WO2004065405A1 - PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCÍON DE 17α-ACETOXI-11β-(4-N,N-DIMETILAMINOFENIL)-19-NORPREGNA-4,9-DIEN-3,20-DIONA - Google Patents

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCÍON DE 17α-ACETOXI-11β-(4-N,N-DIMETILAMINOFENIL)-19-NORPREGNA-4,9-DIEN-3,20-DIONA Download PDF

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dimethylaminophenyl
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Luis Octavio Silva Guisasola
Luis Gerardo GUTIÉRREZ FUENTES
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Crystal Pharma SA
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Definitions

  • the invention relates to a process for obtaining 17 ⁇ -acetoxy-ll ⁇ - (4-N, N-dimethylaminophenyl) -19-non-regna-4,9-diene-3,20-dione from its isopropanol hemisolvate.
  • one aspect of the present invention relates to a process for obtaining NA-2914 which comprises obtaining isopropanol hemisolvate from NA-2914 and its conversion into NA-2914.
  • the invention relates to said isopropanol hemisolvate of NA-2914, which has been identified and characterized by its infrared spectrum (IR), its exotherm by differential scanning calorimetry (DSC) and its X-ray diffractogram ( DRX)
  • IR infrared spectrum
  • DSC differential scanning calorimetry
  • DRX X-ray diffractogram
  • the isopropanol content (approximately 5.9%) in said isopropanol hemisolvate of NA-2914 has been determined by gas chromatography and analyzed by the internal standard technique.
  • the invention relates to a process for obtaining said isopropanol hemisolvate from NA-2914 from NA-2914 and isopropanol.
  • the invention relates to the use of said isopropanol hemisolvate of NA-2914 in obtaining NA-2914 or in the purification of crude NA-2914.
  • the crude NA-2914 compound can be obtained by methods known in the state of the art.
  • said crude NA-2914 compound is obtained from compound 3,3- (1, 2-ethanedioxy) -5 ⁇ -hydroxy-ll ⁇ - (4- ⁇ , ⁇ -dimethylaminophenyl) -17 ⁇ - acetoxy-19-norpregna-9-en-20-one [carbinol acetate], which constitutes an additional aspect of this invention.
  • Figure 1 is a graph showing the infrared (IR) absorbance spectrum of the crystalline form isopropanol hemisolvate of NA-2914 made in potassium bromide tablet, in a Fourier transform IR spectrophotometer (FT-IR)
  • Figure 2 is a graph showing the exotherm by differential scanning calorimetry (DSC) of the crystalline isopropanol hemisolvate form of NA-2914.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Figure 3 is a graph showing the X-ray powder diffraction spectrum (DRX) of the crystalline isopropanol hemisolvate form of NA-2914 obtained with a radiation source with an ⁇ i wavelength of 1,54060 Angstroms (A) , an ⁇ 2 wavelength of 1,54439 A, an intensity ratio ⁇ / ⁇ 2 of 0.5, 40 kN voltage and 30 mA current intensity, in a Debye-Scherrer I ⁇ EL CPS-120 equipment.
  • the ordinate axis represents the impulses and the angle 2 ⁇ on the abscissa axis.
  • Figure 4 is a graph showing the absorbance spectrum of i- ⁇ infrared (IR) of the crystalline form of NA-2914 obtained by recrystallization in ethyl ether or in ethanol / water [US 5,929,262], made in bromide tablet potassium, in an IR spectrophotometer with Fourier transform (FT-IR) Perkin Elmer 1600. On the ordinate axis the transmittance is represented and on the abscissa the number of waves (cmf 1 ).
  • IR infrared
  • Figure 5 is a graph showing the exotherm by differential scanning calorimetry (DSC) of the crystalline form of VA-2914 obtained by recrystallization in ethyl ether or in ethanol / water [US 5,929,262].
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Figure 6 is a graph showing the X-ray powder diffraction spectrum (DRX) of the crystalline form of NA-2914 obtained by recrystallization in ethyl ether or in ethanol / water [US 5,929,262], obtained with a source of radiation with an ⁇ i wavelength of 1,54060 A, an ⁇ 2 wavelength of 1,54439 A, an intensity ratio ⁇ / ⁇ 2 of 0.5, 40 kN voltage and 30 mA of current intensity , on a Debye-Scherrer I ⁇ EL CPS-120 team. On the ordinate axis the impulses are represented and on the abscissa axis the angle 2 ⁇ .
  • DRX X-ray powder diffraction spectrum
  • Figure 7 is a graph showing the exotherm by differential scanning calorimetry (DSC) of (i) the crystalline form of NA-2914 obtained by recrystallization from ethyl ether or from ethanol / water [US 5,929,262], and (ii ) the crystalline form isopropanol hemisolvate of NA-2914.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the present invention provides a method for obtaining VA-2914 comprising its recrystallization from isopropanol under conditions that allow to obtain, unambiguously and reproducibly, a new crystalline form of NA-2914, specifically its isopropanol hemisolvate, useful as an intermediate in obtaining high purity NA-2914.
  • the process for obtaining NA-2914 provided by this invention comprises:
  • Compound NA-2914 can be obtained by any of the procedures known in the state of the art [see, for example, US patents US 4,954,490 and US 5,929,262].
  • said VA-2914 can be obtained from the compound 3,3- (1, 2-ethanedioxy) -5 ⁇ -hydroxy-11 ⁇ - (4- ⁇ , ⁇ -dimethylaminophenyl) ⁇ 17 ⁇ -acetoxy - 19-norpregna-9-en-20-one, called carbinol acetate in this description, by a method comprising deprotecting the ketone and dehydrating said compound to obtain NA-2914, for example, by acid hydrolysis.
