R3基の構造によらず、 新規なものである。
( E工程）
E工程では、 ァセチルチオフェンと、 下記一般式 （V) ：
HN CH3 R 3 (V)
(式中、 R3は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いベンジル基を示す） で表されるジアルキルァミン （置換基を有して も良い炭素数 1〜8の N—アルキルメチルァミン又は置換基を有しても良い N— ベンジルメチルァミン） と、 ホルマリン （パラホルム、 トリオキサン等のホルマ リン源でも可） を、 酸触媒存在下 （酸性条件下） に縮合反応させることにより、 一般式 （VI) で表されるケトン体を製造する工程である。
ここで、 置換基を有しても良いベンジル基としては、 ベンジル基、 3 , 4—ジ メ トキシベンジル基、 2—二トロベンジル基等が挙げられる。
E工程で用レ、る置換基を有しても良い炭素数 1〜 8の N一アルキルメチルァミ ン又は置換基を有しても良い N—ベンジルメチルァミンの具体例としては、 N— ェチルメチノレアミン、 N—メチノレトリクロロェチノレアミン、 N—メチノレモノクロ ロェチノレアミン、 N—ジクロロェチノレメチノレアミン、 N—n -プロピルメチノレアミ ン、 N— iso-プロピルメチルァミン、 N—n -プチルメチルァミン、 N— iso-ブチ ノレメチルァミン、 N _ sec -ブチルメチルァミン、 N— tert -ブチルメチルァミン、 N— n-ペンチルメチルァミン、 N— iso-ペンチルメチルァミン、 N— sec-ペンチ ルメチルァミン、 N—ネオペンチルメ'チルァミン、 N— 1一メチルブチルメチル ァミン、 N— 1 , 2—ジメチルプロピルメチルァミン、 N _n—へキシルメチル ァミン、 N— 1ーメチルペンチルメチルァミン、 N— 2—ェチルブチルメチルァ ミン、 N—ベンジルメチルァミン、 N—クロ口ベンジルメチルァミン等及びその 塩酸等との鉱酸塩が挙げられる。
E工程で用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例え ば、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類； N—メチル— 2—ピロリ ドン等のピロリ ドン類；ァセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチルス ルホキシド等のケトン · スルホキシド類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシ チレン等の芳香族炭化水素類；ァセトニトリル等の二トリル類；ジィソプロピル エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシエタ ン、 ァエソール等のエーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ェチ レングリコール、 プロピレンダリコール等のアルコール類等が挙げられるこれら は 1種を単独で、 又は 2種以上を混合して用いることができる。
反応温度は 0〜1 5 0 °Cが好ましく、 3 0〜1 0 0 °Cがより好ましい。
( F工程）
F工程は、 E工程で得た一般式 （VI) で表されるケトン体を還元することによ り、 一般式 （III) で表されるアルコール体に誘導する工程である。 "
F工程で用いる還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリゥム、 水素化アルミ-ゥ ムリチウム、 ジヒ ドロビス （2—メ トキシエトキシ） ァノレミニゥムナトリウム等 が挙げられ、 中でも水素化ホウ素ナトリゥムが好適である。
用いる反応溶媒としては、 反応に不活性な有機溶媒を使用することができ、 例 えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等 のハロゲン化炭化水素、 ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1、 4一ジォキサン、 t -ブチルメチルエーテル等のエーテル類、 酢酸ェチル、 酢酸メチル等のエステル系溶媒、 ァセトニトリル等.の二トリル系溶 媒、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 エチレングリコール、 プロピレン ダリコール等のアルコール類等が挙げられる。 これらは 1種を単独で又は 2種以 上を混合して用いることができる。
反応温度は一 2 0〜1 0 0 °Cが好ましく、 0〜4 0 °Cがより好ましい。 また、 反応時間は 1 2時間以内が好ましく、 0 . 5〜 6時間がより好ましい。
( G工程）
G工程は、 F工程で得た一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体 と光学活性有機酸とのジァステレオマー塩を得た後、 光学分割することにより、 光学活性ァミノアルコールを得る工程である。 これによつて、 S体又は R体のプ ロパノールァミン誘導体が得られる。 スキーム 1では、 一般式 （VII) で表され る S体を得た場合について図示している。
G工程で用いる光学活性有機酸としては、 下記一般式 （XXI) ：
B A
C ' ** 、、 Η _ Η (X X I )
(C H 2)<T
(式中、 Dは C O O S O P 03H—のうちいずれかを示し、 A、 B、 Cは 各々独立に、 水素原子、 炭素数 1〜1 0の置換又は無置換の直鎖又は分岐状のァ ルキル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 カルボキシ基、 置 換又は無置換のフエニル基又はナフチル基のうちいずれかを示し、 上記アルキル 基、 フエニル基及びナフチル基の置換基は、 炭素数 1〜1 0の直鎖又は分岐状の アルキル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 カルボキシ基、 スルホン酸基のうちいずれかを示し、 A、 B、 C及び （C H2) n— D Hはそれぞ れ異なる置換基であり、 nは 1又は 0を示し、 *は不斉炭素を示す） で表される 光学活性カルボン酸、 光学活性スルホン酸、 光学活性ホスホン酸等が挙げられる。 具体的には、 光学活性カルボン酸としては、 酒石酸、 リンゴ酸、 乳酸、 マンデ ノレ酸、 ジベンゾィノレ酒石酸、 シトラマリン酸、 フエニル乳酸、 1 , 4一べンゾジ ォキサン一 2—カルボン酸等の光学活性ヒドロキシカルボン酸類とその誘導体、 2—ブロモプロピオン酸、 γ—力/レポキシー γ—プチロラクトン、 2—クロロブ タン酸、 2—メチルへキサン酸、 2—メチルデカン酸、 2—メチノレブタン酸、 メ ンチロキシ酢酸、 テトラヒ ドロフラン酸、 2 _フエ-ルブタン酸、 2—フエ二ノレ プロピオン酸、 2—フエニルコハク酸、 光学活性 Ν—置換アミノ酸、 ピログルタ ミン酸、 カンファー酸等が挙げられる。
また， 光学活性スルホン酸としては、 1 0 _カンファースルホン酸、 フエニル エタンスルホン酸、 ひ一ブロモカンファ'—— π—スノレホン酸、 3—エンドブロモ カンファ一一 8—スルホン酸等が挙げられ、 光学活性ホスホン酸としては、 1— アミノー 2—メチルプロピルホスホン酸等が挙げられる。
光学活性カルボン酸類の中でも特に好ましいものとしては、 一般式 （XXIV) ： (XX I V)
Ar" * 、COOH
(式中、 Yは炭素数 1〜1 0の直鎖又は分岐状のアルキル基、 ハロゲン原子、 ァ ルコキシ基、 水酸基のうちいずれかを示し、 A rは置換又は無置換のフエ-ル基 又はナフチル基を示し、 A rの置換基.は炭素数 1〜 1 0の直鎖又は分岐状のアル キル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 カルボキシ基、 スル ホン酸基のうちいずれかを示し、 *は不斉炭素を示す） で表される光学活性 2— 了リール一 2—置換酢酸が挙げられる。
上記一般式 （XXIV) で表される光学活性 2—ァリ一ルー 2—置換酢酸の特に好 ましい例としては、 下記一般式 （XXII) ：
Figure imgf000020_0001
(式中、 Zは水素原子、 炭素数 1〜1 0の直鎖又は分岐状のアルキル基、 ハロゲ ン原子、 アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 ベンゾィル基のうちいずれかを示し
、 *は不斉炭素を示す） で表される光学活¾£マンデル酸誘導体が挙げられる。 かかる光学活性マンデル酸誘導体の調製方法は任意であるが、 例えば、 特開平
4 - 9 9 4 9 6号公報、 特開平 4 - 2 2 2 5 9 1号公報記載の方法が挙げられる。 以下、 本工程における光学分割方法について詳しく述べる。
はじめに、 溶媒中にて F工程で得たラセミ体のアミノアルコールと光学活性有 機酸のジァステレオマー塩を形成させる。 次に、 難溶性ジァステレオマー塩を晶 出させ、 固液分離することにより、 光学活性ァミノアルコールと光学活性有機酸 の溶液を得る。
例えば、 適当な溶媒に光学活性有機酸を溶解した後、 等モル〜 2倍モルの一般 式 （III) で表されるァミノアルコールのラセミ体を直接あるいは適当な溶媒に 希釈して滴下するなどして添加混合し、 光学活性有機酸のジァステレオマー塩を 形成することができる。 なお、 一般式 （ΠΙ) で表されるァミノアルコールに対 して光学活性有機酸を添カ卩しても良い。 混合温度は任意であるが、 例えば 0〜1 0 0 °Cが好ましく、 1 0〜8 0 °Cがより好ましい。
得られた塩溶液は直接若しくは濃縮後、 冷却し、 結晶を析出させる。 この際、 種晶として光学純度の高い塩の結晶を少量添加することにより、 同種のジァステ レオマー塩を優先的に晶析させることも可能である。 種晶の光学純度は高いこと が好ましいが、 その添加量は溶質量の 0 . 0 1〜1質量％程度で十分である。 ま た、 種晶を全く加えなくても過飽和状態にあるジァステレオマー塩の結晶化は自 然に起こり、 種晶を加えた場合と同種のジァステレオマー塩が析出される。 また、 固液分離により得られるジァステレオマー塩は、 必要に応じてエタノール等の適 当な溶媒を用いて再結晶させ、 より光学純度の高いジァステレオマー塩とするこ とも可能である。
以上のようにして、 ジァステレオマー塩を得た後、 公知の方法により解塩して 光学活性ァミノアルコールを得ることができる。 .
すなわち、 得られたジァステレオマー塩を分離して得られた光学活性アミノア ルコールと光学活性有機酸と溶媒よりなる溶液をアル力リと接触させて解塩し、 冷却後、 固液分離し、 濾液より光学活性ァミノアルコールを回収する。 以上のよ うにして光学分割が完了するが、 さらに、 得られた光学活性有機酸アルカリ塩を 溶媒及び酸と接触させて溶解した後、 冷却して光学活性有機酸を晶析させ、 これ を固液分離して光学活性有機酸を回収することが好ましい。
光学分割に用いる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノ ール、 n—プロパノール、 ブタノール等の各種アルコール類、 ジェチルエーテル、 イソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ァセ トン、 メチルェチルケト 等のケトン類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル 類、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド等の含窒素溶媒、 ジクロルメタン、 ジクロルェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、 又はこれらの混合物が 挙げられる。 中でも、 水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 n—プ ロパノール、 ブタノール等の各種アルコール類又はこれらの混合物が好適である。 また、 ジァステレオマー塩の解塩に用いるアルカリとしては、 アルカリ金属水 酸化物、 アル力リ土類金属水酸化物、 アル力リ金属アルコラ一ト及びアル力リ土 類金属アルコラ一ト等が挙げられ、 中でもアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金 属アルコラートが好適である。
また、 光学活性有機酸アル力リ塩から光学活性有機酸を回収する際に用いる酸 としては、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の鉱酸が挙げられる。 用いる溶媒が水の場合には 酸を添加した後の p Hは 3以下とすることが好ましく、 1〜2とすることがより 好ましい。
また、 固液分離時の温度は 4 0 °C以下が好ましく、 0〜1 0 °Cがより好ましい。
(H工程）
以上説明したように、 一般式 （VII) で表される S体の光学活性アミノアルコ —ル （又は R体の光学活性ァミノアルコール） は、 E工程で得た一般式 （VI) で 表されるケトン体から F工程及び G工程を経て製造することができるが、 一般式 (VI) で表されるケトン体から H工程を経て直接製造することもできる。
H工程は、 一般式 （VI) で表されるケトン体を不斉還元することにより、 直接 光学活性ァミノアルコールを得る工程である。 '
E工程で得た一般式 （VI) で表されるケトン体を、 遷移金属を含む不斉水素化 触媒、 塩基及び光学活性含窒素化合物の存在下に、 水素と反応させて不斉水素化 することにより、 光学活性ァミノアルコールを容易に製造することができる。 このように遷移金属を含む不斉水素化触媒、 塩基及び光学活性含窒素化合物の 3成分を用いることにより、 不斉水素化反応を円滑に進行させ、 高い不斉収率を 達成することができるので、 十分な反応活性で光学純度の高いァミノアルコール が得られる。
H工程で用いる不斉水素化触媒としては、 第 VIII族遷移金属の錯体が挙げられ、 中でも光学活' 1生配位子を有するものが好適である。 具体的には、 下記一般式
(XXV) ：
M1 XmLn (X X V) (式中、 M1 はルテニウム、 ロジウム、 イリジウム、 パラジウム、 白金等の VIII 族遷移金属を示し、 Xは水素原子、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシ 基、 アルコキシ基等を示し、 Lは光学活性ホスフィン配位子や、 光学活性有機砒 素化合物配位子等の光学活性配位子を示し、 m、 nは整数を示す） で表されるも のが好適である。
この一般式 (XXV) で表される不斉水素化触媒の中でも特に、 第 VIII族遷移金 属である M1 がルテニウムのものが特に好適である。
また、 光学活性配位子である Lの具体例としては、 2, 2' —ビス （ジフエ二 ルホスフイノ） 一 1, 1 ' ービナフチル （B I NAP) 、 B I NAPのナフチル 環にアルキル基ゃァリール基置換基を有する B I N A P誘導体 （例えば、 2 ,
2 ' 一ビス (ジフエニルホスフィノ） 一 6 , 6， 一ジメチルー 1, 1， ービナフ チル） 、 B I NAPのナフチル環が部分的に水素化された B I NAP誘導体 （例 えば、 2, 2 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） 一5, 6, 7, 8, 5 ' , 6 ' , 7 ' 8 ' —ォクタヒ ドロ一 1 , 1 ' ービナフチル） 、 B I NAPのリン原子上の ベンゼン環に 1〜 5個のアルキル基置換基を有する B I NAP誘導体 （例えば、 2, 2 ' 一ビス （ジー p—トリノレホスフイノ） 一 1， 1 ' ービナフチル） 、 2, 2'—ビス （ジー 3, 5—キシリルホスフイノ） 一 1, 1'ービナフチル、 2, 2 ' —ビス （ジシクロへキシノレホスフイノ） 一 6， 6 ' —ジメチノレ一 1 , 1 ' 一 ビフエ二ノレ、 1一 〔1， ， 2—ビス一 （ジフエニノレホスフイノ） フエロセニノレ〕 ェチルジァミン、 2 , 3一ビス (ジフエニノレホスフイノ） ブタン、 1ーシクロへ キシルー 1 , 2—ビス （ジフエニルホスフイノ） ェタン、 1—置換一 3, 4—ビ ス （ジフエニノレホスフイノ） ピロリジン、 2, 3—〇一イソプロピリデン一 2， 3—ジヒ ドロキシ一 1， 4一ビス （ジフエニルホスフイノ） ブタン、 1, 2—ビ ス 〔 （o—メ トキシフエ二ノレ） フエニルホスフイノ〕 ェタン、 （置換一 1, 2 - ビス （ホスホラノ） ベンゼン） 、 5， 6—ビス （ジフエニノレホスフイノ） 一2— ノルボルネン、 N, N' —ビス一 （ジフエニルホスフイノ） 一 N, Ν' 一ビス
( 1一フエニノレエチノレ) エチレンジァミン、 1, 2一ビス (ジフエニルホスフィ ノ） プロパン、 2， 4—ビス （ジフエ-ルホスフイノ） ペンタン等が挙げられる。 また、 4， .1 2—ビス (ジフエニルホスフイノ） [2. 2]—パラシクロフアンに 代表される PHANPHOS誘導体を用いることも出来る。 また、 一般式：
