WO2004011451A1 - 光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の工業的製法 - Google Patents

光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の工業的製法 Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active 1,4-benzodioxane derivative useful as an intermediate for pharmaceuticals such as a hy-adrenergic antagonist and dopamine agonist.
  • relatively simple manufacturing methods include, for example,
  • the method 1) is an optical resolution method, the yield is low and the enantio excess of the obtained compound is not high.
  • the method 2) also has a low yield and racemization proceeds.
  • the target product can be obtained with high yield and high selectivity in the method 4
  • expensive glycidyl nisylate and shim fluoride must be used, and there is still a problem in disposing of the fluorine-containing solution. .
  • Method 5 uses a hydrogenation reaction as a deprotection method, and requires the use of an expensive palladium catalyst.
  • this hydrogenation reaction involves explosive and flammable high-pressure hydrogen gas, so there are still problems in equipment and safety. These methods have many industrial problems, and the development of better methods is required.
  • An object of the present invention is to produce an optically active 1,4-benzodioxane derivative represented by the following formula from an easily available raw material in a safe, efficient, and industrially advantageous manner.
  • R is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or unsubstituted or 1 to 12 carbon atoms. Represents a phenyl group substituted with * Is the same as above.
  • R is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or unsubstituted or 1 to 12 carbon atoms. Represents a phenyl group substituted with * Is the same as above. ) Is a process for producing an optically active trisulfonate compound.
  • optically active trisulfonate compound represented by is treated with a base in a protonic solvent or a mixed solvent of a protic solvent and an aprotic solvent to effect ring closure. Equation (1)
  • R represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or a phenyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 12 carbon atoms.
  • X represents a halogen atom
  • R represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or a phenyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 12 carbon atoms
  • * represents an asymmetric carbon center.
  • X represents a halogen atom.
  • Specific examples include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. From the viewpoint of availability of raw materials, a chlorine atom and a bromine atom are preferable, and a chlorine atom is more preferable.
  • Catechol (2) is used in an amount of 1 to 10 molar equivalents, more preferably 2 to 3 molar equivalents, based on optically active 3-halogeno 1,2-propanediol (3) or optically active glycidol (4). It is. If the amount of catechol (1) used is too small, glycidol self-polymerization proceeds in the system, leading to a decrease in yield.
  • optically active glycidol (4) is more unstable than optically active 3-halogeno 1,3-propanediol (3)
  • optically active 3-halogeno is considered from the viewpoint of handling of compounds and reaction yield. It is preferred to use 1,3-propanediol (3).
  • the base to be used is not particularly limited, and lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, magnesium isopropylamide, metal bromide metal amide compound; methyllithium, n-butyllithium, methylmagnesium bromide, i-chloride Alkali metal compounds such as propylmagnesium and t-butylmagnesium chloride; gold such as sodium hydride, lithium hydride, calcium hydride
  • Metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, magnesium ethoxide, potassium t-butoxide
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide
  • Carbonates such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, carbonated calcium, magnesium carbonate and the like.
  • metal hydroxides such as sodium hydride-sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, magnesium ethoxide, and potassium t-butoxide are inexpensive. Yes, preferred as a base in this step.
  • the amount of such a base to be used is 1 to 10 molar equivalents, more preferably 3 to 5 equivalents, relative to catechol (2).
  • the solvent used in this step is not particularly limited, but when a metal amide, an alkali metal, or an alkali metal hydride is used as a base, it is preferable to use an aprotic organic solvent, and a metal alkoxide, a metal hydroxide, When a carbonate is used, either an aprotic solvent or a protic solvent may be used.
  • aprotic organic solvents include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide; getyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, methyl t Ether solvents such as monobutyl ether, dimethoxyethane, ethylene glycol and dimethyl ether; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; hydrocarbon solvents such as n-pentane and n-hexane; Examples include nitrile solvents such as acetonitrile and ptyronitrile; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; ketone solvents such as acetone.
  • the protic solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, and butanol; and water. These may be
  • reaction temperature is 0 ° ( ⁇ 100, preferably 20 to 40 ° C. If the temperature is too low, the reaction rate becomes extremely slow and inefficient. If the temperature is too high, by-products are formed. It is not preferable because it leads to
  • a general post-treatment may be performed to obtain a product from the reaction solution.
  • a base is neutralized with a common inorganic salt such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an extraction operation is performed using a common extraction solvent, for example, ethyl acetate, dimethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane, etc. .
  • a common extraction solvent for example, ethyl acetate, dimethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane, etc.
  • the target compound is obtained.
  • the same operation may be performed after distilling off the reaction solvent by an operation such as heating under reduced pressure.
  • the target product thus obtained is almost pure, but may be further purified by a general method such as crystallization purification, fractional distillation, or column chromatography to further increase the purity.
  • This step is an optically active triol compound (5)
  • Consists of getting As a method for converting a hydroxyl group to a sulfonate a known method (for example, Green Co., Ltd., Rotary Grownup Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, inc. , Etc.) should be applied.
  • the sulfonylating agent examples include benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, m-nitrobenzenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride and alkylsulfonyl chloride having 1 to 12 carbon atoms, such as methanesulfonyl chloride, dodecanesulfonyl Sulfonyl halide compounds such as chloride; acid anhydrides such as benzenesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, and methanesulfonic anhydride; and the like.
  • the amount of the sulfonylating agent to be used is 3 to 10 molar equivalents, more preferably 3 to 5 molar equivalents, relative to the optically active triol compound (5).
  • tertiary amines examples include trialkylamines having 1 to 12 carbon atoms, such as trimethylamine, triethylamine, and ethylpyramine, pyramine, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, and N.N-dimethylaminopyridine.
  • a tertiary amine comprising an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a phenyl group; a nitrogen-containing organic base such as pyridine, picolin and lutidine; N, N, N, N-tetramethyl-1,2-ethylenediamine; N, N, N, N— having 1 to 10 carbon atoms, such as N, N, N, N-tetramethyl-1,3-propanediamine, N, N, N, N-tetramethyl-1,6-hexanediamine Examples thereof include tetramethyl ⁇ , ⁇ -alkyldiamine, and these amines may be used alone or in combination. In particular, it is preferable to use a mixed base of triethylamine and ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ -tetramethyl-1,6-hexanediamine because the yield is increased.
