WO2004017971A1 - Verwendung von papaverinartigem vasodilatator und pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

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    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Definitions

  • platelet aggregation inhibitors such as acetylsalicylic acid and drugs that improve erythrocyte deformability are currently prescribed.
  • vasodilators In order to generally improve the blood circulation in blood vessels, vasodilators can be administered systemically. However, it has been shown that systemic administration of vasodilators cannot achieve a long-term improvement in the blood flow in the optic nerve and retina in the normotonic, unlike in the hypertensive. There are also test results that show that a therapeutically increased blood flow in other body regions in the eye area can lead to reduced blood flow. Diabetes mellitus is a disease that can lead to poor blood circulation in the eye. Diabetes mellitus can lead to diabetic retinopathy. Diabetic retinopathy can lead to blindness in the diabetic. In the course of the development of diabetic retinopathy, there is reduced blood flow and insufficient oxygen supply to the retina.
  • EDCF vasoconstrictor
  • the object of the present invention is to specify a group of active substances or an active substance for the production of a pharmaceutical composition for the therapy of ophthalmic malfunctions which are associated with circulatory disorders in the eye or which can be attributed to circulatory disorders in the eye.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition which can be used for circulatory disorders of the eye.
  • the object on which the invention is based is achieved by the use of a papaverine-like vasodilator for the production of a pharmaceutical composition for the treatment of ophthalmic malfunctions which are associated with circulatory disorders of the eye or on Circulatory disorders of the eye can be attributed to the pharmaceutical composition being applied topically to the eye.
  • the object of the invention is further achieved by a pharmaceutical composition which comprises papaverine-like vasodilator and pharmacologically acceptable viscosity regulator, the papaverine-like vasodilator being selected from the group consisting of ethaverine, moxaverine, elziverine, their pharmacologically acceptable salts and mixtures thereof.
  • papaverine-like vasodilators are suitable for topical use on the eye.
  • the papaverine-like vasodilators are also called musculotropic spasmolytics.
  • the papaverine-like vasodilators relax the muscles by acting directly on the smooth muscle cells.
  • papaverine-like vasodilators are understood to be isoquinoline derivatives which, as a common structural element, have an isoquinoline ring system and have a vasodilatory effect.
  • the papaverine-like vasodilators have in vitro relaxing effects on smooth muscle organs including arterial vessels.
  • the effects of the papaverine-like vasodilators are attributed to an inhibition of phosphodiesterase (PDE) and a consequent increase in cyclic AMP in muscle cells.
  • PDE phosphodiesterase
  • the papaverine-like vasodilator is selected from the group consisting of papaverine, ethaverine, moxaverine, elziverine, their pharmacologically acceptable salts and mixtures thereof.
  • the structural formulas of the aforementioned compounds are given below: Papaverine (6,7-dimethoxy-1-veratrylisoquinoline):
  • All of the aforementioned active ingredients can be used as a free base or as a pharmacologically acceptable salt thereof, for example as hydrochloride, sulfate, amidosulfate, etc.
  • the active ingredients can be in the form of acid addition salts.
  • the following salts for example, have proven suitable: papaverine hydrochloride, papaverine sulfate, ethaverine hydrochloride, ethaverine amido sulfate, moxaverine hydrochloride, elziverine hydrochloride.
  • other pharmacologically acceptable salts of the aforementioned active ingredients or mixtures thereof can also be used.
  • Moxaverin or moxaverin hydrochloride have proven to be very suitable.
  • the active ingredient moxaverin extremely advantageously has a reduced toxicity and increased effectiveness compared to papaverine.
  • the papaverine-like vasodilators preferably papaverine, ethaverine, moxaverine, elziverine, their pharmacologically acceptable salts and mixtures thereof, have a local relaxing effect on the blood vessels of the eye after topical application to the surface of the eye.
  • This novel, ophthalmic use of the above-mentioned active ingredients thus avoids the undesirable effect on all blood vessels of the organism when vasodilators are administered systemically.
  • the blood vessels in the eye are selectively dilated and the blood flow to the eye is improved.
  • the expansion of the blood vessels in the eye improves the microcirculation and thus improves the supply of nutrients and oxygen to the eye via the blood.
  • the use according to the invention extremely advantageously permits the treatment of ophthalmological malfunctions which are connected with circulatory disorders of the eye or are to be attributed to circulatory disorders of the eye.
  • the ophthalmic malfunctions are selected from the group consisting of glaucoma, ophthalmic malfunctions associated with diabetes, for example neovascular glaucoma, hemorrhagic glaucoma or diabetic retinopathy.
  • the pharmaceutical composition is to be applied topically to the eye.
  • the pharmaceutical composition is in the form of eye drops, eye ointment, eye spray, eye tablets, gel, suspension, emulsion, powder or granules.
  • the active substances can be dissolved or suspended in the buffer solutions used in the customary manner, such as, for example, phosphate buffer, acetate buffer, acetate-borate buffer, borate buffer, citrate buffer, etc.
  • the active ingredients for application to the eye do not have to be in dissolved or completely dissolved form. Rather, it is sufficient if the active ingredients are in suspension.
  • the active ingredients are absorbed by the eye from the suspension applied to the surface of the eye.
  • the active ingredients can be used in customary ointment base materials, for example in hydrocarbon gels with or without Emulsifier additives such as cholesterol, wool wax, wool wax alcohols, cetanol, etc. can be formulated.
  • the pharmaceutical composition additionally comprises a viscosity regulator.
  • the viscosity regulator is preferably selected from the group consisting of chondroitin sulfate, polyacrylamide, polyacrylic acid, polyacrylic resins, polyethylene glycol, cellulose derivatives, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, hyaluronic acid, hyaluronates and mixtures thereof.
  • viscosity regulators are substances that are pharmacologically compatible and have a viscosity-increasing effect.