PRnR12R13
(式中、 RU〜R13が 3種とも異なる置換基からなる光学活性ホスフィン配位子、 若しくは R"〜R13のうち少なくとも 1つの基が光学活性基である光学活性ホス フィン配位子） で示される単座の光学活性ホスフィン配位子を用いることもでき る。 また、 二座ホスフィン配位子を用いても良い。 但し、 単座ホスフィン配位子 では、 nは 3〜4が好ましく、 二座ホスフィン配位子では、 nは 1〜2が好まし い。
H工程における上記不斉水素化触媒の使用量は、 反応容器や反応の形式あるレ、 は経済性によっても異なるが、 反応基質であるカルボニル化合物に対して 1Z1 00, 000〜； 1/100のモル比で用いることが好ましく、 1Z10, 000 〜1/500のモル比で用いることがより好ましい。 この範囲より少ないと反応 時間が長くなり、 この範囲より多いと触媒の費用が増大するため、 好ましくない。
H工程で用いる塩基としては、 例えば、 下記一般式 （XXV I) ：
M2Y (XXV I )
'
(式中、 M2 はアルカリ金属又はアルカリ土類金属を示し、 Yはヒドロキシ基、 アルコキシ基、 メルカプト基、 ナフチル基のうちいずれかを示す） で表わされる 金属化合物や、 アルカリ金属又はアルカリ土類金属の 4級アンモニゥム塩 （4級 アンモニゥムヒ ドロキサイ ド等） が挙げられる。
具体的には、 K〇H、 KOCH3 、 KOCH (CH3) 2 、 KC10H7 、 L i O H、 L i OCH3 、 L i〇CH (CH3) 2 、 (CH3) 4N+OH -、 C6H5CH2N (CH3) 3+OH—等が例示できる。
塩基の使用量は不斉水素化触媒に対して 0 · 5〜 100当量が好ましく、 2〜 40等量がより好ましい。 この範囲より少ないと反応時間が長くなり、 この範囲 より多いと触媒が失活しゃすいため、 好ましくない。
用いる光学活性含窒素化合物としては、 光学活性ァミン化合物等が挙げられる。 例えば、 一般式： NR14R15R16 で示されるァミン化合物で、 置換基のうち少なく とも一つが光学活性基であり、 残りが水素原子、 飽和又は不飽和炭化水素基、 ァ リール基のうちいずれかの基である光学活性モノァミンゃ、 下記一般式
(XXVII) ：
(X X V I I )
Figure imgf000025_0001
(式中、 R17、 R 18、 R23、 R24は各々独立に、 水素原子、 飽和又は不飽和炭化水 素基、 ァリール基、 ウレタン基、 スルフォ-ル基等を示し、 R19、 R2Q、 R21、 R 22は各々独立に、 水素原子、 アルキル基、 芳香族単環又は多環式基、 飽和又は不 飽和炭化水素基、 環式炭化水素基等を示し、 R 19、 R2°、 R21、 R22はこれら置換 基が結合している炭素が不斉中心となるように同一の基であっても良いし、 異な る基であっても良い） で表わされる光学活性ジァミン化合物が挙げられる。
具体的には、 光学?刮生な 1， 2—ジフエエルエチレンジァミン、 1 , 2—シク 口へキサンジァミン、 1 , 2—シクロヘプタンジァミン、 2， 3—ジメチルブタ ンジァミン、 1一メチル一 2， 2—ジフエエルエチレンジァミン、 1一イソブチ ルー 2 , 2—ジフエニノレエチレンジァミン、 1一イソプロピノレー 2 , 2—ジフエ ニルエチレンジァミン、 1一メチル _ 2， 2—ジ （p—メ トキシフエエル） ェチ レンジァミン、 1—ィソブチルー 2 , 2—ジ （p—メ トキシフエニル） エチレン ジァミン、 1—イソプロピル一 2 , 2—ジ （p—メ トキシフエニル） エチレンジ ァミン、 1—ベンジル一 2 , 2—ジ （p—メ トキシフエニル） エチレンジァミン、 1ーメチルー 2 , 2—ジナフチルエチレンジァミン、 1—ィソブチルー 2 , 2— ジナフチノレエチレンジァミン、 1—イソプロピノレー 2， 2—ジナフチルエチレン ジァミン等の光学活性ジァミン化合物や、 R17〜R23の置換基のうち 1〜 2個の 基がスルフォニル基あるいはウレタン基である光学活性ジァミン化合物を例示す ることができる。 また、 光学活性ジァミンとしては、 例示した光学活性エチレン ジァミン誘導体の他、 光学活性なプロパンジァミン、 ブタンジァミン、 フエニレ ンジァミン誘導体を用いることもできる。
これら光学活性ァミン化合物の使用量は不斉水素化触媒に対して、 モノアミン 化合物の場合は 1〜4当量が好ましく、 2〜4当量がより好ましい。 また、 ジァ ミン化合物の場合は 0 . 5〜2 . 5当量が好ましく、 .1〜 2当量がより好ましレ、。 光学活性ァミン化合物の使用量が記載の範囲より少ないと反応が遅くなり、 記載 の範囲より多いと触媒が失活しゃすいため、 好ましくない。
H工程においては、 不斉水素化触媒における光学活性配位子の絶対構造と光学 活性含窒素化合物の絶対配置の組合せが高い不斉収率を得るためには重要である。 例えば、 R—ホスフィン配位子と R , R—ジァミンの組合せにより （S ) — 3— N—ベンジルメチルァミノ一 1一 ( 2—チェニル) - 1一プロパノールを高収率 で得ることができる。 R—ホスフィン配位子と S， S—ジァミンの組合せは、 反 応は進行するものの不斉収率は極端に低下する。
H工程で用いる液体溶媒としては、 反応原料、 触媒系を可溶化することができ れば特に限定されるものではないが、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素溶 媒、 ペンタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、 塩化メチレン等のハロゲン含 有炭化水素溶媒、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒、 メタノー ノレ、 エタノーノレ、 2—プロパノール、 ブタノーノレ、 ベンジルァノレコーノレ等のァノレ コール系溶媒、 ァセトニトリル、 DM Fや DM S O等のへテロ原子を含む有機溶 媒が挙げられる。 中でも、 生成物がアルコールであることからアルコール系溶媒 が好適である。 また、 その中でも特に 2—プロパノールが好適である。
用いる溶媒の使用量は反応基質の溶解度や経済性等により決定される。 例えば、 2—プロパノールの場合、 基質濃度は 1質量％以下の低濃度から無溶媒に近い状 態までの広範囲の濃度で反応を行うことができるが、 2 0〜 5 0質量％が好まし レ、。 この範囲より溶媒量が少ないと生産性が悪くなり、 この範囲より溶媒量が多 いと、 触媒作用の低下等が懸念される。
水素源としては、 水素ガス、 水素供与性の有機又は無機化合物を用いる事が出 来る。
また、 H工程において、 水素ガスを用いる場合、 水素の圧力は、 相対圧で 1〜 1 0 0 k g Z c m2が好ましく、 3〜3 0 k g Z c m2がより好ましレヽ。 この範囲 より低いと反応が遅くなり、 この範囲より高いと経済性が低くなるため、 好まし くない。 なお、 水素の圧力は 1 0 k g Z c m2以下の低い圧力でも高い活性を維 持することが可能である。
反応温度は経済性を考慮すると、 一 3 0〜 1 0 0 °Cが好ましく、 1 0〜 4 0 °C の室温付近でも反応を実施することができる。 反応時間は、 反応基質濃度、 温度、 圧力等の反応条件によって異なるが、 数分〜 1 0時間で反応は完結する。
また、 H工程における反応は、 反応形式がバッチ式においても連続式において も実施することができる。
また、 水素供与性の有機又は無機化合物は、 熱的作用によってあるいは触媒作 用によって水素を供与することの出来る化合物を意味しており、 このような水素 供与 ¾Ξの化合物に着いては特に限定はないが、 好適なものとしてはメタノール、 エタノーノレ、 1一プロパノール、 2—プロノくノーノレ、 ブタノーノレ、 ペンジノレアノレ コール等のアルコール化合物、 ギ酸及ぴその塩、 例えばァミンの組み合わせから なるもの、 テトラリンゃデ力リン等の部分的に飽和炭化水素を持つ不飽和炭化水 素ゃ複素環化号物、 ヒ ドロキノンあるいは亜リン酸等がある。 なかでもアルコー ル化合物が好適であり、 より好ましくは 2—プロパノールが良い。
用いる水素源となる有機化合物の量は、 反応基質の濃度として 0 . 0 1重量％ から 1 0 0重量％で行う事が出来るが、 基質の溶解度から 0 . 1重量％以上， 経 済性から 3 0重量％以下が好ましい。 なお、 ギ酸及ぴギ酸とアミンの組み合わせ となるものを水素源として用いる場合は溶媒を用いなくても良いし、 用いる場合 はトルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、 ァセトニトリル、 DM Fや DM S O等のへテロ原子を含む有機溶媒等を持ちいっことが出来る。
以上のようにして得られるラセミ体又は光学活性体のプロパノールァミン誘導 体であるジアルキルァミノアルコール (一般式 (III) 又は (VII) で表されるプ ロパノールァミン誘導体） から、 スキーム 2で示す脱アルキル化工程で種々のプ ロパノールァミン誘導体を経由し、 ラセミ体又は光学活性体の 3 _ N—メチルァ ミノー 1—( 2—チェ二ル）一 1—プロパノールを容易に製造することが可能であ る。
( J工程）
J工程は、 一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般 式 （IX) ： CICOOR4 ( 1 x) で表されるクロ口蟻酸誘導体とを、 塩基の存在下で反応させることにより、 下記 一般式 （XI) ：
Figure imgf000028_0001
で表されるラセミ体又は光学活性体のプロパノールァミン誘導体を製造する工程 である。 前記一般式 （IX) 及び （XI) において、 R4は置換基を有しても良い炭 素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を有しても良いフエ二ル基を示す。
J工程で用いるク口口蟻酸誘導体の具体例としては、 ク口口蟻酸ェチル、 ク口 口蟻酸メチル、 クロ口蟻酸フエニル、 クロ口蟻酸 2， 2 , 2—トリクロロェチル、 クロ口蟻酸 2—クロロェチル、 クロ口蟻酸 2—ョードエチル、 クロ口蟻酸ブチル、 クロ口蟻酸プロピル、 クロ口蟻酸ベンジル、 クロ口蟻酸ニトロベンジル、 クロ口 蟻酸 2 , 2—ジクロ口ェチル等が挙げられる。 なかでも、 クロ口蟻酸フエニル、 ク口口蟻酸ィソプロピル、 ク口口蟻酸ィソプチルが脱アルキル化反応には好適で ある力 特にクロ口蟻酸ィソプロピル、 クロ口蟻酸ィソブチルは劇物であるフェ ノールが副生しないため、 とくに好ましい。
その使用量は一般式 （III) で表されるァミノアルコール誘導体に対して 1〜. 6倍モルが好ましく、 1 . 5〜4倍モルがより好ましい。
用いる塩基としては、 アミン類又はアルカリ金属の水酸ィ匕物又はその弱酸との 塩、 アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 及び四級アンモユウムの 水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。 中でも、 アンモニア、 トリェチル ァミン、 トリメチルァミン等のトリアルキルァミン類、 ジメチルァミン、 ベンジ ルメチルァミン等のジアルキルァミン類、 モノメチルァミン等のモノアルキルァ ミン類、 モルホリン、 N—メチルモルホリン、 ピぺリジン等の環状アミン類、 N , N—ジメチルァニリン、 ピリジン、 アンモニア、 1 , 8一ビス (ジメチルアミ ノ） ナフタレン、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水 素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸セシウム、 リン酸三力リ ゥム、 リン酸三力リゥム 2水和物等が好適である。 その使用量は、 ク口口蟻酸誘 導体に対して 0〜 5倍モルが好ましく、 0 . 2〜 3倍モルがより好ましい。 用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例えば、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のァミ ド類； N—メチルー 2—ピロ リ ドン等のピロリ ドン類； ァセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチルスルホキシ ド等のケトン .スノレホキシド類；ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 メシチレン等 の芳香族炭化水素類； ァセトェトリル等の二トリル類；プチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2— ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類等が挙げられる。 これらは 1種を 単独で又は 2種以上を混合して用いることができる。 また、 その使用量はクロ口 蟻酸誘導体 1 0 0質量部に対して、 5 0〜 3 0 0 0質量部程度であることが操作 性や経済性の観点から工業的に好ましい。
反応温度は使用する溶媒種、 溶媒量、 クロ口蟻酸誘導体により異なってくる力 温度が高くなるに従がい、 副反応による副生成物の増加が起こる。 これらのこと より反応温度は 1 0 0 °C以下、 より好ましくは 5 0 °C以下が好ましい。 また、 温 度が低すぎても、 反応液の凝固による操作性の低下を引き起こすことがある。 こ れらことより一 3 0 °C以上、 より好ましくは 0 °C以上が好ましい。 これらを制御 するより脱アルキル化工程の選択性、 反応性は飛躍的に向上し、 目的とする化合 物を極めて高収率、 高純度で得ることが出来る。 特にクロ口蟻酸フエニル、 クロ 口蟻酸イソプロピル、 クロ口蟻酸イソプチルが収率、 純度、 使用量の点から好適 であるが特にクロ口蟻酸ィソプロピル、 クロ口蟻酸ィソブチルは劇物であるフエ ノールが副生しないため、 とくに好ましい。
(K工程）
K工程は、 一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般 式 (XIII) ：
CICOR6 ' (X I I I ) 又は一般式 （XIV) ： (R6CO)20 (X I V) で表されるアルキルカルボン酸クロライ ド又はアルキルカルボン酸無水物とを、 塩基の存在下で反応させることにより、 一般式 （XV) ：
Figure imgf000030_0001
で表されるプロパノールァミン誘導体を製造する工程である。 前記一般式
(XIII) 、 (XIV) 、 (XV) において、 R6は炭素数:！〜 8のアルキル基又はフエ 二ノレ を示す。
上記の酸ク口ライド又は酸無水物はァシル化剤として機能するものである。 ここで、 酸ク口ライドの具体例としては、 ァセチルク口ライド、 プロピオン酸 クロライ ド、 酪酸クロライ ド、 ベンゾイルク口ライド等が挙げられ、 中でもァセ チルクロライドが好適である。 また、 酸無水物の具体例としては、 無水酢酸、 無 水酪酸、 無水プロピオン酸等が挙げられ、 中でも無水酢酸が好適である。 これら 酸クロライド又は酸無水物の使用量は、 一般式 （III) で表される化合物に対し て 0 . 3〜6倍モルが好ましく、 0 . 5〜4倍モルがより好ましレ、。
用いる塩基としては、 アミン類又はアルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との 塩、 アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 及び四級アンモニゥムの 水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。 中でも、 アンモニア、 トリェチル ァミン、 卜リメチルァミン等のトリアルキルァミン類、 N—メチルモルホリン、 N , N ' —ジメチルビペリジン等の環状アミン類、 N, N—ジメチルァニリン、 ピリジン、 1 , 8—ビス (ジメチルァミノ) ナフタレン、 水酸化ナトリウム、 水 酸ィ匕カリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素 カリウム、 炭酸セシウム、 リン酸三カリウム、 リン酸三力リゥム 2水和物等が好 適である。 また、 その使用量は、 ァシル化剤に対して 0〜 5倍モルが好ましく、 0 . 2〜 3倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例えば、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ'ド等のアミ ド類； N—メチル一 2—ピロ リ ドン等のピロリ ドン類； ァセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチルスルホキシ ド等のケトン . スルホキシド類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレン等 の芳香族炭化水素類；ァセトニトリル等の二トリル類；プチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4 _ジォキサン、 1 , 2— ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。 これらは 1 種を単独で又は 2種以上を混合して用いることができる。 また、 その使用量は特 に限定されないが、 一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体 1 0 0 質量都に対して、 5 0〜 3 0 0 0質量部程度であることが操作性や経済性の観点 から工業的に好ましい。
