WO2004002530A1 - 慢性疾患治療剤 - Google Patents

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Hiromu Habashita
Takuya Seko
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    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for a chronic disease, comprising an EDG (Endothelial differentiation gene) -12 antagonist as an active ingredient. Furthermore, a therapeutic and / or prophylactic agent for a chronic disease, comprising an EDG (Endothelial differentiation gene) -12 antagonist as an active ingredient.
  • EDG Endothelial differentiation gene
  • chronic asthma glomerulonephritis, obesity, prostatic hypertrophy, which contains EDG-2 antagonist, is caused by increased cell proliferation and becomes chronic.
  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for chronic diseases selected from diseases, diseases caused by progression of arteriosclerosis, rheumatism and atopic dermatitis.
  • lipid mediators such as eicosanoids and platelet activating factor (PAF) are produced by the action of phospholipase from cell membranes.
  • PAF platelet activating factor
  • R represents an acyl group, an alkenyl group or an alkyl group. It is a lipid that can be used. Among them, the naturally occurring one is L-a-LPA. It is known that R in the formula is rearranged to the hydroxyl group at the 2-position. Recently, three genes have been identified as LPA receptors, and it has been revealed that various physiological actions of LPA are mediated by these LPA receptors.
  • EDG-2 is also called LPA VZG-1 [Mol Pharmacol Dec; 58 (6) .1188-96 (2000)].
  • LPA binds to the LPA receptor EDG-2, 4 or 7, and transmits signals into cells via G proteins coupled to the receptor.
  • Gs that can bind to the LPA receptor include Gs, Gi, Gq, and G12 / 13 , and this diversity is deeply involved in the mechanism of action of LPA.
  • EDG-2, 4, and 7 are widely distributed in living organisms, but the role of each receptor is thought to be different depending on the tissue because the subtypes differ in the manner of localization. However, the type of receptor sapphire located in each tissue has not yet been identified.
  • LPA is involved in the proliferation of airway smooth muscle cells, mesangial cells, adipocytes and vascular smooth muscle [Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002282 (1): L91; Clin. Science 199996, 431; J. CIin. Invest. 1998101, 1431; Am. J. Physiol. (267 Cell Physiol. 36): C204, 1994] 0
  • LPA is involved in the activity of dendritic cells.
  • WO 01/60819 describes that a compound having LPA receptor antagonistic activity suppresses the growth of brain tumor cells and ovarian cancer cells.
  • Cancer cells are proliferative cells that lose the original phenotype of differentiated cells and repeat divisions forever, and have different properties from cultured cell lines derived from normal tissues. Subordinate Therefore, the results of inhibition of proliferation in these cancer cells do not always yield the same results in cultured cell lines derived from normal tissues, and these results are not easily and uniquely linked. . Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted various studies on LPA-related cells other than airway smooth muscle cells, mesangial cells and adipocytes, and found that preadipocytes, prostate stromal cells, coronary artery smooth muscle cells, synovial cells, dendrites It was found that the proliferation of cells and the like was enhanced by LPA.
  • LPA receptor subtypes promoted proliferation in airway smooth muscle cells, mesangial cells, or adipocytes, which were known to be involved in LPA. Even in the cells in which the relationship with LPA was clarified, the angle was not determined.
  • the present inventors have conducted various studies in the above tissue culture cell lines to elucidate through which subtype of LPA its receptor is acting, and as a result, EDG-2 is obtained. I found that. The present inventors have now shown for the first time that the promotion of proliferation of these cells is mediated by the LPA receptor subtype EDG-2. These are completely unpredictable from the prior art, and this time the present inventors have confirmed for the first time by experiments. This suggests that EDG-2 antagonists are effective for diseases in which the action of LPA is transmitted to tissue cells via EDG-2, and as a result, the proliferation of the cells is promoted and becomes chronic.
  • EDG-2 antagonist can be used to treat chronic diseases, specifically chronic asthma, glomerulonephritis, obesity, benign prostatic hyperplasia, diseases caused by progression of arteriosclerosis, rheumatism and atopic dermatitis, etc. We found that it was effective for prevention or prevention and completed this invention.
  • the present invention
  • the therapeutic and / or prophylactic agent according to the above 1, wherein the chronic disease is chronic asthma, glomerulonephritis, obesity, benign prostatic hyperplasia, a disease caused by progression of arteriosclerosis, rheumatism or atopic dermatitis.
  • a a represents (1) C 1-6 alkylene, (2) C 2-6 alkenylene, or (3) C 2-6 alkynylene (where A a is 1-3 C 1 May be substituted by ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 4 alkyl.)
  • Cycl a is (1) a C 3-15 carbocycle, or (2) 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or Represents a 3 to 15 membered heterocyclic ring containing 1 to 2 sulfur atoms,
  • R 2a and R 3a are each independently: (1) C 1-4 alkyl, (2). 1-4 alkoxy, or (3) no, represents a logen atom,
  • R4a and R5a are each independently: (1) a hydrogen atom, (2) C1-4 alkyl, (3) C2-4 alkenyl, (4) C2-4 alkyl, (5) —C 1-4 alkyl substituted by OR 21a , (6) — NR 22a C 1-4 alkyl substituted by R 23a , or
  • R 4a and R 5a are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle, provided that said heterocycle contains at least one nitrogen atom.
  • one oR 25a it may also be substituted by C 1 to 4 alkyl substituted by Les, represents.
  • R 21a, R 22a , R 23a and R 25a are each independently (1) hydrogen atom, (2) C 1-4 alkyl, (3) C 2-6 acyl, or (4) trihaloacetyl
  • E a is (1) a single bond, (2) C 1-6 alkylene, (3) ⁇ 2-6 ⁇ Luque two alkylene or (4), C 2-6 represent alkynylene (provided, E a is: substituted by to 3 (1) C 1 to 4 alkyl or (2) -OR 26a
  • R 26a may be (1) a hydrogen atom, (2) C 1-4 alkyl, (3) C 2-6 acyl, or (4) trihalo.
  • C yc 2 a includes a (1) C 3 ⁇ 1 5 carbocyclic or (2) 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms Represents a 3- to 5-membered heterocyclic ring, and R 24a represents (1) C 1-4 alkyl, (2) halogen atom, (3) cyano, (4) trihalomethylene, (5) —OR 27a , (6 ) —SR 28a , (7) —NR 29a R 30a , (8) Nitro, (9) —COO R 31a , (10) —CONR 32a R 33a , (11) NR 34a COR 35a , (12) — SO 2 NR 36a 3006679
  • i a 0 or an integer of 1 to 5
  • ma is 0 or:! Represents an integer from 4 to 4,
  • n a 0 or an integer of 1 to 4,
  • pa represents 0 or an integer of 1 to 5.
  • a plurality of R la may be the same or different, and when ma represents 2 or more, a plurality of R 2a may be the same or different, and na is 2 or more.
  • a plurality of R 3a may be the same or different, and when pa represents 2 or more, a plurality of R 24a may be the same or different.
  • EDG-2 antagonist has the general formula ( ⁇ )
  • R lb represents an optionally substituted C 1-20 alkyl, aryl, heterocyclic, alkyloxy, peroxy, alkylthio, arylthio, or halogen atom,
  • R 2b represents an optionally substituted alkyl, aryl, heterocyclic, alkyloxy, aryloxy, or halogen atom;
  • R 3b represents a hydrogen atom, lower alkyl or alkyl halide
  • R 4b is selected from the group consisting of (a) an optionally substituted phenyl, aryl, or heterocyclic ring, (b) a substituted or unsubstituted alkyl, and (c) a substituted or unsubstituted alkenyl.
  • X b represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 3b and R 4b may form a 5- to 10-membered ring together with the carbon atom to which they are bonded, and when R 3b is a hydrogen atom, R 4b is It represents a group excluding a methyl group.
  • the EDG-2 antagonist has the general formula (III)
  • R e represents a optionally substituted Yo, aliphatic hydrocarbon group or a cyclic group which may have a substituent
  • G c represents a bond or a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain
  • T c represents a spacer having one CH 2 — or a substituent having a hydrogen bond accepting group and having one atom in the main chain, which may have a substituent;
  • B c represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted cyclic group
  • K c is (1) a bond or (2) R cyclic group substituents c, ring DC or ring D number atoms may also be the main chain to form a connexion ring such with substituents c 1 ⁇ 8 pieces Represents a password,
  • Qc is (1) a bond or (2) Rc cyclic group, R e of substituent properly cyclic group K c and together such connection rings formed have atoms also may backbone 1 to Representing eight speakers,
  • Ring D c represents a cyclic group which may further have a substituent
  • L c represents a bond or a spacer having 1 to 3 atoms in the main chain
  • Ring E c represents a cyclic group which may further have a substituent
  • M c represents a bond or backbone atoms 1-8 pieces of spacer
  • Z c represents an acidic group
  • a method for treating and / or preventing a chronic disease which comprises administering an effective amount of an EDG-2 antagonist to a mammal;
  • EDG-2 Antagonist to manufacture therapeutic and / or prophylactic agents for chronic diseases
  • the C1-4 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, pentinole group or an isomer thereof.
  • the C1-8 alkyl group means a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • the C2-4 alkenyl group includes ethenyl, propenyl, butenyl and isomers thereof.
  • the C2-4 alkynyl group is ethur, propynyl, butyryl group and isomers thereof.
  • the C1-4 alkoxy group is a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group or an isomer thereof.
  • the C1-6 alkylene group includes a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene group and isomers thereof.
  • the C 2-6 alkenylene group includes an eturene, a propenylene, a butenylene, a pentenylene, a hexenylene group and isomers thereof.
  • the C2-6 alkynylene group includes ethynylene, propynylene, pentylene, pentynylene, hexylene, and isomers thereof.
  • the C2-6 acyl group is an ethanoyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl group and isomers thereof.
  • the halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
  • the trihalomethinole group means a methyl group substituted by three halogen atoms, and includes, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, and triodomethyl groups.
  • trihaloacetyl group means an acetyl group substituted with three halogen atoms, and examples thereof include trifluoroacetyl, trichloroacetyl, triproacetyl and triodoacetyl groups. No.
  • the C 3-15 carbocycle includes a C 3-15 monocyclic, bicyclic or Include tricyclic unsaturated carbocycles, partially or wholly saturated carbocycles, spiked bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles.
  • tricyclic unsaturated carbocycles partially or wholly saturated carbocycles
  • spiked bicyclic carbocycles spiked bicyclic carbocycles
  • bridged bicyclic carbocycles for example, cycloprono.
  • a 3- to 15-membered heterocyclic ring containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms has 1-4
  • a heterocyclic ring partially or wholly saturated.
  • pyrrole imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, virazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazole, isooxo.
  • a 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring represented by a nitrogen atom to which R 4a and R 5a are bonded has at least one nitrogen atom It includes 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic unsaturated heterocycles containing atoms, and partially or wholly saturated heterocycles.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by R c includes a “linear or branched aliphatic hydrocarbon”.
  • the “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” includes a “linear or branched alkyl, alkenyl or alkynyl group”.
  • linear or branched alkyl group examples include, for example, methinole, ethinole, propyl, isopropinole, petitinole, isoptinole, sec-butinole, tert-butynole, pentinole, isopentinole, neopentinole, hexinole, heptyl And a straight-chain or branched C 1-10 alkyl group such as octyl, nonyl, decyl and the like.
  • linear or branched alkenyl group examples include, for example, techinenole, propenyl, buteninole, butageninole, pentenyl, pentageninole, hexeninole, hexageninole, hepteninole, hepteninole, octopeninole And linear or branched C 2-10 alkenyl groups such as octagenyl, noneninole, nonageninole, deseninole, and decadienyl groups.
  • linear or branched alkynyl group examples include, for example, ethul, propininole, petitinole, butadininole, pentininole, pentadiinole, hexinole, hexininole, heptininole, heptininole Examples thereof include linear or branched C2-10 alkynyl groups such as nore, octininole, octadinyl, noniel, nonadinyl, desinyl, and decadinyl groups.
  • the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R c includes, for example, a carbocyclic ring or a heterocyclic ring.
  • Examples of the carbocycle include a C3 to: 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring, a spiro-bonded bicyclic carbocyclic ring or a bridged bicyclic carbocyclic ring.
  • C3-15 monocyclic, bicyclic or bicyclic carbocycles include C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic unsaturated carbocycles, carbons partially or wholly saturated Rings are included.
  • heterocyclic ring examples include a 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. And a ring, a spiro-bonded bicyclic heterocyclic ring or a bridged bicyclic heterocyclic ring.
  • bridged bicyclic heterocycle examples include azabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [3.1.1] heptane, azabicyclo [3.2.1] octane, and azabicyclo [2.2.2] And octane rings.
  • Examples of the 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic ring containing a hetero atom include pyrrole, imidazole, triazonole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, and pyridazine.
  • ⁇ substituent '' in the ⁇ optionally substituted aliphatic hydrocarbon group '' or ⁇ optionally substituted cyclic group '' represented by R c for example, (a) optionally substituted Alkyl group, (b) alkenyl group which may be substituted, (c) alkynyl group which may be substituted, (d) carbocyclic group which may have a substituent, and (e) which has a substituent.
  • An optionally substituted heterocyclic group (f) an optionally substituted hydroxyl group, (g) an optionally substituted thiol group, (h) an optionally substituted amino group, (i) an optionally substituted (B) a sulfamoyl group which may be substituted, (k) a carboxy group, (1) an alkoxyl group (e.g., methoxycanoleponinole, ethoxycanoleponinole, t-butoxycananolone) C 1-6 alkoxycarbonyl such as glue Etc.), (m) a sulfo group (an S 0 3 H), (n ) sulfino group, (o) a phosphono group, (p) a nitro group, (q) Okiso group, (r) Chiokiso group, (s) Shiano Group, (t) amidino group, (u) imino group, (v) -B (OH) 2 group, (w)
  • arylsulfonyl group eg, C 6-10 arylsulfonyl group such as phenylsulfonyl group
  • acyl group eg, formyl, acetyl, propanol
  • C 1 to C 6 aryl groups such as benzoyl and the like, for example, C 6 to 10 arylcarbonyl groups such as benzoyl, etc., and these optional substituents can be substituted at 1 to 5 at substitutable positions. May be substituted.
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as the substituent examples include, for example, methyl, ethyl, propynole, isopropinole, butynole, isobutynole, sec-butynole, tert-butyl, pentynole, Examples thereof include linear or branched C 1-10 alkyl groups such as isopentinole, neopentinole, hexinole, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
  • substituent of the alkyl group a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a nitro group, a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (for example, methinoamino, ethynoleamino, propylamino, dimethylamino, getylamino, etc.), C1-6 alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.), C1-6 alkylcarbonyloxy groups (for example, acetoxy, ethylcarbonyl, etc.), phenyl group and Chromium atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and the like, and one to four of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • C1-6 alkoxy groups for example, methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.
  • C1-6 alkylcarbonyloxy groups for example
  • alkenyl group in the “optionally substituted alkenyl group” as a substituent examples include, for example, etheninole, propeninole, buteninole, ptageninole, penteninole, pentageninole, hexinenole, hexeninole, hepteninole And straight-chain or branched C 2-10 alkenyl groups such as heptageninole, otateninole, octactenyl, nonenyl, nonage-nore, decenyl, decadienyl and the like.
  • the substituent of the alkeninole group is the same as the above-mentioned “optionally substituted alkyl group”. Represents the same meaning as the substituent.
  • Examples of the “alkynyl group” in the “optionally substituted alkynyl group” as a substituent include, for example, echul, propynyl, petininole, ptadininole, pentinole, pentadiinole, hexinole, hexazinii Examples thereof include linear or branched C 2-10 alkynyl groups such as nonyl, heptinyl, heptadinyl, octyninole, octadininole, noninyl, nonadinyl, desynyl, and decadinyl groups.
  • the substituent of the alkynyl group has the same meaning as the substituent in the “optionally substituted alkyl group”.
  • the carbon ring in the “carbocyclic group optionally having substituent (s)” as the substituent is the same as the carbon ring in the “cyclic group” in the above “cyclic group optionally having substituent (s)” Indicates meaning.
  • examples of the substituent on the carbocyclic ring include a linear or branched C 1-10 alkyl group (having the same meaning as the alkyl group in the “optionally substituted alkyl group”), Linear or branched C 2-10 alkenyl group (having the same meaning as the alkenyl group in the “optionally substituted alkenyl group”), linear or branched C 2-10 alkenyl group; Alkynyl group (has the same meaning as the alkynyl group in the above-mentioned "optionally substituted alkynyl group”), hydroxyl group, Cl-6 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutylo) Xy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), thiol group, C1-6 alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, propylthio
  • heterocyclic ring in the “optionally substituted heterocyclic group” as the substituent is the same as the heterocyclic ring in the “cyclic group” in the aforementioned “optionally substituted cyclic group”. Indicates meaning.
  • the substituent of the heterocyclic ring has the same meaning as the substituent in the aforementioned “carbocyclic group optionally having substituent (s)”.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted hydroxyl group”, the “optionally substituted thiol group” and the “optionally substituted amino group” as the substituent include, for example, (i) substituted An alkyl group which may have the same meaning as described above; (ii) an alkenyl group which may be substituted (which has the same meaning as described above); Good alkyl group (having the same meaning as described above), (iv) carbocyclic group which may have a substituent (having the same meaning as described above), (V) Substitution A heterocyclic group (having the same meaning as described above); (vi) an acyl group (for example, formyl, acetinol, propanol, piperoyl, butanol, pentanoinole, hexanoinole, etc.) C 1 ⁇ 6 alkanol groups or isomers thereof, for example, C 6-10 aromatic carbocyclic carbonyls such as benzoyl,
  • Examples of the “optionally substituted rubamoyl group” as a substituent include an unsubstituted rubamoyl group, N-mono-C 1-6 alkyl rubamoyl (for example, N-methylol rubamoyl group, N-ethyl Rucarbamoyl, N-propynolecanolebamoyl, N-Isopropylpyrucarbamoyl, N-butylcarbamoyl, N-isobutylcanolebamoinole, N- (tert-butynole) rubbamoyl, N-pentinolepotenol, N —Hexylcarbamoyl, etc.) and N-monocarbamoyl, such as N-phenylcarbamoyl Reel Power Lubamoyl, N, N—Di C 1-6 Alkyl Power Lubam
  • N-di-C 6-10 arylene carbamoyl N-C 6-10 arylene carbamoyl (eg, N-phenyl-1-N-methylcarbamoyl, N-phenyl-N-phenyl) Tilcarbamoyl, N-phenyl N-propyl-l-carbamoyl, N-phenyl-l-N-phenyleno-canolebamoinole, N-phenylen-ol-N-pentynole N-pentynole carpamoyl, N-phenyl-l-N-hexylcarbamoy Etc.).
  • N-phenyl-1-N-methylcarbamoyl N-phenyl-N-phenyl
  • Tilcarbamoyl N-phenyl N-propyl-l-carbamoyl
  • Examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” as a substituent include an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-C 1-6 alkylsulfamoyl (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethylsyl).
  • C1-6 alkinolesulfamoyl e.g., N, N-dimethinoles norrefamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N, N-dipropinolesnoremofamoyl, N, N-dibuty
  • N / N-diphenylsulfamoyl N, N-dihexylsulfamoyl, N-methyl-N-ethylsulfamoyl, etc.
  • N, N-diphenylenosolefamoyl etc.
  • G C 6-10 aryl sulfamoyl, N—C 6-10 aryl-1 N—C 1-6 alkyl sulfamoyl (for example, N—FeN—N-methylsulfamoyl, N—FeN—N —Echinoresnore Famoinole, N—Feninore N—Propinoresnore Famoinore, N—Hue-Noreichi N—Buchinoresnorefamoyl, N—Feninore N 2003/006679
  • spacer having 1 to 8 atoms in the main chain represented by G c means an interval in which 1 to 8 atoms are connected.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • the “chain having 1 to 8 atoms in the main chain” represented by is, for example, a Cl-8 alkylene group which may have a substituent (for example, methylene, ethylene, trimethylene, Tramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, etc., and optionally substituted C2-8 alkenylene groups (for example, ethenylene, propenylene, butenylene, butadienylene, pentenylene, pentajenylene) Len, hexenylene, hexenenylene, heptenylene, heptagelenylene, octenylene, octagenylene, etc., and a C 2-8 alkynylene group which may have a substituent (for example, ethinylene, propynylene, petinylene, butadinylene) , Pentynylene, pentadiylene, hex
  • C 1-8 alkylene group, C 2-8 alkenylene group and carbon atom of C 2-8 alkynylene group are oxygen atom, sulfur atom which may be oxidized (for example, S, SO, so 2 Etc.) or a nitrogen atom which may be substituted
  • C 1-8 alkylene group optionally having substituent (s) examples include, for example, An alkyl group (having the same meaning as described above), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), an optionally substituted hydroxyl group (having the same meaning as described above), substituted Optionally substituted amino group (has the same meaning as described above), oxo group, optionally substituted imino group (for example, c1-6 alkylimino group, hydroxyimino group, Cl-6 alkoxy) Imino group, cyano amino group, etc.), and one to three of these optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • an optionally substituted hydroxyl group having the same meaning as described above
  • substituted Optionally substituted amino group has the same meaning as described above
  • oxo group optionally substituted imino group (for example,
  • the “hydrogen bond accepting group” in the “substituent-bearing one-chain atom-containing spacer containing a hydrogen bond accepting group” represented by T c is an unshared electron Any group containing an atom having a pair may be used. One atom means an interval.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • Examples of “a spacer having one hydrogen atom in the main chain containing a hydrogen bond accepting group which may have a substituent” include, for example, a carbonyl group (eg, 1 CO—, etc.), a thiocarbonyl group ( For example, —CS—, etc., an optionally substituted imino group (having the same meaning as described above), a sulfonyl group (eg, 1 S O 2 —, etc.), a sulfinyl group (eg, —SO— And the like, and a methylene group substituted with a hydroxyl group (for example, one CHOH— and the like).
  • a carbonyl group eg, 1 CO—, etc.
  • a thiocarbonyl group For example, —CS—, etc., an optionally substituted imino group (having the same meaning as described above)
  • a sulfonyl group eg, 1 S O 2 —, etc.
  • the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” represented by B c has the same meaning as the aforementioned “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”.
  • the “cyclic group which may have a substituent” represented by has the same meaning as the “cyclic group which may have a substituent” described above.
  • the term “spacer having 1 to 8 atoms in the main chain” in “1” has the same meaning as the above “spacer having 1 to 8 atoms in the main chain”.
  • a cyclic group having 1 to 8 main chain atoms which may form a ring together with a cyclic group of R C , a substituent of a cyclic group of Rc, or K c represented by Qc “The main chain has 1 to 8 atomic spacers” has the same meaning as the “main chain has 1 to 8 atomic spacers” described above.
  • spacers one cyclic group with substituent or K may form a connexion ring such together the main chain of atoms 1-8 amino R c" represented by Qc Rc cyclic group, R.
  • the ring formed together with the substituent of the cyclic group or K c has the same meaning as the above “cyclic group”.
  • the “cyclic group which may have a substituent” represented by the ring D c has the same meaning as the “cyclic group which may have a substituent” described above.
  • the “spacer having 1 to 3 atoms in the main chain” represented by L c means an interval in which:! To 3 atoms are connected.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • Examples of the “substrate having 1 to 3 atoms in the main chain” represented by L c include, for example, a C 1-3 alkylene group which may have a substituent (for example, one CH 2 —, one ( CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 one, etc.), one O—, — S—, —SO—, one S0 2 —, one NR 6c —, — CONR 6 c —, one NR 6c CO— one S0 2 NR 6c - one NR 6c S0 2 -, -NR 6c CON R 7c - [ in group, R 6c and R 7c each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon Represents a group (having the same meaning as described above) or a cyclic group which may have a substituent (having the same meaning as described above).
  • a substituent for example, one CH 2 —, one ( CH 2 ) 2 —, one (
  • examples of the substituent of the C 1-3 alkylene group include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, and iodine), a hydroxyl group, an amino group, an oxo group, and the like. 1 to replaceable position Three may be substituted.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, and iodine
  • a hydroxyl group for example, an amino group, an oxo group, and the like. 1 to replaceable position Three may be substituted.
  • N Number of atoms in the main chain 1-8 amino spacers one
  • M c Number of atoms in the main chain 1-8 amino spacers one
  • the “acid group” represented by Z c for example, one COOR 5c (R 5c is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group or a cyclic group which may have a substituent, represents.), a sulfo group (one S0 3 H), one SO 2 NHR 5c group (R 5 c are as defined above.) in one NHS0 group (R 5e have the same meanings as described above.), a phosphono group (one PO (OH) 2), phenol (one C 6 H 4 OH) or other represents various Burensute head acid nitrogen-containing ring residue or the like having a hydrogen atom which can be deprotonated.
  • “Bronsted acid” refers to a substance that gives hydrogen ions to another substance. Examples of the “nitrogen-containing ring residue having a hydrogen atom that can be deprotonated” include, for example,
  • R 5 c has the same meaning as the aforementioned “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”.
  • R “optionally substituted cyclic group” represented by 5 c has the same meaning as aforementioned "cyclic group which may have a location substituent”.
  • R c is preferably, for example, an optionally substituted cyclic group or the like, and more preferably, for example, an optionally substituted C 3-1 5 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic rings, optionally substituted oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms
  • cyclic group which may have a substituent include, for example, a C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring which may have a substituent, A 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a cyclic aromatic heterocyclic ring and the like most preferably, for example, an optionally substituted C 5-6 monocyclic aromatic carbocyclic ring, an optionally substituted oxygen atom
  • an alkyl group which may be substituted preferably, an alkyl group which may be substituted, a carbon ring group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, and a substituent which may be substituted
  • a good hydroxyl group an optionally substituted thionole group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted sulfamoyl group, a carboxy group, a nitro group, a halogen atom, an alkylsulfonyl group, an acyl group, etc.
  • an alkyl group which may be substituted More preferably, for example, an alkyl group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, a halogen atom, etc., and most preferably a methyl, fluorine atom, chlorine atom, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy group And a hydroxyl group.
  • These optional substituents may have 1 to 5 substitutions at substitutable positions, preferably 0 or 1 to 3 substitutions.
  • G c is preferably, for example, a bond, a C 1-8 alkylene group which may have a substituent, a C 2-8 alkenylene which may have a substituent, and more preferably a bond.
  • spacer having 1 to 4 main chain atoms (e.g., optionally substituted C1-4 alkylene group, optionally substituted C2-4 alkenylene And particularly preferably a bond, methylene which may have a substituent, ethylene which may have a substituent, ethenylene which may have a substituent, and the like.
  • G c May be replaced by an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom (eg, S, SO, SO 2 etc.) or an optionally substituted nitrogen atom, preferably, for example, May be replaced by a nitrogen atom, etc. Ku, more preferably, for example, an NH- or the like.
  • the preferred substituents in G c for example, an optionally substituted alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group which may be substituted, an Okiso group, more preferably, for example, methyl, Echiru, fluorine atom , A methoxy group and an oxo group.
  • These optional substituents may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, preferably, for example, 1 or 2 substituents And so on.
  • Particularly preferred G c is, for example, a bond.
  • the preferred T c for example, single CO-, - CS-, substituted have good I Imino be based one S0 2 -, One SO-, is one CHOH- etc., more preferably, for example, single CHOH — Or one CO—.
  • J e is preferably, for example, a nitrogen atom or a carbon atom.
  • K c is preferably, for example, a bond, a C 1-8 alkylene group which may have a substituent or a C 2-8 alkenylene group which may have a substituent, and more preferably For example, a bond, a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain (for example, a C 1-4 alkylene group optionally having a substituent, a C 2-4 optionally having a substituent) And particularly preferably, for example, a bond, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, ethenylene, propenylene, etc., wherein the carbon atom is an oxygen atom or an oxidized atom.
  • an optionally substituted sulfur atom eg, s, so, so 2 etc.
  • an optionally substituted nitrogen atom preferably, for example, an oxygen atom, an optionally sulfurized atom Atoms (eg, S, An SO, S0 2, etc.), etc., more preferably, for example, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the preferred substituents in K e, for example, an optionally substituted alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group which may be substituted, an Okiso group, more preferably, if example embodiment, methyl, fluorine atom , A hydroxyl group and an oxo group.
  • These optional substituents may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, preferably 1 or
  • Kc is, for example, a trimethylene group, a 1,1-difluorotrimethylene group and the like.
  • B c is preferably, for example, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbon ring, or a substituent.
  • preferred B c is, for example, an optionally substituted C 3 to 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring, or an optionally substituted oxygen
  • the substituent here is preferably an alkyl group which may be substituted, a carbocyclic group which may have a substituent, a hydroxyl group which may be substituted, a nitro group, a halogen atom, an oxo group and the like. And more preferably, for example, an alkyl group which may be substituted, a halogen atom or the like, and most preferably a methyl, fluorine atom, chlorine atom or the like.
  • These optional substituents may have 1 to 5 substitutions at substitutable positions, preferably 0 or 1 to 2 substitutions.
  • Q c is preferably, for example, a bond, a C 1-8 alkylene group which may have a substituent or a C 2-8 alkenylene group which may have a substituent More preferably, for example, a bond, a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain (for example, a C 1-4 alkylene group which may have a substituent, C 2-4 alkenylene, etc.), and particularly preferably, for example, a bond, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, etc., wherein the carbon atom is an oxygen atom or an oxidized May be replaced by a sulfur atom (eg, S, SO, so 2 or the like) or a nitrogen atom which may be substituted, preferably, for example, an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized.
  • a sulfur atom eg, S, SO, so 2 or the like
  • a yellow atom for example, S, SO, so 2 etc.
  • the substituent in the formula (1) is preferably, for example, an optionally substituted alkyl group, more preferably, for example, a methyl group. These optional substituents may be substituted one to three times at substitutable positions, preferably one.
  • Particularly preferred Q c is, for example, a methylene group.
  • ring Dc preferably, for example, an optionally substituted C 3 to 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring, an optionally substituted oxygen atom, A 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocycle or the like containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom and a sulfur atom, more preferably,
  • benzene which may have a substituent
  • cyclic hexane which may have a substituent
  • piperidine which may have a substituent, and which may have a substituent Pyrrole
  • optionally substituted pyrazole optionally substituted pyridine, optionally substituted 1,3,4-oxazidazole, optionally substituted Good thiazole, optionally substituted dihydrobenzozoxazine, optionally substituted Ru have an indole ring, such as Der.
  • More preferred ring D c is, for example, an optionally substituted C 3 to C 15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocyclic ring, or an optionally substituted oxygen atom.
  • 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom and a sulfur atom
  • 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocycles and particularly preferably, for example, benzene which may have a substituent, and which may have a substituent.
  • pyrrole and an indole ring which may have a substituent.
  • the substituent here is preferably an alkyl group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, a carboxy group, a halogen atom or the like, and more preferably, for example, an alkyl group which may be substituted , A halogen atom and the like, and most preferably, a methyl, a fluorine atom, a chlorine atom and the like.
  • These optional substituents may have 1 to 5 substituents at substitutable positions, preferably 0 or 1 substitution.
  • the preferred L c for example, a bond, one CH 2 - one O-, - S-, One SO- one S 0 2 - a or a NH- and the like, more preferably a bond, One O One, one S—.
  • monocyclic good C. 3 to 1 5 may have a substituent, bicyclic or tricyclic aromatic carbocycle, which may have a substituent oxygen atom, A 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic ring or the like containing 1 to 5 hetero atoms arbitrarily selected from a nitrogen atom and a sulfur atom, and more preferably
  • benzene which may have a substituent, piperidine which may have a substituent, isoxazole which may have a substituent, pyrazole which may have a substituent, Pyridine which may have, thiazole which may have a substituent, imidazole which may have a substituent, thiophene which may have a substituent, and which may have a substituent
  • monocyclic good C 3 to 1 5 may have a substituent group, bicyclic or tricyclic aromatic carbocycle, optionally an oxygen atom which may have a substituent A 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom and a sulfur atom, and particularly preferred.
  • a substituent 1 to 5 heteroatoms arbitrarily selected from C5 to C6 monocyclic aromatic carbocyclic rings, optionally substituted oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms And a 5- or 6-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocyclic ring, etc., and most preferably, for example, a benzene ring which may have a substituent.
  • the substituent here is preferably an alkyl group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, a halogen atom, etc., and more preferably, for example, a methyl group, a chlorine atom, a fluorine atom, a methyl atom And ethoxy and ethoxy groups.
  • These optional substituents may have 1 to 5 substituents at substitutable positions, preferably 0 or 1 substitution.
  • t is preferably 0 or 1.
  • M c is preferably, for example, a bond, a C 1-8 alkylene group which may have a substituent or a C 2-8 alkenylene group which may have a substituent, and more preferably
  • a bond, a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain for example, a C 1-4 alkylene group which may have a substituent, a C 2-4 group which may have a substituent) 4 alkenylene, etc.