  • the viscosity regulator preferably has a viscoelastic behavior.
  • the viscosity-increasing effect has the extremely advantageous effect that the pharmaceutical composition applied to the surface of the eye has an increased residence time and does not flow off the surface of the eye again.
  • a very suitable viscosity regulator is hyaluronic acid or its salts.
  • Potassium, sodium, calcium and / or magnesium hyaluronates, for example, can be used as salts of hyaluronic acid.
  • the hyaluronate is preferably sodium hyaluronate.
  • Hyaluronic acid or hyaluronate are structurally similar to mucin, the bottom layer of the three-layer tear film, and ensure optimal wetting of the corneal and conjunctival parts.
  • the hyaluronic acid and / or the hyaluronate thus imitates the mucus phase of the tear film and thus extends the length of time of the applied active ingredient on the eye, since the viscosity counteracts drainage.
  • the non-Newtonian flow behavior of the hyaluronic acid or the hyaluronates requires an excellent property for use on the eye, namely that the viscosity decreases with increasing shear rate.
  • a shear stress is applied to the pharmaceutical composition via the blinking of the eyelid, whereby the initially increased viscosity is reduced.
  • the blinking of the eyelid lowers the viscosity so that a uniform film is formed on the surface of the eye.
  • the viscosity increases so that the film adheres well to the surface of the eye.
  • hyaluronic acid or its salts as a viscosity regulator is extremely advantageous when it comes to visual impairment.
  • the hyaluronic acid and / or the hyaluronate has a molecular weight in a range from about 50,000 to about 10,000,000 daltons, preferably from about 250,000 to about 5,000,000 daltons, more preferably between about 500,000 to 4,000,000 daltons more preferably between about 1,500,000 to 3,500,000 daltons.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising papaverine-like vasodilator and pharmacologically acceptable viscosity regulator.
  • the papaverine-like vasodilator is selected from the group consisting of papaverine, ethaverine, moxaverine, elziverine, their pharmacologically acceptable salts and mixtures thereof.
  • the viscosity regulator is selected from the group consisting of chondroitin sulfate, polyacrylamide, polyacrylic acid, polyacrylic resins, polyethylene glycol, cellulose derivatives, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hyaluronic acid, hyaluronate and mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition is in the form of eye drops, eye ointment, eye spray, eye tablets, gel, suspension, emulsion, powder or granules.
  • the pharmaceutical composition is in dry form, for example as a powder or granules, it can be dissolved or suspended in a liquid carrier, for example a sterile buffer solution, immediately before application to the eye surface and then applied.
  • a liquid carrier for example a sterile buffer solution
  • the dosage of the papaverine-like vasodilators depends on the individual circumstances of the clinical picture to be treated and the person to be treated. If the circulatory disorders in the eye are detected at a very early stage, the dosage is lower than in an advanced stage of the disease.
  • the amount of papaverine-like vasodilator contained in a unit dose to be administered to the eye can be between 0.001 mg / ml and 100 mg / ml, preferably between 0.1 mg / ml and 50 mg / ml, more preferably between about 0.5 mg / ml and 10 mg / ml.
  • the active ingredient is preferably in the form of an acid addition salt.
  • Acid addition salts are generally good or better water-soluble than the free base.
  • the above-mentioned liquid formulations, such as drops, spray, etc. can therefore be prepared with an aqueous buffer solution.
  • moxaverine hydrochloride is used.
  • the moxaverine hydrochloride is preferably used as a solution in an aqueous buffer solution with a pH of 3 to 3.5. After applying the aqueous solution to the corneal surface of the eye, the active ingredient moxaverin hydrochloride is quickly absorbed by the eye.
  • Moxaverine hydrochloride can also be aqueous Suspension are used, the active ingredient being only partially dissolved.
  • Moxaverine hydrochloride is preferably used in completely dissolved form in a slightly acidic or neutral solution, preferably with a pH of 3-7.5.
  • the active ingredient moxaverin is well tolerated by humans even in high doses. No side effects of the active ingredient moxaverin have been reported to date. No interactions with other agents are known. This makes it possible to use moxaverin in addition to other active ingredients in the therapy of ophthalmic malfunctions.
  • papaverine-like vasodilators preferably the active ingredient moxaverin, not only cause vasodilation of the blood vessels in the eye.
  • Papaverine-like vasodilators also have a beneficial hemorheological effect, which means that they improve the flowability of the blood.
  • the active ingredients used in the use according to the invention or in the manufacture of the pharmaceutical composition according to the invention produce two physiological effects which are extremely advantageous in the therapy of circulatory disorders of the eye.
  • vasodilation occurs, i.e. a decrease in the flow resistance of the blood vessel.
  • the flow properties of the blood improve. This synergistic effect leads to a significant improvement in the blood supply to the eye.
  • the active ingredient moxaverin has proven to be very suitable.
  • the deformability of erythrocyte membranes stiffened by stress for example hypoxia, hyperosmolarity, lactacidosis
  • the induced improvement in the deformability of the erythrocytes leads, in addition to the vasodilation, to improved blood circulation in the eye and thus to a relief from the malfunctions caused by the circulatory disorder.
  • the active ingredient moxaverin hydrochloride shows that when a solution containing moxaverin is applied topically to the surface of the eye - compared to systemic application - the active ingredient moxaverin is absorbed by the eye in high concentrations and for a long time.
  • moxaverin hydrochloride 4.41 mg were made up to 10 ml with the above buffer solution and dissolved. 14 C-labeled moxaverin was added to this moxaverin-containing solution until an activity of 100 ⁇ Ci / ml was obtained. With the addition of NaCl, the solution was adjusted to be iso-osmolar.
  • each rabbit was drawn from the central artery of the ear using a heparinized syringe.
  • the heparin prevented the blood drawn from coagulating.
