WO2004076420A1 - ヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体 - Google Patents

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Noriaki Hashimoto
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Definitions

  • the present invention relates to a dalcokinase activator containing a heteroarylarylrubamoylbenzene derivative as an active ingredient.
  • Darcokinase (ATP: D—hexo se 6-phosphotran sferaze, EC 2.7.1.1.1) is one of four mammalian hexokinases (Hexokinase IV) It is. Hexokinase is the earliest enzyme in the glycolytic pathway and catalyzes the reaction of glucose to glucose 6-phosphate. The expression of dalcokinase is restricted to the main liver and liver cells, and by controlling the rate-limiting step of glucose metabolism in these cells, dalcokinase plays an important role in whole body glucose metabolism.
  • the darcokinase in the liver and Ji-extracted beta cells differ in the sequence of the 15 amino acids at the N-terminus due to differences in splicing, but have the same enzymatic properties.
  • the enzyme activity is saturated at glucose concentrations below .ImM, whereas the Km for dalcokinase for glucose is 8 mM, which is close to the physiological blood glucose level. From euglycemia (5 mM) to postprandial blood glucose elevation (10-15 mM), a change in blood glucose (corresponding to an increase in intracellular glucose metabolism via dalcokinase).
  • Inning Glucose Homeostasis Trans genic kno c kou tsre ve alacriticalre qu ir emen tforp anc reaticbetacellgl uc okinasein ma intaini ng lucoseh ome ostasis), Cell (Cell), Vol.
  • mice overexpressing dalcokinase have low blood sugar levels (see, for example, Ferre T et al., “Collection di Abetic Alternations by Darcokinase of ab eticalterati on s by g luc okinase;), Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (Vol. 93, 1996, p. 7225—). 7230).
  • the response of visceral beta cells and hepatocytes is different, but both correspond to the direction of lowering blood glucose by increasing the concentration of glucose. Liver beta cells secrete more insulin, and the liver takes up sugar and stores it as glycogen, which also reduces sugar release.
  • dalcokinase acts as a glucose sensor in humans and plays an important role in glucose homeostasis.
  • blood glucose control using the darcokinase sensor system may be possible in many type I diabetes patients. Since the darcokinase activator is expected to have the action of promoting insulin secretion of renen cells and enhancing the hepatic glucose uptake and sugar release, it is considered to be useful as a therapeutic drug for patients with type I diabetes.
  • Ji-extracted beta-cell-type dalcokinase is expressed exclusively in rat brain, especially in the feeding center (Ventrome dialhypotha 1 amus, VMH). About 20% of the neurons in VMH are called glucose responsive neurons and have long been thought to play an important role in weight control. Administration of glucose into the brain of rats decreases food intake, whereas administration of glucose analog dalcosamine into the brain suppresses glucose metabolism. If you win, you will overeat. Electrophysiological experiments show that Dulcos responsive neuron is activated in response to a physiological change in glucose concentration (5-20 mM), but its activity is suppressed when glucose metabolism is suppressed by glucosamine or the like.
  • VHM's darcokinase concentration sensing system is assumed to have a mechanism similar to dalcokinase-mediated secretion of insulin from secretory cells of the kidney. Therefore, a substance that activates VHM darcokinase in addition to liver and porcine cells may not only have a blood glucose-correcting effect, but may also correct obesity, which is a problem in many patients with type II diabetes. .
  • a compound having a darcokinase activating action is useful as a therapeutic or Z agent for diabetes or as a preventive agent, or for chronic diabetes such as retinopathy, nephropathy, neurosis, ischemic heart disease, and arteriosclerosis. It is useful as a therapeutic and / or preventive agent for complications, and also as a therapeutic and / or preventive agent for obesity.
  • the compound is a heteroaryl alcohol
  • the 3rd and 5th positions of the ring are both t tert-butyl groups, and the compound according to the present invention has no alkyl group at the 3rd and 5th positions.
  • it has imidazo [1,2—a] pyridine bonded to the nitrogen atom of the pyruvamoyl group, and the position of N in the pyridine ring of the imidazo [1,2—a] pyridyl group is
  • the relative positional relationship between the carbamoyl group and the carbamoyl group of the compound according to the present invention are different from the relative positional relationship between the nitrogen atom of the heteroaryl group
  • one of the two substituents is a trifluoromethylphenylamino group
  • the trifluoromethylphenylamino group is a compound of the present invention.
  • X 1 a group contained in the ring A of the compound according to the present invention in which a pyridine ring is contained as a group contained in R 1 and bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group;
  • the nitrogen atom in the pyridine ring bonded to the nitrogen atom is located next to the carbon atom in the pyridine ring bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group.
  • the compounds described differ in that the carbon atom in the pyridine ring that is bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group is further bonded to the nitrogen atom via one carbon atom, and that the bonding position of the methoxy group is different. Different from the bonding position of the compounds according to the present invention.
  • the compound described in Patent Document 3 has a 2-methyl-4-iodophenylamino group as one of two substituents on a benzene ring, and a carpamoyl group. Having a nitrogen atom next to the carbon atom bonded to the nitrogen atom of the compound of the present invention, but having the same structure as that of the compound according to the present invention, except that the 2-methyl-4-iodophenylamino group has The positional relationship with the rubamoyl group is different from that of the compound according to the present invention, and the compound according to the present invention has a fluorinated
  • the above substituents differ in that they do not contain a halogen atom. Disclosure of the invention
  • the present inventors have intensively studied to develop a new diabetic drug having a new drug effect by having a drug effect higher than that of the existing diabetic drug by an action different from that of the above-mentioned existing drug.
  • the present inventors have found that the compound represented by I) has a dalcokinase activating effect, and have completed the present invention. That is, the present invention
  • X 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or NH
  • X 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom or CH 2
  • R 1 represents an alkylsulfonyl group, an alkanoyl group, a lower alkyl group, a hydroxyalkyl group , Hydroxy group, alkyl group rubamoyl group, alkyl sulfamoyl group, dialkyl sulfamoyl group, alkylthio group, alkoxy group, dialkyl group rubamoyl group, alkoxy group ryponylamino group, alkoxy group rubonyl group, halogen atom, alkynyl group aminoalkyl group
  • R 1 represents a substituent which may be present on the 1 or 2 ring A selected from the group consisting of alkoxylaminoalkyl, alkylsulfonylaminoalkyl, cyano and trifluoromethyl; 2 is halogen atom,
  • a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms (a carbon atom constituting the ring (a carbon atom bonded to X 2 among carbon atoms constituting the ring) One of which may be replaced by an oxygen atom, NH, N-alkanoyl group or CONH))), a linear or branched lower alkyl group or a lower alkenyl group, and R 3 represents a lower alkyl group or an alkenyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, an alkylsulfonyl group, an alkanoyl group, a hydroxyalkyl group, an alkyl group, a sulfamoyl group, an alkylsulfamoyl group, a dialkylsulfamoyl group, a dialkyl group, a alkoxy group, a halogen atom,
  • R 1 is an alkylsulfonyl group, an alkanoyl group, a hydroxyalkyl group, an alkynylaminoalkyl group, an alkylsulfonylaminoalkyl group, or an alkoxycarbonylaminoalkyl group.
  • R 2 is a halogen atom, a propyloxyl group, an alkoxycarbonyl group, a hydroxyl group, an amino group (the amino group may be further substituted with one or two lower alkyl groups), an alkoxy group A cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, which may be substituted with a N-alkyl group or a alkanoylamino group, wherein one of the carbon atoms constituting the ring is an oxygen atom, NH or N-alkanoyl group Replaced by The compound according to any one of the above (1) to (10), which is a linear or branched lower alkyl group or a lower alkenyl group.
  • the ring B is a thiazolyl group, imidazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, virazinyl group, pyridazinyl group, pyrazolyl group, pyrimidinyl group, pyridothiazolyl group or benzothiazolyl group.
  • R 3 is a lower alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyalkyl group (the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group may be substituted with a lower alkyl group), an aminoalkyl group or The alkanoyl group
  • a pharmaceutical composition comprising (1) one (3) below, which is used for treating, preventing and delaying the onset of type 2 diabetes.
  • a glucokinase activator comprising the compound according to any of (1) to (28) as an active ingredient
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes or diabetes comprising a compound according to any one of the above (1) to (28) as an active ingredient;
  • a drug for treating and / or preventing obesity comprising the compound according to any one of (1) to (28) as an active ingredient.
  • any one of (1) to (28) as an active ingredient.
  • aryl group includes, for example, a hydrocarbon ring aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, and an anthryl group.
  • “Lower alkyl group” preferably has a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms
  • Alkyl group means, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isoamyl group, neopentyl group, isopentyl group, 1, 1 -Dimethylpropyl group,
  • 2-dimethylbutyl group 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 21-ethylbutyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group and the like.
  • lower alkenyl group refers to a linear or branched lower alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a bier group, an aryl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 1-pentenyl group and the like. Is mentioned.
  • Alkoxy group means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the above lower alkyl group. Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a sec-butoxy group and a tert-butoxy group. And a pentyloxy group, an isopentyloxy group, a hexyloxy group and an isohexyloxy group.
  • Heteroaryl group means a 5- to 7-membered monocyclic ring having 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the heteroaryl group, or A bicyclic heteroaryl group in which a ring heteroaryl group and a benzene or pyridin ring are condensed.
  • Halogen atom means, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an io
  • Hydroalkyl group means a group in which one of the hydrogen atoms in the lower alkyl group is substituted with a hydroxy group, such as a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a 1-hydroxypropyl group, a 1-hydroxyethyl group. Examples include a tyl group, a 2-hydroxypropyl group, and a 2-hydroxy-1-methylethyl group.
  • alkyl rubamoyl group means a carbamoyl group mono-substituted with the lower alkyl group, for example, a methylcarbamoyl group, an ethyl carbamoyl group, a lipyl rubamoyl group, an isopropyl rubamoyl group, and a butyl carbamoyl group. , Sec-butyl carbamoyl group, tert-butyl carbamoyl group and the like.
  • dialkyl group refers to a group substituted by the same or different lower alkyl group, and examples of the “dialkyl group” include, for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, and an ethylmethyl group.
  • Alkylamino group means an amino group mono-substituted by the lower alkyl group, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, sec-butylamino group or tert-butyl group. Tilamino groups and the like.
  • Dialkylamino group means an amino group di-substituted by the same or different lower alkyl group, for example, dimethylamino group, getylamino group, dibutylpyramino group, methylpropylamino group or diisopropylamino. And the like.
  • Aminoalkyl group means a group in which one of the hydrogen atoms constituting the above-mentioned alkyl group is substituted with an amino group, and examples thereof include an aminomethyl group, an aminoethyl group and an aminopropyl group.
  • Alkanoyl group means a group in which the alkyl group and the carbonyl group are bonded, such as a methyl carbonyl group, an ethyl carbonyl group, a propyl carbonyl group, Isopropyl propyl group and the like.
  • alkanoylamino group means a group in which the above-mentioned alkanoyl group and amino group are bonded, and examples thereof include a methylcarbonylamino group, an ethylcarbonylamino group, and an isopropylpropylamino group.
  • alkanoylaminoalkyl group means a group in which one of the hydrogen atoms of the above-mentioned alkyl group has been substituted with the above-mentioned alkynylamino group, such as acetylaminomethyl group, ethylcarbonylaminomethyl. Group, a methylcarbonylaminoethyl group, and a divinylamine group.
  • Alkylthio group means a group in which the alkyl group and a sulfur atom are bonded, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and an isopropylthio group.
  • alkylsulfonyl group means a group in which the alkyl group and the sulfonyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylpropylsulfonyl group.
  • alkylsulfonylamino group means a group in which a hydrogen atom of an amino group is mono-substituted with the alkylsulfonyl group, for example, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, a propylsulfonylamino group or And isopropylpropylsulfonylamino groups.
  • alkoxycarbonyl group means a group in which a hydrogen atom of a carboxyl group is substituted by the above-mentioned alkyl group, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propylcarbonyl group, and an isopropylpropyl group.
  • alkoxycarbonyl amino group means a group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with the above-mentioned alkoxycarbonyl group. Examples thereof include a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, a propylaminopropylamino group, Pillcarponylamino group and the like.
  • Alkoxyl ponylaminoalkyl group means a group in which one of the hydrogen atoms of the aforementioned alkyl group has been substituted with the aforementioned alkoxyl ryponylamino group, such as a methoxycarbonylylaminomethyl group or an ethoxycarbonyl group. Examples include a minomethyl group and an isopropylcarbonylaminoethyl group.
  • alkylsulfamoyl group means a group in which one of the hydrogen atoms of NH 2 in the sulfamoyl group is substituted with the lower alkyl group, for example, a methylsulfamoyl group, an ethylsulfamoyl group, an isopropylsulfamoyl group. And moyl groups.
  • Dialkylsulfamoyl group means a group in which two hydrogen atoms of NH 2 in a sulfamoyl group are substituted with the same or different lower alkyl groups, for example, a dimethylsulfamoyl group, getyls Examples include a rufamoyl group, an ethylmethylsulfamoyl group, and a diisopropylpropylsulfamoyl group.
  • the “6- to 10-membered aryl group” represented by ring A includes, for example, a phenyl group and a naphthyl group. Of these, a phenyl group is preferable.
  • Examples of the “5- to 7-membered heteroaryl group” represented by the ring A include those having the same meaning as the “5- to 7-membered heteroaryl group” among the “heteroaryl groups” defined above.
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group is preferred.
  • Examples of the "5- to 7-membered heteroaryl group" represented by ring A include a furyl group, a phenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, Isoxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazinyl groups are preferred, of which triazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl and pyragel groups are more preferred, and triazolyl, thiadiazolyl and pyridyl groups are more preferred. preferable.
  • the ring A is preferably a thiadiazolyl group, a phenyl group or a pyridyl group.
  • a phenyl group or a pyridyl group is more preferred.
  • Ring A may have one or two substituents represented by R 1 in the ring.
  • R 1 is an alkylsulfonyl group, an alkanoyl group, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, a hydroxy group, an alkyl group, a rubamoyl group, an alkylsulfamoyl group, a dialkylsulfamoyl group, an alkylthio group, an alkoxy group, a dialkyl group Selected from the group consisting of alkamoyl groups, alkoxycarbonylamino groups, halogen atoms, cyano groups, alkoxycarbonyl groups, alkanoylaminoalkyl groups, alkylsulfonylaminoamino groups, alkoxylylponylaminoalkyl groups and trifluoromethyl groups.
  • substituent has two substituents on the ring A, these substituents may be the same or different.
  • R 1 represents an alkylsulfonyl group, an alkanoyl group, a hydroxyalkyl group, an alkyl group, a sulfamoyl group, an alkylsulfamoyl group, a dialkylsulfamoyl group, a dialkyl group, a alkoxy group, a alkoxy group, a halogen atom, an alkyl group,
  • a luminoalkyl group, an alkylsulfonylaminoalkyl group or an alkoxyl ryponylaminoalkyl group is preferable, and an alkylsulfonyl group, an alkanoyl group, a hydroxyalkyl group, a halogen atom, an alkanoylaminoalkyl group, and an alkylsulfonylaminoalkyl Group or alkoxycarbonylaminoalkyl group is more preferable, alkylsulfony
  • the position on the A ring to which R 1 is bonded is not particularly limited, and may be any bondable position.
  • the bonding position of R 1 on the phenyl group is preferably located para to the bond between X 1 and the phenyl group.
  • X 1 represents 0, S or NH, of which ⁇ or S is preferred, and ⁇ is more preferred.
  • X 1 —A ring and one R 1 are such that X 1 is O and the A ring is a phenyl group, specifically, for example, 4- (1-hydroxyethyl) -pheno Xy group, 4- (1-hydroxypropyl) phenoxy group, 4-methanesulfonyl Ruphenoxy group, 4-methylcarbonylenoxy group, 4-methylcarbamoylenoxy group, 4-ethylcarbonylenoxy group, 4-dimethylcarbamoylenoxy group, 4-methylcarbonylaminomethyl-phenoxy group, 4-methanesulfonyl Aminomethyl-phenoxy group, 4-methoxycarbonylaminomethyl-phenoxy group, 2-fluoro-phenoxy group, 4-methoxycarboxy roofenoxy group, 4-hydroxymethyl-phenoxy group, 4-methanesulfonyl-2 _Fluorophenoxy, 4-cyano-phenoxy, 4-methyl-phenyloxy, 4-trifluoromethyl
  • 4- (1-hydroxyethyl) -l-phenoxy group, 4- (1-hydroxypropyl) -l-phenoxy group and 4-methanesulfonyl-phenoxy group Group 4-methyl carbamoyl phenoxy group, 4-methyl carbamoyl-phenoxy group, 4-ethyl carbamoyl phenoxy group, 4-dimethyl carbamoyl phenoxy group, 4-methyl carbonyl aminomethyl-phenoxy group, 4-methyl sulfonylamino Methyl-phenoxy group, 4-methoxycarbonylaminomethyl-1-phenoxy group, 4-hydroxymethyl-1-phenoxy group, 4-methanesulfonyl 2-fluoro-phenoxy group, 3-fluoro-4-methanesulfonylphenoxy group, 4 —Dimethylsulfamoylphenoxy group, 3— Rollo 4-methanesulfophenoxy group is preferable, 4- (1-hydroxyethyl) phenoxy group, 4- (1-hydroxyethyl
  • one X 1 —A ring —R 1 — is specifically, for example, a 4-fluoro-phenylsulfanyl group, 4-methyl-1-phenylsulfanyl group, 4-trifluoromethyl-phenylsulfanyl group, 4- (1-hydroxyethyl) -phenylsulfanyl group, 4-methylsulfonylphenylsulfanyl group, 4-methylcarboxy 4-phenylsulfanyl group, 4-ethylcarbonylenylsulfanyl group, 4-methylcarbamoyl-phenylsulfanyl group, 4-dimethylcarbamoylofenylsulfanyl group, 4-methylcarbonylaminomethyl-phenylsulfanyl group, 4 — Methylsulfonylaminomethyl-phenylsulfanyl group, 4-methoxycal
  • —X 1 —A ring—R 1 — is specifically, for example, 5-cyano-pyridine _ 2 -ylsulfanyl group, 5 -promopyridine-2 -ylsulfanyl group, 5-methoxycarbopyridine-2 -ylsulfanyl group, 5-hydroxymethyl-1 -pyridine-1 -ylsulfanyl group, 5 _ Methanesulfonylpyridine-12-ylsulfanyl group, 5-methyl-pyridine-12-ylsulfanyl group, 5_trifluoromethyl-pyridine-2-ylsulfanyl group, pyridine-12-ylsulfanyl group, pyridine-4 —Ylsulfanyl group, 6-methyl-pyridine-13-ylsulfanyl group, [1,3,4] thiadiazol-2-ylsulfanyl group, 5-
  • —X 1 —A ring—R 1 is specifically, for example, pyrimidine-4-yloxy Group, pyridazine-1-3-yloxy group, pyrazine-2-yloxy group, pyridine-2-yloxy group, 2-hydroxy-pyridine_3-yloxy group, 2-hydroxy-1-pyridine-14-yloxy group, 5-hydroxymethyl L-pyridine-12-yloxy group, 5-methylcarbonylpyridine-12-yloxy group, 5- (1-hydridoxyl) 1-pyridine-12-yloxy group, 5-methoxycarbonylaminomethyl-pyridine-12-yloxy group , 5-Methanesulfonylbipyridine-1 2- Roxy, 5-methoxycarbonylpyridine-2-yloxy, 5-cyano-pyridine-2-yloxy, 5-bromo-pyridine-12-yloxy, 5-dimethylcarbamoyl
  • 2-hydroxy-pyridine-4-yloxy group 5-hydroxymethyl-pyridine-2-yloxy group, 5-methylcarbonyl pyridine-12-yloxy group, 5- (1-hydroxyethyl) -pyridine-12-yloxy Group or 5_ methanesulfonyl pyridine 1-2-yloxy group, A 6-methanesulfonylpyridine-1-yloxy group and a 6-ethanesulfonylpyridine-3-yloxy group are more preferred.
  • X 2 is ⁇ , S or CH 2, of these, preferably 0 or Rei_11 2, ⁇ is more preferable.
  • R 2 represents a halogen atom, a propyloxyl group, an alkoxycarbonyl group, a hydroxy group, an amino group (the amino group may be further substituted with one or two alkanol groups or lower alkyl groups), an alkoxy group And a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a linear or branched lower alkyl group or lower alkenyl, which may have 1 or 2 substituent (s) selected from the group consisting of N-alkyl group and valmoyl group. Is shown.
  • the “halogen atom” represented by R 2 includes the same groups as defined above. Of these,
  • a chlorine atom or a fluorine atom is preferred.
  • alkoxycarbonyl group represented by R 2 means a alkoxyl group having an alkoxy group as defined above, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propyloxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group. And a tert-butyloxycarponyl group.
  • the “cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms” represented by R 2 includes, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and the like. Among these, a cyclopentyl group Alternatively, a cyclohexyl group is preferred, and a cyclopentyl group is more preferred.
  • R 2 constitutes a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms
  • one of the carbon atoms constituting the ring, excluding the carbon atom bonded to X 2 is It may be replaced by an oxygen atom, NH, N-alkanoyl group or CO NH.
  • R 2 is preferably, for example, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, a pyrrolidinyl group, a pyridinyl group, an N-acetylpiperidinyl group, and a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydroviranyl group or a N —Acetylpiperidinyl groups are more preferred.
  • the “linear or branched lower alkyl group” represented by R 2 is a lower alkyl group as defined above.
  • As the lower alkyl group an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group and a sec-butyl group are preferable, and a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group and a sec-butyl group are more preferable.
  • Examples of the “lower alkenyl group” represented by R 2 include the same ones as defined above, among which a propenyl group, an isopropyl group, and an isobutenyl group are preferable, and a [nyl group is more preferable.
  • R 2 represents a carbon atom constituting a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a linear or branched lower alkyl group or a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms (of the carbon atoms constituting the ring, one of excluding carbon atoms) which binds to X 2, oxygen atom, NH, N-is preferably a group substituted with Arukanoiru group or C_ ⁇ _NH, linear Wakashi Ku lower alkyl group or a carbon number of branches
  • One of the carbon atoms constituting the cyclic alkyl group of 3 to 7 is an oxygen atom, NH, N-alkanoyl group or CO NH A group substituted with is preferred.
