WO2004024152A1 - Stabile creme-zubereitungen von phenyl-pyridonverbindungen für topische anwendung - Google Patents

Stabile creme-zubereitungen von phenyl-pyridonverbindungen für topische anwendung Download PDF

Info

Publication number
WO2004024152A1
WO2004024152A1 PCT/CH2003/000615 CH0300615W WO2004024152A1 WO 2004024152 A1 WO2004024152 A1 WO 2004024152A1 CH 0300615 W CH0300615 W CH 0300615W WO 2004024152 A1 WO2004024152 A1 WO 2004024152A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
weight
preparation according
pyridone
phenyl
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CH2003/000615
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Max Werner Scheiwe
Yalcin Cetinkaya
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mepha GmbH
Original Assignee
Mepha GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mepha GmbH filed Critical Mepha GmbH
Priority to EP03794750A priority Critical patent/EP1539155B1/de
Priority to DE50309547T priority patent/DE50309547D1/de
Priority to US10/527,555 priority patent/US20060039931A1/en
Priority to JP2004534925A priority patent/JP2006503026A/ja
Publication of WO2004024152A1 publication Critical patent/WO2004024152A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles

Definitions

  • the present invention relates to new stable cream preparations for topical applications, which as
  • Active ingredient contain at least one optionally substituted phenyl pyridone compound.
  • the preparations according to the invention are notable for good chemical and physical stability and are stable on storage.
  • the cream preparations according to the invention are suitable for the medical treatment of skin diseases, in particular those of a fibrotic nature.
  • Pirfenidone [5-methyl-1-phenyl-2- (1H) -pyridone] has a wide range of applications in the treatment and prophylaxis of tissue and skin diseases, such as fibrous
  • WO 97/41830 describes the use of substituted pyridones for the healing and prophylaxis of fibrous lesions in the form of different administration forms, such as capsules, tablets, powders, granules, syrups, injectable liquids, creams, ointments, inhalable liquids, eye drops, supposi toria and pills.
  • WO 99/47140 discloses the use of optionally substituted phenyl pyridones, such as, for example, pirfenidone, in topical pharmaceutically active preparations, such as ointments, creams or foams.
  • WO 00/16775 discloses gels for topical use, which contain an optionally substituted phenyl pyridone compound, in particular pirfenidone, for the treatment and prophylaxis of skin diseases of a fibrotic nature. Creams and ointments are also mentioned in the introduction.
  • Creams are felt particularly soothing and cooling on the damaged skin and in many cases ointments or gels are preferred. Hydrophilic creams also give the skin moisture and develop nourishing properties. In addition, creams mostly penetrate the skin completely, whereas gels dry on the skin surface and lead to a film, which in some cases is perceived as disturbing (feeling of tension, cosmetic impairment due to dandruff-like structures, etc.).
  • Creams are multi-phase dosage forms that are semi-solid. They are so-called “non-flowing" emulsions consisting of a lipophilic and a hydrophilic aqueous phase. They can contain the active ingredient dissolved or dispersed in the aqueous or in the oily phase.
  • Typical stability parameters are the homogeneity of the formulation, the absence of coalescence of the emulsion droplets (no "coagulation"), practically constant viscosity, semi-solid structures, the complete dissolution of the active ingredient and no subsequent crystallization of the active ingredient.
  • the object of the present invention is therefore to provide new cream preparations with pyridones as the active ingredient, which retain their pharmaceutical activity and at the same time are chemically and physically stable, even when exposed to temperature, and which have good storage stability. It has now been found that creams surprisingly have excellent stability with the formulation given in the other.
  • the present invention relates to a pharmaceutical cream preparation for topical use in the form of an oil-in-water (o / w) emulsion, for the treatment and / or prevention of skin diseases, which is characterized in that it is in the lipophilic phase contains the following components:
  • the oil-in-water (o / w) emulsion preferably contains the oily phase in a range of approximately 20-80% by weight and the aqueous phase in a range of approximately 80-20% by weight.
  • the oily phase is preferably in a range from 24.1-84.1% by weight and the aqueous phase in a range from 75.9-15.9% by weight; the oily phase is preferably in a range from 37.2-65% by weight and the aqueous phase in a range from 35-62.8% by weight, based on the total weight of the preparation according to the invention.
  • the preparation or formulation according to the invention preferably contains the active ingredient [component (i)] in the lipophilic phase in an amount of 0.5-9% by weight, and preferably in an amount of 3-7% by weight, based on the total weight the preparation.
  • the preparation or formulation according to the invention contains the surface-active solubilizer (solubilizer) with an HLB value of 15-20 [component (ii)], preferably in a concentration of 5-65% by weight, and preferably in a concentration of 10- 45% by weight, based on the total weight of the preparation.
  • the preparation or formulation according to the invention contains the emulsifier with an HLB value in the range of 8-15 [component (iii)], preferably in a concentration of 3-30% by weight, and preferably in a concentration of 5-12.5% by weight. -%, based on the total weight of the preparation.
  • the cream preparations contain a substituted pyridone of the general formula (I) as active ingredient:
  • R x and R 2 independently of one another are (C x -C 4 ) alkyl, carboxyl (- COOH) or -COOalkyl (C ⁇ d), and R 2 can also be hydrogen.
  • R- L and R 2 as (C 1 -C 4 ) -alkyl independently of one another are preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or t-butyl. If R x and / or R 2 represent a radical -COOalkyl (C- . -C), then the (C 1 -C 1 ) alkyl radical has one of the meanings given above for R 2 and / or R 2 .
  • Substituted pyridones of the general formula (I) are preferred, in which R x is (C 1 -C i ) -alkyl and R 2 is hydrogen or (C ⁇ - C 4 ) -alkyl.
  • R x is (C 1 -C i ) -alkyl and R 2 is hydrogen or (C ⁇ - C 4 ) -alkyl.
  • the compound of the formula (I) in which R x is methyl and R 2 is hydrogen (pirfenidone) is particularly preferred.
  • Salts known to those skilled in the art such as the alkali and alkaline earth salts of the carboxyl-substituted compound of the formula (I), preferably the salts with sodium, magnesium; or the salts of the compound of formula (I), which contains no carboxyl, with oxalic acid, succinic acid, etc.
  • the preferred active ingredient is 5-methyl-1-phenyl-2- (1H) pyridone, called pirfenidone.
  • the substituted pyridones are known compounds and can be prepared by the customary techniques known to the person skilled in the art, as described, for example, in US Pat. No. 3,974,281.
  • the creams according to the invention are oil-in-water emulsions which are aqueous in the outer phase.
  • the surface-active solubilizers (solubilizers) have an HLB value in the range from 15-20, preferably in the range from 15-18.
  • the emulsifiers for use in the preparation according to the invention have an HLB value of 8 to 18, preferably 8-15. It is known to the person skilled in the art that the boundaries between the surface-active solubilizers and the emulsifiers overlap somewhat. The limits specified herein apply to the present invention.
  • Suitable surface-active solubilizers with the specified HLB values are, for example, diethylene glycol monoethyl ether, polyethylene propylene glycol copolymers, cyclodextrins, glyceryl monostearates such as e.g. Solutol HS 15 (Macrogol-15-hydroxystearate from BASF, PEG-660-15-hydroxystearate), sorbitan esters, polyoxyethylene sorbitan acid esters, polyvinyl alcohol, sodium lauryl sulfate (anionic), glyceryl monooleates, etc.