  • any acid, organic or inorganic, capable of hydrolyzing the ketal group and removing the hydroxyl group present in position 5 can be used, for example, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, monopotassium sulfate, etc.
  • the formation of isopropanol hemisolvate crystals of NA-2914 by crystallization of NA-2914 in isopropanol comprises the prior dissolution of NA-2914 in isopropanol and subsequent formation of said isopropanol hemisolvate crystals of NA-2914.
  • the dissolution of the NA-2914 in isopropanol is preferably carried out hot, which facilitates its dissolution, and then the resulting solution is cool, optionally with stirring, to form the crystals of isopropanol hemisolvate of NA-2914.
  • the mixture of NA-2914 and isopropanol is heated to a temperature between 75 ° C and the reflux temperature of the solvent, until complete dissolution of NA-2914, and then the solution of NA-2914 in isopropanol, it is allowed to cool to a temperature between 0 ° C and 30 ° C, which results in the formation of the isopropanol hemisolvate crystals of NA-2914.
  • the separation of the isopropanol hemisolvate crystals from NA-2914 can be performed by any conventional method.
  • the crystals obtained are filtered off.
  • NA-2914 is obtained by recrystallization of isopropanol hemisolvate in a solvent selected from ethanol / water and ethyl ether.
  • the NA-2914 thus obtained has been identified by its infrared (IR) spectrum, its exotherm by differential scanning calorimetry (DSC) and by its X-ray diffractogram (DRX) and the results obtained [see Figures 4-7 ] correspond to those of the crystalline form of NA-2914 obtained by recrystallization from ethyl ether or from ethanol / water, according to the procedure described in US Patent 5,929,262.
  • IR infrared
  • DSC differential scanning calorimetry
  • DRX X-ray diffractogram
  • the invention provides a new crystalline form of NA-2914, specifically the isopropanol hemisolvate of NA-2914, crystalline form that has been identified and characterized by IR, DSC and DRX spectroscopy.
  • NA-2914 This new crystalline form of NA-2914 is an isopropanol hemisolvate, as has been proven by gas chromatography, and has an isopropanol content of 5.9% by weight, approximately [see Example 5].
  • the isopropanol hemisolvate of NA-2914 is characterized in that
  • IR spectroscopy has proven to be a very useful tool to differentiate between both crystalline forms since very clear bands appear and characteristics of each of them in wavelengths in which no band of the other crystalline form appears.
  • the band that appears at 809 cm “1 in the IR spectrum of the NA-2914 compound obtained by recrystallization from ethyl ether or in ethanol / water (US 5,929,262) [Figure 4] does not appear in the spectrum of IR of isopropanol hemisolvate of NA-2914 [ Figure 1].
  • the isopropanol hemisolvate of NA-2914 can be obtained by a process comprising dissolving NA-2914 in hot isopropanol, for example, at a temperature between 75 ° C and the reflux temperature of the solvent, and allowing the resulting solution to cool to temperature between 0 ° C and 30 ° C.
  • This crystalline form of NA-2914 can be used as an intermediate in obtaining high purity VA-2914 or in the purification of crude NA-2914.
  • Carbinol acetate The compound 3,3- (l, 2-ethanedioxy) -5 ⁇ -hydroxy-ll ⁇ - (4- ⁇ , ⁇ -dimethylaminophenyl) -
  • the carbinol acetate can be obtained by a procedure as shown in the following Reaction Scheme.
  • obtaining carbinol acetate comprises, in a first stage, epoxidating the double bond 5 (10) present in the 17 ⁇ -acetoxy-3,3- (1, 2-ethanedioxy) -19-norpregna-5, (10) , 9 (ll) -dien-20-one by reacting said compound with an adduct formed by the reaction of a halogenated ketone and a peroxide, in the presence of a base and a solvent.
  • Said halogenated ketone may be a halogenated acetone, for example, hexafluoroketone or hexachloroacetone.
  • any suitable peroxide can be used in this reaction, for example, hydrogen peroxide, an alkali metal peroxide, a peroxyacid, etc.
  • This epoxidation reaction is carried out in the presence of a base, preferably an inorganic base, such as, for example, a phosphate, carbonate or bicarbonate of an alkali metal and an organic solvent, preferably a halogenated solvent.
  • a base preferably an inorganic base, such as, for example, a phosphate, carbonate or bicarbonate of an alkali metal and an organic solvent, preferably a halogenated solvent.
  • the halogenated ketone is hexafluoroacetone
  • the peroxide is hydrogen peroxide
  • the base is dibasic sodium phosphate
  • the solvent is dichloromethane.
  • the epoxide obtained is reacted, in a second stage, with a Grignard reagent, such as 4-N bromide, N-dimethylaminophenylmagnesium in the presence of a Cu (I) salt to obtain carbinol acetate.
  • a Grignard reagent such as 4-N bromide, N-dimethylaminophenylmagnesium in the presence of a Cu (I) salt to obtain carbinol acetate.
  • Example 2 To the 17 ⁇ -acetoxy-l l ⁇ - (4- ⁇ , ⁇ -dimethylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione crude obtained in Example 1 was added 2 x 38.5 ml of Isopropanol concentrating in vacuo to residue twice. To the solid finally obtained, 77 ml of isopropanol was added and heated until dissolved. It was then allowed to cool to a temperature between 0 ° C and 5 ° C, and the temperature was maintained for 1 h. The suspension obtained was filtered and the cake was washed with cold isopropanol The yield achieved was 96% molar (5.5% isopropanol content).
  • the isopropanol hemisolvate of NA-2914 obtemdo has been characterized by IR, DSC and DRX spectroscopy, as indicated in the description, and has the characteristics indicated therein and shown in Figures 1-3.