  • —X 2 —R 2 includes, for example, propyl, isobutyl, sec-butyl, 3-methoxy-2-methyl-propyl, 2-methoxymethylbutyl, 4-hydroxy-2- Methyl-butyl group, 2-hydroxymethyl-butyl group, 3-hydroxy-butyl group, 3-methoxybutyl group, 3-hydroxy-2-methyl pill group, 3-hydroxy-butyl group, 3-methylcarbamoyl loop pill Group, 3-acetylethylamino-2-methyl propyl group, 2-hydroxymethyl 3-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, ethoxy group, isopropoxy group, 2-methoxy-1-methyl- Ethoxy group, 1-methoxymethylpropoxy group, 3-hydroxy_1-methyl-propoxy group, 1-hydroxymethyl monopropoxy group, 2-amino-1- Ethoxy, 2-hydroxy-propoxy, 2-methoxypropoxy, 2-hydroxy-1-methyl-ethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-dimethyla
  • ethoxy isopropoxy, 2-methoxy-1-methyl-1-ethoxy, 1-methoxymethyl-propoxy group, 3-hydroxy-1-methylpropoxy group, 1-hydroxymethylpropoxy group, 2-hydroxypropoxy group, 2-methoxypropoxy group, 2-hydroxy-11-methylethoxy group, 2-hydroxy-ethoxy group, 2-methylcarbamoyl ethoxy group, 2-acetylamino-1-methyl-ethoxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, 2-hydroxy-cyclopentyloxy group, tetrahydrofuran-3-yloxy group, Tetrahydrofuran-2-yloxy group, tetrahydropy 1,3-yloxy, tetrahydrofuran-4-yloxy, piperidine-14-yloxy, piperidine-3-yloxy, pyrrolidine-13-yloxy, pyrrolidine-12-yloxy, 1-acetyl -Piperidine— 4-yl
  • 3-hydroxy-1-hydroxypropoxy group 1-hydroxymethyl-propoxy group, 2-hydroxy-1-methyl-ethoxy group, 2-acetylamino-1-methyl-ethoxy group, 2-hydroxy-cyclopentylo Xy group, tetrahydrofuran-1-yloxy group, 1-acetyl-piperidine-14-yloxy group, 3-methoxy-12-methylol pill group, 2-methoxymethyl-butyl group, 4-hydroxy-12-methyl- Butyl, 2-hydroxymethyl-butyl, 3-hydroxy-2-methyl-propyl, 3-acetylamino-2-methyl-propyl, 2-hydroxymethyl-3-propenyl, 2-fluoro-11-fur Oromethyl-ethoxy groups are particularly preferred.
  • Ring B is a group represented by the formula (I I I)
  • the heteroaryl group of the ring does not contain a 5-alkoxyl-ponyl-pyridin-2-yl group or a 5-l-alkoxylpyridine-2-yl group is preferable.
  • ring B in addition to the nitrogen atom which forms CN with the carbon atom in the ring B bonded to the nitrogen atom of the amide group of the formula (I), a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom A monocyclic or bicyclic heteroaryl group having at least one heteroatom selected from the group consisting of atoms, and when the ring B is a thiazole group, the 5-position of the thiazole group It is particularly preferred that the substituent does not contain an isopropyl group.
  • the number of atoms constituting the single ring is preferably 5 or 6, and more preferably 5.
  • the ring B is a bicyclic ring, a 9 to 10-membered bicyclic ring obtained by condensing a 5- or 6-membered monocyclic ring with a benzene ring or a pyridine ring is preferable.
  • Examples of the ring B include, for example, thiazolyl group, imidazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, pyragel group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrazolyl group, pyrimidinyl group And a pyridothiazolyl group or a benzothiazolyl group.
  • a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an isoxazolyl group, a pyrazinyl group, a pyridyl group, a pyridothiazolyl group or a pyrazolyl group is preferable, and a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, and an isoxazolyl group.
  • a pyridothiazolyl group or a pyrazolyl group are more preferred.
  • Ring B may have one or two substituents represented by R 3 in the ring.
  • R 3 is a lower alkyl group, an alkoxy group, an alkylamino group, a lower alkylamino group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxyalkyl group (the A hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group may be substituted with a lower alkyl group), an aminoalkyl group, an alkanol group, a carboxyl group, an alkoxyl group, or a cyano group; .
  • the B ring When the B ring has 2 the R 3 in the ring, it may be the same or different.
  • the bonding position of R 3 on the B ring may be a 5- to 7-membered monocyclic heteroaryl group or a 9 to 11-membered bicyclic heteroaryl group.
  • the position is not particularly limited as long as the position can be combined.
  • R 3 examples include a lower alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyalkyl group (the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group may be substituted with a lower alkyl group), an aminoalkyl Or an alkanol group, more preferably a lower alkyl group, a hydroxyalkyl group (the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group may be substituted with a lower alkyl group), or an alkenyl group.
  • R 3 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a chlorine atom, a fluorine atom, Bromine atom, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, methoxymethyl group, ethoxyethyl group, methoxyethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, aminomethyl group, aminoethyl group, aminopropyl group, methylcarbonyl group And methylpropyl, a methylpropyl group, a chlorine atom, a fluorine atom, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, and a methoxycarbonyl group
  • Etoki Karupo two group aminomethyl group, aminoethyl group, Mechirukaruponiru group, Echirukarupo two Le group are preferable, methyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, more preferably a methyl group.
  • each symbol is the same as defined above], specifically, for example, a thiazo-l-2-yl group, a 4-methyl-thiazol-2-yl group, a 4-hydroxy group Tyl-thiazole 2-yl group, 4-methoxycarboxy-l-thiazol-2-yl group, 4-methoxymethyl-thiazol-1-yl group, 4-aminomethyl-thiazol-1-yl group, 4-sia Notiazole-2-yl group, 4-cyanothiazole-2-yl group, 4-fluorothiazol-2-yl group, imidazole-2-yl group, 4-methylimidazoyl-2-yl 4-methoxycarbonyl-imidazole-2-yl group, isothiazol-3-yl group, 4-hydroxymethyl-isothiazol-1-yl group, [1,3,4] thiadiazole-2 — Yl, 5-acetyl— [1, 3, 4] thiazi Zol-2-yl group, [1,
  • heteroarylarylrubamoylbenzene derivative according to the present invention can exist as a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt include an acid addition salt and a base addition salt.
  • the compound according to the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituent. Needless to say, all of these isomers are included in the compound of the present invention. Furthermore, it goes without saying that any mixture of these isomers is also included in the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has a dalcokinase activating effect, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes, and also as a therapeutic and / or prophylactic agent for complications of diabetes.
  • the complications of diabetes are diseases that are caused by the onset of diabetes.
  • Examples of the complications of diabetes include diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, and diabetic neuropathy. Atherosclerosis and the like.
  • the compound of the present invention can be used for either insulin-dependent diabetes mellitus (IDM, insu 1 in de end entdi ab etes me llitus) or insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM non-insulin de penden tdi ab etes me llitus). It is also applicable for types of diabetes.
  • IDM insulin-dependent diabetes mellitus
  • NIDDM insulin-dependent diabetes mellitus
  • Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM, insulin de pedent entdiabetes me llitus) is caused by the predisposition of hereditary hypoinsulin secretion and insulin resistance in skeletal muscle to insulin resistance due to obesity. It is thought to be mainly adult-onset.
  • the insulin-dependent diabetes mellitus has been proposed to be classified into type I and type II according to its predisposition.
  • the compound according to the present invention is useful not only for type I insulin-dependent diabetes mellitus, but also for type II diabetes in which a conventional diabetic cannot achieve a sufficient decrease in blood glucose level. it is conceivable that.
  • type II diabetes the degree of hyperglycemia after eating is remarkably longer than that in healthy subjects, but the compound of the present invention is also useful for this type II diabetes.
  • the compound (I) according to the present invention can be easily produced using a known reaction means or according to a method known per se.
  • the compound (I) according to the present invention can be produced not only by a conventional synthesis method in a liquid phase but also by a method using a solid phase such as a combinatorial synthesis method or a parallel synthesis method which has been remarkably developed in recent years. Can be.
  • the compound according to the present invention can be preferably produced, for example, by the following method.
  • R represents a lower alkyl group
  • X represents a halogen atom, and other symbols are as defined above
  • Step 1-1 This step is a method for producing a compound (1) by introducing a protecting group into the carbonyl group of 3,5-dihydrobenzoic acid (la).
  • the protecting group R of the lipoxyl group of the compound (1) Any substance can be used as long as it acts as a protecting group for a ropoxyl group and can be easily removed in step 4, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, and a tert-butyl group.
  • a lower alkyl group having a straight or branched chain a halogenated lower alkyl group such as a 2,2-trichloromethyl group, a 2,2-trichloromethyl group, an aryl group, a 2-propenyl group, a 2-methyl-2-pro
  • a halogenated lower alkyl group such as a 2,2-trichloromethyl group, a 2,2-trichloromethyl group, an aryl group, a 2-propenyl group, a 2-methyl-2-pro
  • lower alkenyl groups such as benzyl groups, benzyl groups, and aralkyl groups such as PMB groups.
  • the compound (1) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography or the like.
  • separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography or the like.
  • the next step can be performed.
  • Step 1 This step comprises reacting compound (1) with p-methylthiophenylboric acid (2) in the presence of copper acetate and a base to give 5-hydroxy-1- (4-methylthiophenoxy) This is a method for producing a benzoate (3).
  • the amount of P-methylthiophenenylboric acid (2) to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2.5 equivalents, per 1 equivalent of compound (1).
  • Copper nitrate can be used in addition to copper acetate, but copper acetate is more preferred.
  • the amount of copper acetate or copper nitrate used is usually 0.1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents.
  • Examples of the base used include triethylamine, diisopropylethylamine, and the like. Of these, triethylamine is preferable.
  • the amount of the base used is usually 0 to 10 equivalents, preferably 4 to 6 equivalents.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from 15 to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 2 to 48 hours, preferably 12 hours. You.
  • any solvent may be used as long as it does not hinder the reaction.
  • examples include methylene chloride, acetonitrile, toluene, and the like. preferable.
  • the compound (3) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography or the like.
  • the next step can be performed.
  • Step 2 This step is a method for producing a compound (5) by reacting the compound (3) obtained in the above step 1 with an alkyl halide (4) in the presence of a base. .
  • any compound may be used as long as the reaction in this step proceeds without hindrance to produce the compound (5).
  • Propyl bromide, cyclopentyl bromide, 2-bromoethanol and the like are preferable, and propyl 2-bromide is more preferable.
  • the amount of compound (4) to be used is generally 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (3).
  • Examples of the base to be used include potassium carbonate, diisopropylamine and the like, among which potassium carbonate is preferable.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 3 equivalents.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from 25 to 40 ° C.
  • the reaction time is generally 1 to 12 hours, preferably 4 to 8 hours.
  • the reaction solvent used in this step may be any solvent as long as it does not hinder the reaction, but N, N-dimethylformamide is preferred.
  • the compound (5) thus obtained may be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, or the like, or may be isolated and purified. And can be applied to the next step.
  • Step 3 This step is a method for producing a compound (6) by reacting the compound (5) obtained in the above step 2 with mCPBA.
  • the oxidation reaction used in this step is carried out according to the method described in the literature (eg, Brown, D. et al., “Simple Pyrimidines. X.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
  • the reaction temperature is usually from 1 78 to 15 ° C, preferably from 0 to 10 ° C.
  • Any reaction solvent may be used as long as it does not hinder the reaction.
  • Examples thereof include methylene chloride and chloroform. Among them, chloroform is preferred.
  • the compound (6) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, reprecipitation, solvent extraction, chromatography or the like. It can be applied to the next step.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, reprecipitation, solvent extraction, chromatography or the like. It can be applied to the next step.
  • Step 4 is a method for producing a compound (7) by removing the protecting group R of the carboxyl group of the compound (6) obtained in the above step 3.
  • the method for removing the protective group R of the lipoxyl group is described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis)> Edition, John William & Sons, 1991, etc.), a method based on it, or a combination of these methods and a conventional method. You.
  • the compound (7) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography or the like.
  • the next step can be performed.
  • Step 5 the compound (7) obtained in the above step 4 and the following formula (8)
  • This reaction is carried out according to the method described in the literature (eg, Basics and Experiments on Peptide Synthesis, Nobuo Izumiya et al., Maruzen, 1983, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6, Pergamon Press. 1991, etc.), or a method based thereon, or a combination of these methods with a conventional method may be used to carry out a normal amide formation reaction. It can be carried out by an ester activation method, a mixed acid anhydride method, an acid chloride method, a carbodiimide method, or the like, which can be used by a trader.
  • amide-forming reagents include, for example, thionyl chloride, oxalyl chloride, N, N-dicyclohexylcarbodiimide, 1-methyl-2-bromopyridinium iodide, N, N'-carbonyldiimidazole, and diphenyl phenol.
  • a base and a condensation auxiliary may be used together with the above amide forming reagent.
  • the base used include trimethylamine, triethylaminami, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidin, N-methylpiperidine, N, N-dimethylaniline, 1,8- Tertiary aliphatic amines such as diazavic mouth [5.4.0] pendecar 7-ene (DBU), 1,5-azabicyclo [4.3.0] noner 5-ene (DBN); for example, pyridine, Examples thereof include aromatic amines such as 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline, and isoquinoline. Among them, tertiary aliphatic amines are preferable, and particularly, for example, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine. Is preferred.
  • condensation aid used examples include N-hydroxybenzotriazole hydrate, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy-15-norbornene-2,3-dicaroxyimide or 3-hydroxy-3,4-dihydro-4-. Oxo-1,2,3-benzotriazole and the like, among which N-hydroxybenzotriazole and the like are preferable.
  • the amount of the compound (8) to be used varies depending on the type of the compound to be used, the type of solvent and other reaction conditions.
  • the equivalent is preferably 0.5 to 3 equivalents.
  • the amount of the amide forming reagent used depends on the compound used, the type of solvent and other reaction conditions, but is usually 1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of the carboxylic acid compound (7) or a reactive derivative thereof. It is preferably 1 to 3 equivalents.
  • the amount of the condensation aid used depends on the compound used, the type of solvent and other reaction conditions, but is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 equivalent to 1 equivalent of the carboxylic acid compound (7) or a reactive derivative thereof. Is 1 to 3 equivalents.
  • the amount of the base used depends on the compound used, the type of solvent and other reaction conditions, but is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
  • reaction solvent used in this step examples include, for example, an inert solvent, and are not particularly limited as long as the reaction is not hindered. , N-dimethylformamide, ethyl acetate, methyl acetate, acetonitrile, benzene, xylene, Examples thereof include toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, and a mixed solvent thereof.
  • a suitable reaction temperature for example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and acetonitrile Or, N, N-dimethylformamide and the like are preferable.
  • the reaction temperature in this step is usually from 178 ° C to the boiling point of the solvent, preferably from 0 to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is generally 0.5 to 96 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • the base, the amide-forming reagent and the condensation aid used in this step can be used alone or in combination of one or more.
  • the protecting group can be removed as necessary.
  • the removal of the protecting group can be performed by a method described in the literature (protective groups in organic synthesis), written by TW Green, 2nd edition, J. ohn Wiley & Sons, 1991, etc.), a method based thereon, or a combination of these methods and a conventional method.
  • the compound (1-1) according to the present invention thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. it can.
  • Compound (5) produced in the above step 3 can also be produced by the following method.
  • Step 6 This step is a method for producing a compound (5) by reacting the compound (3) produced in the above step 1 with an alcohol compound (9).
  • This reaction is a so-called Mitsunobu reaction, and is carried out in the presence of a phosphine compound and an azo compound by the method described in the literature (for example, “Mitsunobu (M its unobu. ⁇ )”, “Usov Jetyl azodicarboxylate and trif.
  • the amount of the alcohol compound (9) used in this step is usually 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of the compound (3).
  • Examples of the phosphine compound used in this step include usually triphenylphosphine, triethylphosphine and the like.
  • the amount of the phosphine compound to be used is generally 5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (3).
  • Examples of the azo compound to be used include getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and the like.
  • the amount of the azo compound to be used is generally 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (3).
  • the reaction time in this step is usually 1 to 48 hours, preferably 4 to 12 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from 15 to 30 ° C.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and specific examples include tetrahydrofuran and toluene.
  • the compound (I-11) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, reprecipitation, solvent extraction, crystallization, chromatography, or the like. The next step can be carried out without performing.
  • the compound (1-2) according to the present invention can also be produced by the method of the following formula. ) 2
  • Step 7 This step is a method for producing a compound (10) by reacting the compound (1) obtained in the above step with the compound (4).
  • This reaction may be performed in the same manner as in Step 2.
  • reaction conditions such as the number of equivalents of the halogen alkyl compound (4) with respect to the compound (1), the reaction temperature, the reaction time, etc., may be the same as in the above 2, or a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. Can be.
  • Step 8 In this step, the compound (10) obtained in the above step 7 and the following formula (1.1)
  • protecting group in R 1 When the protecting group in R 1 is required, it is a child introducing a protecting group necessary according to the type of R 1.
  • Protecting group of the R 1 is to a work as a protecting group for R 1 in step 8-10, is then easily removed, if shall be able to compounds according to the present invention (1-2) obtained, Any group may be used.
  • R 1 can be obtained by converting the substituent R 11 on the ring A. Conversion of the substituent R 11 on the A ring to R 1 can be carried out by the method described in the literature (for example, Comprehensive Organic Synthesis (Vol. 6, Pergamon Presst)). 1991, Comprehensive Organic Transformation (Richhard L et al., V. CH Pub 1 ishers, 1988, etc.), It can be carried out by a method according to the method or a combination of these methods with an ordinary method.
  • the R 11 for example a formyl group, a halogen atom and an alkoxy force Lupo sulfonyl group.
  • R 11 is, for example, a formyl group
  • it can be converted to a hydroxymethyl group by reducing the formyl group.
  • the conversion reaction from formyl group to hydroxymethyl group is carried out by using a compound having formyl group and sodium borohydride. By reacting with lithium, a compound having a hydroxymethyl group as R 1 can be produced.
  • a compound having a hydroxymethyl group as R 1 can be converted to an aminomethyl group by azidation followed by reduction.
  • the conversion reaction from the alkoxycarbonyl group to the alkyl rubamoyl group is carried out by hydrolyzing the compound having the alkoxy propyl group and then performing an amide-forming reaction with the alkylamine to have an alkyl rubamoyl group as R 1.
  • Compounds can be prepared.
  • boric acid derivative represented by the above formula (11) examples include 4-bromophenylboric acid, 4-fluorophenylboric acid, 4-methylphenylphenylboric acid, 4-methoxyphenylphenylboric acid, 1-trifluoromethyl-phenylboric acid, 4-hydroxymethyl-phenylboric acid, 4-acetyl-phenylboric acid, 4-cyano-monophenylboric acid, 4-methoxycarboxyphenylphenylboric acid, 4methoxylphenyloxyboronic acid , 4-formyl-phenylboric acid, 4-aminomethyl-phenylboric acid, 4-force rubamoyl-phenylboric acid and the like.
  • the compound thus obtained may be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to a process.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to a process.
  • Step 9 is a method for removing the protecting group R of the carboxyl group of the compound (12) obtained in the above step 8.
  • This step may be performed under the same reaction conditions as in step 4 described above, and may be performed according to the method described in the literature (eg, Protective Group Inorganic Synthesis (Protecti V e Group sin)). (Organic Synthesis), by TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.), a method based on it, or a combination of these methods and an ordinary method. Can be.
  • the compound (13) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be applied to the next step.
  • Step 10 This step is a method for producing the compound (1-2) according to the present invention by reacting the compound (13) obtained in the above step 9 with the amino compound (8). This reaction can be carried out under the same reaction conditions as in step 5 above.
  • the compound (1-2) of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, and the like. it can.
  • Compound (I-13) according to the present invention can also be produced by the following method.
  • Step 11 This step is a method for producing a compound (14-1) by reacting the compound (14) with the compound (4).
  • the reaction conditions such as the number of equivalents of the compound (4), the reaction temperature, the reaction solvent and the like to be used per 1 equivalent of the phenol derivative (14) are the same as those in the above step 7 and the like.
  • the compound (14-1) thus obtained is isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, reprecipitation, crystallization, chromatography, etc. It can be applied to the next step without the need.
  • Step 12 This step is a method for producing a compound by reacting the compound (14-1) obtained in the above step 11 with the compound (15).
  • This reaction may be performed by reacting the compound (14-1) with the mercapto derivative (15) in the presence of a base, hydroquinone and copper bromo.
  • the base used in this reaction is potassium carbonate, cesium carbonate, hydrogen And sodium carbonate, among which potassium carbonate and sodium hydride are preferred.
  • the amount of the base used in this step is usually 5 to 20 equivalents, preferably 3 to 10 equivalents, per 1 equivalent of compound (14-1).
  • the amount of hydroquinone used in this step is usually 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.2 to 1.5 equivalents, per 1 equivalent of compound (14-1).
  • the amount of copper bromide used in this step is generally 1 to 10 equivalents, preferably 0.2 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (14-1).
  • the reaction temperature is usually from 25 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from 50 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 15 minutes to 3 hours.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction. Specifically, for example, N, N-dimethylformamide is preferred.
  • the compound (16) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, or the like.
  • separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, or the like.
  • the next step can be performed.
  • Step 13 This step is a method for producing a compound (17) by removing the protecting group of the carboxyl group of the compound (16) obtained in the above step 12.
  • This step may be performed in the same manner as in the step 4 or 9, and the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999, etc.), a method based thereon, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the literature for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999, etc.
  • the compound (17) thus obtained is isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like. Or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like. Or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • Step 14 This step is a method for producing the compound (I-13) according to the present invention by reacting the compound (17) obtained in the above step 13 with the compound (8).
  • This reaction is an amide bond formation reaction, and the reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction solvent may be performed in the same manner as in Step 5 or 10.
  • the compound (1_3) according to the present invention thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like. .
  • Compound (1-4) according to the present invention can also be produced by the following method.
  • Step 15 This step is a method for removing the protecting group of the hydroxyl group of the compound (10) obtained in the above step 7.
  • This step may be performed under the same reaction conditions as in step 4, and may be performed according to the method described in the literature (for example, Protective Group Synthetic Synthesis (TW Gr). e en, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.), a method based on it, or a combination of these methods and an ordinary method.