  • diethylene glycol monoethyl ether polyethylene propylene glycol copolymers
  • cyclodextrins e.g. Solutol HS 15 (Macrogol-15-hydroxystearate from BASF, PEG-660-15-hydroxystearate)
  • sorbitan esters polyoxyethylene sorbitan acid esters
  • polyvinyl alcohol sodium lauryl
  • anionic and nonionic emulsifiers are suitable as emulsifiers with the specified HLB values: anionic emulsifier waxes, cetyl alcohol, cetylstearyl alcohol, stearic acid, oleic acid, polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymers, addition products of 2 to 60 moles of ethylene oxide Castor oil and / or hardened castor oil, wool wax oil (lanolin), sorbitan esters, polyoxyethylene alkyl esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters or polyvinyl alcohol. Glycerol monooleate and stearic acid are preferred. Unsuitable as a surface-active solubi- lisators or as emulsifiers in the context of the present invention are phospholipids, such as lecithin.
  • Medium-chain and high-molecular triglycerides are suitable as triglycerides.
  • Medium chain triglycerides are glycerol esters of fatty acids with only 6-12 carbon atoms, e.g. Caprylic-capric.
  • High molecular weight triglycerides are glycerin fatty acid esters with long chain fatty acids. They are e.g. Triglyceride mixtures made from different natural fats.
  • Medium-chain triglycerides are preferably used, in particular caprylic-capric acid triglyceride.
  • Suitable penetration enhancers include e.g. Isopropyl myristate, oleic acid,
  • Typical examples of preservatives are benzyl benzoates, benzoic acid, benzyl alcohol, benzalkonium chloride, N-cetyl-N, N, -trimethylammonium bromide (Cetrimid, from Merck), chlorhexidine, chlorobutanol, chlorcresol, imidurea, the parabens, such as methyl, ethyl , Propyl or butyl paraben, sodium methyl paraben, sodium propyl paraben, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium propionate, phenol, phenoxyethanol, phenylethyl alcohol, phenyl mercuric acetate, phenyl mercuriborate, phenyl mercurinitrate, sorbic acid or thimerosal (sodium ethyl mercuric acid). Methyl paraben, propyl paraben and sodium methyl paraben and sodium propyl paraben are preferred.
  • antioxidants are sodium metabisulfite, alpha-tocopherol, ascorbic acid, maleic acid, sodium ascorbate, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, fumaric acid or propyl gallate.
  • the preferred antioxidant is sodium metabisulfite.
  • Possible pH regulating agents are, for example, sodium hydroxide, hydrochloric acid, buffer substances, such as, for example, sodium dihydrogen phosphate or disodium hydrogen phosphate.
  • the cream preparations can also contain other auxiliaries and additives, such as e.g. Fatliquor, solvent, coriator or hydrotrope, to improve the flow behavior.
  • auxiliaries and additives such as e.g. Fatliquor, solvent, coriator or hydrotrope, to improve the flow behavior.
  • additives or additives mentioned above one or more substances from the same group can be present in the mixture.
  • Suitable fatliquors are e.g. Oleic acid decyl ester, hydrogenated castor oil, light mineral oil, mineral oil, polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate.
  • a solvent come corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, soybean oil, ethyl oleate, glycerin, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, polyethylene glycol or polypropylene glycol.
  • Suitable consistency agents are cetyl alcohol, cetylester wax, hydrogenated castor oil, microcrystalline waxes, nonionic emulsifier waxes, beeswax, paraffin or stearyl alcohol.
  • Suitable hydrotopes are alcohols such as ethanol, isopropyl alcohol or polyols such as e.g. Glycerol.
  • Typical formulations of the cream preparations according to the invention contain
  • Preferred cream preparations of the invention contain
  • the creams are prepared by simultaneously melting, in separate devices, the lipophilic constituents and heating the melt to 60-80 ° C., and also heating the aqueous phase to the same temperature.
  • the aqueous phase is then incorporated into the oily phase, the mixture is homogeneously emulsified and stirred until the semisolid cream.
  • the pH is preferably adjusted to 5-7.5.
  • the topical cream preparations according to the invention are suitable for the treatment or prophylaxis of skin diseases, as described in WO 00/16775. They are particularly suitable for the treatment and prophylaxis of skin diseases of a fibrotic nature, such as fibrous lesions, multiple warts, contact dermatitis, keloids, as well as to promote the healing of burns and for postoperative wound care etc.
  • the preparations according to the invention deliver pharmaceutically active and cosmetically appealing creams. They have good chemical and physical stability, both after production, after 3-6 months and after longer storage, so that there is no phase separation or crystallization of the active ingredient.
  • Pirfenidone was added to this ointment base in amounts of 3.5; 5.0 and 10% by weight, according to the conventional technique as written in USP 23, incorporated as follows:
  • the preliminary stability test showed that the ointment was physically stable before it was subjected to the complete stability test, including the determination of chemical and physico-chemical parameters.
  • the ointment formulation with pirfenidone prepared according to USP 23 thus shows insufficient stability both with regard to the ointment formulation itself and with respect to the active ingredient and is unsuitable for pharmaceutical use.
  • a cream was prepared according to the following recipe:
  • the preparation was homogeneous before the start of the tests, i.e. stable. After 6 months of storage under standard conditions (25 ° C + 2 ° C, 60% rh + 5%), the cream had the following properties:
  • the sample contained crystallized pirfenidone.
  • the sharp-edged grains of the crystallized Active ingredient caused unacceptable scratch marks when applied to the skin.
  • the cream preparation was made as follows:
  • Solutol HS 15 (Macrogol-15-hydroxystearate from BASF; a non-ionic solubilizer) was melted in a water bath at 75 ° C. The pirfenidone was added to the molten Solutol HS 15 with stirring until a clear solution was obtained. To this solution were added polypropylene glycol, oleic acid decyl ester, medium chain triglyceride, stearic acid and cetylstearyl alcohol, and stirring was continued at 75 ° C.
  • Viscosity 38900 mPa. s
  • Pirfenidone (HPLC) content 101.2% of theoretical
  • the samples from both storage conditions were still crystal-free after 6 months.
  • the pH value, the viscosity, the active ingredient content and the decomposition products only showed the usual deviations, which are within the fluctuation range of the analysis method.
  • Example 2 The preparation of Example 1 thus proved to be stable and can be used as a pharmaceutically acceptable formulation.
  • Viscosity 47020 mPa.s
  • Pirfenidone (HPLC) content 100.8% of the theoretical value
  • Example 2 The cream preparation of Example 2 is stable and can be used as a pharmaceutically acceptable formulation.
  • Pirfenidone (HPLC) content 99.7% of theoretical
  • the cream preparation from Example 3 is stable and suitable for pharmaceutical use.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Pharmazeutische Creme-Zubereitung für topische An­wendung in Form einer Öl-in-Wasser (o/w) Emulsion, welche in der lipophilen Phase die folgenden Bestand­teile enthält: (i) als Wirkstoff eine gegebenenfalls substituierte 1­Phenyl-2-(1H)-Pyridonverbindung, oder ein pharmazeu­tisch annehmbares Salz davon, (ii) mindestens einen oberflächenaktiven Solubilisator mit einem HLB-Wert im Bereich von 15-20, (iii) mindestens einen Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich von 8-15, sowie (iv) gegebenenfalls weitere an sich bekannte Träger­materialien und Additive ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Triglyceride, Penetrationsverstärker, Konser­vierungsmittel und Antioxidationsmittel; sowie Verwen­dung der Zubereitung als topische Creme-Zubereitung für die Behandlung oder Prophylaxe von Hauterkrankungen.