  • NA-2914 of the desired crystalline form are obtained, which has been characterized by IR, DSC and DRX spectroscopy, and has the characteristics of compound NA-2914 obtained by recrystallization from ethyl ether or ethanol / water ( US 5,929,262) and shown in Figures 4-6.
  • Step 2 Synthesis of 3.3- i.2-EtanodioxiV5 ⁇ -hidoxi-ll ⁇ -4-NN-acetoxy- 19-norpregna dime ⁇ ilaminofenilV17 ⁇ --9-en-20-one
  • the residue from the previous step is dissolved in 150 ml of dry THF in a nitrogen atmosphere and 4.2 g of CICu are added.
  • the suspension is cooled to 0 ° C and 92.5 mmol of a solution of 4-N, N-dimethylaminophenylmagnesium bromide in freshly prepared THF is added. After 10 minutes the mixture is hydrolyzed with 200 ml of saturated NH ⁇ Cl solution, the mixture is stirred 5 minutes at room temperature and the phases are decanted. The resulting organic phase is concentrated in vacuo until all solvents are removed.
  • the obtained residue is purified by column chromatography and 12.5 g (63.0%) of the title compound are obtained.
  • the determination of the isopropanol content in the isopropanol hemisolvate of 17 ⁇ -acetoxy-11 ⁇ - (4-N, N-dimethylaminof enyl) - 19-norpregna-4,9-dien-3, 20-dione (VA-2914) is has performed by gas chromatography, on a column of 5% phenyl methyl silicone (30 m), using nitrogen as a carrier gas.
  • Isopropanol was detected by flame ionization; at an oven temperature of 65 ° C, isothermal.
  • the detector temperature was 300 ° C and the injector temperature 250 ° C.
  • the analysis was performed using the internal standard technique. For this, a solution with a concentration of 50 mg of dioxane per ml of dimethylformamide (DMF) ["Internal STD Solution”] was prepared.
  • Standard Preparation a solution of 50 mg of isopropanol / ml of DMF was prepared. Then it they took, respectively, 1 ml of each of the above solutions (“Internal STD Solution” and "Standard Preparation”) and made up to 10 ml with DMF.

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Abstract

El procedimiento comprende (a) la formación de cristales del isopropanol hemisolvato de 17α-acetoxi-11β-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona (VA-2914) por disolución en isopropanol y posterior cristalización; (b) la separación de los cristales de isopropanol hemisolvato de VA-2914. El compuesto VA-2914 es un esteroide con actividad anti-progestacional y anti-glucocorticoidal, útil en indicaciones ginecologías terapéuticas y anticonceptivas y en el tratamiento del síndrome de Cushing y del glaucoma.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE 17α-ACETOXI-llβ-(4-N,N-
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CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de 17α- acetoxi-llβ-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-no regna-4,9-dien-3,20-diona a partir de su isopropanol hemisolvato.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto 17α-acetoxi-llβ-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9- dien-3,20-diona, en adelante NA-2914, de fórmula
Figure imgf000002_0002
es un esteroide conocido con actividad anti-progestacional y anti-glucocorticoidal, útil en indicaciones ginecológicas terapéuticas (fibromas uterinos, endometriosis) y anticonceptivas y para el tratamiento del síndrome de Cushing y del glaucoma. Dicho compuesto, así como un procedimiento para su obtención, se describe en la patente norteamericana US 4.954.490.
Una síntesis alternativa de NA-2914 se describe en la patente norteamericana
US 5.929.262. El producto final obtenido mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 de dicha patente norteamericana US 5.929.262 se describe como un producto en forma de cristales amarillos con un punto de fusión entre 183°C y 185°C. La existencia de dicho color amarillo es indicativa de la presencia de impurezas, mayoritariamente, compuestos fenólicos.
Ahora se ha encontrado que el isopropanol hemisolvato de NA-2914, que puede ser obtenido con una elevada pureza, es un intermedio útil en la preparación de NA-
2914. La recristalización en un disolvente apropiado, tal como etanol/agua o éter etílico, de dicho isopropanol hemisolvato rinde NA-2914, de color blanco, indicativo del elevado grado de pureza obtenido.
Por tanto, un aspecto de la presente invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de NA-2914 que comprende la obtención del isopropanol hemisolvato de NA-2914 y su conversión en NA-2914.
En otro aspecto, la invención se relaciona con dicho isopropanol hemisolvato de NA-2914, el cual ha sido identificado y caracterizado por su espectro de infrarrojos (IR), su exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) y su difractograma de rayos X (DRX). El contenido en isopropanol (5,9% aproximadamente) en dicho isopropanol hemisolvato de NA-2914 ha sido determinado mediante cromatografía de gases y analizado mediante la técnica del estándar interno.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de dicho isopropanol hemisolvato de NA-2914 a partir de NA-2914 e isopropanol. En otro aspecto, la invención se relaciona con el empleo de dicho isopropanol hemisolvato de NA-2914 en la obtención de NA-2914 o en la purificación de NA-2914 crudo. El compuesto NA-2914 crudo puede obtenerse por métodos conocidos en el estado de la técnica. Νo obstante, en una realización particular, dicha compuesto NA- 2914 crudo se obtiene a partir del compuesto 3,3-(l,2-etanodioxi)-5α-hidroxi-llβ-(4- Ν,Ν-dimetilaminofenil)-17α-acetoxi-19-norpregna-9-en-20-ona [carbinol acetato], el cual constituye un aspecto adicional de esta invención.
BREVE DESCREPCIÓΝ DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es una gráfica que muestra el espectro de absorbancia de infrarrojos (IR) de la forma cristalina isopropanol hemisolvato de NA-2914 realizado en pastilla de bromuro potásico, en un espectrofotómetro de IR con transformada de Fourier (FT-IR)
Perkin Elmer 1600. En el eje de ordenadas se representa la transmitancia y en el eje de abscisas el número de ondas (crn 1).