反応温度は一 3 0〜1 5 0 °Cが好ましく、 0〜1 0 0 °Cがより好ましい。 ( L工程）
L工程は、 K工程で得た一般式 （XV) で表されるプロパノールァミン誘導体 と、 下記一般式 （IX) ：
C1COOR4 ( ） で表されるクロロ蟮酸誘導体とを、 塩基の存在下で反応させることにより、 一般 式 （XVI) ：
Figure imgf000031_0001
で表されるラセミ体又は光学活性体のプロパノールアミン誘導体を製造する工程 である。 前記一般式 （K) 、 (XVI) において、 R4は置換基を有しても良い炭 素数 1〜8のアルキル基、 又は置換基を有しても良いフヱニル基を示し、 R6は 炭素数 1〜 8のアルキル基又はフエ二ル基を示す。
L工程で用いるクロ口蟮酸誘導体の具体例としては、 クロ口蟻酸ェチル、 ク口 口蟻酸メチル、 クロ口蟻酸フエニル、 クロ口蟻酸ブチル、 クロ口蟻酸プロピル、 クロ口蟻酸ベンジル、 クロ口蟻酸ニトロベンジル、 クロ口蟻酸 2 , 2 , 2—トリ クロロェチノレ、 クロ口蟻酸 2—クロロェチノレ、 クロ口蟻酸 2 , 2—ジクロロェチ ノレ、 クロ口蟻酸 1 , 1—ジメチル一2 , 2 , 2 _トリクロロェチル、 クロ口蟻酸 1， 1ージメチノレー 2—クロロェチノレ、 クロ口蟻酸 1 , 1—ジメチノレー 2—ブロ モェチル等が挙げられる。 なかでもクロ口蟻酸フエニル、 クロ口蟻酸イソプロピ ル、 クロ口蟻酸イソプチルが好適である。 また、 その使用量は一般式 （XV) で表 されるプロパノールァミン誘導体に対して 0 . 5〜 5倍モルが好ましく、 0 . 7 〜 4倍モルがより好ましい。
用いる塩基としては、 了ミン類又はアル力リ金属の水酸ィ匕物又はその弱酸との 塩、 アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 及び四級アンモユウムの 水酸化物又はその弱酸との塩等が用いられる。 中でも、 アンモニア、 トリェチル ァミン、 トリメチルァミン等のトリアルキルァミン類、 N—メチルモルホリン、 ピぺリジン等の環状アミン類、 N, N—ジメチルァニリン、 ピリジン、 1 , 8— ビス （ジメチルァミノ） ナフタレン、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸 ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸セシ ゥム、 リン酸三力リウム、 リン酸三力リゥム 2水和物等が好適である。 また、 そ の使用量は、 クロ口蟻酸誘導体に対して 0〜 5倍モノレが好ましく、 0 . 2〜3 '倍 モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例えば、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類； N—メチルー 2—ピロ リ ドン等のピロリ ドン類；ァセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチルスルホキシ ド等のケトン ' スノレホキシド類；ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 メシチレン等 の芳香族炭化水素類；ァセトニトリル等の二トリル類；ブチルメチルエーテル、 ジイソプロピノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 1 , 2— ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類等が挙げられる。 これらは 1種を 単独で又は 2種以上を混合して用いることができる。 また、 その使用量は、 クロ 口蟻酸誘導体 1 0 0質量部に対して、 5 0〜 3 0 0 0質量部程度であることが操 作性や経済性の観点から工業的に好ましい。
反応温度は一 3 0〜1 5 0 °Cが好ましく、 0〜1 0 0 °Cがより好ましい。 (M工程） M工程は、 K工程で得た一般式 （XV) で表されるプロパノールァミン誘導体 を還元することにより、 一般式 （XVII) ：
Figure imgf000033_0001
(式中、 R6は炭素数 1〜 8のアルキル基又はフヱニル基を示す） で表されるプ ロバノールァミン誘導体を製造する工程である。
M工程の脱 （無） 置換ベンジル化反応は、 触媒を用いた水素還元又は水素移動 反応や、 金属ナトリウム/液体アンモニアを用いた還元反応、 DDQを用いた還元反 応等により行うことができる。 中でも、 経済性、 操作性の観点から触媒を用いた 水素還元又は水素移動反応を採用することが好ましい。
ここで、 還元触媒としては、 ニッケル、 コノくノレト、 ロジウム及び白金から選ば れた少なくとも 1種の元素を含有するものが好適であり、 具体的にはこれらの金 属単体又は硝酸塩、 硫酸塩、 塩化物等の塩、 酸化物、 水酸化物等の化合物が好適 である。 これらの触媒は硫黄の触媒毒作用による影響が少なく好適である。
好ましい触媒の具体例としては、 酸化白金、 ラネーニッケル、 ロジウム、 白金、 白金一炭素、 ロジウム一酸化白金、 コバルト一シリカゲル等が挙げられる。 また、 その使用量は、 K工程で得た一般式 （XV) で表される O—ァシル体 1 0 0質量部 に対して l〜l Z l 0 0 0質量部が好ましく、 1 Z 2〜1 Z 1 0 0質量部がより 好ましい。 また、 触媒は担体に担持した形態で用いることもできる。 担体として は、 活性炭、 シリカ、 ァノレミナ、 シリカアルミナ等が用いられ、 触媒の担持量は、 5〜 7 0質量％が好ましい。
M工程の反応は、 水素存在下、 又は蟻酸、 蟻酸アンモニゥム等の水素源存在下 で行うことができる。 また、 反応に際しては、 K工程で得た〇ーァシル体を溶解 するために、 反応に不活性な溶媒、 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロ パノール、 エチレングリコール等の脂肪族アルコール類、 ジメ トキシェタン、 ジ ォキサン、 テトラヒドロフラン等の脂肪族エーテル類、 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 プロピオン酸ェチル等の脂肪族エステル類、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化 水素類等を用いることが好ましい。 中でも、 脂肪族アルコール類、 脂肪族エステ ル類が好適であり、 特にメタノール、 イソプロパノール、 ジォキサンが経済性の 点から好ましい。
蟻酸等の水素源を用いる場合は常圧で反応を行うことができる。 また、 水素を 用いる場合の水素圧は相対圧で 1〜2 0 0 k g Z c ni2が好ましく、 1 0〜1 0 0 k g / c m2がより好ましい。
また、 反応温度は 0〜： 1 5 0 °Cが好ましく、 4 0〜1 0 0 °Cがより好ましい。 反応時間は、 触媒量、 反応温度、 水素圧等の反応条件によって変動するが、 3 0 時間以内が好ましく、 0 . 5〜 2 0時間がより好ましい。
( N工程）
N工程は、 L工程で得られる化合物の中で、 K工程で得た一般式 （XV) で表さ れるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般式 （X ) ：
ClCOOCH2CHmXn (X) で表されるクロ口蟻酸誘導体とを反応させることにより得られる下記一般式 (XIX) ：
Figure imgf000034_0001
で表されるプロパノールァミン誘導体に対して、 ウレタン部位の解裂反応及びァ シル基の転移反応を行うことにより、 一般式 （XVII) で表されるプロパノールァ ミン誘導体を製造する工程である。 前記一般式 （X) 、 (XIX) において、 R sは 炭素数 1〜 8のアルキル基又はフエ二ル基を示し、 Xはハロゲン原子を示し、 m 及び nは各々独立に 0〜 3の整数を示し、 その和は 3である。
ゥレタンの解裂に用いる解裂剤としては亜鉛等が挙げられる。
また、 N工程に用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例えば、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ 1、アミ ド等のァミ ド類； N—メチ ルー 2—ピロリ ドン等のピロリ ドン類；ァセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチ ルスノレホキシド等のケトン .スノレホキシド類；ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素類；ァセトニトリル等の二トリル類；ブチルメチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4—ジォキサ ン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類等が挙げられる。 こ れらは 1種を単独で又は 2種以上を混合して用いることができる。 また、 その使 用量は一般式 （XIX) で表されるプロパノールァミン誘導体 1 0 0質量部に対し て、 5 0〜3 0 0 0質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に 好ましい。
反応系内の p Hは 1〜 9が好ましく、 2〜 8がより好ましい。 また、 反応温度 は一 3 0〜1 5 0 °Cが好ましく、 0〜1 0 0 °Cがより好ましレヽ。
( O工程）
O工程は、 J工程で得た一般式 （XI) で表されるプロパノールァミン誘導体 を、 塩基で処理することにより、 一般式 （XII) ：
Figure imgf000035_0001
(式中、 R4は置換基を有しても良い炭素数 1〜8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いフエ二ル基を示す） で表されるプロパノールァミン誘導体を製造す る工程である。
O工程で用いる塩基としては、 アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 アル力リ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 及び四級アンモニゥムの水酸 化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。 具体的には、 水酸化ナトリウム、 水酸 化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リウム、 炭酸水素力 リウム、 炭酸セシウム、 リン酸三カリウム、 リン酸三カリウム 2水和物等が挙げ られる。 その使用量は、 J工程で得た一般式 （XI) で表される化合物に対して 1 〜1 0倍モルが好ましく、 2〜 6倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例えば、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類； N—メチル一 2—ピロ リ ドン等のピロリ ドン類；ァセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチルスルホキシ ド等のケトン ' ス ホキシド類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレン等 の芳香族炭化水素類；プチルメチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラ ヒ ドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ァニソール等 のエーテノレ類；水等が挙げられる。 これらは 1種を単独で又は 2種以上を混合し て用いることができる。 また、 その使用量は、 一般式 （XI) で表される N， O —ビス (アルコキシカルボニル) 体 1 0 0質量部に対して、 5 0〜3 0 0 0質量 部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましレ、。 また、 水以外 の溶媒を用いる場合には、 水を適量添加し用いることが好ましい。 水の添加量は 一般式 (XI) で表される N, O―ビス (アルコキシカルボニル) 体に対して 1〜 1 0 0 0 0倍モルが好ましく、 2〜6 0 0 0倍モルがより好ましい。
反応温度は一 3 0〜1 0 0 °Cが好ましく、 0〜9 0 °Cがより好ましい。
( P工程）
P工程は、 M工程又は N工程で得た一般式 （XVII) で表されるプロパノールァ ミン誘導体を、 塩基の存在下で、 下記一般式 （XIII) ：
C1COR6 (X I I I ) 又は一般式 （XIV) ：
(R6CO)20 (X I ) で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアルキルカルボン酸無水物と反応 させることにより、 一般式 （XVIII) ：
Figure imgf000036_0001
で表されるプロパノールアミン誘導体を製造する工程である。 前記酸クロライド 又は酸無水物はァシル化剤として機能するものである。
ここで、 酸クロライ ドとしては、 ァセチルクロライ ド、 プロピオン酸ク口ライ ド、 酪酸クロライ ド、 ベンゾイルク口ライ ド等が挙げられ、 中でもァセチルク口 ライ ドが好適である。 また、 酸無水物としては、 無水酢酸、 無水酪酸、 無水プロ ピオン酸等が挙げられ、 中でも無水酢酸が好適である。 これら酸クロライド又は 酸無水物の使用量は、 一般式 （XVII) で表される化合物に対して 0 . 3〜6倍モ ルが好ましく、 0 . 5〜 4倍モルがより好ましい。
用いる塩基としては、 Tミン類又はアル力リ金属の水酸化物又はその弱酸との 塩、 アルカリ土類金属の水酸ィ匕物又はその弱酸との塩、 及び四級アンモユウムの 水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。 具体的には、 アンモニア、 トリェ チルァミン、 トリメチルァミン等のトリアルキルアミン類、 N—メチルモルホリ ン、 N, N ' —ジメチルビペリジン等の環状アミン類、 N, N—ジメチルァニリ ン、 ピリジン、 1 , 8一ビス (ジメチルァミノ） ナフタレン、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水 素カリウム、 炭酸セシウム、 リン酸三カリウム、 リン酸三カリウム 2水和物等が 挙げられる.。 その使用量は、 クロ口蟻酸誘導体に対して 0〜 5倍モルが好ましく、 0 . 2〜 3倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例えば、 ジメ チルホルムァミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のァミ ド類； N—メチルー 2—ピロ リ ドン等のピロリ ドン類； ァセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチルスルホキシ ド等のケトン · スルホキシド類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレン等 の芳香族炭化水素類； ァセトニトリル等の二トリノレ類； ブチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 1 , 2— ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。 これらは 1 種を単独で又は 2種以上を混合して用いることができる。 また、 その使用量は特 に限定されないが、 一般式 （XVII) で表されるプロパノールァミン誘導体 1 0 0 質量部に対して、 5 0〜 3 0 0 0質量部程度であることが操作性や経済性の観点 から工業的に好ましい。
反応温度は一 3 0〜1 5 0 °Cが好ましく、 0〜1 0 0 °Cがより好ましい。
(Q工程）
Q工程は、 〇工程で得た一般式 （XII) で表されるプロパノールァミン誘導体 を、 塩基の存在下で加水分解することにより、 一般式 （IV) で表される 3— N— メチルァミノ一 1一（ 2—チェニル）一 1 _プロパノールを製造する工程である。 また、 この加水分角爭反応は Z n等の重金属を必要としないことから、 取扱いが容 易である。 .