  • the amount of the amine to be used is 0.1 to 10 equivalents, more preferably 0.1 to 5 equivalents, to the optically active triol compound (5).
  • the reaction temperature is from -20 ° C to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C.
  • organic solvent used examples include, for example, getyl ether, tetrahydrofuran ( THF), 1,4-dioxane, methyl t-butyl ether, dimethoxyethane, ethylene glycol, dimethyl ether, etc .; ether solvents; benzene, toluene, xylene, etc., aromatic hydrocarbon solvents; n-pentane, n —Hydrocarbon solvents such as hexane; nitrile solvents such as acetonitrile and ptyronitrile; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, Aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and hexamethylphosphoric triamide; alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol and
  • a general post-treatment may be performed to obtain a product from the reaction solution.
  • water is added to the reaction solution after the completion of the reaction, and extraction is performed using a common extraction solvent such as ethyl acetate, dimethyl ether, methylene chloride, toluene, and hexane.
  • a common extraction solvent such as ethyl acetate, dimethyl ether, methylene chloride, toluene, and hexane.
  • the reaction solvent and the extraction solvent are distilled off from the obtained extract by an operation such as heating under reduced pressure, the target compound is obtained.
  • the same operation may be performed after distilling off the reaction solvent by an operation such as heating under reduced pressure.
  • the target product thus obtained is almost pure, but may be further purified by a general method such as crystallization purification, fractional distillation, or column chromatography to further increase the purity. 3.
  • the base to be used is not particularly limited.
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, barium hydroxide; sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • Metal amide compounds such as lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, magnesium diisopropylamide, magnesium isopropylamide, magnesium dicyclohexylamide chloride; methyllithium, n-butyllithium, methyl bromide
  • Alkali metal compounds such as magnesium, i-propylmagnesium chloride, and t-butylmagnesium chloride
  • metal salts such as sodium methoxide, sodium ethoxide, magnesium ethoxide, and potassium t-butoxide Cooxide
  • metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, and hydrogen hydride
  • amines such as triethylamine, diisopropyleth
  • Metal hydroxides such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, or metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, magnesium ethoxide and potassium t-butoxide are inexpensive. Preferred as a base in this step.
  • the amount of the base used is 2 to 30 molar equivalents, preferably 3 to 12 molar equivalents, based on the optically active trisulfonate compound (6).
  • the reaction temperature is 0 to 100, preferably 20 to 40 ° C.
  • the reaction solvent that can be used in this step is a protic solvent or a protic solvent It is a mixed solvent containing as. Examples of the protic solvent include water; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, and n-butanol. Water or methanol is inexpensive and is preferred as the solvent in this step. An aprotic solvent may be used as a part of the mixed solvent.
  • aprotic solvents examples include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane, and cyclohexane; getyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, methyl t-butyl ether, and dimethoxy ether.
  • Ether solvents such as tan, ethylene glycol, and dimethyl ether; halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, 1,1,1-trichloroethane and 1,2-dichloroethane; dimethylformamide, N-methylpyrrolidone
  • non-protonic polar solvents such as hexamethylphosphoric triamide.
  • a general post-treatment may be performed to obtain a product from the reaction solution.
  • water is added to the reaction solution after the completion of the reaction, and extraction is performed using a common extraction solvent such as ethyl acetate, dimethyl ether, methylene chloride, toluene, and hexane.
  • a common extraction solvent such as ethyl acetate, dimethyl ether, methylene chloride, toluene, and hexane.
  • the reaction solvent and the extraction solvent are distilled off from the obtained extract by an operation such as heating under reduced pressure
  • the target compound is obtained.
  • the same operation may be performed after distilling off the reaction solvent by an operation such as heating under reduced pressure.
  • the target product thus obtained is almost pure, but may be further purified by a general method such as crystallization purification, fractional distillation, or column chromatography to further increase the purity.
  • optically active trisulfonate compound is an optically active triol compound which can be efficiently produced by the first step of the present invention (5)
  • the hydroxyl group is prepared by a known method (for example, the method described in Green, Inc., Practical Group Synthetic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc., etc.). Can be easily derived by sulfonylation of The optically active trisulfonate compound (6) was the first compound produced by the above production method as a result of the study by the present inventors, and its use as a pharmaceutical intermediate was developed.
  • R represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or a phenyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 12 carbon atoms, specifically, a methyl group, a phenyl group, a p-tolyl group, a nitrile phenyl group, a methoxyphenyl group. And a p-tolyl group, preferably a p-tolyl group. * Represents an asymmetric carbon center.
  • the (R) -isomer has It is good.
  • the present invention provides a method for safely and efficiently producing an optically active 1,4-benzodioxane derivative in a process comprising inexpensive raw materials.
  • the optically active trisulfonate compound (6) is the first compound produced by the above production method, and its use as a pharmaceutical intermediate has been developed.