  • TW Gr Protective Group Synthetic Synthesis
  • Compound (18) thus obtained can be obtained by a known separation and purification means, for example, concentration,
  • the compound can be isolated and purified by vacuum concentration, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, or the like, or can be subjected to the next step without isolation and purification.
  • Step 16 This step is a method for producing a compound (19) by reacting the compound (18) obtained in the above step 15 with the compound (8).
  • This reaction is an amide bond formation reaction, and the reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction solvent may be performed in the same manner as in the above step 5 or 10.
  • the compound (19) according to the present invention thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • Step 17 In this step, in the presence of a base, the compound (19) obtained in the above step 16 and the following formula (20)
  • a ring represents a pyridine ring, a pyrazine ring, a pyrimidine ring or a pyridazine ring, and each symbol is the same as defined above], whereby the compound (1— 4) is a method of manufacturing.
  • the amount of the halogen compound (20) used in this step is usually 5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (19).
  • Examples of the base used in this reaction include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like, and among these, potassium carbonate is preferable.
  • the amount of the base used in this step is usually 0.5 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, per 1 equivalent of compound (19).
  • the reaction temperature is usually from 25 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from 50 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • the reaction time is generally 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction. Specifically, for example, N, N-dimethylformamide is preferred. New
  • protecting group in R 1 When the protecting group in R 1 is required, it is a child introducing a protecting group necessary according to the type of R 1.
  • Protecting group of the R 1 acts as a protecting group for R 1 in step 17, it may be any as long as it readily said protecting group after its is removed.
  • protecting groups R 1 removal method, methods described in the literature (e.g., Protective Groups scan fin Organic Synthesis (P rotecti ve Gr o tip sin Or g an ic Syn t he sis), TW Gr een al, the 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.), or a method based on it, or a combination of these methods with a conventional method.
  • R 1 can be obtained by converting the substituent R 11 on the ring A. Conversion of the substituent R 11 on the A ring to R 1 can be performed by a method described in the literature (for example, Comprehensive Organic Synthesis (Vol. 6), Pharmamon Press, Inc. 1991, Comprehensive Organic Transformation (Richard L et al., VCH Pub lishers, 1988, etc.), It can be carried out by a method according to it or a combination of these with a conventional method.
  • R 11 for example eight androgenic atom, an alkoxycarbonyl group, and the like.
  • R 11 when R 11 is, for example, an alkoxycarbonyl group, it can be converted to a hydroxymethyl group by reducing the alkoxy group.
  • a compound having a hydroxymethyl group as R 1 can be produced by reacting a compound having an alkoxycarbonyl group with lithium aluminum hydride.
  • a compound having a hydroxymethyl group as R 1 can be converted to an aminomethyl group by azidation followed by a reduction reaction.
  • the halogen compound (20) represented by the above formula has R 11 as a substituent on ring A.
  • R 11 may have a protecting group.
  • the compound (1-4) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
  • Compound (1-5) according to the present invention can also be produced by the following method.
  • Step 18 In this step, compound (21) is reacted with compound (20) in the presence of a base.
  • R 4 represents a hydroxy-protecting group, and each symbol is the same as defined above].
  • This is a method for producing a compound (23) by reacting with a halogen compound represented by the formula:
  • the introduction of the protecting group R 4 for the hydroxy group of the compound (21) used in this step is carried out according to the literature described above (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Gr. een, 2nd edition, John Wiley & S. ons, 19991, etc.), a method based thereon, or a combination of these methods with a conventional method.
  • This step can be performed by a method similar to the above-mentioned step 17, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • R 4 includes, for example, a methoxymethyl group, a benzyl group, a 4-methoxy-benzyl group, a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butylpropyl group and the like.
  • Can be The amount of the compound (20) to be used varies depending on the compound to be used, the type of the solvent, and other reaction conditions. 5 equivalents.
  • the amount of the base used varies depending on the compound used, the type of solvent and other reaction conditions, but is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents.
  • the base to be used any one may be used as long as it produces compound (23) in the reaction of compound (20) with compound (21) in this step.
  • the base include cesium carbonate, Examples include sodium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate, potassium acetate, potassium-tert-butylate, and triethylamine.
  • the reaction solvent used includes an inert solvent, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered. Specifically, for example, pyridine, toluene, 1,4-dioxane Xan, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidinone and the like.
  • copper oxide (I), copper oxide (II) or copper chloride (I) may coexist in the reaction system.
  • a palladium salt such as palladium (II) acetate or palladium (II) chloride and a ligand such as 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl or triphenylphosphine are added to the reaction system. They may coexist.
  • silver carbonate, silver acetate, silver oxide, silver trifluoroacetate, or the like may be coexisted in the reaction system.
  • the reaction temperature in this step is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time in this step is generally 1 hour to 72 hours, preferably 0.5 hour to 5 hours.
  • the compound (23) thus obtained may be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. And can be used in the next step.
  • Step 19 This step is a method for producing a compound (24) by removing the hydroxy-protecting group of the compound (23) obtained in the above step 18.
  • the removal of the protecting group in this step can be carried out according to the method described in the literature (eg, Protective Group Synthesis Organic Synthesis), TW Green, Second Edition, J ohn Wi l ey & Son s Co., 1991, etc.), and can be performed by combining methods or those with an ordinary method analogous thereto, when R 4 is a methemoglobin Kishimechiru group, removal of the protecting group For example, it can be carried out by using trifluoroacetic acid (TFA), hydrochloric acid or the like.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the amount of TFA is usually 5 to 100 0 equivalents, preferably 1 to 100 equivalents.
  • the amount of hydrochloric acid is usually 0.5 to 1000 equivalents, preferably 1 to 100 equivalents.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction. Examples thereof include methylene chloride, chloroform, methanol, and 1,4-dioxane.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from room temperature to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • the reaction time is generally 1 hour to 72 hours, preferably 0.5 hour to 12 hours.
  • the compound (24) thus obtained is isolated and purified or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next step without the need.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. It can be applied to the next step without the need.
  • Step 20 This step is a method for producing a compound (26) by reacting the compound (24) obtained in the above step with the compound (25-1) or (25-2).
  • the reaction between the compound (24) and the compound (25-1) is a so-called Mitsunobu reaction, and is carried out in the presence of a phosphine compound and an azo compound in accordance with the method described in the literature (for example, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Natlural products), Synthesis (Synt hesis), Vol. 1, 1981, pl_28)), a method based thereon, or a combination of these methods and a conventional method
  • the amount of the alcohol compound (25-1) used in this step is generally 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of the compound (24).
  • Examples of the phosphine compound used in this step include usually triphenyl phosphine, triethyl phosphine and the like.
  • the amount of the phosphine compound to be used is generally 5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (24).
  • Examples of the azo compound used include getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate and the like.
  • the amount of the azo compound to be used is generally 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (24).
  • the reaction time in this step is usually 1 to 48 hours, preferably 4 to 12 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from 15 to 30 ° C.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and specific examples include tetrahydrofuran and toluene.
  • reaction between the compound (24) and the compound (25-2) may be performed in the same manner as in the step 2.
  • reaction conditions such as the number of equivalents of the halogen compound (25-2) with respect to the compound (24), the reaction temperature, the reaction time and the like are carried out by the same method as in the above 2, or a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. be able to.
  • compound (26) is compound (24) and compound of formula (25-3)
  • R 22 represents R 2 which may have a protecting group
  • X 3 represents a leaving group such as mesylate or tosylate].
  • reaction conditions such as the number of equivalents of the compound (25-3) relative to the compound (24), the reaction temperature, the reaction time and the like can be carried out by the same method as in the above 2, or a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. it can.
  • the compound (26) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography or the like. It can be applied to the next step.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography or the like. It can be applied to the next step.
  • Step 21 This step is a method for producing a compound (27) by removing the protecting group R of the carboxyl group of the compound (26) obtained in the above step.
  • This step may be performed under the same reaction conditions as in step 4, and may be performed according to the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Green, Second edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999, etc.), a method based thereon, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound (27) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography or the like. It can be applied to the next step.
  • Step 22 This step is a method for producing a compound (28) by reacting the compound (27) obtained in the above step with an amino compound (III).
  • This reaction is an amide bond formation reaction, and the reaction conditions such as the reaction temperature and the reaction solvent may be performed in the same manner as in Steps 5 and 10 above.
  • the compound (28) according to the present invention thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like. .
  • Ihigo compound (28) corresponds to the compound according to the present invention.
  • R 22 and Z, or R 3 of Compound (28) can be removed the protecting group to produce a compound of the present invention (I one 5) .
  • the removal of the protecting group can be carried out by the method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis), written by TW Green, 2nd edition, John Wiley & S ons. Company, 1999, etc.), and methods based on them, or by combining these with ordinary methods.
  • the hydroxy-protecting group when a protecting group is required, when a hydroxy group is present as a substituent on R 2 , the hydroxy-protecting group includes, for example, a tert-butyldimethylsilyl group. Removal of the group includes hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, sodium hydroxide, tetrabutylammonium fluoride and the like. You.
  • Step 18-1 This step is a method for producing an alkylsulfanylpyridine derivative (22-2) by reacting a dihalopyridine compound (22-1) with a sodium thioalkoxide.
  • dihalopyridine used in this step include, for example, 5-dibromopyridine, 2,5-dichloropyridine, 2,5-jodopyridine, 5-bromo-12-chloropyridine, 2-chloro- 5-odopyridine, 5-promo 2-fluoropyridine and the like.
  • the sodium thioalkoxide used in this step is usually 0.1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (211).
  • sodium thioalkoxide to be used include sodium thiomethoxide, sodium thioethoxide and the like.
  • the solvent used in this step includes, for example, an inert solvent, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered. Specifically, for example, N, N-dimethyl Formamide, tetrahydrofuran, 1-methyl-2-pyrrolidinone, water and the like.
  • the reaction time of this step is usually 5 hours to 72 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the compound (22-2) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be used in the next step without purification.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be used in the next step without purification.
  • Step 18-2 This step is a method for producing a compound (2.2) by reacting the compound (2-2) obtained in the above step 18-1 with mCPBA.
  • the oxidation reaction used in this step can be carried out by the same method as in the above-mentioned step 3, a method analogous thereto, or a combination thereof with an ordinary method.
  • the amount of mCPBA used in this step the reaction temperature, the reaction time, and the reaction solvent, the same method as in Step 3 or a method similar thereto can be used.
  • examples of the oxidizing agent used in this step include aqueous hydrogen peroxide, sodium tungstate, and sodium hypochlorite.
  • the amount of the oxidizing agent used in this step is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, per 1 equivalent of the compound (22-2).
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and specific examples include acetonitrile, ethanol, methanol, and the like.
  • the compound (22) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • Compound (1-6) according to the present invention can also be produced by the following method.
  • Step 24 This step is a method for producing compound (30) by reacting compound (21) with compound (29) in the presence of a base.
  • X in the compound (29) used in this step is more preferably a bromine atom or an iodine atom among the halogen atoms defined above.
  • R of the compound (29) used in this step among the lower alkyl groups defined above, more specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and the like are preferable.
  • Examples of the base used in this step include potassium phosphate, potassium acetate, potassium-tert-butyl acetate, and triethylamine.
  • the amount of the base used in this step is usually 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (21).
  • a palladium salt such as palladium (II) acetate or palladium (II) chloride and a ligand such as 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl or triphenylphosphine coexist in the reaction system. You may let it.
  • the amount of the palladium salt used in this step is usually 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 2 equivalents, per 1 equivalent of compound (21).
  • the amount of the ligand used in this step is generally 1 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, relative to compound (21).
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from 50 degrees to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • Any reaction solvent may be used as long as it does not hinder the reaction.
  • Examples include toluene, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1-methyl-12-pyrrolidinone, and the like.
  • the reaction time is generally 0.5 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the compound (30) thus obtained may be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. And can be used in the next step.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. And can be used in the next step.
  • Step 25 This step is a method for producing a compound (31) by removing R 4 which is a protecting group for a hydroxy group of the compound (30) obtained in the step 24.
  • the removal reaction of the hydroxy group of the compound is carried out according to the method described in the above-mentioned literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis)> TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.), a method based thereon, or a combination thereof with a conventional method, the same method as in step 19 above, a method based thereon, or a conventional method thereof Can be produced by combining
  • the compound (31) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography or the like. It can be applied to the next step.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography or the like. It can be applied to the next step.
  • Step 26 This step is a method for producing a compound (32) by reacting the compound (31) obtained in the above step 25 with R 22 ⁇ H.
  • the reaction used in this step is the so-called Mitsunobu reaction, which is carried out in the presence of a phosphine compound and an azo compound by the method described in the literature (for example, “Musebu (Mitsunobu).
  • Mitsunobu The useofdiet hy laz od icar boxy late and tri phe ny l phos ph ineins yn t he sis and tr an sfo rma ti on ofnturalpr odu cts Lupoxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products j, Synthesis, Volume 1, 1981, p 1-28)), a method based thereon, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the amount of the alcohol compound (25) used in this step is generally 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of the compound (31).
  • Examples of the phosphine compound used in this step include, for example, triphenylphosphine, triethylphosphine and the like.
  • the amount of the phosphine compound to be used is generally 5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (31).
  • azo compound to be used examples include, for example, getyl azodicarboxylate, Isopropyl azodicarboxylate and the like can be mentioned.
  • the amount of the azo compound to be used is generally 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, per 1 equivalent of compound (31).
  • the reaction time in this step is usually 1 to 48 hours, preferably 4 to 12 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent, and preferably from 15 ° to 30 ° C.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction, and specific examples include tetrahydrofuran and toluene.
  • the compound (32) thus obtained may be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. And can be used in the next step.
  • Step 27 This step is a method for producing a compound (33) by removing the carboxyl protecting group of the compound (32). This step can be carried out by a method similar to the above-mentioned step 21 or the like, a method equivalent thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound (33) thus obtained may be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. And can be used in the next step.
  • Step 28 This step is a method for producing a compound (34) by reacting the compound (33) obtained in the step 27 with a compound represented by the formula (III).
  • the reaction in this step is a so-called amide bond formation reaction, and can be performed by the same method as in the above step 22, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound (34) thus obtained may be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. And can be applied to the next process.
  • a known separation and purification means for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like.
  • the compound (3 4) Is a compound according to the present invention.
  • Step 29 In this step, when the compound (34) obtained in the step 28 has a protecting group at R 3 and Z or R 22 , the protecting group is appropriately removed. This is a method for producing the compound (1-5) according to the present invention.
  • reaction in this step is carried out according to the method described in the above-mentioned literature (for example, Protective Group Synthetic Synthesis, written by TW Green, 2nd edition, John Wi l ey & Sons, 1991, etc.), a method based thereon, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound (I-15) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the heteroarylcarbamoylbenzene derivative provided by the present invention can exist as a pharmaceutically acceptable salt, and the salt is represented by the above formula (I) included in the compound (I) according to the present invention.
  • I-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), and (1-6) can be used in a conventional manner.
  • the compound of (I-1), (1-2), (1-3), (1-4), (I-5) or (1-6) has, for example,
  • the compound has a basic group derived from an amino group, a pyridyl group, or the like, the compound can be converted to a corresponding pharmaceutically acceptable salt by treating the compound with an acid.
  • the acid addition salt examples include hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, and hydroiodide; nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, and charcoal.
  • Inorganic acid salts such as acid salts; lower alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; aryl sulfones such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Acid salts; organic acid salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate and maleate; and organic acids such as amino acids such as glutamate and aspartate.
  • Acid addition salts can be mentioned.
  • the compound of the present invention has an acidic group in the group, for example, when the compound has a hydroxyl group or the like, the compound can be treated with a base. Can also be converted to the corresponding pharmaceutically acceptable salt.
  • the base addition salt include alkali metal salts such as sodium and potassium; alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium; ammonium salts; salts with organic bases such as guanidine, triethylamine and dicyclohexylamine.
  • the compounds of the present invention may exist as any hydrate or solvate of the free compound or a salt thereof.
  • the compound of the formula (I) according to the present invention is used in combination with the compound of the formula (I) and a carrier substance. be able to.
  • the dosage for the prevention or treatment of the compounds of formula (I) according to the present invention will, of course, vary with the nature of the condition to be treated, the particular compound chosen and the route of administration.
  • the daily dose in single or multiple doses, is about 0.000 mg / kg of body weight, and about 10 Omg / kg, preferably about 0.00 mg / kg of body weight. lmg to about 50mg, more preferably about 0.1mg to 1 Omg. It may be necessary to use doses outside these limits.
  • suitable oral doses include at least about 0.01 mg to at most 2.0 g for a single dose or for two to four doses per day.
  • the dosage range will be from about 1.0 mg to about 200 mg, administered once or twice daily. More preferably, the dosage range is from about 1 Omg to 10 Omg for once daily administration.
  • a typical dosage range is from about 0.001 mg to about 10 Omg (preferably, from about 0.001 mg of the compound of formula (I) per kg body weight per day).
  • the pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • ⁇ composition '' is the result, directly or indirectly, of combining, combining or aggregating two or more components, or the dissociation of one or more components Or other type of action or interaction between components It contains not only the product of the results of use but also the active and inactive ingredients (pharmaceutically acceptable excipients) that make up the carrier.
  • compositions comprising, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, an effective amount of a compound of formula (I) for treating, preventing or delaying the onset of type 2 diabetes.
  • any suitable route of administration may be employed.
  • oral, rectal, topical, intravenous, ocular, pulmonary, nasal, and the like can be employed.
  • dosage forms include tablets, troches, powders, suspensions, solutions, capsules, creams, aerosols and the like, with oral tablets being preferred.
  • any of the usual pharmaceutical media may be employed, for example, water, glycols, oils, alcohols, and flavorings. Preparations, preservatives, coloring agents and the like.
  • the carrier may be, for example, starch, sugar, fine powder Examples include crystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrants, and the like.
  • examples include powders, capsules, and tablets. Among them, a solid composition for oral use is preferred.
  • tablets and capsules are the most advantageous oral dosage forms. If necessary, tablets can be coated with standard aqueous or non-aqueous techniques.
  • the compounds according to formula (I) include, for example, US Patent Nos. 3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123, 3, It can also be administered by controlled release means and Z or delivery devices as described in 630, 200 and 4,008,719.
  • compositions according to the invention suitable for oral administration may be as powders or granules, or as water-soluble liquids, water-insoluble liquids, oil-in-water emulsions or water-in-oil emulsions, respectively.
  • Capsules, cachets or tablets containing a predetermined amount of active ingredient may be mentioned.
  • Such compositions may be prepared using any pharmaceutically acceptable method, but all methods involve combining the active ingredient with one Alternatively, a method for combining a carrier with two or more necessary components is also included.
  • compositions are prepared by uniformly and intimately bringing into association the active ingredient with liquid carriers or solid carriers or both, and then, if necessary, shaping the product. Is done.
  • a tablet is prepared by compression and molding, optionally with one or more accessory ingredients.
  • Compressed tablets can be made into powders or granules by using a suitable machine, if necessary, in combination with binders, lubricants, inert excipients, surfactants or dispersants. It is prepared by freely compressing. Molded tablets are prepared by molding in a suitable machine a mixture of the powdered wet compound and an inert liquid diluent.
  • each tablet will contain from about lmg to 1g of active ingredient and each cachet or capsule will contain from about lmg to 50Omg of active ingredient.
  • the compounds of formula (I) can be used in combination with other drugs used for the treatment / prevention / delay of type 2 diabetes mellitus, as well as diseases or conditions associated with type 2 diabetes.
  • the other drug can be administered simultaneously with or separately from the compound of formula (I) by a commonly used administration route or dose.
  • compositions comprising a compound of formula (I) and these other drugs is preferred.
  • the pharmaceutical compositions according to the present invention also comprise, in addition to the compound of the formula (I), one or more other active ingredients. Examples of active ingredients used in combination with a compound of formula (I) may be administered separately or in the same pharmaceutical composition, but are not limited to:
  • P PARagonist eg, troglitazone, pioglitazone, nosiglitazone
  • a dalcosidase inhibitor eg, poglipoise, miglitol, acarpo-s
  • Insulin secretagogues e.g., acetohexamide, carbamide, chlorpropamide, daribomlide, gliclazide, dalimerpyride, glipizide, glyidine, dalixoxepide, glyburide, dalihexamide, dalipinamide, fenbumid, tolamide, tolamide, tolamide, tolamide Tolcyclamide, nateglinide, repadalinide)
  • Insulin secretagogues e.g., acetohexamide, carbamide, chlorpropamide, daribomlide, gliclazide, dalimerpyride, glipizide, glyidine, dalixoxepide, glyburide, dalihexamide, dalipinamide, fenbumid, tolamide, tol
  • the weight ratio of the compound of the formula (I) to the second active ingredient will vary within wide limits and will also depend on the effective dose of each active ingredient.
  • the weight ratio of the compound of formula (I) to P PAR agonist will generally be from about 1000: 1 to 1: 1. 000, preferably from about 200: 1 to 1: 200.
  • Combinations of a compound of Formula (I) and other active ingredients are within the aforementioned ranges, but in each case, an effective dose of each active ingredient should be used.
  • the excellent darcokinase activating action of the compound represented by the formula (I) is measured by the method described in the literature (for example, Diabetes, Vol. 45, pp. 1671-1677, 1996) Etc.) or an equivalent method.
  • Dalcokinase activity is not measured directly by glucose-16-phosphate, but rather by glucose-16-phosphate dehydrogenase, a liposome enzyme, that produces phosphodarconolactone from dalcose-6-phosphate.
  • the extent of dalcokinase activation is determined by measuring the amount of Thio-NADH that results.
  • the recombin in antoman liver GK used in this assay was expressed in E. coli as a FLAG fusion protein and purified by ANT I FLAG M2 AFF IN TY GEL (Sigma). Atsey was performed at 30 ° C using flat bottom 96-we 11 late.
  • the increase in absorbance at 405 nm was measured every 30 seconds for 10 minutes, and the compound was evaluated using the increase in the first 5 minutes.
  • FLAG-GK was added so that the absorbance increase after 5 minutes in the presence of 1% DMSO was between 0.05 and 0.1.
  • the OD value in the DMSO control was set to 100%, and the OD value at each concentration of the evaluation compound was measured. From the OD values at each concentration, Emax (%) and EC50 ( ⁇ M) were calculated and used as indicators of the GK activation ability of the compound.