  • M c is preferably, for example, a bond, methylene, ethylene, trimethylene, etc., preferably as a substituent in M c, for example, an alkyl group which may be substituted, More preferably, for example, a methyl group.
  • These optional substituents may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, and preferably have 1 to 2 substituents.
  • Particularly preferred Mc is, for example, a bond or a methylene group.
  • Z c is preferably, for example, one COOR 5 c or a tetrazole group.
  • R 5 c is preferably, for example, a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group, more preferably, for example, a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and particularly preferably, for example, a hydrogen atom And a methyl or ethyl group.
  • the ring formed together with the substituent of the cyclic group of R c represented by K c is a cyclic group, and is preferably, for example, a group represented by the following general formula (III-J)
  • ring A represents the same meaning as ring Ac, provided that it represents a benzene ring which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.
  • ring A represents the same meaning as ring Ac, provided that it represents a benzene ring which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.
  • K lc represents the same meaning as K c
  • the number of atoms of the main chain 1-7 amino scan -. Shall represent Sir, the other symbols are the same meanings as defined above.
  • Ring D represented by K c .
  • ring D 1 has the same meaning as ring D.
  • R 3c represents a substituent of ring D c
  • R 3c represents a benzene ring which may have a substituent.
  • Other symbols have the same meaning as described above.
  • R represented by Qc Of with a substituent of a cyclic group of cyclic or R e
  • the ring formed is a cyclic group, preferably, for example, a compound represented by the general formula (III-L) or the general formula (III-O)
  • R lc - 1 represents one CH 2 —, one O—, one S—, —NH—, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the ring formed together with Kc represented by Qc is a cyclic group, and is preferably, for example, a group represented by the following general formula (III-M)
  • Q 1c has the same meaning as ⁇ , provided that it represents a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain, and other symbols have the same meanings as described above.
  • EDG-2 antagonist used in the present invention acts on EDG-2
  • anything that inactivates EDG-2 can be used.
  • compounds represented by formulas (1), (II) and (III) are preferably used.
  • salts are pharmacologically acceptable and preferably water-soluble.
  • salt of the compound of the present invention examples include salts of alkali metal (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (tetramethylammonium salt, Butylammonium salt, etc.), organic amines (triethylamine, methinoleamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piberidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethylamine) methylamine, lysine, arginine , N-methyl-D-glucamine, etc.), acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.), organic) Acid salt (acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, Acid salt, fumarate, maleate, benzoate, taeno
  • the salt of the compound of the present invention also includes a solvate or a solvate of an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt or an acid addition salt of the compound of the present invention.
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (such as ethanol).
  • preferred compounds include the following.
  • the compound represented by the general formula (II) is described in detail in WO01 / 60819.
  • preferred compounds include the compounds described in Examples of WO01 / 60819.
  • Example 1 15 methyl 3-( ⁇ 4-—4-( ⁇ [1- (2-one-cloth pheninole) ethoxy] canolepo-nore) amino—1-3-methyl-1-5— described in Example 1 15 is particularly preferable.
  • [Disoxazolyl] benzyl ⁇ sulfanyl) propanoate is preferred.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, anolexylene, alkenylene and alkynylene include straight-chain and branched ones.
  • isomers in double bonds, rings and fused rings (E, Z, cis, trans), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, ⁇ , j8 configuration, enantiomer, diastereomer), Optically active substance with optical activity (D, L, d, 1 body), polar form (high polar form, low polar form) by chromatographic separation, equilibrium compound, rotamer, mixture of any ratio of these, racemic mixture
  • R, S, ⁇ , j8 configuration, enantiomer, diastereomer Optically active substance with optical activity
  • D L, d, 1 body
  • polar form high polar form, low polar form
  • LPA via EDG-2 promotes the proliferation of airway smooth muscle cells, mesangial cells, adipocytes, prostate stromal cells, coronary artery smooth muscle cells, synovial cells, dendritic cells, etc., resulting in various chronic The disease is caused.
  • chronic asthma, glomerulonephritis, obesity, benign prostatic hyperplasia, diseases caused by the progression of arteriosclerosis (eg, arteriosclerosis, heart failure, angina, unstable angina, cardiomyopathy, cerebral infarction, Aortic aneurysm, renal infarction, etc.), rheumatism, atopic dermatitis, etc. are caused.
  • EDG-2 antagonists are used for chronic asthma, glomerulonephritis, obesity, benign prostatic hyperplasia, diseases caused by progression of arteriosclerosis (eg, arterial sclerosis, heart failure, angina, unstable angina, myocardial infarction, Cerebral infarction, aortic aneurysm, renal infarction Etc.), and is useful for the treatment and / or prevention of chronic diseases such as rheumatism and atopic dermatitis. Therefore, the compounds represented by the general formulas (1), (II) and (III) having an EDG-2 antagonistic activity can be used for chronic diseases such as chronic asthma, glomerulonephritis, obesity, benign prostatic hyperplasia, and atherosclerosis.
  • arteriosclerosis eg, arterial sclerosis, heart failure, angina, unstable angina, myocardial infarction, Cerebral infarction, aortic aneurysm, renal infarction Etc.
  • the compound represented by the general formula (I) and a prodrug thereof can be produced by the following method.
  • R na represents a carboxyl-protecting group
  • R- 1 R 2a- ⁇ R 3a ⁇ ⁇ R 43 " 1 , and R 5a — 1 are R la , R 2a , R 3a , R 4a
  • R 5a have the same meanings as R la — R 2a " ⁇ R 3a ⁇ ⁇ R 4a " ⁇ and the hydroxyl, amino or thiol group contained in the group represented by R 1 requires protection
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by is subjected to a deprotection reaction of the carboxyl-protecting group, and if necessary, the protecting group is deprotected. It can be produced by subjecting it to a protection reaction.
  • carboxyl-protecting group examples include methyl, ethyl, aryl, t_butyl, trichloroethyl, benzyl (Bn), and phenacyl.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (eg, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in the presence of an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, etc.).
  • an alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • Lithium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • the deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.), in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.). ) Or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.), alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.). ), Ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethinole acetate, acetic acid, or a mixture of two or more of them.
  • solvents ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, getyl ether, etc.), alcohols (methanol, ethanol, etc.), benzenes (benzene, toluene, etc.).
  • Ketones acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • Catalyst (palladium-carbon, paradigm black, The reaction is carried out at a temperature of 0 to 200 ° C. in the presence of palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc., in a hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure, or in the presence of ammonium formate.
  • the deprotection reaction using a metal is performed, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2-7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of zinc powder, It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C while applying ultrasonic waves if necessary.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2-7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex includes, for example, a trapping reagent (hydrogen) in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • a trapping reagent hydrogen
  • organic solvent dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Tributyltin fluoride triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • Z or organic acid salts sodium sodium 2-ethylhexanoate, 2- Metal complexes (tetrakistriphenylphosphine palladium (0), dichloro-bis-bis (trifluoromethane), in the presence or absence of a phosphine-based reagent (such as triphenylphosphine) in the presence of potassium ethylhexanoate or the like.
  • a phosphine-based reagent such as triphenylphosphine
  • Enylphosphine palladium (11), palladium acetate (11), salt With tris (triphenyl phosphine) rhodium (I) etc.), at a temperature of 0 to 4 0 ° C.
  • the deprotection reaction can be carried out, for example, by the method described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • the intended compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • the hydroxyl-protecting group include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, an 11-ethoxyshethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, a 2-tetrahydrobiral (THP) group, Trimethylsilinole (TMS) group, triethylsilyl (TES) group, t-butyldimethylsilyl (TBDMS) group, t-butyldiphenylsilyl (TBDPS) group, acetyl (Ac) group, bivaloyl group, benzoyl group, benzyl (Bn) And a p-methoxybenzyl group, an aryloxycarbonyl (Al1oc) group, a 2,2,2-trichloromouth
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl (A11oc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl group.
  • thiol protecting group examples include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydroviranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for a hydroxyl group, an amino group or a thiol group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) at a temperature of 0 to 40 ° C. Done.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the compound represented by the general formula (IA), which is a prodrug of the compound represented by the general formula (I), is a compound represented by the general formula (IA-1)
  • R 423 1 is the same meaning as R 42A, hydroxyl group contained in the groups represented by R 423 1 or amino groups, if protection is required and shall be protected. Other The symbol represents the same meaning as described above.
  • the compound can be produced by subjecting the compound to an esterification reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • the esteri-dani reaction is known, for example,
  • the method of using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted to an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran or the like) or without a solvent. Reaction at ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted with an alcohol in the presence of a base (eg, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine).
  • a base eg, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine.
  • an inert organic solvent chlorofonorem, dichloromethane, detinoleethenol, tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction can also be carried out by reacting with an acid halide at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkaline solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution).
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (chlorophoronem, dichloromethane, jeti / leiethenole, tetrahydrofuran, or the like) or in the absence of a solvent in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylamine).
  • Acid noride such as pivaloylk mouth light, tossil mouth light, mesinolechloride
  • acid derivative such as ethyl ethyl formate or isoptyl chloroformate
  • the method of using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an alcohol are mixed with an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or in a solvent-free base (pyridine).
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • pyridine solvent-free base
  • a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3- (dimethinoleamino) ) Propyl] carposimid
  • EDC 1, 1, 1-pot olevounoresimidazole (CD I), 2-chloro-1 monomethylpyridinium iodine, 1-propylphosphonic acid cyclic anhydride
  • the deprotection reaction of a protecting group for a hydroxyl group, an amino group or a thiol group can be carried out in the same manner as described above.
  • the compound represented by the general formula (IA) is represented by the general formula (IC-1)
  • the compound can also be produced by subjecting the compound to a deprotection reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • the amidation reaction is known, for example,
  • the method of using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride, oxalyl chloride, or the like) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, getinoleatenole, tetrahydrofuran, or the like) or without a solvent.
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, getinoleatenole, tetrahydrofuran, or the like
  • Thiochloride at 120 ° C to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminoviridine, diisopropylethylamine, etc.).
  • reaction is carried out at 0 to 40 ° C in an inert organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
  • an inert organic solvent chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • reaction can be carried out by reacting with an acid halide in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution) at 0 to 40 ° C.
  • aqueous alkali solution aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution
  • the method of using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, In the presence of dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) and acid halides (pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.) or acid derivatives (ethyl ethyl formate, isobutyl chloroformate, etc.) At 0 to 40 ° C, and the mixed acid anhydride obtained is mixed with an amine in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran) in a concentration of 0 to 4%. The reaction is carried out at o °
  • the method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are converted into a base (pyridine, triethylamine, or the like) in an organic solvent (chlorophonolem, dichloromethane, dimethinolehonoleamide, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent.
  • a base pyridine, triethylamine, or the like
  • organic solvent chlorophonolem, dichloromethane, dimethinolehonoleamide, getyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group for a hydroxyl group or an amino group can be carried out in the same manner as described above.
  • the compound represented by the general formula (IB), which is a prodrug of the compound represented by the general formula (I), comprises a compound represented by the general formula (IA-1) and a compound represented by the general formula (VI)
  • R 43a - 1 and R 44a - 1 is the same meanings as R 43a and R 44a, R 3- 1 and R 443 - hydroxyl group contained in the groups represented by one or amino group, the protected The other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound of the formula (1) is subjected to an amidation reaction and, if necessary, to the deprotection reaction of the protecting group. It can be manufactured by attaching.
  • the amidation reaction can be performed in the same manner as described above.
  • the deprotection reaction of a protecting group for a hydroxyl group, an amino group or a thiol group can be carried out in the same manner as described above.
  • the compound represented by the general formula (IC), which is a prodrug of the compound represented by the general formula (I), is obtained by subjecting the compound represented by the general formula (IA-1) to a reduction reaction and further protecting the compound as necessary. It can be produced by subjecting the group to a deprotection reaction.
  • This reduction reaction is known.
  • a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (e.g., chloroform, dichloromethane, getinoleatenole, tetrahydrofuran, etc.) or in the absence of a solvent to form a base (pyridine, triethylamine, dimethyla).
  • the deprotection reaction of a protecting group for a hydroxyl group, an amino group or a thiol group can be carried out in the same manner as described above.
  • the compounds represented by formulas (1-1), (IA-1) and (IC-1) are known per se or can be easily produced by known methods. For example, it can be produced by the method represented by the following reaction scheme 1.
  • X represents a leaving group (the leaving group means a halogen atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group, etc.), and other symbols have the same meanings as described above.
  • the leaving group means a halogen atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group, etc.
  • the compound represented by the general formula (III) can be produced by a method known per se, for example, a method shown below, a method analogous thereto, or a method shown in Examples. In each of the following production methods, the starting compound may be used as a salt. Good. As such salts, those described as the salts of the aforementioned general formula (III) are used.
  • T c is a carbonyl group
  • amidation reaction is known, for example, (1) a method using an acid halide,
  • the method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (a solvent such as form-form, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran alone or a mixed solvent of any ratio of a plurality of these solvents). Or reacting with an acid halide agent (oxalyl chloride, thioyl chloride, oxychloride phosphorus, trichloride phosphorus, pentachloride, etc.) in an absence of a solvent at 120 ° C.
  • an organic solvent a solvent such as form-form, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran alone or a mixed solvent of any ratio of a plurality of these solvents.
  • an acid halide agent oxalyl chloride, thioyl chloride, oxychloride phosphorus, trichloride phosphorus, pentachloride, etc.
  • the resulting acid halide is treated with an amine in the presence or absence of a base (pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) in the presence or absence of an amine and an organic solvent.
  • a base pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • the obtained acid halide is dissolved in an organic solvent (1,4-dioxane, tetrahydrofuran or the like alone, or a mixed solvent composed of an arbitrary ratio of a plurality of these solvents) in an aqueous alkali solution (aqueous sodium hydrogen carbonate solution or water).
  • an aqueous alkali solution aqueous sodium hydrogen carbonate solution or water.
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is mixed with an organic solvent (e.g., chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, or the like alone, or a mixture of a plurality of solvents at an arbitrary ratio among them).
  • an organic solvent e.g., chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, or the like alone, or a mixture of a plurality of solvents at an arbitrary ratio among them).
  • the method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are used alone or in an organic solvent (chlorophoronem, dichloromethane, N, N-dimethinolehonolemamide, getinol ether, tetrahydrofuran, etc.) Presence of base (pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylinoleaminopyridine, etc.) in or without solvent in a mixed solvent consisting of any ratio of multiple solvents In the presence or absence of a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3- (dimethylamino) propyl) carbodiimide (EDC) ⁇ 1,1, —carboninolity Midazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridiuium
  • a compound in which at least one group in the general formula (III-11) represents a group containing a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, or a thiol group is subjected to a deprotection reaction of a compound in which each group is protected by a protecting group. It can be manufactured by attaching to.
  • carboxyl-protecting groups include, for example, methyl, ethyl, aryl Group, t-butyl group, trichloroethyl group, benzyl (Bn) group, phenacyl group and the like.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyshethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, a 2-tetrahydrobilanyl (THP) group, and a trimethylsilyl group.
  • TMS triethylsilyl
  • TBDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) A p-methoxybenzyl group, an aryloxycarbonyl (Al1oc) group, a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl (Troc) group, and the like.
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, aryloxycarboninole (Al1oc) group, 1-methyl-11- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (B poc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethinoresilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like.
  • thiol-protecting group examples include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydrobiranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or thiol group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • those described in Protective Groups in Organic Synthesis TW Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999 are used.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (e.g., methanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane alone, or a mixed solvent composed of any ratio of a plurality of solvents among them).
  • organic solvent e.g., methanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane alone, or a mixed solvent composed of any ratio of a plurality of solvents among them.
  • Metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • hydroxides of alkaline earth metals eg, barium hydroxide, calcium hydroxide
  • carbonates eg, sodium carbonate
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out, for example, by using an organic solvent (dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, ethyl acetate, anisol, etc., alone or in any proportion of a plurality of solvents among them).
  • Organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, etc.
  • inorganic acid hydroochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof hydrohalogen bromide / acetic acid, etc.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (such as ethers (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxetane, and ethinoleate), alcohols (methanole, ethanol).
  • solvents such as ethers (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxetane, and ethinoleate)
  • alcohols methanole, ethanol
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc., alone or in a mixed solvent consisting of a plurality of solvents in any proportion). This is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using butyl ammonium fluoride.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc., alone or in a mixed solvent consisting of a plurality of solvents in any proportion.
  • the deprotection reaction using a metal is performed, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution having a pH of 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of zinc powder. It is carried out at a temperature of o-40 ° C. with or without sonication.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution having a pH of 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex includes, for example, an organic solvent (dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetate nitrile, 1,4-dioxane, ethanol, etc.), water or In these mixed solvents, trapping reagents (triptyltin hydride, triethynolesilane, dimedone, morpholine, getinoleamine, pyrrolidine, etc.), organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and / or organic acid salts (Such as sodium 2-ethylhexanoate and potassium 2-ethylhexanoate), in the presence or absence of a phosphine-based reagent (such as triphenylphosphine), and in the presence of a metal complex (tetrakistriphenyl).
  • an organic solvent
  • the deprotection reaction can be carried out, for example, by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999).
  • the intended compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions. If necessary, this reaction may be followed by a known method for converting into a non-toxic salt.
  • R 5 . — 1 has the same meaning as R 5G .
  • a hydrogen atom is not represented, and other symbols have the same meanings as described above.
  • carboxyl-protecting group examples include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, and a phenacyl group.
  • K has the same meaning as However, it represents a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain, and Q has the same meaning as ⁇ . However, it represents a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain, and other symbols have the same meanings as described above. ]
  • amidation reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • T c is a carboxyl group; Is a nitrogen atom, Qc is a methylene group, and a part of K c forms a tetrahydroisoquinoline ring together with a substituent of ring D c , that is, a compound represented by general formula (III-3)
  • ring D represents the same meaning as ring Dc. However, it represents a benzene ring which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above.
  • amidation reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • Te is a sulfonyl group
  • the compound represented by the formula (1) and the compound represented by the formula (3) are converted into sulfonamides
  • the compound can be produced by subjecting to a reaction and, if necessary, a deprotection reaction of a protecting group.
  • aqueous alkali solution aqueous sodium hydrogen carbonate solution or hydroxide solution
  • organic solvent 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc., alone or in a mixed solvent of any ratio of a plurality of these solvents
  • the reaction can also be carried out by reacting the amine with an amine at 0 to 40 ° C.
  • the compound can be produced by subjecting the protective group to a deprotection reaction.
  • sulfonamidation can be performed.
  • G c is a nitrogen atom
  • T c is a carbonyl group
  • G le has the same meaning as G e . However, it represents a bond or a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain, and the other symbols have the same meanings as described above. ]
  • ⁇ Area formation reaction is known, for example, the reaction of an isocyanate derivative with the presence of a base (pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminoviridine, diisopropylethylamine, etc.) In an organic solvent (chloroform, dichloromethane, toluene, getyl ether, tetrahydrofuran, etc., alone or in a mixed solvent of any ratio of a plurality of these solvents) in the presence or absence of 0 to 13 The reaction is performed at a temperature of 0 ° C. Further, the compound can be produced by subjecting the protective group to a deprotection reaction, if necessary.
  • a base pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylaminoviridine, diisopropylethylamine, etc.
  • organic solvent chloroform, dichloromethane, tol
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • Tc represents a methylene group
  • Jc represents a nitrogen atom
  • Qc represents a group containing a carbonyl (provided that the carbonyl group is bonded to Jc That is, the general formula (III-I-6)
  • amidation reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • T e is a methylene group
  • compound jc represents a nitrogen atom, i.e., the general formula (III one 7)
  • the compound represented by the above general formula (3) can be produced by subjecting the compound to a reductive amination reaction and, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group.
  • the reductive amination reaction is known.
  • an organic acid (acetic acid) in an organic solvent N, N-dimethylformamide, dichloromethane or the like alone, or a mixed solvent composed of an arbitrary ratio of plural solvents among them is used.
  • Reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, tetrabutylammonium borohydride
  • a base triethylamine, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 10 ° C. Further, if necessary, the compound can be produced by subjecting a protective group to a deprotection reaction.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • X c is a leaving group (the leaving group is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group (OMs group), a p-toluenesulfonyloxy group (OTs group), a trifluoromethanesnolephonyloxy group (OT f group) etc.) and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the leaving group is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group (OMs group), a p-toluenesulfonyloxy group (OTs group), a trifluoromethanesnolephonyloxy group (OT f group) etc.
  • This reaction is known.
  • a base lithium
  • an organic solvent tetrahydrofuran, methyl ether, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, or the like alone, or a mixed solvent containing any ratio of a plurality of solvents among them
  • diisopropylamine if necessary, amines (N, N, N ', N ", ⁇ ,' pentamethylmethylentriamine, ⁇ , ⁇ , ⁇ ,, N'-tetramethylethylenediamine, etc.
  • the reaction is carried out at 178 to 40 ° C in the presence of potassium carbonate, cesium carbonate, etc.).
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the reduction reaction of a carbonyl group is known.
  • a reducing agent sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, hydrogen cyanohydride
  • an organic solvent methanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 10 ° C. using sodium, tetrabutylammonium borohydride or the like.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • T c is a carbonyl group;
  • Q c represents a carbon atom, and the ring D e forms a connexion indole ring such with K c, i.e., the general formula (III-9)
  • X. Is a leaving group
  • a leaving group is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group (OMs group), a ⁇ -toluenesulfonyloxy group (OTs group), a trifluorophenol sulfonyloxy group (OTf group), etc.
  • OMs group methanesulfonyloxy group
  • OTs group ⁇ -toluenesulfonyloxy group
  • OTf group trifluorophenol sulfonyloxy group
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • T C is a carbonyl group
  • CT represents a nitrogen atom
  • Ring D C is the Tsutebe Nzuimidazo Ichiru ring such with K C
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • This reaction is known.
  • water or an organic solvent benzene, toluene, xylene, N, N-dimethinoleformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, isopropanol, etc.
  • An azide compound e.g., in the presence or absence of an additive (e.g., zinc bromide, lithium chloride, ammonium chloride, acetic acid, trifluoroacetic acid, triethylamine, pyridine, etc.) in a mixed solvent having an arbitrary ratio of a plurality of solvents.
  • sodium azide, lithium azide, trimethylsilyl azide, trimethyltin azide, tributyltin azide, etc. are reacted at 20 to 150 ° C.
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by chromatography, washing, recrystallization, etc. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after the completion of several reactions.
  • conventional purification means for example, distillation under normal or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, or column chromatography. It can be purified by chromatography, washing, recrystallization, etc. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after the completion of several reactions.
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced by the method described in WO01 / 60819.
  • the compounds used in the present invention have low toxicity and are sufficiently safe for use as pharmaceuticals. Industrial applicability
  • EDG-2 antagonist used in the present invention binds to EDG-2 and exhibits an antagonistic effect, the disease becomes chronic due to the proliferation and proliferation of cells caused by the action of LPA mediated by EDG-2.
  • Asthma glomerulonephritis, obesity, benign prostatic hyperplasia, diseases caused by progression of arteriosclerosis (eg, arteriosclerosis, heart failure, angina, unstable angina, myocardial infarction, cerebral infarction, aortic aneurysm, renal infarction, etc.) ), Treatment and prevention of chronic diseases such as rheumatism and atopic dermatitis.
  • the EDG-2 antagonist used in the present invention is used for the above purpose. It is usually administered systemically or locally, orally or parenterally. Further, in the present invention, the EDG-2 antagonist may be administered as a combination drug in combination with another drug for the following purposes 1) to 3).
  • the concomitant drug of the EDG-2 antagonist and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be in the form of separate preparations for administration.
  • simultaneous administration and administration at different times are included.
  • the administration at a time difference may be performed by administering the EDG-2 antagonist first and then administering another drug, or administering the other drug first and administering the EDG-2 antagonist later, Each method of administration may be the same or different.
  • EDG-2 Antagonist drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of EDG-2 Antagonist on prostatic hypertrophy
  • LPA receptor antagonists include LPA receptor antagonists, antiandrogens, 1 receptor blockers, 5 ⁇ -reductase inhibitor and the like.
  • EDG 2 Antagonist for diseases caused by progression of arteriosclerosis
  • Other agents for supplementing and / or enhancing prophylactic and / or therapeutic effects include HMG-CoA reductase inhibitors, fibrates, probucol, anion exchange resins, EPA, nicotine Acid preparations, MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) inhibitors, PPARagonist preparations, and other anti-high cholesterol drugs.
  • EDG-2 antagonists include non-steroidal anti-inflammatory drugs, disease-modifying anti-rheumatic drugs (slow-acting anti-rheumatic drugs), Steroids, immunosuppressants, anti-inflammatory enzymes, chondroprotectors, T cell inhibitors, TNF o; inhibitors (including protein preparations such as anti-TNFa antibodies), prostaglandin synthase inhibitors, IL-6 Inhibitors (including protein preparations such as anti-IL-6 receptor antibody), interferon 0 / agonists, IL-1 inhibitors, prostaglandins, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, etc. No.
  • steroids examples include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, mometasone furocarbonate, betamethasone dipropionate, betamethasone dipropionate, betamethasone propionate, betamethasone valerate, difluprednate, pudesonide, and steroids.
  • Diflucortron valerate amcinodid, harcinodid, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocotithione acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate, depionate propionate Mouth dong, prednisolone acetate valerate, fluocino mouth nacetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, anoreclomethasone propionate, clobetasone butyrate, prednisolone, ⁇ clomethasone propionate, fludomouth xycortide, etc. Is mentioned.
  • Oral medicines and injections include cortisone acetate, hydrocortisone, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, cortisone hydrochloride, prednisolone, pred-zolone acetate, predisolone succinate, prednisolone sodium pectinole, Prednisotrophic sodium phosphate, halopredone acetate, methylprednisolone, methylprednisolone acetate, methinoleprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone dexamethasone, sodium dexamethasone Examples include paramethasone acetate and betamethasone.
  • Inhalants include beclomethasone propionate, fluticasone propionate, budesonide, flunisolide, triamcinolone, ST-126P, cyclesonide, dexamethasone paromithionate, mometasone furan carbonate, plastosteronorephonate, Deflazacote, methinoleprednisolone sulphate, methylprednisolone sodium succinate and the like.
  • the beta 2 Adorenarin receptor agonists for example, hydrobromic acid Fuwenotero one Le, Fuorumoteroru salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, fumaric acid, salmeterol xinafoate, sulfuric isoproterenol, Orushipurenari down, sulfuric clorprenaline sulfate, Epinefurin, Trimethoquinol hydrochloride, sulfuric acid to Hexoprenaline mesyl, propoterol hydrochloride, lobbuterol hydrochloride, lobbuterol, pirbuterol hydrochloride, clenbuterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, ritodrine hydrochloride, panbuterol, doxamine hydrochloride, meadoline tartrate, AR-C 68397, Reposanorebutamonore, R, R-Fonoremotero mono
  • leukotriene receptor antagonists examples include pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, cerato-mouth dust, MC C-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP — 1 95494, LM-1484, RS—635, A—93 178, S-364 96, BII L-284, ONO—4057.
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozadarel hydrochloride, imitrodast sodium and the like.
  • the thromboxane A 2 receptor antagonists for example, seratrodast, llama tropane, domitroban calcium hydrate, Ru mentioned KT 2-962 Hitoshiryoku S.
  • mediator release inhibitor examples include tranilast, sodium cromoglycate, amlexanox, repirinast, ibudilast, dazanolast, and mirolast potassium.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emethate fumarate, 'stin, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, des mouthra Mouth latadine, Oroha hydrochloride.
  • Examples include tagine, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasone folate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, and acrivastine.
  • xanthine derivative examples include aminophylline, theophylline, doxophylline, sipambuillin, diprofylline and the like.
  • Anticholinergic agents include, for example, iprat bromide and oxitropi bromide. Pemium, Pyrium in the mouth of ehichfurt, Symtropium bromide, Temivelin, Pium in the mouth of thiothium bromide, revatropate (UK-112166) and the like.
  • site force-in inhibitor examples include sublastast tosilate (trade name IPD).
  • Prostaglandins include PG receptor agonists, PG receptor antagonists and the like.
  • PG receptors include PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP, CRTH2), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP), TX receptor (TP ) And the like.
  • Examples of the phosphodiesterase inhibitor include PDE4 inhibitors such as oral lipram, cilomilast (trade name: Arif Mouth), Bayl 9—8004, NIK-6 16, lofunolemilast (BY—217), and sipamphyrin (BRL—61 063). , Achizolam (CP-80633), SCH-351 591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 and the like.
  • PDE4 inhibitors such as oral lipram, cilomilast (trade name: Arif Mouth), Bayl 9—8004, NIK-6 16, lofunolemilast (BY—217), and sipamphyrin (BRL—61 063).
  • Achizolam CP-80633
  • Elastase inhibitors include ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-31 1616, AE-3763.
  • expectorants include ammonia whiskey semen, sodium hydrogen carbonate, bromhexine hydrochloride, carbocistein, amproxol hydrochloride, ambroxol hydrochloride sustained-release agent, methyl cysteine hydrochloride, acetyl cysteine, and L-ethyl hydrochloride. Cysteine, tyloxapol and the like.
  • antiandrogens examples include oxendrone, osaterone acetate, bicalutamide and the like.
  • ⁇ 1 receptor blockers include terazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride, peraviji Tamsulosin hydrochloride, doxazosin mesylate, prazosin hydrochloride, indolamine, naphtovidil, alfuzosin hydrochloride, AIO-8507L and the like.
  • Monoreductase inhibitors include, for example, finasteride, GI-9988745 and the like.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include simpastatin, lovastatin, pravastatin, funorestatin, atronokustatin, pitapastatin, and oral spastatin.
  • fibrate preparations include fenobibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibrate aluminum, simfibrate, and bezafibrate.
  • Probucol preparations include propcol.
  • Nicotinic acid preparations include tocopheronol nicotinate, nicomol and niceritrol.
  • anti-high cholesterol drugs include cholestyramine, soysterol, and cholestimide.
  • Non-steroid anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin, dialuminate, diflunisal, indomethacin, suprofen, ⁇ fenamate, dimethinoleisopropinorea zulene, bufexamac, felbinac, diclofenac tol Lium, crinolinole, fenbufen, napmetone, progourmetasin, indomethacin phanorenesyl, acemethasin, progomeratasin maleate, anfenacnadium, mofuezorakku, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconore, naproxen , Funorelbiprofen, flurbip oral fenaxetinole, ketoprofen, fenoprofen calcium, thiaprofen, o Sapurojin, prano
  • disease-modifying antirheumatic drugs include gold preparations (eg, gold thioglucose, sodium gold thiomalate), auranofin, actarit, D-penicillamine, oral benzalit disodium , Bucillamine, hydroxychloroquine, salazosulfaviridine and the like.
  • chondroprotective agent examples include sodium hyaluronate, dalcosamine, chondroitin sulfate, and dariscosaminoglycan polysulfate.
  • Prostaglandin synthase inhibitors include, for example, salazosulfaviridin, mesalazine, osalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-522, auranofin, carp-mouth phen, diphenpyramid, furenoxaprofen, Norenolebiprofen, indomethacin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, persalmide, piproxen, piroxicam, piroxicam vetadettas, piroxicamcinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen, planoprofen, etc.
  • the mass ratio of the EDG-2 antagonist to the other drug used in combination is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • EDG-2 antagonists It also complements the preventive and Z or therapeutic effects of EDG-2 antagonists.
  • agents that enhance or enhance, based on the mechanisms described above, include those found to date as well as those found to date.
  • an EDG-2 antagonist or a combination of an EDG-2 antagonist and another drug combination for the above purposes, it is usually administered systemically or locally, orally or parenterally. .
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is generally 0.01 mg to 1000 mg, preferably 0.1 mg to 50 Omg, per adult, at a time. It is preferably orally administered once to several times a day in the range of 0.1 mg to 30 Omg, or O.Olmg to 50 Omg, preferably O.lmg to 10 Omg, and more preferably once per adult. It is preferably administered parenterally once to several times a day in the range of 0.1 to 5 mg, or continuously intravenously in the range of 1 to 24 hours a day.
  • a solid preparation for oral administration When administering an EDG-2 antagonist or a combination of EDG-2 antagonist and other pharmacological U, a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for oral administration, an injection for parenteral administration, It is used as an external preparation (for example, skin external preparation, transdermal agent, transmucosal absorbent, etc.), suppository, eye drop, inhalant and the like.
  • an external preparation for example, skin external preparation, transdermal agent, transmucosal absorbent, etc.
  • suppository for example, eye drop, inhalant and the like.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances may be intact or excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polybutyl). Pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrant (cellulose It is mixed with a lubricant (eg, calcium stearate), a stabilizer (eg, magnesium stearate), a stabilizer, a dissolution aid (eg, glutamic acid, aspartic acid), and the like, and used in the form of a formulation according to a conventional method.