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Abstract

医薬品等の中間体として有用な光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体を、安価な原料から簡便に、且つ安全に製造する方法を提供する。　カテコール（２）と光学活性３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール（３）との反応より得られる光学活性トリオール化合物（５）をスルホニル化し、光学活性トリスルホナート（６）としたのち、塩基による閉環をおこない、光学活性１，４−ベンゾジオキサン（１）を製造する。

Description

光学活性 1， 4一べンゾジォキサン誘導体の工業的製法
技術分野
本発明は、 ひ一アドレナリン拮抗薬、 ド一パミンァゴニスト等の医薬品 の中間体として有用な光学活性 1, 4一べンゾジォキサン誘導体の製造法に関す る。
背景技術
本発明で目的とする化合物、 光学活性 1， 4一べンゾジォキサン誘導体 の製造法として、 従来法の大部分は、 反応工程数が多段階であり、 非常に煩雑で ある。
一方、 比較的簡便な製造法としては、 例えば
1) リパーゼによるラセミ体の 2—ヒドロキシメチル一 2， 3—ジヒドロ— 1,
4—ベンゾジォキサンの分割方法 （Te t r ah e d r on L e t t. 33
, 6283-6286, ( 1992) )
2 ) カテコールと光学活性ダリシジルトシレートとを炭酸力リゥムまたは水素化 ナトリゥム存在下反応させる方法 （Te t r ah e d r on L e t t e r s, 29, 3671 ( 1988) ； J o u r n a l o f Me d i c i n a 1 Ch em i s t r y, 32， 1402- 1407 (1989) ； E
P 9402904 (特開平 9一 50243 1) ) カテコールと光学活性グリシ ジルニシレートとを炭酸カリウム存在下で反応させる方法 （特開平 10— 457
46) ；
4) カテコールと光学活性グリシジルニシレートとをフッ素塩在下、 または触媒 量のフッ素塩と理論量の無機アルカリ塩の共存下、 反応させる方法 （特開 200 1 - 316385) ；
5) モノアルキルカテコールと光学活性 3—クロロー 1， 3—プロパンジオール を反応させ、 ジオール体を得、 これをスルホナート体または環状カーポネ一ト体 に変換し、 脱保護した後に閉環して、 1， 4一べンゾジォキサン誘導体を製造す る方法 （特開平 2001— 81086, WO 9851680, WO 963036 0 ) ；などが開示されている。
発明の開示
1 ) の方法は光学分割法であるため、 収率も低く、 得られた化合物の ェナンチォ過剰率も高くない。
2 ) の手法も収率が低く、 またラセミ化が進行する。
3 ) の手法においては、 高価なグリシジルニシレートを使用しており 、 また晶析精製段階における収率も良くない。
4 ) の手法は高収率、 高選択性で目的生成物が得られるものの、 高価 なグリシジルニシレート、 フッ化 シゥムを使用しなければならず、 また含フッ 素溶液の廃棄にも問題が残る。
5 ) の方法は脱保護の手法として水素添加反応を用いており、 高価な パラジウム触媒を使用しなければならない。 またこの水素添加反応は、 爆発性、 可燃性のある高圧水素ガスを扱うため設備面、 安全面での課題も残る。 など、 これらの方法は工業的に問題となる点が多く、 より優れた方法の開発 が求められている。
本発明は上記現状に鑑み、 下記一般式 （1 )
Figure imgf000003_0001
で表される光学活性 1 , 4一べンゾジォキサン誘導体を入手容易な原料から、 安 全かつ効率的に、 更には工業的に有利な方法で製造することを目的とするもので ある。
すなわち、 本発明は、 第一工程において、 式 （2 )
Figure imgf000003_0002
で表されるカテコールを、 溶媒中、 塩基の存在下、 一般式 （3)
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xはハロゲン原子、 *は不斉炭素中心を表す。 ） で示される光学活性 3 一ハロゲノー 1， 2—プロパンジオール
または式 （4)
Figure imgf000004_0002
(*は前記と同じ。 ） で示される光学活性グリシドールと反応させて 式 （5)
Figure imgf000004_0003
(*は前記と同じ。 ） で示される光学活性トリオール化合物とし, ついで第二工程において
第三級ァミン存在下、
スルホニル化剤と反応させて、
一般式 （6)
Figure imgf000004_0004
(式中、 Rは炭素数 1〜12のアルキル基または非置換もしくは炭素数 1〜12 で置換したフエ二ル基を表す。 *は前記と同じ。 ） で示される光学活性トリスル ホナート化合物とし、 さらに第三工程において
該光学活性トリスルホナート化合物を
プロトン性溶媒、 またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒中、 塩基で処理して閉環させることを特徴とする、 一般式 （1 )
( *は前記と同じ。 ） で示される光学活性 1， 4一べンゾジォキサン誘導体の製 造法である。
Figure imgf000005_0001
また本発明は、 式 （2 )
Figure imgf000005_0002
で示されるカテコールを 一般式 （3 )
Figure imgf000005_0003
(式中、 Xはハロゲン原子、 *は不斉炭素中心を表す。 ） で示される光学活性 3 —ハロゲノ一 1， 2—プロパンジオール、 または式 （4 )
Figure imgf000006_0001
( *は前記と同じ） で示される光学活性グリシドールと、
溶媒中、
塩基の存在下に反応させることを特徴とする式 （5)
Figure imgf000006_0002
(*は前記と同じ） で表される光学活性トリオール化合物の製造方法である < また、 一般式 （5)
Figure imgf000006_0003
で示される光学活性トリオール化合物を第三級ァミン存在下、 スルホニル化剤と 反応させることを特徴とする、
一般式 （6)
Figure imgf000006_0004
(式中、 Rは炭素数 1〜12のアルキル基または非置換もしくは炭素数 1〜12 で置換したフエ二ル基を表す。 *は前記と同じ。 ） で示される光学活性トリスル ホナート化合物の製造法である。 また、 一般式 （6)
Figure imgf000007_0001
(*は不斉炭素中心を表す。 ） で示される光学活性トリスルホナート化合物をプ 口トン性溶媒、 またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒中、 塩基で 処理して閉環させることを特徴とする、 式 （1)
Figure imgf000007_0002
(*は前記と同じ。 ） で示される光学活性 1， 4_ ォキサン誘導体の製 造法である。 さらには、 一般式 （6)
Figure imgf000007_0003