Description

Stabile Creme-Zubereitungen von Phenyl-Pyridonverbindungen für topische Anwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue stabile Creme- Zubereitungen für topische Anwendungen, welche als
Wirkstoff mindestens eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Pyridonverbindung enthalten. Die erfindungsgemässen Zubereitungen zeichnen sich durch gute chemische und physikalische Stabilität aus und sind lagerstabil. Die erfindungsgemässen Creme-Zubereitungen eignen sich für die medizinische Behandlung von Hauterkrankungen, insbesondere solcher fibrotischer Natur.
Die Behandlung von Hauterkrankungen fibrotischer Natur mit Emulsionen, welche gegebenenfalls substituierte Phenyl-Pyridone enthalten, ist beispielsweise in US 5,310,562 und EP 0 383 591 beschrieben. So hat z.B. Pirfenidon [5-Methyl-l-Phenyl-2- (1H) -Pyridon] ein breites Anwendungsspektrum in der Behandlung und Prophylaxe von Gewebe- und Hauterkrankungen, wie z.B. fibröse
Läsionen, Lungenfibrose, Fibröse der Prostata, Sklerosen, Keloide, Kollagenosen, Narbenfalten, postoperative Verwachsungen, Alzheimer-Krankheit, etc.
WO 97/41830 beschreibt die Verwendung von substituierten Pyridonen zur Heilung und Prophylaxe von fibrösen Läsionen in Form von unterschiedlichen Darreichungs- formen, wie Kapseln, Tabletten, Pulvern, Granulaten, Sirups, injizierbaren Flüssigkeiten, Cremes, Salben, inhalierbaren Flüssigkeiten, Augentropfen, Supposi- torien und Pillen.
WO 99/47140 offenbart die Verwendung von gegebenenfalls substituierten Phenyl-Pyridonen, wie z.B. Pirfenidon, in topischen pharmazeutisch wirksamen Zubereitungen, wie Salben, Cremes oder Schäume. WO 00/16775 offenbart Gele für die topische Verwendung, welche eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Pyri- donverbindung, insbesondere Pirfenidon, enthalten, für die Behandlung und Prophylaxe von Hauterkrankungen fibrotischer Natur. In der Einleitung werden auch Cremes und Salben erwähnt .
Es besteht aber weiterhin ein grosser Bedarf an pharmazeutisch wirksamen stabilen Cremes, welche eine gegebe- nenfalls substituierte Pyridonverbindung enthalten, zur Behandlung von fibrotischen Läsionen der Haut. Cremes werden auf der geschädigten Haut besonders wohltuend und kühlend empfunden und in vielen Fällen Salben oder Gelen vorgezogen. Hydrophile Cremes verleihen ferner der Haut Feuchtigkeit und entfalten pflegende Eigenschaften. Cremes ziehen ausserdem meist vollständig in die Haut ein, wohingegen Gele auf der Hautoberfläche eintrocknen und zu einem Film führen, welcher in manchen Fällen als störend empfunden wird (Spannungs- gefühl, kosmetische Beeinträchtigung durch schuppenähnliche Strukturen etc.).
Versuche haben jedoch gezeigt, dass Pyridonverbin- dungen, wie beispielsweise Pirfenidon, ungeeignet sind für die Verwendung in Emulsionen, da diese Pyridonver- bindungen sich als Emulsionsbrecher verhalten, d.h. sie destabilisieren die Emulsion, in der sie enthalten sind. Wenn eine Emulsion "bricht", dann trennen sich die öligen und wässrigen Phasen und es kommt zur unerwünschten Koaleszenz, d.h. eine Art des Zusammen- fHessens oder Gerinnens der Bestandteile. Dies führt oft zu einer Veränderung, des pH-Wertes und unter Umständen sogar zur Auskristallisation des Wirkstoffs. Diese nachteilige Eigenschaft des Pirfenidons wird in den genannten Patenten und Patentanmeldungen nicht diskutiert und keine Lehre zur Behebung angeboten. Cremes werden lediglich als mögliche topische Anwendungsform erwähnt. Cremes sind mehrphasige Arzneiformen, die halbfest sind. Sie sind sogenannte "nicht wegfliessende" Emulsionen bestehend aus einer lipophilen und einer hydrophilen wässrigen Phase. Sie können den Wirkstoff gelöst oder dispergiert in der wässrigen oder in der öligen Phase enthalten.
Um therapeutisch brauchbare Creme-Zubereitungen herzustellen, ist es unumgänglich, die Neigung des Pirfeni- dons zur Emulsionsbrechung zu überwinden, um somit die chemische und physikalische Stabilität sowie die Lagerstabilität seiner Emulsion zu gewährleisten. Die Stabilitätsdaten sind an der Zulassung von pharmazeutischen Produkten durch die Gesundheitsbehörden massgeblich beteiligt.
Typische Parameter der Stabilität sind die Homogenität der Formulierung, die Abwesenheit von Koaleszenz der Emulsionstrδpfchen (keine "Gerinnung"), praktisch kon- stante Viskosität, halbfeste Strukturen, die vollständige Auflösung des Wirkstoffs sowie keine spätere Auskristallisation des Wirkstoffs.
Ein weiteres Erfordernis an pharmazeutisch zulässigen Formulierungen ist, dass nur Hilfsstoffe verwendet werden, die pharmazeutisch akzeptabel sind und vorzugsweise in den Arzneibüchern beschrieben sind. Bei Hilfsstoffen, die in den Arzneibüchern nicht beschrieben sind, muss deren toxikologische Unbedenklichkeit durch meist kostspielige toxikologische Untersuchungen nachgewiesen werden. Ebenso muss nachgewiesen werden, dass die Sicherheit der Patienten, d.h. die Verträglichkeit und Wirksamkeit des Medikamentes in der therapeutischen Anwendung gewährleistet ist .
Untersuchungen haben gezeigt, dass standard ässige Hilfsstoff-Formulierungen, wie solche beispielsweise in der USP (United States Pharmacopoeia) beschrieben sind, sich nicht eignen für die Herstellung von pharmazeu- tisch akzeptablen Emulsionen für topische Anwendungen mit Pirfenidon als Wirkstoff.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher, neue Creme-Zubereitungen mit Pyridonen als Wirkstoff zur Verfügung zu stellen, die ihre pharmazeutische Wirksamkeit behalten und gleichzeitig, selbst bei allfälliger Temperaturbelastung, chemisch und physikalisch stabil sind und welche eine gute Lagerstabilität auf- weisen. Es wurde nun gefunden, dass Cremes mit der in weiteren angegebenen Formulierung überraschenderweise eine hervorragende Stabilität aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharma- zeutische Creme-Zubereitung für topische Anwendung in Form einer Öl-in-Wasser (o/w) Emulsion, zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hauterkrankungen, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass diese in der lipophilen Phase die folgenden Bestandteile enthält:
(i) als Wirkstoff eine gegebenenfalls substituierte 1- Phenyl-2 - (1H) -Pyridonverbindung, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
(ii) mindestens einen oberflächenaktiven Solubilisator mit einem HLB-Wert im Bereich von 15-20,
(iii) mindestens einen Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich von 8-15, sowie
(iv) gegebenenfalls weitere an sich bekannte Trägermaterialien und Additive ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Triglyceride, Penetrationsverstärker, Konser- vierungsmittel und Antioxidationsmittel .