  • the GK activating ability of the compound according to the present invention was measured by this method. The results are shown in Table 1 below.
  • the thin-layer chromatograph of the example has a plate of S i 1 i c ag e 160 F
  • N-dimethylformamide (2.5 ml) was added 129 mg (0.94 mmo 1) of potassium carbonate and 0.053 ml (0.56 mmo 1) of 2-bromopropane. ) was added, and the reaction solution was stirred at 80 ° C for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried and concentrated under reduced pressure.
  • the compound of Production Example 3 was prepared using the 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1 and bromoethane; 2-amino-4-methoxymethyl-thiazole. It was obtained as a colorless oil by the same method, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 4 was prepared in the same manner as in Production Example 1 using 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester, cyclopentyl bromide, and 2-amino-thiazole obtained in Production Example 1.
  • the compound was obtained as a pale yellow oily substance by the method described above, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 6 was prepared using the 5-hydroxy-3- ⁇ 4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 1-methoxy-2-hydroxy-l-butane and 2-amino-thiazole, It was obtained as colorless amorphous by a method similar to that of Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 7 was obtained by using 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 1,3-dimethoxy-2-hydroxypropane and 2-aminothiazol. It was obtained as a colorless amorphous by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Production Example 8 was obtained by the same method as in Production Example 1
  • the compound of Production Example 9 was obtained by using methyl 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoate obtained in Production Example 1, 2-hydroxy-1-methoxybutane, and 2-amino-4-methyl-thiazole.
  • a white amorphous was obtained by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 10 was prepared in the same manner as in Production Example 1 using 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 2-bromopropane, and 3-aminopyrazole.
  • the compound was obtained as a pale yellow oil by a method, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Production Example 11 was prepared in the same manner as in Production Example 1 using 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester, 2-bromopropane, and 2-aminopyrazine obtained in Production Example 1.
  • the compound was obtained as white amorphous by a method, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Preparation Example 12 was prepared using the 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Preparation Example 1, 2-bromo-4-methoxybutane, and 2-aminothiazole.
  • a white amorphous was obtained by the same method as in Example 1, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Production Example 13 is a compound of the 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 11- (tert-butyldimethylsiloxy) -3-hydroxy-butane and 2-amino-thiazo-methyl.
  • a white amorphous was obtained by using the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Production Example 14 was prepared by using the 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 2-bromopropane and 4-amino-pyrazine, A white amorphous was obtained by the same method, a method according to this method, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Production Example 15 was prepared in the same manner as in Production Example 1 by using methyl 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoate obtained in Production Example 1, 2-bromopropane, and 2-aminovirazine.
  • a white amorphous was obtained by a method according to this method or a combination of these methods and a conventional method.
  • the compound of Production Example 16 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester, 2-bromopropane and 2-amino-4- (tert-butyldimethylsiloxymethyl) obtained in Production Example 1.
  • thiazole a white amorphous was obtained by the same method as in Production Example 1, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Production Example 17 was prepared by using 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 2-hydroxy-1-methoxy-butane, and 3-aminooxazole. It was obtained as a colorless oil by the same method as described above, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 20 is a compound of the 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 2-hydroxy-1-methoxy-butane and 2-amino-4-1 (tert-butyldimethyl methacrylate).
  • the same method as in Production Example 2 a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method was used as a white amorphous substance using (xmethyl) -monothiazole to obtain a white amorphous substance.
  • the compound of Production Example 21 is obtained by synthesizing 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 1- (tert-butoxycarbonyloxyamino) -2-hydroxy-propane and 2-aminothiazol. It was obtained as a white amorphous by using the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 22 was produced using 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 1-dimethylamino-2-hydroxypropane and 2-amino-thiazole. It was obtained as a pale yellow oil by a method similar to that in Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 23 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1 and 2_ (tert-butyldimethylamine).
  • (Siloxy) White amorphous was obtained by using 1-hydroxy-propane and 2-amino-4-methylthiazole in the same manner as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 24 was obtained by using 5-hydroxy-3_ (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 1-hydroxy-2-methoxy-propane and 2-amino-4-methylthiazol. It was obtained as a colorless oil by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 25 was prepared using 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 2-bromopropane and 2-aminonotiazolo [5,4-b] pyridine. A pale yellow solid was obtained by the same method as in Production Example 1, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 30 was prepared using 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 1-acetyl-4-hydroxy-piperidine and 2-amino-4-thiazol. Thus, a white amorphous was obtained by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 31 was prepared using 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester, 2-bromopropionic acid tert-butyl ester and 2-amino-4-methyl-thiazole obtained in Production Example 1.
  • Production Example 1 White crystals were obtained by the same method, an equivalent method, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the tert-butyl group which is a protecting group for the carboxyl group, is removed by a method described in the literature (for example, Protective Groups in Organic Synthesis, Organic Synthesis, etc.). TW Green, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991, etc.), a method based thereon, or a combination of these methods and a conventional method.
  • the compound of Production Example 32 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 1- (tert-butyldimethylsiloxy-3-hydroxybutane and 2-aminothiazole). It was obtained as a white amorphous by using the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the reaction between the compound and methylamine obtained in Production Example 31 is an amide bond formation reaction, and is described in the literature (for example, Basics and Experiments of Peptide Synthesis, Nobuo Izumiya et al., Maruzen, 1983, Completion Organic Synthesis (Organic Synthesis) ⁇ Volume 6, Pelagmon Press, Inc., 991 etc.) Can be performed in combination.
  • the compound of Production Example 34 was obtained by preparing 5- (2-hydroxy-1-methyl-1-ethoxy) -3- (4-methanesulfonylofenoxy) -1-N-thiazo-1-yl-2-yl obtained in Production Example 2.
  • —5- (2-Amino — 1-methyl-1-ethoxy) -13- (4-Methanesulfo-2-roofenoxy) —N-thiazo-1-ru-2-yl obtained by converting the hydroxy group of benzamide into an amino group — It was obtained as white amorphous by reacting benzamide and acetic acid.
  • the conversion reaction In the conversion reaction from a hydroxy group to an amino group, the hydroxy group is converted into a mesyl group, the mesyl form is reacted with sodium azide to form an azide form, and the azide group is reduced with triphenylphosphine or the like. Can be performed.
  • the conversion reaction is described in Comprehensive Organic Transformations (Comprehensive Organic Transformations), by Richard Hard C. Larock, 2nd edition, John Wiley & S ons. , 1999, etc.), a method similar thereto, or a method consistent therewith. It can be performed by combining the method.
  • the reaction between 3- (2-amino-1-methyl-ethoxy) -15- (4-methanesulfonyl roofenoxy) -N-thiazole-2-yl-benzamide and acetic acid is an amide bond formation reaction.
  • a method similar to the amide bond forming reaction used in other steps, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method is also known as a conventional method.
  • the compound of Production Example 35 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 2-bromopropane and 2-amino-4- (1-tert-butyldimethyldimethyloxy).
  • —Ethyl A white solid was obtained using monothiazole in the same manner as in Production Example 1, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Preparation Example 36 is obtained by preparing 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Preparation Example 1, 1- (tert-butyldimethylsiloxy) -2-hydroxypropane and 2-aminopyridine The compound was obtained as white crystals by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 37 was prepared using 5-hydroxy_3_ (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 11- (tert-dimethylbutylsiloxy) -12-hydroxyethane and 2-aminothiazol.
  • a white amorphous was obtained by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Preparation Example 38 is obtained by synthesizing 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Preparation Example 1, 1- (tert-butyldiphenylsiloxy) -2-hydroxycyclopentane and 2-aminothiazol.
  • the compound was obtained as a pale yellow oil by using the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 41 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 1- (tert-butyldimethylsiloxy) -12-hydroxypropane and 2-amino-4-1 ( 1-tert-butyldimethylsiloxyethyl) Using thiazole, it was obtained as a pale yellow oil by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 42 was obtained by using the obtained 5-((1S) -1-2- (t-butyldimethylsiloxy) -1-methyl-ethoxy) -3-3- (3-fluoro-4-methanesulfonyl-phenoxy) It was obtained as a colorless oil by using benzoic acid methyl ester and 2-amino-thiazole in the same manner as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 44 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 11- (tert-butyldimethylsiloxy) -12-hydroxypropane and 5-amino-1 It was obtained as a pale yellow oil by using 2,2,4-thiadiazol in the same manner as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 45 was prepared using 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester, 2-hydroxy-1-methoxypropyl mouthpan and 2-amino-4-tertbutyldimethylsiloxymethylthiazole obtained in Production Example 1.
  • a colorless amorphous was obtained by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Production Example 46 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 1- (tert-butyldimethylsiloxy) -12-hydroxypropane and 2-amino-5 —Methoxycarbonyl Using 1-pyridine, a white amorphous was obtained by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Production Example 47 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 11- (tert-butyldimethylsiloxy) -1-hydroxypropane and 6-amino-nicotinic acid Using the above method, a white solid was obtained by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 48 was obtained by preparing 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 2- (tert-butyldimethylsiloxy-3-hydroxy) butane, and 2-aminothiazo-one.
  • the compound was obtained as a pale yellow oil by using the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 49 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 1- (tert-butyldimethylsiloxy) -2-hydroxypropane and 3-aminopropane. It was obtained as a white amorphous by using the same method as in Production Example 2, using xoxazole, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Production Example 50 was prepared using the 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 2-bromopropane, and 2-amino-5-formylthiazole.
  • a pale yellow oil was obtained by the same method, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Production Example 51 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 1-methoxy-2-hydroxy-propane and 2-amino-4- (1-tert-butyldimethylsiloxy). (Shenyl) Using thiazole, it was obtained as a colorless amorphous by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 52 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester, 3-hydroxy-tetrahydrofuran and 2-amino-4-tert-butyldimethylsiloxymethylthiazo obtained in Production Example 1.
  • the compound was obtained as a colorless morphus by using the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 54 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 1- (tert-butyldimethylsiloxy) -12-hydroxypropane and 2-amino-4 Using -methoxymethylthiazole, it was obtained as white amorphous by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 55 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 2-hydroxy-1-methoxypropyl mouthpan and 2-amino-4_ (1-tert-butyl). Dimethylsiquichecil) Using azole, a method similar to that of Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method was obtained as colorless morphus.
  • the compound of Production Example 56 is a compound of 5-hydroxy-3- (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 3-hydroxytetrahydrofuran and 2-amino-4- (1-tert-butylbutyldimethylxethyl). ) A white solid was obtained using thiazole in the same manner as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 57 was obtained as a white solid by the same method as in Production Example 56, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 58 is a compound of the 5-hydroxy-3_ (4-methylthiophenoxy) benzoic acid methyl ester obtained in Production Example 1, 1- (tert-butyldimethylsiloxy) -12-hydroxypropane and 4-amino-2, A pale yellow oil was obtained by using 5-dimethylthiazole in the same manner as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • a methylene chloride solution (3 Oml) of 70 Omg (3.3 Ommo 1) of the obtained phenol compound was added 1.05 g of molecular sieves 4A and 1.00 g of p-formylphenylboronic acid (6.7 Omo 1 ), 605 mg (3.3 Omo 1) of copper acetate (II) and 2.32 ml (16.6 mol) of triethylamine were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under an oxygen atmosphere.
  • Triethylamine (0.057 ml (0.41 mmo 1) and chloroformic acid methyl ester (0.024 ml, 0.3 lmmo 1) were added to a chloroform solution (5.Oml) of the obtained amine, and the mixture was added at room temperature. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure to obtain a methoxycarbonylaminomethyl compound as a crude product.
  • a chloroform solution 5.Oml
  • the compound of Production Example 60 was obtained by oxidizing the formyl group of methyl 3- (4-formylphenoxy) -15-isopropoxybenzoate obtained in Production Example 59.
  • Xyphenoxy) — 3- (4-methylcarbamoyl-phenoxy) obtained by the condensation reaction of methyl ester of 5-isopropoxy benzoate and methylamine
  • 1-Methyl 5-isopropoxybenzoate and 2-aminothiazole was obtained as a colorless amorphous by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a method similar thereto.
  • the compound of Preparation Example 61 was prepared in the same manner as in Preparation Example 60, using the 3-((4-potoxyloxylphenoxy))-5-isopropoxybenzoic acid methyl ester, dimethylamine and 2-aminothiazole obtained in Preparation Example 60. It was obtained as a colorless amorphous by a method, a method analogous thereto, or a method similar thereto.
  • the compound of Production Example 63 was produced using 3- (4-aminomethylphenoxy) -15-isopropoxybenzoic acid methyl ester, methanesulfonyl chloride and 2-aminothiazole obtained in Production Example 59.
  • a colorless amorphous was obtained by the same method as in Example 59, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Production Example 64 was produced using 3- (4-formylphenoxy) -15-isopropoxybenzoic acid methyl ester obtained in Production Example 59, ethyl magnesium bromide and 2-aminothiazole. It was obtained as a colorless amorphous by the same method as in Example 59, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Production Example 67 was prepared in the same manner as in Production Example 65 using the 5-hydroxy_3-isopropoxy_N-thiazolyl-2-ylrubenzamide and 2,5-bismethanesulfonylpyridine obtained in Production Example 65. This was obtained as a pale yellow oil by a method, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • 2,5-bismethanesulfonylpyridine is obtained by reacting 2,5-dibromopyridine with sodium thiomethoxide to form 2,5_bis-methylthiopyridin and then oxidizing with metachloroperbenzoic acid.
  • the compound of Production Example 68 was obtained by converting 5-hydroxy-3-isopropoxy-N-thiazo-l-u-2-ylbenzamide and 2-chloro-5-acetylpyridine obtained by the same method as in Production Example 65.
  • a white solid was obtained by the same method as in Production Example 65, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 69 was obtained by the same method as in Production Example 65, 5-hydroxy-3-isopropoxy-1-N-thiazo-1-yl 2-ylbenzamide and 2-chloro-1-methoxycarbonyl. Using pyrazine, a colorless amorphous was obtained by the same method as in Production Example 65, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 70 was prepared using 5-hydroxy-3- ⁇ fsopropoxy-N-thiazole-2-yl-benzamide and 2,5-dibromopyridine obtained by the same method as in Production Example 65.
  • Reaction of 3- (5-bromo-pyridine-2-yloxy) -15-isopropoxy-1-N-thiazole-12-ylbenzamide obtained by the same method as in Example 65 with copper (I) cyanide As a result, it was obtained as a colorless amorphous.
  • the reaction between 3- (5-bromo-pyridine-2-yl-oxy) -1-5-isopropyl-N-thiazole-2-ylbenzamide and copper cyanide is carried out according to the method described in the literature (for example, Comprehensive). Organic transformation (Comprehensive Organic Transformations) by Richard L et al., VCH Pub lishers, 1988, etc.), a method similar thereto, or a method equivalent thereto It can be manufactured by a method combining the above.
  • the compound of Production Example 71 was produced using 5-hydroxy-3-isopropoxybenzoic acid methyl ester, 4-bromo-pyridine hydrochloride and ⁇ 2-aminothiazole obtained by the same method as in Production Example 59.
  • a white solid was obtained by a method similar to that in Example 65, a method analogous thereto, or a combination of these methods with a conventional method.
  • the compound of Preparation Example 72 was prepared using 5-hydroxy-13-isopropoxybenzoic acid methyl ester, 3-bromo-2-hydroxy-1-pyridine and 2-aminothiazole obtained by the same method as in Preparation Example 59.
  • White crystals were obtained by the same method as in Example 65, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Preparation Example 73 was obtained by the same method as in Preparation Example 59, and was prepared using methyl 5-hydroxy-3-isopropoxybenzoate, 3-bromo-2-hydroxy-monopyridine and 2-amino-thiazolo [5,4-b Using pyridine, a white solid was obtained by the same method as in Production Example 65, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • N-N-dimethylformamide solution (10 ml) containing 132 mg (0.41 mmo 1) of the iodinated form in a solution of 2-mercapto-11,3,4-thiadiazole 292 mg (2.47 mol 1), potassium carbonate
  • 456mg 3.3 Orno 1
  • hydroquinone 27.Omg (0.25mmo 1)
  • copper (I) 35.Omg (0.25mmo 1)
  • the compound of Preparation Example 75 was obtained by preparing 5-hydroxy-3-isopropoxybenzoic acid methyl ester, 2-aminothiazole and 3-mercapto-4-methyl obtained in Preparation Example 74 [1,2,4]. It was obtained as a colorless amorphous by using the triazole in the same manner as in Production Example 74, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 76 was prepared in the same manner as in Production Example 74, using the 5-odo-3-isopropoxybenzoic acid methyl ester, 2-aminothiazole and 2-mercapto-thiazole obtained in Production Example 75.
  • the compound was obtained as colorless amorphus by a method according to this method or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Preparation Example 77 was prepared by using the methyl 5-ester-3-isopropoxybenzoate obtained in Preparation Example 74, 2-aminothiazol and 3-mercapto- [1,2,4] triazole. It was obtained as colorless amorphous by a method similar to 74, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 78 was prepared by using the 5-odo-3-isopropoxybenzoic acid methyl ester, 2-aminothiazole and 2-mercapto [1,3,4] thiadiazol obtained in Production Example 74. It was obtained as a colorless amorphous by the same method as in Production Example 74, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 80 is a compound of 5-odo-3-isopropoxybenzoic acid methyl ester, 2-aminothiazole and 2-mercapto-5-methyl [1,3,4] thiadiazol obtained in Production Example 74 was obtained as a colorless amorphous by using the same method as in Production Example 74, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound of Production Example 81 was prepared in the same manner as in Production Example 74 using (3R) -3-bromopropane instead of 2-bromopropane, and was prepared in the same manner as in Production Example 74.
  • 5-Eodo-3- (tetrahydrofuran-3-yloxy) Using benzoic acid methyl ester, 2-aminothiazol and 3-mercapto [1,2,4] triazole in the same manner as in Production Example 74, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method To give a colorless oil.
  • the compound of Production Example 82 was prepared using 3-hydroxy-5-methyl monobenzoate methyl ester, 1-tert-dimethylsiloxy-2-hydroxypropane and 2-amino-4-methyl-thiazole.
  • 3- (2-tert-butyl-dimethylsiloxy-1-methyl-ethoxy) -1- 5-N- (4-methyl-thiazol-2-yl) 1-benzamide obtained by the same method as Using 2-mercapto [1,3,4] thiadiazol, as in Production Example 74, it was obtained as a colorless oil by a method analogous thereto or by combining these with conventional methods.
  • the removal of the hydroxy-protecting group tert-butyldimethylsiloxy group can be performed by the same method as in Production Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.

