WO2003097706A1 - Polyampholyte - Google Patents

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WO2003097706A1
WO2003097706A1 PCT/EP2003/005357 EP0305357W WO03097706A1 WO 2003097706 A1 WO2003097706 A1 WO 2003097706A1 EP 0305357 W EP0305357 W EP 0305357W WO 03097706 A1 WO03097706 A1 WO 03097706A1
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WO
WIPO (PCT)
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polyampholytes
polyampholyte
isoelectric point
monomers
structural element
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2003/005357
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English (en)
French (fr)
Inventor
Steffen Panzner
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Novosom AG
Original Assignee
Novosom AG
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Publication date
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Publication of WO2003097706A1 publication Critical patent/WO2003097706A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups

Definitions

  • the invention relates to new polymers with amphoteric properties. These are compounds that change the sign of their net charge within the limited pH range between 4 and 9.
  • the polymers have an isoelectric point within said pH range at which the net charge is zero.
  • the compounds according to the invention can be used to produce pH-switchable nanocapsules or pH-sensitive polyelectrolyte layers or multi-layers.
  • No. 3,929,743 describes the production of polyampholytes, comprising up to 40 mol% of a monomer with a free carboxyl group and further nonionic monomers, part of the carboxyl groups being reloaded by reaction with an aziridinyl component.
  • the ratio of the charge carriers should be between 19: 1 and 0.25: 1 (carboxyl to carboxylaminoester).
  • a disadvantage is the restriction of the functional groups to a total of 40% of the monomer units in the polymer.
  • WO 00/39176 describes the production of hydrophilic polyampholytes, comprising a large number of possible anionic or cationic monomers, the cationic monomers preferably being used in excess. The advantageous properties in the disclosure are explained only for these compounds.
  • the objects of the invention are achieved by polyampholytes with a high proportion of charged structural elements.
  • the smallest repetitive grouping of a polymer is understood as a structural element (S. Hauptmann, Organic Chemistry, Leipzig 1985).
  • the zwitterionic structural elements can be interrupted by further structural elements, so that alternating or statistical copolymers are formed in particular.
  • Preferred anionic groups are carboxyl groups.
  • Nitrogen bases such as piperazines, imidazoles and morpholines or thiomorpholines, purines or pyridines.
  • Nitrogen bases with preferred pKa values also result from single or multiple substitution of the nitrogen atom with lower alkane hydroxyls, for example
  • Poly sugars such as alginates or dextrans also belong to the suitable polymers.
  • the radical R1 can be hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl.
  • Crotonic acid can also be used instead of acrylic acid.
  • N- (acrylamido) diaminobenzoic acids N- (acrylamido) diaminobenzoic acids.
  • R1 and the ethylenically unsaturated group R2 is independent thereof hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl or a combination of these radicals.
  • Monomers include acrylic acid and imidazole (4, 5) dicarboxylic acid.
  • the radical R1 can be hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl.
  • Crotonic acid can also be used instead of acrylic acid.
  • the two functional elements are connected to each other via a spacer.
  • X and Y are preferably independently of one another nitrogen or oxygen, the alkyl chain lying between the two heteroatoms has 0 to 8 C atoms and is linear or branched or cyclically closed and can contain further hydroxyl functions.
  • the spacer can also be a polyethylene glycol.
  • the radical R3 can be hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl.
  • the radical R3 can also comprise a further carboxylic acid function, in particular aconitic acid can be used instead of maleic acid.
  • X is oxygen or nitrogen
  • the alkyl chain between X and the cationic radical has 0 to 8 C atoms and is linear or branched or cyclically closed and can contain further hydroxyl functions.
  • n can also be a polyethylene glycol.
  • Itaconic acid monoimidazoles or morpholines or thiomorpholines Itaconic acid monoimidazoles or morpholines or thiomorpholines.
  • X is oxygen or nitrogen
  • the alkyl chain between X and the cationic radical has 0 to 8 C atoms and is linear or branched or cyclically closed and can contain further hydroxyl functions.
  • n can also be a polyethylene glycol.
  • Aconitic acid monopiperazines is oxygen or nitrogen, the one between X and the piperazine
  • Alkyl chain has 0 to 8 carbon atoms and is linear or branched or cyclically closed and can be more
  • n can also be a polyethylene glycol.