  • a lubricant eg, calcium stearate
  • a stabilizer eg, magnesium stearate
  • a stabilizer eg, a stabilizer
  • a dissolution aid eg, glutamic acid, aspartic acid
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolylose, hydroxypropyl methinoresel, etc.—sphthalate
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Topical dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, tablets, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, eye drops , And nasal drops and the like. They contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by grinding or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristate ester, palmitate ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), wax (Such as beeswax, spermaceti and ceresin), surfactants (such as polyoxyethylene alkyl ether phosphate), higher alcohols (cetanol, Stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oil (dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols (ethylene glycol
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones.
  • lower alcohols such as ethanol and isopropyl alcohol
  • gelling agents such as carboxymethinoresenorelose, hydroxyxechinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, and ethylcellulose
  • neutralizing agents such as triethanol
  • surfactants eg, polyethylene glycol monostearate
  • gums water, absorption enhancers, and rash preventives.
  • it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxy Ethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, anti-rash agents, or any combination of two or more.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, spreading the mixture on a support as a kneaded product, and producing the mixture.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polybierpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, talc oxide, calcium, Magnesium, etc.), water, dissolution aids, tackifiers, and rash inhibitors are used alone or as a mixture of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from those known or commonly used. For example, one selected from a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, and rash preventive agents may be used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances are dissolved in water, alcohols (ethanol, polyethylene dalicol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc., alone or in combination of two or more. It is prepared by suspension or emulsification. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • Propellants, inhalants, and sprays may be used in addition to commonly used diluents, buffers to provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, sodium chloride, sodium citrate or citrate. May be contained.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent for use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizer (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. It may be. They are manufactured by sterilization or aseptic processing in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product can be produced, and then sterilized or dissolved in sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops, soluble B-type eye drops and eye ointments.
  • Eye drops are produced according to a known method.
  • one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying in a solvent.
  • the solvent for the eye drops for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous injection solutions (eg, vegetable oils), and the like, and combinations thereof are used.
  • Eye drops include tonicity agents (such as sodium chloride salt and concentrated glycerin), buffering agents (such as sodium phosphate and sodium acetate), surfactants (such as polysorbate 80 (trade name) and polyoxyl stearate 4).
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc. stabilizers (sodium citrate, sodium edetate, etc.), preservatives (benzalconidium chloride, parabens, etc.) Good.
  • stabilizers sodium citrate, sodium edetate, etc.
  • preservatives benzalconidium chloride, parabens, etc.
  • Good polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • stabilizers sodium citrate, sodium edetate, etc.
  • preservatives benzalconidium chloride, parabens, etc.
  • Good may be sterilized in the final step or manufactured by aseptic techniques.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be produced and used before dissolving in sterilized purified water or another solvent before use.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and solutions for inhalation.
  • the inhalation solution is used by dissolving or suspending in water or
  • preservatives benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • coloring agents for example, coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.)
  • buffering agents for example, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • tonicity agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (shiridani, etc.) Benzalkonium, paraben, etc.), absorption enhancer, etc., as necessary.
  • a nebulizer (atomizer, nebulizer) is usually used to administer inhaled liquids, and a powdered inhaler is usually used to administer inhaled powders.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for vaginal administration which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner.
  • FIG. 1 shows the proliferative effect of LPA on normal human prostate stromal cells.
  • Figure 2 shows 3- (N-((2- (2-((pyridine-3-ylmethylamino) canoleponinole) feninole) fen-nore) canoleponinole) one N— (2— (2, (5 —Dimethoxyphenyl) ethyl) amino ”propanoic acid ⁇ hydrochloride (compound (a)) Shows concentration-dependent inhibition of the proliferative action of SLPA by normal human prostate stromal cells.
  • Figure 3 shows methyl 3-( ⁇ 4_ [4-( ⁇ [1- (2-chlorophenyl) ethoxy] carbonyl ⁇ amino) -1,3-methyl-5-isoxazolyl] benzyl ⁇ sulfanyl) propanoate (compound ( b)) shows that concentration-dependent inhibition of LPA-induced proliferation of normal human prostate gland stoma cells.
  • Figure 4 shows that (4,1- ⁇ [(3-phenylpropyl) (3,4,5-trimethoxybenzoyl) amino] methyl ⁇ -12-biphenylyl) acetic acid (compound (c))
  • Fig. 4 shows that concentration-dependently suppresses the proliferation effect of normal human prostate stromal cells by stromal cells.
  • FIG. 5 shows the proliferative effect of LPA on normal human airway smooth muscle cells.
  • FIG. 6 shows that compound (a) inhibits LPA-induced proliferation of normal human airway smooth muscle cells in a concentration-dependent manner.
  • FIG. 7 shows that compound (b) inhibits the proliferative effect of LPA on normal human airway smooth muscle cells in a concentration-dependent manner.
  • FIG. 8 shows the proliferative effect of LPA on normal human coronary artery smooth muscle cells.
  • FIG. 9 shows that compound (b) inhibits the proliferative effect of LPA on normal mouse preadipocytes in a concentration-dependent manner.
  • FIG. 10 shows that compound (c) inhibits LPA-induced proliferation of normal mouse preadipocytes in a concentration-dependent manner.
  • FIG. 11 shows that compound (b) inhibits the proliferative effect of LPA on normal human synovial cells in a concentration-dependent manner.
  • FIG. 12 shows that compound (c) inhibits the proliferative effect of LPA on normal human synovial cells in a concentration-dependent manner.
  • the solvent in kakkou indicated by TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B 0.1% trifluoroacetic acid-acetonitrile solution
  • the mixing ratio of Solution A and Solution B was fixed at 95/5 for 0.5 minutes after the start of measurement. Thereafter, the mixing ratio of the solution A and the solution B was linearly changed to 0100 in 2.5 minutes. Then, the mixture ratio of solution A and solution B was fixed at 0 / "100 for 0.5 minutes. Then, the mixture ratio of solution A and solution B was changed linearly to 955 in 0.01 minute.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B 0.1% trifluoroacetic acid-acetonitrile solution
  • Chinese hamster ovalley (CHO) cells overexpressing the human EDG-2 gene contain 10% FBS (male fetal serum), penicillin / streptomycin, and blasticidin (5 ⁇ gZm 1) In Ham's F12 medium (GIBCO BRL). Culture the cells in Fura2 (5 ⁇ ) —AM solution [FBS (10%), HEPES buffer (20 mM, pH 7.4), Ham's F12 medium containing probenecid (2.5 mM)] Incubated at 37 ° C for 60 minutes. Next, the plate was washed once with a Hanks solution containing HEPES buffer (20 mM, pH 7.4) and probenecid (2.5 mM), and immersed in the same solution.
  • the plate was set on a fluorescent drug screening system and the rise in intracellular calcium ion concentration was measured without stimulation for 30 seconds. 5 minutes after the test drug (final concentration: 1 ⁇ to 1 ⁇ , dimethyl sulfoxide (DMS O) solution) was added, LPA (final concentration: ⁇ ⁇ ⁇ ) was added, and intracellular before and after LPA addition The increase in calcium ion concentration was measured at 3-second intervals (excitation wavelengths of 330 nm and 380 nm, emission wavelength of 50 O nm). As LPA, 1-oleoyl (18: 1) -LPA (Sigma), or 1-linolenoyl (18: 3) -LP LP was used.
  • Linolenoy (18: 3) LPA was synthesized and purified by one of the following two methods.
  • PLA2 is used to synthesize 18: 3-LPC (linolenoyl (18: 3)-lysophosphatidylcholine) first, and then PLD ( This is a method for synthesizing LPA with phospholipase D).
  • the EDG-2 antagonistic activity was determined by using the peak value of LPA (final concentration: 100 nM) in a well containing DMSO instead of the test drug as the control value (A), and determining the LP value in cells treated with the test drug.
  • the value was calculated as the concentration of the test drug showing an inhibition rate of 50%.
  • the compound of the present invention had EDG-2 antagonistic activity.
  • 3- (N-((2- (2 -— ((pyridine-13f-methylamino) canoleponyl) pheninole) phenyl) canoleponinole) -N- (2- (2,5-dimethoxyphenyl) ) Ethyl) Amino) Propanoic acid 'hydrochloride [Hereinafter abbreviated as compound (a)], methyl 3-( ⁇ 4-[4-( ⁇ [1- (2-chlorophenyl) ethoxy] carbonyl ⁇ ) Amino) -1-methyl-5-isoxazolyl] benzyl ⁇ sulfanyl) propanoate [hereinafter abbreviated as compound (b)], and (4, — ⁇ [(3-phenylpropyl) (3,4,5- The IC C0 values of trimethoxybenzoyl) amino] methyl ⁇ -12
  • Example 2 LPA-dependent proliferative action of human prostate stromal cells LPA-induced proliferative activity using normal human prostate stromal cells (PrSC5685; Clonetics) is indicated by deoxybromouridine (BrdU) uptake activity was measured.
  • FBS fetal serum
  • gentamicin 50 gZmL
  • Amphotelsin B 50 ng / mL
  • MEM- ⁇ medium GIBCO
  • human bFGF human insulin X 1 0
  • the cells were washed twice with Hanks' solution, replaced with a serum-free medium (MEM- ⁇ containing gentamicin (50 / igZmL) and amphotercin B (50 ng / L)), and further cultured for 24 hours.
  • LPA final concentration: 1 ⁇ to 10 ⁇ ⁇
  • BrdU was added, followed by culturing for 24 hours.
  • the same amount of physiological saline was used instead of LPA.
  • BrdU incorporation was measured using a Cell proliferation ELISA kit (Amersham). Specifically, after treating the cells with BrdU, the culture supernatant was discarded, and a cell fixation / DNA denaturing solution (150 ⁇ L) was added to each well and left for 30 minutes. The cell fixation / DNA denaturing solution was removed, blocking buffer (150 L) was added, and the mixture was left for 30 minutes. Next, the blocking buffer was removed, an anti-BrdU antibody solution (100 ⁇ L ⁇ ) labeled with ⁇ / reoxidase was added, and the mixture was allowed to stand for 30 minutes.
  • Example 3 EDG-2 antagonist inhibits LPA-dependent proliferation of human prostate stromal cells
  • Human prostate stromal cells were cultured by the method described in Example 2, and a test drug (final concentration: 1 nM to 10 ⁇ ) was added immediately before the addition of LPA.
  • the compounds (a), (b) and (c) described above were used as test drugs.
  • the stimulating concentration of LPA was ⁇ .
  • BrdU was added, and the mixture was further cultured for 24 hours to measure BrdU uptake activity.
  • the test drug inhibited the LPA-stimulated proliferation of human prostate stromal cells in a concentration-dependent manner.
  • cytotoxicity was evaluated using free LDH (lactate dehydrogenase) as an index. As a result, non-specific cytotoxicity of the test drug was not observed, indicating that the test drug antagonized LPA and suppressed cell proliferation.
  • BrdU incorporation was measured using a Cell proliferation ELISA kit (Amersham). Specifically, after treating the cells with BrdU, the culture supernatant was discarded, a cell fixation / DNA denaturing solution (150 ⁇ L) was added to each well, and the wells were left for 30 minutes. Cell fixation ⁇ Denaturation solution was removed, blocking buffer (150 ⁇ L) was added, and the mixture was left for 30 minutes. Next, the blocking buffer was removed, a peroxidase-labeled anti-BrdU antibody solution (100 L) was added, and the mixture was allowed to stand for 30 minutes.
  • Example 5 EDG-2 antagonist inhibits LPA-dependent proliferation of human airway smooth muscle cells
  • BSMC was cultured by the method described in Example 4, and a test drug (final concentration: 1 nM to: L0 ⁇ M) was added immediately before LPA was added.
  • the compounds (a) and (b) described above were used as test drugs.
  • the stimulating concentration of LPA was 3.
  • BrdU was added, and the mixture was further cultured for 6 hours, and the BrdU uptake activity was measured.
  • test drug inhibited LPA-stimulated proliferation of human airway smooth muscle cells in a concentration-dependent manner.
  • LPA promotes the proliferation of human airway smooth muscle cells, and This receptor was found to be EDG-2.
  • EDG-2 This receptor was found to be EDG-2.
  • Example 6 LPA-dependent proliferation of human coronary artery smooth muscle cells
  • the proliferative activity by LPA was measured using Br dU uptake activity as an index.
  • the cells are suspended in a medium (MEM-a / FBS (50 ⁇ g / mL); Gentamicin (50 ng / mL); Amphotericin B) and suspended at a cell density of 1 ⁇ 10 4 cells / well. ⁇ Seed the plate at 100 ⁇ L / well on an elliptic plate.
  • Example 7 EDG-2 antagonist inhibits LPA-dependent growth of mouse preadipocytes
  • mice preadipocytes 3T3-L1
  • the proliferative activity of LPA was measured using BrdU uptake activity as an index.
  • the cells were suspended in a serum medium (DMEM / 10% FBS (50 ⁇ g / mL); Gentamicin (50 ng / mL); Amphotericin B), and the cells were suspended at a concentration of 1 ⁇ 10 4 cells / well.
  • DMEM fetal bovine serum
  • FBS 50 ⁇ g / mL
  • Gentamicin 50 ng / mL
  • Amphotericin B Amphotericin B
  • Example 8 EDG-2 antagonist inhibits LPA-dependent proliferation of human synovial cells
  • the proliferation activity by LPA was measured using BrdU uptake activity as an index.
  • Cells serum medium (Synoviocyte Basal Medium I Synoviocyte Growth Supplement ) to ⁇ this suspension, 24 hours after seeded at 1 00 ⁇ L / well in collagen-coated 96 ⁇ El plates at a cell density of ⁇ X 1 0 4 cells / well, Hanks The cells were washed twice with 150 ⁇ L of the solution, and replaced with 100 ⁇ L Zwell of serum-free medium (Synoviocyte Basal Medium) and cultured for 24 hours.
  • the stimulating concentration of compound (b) or compound (c) is ⁇ . ⁇ : L 0 M, LPA stimulating concentration is 3 ⁇ at the same time, Brd U is added 18 hours later, and Br is 24 hours later The incorporation of dU was measured.
  • the following components were mixed by a conventional method and then tableted to obtain 100 tablets each containing 5 Omg of the active ingredient.

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Abstract

EDG-2アンタゴニストを含有してなる慢性疾患治療および/または予防剤。EDG-2アンタゴニストはLPA受容体サブタイプのEDG-2に結合するため、EDG-2を介してLPAにより増殖が亢進する組織細胞によって引き起こされ慢性化する疾患、例えば、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、動脈硬化の進行によって起こる疾患、リウマチおよびアトピー性皮膚炎等の慢性疾患の治療および/または予防に有用である。

Description

慢性疾患治療剤
技術分野
本発明は、 E D G (Endothelial differentiation gene) 一 2アンタゴ-ストを有 効成分として含有する慢性疾患の治療および/または予防剤に関する。 さら 明
に詳しく言えば、 E D G— 2アンタゴニス トを含有してなる、 細胞の増殖亢 進により引き起こされ慢性化する慢性喘息、 糸球体腎炎、 肥満、 前立腺肥大 書
症、 動脈硬化の進行によって起こる疾患、 リウマチおよびアトピー性皮膚炎 等から選ばれる慢性疾患の治療および/または予防剤に関する。
背景技術
細胞膜よりホスフオリパーゼの働きによりエイコサノイド、 血小板活性ィ匕 因子 （Platelet activating factor； P A F ) など様々な脂質メディエーターが産生 されることが知られている。
一般式
Figure imgf000003_0001
(式中、 Rはァシル基、 アルケニル基またはアルキル基を表わす。） で示され るリゾホスファチジン酸は細胞膜または血中で産生され、 情報伝達物質とし て作用し、 細胞内に様々なシグナルを伝えることのできる脂質である。 その 中で、 天然に存在するものは L一 a— L P Aである。 また、 式中の Rは 2位 の水酸基へ転位することが知られている。 最近、 LP A受容体として 3種の遺伝子が同定され、 LP Aの様々な生理 作用がこれら L P A受容体を介していることが分かつてきた。 3種の L P A 受容体は EDG— 2、 4、 7 (LPAい LPA2、 LPA3) と呼ばれており、 スフインゴシン一 1 リン酸受容体の EDG— 1、 3、 5、 6、 8 (S 1 Pい S 1 P3、 S 1 P2、 S 1 P4、 S 1 P5) と共に EDG受容体ファミリーを形 成している。なお、 EDG— 2は LPA VZG- 1とも呼ばれている [Mol Pharmacol Dec; 58(6).1188-96(2000)]。 L P Aは L P A受容体である E D G— 2、 4または 7と結合し、 同受容体にカツプリングした Gタンパク質を介して細 胞内にシグナルを伝える。 LP A受容体に結合し得る Gタンパク質としては G s、 G i、 Gq、 G12/13などが知られており、 この多様性が LP Aの作用 機構に深く関わっている。 また、 EDG— 2、 4および 7は生体中、 広範囲 に分布しているが、 サブタイプによって局在様式が異なることから、 それぞ れの受容体の役割は組織により異なると考えられている。 し力 し、 未だ各組 織に局在する受容体サプタィプの種類は特定されていない。
気道平滑筋細胞、 メサンギゥム細胞、 脂肪細胞および血管平滑筋の増殖に LP Aが関与していることは知られている [Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.2002282(1)： L91; Clin. Science 199996, 431； J.CIin.Invest. 1998101, 1431; Am. J. Physiol. (267 Cell Physiol.36)： C204, 1994] 0 また、樹状細胞の活性 ィ匕に L PAが関与することが知られている （J Immunol 2002 Oct 15； 169(8), 4129)。 し力 し、 LP A受容体のうちどのサプタイプを介してその作用が引き 起こされているのかまでは明らかにされていなかった。
WO01/60819号明細書には、 L P A受容体拮抗作用を有する化合物が脳腫瘍 細胞おょぴ卵巣癌細胞の増殖を抑制することが記載されている。 し力 し、 該 明細書中では、 癌細胞を用いたその増殖抑制の実験しか行なわれていない。 癌細胞は分化した細胞の本来の表現型が失われて、 永久に分裂を繰り返す増 殖能を持った細胞であり、 正常組織由来の培養細胞株とは性質が異なる。 従 つて、 これらの癌細胞での増殖抑制の結果から、 正常組織由来の培養細胞株 においても同様の結果が得られるとは限らず、 それらの結果は容易に、 かつ 一義的に結びつけられるものではない。 発明の開示
本発明者らは気道平滑筋細胞、 メサンギゥム細胞およぴ脂肪細胞以外の L P Aが関与する細胞について種々検討した結果、 前駆脂肪細胞、 前立腺スト ローマ細胞、 冠動脈平滑筋細胞、 滑膜細胞、 樹状細胞等が L P Aによりその 増殖が亢進されていることを見出した。
L P Aとの関与が知られていた気道平滑筋細胞、 メサンギゥム細胞おょぴ 脂肪細胞においていずれの L P A受容体サブタイプを介してその増殖が亢進 しているのかは全く解明されていなかったし、 今回 L P Aとの関係が明らか になつた上記細胞においても、 その角 月はもちろんされていなかった。
本発明者らは上記組織培養細胞株において、 L P Aがその受容体のうちど のサブタイプを介して作用を引き起こしているのかを解明すべく種々検討を 行なった結果、 それが E D G— 2であることを見出した。 本発明者らは、 こ れらの細胞の増殖促進が、 L P A受容体サブタイプの E D G— 2を介してい ることを今回初めて明らかにした。 これらのことは従来技術から全く予期で きないことであり、 今回、 本発明者等が実験によって初めて確認したことで ある。 このことより、 E D G— 2を介して L P Aの作用が組織細胞に伝わる 結果、 その細胞の増殖が亢進されることよって引き起こされ慢性化する疾患 に、 E D G— 2アンタゴニストが有効であると考えられる。 本発明者らは、 E D G— 2アンタゴニス トが慢性疾患、 具体的には慢性喘息、 糸球体腎炎、 肥満、 前立腺肥大症、 動脈硬化の進行により起こる疾患、 リウマチおよびァ トピー性皮膚炎等の治療おょぴ または予防に有効であることを見出し本発 明を完成した。 本発明は、
1. EDG— 2アンタゴニストを含有してなる慢性疾患の治療おょぴ Zまた は予防剤、
2. 慢性疾患が、 慢性喘息、 糸球体腎炎、 肥満、 前立腺肥大症、 動脈硬化の 進行により起こる疾患、 リウマチまたはアトピー性皮膚炎である前記 1記載 の治療および/または予防剤、
3. 慢性疾患が、 前立腺肥大症である前記 2記載の治療および/または予防 剤、
4. EDG— 2アンタゴニスト力 一般式 （I)
Figure imgf000006_0001
(式中、 A aは、（1)C 1〜6アルキレン、（2)C 2〜6アルケニレン、 または (3) C 2〜6アルキニレンを表わし （ただし、 Aaは 1〜3個の C 1〜4アルキル によって置換されてもよい。）、 Cy c l aは、 （1)C 3〜15の炭素環、 または (2) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄 原子を含む 3〜 15員の複素環を表わし、
Rlaは、 （1)C 1〜4アルキル、 (2)ハロゲン原子、 (3)シァノ、 （4)トリハロメチ ル、 （5)—OR6a、 （6)— SR7a、 （7)— NR8aR9a、 （8)ニトロ、 （9)— CO OR10 (10)— CONRllaR12a、 （11)— NR13aCOR14a、 (12)- S O 2 N R15a R16 (13)— NR17a S02R1Sa、 (14)一 S (O) R19a、 または（15)— S O 2 R20a を表わし、 R6a、 R7a、 R8a、 R9a、 R10a、 RUa、 R12a、 R13a、 R14a、 R1 5a、 Rl6a、 R17a、 Rl8a、 R ^および R∞ aは、 それぞれ独立して、 (1)水素原 子、 または (2)C 1〜4アルキルを表わし、
R2aおよび R3aは、 それぞれ独立して、 （1)C 1〜4アルキル、 （2)。 1〜4ァ ルコキシ、 または (3)ノ、ロゲン原子を表わし、
R4aおよび R5aは、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜4アルキル、 (3)C 2〜4アルケニル、（4)C 2〜4アルキ -ル、（5)—OR21aによって置換さ れた C 1〜4アルキル、（6)— NR22aR23aによって置換された C 1〜4アルキ ル、 または を表わすか、
Figure imgf000007_0001
R4aと R5aはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 3〜15員の単環、 二環式または三環式複素環 （ただし、 該複素環は少なくとも一つの窒素原子 を含有し、 一OR25aによって置換された C 1〜4アルキルによって置換され てもよレ、。）を表わし、 R21a、 R22a、 R23aおよび R25aは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 （2)C 1〜 4アルキル、 （3)C 2〜 6ァシル、 または (4)トリハロア セチルを表わし、 Eaは、 （1)単結合、 （2)C 1〜6アルキレン、 （3)〇 2〜6ァ ルケ二レン、 または (4)C 2〜6アルキニレンを表わし (ただし、 E aは：！〜 3 個の (1)C 1〜4アルキル、 または (2)—OR26aによって置換された C 1〜4ァ ルキルによって置換されてもよい。）、 R26aは、 （1)水素原子、 （2)C 1〜4アル キル、 (3)C 2〜6ァシル、 または (4)トリハロアセチルを表わし、 C y c 2 a は、 （1)C 3~1 5の炭素環、 または (2)1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素 原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 1 5員の複素環を表わし、 R24aは、 (1)C 1〜4アルキル、 (2)ハロゲン原子、（3)シァノ、（4)トリハロメチ ノレ、 （5)— OR27a、 （6)— SR28a、 （7)— NR29aR30a、 （8)ニ ト ロ、 （9)— COO R31a、 (10)— CONR32aR33a、 (11)一 NR34aCOR35a、 (12)— S O 2NR36a 3006679
R37a、 （13)— NR38a S02R39a、 (14)一 S (O) R40a、 または (15)— S O 2 R4 laを表わし、 R27a、 R28a、 R29a、 R30a、 R31a、 R32a、 R33a、 R34a、 R35 R36a、 R37a、 R38a、 R39a、 R40aおよび R41aは、 それぞれ独立して、 (1) 水素原子、 または (2)C 1〜4アルキルを表わし、
i aは、 0または 1〜5の整数を表わし、
maは、 0または:！〜 4の整数を表わし、
n aは、 0または 1〜4の整数を表わし、
p aは、 0または 1〜5の整数を表わす。
ただし、 i aが 2以上を表わすとき、複数の Rlaは各々同じでも異なってもよ く、 maが 2以上を表わすとき、 複数の R2aは各々同じでも異なってもよく、 n aが 2以上を表わすとき、複数の R3aは各々同じでも異なってもよく、 p a が 2以上を表わすとき、複数の R24aは各々同じでも異なってもよい。]で示さ れる )3—ァラニン誘導体、 それらのプロドラッグまたはそれらの塩である前 記 1記載の治療および Zまたは予防剤、
5. EDG— 2アンタゴニストが、 一般式 （Π)
Figure imgf000008_0001
(式中、 Rlbは、 置換基を有してもよい C 1〜20アルキル、 ァリール、複素 環、 アルキルォキシ、 Ύリ一ルォキシ、 アルキルチオ、 ァリールチオ、 また はハロゲン原子を表わし、
R2bは、置換基を有してもよいアルキル、ァリール、複素環、アルキルォキシ、 ァリールォキシ、 またはハ口ゲン原子を表わし、
R3bは、 水素原子、 低級アルキルまたはハロゲン化アルキルを表わし、 R4bは、 （a )置換基を有してもよいフエニル、ァリール、または複素環、 （b ) 置換あるいは無置換のアルキル、 および （c ) 置換あるいは無置換のァルケ ニルからなる群から選択される基を表わし、 X bは酸素原子または硫黄原子を 表わす。
ただし、 R3bと R4bは、それらが結合している炭素原子と一緒になつて 5〜1 0員の環を形成してもよく、 また、 R3bが水素原子である場合、 R4bはメチル 基を除く基を表わす。） で示される化合物、 またはその塩である前記 1記載の 治療および Zまたは予防剤、
6 . E D G— 2アンタゴニストが、 一般式 （III)
Figure imgf000009_0001
[式中、 R eは置換されていてもょ 、脂肪族炭化水素基または置換基を有して いてもよい環状基を表わし、
G cは、 結合手または主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを表わし、
T cは一 C H 2—または置換基を有していてもよレ、水素結合受容基を含有する 主鎖の原子数 1個のスぺーサーを表わし、
は、 窒素原子または炭素原子を表わし、
B cは置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していても よい環状基を表わし、
K cは、 （1 ) 結合手または （2 ) R cの環状基の置換基、 環 D Cもしくは環 D c の置換基と一緒になつて環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のス ぺーサ一を表わし、
Qcは、 (1) 結合手または （2) Rcの環状基、 Reの環状基の置換基もしく は Kcと一緒になつて環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺ 一サーを表わし、
環 Dcは、 さらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
L cは結合手または主鎖の原子数 1〜 3個のスぺーサーを表わし、
環 Ecは、 さらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Mcは、 結合手または主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを表わし、
Zcは酸性基を表わし、
tは 0または 1を表わす。] で示される化合物またはそれらの塩である前記 1 記載の治療および/または予防剤、
7. EDG— 2アンタゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴と する慢性疾患の治療および/または予防方法、
8. 慢性疾患の治療および/または予防剤を製造するための EDG— 2アン タゴニストの使用、 および
9. EDG—2アンタゴニストと、 L P A受容体拮抗剤、抗ァンドロゲン剤、 a 1受容体遮断薬、 5 a—リダクターゼ阻害剤から選ばれる 1種または 2種 以上の剤を組み合わせてなる前記 3記載の治療および Ζまたは予防剤に関す る。 詳細な説明
一般式 （I) 中、 C l〜4アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチノレ基おょぴそれらの異性体である。
一般式 （ I ) 中、 C 1〜 8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体 である。 一般式 （I ) 中、 C 2〜4アルケニル基とは、 ェテニル、 プロぺニル、 プ テニル基およびそれらの異性体である。
一般式 （I ) 中、 C 2〜4アルキニル基とは、 ェチュル、 プロピニル、 ブ チュル基およびそれらの異性体である。
一般式 （I ) 中、 C 1〜4アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 プトキシ基およびそれらの異性体である。
一般式 （I ) 中、 C 1〜6アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリ メチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン基およびそれ らの異性体である。
一般式 （I ) 中、 C 2〜 6アルケニレン基とは、 エテュレン、 プロぺニレ ン、 ブテニレン、 ペンテ二レン、 へキセニレン基おょぴそれらの異性体であ る。
一般式 （I ) 中、 C 2〜 6アルキニレン基とは、 ェチニレン、 プロピニレ ン、 プチ二レン、 ペンチ二レン、 へキシュレン基およびそれらの異性体であ る。
一般式 （I ) 中、 C 2〜6ァシル基とは、 エタノィル、 プロパノィル、 ブ タノィル、 ペンタノィル、 へキサノィル基およびそれらの異性体である。 一般式 （I ) 中、 ハロゲン原子とはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子を意 味する。
一般式 （I ) 中、 トリハロメチノレ基とは、 3個のハロゲン原子で置換され たメチル基を意味し、 例えば、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチル、 ト リプロモメチル、 トリョードメチル基が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 トリハロアセチル基とは、 3個のハロゲン原子で置換さ れたァセチル基を意味し、 例えば、 トリフルォロアセチル、 トリクロロアセ チル、 トリプロモアセチル、 トリョードアセチル基が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 C 3〜1 5の炭素環には、 C 3〜1 5の単環、 二環また は三環式不飽和炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素環、 スピ 口結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が含まれる。 例えば、 シクロプロノ、。ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロ ヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカ ン、 シク口ドデカン、 シク口トリ ドデカン、 シクロテトラデカン、 シクロぺ ンタデカン、 シク口ペンテン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン、 シクロォ クテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへプタジェン、 シク口才クタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 ノ ーヒドロペンタレン、 ァズ レン、 パーヒドロアズレン、 インデン、 パーヒドロインデン、 ィンダン、 ナ フタレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒ ドロナフタレン、 ノ、。ーヒ ドロナフ タレン、 ヘプタレン、 パーヒ ドロヘプタレン、 ビフエ二レン、 a s—インダ セン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フノレオレン、 フエ ナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクター 2—ェン、 ァダマンタ ン、 ノルァダマンタン等が挙げられる。