(式中、 Rは炭素数 1〜12のアルキル基または非置換もしくは炭素数 1〜12 で置換されたフエ二ル基を表す。 ） で表される光学活性トリスルホナート誘導体 でもある。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳述する。 本製造方法のスキームを示す
(スキー厶 1)
Figure imgf000008_0001
第 2工程
スルホ二ル化剤
第三級ァミン
Figure imgf000008_0002
(スキーム中、 Xはハロゲン原子、 Rは炭素数 1〜12のアルキル基または非 置換もしくは炭素数 1〜12で置換されたフエニル基、 *は不斉炭素中心を表す
以下に、 これら第 1工程から第 3工程を詳細に説明する。
1. 第 1工程
本工程は、 カテコール （2)
Figure imgf000008_0003
を溶媒中、 塩基の存在下、
光学活性 3—八ロゲノー 1 2—プロパンジオール （3)
(3)
Figure imgf000008_0004
あるいは光学活性グリシドール （4 )
Figure imgf000009_0001
を作用させ、 光学活性トリオ一ル化合物 （5 )
Figure imgf000009_0002
を得ることからなる。
光学活性 3—ハロゲノー 1 , 2—プロパンジオール （3 ) において、 Xはハロ ゲン原子を表す。 具体的には塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等を挙げることが できる。 原料の入手容易さの観点から、 好ましくは塩素原子、 臭素原子であり、 さらに好ましくは塩素原子である。
カテコール （2 ) の使用量は、 光学活性 3—ハロゲノー 1， 2—プロパンジォ ール （3 ) あるいは光学活性グリシドール （4 ) に対して 1〜1 0モル当量、 よ り好ましくは 2〜 3モル当量である。 カテコール （1 ) の使用量が少なすぎると 系内でグリシドールの自己重合が進行し、 収率の低下につながる。
なお、 光学活性 3—ハロゲノー 1 , 3—プロパンジオール （3 ) と比較して、 光学活性グリシドール （4 ) は不安定であるため、 化合物の取り扱いや反応収率 の観点から、 光学活性 3—ハロゲノー 1， 3 _プロパンジオール （3 ) を使用す るのが好ましい。
使用する塩基としては特に限定されず、 リチウムアミド、 ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 塩化マグネシウムイソプロピルアミド、 臭化マ 金属アミド化合物；メチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 臭化メチルマグネシ ゥム、 塩化 i 一プロピルマグネシウム、 塩化 t 一ブチルマグネシウム等のアル力 リ金属化合物；水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム、 水素化カルシウムなどの金 属水素化物；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 マグネシウムエト キシド、 カリウム t—ブトキシドなどの金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化カルシウムなど の金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸力 ルシゥム、 炭酸マグネシウムなどの炭酸塩等が挙げられる。 中でも、 水素化ナト リウムゃ水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等の金属水酸化物 、 あるいは、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 マグネシウムエト キシド、 カリウム t —ブトキシド等の金属アルコキシドは安価であり、 本工程の 塩基として好ましい。
このような塩基の使用量はカテコール （2 ) に対して 1〜1 0モル当量、 より 好ましくは、 3〜5当量である。
本工程において使用する溶媒は、 特に限定されないが、 塩基として金属アミド 、 アルカリ金属、 アルカリ金属水素化物を使用する場合は非プロトン性有機溶媒 を使用するのが好ましく、 金属アルコキシド、 金属水酸化物、 炭酸塩を使用する 場合は、 非プロトン性溶媒、 プロトン性溶媒のどちらを使用しても良い。
非プロトン性有機溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド （D M F ) 、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性 溶媒；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン (T H F ) 、 1， 4一ジォキサン 、 メチル t 一ブチルエーテル、 ジメトキシェタン、 エチレングリコール、 ジメチ ルェ一テル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭 化水素系溶媒； n—ペンタン、 n—へキサンなどの炭化水素系溶媒；ァセトニト リル、 プチロニトリルなどの二トリル系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸ブチルなどのェ ステル系溶媒；アセトンなどのケトン系溶媒などが挙げられる。 また、 プロトン 性溶媒としてはメタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 ブタノールなどの アルコール系溶媒；水などが挙げられる。 これらは単独で用いてもよく、 2種以 上を併用しても良い。
本工程においては特に、 塩基として水酸化ナトリウムを用い、 プロトン性溶媒 であるメタノールおよび水を使用するのが好ましい。 反応温度は 0 ° (〜 1 0 0 、 好ましくは 2 0〜4 0度である。 温度が低すぎる と、 反応速度が著しく遅くなり、 効率的ではない。 また温度が高すぎると副生物 の生成につながるため好ましくない。
反応終了後、 反応液から生成物を取得するためには、 一般的な後処理を行えば よい。 例えば、 塩酸、 硫酸などの一般的な無機塩で塩基を中和したのち、 一般的 な抽出溶媒、 例えば、 酢酸ェチル、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレン、 トルエン 、 へキサン等を用いて抽出操作を行う。 得られた抽出液から、 減圧加熱等の操作 により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、 目的化合物が得られる。 また反応 終了後、 減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行っても 良い。 このようにして得られる目的物は、 ほぼ純粋なものであるが、 晶析精製、 分別蒸留、 カラムクロマトグラフィー等、 一般的な手法により精製を加え、 さら に純度を高めても良い。
2 . 第 2工程
本工程は光学活性トリオール化合物 （5 )
Figure imgf000011_0001
を、 有機溶媒中、 第三級ァミンの存在下、 スルホ二ル化剤を作用させることで水 酸基をスルホナ一トへと変換し、 .