  • the piperazine can be further substituted at the N 1 position, in particular with a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl radical.
  • the invention relates to polyampholytes such as those formed by incorporating the monomers shown above into polymer chains.
  • the charge characteristics of the polyampholytes can be changed if they comprise further charged monomers. Such monomers are known from the prior art, and the theoretically expected charge characteristics can be calculated using the formula mentioned at the outset.
  • Preferred charged monomers are monovalent. Particularly preferred monomers have their pK in the range between 4 and 9. The simultaneous presence of complementarily charged monomers with a pK less than 4 or greater than 9 is disadvantageous.
  • An exemplary disadvantageous composition also includes acrylamido sulfonic acids and acrylamidoammonium compounds.
  • the polyampholytes can contain further, in particular nonionic, monomers. Particularly preferred embodiments are: statistical or alternating copolymers of the acrylates or crotonates with acrylamide. alternating copolymers of maleates, itaconates or aconites with ethylene or butadiene.
  • Polymers with the functional groups can be produced.
  • poly (alfc-maleic anhydride / ethylene) or poly (old maleic anhydride / butadiene) or polyacryloyl chloride or polyacrylic anhydride can easily be reacted with the amino or hydroxy functions of the charged groups.
  • the polymers are biodegradable polymers; those made from poly sugars are preferably accessible.
  • the modification of at least 20% up to 80% of the carboxyl groups of an alginate by cationic components with a pK in the range between 3.5 and 9.5 is advantageous.
  • Suitable charge carriers are mentioned above.
  • the following table gives examples of advantageous structural elements in poly sugars, without the invention being restricted to these embodiments.
  • Amides or esters of alginic acid means nitrogen or oxygen
  • n is an alkyl chain
  • Morpholine, thiomorpholine, diamino benzoic acid or piperazine are available.
  • n is an alkyl chain with 0 to 8 C atoms and is linear or branched or cyclically closed and can be more Contain hydroxyl functions.
  • () n can also be a polyethylene glycol.
  • a cationic group can especially also be a polyethylene glycol.
  • Morpholine, thiomorpholine, diamino benzoic acid or piperazine are available.
  • R5 can be hydrogen
  • n is an alkyl chain with 0 to 8 carbon atoms and is linear or branched or cyclically closed and can contain further hydroxyl functions.
  • n can also be a polyethylene glycol.
  • () n can also be a polyethylene glycol.
  • () n can also be a polyethylene glycol.
  • Morpholine, thiomorpholine, diamino benzoic acid or piperazine are available.
  • the polyampholytes according to the invention are preferably used for the production of polyelectrolyte multilayers. These layers can be closed planar or spherically.
  • Prior art polyelectrolyte multilayers regardless of their template, consist of water-soluble polymers which are held together by ionic interactions. The presence of a large number of interacting groups on the polymers used is essential for their structure. The networking that takes place during construction creates a high level of stability for the overall structure. The dismantling of these structures is not described in the previously disclosed production variants or applications, rather the references refer to them Examples of the extremely high stability of the multi-layers. In a number of cases, chemical crosslinking increases this even further.
  • Polyelectrolyte multilayers according to the teaching of the invention are produced by i) presenting a template in aqueous solution with a first pH and ii) depositing differently charged polymers on the template, at least one of the
  • Polymers is a polyampholyte.
  • Suitable templates according to i) are inorganic or organic micro- and nanoparticles which are colloidally dissolved in aqueous media.
  • This group includes, in particular, microparticles with a size of less than 10 ⁇ m and more than 20 nm, preferably less than 5 ⁇ m and more than 50 nm and particularly preferably less than 10 ⁇ m and more than 70 nm.
  • Particularly suitable templates are organic particles such as polymer latexes, but also cells or cell components. Liposomes or oil-in-water emulsions are very particularly suitable templates.
  • Other suitable templates are crystals.
  • Other suitable templates are planar surfaces as described in the prior art (Decher & Schienoff, "Sequentially Assembled Thin Films", WILEY-VCH, 2002).