Q工程で用いる塩基としては、 アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 アル力リ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 及び四級アンモニゥムの水酸 化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。 具体的には、 水酸化ナトリウム、 水酸 化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素力 リゥム、 炭酸セシウム、 リン酸三力リゥム、 リン酸三力リゥム 2水和物等が挙げ られる。 その使用量は、 O工程で得た一般式 (XII) で表される N—アルコキシ カルボニルアルコール体に対して 1〜 1 0倍モルが好ましく、 2〜 6倍モルがよ り好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例えば、 メタ ノール、 エタノーノレ、 プロパノール、 ィソプロパノール、 ブタノ一ル等のアルコ ール類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類； N—メチ ルー 2—ピロリ ドン等のピロリ ドン類；ァセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチ ノレスルホキシド等のケトン ·スルホキシド類；ベンゼン、 トノレエン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、 ジィソプロピルエー テル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。 これらは 1種を単独で又は 2種 以上を混合して用いることができる。 また、 その使用量は、 一般式 （ΠΙ) で表 される N—アルコキシカルボニルアルコール体 1 0 0質量部に対して、 5 0〜3 0 0 0質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましレ、。 ま た、 水以外の溶媒を用いる場合には、 水を適量添加し用いることもできるが、 水 の添加量は一般式 (XII) で表される N—アルコキシ力ルボニルアルコ一ル体に 対して 1〜 1 0 0 0 0倍モノレが好ましく、 2〜6 0 0 0倍モルがより好ましい。 反応温度は 0〜 2 0 0 °Cが好ましく、 1 0 ~ 1 2 0 °Cがより好ましい。
(R工程）
R工程は、 J工程で得た一般式 （XI) で表されるプロパノールァミン誘導体を、 塩基の存在下で加水分解することにより、 一般式 （IV) で表される 3—N—メチ ルァミノー 1一（2—チェニル）一 1一プロパノールを製造する工程である。 塩基 の存在下での加水分解により、 一般式 （XI) で表されるプロパノールァミン誘導 体の水酸基及びウレタン基を同時に脱保護することができ、 一般式 （IV) で表さ れる 3— N—メチルァミノ一 1一（2—チェ二ル）一 1一プロパノールを製造する ことが出来る。 また、 この加水分解反応は Z n等の重金属を必要としないこと力 ら、 取扱いが容易である。
R工程で用いる塩基としては、 アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 アル力リ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 及び四級アンモニゥムの水酸 化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。 具体的には、 水酸化ナトリウム、 水酸 化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素力 リウム、 炭酸セシウム、 リン酸三力リウム、 リン酸三力リゥム 2水和物等が挙げ られる。 その使用量は、 一般式 （XI) で表される N, O—ビス （アルコキシカル ボニル） 体に対して 1〜1◦倍モルが好ましく、 2〜6倍モルがより好ましい。 用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例えば、.メタ ノーノレ、 ェタノ一ノレ、 プロパノール、 ィソプロノくノーノレ、 ブタノーノレ等のァノレコ ール類；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類； N—メチ ルー 2—ピロリ ドン等のピロリ ドン類； ァセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチ ノレスルホキシド等のケトン .スノレホキシド類；ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素類；プチルメチルエーテル、 ジィソプロピルエー テル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。 これらは 1種を単独で又は 2種 以上を混合して用いることができる。 また、 その使用量は、 一般式 （XI) で表さ れる N, O—ビス （アルコキシカルボニル） 体 1 0 0質量部に対して、 5 0〜3 0 0 0質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。 ま た、 水以外の溶媒を用いる場合には、 水を適量添加し用いることもできるが、 水 の添加量は一般式 （XI) で表される N， O—ビス （アルコキシカルボニル） 体に 対して 0〜1 0 0 0 0倍モルが好ましく、 2〜6 0 0 0倍モルがより好ましい。 反応温度は 0〜 2 0 0 °Cが好ましく、 1 0〜1 5 0 °Cがより好ましい。 ( S工程）
S工程は 3通りに大別できるので、 S—1工程、 S— 2工程、 S— 3工程と称 し、 各々説明する。
く S— 1工程〉
S— 1工程は、 一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体の R3基を 還元的に脱離させることにより、 一般式 （IV) で表される 3— N—メチルァミノ ― 1一（2—チェニル）一 1—プロパノールを製造する工程である。
本工程の脱 （無） 置換ベンジル化反応は、 触媒を用いた水素還元又は水素移動 反応や、 金属ナトリウム/液体アンモニアを用いた還元反応、 DDQを用いた還元反 応等により行うことができる。 中でも、 経済性、 操作性の観点から触媒を用いた 水素還元又は水素移動反応を採用することが好ましい。
ここで、 還元触媒としては、 ニッケル、 コノ ノレト、 ロジウム及び白金から選ば れた少なくとも 1種の元素を含有するものが好適であり、 具体的にはこれらの金 属単体又は硝酸塩、 硫酸塩、 塩化物等の塩、 酸化物、 水酸化物等の化合物が好適 である。 これらの触媒は硫黄の触媒毒作用による影響が少なく好適である。
好ましい触媒の具体例としては、 酸化白金、 ラネーニッケル、 ロジウム、 白金、 白金—炭素、 ロジウム一酸化白金、 コバルト一シリカゲル等が挙げられる。 また、 その使用量は、 一般式 （III) で表される化合物 1 0 0質量部に対して 1 0〜1 / 1 0 0 0質量部が好ましく、 5〜1 / 1 0 0質量部がより好ましい。 また、 触 媒は担体に担持した形態で用いることもできる。 担体としては、 活性炭、 シリカ、 アルミナ、 シリカアルミナ等が用いられ、 触媒の担持量は、 5〜7 0質量％が好 ましい。
また、 上記の反応は、 水素存在下、 又は蟮酸、 蟻酸アンモニゥム等の水素源存 在下で行うことができる。 また、 反応に際しては、 一般式 （III) で表される化 合物を溶解するために、 反応に不活性な溶媒、 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 エチレングリコール等の脂肪族アルコール類、 ジメ トキシェ タン、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等の脂肪族エーテル類、 酢酸メチル、 酢 酸ェチル、 プロピオン酸ェチル等の脂肪族エステル類、 トルエン、 キシレン等の 芳香族炭化水素類等を用いることが好ましい。 中でも、 脂肪族アルコール類、 脂 肪族エステル類が好適であり、 特にメタノール、 イソプロパノール、 ジォキサン が経済性の点から好ましい。
蟻酸等の水素源を用いる場合は常圧で反応を行うことができる。 また、 水素を 用レ、る場合の水素圧は相対圧で l〜200 k gZcm2 が好ましく、 1 0〜 1 0 0 k gZcm2がより好ましい。 また、 反応温度は 0〜180°Cが好ましく、 4 0〜1 50°Cがより好ましい。 反応時間は、 触媒量、 反応温度、 水素圧等の反応 条件によって変動するが、 500時間以内が好ましく、 0. 5〜400時間がよ り好ましい。
く S— 2工程 >
S— 2工程は、 一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体と下記 一般式 （IX) ：
CICOOR4 ( I X)
(式中、 R4は置換基を有しても良い炭素数 1〜8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いフエ-ル基を示す） で表されるクロ口蟻酸誘導体とを、 塩基の存在 下で反応させた後、 中間体を単離することなく塩基の存在下で加水分解すること により、 一般式 （IV) で表される 3— N—メチルァミノ 2—チェ二ル）一
1 _プロパノールを製造する工程である。 この際、 一般式 （III) で表されるプ ロパノールァミン誘導体の水酸基を別の保護基で保護する事無く、 次の加水分解 工程に付すことが出来簡易に 3— N—メチルアミノー 1一（ 2—チェ二ル'）一 1一 プロパノールを製造することが出来る非常に優れた工程である。
本工程で用いるクロ口蟻酸誘導体の具体例としては、 クロ口蟻酸ェチル、 ク口 口蟻酸メチル、 クロ口蟻酸フエニル、 クロ口蟻酸 2， 2， 2—トリクロロェチル、 クロ口蟻酸 2—クロ口ェチル、 クロ口蟻酸 2—ョードエチル、 クロ口蟻酸ブチル、 クロ口蟻酸プロピノレ、 クロ口蟻酸べンジノレ、 クロ口蟻酸ニトロべンジノレ、 クロ口 蟻酸 2, 2, 2—トリクロロェチル、 クロ口蟻酸 2—クロロェチル、 クロ口蟻酸 2, 2—ジクロロェチル、 クロ口蟻酸 1, 1一ジメチルー 2, 2, 2—トリクロ ロェチノレ、 クロ口蟻酸 1—ジメチノレ _ 2—クロロェチノレ、 クロ口蟻酸 1， 1 一ジメチルー 2 _ブロモェチル等が挙げられ、 中でもクロ口蟻酸フエニル、 クロ 口蟻酸 iso—プロピル、 クロ口蟻酸 iso—プチル等が好適である。 また、 その使用 量は一般式 （III) で表されるァミノアルコール誘導体に対して 1〜 6倍モルが 好ましく、 1 . 5〜4倍モルがより好ましい。
一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体とクロ口蟻酸誘導体との 反応工程で用いる塩基としては、 アミン類又はアルカリ金属の水酸化物又はその 弱酸との塩、 アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 及び四級アンモ 二ゥムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。 中でも、 アンモニア、 ト リエチルァミン、 トリメチルァミン等のトリアルキルァミン類、 ジメチルァミン、 ベンジルメチルァミン等のジアルキルァミン類、 モノメチルァミン等のモノアル キルァミン類、 モルホリン、 N—メチルモルホリン、 ピぺリジン等の環状ァミン 類、 N, N—ジメチルァニリン、 ピリジン、 アンモニア、 1， 8—ビス （ジメチ ルァミノ） ナフタレン、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ウム、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素力リウム、 炭酸セシウム、 リン酸 三カリウム、 リン酸三力リゥム 2水和物等が好適である。 また、 その使用量は、 クロ口蟻酸誘導体に対して 0〜 5倍モルが好ましく、 0 . 2〜 3倍モルがより好 ましい。
一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体とクロ口蟻酸誘導体との 反応工程で用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例え ば、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類； N—メチルー 2—ピロリ ドン等のピロリ ドン類； ァセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチルス ノレホキシド等のケトン 'スノレホキシド類；ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 メシ チレン等の芳香族炭化水素類；ァセトニトリル等の二トリノレ類； tーブチルメチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4ージォキサ ン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類等が挙げられる。 ま た、 次の加水分解工程において溶媒の置換等を行わない場合は、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素類、 t—プチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 1， 2— ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類等が好ましい。 これらは 1種を単 独で又は 2種以上を混合して用いることができる。 また、 その使用量は、 クロ口 蟻酸誘導体 1 0 0質量部に対して、 5 0〜 3 0 0 0質量部程度であることが操作 性や経済性の観点から工業的に好ましい。
一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体とクロ口蟻酸誘導体との 反応工程における反応温度は、 使用する溶媒種、 溶媒量、 クロ口蟻酸誘導体によ り異なってくるが、 温度が高くなるに従がい、 副反応による副生成物の増加が起 こる。 これらのことより反応温度は 1 0 0 °C以下、 より好ましくは 5 0 °C以下が 好ましい。 また、 温度が低すぎても、 反応液の凝固による操作性の低下を引き起 こすことがある。 これらことより一 3 0 °C以上、 より好ましくは 0 °C以上が好ま しい。 これらを制御するより脱アルキル化工程の選択性、 反応性は飛躍的に向上 し、 目的とする化合物を極めて高収率、 高純度で得ることが出来る。 特にクロ口 蟻酸フエニル、 クロ口蟻酸イソプロピル、 クロ口蟻酸イソブチルが収率、 純度、 使用量の点から好適であるが特にクロ口蟻酸ィソプロピル、 クロ口蟻酸ィソブチ ルは劇物であるフヱノ一ルが副生しないため、 とくに好ましい。
加水分解工程に用いる塩基としては、 アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸と の塩、 アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 及び四級アンモニゥム の水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。 具体的には、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水 素カリウム、 炭酸セシウム、 リン酸三カリウム、 リン酸三カリウム 2水和物等が 挙げられ、 中でも水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等のアルカリ金属の水酸化 物が好適である。 その使用量は、 クロ口蟻酸誘導体に対して 1〜1 0倍モルが好 ましく、 2〜 6倍モルがより好ましい。
加水分解工程に用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 ί列えば、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 プロノ ノーノレ、 イソプロノ ノーノレ、 ブタノー ル等のアルコール類；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド 類； Ν—メチル一2—ピロリ ドン等のピロリ ドン類；アセトン、 ェチルメチルケ トン、 ジメチルスルホキシド等のケトン ·スルホキシド類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキ シェタン. ァニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。 これらは 1種を単独 03 06225
42 で又は 2種以上を混合して用いることができる。 また、 その使用量は、 一般式 (III) で表される化合物 1 0 0質量部に対して、 5 0〜 3 0 0 0質量部程度で あることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。 また、 水以外の溶媒を 用いる場合には、 水を適量添加し用いることもできる力 s、 水の添加量は一般式 (III) で表される化合物に対して 0〜 1 0 0 0 0倍モルが好ましく、 0〜 6 0 0 0倍モルがより好ましい。
加水分解工程の反応温度は 0〜 2 0 0 °Cが好ましく、 1 0〜 1 5 0 °Cがより好 ましい。
< S— 3工程〉
S— 3工程は、 一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記 一般式 （X) ：
ClCOOCH2CHmXn (X)
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 m及び nは各々独立に 0〜 3の整数を示し、 その和は 3である） で表されるクロ口蟻酸誘導体とを、 塩基の存在下で反応させ た後、 中間体を単離することなく脱ハロゲン化アルキルォキシカルボニル化及び 加水分解することにより、 一般式 （IV) で表される 3— N—メチルアミノー 1一 ( 2—チェニル）一 1一プロパノールを製造する工程である。
本工程で用いるクロ口蟻酸誘導体の具体例としては、 クロ口蟻酸 2 , 2 , 2— トリクロロェチル、 クロ口蟻酸 2—クロロェチノレ、 クロ口蟻酉愛 2 , 2—ジクロ口 ェチル、 クロ口蟻酸 1 , 1一ジメチルー 2 , 2， 2—トリクロロェチル、 クロ口 蟻酸 1 , 1一ジメチルー 2—クロ口ェチル、 クロ口蟻酸 1 , 1—ジメチルー 2— ブロモェチル等が挙げられ、 中でも、 クロ口蟻酸 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチル が好適である。 また、 その使用量は一般式 （III) で表されるァミノアルコール 誘導体に対して 0 . 5〜 5倍モルが好ましく、 0 . 7〜 4倍モルがより好ましレ、。 一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体とクロ口蟻酸誘導体との 反応工程で用いる塩基としては、 アミン類又はアルカリ金属の水酸化物又はその 弱酸との塩、 アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 及び四級アンモ 二ゥムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。 中でも、 アンモニア、 ト リェチルァミン、 トリメチルァミン等のトリアルキルァミン類、 N—メチルモル ホリン、 ピぺリジン等の環状アミン類、 N, N—ジメチルァニリン、 ピリジン、 1 , 8—ビス （ジメチルァミノ） ナフタレン、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化力リゥ ム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸セシウム、 リン酸三力リウム、 リン酸三力リゥム 2水和物等が好適である。 また、 その使用量は、 クロ口蟻酸誘導体に対して 0〜 5倍モルが好ましく、 0 . 2〜 3倍モルがより好ましい。