一般式 （I ) 中、 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/また は 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 1 5員の複素環には、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子から選択されるへテ 口原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式不飽和複素環、 および その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。例えば、ピロール、 ィミダゾール、 トリアゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ビラ ジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキ サゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 ォ キサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾ ール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドー Λ\ インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾ チォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダゾーノレ、 キ ノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナ フチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾ才キセピン、 ベ ンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチア ゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベン ゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾーノレ、 力ノレパゾーノレ、 β—力ノレボリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン、 アジリ ジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ビラゾリ ン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒ ドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジ ン、 テトラヒドロピリミジン、パーヒ ドロピリミジン、 ジヒ ドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テト ラヒ ドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒ ド 口ジァゼピン、 パーヒ ドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロ フラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒ ドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラ ン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒ ドロチ ォピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒ ドロチェピン、 テトラヒドロチェ ピン、 パーヒ ドロチェピン、 ジヒ ドロォキサゾーノレ、 テトラヒ ドロォキサゾ ール （ォキサゾリジン）、 ジヒドロイソォキサゾー^ テトラヒドロイソォキ サゾール （イソォキサゾリジン）、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾ ール （チアゾリジン）、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾー ル （イソチアゾリジン）、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒ ド 口ォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサ ゼピン、 パーヒ ドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ド 口ォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾー ル、 テトラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリジン）、 ジヒ ドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジ ヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジア ゼピン、 モノレホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソィ ンドリン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 パーヒドロべンゾフラン、 ジヒ ドロイソ ベンゾフラン、 ノ ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 ノヽ。ーヒ ドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ノ ーヒ ドロ イソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、 ノ ーヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒ ドロ ィソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノ Vン、 パーヒ ドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パ一ヒ ドロフタラジン、 ジヒ ド 口ナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パーヒ ドロナフチリジン、 ジ ヒドロキノキサリン、テトラヒ ドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジ ヒ ドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 ノ ーヒ ドロシンノリン、 ベン ゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒ ドロべンゾチアジン、 ピ ラジノモノレホリン、 ジヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒ ドロベンゾォキサ ゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 /、°ーヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒ ド 口べンゾイミダゾーノレ、 パーヒ ドロベンゾイミダゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾァ ゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラ ヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロベンゾォキサゼピ ン、 テトラヒ ドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカノレバゾーノレ、 テトラヒド ロカルバゾール、 パーヒドロカルバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒドロアクリジン、 ジヒ ドロジべンゾフラン、 ジヒド ロジベンゾチォフェン、 テトラヒ ドロジべンゾフラン、 テトラヒ ドロジベン ゾチォフェン、ハ°ーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベ ンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げ られる。
一般式（I ) 中、 R4 aと R5 aが結合する窒素原子と一緒になつて表わす 3〜 1 5員の単環、 二環式または三環式複素環には、 少なくとも一つの窒素原子 を含む、 3〜 1 5員の単環、 二環または三環式不飽和複素環、 およびその一 部または全部が飽和されている複素環が含まれる。 例えば、 ピロール、 イミ ダゾール、 トリァゾーノレ、 テトラゾール、 ピラゾーノレ、 ィンドール、 ィソィ ンドール、 インダゾーノレ、 プリン、 ベンゾィミダゾーノレ、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾト リァゾーノレ、 カルバゾール、 β一力ノレボリン、 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロ一/3—カルボリン、 フエノチアジン、 フエノ キサジン、 ペリミジン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾ リン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テ トラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロピラジン、 テトラヒ ドロピラジ ン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒ ド 口ピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パーヒ ドロ ピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピ ン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、パーヒ ドロジァゼピン、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン）、 テトラヒドロイソォキサゾー ル （イソォキサゾリジン）、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン）、 テト ラヒドロイソチアゾーノレ （イソチアゾリジン）、 ジヒドロフラザン、 テトラヒ ドロブラザン、 ジヒドロォキサジァゾ一 Λ^、 テトラヒ ドロォキサジァゾ一ノレ (ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 パーヒ ドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキ サジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾール、 テ トラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリジン）、 テトラヒドロチアジン、 ジ ヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 パーヒ ドロチアゼピン、 テトラヒドロチアジァゼピン、 パーヒ ドロチアジァゼピン、 モルホリン、 チ オモルホリン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロインダゾール、 パー ヒドロインダゾール、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 パーヒ ド 口キノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 パーヒ ド ロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パーヒ ド 口フタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パーヒ ドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 ノ ーヒ ドロキノキサリン、 ジヒ ドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 ノ ーヒ ドロキナゾリン、 ジヒ ドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 パー ヒドロシンノリン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒ ドロべンゾチアジン、 ピラジノモノレホリン、 ジヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ノ ーヒ ドロベンゾォキ サゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾイミダゾーノレ、 ノ ーヒ ドロべンゾィミダゾ一ノレ、 ジヒドロべンゾ ァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テト ラヒ ドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒ ドロ力 ノレノくゾ一ノレ、 テ トラヒ ドロカノレバゾーノレ、 ノ ーヒ ドロカノレバゾー Λ^、 ジヒ ド ロアクリジン、 パーヒドロアタリジン環等が挙げられる。
一般式 （III) 中、 R cによって表わされる 「置換されていてもよい脂肪族炭 化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 「直鎖状または分枝状の 脂肪族炭化水素基」 が挙げられ、 「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」 としては、 「直鎖状または分枝状のアルキル基、 アルケニル基またはアルキニ ル基」が挙げられる。 「直鎖状または分枝状のアルキル基」としては、例えば、 メチノレ、 ェチノレ、 プロピル、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 sec—ブチ ノレ、 tert—ブチノレ、 ペンチノレ、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシノレ、 ヘプ チル、 ォクチル、 ノニル、 デシル等の直鎖状または分枝状 C 1〜1 0アルキ ル基等が挙げられる。 「直鎖状または分枝状のアルケニル基」 としては、 例え ば、 工テニノレ、 プロぺニル、 ブテニノレ、 ブタジェニノレ、 ペンテニル、 ペンタ ジェニノレ、 へキセニノレ、 へキサジェ二ノレ、 ヘプテニノレ、 ヘプタジェ二ノレ、 ォ クテニノレ、 ォクタジェニル、 ノネ二ノレ、 ノナジェニノレ、 デセニノレ、 デカジエ ニル基等の直鎖状または分枝状 C 2〜 1 0アルケニル基等が挙げられる。 「直鎖状または分枝状のアルキニル基」 としては、 例えば、 ェチュル、 プロ ピニノレ、 プチ二ノレ、 ブタジィニノレ、 ペンチ二ノレ、 ペンタジィ二ノレ、 へキシュ ノレ、 へキサジィニノレ、 へプチ二ノレ、 ヘプタジィ二ノレ、 ォクチ二ノレ、 ォクタジ ィニル、 ノニエル、 ノナジィニル、 デシニル、 デカジィニル基等の直鎖状ま たは分枝状 C 2〜 1 0アルキニル基等が挙げられる。
R cによって表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環 状基」 としては、 例えば、 炭素環または複素環が挙げられる。
該炭素環としては、例えば、 C 3〜： 1 5の単環、二環または三環式炭素環、 スピロ結合した二環式炭素環または架橋した二環式炭素環等が挙げられる。 PC蘭 003/006679
C3〜15の単環、 二環または Ξ環式炭素環には、 C3〜15の単環、 二環 または三環式炭素環不飽和炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭 素環が含まれる。 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロ デカン、 シクロウンデカン、 シクロ ドデカン、 シクロトリ ドデカン、 シクロ テトラデカン、 シクロペンタデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シ ク口ヘプテン、 シクロオタテン、シク口ペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへプタジェン、 シク口才クタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パーヒ ドロペンタレン、 ァズレン、 パーヒ ドロアズレン、 インデン、 ノヽ0ーヒ ドロイ ンデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒドロナフタ レン、 パーヒドロナフタレン、 ヘプタレン、 パーヒドロヘプタレン、 ビフエ 二レン、 a s—インダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテ ン、 フノレ才レン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシ クロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプター 2—ェ ン、 ビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] 才クター 2—ェン、 ァダマンタン、 ノノレアダマンタ ン環等が挙げられる。 これらのうち、 C3〜15の単環、 二環または三環式 芳香族炭素環としては、 例えば、 ベンゼン、 ァズレン、 ナフタレン、 フエナ ントレン、 アントラセン環等が挙げられる。
該複素環としては、 例えば、 酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から任意 に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環、 二環または 三環式複素環、 スピロ結合した二環式複素環または架橋した二環式複素環等 が挙げられる。 酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から任意に選択される 1 〜5個のへテロ原子を含む 3〜15員の単環、 二環または三環式複素環には、 酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ 原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式不飽和複素環、 その一部ま たは全部が飽和されている複素環が含まれる。 例えば、 ピロール、 イミダゾ ール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピ リミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピ ン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾー^ イソォキサゾール、 チアゾー/レ、 イソチアゾーノレ、 フラザン、 ォキサジァゾ一ノレ、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チア ジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソイン ドーノレ、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフエ ン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 ィンダゾ一ノレ、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジ ン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾ チアゾ一ル、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾ才キセピン、 ベンゾ才 キサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザ ン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾーノレ、 カノレバゾーノレ、 β—カル ボリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾ チォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアン スレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリ ァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジ ヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テ トラヒ ドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラ ヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロ ジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒ ドロフ ラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒ ド 口ォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピ ラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒ ドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾーノレ（ォ キサゾリジン）、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾーノレ （チ ァゾリジン）、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール （イソ チアゾリジン）、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサ ジァゾール、 テトラヒドロォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン）、 ジヒド 口ォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラ ヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒ ドロォキサゼピン、 ジヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ドロォキサ ジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾーノレ、 テト ラヒドロチアジアゾーノレ (チアジアゾリジン）、 ジヒ ドロチアジン、 テトラヒ ドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 ジヒ ド 口チアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒ ドロチアゼピン、 ジヒドロ チアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ドロべンゾフラン、 ノ ーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソベンゾフラ ン、 ノ ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチ才フェン、 パーヒ ドロ ベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 ノ、 °ーヒ ドロイソベンゾ チォフェン、 ジヒ ドロインダゾー Λ^、 ノ、。ーヒ ドロインダゾーノレ、 ジヒ ドロキ ノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒ ドロイソキノリ ン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 パーヒ ドロイソキノリン、 ジヒドロフタラ ジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パーヒ ドロフタラジン、 ジヒドロナフチリ ジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノ キサリン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 パーヒ ドロキノキサリン、 ジヒ ドロ キナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒ ドロキナゾリン、 ジヒ ドロシ ンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ベンゾォキサ チアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒ ドロべンゾチアジン、 ビラジノモ ノレホリン、 ジヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒ ドロべンゾォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾ イミダゾーノレ、 パーヒドロべンゾイミダゾール、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒ ドロベンゾァゼピン、 ジヒ ドロべンゾジァゼピン、 テトラヒ ドロべ ンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒ ドロべンゾォキサゼピン、 テト ラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカノレバゾーノレ、 テトラヒドロ力ルバ ゾール、 パーヒドロカルバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアク リジン、 ノ ーヒ ドロアクリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベン ゾチォフェン、 テトラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジべンゾチオフ ェン、 パーヒ ドロジべンゾフラン、 パーヒ ドロジベンゾチォフェン、 ジォキ ソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジ ォキサン、 クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。 スピロ結合した二環式複素環としては、 例えば、 ァザスピロ [4. 4] ノ ナン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン環等 が挙げられる。
架橋した二環式複素環としては、 例えば、 ァザビシクロ [2. 2. 1] へ プタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン環等が挙げられる。 これら のうち、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個 のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族複素環と しては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾーノレ、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォ フェン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾーノレ、 チアゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 フラザン、 ォキサジァゾール、 チアジアゾーノレ、 インドーノレ、 イソインドー ノレ、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチ才フェン、 イソベンゾチ才 フェン、 ィンダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 プリン、 フタラジン、 プ テリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾ ォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾール、 ベンゾトリァゾール、 力/レバゾール、 ]3—カルポリ ン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 ジベンゾチォフェン、 フエ ナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン環等が挙げられる。
R cによって表わされる 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 または 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「置換基」 としては、例えば (a) 置換されていてもよいアルキル基、 （b)置換されていてもよいアルケニル基、 (c)置換されていてもよいアルキニル基、 （d)置換基を有していてもよい炭素環 基、（e)置換基を有していてもよい複素環基、（f)置換されていてもよい水酸基、 (g)置換されていてもよいチオール基、 （h)置換されていてもよいアミノ基、 ( i )置換されていてもよい力ルバモイル基、①置換されていてもよいスルフ ァモイル基、 （k)カルボキシ基、 （1)アルコキシ力ルポニル基 （例えば、 メ トキ シカノレポ二ノレ、 ェトキシカノレポ二ノレ、 t一ブトキシカノレポ二ノレ等の C 1〜 6 アルコキシカルボニル基等）、 （m)スルホ基 （一 S 0 3 H)、 （n)スルフィノ基、 (o)ホスホノ基、 （p)ニトロ基、 （q)ォキソ基、 （r)チォキソ基、 （s)シァノ基、 （t)ァ ミジノ基、 （u)イミノ基、 (v)- B (O H) 2基、 （w)ハロゲン原子 （例えば、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 （X)アルキルスルブイニル基 （例えば、 メチルス ルフィニル、 ェチルスルフィニル等の C 1〜 6ァノレキルスルフィニル基等）、 (y)ァ リーノレスルフィニル基 （例えば、 フエニルスルフィニル等の c 6〜ι 0 ァリールスルフィニル基等）、 （Z)アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスル ホニ レ、 ェチルスルホニル等の C 1〜6アルキルスルホニル基等）、 （aa)ァリ 一ルスルホニル基 （例えば、 フヱニルスルホニル等の C 6〜1 0ァリールス ルホ -ル基等）、 （bb)ァシル基 （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ピパ口ィノレ等の C 1〜 6アル力ノィル基、 例えばベンゾィル等の C 6〜 1 0 ァリールカルボニル基等） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能 な位置に 1〜 5個置換していてもよい。 置換基としての 「置換されていても よいアルキル基」 における 「アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチ ル、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 ブチノレ、 イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチ ル、 ペンチノレ、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 へキシノレ、 ヘプチル、 ォクチ ル、 ノニル、 デシル等の直鎖状または分枝状の C 1〜1 0アルキル基等が挙 げられる。 ここでアルキル基の置換基としては水酸基、 アミノ基、 カルボキ シ基、 ニトロ基、 モノ一またはジ— C 1〜6アルキルアミノ基 （例えば、 メ チノレアミノ、 ェチノレアミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァ ミノ等）、 C 1〜6アルコキシ基（例えば、 メ トキシ、エトキシ、 プロポキシ、 へキシルォキシ等）、 C 1〜 6アルキルカルボニルォキシ基 (例えば、 ァセト キシ、ェチルカルボニルォキシ等）、フェニル基およぴハ口ゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換 可能な位置に 1〜4個置換していてもよい。 置換基としての 「置換されてい てもよいアルケニル基」 における 「アルケニル基」 としては、 例えば、 ェテ 二ノレ、 プロぺニノレ、 ブテニノレ、 プタジェニノレ、 ペンテニノレ、 ペンタジェニノレ、 へキセ二ノレ、 へキサジェニノレ、 ヘプテニノレ、 ヘプタジェ二ノレ、 オタテニノレ、 ォクタジェニル、 ノネニル、 ノナジェ-ノレ、 デセニル、 デカジエニル基等の 直鎖状または分枝状の C 2〜1 0アルケニル基等が挙げられる。 ここでアル ケニノレ基の置換基は、 前記 「置換されていてもよいアルキル基」 における置 換基と同じ意味を表わす。 置換基としての 「置換されていてもよいアルキニ ル基」 における 「アルキニル基」 としては、 例えば、 ェチュル、 プロピニル、 プチ二ノレ、 プタジィニノレ、 ペンチ二ノレ、 ペンタジィ二ノレ、 へキシュノレ、 へキ サジィ二ノレ、 へプチ二ノレ、 ヘプタジィ二ノレ、 ォクチ二ノレ、 ォクタジィニノレ、 ノニニル、 ノナジィニル、 デシニル、 デカジィニル基等の直鎖状または分枝 状の C 2〜l 0アルキニル基等が挙げられる。 ここでアルキニル基の置換基 は、 前記 「置換されていてもよいアルキル基」 における置換基と同じ意味を 表わす。 置換基としての 「置換基を有していてもよい炭素環基」 における炭 素環は、 前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の炭素環と同じ意味を表わす。 ここで炭素環の置換基としては、 例えば、 直鎖状または分枝状の C 1〜1 0アルキル基 （前記 「置換されていてもよい アルキル基」 におけるアルキル基と同じ意味を表わす。）、 直鎖状または分枝 状 C 2〜1 0アルケニル基 (前記 「置換されていてもよいアルケニル基」 に おけるアルケニル基と同じ意味を表わす。）、 直鎖状または分枝状 C 2〜1 0 アルキニル基 （前記 「置換されていてもよいアルキニル基」 におけるアルキ ニル基と同じ意味を表わす。）、 水酸基、 C l〜6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブチルォ キシ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等）、 チオール基、 C 1〜6アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 ィソブチルチオ、 tert—ブチルチオ、 ペンチ ルチオ、 へキシルチオ等）、 アミノ基、 モノーまたはジ一 C 1〜6アルキルァ ミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ェチノレアミノ、 プロピノレアミノ、 イソプロ ピルァミノ、 プチルァミノ、 ィソブチノレアミノ、 tert—ブチルァミノ、 ペンチ ルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピル ァミノ、 N—メチルー N—ェチルァミノ等）、 ハロゲン原子 （前記したものと 同じ意味を表わす。）、 シァノ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基、 トリフ ルォロメトキシ基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に
1〜5個置換していてもよい。 置換基としての 「置換基を有していてもょレヽ 複素環基」 における複素環は、 前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の複素環と同じ意味を表わす。 ここで複素環の置換基 は前記した 「置換基を有していてもよい炭素環基」 における置換基と同じ意 味を表わす。 置換基としての 「置換されていてもよい水酸基」、 「置換されて いてもよいチオール基」 および 「置換されていてもよいアミノ基」 における 「置換基」 としては、例えば、（i)置換されていてもよいアルキル基 （前記した ものと同じ意味を表わす。）、 （ii)置換されていてもよいアルケニノレ基 （前記し たものと同じ意味を表わす。）、 （iii)置換されていてもよいアルキ-ル基 （前言己 したものと同じ意味を表わす。）、 （iv)置換基を有していてもよい炭素環基 （前 記したものと同じ意味を表わす。 )、（V)置換基を有していてもよレ、複素環基（前 記したものと同じ意味を表わす。）、 （vi)ァシル基 （例えば、 ホルミル、 ァセチ ノレ、 プロパノィル、 ピパロィル、 ブタノィル、 ペンタノィノレ、 へキサノィノレ 等の C 1〜6アルカノィル基またはそれらの異性体基等、 例えば、 ベンゾィ ル等の C 6〜l 0芳香族炭素環カルボニル等）、 （vii)置換されていてもよい力 ルバモイル基 （後記したものと同じ意味を表わす。）、 （viii)アルキルスルホ二 ル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等の C 1〜6アルキノレ スルホニル基等）、 （ix)ァリールスルホニル基 (例えば、 フエニルスルホニル等 の C 6〜l 0ァリールスルホニル基等）等が挙げられる。置換基としての「置 換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 無置換の力ルバモイル基、 N—モノー C 1〜6アルキル力ルバモイル （例えば、 N—メチノレ力ルバモイ ノレ、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピノレカノレバモイル、 N一^ ソプロ ピ ルカルバモイル、 N—ブチルカルパモイル、 N—ィソブチルカノレバモイノレ、 N— (tert-ブチノレ) 力ルバモイル、 N—ペンチノレ力ノレバモイノレ、 N—へキシ ルカルバモイル等）、 N—フエ二ルカルバモイル等の N—モノ一 C 6〜1 0ァ リール力ルバモイル、 N, N—ジ C 1 〜 6アルキル力ルバモイル （例えば、 N, N—ジメチノレカノレバモイノレ、 N, N—ジェチノレカルパモイノレ、 N, N— ジプロピノレカノレバモイル、 N, N—ジブチノレカノレバモイノレ、 N， N—ジペン チルカルパモイル、 N, N—ジへキシルカルバモイル、 N—メチル一 N—ェ チルカルバモイル等）、 N, N—ジフエ二ルカルバモイル等の N—ジ— C 6 〜 1 0ァリーノレ力ルバモイル、 N—C 6 〜 l 0ァリーノレ一 N— C 1 〜 6ァノレキ ルカルバモイル （例えば、 N—フエニル一 N—メチルカルバモイル、 N—フ ェニル—N—ェチルカルバモイル、 N—フエ二ルー N—プロピル力ルバモイ ル、 N—フエニル一 N—プチノレカノレバモイノレ、 N—フエニノレー N—ペンチノレ カルパモイル、 N—フエニル一 N—へキシルカルバモイル等） 等が挙げられ る。 置換基としての 「置換されていてもよいスルファモイル基」 としては、 無置換のスルファモイル基、 N—モノー C 1 〜 6アルキルスルファモイル (例 えば、 N—メチルスルファモイノレ、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロピ ノレスノレファモイノレ、 N—ィソプロピルスルファモイル、 N—ブチルスノレファ モイル、 N—イソブチルスルファモイル、 N— (tert—ブチル） スルファモイ ノレ、 N -ペンチノレスノレファモイノレ、 N—へキシノレスノレファモイノレ等）、 N—フ ェニノレスノレファモイノレ等の N—モノ一 C 6 〜 1 0ァリーノレスノレファモイノレ、 N, N—ジ C 1 〜 6アルキノレスルファモイノレ (例えば、 N, N—ジメチノレス ノレファモイノレ、 N, N -ジェチルスルファモイル、 N, N—ジプロピノレスノレ ファモイル、 N, N -ジブチルス /レファモイノレ、 N, N—ジペンチルスルフ ァモイル、 N, N—ジへキシルスルファモイル、 N—メチルー N—ェチルス ルファモイル等）、 N, N—ジフエニノレスノレファモイノレ等の N—ジー C 6 〜 1 0ァリールスルファモイル、 N— C 6 〜 1 0ァリール一 N— C 1 〜 6アルキ ルスルファモイル （例えば、 N—フエ二ルー N—メチルスルファモイル、 N 一フエ二ノレ一 N—ェチノレスノレファモイノレ、 N—フエニノレー N—プロピノレスノレ ファモイノレ、 N—フエ-ノレ一 N—ブチノレスノレファモイル、 N—フエニノレー N 2003/006679
—ペンチルスルファモイノレ、 N—フエ二ノレ一 N—へキシルスノレファモイル等) 等が挙げられる。
G cによって表わされる 「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 は、 原子が 1 〜 8個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の 原子が最小となるように数えるものとする。 G。によって表わされる 「主鎖の 原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよ い C l 〜 8アルキレン基 （例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタ メチレン等）、 置換基を有していてもよい C 2〜 8アルケニレン基 （例えば、 ェテニレン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ブタジェエレン、 ペンテ二レン、 ペンタジェ二レン、 へキセニレン、 へキサジェニレン、 ヘプテニレン、 ヘプ タジェ二レン、 ォクテ二レン、 ォクタジェニレン等）、 置換基を有していても よい C 2〜 8アルキニレン基 （例えば、 ェチニレン、 プロピニレン、 プチ二 レン、 ブタジィニレン、 ペンチ二レン、 ペンタジィ二レン、 へキシニレン、 へキサジィニレン、 へプチ二レン、 ヘプタジィ二レン、 ォクチ二レン、 オタ タジィ二レン等） 等が挙げられる。 ここで C 1〜 8アルキレン基、 C 2〜 8 アルケニレン基おょぴ C 2〜 8アルキニレン基の炭素原子は、 酸素原子、 酸 化されていてもよい硫黄原子 （例えば、 S、 S O、 s o2等） または置換され ていてもよい窒素原子 [置換基としては、（i)置換されていてもよいアルキル基 (前記したものと同じ意味を表わす。）、 （ii)置換基を有していてもよい炭素環 基 （前記したものと同じ意味を表わす。）、 （iii)置換基を有していてもよい複素 環基 （前記したものと同じ意味を表わす。）、 （iv)ァシル基 （前記したものと同 じ意味を表わす。）等が挙げられる。] に置き換わっていてもよい。 ここで「置 換基を有していてもよい C 1 〜 8アルキレン基」、 「置換基を有していてもよ い C 2〜 8ァルケ-レン基」 および 「置換基を有していてもよい C 2〜 8ァ ルキニレン基」 としての 「置換基」 としては、 例えば、 置換されていてもよ いアルキル基（前記したものと同じ意味を表わす。）、ハロゲン原子（例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 置換されていてもよい水酸基 （前記したもの と同じ意味を表わす。）、 置換されていてもよいアミノ基 （前記したものと同 じ意味を表わす。）、 ォキソ基、 置換されていてもよいイミノ基 （例えば、 c 1〜6アルキルイミノ基、 ヒ ドロキシィミノ基、 C l〜6アルコキシィミノ 基、 シァノィミノ基等） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な 位置に 1〜 3個置換していてもよい。
T cによって表わされる 「置換基を有していてもよレ、水素結合受容基を含有 する主鎖の原子数 1個のスぺーサ一」 における 「水素結合受容基」 は、 非共 有電子対を有する原子を含有する基であればよい。 原子が 1個の間隔を意味 する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数えるも のとする。 「置換基を有していてもよい水素結合受容基を含有する主鎖の原 子数 1個のスぺーサ一」 としては、 例えば、 カルボニル基 （例えば、 一 C O —等）、 チォカルポニル基 （例えば、 — C S—等）、 置換されていてもよいィ ミノ基 （前記したものと同じ意味を表わす。）、 スルホニル基 （例えば、 一 S o 2—等）、 スルフィニル基 （例えば、 —S O—等）、 水酸基で置換されたメチ レン基 （例えば、 一 C H O H—等） 等が挙げられる。
B cによって表わされる 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 は、 前 記した 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 によって表される 「置換基を有していてもよい環状基」 は、 前記した 「置換 基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表わす。
Kによって表わされる 「R Cの環状基の置換基、環 D cもしくは環 D <=の置換 基と一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ 一」 における 「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 は、 前記した 「主鎖の 原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 と同じ意味を表わす。 K cによって表わされる 「R cの環状基の置換基、環 D eもしくは環 D cの置換基と一緒になつて環を形 成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 における R cの環状基 の置換基、 環 Deもしくは環 Deの置換基と一緒になって形成される環は、 前 記した 「環状基」 と同じ意味を表わす。
Qcによって表わされる 「RCの環状基、 Rcの環状基の置換基もしくは Kc と一緒になつて環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜8個のスぺーサ 一」 における 「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 は、 前記した 「主鎖の 原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 と同じ意味を表わす。 Qcによって表わされる 「 R cの環状基、 R cの環状基の置換基もしくは Kと一緒になつて環を形成し ていてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 における Rcの環状基、 R 。の環状基の置換基もしくは Kcと一緒になつて形成される環は、前記した「環 状基」 と同じ意味を表わす。
環 Dcによって表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 は、 前記し た 「置換基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表わす。
Lcによって表わされる 「主鎖の原子数 1〜 3個のスぺーサ一」 は、 原子が ：!〜 3個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の 原子が最小となるように数えるものとする。 Lcによって表わされる 「主鎖の 原子数 1〜 3のスぺーサ一」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよい C l〜3アルキレン基 （例えば、 一CH2—、 一 (CH2) 2—、 一 (CH2) 3 一、 等）、 一 O—、 — S—、 —SO—、 一 S02—、 一 NR6c—、 — CONR6 c―、 一 NR6cCO—、 一 S02NR6c—、 一 NR6cS02—、 -NR6cCON R7c— [基中、 R6cおよび R7cはそれぞれ独立して、水素原子、 置換されてい てもよい脂肪族炭化水素基 （前記したものと同じ意味を表わす。） または置換 基を有していてもよい環状基 （前記したものと同じ意味を表わす。） を表わ す。] 等が挙げられる。 ここで C 1〜3アルキレン基の置換基としては、 例え ば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素）、 水酸基、 ァミノ 基、 ォキソ基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよい。
環 E。によって表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 は、 前記し た 「置換基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表わす。
Mcによって表わされる 「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 は、 前記し た 「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサ一」 と同じ意味を表わす。
Zcによって表わされる 「酸性基」 としては、 例えば、 一 COOR5c (R5c は水素原子、 置換されていてもょレ、脂肪族炭化水素基または置換基を有して いてもよい環状基を表わす。）、スルホ基（一 S03H)、 一 SO2NHR5c基（R 5 cは前記と同じ意味を表わす。） 一 NHS0 基（R5eは前記と同じ意味を 表わす。）、 ホスホノ基 （一 PO (OH) 2)、 フエノール （一 C6H4OH) ま たは脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基等の各種ブレンステ ッド酸を表わす。 「ブレンステッド酸」 とは、 他の物質に水素イオンを与える 物質のことを示す。 「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」 と しては、 例えば、
Figure imgf000030_0001
等が挙げられる。 R5 c:によって表わされる 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 は、前 記した 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 と同じ意味を表わす。 R5 cによって表わされる 「置換基を有していてもよい環状基」 は、 前記した 「置 換基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表わす。
一般式 （III) 中、 R cとして好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよ い環状基等であり、 より好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよ い酸素原子、 窒素原子おょぴ硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテ 口原子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族複素環等であり、 特に好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよいシクロペンタン、 置換 基を有していてもよいシクロペンテン、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換基を有していてもよいナフタレン、 置換基を有していてもよいフラン、 置換基を有していてもよいィソォキサゾール、 置換基を有していてもよいチ オフヱン、 置換基を有していてもよい 1， 2， 3—チアジアゾール、 置換基 を有していてもよいピロール、 置換基を有していてもよいピラゾール、 置換 基を有していてもよいベンゾチォフェン、 置換基を有していてもよいィンド ール、 置換基を有していてもよい 1 , 3—ジォキサインダン、 置換基を有し ていてもよいピリジン、 置換基を有していてもよいシンノリン環等である。 さらに、 好ましい置換基を有していてもよい環状基としては、 例えば、 置 換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよレ、酸素原子、 窒素原子およぴ硫黄原子から任意に選 択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式 芳香族複素環等であり、 最も好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよ い C 5〜6の単環式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒 素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 5 〜 6員の単環、 二環または三環式芳香族複素環等であり、 とりわけ好ましく は、 例えば、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換基を有していてもよ いピリジン環等である。 ここでの置換基として、 好ましくは、 置換されてい てもよいアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素環基、 置換基を有して いてもよい複素環基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよい チォーノレ基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいスルフ ァモイル基、 カルボキシ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 アルキルスルホニル 基、 ァシル基等であり、 より好ましくは、 例えば、 置換されていてもよいァ ルキル基、 置換されていてもよい水酸基、 ハロゲン原子等であり、 最も好ま しくは、 メチル、 フッ素原子、 塩素原子、 メトキシ、 エトキシ、 ジフルォロ メトキシ基、 水酸基等である。 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜5個置換していてもよく、 好ましくは、 0または 1〜3個の置換である。