  • Liposomes and emulsions or crystals as preferred templates are characterized by the fact that they can be removed from the structures very easily, for example by the action of detergents or solubilizers. They are therefore suitable for the production of template-free, spherically closed multi-layers (nano or microcapsules).
  • multilayers produced with the polyampholytes according to the invention are advantageously used for the controlled release of active substances in or on the human body.
  • multilayers can be made from polyampholytes (approx. 5) and a polyanion at a pH of 4. These multi-layers disintegrate at pH values greater than 5 and can be used for oral delivery of active ingredients. The absorption takes place in a slightly acidic suspension, the multilayers are stable at the low pH of the stomach and disintegrate when they enter the duodenum.
  • polyampholytes (approximately 6) and polycations are processed into multilayers at a pH of 7 or higher. These multi-layers disintegrate at pH values below 6 and can be used for topical applications, since the pH of the skin is about 5.5.
  • poly- (al -ethylene / maleic anhydride), 100kDa are dissolved in 100ml dry dioxane.
  • 50 ml of a solution of 60 mmol of 2-aminoethylmorpholine in dioxane is slowly added.
  • the solution is stirred at 50 ° C. for 2 hours and concentrated to 50 ml on a rotary evaporator.
  • 500 ml of water are added to the product and the pH is adjusted to 7.
  • Dioxane and excess aminoethylmorpholine are removed by ultrafiltration, the polymer is concentrated to 100 ml and then lyophilized.
  • dextran 70kDa
  • 100ml buffer 10mM HEPES, 150mM NaCl pH 8.0
  • 50 mmol of L-histidine and 20 mmol of sodium periodate are added in succession to the solution with stirring, and the mixture is stirred at 60 ° C. for 5 hours.
  • the pH is kept in a range between 7 and 8.
  • 50 mmol of sodium borohydride are added, and the mixture is then stirred further overnight.
  • the polymer is purified by ultrafiltration as above, the product is lyophilized for storage.

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Abstract

Die Erfindung betrifft wasserlösliche Polyampholyte mit einem isoelektrischen Punkt zwischen 4 und 9. Die Erfindung betrifft ebenfalls deren Verwendung zur Herstellung schaltbarer Polyelektrolytmultischichten.

Description

Polyampholyte
Die Erfindung betrifft neue Polymere mit amphoteren Eigenschaften. Dabei handelt es sich um Verbindungen, die innerhalb des umgrenzten pH-Bereiches zwischen 4 und 9 das Vorzeichen ihrer Nettoladung ändern. Die Polymere besitzen einen isoelektrischen Punkt innerhalb des besagten pH- Bereiches, bei dem die Nettoladung Null ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Herstellung von pH-schaltbaren Nanokapseln oder pH-sensitiven Polyelektrolytschichten oder -multischichten eingesetzt werden.
Es ist dem Fachmann bekannt, dass sich die Nettoladung eines Polyampholyten aus der Summe der Teilladungen der einzelnen funktioneilen Gruppen ergibt . Die Abhängigkeit dieser Nettoladung vom pH des Mediums beschreibt die Gleichung
z= ∑.ni * ((qi-l) + (10(pKi-pH7(l+10(pKi-pH))))
Darin ist z die absolute Anzahl der Ladungen an einem Polymermolekül ni die Anzahl der funktioneilen Gruppen mit einem dazugehörigen pKi und qi die absolute Ladung der einzelnen ionischen Gruppe unterhalb ihres pK (Bsp. Carboxyl =0, einfache Stickstoffbase = 1, Phosphatgruppe der zweiten Dissoziationsstufe = -1 etc.) Polyampholyte mit den oben geforderten Eigenschaften entstehen, wenn mindestens einer der Ladungsträger einen pK im gewünschten Bereich aufweist.
Die US 3,929,743 beschreibt die Herstellung von Polyampholyten, umfassend bis zu 40 mol% eines Monomers mit freier Carboxylgruppe und weiteren nichtionischen Monomeren, wobei ein Teil der Carboxylgruppen durch Umsetzung mit einer Aziridinylkomponente umgeladen wird. Das Verhältnis der Ladungsträger soll zwischen 19:1 und 0,25:1 (Carboxyl zu Carboxylaminoester) liegen. Nachteilig ist die Beschränkung der funktioneilen Gruppen auf insgesamt 40% der Monomereneinheiten im Polymer.