一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体とクロ口蟻酸誘導体との 反応工程で用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例え ば、 ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のァミ ド類； N—メチル一 2—ピロリ ドン等のピロリ ドン類； ァセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチルス ノレホキシド等のケトン ' スノレホキシド類；ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 メシ チレン等の芳香族炭化水素類；ァセトニトリル等の二トリル類；プチルメチルェ ーテノレ、 ジイソプロピノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類等が挙げられる。 これら は 1種を単独で又は 2種以上を混合して用いることができる。 また、 その使用量 は、 ク口口蟻酸誘導体 1 0 0質量部に対して、 5 0〜 3 0 0 0質量部程度である ことが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。
一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体とクロ口蟻酸誘導体との 反応工程における反応温度は一 3 0〜1 5 0 °Cが好ましく、 0〜1 0 0 °Cがより 好ましい。
一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体とクロ口蟻酸誘導体との 反応工程で得られるプロパノールァミン誘導体は、 単離することなく還元的に力 ルバメート部分の脱アルコキシカルボ二ル化を容易に行うことができる。 また、 同時にァシル基の転移を行うことができ、 これによつて、 ラセミ体又は光学活性 体の N—ァシル体に容易に変換できる。
力ルバメート部分の脱アルコキシカルボ-ル化剤としては、 亜鉛 Z酢酸、 ナト リウム /アンモニア、 三フッ化ホウ素エーテラート /トリフルォロ酢酸、 アルコ ール等が挙げられ、 中でも亜鉛 Z酢酸が好適である。 脱アルコキシカルボニル化工程に用いる溶媒としては、 一般式 （III) で表さ れるプロパノールァミン誘導体とクロ口蟻酸誘導体との反応工程で例示した溶媒 が挙げられる。
脱アルコキシカルボニル化工程における反応系内の p Hは 1 〜 9が好ましく、 2〜 8がより好ましい。 また、 反応温度は一 3 0〜 1 5 0 °Cが好ましく、 0〜 1 0 o °cがより好ましい。
(T工程）
T工程は、 L工程で得た一般式 （XVI) で表されるラセミ体又は光学活性体の O—ァシル N—アルコシキカルボニル体を、 塩基の存在下で加水分解することに より、 ラセミ体又は光学活性体の 3— N—メチルァミノ一 1 _ ( 2—チェ二ル）一 1一プロパノールを製造する工程である。
T工程で用いる塩基としては、 アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 及び四級アンモニゥムの水酸 化物又はその弱酸との塩等が用いられる。 具体的には、 水酸化ナトリウム、 水酸 化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素力 リウム、 炭酸セシウム、 リン酸三力リウム、 リン酸三力リゥム 2水和物等が挙げ られる。 その使用量は、 一般式 （XVI) で表される O—ァシル N—アルコシキ力 ルボニル体に対して 1 〜 1 0倍モルが好ましく、 2〜 6倍モルがより好ましい。 用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例えば、 メタ ノール、 エタノール、 プロノヽ0ノール、 イソプロノヽ。ノール、 プタノール等のアルコ —ル類；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類； N—メチ ルー 2 _ピロリ ドン等のピロリ ドン類； アセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチ ルスルホキシド等のケトン .スルホキシド類；ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素類；プチルメチルエーテル、 ジィソプロピルエー テル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。 これらは 1種を単独で又は 2種 以上を混合して用いることができる。 また、 その使用量は、 一般式 （XVI) で表 される O—ァシル N—アルコシキカルボ-ル体 1 0 0質量部に対して、 5 0〜 3 0 0 0質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましレ、。 ま た、 水以外の溶媒を用いる場合には、 水を適量添加し用いることもできるが、 水 の添加量は一般式 （XVI) で表される O—ァシル N—アルコシキカルボニル体に 対して 1〜 1 0 0 0 0倍モルが好ましく、 2〜 6 0 0 0倍モルがより好ましい。 反応温度は 0〜 2 0 0 °Cが好ましく、 1 0〜 1 5 0 °Cがより好ましい。
(U工程）
U工程は、 P工程で得た一般式 （XVIII) で表されるプロパノールァミン誘導 体を、 塩基の存在下で加水分解することにより、 一般式 （IV) で表される 3— N 一メチルアミノー 1—( 2—チェ二ル）一 1—プロパノールを製造する工程である。
U工程で用いる塩基としては、 アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 及ぴ四級アンモニゥムの水酸 化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。 具体的には、 水酸化ナトリウム、 水酸 化力リウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素力 リウム、 炭酸セシウム、 リン酸三カリウム、 リン酸三カリウム 2水和物等が挙げ られる。 その使用量は、 一般式 （XVIII) で表される N, O—ジァシル体に対し て 1〜 1 0倍モルが好ましく、 2〜 6倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例えば、 メタ ノーノレ、 エタノール、 プロパノール、 ィソプロノくノール、 プタノール等のアルコ ール類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類； N—メチ ル一 2—ピロリ ドン等のピロリ ドン類； アセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチ ノレスルホキシド等のケトン .スルホキシド類；ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素類；プチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。 これらは 1種を単独で又は 2種 以上を混合して用いることができる。 また、 その使用量は、 一般式 （XVIII) で 表される N， O—ジァシル体 1 0 0質量部に対して、 5 0〜 3 0 0 0質量部程度 であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。 また、 水以外の溶媒 を用いる場合には、 水を適量添加し用いることもできるが、 水の添加量は一般式 (XVIII) で表される N, 〇一ジァシル体に対して 0〜 1 0 0 0 0倍モルが好ま しく、 2〜 6 0 0 0倍モルがより好ましい。 反応温度は 0〜 2 0 0 °Cが好ましく、 1 0〜 1 5 0 °Cがより好ましい。
(V工程）
V工程は、 M工程又は N工程で得た一般式 （XVII) で表されるプロパノールァ ミン誘導体を、 塩基の存在下で加水分解することにより、 一般式 （IV) で表され るラセミ体又は光学活性体の 3— N—メチルアミノー 1一（2—チェ二ル）一 1一 プロパノールを製造する工程である。
用いる塩基としてはアルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 アル力リ土 類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、 及ぴ四級アンモニゥムの水酸化物又はそ の弱酸との塩等が挙げられる。 具体的には、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸 セシウム、 リン酸三カリウム、 リン酸三カリウム 2水和物等が挙げられる。 その 使用量は、 一般式 （XVII) で表される N—ァシル体に対して 1 〜 1 0倍モルが好 ましく、 2〜 6倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、 例えば、 メタ ノール、 ェタノ一ノレ、 プロパノール、 イソプロノ ノーノレ、 ブタノール等のアルコ ール類；ジメチルホルム'アミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類； N—メチ ノレ _ 2—ピロリ ドン等のピロリ ドン類； アセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメチ ルスノレホキシド等のケトン .スルホキシド類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素類； ブチルメチルエーテル、 ジィソプロピルエー テル、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。 これらは 1種を単独で又は 2種 以上を混合して用いることができる。 また、 その使用量は、 一般式 （XVII) で表 される N—ァシル体 1 0 0質量部に対して、 5 0〜 3 0 0 0質量部程度であるこ とが操作性や経済性の観点から工業的に好ましレ、。 また、 水以外の溶媒を用いる 場合には、 水を適量添加し用いることもできるが、 水の添加量は一般式 （XVII) で表される N—ァシル体に対して 0〜 1 0 0 0 0倍モルが好ましく、 2〜 6 0 0 0倍モルがより好ましい。
反応温度は 0〜 2 0 0 °Cが好ましく、 1 0〜 1 5 0 °Cがより好ましい。
また、 この 3 _ N _メチルアミノー 1 (チェニル） 一 1—プロパノ一ルは減圧 蒸留により精製することが可能である。 例えば、 不斉還元に使用した金属触媒等 は洗浄、 再結晶等により容易には除去できないが、 蒸留することにより、 簡単に 除去することが出来る。 また、 着色等の不純物も容易に除去できることから非常 に有効な手段である。
減圧蒸留を実施する際の減圧度は、 0 . 0 l Torrから 2 O Torrまで行う事が出 来る力 S、 操作性を考慮すると 0 . l Torrから 1 O Torrまでが好ましい。 温度は 5 0 °Cから 2 0 0 °Cまでで行う事が出来るが、 操作性を考慮すると 7 0 °Cから 1 8 0 °Cまでが好ましい。
また、 この 3— N—メチルアミノー 1 (チェニル） 一 1一プロパノールは再結 晶により精製が可能となる。 再結晶することにより不純物、 着色などを除去する ことが出来、 より純度の高い化合物を取得する事が出来る。 蒸留の際に除けなか つた極微小の着色も完全に除去できることから蒸留操作の後に行うと極めて高純 度の化合物を取得することが出来る。
再結晶に使用できる溶媒としては、 3 _ N—メチルァミノ一 1 (チェニル） 一 1一プロパノールに悪影響を及ぼすことが無ければ特に限定は無く、 例えば、 メ タノ一ノレ、 エタノーノレ、 プロパノーノレ、 イソプロノヽ。ノーノレ、 ブタノーノレ等のァノレ コール類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類； N—メ チルー 2—ピロリ ドン等のピロリ ドン類； ァセトン、 ェチルメチルケトン、 ジメ チノレスノレホキシド等のケトン .スノレホキシド類；ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 メシチレン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、 ジィソプロピルエー テル、 テトラヒ ドロフラン、 1 ， 4一ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ァニソール等のエーテル類；へキサン、 ヘプタン等の炭化水素系溶媒；水等が挙 げられる。 これらは 1種を単独で又は 2種以上を混合して用いることができる。 また、 その使用量は、 一般式 （IX) で表される 3— N—メチルアミノー 1 (チェ ニル） 一 1一プロパノール 1 0 0質量部に対して、 5 0〜3 0 0 0質量部程度で あることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。 また、 使用する溶媒の 中でも、 高い溶解による目的物のロスや、 精製効率の点から特にトルエンが好ま しい。
再結晶の際の溶解温度は 2 0 °Cから 2 0 0 °Cで行う事が出来るが、 4 0 °Cから 150°Cがより好ましい。 また、 加熱溶解した溶液は冷却下、 析出させることと なるが、 冷却温度は一 30°Cから 60°Cの範囲に設定することができる。 前記冷 却温度の範囲のうち、 取得量の観点から 30°C以下に設定することが好ましく、 また、 純度を上げるという観点から一 15 °C以上に設定することが好ましい。 ま た、 結晶が析出しない場合は、 適宜種結晶を添加することも出来る。 実施例
次に、 本発明に係る実施例について説明するが、 本発明は以下の実施例に限定 されるものではない。
(実施例 1 )
(S)- N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル Ί- Ν,Ν-ジメチルァミンの合成
Figure imgf000050_0001
(S) -3-Ν, Ν ジメチルァミノ - 1 -（2 -チェニル） -1 -プロパノール（15g， 81腿 ol)、 ト リエチノレアミン（9.0g，89mmol)、 クロ口ホルム（150g)をフラスコに仕込み、 5°Cに 冷却した。 これに塩化ァセチル（10.8g， 140画 ol)を 10分間かけて滴下した。 20°C で 2時間反応させた後、 反応液を飽和重曹水、 次いで飽和食塩水で洗浄した。 有 機層を減圧濃縮し、 目的物である微黄色油状物を得た。 収量は 16.9 g (収率 92 %)であった。 '
得られた化合物を画 R測定により同定した。 結果を以下に示す。
¾ NMR(270 MHz, DMSO— d6) 1.80— 2.30 ( m， 4H )， 2.00 ( s, 3H ), 2.09 ( s， 6H ), 6.02 ( t， 1H ), 7.0-7.5 ( 3H )
(実施例 2)
2， ,2' , 2， -トリクロロェチル（S)-N-[3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N-メチルカルバメ一トの合成
Figure imgf000051_0001
実施例 1で得た（S)-N- [3-ァセトキシ- 3- (2_チェ二ノレ）プロピル] - N， N-ジメチル ァミン （8.0g, 35 匪 ol)、 Proton Sponge (登録商標） （1.7 g, 8 mraol)、 トリク ロロェチルクロ口ホルメート （22.2g， 105腿 ol)、 トルエン（80g)をフラスコに仕 込み、 70°Cで 2時間加熱攪拌した。 室温に冷却した後、 メタノール (6.0g)、 トリ ェチルァミン（15· 0g, 150匪 ol)を加え 30分間攪拌した。 反応溶液を 2N—塩酸、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を減圧濃縮し、 カラムクロマトグラフィ 一で精製し、 目的物である微黄色油状物を得た。 収量は 11.9 g (収率 87 %) であ つた。
得られた化合物を匪 R測定により同定した。 結果を以下に示す。
¾ NMR (270 MHz, DMS0— d6) 2.00 ( s, 3H ), 2.00—2.30 ( m, 2H ), 2.87-2.92 ( d, 3H ), 3.29-3.40 (m, 2H ) , 4.81 ( s， 2H )， 5.92—5.96 ( ra， H ), 7.0 - 7.5 ( 3H )
(実施例 3)
(S) - N-[3-ヒ ドロキシ _3 -（2 -チェニル）プロピル]- N-メチルァセトアミ ドの合成
Figure imgf000051_0002
実施例 2で得た 2' ，2' ，2， -トリクロロェチル （S)- N_[3 -ァセトキシ -3- (2 - チェニル）プロピル]- N-メチルカルバメート（72g, 0.18mol)、 Zn (120g, 1.8mol)、 DMF (670 g)をフラスコに仕込み、冷却下で蟻酸 （36g,0.78 mol) を加えた。 20°C で 2時間反応させた後、 Znを濾別した。 濾液を濃縮した後 、 28質量％ アンモニア 水を加えて pHを 12 とし、 MTBEで抽出した。 有機層を減圧濃縮し、 目的物である 微黄色油状物を得た。 収量は 35.5g (収率 90%) であった。 得られた化合物を NMR測定により同定した。 結果を以下に示す。
¾ NMR(270 MHz, CDC13) 1.84 ( m, 1H ), 1.97 ( m， 1H ), 2.01 ( s, 3H ), 2.95 (s， 3H ), 3.05 ( m, 1H ), 4.00 ( m, 1H ), 4.87 (dd 1H ), 6.89—7.20
(3H )
(実施例 4)
(S) - 3— N - ノ 一（2—チェニル） -プロノ ノールの合成
Figure imgf000052_0001
実施例 3で得た（S) -Ν- [3-ヒ ドロキシ- 3- (2-チェニル）プ口ピル] - Ν-メチルァセ トアミ ド （21.3g，0.10 mol)、 KOH (112g, 2.0 mol)、 メタノール（448 g)をフラス コに仕込み、 70°Cで 2時間加熱した。 反応液を減圧濃縮した後、 水（70g)を加え、 MTBE(200g)で 3回抽出した。 有機層を 10質量。/。食塩水で洗浄した後、 トルエンに 置換濃縮した。 析出した固体を濾別した後、 濾液を濃縮し、 n -ヘプタンを加え、 析出した固体を吸引濾過した。 得られた固体をトルエン/ヘプタン = 5/95(v/v)溶 液 30 ml で洗浄した後、 減圧乾燥し、 目的物である白色固体を得た。 収量は 11.6g (収率 68%) であった。
得られた化合物を NMR測定により同定した。 結果を以下に示す。
¾醒（270 MHz, CDC13) 1.82-2.02 ( m, 2H ), 2.43 ( s, 3H )， 2.81-2.99 ( m， 2H ) , 5.20 (m, 1H )， 6.89—7· 20 ( 3H )
' (実施例 5)
3 - (N -ベンジルメチルァミノ）_1 -（2_チェニル) - 1 -プロパノン塩酸塩の合成
Figure imgf000052_0002
N_ベンジルメチルァミン（36. 9g, 0. 30匪 ol)をエタノール（40ml)に溶解し、 37質 量0 /。塩酸 (30. 0g， 0. 30mmol)で塩酸塩とした後、 該溶液に、 ァセチルチオフェン （ 30g, 0. 24腿 ol) 、 ノ ラホルムアルデヒ ド（10. 8g, 0. 34讓 ol)、 エタノール（20ml)、 3 7質量。 /0塩酸（1. 2g， 0. Olmmol)を添加し、 80°Cで 4時間加熱還流した。 反応液を室 温まで冷却し、 析出した結晶を濾過後、 エタノールで洗浄した。 結晶を減圧下室 温で乾燥させ、 目的物である白色晶を得た。 収量は 57. 7g (収率 81. 3%)であった。
(実施例 6 )
(2) (RS) - 3 - N-メチル- N-ベンジルアミノ- 1 -（2-チェニル） - 1 -プロパノールの合成
Figure imgf000053_0001
実施例 5で得た 3 -（N -ベンジルメチルァミノ） - 1_ (2-チェニル） - 1-プロパノン塩 酸塩 （15. 0g， 50. 7匪 ol)をメタノール（104ml)に懸濁させ、'水酸化ナトリウム (2. 0g, 50. 7mmol)を溶解したメタノール （46ml)を氷冷下で滴下し、 ·塩酸塩を中和 した。 その後、 水素化ホゥ素ナトリウム（3. 8g, 101. 4匪 ol)を添加し、 氷冷下で 2 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水 (150ml)で洗浄した。 有機層を減圧濃縮し、 目的物である油状物を得た。 収量は 11. 9g (収率 90. 0%)であった。
得られた化合物を NMR測定により同定した。 結果を以下に示す。