G cとして好ましくは、 例えば、 結合手、 置換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基、 置換基を有していてもよい C 2〜8アルケニレン等であり、 より好ましくは、 結合手、 主鎖の原子数が 1〜 4個のスぺーサー （例えば、 置換基を有していてもよい C 1〜4アルキレン基、 置換基を有していてもよ い C 2〜4アルケニレン等） 等であり、 特に好ましくは、 結合手、 置換基を 有していてもよいメチレン、 置換基を有していてもよいエチレン、 置換基を 有していてもよいェテニレン等であり、 ここでの炭素原子は、 酸素原子、 酸 化されていてもよい硫黄原子 （例えば、 S、 S O、 S O 2等） または置換され ていてもよい窒素原子に置き換わっていてもよく、 好ましくは、 例えば、 置 換されていてもよい窒素原子等に置き換わっていてもよく、 より好ましくは、 例えば、 一 NH—等である。 G c中の置換基として好ましくは、 例えば、 置換 されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよい水酸基、 ォキソ基等であり、 より好ましくは、例えば、 メチル、 ェチル、 フッ素原子、 メ トキシ基、 ォキソ基である。 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜3個置換していてもよく、 好ましくは、 例えば、 1または 2個置換したも の等である。 とりわけ好ましい Gcとしては、 例えば、 結合手等である。
Tcとして好ましくは、 例えば、 一CO—、 — CS—、 置換されていてもよ ぃィミノ基、一 S02—、一 SO—、一 CHOH—等であり、より好ましくは、 例えば、 一 CHOH—または一 CO—等である。
J eとして好ましくは、 例えば、 窒素原子または炭素原子等である。
Kcとして好ましくは、 例えば、 結合手、 置換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基または置換基を有していてもよい C 2〜 8アルケニレン基等 であり、 より好ましくは、 例えば、 結合手、 主鎖の原子数が 1〜4個のスぺ ーサー （例えば、 置換基を有していてもよい C 1〜4アルキレン基、 置換基 を有していてもよい C 2〜4アルケニレン等） 等であり、 特に好ましくは、 例えば、 結合手、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ェ テニレン、 プロぺニレン等であり、 ここでの炭素原子は、 酸素原子、 酸化さ れていてもよい硫黄原子 （例えば、 s、 so、 so2等） または置換されてい てもよい窒素原子に置き換わっていてもよく、 好ましくは、 例えば、 酸素原 子、酸ィヒされていてもよい硫黄原子（例えば、 S、 SO、 S02等）等であり、 より好ましくは、 例えば、 酸素原子または硫黄原子等である。 Ke中の置換基 として好ましくは、 例えば、 置換されていてもよいアルキル基、 ハロゲン原 子、 置換されていてもよい水酸基、 ォキソ基等であり、 より好ましくは、 例 えば、 メチル、 フッ素原子、 水酸基、 ォキソ基である。 これらの任意の置換 基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよく、 好ましくは、 1または
2個置換したものである。 とりわけ好ましい Kcとしては、 例えば、 トリメチ レン基、 1， 1—ジフルォロトリメチレン基等である。
Bcとして好ましくは、 例えば、 置換されていてもよい C 1〜6アルキル基 または置換基を有していてもよい C 3〜15の単環、 二環または三環式炭素 環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意 に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または 三環式複素環等であり、より好ましくは、置換されていてもよいプロピル基、 置換基を有していてもよいシクロへキサン、 置換基を有していてもよいベン ゼン、 置換基を有していてもよいインダン、 置換基を有していてもよいテト ラヒドロナフタレン、 置換基を有していてもよいナフタレン、 置換基を有し ていてもよいピロリジン、 置換基を有していてもよいピぺリジン、 置換基を 有していてもよいピぺラジン、 置換基を有していてもよいモルホリン、 置換 基を有していてもよいピリジン、 置換基を有していてもよいチアゾール、 置 換基を有していてもよいイミダゾール、 置換基を有していてもよいインドー ル、 置換基を有していてもよいチォフェン環等である。 さらに、 好ましい B c としては、 例えば、 置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、 二環また は三環式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素原子およ び硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の 単環、 二環または三環式芳香族複素環等であり、 特に好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 5〜6の単環式芳香族炭素環、 置換基を有して いてもよい酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される選択さ れる 1〜 5個のへテロ原子を含む 5〜 6員の単環式芳香族複素環等であり、 最も好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換基を有 していてもよいチォフェン環等である。ここでの置換基として、好ましくは、 置換されていてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素環基、 置 換されていてもよい水酸基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 ォキソ基等であり、 より好ましくは、 例えば、 置換されていてもよいアルキル基、 ハロゲン原子 等であり、 最も好ましくは、 メチル、 フッ素原子、 塩素原子等である。 これ らの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよく、 好まし くは、 0または 1〜 2個の置換である。
Q cとして好ましくは、 例えば、 結合手、 置換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基または置換基を有していてもよい C 2〜8アルケニレン基等 であり、 より好ましくは、 例えば、 結合手、 主鎖の原子数が 1〜 4個のスぺ ーサー （例えば、 置換基を有していてもよい C 1〜4アルキレン基、 置換基 を有していてもよい C 2〜4アルケニレン等） 等であり、 特に好ましくは、 例えば、 結合手、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン等で あり、 ここでの炭素原子は、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子 （例 えば、 S、 S O、 s o 2等） または置換されていてもよい窒素原子に置き換わ つていてもよく、 好ましくは、 例えば、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫 黄原子 （例えば、 S、 S O、 s o 2等） 等であり、 より好ましくは、 例えば、 酸素原子または硫黄原子等である。 ςΤ中の置換基として好ましくは、例えば、 置換されていてもよいアルキル基であり、 より好ましくは、 例えば、 メチル 基である。 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していて もよく、 好ましくは、 1個置換したものである。 とりわけ好ましい Q cとして は、 例えば、 メチレン基等である。
環 D cとして好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 3〜1 5の 単環、二環または三環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテ口原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族複素環等であり、 より好ましく は、 例えば、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換基を有していてもよ ぃシク口へキサン、 置換基を有していてもよいピぺリジン、 置換基を有して いてもよいピロール、 置換基を有していてもよいピラゾール、 置換基を有し ていてもよいピリジン、 置換基を有していてもよい 1， 3 , 4—ォキサジァ ゾール、 置換基を有していてもよいチアゾール、 置換基を有していてもよい ジヒドロべンゾォキサジン、 置換基を有していてもよいインドール環等であ る。 さらに好ましい環 D cは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 3〜1 5 の単環、 二環または三環式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原 子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜5個のへテロ原子を 含む 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族複素環等であり、 特に好ま しくは、 例えば、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換基を有していて もよぃピロール、 置換基を有していてもよいインドール環等である。 ここで の置換基として、 好ましくは、 置換されていてもよいアルキル基、 置換され ていてもよい水酸基、 カルポキシ基、 ハロゲン原子等であり、 より好ましく は、 例えば、 置換されていてもよいアルキル基、 ハロゲン原子等であり、 最 も好ましくは、 メチル、 フッ素原子、 塩素原子等である。 これらの任意の置 換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよく、 好ましくは、 0また は 1個の置換である。
L cとして好ましくは、 例えば、 結合手、 一 C H 2—、 一 O—、 — S—、 一 S O—、 一 S 02—または一 NH—等であり、 より好ましくは、 結合手、 一 O 一、 一 S—である。
環 E cとして好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 3〜 1 5の 単環、二環または三環式芳香族炭素環、置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族複素環等であり、 より好ま しく は、 例えば、 置換基を有していてもよいベンゼン、 置換基を有していてもよ ぃピペリジン、 置換基を有していてもよいイソォキサゾール、 置換基を有し ていてもよいピラゾール、 置換基を有していてもよいピリジン、 置換基を有 していてもよいチアゾール、 置換基を有していてもよいイミダゾール、 儇換 基を有していてもよいチォフェン、 置換基を有していてもよいピロ一ノレ、 置 換基を有していてもよいピロリジン環等である。 さらに好ましい環 E eは、 例 えば、 置換基を有していてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式芳香 族炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素原子および硫黄原子か ら任意に選択される 1〜5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環、 二環ま たは三環式芳香族複素環等であり、 特に好ましくは、 例えば、 置換基を有し ていてもよい C 5〜 6の単環式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよい酸 素原子、 窒素原子および硫黄原子から任意に選択される 1〜5個のへテロ原 子を含む 5〜 6員の単環、 二環または三環式芳香族複素環等であり、 最も好 ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよいベンゼン環等である。 ここで の置換基として、 好ましくは、 置換されていてもよいアルキル基、 置換され ていてもよい水酸基、 ハロゲン原子等であり、 より好ましくは、 例えば、 メ チル基、 塩素原子、 フッ素原子、 メ トキシ基、 エトキシ基等である。 これら の任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよく、 好ましく は、 0または 1個の置換である。
tとして好ましくは、 0または 1である。
Mcとして好ましくは、 例えば、 結合手、 置換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基または置換基を有していてもよい C 2〜 8アルケニレン基等 であり、 より好ましくは、 例えば、 結合手、 主鎖の原子数が 1〜 4個のスぺ ーサー （例えば、 置換基を有していてもよい C 1〜4アルキレン基、 置換基 を有していてもよい C 2〜4アルケニレン等） 等であり、 特に好ましくは、 例えば、 結合手、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン等であり、 Mc中の置換 基として好ましくは、 例えば、 置換されていてもよいアルキル基であり、 よ り好ましくは、 例えば、 メチル基である。 これらの任意の置換基は置換可能 な位置に 1〜 3個置換していてもよく、 好ましくは、 1〜 2個置換したもの である。 とりわけ好ましい Mcとしては、 例えば、 結合手またはメチレン基等 である。
Z cとして好ましくは、 例えば、 一 C O O R5 cまたはテトラゾール基等であ る。
R5 cとして好ましくは、例えば、水素原子または C 1〜 8アルキル基等であ り、 より好ましくは、例えば、水素原子または C 1〜 4アルキル基等であり、 特に好ましくは、 例えば、 水素原子、 メチルまたはェチル基等である。 K cによつて表わされる R cの環状基の置換基と一緒になつて形成する環と しては、 環状基であり、 好ましくは、 例えば、 一般式 （III一 J )
Figure imgf000038_0001
(式中、 環 Acは 基中の置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Rle は R。基中の環状基の置換基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物等であり、 より好ましくは、 例えば、 一般式 （III-J- 1)
Figure imgf000038_0002
(式中、 環 A は環 A cと同じ意味を表わす。 ただし、 置換基を有していても よいベンゼン環を表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物等であり、特に好ましくは、例えば、一般式（III- J- 1-1)
Figure imgf000038_0003
(Klcは、 Kcと同じ意味を表わす。 ただし、 主鎖の原子数 1〜 7個のス- サーを表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物等である。
Kcによって表わされる環 D。または環 Deの置換基と一緒になつて形成す る環としては、 環状基であり、 好ましくは、 例えば、 一般式 （ΠΙ— K) また は （III— N)
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
から選択される化合物等であり、 より好ましくは、 一般式 （III- K-1) また は一般式 （III- N-1)
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
(式中、 環 D1。は、 環 D。と同じ意味を表わす。 ただし、 置換基を有していて もよいベンゼン環を表わすものとし、 R3cは、 環 Dcの置換基を表わし、 他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 )
から選択される化合物等であり、 特に好ましくは、 例えば、 以下一般式 （III - K— 1一 1)、 一般式 (III-K- 1 - 2 ) または一般式 (III-N- 1 - 1 )
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
から選択される化合物等である。
Qcによって表わされる R。の環状基または R eの環状基の置換基と一緒に なって形成する環としては、環状基であり、 好ましくは、例えば、一般式（III -L) または一般式 （III一 O)
Figure imgf000042_0001
(霊 ll-O)
Figure imgf000042_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
から選択される化合物等であり、 より好ましくは、 一般式 （III - L- 1) また は一般式 （III- O-l)
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000043_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
から選択される化合物等であり、 特に好ましくは、 例えば、 以下一般式 (III- L-1- 1)、 一般式 （III- 0-1-1)、 一般式 （111-0-1-2)、 一般式 （ΙΠ-Ο- 1-3), —般式 (III-0-1-4) または一般式 (III-0- 1 - 5 )
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000044_0001
(式中、 Rlc— 1は、 一 CH2—、 一 O—、 一 S—、 — NH—を表わし、 他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 )
から選択される化合物等である。
Qcによって表わされる Kcと一緒になつて形成する環としては、 環状基 であり、 好ましくは、 例えば、 一般式 （III— M)
RC一
Figure imgf000045_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物等であり、 より好ましくは、 例えば、 一般式 （III - M-
Figure imgf000045_0002
(Q1cは、 ςτと同じ意味を表わす。 ただし、 主鎖の原子数 1〜 7個のスぺー サーを表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物等であり、 特に好ましくは、 一般式 （III- Μ- 1 - 1)、 一般 式 （III一 Μ— 1 - 2 ) または一般式 （III- Μ- 1-3)
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
から選択される化合物等である。
本発明で使用する EDG— 2アンタゴニストとしては、 EDG— 2に作用 し、 E D G— 2を不活性化するものであれば何でも構わない。 例えば、 一般 式 （1 )、 (II) および （III) で示される化合物が好適に用いられる。
一般式 （1 )、 (II) および （III) で示される化合物は、 公知の方法で塩に変 換される。 塩は薬理学的に許容され、 水溶性のものが好ましい。
本発明化合物の塩としては、 例えば、 アル力リ金属 （カリウム、 ナトリウ ム、 リチウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩 （テトラメチルアンモニゥム塩、 テトラプチルアンモ ユウム塩等）、 有機アミン （トリエチルァミン、 メチノレアミン、 ジメチルアミ ン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピベリジ ン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリス (ヒ ドロキシメチ ノレ） メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D -グルカミン等) の塩、 酸付加物塩 （無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫 酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等）、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸 塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 タエ ン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等） が挙げられる。
本発明化合物の塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ （土 類） 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物塩の溶媒和物も含ま れる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物とし ては、 例えば水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げら れる。
一般式 （I ) または （III) で示される化合物中、 好ましい化合物としては 以下のものが挙げられる。
(1) 3— （N— ( ( 2 - ( 2 - ( ( 4—クロ口ベンジルァミノ） カルボニル） フ PC漏 00雇 6679
ェニル） フエニル） カルボニル） 一 N— (2 - (2—メ トキシフエニル） ェ チル） ァミノ） プロパン酸、
(2) 3— (N- ((2— (2— （（4一クロ口ベンジルァミノ） カルボニル） フ ェニル） フエニル） カルボニル） 一 N— (2— （2， 4ージクロ口フエニル) ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(3) 3— （N— （（2— （2— (((1 R) 一 1一 （4一メチルフエニル） ェチ ノレァミノ） カノレポニル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレポ二ノレ） 一 N— (2 - (2, 4-ジクロロフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(4) 3— （N— （（2— （2— （（ピリジン一 3—ィルメチルァミノ） カルボ二 ル) フエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレポ二ノレ） 一 N— ( 2一 (4—ェトキシフエ二 ル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(5) 3— （N— （（2— (2— （（4一クロ口ベンジルァミノ） カルボニル） フ ェニル) フエ二ノレ） カノレポ二ノレ） 一 N— (2 - (4ーェトキシフエ二ノレ) ェ チル） ァミノ） プロパン酸、
(6) 3— （N— ((2— (2 - ((4—クロ口べンジノレアミノ） カノレボニル） フ ェニル） フエ二ノレ） カルボ二ノレ） -N- (2— （2—メチノレフエニル） ェチ ル） ァミノ） プロパン酸、
(7) 3— (N— （（2— （2— ((ピリジン一 3—イノレメチノレアミノ) カルボ二 ル） フエ二ノレ） フエニル） カノレボニノレ） 一 N— （2— （2， 5—ジメ トキシ フエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(8) 3— (N- ((2— （2— ((4一クロ口ベンジルァミノ） カルボエル) フ ェニル） フエ二ノレ） カノレポ二ノレ） 一 N— (2 - (2, 5—ジメ トキシフエ二 ル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(9) 3— (N— ((2- (2— ((4ーメ トキシベンジルァミノ） カルボニル） フエニル） フエニル） カルボニル） 一N— （2— （2， 5—ジメ トキシフエ ニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、 (10) 3— (N- ((2— (2— （（4—メチルベンジルァミノ） カルボ二ル） フエ-ノレ） フエ二ノレ） カルボニル） 一 N— (2— (2, 5—ジメ トキシフエ ニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(11) 3— （N— （（2— (2— ((N— (1—メチルェチル） 一N—ベンジル ァミノ） カノレポ二ノレ） フエ-ル） フエニル） カルボニル） 一N— (2— （2，
5—ジメ トキシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(12) 3— （N— （（2— （2— （（4一 （tert-ブチル） ベンジルァミノ） カルボ 二ノレ） フエ二ノレ） フエ-ノレ） カノレポ二ノレ） 一N— (2 - (2, 5—ジメ トキ シフユニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(13) 3 - (N— （（2— (2— （（3—フルォロベンジルァミノ） 力ルポ-ル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレポ二ノレ） 一N— （2— （2， 5—ジメ トキシフエ ニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(14) 3 - (N— ((2— (2 - ((2—クロ口ベンジルァミノ） カルボニル） フエェノレ） フエ二ノレ） カノレボニル) -N- (2 - (2， 5ージメ トキシフエ 二ノレ） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(15) 3— （N— ((2— (2— ((4ーフノレオ口ペンジノレアミノ） カルボニル） フエ -ノレ） フエ二ノレ） 力ルポニル) — N— (2 - (2, 5—ジメ トキシフエ 二ノレ） ェチノレ） ァミノ） プロパン酸、
(16) 3— （N— ((2— (2— ((3—クロ口ベンジルァミノ） カルボニル) フエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレポ二ノレ） 一 N— (2 - (2， 5—ジメ トキシフエ 二ノレ） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(17) 3— （N— ((2— （2— (((1 R) 一 1— (4—メチルフエニル） ェチ ルァミノ） カノレポ二ノレ） フエニル） フエニル） カルボニル） -N- (2— （2，
5—ジメ トキシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(18) 3— （N— ((2— (2— ((1— (4—フルオロフェニル） ェチルアミ ノ） カノレポ二ノレ） フエニル） フエ二ノレ） カルボニル） 一 N— （2— （2， 5 —ジメ トキシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(19) 3— （N— ((2— (2- ((ピリジンー3—ィルメチルァミノ） カルボ 二ノレ） フエ二ノレ） フエニル） カノレボニノレ） -N- (2— (3—エトキシ一 4 ーメ トキシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(20) 3— (N— ((2— (2 - ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ） カルボ 二ノレ） フエ二ノレ） フエニル） 力ルポ-ノレ） 一N— (2— (3—メ トキシー 4 —エトキシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(21) 3— (N— ((2— （2— ((4—クロ口ベンジルァミノ） カルボニル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カルボ二ノレ） 一 N— (2— (3—メ トキシ一 4一エト キシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(22) 3— (N— ((2— （2— （（4ーメ トキシベンジルァミノ） カルボニル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カルボ二ノレ） 一 N— (2— （3—メ トキシ一 4—エト キシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(23) 3— （N— （（2— （2— ((4一メチルベンジルァミノ） カルボニル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カルボ二ノレ） 一 N— (2— (3—メ トキシ一 4—エト キシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(24) 3— （N— ((2— （2— ((4—フルォロベンジルァミノ） カルボニル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カルボ二ノレ) 一 N— (2— (3—メ トキシー 4ーェト キシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(25) 3— （N— ((2— （2— (((1 R) 一 1— (4一メチルフエニル） ェチ ノレアミノ） カノレポ二ノレ） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレポ二ノレ） 一 N— （2— (3 ーメ トキシ一 4—エトキシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(26) 3― (N— （（2— (2— ((1— (4—フルオロフヱニル） ェチルアミ ノ） 力ルポ二ノレ) フエニル) フエニル) カルボニル） — N— (2— (3—メ トキシー 4—エトキシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(27) 3 - (N— ((2- (2— （（ピリジン一 3 Tルメチルァミノ） カルボ 二ノレ） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレポニル） 一 N— （2— (3， 5—ジメ トキ シフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(28) 3— (N— ((2— (2— ((4—クロ口ベンジルァミノ） カルボニル） フエニル） フエニル） カルボニル） 一 N— (2— (3, 5—ジメ トキシフエ ニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(29) 3— (N— （（2— （2— (((1 R) — 1— ( 4—メチノレフヱ二ノレ） ェチ ルァミノ） カルボニル） フエニル) フエニル) カルボニル) -N- (2 - (3， 5—ジメ トキシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(30) 3— (N- ((2 - (2— ((4—クロ口ベンジルァミノ） カルボニル） フエ二ノレ） フエニル） カノレポ二ノレ） 一 N— (2— (2—エトキシフエ二ノレ） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(31) 3 - (N— ((2— (2 - ((4—クロ口ベンジルァミノ） 力ルポニル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレボニノレ） -N- (2 - (3—エトキシフエ二ノレ） ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(32) 3— (N- ((2— (2- (((1 S) — 1—フエ二ルー 2—ヒ ドロキシェ チノレアミノ） カノレポ二ノレ） フエ二ノレ） フエ二ノレ） 力ルポ二ノレ） 一 N— （ベン ジル） ァミノ） プロパン酸、
(33) 3— (N- ((2— (2— ((4—メチルベンジルァミノ） カルボニル） フエ二ノレ） フエニル) カノレポ二ノレ） 一 N— (2— (4—ェトキシフエ二ノレ) ェチル） ァミノ） プロパン酸、
(34) 3— {[(2，— {[(3—クロ口ベンジル） ァミノ]カルボ二ル} —2—ビ フエ二リル） カルボニル] [2 - (4—エトキシ一 3—メ トキシフエニル) ェ チル]アミノ} プロパン酸、
(35) N- [2- (4一エトキシフエニル） ェチル] — N— [(2，一 { [(ピリ ジン一 3—イノレメチル） ァミノ] カノレポ二ノレ } ビフエニノレー 2—ィノレ） 力ノレ ボニル] — ーァラニン、 (36) 2— (3， 5—ジメチルー 4— {[(3—フエニルプロピル） （2—プロピ ルペンタノィル） ァミノ] メチル } - 1 H—ピラゾール一 1一^ fル） 安息香 酸 ·塩酸塩、
(37) (4，一 {[(3—フエニルプロピル） （3， 4， 5—トリメ トキシベンゾ ィル） ァミノ] メチル } 一 2—ビフヱ二リル） 酢酸、
(38) 2- (4- {[(3, 5—ジメ トキシベンゾィル） （3—フエニルプロピル） ァミノ] メチル } フヱノキシ） 安息香酸、
(39) 4，一 {[(3—フエニルプロピル) (3, 4， 5—トリメ トキシベンゾィ ル） ァミノ] メチル } — 2—ビフエ二ルカノレボン酸、
(40) 4，― ({(2， 5—ジクロ口べンゾィノレ) [3 - (4ーメ トキシフエ二ル) プロピル] アミノ} メチル） 一 2—ビフエ-ルカルボン酸、
(41) 4，― {[(3, 5—ジメ トキシベンジノレ） (3—フエニルプロパノィル) ァミノ] メチル } —2—ビフエ二ノレカノレポン酸、
(42) 4，一 {[(3， 5—ジクロロベンジル） (3—フエニルプロパノィル) ァ ミノ] メチル } — 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(43) 4，一 {[(3， 5—ジメ トキシベンジノレ) (3—フエニルプロピル) アミ ノ] カルボ二ル} 一 2—ビフエ二ノレ力ノレボン酸、
(44) 4，一 {[(2, 5—ジクロロべンジノレ） （3—フエニルプロピル） ァミノ] 力ノレボニル } _ 2—ビフエ二ノレ力ノレボン酸、
(45) (4— {[(3， 5—ジメ トキシー 4—メチルベンゾィル） （3—フエ二ノレ プロピル） ァミノ] メチル } フ ニル） 酢酸、
(46) 2— (4— {[(3， 5—ジメ トキシ一 4一メチルベンゾィル） （3—フエ ニルプロピル） ァミノ] メチル } フエノキシ） 一 4一メチル安息香酸、
(47) 2 - [2- (3, 5—ジメ トキシベンゾィル） 一 1— (2—フヱ-ノレェ チル） —1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル] 安息香酸、
(48) 2 - {[2— (3， 5—ジメ トキシベンゾィル） 一1— (2—フエニルェ チル） 一 1 H—べンズィミダゾール— 6—ィル] ォキシ } 安息香酸、 前記 (1)〜(48)の化合物のプロドラッグ、 またはそれらの塩。
一般式 （II) で示される化合物に関しては、 WO01/60819号明細書に詳細に 記載されている。 一般式 （II) で示される化合物中、 好ましい化合物としては WO01/60819号明細書の実施例に記載されている化合物が挙げられる。
中でも特に実施例 1 1 5に記載の、メチル 3— ({ 4— [ 4— ({ [ 1— ( 2 一クロ口フエ二ノレ） ェトキシ] カノレポ-ノレ） ァミノ） 一 3—メチル一 5—ィ ソキサゾリル] ベンジル } スルファニル） プロパノエートが好ましい。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 ァノレキレン、 アルケニレン、 アルキニレンには直鎖のものおよぴ分枝鎖のも のが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 （E、 Z、 シ ス、 トランス体）、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 j8配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー）、 旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体）、 クロマトダラフ分離による極性体 （高極性体、 低極性体）、 平衡 化合物、 回転異性体、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべ て本発明に含まれる。
E D G— 2を介する L P Aの作用により、 気道平滑筋細胞、 メサンギゥム 細胞、 脂肪細胞、 前立腺ストローマ細胞、 冠動脈平滑筋細胞、 滑膜細胞、 樹 状細胞等の増殖が亢進され、 その結果、 種々の慢性疾患が引き起こされる。 具体的には、 慢性喘息、 糸球体腎炎、 肥満、 前立腺肥大症、 動脈硬化の進行 により起こる疾患 （例えば、 動脈硬化、 心不全、 狭心症、 不安定狭心症、 心 筋梗塞、 脳梗塞、 大動脈瘤、 腎梗塞等)、 リウマチ、 アトピー性皮膚炎等が引 き起こされる。 よって、 E D G— 2アンタゴニストは慢性喘息、糸球体腎炎、 肥満、 前立腺肥大症、 動脈硬化の進行によって起こる疾患 （例えば、 動脈硬 ィ匕、 心不全、 狭心症、 不安定狭心症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 大動脈瘤、 腎梗塞 等）、 リゥマチおよびァトピー性皮膚炎等の慢性疾患の治療および/または予 防に有用である。従って、 EDG—2アンタゴニスト作用を有する一般式（1)、 (II) および （III) で示される化合物は慢性疾患、 例えば、 慢性喘息、 糸球体 腎炎、 肥満、 前立腺肥大症、 動脈硬化の進行によって起こる疾患 （例えば、 動脈硬化、 心不全、 狭心症、 不安定狭心症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 大動脈瘤、 腎梗塞等)、 リゥマチおょぴァトピー性皮膚炎等の治療および Zまたは予防に 有用である。
一般式 （I) で示される化合物およびそのプロドラッグは、 以下の方法に より製造することができる。
一般式 （I)
Figure imgf000054_0001
(式中、 Rnaはカルボキシル基の保護基を表わし、 R -1 R2a-\ R3a~\ R43"1, および R5a— 1は、 Rla、 R2a、 R3a、 R4a、 および R5aと同じ意味を 表わすが、 Rla— R2a"\ R3a~\ R4a"\ および R 1によって表わされ る基に含まれる水酸基、 アミノ基またはチオール基は保護が必要な場合には 保護されているものとする。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示 される化合物をカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付し、 さらに必要に 応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 ァリル 基、 t_ブチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （Bn) 基、 フエナシル 基、 p—メ トキシベンジル基、 トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそ れらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
カルボキシル基の保護基の脱保護反応はよく知られており、 例えば、
( 1 ) アル力リ加水分解による脱保護反応、
( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応、
( 4 ) 金属を用いる脱保護反応、
( 5 ) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノー ル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸ィ匕物 （水 酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸ィ匕リチウム等）、 アルカリ土類金属の 水酸化物 （水酸ィ匕バリウム、 水酸ィ匕カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナト リウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用 いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トシル酸等）、 または無機酸 （塩 酸、硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素/酢酸等） 中、 0〜1 0 0 °C の温度で行なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等）、 アル コール系 (メタノール、エタノール等）、ベンゼン系 (ベンゼン、 トルェン等）、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等）、 二トリル系 （ァセトニトリノレ 等）、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等）、 水、 酢酸ェチノレ、 酢酸またはそ れらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム—炭素、 パラジクム黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の存在下、 常圧または加 圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で 行なわれる。
( 4 ) 金属を用いる脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 p H4.2-7.2の 緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0〜4 0 °Cの温 度で行なわれる。
( 5 )金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、 ジメチルホルムァミド、 テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 ジォキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、 トラップ試薬（水 素化トリブチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメ ドン、 モルホリン、 ジェチル ァミン、 ピロリジン等）、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサン酸等） お よび Zまたは有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナトリゥム、 2—ェチルへキ サン酸カリウム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 （トリフエニルホスフィン 等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラキストリフエニルホスフィ ンパラジウム（0 )、二塩ィ匕ビス （トリフエニルホスフィン）パラジウム （11)、 酢酸パラジウム （11)、 塩ィ匕トリス （トリフエニルホスフィン） ロジウム （I ) 等） を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
また、 上記以外にも、 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、 脱保護反応を行 なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。 水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メトキシメチ ル （MOM) 基、 1一エトキシェチル （E E ) 基、 メ トキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒ ドロビラ-ル （T H P ) 基、 トリメチルシリノレ (TMS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 tーブチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t—ブチルジフエエルシリル （TBDPS) 基、 ァセチ ル （Ac) 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルポニル （A l 1 o c) 基、 2, 2, 2 一トリクロ口エトキシカノレポ二ノレ （T r o c) 基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル基、 t— ブトキシカルボニル基、 ァリルォキシカルボニル (A 1 1 o c) 基、 1—メ チル一 1— (4—ビフエニル) エトキシカルボ二ノレ （Bp o c) 基、 トリフ ルォロアセチル基、 9—フルォレニルメ トキシカルポニル基 （Fmo c)、 ベ ンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル (BO M) 基、 2— (トリメチノレシリノレ) エトキシメチル (SEM) 基等が挙げら れる。
チオール基の保護基としては、例えば、ベンジル基、 メトキシベンジル基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 2—テトラヒドロビラニル (THP) 基、 ジ フエニルメチル基、 ァセチル (Ac) 基が挙げられる。
水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基としては、 上記した以外にも 容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に ri れ たものが用いられる。
水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応はよく知られて おり、 例えば、
( 1 ) アル力リ加水分解による脱保護反応、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) シリル基の脱保護反応、
(5) 金属を用いる脱保護反応、 (6) 金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
(1) 〜 （3)、 (5) および （6) の方法は前記した方法と同様に行なわ れる。
(4) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒ ドロフラン、 ァセトニトリノレ等) 中、 テトラブチルアンモニゥムフルォ ライドを用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。
一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグである一般式 （IA) で示さ れる化合物は、 一般式 （IA— 1)
Figure imgf000058_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と 一般式 （IV)
R"a-，一 OH (IV)
(式中、 R423 1は、 R42Aと同じ意味を表わすが、 R423 1によって表わされる 基に含まれる水酸基、 またはアミノ基は保護が必要な場合には保護されてい るものとする。 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物 をエステル化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すこ とにより製造することができる。
エステルイ匕反応は公知であり、 例えば、
(1) 酸ハライドを用いる方法、 ( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等) 中 または無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォニルクロラ ィド等） と— 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存在下、 アルコールと不活性有機溶媒（ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン等) 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。 また、 有機溶媒 (ジォキサン、 テトラヒドロフラン等） 中、 アルカリ水溶液 （重曹水または 水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 酸ハライドと 0〜4 0 °Cで反応させる ことにより行なうこともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチ /レエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン等) 中または無溶媒で、塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン、 ジィソプロピルェチルァミン等） の存在下、 酸ノヽ ライ ド (ピバロイルク口ライ ド、 トシルク口ライ ド、 メシノレクロライ ド等）、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソプチル等） と、 0〜4 o °cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等) 中、 アルコールと 0 〜 4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
( 3 ) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアルコールを、 有機 溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムァミ ド、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒドロフラン等) 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 ト リエチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等) の存在下 または非存在下、 縮合剤 (1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DC C)、 1—ェチル一 3— [3- (ジメチノレアミノ） プロピル] カルポジイミ ド
(EDC)ゝ 1 , 1，一力ノレボュノレジイミダゾール （CD I )、 2—クロロー 1 一メチルピリジニゥムヨウ素、 1 —プロピルホスホン酸環状無水物
(1 -propanephosphonic acid cyclic anhvdride P P A) 等) を用レヽ、 1—ヒ ドロ キシベンズトリァゾーノレ (HO t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで 反応させることにより行なわれる。