光学活性トリスルホナ一ト化合物 （6 )
Figure imgf000011_0002
を得ることからなる。 水酸基をスルホナートへと変換する方法としては、 公知の方法 （例えば、 Gr e e n社、 P r o t e c t i v e Gr oup s i n O r g an i c S y n t h e s i s、 第 2版、 J o hn Wi l e y & S on s, i n c. に 記載されている方法、 等） を適用するとよい。
スルホニル化剤としては、 例えば、 ベンゼンスルホニルクロライド、 p—トル エンスルホニルクロライド、 m—ニトロベンゼンスルホニルクロライド、 トリフ ルォロメタンスルホニルクロライドもしくは炭素数 1〜 12のアルキルスルホ二 ルクロライド、 例えばメタンスルホニルクロライド、 ドデカンスルホニルクロラ ィド等のスルホニルハライド化合物；ベンゼンスルホン酸無水物、 p—トルエン スルホン酸無水物、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物、 メタンスルホン酸無 水物等の酸無水物などが挙げられる。
スルホニル化剤の使用量は光学活性トリオール化合物 （5) に対して 3〜 10 モル当量であり、 より好ましくは 3〜 5モル当量である。
第三級ァミンとしてはトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ェチルジイソプ 口ピルァミンなど炭素数 1〜 1 2のトリアルキルアミンゃ、 N, N—ジメチルァ 二リン、 N, N—ジェチルァニリン、 N. N—ジメチルァミノピリジンなどの炭 素数 1〜4のアルキル基とフエニル基からなる第三級ァミン； ピリジン、 ピコリ ン、 ルチジンなどの含窒素有機塩基； N， N， N， N—テトラメチル— 1， 2— エチレンジァミン、 N， N, N, N—テトラメチル一 1， 3—プロパンジァミン 、 N, N， N, N—テトラメチル— 1， 6—へキサンジァミンなど炭素数 1〜 1 0の N， N， N, N—テトラメチル α， ω—アルキルジァミンなどが挙げられ、 これらのアミンは単独で用いても良いし、 複数を同時に使用しても良い。 特に、 トリェチルァミンと Ν， Ν， Ν， Ν—テトラメチル— 1， 6—へキサンジァミン の混合塩基を使用すると、 収率が高まるので好ましい。
ァミンの使用量は光学活性トリオール化合物 （5) に対して 0. 1〜10当量 であり、 より好ましくは 0. 1〜5当量である。
反応温度は _ 20°C〜150°C、 好ましくは 0°C〜50°Cである。
用いる有機溶媒としては、 例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン （ T H F ) 、 1， 4一ジォキサン、 メチル t—プチルエーテル、 ジメトキシェタン 、 エチレングリコール、 ジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、 トル ェン、 キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒； n—ペンタン、 n—へキサン等の 炭化水素系溶媒；ァセトニトリル、 プチロニトリルなどの二トリル系溶媒；酢酸 ェチル、 酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロ ェタン、 1 , 1， 1—トリクロロェタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン系溶媒、 ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、 へキサメチルリン酸トリアミド 等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 n— ブ夕ノール等のアルコール系溶媒；水などが挙げられ、 これらは単独で用いても よく、 2種以上を併用しても良い。 なかでも特にァセトニトリルが好ましい。 反応終了後、 反応液から生成物を取得するためには、 一般的な後処理を行えば よい。 例えば、 反応終了後の反応液に水を加え、 一般的な抽出溶媒、 例えば、 酢 酸ェチル、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレン、 トルエン、 へキサン等を用いて抽 出操作を行う。 得られた抽出液から、 減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽 出溶媒を留去すると、 目的化合物が得られる。 また、 反応終了後、 減圧加熱等の 操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行っても良い。 このようにして 得られる目的物は、 ほぼ純粋なものであるが、 晶析精製、 分別蒸留、 カラムクロ マトグラフィ一等、 一般的な手法により精製を加えさらに純度を高めても良い。 3 . 第 3工程
本工程は、 光学活性トリスルホナート化合物 （6 )
Figure imgf000013_0001
をプロトン性溶媒、 またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒中、 塩 基で処理することで、 光学活性 1 , 4一べンゾジォキサン誘導体 （1 )
Figure imgf000014_0001
を得ることからなる。
使用する塩基としては特に限定されないが、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化バリウム等の金属水 酸化物；炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリゥム等の炭酸塩； リチ ゥムアミド、 ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 塩化マグネシ ゥムジイソプロピルアミド、 臭化マグネシウムイソプロピルアミド、 塩化マグネ シゥムジシクロへキシルアミド等の金属アミド化合物；メチルリチウム、 n—ブ チルリチウム、 臭化メチルマグネシウム、 塩化 i 一プロピルマグネシウム、 塩化 t—ブチルマグネシウム等のアルカリ金属化合物；ナトリウムメトキシド、 ナト リウムェトキシド、 マグネシウムエトキシド、 カリウム t—ブトキシド等の金属 アルコキシド；水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化力 ルシゥム等の金属水素化物； トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジメチルァニリン、 ピリジン等のアミン類等を挙げるこ とができる。 水素化ナトリウムや水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リ チウム等の金属水酸化物、 あるいは、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェトキ シド、 マグネシウムエトキシド、 カリウム t一ブトキシド等の金属アルコキシド は安価であり、 本工程の塩基として好ましい。