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Description

明 細 書 ヘテロァリール力ルバモイルべンゼン誘導体
技術分野
本発明は、 ヘテロァリール力ルバモイルベンゼン誘導体を有効成分として含有 するダルコキナーゼ活性化剤に関する。 さらに、 新規なヘテロァリ一ルカルバモ
'誘導体に関する。
背景技術
ダルコキナーゼ (GK) (ATP： D— hexo s e 6-pho s pho t r an s f e r a z e, EC2. 7. 1. 1) は、 哺乳類の 4種のへキソキナ一 ゼのうちの一つ （へキソキナーゼ IV) である。 へキソキナーゼは、 解糖系の一 番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース 6燐酸への反応を触媒する。 ダルコキナーゼは、 主 (こ肝臓と勝臓べ一夕細胞に発現が限局しており、 それらの 細胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、 体全体の糖代謝に重要な役 割を果たしている。 肝臓と Ji萃臓ベータ細胞のダルコキナ一ゼは、 それぞれスプラ イシングの違いにより N末 15アミノ酸の配列が異なっているが、 酵素学的性質 は同一である。 ダルコキナーゼ以下の 3つのへキソキナ一ゼ（1， I I, I I I) は、 .ImM以下のグルコース濃度で酵素-活性が飽和してしまうのに対し、 ダルコ キナーゼのグルコースに対する Kmは、 8 mMと生理的な血糖値に近い。従って、 正常血糖 (5mM) から、 食後血糖上昇 （10— 15mM) の血糖変化 (こ呼応し た形でダルコキナ一ゼを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
10年ほど前から、 ダルコキナーゼは萃臓べ一夕細胞や肝臓のグルコースセン サ一として働くという仮説が提唱された （例えば、 ガーフィンケル （Ga r f i nk e 1 D) ら著、 「コンピュータ モデリング アイデンティファイズ グ ルコキナーゼ ァズ グルコース センサー ォブ パンクレアティック ベー 夕 セルズ (Compu t e r mod e l i ng i d e n t i f i e s g l uc ok i n a s e a s g l uc o s e s en s o r o f ane r e a t i c b e t a— c e l l s) 」 、 アメリカン ジャーナル フイジォ ロジー (Ame r i c a n J ou r na l Phy s i o l o gy) 、 第 24 7卷 （3P t 2) 1984年、 p 527— 536) 。
最近のダルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、 実際にダルコキナーゼは 全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになつている。 ダルコ キナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する （例えば、 グルぺ （G r up e A) ら著、 「トランスジエニック ノックァゥッ リビール ァ ク リティカル リクワイヤメント フォー パンクレアテイク ベータ セルズ ダルコキナ一ゼ イン メインテイニング グルコース ホメォスタシス （Tr an s gen i c kno c kou t s r e ve a l a c r i t i c a l r e qu i r emen t f o r p anc r e a t i c b e t a c e l l g l uc ok i na s e i n ma i n t a i n i ng l u c o s e h ome o s t a s i s) 」 、 セル （Ce l l) 、 第 83巻、 1995年、 p 69 -78) が、 一方ダルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖 値が低くなる （例えば、 フェレ （Fe r r e T) ら著、 「コレクション ディ アベティック アルターネイションズ バイ ダルコキナーゼ （Co r r e c t i on o f d i ab e t i c a l t e r a t i on s by g l uc o k i n a s e；)」、プロシーディングズ ォブ ザ ナショナル アカデミー ォ ブ サイェンシィズ ォブ ザ ユーエスエー （P r o c e e d i ng s o f t h e Na t i on a l Ac a d emy o f S c i e n c e s o f t h e U. S. A. ) 、 第 93巻、 1996年、 p 7225— 7230) 。 グ ルコース濃度上昇によって、 勝臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、 異なるがいずれ も血糖を低下させる方向に対応する。 塍臓べ一タ細胞は、 より多くのインスリン を分泌するようになるし、 肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同 時に糖放出も低下させる。
このようにダルコキナーゼ酵素活性の変動は、 肝臓および勝臓べ一夕細胞を 介した哺乳類のダルコ一スホメォス夕シスにおいて重要な役割を果たしている。 MODY2 (ma t u r i t y— on s e t d i ab e t e s o f t e young) と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてダルコキナーゼ遺 伝子の突然変異が発見され、 ダルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となつ ている （例えば、 ビオンネット （V i onne t N) ら著、 「ノンセンス ミ ユーティシヨン イン ザ ダルコキナーゼ ジーン コージイーズ アーリー 一オンセット ノン一インシュリン—ディペンデント ディアべテス メリイタ (Non s en s e mu t a t i on i n t he g l uc ok i n a s e g ene c au s e s e a r l y— on s e t n o n— i n s u 1 i n— d e p e nden t d i ab e t e s me l l i t u s) 、 ネィチヤ 一 ジエネテイクス （Na t u r e Ge ne t i c s) 、第 356卷、 199 2年、 p 721 - 722) 。
一方ダルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかつており、 このような人たちは低血糖症状を示す（例えば、 グレイサ一（G 1 a s e r B) ら著、 「ファミリアル ハイパ一インシュリニズム コーズド バイ アン ァ クティべィティング ダルコキナーゼ ミューテイシヨン （F am i 1 i a 1 hyp e r i n s u l i n i sm c au s e d by a n a c t i v a t i n g g l uc ok i n a s e mu t a t i on) 」 、 ニュー イングラン ド ジャーナル メディスン (New Eng l and J ou r n a l Me d i c i n e) 、 第 338巻、 1998年、 p 226— 230) 。
これらのことからダルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサ一として働き、 グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。 一方多くの I I型糖尿病患者で ダルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。 ダル コキナーゼ活性化物質には滕臓べ一夕細胞のィンスリン分泌促進作用と肝臓の糖 取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、 I I型糖尿病患者の治療 薬として有用と考えられる。
近年、 Ji萃臓ベータ細胞型ダルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢（V e n t r ome d i a l h y p o t h a 1 amu s， VMH) に限局して発現 していることが明らかにされた。 VMHの約 2割の神経細胞は、 グルコースレス ポンシブニュ一ロンと呼ばれ、 従来から体重コントロールに重要な役割を果たす と考えられてきた。 ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するの に対して、 グルコース類縁体のダルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑 制すると過食となる。 電気生理学的実験からダルコースレスポンシブニュ一ロン は生理的なグルコース濃度変化 （5— 2 0 mM) に呼応して活性化されるがグル コサミン等でグルコース代謝抑制すると活性抑制が認められる。 VHMのダルコ ース濃度感知システムには塍臓べ一夕細胞のィンスリン分泌と同様なダルコキナ ーゼを介したメカニズムが想定されている。 従って肝臓、 滕臓べ一夕細胞に加え VHMのダルコキナーゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、 多くの I I型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
上記の記載から、 ダルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、 糖尿病の治療 剤及び Z又は予防剤として、 或いは、 網膜症、 腎症、 神経症、 虚血性心疾患、 動 脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び/又は予防剤として、 更には肥満の治 療及びノ又は予防剤として有用である。
本発明に係るヘテロァリール力ルバモイルベンゼン誘導体 ( I ) と同じべンゼ ン環の 3及び 5位の位置に置換基を有する化合物としては、 下記 （I V)
Figure imgf000007_0001
(IV)
で表される化合物が記載されている。 該化合物は、 ヘテロァリール力ルバモイル
'環の 3位及び 5位は、 共に t e r t—ブチル基であり、 本発明に係る化 合物が有する 3位及び 5位にアルキル基を有する場合はない。 また、 力ルバモイ ル基の窒素原子に結合しているイミダゾー [ 1 , 2— a ] ピリジンを有している が、 該イミダゾー [ 1 , 2— a ] ピリジル基のピリジン環に含まれる Nの位置と 力ルバモイル基との相対的な位置関係は、 本発明に係る化合物の有するカルパモ ィル基とヘテロァリール基の有する窒素原子との相対的な位置関係とは異なる
(例えば、 特表平 1 1— 5 0 5 5 2 4号公報） 。
さらに、 ヘテロァリ一ルカルバモイルベンゼン誘導体のベンゼン環上に 2つの置 換基を有する化合物としては、 下記式 （V)
Figure imgf000008_0001
(V) で表される化合物が記載されている （例えば、 特表 2001— 526255号公 報） 。
上記特許文献 2に記載されている化合物は、 2つの置換基の一方が、 トリフル ォロメチルフエニルァミノ基であり、該トリフルォロメチルフエニルァミノ基は、 本発明に係る化合物の X1— A環一 R1に含まれ、 かつ、 力ルバモイル基の窒素原 子に結合する基として、 ピリジン環を含む点で本発明に係る化合物の部分構造と 共通するが、 力ルバモイル基の窒素原子と結合するピリジン環中の窒素原子が、 本発明に係る化合物では、 力ルバモイル基の窒素原子と結合するピリジン環中の 炭素原子の隣に位置するのに対して、 上記特許文献 2に記載された化合物では、 力ルバモイル基の窒素原子と結合するピリジン環中の炭素原子とさらに、 炭素原 子を 1つ介して窒素原子が結合している点において異なり、 かつ、 メトキシ基の 結合位置が本発明に係る化合物の結合位置とは異なる。
式 （V I)
Figure imgf000008_0002
(VI)
で表される化合物が記載されている （例えば、 特表 2002— 509536号公 報） 。
上記特許文献 3に記載されている化合物は、 ベンゼン環上の 2つの置換基の一方 に、 2—メチルー 4ーョ一ドーフエニルァミノ基を有し、 かつ、 カルパモイル基 の窒素原子に結合した炭素原子の隣に窒素原子を有している点で、 本発明に係る 化合物の構造と共通するが、 該 2 —メチル— 4ーョードーフエニルァミノ基と力 力ルバモイル基との位置関係が本発明に係る化合物の位置関係と異なること、 及 び、 ベンゼン環上の 2つの置換基の他方にフルォロ基を有しているが、 本発明に 係る化合物はベンゼン環上の置換基には、 ハロゲン原子が含まれていない点で異 なる。 発 明 の 開 示
本発明者らは、 上記既存の薬剤とは異なる作用により、 既存の糖尿病薬を上回る 薬効を有し、 かつ、 新たな薬効を有する新規糖尿病薬を開発すべく、 鋭意研究し た結果、 式 （I ) で表される化合物がダルコキナーゼ活性化作用を有することを 見出し、 本発明を完成するに至った。 すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式 （I )
Figure imgf000009_0001
(I)
[式中、 X 1は酸素原子、 硫黄原子又は NHを示し、 X 2は酸素原子、 硫黄原子又 は C H 2を示し、 R 1は、 アルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 低級アルキル 基、 ヒドロキシアルキル基、 ヒドロキシ基、 アルキル力ルバモイル基、 アルキル スルファモイル基、 ジアルキルスルファモイル基、 アルキルチオ基、 アルコキシ 基、 ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコキシ力 ルポニル基、 ハロゲン原子、 アル力ノィルァミノアルキル基、 アルコキシ力ルポ ニルァミノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 シァノ基及びト リフルォロメチル基からなる群より選択される 1又は 2の A環上に有していても よい置換基を示し、 R 2はハロゲン原子、 カルボキシル基、 アルコキシ力ルポ二 ル基、 ヒドロキシ基、 アミノ基 （該ァミノ基は、 さらに 1若しくは 2のアルカノ ィル基又は低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルコキシ基及び N—ァ ルキルカルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 炭 素数 3乃至 7の環状のアルキル基 （該環を構成する炭素原子 （該環を構成する炭 素原子のうち、 X 2と結合する炭素原子を除く） の 1つが、 酸素原子、 NH、 N 一アルカノィル基又は CONHで置き換わっていてもよい） ) 、 直鎖若しくは分 岐の低級アルキル基又は低級アルケニル基を示し、 R 3は低級アルキル基、 アル コキシ基、 アルキルアミノ基、 低級ジアルキルアミノ基、 ハロゲン原子、 トリフ ルォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基 （該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキ シ基の水素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アミノアルキル 基、 アルカノィル基、 力ルポキシル基、 アルコキシ力ルポニル基及びシァノ基か ら選択される 1又は 2の B環上に有していてもよい置換基を示し、'式 （I I)
Figure imgf000010_0001
(II)
は、 前記 R1で示される置換基を環内に 1又は 2有していてもよい、 6乃至 10 員のァリール基又は 5乃至 7員のへテロァリ一ル基を示し、 式 （I I I)
Figure imgf000010_0002
(ill)
は、 前記 R3で示される置換基を B環内に 1又は 2有していてもよい、 式 （I) のアミド基の窒素原子と結合した該 B環中の炭素原子が、 該環中の窒素原子と共 に C = Nを形成する、 単環の又は双環のへテロアリール基] で表される化合物又 はその薬学的に許容される塩、
(2) X1が〇又は Sであり、 かつ、 X2が 0又は CH2である前記 （1) 記載の 化合物、
(3) A環がフエニル基又は 5乃至 6員のへテロアリール基である前記 （2) 記 載の化合物、
(4) A環がフエニル基である前記 （2) 記載の化合物、
(5) A環が 5乃至 6員のへテロアリール基である前記 （2) 記載の化合物、
(6) R1が水素原子、 アルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 ヒドロキシァ ルキル基、 アルキル力ルバモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ジアルキルス ルファモイル基、 ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 ハロゲン原子、 アルカノィルァミノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノアル キル基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基である前記 （4) 又は （5) の いずれかに記載の化合物、
(7) R1がアルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 ヒドロキシアルキル基、 アル力ノィルァミノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 アルコ キシカルボニルァミノアルキル基である前記 （4) 記載の化合物、
(8) R1がアルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 ヒドロキシアルキル基で ある前記 （4) 記載の化合物、
(9) 前記 R3で示される B環の置換基を該環内に 1又は 2有していてもよい、 前記式 （I) のアミド基の窒素原子と結合した該 B環中の炭素原子が、 該環中の 窒素原子と共に C = Nを形成する、 単環又は双環のへテロアリール基 （該ヘテロ ァリール基が、 5一アルコキシカルボ二ルーピリジン— 2—ィル基又は、 5 _力 ルポキシル—ピリジン— 2—ィル基である場合を除く）である前記（3)乃至（8) 記載の化合物、
(10) B環が、 式 （I) のアミド基の窒素原子と結合した該環中の炭素原子と 共に C = Nを形成する窒素原子の他に、 B環内に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原 子からなる群より選択されるへテロ原子を少なくとも 1有する、 前記 （7) に記 載の化合物、
(1 1) R2がハロゲン原子、 力ルポキシル基、 アルコキシカルポニル基、 ヒド ロキシ基、 アミノ基 （該ァミノ基は、 さらに 1又は 2の低級アルキル基で置換さ れていてもよい） 、 アルコキシ基、 N—アルキル力ルバモイル基又はアルカノィ ルァミノ基で置換されていてもよい、 炭素数 3乃至 7の環状のアルキル基 （該環 を構成する炭素原子の 1つが、 酸素原子、 NH又は N—アルカノィル基で置換さ れていてもよい） 、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基又は低級アルケニル基で ある前記 （1) 乃至 （10) のいずれかに記載の化合物、
(12) B環が、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジア ゾリル基、 トリァゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 ピリミジニル基、 ピリドチアゾリル基又はベン ゾチアゾリル基である前記 （1) 乃至 （1 1) のいずれかに記載の化合物、
(13) R3が低級アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシアル キル基 （該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子は、 低級アルキル 基で置換されていてもよい） 、 アミノアルキル基又はアルカノィル基である前記
(1) 乃至 （12.) のいずれかに記載の化合物、
(14) R 3が低級アルキル基、 ヒドロキシアルキル基 (該ヒドロキシアルキル 基中のヒドロキシ基の水素原子が、 低級アルキル基で置換されていてもよい） で ある前記 （1) 乃至 （12) のいずれかに記載の化合物、
(15) 式 （I)
Figure imgf000012_0001
(I)
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される化合物が、 5—イソプロポキシ一 3一 (4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (4—メチルチアゾールー 2一 ィル） —ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1—メチル—エトキシ） 一 3—
(4一メタンスルホニルフエノキシ） —N—チアゾール— 2—ィル—ベンズアミ ド、 5—エトキシ一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （4ーメト キシメチル—チアゾールー 2—ィル） ベンズアミド、 5—シクロペンチルォキシ - 3 - (4—メタンスルホエルフエノキシ） 一 N—チアゾール一2—ィル一ベン ズアミド、 3一 ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 5— (テトラヒドロフラ ンー 3—ィルォキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 3— （4— メ夕ンスルホニルフエノキシ) 一 5— （2—メトキシー 1一メチル—エトキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 3— （4一メタンスルホニルフエ ノキシ） —5— （2—メトキシ— 1ーメトキシメチル—エトキシ） — N—チアゾ 一ルー 2—ィルーベンズアミド、 3— ( 2—フルオロー 4一メタンスルホニルフ エノキシ) - 5一イソプロポキシ _ N—チアゾールー 2ーィルーベンズアミド、 3一 ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) - 5 - ( 1ーメトキシメチル一プロボ キシ） 一 N— （4—メチルーチアゾールー 2—ィル） —ベンズアミド、 5 _イソ プロポキシ—3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 N—ピラゾールー 3— ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （4一メタンスルホニルフエノ キシ) 一 N—ピラジン一 2—ィル—ベンズアミド、 3— （4—メタンスルホニル フエノキシ） 一 5— （3—メトキシー 1ーメチループロボキシ） —N—チアゾ一 ルー 2ーィルーベンズアミド、 5一 ( 3—ヒドロキシー 1ーメチループロボキシ) 一 3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベン ズアミド、 5一イソプロボキシー 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) — N —ピリミジン— 4ーィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （4一メタ ンスルホニルフエノキシ） 一 N— （ピリミジン一 2—^ Γル） 一べンズアミド、 N 一 ( 4—ヒドロキシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル) 一 5—イソプロポキシ一 3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) 一べンズアミド、 N - (イソォキサゾ一 ルー 3—ィル） 一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5 _ ( 1—メトキ シメチループロボキシ） —ベンズアミド、 3— （4—メタンスルホニルフエノキ シ） 一 5— （1ーメトキシメチループロボキシ） 一 N— [ 1 , 3， 4 ] チアジア ゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 5— ( 1—ヒドロキシメチループロボキシ） —3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （4一メチル—チアゾールー 2—ィル） 一べンズアミド、 N— （4ーヒドロキシメチルーチアゾールー 2—ィ ル） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （1ーメトキシメチル一 プロボキシ） 一べンズアミド、 5— （2—アミノー 1ーメチルーエトキシ） 一 3 一 （4一メタンスルホニルフエノキシ） —N—チアゾール— 2—ィルーベンズァ ミド、 5— （2—ジメチルアミノー 1—メチル—エトキシ） —3— （4一メタン スルホニルフエノキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5— （2 —ヒドロキシープロポキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (4ーメチルーチアゾールー 2—ィル) 一べンズアミド、 3― (4—メタンスル ホニルフエノキシ） 一 5— （2—メトキシープロボキシ） 一 N— （4—メチルー チアゾールー 2—ィル） 一べンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （4一メタ ンスルホニルフエノキシ） 一 N— （チアゾロ [5， 4-b3 ピリジン一 2—ィル） 一べンズアミド、 5— （2—ヒドロキシメチルーァリル） 一 3— （4一メタンス ルホニルフエノキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィル—ベンズアミド、 5— (2— ヒドロキシー 1—メチレーエトキシ）一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） —N—チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィルーベンズアミド、 5— (3— ヒドロキシー 2—メチループ口ピル)一 3—（4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 3_ (4—メタンスルホエルフェ ノキシ) — N— (4ーメチルーチアゾ一ル— 2—ィル) 一 5— (ピペリジン一 4 一ィル—ォキシ） 一べンズアミド塩酸塩、 5一 (1 _ァセチルーピペリジン一 4 一ィルォキシ) - 3 - (4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— (4—メチル 一チアゾール—2—ィル） —ベンズアミド、 2— [3— （4一メタンスルホニル フエノキシ) - 5 - (4ーメチルーチアゾ一ルー 2ーィルー力ルバモイル) ーフ エノキシ] プロピオン酸、 5- (3—ヒドロキシ— 1—メチル—プロボキシ) 一 3一 (4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズ アミド、 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） — 5— (1—メチルカルバモ ィル—エトキシ)一 N— (4ーメチルーチアゾ一ルー 2—ィル)—ベンズアミド、 5- (2—ァセチルァミノ— 1—メチルーエトキシ） 一 3— （4—メタンスルホ ニルフエノキシ） —N—チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミド、 N— [4 - (1 ーヒドロキシーェチル） 一チアゾール—2—ィル] — 5—イソプロポキシ一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一べンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—ピリ ジン一 2—ィルーベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシーエトキシ） 一 3— (4 一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—チアゾール一2—ィル—ベンズアミド、 5一 (2—ヒドロキシ—シクロペンチルォキシ) 一 3— (4—メタンスルホニル フエノキシ） —N—チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミド、 N— (4—ァセチル 一チアゾール—2—ィル） 一 5— （2—ヒドロキシー 1一メチル一エトキシ） 一 3— (4一メタンスルホニルフエノキシ) 一べンズアミド、 5— （2—ヒドロキ シー 1—メチルーエトキシ） — N— （4ーヒドロキシメチルーチアゾ一ルー 2— ィル） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一べンズアミド、 N— [4— (1ーヒドロキシ—ェチル） 一チアゾールー 2—ィル] 一 5— （2—ヒドロキシ — 1ーメチルーエトキシ） 