Die Öl-in-Wasser (o/w) Emulsion enthält vorzugsweise die ölige Phase in einem Bereich von etwa 20-80 Gew.-% und die wässerige Phase in einem Bereich von etwa 80-20 Gew. -%. Bevorzugt ist die ölige Phase in einem Bereich von 24.1-84.1 Gew.-% und die wässerige Phase in einem Bereich von 75.9-15.9 Gew.-%; vorzugsweise ist die ölige Phase in einem Bereich von 37.2-65 Gew.-% und die wässerige Phase in einem Bereich von 35-62.8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemässen Zubereitung .
Die erfindungsgemässe Zubereitung bzw. Formulierung enthält den Wirkstoff [Komponente (i)] in der lipophilen Phase vorzugsweise in einer Menge von 0.5-9 Gew.-%, und vorzugsweise in einer Menge von 3-7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Die erfindungsgemässe Zubereitung bzw. Formulierung enthält den oberflächenaktiven Solubilisator (Lösungs- Vermittler) mit einem HLB-Wert 15-20 [Komponente (ii) ] vorzugsweise in einer Konzentration von 5-65 Gew.-%, und vorzugsweise in einer Konzentration von 10-45 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Die erfindungsgemässe Zubereitung bzw. Formulierung enthält den Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich von 8-15 [Komponente (iii) ] vorzugsweise in einer Konzentration von 3-30 Gew.-%, und vorzugsweise in einer Konzentration von 5-12.5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.
Die Creme-Zubereitungen enthalten als Wirkstoff ein substituiertes Pyridon der allgemeinen Formel (I) :
Figure imgf000006_0001
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin Rx und R2 unabhängig voneinander (Cx-C4) -Alkyl, Carboxyl (- COOH) oder -COOAlkyl (C^d) bedeuten, und R2 zusätzlich auch Wasserstoff bedeuten kann. R-L und R2 bedeuten als (C1-C4) -Alkyl unabhängig voneinander vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder t-Butyl. Bedeuten Rx und/oder R2 einen Rest -COOAlkyl (C-.-C , so hat darin der (C1-C1) - Alkylrest eine der vorgehend für R2 und/oder R2 genannten Bedeutungen.
Bevorzugt sind substituierte Pyridone der allgemeinen Formel (I), worin Rx ( C1- Ci) -Alkyl und R2 Wasserstoff oder (Cα-C4) -Alkyl bedeuten. Besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel (I) worin Rx Methyl und R2 Wasserstoff bedeuten (Pirfenidon) .
Als pharmazeutisch annehmbare Salze der Pyridonyerbin- düngen der allgemeinen Formel (I) sind die für den
Fachmann bekannten Salze anzusehen, wie z.B die Alkali- und Erdalkalisalze der mit Carboxyl substituierten Verbindung der Formel (I), vorzugsweise der Salze mit Natrium, Magnesium; oder der Salze der Verbindung der Formel (I), welche kein Carboxyl enthält, mit Oxalsäure, Bernsteinsäure, etc.
Als Beispiele für Vertreter der Pyridone der Formel (I), welche in den erfindungsgemässen Creme-Zuberei- tungen als Wirkstoff enthalten sein können, seien die folgenden bevorzugten Verbindungen genannt :
5-Methyl-l-p-Tolyl-2- (1H) -Pyridon
3-Methyl-l-Phenyl-2- (1H) -Pyridon 3-Ethyl-l-Phenyl-2- (1H) -Pyridon
4-Isopropyl-l- Phenyl-2- (1H) -Pyridon
5-Methyl-l-Phenyl-2- (1H) -Pyridon
3 -Methyl -l-Carboxyphenyl-2- (1H) -Pyridon
5-Carboxy-l-Phenyl-2- (1H) -Pyridon 4-Carboxymethyl-l-Phenyl-2- (1H) -Pyridon
5-t-Butyl-l- (p-Carboxyethylphenyl) -2- (1H-) Pyridon.
Bevorzugt ist als Wirkstoff 5-Methyl-l-Phenyl-2- (1H) - Pyridon, genannt Pirfenidon. Die substituierten Pyridone sind bekannte Verbindungen und können nach den üblichen, dem Fachmann bekannten, Techniken hergestellt werden, wie sie beispielsweise in US Patent 3,974,281 beschrieben sind.
Die erfindungsgemässen Cremes sind Öl-in-Wasser Emulsionen, die in der äusseren Phase wässrig sind. Die oberflächenaktiven Solubilisatoren (Lösungsvermittler) haben einen HLB-Wert im Bereich von 15-20, vorzugsweise im Bereich von 15-18. Die Emulgatoren für die Verwendung in der erfindungsgemässen Zubereitung haben einen HLB-Wert von 8 bis 18, vorzugsweise 8-15. Es ist dem Fachmann bekannt dass sich die Grenzen zwischen den oberflächenaktiven Solubilisatoren und den Emulgatoren etwas überschneiden. Für die vorliegende Erfindung gelten die hierin angegebenen Grenzen.
Als oberflächenaktive Solubilisatoren (Lösungsver- mittler) mit den angegebenen HLB-Werten eignen sich beispielsweise Diethylenglykolmonoethylether, Poly- ethylpropylenglykol-Copolymere, Cyclodextrine, Glyceryl monostearate wie z.B. Solutol HS 15 (Macrogol-15- hydroxystearat von BASF, PEG-660-15-hydroxystearate) , Sorbitanester, Polyoxyethylensorbitansäureester, Poly- vinylalkohol, Natriumlaurylsulfat (anionische), Glyce- rylmonooleate, etc.
Als Emulgatoren mit den angegebenen HLB-Werten kommen beispielsweise die folgenden anionischen und nichtionischen Emulgatoren in Frage: anionische Emulgator- wachse, Cetylalkohol , Cetylstearylalkohol , Stearinsäure, Ölsäure, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Block- polymere, Anlagerungsprodukte von 2 bis 60 Mol Ethylen- oxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl, Woll- wachsöl (Lanolin) , Sorbitanester, Polyoxyethylenalkyl- ester, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester oder Polyvinylalkohol . Bevorzugt sind Glycerinmonooleat und Stearinsäure. Ungeeignet als oberflächenaktive Solubi- lisatoren oder als Emulgatoren im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Phospholipide, wie z.B. Lezithin.
Als Triglyceride kommen mittelkettige und hoch-moleku- lare Triglyceride in Frage. Mittelkettige Triglyceride sind Glycerinester der Fettsäuren mit nur 6-12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Capryl-Caprinsäuretriglycerid. Hochmolekulare Triglyceride sind Glycerinfettsäureester mit langkettigen Fettsäuren. Sie sind z.B. aus ver- schiedenen natürlichen Fetten hergestellte Triglycerid- gemische. Bevorzugt werden mittelkettige Triglyceride eingesetzt, insbesondere Capryl-Caprinsäuretriglycerid.
Zu den geeigneten Eindringungsverstärker , (penetration enhancers) zählen z.B. Isopropylmyristat , Ölsäure,
Natriumlaurylsulfat oder 1, 2-Propandiol . Bevorzugt ist 1, 2-Propandiol .
1
Typische Beispiele für Konservierungsmittel sind Benzylbenzoate, Benzoesaure, Benzylalkohol, Benzalkoni- umchlorid, N-Cetyl-N, N, -Trimethylammoniumbromid (Cetrimid, Fa. Merck), Chlorhexidin, Chlorbutanol, Chlorcresol, Imidurea, die Parabene, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylparaben, Natriummethyl- paraben, Natriumpropylparaben, Kaliumsorbat , Natrium- benzoat, Natriumpropionat , Phenol, Phenoxyethanol, Phenylethylalkohol, Phenylmercuriacetat , Phenylmercuri- borat, Phenylmercurinitrate, Sorbinsäure oder Thio- mersal (Natriumethylmercurithiosalicylat ) . Bevorzugt sind Methylparaben, Propylparaben sowie Natrium- methylparaben und Natriumpropylparaben.