塩基の使用量は光学活性トリスルホナ一ト化合物 （6 ) に対して 2〜 3 0モル 当量、 好ましくは 3〜： 1 2モル当量がよい。 反応温度は 0〜1 0 0 、 好ましくは 2 0〜4 0 °Cがよい。 本工程で使用できる反応溶媒は、 プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒を成分 として含む混合溶媒である。 プロトン性溶媒としては、 例えば、 水；メタノール 、 エタノール、 イソプロパノール、 n—ブ夕ノール等のアルコール系溶媒が上げ られる。 水、 またはメタノールは安価であり、 本工程の溶媒として好ましい。 ま た混合溶媒の一部に非プロトン性溶媒を使用しても差し支えない。 非プロトン性 溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 n—へキサン、 シクロへキサン等の炭化水 素系溶媒；ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 1， 4一ジォキ サン、 メチル t一ブチルエーテル、 ジメトキシェタン、 エチレングリコール、 ジ メチルェ一テル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 1 , 1 一トリクロロェタン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホ ルムアミド、 N—メチルピロリドン、 へキサメチルリン酸トリアミド等の非プロ トン性極性溶媒等を挙げることができる。 これらは単独で用いても良く、 2種以 上を併用しても良い。
反応終了後、 反応液から生成物を取得するためには、 一般的な後処理を行えば よい。 例えば、 反応終了後の反応液に水を加え、 一般的な抽出溶媒、 例えば、 酢 酸ェチル、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレン、 トルエン、 へキサン等を用いて抽 出操作を行う。 得られた抽出液から、 減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽 出溶媒を留去すると、 目的化合物が得られる。 また、 反応終了後、 減圧加熱等の 操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行っても良い。 このようにして 得られる目的物はほぼ純粋なものであるが、 晶析精製、 分別蒸留、 カラムクロマ トグラフィ一等、 一般的な手法により精製を加え、 さらに純度を高めても良い。 以上、 本発明の製造法について、 各工程を詳細に説明した t 一方、 本発明の光学活性トリスルホナ一ト化合物 （6 )
Figure imgf000016_0001
は文献未記載の新規化合物である。 光学活性トリスルホナ一ト化合物は、 本発明 第一工程によつて効率よく製造できる光学活性トリオール化合物 （ 5 )
Figure imgf000016_0002
を公知の方法（例えば、 G r e e n社、 P r o t e c t i v e G r oup s i n Or an i c Syn t h e s i s、 第 2版、 J ohn Wi l e y & S on s, i n c. に記載されている方法、 等） によって水酸基をスルホニル 化することで容易に誘導できる。 光学活性トリスルホナート化合物 （6) は、 本 発明者らによる検討の結果、 上記製造法により初めて製造された化合物であり、 医薬品中間体としての用途が開発された。
Rは炭素数 1〜 12のアルキル基または非置換もしくは炭素数 1〜 12で置換 したフエ二ル基を表し、 具体的にはメチル基、 フエニル基、 p—トリル基、 ニト 口フエニル基、 メトキシフエ二ル基、 トリフルォロメタンメチル基等が上げられ 、 好ましくは p—トリル基である。 *は不斉炭素中心を表し、 一般に ァドレ ナリン拮抗薬、 ド一パミンァゴニスト等の医薬品の中間体して光学活性トリスル ホナート化合物を使用する場合、 不斉炭素中心の立体配置として （R) —体が好 ましい。 以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 に限定されるものではない。
(実施例 1) (R) -3- (2—ヒドロキシフエノキシ） — 1, 2—プロパン ジオール
Figure imgf000017_0001
(R) — 3—クロ口— 1， 2—プロパンジオール （5. 0 g, 45. 2mmo 1) (98. 2 % e e) およびカテコール （10. 0 g， 90. 4mmo 1 ) を 水 （25mL) に溶かした溶液に、 3M水酸化ナトリウム水溶液 （75mL， 2 26. lmmo l ) を室温にて 3. 5時間かけて滴下し、 滴下終了後さらに 3時 間攪拌した。 反応溶液に濃塩酸を 0°Cで滴下し、 系内の pHを 1. 0に調整した 。 つづいて酢酸ェチルで抽出を行い、 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムより乾燥を行った。 減圧下溶媒を留去しシリカゲルクロ マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) により精製し、 目的の （R) —3— (2—ヒドロキシフエノキシ) — 1, 2—プロパンジォ一ルを 6. 7 g ( 収率 81 %) で得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ 3 - 79— 3. 84 (2 Η, m) ， 3. 94- 4. 00 (2 H, m) ， 4. 66 ( 1 H， d d, J = 5. 6, 5. 6Hz) ， 4. 99 (1H, m) , 6. 69 - 6. 90 (4H， m) ， 8. 64 ( 1 H， m) 。
13C-NMR (100MHz, DMSO— d6) (562. 5, 69. 9， 70 . 5, 1 1 3. 3， 1 15. 3， 119. 1， 121. 1, 146. 6, 146 . 6。 . (実施例 2) (R) — 1, 2—ジ （4—トリルスルホニルォキシ） 一 3— [2 一 （4一トリルスルホニルォキシ） フエノキシ] プロパン 〜 。-
実施例 1で得られた （R) — 3— (2—ヒドロキシフエノキシ） 一 1, 2—プ 口パンジオール （4. 5 g, 24. 4mmo l) 、 トリェチルァミン （1 1. 1 g, 1 1 0. Ommo 1) 、 N， N, N， N—テトラメチルへキサンジァミン （ 1. 26 g, 7. 33mmo 1 ) をァセトニトリル （ 30 mL) に溶かした溶液 に、 p—トルエンスルホニルクロリド （20. 9mg, 1 10. Immo 1 ) を 0 °Cにて固体のまま添加した。 添加終了後 0 にて 1時間さらに室温にて 2時間 攪拌した。 反応溶液に水 （70mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和塩化ナトリウムで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。 減圧下溶媒 を留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 3) により単離精製し、 目的の （R) _ 1， 2—ジ (4-トリルスルホニルォキシ) 一 3— [2 - (4一トリルスルホニルォキシ） フエノキシ] プロパンを 14. 5 g (収率 92 %) 得た。