'HNMR (270MHz, CDC13) 1. 99 (dd, 2H) , 2. 24 (s, 3H) , 2. 73 (m, 2H) , 3. 54 (dd, 2H )， 5. 15 (dd, 1H) , 6. 88-6. 96 (m, 3H) , 7. 18-7. 33 (m, 5H)
(実施例 7 )
(3) (RS) - N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] - N-メチル ベンジルァ ミンの合成
Figure imgf000054_0001
実施例 6で得た（RS) - 3- N-メチル- N-ベンジルァミノ- 1 -（2-チェ二ル）- 1 -プロパ ノール' (6. 6g， 25. lmmol)を THF (66ml)に溶解し、 氷冷下にて塩化ァセチル
(7. 3g， 101. 3腿 ol)を滴下して 1時間氷冷撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 '酢酸ェ チルで抽出し、 4質量％炭酸水素ナトリウム水（180ml)で洗浄した。 有機層を減圧 濃縮し、 目的物である油状物を得た。 収量は 7. 16g (収率 94. 0%)であった。
得られた化合物を NMR測定により同定した。 結果を以下に示す。
¾NMR (270MHz, CDC13) 1. 93 (s, 3H) , 2. 09 (m, 2H)， 2. 15 (s, 3H) , 2. 37 (m, 2H) , 3. 42 (t, 2H) , 6. 11 (dd, 1H) , 6. 87—6. 98 (ra， 3H) , 7. 18- 7. 26 (m, 5H)
(実施例 8 )
(4) 2' ，2， ，2' -トリクロ口ェチル (RS) -N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロ ピル] - N-メチルカルバメ一トの合成
Figure imgf000054_0002
実施例 7で得た（RS) - N_ [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N -メチル- N-ベンジルァミン（1. lg， 3. 6讓。 1)をァセトニトリル （10ml)に溶解し、 クロ口蟻 酸トリクロ口ェチル（0. 5ml, 3. 6mmol)を 5°Cで滴下した。 室温にて 2時間撹拌した 後、 反応液を減圧濃縮し、 目的物である油状物を得た。 収量は 1. 7gであった。 得られた化合物を NMR測定により同定した。 結果を以下に示す。
¾NMR (270MHz, CDC13) 2. 14 (s, 3H)， 2. 22 (m, 2H) , 2. 96 (d, 3H) , 3. 37 (m, 2H)， 4. 12 (s, 2H) , 6. 03 (dd, 1H)， 6. 92 - 7. 06 (m， 3H) , 7. 13— 7. 30 (m, 5H)
(実施例 9 ) (5) (RS) - N - [3-ヒ ドロキシ- 3- (2-チェニル)プロピル] -N-メチルァセ 1、アミ ドの 合成
Figure imgf000055_0001
実施例 8で得た 2， ，2' ,2' -トリクロロェチル（RS)- N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チ ェニル）プロピル] - N-メチルカルバメ一ト（0.5g， 1.3mmol)を酢酸（5ml)に溶解し、 Zn(0.2g)を懸濁させ、 室温にて 5時間撹拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃 縮し、 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を 4質量 %炭酸水素ナトリウム水 (30ml)で洗浄した後減圧濃縮し、 目的物である油状物を得た。 収量は 0.5gであつ た。
得られた化合物を匪 R測定により同定した。 結果を以下に示す。
¾NMR (270MHz, CDC13) 2.10 (s, 3H)， 2.03 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 3.04 (dt, 2H) , 3.64(s, 1H), 4.73 (dd, 1H), 6.86-6.97 (m, 3H)
(実施例 1 0)
フエニル（RS)- N- [3-ァセトキシ- 3 -（2-チェニル）プロピノレ]- N-メチルカルバメー トの合成
Figure imgf000055_0002
実施例 7で得た （RS)- N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェ-ル）プロピル]- N-メチル- N-ベンジルァミン （3.9g， 12.9讓 ol)をァセトニトリル （39ml)に溶解し、 クロ口 蟻酸フエニル（2.0g, 12.9mmol)を 5°Cにて滴下した。 室温にて 1時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 目的物である油状物を得た。 収量は 5.2gであった。
得られた化合物を匪 R測定により同定した。 結果を以下に示す。
¾NMR (500MHz, CDCL) 1.98(s, 3H), 2.23 (m, 2H)， 3.03 (s, 3H), 3. 4(m, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.91 - 7.10 (m, 3H) , 7.17-7.38 (m, 5H)
(実施例 1 1 )
ェチル（RS)- N - [3-ァセトキシ -3- (2_チェニル）プロピル] - N-メチルカルバメート の合成
Figure imgf000056_0001
実施例 7で得た （RS)- N_[3-ァセトキシ- 3_ (2-チェニル）プロピル]- N-メチル- N -ベンジルァミン （l.Og, 3.3mmol)をァセトニトリル （10ml)に溶解し、 クロ口蟻 酸ェチル （0.4g, 3.3mmol)を 5°Cにて滴下した。 室温にて 2時間撹拌した後、 反応 液を減圧濃縮し、 目的物である油状物を得た。 収量は 1. lgであった。
得られた'化合物を NMR測定により同定した。 結果を以下に示す。
¾NMR (270MHz, CDC13) 1.13(t, 3H) , 1.94(s, 3H), 2.08 (m, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 3.22 (m, 2H), 4.00 (dd, 2H), 5.92(dd, 1H), 6.85(dd, 2H), 6.97 (m, 1H)
(実施例 1 2 )
(8) フエ二ノレ（RS) -N- [3-フ工ニルォキシカルボニルォキシ- 3- (2-チェニル）プ口 ピル]- N-メチルカルバメートの合成
Figure imgf000056_0002
(RS) - 3- N， N_ジメチルァミノ- 1 (2 -チェニル) - 1-プロパノール（10g, 54. Oramol)を ァセトニトリル（100ml)に溶解し、 トリェチルァミン（5.5g， 54. Ommol) を氷冷下 で添加した。 さらに、 クロ口蟻酸フエニル（21. lg, 134.9匪 ol)を 5°Cにて滴下し、 室温にて 2時間撹拌した。 反応終了後、 2質量％水酸化ナトリウム水溶液 (356g)を 添カ卩し、 0.5時間氷冷撹拌した。 反応液を分層させ、 有機層を減圧濃縮して、 目 的物である油状物を得た。 収量は 25. 5gであった。
得られた化合物を NMR測定により同定した。 結果を以下に示す。
1薩 R (270MHz, CDC13) 2. 31 (ra， 2H) ' 3. 06 (s， 3H)， 3. 60 (m, 2H) , 6. 02 (m, 1Η) ; 6. 74-7. 00 (m, 3H) , 7. 09-7. 44 (m, 10H)
(実施例 1 3 )
(9) (RS) - 3— N—メチルァミノ ( 2—チェ二ノレ） 'プロノ ノ一ノレ
Figure imgf000057_0001
実施例 1 2で得たフエニル（RS) -N- [3-フエニルォキシカルボニルォキシ- 3- (2 - チェニル）プロピル] - N -メチルカルバメ一ト（50. 2謹 ol)を 24質量％水酸化力リゥ ムーメタノール溶液 (231. 7g)に溶解し、 80°Cで 2時間加熱還流した。 反応液を減 圧濃縮し、 トルエンにより塩を除去した後、 n-ヘプタンを添加して、 目的物であ る白色固体を得た。 収量は 0. 9g (収率 44. 4%)であった。
得られた化合物を NMR測定により同定した。 結果を以下に示す。
¾NMR (270MHz, CDC13) 1. 92 (m, 2H) , 2. 43 (s， 3H) , 2. 90 (m, 2H)， 3. 20 (s， 2Η) , 5. 18 (m， 1Η) , 6. 90 (m, 2H) , 7. 20 (m, 1H)
(実施例 1 4 )
(S) - 3 - N -メチル _N- ：ンジルァミノ - 1 - (2-チェニル) - 1-プロパノールの合成
OH
NBnCH3
水酸化カリゥムを溶解した 0. 5M 2-プロパノール溶液（40 、 （R， R) -ジフエ二 ルエチレンジァミン（2. Img, 0. Olmmol)、 実施例 5で得た 3- (N-ベンジルメチルァ ミノ） -卜 (2 -チェニル) -1-プロパノン（873mg， 5. 0匪 ol)、 2—プロパノール (3ml) を、 アルゴン気流下でシュレンク反応管に仕込み、 脱気一アルゴン置換を行った 後、 さらに RuCl2 ((R)-BINAP) (dmf)n(9.6mg, 0. Olmmol)を加えて反応溶液を調整 した。 該溶液の脱気一アルゴン置換を繰り返し行い、 完全に溶解させた後、 100mlガラス製オートクレープに移し水素を所定圧まで圧入することにより反応 を開始させた。 28°Cで 6時間攪拌した後、 常温に戻し、 目的物を得た。
また、 得られた化合物の光学純度を、 光学活性カラムを用いて HP LC法によ り求めたところ、 96%eeと高純度であった。
(実施例 1 5)
(S)_ N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N-メチル- N-ベンジルァミンの 合成
Figure imgf000058_0001
(RS) - 3- Ν-メチル _Ν -ベンジルァミノ- 1-（2-チェ二ル）- 1-プロパノールの代わり に、 実施例 14で得た（S)-3_N -メチル- N-ベンジルァミノ _1_(2_チェニル） - 1 -プ ロパノールを用いた以外は実施例 7と同様にして、 標記化合物を得た。 収率は 96 %であった。
(実施例 1 6 )
フエニル（S)_N-[3 -ァセトキシ- 3- (2 -チェ-ル）プロピル] -N-メチルカルバメート の合成
OAc
' COOPh
(RS)- N- [3-ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピル]- N-メチル- N-ベンジルァミ ンの代わりに、 実施例 1 5で得た（S)- N- [3 -ァセトキシ- 3- (2-チェニル）プロピ ノレ]- N-メチル- N -ベンジルァミンを用いた以外は実施例 1 0と同様にして、 標記 化合物を得た。 収率は 92%であった。
(実施例 1 7 )
フエ二ノレ（S) - N- [3-フエニルォキシカルボニルォキシ- 3- (2-チェニル）プロピル] — N—メチルカルバメートの合成
Figure imgf000059_0001
(RS) - 3 - Ν, Ν -ジメチルァミノ- 1 (2 -チェ二ル）- 1 -プロパノールの代わりに、 （S) - 3 - Ν， Ν -ジメチルァミノ- 1 (2-チェニル） -1 -プロパノールを用いた以外は実施例 1 2と同様にして、 標記化合物を得た。 収率は 58%であった。
(実施例 1 8 )
(S) - 3— Ν—メチルアミノー 1一（2—チェニル）一 1一プロパノールの合成
ΟΗ
NHCH，
(S) -3-N, N -ジメチルァミノ- 1 (2-チェニル） -卜プロパノール（55g)及びトリェチ ルァミン（30g)を MTBE (618g)に加え、 一 5°Cで攪拌しながらクロ口蟻酸フエニル (116g)を滴下した。 反応液を室温で 4時間攪拌した後、 5 °C以下を保ちながら 2 質量％水酸化ナトリゥム（1955g)を滴下し、 さらに 30分間攪拌した。 水層を除去 し、 有機層に水酸化力リゥム（333§) メタノール（1000g)の溶液を添加し、 2時間 還流攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に水（381g)を加え、 MTBE (762g)で 3回 抽出した。 有機層を合わせ水（190g)で洗浄し、 トルエン（I434g)を加え、 残渣が 568gになるまで、 減圧下溶媒留去し、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧濃縮し、 へ ブタン（1007g)を加え一 15°Cで攪拌し、 目的物である淡黄色固体を得た。 収量は 28gであった。 (実施例 1 9 )
ィソプロピル（RS)- N - [3 -ィソプロピルォキシカルボニルォキシ- 3- (2-チェ-ル） プロピル] - N-メチルカルバメ一トの合成
Figure imgf000060_0001
(R, S)— 3— N，N -ジメチルアミノ— 1一（2—チェ二ル）— 1一プロパノーノレ (0.93g, 5匪 ol)、 トリェチルァミン （0.66g， 6.5匪 ol)、 THF(9.3g)をフラスコに仕込み、 5°Cに冷却 した。 次いで、 クロ口蟻酸イソプロピル （2.14g， 17.5ramol) を 10分間かけて滴 下した。 20°Cで 2時間反応させた後、 反応液を、 MTBEを溶解した 5質量％水酸化 ナトリウム溶液中に滴下し、 有機層を抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、 減圧濃縮し、 目的物である微黄色油状物を得た。 収量は 1.80 gであった。 得られた化合物を NMR測定により同定した。 結果を以下に示す。
¾蘭 R(270 MHz, CDC13) 1.07-1.34 ( m, 12H )， 2.15-2.30 ( m, 2H ),
2.85 ( s, 3H )， 3.18-3.30 (m, 2H )， 4.79—4.90 ( 2H ) ，5.79—5.84 ( m， 1H ), 6.9-7.3 ( 3H )
(実施例 20 )
ィソブチル（RS)_N - [3-ィソブチルォキシカルボニルォキシ- 3- (2 -チェニル）プロ ピル] -N -メチルカルパノ一トの合成
Figure imgf000060_0002
(R, S) - 3- N，N -ジメチルアミノ- 1- (2 -チェ二ル)- 1 -プロパノール (0.93g, 5画。 1). トリェチルァミン（0.66g, 6.5mmol)、 THF(9.3g)をフラスコに仕込み、 5°Cに冷却 した。 次いで、 クロ口蟻酸イソプチル (2.39g, 17.5mmol)を 10分間かけて滴下した。 20°Cで 2時間反応させた後、 反応液を、 MTBEを溶解した 5質量％水酸化ナトリウ ム溶液中に滴下し、 有機層を抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 減圧 濃縮し、 目的物である微黄色油状物を得た。 収量は 1.92gであった。
. 得られた化合物を匪 R測定により同定した。 結果を以下に示す。
¾ NMR(270 MHz, CDC13) 0.88—0.96 ( m， 12H ), 1.82—1.95 ( m, 2H ), 2.10— 2.30 ( m, 2H), 2.87 ( s， 3H ), 3.18—3.40 (m, 2H ), 3.80—3.88 ( 4H ) ,5.8 0-5.85 ( m, 1H ) , 6.9—7.3 ( 3H)
(実施例 21 )
ィソブチル (RS)-N- [3-ィソプチルォキシカルボニルォキシ- 3-(2 -チェ二ノレ）プロ ピノレ]- N-メチルカルバメートの合成
Figure imgf000061_0001
(R， S) -3-N, N-ジメチルァミノ- 1- (2-チェニル） -1-プロパノール
(55.6g， 0.30mol)、 トリェチルァミン （39· 5g， 0.39mol)、 トルエン （278g)をフラ スコに仕込み、 5°Cに冷却した。 次いで、 クロ口蟻酸イソプチル （123g， 0.90mol) を内温が 15°Cを超えないように滴下した。 25°Cで 6時間反応させた後、 反応液に 10質量％水酸ィヒナトリウム水溶液 （360g,0.90mmol)を加え有機層を抽出した。 有 機層を減圧濃縮し、 目的物である微黄色油状物を得た。 収量は 142gであり、 目的 物収率は 96.0%であった。 前記目的物収率は高速液体ク口マトグラフ法により求 めた。
(実施例 22 )
(S)- 3— N—メチノレアミノー 1 (チェニル) -1 -プロパノールの合成
OH
'NHCH, (S) - 3_N， N -ジメチルァミノ -1一（2—チェ二ノレ）一 1一プロパノール (50. 0g, 0. 27mol)、 トリェチルァミン （35. 5g, 0. 35匪 ol)、 トルエン （249g)をフラスコに仕込み、 ク ロロ蟻酸ィソブチル （110. 5g, 0. 81mraol)を内温が 20°Cから 30°Cになるように滴下 した。 25°Cで 6時間反応させた後、 反応液に 10質量％^(¾水溶液
(324g, 0. 81腿 ol)を加え有機層を抽出した。 有機層を減圧濃縮し、 微黄色油状物 125. 6gを得た。 これに 25質量0 /0水酸化力リゥム一メタノール溶液（603g, 2. 67mol) を加え、 内温 75°Cで 3. 5時間加熱還流した。 反応液を 447gになるまで減圧濃縮し た後、 これに水（303g) を加え、 内容量が 394gになるまで置換濃縮した。 この溶 液にトルエン （202g)を加え、 有機層を抽出した。 有機層を減圧濃縮し、 （S) - 3 - N-メチノレアミノ- 1 (チェニル） - 1 -プロパノールの微黄色固体 54. 7gを得た。 これを減圧蒸留し減圧度 2 Toorから 4Torrで気相温度 100°Cから 130DCまでの留分 41. 5gを分取した。 これにトルエン（103g) を加え、 60°Cで加熱溶解した後、 30°C まで冷却し、 （S) - 3 - N-メチルァミノ- 1 (チェニル） - 1 -プロパノールの種結 晶を添カ卩し、 結晶を析出させた。 さらに 5°Cまで冷却した後、 結晶を吸引濾過し、 5 °Cに冷却したトルェン（20. 8g)で洗浄した。 結晶を減圧乾燥し、 （S) - 3 - N-メ チルァミノ- 1 (チェニル） - 1 -プロパノールの無色結晶 36. 8g (収率 79. 6%)を得 た。
(実施例 2 3 )
(S) - 3- N, N-ジメチルァミノ- 1 -（2 -チェュル） - 1 -プロパノールの合成
Figure imgf000062_0001
trans-RuCL ( (R) -xylBINAP) ( (R) - DAIPEN) (30. 5mg, 0. 025mmol)、 2—プ口パノ一 ル溶液（100ml) 、 1. 0M t-ブトキシカリウムの t -ブタノール溶液（7. 5ml,
7. 5ramol) 、 3- (N-ジメチルァミノ） - 1 -（2-チェニル) - 1-プロパノン（22. 9g，
0. 125mol)をガラス製オートクレープに仕込み、 脱気一アルゴン置換を繰り返し 行った後、 水素を所定圧まで圧入することにより反応を開始させた 28°Cで 6時間 攪拌した後、 常温、 常圧に戻した。 反応液を濃縮後、 ヘプタンを加え析出した固 体を吸引濾過した。 得られた固体を減圧乾燥し、 目的物を得た。 収量 18.5g (収 率 80.0%) であった。 また、 得られた化合物の光学純度を、 光学活性カラムを用 いて HP LC法により求めたところ、 99%eeと高純度であった。
(R) - DA I PEN) は、 (R) -1 -イソプロピル- 2， 2_ジ (p-メ トキシフエ二 ル） エチレンジァミンを示し、 xy INAPは、 2， 2'—ビス （ジー 3, 5—キシリ ルホスフイノ） 一 1， —ビナフチルを示す。 産業上の利用可能性
以上詳述したように、 本発明によれば、 3— N—メチルアミノー 1—( 2—チ ェニル）一 1ープロノ、。ノールのラセミ体、 あるいは光学活性体 （ S体又は R体） を、 簡易にかつ安価に高収率で製造する手段を提供することができる。

Claims

請 求 の 範 囲 下記一般式 （I )
Figure imgf000064_0001