一3— （4—メタンスルホエルフエノキシ） 一ベンズ アミド、 3— (3—フルオロー 4一メタンスルホエルフエノキシ） 一 5— (2 - ヒドロキシー 1一メチル一エトキシ） —N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミ ド、 5— (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— (4—メタンスルホ ニルフエノキシ） 一 N— (5—メチルーチアゾ一ルー 2—ィル) ベンズアミド、 5- (2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） 一 3— (4一メタンスルホニル フエノキシ) -N- ( [1, 2, 4] チアジアゾールー 5—ィル) 一べンズアミ ド、 N— (4ーヒドロキシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル) 一 3— (4一メタン スルホニルフエノキシ） —5— （2—メトキシー 1ーメチルーエトキシ） 一ベン ズアミド、 5 - (2—ヒドロキシ一 1—メチル一エトキシ） 一 3— (4一メタン スルホニルフエノキシ）— N— (5—メトキシカルポ二ルーピリジン一 2—ィル) 一べンズアミド、 6— [5—イソプロポキシ一 3— (4—メタンスルホニルフエ ノキシ） 一べンゾィルァミノ] ニコチン酸、 5一 (2—ヒドロキシー 1一メチル 一プロポキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） — N ― (イソキサゾ一ルー 3—ィル） —3— (4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 ベンズアミド、 N— （5—ヒドロキシメチルーチアゾールー 2—ィル） 一5—ィ ソプロポキシ一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一べンズアミド、 N— [4— （1—ヒドロキシーェチル） 一チアゾール—2—ィル ] 一 3— （4—メタ ンスルホニルフエノキシ） _5— （2—メトキシー 1—メチルーエトキシ） 一べ ンズアミド、 N— (4—ヒドロキシメチル—チアゾ一ルー 2—ィル） 一 3— (4 一メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （テトラヒドロフラン一 3—ィルーォキ シ） 一べンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） 一3— (4 一メタンスルホエルフエノキシ) 一 N— （2—メチルチアゾールー 4—ィル） ― ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ一 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4—メ タンスルホニルフエノキシ） 一 N— （4—メトキシメチルーチアゾールー 2—ィ ル） 一べンズアミド、 N— [ 4 - ( 1—ヒドロキシ—ェチル） 一チアゾ一ル一 2 —ィル] 一 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— ( 2—メトキシー 1 ーメチルーエトキシ） 一べンズアミド、 N— [ 4 - ( 1ーヒドロキシーェチル） 一チアゾ一ルー 2—ィル]—3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 5— (テ トラヒドロフラン一 3—ィルーォキシ） 一べンズアミド、 N— [ 4 - ( 1ーヒド ロキシーェチル) 一チアゾールー 2 _ィル] 一 3— ( 4一メタンスルホニルフエ ノキシ） 一 5— （テトラヒドロフラン一 3—ィルーォキシ） 一べンズアミド、 N 一 （2， 5—ジメチルチアゾール—4一ィル) —5— （2—ヒドロキシー 1—メ チルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一べンズアミド、 5—イソプロボキシ— 3— ( 4ーメトキシカルポニルァミノメチルフエノキシ) 一 N—チアゾ一ル— 2一^ ('ルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （4— メチルカルバモイルーフエノキシ）一 N—チアゾ一ルー 2一ィル—ベンズアミド、 3一 ( 4一ジメチルカルバモイルーフエノキシ) 一 5—イソプロポキシ—N—チ ァゾールー 2—^ fルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— （4—メチルカ ルポニルァミノメチル一フエノキシ) 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミ ド、 5一イソプロポキシ一 3— ( 4一メタンスルホニルァミノメチル一フエノキ シ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 3— [ 4— ( 1ーヒドロキシ 一プロピル） ーフエノキシ] 一 5—イソプロポキシ—N—チアゾ一ル— 2—ィル 一べンズアミド、 6— [ 3—イソプロポキシ一 5— （チアゾールー 2—ィルカル バモイル） —フエノキシ] —ニコチン酸メチルエステル、 3— ( 5—ヒドロキシ メチルーピリジン— 2—ィル一才キシ） ― 5—イソプロポキシ一 N—チアゾール — 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— ( 5—メタンスルホニル ピリジン— 2—ィル） 一N—チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミド、 3— （5— ァセチルーピリジン一 2—^ Γルーォキシ） ― 5—イソプロポキシ—N—チアゾー ルー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （5—メトキシカルボ 二ルーピラジン一 2—ィルーォキシ） —N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミ ド、 3— （5—シァノーピリジン一 2—ィル一ォキシ） 一 5—イソプロポキシ一 N—チアゾール— 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— (2—ォ キソ— 1， 2—ジヒドローピリジン— 4—ィルーォキシ） —N—チアゾールー 2 ーィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— （2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドローピリジン一 3—ィルーォキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミ ド、 5—イソプロポキシ一 3— (2—ォキソ一 1, 2—ジヒドローピリジン一 3 一ィル—ォキシ） 一 N—チアゾロ [5, 4— b] ピリジン— 2—ィルーベンズァ ミド、 5—イソプロポキシ一 3— ( [1, 3， 4] チアジアゾールー 2—ィルス ルファニル）—N—チアゾロ [5， 4-b] 一ピリジン一 2ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— （4ーメチル一 [1， 2， 4] トリァゾールー 3—ィ ルスルファニル） —N—チアゾール— 2—ィル—ベンズアミド、 5—イソプロボ キシ— 3一チアゾールー 2ーィルスルファ二ルー N—チアゾ一ルー 2—ィルーべ ンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— (4H- [1， 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスルファニル) _N—チアゾールー 2—ィル—ベンズアミド、 5一イソ プロポキシ一 3— ( [1， 3， 4] チアジアゾール— 2—ィルスルファ二ル） - N—チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミド、 5一イソプロポキシ一 3— (5—メ チルスルファ二ルー [1， 3， 4] チアジアゾール—2—ィルスルファニル） 一 N—チアゾール— 2—ィル—ベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— （5—メ チルー [1， 3, 4] チアジアゾ一ルー 2ーィルスルファニル) —N—チアゾー ルー 2—ィルーベンズアミド、 5— (テトラヒドロフラン一 3—ィル—ォキシ） —N—チアゾールー 2—ィル— 3— (4H- [1， 2, 4] トリァゾ一ル— 3— ィルスルファニル） 一べンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1—メチル—エト キシ） — N— (4—メチル—チアゾ一ル—2—ィル） — 3— ( [1， 3, 4] チ アジアゾールー 2—ィルスルファニル） 一べンズアミド、 5— (3—ヒドロキシ 一 1一メチル—プロボキシ） 一 N— (4—メチル—チアゾールー 2—ィル） 一 3 一 （ [1, 3， 4] チアジアゾール—2—ィルスルファニル） —ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） —3— ( [1, 3， 4] チアジ ァゾールー 2—ィルスルファ二ル）— N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5 - (2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） 一 3— (4_メタンスルホニル フエニルスルファニル） 一 N—チアゾール— 2—ィルーベンズアミド、 3— （3 一フルオローフエ二ルチオ） 一 5_ (2—ヒドロキシ一 1ーメチルーエトキシ） —N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ一 1ーメチ ルーエトキシ） 一 3— (ピリジン— 4ーィルスルファニル） —N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1—メチル—エトキシ） —3 一 （6—メチルーピリジン一 3—ィルスルファニル） —N—チアゾ一ルー 2—ィ ルーベンズアミド、 5_ (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） —3— （4 一メタンスルホニルフエノキシ) — N— (3—メチルー [1， 2, 4] —チアジ ァゾ一ルー 5 _ィル） 一べンズアミド、 N— [3—ヒドロキシメチルー 1， 2, 4—チアジアゾ一ル— 5—ィル] - 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) ― 5- (2—メトキシー1一メチル一エトキシ） ベンズアミド、 5— （3—ヒドロ キシ— 1 _メチルエトキシ） - 3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) — N— [5—メチル _1， 2， 4—チアジアゾールー 3—ィル]ベンズアミド、 5— (ヒ ドロキシ— 1一メチルエトキシ) - 3 - (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (3—メトキシー 1， 2， 4ーチアジアゾールー 5—ィル) ベンズアミド、 5― (2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ) - 3 - (4—メタンスルホニル フエノキシ) — N— (1, 2， 5—チアジアゾールー 3—ィル) ベンズアミド、 5一 (2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ) 一 3— (4—メタンスルホニル フエノキシ） 一 N— (4-トリフルォロメチルーチアゾール— 2—ィル) ベンズ アミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） 一3— (4—メタンス ルホニルフエノキシ） —N— (4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾチアゾ一ル 一 2—ィル） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ一 1—メチルーエトキシ） 一 3 - (4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (ピリダジン一 3—ィル) 一べ ンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ） — N— （3—イソ プロピル一 [1， 2, 4] 一トリァゾールー 5—ィル） 一 3— （4—メタンスル ホエルフエノキシ） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ _ 1—メチルーエトキ シ） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— (3—メチルー [1， 2， 4] 一ォキサジァゾ一ル— 5—ィル） ベンズアミド、 5_ (2—ヒドロキシ— 1 一メチル—エトキシ） —N— [4— (1—ヒドロキシー 1—メチルーェチル） 一 チアゾ一ルー 2—ィル] 一 3— (4—メタンスルホエルフエノキシ） ベンズアミ ド、 N— （4ーシァノーチアゾ一ルー 2—ィル） 一 5— （2—ヒドロキシー 1— メチルーエトキシ） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニル フエノキシ）一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル）ベンズアミド、 5 - (1ーヒドロキシメチループロボキシ） —3— （4一メタンスルホニルフエ ノキシ） 一 N— （ピリジン一 2 _ィル） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） —N— (5 —メチルーイソチアゾールー 3 _ィル） ベンズアミド、 5— (3—ヒドロキシー シクロペンチルォキシ） 一 3_ (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （チ ァゾールー 2—^ fル） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1一メチル—エト キシ） 一 3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) — N— （5—メトキシーチア ゾール一2—ィル） ベンズアミド、 5― ( 1—ヒドロキシメチルー 2—メチルー プロポキシ） 一 3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— (チアゾールー 2—ィル） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） 一 3 一 （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (1H- [1, 2, 3] トリァゾ —ルー 4一ィル） ベンズアミド、 N— （1一ァセチルー 1H—ピラゾール— 3— ィル) —5— （2—ヒドロキシ— 1一メチル一エトキシ） - 3 - (4一メタンス ルホニルフエノキシ） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエト キシ） 一3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （ピラゾールー 3—ィ ル） ベンズアミド、 N— （5， 6—ジヒドロー 4H—シクロペン夕チアゾ一ルー 2—ィル） 一 5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4ーメ夕 ンスルホニルフエノキシ） ベンズアミド、 5— （1ーヒドロキシメチループロボ キシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (1—メチルー 1H— ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1一メチル—ェ トキシ） 一3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （チエノ [3， 2 - d] チアゾール—2 Γル） ベンズアミド、 3— （3—フルオロー 4一メタンス ルホニルフエノキシ） 一 5— （2—ヒドロキシ— 1—メチル—エトキシ） 一 N— (1—メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3—（4一メタンス ルホニルフエノキシ)一 5— （2—メトキシ— 1—メチル—エトキシ） —N— （ピ ラゾール— 3—^ Γル） ベンズアミド、 3—(4—シァノ—フエノキシ)一 5— (2 —ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 N— （1ーメチルー 1H—ピラゾ一ル ― 3—ィル）ベンズアミド、 3— （4—ェチルスルホニルフエノキシ） — 5— （2 —ヒドロキシ _ 1一メチル—エトキシ） — N— (1—メチルー 1H—ピラゾール 一 3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォ キシ） 一 5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （3—ヒドロキシー 1ーメチ ル—プロボキシ） 一 3_ (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N_ (1—メチ ル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （4一エタンスルホニル フエノキシ） 一5— (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 N— (イソキ サゾール— 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1—メチルーェ卜 キシ） 一 3— (4一イソプロピルスルホニルフエノキシ) 一 N— (1ーメチルー 1H—ピラゾール一 3—ィル) ベンズアミド、 5 - (2—ヒドロキシー 1—メチ ルーエトキシ） — N— (4ーヒドロキシ _ 4ーメチルー 4， 5, 6， 6 a—テト ラヒドロ _ 3 aH—シクロペン夕チアゾール一 2—ィル） - 3 - (4一メタンス ルホニルフエノキシ) ベンズアミド、 3― (4—ジメチルカルバモイルーフエノ キシ） - 5 - (2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ) -N- (1—メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル) ベンズアミド、 3― (4—ァセチルフエノキシ） —5— (2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） 一 N— (1—メチルー 1H— ピラゾール— 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1—メチルーェ トキシ） _N— (1—メチル—1H—ピラゾール—3—ィル） —3— (1， 3， 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィルスルファニル) ベンズアミド、 N— (1—ェチル _ 1H—ピラゾールー 3—ィル） 一 5—(2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキ シ )ー3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロ キシ一 1一メチル—エトキシ） 一 3— (6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィ ルォキシ） 一 N— (1—メチル— 1H—ピラゾール— 3—ィル） ベンズアミド、 5- (2—ヒドロキシ一 1ーメチルーエトキシ） 一3— （4—メトキシカルポ二 ルアミノメチルーフエノキシ) 一 N— (3—メチルー 1, 2， 4—チアジアゾー ルー 5—ィル） ベンズアミド、 5— （1ーヒドロキシメチループロボキシ） 一 3 - (6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 N— （1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—メタンスルホニルピリジ ン一 3—ィルォキシ） - 5 - (1ーメトキシメチループロボキシ） 一 N— (1— メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミ.ド、 5—イソプロポキシ _ 3 ― (6—メタンスルホ二ルビリジン一 3—ィルォキシ） 一 N— （1ーメチル一1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル) ベンズアミド、 5― (2—フルオロー 1 _フルォロ メチル—エトキシ） - 3 - (6 _メタンスルホ二ルビリジン一 3—ィルォキシ) 一 N— (1一メチル _ 1H_ピラゾ一ルー 3—ィル) ベンズアミド、 3- (6 - エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ) 一 5— (2—ヒドロキシ一 1ーメ チル—エトキシ） — N— （イソキサゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 5— (2 ーヒドロキシー 1—メチルーエトキシ) —3— (4—メタンスルホニルフエニル スルファニル） — N— (1ーメチル— 1 H—ピラゾールー 3—ィル) ベンズアミ ド、 5—シクロプロピルォキシ— 3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) — N 一 (1一メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル) ベンズアミド、 3一 (6 -メタ ンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） —5— （1—メトキシメチループロボ キシ） — N— （ピラゾール—3—ィル） ベンズアミド、 5 - (2—フルオロー 1 —フルォロメチル—エトキシ） - 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) — N 一 （1ーメチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—エタ ンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 5_ (1—ヒドロキシメチル—プロ ポキシ）— N(l—メチル—1H—ピラゾ一ルー 3—ィル）ベンズアミド、 5—（6 一エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ)一 3—（2—メトキシ— 1ーメチ ルーエトキシ） 一 N— （1—メチル— 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミ ド、 2— [3— (4—メタンスルホエルフエノキシ） 一 5— （1—メチルー 1H ーピラゾールー 3—ィルカルバモイル） ーフエノキシ] プロピオン酸— t e r t —ブチルエステル、 3— （6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 5— （2—メトキシー 1—メチルーエトキシ） —N— （ピラゾールー 3—ィル） —ベンズアミド、 3— （6—メタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） 一 N 一 （1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） 一 5— (テトラヒドロフラン一 3—ィル) ベンズアミド、 N— （1ーェチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） 一 5一 (2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ) —3— (6 _メタンスルホニル ピリジン— 3—ィルォキシ） ベンズアミド、 5— (2—フルオロー 1—フルォロ メチル—エトキシ） 一 3— （6—メタンスルホニルピリジン _ 3—ィルォキシ） 一 N— （ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—メタンスルホニルピ リジン— 3—ィルォキシ） 一 5— (2—メトキシ— 1ーメチルーエトキシ） — N 一 （1—メチルー 1H—ピラゾール— 3—ィル） ベンズアミド、 3— (6—エタ ンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ）― 5一（2—フルオロー 1一フルォロメ チルーエトキシ)—N— (1—メチルー 1H—ピラゾール— 3—ィル）ベンズアミ ド、 2 - [3 - ( 4 _メタンスルホニルフエノキシ) - 5 - (1—メチルー 1H ーピラゾールー 3—ィルカルバモイル） —フエノキシ] プロピオン酸、 3— （6 一エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ）— 5—イソプロポキシ一N—（ピ ラゾール— 3 _ィル) ベンズアミド、 3― (6 _エタンスルホニルピリジン— 3 一ィルォキシ） 一 5—イソプロポキシ—N— (1—メチル _ 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 3 - (6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキ シ） 一 5— (2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ） — N— （ピラゾール—3 一ィル）ベンズアミド、 3— (6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 5— (2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ) -N- (ピリジン一 2—ィル) ベンズアミド、 3― (6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ) 一 5— (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） —N—チアゾールー 2 fルーベン ズアミド 5— (2 _フルオロー 1一メチル—エトキシ） - 3 - (6—メタンスル ホニルピリジン一 3 _ィルォキシ） — N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3 一ィル） ベンズアミド、 5— (2—クロ口— 1一メチル—エトキシ） —3— (6 —エタンスルホニルピリジン _ 3—ィルォキシ） 一 N— (1—メチルー ^—ピ ラゾ一ルー 3—ィル）ベンズアミド、 5—(2—フルオロー 1—フルォロメチルー エトキシ)—N— （イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 3— (6—メタンスルホニルピ リジン一 3—ィルォキシ）ベンズアミド、 5—(2—フルオロー 1一フルォロメチ ル—エトキシ)一 3 _ (6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） — N— (ピリジン一 2 fル)ベンズアミド、 5一（2—フルオロー 1一フルォロメチル —エトキシ)一 3— (6—メタンスルホニルピリジン— 3 fルォキシ）— N—（3 ーメチルー [1, 2, 4] ーチアジアゾ一ル— 5—ィル） ベンズアミド、 3— (4 一ジメチルスルファモイルフエノキシ） 一5— (2—ヒドロキシ _ 1ーメチルー ェ卜キシ） — N— （1—メチルー 1H—ピラゾール— 3 _ィル） ベンズアミド、 5 - (2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） 一 3— (3—メタンスルホニル フエノキシ）一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル）ベンズアミド、 5 - (2—ヒドロキシ— 1—メチル—エトキシ） 一 3— (6—イソプロピルスル ホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 N_ (1—メチル _ 1H—ピラゾール— 3 一ィル） ベンズアミド、 3— （3—クロロー 4—メタンスルホニルフエノキシ） —5— (2—ヒドロキシー 1 _メチル—エトキシ） 一 N— (1—メチル— 1H— ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1一メチル—ェ トキシ） 一 N— （1—メチル _ 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） —3— (ピリジン 一 3—ィルォキシ） ベンズアミド、 5一 (2_フルオロー 1 _フルォロメチルー エトキシ） -N- (1—メチル— 1 H—ピラゾール— 3—ィル) - 3 - (ピリジ ン— 3—ィルォキシ） ベンズアミド、 5 - (2—ヒドロキシー 1_メチル—エト キシ） -N- (1ーメチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） - 3 - (ピリジン一 4—ィルォキシ） ベンズアミド、 5_ (2—フルオロー 1一フルォロメチルーェ トキシ） — N— （1一メチル— 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） 一 3_ (ピリジン _ 4一ィルォキシ) ベンズアミド、 2— [3— (6—エタンスルホニルピリジン —3—ィルォキシ） —5— (1—メチルー 1H—ピラゾール— 3—ィルカルバモ ィル） —フエノキシ] プロピオン酸、 5— （2—フルオロー 1一フルォロメチル 一エトキシ） 一3— (3—フルオロー 4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドである化合物又はそ の薬学的に許容される塩、