これら （1)、 (2) および (3) の反応は、 いずれも不活性ガス (ァルゴ ン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応は前記と同様の 方法により行なうことができる。
一般式 （IA) で示される化合物は、 一般式 （IC—1)
Figure imgf000060_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物と. 一般式 （V)
Figure imgf000060_0002
―、
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物をァ ド化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつ ても製造することができる。
ァミド化反応は公知であり、 例えば、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン等) 中 または無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォユルクロラ ィド等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピ リジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルアミノビリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等) の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 (クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等) 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。 また、 有機溶媒 （ジ ォキサン、 テトラヒドロフラン等） 中、 アルカリ水溶液 （重曹水または水酸 化ナトリウム溶液等） を用いて、 酸ハライドと 0〜4 0 °Cで反応させること により行なうこともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （ク ロロホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン等) 中または無溶媒で、塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等) の存在下、 酸ハ ライド (ピバロイルク口ライド、 トシルク口ライ ド、 メシルク口ライド等）、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソプチル等） と、 0〜4 0 °Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等) 中、 ァミンと 0〜4 o°cで反応させることにより行なわれる。
(3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 (クロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジメチノレホノレムアミド、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン等) 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリエ チルァミン、 ジメチルァ二リン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下また は非存在下、 縮合剤 （ 1 , 3—ジシク口へキシルカルポジィミド （D C C)、 1—ェチルー 3— [ 3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルボジィミド （E DC)、 1， 1，一カルボニルジイミダゾール （CD I )、 2—クロ口一 1—メ チルピリジ-ゥムヨウ素、 1—プロピルホスホン酸環状無水物 （PPA) 等） を用い、 1—ヒドロキシベンズトリァゾー (HOB t) を用いるか用いな いで、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
これら （1)、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （ァルゴ ン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
水酸基またはァミノ基の保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行 なうことができる。
一般式 （I) で示される化合物のプロドラッグである一般式 （IB) で示さ れる化合物は、 一般式 （IA— 1) で示される化合物と、 一般式 （VI)
R4 1
(VI)
^44a-1
(式中、 R43a— 1および R44a— 1は、 R43aおよび R44aと同じ意味を表わすが、 R 3—1および R443—1によって表わされる基に含まれる水酸基、 またはアミノ基 は保護が必要な場合には保護されているものとする。 その他の記号は前記と 同じ意味を表わす。） で示される化合物をアミド化反応に付し、 さらに必要に 応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
ァミド化反応は前記と同様の方法により行なうことができる。 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応は前記と同様の 方法により行なうことができる。
一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグである一般式 （IC) で示さ れる化合物は、 一般式 （IA— 1 ) で示される化合物を還元反応に付し、 さら に必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。 この還元反応は公知であり、 例えば、 （1 ) カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン等) 中ま たは無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァ二リン、 ジ メチノレアミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリ ン等） の存在下または非存在下、 酸ハライド （ォキザリルクロライド、 チォ ユルク口ライド等）、 酸無水物 （無水酢酸等）、 または酸誘導体 （クロロギ酸 ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 一 2 0〜6 0 °Cで反応させ、 得られ た化合物を溶媒 （メタノール、 テトラヒドロフラン、 水等） 中、 還元剤 （水 素化ホウ素ナトリゥム、 水素化ホウ素テトラプチルアンモニゥム、 水素化ホ ゥ素カルシウム等) と 0〜6 0 °Cで反応させることにより行なわれるか、 ( 2 ) カルボン酸を有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 トルエン等） 中、 還元 剤 (ジボラン、 ボラン ·ピリジン錯体、 ボラン ·メチルスルフィド錯体、 水 素化ジィソプチルアルミニウム等) と一 8 0〜0 °Cで反応させることにより 行なわれる。
水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応は前記と同様の 方法により行なうことができる。
一般式 （1— 1 )、 (IA- 1 ) および （IC— 1 ) で示される化合物は、 それ 自体公知であるか、 あるいは公知の方法により容易に製造することができる。 例えば、 以下の反応工程式 1で示される方法により製造することができる。 反応工程式中、 Xは脱離基（脱離基とは、ハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等を意味する。） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。
ェ 1
Rlla-
(Χ
Figure imgf000064_0001
(ic-i)
Figure imgf000064_0002
(1-1) (IA-1) 反応工程式 1中、 出発原料または試薬として用いる化合物は公知である力 あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
一般式 （III) で示される化合物は、 自体公知の方法、 例えば、 以下に示す 方法、 これらに準ずる方法または実施例に示す方法によつて製造することが できる。 なお、 以下の各製造方法において、 原料化合物は塩として用いても よい。 このような塩としては、 前記した一般式 （III) の塩として記載したも のが用いられる。
一般式 （III) で示される化合物のうち、 T cがカルボニル基、 J。が窒素原 子を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （III一 1 )
(111-1)
Figure imgf000065_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、 以下の方法によって製造することができる c
一般式 （III一 1 ) で示される化合物は、 一般式 （2 )
o
Rc -G ：へ OH (2) [式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と一般式 ( 3 )
Figure imgf000065_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物をァミド化反応に付すことにより製造することができる ( アミド化反応は公知であり、 例えば、 ( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、
( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中または 無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロリ ド、 チォユルクロリ ド、 ォキ シ塩ィ匕リン、三塩ィ匕リン、五塩ィ匕リン等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジメチ ルァニリン、 N， N—ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルアミ ン等） の存在下または非存在下、 ァミンと有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロ ロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれ らのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 一 2 0〜 4 0での 温度で反応させることにより行なわれる。 また、 得られた酸ハライドを有機 溶媒 （1 , 4—ジォキサン、 テトラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれら のうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 アルカリ水溶液 （炭 酸水素ナトリゥム水溶液または水酸化ナトリゥム溶液等） を用いて、 ァミン とー2 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なうこともできる。
( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等単独 で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中ま たは無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニ リン、 N, N -ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等) の存在下、 酸ハライド （ピバロイルクロリ ド、 トシルクロリ ド、 メシルク口 リ ド等）、または酸誘導体（クロ口ギ酸ェチル、クロ口ギ酸ィソプチル等） と、 一 2 0〜4 0 °Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホル ム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等単独で、 あ るいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 ァミン と一 2 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
( 3 ) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とアミンを、 有機溶媒 （ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 N， N—ジメチノレホノレムアミ ド、 ジェチノレエ 一テル、 テトラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の 任意の割合からなる混合溶媒） 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリ ェチ ァミン、 Ν， Ν—ジメチルァニリン、 Ν， Ν—ジメチノレアミノピリジ ン等） の存在下または非存在下、 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシルカルボ ジイミ ド （D C C)、 1—ェチル一 3— [ 3— (ジメチルァミノ） プロピル] カルボジィミ ド （E D C)ヽ 1 , 1，—カルボニノレジィミダゾール ( C D I )、 2—クロロー 1—メチルピリジユウムヨウ素、 1一プロピルホスホン酸環状 無水物 ( 1 -propanephosphonic acid cyclic anhydride^ P P A)、 ホリマーサホート カルボジィミ ド等） を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール （H O B t ) を用いるか用いないで、 0〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。 これら （1 )、 ( 2 ) および （3 ) の反応は、 いずれも不活性ガス （ァルゴ ン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
上 §己以外にも、 例 XJ 、 I Comprehensive Organic Transrormations： A Guide to Functional Group Preparations Λ 2nd Edition (Richard C. Larock, John, Wiley & Sons Inc, 1999) Jに記載された方法によってもアミド化反応を行なうことができる。 一般式 （III一 1 ) 中の少なくとも 1つの基が、 カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基を含有する基を表わす化合物は、 各基が保護基に よつて保護された化合物を脱保護反応に付すことによつて製造することがで さる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 ァリル 基、 t一ブチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （Bn) 基、 フエナシル 基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メ トキシメチ ノレ （MOM) 基、 1—エトキシェチル （EE) 基、 メ トキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒ ドロビラニル （THP) 基、 トリメチルシリル (TMS) 基、 トリェチルシリル （TE S) 基、 tーブチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 t一プチルジフエニルシリル （TBDPS) 基、 ァセチ ル （Ac) 基、 ピバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 2， 2, 2 一トリクロ口エトキシカルボニル （Tr o c) 基等が挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル基、 t - ブトキシカルボニル基、 ァリルォキシカルボ二ノレ (A l 1 o c) 基、 1—メ チルー 1一 （4—ビフエニル） エトキシカルボニル （B p o c) 基、 トリフ ルォロアセチル基、 9一フルォレニルメ トキシカルボニル基、 ベンジル (B n) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル （BOM) 基、 2 - (トリメチノレシリル） エトキシメチル (SEM) 基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えば、ベンジル基、 メ トキシベンジル基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 2—テトラヒ ドロビラニル （THP) 基、 ジ フエニルメチル基、 ァセチル （Ac) 基が挙げられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな い。 例 ば、 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley &SonsInc, 1999) に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反 応はよく知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、 ( 2 ) 酸性条件下における脱保護反応、
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応、
( 4 ) シリル基の脱保護反応、
( 5 ) 金属を用いた脱保護反応、
( 6 ) 有機金属を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 ) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノー ル、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等単独で、 あるいはそれらの うち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 アルカリ金属の水酸化 物 （水酸ィ匕ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸化リチウム等）、 アルカリ土類 金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭 酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合 物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 1， 4一ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等単独で、 ある いはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、有機酸（酢 酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸等）、 ま たは無機酸 （塩酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素/酢酸等） 中、 0〜1 0 o °cの温度で行なわれる。
( 3 ) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テトラ ヒ ドロフラン、 1 , 4—ジ才キサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチノレエーテノレ 等）、 アルコール系 (メタノ一ノレ、 エタノール等）、 ベンゼン系 (ベンゼン、 トルエン等）、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等）、 二トリル系 （ァ セトニトリル等）、 アミド系 （N, N—ジメチルホルムアミ ド等）、 水、 酢酸 ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一 炭素、 パラジウム黒、 水酸ィ匕パラジウム、 酸化白金、 ラネーニッケル等） の 存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在 、
0〜 2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和し得る有機溶媒 （テ卜ラ ヒドロフラン、 ァセトニトリル等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒 の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルオラィ ドを用いて、 0〜 4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 5 ) 金属を用いる脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 p H4.2〜7.2 の 緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、 o〜 4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 6 )金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセト 二トリル、 1 , 4一ジォキサン、 エタノール等）、 水またはそれらの混合溶媒 中、 トラップ試薬 （水素化トリプチルスズ、 トリェチノレシラン、 ジメドン、 モルホリン、 ジェチノレアミン、 ピロリジン等）、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2 —ェ チルへキサン酸等） および/または有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナ卜リ ゥム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 （ト リフエニルホスフィン等) の存在下または非存在下、 金属錯体 (テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム （0 )、 二塩ィ匕ビス （トリフエニルホスフ イン） パラジウム （11)、 酢酸パラジウム （11)、 塩化トリス （トリフヱニズレホ スフイン） ロジウム （I ) 等） を用いて、 0〜 4 0 °Cの温度で行なわれる。 また、 上記以外にも、 例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法によって、 脱保護反応 を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。 さらに必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によって、 目的の 非毒性塩に変換する操作を行なつてもよレ、。
一般式 （III一 1) で示される化合物のうち、 Z cがー COOR5cを表わし、 かつ R5eが水素原子を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （III- 1 - 2)
0
-G :ヘン
(III-1-2)
QC Li COOH
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、 が一 COOR5cを表わし、 R5eが水素原子を表わさ ない化合物、 すなわち、 一般式 （III- 1 - 1)
Figure imgf000071_0001
[式中、 R5。— 1は R5Gと同じ意味を表わす。 ただし、 水素原子は表わさないも のとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示された化合物をカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付し、 さらに必 要に応じてその他の保護基の脱保護反応に付すことによつても製造すること ができる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 ァリル 基、 t—ブチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （Bn) 基、 フエナシル 基、 p—メ トキシベンジル基、 トリチノレ基、 2—クロ口トリチル基またはそ れらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。
カルボキシル基の保護基の脱保護反応はよく知られており、 例えば、
(1) アルカリ加水分解、
(2) 酸性条件下における脱保護反応、
(3) 加水素分解による脱保護反応、
(4) 金属を用いた脱保護反応、
(5) 有機金属を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらは、 前記した方法により行なわれる。
これら保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。 一般式 （in) で示される化合物のうち、 Tcがカルポニル基、 が窒素原 子を表わし、 QEの一部が KEと一緒になつて五員環を形成する化合物、 すな わち、 一般式 （III一 2)
Figure imgf000072_0001
[式中、 K は、 と同じ意味を表わす。 ただし、 主鎖の原子数 1〜 7個の スぺーサーを表わすものとし、 Q は、 ζΤと同じ意味を表わす。 ただし、 主 鎖の原子数 1〜 7個のスぺ一サーを表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表 わす。]
で示される化合物は、 前記一般式 （2) で示される化合物と一般式 （4)
Figure imgf000073_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物をアミド化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保 護反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応および保護基の脱保護反応は、 前記と同様の方法により行な うことができる。
一般式 （III) で示される化合物のうち、 Tcがカルボ二ル基、 J。が窒素原 子、 Qcがメチレン基を表わし、 かつ、 Kcの一部が環 Dcの置換基と一緒にな つてテトラヒドロイソキノリン環を形成する化合物、 すなわち、 一般式 （III -3)
Figure imgf000073_0002
[式中、 環 D は環 Dcと同じ意味を表わす。 ただし、 置換基を有していても よいベンゼン環を表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。] で示される化合物は、 前記一般式 （2) で示される化合物と一般式 （5)
Figure imgf000074_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物をアミド化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保 護反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応および保護基の脱保護反応は、 前記と同様の方法により行な うことができる。
一般式 (III) で示される化合物のうち、 T eがスルホニル基、 J。が窒素原 子を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （III— 4 )
Figure imgf000074_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、 一般式 ( 6 )
Figure imgf000074_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と前記一般式 ( 3 ) で示される化合物をスルホンアミ ド化 反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造 することができる。
スルホンアミド化反応は公知であり、 例えば、 スルホユルクロリ ドを塩基
(ピリジン、 トリエチノレアミン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジメ チルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等) の存在下または非存 在下、 ァミンと有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテ ル、 テトラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意 の割合からなる混合溶媒） 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行 なわれる。 また、 スルホユルクロリ ドを有機溶媒 （1， 4 _ジォキサン、 テ トラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合 からなる混合溶媒） 中、 アルカリ水溶液 （炭酸水素ナトリウム水溶液または 水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 ァミンと 0〜4 0 °Cで反応させること により行なうこともできる。 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付す ことにより製造することができる。 また上記以外にも、 例えば、 「 Comprehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」 ίこ S己 載された方法を用いることによつてもスルホンアミド化を行なうことができ る。
保護基の脱保護反応は、 前記と同様の方法により行なうことができる。 一般式 (III) で示される化合物のうち、 G cが窒素原子、 T cがカルボニル 基、 J。が窒素原子を表わすィヒ合物、 すなわち、 一般式 （III— 5 )
Figure imgf000075_0001
[式中、 Gl eは G eと同じ意味を表わす。 ただし、 結合手または主鎖の原子数 1〜 7個のスぺーサーを表わすものとし、 他の記号は前記と同じ意味を表わ す。]
で示される化合物は、 一般式 （7 ) Rc— G1c-NCO (7)
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と前記一般式 （3 ) で示される化合物をゥレア形成反応に 付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造するこ とができる。
ゥレア形成反応は公知であり、 例えば、 イソシアナート誘導体を塩基 （ピ リジン、 トリエチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 N, N—ジメチル アミノビリジン、ジィソプロピルェチルァミン等）の存在下または非存在下、 ァミンと有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 トルエン、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒドロフラン等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の 任意の割合からなる混合溶媒） 中、 0〜1 3 0 °Cの温度で反応させることに より行なわれる。 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより 製造することができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式（III) で示される化合物のうち、 T cがメチレン基、 J cが窒素原子、 Q cがカルボニルを含む基を表わすィ匕合物 （ただし、 そのカルボ二ル基は J c と結合するものとする）、 すなわち、 一般式 （III一 6 )
Figure imgf000077_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、 一般式 （8 )
(8)
Rc— Gcノ ヽ
H
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と一般式 （9 )
OH
0, ヽ Q 1c
(9)
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物をアミド化反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保 護反応に付すことにより製造することができる。
アミ ド化反応および保護基の脱保護反応は、 前記と同様の方法により行な うことができる。
—般式 （ΙΠ) で示される化合物のうち、 T eがメチレン基、 j cが窒素原子 を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （III一 7 ) Bc
G ：へ 、"N,'
(111-7) r¾ 八、 c
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、 一般式 （1 0 )
HO
Rc— Gc' (10) [式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
と前記一般式 （3 ) で示される化合物を、 還元的ァミノ化反応に付し、 さら に必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。 還元的ァミノ化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （N, N—ジメチル ホルムアミ ド、 ジクロロメタン等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒 の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 有機酸 （酢酸など） 存在下または非存 在下あるいは、 塩基 （トリエチルァミン、 炭酸水素ナトリウムなど） 存在下 または非存在下、 還元剤 （トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素テトラプチルアンモニゥム等） を用 いて、 0〜1 0 o °cの温度で反応させることにより行なわれる。 さらに必要 に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式 （III) で示される化合物のうち、 Τ。がカルボニル基、 J eが炭素原 子を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （III一 8 )
Figure imgf000079_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、 一般式 （11)
Figure imgf000079_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と一般式 (12)
Figure imgf000079_0003
[式中、 Xcは脱離基 （脱離基とは、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ 基 （OMs基）、 p—トルエンスルホニルォキシ基 （OT s基）、 トリフルォ ロメタンスノレホニルォキシ基 （OT f基） 等を意味する。） を表わし、 他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物を反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に 付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジェチ ルエーテル、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド等単独で、 あるいはそ れらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 塩基 （リチウム ジイソプロピルアミン （必要に応じてァミン （N， N, N'， N" , Ν，'一ぺ ンタメチルジェチレントリアミン、 Ν, Ν, Ν，， N'—テトラメチルェチレ ンジァミン等） 存在下で行なわれる。） 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等） 存在 下、 一 7 8〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
—般式 （III) で示される化合物のうち、 T。がー C H O H—、 J eが炭素原 子を表わす化合物、 すなわち、 一般式 （III- 8 - 3 )
(II卜 8-3)
Figure imgf000080_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、 前記した一般式 （III— 8 ) で示された化合物のカルボ 二ル基を還元反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すこ とにより製造することができる。
カルボニル基の還元反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 テトラヒドロフラン、 あるいはそれらの混合溶媒等） 中、 還元剤 （水素化ホ ゥ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム、 水素化ホウ素テトラブチルアンモニゥム等） を用いて、 0 〜1 0 o °cの温度で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式 （III) で示される化合物のうち、 T cがカルボニル基、 J。が炭素原 子、 Q cが炭素原子を表わし、 かつ環 D eが K cと一緒になつてインドール環を 形成する化合物、 すなわち、 一般式 （III— 9 )
Figure imgf000081_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、 一般式 （13)
Figure imgf000081_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と一般式 （14)
K1C— Bc (14)
X' c/
[式中、 X。は脱離基 （脱離基とは、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ 基 （OMs基）、 ρ—トルエンスルホニルォキシ基 （OT s基）、 トリフノレオ ロメタンスルホニルォキシ基 （OT f基） 等を意味する。） を表わし、 他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ]
で示される化合物を反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に 付すことにより製造することができる。
'この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジェチ ルエーテル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等単独で、 あるいはそれらのう ち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 塩基 （リチウムジイソプ 口ピルアミン （必要に応じてァミン （N， N, N，， N" , N，，一ペンタメチ ルジェチレントリアミン、 N， N, N，， N'—テトラメチルエチレンジアミ ン等） 存在下で行なわれる。） 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシゥ ム等） 存在下、 一7 8〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式 （ΙΠ) で示される化合物のうち、 T Cがカルボニル基、 J cが炭素原 子、 CTが窒素原子を表わし、 かつ環 D Cが K Cと一緒になつてべンズイミダゾ 一ル環を形成する化合物、 すなわち、 一般式 （III一 1 0 )
Figure imgf000082_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物は、 一般式 （1 5 )
Figure imgf000082_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物と一般式 （1 6 )
Figure imgf000083_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。]
で示される化合物を反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に 付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジェチ ルエーテル等単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からな
H
る混合溶媒） 中、 塩基 （リチウムジイソプロピルアミン （必要に応じてアミ ン (N, N, N，， N，，， N，，一ペンタメチルジェチレントリアミン、 N, N, N，， N，ーテトラメチルエチレンジァミン等) 存在下で行なわれる。) n—ブ チノレリチウム等） 存在下、 一 7 8〜4 0 °Cで反応させることにより行なわれ る。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
一般式 (III) で示される化合物のうち、 z cがテトラゾール基を表わす化合 物、 すなわち、 一般式 (III- 1 1 )
Figure imgf000083_0002
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物は、 一般式 （1 7 )
Figure imgf000084_0001
(すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物とアジド化合物とを反応に付し、 さらに必要に応じて保護 基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 水あるいは有機溶媒 （ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン、 N, N—ジメチノレホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 イソプロパノール等） 単独で、 あるいはそれらのうち複数 の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒中、 添加剤 （例えば、 臭化亜鉛、 塩ィ匕 リチウム、塩化アンモニゥム、酢酸、 トリフルォロ酢酸、 トリェチルァミン、 ピリジン等) 存在下または非存在下、 アジド化合物 (例えば、 アジ化ナトリ ゥム、 アジ化リチウム、 トリメチルシリルアジド、 トリメチルスズアジド、 トリブチルスズアジド等) と、 2 0〜1 5 0 °Cで反応させることにより行な われる。
出発原料または試薬として用いる一般式 ( 2 ) 〜 （1 7 ) で示される化合 物は、 それ自体公知であるか、 あるいは公知の方法、 例えば、 「Comprehensive Organic Transformation： A Guide to Functional GrouD Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」 に記載された方法を用レヽ ることにより容易に製造することができる。
一般式 （III) で示される本発明化合物のうち、 上記に示した以外の化合物 については、 本明細書中に記載された製造実施例、 あるいは公知の方法、 例 え【ま、 「Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C丄 arock, John Wiley & Sons Inc, 1999 J に 己載 された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラ ムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製すること力 Sで きる。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 レ、くつかの反応終了後に行な つてもよい。
一般式 （II) で示される化合物は、 WO01/60819号明細書に記載の方法によ り製造することができる。
[毒性]
本発明に用いられる化合物の毒性は低いものであり、 医薬として使用する ために十分に安全である。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
本発明で使用される E D G— 2アンタゴニストは、 E D G— 2に結合し拮 抗作用を示すため、 E D G— 2を介する L P Aの作用による細胞の増殖冗進 により引き起こされ慢性化する疾患、例えば、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、 前立腺肥大症、 動脈硬化の進行によって起こる疾患 （例えば、 動脈硬化、 心 不全、 狭心症、 不安定狭心症、 心筋梗塞、 脳梗塞、 大動脈瘤、 腎梗塞等）、 リ ゥマチおよびァトピー性皮膚炎等の慢性疾患の治療および Zまたは予防【こ有 用である。
本発明に用いられる E D G— 2アンタゴニストを上記の目的で用いる【こは、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。 さらに、 本発明においては、 EDG— 2アンタゴニストは、 以下の 1) 〜 3) の目的で他の薬剤と組み合わせた併用剤として投与してもよい。
1) EDG— 2アンタゴニス トの慢性疾患の予防およひゾまたは治療効果の 捕完および Zまたは増強、
2) EDG— 2アンタゴニストの動態 '吸収改善、 投与量の低減、
3) EDG— 2アンタゴニストの副作用の軽減。
EDG— 2アンタゴニストと他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分 を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する 形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与お よび時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 EDG— 2 アンタゴニストを先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤 を先に投与し、 EDG— 2アンタゴニストを後に投与してもよく、 それぞれ の投与方法は同じでも異なっていてもよい。
EDG— 2アンタゴニス トの慢性喘息に対する予防および/または治療効 果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 ステロイ ド剤、 j32 ァドレナリン受容体刺激薬、 ロイコトリエン受容体拮抗剤、 ト口ンボキサン 合成酵素阻害剤、 トロンボキサン A2受容体拮抗剤、 メディエーター遊離抑制 薬、抗ヒスタミン剤、 キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、 プロスタグランジン類、 フオルスコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、 エラスターゼ阻害剤、 メタ口プロティナーゼ阻害剤、 去痰薬、 抗生物質等が 挙げられる。
EDG— 2アンタゴ-ストの前立腺肥大症に対する予防および/または治 療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、 L P A受容体 拮抗剤、 抗アンドロゲン剤、 1受容体遮断薬、 5 α—リダクターゼ阻害剤 等が挙げられる。
EDG— 2アンタゴニス トの動脈硬化の進行によって起こる疾患に対する 予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤と しては、 HMG— C o A還元酵素阻害剤、 フイブラート系製剤、 プロブコー ル製剤、陰イオン交換樹脂、 E P A製剤、ニコチン酸製剤、 MT P (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) 阻害剤、 P P A Rァゴニスト製剤、 その他の抗高 コレステロール薬が挙げられる。
E D G— 2アンタゴニストのリウマチに対する予防および/または治療効 果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、 非ステロイド系抗 炎症薬、 疾患修飾性抗リウマチ剤 （遅効性抗リウマチ剤）、 ステロイド剤、 免 疫抑制剤、 消炎酵素剤、 軟骨保護剤、 T細胞阻害剤、 T N F o;阻害剤 （抗 T N F a抗体等の蛋白質製剤を含む）、 プロスタグランジン合成酵素阻害剤、 I L— 6阻害剤 （抗 I L— 6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む）、 インターフエ ロン 0 /作動薬、 I L— 1阻害剤、 プロスタグランジン類、 ホスホジエステラ ーゼ阻害剤、 メタ口プロティナーゼ阻害剤等が挙げられる。
E D G—2アンタゴニストのアトピー性皮膚炎に対する予防および/また は治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 例えば、 ステロイド剤、 非ステロイド系抗炎症薬、 免疫抑制剤、 プロスタグランジン 類、 抗アレルギー剤、 メディエーター遊離抑制薬、 抗ヒスタミン剤、 フオル スコリン製剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、 N F— κ Bなどのデコイ製剤、 カンナビノィドー 2受容体刺激剤等が挙げられる。
ステロイド剤としては、 例えば、 外用薬として、 プロピオン酸クロべタゾ ール、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノニド、 フランカルポン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタ メタゾン、 ジフルプレドナート、 プデソニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノ二ド、ハルシノ二ド、デキサメタゾン、 プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒ ドロコ^チゾン、 酪酸 ヒ ドロコルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒ ドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ 口ドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノ口ンァセトニド、 プロピオ ン酸べクロメタゾン、 トリアムシノロンァセトニド、 ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸ァノレクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺクロメタゾン、 フルド口キシコルチド等が挙げられる。
内服薬、 注射剤としては、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リン酸ヒ ドロコルチゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フ ルド口コルチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレド-ゾロン、 コハク酸プレド 二ゾ口ンナトリウム、 プチノレ酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾ口ンナ トリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニ ゾロン、 コハク酸メチノレプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢 酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメサゾン、 酢酸 デキサメタゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキサメ タゾン、 酢酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が挙げられる。