  • the rabbits were each sacrificed by administering an overdose of Eutha-6 Cll sodium pentobarbital solution (available from Western Medical Supply Inc., Arcadia, CA, USA) into the side vein of the rabbit ear.
  • Eutha-6 Cll sodium pentobarbital solution available from Western Medical Supply Inc., Arcadia, CA, USA
  • the rabbit eyes were then worked up as follows.
  • a liquid sample of the aqueous humor and a liquid sample from the vitreous body were taken from the first eye using a syringe.
  • the second eye was cut open for the purpose of tissue extraction.
  • a scalpel of size 10 a cut was made around the entire eye at a distance of about 1 cm from the outer limbus of the eye.
  • the skin was lifted off to get into the eye socket.
  • the tissue between the eyeball and the eye socket was cut.
  • the four eye muscles were removed with surgical scissors severed and the eyeball was removed from the eye socket.
  • the tendon / was cut.
  • the eye was subsequently washed in 1 x phosphate buffered saline (available from Gibco, Grand Island, NY, USA) to remove blood and hair.
  • the skin and flesh were removed from the back of the eyes with tweezers, scissors and a scalpel.
  • the skin or flesh around the eye was cut off along the limbus between the skin and conjunctiva (conjunctiva).
  • the conjunctiva was subsequently removed.
  • the cornea was removed by cutting along the sclera with a size 11 scalpel.
  • the iris and ciliary body were removed together with the cornea and the tissue was removed.
  • the eye lens could then be removed using tweezers.
  • the remnants of the vitreous were squeezed out and the outer layers of the eyeball were cut eight times to lay them flat.
  • tissue solubilizer 0.5 N sodium hydroxide solution, 15% by volume Triton X-100 in Ringer's solution with bicarbonate. The tissue samples were sonicated for 12-18 hours to destroy the tissues.
  • Table 1 The results are shown in Tables 1 to 4 and illustrated graphically in FIGS. 1 to 4.
  • the information in the tables is in [mg moxaverin / g wet tissue].
  • the active ingredient moxaverin accumulates in the conjunctiva, the cornea, the iris and the ciliary body as well as in the retina upon ocular application. After 120 minutes, the concentration in the conjunctiva and the cornea decreased, whereas the concentration of active substances in the iris and ciliary body almost doubled. The concentration of moxaverin in the retina is increased by approximately 50% after 120 minutes compared to the time after 30 minutes.
  • the concentration of moxaverin in the iris or ciliary body is about a factor of 6 lower at 30 minutes with systemic application than with topical application. After 120 minutes the moxaverin concentration is in the iris or the ciliary body after systemic application is approximately 18 times smaller than with topical application.
  • the moxaverin concentration in the iris or ciliary body at the time of 120 minutes is only about 63% of the concentration after 30 minutes with systemic application.
  • the concentration of moxaverin in the iris or ciliary body increases by a factor of 2 from the time 30 minutes to the time 120 minutes.
  • the moxaverin concentration in the retina also decreases by a factor of 1.6 from 30 to 120 minutes, whereas with topical application it increases by a factor of 1.4 in the same period.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von papaverinartigem Vasodilalator zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung ophthalmologischer Fehlfunctionen, die mit Durchblutungsstörungen des Auges verbunden sind oder auf Durchblutungsstörungen des Auges zurückzuführen sind, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung topisch am Auge aufzubringen ist. Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die papaverinartigen Vasodilatator und pharmakologisch verträglichen Viskositätsregler umfasst.

Description

Verwendung von papaverinartigem Vasodilatator und pharmazeutische
Zusammensetzung
Viele Augenkrankheiten sind mit Durchblutungsstörungen verbunden bzw. auf Durchblutungsstörungen zurückzuführen. Diese Durchblutungsstörungen können beispielsweise zu Funktionsstörungen der Sehnerven (Normaldruckglaukom) und der Netzhaut führen. Dabei kann es zum einen zu einer Unterversorgung des Auges mit Nährstoffen und mithin zu einer chronischen Ernährungsstörung des Augengewebes kommen. Von größerer Bedeutung ist jedoch die durch die Zirkulationsstörungen des Blutflusses bedingte Sauerstoffunterversorgung des Auges, d.h. Hypoxie des Auges.
Bei chronischer Minderdurchblutung des Auges, insbesondere bei vaskulärer Sehneπ/enatrophie, bei fortgeschrittenem Glaukom (ohne Hochdruck) und bei Makuladegeneration ist es schwierig, Empfehlungen für eine Therapie auszusprechen.
Als Therapieansatz könnte versucht werden, den Druckgradienten des Blutstromes in den Augengefäßen zu erhöhen, um eine verbesserte Durchblutung zu bewirken. Eine solche Vorgehensweise kann jedoch langfristig zu einer Gefäßschädigung führen.
Zur Dauerbehandlung werden zur Zeit insbesondere Thrombozytenaggregations- hemmer wie Acetylsalicylsäure und Medikamente, die die Erythrozytenverformbarkeit verbessern, verordnet.
Um allgemein die Durchblutung von Blutgefäßen zu verbessern, können systemisch Vasodilatatoren verabreicht werden. Es hat sich jedoch gezeigt, daß durch systemische Verabreichung von Vasodilatatoren eine langfristige Verbesserung der Durchblutung in Sehnerv und Netzhaut beim Normotoniker, im Gegensatz zum Hypertoniker, nicht erreicht werden kann. Des weiteren gibt es Versuchsergebnisse, die zeigen, daß eine therapeutisch gesteigerte Durchblutung in anderen Körperregionen im Augenbereich zu einer Minderdurchblutung führen kann. Ein Krankheitsbild, bei dem es zu einer Durchblutungsstörung des Auges kommen kann, ist Diabetes mellitus. Bei Diabetes mellitus kann es zu einer diabetischen Retinopathie kommen. Die diabetische Retinopathie kann im weiteren Verlauf zur Erblindung des Diabetikers führen. Im Zuge der Entstehung der diabetischen Retinopathie kommt es zu einer Minderdurchblutung und Sauerstoffunterversorgung der Netzhaut. Als Folge der sich entwickelnden retinalen Hypoxie und eines Verlusts an Perizyten (Adventitiazellen) setzt eine Proliferation von Endothelzellen mit der Bildung von Mikroaneurysmen und Gefäßneubildungen ein. Es entstehen dabei intraretinale mikrovaskuläre Anomalien. Als Folge davon wird die Minderdurchblutung durch die Bildung eines gefäßverengenden Faktors (EDCF) durch Endothelzellen in der hypoxischen Netzhaut verstärkt.