La Figura 2 es una gráfica que muestra la exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina isopropanol hemisolvato de NA-2914. En el eje de ordenadas se representa la energía absorbida o transmitida por unidad de tiempo (mW) y en el eje de abscisas la temperatura (°C) y el tiempo (minutos). La Figura 3 es una gráfica que muestra el espectro de difracción de polvo de Rayos X (DRX) de la forma cristalina isopropanol hemisolvato de NA-2914 obtenido con una fuente de radiación con una longitud de onda αi de 1,54060 Angstroms (A), una longitud de onda α2 de 1,54439 A, una relación de intensidad αι/α2 de 0,5, 40 kN de tensión y 30 mA de intensidad de corriente, en un equipo Debye-Scherrer IΝEL CPS- 120. En el eje de ordenadas se representan los impulsos y en el eje de abscisas el ángulo 2Θ.
La Figura 4 es una gráfica que muestra el espectro de absorbancia de i-αfrarrojos (IR) de la forma cristalina de NA-2914 obtenida por recristalización en éter etílico o en etanol/agua [US 5.929.262], realizado en pastilla de bromuro potásico, en un espectrofotómetro de IR con transformada de Fourier (FT-IR) Perkin Elmer 1600. En el eje de ordenadas se representa la transmitancia y en el de abscisas el número de ondas (cmf1).
La Figura 5 es una gráfica que muestra la exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la forma cristalina de VA-2914 obtenida por recristalización en éter etílico o en etanol/agua [US 5.929.262]. En el eje de ordenadas se representa la energía absorbida o transmitida por unidad de tiempo (mW) y en el eje de abscisas la temperatura (°C) y el tiempo (minutos).
La Figura 6 es una gráfica que muestra el espectro de difracción de polvo de Rayos X (DRX) de la forma cristalina de NA-2914 obtenida por recristalización en éter etílico o en etanol/agua [US 5.929.262], obtenido con una fuente de radiación con una longitud de onda αi de 1,54060 A, una longitud de onda α2 de 1,54439 A, una relación de intensidad αι/α2 de 0,5, 40 kN de tensión y 30 mA de intensidad de corriente, en un equipo Debye-Scherrer IΝEL CPS-120. En el eje de ordenadas se representan los impulsos y en el eje de abscisas el ángulo 2Θ.
La Figura 7 es una gráfica que muestra la exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) de (i) la forma cristalina de NA-2914 obtenida por recristalización en éter etílico o en etanol/agua [US 5.929.262], y (ii) la forma cristalina isopropanol hemisolvato de NA-2914. En el eje de ordenadas se representa la energía absorbida o transmitida por unidad de tiempo (mW) y en el eje de abscisas la temperatura (°C) y el tiempo (minutos). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Obtención de VA-2914
En un primer aspecto la presente invención proporciona un procedimiento para la obtención de VA-2914 que comprende su recristalización en isopropanol bajo condiciones que permiten obtener, de forma inequívoca y reproducible, una nueva forma cristalina de NA-2914, concretamente su isopropanol hemisolvato, útil como intermedio en la obtención de NA-2914 de elevada pureza.
De forma más concreta, el procedimiento para la obtención de NA-2914 proporcionado por esta invención comprende:
a) formar cristales de isopropanol hemisolvato de NA-2914 mediante cristalización de NA-2914 en isopropanol;
b) separar los cristales de isopropanol hemisolvato de NA-2914; y
c) convertir el isopropanol hemisolvato de NA-2914 en NA-2914.
El compuesto NA-2914 puede ser obtenido mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en el estado de la técnica [véanse, por ejemplo, las patentes norteamericanas US 4.954.490 y US 5.929.262]. Νo obstante, en una realización particular, dicho VA-2914 puede obtenerse a partir del compuesto 3,3-(l,2-etanodioxi)- 5α-hidroxi- 11 β -(4-Ν,Ν-dimetilaminofenil)~ 17α-acetoxi- 19-norpregna-9-en-20-ona, denominado carbinol acetato en esta descripción, mediante un procedimiento que comprende desproteger la cetona y deshidratar dicho compuesto para obtener NA-2914, por ejemplo, mediante hidrólisis acida. En principio, cualquier ácido, orgánico o inorgánico, capaz de hidrolizar el grupo cetal y retirar el grupo hidroxilo presente en la posición 5 puede ser utilizado, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, sulfato monopotásico, etc.
La formación de cristales de isopropanol hemisolvato de NA-2914 por cristalización de NA-2914 en isopropanol comprende la disolución previa de NA-2914 en isopropanol y posterior formación de dichos cristales de isopropanol hemisolvato de NA-2914. La disolución del NA-2914 en isopropanol se realiza, preferentemente, en caliente, lo que se facilita su disolución, y, posteriormente, la disolución resultante se deja enfriar, opcionalmente con agitación, para que se formen los cristales de isopropanol hemisolvato de NA-2914. En una realización particular, la mezcla de NA- 2914 e isopropanol se calienta a una temperatura comprendida entre 75°C y la temperatura de reflujo del disolvente, hasta disolución completa del NA-2914, y, a continuación, la disolución de NA-2914 en isopropanol se deja enfriar a una temperatura comprendida entre 0°C y 30°C lo que da lugar a la formación de los cristales de isopropanol hemisolvato de NA-2914.
La separación de los cristales de isopropanol hemisolvato de NA-2914 se puede realizar por cualquier método convencional. En una realización particular, los cristales obtenidos se separan por filtración.