Beispiele für Antioxidantien sind Natriummetabisulfit, alpha-Tocopherol, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Natrium- ascorbat, Ascorbylpalmitat , butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Fumarsäure oder Propyl- gallat. Bevorzugtes Antioxidant ist Natriummetabisulfit . Als pH-regulierendes Mittel kommen z.B. Natriumhydroxid, Salzsäure, Puffersubstanzen, wie z.B. Natri- umdihydrogenphosphat oder Dinatriumhydrogenphosphat , in Frage .
Die Creme-Zubereitungen können ferner weitere Hilfsund Zusatzstoffe enthalten, wie z.B. Fettungsmittel, Lösungsmittel, Korisistenzgeber oder Hydrotrope, zur Verbesserung des Fliessverhaltens . Dabei können von den vorgehend angegebenen Additiven bzw. Zusatzstoffen jeweils einzelne oder auch mehrere Stoffe derselben Gruppe im Gemisch anwesend sein.
Als Fettungsmittel eignen sich z.B. Ölsäuredecylester, hydriertes Ricinusöl, leichtes Mineralöl, Mineralöl, Polyethylenglykol , Natriumlaurylsulfat .
Als Lösungsmittel kommen Maiskeimδl, Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Sesamöl, Sojabohnenöl, Ethyloleat, Glycerin, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Polyethylenglykol oder Polypropylenglykol .
Als Konsistenzgeber eignen sich beispielsweise Cetyl- alkohol, Cetylesterwachs, hydriertes Ricinusöl, mikro- kristalline Wachse, nichtionische Emulgatorwachse, Bienenwachs, Paraffin oder Stearylalkohol .
Geeignete Hydrotope sind Alkohole, wie beispielsweise Ethanol, Isopropylalkohol oder Polyole, wie z.B. Glycerin.
Typische Formulierungen der erfindungsgemässen Creme- Zubereitungen enthalten
(a) 3-7 Gew.-% Wirkstoff (b) 3-30 Gew.-% Emulgator
(c) 5-65 Gew.-% oberflächenaktiver Solubilisator
(d) 5-30 Gew. -%Triglycerid
(e) 2-20 Gew.-% Penetrationsverstärker
(f) 2-20 Gew,-% Fettungsmittel (g) 3-30 Gew.-% Konsistenzgeber (h) 0,01-3 Gew.-% Konservierungsmittel (i) 0,1-5 Gew.-% Antioxidationsmittel (j) 1-50 Gew.-% Lösungsmittel (k) gereinigte Wasser ad 100 Gew.-% (d.h.20-80 Gew.-% Wasser, insbesondere 15.9-75.9 Gew.-%)
Bevorzugte Creme-Zubereitungen der Erfindung enthalten
- 3-7 Gew.-% Wirkstoff - 5-12,5 Gew.-% Cetylstearylalkohol
10-45 Gew.-% Macrogol-15-hydroxystearat 7-20 Gew.-% mittelkettiges Triglycerid
- 3-10 Gew.-% Propandiol . 3-10 Gew,-% Ölsäuredecylester - 5-12,5 Gew.-% Stearinsäure
0,02-3 Gew.-% Natriummethylparaben und Natriumpropylparaben
0,2-3 Gew.-% Natriummetabisulfit 1-50 Gew.-% Lösungsmittel - Gereinigtes Wasser ad 100 Gew.-%.
Die Cremes werden dadurch zubereitet, dass man gleichzeitig, in separaten Vorrichtungen, die lipophilen Bestandteile zum Zusammenschmelzen bringt und die Schmelze auf 60-80°C erwärmt, und die wässrige Phase ebenfalls auf die gleiche Temperatur erwärmt.
Anschliessend wird die wässrige Phase in die ölige Phase eingearbeitet, die Mischung homogen emulgiert und bis zur halbfesten Creme gerührt. Der pH-Wert wird vorzugsweise auf 5-7,5 eingestellt.
Die erfindungsgemässen topischen Creme-Zubereitungen eignen sich für die Behandlung oder Prophylaxe von Hauterkrankungen, wie sie in WO 00/16775 beschrieben sind. Sie sind besonders geeignet für die Behandlung und Prophylaxe von Hauterkrankungen fibrotischer Natur, wie z.B. fibröse Läsionen, multiple Warzen, Kontakt- dermatitis, Keloide, sowie zur Förderung der Heilung von Brandwunden und zur postoperativen Wundversorgung etc .
Die erfindungsgemässen Zubereitungen liefern pharmazeutisch wirksame und kosmetisch ansprechende Cremes. Sie weisen gute chemische und physikalische Stabilität auf, sowohl nach der Herstellung, nach 3-6 Monaten als auch nach längerer Lagerung, so dass es weder zur Phasentrennung noch zur Auskristallisation des Wirkstoffs kommt .
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne jedoch diese einzuschränken.
VEGLEICHSBEISPIELE
Vergleichsbeispiel 1
Eine hydrophile Salbe gemäss USP 23 (United States Pharmacopoeia) wurde zubereitet:
Figure imgf000012_0001
In diese Salbengrundlage wurde Pirfenidon, in den Mengen 3,5; 5,0 und 10 Gew-%, nach der konventionellen Technik, wie sie in USP 23 geschrieben ist, folgendermassen eingearbeitet:
Stearylalkohol und weisses Vaselin wurden im Damfbad geschmolzen und auf etwa 75°C erwärmt. Die übrigen Bestandteile^ inklusive Pirfenidon, wurden hinzugefügt, nachdem sie in Wasser gelöst und ebenfalls auf 75°C erwärmt wurden. Das Gemisch wurde bis zum Festwerden gerührt. Die fertige Salbe wurde anschliessend in kleine Kunststofftuben mit Gewinde abgefüllt und mit einem Schraubendeckel verschlossen.
Die Stabilitätsvorprüfung zeigte, dass die Salbe physikalisch stabil war, bevor sie der kompletten Stabilitätsprüfung, inkl. der Ermittlung chemischen und physikalisch-chemischen Parametern, unterzogen wurde.
Nach 6 monatiger Lagerung unter Standardbedingungen (25°C + 2°C, 59% rh + 5%; "rh" steht für "relative humidity" , relative Luftfeuchtigkeit) entstand in der Salbenzubereitung eine Phasentrennung, die Emulsion wurde durch Koaleszenz inhomogen (d.h. es kam zum ZusammenfHessen der Tröpfchen, "Gerinnen"). Ausserdem hat der Wirkstoff sich während der Lagerung auskristallisiert, und zwar in allen drei Konzentrationsproben mit jeweils 3,5 Gew.-%, 5 Gew.-% und 10 Gew.-% Pirfenidon. Ein Teil der Salben wies ferner einen so hohen Viskositätsverlust auf, dass sie sich verflüssigten.
Die nach USP 23 zubereitete Salbenformulierung mit Pirfenidon zeigt somit unzureichende Stabilität sowohl bezüglich der Salbenformulierung selbst als auch bezüglich des Wirkstoffes und ist für pharmazeutische Anwendung ungeeignet .
Vergleichsversuch 2
Eine Creme wurde nach der folgenden Rezeptur zubereitet :
Figure imgf000014_0001
Die folgenden Bestandteile wurden im Dampfbad geschmolzen und unter langsamen Rühren auf 80 °C erwärmt: Ölsäuredecylester, mittelkettiges Triglycerid, Diisopropyladipat, Stearinsäure, Cetylstearylalkohol , Poly- oxyethylen-40-stearat und Sorbitan-monostearat . Die restlichen Bestandteile, inkl. Pirfenidon, wurden in Wasser gelöst und ebenfalls auf 80°C erwärmt. Die heisse wässrige Lösung wurde unter kräftigem Rühren zu der Schmelze gegeben und unter Rühren auf 30°C abgekühlt. Die fertige Creme wurde in Kunststofftuben mit Gewinde abgefüllt und mit Schraubendeckel verschlossen. Ein Teil wurde in Tuben abgefüllt. Stabilitätsprüfungen wurden, wie in Vergleichsbeispiel 1 beschrieben, durchgeführt .
Die Zubereitung war vor Beginn der Prüfungen homogen, d.h. stabil. Nach 6 Monaten Lagerung unter Standard- bedingungen (25°C + 2°C, 60% rh + 5%) , wies die Creme folgende Eigenschaften auf:
- Der Pirfenidongehalt der Probe blieb unverändert, d.h. sie blieb chemisch stabil.
- Die Probe enthielt auskristallisiertes Pirfenidon. Die scharfkantigen Körner des auskristallisierten Wirkstoffs verursachten unannehmbare Kratzspuren beim Auftragen auf die Haut.
Die Creme-Zubereitung erwies sich durch diese Eigenschaft als ungeeignet für pharmazeutische
Anwendungen und somit nicht zulassungsfähig bei den Gesundheitsbehörden .
BEISPIEL 1 Eine erfindungsgemässe Creme wurde nach der folgenden Rezeptur zubereitet:
Figure imgf000015_0001
Die Creme-Zubereitung wurde wie folgt hergestellt:
Solutol HS 15 (Macrogol-15-hydroxystearat von BASF; ein nichtionischer Solubilisator) wurde im Wasserbad bei 75 °C geschmolzen. Das Pirfenidon wurde unter Rühren in das geschmolzene Solutol HS 15 gegeben, bis eine klare Lösung entstand. Zu dieser Lösung wurden die Bestandteile Polypropylenglykol, Ölsäuredecylester, mittelkettiges Triglycerid, Stearinsäure und Cetylstearylalkohol gegeben, und das Rühren wurde bei 75°C fortgesetzt.
Natriummethylparaben und Natriumpropylparaben wurden in 3470 g gereinigtem Wasser bei 70°C gelöst. Die fetthaltige Schmelze und die wässrige Lösung wurden bei den genannten Temperaturen zusammen gemischt , kurz unter Vakuum gesetzt , und während 15 Minuten bei 70 °C gerührt . Das Gemisch wurde an-schliessend unter Rühren auf 45 °C abgekühlt , bei dieser Temperatur während 5 Minuten homogenisiert und weiter auf Raumtemperatur abgekühlt ( <. 25 °C) . Die erhaltene Creme wurde in Tuben abgefüllt . Es wurde eine Creme mit den folgenden Eigenschaften erhalten :
Erscheinungsbild : eiss bis farblos , homogen ; keine Kristalle pH (potentiometrisch) : 6 , 2
Viskosität : 38900 mPa . s
(Rotationstyp-Viskosimeter , Schergeschwindigkeit 11 , 8/s bei 20 °C)
Gehalt an Pirfenidon (HPLC) : 101,2 % des theoretischen
Wertes
Gehalt an Verunreinigungen und Zersetzungsprodukten: < 0,1 %
(HPLC, 100% Methode)
Ergebnisse der Stabilitätsprüfungen:
Zu Beginn lag eine homogene Creme vor. Die eine Hälfte der Proben wurde bei Standardbedingungen (25°C +. 2°C, 60% rh + 5%) gelagert, die zweite Hälfte bei 31°C + 2°C, 70% rh +_ 5%. Die Lagerung erfolgte während 6 Monaten.
Die Proben aus beiden Lagerbedingungen waren nach 6 Monaten immer noch frei von Kristallen. Der pH-Wert, die Viskosität, der Wirkstoffgehalt und die Zersetzungsprodukte wiesen nur die üblichen Abweichungen auf, die im Schwank-ungsbereich der Analysemethode liegen.
Die Zubereitung des Beispiels 1 erwies sich damit als stabil und kann als eine pharmazeutisch akzeptable Formulierung eingesetzt werden. BEISPIEL 2
Analog Beispiel 1 wurde die folgende Creme-Formulierung zubereitet :
Figure imgf000017_0001
Es wurde eine Creme mit den folgenden Eigenschaften erhalten :
Erscheinungsbild : weiss, homogen; keine
Kristalle pH (potentiometrisch) : 6,4
Viskosität : 47020 mPa.s
(Rotationstyp-Viskosimeter, Schergeschwindigkeit 11, 8/s bei 20°C)
Gehalt an Pirfenidon (HPLC) : 100,8 % des theoretischen Wertes
Gehalt an Verunreinigungen und Zersetzungsprodukten : < 0,1
(HPLC, 100% Methode)
Ergebnisse der Stabilitätsprüfungen:
Zu Beginn lag eine homogene Creme vor. Die eine Hälfte der Proben wurde nun bei Standardbedingungen (25°C +. 2°C, 60% rh + 5%) gelagert, die zweite Hälfte bei 31°C +. 2°C, 70% rh +. 5%. Die Lagerung erfolgte während 6 Monaten . Die Proben aus beiden Lagerbedingungen waren nach 6 Monaten immer noch frei von Kristallen. Der pH-Wert, die Viskosität, der Wirkstoffgehalt und die Zersetzungsprodukte wiesen nur die üblichen Abweichungen auf, die im Schwank-ungsbereich der Analysemethode liegen.
Die Creme-Zubereitung des Beispiels 2 ist stabil und kann als eine pharmazeutisch akzeptable Formulierung eingesetzt werden.
BEISPIEL 3
Analog Beispiel 1 wurde die folgende Creme-Formulierung zubereitet:
Figure imgf000018_0001
Bei der Herstellung der Creme wurde Natriummetabisulfit zusammen mit Natriummethylparaben und Natriumpropylparaben in Wasser bei 70°C gelöst. Ansonsten wurde wie in Beispiel 1 verfahren. Es wurde eine Creme mit den folgenden Eigenschaften erhalte :
Erscheinungsbild : weiss , homogen; keine Kristalle pH (potentiometrisch) : 6 , 3
Viskosität : 41256 mPa . s
(Rotationstyp-Viskosimeter, Schergeschwindigkeit 11 , 8/s bei 20 °C)
Gehalt an Pirfenidon (HPLC) : 99 , 7 % des theoretischen
Wertes
Gehalt an Verunreinigungen und Zersetzungsprodukten: < 0,1 % (HPLC, 100% Methode)
Ergebnisse der Stabilitätsprüfungen:
Zu Beginn lag eine homogene Creme vor. Die eine Hälfte der Proben wurde nun bei Standardbedingungen (25°C +. 2°C, 60% rh + 5%) gelagert, die zweite Hälfte bei 31°C + 2°C, 70% rh +. 5%. Die Lagerung erfolgte während 6 Monaten .
Die Proben aus beiden Lagerbedingungen waren nach 6 Mo- naten immer noch frei von Kristallen. Der pH-Wert, die Viskosität, der Wirkstoffgehalt und die Zersetzungsprodukte wiesen nur die üblichen Abweichungen auf, die im Schwankungsbereich der Analysemethode liegen.
Die Creme-Zubereitung aus Beispiel 3 ist stabil und für pharmazeutische Anwendung geeignet.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Creme-Zubereitung für topische Anwendung in Form einer Öl-in-Wasser (o/w) Emulsion, zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Hauterkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass diese in der lipophilen Phase die folgenden Bestandteile enthält:
(i) als Wirkstoff eine gegebenenfalls substituierte 1- Phenyl-2 - (1H) -Pyridonverbindung, oder ein pharmazeu- tisch annehmbares Salz davon,
(ii) mindestens einen oberflächenaktiven Solubilisator mit einem HLB-Wert im Bereich von 15-20,,
(iii) mindestens einen Emulgator mit einem HLB-Wert im Bereich von 8-15, sowie
(iv) gegebenenfalls weitere an sich bekannte Trägermaterialien und Additive ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Triglyceride, Penetrationsverstärker, Konservierungsmittel und Antioxidationsmittel .
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich- net, dass diese die ölige Phase in einem Bereich von
20-80 Gew.-% und die wässerige Phase in einem Bereich von 80-20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemässen Zubereitung, enthält.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich- net, dass diese die ölige Phase in einem Bereich von
24.1-84.1 Gew.-% und die wässerige Phase in einem Bereich von 75.9-15.9 Gew.-%; vorzugsweise die ölige Phase in einem Bereich von 37.2-65 Gew.-% und die wässerige Phase in einem Bereich von 35-62.8 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemässen Zubereitung, enthält.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass diese den Wirkstoff [Komponente (i)] in einer Menge von 0.5-9 Gew.-%, und vorzugsweise in einer Menge von 3-7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthält.