Es besteht mithin ein Bedarf an einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Therapie einer diabetischen Retinopathie.
Bei Durchblutungsstörungen des Auges, wie beispielsweise bei der vorstehend erwähnten diabetischen Retinopathie, nach einer Zentralvenenthrombose oder Stenose der Aorta carotis kann es zur Gefäßneubildung und mithin zu einem Neovaskularisationsglaukom oder hämorrhagischen Glaukom kommen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Angabe einer Wirkstoffgruppe bzw. eines Wirkstoffs zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Therapie von ophthalmologischen Fehlfunktionen, die mit Durchblutungsstörungen am Auge verbunden sind bzw. auf Durchblutungsstörungen des Auges zurückzuführen sind.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die bei Durchblutungsstörungen des Auges verwendbar ist.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird durch die Verwendung von papaverinartigem Vasodilatator zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung ophthaimologischer Fehlfunktionen, die mit Durchblutungsstörungen des Auges verbunden sind oder auf Durchblutungsstörungen des Auges zurückzuführen sind, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung topisch am Auge aufzubringen ist, gelöst.
Bevorzugte Weiterbildungen der Verwendung sind in den Ansprüche 2 bis 6 angegeben.
Die Aufgabe der Erfindung wird ferner durch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die papaverinartigen Vasodilatator und pharmakologisch verträglichen Viskositätsregler umfaßt, wobei der papaverinartige Vasodilatator aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Ethaverin, Moxaverin, Elziverin, deren pharmakologisch verträglichen Salze sowie Mischungen davon besteht, gelöst.
Bevorzugte Weiterbildungen der pharmazeutischen Zusammensetzung sind in den Ansprüchen 8 und 9 angegeben.
Die Erfinder haben überraschend gefunden, daß sich papaverinartige Vasodilatatoren zur topischen Anwendung am Auge eignen. Die papaverinartigen Vasodilatatoren werden auch als muskulotrope Spasmolytika bezeichnet. Die papaverinartigen Vasodilatatoren bewirken eine Erschlaffung der Muskulatur durch direkte Einwirkung auf die glatten Muskelzellen. Unter papaverinartigen Vasodilatatoren werden im Sinne der Erfindung Isochinolinderivate verstanden, die als gemeinsames Strukturelement ein Isochinolinringsyste aufweisen und eine vasodilatatorische Wirkung haben.
Die papaverinartigen Vasodilatatoren zeigen in vitro relaxierende Wirkungen auf glattmuskuläre Organe einschließlich arterieller Gefäße. Die Wirkungen der papaverinartigen Vasodilatatoren werden auf eine Hemmung der Phosphodiesterase (PDE) und einen dadurch bedingten Anstieg an zyklischem AMP in Muskelzellen zurückgeführt.
Gemäß einer bevorzugten Weiterbildung wird der papaverinartige Vasodilatator aus der Gruppe ausgewählt, die aus Papaverin, Ethaverin, Moxaverin, Elziverin, deren pharmakologisch verträglichen Salzen sowie Mischungen davon besteht. Die Strukturformeln der vorgenannten Verbindungen sind nachstehend angegeben: Papaverin (6,7-Dimethoxy-1-veratrylisochinolin):
Figure imgf000005_0001
Ethaverin (6,7-Diethoxy-1-(3\4'-diethoxybenzyl)isochinolin):
Figure imgf000005_0002
Moxaverin (1 -Benzyl-3-ethyl-6,7-dimethoxyisochinolin):
Figure imgf000005_0003
Elziverin:
Figure imgf000005_0004
Sämtliche vorgenannten Wirkstoffe können als freie Base oder als pharmakologisch verträgliches Salz davon, beispielsweise als Hydrochlohd, Sulfat, Amidosulfat, etc., verwendet werden. Die Wirkstoffe können dabei in Form von Säureadditionssalzen vorliegen. Als geeignet haben sich beispielsweise folgende Salze erwiesen: Papaverinhydrochlorid, Papaverinsulfat, Ethaverinhydrochlorid, Ethaverinamidosulfat, Moxaverinhydrochlorid, Elziverinhydrochlorid. Selbstverständlich können auch andere pharmakologisch verträglichen Salze der vorgenannten Wirkstoffe oder Mischungen davon verwendet werden.
Als sehr geeignet haben sich Moxaverin bzw. Moxaverinhydrochlorid erwiesen. Der Wirkstoff Moxaverin weist äußerst vorteilhaft eine gegenüber Papaverin verringerte Toxizität und erhöhte Wirksamkeit auf.
Im Tierversuch hat sich überraschend gezeigt, daß die papaverinartigen Vasodilatatoren bei topischer Applikation auf die Augenoberfläche für das Auge sehr gut verträglich sind.
In einer Verträglichkeitsstudie wurden 50 μl einer Moxaverinhydrochlorid-haltigen wässrigen Lösung pH 3,0 - 3,5 über einen Zeitraum von 28 Tagen mit vier Applikationen pro Werktag und zwei Applikationen pro Wochenendtag in einer Einzeldosis in das rechte Auge von jeweils zwölf Albino-Kaninchen gegeben. Das linke Auge diente jeweils als Kontrolle. Die Bewertung der Augenreaktion erfolgte gemäß der Tabelle der EU-Richtlinie 92/69/EEC, Anlage, Verfahren B.5.