1H-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 4 1 (3H， s) , 2. 45 (6Η, s) , 3. 8 9— 3. 9 7 (2H, m) ， 4. 1 1—4. 20 (2H, m) ， 4. 68 ( 1 H, d t， J = 7. 4, 5. 2H z) ， 6. 74 ( 1 H, d d， J = 8. 4, 1. 2Hz) , 6. 9 1 ( 1 H, d t , J = 1. 6， 8. OH z ) ， 7. 0 6 (1H， d d， J = 8. 0, 1. 6H z ) ， 7. 1 5 (1H， d t , J = 8. 0, 1. 6Hz) , 7. 26 - 7. 34 (6H， m) ， 7. 6 3— 7. 77 (6H， m) 。 13C-NMR (1 00MHz, CDC 13) 6 2 1. 3， 2 1. 7, 66. 0 ， 67. 1, 7 5. 3， 1 1 3. 9, 1 2 1. 8, 1 24. 0， 1 27. 9, 1
28. 3， 1 29. 6, 1 30. 0， 1 3 1. 9, 1 32. 5， 1 32. 8， 1
38. 4, 145. 1， 145. 3， 145. 4, 149. 8。
(実施例 3 ) (R) -2- [ ( 4ーメチルフエニルスルホニルォキシ) メチル ] 一 1， 4—ベンゾジォキサン
Figure imgf000019_0001
実施例 2で得られた (R) ― 1, 2—ジ (4-トリルスルホニルォキ シ） 一 3— [2 - (4ートリルスルホニルォキシ) フエノキシ] プロパン (80 7. 4mg， 1. 2 5mmo 1 ) をメ夕ノ一ル： THF= 5 ： 3の混合溶媒 （1 6mL) に溶かし、 この溶液にナトリウムメトキシド （202. 4mg, 3. 7 mmo 1 ) を室温にて固体のまま添加した。 20時間攪拌の後、 更にナトリウム メトキシド （60 7. Omg, 1 1. 2 mmo 1 ) を 2時間おきに、 3回に分け て添加した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出をした。 有機層を飽和塩化ナ トリウムで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 シリ 力ゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) により単離精製し 、 目的の （R) — 2— [ (4一メチルフエニルスルホニルォキシ） メチル] 一 1 , 4—ベンゾジォキサンを 274. 9mg (収率 69 %, 98. 0 % e e ) 得た 1H-NMR (400MHz, C D C 13) 6 2. 45 (3H, s) ， 4. 0 1 —4. 06 (1H， m) ， 4. 1 7 -4. 26 (3H, m) ， 4. 36— 4. 4 0 ( 1 H, m) ， 6. 77 - 6. 90 (4H， m) ， 7. 3 5 (2H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 80 (2H, d， J = 8. 4Hz) 。
13C-NMR ( 1 0 OMH z , CDC 13) 6 2 1. 7, 64. 3， 67. 1 70. 3, 1 17. 2， 1 17. 2， 12 1. 6, 121. 8， 127. 9 29. 9， 132. 3， 142. 1， 142. 6, 145. 1。
(実施例 4) (R) - 1, 2—ジ （4一トリルスルホニルォキシ） 一 3— [2 一 (4一卜リルスルホニルォキシ) フエノキシ] プロパン
Figure imgf000020_0001
実施例 1で得られた (R) - 3 - (2—ヒドロキシフエノキシ） - 1, 2—プ 口パンジオール （300. 5mg, 1. 63mmo 1 ) をピリジン （ 1. OmL ) に溶かした溶液に、 p—トルエンスルホニルクロリド （1025mg， 537 . 5mmo 1 ) を 0 °Cにて固体のまま添加した。 添加終了後 0 °Cにて 1時間さら に室温にて 21時間攪拌した。 反応溶液に水 （7 OmL) を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにより乾 燥した。 減圧下溶媒を留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =3 ： 1) により単離精製し、 目的の （R) — 1, 2—ジ （4一トリルス ルホニルォキシ） 一 3— [2— (4 _トリルスルホニルォキシ) フエノキシ] プ 口パンを 512. 4mg (収率 49%) 得た。
(実施例 5) (R) 一 1， 2—ジ （メチルスルホニルォキシ） [2— ( メチルスルホニルォキシ） フエノキシ] プロパン
Figure imgf000021_0001
実施例 1で得られた （R) — 3— （2—ヒドロキシフエノキシ） 一 1, 2—プ 口パンジオール （1. 0 g， 5. 43mmo l) 、 トリェチルァミン （2. 47 g， 24. 43mmo 1 ) を THF (7mL) に溶かした溶液に、 メタンスルホ ニルクロライド （2. 05 g, 1 7. 92mmo 1 ) の THF (3mL) 溶液を 0°Cにて 1 0分間かけて滴下した。 添加終了後 0°Cにて 1時間攪拌したのち、 反 応溶液に水 （20mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナト リウムで洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。 減圧下溶媒を留去しシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 3) により単離精製 し、 目的の （R) — 1, 2—ジ （メチルスルホニルォキシ） — 3— [2 - (メチ ルスルホニルォキシ) フエノキシ] プロパンを 2. 0 5 g (収率 90 %) 得た。 1H-NMR (400MHz, CDC 13) 63. 1 0 (3H， s ) ， 3. 18 (1H， s) , 3. 2 1 ( 1 H, s) ， 4. 25— 4. 37 (2H， m) ， 4. 50 - 4. 66 (2H， m) ， 5. 1 8— 5. 23 ( 1 H, m) , 7. 00— 7 . 07 (2H, m) , 7. 25- 7. 3 1 (2H， m) 。
13C-NMR (1 00MHz, CDC 13) 6 3 1. 7, 38. 3， 38. 7 ， 67. 2， 67. 7， 76. 0， 1 1 3. 0， 1 22. 5， 1 24. 0, 12 8. 5， 1 38. 3, 149. 9。 (実施例 6) (R) 一 2— [ (4一メチルフエニルスルホニルォキシ） メチル
] — 1, 4—ベンゾジォキサン
Figure imgf000021_0002
実施例 2で得られた （R) — 1， 2—ジ （4一トリルスルホニルォキ シ） — 3— [2 - (4 _トリルスルホニルォキシ） フエノキシ] プロパン （75 0. Omg, 1. 16mmo 1 ) をメタノール： THF = 1 ： 1の混合溶媒 （1 8mL) に溶かし、 この溶液に 3 M水酸化ナトリウム水溶液 （2. OmL, 6. Ommo 1 ) を室温にて 5分間で滴下した。 外温 40°Cにて 26時間攪拌の後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出をした。 有機層を飽和塩化ナトリウムで洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 シリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1) により単離精製し、 目的の （R ) -2- [ (4—メチルフエニルスルホニルォキシ） メチル] - 1 , 4—ベンゾ ジォキサンを 123. lmg (収率 33%, 98. 0 % e e) 得た。