La conversión del isopropanol hemisolvato de NA-2914 en NA-2914 se puede realizar por cualquier método convencional, por ejemplo, por recristalización en un disolvente apropiado. En una realización particular, se obtiene NA-2914 por recristalización de isopropanol hemisolvato en un disolvente seleccionado entre etanol/agua y éter etílico. El NA-2914 así obtenido ha sido identificado por su espectro de infrarrojo (IR), su exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) y por su difractograma de rayos-X (DRX) y los resultados obtenidos [véanse las Figuras 4-7] se corresponden con los de la forma cristalina de NA-2914 obtenida por recristalización en éter etílico o en etanol/agua, según el procedimiento descrito en la patente norteamericana US 5.929.262.
Isopropanol hemisolvato de NA-2914
En otro aspecto, la invención proporciona una nueva forma cristalina de NA- 2914, concretamente el isopropanol hemisolvato de NA-2914, forma cristalina que ha sido identificada y caracterizada por espectroscopia de IR, DSC y DRX.
Esta nueva forma cristalina de NA-2914 se trata de un isopropanol hemisolvato, tal y como ha sido comprobado por cromatografía de gases, y presenta un contenido en isopropanol del 5,9% en peso, aproximadamente [véase el Ejemplo 5].
El isopropanol hemisolvato de NA-2914 se caracteriza porque
exhibe un espectro de IR en pastilla de bromuro potásico sustancialmente similar al mostrado en la Figura 1, que posee bandas significativas a 1684, 1660, 1609, 1595, 1560, 1543, 1513, 1476, 1458, 1438, 1394, 1364, 1353, 1317, 1303, 1260, 1235, 1214, 1201, 1168, 1137, 1089, 1076, 1063, 1042, 1015, 965, 949, 922, 863, 830, 822, 795, 771, 734, 699, 668, 642, 617, 608, 592, 574, 537, 495 y 467 cm"1;
el registro de la exotermia por DSC presenta un máximo a aproximadamente
156°C, que corresponde al fenómeno endotérmico de fusión de dicha forma cristalina a elevada temperatura (véase la Figura 2) [el registro de la DSC se realizó en vaso cerrado, a una temperatura comprendida entre 10°C y 200°C, con una velocidad de calentamiento de 10°C/min, en un equipo Mettler Toledo Star System]; y
presenta un difractograma de Rayos X (polvo) sustancia-mente similar al mostrado en la Figura 3, con picos característicos a 8,860, 9,085 y 16,375 grados 2Θ, utilizando una fuente de radiación con una longitud de onda 04 de 1,54060 A, una longitud de onda α2 de 1,54439 A, una relación de intensidad de las longitudes de onda c-ι/α2 de 0,5, 40 kN de tensión y 30 mA de intensidad de corriente, en un equipo Debye-Scherrer IΝEL CPS-120; de forma más concreta el análisis por DRX de dicha forma cristalina (polvo) presenta las características que se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1 Características del DRX (polvo) de isopropanol hemisolvato de VA-2914
2Θ d ax (A) d α2 (A) I. pico (cuentas) I. reí. (%)
9,085 9,7262 9,7501 10920 100,0
8,860 9,9727 9,9972 6131 56,1
16,375 5,4089 5,4222 5868 53,7
17,750 4,9929 5,0052 5388 49,3
18,720 4,7363 4,7480 4830 44,2 d: distancia; 1. pico: Intensidad del pico; I. reí.: Intensidad relativa
El estudio y caracterización por IR, DSC y DRX del isopropanol hemisolvato de NA-2914 y su comparación con los análisis correspondientes por IR, DSC y DRX del compuesto NA-2914 obtenido por recristalización en éter etílico o en etanol/agua [US 5.929.262], ha puesto de manifiesto que dicho isopropanol hemisolvato se trata de una nueva forma cristalina de NA-2914.
El compuesto NA-2914 obtenido por recristalización en éter etílico o en etanol/agua [US 5.929.262] presenta las siguientes características:
exhibe un espectro de IR en pastilla de bromuro potásico sustancialmente similar al mostrado en la Figura 4, que posee bandas significativas a 1684, 1661, 1611, 1595, 1560, 1542, 1517, 1499, 1458, 1438, 1390, 1364, 1350, 1304, 1253, 1236, 1202, 1167, 1147, 1077, 1064, 1023, 965, 952, 921, 867, 832, 809, 767, 699, 668, 615, 575, 540 y 495 cm 1;
el registro de la exotermia por DSC presenta un máximo a 189°C, que corresponde al fenómeno endotérmico de fusión de dicha forma cristalina a elevada temperatura (véase la Figura 5) [dicho registro de DSC se realizó en vaso cerrado, a una temperatura comprendida entre 10°C y 200°C, con una velocidad de calentamiento de 10°C/min, en un equipo Mettler Toledo Star System]; y
presenta un difractograma de Rayos X sustancialmente similar al mostrado en la Figura 6, con picos característicos a 9,110 y 16,965 grados 2Θ, utilizando una fuente de radiación con una longitud de onda o^ de 1,54060 A, una longitud de onda α2 de 1,54439 A, una relación de intensidad de longitudes de onda αι/α de 0,5, 40 kN de tensión y 30 mA de intensidad de corriente, en un equipo Debye- Scherrer IΝEL CPS-120; de forma más concreta el DRX de dicha forma cristalina presenta las características que se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2
Características del DRX (polvo) de VA-2914
2Θ d α! (A) d α2 (A) I. . pico (cuentas) I. rel. (%)
9,110 9,6996 9,7234 21054 100,0
16,965 5,2221 5,2350 13502 64,1
15,130 5,8511 5,8655 8705 41,3
15,010 5,8976 5,9121 8668 41,2 17,165 5,1617 5,1744 8263 39,2 d: distancia; I. pico: Intensidad del pico; I. reí.: Intensidad relativa
Adicionalmente, se ha realizado simultáneamente un registro de la exotermia por DSC para ambas formas cristalinas [isopropanol hemisolvato de NA-2914 y NA- 2914 obtemdo por recristalización en éter etílico o en etanol/agua (US 5.929.262)]. Los resultados obtenidos se muestran en la Figura 7, donde puede apreciarse que dicho registro de DSC presenta 2 máximos, uno a aproximadamente 156°C, correspondiente al fenómeno endotérmico de fusión de la forma cristalina isopropanol hemisolvato de NA-2914 a elevada temperatura, y otro a 189°C, que corresponde al fenómeno endotérmico de fusión de la forma cristalina de NA-2914 obtenida por recristalización en éter etílico o en etanol/agua (US 5.929.262), a elevada temperatura. El registro de la DSC se realizó en vaso cerrado, a una temperatura comprendida entre 10°C y 200°C, con una velocidad de calentamiento de 10°C/min, en un equipo Mettler Toledo Star System.