Kein Kaninchen zeigte ein Anschwellen der Lider oder irgendeine Rötung der Bindehaut. Bei keinem der zwölf Albino-Kaninchen wurden Änderungen der Iris oder eine Trübung der Cornea beobachtet.
Die papaverinartigen Vasodilatatoren, vorzugsweise Papaverin, Ethaverin, Moxaverin, Elziverin, deren pharmakologisch verträglichen Salze sowie Mischungen davon wirken nach topischer Aufbringung auf die Augenoberfläche lokal relaxierend auf die Blutgefäße des Auges ein. Diese neuartige, ophthalmologische Verwendung der vorgenannten Wirkstoffe vermeidet mithin die bei systemischer Verabreichung von Vasodilatatoren unerwünschte Wirkung auf sämtliche Blutgefäße des Organismus. Die Blutgefäße des Auges werden selektiv erweitert und mithin die Durchblutung des Auges verbessert. Durch die Erweiterung der Blutgefäße des Auges erfolgt eine Verbesserung der MikroZirkulation und damit eine verbesserte Versorgung des Auges mit Nährstoffen und Sauerstoff über das Blut.
Äußerst vorteilhaft erlaubt die erfindungsgemäße Verwendung die Behandlung ophthalmologischer Fehlfunktionen, die mit Durchblutungsstörungen des Auges verbunden sind oder auf Durchblutungsstörungen des Auges zurückzuführen sind.
Gemäß einer bevorzugten Weiterbildung werden die ophthalmologischen Fehlfunktionen aus der Gruppe ausgewählt, die aus Glaukom, mit Diabetes verbundenen ophthalmologischen Fehlfunktionen, beispielsweise Neovaskularisationsglaukom, hämorrhagisches Glaukom oder diabetischer Retinopathie, besteht.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung topisch am Auge aufzubringen.
Gemäß einer bevorzugten Weiterbildung liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form von Augentropfen, Augensalbe, Augenspray, Augentablette, Gel, Suspension, Emulsion, Pulver oder Granulat vor.
Zur Herstellung der Augentropfen und des Augensprays können die Wirkstoffe in üblicher Weise verwendeten Pufferlösungen wie beispielsweise Phosphatpuffer, Acetatpuffer, Acetat-Borat-Puffer, Boratpuffer, Citratpuffer, etc. gelöst oder suspendiert werden.
Es hat sich überraschend gezeigt, daß die Wirkstoffe für die Applikation am Auge nicht in gelöster oder vollständig gelöster Form vorliegen müssen. Vielmehr reicht es aus, wenn die Wirkstoffe in Suspension vorliegen. Die Wirkstoffe werden von dem Auge aus der auf die Augenoberfläche aufgebrachten Suspension aufgenommen.
Bei der Herstellung von Augensalben können die Wirkstoffe in üblichen Salbengrundstoffen, beispielsweise in Kohlenwasserstoffgelen mit oder ohne Emulgatorzusatz, wie beispielsweise Cholesterin, Wollwachs, Wollwachsalkohole, Cetanol, etc. formuliert werden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen Viskositätsregler.
Bevorzugt wird der Viskositätsregler aus der Gruppe ausgewählt, die Chondroitinsulfat, Polyacrylamid, Polyacrylsäure, Polyacrylharze, Polyethylenglykol, Cellulosederivate, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Hyaluronsäure, Hyaluronate und Mischungen davon besteht.
Als Viskositätsregler werden vorliegend Stoffe bezeichnet, die pharmakologisch verträglich sind und eine Viskositätserhöhende Wirkung haben. Vorzugsweise weist der Viskositätsregler ein viskoelastisches Verhalten auf.
Die Viskositätserhöhende Wirkung bewirkt äußerst vorteilhaft, daß die auf die Augenoberfläche aufgebrachte pharmazeutische Zusammensetzung eine erhöhte Verweildauer aufweist und nicht von der Augenoberfläche wieder abfließt.
Ein sehr geeigneter Viskositätsregler ist Hyaluronsäure oder sind deren Salze. Als Salze der Hyaluronsäure können beispielsweise Kalium-, Natrium-, Calcium- und/oder Magnesiumhyaluronate verwendet werden.
Vorzugsweise ist das Hyaluronat Natrium-Hyaluronat.
Hyaluronsäure bzw. Hyaluronat weisen eine strukturelle Ähnlichkeit mit Mucin, der untersten Schicht des dreischichtigen Tränenfilms, auf und sorgen für eine optimale Benetzung der Hornhaut- und Bindehautepitelien.
Die Hyaluronsäure und/oder das Hyaluronat imitiert damit die Schleimphase des Tränenfilms und verlängert somit die Verweildauer des aufgebrachten Wirkstoffs auf dem Auge, da die Viskosität einem Abfließen entgegenwirkt. Das Nicht-Newtonsche Fließverhalten der Hyaluronsäure bzw. der Hyaluronate bedingt eine für die Anwendung am Auge hervorragende Eigenschaft, daß nämlich die Viskosität mit zunehmender Schergeschwindigkeit abnimmt. Nach Aufbringung einer Zusammensetzung mit papavehnartigem Wirkstoff und Viskositätsrelger, vorzugsweise Hyaluronsäure oder Hyaluronat, auf die Hornhaut des Auges wird über den Lidschlag des Augenlides eine Scherspannung an die pharmazeutische Zusammensetzung angelegt, wodurch die zunächst erhöhte Viskosität erniedrigt wird. Durch den Lidschlag des Augenlides erniedrigt sich die Viskosität, so daß sich ein gleichmäßiger Film auf der Oberfläche des Auges ausbildet. Nach dem Lidschlag erhöht sich die Viskosität, so daß der Film an der Augenoberfläche gut anhaftet. Äußerst vorteilhaft kommt es bei Verwendung von Hyaluronsäure oder deren Salzen als Viskositätsregler zu keiner Visusbeeinträchtigung.