Die WO 00/39176 beschreibt die Herstellung von hydrophilen Polyampholyten, umfassend eine große Zahl möglicher anionischer oder kationischer Monomere, wobei die kationischen Monomere bevorzugt im Überschuss eingesetzt werden. Nur für diese Verbindungen werden die vorteilhaften Eigenschaften in der Offenbarung ausgeführt.
Die genannten Offenbarungen erfüllen zwar eine Reihe der oben genannten Bedingungen, geben jedoch keine Vorgabe für eine gezielte Auswahl solcher Polymere mit einem isoelektrischen Punkt zwischen 4 und 9 und beschreiben eine solche Auswahl auch nicht als vorteilhaft. Nachteilhaft ist es ebenfalls, dass die funktioneilen Gruppen innerhalb der Polymere statistisch angeordnet sind und gleichzeitig sowohl kationische als auch anionische Gruppen mit pK- Werten außerhalb des Bereiches von 4 bis 9 vorhanden sein können. Dadurch wird die Bildung intramolekularer Salzbrücken favorisiert und nur ein geringer Teil der Ladungsträger steht zur Interaktion mit anderen Molekülen zur Verfügung.
Es bestand daher die erfindungsgemäße Aufgabe, Polymere herzustellen, die einen isoelektrischen Punkt zwischen 4 und 9 aufweisen eine grosse Anzahl funktioneller Gruppen umfassen und - eine geringe intramolekulare Salzbildung haben.
Weitere Aufgaben der Erfindung bestanden darin, dass die Verbindungen einfach zugänglich sein sollen.
Die gestellten Aufgaben werden gelöst durch Polyampholyte, von deren ladungstragende Strukturelernenten mehr als 50% als Zwitterionen aufzufassen sind, wobei schon diese Strukturelernente einen isoelektrischen Punkt zwischen 4 und 9 besitzt.
Die Aufgaben der Erfindung werden gelöst durch Polyampholyte mit einem hohen Anteil an geladenen Strukturelementen. Als Strukturelernent wird die kleinste sich wiederholende Gruppierung eines Polymers verstanden (S.Hauptmann, Organische Chemie, Leipzig 1985).
Die zwitterionischen Strukturelernente können durch weitere Strukturelemente unterbrochen sein, so dass insbesondere alternierende oder statistische Copolymere entstehen.
Unter den geladenen Strukturelementen sind zwitterionische Komponenten mit einem isoelektrischen Punkt zwischen 4 und 9 bevorzugt. Verbindungen, die diese Bedingung erfüllen umfassen mindestens eine anionische funktioneile Gruppe und mindestens eine kationische funktioneile Gruppe, wobei der pK-Wert dieser Gruppen zwischen 3,5 und 9,5 liegt. Besonders bevorzugt sind zwitterionische Monomere, bei denen alle pK-Werte ladungstragender Gruppen nicht mehr als 3 Einheiten auseinander liegen. Ganz besonders bevorzugt sind zwitterionische Monomere, bei denen alle pK-Werte ladungstragender Gruppen nicht mehr als 1,5 Einheiten auseinander liegen.
Bevorzugte anionische Gruppen sind Carboxylgruppen.
Ihrer chemischen Natur nach sind die bevorzugten Kationen
Stickstoffbasen wie beispielsweise Piperazine, Imidazole und Morpholine oder Thiomorpholine, Purine oder Pyri idine .
Bevorzugt sind solche Molekülfragmente, wie sie in biologischen Systemen vorkommen, also beispielsweise 4-
Imidazole (Histamin) , 2-, 6- oder 9- Purine
(Adenine, Guanine, Adenosine oder Guanosine) , 1-, 2- oder 4- Pyrimidine (Uracile, Thymine, Cytosine, Uridine, Thymidine, Cytidine) oder auch P ridin-3-carbonsäuren (Nicotinsäureester oder -a ide) .