(式中、 R 1は水素原子、 炭素数 1〜8のァシル基、 置換基を有しても良い炭素 数 1〜8のアルキルォキシカルボニル基、 置換基を有しても良いフエニルォキシ カルボニル基のうちいずれかを示し、 R2は水素原子、 炭素数 1〜 8のアルキル 基、 置換基を有しても良いベンジル基、 炭素数 1〜8のァシル基、 置換基を有し ても良い炭素数 1〜8のアルキルォキシカルボニル基、 置換基を有しても良いフ0 ェニルォキシカルボニル基のうちいずれかを示すが、 R1が水素原子であり、 か つ R 2がメチル基又は水素原子である場合を除く ) で表されることを特徴とする プロパノールァミン誘導体。
' 2 . S体であることを特徴とする請求項 1に記載のプロパノールァミン誘導体。5
3 . R1及び R2が各々独立に、 置換基を有しても良い炭素数 1〜8のアルキル ォキシカルボニル基、 又は置換基を有しても良いフエニルォキシカルボニル基で あることを特徴とする請求項 1に記載のプロパノールァミン誘導体。 0 4 . R 1及び R2が各々独立に、 下記一般式 （ I I )
-COOCI¾CHmXn ( I I )
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 m及び nは各々独立に 0〜 3の整数を示し、 その和は 3である） で表される官能基であることを特徴とする請求項 3に記載の プロパノールァミン誘導体。
5. R1及び R2が 2, 2, 2—トリクロロェチルォキシカルボニル基であるこ とを特徴とする請求項 4に記載のプロパノールァミン誘導体。
6. R1及び R2がフエニルォキシカルボエル基であることを特徴とする請求項 3に記載のプロパノールァミン誘導体。
7. R1及び R2がィソプロピルォキシカルボエル基であることを特徴とする請 求項 3に記載のプロパノールァミン誘導体。
8. R1及び R2がィソブチルォキシカルボニル基であることを特徴とする請求 項 3に記載のプロパノールァミン誘導体。
9. R1及び R2がェチルォキシカルボニル基であることを特徴とする請求項 3 に記載のプロパノールァミン誘導体。
10. R1が水素原子であり、 R2が炭素数：！〜 8のァシル基であることを特徴 とする請求項 1に記載のプロパノールァミン誘導体。
1 1. R2がァセチル基であることを特徴とする請求項 10に記載のプロパノ ールァミン誘導体。
12. R1が水素原子であり、 R2が置換基を有しても良い炭素数 1〜8のアル キルォキシカルボニル基、 又は置換基を有しても良いフエニルォキシカルボニル 基であることを特徴とする請求項 1に記載のプロパノールァミン誘導体。
1 3. R2がフエニルォキシカルボニル基であることを特徴とする請求項 1 2 に記載のプロパノールァミン誘導体。
1 4 . R2が 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカルボニル基であることを 特徴とする請求項 1 2に記載のプロパノールァミン誘導体。
1 5 . R2がイソプロピルォキシカルボニル基であることを特^:とする請求項 1 2に記載のプロパノールァミン誘導体。
1 6 . R2がイソブチルォキシカルボニル基であることを特徴とする請求項 1 2に記載のプロパノールァミン誘導体。
1 7 . R1が炭素数 1〜 8のァシル基であり、 R2が水素原子、 炭素数 1〜 8の アルキル基、 置換基を有しても良いベンジル基、 置換基を有しても良い炭素数 1 〜 8のアルキルォキシカルボニル基、 置換基を有しても良いフエニルォキシカル ボュル基、 炭素数 1〜 8のァシル基のうちいずれかであることを特徴とする請求 項 1に記載のプロパノールァミン誘導体。
1 8 . R2が炭素数 1〜 8のアルキル基又は置換基を有しても良いベンジル基 であることを特徴とする請求項 1 7に記載のプロパノールァミン誘導体。
1 9 . R2が置換基を有しても良いベンジル基であることを特徴とする請求項 1 8に記載のプ口パノールァミン誘導体。
2 0 . R2が置換基を有しても良い炭素数 1〜8のアルキルォキシカルボニル 基、 又は置換基を有しても良いフエ二ルォキシカルボニル基であることを特徴と する請求項 1 7に記載のプロパノールァミン誘導体。
2 1 . R2が下記一般式 （II) ：
-COOCH2CHmXn ( I I ) (式中、 Xはハロゲン原子を示し、 m及び nは各々独立に 0〜 3の整数を示し、 その和は 3である） で表される官能基であることを特徴とする請求項 2 0に記載 のプロパノーノレアミン誘導体。
2 2 . R2が 2 , 2， 2—トリクロ口ェチルォキシカルボニル基であることを 特徴とする請求項 2 1に記載のプロパノールァミン誘導体。
2 3 . R2がフエニルォキシカルボニル基であることを特徴とする請求項 2 0 に記載のプロパノールァミン誘導体。
2 4 . R2がィソプロピルォキシカルボニル基であることを特徴とする請求項 2 0に記載のプロパノールァミン誘導体。
2 5 . R2がイソブチルォキシカルボュル基であることを特徴とする請求項 2 0に記載のプロパノールァミン誘導体。
2 6 . R 1及び R2が各々独立に、 炭素数 1〜 8のァシル基であることを特徴と する請求項 1 7に記載のプロパノールァミン誘導体。
2 7 . R1が水素原子であり、 R2が置換基を有しても良いベンジル基であるこ とを特徴とする請求項 1に記載のプロパノールァミン誘導体。
2 8 . 請求項 1に記載のプロパノールァミン誘導体を用いて、 若しくは経由し て、 下記一般式 （IV) ：
Figure imgf000067_0001
で表される 3— N—メチルアミノ一 1—( 2—チェニル）一 1一プロパノールを製 造することを特徴とする 3—N—メチルァミノ一 1一（2—チェ-ル）一 1一プロ パノールの製造方法。
29. 下記一般式 （III)
Figure imgf000068_0001
(式中、 R3は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いベンジル基を示す） で表されるプ.ロパノールァミン誘導体の R3基 を脱離させる工程を有することを特徴とする下記一般式 （IV) ：
Figure imgf000068_0002
で表される 3 -N- ノー 1 _(2—チェニル） —プロパノールの製 造方法。
30. 前記一般式 （III) 及ぴ （IV) で表されるプロパ ールァミン誘導体が レ、ずれも S体であることを特徴とする請求項 29に記載の 3— N—メチルァミノ 一 1—(2—チェニル）一 1一プロパノールの製造方法。
31. ァセチルチオフェンと下記一般式 （V)
HNCH R3 (V)
(式中、 R3は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いベンジル基を示す） で表されるジアルキルァミンと、 ホルマリンを 酸性条件下で反応させることにより、 下記一般式 （VI) ：
Figure imgf000069_0001
(式中、 R3は前記と同様）で表されるケトン体を得る工程 （E) ；
前記ケトン体を還元することにより、 下記一般式 （III)
Figure imgf000069_0002
(式中、 R 3は前記と同様）で表されるプロパノールァミン誘導体を得る工程
(F) ；および
前記一般式 （III) で表されるプロパノールァミン誘導体の R3基を脱 離させることにより、 下記一般式 （IV) ：
Figure imgf000069_0003
で表される 3— N—メチルァミノ _ 1—(2—チェ-ル）一 1一プロパノールを得 る工程 （S) 、
を含むことを特徴とする 3— N—メチルァミノ一 1一（2—チェ二ル）一 1—プロ パノールの製造方法。
32. ァセチルチオフェンと下記一般式 （V) ：
HNCH3R3 (V)
(式中、 R3は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いベンジル基を示す) で表されるジアルキルァミンと、 ホルマリンを 酸性条件下で反応させることにより、 下記一般式 （VI) ：
Figure imgf000070_0001
(式中、 R3は前記と同様）で表されるケトン体を得る工程 （E) ；
前記ケトン体を還元することにより、 下記一般式 （III)
Figure imgf000070_0002
(式中、 R3は前記と同様）で表されるプロパノールァミン誘導体を得る工程 (F) ；
光学活性有機酸を用い、 前記一般式 （III) で表されるプロパノール ァミン誘導体を光学分割することにより、 下記一般式 （VII) ：
Figure imgf000070_0003
(式中、 R3は前記と同様）で表される S体のプロパノールァミン誘導体を得るェ 程 （G) ；および
前記 S体のプロパノールァミン誘導体の R3基を脱離させることにより、 下記一般式 （VIII) ：
Figure imgf000070_0004
で表される (S) 一 3— Ν—メチルアミノー 1— (2—チェニル）_1一プロパ ールを得る工程 （I) 、
を含むことを特徴とする (S) —3— Ν—メチルアミノー 1一（2—チェニル） 1—プロパノールの製造方法。
33. ァセチルチオフェンと、 下記一般式 （V) ：
HNCH3R3 (V)
(式中、 R3は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いベンジル基を示す） で表されるジアルキルァミンとを酸性条件下で 反応させることにより、 下記一般式 （VI) ：
Figure imgf000071_0001
(式中、 R3は前記と同様）で表されるケトン体を得る工程 （E) ；
前記ケトン体を、 遷移金属を含む不斉水素化触媒存在下に、 水素と反 応させて不斉水素化することにより、 下記一般式 （VII) ：
Figure imgf000071_0002
(式中、 R3は前記と同様） で表される S体のプロパノールァミン誘導体を得る' 工程 （H) ；および
前記 S体のプロパノールァミン誘導体の R3基を脱離させることにより、 下記一般式 （VIII) ：
OH
(V I I I)
NHCH, で表される ( S ) 一 3— N—メチルァミノー 1— ( 2—チェニル）一 1一プロパノ ールを得る工程 （ I ) 、
を含むことを特徴とする （S ) — 3— N—メチルァミノ一 1ー（2—チェニル）一 1一プロパノールの製造方法。
3 4 . 前記工程 （H) において、 前記不斉水素化触媒に加えて、 塩基及び光学 活性含窒素化合物の存在下に、 前記ケトン体の不斉水素化を行うことを特徴とす る請求項 3 3に記載の （S ) — 3— N—メチルァミノ一 1一（2—チェニル）一 1 —プロパノールの製造方法。
3 5 . 前記一般式 （III) 又は （VII) で表されるプロパノールァミン誘導体の R3基を還元的に脱離させる工程を有することを特徴とする請求項 2 9および 3 ：!〜 3 3までのいずれか 1項に記載の 3— N—メチノレアミノ一 1 _ ( 2—チェ二 ル）一 1一プロパノールの製造方法。
3 6 . 前記一般式 （III) 又は （VII) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般式 （IX) ：
CICOOR4 ( 1 X)
(式中、 R 4は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いフエ二ル基を示す） で表されるクロ口蟻酸誘導体とを反応させた後、 中間体を単離することなく加水分解することにより、 3— N—メチルアミノー 1 — ( 2—チェ二ノレ）一 1一プロパノールを得る工程を含むことを特徴とする請求項
2 9および 3 ：!〜 3 3までのいずれか 1項に記載の 3— N—メチルアミノー 1一 ( 2—チェニル）一 1一プロパノールの製造方法。
3 7 . 前記一般式 （III) 又は （VII) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般式 （X) ： CICOOCH2CHraX„ (X)
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 m及び nは各々独立に 0〜 3の整数を示し、 その和は 3である） で表されるクロ口蟻酸誘導体とを反応させた後、 中間体を単 離することなく脱ハロゲン化アルキルォキシカルボニル化及び加水分解すること により、 3— N—メチルァミノ _ 1—( 2—チェ-ル）一 1—プロパノールを得る 工程を有することを特徴とする請求項 2 9および 3 1〜3 3までのいずれか 1項 に記載の 3— N—メチルァミノー 1— ( 2—チェニル）一 1一プロパノールの製造 方法。
3 8 . 前記一般式 （III) 又は （VII) で表されるプ.ロバノールァミン誘導体と、 下記一般式 （IX) ：
C1COOR4 ( 1 x)
(式中、 R4は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いフエ二ル基を '示す） で表されるクロ口蟻酸誘導体とを反応させ、 下 記一般式 （XI) ：
1 )
Figure imgf000073_0001
(式中、 R 4は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得る工程 ( J ) ；および
前記一般式 （XI) で表されるプロパノールァミン誘導体を加水分解す ることにより、 3—N—メチルァミノ一 1—( 2 _チェニルう一 1一プロパノール を
得る工程 （R) 、
を含むことを特徴とする請求項 2 9および 3 ：!〜 3 3までのいずれか 1項に記载 の 3— N—メチノレアミノー 1一（2—チェ-ル）一 1—プロパノールの製造方法。
3 9 . 前記一般式 （III) 又は （VII) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般式 （IX) ：
C1COOR4 ( 1 x) (式中、 R4は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いフ： 二ル基を示す） で表されるクロ口蟻酸誘導体とを反応させ、 下 記一般式 （XI) ：
Figure imgf000074_0001
(式中、. R 4は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得る工程
( J ) ；
前記一般式 （XI) で表されるプロパノールァミン誘導体を、 該化合物 に対し 0 . 1〜1 . 9等量の塩基で処理することにより、 下記一般式 （XII) ：
(X丄 I )
Figure imgf000074_0002
(式中、 R4は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得る工程
(O) ；および
前記一般式 （XII) で表されるプロパノールァミン誘導体を加水分解す ることにより、 3— N—メチルアミノー 1—( 2—チェニル）一 1—プロパノール を得る工程 (Q ) 、
を含むことを特徴とする請求項 2 9および 3 1〜3 3までのいずれか 1項に記載 の 3—N—メチルァミノー 1一（ 2—チェニル）一 1—プロパノールの製造方法。
4 0 . 前記一般式 （III) 又は （VII) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般式 (XIII) ：
C1COR6 (X I I I )
(式中、 R6は炭素数 1〜 8のアルキル基又はフエ二ル基を示す）、 又は一般式 (XIV) ：
(R6CO)20 は I V)
(式中、 R sは前記と同様） で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアル キルカルボン酸無水物とを反応させることにより、 下記一般式 （XV) ：
Figure imgf000075_0001
(式中、 R3および R6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得 る工程 （K) ；
前記一般式 （XV) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般 式 （IX) ：
C1COOR4 ( I X) (式中、 R4は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いフエニル基を示す） で表されるクロ口蟻酸誘導体とを反応させるこ とにより、 下記一般式 (XVI) ：
Figure imgf000075_0002
(式中、 R4および Reは前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得 る工程 （L ) ；および 前記一般式 （XVI) で表されるプロパノールァミン誘導体を加水分解 することにより、 3— N—メチルアミノー 1一（2—チェニル）一 1—プロパノー ノレを得る工程 (T) 、
を含むことを特徴とする請求項 2 9および 3；!〜 3 3までのいずれか 1項に記載 の 3— N—メチルァミノ一 1一（ 2—チェ-ル） _ 1一プロパノールの製造方法。
4 1 . 前記一般式 (III) 又は （VII) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般式 （XIII) ：
C1COR6 (X I I I ) (式中、 R6は炭素数 1〜 8のアルキル基又はフエ二ル基を示す）、 又は一般式
(XIV) ：
(R6CO)20 (X I V)
(式中、 R 6は前記と同様） で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアル キルカルボン酸無水物とを反応させることにより、 下記一般式 （XV) ：
Figure imgf000076_0001
(式中、 R3および R6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得 る工程 （K) ；
前記一般式 （XV) で表されるプロパノールァミン誘導体を還元するこ とにより、 下記一般式 （XVII) ：
Figure imgf000076_0002
(式中、 R6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得る工程 (M) ；および
前記一般式 （XVII) で表されるプロパノールァミン誘導体を加水分解 することにより、 3— N—メチルァミノ一 1— ( 2—チェニル）一 1一プロパノー ルを得る工程 (V) 、
を含むことを特徴とする請求項 2 9および 3 1〜3 3までのいずれか 1項に記載 の 3—N—メチルァミノ一 1一（2—チェニル） - 1—プロパノールの製造方法。
4 2 . 前記一般式 （III) 又は （VII) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般式 （XIII) ：
C1COR6 (X I I I )
(式中、 R6は炭素数 1〜 8のアルキル基又はフエ二ル基を示す）、 又は一般式 (XIV) ：
(R6CO)20 (X I V)
(式中、 R 6は前記と同様） で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアル キルカルボン酸無水物とを反応させることにより、 下記一般式 （XV) ：
Figure imgf000077_0001
(式中、 R3および R6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得 る工程 （K) ；
前記一般式 （XV) で表されるプロパノールァミン誘導体を還元するこ とにより、 下記一般式 （XVII) ：
(X V I I )
Figure imgf000077_0002
(式中、 R6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得る工程
(M) ；
前記一般式 （XVII) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 前記一 般式 （XIII) 又は （XIV) で表されるアルキルカルボン酸クロライ ド又はアルキ ルカルボン酸無水物とを反応させることにより、 下記一般式 （XVIII) ：
Figure imgf000078_0001
(式中、 R6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得る工程
( P ) ；および
前記一般式 （XVIII) で表されるプロパノールァミン誘導体を加水分解 することにより、 3— N—メチルアミノー 1一（2—チェニル）一 1一プロパノー ルを得る工程 （U) 、
を含むことを特徴とする請求項 2 9および 3 1〜3 3までのいずれか 1項に記載 の 3一 N—メチルァミノー 1— ( 2一チェニル) - 1一プロパノールの製造方法。
4 3 . 前記一般式 （III) 又は （VII) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般式 （XIII) ：
C1COR6 (X I I I ) .
(式中、 R6は炭素数 1〜 8のアルキル基又はフエ二ル基を示す）、 又は一般式
(XIV) ： .