(16) 5— (2—ヒドロキシ一 1一メチル一エトキシ） 一3— （4一メタンス ルホニルーフエノキシ） —N—チアゾール—2—ィルーベンズアミドである化合 物又はその薬学的に許容される塩、
(17) N— （4ーヒドロキシメチルーチアゾールー 2—ィル） —3— (4- メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— (1—メトキシメチループロポキシ） 一ベ ンズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(18) 5— （2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） 一3— (4—メタンス ルホニルーフエノキシ） —N—ピリジン一 2—ィルーベンズアミドである化合物 又はその薬学的に許容される塩、
(19) 5 - (2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） —3— （4—メタンス ルホニルーフエノキシ） -N- (2—メチルチアゾ一ル—4—ィル） '—ベンズァ ミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(20) 5― (2—ヒドロキシ— 1ー チルーエトキシ） —3— ( [1, 3， 4] チアジアゾールー 2—ィルスルファニル） —N—チアゾールー 2—ィル—ベンズ アミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(21) 5 - (2—ヒドロキシ一 1ーメチルーエトキシ） 一3— (4—メタンス ルホニルーフエノキシ) 一 N— (3—メチルー [1, 2， 4] —チアジアゾ一ル 一 5一ィル） —ベンズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(22) 5 - (2—ヒドロキシ— 1—メチル一エトキシ） 一3— (4一メタンス ルホニルーフエノキシ) -N- (1ーメチルー 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル) ベ ンズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(23) 3 - ( 3一フルオロー 4—メタンスルホニルフエノキシ) - 5 - (2 - ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ) -N- (1—メチル— 1 H—ピラゾ一ル— 3—ィル） ベンズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(24) 3— （6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） _5— （2— ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾール— 3_ィル） ベンズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(25) 3 - (6—エタンスルホニルーピリジン— 3—ィルォキシ） 一 5—イソ プロポキシ一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミドで ある化合物又はその薬学的に許容される塩、
(26) 5 - (2 _フルオロー 1一フルォロメチルーエトキシ） 一 3— （6—メ タンスルホ二ルーピリジン一 3—ィルォキシ） — N— (1—メチルー 1H—ビラ ゾールー 3—ィル） ベンズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(27) 3— （6—エタンスルホニルーピリジン— 3—ィルォキシ） —5— （2 ーヒドロキシ— 1—メチル—エトキシ） — N— （イソキサゾール— 3—ィル） ベ ンズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(28) 5— (2—フルオロー 1一フルォロメチルーエトキシ) 一 3— (6—メ タンスルホ二ルーピリジン一 3—ィルォキシ） 一 N— （ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩、
(29) 2型糖尿病の治療、 予防及び Z又は発症を遅らせるために用いられる以 下の （1) 一 （3) からなる医薬組成物
(1) 式 （I) で表される化合物、
(2) 以下の （a) — (g) からなる群より選択される 1又は 2以上の化合物 (a) 他のダルコキナーゼ活性化剤
(b) ビス一グアニド
(c) PPAR ァゴニス卜
(d) インスリン
(e) ソマトス夕チン
(f ) ひ一ダルコシダーゼ 阻害剤、 及び
(g) インスリン
(3) 薬学的に許容される担体、
(30) 前記 (1) 乃至 （28) のいずれかに記載の化合物を有効成分とするグ ルコキナーゼ活性化剤、
(31) 前記 （1) 乃至 （28) のいずれかに記載の化合物を有効成分とする糖 尿病の治療及び Z又は予防のための薬剤、 及び
(32) 前記 （1) 乃至 （28) のいずれかに記載の化合物を有効成分とする肥 満の治療及び Z又は予防のための薬剤、 に関する。 以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、 本発明に係る 化合物について更に詳細に説明する。
「ァリール基」 とは、 例えばフエニル基、 ナフチル基、 ビフエ二ル基、 アント リル基等の炭素数 6乃至 14の炭化水素環ァリール基等が挙げられる。
「低級アルキル基」 とは、 好ましくは炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐を有する アルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 ブチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、 イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、
1—メチルプチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へキ シル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3— メチルペンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1， 2ージメチルブチル基、 2 ,
2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 2一ェチルブチル基、 1， 2 , 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチル— 2—メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」 とは、 炭素数 1〜 6の直鎖状又は分岐状の低級アルケニ ル基をいい、 例えばビエル基、 ァリル基、 1ープテニル基、 2—プテニル基、 1 一ぺンテニル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」 とは、 水酸基の水素原子を前記低級アルキル基で置換した基 を意味し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 s e c一ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基等が挙げられ る。
「ヘテロァリール基」 とは、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より 選ばれるヘテロ原子を当該へテロアリール基内に、 1乃至 3有する 5乃至 7員の 単環を意味するか、 又は該単環のへテロアリール基とベンゼン環若しくはピリジ ン環とが縮合した双環のへテロアリール基を意味し、 例えばフリル基、 チェニル 基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾ リル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジェル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 ピラジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノリジニル基、 キノキサリニル基、 シンノ リニル基、 ベンズイミダゾリル基、 イミダゾピリジル基、 ベンゾフラニル基、 ナ フチリジニル基、 1 , 2—ベンゾイソキサゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベ ンゾチアゾリル基、 ォキサゾロピリジル基、 ピリドチアゾリル基、 イソチアゾロ ピリジル基、 ベンゾチェ二ル基等が挙げられる。 「ハロゲン原子」 とは、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 等を意味する。
「ヒドロキシアルキル基」 とは、 前記低級アルキル基中の水素原子の 1つが、 ヒドロキシ基で置換された基を意味し、 例えばヒドロキシメチル基、 ヒドロキシ ェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキ シプロピル基、 2—ヒドロキシ— 1—メチルーェチル基等が挙げられる。
「アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基でモノ置換されたカル バモイル基を意味し、 例えばメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プ 口ピル力ルバモイル基、 イソプロピル力ルバモイル基、 プチルカルバモイル基、 s e c —プチルカルバモイル基、 t e r t—プチルカルバモイル基等が挙げられ る。
「ジアルキル力ルバモイル基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基でジ 置換された力ルバモイル基を意味し、 「ジアルキル力ルバモイル基」 としては、 例えばジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバ モイル基、 ジプロピル力ルバモイル基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 ジイソ プロピル力ルバモイル基等が挙げられる。
「アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基によりモノ置換されたァミノ 基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソ プロピルアミノ基、 ブチルァミノ基、 s e c—ブチルァミノ基又は t e r t—ブ チルァミノ基等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基によりジ置 換されたアミノ基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジブ 口ピルァミノ基、 メチルプロピルァミノ基又はジィソプロピルァミノ基等が挙げ られる。
「ァミノアルキル基」 とは、 前記アルキル基を構成する水素原子の 1つが、 ァ ミノ基で置換された基を意味し、 例えばアミノメチル基、 アミノエチル基、 アミ ノプロピル基等が挙げられる。
「アルカノィル基」 とは、 前記アルキル基とカルポニル基とが結合した基を意 味し、例えばメチルカルポニル基、ェチルカルポニル基、プロピルカルボ二ル基、 ィソプロピル力ルポニル基等が挙げられる。
「アルカノィルァミノ基」 とは、 前記アルカノィル基とアミノ基とが結合した 基を意味し、 例えばメチルカルポニルァミノ基、 ェチルカルポニルァミノ基、 ィ ソプロピル力ルポニルァミノ基等が挙げられる。
「アルカノィルァミノアルキル基」とは、前記アルキル基の水素原子の 1つが、 前記アル力ノィルァミノ基で置換された基を意味し、 例えばァセチルァミノメチ ル基、 ェチルカルポニルァミノメチル基、 メチルカルポニルアミノエチル基、 ィ ソプ口ピル力ルポ二レアミノメチル基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」とは、前記アルキル基と硫黄原子とが結合した基を意味し、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基等が 挙げられる。
「アルキルスルホニル基」 とは、 前記アルキル基とスルホニル基とが結合した 基を意味し、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホ ニル基、 ィソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
「アルキルスルホニルァミノ基」 とは、 ァミノ基の水素原子が前記アルキルス ルホニル基でモノ置換された基を意味し、 例えばメチルスルホニルァミノ基、 ェ チルスルホニルァミノ基、 プロピルスルホニルァミノ基又はィソプロピルスルホ ニルァミノ基等が挙げられる。
「アルコキシカルポニル基」 とは、 カルボキシル基の水素原子を前記アルキル 基で置換した基を意味し、例えばメトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、 プロピルカルポニル基、 ィソプロピル力ルポニル基等が挙げられる。
「アルコキシ力ルポニルァミノ基」 とは、 ァミノ基の水素原子の 1つが、 前記 アルコキシカルボニル基で置換された基を意味し、 例えばメトキシカルポニルァ ミノ基、 エトキシカルボニルァミノ基、 プロピル力ルポニルァミノ基、 イソプロ ピルカルポニルアミノ基等が挙げられる。
「アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基」 とは、 前記アルキル基の水素原子 の 1つが、 前記アルコキシ力ルポニルァミノ基で置換された基を意味し、 例えば メ卜キシカルポニルァミノメチル基、 エトキシカルボニルァミノメチル基、 イソ プロピルカルポニルアミノエチル基等が挙げられる。 「アルキルスルファモイル基」 とは、 スルファモイル基中の NH 2の水素原子 の 1つが前記低級アルキル基で置換された基を意味し、 例えば、 メチルスルファ モイル基、 ェチルスルファモイル基、 イソプロピルスルファモイル基等が挙げら れる。
「ジアルキルスルファモイル基」 とは、 スルファモイル基中の NH 2の 2つの 水素原子が、 同一又は異なる前記低級アルキル基で置換された基を意味し、 例え ば、 ジメチルスルファモイル基、 ジェチルスルファモイル基、 ェチルメチルスル ファモイル基、 ジィソプロピルスルファモイル基等が挙げられる。
本発明に係る前記式 （I ) で表される化合物について更に具体的に開示するた めに、式（I )において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。 式 ( I I )
Figure imgf000029_0001
(II)
は、 前記 R 1で示される置換基を環内に 1又は 2有していてもよい、 6乃至 1 0 員のァリール基又は 5乃至 7員のへテロアリ一ル基を示す。
A環が示す 「6乃至 1 0員のァリール基」 としては、 例えばフエニル基、 ナフ チル基が挙げられ、 これらのうち、 フエニル基が好ましい。
A環が示す 「5乃至 7員のへテロアリール基」 としては、 前記定義の 「ヘテロ ァリール基」 のうち、 「5乃至 7員のへテロアリール基」 と同義のものが挙げら れ、 これらのうち、 5乃至 6員のへテロアリール基が好ましい。
A環が示す 「5乃至 7員のへテロアリール基」 としては、 例えばフリル基、 チ ェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 チア ゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾ リル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ピラジニル基が好まし く、 中でもトリァゾリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピ ラジェル基がより好ましく、 トリァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジル基が さらに好ましい。
A環としては、 チアジアゾリル基、 フエニル基又はピリジル基が好ましく、 フ ェニル基又はピリジル基がより好ましい。
また、 A環は、 R 1で示される置換基を該環内に 1又は 2有していてもよい。 ここで、 R 1は、 アルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 アルキル基、 ヒドロ キシアルキル基、 ヒドロキシ基、 アルキル力ルバモイル基、 アルキルスルファモ ィル基、 ジアルキルスルファモイル基、 アルキルチオ基、 アルコキシ基、 ジアル キル力ルバモイル基、アルコキシカルボニルァミノ基、ハロゲン原子、シァノ基、 アルコキシカルポニル基、 アルカノィルァミノアルキル基、 アルキルスルホニル ァミノアルキル基、 アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基及びトリフルォロメ チル基からなる群より選択される基を示し、 A環上に該置換基を 2有している場 合には、 これらの置換基は、 同一又は異なっていてもよい。
R 1としては、 アルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 ヒドロキシアルキル 基、 アルキル力ルバモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ジアルキルスルファ モイル基、 ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 ハロゲ ン原子、 アル力ノィルァミノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基 又はアルコキシ力ルポニルァミノアルキル基が好ましく、アルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 ヒドロキシアルキル基、 ハロゲン原子、 アルカノィルアミノア ルキル基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基又はアルコキシカルポニルアミ ノアルキル基がさらに好ましく、 アルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 ハロ ゲン原子又はヒドロキシアルキル基がさらに好ましく、 アルキルスルホニル基が 特に好ましい。
A環が該環内に R 1を有している塲合には、 R 1が結合する A環上の位置は、 特 に限定されず、 結合可能な位置であればよい。
A環がフエニル基である場合には、 R 1のフエニル基上の結合位置は、 X 1と該 フエニル基との結合に対して、 パラ位に位置することが好ましい。
X 1は、 0、 S又は N Hを示し、 これらのうち、 〇又は Sが好ましく、 〇がよ り好ましい。
従って、 一 X 1— A環一 R 1としては、 X 1が Oであり、 かつ、 A環がフエニル 基である場合には、 具体的には、 例えば 4一 （1—ヒドロキシェチル） ーフエノ キシ基、 4— ( 1ーヒドロキシプロピル） 一フエノキシ基、 4—メタンスルホ二 ルフエノキシ基、 4—メチルカルポ二ルーフエノキシ基、 4—メチルカルバモイ ルーフエノキシ基、 4—ェチルカルポ二ルーフエノキシ基、 4一ジメチルカルバ モイルーフエノキシ基、 4ーメチルカルポニルアミノメチルーフエノキシ基、 4 —メタンスルホニルァミノメチル—フエノキシ基、 4—メトキシカルボニルアミ ノメチルーフエノキシ基、 2—フルオローフエノキシ基、 4—メトキシカルボ二 ルーフエノキシ基、 4ーヒドロキシメチルーフエノキシ基、 4—メタンスルホ二 ルー 2 _フルオローフエノキシ基、 4一シァノ一フエノキシ基、 4—メチルーフ ェニルォキシ基、 4—トリフルォロメチル—フエニルォキシ基、 3 _フルオロー 4一メタンスルホニルフエノキシ基、 4一ジメチルスルファモイルフエノキシ基、 3—クロ口 _ 4一メタンスルホニルフエノキシ基、 3—メタンスルホニルフエノ キシ基が挙げられ、 これらのうち、 4一 （1ーヒドロキシェチル） 一フエノキシ 基、 4— ( 1—ヒドロキシプロピル） 一フエノキシ基、 4—メタンスルホニルフ エノキシ基、 4ーメチルカルポ二ルーフエノキシ基、 4ーメチルカルバモイルー フエノキシ基、 4 -ェチルカルボ二ルーフエノキシ基、 4一ジメチルカルバモイ ルーフエノキシ基、 4ーメチルカルポニルアミノメチルーフエノキシ基、 4—メ 夕ンスルホニルァミノメチルーフエノキシ基、 4—メトキシカルポニルアミノメ チル一フエノキシ基、 4ーヒドロキシメチル一フエノキシ基、 4—メタンスルホ ニル 2—フルオローフエノキシ基、 3一フルオロー 4一メタンスルホニルフエノ キシ基、 4—ジメチルスルファモイルフエノキシ基、 3—クロロー 4—メタンス ルホエルフェノキシ基が好ましく、 4一 （1ーヒドロキシェチル） 一フエノキシ 基、 4一 （1ーヒドロキシプロピル） 一フエノキシ基、 4—メタンスルホニルフ エノキシ基、 4—メチルカルポ二ルーフエノキシ基、 4—ェチルカルポ二ルーフ エノキシ基、 4ーメチルカルポニルアミノメチルーフエノキシ基、 4—メタンス ルホニルアミノメチルーフエノキシ基、 4ーメ卜キシカルポニルアミノメチルー フエノキシ基、 4—ヒドロキシメチルーフエノキシ基、 3—フルオロー 4—メタ ンスルホニルフエノキシ基、 4—ジメチルスルファモイルフエノキシ基、 3—ク ロロ _ 4一メタンスルホニルフエノキシ基がより好ましく、 中でも 4一 （1ーヒ ドロキシェチル） 一フエノキシ基、 4— ( 1ーヒドロキシプロピル） 一フエノキ シ基、 4一メタンスルホニルフエノキシ基、 4—メチルカルポ二ルーフエノキシ 基、 4ーェチルカルポ二ルーフエノキシ基又は 4—ヒドロキシメチルーフエノキ シ基、 3—フルオロー 4—メタンスルホエルフェノキシ基がさらに好ましく、 中 でも 4—メタンスルホニルフェノキシ基が特に好ましい。
また、 X 1が Sであり、 かつ、 A環がフエニル基である場合には、 一 X 1— A環 —R 1—としては、具体的には、例えば 4—フルォロ—フエニルスルファニル基、 4一メチル一フエニルスルファニル基、 4一トリフルォロメチルーフエニルスル ファニル基、 4 - ( 1ーヒドロキシェチル) 一フエニルスルファニル基、 4—メ 夕ンスルホニルフエニルスルファニル基、 4ーメチルカルポ二ルーフェニルスル ファニル基、 4—ェチルカルポ二ルーフエニルスルファニル基、 4一メチルカル バモイル—フエニルスルファニル基、 4一ジメチルカルバモイルーフエニルスル ファニル基、 4ーメチルカルポニルァミノメチルーフエニルスルファニル基、 4 —メチルスルホニルアミノメチルーフエニルスルファニル基、 4ーメトキシカル ポニルーフエニルスルファニル基、 4—メトキシカルボ二ルーァミノメチルーフ ェニルスルファニル基、 4—ヒドロキシメチルーフエニルスルファニル基、 4一 シァノーフエニルスルファニル基等が挙げられ、 これらのうち、 4 _フルオロー フエニルスルファニル基、 4— ( 1—ヒドロキシェチル) 一フエニルスルファ二 ル基、 4—メタンスルホニルフエニルスルファニル基、 4 _メチルカルポ二ルー フエニルスルファニル基、 4ーェチルカルポ二ルーフエニルスルファニル基、 4 ーメチルカルバモイルーフエニルスルファニル基、 4一ジメチルカルバモイルー フエニルスルファニル基、 4ーメチルカルポニルァミノメチル—フエニルスルフ ァニル基、 4ーメチルスルホニルアミノメチルーフエニルスルファニル基、 4 - メトキシカルボニル—アミノメチル—フエニルスルファニル基又は 4—ヒドロキ シメチルーフエニルスルファニル基が好ましく、 4一 ( 1ーヒドロキシェチル) 一フエニルスルファニル基、 4 _メタンスルホニルフエニルスルファニル基、 4 —メチルカルポニル—フエニルスルファニル基、 4ーェチルカルポ二ルーフエ二 ルスルファニル基、 4ーメチルカルポニルァミノメチルーフエニルスルファニル 基、 4—メチルスルホニルァミノメチル—フエニルスルファニル基、 4—メ卜キ シカルポ二ルーアミノメチルーフエニルスルファニル基又は 4ーヒドロキシメチ ルーフエニルスルファニル基がより好ましく、 中でも 4— ( 1—ヒドロキシェチ ル）―フエニルスルファニル基、 4—メタンスルホニルフエニルスルファニル基、 4一メチルカルポニル—フエニルスルファニル基、 4—ェチルカルポニル一フェ ニルスルファ二ル基又は 4ーヒドロキシメチル—フエニルスルファニル基がさら に好ましく、 中でも 4—メタンスルホニルフエニルスルファニル基が特に好まし い。
X 1が Sであり、かつ、 A環が 5乃至 7員のへテロアリール基である場合には、 — X 1— A環— R 1—としては、 具体的には、 例えば 5—シァノ一ピリジン _ 2— ィルスルファニル基、 5—プロモーピリジン— 2—ィルスルファニル基、 5—メ トキシカルポ二ルーピリジン— 2—ィルスルファニル基、 5—ヒドロキシメチル 一ピリジン一 2—ィルスルファニル基、 5 _メタンスルホニルピリジン一 2—ィ ルスルファニル基、 5—メチル—ピリジン一 2—ィルスルファニル基、 5 _トリ フルォロメチルーピリジン— 2ーィルスルファニル基、 ピリジン一 2ィルスルフ ァニル基、 ピリジン— 4—ィルスルファニル基、 6—メチルーピリジン一 3—ィ ルスルファニル基、 [ 1 , 3 , 4 ] チアジアゾ一ル— 2—ィルスルファニル基、 5—メチルチオ一 [ 1， 3， 4 ] チアジアゾ一ル— 2—ィルスルファニル基、 5 —メタンスルホニル [ 1， 3， 4 ] チアジアゾ一ルー 2—ィルスルファニル基、 [ 1 , 2， 4 ] 一トリァゾールー 3—ィルスルファニル基、 フラン一 3—ィルス ルファニル基、 チォフェン一 3 ίルスルファニル基、 ピロ一ル— 3—ィルスル ファニル基、 イミダゾ一ルー 2—ィルスルファニル基、 チアゾ一ルー 2—ィルス ルファニル基、 ォキサゾ一ルー 2—ィルスルファニル基、 イソキサゾ一ルー 3 _ ィルスルファニル基、 ピラジン一 2—ィルスルファニル基、 ピリミジン一 2—ィ ルスルファニル基、 ピリダジン— 3—ィルスルファニル基、 3 Η—ピラゾールー 3—ィルスルファニル基等が挙げられ、 これらのうち、 5—プロモーピリジン一 2ーィルスルファニル基、 5—ヒドロキシメチルーピリジン— 2—ィルスルファ ニル基、 5—メタンスルホ二ルビリジン一 2—ィ.ルスルファニル基、 ピリジン一 2ィルスルファニル基、 ピリジン一 4ーィルスルファニル基、 [ 1 , 3， 4 ] チ アジアゾール _ 2—ィルスルファニル基、 5—メタンスルホニル [ 1 , 3， 4 ] チアジアゾール _ 2—ィルスルファニル基、 [ 1， 2， 4 ] 一トリアゾールー 3 ーィルスルファニル基、 フラン一 3—ィルスルファニル基、 チォフェン一 3—ィ ルスルファニル基、 ピロ一ルー 3—ィルスルファニル基、 イミダゾ一ル—2—^ f ルスルファニル基、.チアゾ—ルー 2—ィルスルファニル基、 ォキサゾールー 2 - ィルスルファニル基、 イソキサゾ一ル— 3—ィルスルファニル基、 ピラジン一 2 —ィルスルファニル基、 ピリミジン一 2—ィルスルファニル基、 ピリダジン一 3 —ィルスルファニル基、 3 H—ピラゾールー 3—ィルスルファニル基が好ましく、 中でも 5—ヒド口キシメチル—ピリジン一 2—ィルスルファニル基、 5一メタン スルホ二ルビリジン一 2ーィルスルファニル基、 ピリジン— 2ィルスルファニル 基、 ピリジン— 4ーィルスルファニル基、 [ 1 , 3， 4 ] チアジアゾ一ルー 2— ィルスルファニル基、 5—メタンスルホニル [ 1， 3 , 4 ] チアジアゾ一ルー 2 ーィルスルファニル基、 [ 1 , 2， 4 ] 一トリァゾ一ル—3—ィルスルファニル 基、 チアゾ一ルー 2—ィルスルファニル基又はピラジン一 2—ィルスルファニル 基がより好ましく、 中でも 5—ヒドロキシメチル—ピリジン— 2—ィルスルファ ニル基、 5—メタンスルホニルピリジン— 2—ィルスルファニル基、 ピリジン一 2ィルスルファニル基、 ピリジン— 4ーィルスルファニル基、 [ 1， 3 , 4 ] チ アジアゾ一ル— 2—ィルスルファニル基、 5—メタンスルホニル [ 1， 3， 4 ] チアジアゾールー 2—ィルスルファニル基、 [ 1， 2， 4 ] —トリァゾールー 3 —ィルスルファニル基又はチアゾールー 2—ィルスルファニル基がさらに好まし く、 中でもピリジン一 2ィルスルファニル基、 ピリジン _ 4ーィルスルファニル 基、 [ 1 , 3， 4 ] チアジアゾ一ルー 2—ィルスルファニル基、 [ 1 , 2， 4 ] -トリァゾールー 3—ィルスルファ二ル基又はチァゾ一ル - 2—ィルスルファ二 ル基が特に好ましい。