La espectroscopia de IR ha demostrado ser una herramienta muy útil para diferenciar entre ambas formas cristalinas puesto que aparecen bandas muy claras y características de cada una de ellas en longitudes de onda en las que no aparece ninguna banda de la otra forma cristalina. Así, por ejemplo, la banda que aparece a 809 cm"1 en el espectro de IR del compuesto NA-2914 obtenido por recristalización en éter etílico o en etanol/agua (US 5.929.262) [Figura 4] no aparece en el espectro de IR del isopropanol hemisolvato de NA-2914 [Figura 1].
La caracterización por DRX en polvo de ambas formas cristalinas [isopropanol hemisolvato de NA-2914 y NA-2914 obtenido por recristalización en éter etílico o en etanol/agua (US 5.929.262)] es significativamente diferente, lo que pone de manifiesto la existencia de dos formas cristalinas distintas. Como es conocido, los estudios de Rayos X constituyen la mejor herramienta para diferenciar entre dos formas cristalinas puesto que cada forma cristalina tiene difracciones distintas y características, y, por lo tanto, cada forma puede identificarse inequívocamente. La simple comparación de los DRX de dichas formas cristalinas pone de manifiesto que existen difracciones en una de las formas cristalinas que caen en una zona donde no hay difracciones de la otra forma cristalina [véanse las Figuras 3 y 6, y las Tablas 1 y 2] Los datos previamente mencionados confirman que el isopropanol hemisolvato de NA-2914 proporcionado por esta invención es una nueva forma cristalina, distinta de la forma cristalina de NA-2914 obtenida por recristalización en éter etílico o en una mezcla etanol/agua, según el procedimiento descrito en la patente norteamericana US 5. 929.262.
El isopropanol hemisolvato de NA-2914 puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende disolver NA-2914 en isopropanol en caliente, por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 75°C y la temperatura de reflujo del disolvente, y dejar enfriar la disolución resultante hasta una temperatura comprendida entre 0°C y 30°C. Esta forma cristalina de NA-2914 puede ser utilizada como intermedio en la obtención de VA-2914 de elevada pureza o en la purificación de NA- 2914 crudo.
Carbinol acetato El compuesto 3,3-(l,2-etanodioxi)-5α-hidroxi-llβ-(4-Ν,Ν-dimetilaminofenil)-
17α-acetoxi-19-norpregna-9-en-20-ona, denominado carbinol acetato en esta descripción, de fórmula
Figure imgf000010_0001
es un compuesto nuevo, útil para la síntesis de NA-2914, y constituye un aspecto adicional de la presente invención.
El carbinol acetato puede obtenerse mediante un procedimiento como el mostrado en el siguiente Esquema de Reacción.
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Brevemente, la obtención de carbinol acetato comprende, en una primera etapa, epoxidar el doble enlace 5(10) presente en la 17α-acetoxi-3,3-(l,2-etanodioxi)-19- norpregna-5,(10),9(ll)-dien-20-ona mediante reacción de dicho compuesto con un aducto formado por la reacción de una cetona halogenada y un peróxido, en presencia de una base y de un disolvente. Dicha cetona halogenada puede ser una acetona halogenada, por ejemplo, hexafluoracetona o hexacloroacetona. Cualquier peróxido apropiado puede ser utilizado en esta reacción, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, un peróxido de un metal alcalino, un peroxiácido, etc. Esta reacción de epoxidación se lleva a cabo en presencia de una base, preferentemente, una base inorgánica, tal como, por ejemplo, un fosfato, carbonato o bicarbonato de un metal alcalino y de un disolvente orgánico, preferentemente, un disolvente halogenado. En una realización particular, la cetona halogenada es hexafluoroacetona, el peróxido es peróxido de hidrógeno, la base es fosfato sódico dibásico y el disolvente es diclorometano.
A continuación, el epóxido obtenido se hace reaccionar, en una segunda etapa, con un reactivo de Grignard, tal como bromuro de 4-N,N-dimetilaminofenilmagnesio en presencia de una sal de Cu(I) para obtener el carbinol acetato.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados como limitativos de la misma. EJEMPLO 1 Obtención de 17α-aceto-d-llβ-(4-N,N-dimetüaminofeniI)-19-norpregna-4,9-dien-
3,20-diona [VA-2914] cruda
Se cargaron 38,5 g de 3,3-(l,2-etanodioxi)-5α-hidroxi-llβ-(4-N,N- dimetilaminofenil)-17α-acetoxi-19-norpregna-9-en-20-ona [carbinol acetato] purificado, en un matraz bajo atmósfera de nitrógeno, a una temperatura comprendida entre 20°C y 22°C, y se añadieron 385 mi de agua desionizada y 17,91 g de HKSO . La suspensión obtenida se agitó hasta disolución total, durante 4 h aproximadamente. El final de la reacción se determinó mediante cromatografía en capa fina (TLC). A continuación, se añadieron 3,85 g de Al2O3 neutra, se agitó durante 30 minutos, se filtró la suspensión y los insolubles se lavaron con 38,5 mi de agua desionizada. A los filtrados se les añadieron 325 mi de acetato de etilo y se ajustó el pH hasta un valor constante entre 7,0 y 7,2 con disolución de bicarbonato sódico al 7% p/v. Las fases se dejaron decantar durante 15 minutos y, después de comprobar la ausencia en ella de producto final mediante TLC, las fases se separaron desechando la fase acuosa.