Stickstoffbasen mit bevorzugten pKa-Werten entstehen auch durch einfache oder mehrfache Substitution des Stickstoffatoms mit Niederalkanhydroxylen, etwa
Hydroxymethyl- oder Hydroxyethylgruppen . Geeignete organische Basen aus dieser Gruppe sind beispielsweise
Aminopropandiole, Triethanolamine, Tris-
(hydroxymethyl) methylamine, Bis- (hydroxymethyl) methyla ine, Tris- (hydroxyethyl) methylamine, Bis- (hydroxyethyl) methylamine oder die entsprechend substituierten Ethylamine . Geeignete Bindungen sind beispielsweise C-C -Bindungen, wie sie bei der Polymerisation ethylenisch ungesättigter Verbindungen entstehen, weiterhin - (C=0) -0- Bindungen in Polyestern; - (C=0) -NH- Bindungen in Polyamiden oder Peptiden; -NH- (C=0) -0- Bindungen in Polyurethanen und andere mehr. Polyzucker wie beispielsweise Alginate oder Dextrane gehören ebenfalls zu den geeigneten Polymeren.
Die folgende Tabelle gibt beispielhaft Ausführungen für ethylenisch ungesättigte Monomere, ohne das die Erfindung auf diese Ausführungsformen zu beschränken ist.
Acrylamido-Histidine. Der Rest Rl kann Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxyisopropyl sein. Anstelle der Acrylsäure kann sinngemäss auch Crotonsäure stehen.
N- (Acrylamido) -Diaminobenzoesäuren. Für den Rest Rl und die ethylenisch ungesättigte Gruppe gelten die oben gemachten Ausführungen. R2 ist unabhängig
Figure imgf000006_0001
davon Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxyisopropyl oder eine Kombination dieser Reste. Monomere umfassend Acrylsaure und Imidazol- (4, 5) -dicarbonsäure . Der Rest Rl kann Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxyisopropyl sein. Anstelle der Acrylsaure kann sinngemäss auch Crotonsäure stehen.
Die beiden funktioneilen Elemente sind
Figure imgf000007_0001
über einen Spacer miteinander verbunden. X und Y sind bevorzugt unabhängig voneinander Stickstoff oder Sauerstoff, die zwischen den beiden Heteroatomen liegende Alkylkette hat 0 bis 8 C-Atome und ist linear oder verzweigt oder zyklisch geschlossen und kann weitere Hydroxylfunktionen enthalten. Der Spacer kann auch ein Polyethylenglykol sein.
Maleinsäuremonoimidazole oder -morpholine oder -thiomorpholine . Der Rest R3 kann Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxyisopropyl sein.
Figure imgf000007_0002
Der Rest R3 kann auch eine weitere Carbonsäurefunktion umfassen, insbesondere kann anstelle der Maleisäure Aconitsäure stehen.
X ist Sauerstoff oder Stickstoff, die zwischen X und dem kationischen Rest liegende Alkylkette hat 0 bis 8 C-Atome und ist linear oder verzweigt oder zyklisch geschlossen und kann weitere Hydroxylfunktionen enthalten. ( )n kann auch ein Polyethylenglykol sein.
Itaconsäuremonoimidazole oder -morpholine oder -thiomorpholine.
X ist Sauerstoff oder Stickstoff, die zwischen X und dem kationischen Rest liegende Alkylkette hat 0 bis 8 C-Atome und ist linear oder verzweigt oder zyklisch geschlossen und kann weitere Hydroxylfunktionen enthalten. ( )n kann auch ein Polyethylenglykol sein.
Aconitsäuremonopiperazine . X ist Sauerstoff oder Stickstoff, die zwischen X und dem Piperazin liegende
Alkylkette hat 0 bis 8 C-Atome und ist linear oder verzweigt oder zyklisch geschlossen und kann weitere
Hydroxylfunktionen enthalten. ( )n kann
Figure imgf000008_0001
auch ein Polyethylenglykol sein. Das Piperazin kann an der N1 -Position weiter substituiert sein, insbesondere mit einem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxy-isopropylrest .
Additionsprodukt aus Aminoethylpiperazin und Poly- (alt-Maleinsäure/Butadien) . Anstelle des Piperazins können auch Morpholin, Thiomorpholin oder Imidazol stehen.
Figure imgf000009_0001
Gegenstand der Erfindung sind solche Polyampholyte, wie sie durch Einbau der oben dargestellten Monomere in Polymerketten entstehen.