Vorzugsweise weist die Hyaluronsäure und/oder das Hyaluronat ein Molekulargewicht auf, das in einem Bereich von etwa 50.000 bis etwa 10.000.000 Dalton, bevorzugt von etwa 250.000 bis etwa 5.000.000 Dalton, weiter bevorzugt zwischen etwa 500.000 bis 4.000.000 Dalton, noch weiter bevorzugt zwischen etwa 1.500.000 bis 3.500.000 Dalton, liegt.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die papaverinartigen Vasodilatator und pharmakologisch verträglichen Viskositätsregler umfaßt.
Gemäß einer bevorzugten Weiterbildung wird der papaverinartige Vasodilatator aus der Gruppe ausgewählt, die aus Papaverin, Ethaverin, Moxaverin, Elziverin, deren pharmakologisch verträglichen Salzen sowie Mischungen davon besteht.
Weiterhin ist bevorzugt, daß der Viskositätsregler aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Chondroitinsulfat, Polyacrylamid, Polyacrylsäure, Polyacrylharze, Polyethylenglykol, Cellulosederivate, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Hyaluronsäure, Hyaluronat und Mischungen davon besteht. Gemäß einer weiteren Weiterbildung der vorliegenden Erfindung liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form von Augentropfen, Augensalbe, Augenspray, Augentablette, Gel, Suspension, Emulsion, Pulver oder Granulat vor.
Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung in trockener Form, bspw. als Pulver oder Granulat, vorliegt, kann diese unmittelbar vor einer Applikation auf die Augenoberfläche in einem flüssigen Träger, bspw. einer sterilen Pufferlösung, gelöst oder suspendiert und nachfolgend appliziert werden.
Im übrigen wird auf die vorstehenden Ausführungen zur erfindungsgemäßen Verwendung von papaverinartigem Vasodilatator Bezug aufgenommen, die entsprechend für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung gelten.
Die Dosierung der papaverinartigen Vasodilatatoren hängt von den einzelnen Umständen des zu therapierenden Krankheitsbildes sowie der zu therapierenden Person ab. Sofern die Durchblutungsstörungen im Auge zu einem sehr frühzeitigen Zeitpunkt erkannt werden, ist die Dosierung geringer als in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium.
Die in einer an das Auge zu verabreichenden Einheitsdosierung enthaltenen Menge an papaverinartigem Vasodilatator kann zwischen 0,001 mg/ml und 100 mg/ml, vorzugsweise zwischen 0,1 mg/ml und 50 mg/ml, weiter bevorzugt zwischen etwa 0,5 mg/ml und 10 mg/ml, liegen.
Vorzugsweise liegt der Wirkstoff als Säureadditionssalz vor. Säureadditionssalze sind in der Regel gut bzw. besser als die freie Base wasserlöslich. Mithin können die vorgenannten Flüssigkeitsformulierungen, wie Tropfen, Spray etc. mit einer wässrigen Pufferlösung hergestellt werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird Moxaverinhydrochlorid verwendet. Das Moxaverinhydrochlorid wird vorzugsweise als Lösung in wässriger Pufferlösung mit einem pH von 3 - 3,5 verwendet. Nach Aufbringung der wässrigen Lösung auf die Hornhautoberfläche des Auges wird der Wirkstoff Moxaverinhydrochlorid schnell von dem Auge aufgenommen. Moxaverinhydrochlorid kann aber auch als wässrige Suspension verwendet werden, wobei der Wirkstoff nur teilweise gelöst ist. Vorzugsweise wird Moxaverinhydrochlorid in vollständig gelöster Form in leicht saurer oder neutraler Lösung, vorzugsweise mit einem pH von 3-7,5, verwendet.
Der Wirkstoff Moxaverin ist auch in hoher Dosierung für den Menschen gut verträglich. Nebenwirkungen des Wirkstoffs Moxaverin sind bislang nicht bekannt geworden. Auch sind keine Wechselwirkungen mit anderen Mitteln bekannt. Somit ist die Verwendung von Moxaverin neben weiteren Wirkstoffen bei der Therapie von ophthalmologischen Fehlfunktionen möglich.
Äußerst vorteilhaft bewirken papaverinartige Vasodilatatoren, vorzugsweise der Wirkstoff Moxaverin, nicht nur eine Vasodilatation der Blutgefäße im Auge. Papaverinartige Vasodilatatoren besitzen auch eine vorteilhafte hämorheologische Wirkung, das heißt, sie verbessern die Fließfähigkeit des Blutes.
Mithin bewirken die bei der erfindungsgemäßen Verwendung bzw. bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendeten Wirkstoffe zwei bei der Therapie von Durchblutungsstörungen des Auges äußerst vorteilhafte physiologische Effekte. Zum einen tritt eine Gefäßerweiterung ein, d.h. eine Abnahme des Strömungswiderstandes des Blutgefäßes. Auf der anderen Seite verbessern sich die Fließeigenschaften des Blutes. Durch diesen synergistischen Effekt kommt es zu einer signifikanten Verbesserung der Durchblutung des Auges.
Der Wirkstoff Moxaverin hat sich dabei als sehr geeignet erwiesen.