A la fase orgánica resultante se le añadieron 192,5 mi de agua desionizada, se agitó durante 10 minutos y las fases se dejaron decantar durante 15 minutos. Después de comprobar en la fase acuosa la ausencia de producto final mediante TLC, las fases se separaron desechando la fase acuosa.
La fase orgánica resultante se concentró a vacío hasta residuo y se obtuvieron aproximadamente 28 g de 17α-acetoxi-llβ-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna- 4,9-dien-3,20-diona [NA-2914] cruda.
EJEMPLO 2
Obtención del isopropanol hemisolvato de 17α-acetoxi-llβ-(4-Ν,Ν- dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
Al crudo de 17α-acetoxi-l lβ-(4-Ν,Ν-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien- 3,20-diona obtenido en el Ejemplo 1 se le añadieron 2 x 38,5 mi de isopropanol concentrando a vacío hasta residuo las dos veces. Al sólido finalmente obtenido se le añadieron 77 mi de isopropanol y se calentó hasta disolución. A continuación, se dejó enfriar hasta una temperatura comprendida entre 0°C y 5°C, y se mantuvo la temperatura durante 1 h. La suspensión obtenida se filtró y la torta se lavó con isopropanol frío. El rendimiento alcanzado fue del 96% molar (5,5% de contenido en isopropanol).
El isopropanol hemisolvato de NA-2914 obtemdo ha sido caracterizado por espectroscopia de IR, DSC y DRX, tal como se indica en la descripción, y presenta las características indicadas en la misma y mostradas en las Figuras 1-3.
EJEMPLO 3
Conversión del isopropanol hemisolvato de 17α-acetoxi-llβ-(4-Ν,Ν- dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona en VA-2914 10 g del isopropanol hemisolvato de NA-2914 se suspenden con agitación en
100 mi de una mezcla de etanol/H2O (80/20). Se calienta la suspensión hasta disolución y una vez disuelto el producto, se enfría dicha disolución a 15-20°C. Los cristales obtenidos se separan por filtración y se seca el producto en estufa de vacío hasta peso constante. Se obtienen 7,5 g de NA-2914 de la forma cristalina deseada, que ha sido caracterizado por espectroscopia de IR, DSC y DRX, y presenta las características del compuesto NA-2914 obtenido por recristalización en éter etílico o en etanol/agua (US 5.929.262) y mostradas en las Figuras 4-6.
EJEMPLO 4 Obtención de 3,3-(l,2-etanodioxi)-ll β-(4-Ν,Ν-dimetilaminofeniI)-17α-acetoxi-19- norpregna-9-en-20-ona [Carbinol acetato]
Ia Etapa: Síntesis de 17α-Acetoxi-3,3-(1.2-etanodioxi)-5 0α-epoxi-19-norpregna-9(l l)-en-20- ona 14,82 g de 17α-acetoxi-3,3-(l,2-etanodioxi)-19-norpregna-5,(10),9(ll)-dien-20- ona (37 mmol) se disuelven en 220 mi de C12CH2 y la disolución resultante se enfría a 0°C. Se añaden 3,15 g de Νa2HPO4 (22,24 mmol), 3,1 mi de hexafluoroacetona (22,24 mmol) y 5,3 mi de H2O2 al 50 % (91,9 mmol). Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante toda una noche. La reacción se hidroliza con disolución saturada de ΝaHCO3 y se extrae 3 veces con C1 CH2. Las fases orgánicas reunidas se secan con Νa2SO y se concentran a vacío hasta eliminar totalmente el disolvente. Se obtiene un sólido amarillo con rendimiento cuantitativo. El sólido crudo obtenido es una mezcla 4:1 de los 9(10) α y β epoxi isómeros. El crudo obtenido se utiliza sin purificar en la siguiente etapa.
2a Etapa Síntesis de 3.3- i.2-EtanodioxiV5α-hidoxi-ll β-.4-N.N-dimeτilaminofenilV17α- acetoxi- 19-norpregna-9-en-20-ona El residuo procedente de la etapa anterior se disuelve en 150 mi de THF seco en atmósfera de nitrógeno y se le añaden 4,2 g de CICu. Se enfría la suspensión a 0°C y se añaden 92,5 mmol de una solución de bromuro de 4-N,N-dimetilaminofenilmagnesio en THF recién preparada. Transcurridos 10 minutos la mezcla se hidroliza con 200 mi de disolución saturada de NHφCl, se agita la mezcla 5 minutos a temperatura ambiente y se decantan las fases. La fase orgánica resultante se concentra a vacío hasta eliminar todos los disolventes. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en columna y se obtienen 12,5 g (63,0 %) del compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,0 (dd, 2, ArH), 6,62 (dd, 2, ArH), 4,41 (s, 1, -OH C5) 4,28 (d, 1, CH Cu), 3,9 (m, 4, (CH2)2 cetal C3), 2,85 (s, 6, -N(CH3)2), 2,12 (s, 3, CH3 C20), 2,07 (s, 3, CH3 acetato C17), 0,25 (s, 3 , CH3 C18).