Die Polyampholyte können in ihrer Ladungscharakteristik verändert sein, wenn sie weitere geladene Monomere umfassen. Solche Monomere sind aus dem Stand der Technik bekannt, anhand der eingangs erwähnten Formel können die theoretisch erwarteten Ladungscharakteristiken berechnet werden. Bevorzugte geladene Monomere sind monovalent. Besonders bevorzugte Monomere haben ihren pK im Bereich zwischen 4 und 9. Die gleichzeitige Anwesenheit komplementär geladener Monomere mit einem pK kleiner 4 bzw. größer 9 ist nachteilig. Eine beispielhafte nachteilige Komposition umfasst gleichzeitig Acrylamidosulfonsäuren und Acrylamidoammoniumverbindungen. Die Polyampholyte können weitere, insbesondere nichtionische Monomere enthalten. Besonders bevorzugte Ausführungsformen sind: statistische oder alternierende Copolymerisate der Acrylate oder Crotonate mit Acrylamid. alternierende Copolymerisate der Maleate, Itaconate oder Aconitate mit Ethylen oder Butadien.
Weitere Modifizierungen der Polymereigenschaften sind durch den Einbau funktioneller Monomere zu erreichen, die etwa hydrophobe oder vernetzende Eigenschaften aufweisen. Solche Modifizierungen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Es ist für den Gedanken der Erfindung nicht wesentlich, ob die Polymere durch Polymerisation der genannten Monomere oder durch nachträgliche Umsetzung von vorgeformten
Polymeren mit den funktioneilen Gruppen hergestellt werden.
In beiden Fällen sind Methoden zur Herstellung bekannt.
So können beispielweise Poly- (alfc-Maleinsäure- anhydrid/Ethylen) oder Poly- (alt-Maleinsäureanhy- drid/Butadien) oder Polyacryloylchlorid oder Polyacryl- säureanhydrid leicht mit den Amino- oder Hydroxyfunktionen der geladenen Gruppen umgesetzt werden.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Polymere biologisch abbaubare Polymere sind, bevorzugt sind solche aus Polyzuckern zugänglich. Vorteilhaft ist die Modifizierung von mindestens 20% bis zu 80% der Carboxylgruppen eines Alginats durch kationische Komponenten mit einem pK im Bereich zwischen 3 , 5 und 9,5. Geeignete Ladungsträger sind oben genannt . Die folgende Tabelle gibt beispielhaft Ausführungen für vorteilhafte Strukturelemente in Polyzuckern , ohne das die Erfindung auf diese Ausführungsformen zu beschränken ist.
Amide oder Ester der Alginsäure . X bedeutet Stickstoff oder Sauerstoff,
-o - J ( )n ist eine Alkylkette
-O" mit 0 bis 8 C-Atomen und ist linear oder verzweigt
OH OH oder zyklisch geschlossen und kann weitere Hydroxylfunktionen enthalten. ( )n kann auch ein Polyethylenglykol sein. Als kationische Gruppe kann insbesondere auch
Morpholin, Thiomorpholin, Diaminobenzoesäure oder Piperazin stehen.
Aminoester der Alginsäure.
( )n ist eine Alkylkette mit 0 bis 8 C-Atomen und ist linear oder verzweigt oder zyklisch geschlossen und kann weitere
Figure imgf000011_0001
Hydroxylfunktionen enthalten.
( ) n kann auch ein Polyethylenglykol sein. Als kationische Gruppe kann insbesondere auch
Morpholin, Thiomorpholin, Diaminobenzoesäure oder Piperazin stehen.
reduzierte Schiffbasen aus Aminoimidazol und oxidierten Dextranen. R5 kann Wasserstoff,
Hydroxymethyl oder eine Carbonsäure sein. ( )n ist eine Alkylkette
Figure imgf000012_0001
mit 0 bis 8 C-Atomen und ist linear oder verzweigt oder zyklisch geschlossen und kann weitere Hydroxylfunktionen enthalten.
( ) n kann auch ein Polyethylenglykol sein. Als kationische Gruppe kann insbesondere auch
Morpholin, Thiomorpholin, Diaminobenzoesäure oder Piperazin stehen.