( 6CO)20 (X I V)
(式中、 R 6は前記と同様） で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアル 'キルカルボン酸無水物とを反応させることにより、 下記一般式 （XV) ：
Figure imgf000079_0001
(式中、 R3および R6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得 る工程 (K) ；
前記一般式 （XV) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般 式 （X) ：
ClCOOC CHraXn (X)
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 m及び 11は各々独立に 0〜3の整数を示し、 その和は 3である） で表されるクロ口蟻酸誘導体とを反応させることにより、 下 記一般式 （ΠΧ) ：
Figure imgf000079_0002
(式中、 R6、 X、 m、 nは前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体 を得て、 前記一般式 （XIX) で表されるプロパノールァミン誘導体のウレタン部 位の解裂反応及びァシル基の転移反応を行うことにより.、 下記一般式 （XVII) ：
Figure imgf000079_0003
(式中、 R6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得る工程 (N) ；および
前記一般式 （XVII) で表されるプロパノールァミン誘導体を加水分解 することにより、 3— N—メチルアミノー 1一（2—チェニル）ー 1—プロパノー ルを得る工程 （V) 、 を含むことを特徴とする請求項 2 9および 3 1〜3 3までのいずれか 1項に記載 の 3— N—メチルァミノー 1一（ 2 _チェニル） _ 1一プロパノールの製造方法。
4 4 . 前記一般式 （III) 又は （VII) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般式 （XIII) ：
C1COR6 ( I I I )
(式中、 R6は炭素数 1〜 8のアルキル基又はフ ル基を示す）、 又は一般式 (XIV) ：
(R6CO)zO I V) (式中、 R 6は前記と同様） で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアル キルカルボン酸無水物とを反応させることにより、 下記一般式 （XV) ：
Figure imgf000080_0001
(式中、 R3および R6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得 る工程 （K) ；
前記一般式 （XV) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般 式 （X) ：
C!COOC¾CHmXn (X)
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 m及び nは各々独立に 0〜 3の整数を示し、 その和は 3である） で表されるクロロ蟮酸誘導体とを反応させることにより、 下 記一般式 （XIX) ：
Figure imgf000081_0001
(式中、 R6、 X、 m、 nは前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体 を得て、 前記一般式 （XIX) で表されるプロパノールァミン誘導体のウレタン部 位の解裂反応及びァシル基の転移反応を行うことにより、 下記一般式 （XVII) ：
Figure imgf000081_0002
(式中、 Rsは前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得る工程 (N) ；
前記一般式 （XVII) で表されるプロパノールァミン誘導体と、 前記一 般式 (XIII) 又は (XIV) で表されるアルキルカルボン酸ク口ライ ド又はアルキ ルカルボン酸無水物とを反応させることにより、 下記一般式 （XVIII) ：
Figure imgf000081_0003
(式中、 R6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体を得る工程 ( P ) ；および
前記一般式 （XVIII) で表されるプロパノールァミン誘導体を加水分解 することにより、 3— N—メチルアミノ一 1—( 2—チェニル）一 1一プロパノー ルを得る工程 （U) 、
を含むことを特徴とする請求項 2 9および 3 1〜3 3までのいずれか 1項に記載 の 3—N—メチルアミノー 1一（2—チェニル）ー 1—プロパノールの製造方法。
4 5 . 下記一般式 （ΙΠ) ：
Figure imgf000082_0001
(式中、 R3は置換基を有しても良い炭素数 1〜8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いベンジル基を示す） で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記 一般式 （IX) ：
C1COOR4 ( I X)
(式中、 R4は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いフエ二ル基を示す） で表されるクロ口蟻酸誘導体とを反応させるェ 程を含むことを特徴とする下記一般式 （XI) ：
Figure imgf000082_0002
(式中、 R4は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体の製造方法。
4 6 . 前記一般式 （IX) で表されるクロ口ギ酸誘導体の R 4がフエニル基、 ィ ソプロピル基またはィソプチル基であることを特徴とする請求項 4 5に記載のプ ロパノールァミン誘導体の製造方法。
4 7 . 前記一般式 （III) 及び （XI) で表されるプロパノールァミン誘導体が いずれも S体であることを特徴とする請求項 4 5に記载のプロパノールアミン誘 導体の製造方法。
4 8 . 下記一般式 （XI) ：
Figure imgf000083_0001
(式中、 R4は置換基を有しても良い炭素数 1〜8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いフエ二ル基を示す） で表されるプロパノールァミン誘導体を、 塩基 で処理する工程を有することを特徴とする下記一般式 （XII) ：
は I
Figure imgf000083_0002
(式中、 R4は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体の製造方法。
4 9 . 前記一般式 （XI) 及び （XII) で表されるプロパノールァミン誘導体が いずれも S体であることを特徴とする請求項 4 8に記載のプロパノールァミン誘 導体の製造方法。
5 0 . 下記一般式 （XII) ：
I 丄）
Figure imgf000083_0003
(式中、 R4は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いフエ二ル基を示す） で表されるプロパノールァミン誘導体を加水分 解する工程を有することを特徴とする下記一般式 （IV) ：
NHCH3 ( 1 で表される 3— N—メチルアミノー 1一（2—チェニル）一 1一プロパノールの製 造方法。
5 1 . 前記一般式 （XII) 及び （IV) で表されるプロパノールァミン誘導体が レヽずれも S体であることを特徴とする請求項 5 0に記載の 3 _ N · ノ 一 1— ( 2—チェニル）一 1—プロパノールの製造方法。
5 2 . 下記一般式 （XI) ：
Figure imgf000084_0001
(式中、 R4は置換基を有しても良い炭素数 1〜8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いフエ二ル基を示す） で表されるプロパノールァミン誘導体を加水分 解する工程を有することを特徴とする下記一般式 （IV) ：
( 1
Figure imgf000084_0002
で表される 3— N—メチルアミノー 1一（2—チェ二ル）一 1一プロパノールの製 造方法。 .
5 3 . 前記一般式 （XI) 及び （IV) で表されるプロパノールァミン誘導体がい ずれも S体であることを特徴とする請求項 5 2に記載の 3—N—メチルァミノ一 1一（2—チェ二ル）一 1一プロパノールの製造方法。
5 4 . 下記一般式 （III)
Figure imgf000085_0001
(式中、 R3は置換基を有しても良い炭素数 1〜8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いベンジル基を示す） で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記 一般式 （XIII) ：
C1COR6 (X I I I )
(式中、 R6は炭素数 1〜8のアルキル基又はフエ二ル基を示す） 、 又は一般式 (XIV) ：
(R6CO)20 ( I )
(式中、 R6は前記と同様） で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアル キルカルボン酸無水物とを反応させる工程を有することを特徴とする下記一般式 (XV) ：
Figure imgf000085_0002
(式中、 R3、 R 6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体の製造方 法。
5 5 . 前記一般式 （III) 及び （XV) で表されるプロパノールァミン誘導体が レ、ずれも S体であることを特徴とする請求項 5 4に記載のプロパノールァミン誘 導体の製造方法。
5 6 . 下記一般式 （XV)
Figure imgf000086_0001
(式中、 R3は置換基を有しても良い炭素数 1〜8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いベンジル基を示し、 R6は炭素数 1〜 8のアルキル基又はフエニル 基を示す） で表されるプロパノールァミン誘導体と、 下記一般式 （IX) ：
C1COOR4 ( ）
(式中、 R4は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いフエ二ル基を示す） で表されるクロ口蟻酸誘導体とを反応させるェ 程を有することを特徴とする下記一般式 （XVI) ：
Figure imgf000086_0002
(式中 R4、 R6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体の製造方法。
5 7 . 前記一般式 （XV) 及び （XVI) で表されるプロパノールァミン誘導体が レ、ずれも S体であることを特徴とする請求項 5 6に記载のプロパノールァミン誘 導体の製造方法。
5 8 . 下記一般式 （XV) ：
Figure imgf000086_0003
(式中、 R3は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いベンジル基を示し、 R6は炭素数 1〜 8のアルキル基又はフエニル 基を示す） で表されるプロパノールァミン誘導体を還元する工程を有することを 特徴とする下記一般式 （XVII) ：
Figure imgf000087_0001
(式中、 R6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体の製造方法。
5 9 . 前記一般式 （XV) 及び （XVII) で表されるプロパノールァミン誘導体が レ、ずれも S体であることを特徴とする請求項 5 8に記載のプロパノールァミン誘 導体の製造方法。
6 0 . 下記一般式 （XVII)
Figure imgf000087_0002
(式中、 R6は炭素数 1〜8のアルキル基又はフヱニル基を示す） で表されるプ ロパノールァミン誘導体を加水分解する工程を有することを特徴とする下記一般 式 (IV) ：
Figure imgf000087_0003
で表される 3 - N - ノ一 ( 2—チェュル） •プロパノーノレの製 造方法。
6 1 . 前記一般式 （XVII) 及び （IV) で表されるプロパノールァミン誘導体が レ、ずれも S体であることを特徴とする請求項 6 0に記載の 3— N—メチルァミノ 一 1一（2 _チェニル）一 1 _プロパノールの製造方法。
6 2 . 下記一般式 （XVII) ：
Figure imgf000088_0001
(式中、 R6は炭素数 1〜8のアルキル基又はフエ二ル基を示す） で表されるプ ロバノールァミン誘導体と、 下記一般式 （ΠΠ) ：
CICOR6 (X I I I )
(式中、 R6は前記と同様） 、 又は一般式 （XIV) ：
(R6CO)20 (X I V) (式中、 Rsは前記と同様） で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアル キル力ルポン酸無水物と反応させる工程を有することを特徴とする下記一般式 (XVIII) ：
Figure imgf000088_0002
(式中、 Reは前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体の製造方法。
6 3 . 前記一般式 （XVII) 及び （XVIII) で表されるプロパノールァミン誘導 体がレ、ずれも S体であることを特徴とする請求項 6 2に記載のプロバノールアミ ン誘導体の製造方法。
6 4 . 下記一般式 （XVIII)
Figure imgf000089_0001
(式中、 R6は炭素数 1〜 8のアルキル基又はフエ二ル基を示す） で表されるプ ロバノールァミン誘導体を加水分解する工程を有することを特徴とする下記一般 式 (IV) ：
Figure imgf000089_0002
で表される 3— N—メチルアミノ一 1 _ ( 2—チェ二ル）一 1一プロパノールの製 造方法。 '
6 5 . 前記一般式 （XVIII) 及び （IV) で表されるプロパノールァミン誘導体 がいずれも S体であることを特徴とする請求項 6 4に記載の 3—N—メチルアミ ノー 1一（2—チェ二ノレ）一 1一プロパノールの製造方法。
6 6 . 下記一般式 （XIX) ：
Figure imgf000089_0003
(式中、 R6は炭素数 1〜8のアルキル基又はフエ二ル基を示し、 Xはハロゲン 原子を示し、 m及び nは各々独立に 0〜 3の整数を示し、 その和は 3である） で 表されるプロパノールァミン誘導体のウレタン部位の解裂反応及びァシル基の転 移反応を行う工程を有することを特徴とする下記一般式 （XVII) ：
Figure imgf000090_0001
(式中、 R6は前記と同様） で表されるプロパノールァミン誘導体の製造方法。
6 7 . 前記一般式 （XIX) 及び （XVII) で表されるプロパノールァミン誘導体 がいずれも S体であることを特徴とする請求項 6 6に記載のプロパノールァミン 誘導体の製造方法。
6 8 . 下記一般式 （XVI) ：
Figure imgf000090_0002
(式中、 R4は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いフエ二ル基を示し、 R6は炭素数 1〜8のアルキル基又はフエニル ' 基を示す） で表されるプロパノールァミン誘導体を加水分解する工程を有するこ とを特徴とする下記一般式 （IV) ：
Figure imgf000090_0003
で表される 3— N—メチルアミノー 1一（2—チェ二ル）一 1一プロパノールの製 造方法。
6 9 . 前記一般式 （XVI) 及び （IV) で表されるプロパノールァミン誘導体が いずれも S体であることを特徴とする請求項 6 8に記載の 3— N—メチルァミノ 一 1— ( 2 _チェニル）一 1一プロパノールの製造方法。
7 0 . 下記一般式 （VI)
Figure imgf000091_0001
(式中、 R3は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いベンジル基を示すが、 R3がメチル基の場合を除く） で表されるケ トン体を、 遷移金属を含む不斉水素化触媒存在下に、 水素と反応させて不斉水素 化する工程を有することを特徴とする下記一般式 （VII) ：
Figure imgf000091_0002
(式中、 R3は前記と同様） で表される S体のプロパノールァミン誘導体の製造 方法。
7 1 . 前記工程において、 前記不斉水素化触媒に加えて、 塩基及び光学活性含 窒素化合物の存在下に、 前記ケトン体の不斉水素化を行うことを特徴とする請求 項 7 0に記載の S体のプロパノールァミン誘導体の製造方法。
7 2 . 前記塩基が、 アル力リ金属又はアル力リ土類金属の水酸化物、 アルコキ シ化物、 メルカプト化物、 ナフチル化物、 4級アンモニゥム塩のうちいずれかで あることを特徴とする請求項 7 1に記載の S体のプロパノールァミン誘導体の製 造方法。 '
7 3 . 前記光学活性含窒素化合物が光学活性ァミン化合物であることを特徴と する請求項 7 1に記載の S体のプロパノールァミン誘導体の製造方法。
74. 光学活性ァミン化合物が (R) - 1 -ィソプロピル- 2, 2-ジ (P-メ トキシ フエニル） エチレンジァミンであることを特徴とする請求項 71に記載の S体の プ口パノールァミン誘導体の製造方法。
75. 前記一般式 （VI) 及び （VII) で表されるプロパノールァミン誘導体に おいて、 R3がべンジル基であることを特徴とする請求項 70に記載の S体のプ ロパノールァミン誘導体の製造方法。
76. 前記不斉水素化触媒が第 VIII族遷移金属の錯体であることを特徴とする 請求項 70に記載の S体のプロパノールァミン誘導体の製造方法。
77. 第 VIII族遷移金属がルテニウムであることを特徴とする請求項 76に記 載の S体のプロパノールァミン誘導体の製造方法。
78. 前記不斉水素化触媒が光学活性配位子を有することを特徴とする請求項 76に記載の S体のプロパノールァミン誘導体の製造方法。
79. 前記光学活性配位子がホスフィン配位子であることを特徴とする請求項
78に記載の S体のプロパノールァミン誘導体の製造方法。
80. 光学活性ホスフィン配位子が 2, 2' -ビス (ジー 3, 5—キシリルホス フイノ） 一 1, 1 '—ビナフチル (xylB頂 AP)であることを特^ [とする請求項 79に 記載の S体のプロパノールァミン誘導体の製造方法。
81. 下記一般式 （III) ：
( I I I )
Figure imgf000092_0001
(式中、 R3は置換基を有しても良い炭素数 1〜 8のアルキル基、 又は置換基を 有しても良いベンジル基を示すが、 R3がメチル基の場合を除く） で表されるプ ロパノールァミン誘導体と光学活性有機酸とのジァステレオマー塩を得た後、 光 学分割する工程を有することを特徴とする下記一般式 （VII) ：
Figure imgf000093_0001
(式中、 R 3は前記と同様） で表される S体のプロパノールァミン誘導体の製造 方法。
8 2 . 前記一般式 (III) 及び （VII) で表されるプロパノールァミン誘導体 おいて、 R3がべンジル基であることを特徴とする請求項 8 1に記載の S体のプ ロパノールァミン誘導体の製造方法。
8 3 . 前記光学活性有機酸が、 下記一般式 （XXI) ：
A
B
(X X I )
C * 、(C H 2),
(式中、 Dは C O O—、 S〇 、 P 03H-のうちいずれかを示し、 A、 B、 Cは 各々独立に、 水素原子、 炭素数 1〜 1 0の置換又は無置換の直鎖又は分岐状のァ ルキル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 カルボキシ基、 置 換又は無置換のフエニル基又はナフチル基のうちいずれかを示し、 上記アルキル 基、 フエニル基、 及びナフチル基の置換基は、 炭素数 1〜 1 0の直鎖又は分岐状 のアルキル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 カルボキシ基、 スルホン酸基のうちいずれかを示し、. A、 B、 C及び （C H2) „— D Hはそれぞ れ異なる置換基を示し、 nは 1又は 0を示し、 *は不斉炭素を示す） で表される 光学活性カルボン酸、 光学活性スルホン酸、 光学活性ホスホン酸のうちいずれか であるこ'とを特徴とする請求項 8 1に記載の S体のプロパノールァミン誘導体の 製造方法。
8 4 . 前記光学活性有機酸が、 下記一般式 （ΧΧΠ) ：
Figure imgf000094_0001
(式中、 Zは水素原子、 炭素数 1〜1 0の直鎖又は分岐状のアルキル基、 ハロゲ ン原子、 アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 ベンゾィル基のうちいずれかを示し、 *は不斉炭素を示す） で表される光学活性マンデル酸誘導体であることを特徴と する請求項 8 3に記載の S体のプロパノールァミン誘導体の製造方法。
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