5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass diese den oberflächenaktiven
Solubilisator [Komponente (ii)] in einer Konzentration von 5-65 Gew.-%, und vorzugsweise in einer Konzentration von 10-45 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthält.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass diese den Emulgator, [Komponente (iii)] in einer Konzentration von 3-30 Gew.-%, und vorzugsweise in einer Konzentration von 5-12.5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthält.
7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff ein substituiertes Pyridon der allgemeinen Formel (I) :
Figure imgf000021_0001
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, enthält, worin Rx und R2 unabhängig voneinander (C1-C4) -Alkyl , Carboxyl (-COOH) oder -COOAlkyl (Cx-C4) bedeuten, und R2 zusätzlich auch Wasserstoff bedeutet.
8. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Rx und R2 als (Cx-C4) -Alkyl unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder t-Butyl bedeuten und soweit Rj und/oder R2 einen Rest -COOAlkyl (Cx-C4) bedeuten, darin der (Cx- C4) -Alkylrest eine der vorgehend für Rx und/oder R2 genannten Bedeutungen hat .
9. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthält, worin Rx (C1-C4) -Alkyl und R2 Wasserstoff oder (C^C -Alkyl , vorzugsweise worin Rx Methyl und R2 Wasserstoff bedeuten.
10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff als pharmazeutisch annehmbares Salz als Alkali- und Erdalkalisalz der mit Carboxyl substituierten Verbindung der Formel (I), vorzugsweise als Natriumsalz oder Magnesiumsalz; oder als Salz der Verbindung der Formel (I), welche kein Carboxyl enthält, mit Oxalsäure oder Bernsteinsäure.
11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff eine der folgenden
Verbindungen enthält:
5-Methyl-l-p-Tolyl-2- (1H) -Pyridon
3-Methyl-l-Phenyl-2- (1H) -Pyridon 3-Ethyl-l-Phenyl-2- (1H) -Pyridon
4- Isopropyl- 1- Phenyl-2- (1H) -Pyridon
5-Methyl-l-Phenyl-2- (1H) -Pyridon
3-Methyl-l-Carboxyphenyl-2- (1H) -Pyridon
5-Carboxy-l-Phenyl-2- (1H) -Pyridon 4-Carboxymethyl-l-Phenyl-2- (1H) -Pyridon
5-t-Butyl-l- (p-Carboxyethylphenyl) -2- (1H-) Pyridon.
12. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass der oberflächenaktive Solubili- sator ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend Di- ethylenglykolmonoethylether, Polyethylpropylenglykol- Copolymere, Cyclodextrine, Glyceryl monostearate, Sorbitanester, Polyoxyethylensorbitansäureester, Poly- vinylalkohol , Natriumlaurylsulfat (anionische) und ■ Glycerylmonooleate .
13. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgator ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend anionische und nichtionische Emulgatoren, anionische Emulgatorwachse, Cetylalkohol , Cetylstearylalkohol, Stearinsäure, Ölsäure, Polyoxy- ethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Anlagerungs- produkte von 2 bis 60 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl, Wollwachsöl (Lanolin) , Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylester, Polyoxyethy- len-Sorbitanfettsäureester oder Polyvinylalkohol, vorzugsweise aus Glycerinmonooleat oder Stearinsäure.
14. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass das Triglycerid ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend mittelkettige und hochmolekulare Triglyceride, vorzugsweise mittelkettige Triglyceride als Glycerinester der Fettsäuren mit 6-12 Kohlenstoff- atomen, vorzugsweise Capryl-Caprinsäuretriglycerid.
15. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass der Eindringungsverstärker ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend Isopropylmyristat, Ölsäure, Natriumlaurylsulfat oder 1, 2-Propandiol, vorzugsweise 1, 2-Propandiol .
16. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-15, dadurch gekennzeichnet, dass diese im weiteren Fettungsmittel, Lösungsmittel, Konsistenzgeber und/oder Hydrotrope enthalten.
17. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass diese die folgenden Komponenten enthält:
(a) 3-7 Gew.-% Wirkstoff
(b) 3-30 Gew.-% Emulgator
(c) 5-65 Gew.-% oberflächenaktiver Solubilisator
(d) 5-30 Gew. -%Triglycerid (e) 2-20 Gew.-% Penetrationsverstärker
(f) 2-20 Gew,-% Fettungsmittel
(g) 3-30 Gew.-% Konsistenzgeber
(h) 0,01-3 Gew.-% Konservierungsmittel (i) 0,1-5 Gew.-% Antioxidationsmittel (k) 1-50 Gew.-% Lösungsmittel
(1) gereinigte Wasser ad 100 Gew. -% (d.h.20-80 Gew. -% Wasser, insbesondere 15.9-75.9 Gew.-%).
18. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass die folgenden Komponenten enthält:
- 3-7 Gew.-% Wirkstoff
- 5-12,5 Gew. -%' Cetylstearylalkohol 10-45 Gew.-% Macrogol-15-hydroxystearat - 7-20 Gew.-% mittelkettiges Triglycerid
- 3-10 Gew.-% Propandiol
3-10 Gew, -% Ölsäuredecylester 5-12,5 Gew.-% Stearinsäure
0,02-3 Gew.-% Natriummethylparaben und Natriumpropylparaben
0,2-3 Gew.-% Natriummetabisulfit 1-50 Gew.-% Lösungsmittel Gereinigtes Wasser ad 100 Gew.-%.
19. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man in separaten Vorrichtungen, die lipophilen Bestandteile zum Zusammenschmelzen bringt und die Schmelze auf 60-80°C erwärmt, und die wässrige Phase auf dieselbe Temperatur erwärmt; anschliessend die wässrige Phase in die ölige Phase eingearbeitet, die Mischung homogen emulgiert und bis zur halbfesten Creme rührt, wobei der pH-Wert gegebenfalls auf 5-7,5 eingestellt wird.
20. Verwendung der Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-18 als topische Creme-Zubereitung für die Behandlung oder Prophylaxe von Hauterkrankungen, vorzugsweise für die Behandlung und Prophylaxe von Hauterkrankungen fibrotischer Natur, insbesondere fibröse Läsionen, multiple Warzen, Kontaktdermatitis, Keloide, sowie zur Förderung der Heilung von Brandwunden und zur postoperativen Wundversorgung.
PCT/CH2003/000615 2002-09-13 2003-09-11 Stabile creme-zubereitungen von phenyl-pyridonverbindungen für topische anwendung Ceased WO2004024152A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03794750A EP1539155B1 (de) 2002-09-13 2003-09-11 Stabile creme-zubereitungen von phenyl-pyridonverbindungen für topische anwendung
DE50309547T DE50309547D1 (de) 2002-09-13 2003-09-11 Stabile creme-zubereitungen von phenyl-pyridonverbindungen für topische anwendung
US10/527,555 US20060039931A1 (en) 2002-09-13 2003-09-11 Stable cream preparations of phenyl-pyridone compounds for topical application
JP2004534925A JP2006503026A (ja) 2002-09-13 2003-09-11 局所施用のためのフェニルピリドン化合物の安定なクリーム製剤