Figure imgf000013_0001
Die erfindungsgemässen Polyampholyte werden bevorzugt zur Herstellung von Polyelektrolytmultischichten verwendet . Diese Schichten können planar oder sphärisch geschlossen sein.
Die Herstellung solcher Schichten ist wiederholt im Stand der Technik beschrieben, so etwa in der DE 198 12 083, der WO 00/28972 oder WO 00/03797 oder auch in Decher& Schienoff, "Sequentially Assembled Thin Films", WILEY- VCH,2002.
Polyelektrolytmultischichten nach dem Stand der Technik bestehen unabhängig von ihrem Templat aus wasserlöslichen Polymeren, die durch ionische Wechselwirkungen zusammengehalten werden. Wesentlich für ihre Struktur ist das Vorhandensein einer Vielzahl von wechselwirkenden Gruppen an den verwendeten Polymeren. Durch die beim Aufbau stattfindende Vernetzung wird eine hohe Stabilität der GesamtStruktur erzeugt . In den bisher offenbarten Herstellungsvarianten oder Anwendungen wird der Abbau dieser Strukturen nicht beschrieben, eher verweisen die Beispiele auf die extrem hohe Stabilität der Multischichten. In einer Reihe von Fällen wird diese durch chemische Vernetzung noch weiter erhöht.
Es war daher nicht naheliegend, dass Multischichten von ausgesuchter Zusammensetzung, insbesondere solche, die auch Polyampholyte umfassen, sich im Unterschied zu der allgemeinen Beobachtung relativ leicht durch geringe Änderungen des Milieus auflösen lassen. Solche Strukturen sind daher besonders geeignet, Wirkstoffe zu transportieren und selektiv wieder freizusetzen.
Polyelektrolytmultischichten nach der erfinderischen Lehre werden hergestellt , indem i) ein Templat in wäßriger Lösung mit einem ersten pH- Wert vorgelegt und ii) verschieden geladene Polymere auf dem Templat abgeschieden werden, wobei mindestens eines der
Polymere ein Polyampholyt ist.
Die erfindungsgemäßen Multischichten können nach ihrer Herstellung aufgelöst werden, indem iii) ein zweiter pH-wert so eingestellt wird, dass eine Entladung oder Umladung des Polyampholyten erfolgt .
Geeignete Template nach i) sind anorganische oder organische Mikro- und Nanopartikel, die kolloidal gelöst in wäßrigen Medien vorliegen. Diese Gruppe umfasst insbesondere Mikropartikel einer Größe von weniger als lOμm und mehr als 20nm, bevorzugt weniger 5μm und mehr als 50nm und besonders bevorzugt weniger als lμm und mehr als 70nm. Besonders geeignete Template sind organische Partikel wie etwa Polymer-Latizes, aber auch Zellen oder Zellbestandteile. Ganz besonders geeignete Template sind Liposomen oder Öl- in Wasser-Emulsionen. Andere geeignete Template sind Kristalle. Weitere geeignete Template sind planare Oberflächen, wie sie im Stand der Technik beschrieben sind (Decher& Schienoff, "Sequentially Assembled Thin Films", WILEY-VCH, 2002) .
Die Herstellung solcher Multischichten ist dem Fachmann bekannt, die verschiedenen Herstellungsmethoden sind für die erfindungsgemäße Verwendung nicht kritisch. Liposomen und Emulsionen oder auch Kristalle als bevorzugte Template zeichnen sich dadurch aus, dass sie sehr leicht, etwa durch Einwirkung von Detergenzien oder Lösungsvermittlern aus den Strukturen zu entfernen sind. Sie eigenen sich daher zur Herstellung templatfreier sphärisch geschlossener Multischichten (Nano- oder Mikrokapseln) .