EJEMPLO 5
Determinación del contenido en isopropanol en el isopropanol hemisolvato de 17α- acetoxi-llβ-(4-N,N-dimetilanιinofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona
La determinación del contenido en isopropanol en el isopropanol hemisolvato de 17α-acetoxi- 11 β-(4-N,N-dimetilaminof enil)- 19-norpregna-4,9-dien-3 ,20-diona (VA- 2914) se ha realizado mediante cromatografía de gases, en una columna de fenil metil silicona al 5% (30 m), utilizando nitrógeno como gas portador.
La detección del isopropanol se realizó mediante ionización de llama; a una temperatura de horno de 65°C, isoterma. La temperatura del detector era de 300°C y la temperatura del inyector de 250°C. El análisis se realizó mediante la técnica del estándar interno. Para ello, se preparó una disolución con una concentración de 50 mg de dioxano por mi de dimetilformamida (DMF) ["Solución STD Interno"]. Como "Preparación Estándar" se preparó una disolución de 50 mg de isopropanol/ml de DMF. A continuación, se tomaron, respectivamente, 1 mi de cada una de las disoluciones anteriores ("Solución STD Interno" y "Preparación Estándar") y se enrasó a 10 mi con DMF.
Para la realización del ensayo, se pesó 1 g de isopropanol hemisolvato de NA- 2914, se añadió 1 mi de la "Solución STD Interno" y se enrasó a 10 mi con DMF ("Preparación Ensayo").
En el cromatógrafo de gases se inyectaron la "Preparación Ensayo" y la
"Preparación Estándar" y se calculó el contenido en isopropanol en la muestra de isopropanol hemisolvato de NA-2914 mediante la técnica del estándar interno. El contenido en isopropanol es del 5,9%, que corresponde a la cantidad teórica para un hemisolvato de isopropanol para NA-2914.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la obtención de 17α-acetoxi-llβ-(4-N,N- dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9(10)-dien-3,20-diona [NA-2914] que comprende:
a) formar cristales de isopropanol hemisolvato de NA-2914 mediante cristalización de NA-2914 en isopropanol;
b) separar los cristales de isopropanol hemisolvato de NA-2914; y
c) convertir el isopropanol hemisolvato de NA-2914 en VA-2914.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la formación de cristales de isopropanol hemisolvato de NA-2914 comprende la disolución de NA-2914 en isopropanol, en caliente, y posterior enfriamiento de la disolución resultante, opcionalmente con agitación.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la mezcla de NA-2914 e isopropanol se calienta a una temperatura comprendida entre 75°C y la temperatura de reflujo del disolvente, hasta disolución completa del NA-2914, y, posteriormente, la disolución resultante de NA-2914 en isopropanol se deja enfriar a una temperatura comprendida entre 0°C y 30°C.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que los cristales de isopropanol hemisolvato de NA-2914 se separan por filtración.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la conversión del isopropanol hemisolvato de NA-2914 en NA-2914 se realiza por recristalización en un disolvente.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la conversión del isopropanol hemisolvato de NA-2914 en NA-2914 se realiza por recristalización en un disolvente seleccionado entre etanol/agua y éter etílico.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto VA-2914 es obtenido por hidrólisis acida del compuesto 3,3-(l,2-etanodioxi)-5α-hidroxi-llβ-(4- N,N-dimetilaminofenil)- 17α-acetoxi- 19-norpregna-9-en-20-ona [carbinol acetato] .
8. Un procedimiento para la purificación de 17α-acetoxi-llβ~(4-N,N- dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona (NA-2914) que comprende la recristalización en isopropanol de NA-2914 crudo y la formación del isopropanol hemisolvato de NA-2914.
9. Isopropanol hemisolvato de 17α-acetoxi-l lβ-(4-Ν,Ν-dimetilaminofenil)-19- norpregna-4,9-dien-3,20-diona (NA-2914) caracterizado porque:
exhibe un espectro de IR en pastilla de bromuro potásico sustancialmente similar al mostrado en la Figura 1, que posee bandas significativas a 1684, 1660,
1609, 1595, 1560, 1543, 1513, 1476, 1458, 1438, 1394, 1364, 1353, 1317, 1303,
1260, 1235, 1214, 1201, 1168, 1137, 1089, 1076, 1063, 1042, 1015, 965, 949,
922, 863, 830, 822, 795, 771, 734, 699, 668, 642, 617, 608, 592, 574, 537, 495 y
467 cm"1;
la exotermia por calorimetría diferencial de barrido (DSC) presenta un máximo a 156°C aproximadamente; y
presenta un difractograma de Rayos X (polvo) sustancialmente similar al mostrado en la Figura 3, con picos característicos a 8,860, 9,085 y 16,375 grados 2 theta (2Θ).
10. Un procedimiento para la obtención de isopropanol hemisolvato de 17α- acetoxi-l lβ-(4-Ν,Ν-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona (NA-2914), según la reivindicación 9, que comprende disolver NA-2914 en isopropanol en caliente y dejar enfriar la disolución resultante hasta una temperatura comprendida entre 0°C y
30°C.
11. Empleo de isopropanol hemisolvato de 17α-acetoxi-l lβ-(4-N,N- (rimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona (NA-2914), según la reivindicación 9, como intermedio en la obtención de NA-2914 o en la purificación de NA-2914 crudo.
12. El compuesto 3,3-(l,2-etanodioxi)-5α-hidroxi-llβ-(4-Ν,Ν-dimetilamino- fenil)-17α-acetoxi-19-norpregna-9-en-20-ona [carbinol acetato], de fórmula
Figure imgf000018_0001
PCT/ES2004/000026 2003-01-22 2004-01-21 PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCÍON DE 17α-ACETOXI-11β-(4-N,N-DIMETILAMINOFENIL)-19-NORPREGNA-4,9-DIEN-3,20-DIONA Ceased WO2004065405A1 (es)

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