Unter Einwirkung von Moxaverin wird die Verformbarkeit von durch Streß, beispielsweise Hypoxie, Hyperosmolarität, Lactazidose, versteiften Erythrozytenmembranen normalisiert. Die induzierte Verbesserung der Verformbarkeit der Erythrozyten führt neben der Gefäßerweiterung zu einer verbesserten Durchblutung des Auges und somit zu einer Linderung der durch die Durchblutungsstörung hervorgerufenen Fehlfunktionen. In dem nachfolgenden Beispiel wird anhand des Wirkstoffs Moxaverin-Hydrochlorid gezeigt, daß bei topischer Applikation einer Moxaverin-haltigen Lösung auf die Augenoberfläche - im Vergleich zu einer systemischen Applikation- der Wirkstoff Moxaverin in hohen Konzentrationen und langanhaltend vom Auge aufgenommen wird.
Dieses Beispiel wird lediglich zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben. Die Erfindung ist keinesfalls auf diese beispielhafte Ausführungsform der Erfindung beschränkt anzusehen.
Beispiel
1. Herstellung 14C-markierter Moxaverinlösung
19,03 g wasserfreie Citronensäure wurden in 200 ml 1 M Natronlauge gelöst. Zu dieser Lösung wurde nachfolgend entmineralisiertes Wasser bis auf 1000 ml zugegeben. 100,75 ml dieser Stammlösung wurden mit 0,1 M HCI gemischt, um 250 ml Pufferlösung mit einem pH von 3 zu ergeben.
4,41 mg Moxaverin-Hydrochlorid wurden ad 10 ml mit der vorstehenden Pufferlösung aufgefüllt und gelöst. Zu dieser Moxaverin-haltigen Lösung wurde 14C-markiertes Moxaverin hinzugeben, bis eine Aktivität von 100 μCi/ml erhalten wurden. Unter Zugabe von NaCI wurde die Lösung iso-osmolar eingestellt.
2. Tierexperimentelle Untersuchung
Die experimentellen Untersuchungen wurden an Kaninchen (männliche, pigmentierte gestreifte holländische Kaninchen, erhältlich bei Irish Farm, Norco, CA, USA) durchgeführt, wobei die Moxaverin-haltige Lösung topisch als auch systemisch verabreicht wurde. Die Aufnahme von Moxaverin wurde nach 30 Minuten sowie nach 120 Minuten bestimmt. Für jeden Zeitpunkt und für jede Applikationsart wurde ein Kaninchen verwendet. 2.1 Okulare Applikation
50 μl der unter 1. beschriebenen 14C-markierten Moxaverinlösung wurden mit einer 100 μl-Pipette in jedes der beiden Kaninchenaugen geträufelt.
2.2 Systemische Applikation
100 μl der unter 1. beschriebenen 1 C-markierten Moxaverinlösung wurden nach Desinfektion des Ohres intravenös in die Seitenvene des Kaninchenohres injiziert.
2.3 Probenaufarbeitung
Nach 30 bzw. 120 Minuten wurden jedem Kaninchen aus der zentralen Arterie des Ohres unter Verwendung einer heparinisierten Spritze Blut abgenommen. Das Heparin verhinderte eine Koagulation des abgenommenen Blutes.
Nach der Blutabnahme wurden die Kaninchen jeweils durch Verabreichung einer Überdosis Eutha-6 Cll- Natriumpentobarbitallösung ( erhältlich bei Western Medical Supply Inc., Arcadia, CA, USA) in die Seitenvene des Kaninchenohres getötet.
Die Kaninchenaugen wurden dann jeweils wie folgt aufgearbeitet.
Aus dem ersten Auge wurde jeweils eine Flüssigkeitsprobe des Kammerwassers sowie eine Flüssigkeitsprobe aus dem Glaskörper unter Verwendung einer Spritze entnommen.
Das zweite Auge wurde zum Zwecke der Gewebegewinnung aufgeschnitten. Mit einem Skalpell der Größe 10 wurde ein Schnitt um das gesamte Auge in etwa 1 cm Abstand zum äußeren Limbus des Auges gesetzt. Die Haut wurde abgehoben, um in die Augenhöhle zu gelangen. Das Gewebe zwischen Augapfel und Augenhöhle wurde durchschnitten. Mit chirurgischen Scheren wurden die vier Augenmuskeln durchtrennt und der Augapfel wurde aus der Augenhöhle entnommen. Der Sehnen/ wurde durchschnitten. Das Auge wurde nachfolgend in 1 x Phosphat-gepufferter Saline (erhältlich von Gibco, Grand Island, NY, USA) gewaschen, um Blut und Haare zu entfernen.
Mit Pinzette, Schere und Skalpell wurden die Haut und das Fleisch von der Augen rückseite entfernt. Die um das Auge angeordnete Haut bzw. das Fleisch wurden entlang des Limbus zwischen Haut und Bindehaut (Conjunctiva) abgeschnitten. Nachfolgend wurde die Bindehaut abgelöst. Die Hornhaut (Kornea) wurde entfernt, indem entlang der Lederhaut (Sklera) mit einem Skalpell der Größe 11 geschnitten wurde. Die Iris und der Ziliarkörper wurden zusammen mit der Hornhaut entnommen und vom Gewebe befreit. Die Augenlinse konnte dann mit einer Pinzette entnommen werden. Die Reste des Glaskörpers wurden ausgedrückt und die äußeren Schichten des Augapfels wurden achtmal zerschnitten, um diese flach zu legen.
Sämtliche Gewebe wurden in Szintillationsröhrchen überführt, die jeweils 1 ml Gewebesolubilisator (0,5 N Natronlauge, 15 Vol.-% Triton X-100 in Ringerscher Lösung mit Bikarbonat) enthielten. Die Gewebeproben wurden für 12 bis 18 Stunden mit Ultraschall beschallt, um die Gewebe zu zerstören.
Nach Abwiegen der Probenröhrchen wurden 5 ml Szintillations-Cocktail Econo-Safe® (erhältlich bei Research Products Intl. Corp., Mount Prospect, IL, USA) zugegeben und nachfolgend die radioaktive Strahlung in einem Szintillationszähler der Fa. Beckman nach Herstellerangaben vermessen.
3. Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 bis 4 wiedergegeben und in Fig. 1 bis 4 graphisch veranschaulicht. Die Angaben in den Tabellen sind in [mg Moxaverin/g feuchtes Gewebe]. Tabelle 1
Wirkstoffmenge im feuchten Gewebe bei okularer Applikation nach 30 Minuten
Figure imgf000015_0001
Tabelle 2
Wirkstoffmenge im feuchten Gewebe bei okularer Applikation nach 120 Minuten
Figure imgf000015_0002
Tabelle 3
Wirkstoffmenge im feuchten Gewebe bei systemischer Applikation nach 30 Minuten
Figure imgf000015_0003
Tabelle 4
Wirkstoffmenge im feuchten Gewebe bei systemischer Applikation nach 120 Minuten
Figure imgf000016_0001
In Fig. 1 bis 4 sind jeweils die gemittelten Meßwerte aus den Tabellen 1 bis 4 aufgetragen.
Aus Fig. 1 und Fig. 2 ist deutlich zu erkennen, daß sich der Wirkstoff Moxaverin bei okularer Applikation in der Bindehaut, der Hornhaut, der Iris und dem Ziliarkörper sowie in der Netzhaut anreichert. Nach 120 Minuten hat die Konzentration in der Bindehaut und der Hornhaut abgenommen, wohingegen sich die Wirkstoffkonzentration in der Iris und dem Ziliarkörper nahezu verdoppelt hat. In der Netzhaut ist die Konzentration an Moxaverin nach 120 Minuten, verglichen mit dem Zeitpunkt nach 30 Minuten, um etwa 50 % erhöht.
Die Ergebnisse zeigen, daß der Wirkstoff Moxaverin nach topischer Aufbringung auf der Augenoberfläche sehr gut vom Auge aufgenommen wird.
Bei systemischer Verabreichung von Moxaverin wird nach 30 Minuten eine Konzentration in der Netzhaut erreicht, die leicht über derjenigen bei topischer Verabreichung liegt.
Die Konzentration von Moxaverin in der Iris bzw. dem Ziliarkörper ist bei systemischer Applikation zum Zeitpunkt 30 Minuten etwa um den Faktor 6 kleiner als bei topischer Applikation. Nach 120 Minuten ist die Moxaverinkonzentration in der Iris bzw. dem Ziliarkörper nach systemischer Applikation etwa um den Faktor 18 kleiner als bei topischer Applikation.
Des weiteren ist anzumerken, daß die Moxaverinkonzentration in der Iris bzw. dem Ziliarkörper zum Zeitpunkt 120 Minuten nur etwa 63 % der Konzentration nach 30 Minuten bei systemischer Applikation beträgt. Bei topischer Applikation erhöht sich hingegen die Konzentration von Moxaverin in der Iris bzw. dem Ziliarkörper vom Zeitpunkt 30 Minuten bis zum Zeitpunkt 120 Minuten etwa um den Faktor 2.
Ebenfalls nimmt bei systemischer Applikation die Moxaverinkonzentration in der Netzhaut von 30 bis 120 Minuten um den Faktor 1 ,6 ab, wohingegen sie bei topischer Applikation in dem gleichen Zeitraum um den Faktor 1 ,4 zunimmt.
Diese Ergebnisse zeigen deutlich, daß bei gleicher Applikationsmenge der Wirkstoff Moxaverin bei topischer Applikation vom Auge besser aufgenommen wird und eine deutlich längere biologische Verfügbarkeit im Auge aufweist. Mithin erlaubt die topische Applikation von Moxaverin am Auge eine deutlich längere und stabilere Therapie, als dies bei systemischer Applikation von Moxaverin möglich ist.
Die vorteilhafte topische Verabreichung von paraverinartigem Vasodilatator wurden beim vorstehenden Beispiel anhand von Moxaverin gezeigt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von papaverinartigem Vasodilatator zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung ophthalmologischer Fehlfunktionen, die mit Durchblutungsstörungen des Auges verbunden sind oder auf Durchblutungsstörungen des Auges zurückzuführen sind, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung topisch am Auge aufzubringen ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der papaverinartige Vasodilatator aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Papaverin, Ethaverin, Moxaverin, Elziverin, deren pharmakologisch verträglichen Salzen sowie Mischungen davon besteht.
3. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die ophthalmologischen Fehlfunktionen aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Glaukom und mit Diabetes verbundenen ophthalmologischen Fehlfunktionen, wie Neovaskularisationsglaukom, hämorrhagisches Glaukom, diabetischer Retinopathie, besteht.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form von Augentropfen, Augensalben, Augenspray, Augentablette, Gel, Suspension, Emulsion, Pulver oder Granulat vorliegt.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen Viskositätsregler umfaßt.
6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Viskositätsregler aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Chondroitinsulfat, Polyacrylamid, Polyacrylsäure, Polyacrylharze, Polyethylenglykol, Cellulosederivate, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Hyaluronsäure, Hyaluronate und Mischungen davon besteht.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die papaverinartigen Vasodilatator und pharmakologisch verträglichen Viskositätsregler umfaßt, wobei der papaverinartige Vasodilatator aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Ethaverin, Moxaverin, Elziverin, deren pharmakologisch verträglichen Salze sowie Mischungen davon besteht.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Viskositätsregler aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Chondroitinsulfat, Polyacrylamid, Polyacrylsäure, Polyacrylharze, Polyethylenglykol, Cellulosederivate, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Hyaluronsäure, Hyaluronate und Mischungen davon besteht.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form von Augentropfen, Augensalben, Augenspray, Augentablette, Gel, Suspension, Emulsion, Pulver oder Granulat vorliegt.
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