吸入剤としては、 プロピオン酸べクロメタゾン、 プロピオン酸フルチカゾ ン、 ブデソニド、 フルニソリ ド、 トリアムシノロン、 S T— 1 2 6 P、 シク レソニド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタゾンフランカルボネー ト、 プラステロンスノレホネート、 デフラザコ一ト、 メチノレプレドニゾロンス レプタネ一ト、 メチルプレドニゾロンナトリゥムスクシネート等が挙げられ る。
β 2ァドレナリン受容体刺激薬としては、 例えば、 臭化水素酸フヱノテロ一 ル、 硫酸サルブタモール、 硫酸テルブタリン、 フマル酸フオルモテロール、 キシナホ酸サルメテロール、 硫酸イソプロテレノール、 硫酸オルシプレナリ ン、 硫酸クロルプレナリン、 ェピネフリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸へ キソプレナリンメシル、 塩酸プロ力テロール、 塩酸ッロブテロール、 ッロブ テロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、 塩酸リトドリン、パンブテロール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルァドリン、 AR-C 68397, レポサノレブタモーノレ、 R, R—フオノレモテロ一ノレ、 K UR— 1246、 KUL— 7211、 AR— C89855、 S— 1 31 9等 が挙げられる。
ロイコトリェン受容体拮抗剤としては、 例えば、 プランルカスト水和物、 モンテルカスト、 ザフィルルカスト、 セラト口ダスト、 MC C— 847、 K CA— 757、 CS— 61 5、 YM— 1 58、 L一 740515、 CP— 1 95494、 LM- 1484、 RS— 635、 A— 93 1 78、 S - 364 96、 B I I L- 284, O NO— 4057等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、 例えば、 塩酸ォザダレル、 イミ トロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサン A2受容体拮抗剤としては、 例えば、 セラトロダスト、 ラマ トロパン、 ドミ トロバンカルシウム水和物、 KT— 2— 962等力 S挙げられ る。
メディエーター遊離抑制薬としては、 例えば、 トラニラスト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レピリナスト、 イブジラスト、 ダザノ ラスト、 ぺミロラストカリゥム等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、 ォキサトミ ド、テルフエナジン、 フマル酸ェメタ、'スチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポタ スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロハ。タ ジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 N I P— 530、 モメタゾンフ 口エート、 ミゾラスチン、 BP— 294、 アンドラスト、 オーラノフィン、 ァクリバスチン等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、 例えば、 アミノフィリン、 テオフィリン、 ド キソフィリン、 シパムブイリン、 ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、 例えば、 臭化ィプラト口ピウム、 臭化ォキシトロピ ゥム、 臭ィヒフルト口ピウム、 臭化シメ トロピウム、 テミベリン、 臭化チオト 口ピウム、 レバトロペート （UK— 1 1 2166) 等が挙げられる。
サイ ト力イン阻害薬としては、 例えばトシル酸スブラタス ト （商品名アイ ピーディ） 等が挙げられる。
プロスタグランジン類 （以下、 PGと略記する。） としては、 PG受容体ァ ゴニスト、 PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
PG受容体としては、 PGE受容体 （EP 1、 EP 2、 EP 3、 EP4)、 PGD受容体 （DP、 CRTH2)、 PGF受容体 （FP)、 P G I受容体 （I P)、 TX受容体 （TP) 等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害剤としては、 例えば、 PDE4阻害剤である口 リプラム、 シロミラスト （商品名ァリフ口）、 B a y l 9— 8004、 N I K -6 16, ロフノレミラスト （BY— 21 7)、 シパムフィリン （BRL— 61 063)、 ァチゾラム （CP— 80633)、 SCH— 351 591、 YM— 976、 V— 1 1 294 A、 PD— 168787、 D— 4396、 I C— 4 85等が挙げられる。
エラスターゼ阻害剤としては、 ONO— 5046、 ONO— 681 8、 M R— 889、 PB I— 1 101、 EP I— HNE— 4、 R— 665、 ZD— 0892、 ZD— 8321、 GW- 31 161 6、 AE— 3763等が挙げ られる。
去痰薬としては、例えば、 アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリゥム、 塩酸ブロムへキシン、 カルボシスティン、 塩酸アンプロキソール、 塩酸アン ブロキゾール徐放剤、 メチルシスティン塩酸塩、 ァセチルシスティン、 塩酸 L—ェチルシスティン、 チロキサポール等が挙げられる。
抗アンドロゲン薬としては、 例えば、 ォキセンドロン、 酢酸ォサテロン、 ビカルタミ ド等が挙げられる。
α 1受容体遮断薬としては、 塩酸テラゾシン、 塩酸ブナゾシン、 ゥラビジ ル、 塩酸タムスロシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プラゾシン、 インドラ ミン、 ナフトビジル、 塩酸アルフゾシン、 A I O— 8 5 0 7 L等が挙げられ る。
5 一リダクターゼ阻害剤としては、 例えば、 フィナステリ ド、 G I— 9 9 8 7 4 5等が挙げられる。
HMG— C o A還元酵素阻害剤としては、シンパスタチン、ロバスタチン、 プラバスタチン、 フノレバスタチン、 ァトロノくスタチン、 ピタパスタチン、 口 スパスタチンが挙げられる。
フイブラート系製剤としては、フエノブイブラート、 クリノフイブラート、 クロフイブラート、 クロフイブラートアルミニウム、 シンフイブラート、 ベ ザフイブラートが挙げられる。
プロブコール製剤としては、 プロプコールが挙げられる。
ニコチン酸製剤としては、 ニコチン酸トコフェローノレ、 ニコモール、 ニセ リ トロールが挙げられる。
その他の抗高コレステロール薬としては、 コレスチラミン、 ソイステロ一 ル、 コレスチミ ドが挙げられる。
非ステロイ ド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン .ダイアルミネート配合、 ジフル二サル、 ィンドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチノレイソプロピノレア ズレン、 ブフエキサマク、 フェルビナク、 ジクロフエナク、 トルメチンナト リウム、 クリノリノレ、 フェンブフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンファノレネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメタシン、 アンフエナクナトリゥム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノーノレ、 ナプロキセン、 フノレルビプロフェン、 フルルビプ 口フェンアキセチノレ、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカルシウム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 口キソプロブエンナトリ ゥム、 ァノレミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸ァノレミニゥム、 トルフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフエニノレブタゾ ン、 ォキシフェンプタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェ モルファゾン、スルピリン、 ミグレニン、サリ ドン、セデス G、アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシル酸ジメ トチアジン、 シメ トリド配合剤、 非ピリン系薬等が挙げられる。
疾患修飾性抗リウマチ剤 （遅効性抗リウマチ剤） としては、 例えば、 金製 剤 （例えば、 金チォグルコース、 金チオリンゴ酸ナトリウム）、 オーラノフィ ン、 ァクタリット、 D—ぺニシラミン製剤、 口ベンザリットニナトリウム、 ブシラミン、 ヒ ドロキシクロロキン、 サラゾスルフアビリジン等が挙げられ る。
軟骨保護剤としては、 例えば、 ヒアル口ン酸ナトリウム、 ダルコサミン、 コンドロイチン硫酸、 多硫酸ダリコサミノグリカン等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、 例えば、 サラゾスルフアビ リジン、 メサラジン、 ォサラジン、 4—ァミノサリチル酸、 J T E - 5 2 2、 オーラノフィン、 カルプ口フェン、 ジフェンピラミ ド、 フノレノキサプロフエ ン、 フノレノレビプロフェン、 ィンドメタシン、 ケトプロフェン、 ロルノキシカ ム、 ロキソプロフェン、 メロキシカム、 ォキサプロジン、 パーサルミ ド、 ピ プロキセン、 ピロキシカム、 ピロキシカムべ一タデッタス、 ピロキシカムシ ンナメート、 トロピンインドメタシネート、 ザルトプロフェン、 プラノプロ フェン等が挙げられる。
併用する E D G— 2アンタゴニストと他の薬剤の質量比は特に限定されな い。
他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 E D G— 2アンタゴニストの予防および Zまたは治療効果を補完お よびノまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在 までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
EDG— 2アンタゴニスト、 または EDG— 2アンタゴニストと他の薬斉 [| の併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口ま たは非経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 0.01m gから 1000m g、 好ま しくは 0.1m gから 50 Omg、 さらに好ましくは 0.1m gから 30 Omgの 範囲で一日一回から数回経口投与されるか、 または成人一人当たり、 一回に つき、 O.Olmgから 50 Omg、 好ましくは O.lmgから 10 Omg、 さらに 好ましくは O.lmgから 5 Omgの範囲で一日一回から数回非経口投与される カヽ または一日 1時間から 24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。
EDG—2アンタゴニスト、 または EDG— 2アンタゴニストと他の薬斉 U の併用剤を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤、 および非経口投与のための注射剤、 外用剤 （例えば、 皮膚外用剤、 経皮剤、 経粘膜吸収剤等)、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等）、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリ ビュルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、 崩壊剤 （繊維素 グリコール酸カルシウム等）、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等）、 安定 剤、 溶解捕助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常法に 従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼ ラチン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセル口 —スフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆してい てもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され る。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 タリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤、 点眼剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以 上の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により調製 される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて製造され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミ チン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸ェ ステル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸エステ ル等）、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等）、 界面活性剤 （ポリオキシ エチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール (セタノール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等）、 シリコン油 (ジメチ ルポリシロキサン等）、 炭化水素類 （親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラノ リン、 流動パラフィン等）、 グリコール類 （エチレングリコール、 ジエチレン グリコーノレ、 プロピレングリコーノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 マクロゴー ル等）、植物油 （ヒマシ油、 オリープ油、 ごま油、 テレビン油等）、 動物油 （ミ ンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等）、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール (エタノール、 イソプロピルアルコール等）、 ゲル化剤 （カルポキシメチ ノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロー ス、 ェチルセルロース等）、 中和剤 (トリエタノールァミン、 ジィソプロパノ ールァミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以 上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでい てもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ル (プロピレンダリコール、 1 , 3—ブチレングリコール等）、 高級アルコー ル ( 2—へキシルデカノール、 セタノール等）、 乳化剤 (ポリオキシエチレン アルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等）、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤 力^選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存 剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの 力 ら選ばれる。 例えば、 増粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビエルピロリ ドン、 アラビアゴム、 デンプン、 ゼラチン、 メチルセルロース等）、 湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等）、 充填剤 （カオリン、 酸化亜 タル ク、 カルシウム、 マグネシウム等)、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶれ防 止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール (エタノール、 ポリ エチレンダリコール等）、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸濁 化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させて 調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を 含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2，868,691 号およぴ同第 3，095，355号に詳しく記載されている。 非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリ コール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等およ びそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補 助剤（ダルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば、 凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の 注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁型点眼液、 用 Bき溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 点眼 剤の溶剤としては、 例えば、 滅菌精製水、 生理食塩水、 その他の水性溶剤ま たは注射用非水性用剤 （例えば、 植物油等） 等おょぴそれらの組み合わせが 用いられる。 点眼剤は、 等張化剤 （塩ィ匕ナトリウム、 濃グリセリン等)、 緩衝 化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等）、 界面活性化剤 （ポリソルベー ト 8 0 (商品名）、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油等）、 安定化剤 （クェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム等）、 防 腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 等などを必要に応じて適宜選択 して含んでいてもよい。 これらは最終工程において滅菌するか、 無菌操作法 によって製造される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その 使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用する こともできる。 非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤または 吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶 解または懸濁させて使用する形態であつてもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラべ ン等）、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等)、 等張化 剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等)、 増粘剤 （カリボキシビニルポリマー 等）、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等)、 結合剤 (デンプン、 デキストリン等）、 賦形剤 （乳糖、 セルロース等）、 着色剤、 防 腐剤 （塩ィ匕ベンザルコニゥム、 パラベン等）、 吸収促進剤などを必要に応じて 適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与 のためのペッサリー等が含まれる。 図面の簡単な説明
図 1は、 L P Aによる正常ヒト前立腺ストローマ細胞の増殖作用を表わす。 図 2は、 3― (N - ( ( 2— ( 2 - ( (ピリジン一 3—ィルメチルァミノ） カノレポ二ノレ） フエ二ノレ） フエ-ノレ） カノレポ二ノレ） 一 N— ( 2— （2， 5—ジ メ トキシフヱニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 ·塩酸塩 （化合物 （a ) ) 力 S L P Aによる正常ヒト前立腺ストローマ細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制 することを示す。 図 3は、 メチル 3— ({4_ [4- ({[1— (2—クロロフヱ-ル） エト キシ] カルボ二ル} ァミノ） 一 3—メチルー 5—イソキサゾリル] ベンジル } スルファニル） プロパノエート （化合物 （b)) が LPAによる正常ヒト前立 腺スト口一マ細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制することを示す。
図 4は、 （4，一 {[(3—フエニルプロピル） （3, 4, 5—トリメ トキシべ ンゾィル） ァミノ] メチル } 一 2—ビフヱ二リル） 酢酸 （化合物 （c)) がし PAによる正常ヒト前立腺ストローマ細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制す ることを示す。
図 5は、 LP Aによる正常ヒト気道平滑筋細胞の増殖作用を表わす。
図 6は、 化合物 （a) が LP Aによる正常ヒ ト気道平滑筋細胞の増殖作用 を濃度依存的に抑制することを示す。
図 7は、 化合物 （b) が LP Aによる正常ヒ ト気道平滑筋細胞の増殖作用 を濃度依存的に抑制することを示す。
図 8は、 LP Aによる正常ヒ ト冠動脈平滑筋細胞の増殖作用を表わす。 図 9は、 化合物 （b) が LP Aによる正常マウス前駆脂肪細胞の増殖作用 を濃度依存的に抑制することを示す。
図 10は、 化合物 （c) が LP Aによる正常マウス前駆脂肪細胞の増殖作 用を濃度依存的に抑制することを示す。
図 1 1は、 化合物 （b) が LP Aによる正常ヒト滑膜細胞の増殖作用を濃 度依存的に抑制することを示す。
図 1 2は、 化合物 （c) が LP Aによる正常ヒト滑膜細胞の増殖作用を濃 度依存的に抑制することを示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例、 製造実施例、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明 はこれらに限定されるものではない。 クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。
本明細書に記載の化合物の命名法について以下に説明する。
本明細書で用いた命名法は、 I UP ACの規則に準じた方法または一般的 に I UP ACの規則の命名を発生させるコンピュータ化されたシステム、 ACD/Name (登録商標） （バージョン 6.00、 Advanced Chemistry Development Inc. 社製） に基づいて行なった。
3 - (2 - (4—ェトキシフエニル) ェチル) ァミノプロパン酸ェチルエス テル ·塩酸塩
4 _エトキシフエネチルァミン （2.2 g) とアクリル酸ェチノレ (1.5 g) をェ タノール （25ml) に溶解し、 室温にて 30間撹拌した。 減圧下エタノー ルを除去し、 得られた残渣に 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液を加えた。 減圧 下溶媒を留去し、 得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄して、 以 下の物性値を有する標題化合物 （4.0 g) を得た。
T LC ： R f 0.89 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR(DMSO-d6)： δ 9.10 (brs, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40-3.00 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H)， 2.79 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 参考例 2
3— (N— ((2— (2—力ノレボキシフエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレボニノレ） 一 N 一 （2— (4—エトキシフエ二ノレ） ェチノレ） ァミノ） プロパン酸ェチノレエス テル
参考例 1で製造した化合物（600mg)、 ジフェン酸無水物（538mg) およびトリェチルァミン （0.85m l ) を塩化メチレン （10ml) に溶解し、 室温にて一 i¾撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルと 1N塩酸の混合液に加え、 水層を酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を合わせ、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶 媒を留去して、 以下の物性値を有する標題化合物 （837mg) を得た。 TLC： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR(DMSO-d6)： δ 7.90-7.15 (m, 8H), 7.00-6.70 (m, 4H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.80-3.00 (m, 4H), 2.60-2.00 (m, 4H), 1.35-1.05 (m, 6H)。 製造実施例 1
3- (N— ((2- (2— ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ） カルボニル） フエニル) フエ二ノレ） カノレポ二ノレ） 一 N— (2 - (4ーェトキシフエ二ノレ) ェチル） ァミノ） プロパン酸ェチノレエステル
参考例 2で製造した化合物（1 50mg)、 3—ピコリルアミン（50mg) および 1—ェチル一3— [3 - (ジメチルアミノ） プロピル] カルポジイミ ド塩酸塩 （180mg) を塩化メチレン （5m l ) に溶解し、 室温にてー晚 撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルと 1 N塩酸の混合溶媒に加え、 水層を酢 酸ェチルにて抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄した後無水硫 酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル =1 ： 2) にて精製して、 以下の物性値を有する化合物 （147mg) を得た。
TLC： R f 0.20 (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 3 : 2) ;
NMR(DMSO-d6)： δ 9.00-8.10 (m, 2H)， 7.60-6.75 (m, 17H), 4.40-3.90 (m， 4H), 3.80-3.10 (m, 4H), 2.80-2.05 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 3H), 1.20-1.10 (m， 3H)。 製造実施例 2
N— [2— (4—エトキシフエニル） ェチル] — N— [(2，一 {[ (ピリジン 一 3—イノレメチノレ） ァミノ] カノレボニノレ } ビフエニノレー 2—ィノレ） カノレポ二 ル] — β—ァラニン (化合物 (35))
製造実施例 1で製造した化合物 （ 1 10 m g ) と 1 N水酸化ナトリウム水 溶液 (0.5m 1 ) をェタノール (lm l ) とテトラヒ ドロフラン (2ml ) の 混合溶媒に溶解し、 室温にて 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルと 1 N塩酸の混合溶媒に加え、水層を酢酸ェチルにて抽出した。有機層を合わせ、 飽和食塩水にて洗浄した後無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を留去し て、 以下の物性値を有する化合物 （77mg) を得た。
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR(DMSO-d6)： δ 9.00-8.30 (m, 2H)， 7.60-6.70 (m， 15H), 4.60-4.10 (m， 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.90-3.00 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H)， 1.40-1.20 (m, 3H)。 参考例 3
固相担持ァクリル酸エステル
アルゴン雰囲気下、 Lantern PS-Wang (登録商標） （ミモト一プス社製、 コー ド番号 SPPSLHMP) (16.0 μ mo 1ノランターン、 1000本）を塩ィヒメチレン（ 1 98m l) に加え、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン (77.9m 1 ) とァク リル酸クロリ ド （24.4m l) を一 78 °Cにて加えた。 反応混合物を室温にて 1 5時間撹拌した。 反応混合物から固相担体を濾取し、 塩化メチレン （1 50 mi x 5) にて洗浄後風乾して、 固相担持アクリル酸エステルを得た。 参考例 4 固相担持 3—ベンジルァミノプロパン酸エステル
参考例 3で製造した化合物 （45本、 0.72mm o 1) をベンジルァミンの N ーメチル一 2—ピロリ ドン溶液 （1.0M、 1 5m l) 溶液に加え、 室温にて 1 6時間撹拌した。 反応混合物から固相担体を濾取し、 N—メチル一2—ピロ リ ドン （20m l X 4) にて洗浄して、 固相担持 3—ベンジルァミノプロパ ン酸エステルを得た。 参考例 5
固相担持 3— (N— ((2- (2—カルボキシフエニル) フエニル) カルボ二 ル） 一 N— (ベンジル） ァミノ） プロパン酸エステル
参考例 4で製造した化合物 （1350本、 21.6mm o 1) を N—メチル _ 2— ピロリ ドン （500ml) に加え、 ジフェン酸無水物 （48.4g) を加えた。 反 応混合物を 50°Cにて 60時間撹拌した。 反応混合物から固相担体をろ取し、 N, N—ジメチルホルムアミ ド (500m l X 4) および塩化メチレン (5 00m I X 3) にて洗浄した。 得られた固相担体を風乾して、 固相担持 3— (N— ((2— (2—カルボキシフエ二ノレ） フエニル) カノレポニル） -N- (ベ ンジル） ァミノ） プロパン酸エステルを得た。 参考例 6
固相担持 3— （N— ((2— (2- ((3—メチルベンジルァミノ） カルボ二 ル） フエニル) フェニル) カルボニル） -N- (ベンジル) ァミノ） プロノ、。 ン酸エステノレ
参考例 5で製造した化合物 （30本、 0.48mm o 1) を N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （1 Oml) に加え、 3—メチルベンジルァミン （2.40mm o 1)、 1—ヒ ドロキシベンズトリアゾール一水和物 （368mg) および N， N— ミ ド （0.376m 1 ) を加えた。 反応混合物を室温に て 16時間撹拌した。 反応混合物から固相担体を濾取し、 N, N-' ホルムアミ ド （1 Om 1 X 3) および塩化メチレン （10m l X 3) にて洗 浄した。得られた固相担体を風乾して、固相担持 3— (N— ((2— (2— （（3 一メチルベンジルァミノ） 力ルポニル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） 力ルポ二ノレ） -N- (ベンジル） ァミノ） プロパン酸エステルを得た。 製造実施例 3
3 - (N- ((2— (2- ( ( 3—メチルべンジルァミノ) カルボニル） フエ ニル） フエニル） カルボニル） 一N— (ベンジル） ァミノ） プロパン酸 参考例 6で製造した化合物（ 1本、 0.016mm o 1 )をトリフルォロ酢酸（0.5 m l) に加え、 室温にて 1時間処理した。 固相担体を取り出し、 トリフノレオ 口酢酸 （0.5m l) で洗浄した。 洗浄液を合わせ、 減圧下濃縮して、 以下の物 性値を有する本発明化合物を得た。 高速液体ク口マトグラフィー (H P L C) を用いた分析条件を以下に示す。
使用した力ラム： Xterra (登録商標） MS C18, 4.6 X 50mm I.D., 5 μπι, 100 A 使用した流速： 3 m LZm i n
使用した溶媒
A液： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液
B液： 0.1%トリフルォロ酢酸ーァセトニトリノレ溶液
測定開始後 0.5 分間は A液と B液の混合比を 9 5/5に固定した。 その後 2.5分間で A液と B液の混合比を 0 100に直線的に変えた。 その後 0.5分 間 A液と B液の混合比を 0/" 100に固定した。 その後 0.01分間で A液と B 液の混合比を 95 5に直線的に変えた。
HP LC保持時間： 3.84分；
MAS Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 507 (M + H)+。 製造実施 !13 (1) 〜 （34)
ペンジノレアミンの代わりに相当するァミンを用いて、 参考例 4→参考例 5 で示される方法と同様に操作し、 さらに 3—メチルべンジルァミンの代わり に相当するァミンを用いて、 参考例 6→製造実施例 3で示される方法と同様 に操作して、 以下の化合物を得た。
HPLC条件
使用したカラム： Xterra (登録商標） MS C18， 4.6 X 50mm ID., 5 μηι, 100 A 使用した流速： 3mL/m i n
使用した溶媒
A液： 0.1 %トリフルォ口酢酸水溶液
B液： 0.1%トリフルォロ酢酸一ァセトニトリル溶液
測定開 合後 0.5 分間は A液と B液の混合比を 95/5に固定した。 その後 2.5分間で A液と B液の混合比を 0Z 100に直線的に変えた。 その後 0.5分 間 Α液と B液の混合比を 0Z100に固定した。 その後 0.01分間で A液と B 液の混合比を 95/5に直線的に変えた。 製造実施例 3 (1)
3 - (N— ((2 - (2— ((4—クロ口ペンジノレアミノ） カノレポニル） フエ ニル） フユ二ノレ） カルボ二ノレ) 一 N— (2 - (2—メ トキシフエニル) ェチ ル） ァミ ノ） プロパン酸 （化合物 (1))
HP LC保持時間： 3.99分；
MA S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 571 (M + H)+。 製诰実施例 3 (2)
3— (N— ((2— (2— ((4一クロ口ペンジノレアミノ) カルボニル） フエ ニル） フユ二ノレ） カルボ二ノレ） -N- (2— (2, 4—ジクロロフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (2))
HP LC保持時間： 4.17分；
MA S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 609 (M + H)+。 製造実施例 3 (3)
3 - (N— ((2- (2- (((1 R) —1— (4—メチルフエニル) ェチルァ ミノ） カノレポニル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレボニノレ） 一 N— (2 - (2,
4—ジクロロフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (3))
HP LC保持時間： 4.22分；
MA S Sデータ （ESI, Pos" 20V) ： 603 (M + H)+。 製造実施例 3 (4)
3 - (N— （（2_ (2— ((ピリジン一 3—ィルメチノレアミノ） カルボニル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレポ二ノレ） -N- (2— (4—エトキシフエ二ノレ） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (4))
HP L C保持時間： 3.25分；
MAS Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 552 (M + H)+。 製造実施例 3 (5)
3 - (N— ((2— (2 - ((4一クロ口ベンジルァミノ） カルボニル） フエ 二ノレ） フエ二ノレ） カルボニル) 一 N— (2 - (4—ェトキシフエニル) ェチ ル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (5))
HP LC保持時間： 4.02分；
M A S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 585 (M + H)+。 製造実施例 3 (6) 3 - (N— ((2— (2— （（4—クロ口ベンジルァミノ） カルボニル） フエ ニル） フエニル） カルボニル） 一 N— (2— (2—メチルフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (6))
HP LC保持時間： 4.02分；
MAS Sデータ （ESI, Pos" 20V) ： 555 (M + H)+。
製造実施例 3 (7)
3— (N— ((2- (2- ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ） カルボニル） フエニル） フエ二ノレ） カルボニル) -N- (2 - (2, 5—ジメ トキシフエ ニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (7))
HP LC保持時間： 3.20分；
MAS Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 568 (M + H)+。
製造実施例 3 (8)
3 - (N— ((2— (2 - ((4一クロ口ベンジルァミノ） カルボ二ノレ） フエ ニル） フエニル) カルボニル) -N- (2 - (2， 5—ジメ トキシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (8))
HPL C保持時間： 3.97分；
M A S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 601 (M + H)+。
製造実施例 3 (9)
3― (N— ((2— (2 - ((4—メ トキシベンジルァミノ） カルボニル） フ ェニノレ） フエ二ノレ） カノレボニノレ） 一 N— (2— （2, 5—ジメ トキシフエ二 ル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (9))
HP LC保持時間： 3.80分；
MASSデータ （ESI, Pos., 20V) ： 597 (M + H)+。 製造実施例 3 (10)
3― (N- ((2— (2 - ((4—メチルベンジルァミノ） カルボニル) フエ ニル） フエニル） カルボニル） -N- (2 - (2， 5—ジメ トキシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (10))
HP LC保持時間： 3.91分；
M A S Sデータ （ESI, Pos.， 20V) ： 581 (M + H)+。
製造実施例 3 (1 1)
3— (N— （（2— （2— （（N— (1—メチルェチル） 一N—ベンジルアミ ノ） カノレポ二ノレ） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレポ二ノレ） -N- (2— (2, 5 ージメ トキシフエニル) ェチル) ァミノ） プロパン酸 (化合物 (11))
HP LC保持時間： 3.97分；
MAS Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 609 (M + H)+。
製造実施例 3 (12)
3— (N— ((2— （2— ((4— (tert-プチル） ベンジノレアミノ） カルボニル） フエニル) フエニル) カルボニル） -N- (2 - (2, 5—ジメ トキシフエ ニル) ェチル) ァミノ） プロパン酸 (化合物 (12))
HPL C保持時間： 4.13分；
M A S Sデータ （ESI， Pos., 20V) ： 623 (M + H)+。
製造実施例 3 (13)
3— （N— ((2 - (2— ((3—フルォロベンジルァミノ） カルボニル） フ 工ニル) フエ二ノレ） カノレポ二ノレ） -N- (2 - (2， 5—ジメ トキシフエ二 ル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （ィ匕合物 (13)) HP L C保持時間： 3.84分；
MAS Sデータ （ESI, Pos.， 20V) ： 585 (M + H)+。 製造実施例 3 (14)
3— (N- ((2— (2— ((2—クロ口ベンジルァミノ） カルボニル） フエ ニル） フエニル） カルボニル） -N- (2— (2, 5—ジメ トキシフエニル） ェチ /レ） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (14))
HP LC保持時間： 3.93分；
MAS Sデータ （ESI, Pos" 20V) ： 601 (M + H)+。 製造実施例 3 (15)
3- (N— （（2— （2— （（4一フルォロベンジルァミノ） カルボニル） フ ヱ二/レ） フエニル） カノレポ-ル） 一 N— (2— (2, 5—ジメ トキシフエ二 ル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (15))
HP L C保持時間： 3.84分；
MAS Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 585 (M + H)+。 製造実施例 3 (16)
3- (N- ((2 - (2 - ((3—クロ口ベンジルァミノ） カノレボュル） フエ ニル） フエニル） 力ルポニル） 一 N— (2— (2， 5—ジメ トキシフエニル） ェチ /レ） ァミノ） プロパン酸 （化合物ひ6))
HP LC保持時間： 3.95分；
MAS Sデータ （ESI， Pos., 20V) ： 601 (M + H)+。 製造実施例 3 (1 7)
3- (N— （（2— (2— (((1 R) —1— (4—メチルフエニル） ェチルァ ミノ） カノレポ二ノレ） フエニル） フエ二ノレ） カノレポニル） -N- (2 - (2， 5—ジメ トキシフエ二ル） ヱチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (17)) HP LC保持時間： 3.97分；
M A S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 595 (M + H)+。
製造実施例 3 (18)
3 - (N— ((2— (2 - ((1— (4—フルオロフェニル） ェチルァミノ） カスレボニノレ） フエ二ノレ） フエニル） カノレボニノレ） -N- (2 - (2， 5—ジ メ トキシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (18))
HP L C保持時間： 3.93分；
M A S Sデータ （ESI, Pos" 20V) ： 599 (M + H)+。
製造実施例 3 (1 9)
3— （N— （（2— (2 - ((ピリジン一 3—イノレメチノレアミノ） カルボニル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレポニル） -N- (2— (3—ェトキシ一 4ーメ ト キシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (19))
HP LC保持時間： 3.14分；
MAS Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 582 (M + H)+。
製造実施例 3 (20)
3 - (N- ((2— (2- ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ） カルボニル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレポ二ノレ） -N- (2— (3—メ トキシ一 4—ェト キシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (20))
HP LC保持時間： 3.16分；
M A S Sデータ （ESI, Pos, 20V) ： 582 (M + H)+。 製造実施例 3 (21)
3— （N— ((2 - (2 - ((4一クロ口ベンジルァミノ） カルボニル） フエ ニル） フエニル） カルボニル） -N- (2 - (3—メ トキシー 4—エトキシ フエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (21))
HP LC保持時間： 3.89分；
MA S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 615 (M + H)+。
製造実施例 3 (22)
3 - (N— ((2 - (2— ((4—メ トキシベンジルァミノ） カルボニル） フ ェニル） フエニル） カルボニル） -N- (2— (3—メ トキシー4—ェトキ シフエ二ル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (22))
HP LC保持時間： 3.75分；
M A S Sデータ (ESI, Pos" 20V) ： 611 (M + H)+。
製造実施例 3 (23)
3 - (N— ((2— (2 - ((4—メチルベンジルァミノ） 力ルポニル） フエ ニル） フエニル） カルボニル） 一 N— (2 - (3—メ トキシ一 4—エトキシ フエニル) ェチル) ァミノ） プロパン酸 （化合物 (23))
HP LC保持時間： 3.86分；
M A S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 595 (M + H)+。
製造実施例 3 (24)
3 - (N— ((2 - (2— ((4—フルォロベンジルァミノ） カルボニル） フ ェニノレ） フエニル） カルボ二ノレ） 一 N— (2 - (3—メ トキシー 4ーェトキ シフヱニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (24))
HP LC保持時間： 3.78分； MASSデータ （ESI, Pos" 20V) ： 599 (M + H)+。
製造実施例 3 (25)
3- (N- ((2— (2— (((1 R) —1— (4—メチルフエニル） ェチルァ ミノ） カノレボニル） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カノレポ二ノレ） -N- (2 - (3— メ トキシ一 4—エトキシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸（化合物 (25)) HP LC保持時間： 3.91分；
M A S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 609 (M + H)+。
製造実施例 3 (26)
3 - (N— ((2- (2— ((1— （4一フルオロフェニル） ェチルアミノ） カノレポ二ノレ） フェニル) フェニル) カノレポ二ノレ) — N— (2 - (3—メ トキ シ一 4一エトキシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (26)) HP LC保持時間： 3.86分；
MA S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 613 (M + H)+° 製造実施例 3 (27)
3— （N— ((2- (2- ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ） カルボニル） フエニル) フエニル) カルボニル) -N- (2— （3， 5—ジメ トキシフエ ニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (27))
HP LC保持時間： 3.20分；
MA S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 568 (M + H)+° 製造実施例 3 (28)
3 - (N— ((2— (2— ((4—クロ口ベンジルァミノ） カノレポ-ル） フエ ニル） フエニル） カルボニル） 一 N— (2— (3， 5—ジメ トキシフエ二ル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (28))
HP LC保持時間： 3.93分；
MA S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 601 (M + H)+° 製造実施例 3 (29)
3— (N— ((2- (2- (((1 R) - 1 - (4一メチルフエニル） ェチルァ ミノ） カノレポ二ノレ） フエ二ノレ） フエ二ノレ） カルボ二ノレ） 一 N— （2— （3, 5—ジメ トキシフ ニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (29)) HP LC保持時間： 3.95分；
MA S Sデータ （ESI， Pos., 20V) ： 595 (M + H)+° 製造実施例 3 (30)
3— (N— ((2— (2 - ((4—クロ口ベンジルァミノ） カルボ二ノレ） フエ 二ノレ） フエニル） カノレポ二ノレ） -N- (2— （2 _エトキシフエ二ノレ） ェチ ル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (30))
HP LC保持時間： 4.10分；
M A S Sデータ （ESI， Pos., 20V) ： 585 (M + H)+° 製造実施例 3 (31)
3— (N— （（2— (2 - ((4一クロ口ベンジルァミノ） 力ルポ二/レ） フエ 二ノレ） フエ二ノレ） 力/レポ二ノレ） 一 N— (2— ( 3—ェトキシフエ二ノレ) ェチ ル） ァミノ） プロパン酸 （化合物 (31))
HP LC保持時間： 4.04分；
M A S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 585 (M + H) 、"+。
製造実施例 3 (32) 3— (N- ((2— （2— （（（I S) — 1一フエ二ノレ _ 2—ヒ ドロキシェチル ァミノ） カルボニル） フエニル) フエニル) カルボ-ル） 一 N— (ベンジル) ァミノ） プロパン酸 （化合物 (32))
HP LC保持時間： 3.58分；
M A S Sデータ （ESI, Pos" 20V) ： 523 (M + H)+° 製造実施例 3 (33)
3 - (N— ((2 - (2 - ( ( 4ーメチルベンジルァミノ） カルボニル) フエ ニル） フェニル) カルボニル） 一 N— (2— (4—ェトキシフエ二ノレ) ェチ ル） ァミノ） プロパン酸 (化合物 (33))
HP LC保持時間： 3.99分；
M A S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 565 (M + H)+° 製造実施例 3 (34)
3— {[(2' - {[(3—クロ口ベンジル） ァミノ] カルボ二ル} _ 2—ビフヱ 二リル） カルボニル] [2 - (4ーェトキシー 3—メ トキシフエニル) ェチル] アミノ} プロパン酸 （化合物 (34))
HP LC保持時間： 3.88分；
MA S Sデータ （ESI, Pos., 20V) ： 615 (M + H)+° 参考例 7
2— (4—ホルミルフエニル） 安息香酸メチルエステル