産業上の利用可能性
本発明により、 安価な原料で構成された工程で、 安全に、 且つ効率良 く、 光学活性 1， 4一べンゾジォキサン誘導体を製造する手法が提供された。 ま た、 光学活性トリスルホナート化合物 （6) は、 上記製造法により初めて製造さ れた化合物であり、 医薬品中間体としての用途が開発された。

Claims

請求の範囲
第一工程において,
式 （2)
Figure imgf000023_0001
で表されるカテコールを、
溶媒中、
塩基の存在下、
一般式 （3)
Figure imgf000023_0002
(式中、 Xはハロゲン、 *は不斉中心を表す。 ） で示される光学活性 3 ハロゲノ— 1, 2—プロパンジオール
または式 （4)
Figure imgf000023_0003
(*は前記と同じ。 ） で示される光学活性グリシドールと反応させて （5)
Figure imgf000023_0004
ΟΗ ( *は前記と同じ。 ） で示される光学活性トリオール化合物とし, ついで第二工程において
第三級ァミン存在下、
スルホニル化剤と反応させて、
一般式 （6 )
Figure imgf000024_0001
(式中、 Rは炭素数 1〜1 2のアルキル基または非置換もしくは炭素数 1〜1 2 で置換したフエ二ル基を表す。 *は前記と同じ。 ） で示される光学活性トリスル ホナ一卜化合物とし、 さらに第三工程において
該光学活性トリスルホナー卜化合物を
プロ卜ン性溶媒、 またはプロトン性溶媒と非プロ卜ン性溶媒の混合溶媒中、 塩基で処理して閉環させることを特徴とする、
式 （1 )
Figure imgf000024_0002
( R , *は前記と同じ。 ） で示される光学活性 1， 4一べンゾジォキサン誘導体 の製造法。
2 . Xが塩素原子である請求項 1に記載の光学活性 1， 4一べンゾジォキサン誘 導体の製造法。
3 . 第一工程において、 塩基としてアルカリ金属水酸化物を使用する請求項 1〜 2に記載の光学活性 1， 4—ベンゾジォキサン誘導体の製造法。
4 . 第一工程において、 溶媒として水を使用する請求項 1〜3に記載の光学活性 1 , 4一べンゾジォキサン誘導体の製造法。
5 . 第二工程において、 スルホニル化剤が
炭素数 6〜1 2のァリールスルホニルクロライド、 または炭素数 1 ~ 1 2の アルキルスルホニルク口ライドである請求項 1〜 4のいずれかに記載の光学活性 1 , 4—ベンゾジォキサン誘導体の製造法。
6 . 第二工程において、 スルホニル化剤が
p—トルエンスルホニルク口ライドである請求項 1〜 4に記載の光学活性 1， 4一べンゾジォキサン誘導体の製造法。
7 . 第二工程において、 第三級ァミンとしてトリェチルァミンと N, N, N, N ーテトラメチル— 1， 6—へキサンジァミンとの混合アミンを使用する請求項 1 〜 6のいずれかに記載の光学活性 1， 4一べンゾジォキサン誘導体の製造法。
8 . 第三工程において、 塩基として炭素数 1〜4のナトリウムアルコキシドを使 用する請求項 1〜 7のいずれかに記載の光学活性 1， 4一べンゾジォキサン誘導 体の製造法。
9 . ナトリウムアルコキシドがナトリウムメトキシドである請求項 8に記載の光 学活性 1 , 4一べンゾジォキサン誘導体の製造法。
1 0 . 第三工程において、 プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒として 炭素数 1〜 4のアルコールとテトラヒドロフランとの混合溶媒を使用する請求項 1〜 9に記載の光学活性 1， 4一べンゾジォキサン誘導体の製造法。
1 1. プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒がメタノールとテトラヒド 口フランの混合溶媒である請求項 10に記載の光学活性 1， 4一べンゾジォキサ ン誘導体の製造法。
12. 光学活性 3—ハロゲノー 1， 3—プロパンジオールが （R) -体である請 求項 1〜 11に記載の （R) — 1， 4—ベンゾジォキサン誘導体の製造法。
13. 式 （2)
Figure imgf000026_0001
で示される力テコ一ルを 一般式 （3)
Figure imgf000026_0002
(式中、 Xはハロゲン、 *は不斉中心を表す。 ） で示される光学活性 3—ハロゲ ノー 1， 2—プロパンジオール、 または式 （4
Figure imgf000026_0003
(*は前記と同じ。 ） で示される光学活性グリシドールと、
溶媒中、 塩基の存在下に反応させることを特徴とする式 （5)
Figure imgf000027_0001
(*は前記と同じ。 ） で表される光学活性トリオ一ル化合物の製造方法。
14. 塩基として水酸化ナトリウムを使用する請求項 1 3に記載の製造法。
5. 溶媒として水を使用する請求項 13〜14に記載の製造法。
16. Xが塩素原子である請求項 13〜 15に記載の製造法。
7. 一般式 （5)
Figure imgf000027_0002
で示される光学活性トリオール化合物を
第三級ァミン存在下、 スルホニル化剤と反応させることを特徴とする、 一般式 （6)
Figure imgf000027_0003
(式中、 Rは炭素数 1〜12のアルキル基または非置換もしくは炭素数 1〜12 で置換したフエ二ル基を表す。 *は前記と同じ。 ） で示される光学活性トリスル ホナー卜化合物の製造法。
1 8 . スルホニル化剤が炭素数 6〜1 2のァリールスルホニルクロライド、 また は炭素数 1 ~ 1 2のアルキルスルホニルクロライドである請求項 1 7に記載の製 造法。
1 9 . スルホニル化剤が p —トルエンスルホニルクロライドである請求項 1 8に 記載の製造法。
2 0 . 第三級ァミンとしてトリエチルァミンと N， N, N， N—テトラメチルー 1， 6—へキサンジァミンとの混合アミンを使用する請求項 1 7〜1 9のいずれ かに記載の製造法。
2 1 . 一般式 （ 6 )
Figure imgf000028_0001
( *は不斉中心を表す。 ） で示される光学活性トリスルホナ一ト化合物をプロト ン性溶媒、 またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒中、 塩基で処理 して閉環させることを特徴とする、 式 （1 )
Figure imgf000028_0002
( *は前記と同じ。 ） で示される光学活性 1， 4一べンゾジォキサン誘導体の製 造法。
2 2 . 塩基として炭素数 1〜4のナトリウムアルコキシドを使用する請求項 2 に記載の製造法。
2 3 . 塩基がナトリウムメトキシドである請求項 2 1に記載の製造法。
2 4 . プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒として、 炭素数 1〜4のァ ルコ一ルとテトラヒドロフランとの混合溶媒を使用する請求項 2 1〜 2 3に記載 の製造法。
2 5 . プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒として、 メタノールとテト ラヒドロフランの混合溶媒を使用する請求項 2 1〜2 3に記載の製造法。
2 6 . —般式 （ 6 )
Figure imgf000029_0001
(式中、 Rは炭素数 1〜1 2のアルキル基又は非置換もしくは炭素数 1〜1 2で 置換されたフエ二ル基を表す。 ） で表される光学活性トリスルホナート誘導体。
2 7 . Rが p—トリルである請求項 2 6に記載の誘導体。
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