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1556/02 2002-09-13
CH01556/02A CH696420A5 (de) 2002-09-13 2002-09-13 Neue stabile Zubereitungen von Alkyl-, Phenyl-Pyridonen für topische Anwendung.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004024152A1 true WO2004024152A1 (de) 2004-03-25

Family

ID=31983663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CH2003/000615 Ceased WO2004024152A1 (de) 2002-09-13 2003-09-11 Stabile creme-zubereitungen von phenyl-pyridonverbindungen für topische anwendung

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20060039931A1 (de)
EP (1) EP1539155B1 (de)
JP (1) JP2006503026A (de)
AT (1) ATE390924T1 (de)
CH (1) CH696420A5 (de)
DE (1) DE50309547D1 (de)
WO (1) WO2004024152A1 (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2177220A4 (de) * 2007-08-14 2013-09-11 Cell Therapy And Technology S A De C V Gel mit pirfenidon
US8969347B2 (en) 2008-06-03 2015-03-03 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US9359379B2 (en) 2012-10-02 2016-06-07 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
EP2591784B1 (de) * 2005-05-10 2016-09-14 Intermune, Inc. Pyridin-2-on-Derivate als Modulatoren des Stress-aktivierten Proteinkinase Systems
US10233195B2 (en) 2014-04-02 2019-03-19 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
WO2022130410A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Cipla Limited Topical composition of pirfenidone

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4542743B2 (ja) * 2002-12-26 2010-09-15 Ｋｄｌ株式会社 ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物
JP4614884B2 (ja) * 2003-11-14 2011-01-19 シャンハイ ゲノミックス インク ピリドンの誘導体とその使用
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
WO2008147169A2 (es) * 2007-05-29 2008-12-04 Cell Therapy Technology, S.A. De C.V. Microemolsion conteniendo pirfenidona
ES2687406T3 (es) 2007-11-14 2018-10-25 Obagi Cosmeceuticals Llc Composiciones para el tratamiento de la piel
MX2011007675A (es) 2011-07-19 2012-07-11 Cell Therapy And Technology S A De C V Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas.
EP2788028B1 (de) * 2011-12-08 2019-03-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Topische formulierung zur verabreichung einer verbindung
MX346763B (es) 2012-03-28 2017-03-31 Cell Therapy And Tech S A De C V Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné.
US10045935B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
MX356551B (es) 2012-08-23 2018-06-04 Grupo Medifarma S A De C V Star Composición antiséptica, antiseborreica y exfoliante para eliminar o prevenir el acné.
MX366086B (es) * 2017-08-15 2019-06-27 Cell Therapy And Tech S A De C V Composicion topica semisolida conteniendo un agente antimicrobiano y pirfenidona para el tratamiento de daños cronicos de la piel.
MX368750B (es) * 2018-08-31 2019-10-15 Cell Therapy And Tech S A De C V Composiciones farmaceuticas semisolidas de base oleosa conteniendo pirfenidona para su aplicacion en la reparacion tisular.
CN113308020A (zh) * 2021-04-22 2021-08-27 长春工业大学 一种水性抗氧剂乳液及其制备方法和应用
JP2024520154A (ja) * 2021-06-01 2024-05-21 シクセラ・ファーマ・アーベー ６－エトキシ－７－メトキシ－２－（２－メチルスルファニルフェニル）－３，１－ベンゾオキサジン－４－オンの水中油型乳剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000016775A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-30 Mepha Ag Topical formulation of alkyl-, phenyl-pyridone

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4931285A (en) * 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000016775A1 (en) * 1998-09-18 2000-03-30 Mepha Ag Topical formulation of alkyl-, phenyl-pyridone

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JUMAA M ET AL: "Parenteral emulsions stabilized with a mixture of phospholipids and PEG-660-12-hydroxy-stearate: evaluation of accelerated and long-term stability", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V., AMSTERDAM, NL, vol. 54, no. 2, September 2002 (2002-09-01), pages 207 - 212, XP004377365, ISSN: 0939-6411 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10010536B2 (en) 2005-05-10 2018-07-03 Intermune, Inc. Method of modulating stress-activated protein kinase system
EP2591784B1 (de) * 2005-05-10 2016-09-14 Intermune, Inc. Pyridin-2-on-Derivate als Modulatoren des Stress-aktivierten Proteinkinase Systems
US9527816B2 (en) 2005-05-10 2016-12-27 Intermune, Inc. Method of modulating stress-activated protein kinase system
EP2177220A4 (de) * 2007-08-14 2013-09-11 Cell Therapy And Technology S A De C V Gel mit pirfenidon
US8969347B2 (en) 2008-06-03 2015-03-03 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US9290450B2 (en) 2008-06-03 2016-03-22 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
USRE47142E1 (en) 2008-06-03 2018-11-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US9675593B2 (en) 2012-10-02 2017-06-13 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US9359379B2 (en) 2012-10-02 2016-06-07 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10376497B2 (en) 2012-10-02 2019-08-13 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10898474B2 (en) 2012-10-02 2021-01-26 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10233195B2 (en) 2014-04-02 2019-03-19 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10544161B2 (en) 2014-04-02 2020-01-28 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
WO2022130410A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Cipla Limited Topical composition of pirfenidone

Also Published As

Publication number Publication date
CH696420A5 (de) 2007-06-15
EP1539155A1 (de) 2005-06-15
US20060039931A1 (en) 2006-02-23
ATE390924T1 (de) 2008-04-15
EP1539155B1 (de) 2008-04-02
JP2006503026A (ja) 2006-01-26
DE50309547D1 (de) 2008-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1539155B1 (de) Stabile creme-zubereitungen von phenyl-pyridonverbindungen für topische anwendung
DE69925407T2 (de) Präparat zur perkutan Verabreichung enthaltend Donepezil Hydrochlorid
DE69525957T2 (de) Verwendung eines ungesättigten Fettalkohols
DE69427589T2 (de) Neue zusammensetzung
DE69926843T2 (de) Aktives vitamin-d3 enthaltende lotionen in form von emulsionen
DE3780091T2 (de) Behandlung von pilzinfektionen.
US6492395B1 (en) Topical formulation of alkyl-, phenyl-pyridone
DE69522696T2 (de) Nimesulid zur aüsserlichen anwendung
DE3641491A1 (de) Arzneimittel mit antitumorwirkung
DE68907312T2 (de) Bunazosin oder seine Salze enthaltende pharmazeutische Zubereitungen zur perkutanen Verabreichung.
DD298352A5 (de) Tretinoin enthaltende zubereitung und verfahren zu ihrer herstellung
DE1934334B2 (de) Wasserfreies Präparat auf Basis gesättigter Fettalkohole und Glykollösungsmittel
DE69300054T2 (de) Stabile Azelastinhydrochlorid-Zubereitung.
DE60109530T2 (de) Amorphe Mupirocin enthaltende Arzneimittel
DE69425552T2 (de) Emulsion auf der basis von 1-alpha,24-dihydroxy-vitamin d3
DE4013696A1 (de) Salze des azelastins mit verbesserter loeslichkeit
DE4139017A1 (de) Waessrige piroxicam-loesungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE69208941T2 (de) Augenpräparate mit verlängerter Freigabe
DE69618586T2 (de) Tiagabinhydrochlorid enthaltendes arzneimittel und verfahren zu dessen herstellung
DE3540175C2 (de) Dithranolhaltige pharmazeutische Zubereitung
EP0453603B1 (de) Piroxicam enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Anwendung
DE69828586T2 (de) Azelastinhydrochlorid-enthaltende perkutane Formulierung mit guter perkutaner Absorptionsfähigkeit und verringerter Hautreizung
DE69800804T2 (de) Halbfeste pharmazeutische zubereitungen enthaltend dexketoprofen-trometamol
DE602005003138T3 (de) Zusammensetzung in sprayform mit einer kombination aus clobetasolpropionat und calcitriol, einer alkoholphase und ölphase
DE69629664T2 (de) Wässrige zusammensetzungen mit ciprofloxacin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003794750

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006039931

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10527555

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004534925

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003794750

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10527555

Country of ref document: US

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2003794750

Country of ref document: EP