4—ホルミルフエニルホウ酸 (6.7 g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド (1 00ml) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 2—プロモ安息香酸メチルエステル (6.5g)、 テトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム [P d (PPh 3) J (1.0 g)、 リン酸三カリウム （23 g) を加えた。 反応混合物を 75 °C で 5時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 濃縮した。 残渣に 1N塩酸および 酢酸ェチルを加え、 抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチ ル =9 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （4.1 g) を 得た。
TLC ： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 10.07 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 3H), 7.63-7.34 (m, 5H), 3.66 (s， 3H)。 参考例 8
2- (4- (3 _フエニルプロピルアミノメチル） フエニル） 安息、香酸メチ ノレエステノレ
参考例 7で製造した化合物 （1.2 g) の酢酸 （4ml) と N， N—ジメチル ホルムアミ ド （36m l) 溶液に 3—フエニルプロピルアミン （1 g)、 水素 化トリァセトキシホウ素ナトリウム （1.6 g) を加えた。 反応混合物を室温で 2.5時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ酢酸ェ チルを加え、 抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩ィ匕 ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 以下の 物性値を有する標題ィヒ合物 （1.8 g) を得た。
TLC ： R f 0.59 (ジクロロメタン： メタノーノレ =9 ： 1)。 製造実施例 4
2 - (4 - (N- (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ノレカノレポ二ノレ） -N- (3—フエニルプロピル） アミノメチル） フエニル） 安息香酸メチノレエステ ル 3， 4， 5—トリメトキシ安息香酸 （368mg) の N， N—ジメチルホ ルムアミド （10ml) 溶液に参考例 8で製造した化合物 （ 416 m g )、 1 ーェチルー 3- [3- (ジメチルァミノ） プロピル] カルボジィミ ド ·塩酸 塩（46 lmg)、 1—ヒ ドロキシベンズトリアゾール .水和物（26 Omg) を加えた。 反応混合物を室温で 4時間撹拌した。 反応混合物に 1N塩酸およ ぴ酢酸ェチルを加え、 抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =2 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する化合物 （273m g) を得た。
TLC ： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.20-7.00 (m， 13H), 6.64 (s, 2H), 4.80-4.50 (m， 2H), 4.00-3.20 (m, 14H), 2.80-2.40 (m， 2H), 2.20-1.80 (m, 2H)。 製造実施例 5
4，一 {[(3—フエニルプロピル） (3, 4， 5—トリメ トキシベンゾィル) ァミノ] メチル } 一 2—ビフエ二ノレ力ノレボン酸 (化合物 (39))
製造実施例 4で製造した化合物 （270mg) のメタノール （2m l ) と テトラヒドロフラン （4ml) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (2ml ) を加えた。 反応混合物を 4時間還流した。 反応混合物に 1 N塩酸おょぴ酢酸 ェチルを加え、 抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 以下 の物性値を有する化合物 （ 246 m g ) を得た。
TLC ： R f 0.56 (ジクロロメタン：メタノ一ノレ = 9 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 7.75-7.00 (m, 13H), 6.65 (s, 2H), 4.80-4.50 (m, 2H), 3.90-3.50 (m, 9H), 3.50-3.10 (m, 2H), 2.70-2.30 (m, 2H), 2.00-1.80 (m， 2H)。 製造実施例 5 (1) 〜5 (5)
参考例 7で製造した化合物の代わりに相当するアルデヒド化合物、 および 3—フエニルプロピルァミンの代わりに相当するァミン化合物を用いて、 参 考例 8■→製造実施例 4→製造実施例 5と同様の操作をし、 以下に示す化合物 を得た。 製造実施例 5 (1)
(4，一 {[(3—フエニルプロピル） （3, 4， 5—トリメ トキシベンゾィル） ァミノ] メチル } —2—ビフヱ二リル） 酢酸 （化合物 (37))
TLC ： R f 0.80 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 2) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 7.40-6.90 (m, 15H), 6.66 (s, 2H), 4.80-4.50 (m, 2H),
3.90-3.10 (m， 11H), 2.70-2.30 (m, 2H)， 2.00-1.80 (m, 2H)。 製造実施例 5 (2)
4， - {[(3, 5—ジメ トキシベンジル） (3—フエニルプロピル) ァミノ] カルボ二ル} — 2—ビフエ二ルカルボン酸 （化合物 (43))
TLC ： R f 0.57 (ジクロロメタン：メタノ一ル = 9 : 1) ;
NMR (DMSO-d6) ： 8 12.8 (s,lH), 7.80-6.95 (m,13H), 6.58-6.25 (m,3H), 4.75-4.40 (m，2H)， 3.72 (s,6H), 3.45-3.10 (m,2H)， 2.65-2.35 (m,2H), 1.98-1.72
(m,2H)0 製造実施例 5 (3)
4， - {[(2， 5—ジクロロベンジル） (3—フエニルプロピル) ァミノ] 力 ノレポニル } 一 2—ビフヱ二ルカノレボン酸 （化合物 (44))
TLC ： R f 0.53 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ; NMR (DMSO-d6) ： δ 12.8 (s,lH), 7.80-7.00 (m，16H), 4.80-4.50 (m,2H), 3.45-3.20 (m,2H), 2.65-2.35 (m,2H), 1.83(m,2H)。 製造実施例 5 (4)
(4- {[(3, 5—ジメ トキシ一 4—メチルベンゾィル) (3—フエ二ノレプロ ピル） ァミノ] メチル } フ ノレ） 酢酸 （化合物 (45))
TLC ： R f 0.61 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.34-6.90 (m, 9H), 6.52 (s, 2H)， 4.70, 4.50 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.63, 3.19 (s, 2H), 2.65, 2.41 (s, 2H), 2.13-1.78 (m, 5H)。 製造実施例 5 (5)
2— (4— {[(3， 5—ジメ トキシ一 4_メチルベンゾィル） （3—フエニル プロピル） ァミノ] メチル } フヱノキシ） _4ーメチル安息香酸（化合物 (46)) TLC ： R f 0.54 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： 8 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-6.90 (m, 10H), 6.66-6.59 (m， 1H), 6.54 (s， 2H)， 4.81-4.45 (m， 2H), 3.90-3.65 (m, 6H)， 3.61-3.15 (m, 2H), 2.78-2.36 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)， 2.18-1.79 (m， 5H)。 製造実施例 6 (1) 〜6 (5)
参考例 7で製造した化合物または相当するアルデヒド化合物、 および 3— フエニルプロピルアミンまたは相当するァミン化合物を用いて、 参考例 8→ 製造実施例 4→製造実施例 5と同様の操作をし、 以下に示す化合物を得た。 製造実施例 6 (1)
2— (3， 5—ジメチルー 4— {[(3—フエニルプロピル） （2—プロピルぺ ンタノィル） ァミノ] メチル } — 1 H—ピラゾールー 1一ィル） 安息香酸' 塩酸塩 (化合物 (36))
TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 11.39 (br s,lH), 7.89 (d,J=7.5Hz，lH), 7.70 (t,J=7.5Hz,lH), 7.60 (t,J=7.5Hz,lH), 7.40 (d,J=7.5Hz,lH), 7.37-7.10 (m，5H), 4.46 (s,2H), 3.11 (m,2H), 2.56 (t,J=6.5Hz,2H), 2.46 (m,lH), 2.05 (s，3H), 1.96 (s,3H), 1.85-1.60 (m,2H), 1.60-1.35 (m,2H), 1.35-1.00 (m,6H), 0.80 (t,J=7.0Hz,6H)。 製造実施例 6 (2)
2 - (4 - {[(3， 5—ジメ トキシベンゾィル) (3—フエニルプロピル) 了 ミノ] メチル } フヱノキシ） 安息香酸 （化合物 (38))
TLC ： R f 0.50 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ；
NMR (DMSO-de)： δ 7.85-6.40 (m, 16H), 4.70-4.30 (m， 2H), 3.80-3.60 (m, 6H),
3.40-3.30 (m， 2H)， 2.60-2.30 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H)。 製造実施例 6 (3)
4，一 ({(2, 5—ジクロ口べンゾィル) [3 - (4ーメ トキシフエ二ノレ) プ 口ピル] アミノ} メチル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 （化合物 (40))
TLC ： R f 0.50 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 15 : 1) ;
NMR (DMSO-d6)： δ 7.80-7.10 (m, 12H), 6.85-6.65 (m, 3H)， 5.00-4.30 (m， 2H), 3.80-3.60 (m, 3H), 3.20-2.80 (m, 2H), 2.60-2.20 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 2H)。 製造実施例 6 (4)
4， - {[(3， 5—ジメ トキシベンジル) (3—フエニルプロパノィル) アミ ノ] メチル } —2—ビフエ二ルカルボン酸 （化合物 (41))
TLC ： R f 0.42 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.93 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.38-7.02 (m, 9H), 6.36(s， 2H), 6.21 (d, J = 2.1 Hz, IH), 4.64 (s, IH), 4.55 (s, IH), 4.43 (s， IH), 4.35 (s， IH), 3.75 (s， 3H)， 3.74 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.72 (m, 2H)。 製造実施例 6 (5)
4， - {[(3, 5—ジクロロべンジノレ） (3—フエ二ノレプロパノィル) ァミノ] メチル } - 2 -ビフエ二ノレ力ノレボン酸 (化合物 (42))
TLC： R f 0.44 (ジクロロメタン：メタノ一ル= 9 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 7.94 (m, 1H)， 7.54 (m, IH), 7.45-6.90 (m, 14H), 4.62-4.25 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.80-2.56 (m, 2H)。 製造実施例 7
2— [2 - (3， 5—ジメ トキシベンゾィノレ) - 1 - (2—フエニルェチル） ― 1 H—べンズィミダゾールー 6—ィル] 安息香酸 （化合物 (47))
2— [1— (2—フエニノレエチノレ） 一 1 H—ベンズイミダゾーノレ一 6—ィ ル] 安息香酸と N, 3, 5—トリメ トキシ一 N—メチルベンズアミ ドをリチ ゥムジイソプロピルアミ ド存在下反応させ、 以下の物性値を有する化合物を 得た。
TLC： R f 0.35 (ジクロロメタン：メタノ—ル = 10 : 1) ;
N M R (CDC13) ： δ 8.73 (d,J=1.0Hz,lH), 8.16 (dd,J=8.5,1.5Hz,lH), 7.42 (d,J=8.5Hz,lH), 7.38 (d,J=2.5Hz,2H), 7.24-7.08 (m,5H), 6.74 (t,J=2.5Hz，lH), 4.84 (t,J=7.5Hz,2H), 3.87 (s,6H), 3.21 (t,J=7.5Hz,2H)。 製造実施例 7 (1)
2― {[2— (3, 5—ジメ トキシベンゾィル) — 1一 (2 _フエニルェチル) ― 1 H—ベンズィミダゾーノレ一 6—ィル] ォキシ } 安息香酸 （化合物 (48)) 2— [ 1— (2—フエニノレエチル） 一 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィ ル] 安息香酸のかわりに 2— {[1— (2—フエニルェチル） 一 1 H—べンズ イミダゾールー 6—ィル] ォキシ } 安息香酸を用いて、 製造実施例 7と同様 の操作をし、 以下に示す本発明化合物を得た。
TLC： R f 0.42 (ジクロロメタン：メタノ一ル = 1 0 : 1) ;
NMR (CDC13)： δ 8.27 (dd,J=8.0,1.5Hz,lH), 7.92 (d,J=9.0Hz,lH), 7.50 (m,lH), 7.40 (d，J=2.0Hz,2H), 7.30-7.02 (m,7H), 6.95 (d，J=2.0Hz，lH), 6.78 (m,lH)， 6.74 (t,J=2.0Hz，lH), 4.76 (t,J=7.5Hz,2H), 3.87 (s,6H), 3.18 (t,J=7.5Hz,2H)。 実施例 1 ：細胞内カルシウムイオンの濃度変化をモニターすることによる E DG— 2拮抗活性の評価
ヒト EDG— 2遺伝子を過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリ 一 (CHO) 細胞を、 1 0%FB S (ゥシ胎児血清）、 ペニシリン/ストレプ トマイシンおよぴブラスチサイジン (5 μ gZm 1 ) 含有の Ham's F12培地 (GIBCO BRL社製） で培養した。 培養した細胞を Fura2 (5 μΜ) —AM溶 液 [F B S (1 0%)、 HEPES緩衝液（ 2 0 mM， p H7.4)、プロべネシド（2.5 mM)含有 Ham's F 12培地]中で、 3 7°C、 6 0分間インキュベーションした。 次に、 HEPES緩衝液 ( 20 mM, p H7.4) およびプロべネシド （2.5mM) を 含むハンクス （Hanks) 液で 1回洗浄し、 同液に浸した。 蛍光ドラッグスクリ 一ユングシステムにプレートをセットし、 3 0秒間無刺激で細胞内カルシゥ ムイオン濃度の上昇を測定した。 被験薬 （終濃度： 1 ηΜ〜1 Ο μΜ、 ジメ チルスルホキシド （DMS O) 溶液） を添加した 5分後に、 L PA (終濃度： Ι Ο Ο ηΜ) を添加し、 L P A添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度の上 昇を 3秒間隔で測定した （励起波長 34 0 nmおよび 3 8 0 nm、 蛍光波長 5 0 O nm)。 L P Aとしては、 1—ォレオイル（1 8 : 1) - L P A (Sigma) , または 1—リノレノィル （1 8 ： 3) 一 L P Αを使用した。 1一リノレノィ ル （18 ： 3) 一 LP Aは、 以下の 2通りのいずれかの方法で合成し、 精製 したものを用いた。 （i)l 8 ： 3— LPC (リノレノィノレ （18 ： 3) —リゾホ スファチジルコリン） （Sedary社製） より PLD (ホスホリパーゼ D) によ り合成する方法、 または (ii)18 ： 3— PC (リノレノィル （18 : 3) —ホ スファチジルコリン） （Avanti Polar Lipids社製） より、PLA2により 18 ： 3— LPC (リノレノィル （18 ： 3) —リゾホスファチジルコリン） をまず合 成し、 その後 PLD (ホスホリパーゼ D) により LPAを合成する方法であ る。
EDG- 2拮抗活性は、 被験薬の代わりに DM S Oを添カ卩したゥエルでの LPA (終濃度： 100 nM) によるピーク値をコントロール値 (A) とし、 被験薬を処置した細胞での LP A投与後の上昇値 （B) とを比較し、 抑制率 (%) を以下の式により算出した。 抑制率 （％) = [(A-B) /A] X 100
I C5。値は、 抑制率 50%を示す被験薬の濃度として算出した。
その結果、 本発明中の化合物は E D G— 2拮抗活性を有することがわかつ た。 例えば、 3- (N- ((2- (2— ((ピリジン一 3 fルメチルァミノ） カノレポニル） フエ二ノレ） フェニル) カノレポ二ノレ） -N- (2 - (2, 5—ジ メ トキシフエ二ル） ェチル） ァミノ） プロパン酸'塩酸塩 [以下、化合物 （a) と略記する]、 メチル 3— ({4— [4一 （{[1— (2—クロロフヱ-ル） エトキシ] カルボ二ル} ァミノ） 一 3—メチルー 5—ィソキサゾリル] ベン ジル } スルファニル） プロパノエート [以下、 化合物 （b) と略記する]、 お よび (4，— {[(3—フエニルプロピル） (3, 4， 5—トリメ トキシベンゾ ィル） ァミノ] メチル } 一 2—ビフ 二リル） 酢酸 [以下、 化合物 （c) と 略記する] の I CC0値は、 それぞれ 0.78 Μ、 1.5μΜ、 0.19 Μであった。 実施例 2 ： ヒト前立腺ストローマ細胞の LP A依存性増殖作用 正常ヒト前立腺ストローマ細胞 （PrSC 5685； Clonetics社） を用いて LP A による増殖活性をデォキシブロモウリジン （B r dU) 取り込み活性を指標 として測定した。
1 0 % F B S (ゥシ胎児血清）、 ゲンタマイシン （50 gZmL)ゝ アム フォテルシン B (50 n g/mL) およぴヒ ト b FGF、 ヒ トインスリン含 有の MEM— α培地 （GIBCO社） に 1 X 1 04 cells/wellの濃度で PrSC 5685 を 96ゥエルプレートに播き、 24時間培養した。 その後、ハンクス （Hanks) 液で 2回洗浄し、 無血清培地 （ゲンタマイシン （50 /i gZmL) およびァ ムフォテルシン B (50 n g/ L) 含有の MEM— α) に交換し、 さらに 24時間培養した。 LPA (終濃度： 1 ηΜ〜1 0 ^Μ) を添加し、 それと 同時に B r dUを加え、 24時間培養した。 また、 コントロールとして LP Aの替わりに生理食塩水を同量カ卩えた。
B r dU取り込みは、細胞増殖 (Cell proliferation) ELISAキット （Amersham 社） を用いて測定した。 詳しくは、 細胞を B r dUで処理した後、 培養上清 を捨て、 各 Wellに細胞固定 · DNA変性溶液 （ 1 50 μ L) を加え、 30分 間放置した。 細胞固定 · DNA変性溶液を取り除き、 プロッキング ·バッフ ァー （Blocking buffer) (1 50 L) を加え、 さらに 30分間放置した。 次に ブロッキング .バッファー （Blocking buffer) を取り除き、 ぺ /レオキシダーゼ でラベルした抗 B r dU抗体溶液 (1 00 μ L·) を加え、 30分間放置した。 次に抗体溶液を取り除き、 洗浄バッファー （Wash buffer) (PBS (-)； 1 50 μ L) で 3回洗浄し、 タッピングで充分に水分を取り除いた後、 反応基質溶液 (3，3',5，5',-tetramethylbenzidine、 1MB in 1 5% DM SO溶液； 1 00 μ L·) を 加えた。 2 N硫酸溶液 （2 5 i L) を加え、 マイクロプレートリーダー SPECTRAMAXPROによって 450 n mの吸光度を測定した。図 1に結果を示 す。 実施例 3 ： EDG— 2アンタゴニストによるヒト前立腺ストローマ細胞の L P A依存性増殖作用の阻害効果
実施例 2で示した方法でヒト前立腺ストローマ細胞を培養し、 L P Aを加 える直前に被験薬 （終濃度： 1 nM〜l 0 μΜ) を加えた。 被験薬としては 前記した化合物 （a)、 化合物 （b) および化合物 （c) を用いた。 LP Aの 刺激濃度は Ι μΜとした。 LP Αを加えた後に B r dUを加え、 さらに 24 時間培養して B r dU取りこみ活性を測定した。
その結果、 図 2、 図 3および図 4に示すように、 被験薬は LP A刺激によ るヒト前立腺ストローマ細胞の増殖を濃度依存的に抑制した。
次に、 遊離 LDH (Lactate dehydrogenase；乳酸脱水素酵素） を指標とした 細胞毒性評価を行なった。 その結果、 被験薬に非特異的な細胞毒性は観察さ れず、 被験薬は L P Aに拮抗して細胞増殖を抑制したことがわかった。
上記結果より、 LP Aはヒ ト前立腺ストローマ細胞の増殖を促進し、 かつ その担当受容体は EDG— 2であることがわかった。 実施例 4 ： ヒト気道平滑筋細胞の LP A依存性増殖作用
正常ヒ ト気道平滑筋細胞 （B SMC； BioWhittaker社） を用いて LP Aによ る増殖活性を B r dU取り込み活性を指標として測定した。
1 0 % F B S (ゥシ胎児血清）、 ゲンタマイシン （50 μ §Ζπιυ、 アム フォテルシン B (50 n g/mL)、 ヒ ト b FGFおよぴヒ トインスリン含有 の MEM— a培地（GIBCO社） に 1 X 1 04 cells/wellの濃度で B S MCを 9 6ゥエルプレートに播き、 24時間培養した。 その後、 ハンクス （Hanks) 液 で 2回洗浄し、 無血清培地 （ゲンタマイシン （5 0/z gZmL) およびアム フォテルシン B (50 n g/mL) 含有 MEM— α) に交換し、 さらに 24 時間培養した。 LPA (終濃度： 3 ηΜ〜1 0 / Μ) を添加し、 それと同時 に B r dUを加え、 さらに 6時間培養した。 また、 コントロールとして LP Aの替わりに生理食塩水を同量加えた。
B r dU取り込みは、細胞増殖（Cell proliferation) ELISAキット （Amersham 社） を用いて測定した。 詳しくは、 細胞を B r dUで処理した後、 培養上清 を捨て、 各 Wellに細胞固定 · DNA変性溶液 (150 μ L) を加えて、 30 分間放置した。 細胞固定 · DN Α変性溶液を取り除き、 プロッキング ·パッ ファー （Blocking buffer) (150 μ L) を加え、 さらに 30分間放置した。 次 に、 ブロッキング 'バッファー （Blocking buffer) を取り除き、 ペルォキシダ ーゼでラベルした抗 B r dU抗体溶液 （100 L) を加え、 30分間放置 した。 抗体溶液を取り除き、 洗浄バッファー （Wash buffer) (PBS (-)； 1 50 μ L) で 3回洗浄し、 タッピングで充分に水分を取り除いた後、 反応基質溶 液 （3,3',5,5',-tetramethylbenzidine、 TMBin 15% DM SO溶液； 100 μ L) を加えた。 2 N硫酸溶液 （2 5 L) を加え、 マイクロプレートリーダー SPECTRAMAXPROによって 450 n mの吸光度を測定した。図 5に結果を示 す。 実施例 5 ： EDG— 2アンタゴニストによるヒト気道平滑筋細胞の LP A依 存性増殖作用の阻害効果
実施例 4で示した方法で B S M Cを培養し、 L P Aを加える直前に被験薬 (終濃度： 1 nM〜： L 0 μ M)を加えた。被験薬としては前記した化合物 ( a ) および化合物 （b) を用いた。 LP Aの刺激濃度は 3 とした。 LP Αを 加えた後に B r dUを加え、 さらに 6時間培養して B r dU取りこみ活性を 測定した。
その結果、 図 6および図 7に示すように、 被験薬は LPA刺激によるヒト 気道平滑筋細胞の増殖を濃度依存的に抑制した。
上記結果より、 LP Aはヒ ト気道平滑筋細胞の増殖を促進し、 かつその担 当受容体は ED G— 2であることがわかった。 実施例 6 ：ヒト冠動脈平滑筋細胞の L P A依存性増殖作用
ヒト冠動脈平滑筋細胞 （CASMC Clonetics； lot #1F1808) を用いて L P Aに よる増殖活性を B r dU取り込み活性を指標として測定した。細胞を培地（M EM- a /F B S ( 5 0 μ g /m L) ； Gentamicin ( 5 0 n g /m L) ； Amphotericin B)に懸濁し 1 X 1 04 cells/wellの細胞密度で 9 6ゥエルプレー トに 1 00 μ L/wellで播き 24時間後、ハンクス液（ 1 5 0 μ L) で二回洗 浄し、 無血清培地 （MEM— a (5 0 μ, g/mL) ； Gentamicin (5 0 n g/ m L ) ; Amphotericin B) 1 00 μ L· /wellに交換して 24時間培養した。 LP Aを終濃度 0.03 / Μ〜1 Ο μΜの濃度で添カ卩し、 1 8時間後に B r dUを加 え 24時間後、 B r dUの取りこみを測定した。 結果を図 8に示す。 実施例 7 ： EDG— 2アンタゴニストによるマウス前駆脂肪細胞の L P A依 存性増殖作用の阻害効果
マウス前駆脂肪細胞 （3 T 3— L 1) を用いて L PAによる増殖活性を B r d U取り込み活性を指標として測定した。 細胞を血清培地 （ D M E M/ 1 0 %F B S (5 0 μ g/mL)； Gentamicin ( 5 0 n g/ mL)； Amphotericin B) に懸濁し、 1 X 1 04 cells/wellの濃度で 9 6ゥエルプレートに播き 24時間 培養し、ハンクス液で 2回洗浄し、無血清培地（DMEM (5 0 μ g/mL) ； Gentamicin (5 0 n g/mL ； Amphotericin B) に交換し、 さらに 2 4時間培 養した。 化合物 （ b ) または化合物 （ c ) を終濃度 0.001 μ M〜： L 0 Μの濃 度で添加し、 L P Αを 3 /χΜの濃度で添カ卩して 2 0時間後に B r dUを加え、 さらに 24時間後に B r dUの取りこみを測定した。
その結果、図 9および図 1 0に示すように、化合物（b )および化合物（ c ) は L P A刺激によるマウス前駆脂肪細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制した。 実施例 8 ： EDG— 2アンタゴニストによるヒト滑膜細胞の L P A依存性增 殖作用の阻害効果
ヒト滑膜細胞 （HFLS CELL APLICATION； INC.) を用いて LPAによる増 殖活性を B r d U取り込み活性を指標として測定した。 細胞を血清培地 (Synoviocyte Basal Medium I Synoviocyte Growth Supplement) ίこ懸 し、 丄 X 1 04 cells/wellの細胞密度でコラーゲンコート 96ゥエルプレートに 1 00 μ L/wellで播き 24時間後、ハンクス液 1 50 μ Lで二回洗浄し、無血清培 地（Synoviocyte Basal Medium) 1 00 μ LZwellに交換して 24時間培養した。 化合物 （b) または化合物 （c) の刺激濃度は Ο.ΟΟΙμΜ〜： L 0 M、 LPA の刺激濃度は 3 μ Μで同時に添加し、 1 8時間後 B r d Uを加え、 24時間 後に B r dUの取りこみを測定した。
その結果、 図 1 1および図 1 2に示すように、 化合物 （b) および化合物 (c) は LP A刺激によるヒト滑膜細胞の増殖作用を濃度依存的に抑制した。 製剤例 1 ：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 1 00錠を得た。
• 3— （N— ((2 - (2— ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ） カルボ ニル） フエニル) フエ二ノレ） カルボ二ノレ） -N- (2 - (2, 5—ジメ ト キシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 5. 0 g
•カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤） 0. 2 g
'ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0. 1 g '微結晶セルロース 4. 7 g 製剤例 2 ： 以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20mgの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。
• 3— （N— ((2- (2— ((ピリジン一 3—ィルメチルァミノ） カルボ ニル） フエニル） フエニル） 力ルポニル） -N- (2— (2, 5—ジメ ト キシフエニル） ェチル） ァミノ） プロパン酸 2.0 g
•マンニ卜ール 20 g
•蒸留水 1000ml

Claims

請 求 の 範 囲
1. EDG— 2アンタゴニストを含有してなる慢性疾患の治療および Zまた は予防剤。
2. 慢性疾患が、 慢性喘息、 糸球体腎炎、 肥満、 前立腺肥大症、 動脈硬化の 進行により起こる疾患、 リゥマチまたはァトピー性皮膚炎である請求の範囲 1記載の治療および/または予防剤。
3. 慢性疾患が、 前立腺肥大症である請求の範囲 2記載の治療および Zまた は予防剤。
4. EDG— 2アンタゴニストが、 一般式 （I)
Figure imgf000129_0001
(式中、 A aは、 (1)C 1〜6アルキレン、 (2)C 2〜6アルケニレン、または (3) C 2〜 6ァノレキニレンを表わし (ただし、 Aaは 1〜3個の C 1〜4アルキル によって置換されてもよい。）、 Cy c 1 aは、 （1)C 3〜15の炭素環、 または (2) 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子およぴ Zまたは 1〜 2個の硫黄 原子を含む 3〜15員の複素環を表わし、
Rlaは、 (1)C 1〜4アルキル、 (2)ハロゲン原子、 （3)シァノ、 （4)トリハロメチ ル、 （5)— OR6a、 （6)— SR7a、 （7)— NR8aR9a、 （8)ニトロ、 （9)— COOR10 a、 （10)—CONRllaR12a、 （11)— NR13aCOR14a、 （12)— S O 2NR15a R16 a、 （13)— NR17a SO2R18a、 (14)一 S (O) R19a、 または (15)— S O 2 R20a を表わし、 R6a、 R7a、 R8a、 R9a、 R10a、 Rlla、 R12a、 R13a、 R14a、 R1 5a、 R16a、 R17a、 R18a、 R19aおよび R2°aは、 それぞれ独立して、 (1)水素原 子、 または (2)C 1〜4アルキルを表わし、
R2aおよび R3aは、 それぞれ独立して、 （1)C 1〜4アルキル、 （2)〇 1〜4ァ ルコキシ、 または (3)ハロゲン原子を表わし、
R4aおよび R5aは、 それぞれ独立して、 （1)水素原子、 （2)C 1〜4アルキル、 (3)C 2〜4アルケニル、（4)C 2〜4アルキニル、（5)— OR 21aによって置換さ れた C 1〜4アルキノレ、（6)— NR22aR23aによって置換された C 1〜4ァノレキ ル、 または を表わすか、
Figure imgf000130_0001
R4aと R5aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、 3〜1 5員の単環、 二環式または三環式複素環 （ただし、 該複素環は少なくとも一つの窒素原子 を含有し、 一 OR25aによって置換された C 1〜4アルキルによって置換され てもよい。）を表わし、 R21a、 R22a、 R23aおよび R25aは、それぞれ独立して、 (1)水素原子、 (2)C 1〜 4アルキル、 （3)C 2〜 6ァシル、 または (4)トリハロア セチルを表わし、 Eaは、 （1)単結合、 （2)C 1〜6アルキレン、 (3)C 2〜6ァ ルケ二レン、 または (4)C 2〜6アルキニレンを表わし (ただし、 Eaは 1〜3 個の (1)C 1〜4アルキル、 または (2)— OR26aによって置換された C 1〜4ァ ルキルによって置換されてもよい。）、 R26aは、 （1)水素原子、 （2)C 1〜4アル キル、 （3)C2〜6ァシル、 または (4)トリハロアセチルを表わし、 C y c 23 は、 （1)C 3〜15の炭素環、 または (2)1〜 4個の窒素原子、 1〜2個の酸素 原子おょぴ または 1〜 2個の硫黄原子を含む 3〜 15員の複素環を表わし、 R24aは、（1)C 1〜4アルキル、（2)ハロゲン原子、（3)シァノ、（4)トリハロメチ ル、 （5)— OR27a、 （6)— SR28a、 （7)— NR29aR30a、 （8)ニトロ、 （9)一 COO R31a、 （10)— CONR32aR33a、 （11)一 NR34aCOR35a、 （12)— S O 2NR36a R37a、 （13)— NR38aS02R39a、 (14)— S (O) R40a、 または (15)— S O 2 R4 laを表わし、 R27a、 R28a、 R29a、 R30a、 R31a、 R32a、 R33a、 R34a、 R35 R36a、 R37a、 R38a、 R39a、 R40aおよび R41aは、 それぞれ独立して、 (1) 水素原子、 または (2)C 1〜4アルキルを表わし、
i aは、 0または 1〜5の整数を表わし、
maは、 0または 1〜4の整数を表わし、
n aは、 0または 1〜4の整数を表わし、
p aは、 0または 1〜5の整数を表わす。
ただし、 i aが 2以上を表わすとき、複数の Rlaは各々同じでも異なってもよ く、 maが 2以上を表わすとき、 複数の R2aは各々同じでも異なってもよく、 n aが 2以上を表わすとき、複数の R3aは各々同じでも異なってもよく、 p a が 2以上を表わすとき、複数の R24aは各々同じでも異なってもよい。]で示さ れる ]3—ァラニン誘導体、 それらのプロドラッグまたはそれらの塩である請 求の範囲 1記載の治療および/または予防剤。
5. EDG— 2アンタゴニスト力 一般式 （II)
Figure imgf000131_0001
(式中、 Rlbは、 置換基を有してもよい C 1〜20アルキル、 ァリール、複素 環、 アルキルォキシ、 ァリーノレォキシ、 アルキルチオ、 ァリールチオ、 また はハロゲン原子を表わし、
R2 bは、置換基を有してもよいアルキル、ァリール、複素環、アルキルォキシ、 ァリールォキシ、 またはハロゲン原子を表わし、
R3 bは、 水素原子、 低級アルキルまたはハロゲン化アルキルを表わし、
R4 bは、 （a )置換基を有してもよいフエニル、ァリール、または複素環、 （b ) 置換あるいは無置換のアルキル、 および （c ) 置換あるいは無置換のァルケ ニルからなる群から選択される基を表わし、 X bは酸素原子または硫黄原子を 表わす。
ただし、 R3 bと R4bは、それらが結合している炭素原子と一緒になつて 5〜1 0員の環を形成してもよく、 また、 R3 bが水素原子である場合、 R4bはメチル 基を除く基を表わす。） で示される化合物、 またはその塩である請求の範囲 1 記載の治療および Zまたは予防剤。
6 . E D G— 2アンタゴニストが、 一般式 (III)
Rc— G
Figure imgf000132_0001
[式中、 R cは置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有して いてもよい環状基を表わし、
G cは、 結合手または主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを表わし、
T cは一 C H 2—または置換基を有していてもよレ、水素結合受容基を含有する 主鎖の原子数 1個のスぺーサーを表わし、 J eは、 窒素原子または炭素原子を表わし、
B cは置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していても よい環状基を表わし、
Kcは、 （1) 結合手または （2) Rcの環状基の置換基、 環 Deもしくは環 Dc の置換基と一緒になつて環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のス ぺーサ一を表わし、
Qcは、 (1) 結合手または （2) Rcの環状基、 Rcの環状基の置換基もしく は Keと一緒になって環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜 8個のスぺ 一サーを表わし、
環 Dcは、 さらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
L cは結合手または主鎖の原子数 1〜 3個のスぺーサーを表わし、
環 Ecは、 さらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、
Mcは、 結合手または主鎖の原子数 1〜 8個のスぺーサーを表わし、
Zcは酸性基を表わし、
tは 0または 1を表わす。] で示される化合物またはそれらの塩である請求の 範囲 1記載の治療および/または予防剤。
7. EDG— 2アンタゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴と する慢性疾患の治療および/または予防方法。
8. 慢性疾患の治療および/または予防剤を製造するための EDG— 2アン タゴニストの使用。
9. EDG— 2アンタゴニストと、 L P A受容体拮抗剤、抗ァンドロゲン剤、 a 1受容体遮断薬、 5 ct—リダクターゼ阻害剤から選ばれる 1種または 2種 以上の剤を組み合わせてなる前立腺肥大症の治療および Zまたは予防剤。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005058790A1 (ja) * 2003-12-19 2005-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
JP2007523909A (ja) * 2004-02-24 2007-08-23 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制性化合物および組成物
US20080132574A1 (en) * 2004-04-26 2008-06-05 Shinji Nakade Novel Blt2-Mediated Disease, Blt2 Binding Agent And the Compound
EP1553075A4 (en) * 2002-10-03 2009-11-04 Ono Pharmaceutical Co LPA Receptor Antagonists
US8669246B2 (en) 2009-09-25 2014-03-11 Astellas Pharma Inc. Substituted amide compound

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1533294A4 (en) * 2002-05-28 2007-07-04 Ono Pharmaceutical Co BETA-ALANINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
WO2004052391A1 (ja) * 2002-12-12 2004-06-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｅｄｇ受容体の新規用途
US7745477B2 (en) * 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
CN102442941A (zh) 2006-12-14 2012-05-09 安斯泰来制药有限公司 用作crth2拮抗剂和抗过敏剂的多环酸化合物
ES2394984T3 (es) * 2006-12-18 2013-02-07 Cardoz Ab Nueva combinación para uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios
AU2007336077A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Cardoz Ab New combination for use in the treatment of inflammatory disorders
WO2008087371A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Cardoz Ab New combination for use in the treatment of inflammatory disorders
MX2009010477A (es) * 2007-03-30 2009-10-19 Cardoz Ab Nueva combinacion para su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios.
WO2009007680A2 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Cardoz Ab Combinations comprising a mast cell inhibitor and a statin for use in the treatment of inflammatory disorders
US20110092463A1 (en) * 2008-04-07 2011-04-21 Johan Raud Combination for use in the treatment of inflammatory disorders
WO2010068775A2 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Amira Pharmaceuticals, Inc. Alkyne antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2466121B (en) 2008-12-15 2010-12-08 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonists of lysophosphatidic acid receptors
GB2470833B (en) 2009-06-03 2011-06-01 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic antagonists of lysophosphatidic acid receptors
CN102574822A (zh) 2009-08-04 2012-07-11 阿米拉制药公司 作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
GB2474748B (en) * 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
WO2011049433A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Diagnosis and treatment of pruritis
USD661900S1 (en) 2010-02-22 2012-06-19 Bajer Design & Marketing, Inc. Collapsible structure
US8529758B2 (en) 2011-03-22 2013-09-10 Dionex Corporation CO2-removal device and method
CN103596947A (zh) 2011-04-05 2014-02-19 艾米拉医药股份有限公司 用于治疗纤维化、疼痛、癌症和呼吸、过敏性、神经系统疾病或心血管疾病的基于3-或5-联苯-4-基异噁唑的化合物
CA2844982A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
AU2014250551A1 (en) * 2013-04-01 2015-10-29 Daiichi Sankyo Company,Limited Preparation for treating equine inflammation
GB201314926D0 (en) * 2013-08-20 2013-10-02 Takeda Pharmaceutical Novel Compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060819A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
WO2001071022A2 (en) * 2000-03-17 2001-09-27 The University Of Tennessee Research Corporation Lpa receptor agonists and antagonists and methods of use

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663473A (en) * 1986-08-25 1987-05-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Isocyanates from oxalyl chloride and amines
GB9523946D0 (en) * 1995-11-23 1996-01-24 Bayer Ag Leukotriene antagonistic benzoic acid derivatives
JPH1135558A (ja) * 1997-07-18 1999-02-09 Zeria Pharmaceut Co Ltd ３−ベンゾイルインドール誘導体及びそれらを含有する医薬
US6380177B1 (en) * 1999-06-25 2002-04-30 Atairgin Technologies, Inc. LPA analogs as agonists of the Edg2 LPA receptor
EP1364659B1 (en) * 2001-02-08 2009-11-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary diseases comprising lpa receptor controlling agents
US7179817B2 (en) * 2001-05-10 2007-02-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2003007991A1 (en) * 2001-07-17 2003-01-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pancreatic juice secretion regulators comprising lpa receptor controller
EP1533294A4 (en) * 2002-05-28 2007-07-04 Ono Pharmaceutical Co BETA-ALANINE DERIVATIVE AND USE THEREOF
DK1511740T3 (da) * 2002-05-29 2009-08-24 Lilly Co Eli Vitamin-D-receptor-modulatorer af phenyl-thiophen-typen
TW200408393A (en) * 2002-10-03 2004-06-01 Ono Pharmaceutical Co Antagonist of lysophosphatidine acid receptor
US20040167132A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associted with an Edg-2 receptor
JP4766384B2 (ja) * 2003-12-19 2011-09-07 小野薬品工業株式会社 リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060819A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
WO2001071022A2 (en) * 2000-03-17 2001-09-27 The University Of Tennessee Research Corporation Lpa receptor agonists and antagonists and methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SVETLOV S.I. ET AL.: "EDG receptors and hepatic pathophysiology of LPA and S1P: EDG-ology of liver injury", BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA, vol. 1582, no. 1-3, 23 May 2002 (2002-05-23), pages 251 - 256, XP004366547 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1553075A4 (en) * 2002-10-03 2009-11-04 Ono Pharmaceutical Co LPA Receptor Antagonists
US7820682B2 (en) 2002-10-03 2010-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. LPA receptor antagonist
US8124645B2 (en) 2002-10-03 2012-02-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. LPA receptor antagonist
EP2565178A1 (en) * 2002-10-03 2013-03-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. LPA Receptor Antagonists
WO2005058790A1 (ja) * 2003-12-19 2005-06-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
US7875745B2 (en) 2003-12-19 2011-01-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof
JP2007523909A (ja) * 2004-02-24 2007-08-23 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制性化合物および組成物
US20080132574A1 (en) * 2004-04-26 2008-06-05 Shinji Nakade Novel Blt2-Mediated Disease, Blt2 Binding Agent And the Compound
JP4793692B2 (ja) * 2004-04-26 2011-10-12 小野薬品工業株式会社 新規なｂｌｔ２介在性疾患、ｂｌｔ２結合剤および化合物
US8673889B2 (en) * 2004-04-26 2014-03-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. BLT2-mediated disease, BLT2 binding agent and the compound
US8669246B2 (en) 2009-09-25 2014-03-11 Astellas Pharma Inc. Substituted amide compound
US8815920B2 (en) 2009-09-25 2014-08-26 Astellas Pharma Inc. Substituted amide compound

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