Die Verwendung der mit den erfindungsgemäßen Polyampholyten hergestellten Multischichten erfolgt mit Vorteil bei der kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen im oder am menschlichen Körper. So können beispielhaft Multischichten aus Polyampholyten (pl ca. 5) und einem Polyanion bei einem pH-Wert von 4 hergestellt werden. Diese Multischichten zerfallen bei pH- Werten größer 5 und können für ein orales Delivery von Wirkstoffen eingesetzt werden. Die Aufnahme erfolgt dabei in leicht saurer Suspension, die Multischichten sind bei dem niedrigen pH des Magens stabil und zerfallen aber beim Eintritt in das Duodenum. In einer anderen vorteilhaften Ausführung werden Polyampholyte (pl ca. 6) und Polykationen zu Multischichten bei einem pH von 7 oder höher verarbeitet . Diese Multischichten zerfallen bei pH-Werten kleiner 6 und können für topische Applikationen eingesetzt werden, da der pH der Haut etwa 5, 5 beträgt .
Dem Fachmann ist es ohne weiteres möglich, unter Nutzung der oben gegebenen Auswahlkriterien solche Polyampholyte zu konstruieren, die für einen bestimmten Verwendungszweck optimale Schalteigenschaften aufweisen.
Beispiel 1
Synthese eines Polyampholyten 1
5g Poly- ( al -ethylene/maleic anhydride) , lOOkDa, werden in 100ml trockenem Dioxan gelöst. Dazu wird langsam 50ml einer Lösung von 60mMol 2-Aminoethylmorpholin in Dioxan gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei 50°C gerührt und am Rotationsverdampfer auf 50ml eingeengt. Dem Produkt werden 500ml Wasser zugesetzt und der pH-Wert wird auf 7 eingestellt. Dioxan und überschüssiges Aminoethylmorpholin werden durch Ultrafiltration entfernt, das Polymer wird auf 100ml eingeengt und anschließend lyophilisiert .
Beispiel 2
Synthese eines Polyampholyten 2
2g Dextran (70kDa) werden in 100ml Puffer (lOmM HEPES, 150mM NaCl pH 8,0) gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren nacheinander 50mMol L-Histidin und 20mMol Natriumperiodat gegeben, es wird 5 Stunden bei 60°C gerührt. Dabei wird der pH-Wert in einem Bereich zwischen 7 und 8 gehalten. Nach dem Abkühlen werden 50mMol Natriumborhydrid zugegeben , die Mischung wird dann über Nacht weiter gerührt . Die Reinigung des Polymers erfolgt wie oben durch Ultrafiltration, zur Lagerung wird das Produkt lyophilisiert .

Claims

Patentansprüche
1. Polyampholyte mit einem isoelektrischen Punkt zwischen 4 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass sich wiederholende zwitterionische Strukturelemente vorhanden sind, die selbst einen isoelektrischen Punkt zwischen 4 und 9 aufweisen.
2. Polyampholyte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich die pK-Werte der anionischen und kationischen Ladungsträger im Zwitterion um nicht mehr als 3 Einheiten, besonders bevorzugt nicht . mehr als 1,5 Einheiten, unterscheiden.
3. Polyampholyte nach einem der vorhergehenden Anprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mehr als 50% der geladenen Strukturelernente Zwitterionen mit einem isoelektrischen Punkt zwischen 4 und 9 sind.
4. Polyampholyte nach einem der vorhergehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, dass das zwitterionische Strukturelement ein Acrylamidohistidin, Monoimidazolmaleat , Monoimidazolaconitat ,
Monoimidazolitaconat , Monomorpholinmaleat ,
Monomorpholinaconitat , Monomorpholinitaconat ,
Monopiperazinaconitat oder Monopiperazinitaconat ist.
5. Polyampholyte nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, dass das zwitterionische Strukturelement ein Histaminylalginsäureamid, Morpholinoethylalginsäureamid oder Piperazinethyl- alginsäureamid umfass .
6. Polyampholyte nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, dass das zwitterionische Strukturelernent eine Schiffbase oder reduzierte
Schiffbase aus einem oxidierten Dextran, Stärke oder
Glykogen und Histidin ist .
7. Verwendung der Polyampholyte nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Polyelektrolytmultischichten.
8. Verwendung der Polyampholyte nach Anspruch 7 , dadurch gekennzeichnet, dass die Polyelektrolytmultischichten auf ein kolloidales Templat aufgebracht werden.
9. Verwendung der Polyampholyte nach Anspruch 8 , dadurch gekennzeichnet, dass die kolloidalen Template Liposomen, o/w-Emulsionen, w/o/w-Emulsionen oder Kristalle sind.
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