X 1が〇であり、かつ、 A環が 5乃至 7員のへテロァリ一ル基である場合には、 — X 1— A環一 R 1としては、具体的には、例えばピリミジン— 4ーィルォキシ基、 ピリダジン一 3—ィルォキシ基、 ピラジン— 2—ィルォキシ基、 ピリジン— 2— ィルォキシ基、 2—ヒドロキシ—ピリジン _ 3—ィルォキシ基、 2—ヒドロキシ 一ピリジン一 4—ィルォキシ基、； 5—ヒドロキシメチルーピリジン一 2—ィルォ キシ基、 5—メチルカルポ二ルーピリジン一 2—ィルォキシ基、 5— （1ーヒド 口キシェチル） 一ピリジン一 2—ィルォキシ基、 5—メトキシカルポニルァミノ メチル—ピリジン一 2—ィルォキシ基、 5—メタンスルホ二ルビリジン一 2—ィ ルォキシ基、 5—メトキシカルポ二ルーピリジン— 2—ィルォキシ基、 5—シァ ノ—ピリジン— 2—ィルォキシ基、 5—ブロモ—ピリジン一 2—ィルォキシ基、 5一ジメチルカルバモイルーピリジン— 2—ィルォキシ基、 5—メトキシカルボ 二ルーピリジン一 2—ィルォキシ基、 5—メチルカルポニルァミノメチルーピリ ジン一 2—ィルォキシ基、 5—トリフルォロメチルーピリジン— 2—ィルォキシ 基、 5—メチルカルポ二ルーイミダゾールー 2—ィルォキシ基、 6—ヒドロキシ メチルーピリミジン一 2—ィルォキシ基、 6—メチルカルポ二ルーピリミジン一 2—ィルォキシ基、 6—メタンスルホニルピリミジン— 2—ィルォキシ基、 6— ヒドロキシメチル—ピリダジン一 3—ィルォキシ基、 6—メチルカルポ二ルーピ リダジン一 3—ィルォキシ基、 6—メタンスルホニルピリダジン一 3—ィルォキ シ基、 5—ヒドロキシメチルーピラジン— 2—ィルォキシ基、 5—メチルカルボ 二ルーピラジン— 2—ィルォキシ基、 5—メタンスルホ二ルビラジン一 2—ィル ォキシ基、 6一エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ基、 6—メタンスル ホニルピリジン一 3—ィルォキシ基、 ピリジン一 3—ィルォキシ基、 ピリジン一 4—ィルォキシ基、 6一イソプロピルスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ基等 が挙げられ、 これらのうち、 ピリミジン一 4—ィルォキシ基、 ピリダジン一 3— ィルォキシ基、 ピラジン一 2—ィルォキシ基、 ピリジン一 2—ィルォキシ基、 2 ーヒドロキシ一ピリジン一 3ーィルォキシ基、 2—ヒドロキシーピリジン一 4— ィルォキシ基、 5—ヒドロキシメチルーピリジン— 2—^ Γルォキシ基、 5—メチ ルカルポ二ルーピリジン— 2—ィルォキシ基、 5— ( 1—ヒドロキシェチル） ― ピリジン一 2—ィルォキシ基、 5—メトキシカルポニルアミノメチルーピリジン 一 2—ィルォキシ基、 5—メタンスルホ二ルビリジン一 2—ィルォキシ基、 5— プロモーピリジン一 2—ィルォキシ基、 5一ジメチルカルバモイルーピリジン一 2ーィルォキシ基、 5ーメチルカルポニルァミノメチルーピリジン一 2—ィルォ キシ基、 5—メチルカルポ二ルーイミダゾールー 2—ィルォキシ基、 6—ヒドロ キシメチル—ピリミジン一 2—ィルォキシ基、 6—メチルカルボ二ルーピリミジ ンー 2—ィルォキシ基、 6—メタンスルホニルピリミジン— 2—ィルォキシ基、 6—ヒドロキシメチルーピリダジン一 3—ィルォキシ基、 6—メチルカルポニル 一ピリダジン一 3—ィルォキシ基、 6—メタンスルホニルピリダジン一 3—ィル ォキシ基、 5—ヒドロキシメチルーピラジン— 2—ィルォキシ基、 5—メチルカ ルポ二ルーピラジン一 2ーィルォキシ基、 5一メタンスルホニルピラジン一 2— ィルォキシ基、 6—ェ夕ンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ基、 6—メタン スルホニルピリジン一 3—ィルォキシ、 ピリジン一 3—ィルォキシ基、 ピリジン 一 4ーィルォキシ基が好ましく、 中でもピラジン一 2—ィルォキシ基、 ピリジン —2—ィルォキシ基、 2—ヒドロキシ—ピリジン一 3—ィルォキシ基、 2—ヒド ロキシ—ピリジン— 4ーィルォキシ基、 5—ヒドロキシメチルーピリジン一 2一 ィルォキシ基、 5—メチルカルポ二ルーピリジン一 2—ィルォキシ基、 5— ( 1 ーヒドロキシェチル) 一ピリジン一 2—ィルォキシ基、 5—メトキシカルポニル アミノメチルーピリジン一 2—ィルォキシ基、 5—メタンスルホニルピリジン一 2—ィルォキシ基、 5—メチルカルポニルァミノメチルーピリジン一 2—ィルォ キシ基、 5—ヒドロキシメチルーピラジン— 2—ィルォキシ基、 5—メチルカル ポニル—ピラジン— 2—ィルォキシ基、 5—メタンスルホ二ルビラジン— 2—ィ ルォキシ基、 6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ基、 6一メタンス ルホニルビリジン— 3—ィルォキシ基がより好ましく、 中でも 2—ヒドロキシー ピリジン— 3—ィルォキシ基、 2—ヒドロキシ—ピリジン— 4—ィルォキシ基、 5—ヒドロキシメチルーピリジン— 2ーィルォキシ基、 5—メチルカルポ二ルー ピリジン一 2—ィルォキシ基、 5 - ( 1ーヒドロキシェチル) —ピリジン一 2— ィルォキシ基又は 5 _メタンスルホ二ルビリジン一 2ーィルォキシ基、 6—メタ ンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ基、 6—エタンスルホニルピリジン— 3 ーィルォキシ基がさらに好ましい。
X 2は、 〇、 S又は C H 2を示し、 これらのうち、 0又は〇112が好ましく、 〇 がより好ましい。
R 2は、 ハロゲン原子、 力ルポキシル基、 アルコキシカルポニル基、 ヒドロキ シ基、 アミノ基 （該ァミノ基は、 1若しくは 2のアルカノィル基又は低級アルキ ル基で更に置換されていてもよい） 、 アルコキシ基及び N—アルキル力ルバモイ ル基からなる群より選択される置換基を 1又は 2有していてもよい、 炭素数 3乃 至 7の環状アルキル基、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基又は低級アルケニル を示す。 R 2が示す 「ハロゲン原子」 とは、 前記定義と同様の基が挙げられる。 これら のうち、
塩素原子又はフッ素原子が好ましい。
R 2が示す 「アルコキシカルポニル基」 とは、 前記定義のアルコキシ基を有す る力ルポ二ル基を意味し、例えばメトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、 プロピルォキシカルポニル基、 イソプロピルォキシカルボ二ル基、 t e r t—ブ チルォキシカルポニル基等が挙げられる。
R 2が示す 「炭素数 3乃至 7の環状アルキル基」 としては、 例えばシクロプロ ピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチ ル基等が挙げられ、 これらのうち、 シクロペンチル基又はシクロへキシル基が好 ましく、 シクロペンチル基がより好ましい。
R 2が、 炭素数 3乃至 7の環状アルキル基を構成する場合には、 該環を構成す る炭素原子であって、 X 2と結合する炭素原子を除いた任意の炭素原子の 1つが、 酸素原子、 NH、 N—アルカノィル基又は C O NHで置き換わっていてもよい。
R 2が示す 「炭素数 3乃至 7の環状アルキル基を構成する炭素原子 （X 2と結合 する炭素原子を除く） の 1つが、 酸素原子、 NH、 N—アルカノィル基又は C O NHで置換されている基」 としては、 該炭素原子が、 酸素原子、 NH又は N—ァ ルカノィル基で置換されている場合が好ましく、 酸素原子又は N -アル力ノィル 基で置換されている場合がより好ましい。 該 R 2としては、 より具体的には、 例 えばテトラヒドロフラニル基、 テトラヒドロピラニル基、 ピロリジニル基、 ピぺ リジニル基、 N -ァセチルピぺリジニル基が好ましく、テトラヒドロフラニル基、 テトラヒドロビラニル基又は N—ァセチルピぺリジニル基がより好ましい。
R 2が示す 「直鎖若しくは分岐の低級アルキル基」 としては、 前記定義と同意 義の低級アルキル基を示す。該低級アルキル基としては、ェチル基、プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基が好ましく、 プロ ピル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c —ブチル基がより好ましい。
R 2が示す「低級アルケニル基」 としては、前記定義と同様のものが挙げられ、 これらのうち、 プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 イソブテニル基が好ましく、 〔ニル基がより好ましい。 R 2としては、 炭素数 3乃至 7の環状アルキル基、 直鎖若しくは分岐の低級ァ ルキル基又は炭素数 3乃至 7の環状アルキル基を構成する炭素原子 （該環を構成 する炭素原子のうち、 X 2と結合する炭素原子を除く） の 1つが、 酸素原子、 N H、 N—アルカノィル基又は C〇NHで置換されている基が好ましく、 直鎖若し くは分岐の低級アルキル基又は炭素数 3乃至 7の環状アルキル基を構成する炭素 原子 （該環を構成する炭素原子のうち、 X 2と結合する炭素原子を除く） の 1つ が、 酸素原子、 NH、 N—アルカノィル基又は C O NHで置換されている基が好 ましい。
従って、 — X 2— R 2としては、 例えば、 プロピル基、 イソブチル基、 s e c— ブチル基、 3—メトキシ— 2—メチル—プロピル基、 2—メトキシメチループチ ル基、 4—ヒドロキシ— 2—メチルーブチル基、 2—ヒドロキシメチルーブチル 基、 3—ヒドロキシ—ブチル基、 3—メトキシブチル基、 3—ヒドロキシ— 2— メチループ口ピル基、 3—ヒドロキシ—ブチル基、 3—メチルカルバモイループ 口ピル基、 3ーァセチルァミノ一 2—メチループ口ピル基、 2—ヒドロキシメチ ルー 3—プロぺニル基、 2—メチルー 2—プロぺニル基、 工トキシ基、 イソプロ ポキシ基、 2—メトキシ— 1一メチル—エトキシ基、 1—メトキシメチループ口 ポキシ基、 3—ヒドロキシ _ 1一メチル—プロポキシ基、 1ーヒドロキシメチル 一プロポキシ基、 2—アミノー 1—エトキシ基、 2—ヒドロキシ—プロポキシ基、 2—メトキシプロポキシ基、 2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ基、 2—ヒ ドロキシーエトキシ基、 2—ジメチルアミノー 1—メチルーエトキシ基、 1 _力 ルポキシーエトキシ基、 2—メチルカルバモイルーエトキシ基、 2—ァセチルァ ミノ— 1—メチルーエトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキ シ基、 シクロへプチルォキシ基、 2—ヒドロキシーシクロペンチルォキシ基、 テ トラヒドロフラン一 3—ィルォキシ基、テトラヒドロフラン一 2—ィルォキシ基、 テトラヒドロフラン一 4—ィルォキシ基、 ピぺリジン一 4ーィルォキシ基、 ピぺ リジン— 3—ィルォキシ基、 ピロリジン— 3—ィルォキシ基、 ピロリジン一 2— ィルォキシ基、 1一ァセチルーピペリジン一 4—ィルォキシ基、 1ーァセチル— ピぺリジン一 3—ィルォキシ基、 3—ァリルォキシ基、 3—イソプロべ二ルォキ シ基、 1ーメチルーァリルォキシ基、 2—フルオロー 1—フルォロメチルーエト キシ基、 2—フルオロー 1—メチル—エトキシ基、 2 ^クロロー 1—メチル—ェ トキシ基等が挙げられ、 これらのうち、 エトキシ基、 イソプロポキシ基、 2—メ トキシー 1一メチル一エトキシ基、 1ーメトキシメチル—プロポキシ基、 3—ヒ ドロキシ— 1ーメチループ口ポキシ基、 1—ヒドロキシメチループ口ポキシ基、 2—ヒドロキシープロポキシ基、 2—メトキシプロポキシ基、 2—ヒドロキシ一 1—メチルーエトキシ基、 2—ヒドロキシーエトキシ基、 2—メチルカルバモイ ルーエトキシ基、 2—ァセチルアミノー 1—メチルーエトキシ基、 シクロペンチ ルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 2—ヒドロキシ—シクロペンチルォキシ 基、 テトラヒドロフラン一 3—ィルォキシ基、 テトラヒドロフラン一 2—ィルォ キシ基、 テトラヒドロピラン一 3—ィルォキシ基、 テトラヒドロフラン— 4—ィ ルォキシ基、 ピぺリジン一 4—ィルォキシ基、 ピぺリジン— 3—ィルォキシ基、 ピロリジン一 3—ィルォキシ基、 ピロリジン一 2—ィルォキシ基、 1—ァセチル ーピペリジン— 4ーィルォキシ基、 1一ァセチルーピペリジン一 3—ィルォキシ 基、 3一イソプロぺニルォキシ基、 1—メチル—ァリルォキシ基、 ブチル基、 ィ ソプチル基、 s—ブチル基、 3—メ卜キシ— 2—メチループ口ピル基、 2—メト キシメチルーブチル基、 4ーヒドロキシ— 2—メチルーブチル基、 2—ヒドロキ シメチル—ブチル基、 3—ヒドロキシーブチル基、 3—メトキシブチル基、 3 - ヒドロキシー 2—メチループ口ピル基、 3—ヒドロキシ—ブチル基、 3 _メチル 力ルバモイループ口ピル基、 3一ァセチルァミノー 2—メチループ口ピル基、 2 —ヒドロキシメチルー 3—プロぺニル基、 2 _メチル _ 2—プロぺニル基、 2— フルオロー 1 _フルォロメチルーエトキシ基、 2—フルオロー 1一メチル—ェ,ト キシ基、 2—クロ口 _ 1一メチル—エトキシ基が好ましく、 中でも、 2—メトキ シー 1ーメチルーエトキシ基、 1ーメトキシメチル—プロポキシ基、 3—ヒドロ キシー 1一メチル—プロポキシ基、 1—ヒドロキシメチル—プロポキシ基、 2— ヒドロキシープロポキシ基、 2—メトキシプロポキシ基、 2—ヒドロキシー 1— メチル—エトキシ基、 2—ヒドロキシーエトキシ基、 2—メチルカルバモイルー エトキシ基、 2—ァセチルァミノ— 1一メチル—エトキシ基、 シクロペンチルォ キシ基、 シクロへキシルォキシ基、 2—ヒドロキシーシクロペンチルォキシ基、 テトラヒドロフラン一 3—ィルォキシ基、 テトラヒドロピラン一 3—ィルォキシ 基、 1一ァセチルーピペリジン— 4—ィルォキシ基、 1一ァセチルーピペリジン 一 3—ィルォキシ基、 3—イソプロぺニルォキシ基、 3—メトキシー 2—メチル 一プロピル基、 2—メトキシメチル—ブチル基、 4—ヒドロキシー 2—メチル— ブチル基、 2—ヒドロキシメチルーブチル基、 3—ヒドロキシーブチル基、 3— メトキシブチル基、 3—ヒドロキシ一 2—メチル—プロピル基、 3—ヒドロキシ 一ブチル基、 3—メチルカルバモイループ口ピル基、 3—ァセチルアミノー 2— メチループ口ピル基、 2—ヒドロキシメチルー 3 _プロぺニル基、 2—メチル— 2 -プロぺニル基、 2—フルオロー 1一フルォロメチルーエトキシ基、 2—フル オロー 1ーメチルーエトキシ基がさらに好ましく、 中でも、 2—メトキシ一 1— メチル—エトキシ基、 1—メトキシメチループ口ポキシ基、 3—ヒドロキシー 1 ーメチループ口ポキシ基、 1—ヒドロキシメチル—プロポキシ基、 2—ヒドロキ シー 1ーメチルーエトキシ基、 2—ァセチルァミノ— 1一メチル—エトキシ基、 2—ヒドロキシ—シクロペンチルォキシ基、 テ卜ラヒドロフラン一 3ーィルォキ シ基、 1—ァセチルーピペリジン一 4ーィルォキシ基、 3—メトキシ一 2—メチ ループ口ピル基、 2—メトキシメチルーブチル基、 4ーヒドロキシ一 2—メチル -ブチル基、 2—ヒドロキシメチルーブチル基、 3—ヒドロキシー 2—メチルー プロピル基、 3—ァセチルァミノ— 2—メチル—プロピル基、 2—ヒドロキシメ チル— 3—プロぺニル基、 2 _フルオロー 1一フルォロメチルーエトキシ基が特 に好ましい。
B環は、 前記式 （I I I )
HI B環
(IN)
で表される基であって、 前記式 （I ) のアミド基の窒素原子と結合した該 B環中 の炭素原子が、 該環中の窒素原子と共に C = Nを形成する、 単環の又は双環のへ テロァリ一ル基を示す。
ここで、 B環が示す 「ヘテロァリール基」 とは、 前記式 （I ) で表されるアミ ド結合と結合した B環中の炭素原子が、 窒素原子と共に C = Nを形成する式 （I I I ) で表される前記定義の 「ヘテロァリール基」 を意味する。 なお、 B環内の C = Nの二重結合の表示は、 形式上の表示であって、 B環がヘテロァリール基で あればよい。
B環としては、 該環のへテロアリール基に 5—アルコキシ力ルポニル—ピリジ ン— 2—ィル基又は 5—力ルポキシルーピリジン— 2—ィル基を含まない場合が 好ましく、 前記式 （I ) のアミド基の窒素原子と結合した該環中の炭素原子と共 に C = Nを形成する窒素原子の他に、 B環内に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子 からなる群より選択されるへテロ原子を少なくとも 1有する単環の又は双環のへ テロアリール基である場合がより好ましい。
さらに、 B環としては、 前記式 （I ) のアミド基の窒素原子と結合した該 B環 中の炭素原子と共に C Nを形成する窒素原子の他に、 B環内に窒素原子、 硫黄 原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を少なくとも 1有する単 環の又は双環のへテロァリ一ル基であり、 かつ、 B環がチアゾール基である場合 には、 該チアゾール基の 5位の置換基がィソプロピル基を含まない場合が特に好 ましい。
B環が単環である場合には、 該単環を構成する原子の数は、 5又は 6であるこ とが好ましく、 5であることがより好ましい。また、 B環が双環である場合には、 5又は 6員の単環とベンゼン環又はピリジン環とが縮合した 9乃至 1 0員の双環 が好ましく、 5員の単環とピリジン環とが縮合した 9員の双環がより好ましい。
B環としては、 具体的には、 例えば、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソチ ァゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾ リル基、 ピラジェル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 ピリミジ ニル基、 ピリドチアゾリル基又はべンゾチアゾリル基等が挙げられ、 これらのう ち、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピラジニル基、 ピリ ジル基、 ピリドチアゾリル基又はピラゾリル基が好ましく、 チアゾリル基、 チア ジァゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリドチアゾリル基又はピラゾリル基がより 好ましい。
B環は、 R 3で示される置換基を該環内に 1又は 2有していてもよい。
ここで R 3は、 低級アルキル基、 アルコキシ基、 アルキルアミノ基、 低級ジアル キルアミノ基、ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基（該 ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子は、 低級アルキル基で置換さ れていてもよい） 、 アミノアルキル基、 アルカノィル基、 カルボキシル基、 アル コキシ力ルポニル基及びシァノ基から選択される基を示す。
B環が上記 R 3を環内に 2有している場合には、 これらは同一又は異なってい てもよい。
R 3の B環上の結合位置は、 B環が 5乃至 7員の単環のへテロアリール基又は 9乃至 1 1員の双環のへテロアリール基のいずれの場合であっても、 B環上の結 合可能な位置であれば、 特に限定されることはない。
R 3としては、 これらのうち、 低級アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシアルキル基 (該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アミノアルキル基又はアルカノィル 基が好ましく、 低級アルキル基、 ヒドロキシアルキル基 （該ヒドロキシアルキル 基中のヒドロキシ基の水素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アル力ノィル基がより好ましい。
R 3としては、 具体的には、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 ブチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 ヒドロキシメチル基、 ヒド ロキシェチル基、 メトキシメチル基、 エトキシェチル基、 メトキシェチル基、 メ トキシカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロポキシカルポニル基、 ァミノ メチル基、 アミノエチル基、 ァミノプロピル基、 メチルカルポニル基、 ェチルカ ルポニル基、 プロピル力ルポニル基等が挙げられ、 これらのうち、 メチル基、 ェ チル基、 塩素原子、 フッ素原子、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 メ トキシメチル基、 メトキシェチル基、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポ二 ル基、 アミノメチル基、 アミノエチル基、 メチルカルポニル基、 ェチルカルポ二 ル基等が好ましく、 メチル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシメチル基、 メチル カルボニル基がより好ましい。
従って、 下記式 （V I I ) B環 (VII)
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される基としては、 具体的には、 例えば チアゾ一ルー 2—ィル基、 4一メチル—チアゾール _ 2—ィル基、 4ーヒドロキ シメチルーチアゾール _ 2—ィル基、 4—メトキシカルボ二ルーチアゾールー 2 ーィル基、 4—メトキシメチルーチアゾ一ル一 2—ィル基、 4一アミノメチルー チアゾ一ル一2—ィル基、 4ーシァノーチアゾール— 2—ィル基、 4ーシァノー チアゾール—2—ィル基、 4一フルオローチアゾ一ル—2—ィル基、 イミダゾー ルー 2—ィル基、 4ーメチルーイミダゾ一ル— 2—ィル基、 4ーメトキシカルポ ニル—イミダゾール— 2—ィル基、 イソチアゾ一ル—3—ィル基、 4—ヒドロキ シメチル—ィソチアゾ一ル _ 3—ィル基、 [1， 3， 4] チアジアゾールー 2— ィル基、 5—ァセチル— [1, 3， 4] チアジアゾール—2—ィル基、 [1, 2, 4] トリァゾ一ル—2—ィル基、 5—ヒドロキシメチルー [1， 2, 4] トリア ゾ一ルー 3—ィル基、 ピラジン— 2—ィル基、 ピリジン— 2—ィル基、 4ーメチ ルーピリジン— 2—ィル基、 4ーメトキシメチルーイミダゾールー 2—ィル基、 4 -ァセチルーィミダゾ一ルー 2—ィル基、 5—ヒドロキシメチル一^ Γミダゾー ル一 2—ィル基、 5 _メチルー [1, 3， 4] チアジアゾ一ルー 2—ィル基、 5 一フルオロー [1， 3, 4] チアジアゾール _ 2—ィル基、 5—メチルー [1, 2, 4] トリァゾールー 2—ィル基、 5—ァセチルー [1， 2, 4] トリァゾ一 ルー 3—ィル基、 イソキサゾ一ルー 3—ィル基、 4—メトキシメチルーイソキサ ゾールー 2—ィル基、 5—メチル—イソキサゾ一ルー 3—ィル基、 5—ヒドロキ シメチルーイソキサゾ一ル一 3ーィル基、 5—メトキシメチルーィソキサゾール —3—ィル基、 5—メチルカルポ二ルーイソキサゾ一ルー 3—ィル基、 5—クロ ローイソキサゾール— 3—ィル基、 5—アミノメチルーイソキサゾ一ルー 3—ィ ル基、 ピラゾールー 3—ィル基、 4メチル— 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル基、 6 ーメチルーピリダジン一 3—ィル基、 チアゾ一ル—4一ィル、 2—メチル—チア ゾ一ルー 4一ィル、 イソキサゾール— 3—ィル、 チアゾロ [5， 4-b] ピリジ ンー 2—ィル、 3—メチルー [1, 2, 4] チアジアゾリルー 5—ィル基、 1 - メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル基、 が好ましい c
以上より、 本発明に係る式 U )
Figure imgf000044_0001
(I)
[式中、各記号は前記定義に同じ]で表される化合物としては、より具体的には、 例えば 5—イソプロポキシ一 3― ( 4一メタンスルホエルフエノキシ） - N - ( 4 ーメチルチアゾ一ル _ 2 _ィル） 一べンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1— メチル—エトキシ） 一 3— （4—メタンスルホエルフエノキシ） 一 N—チアゾ一 ル一 2—ィルーベンズアミド、 5一エトキシ— 3 - ( 4一メタンスルホニルフエ ノキシ） 一 N— ( 4ーメトキシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル) ベンズアミド、 5—シクロペンチルォキシ— 3— ( 4 _メタンスルホニルフエノキシ) — N—チ ァゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミド、 3一 ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) - 5 - (テトラヒドロフラン一 3—ィルォキシ) 一 N—チアゾ一ル— 2 _ィル— ベンズアミド、 3 - ( 4 _メタンスルホニルフエノキシ) - 5 - ( 2—メトキシ ― 1—メチルーエトキシ）一 N—チアゾール— 2—ィルーベンズアミド、 3— ( 4 一メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （2—メトキシー 1—メトキシメチルー エトキシ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミド、 3— ( 2—フルオロー 4—メタンスルホニルフエノキシ） _ 5—イソプロポキシ一 N—チアゾ一ルー 2 ーィルーベンズアミド、 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） — 5— （1— メトキシメチループロボキシ） —N— ( 4—メチルーチアゾールー 2—ィル） ― ベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） —N—ピラゾールー 3—ィルーベンズアミド、 5 _イソプロポキシ—3— ( 4— メ夕ンスルホニルフエノキシ) —N—ピラジン一 2—ィル—ベンズアミド、 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ） - 5 - ( 3—メトキシー 1ーメチループ口 ポキシ） —N—チアゾール— 2—ィルーベンズアミド、 5— （3—ヒドロキシー 1—メチループロボキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） —N—チ ァゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （4—メタンス ルホニルフエノキシ） 一 N—ピリミジン一 4ーィルーベンズアミド、 5—イソプ 口ポキシ一3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (ピリミジン一 2— ィル) 一べンズアミド、 N— (4ーヒドロキシメチルーチアゾ一ル— 2—ィル) 一 5—イソプロポキシ一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一ベンズアミ ド、 N— （イソォキサゾールー 3 _ィル） 一 3— ( 4一メタンスルホニルフエノ キシ） _5— （1—メトキシメチループロボキシ） 一べンズアミド、 3_ (4— メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— (1—メトキシメチループロボキシ） 一 N ― [1, 3, 4] チアジアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 5— （1ーヒドロ キシメチル—プロボキシ）一 3—（4—メタンスルホニルフエノキシ）— N— (4 —メチル一チアゾ一ルー 2 _ィル） —ベンズアミド、 N— (4—ヒドロキシメチ ルーチアゾ一ル— 2一ィル) - 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) - 5 - (1ーメトキシメチループロボキシ） 一ベンズアミド、 5— （2—アミノー 1— メチルーエトキシ) - 3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 N—チアゾ一 ルー 2—ィルーベンズアミド、 5— (2—ジメチルアミノー 1—メチルーエトキ シ） - 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) —N—チアゾ一ルー 2—ィル— ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシープロボキシ） 一 3— （4—メタンスルホ ニルフエノキシ） -N- (4一メチル—チアゾ一ルー 2—ィル)一べンズアミド、 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 5— （2—メトキシープロボキシ） 一 N— (4—メチル—チアゾールー 2—ィル） —ベンズアミド、 5—イソプロボ キシ一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） — N— （チアゾロ [5， 4— b] ピリジン— 2—ィル） —ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシメチル—ァリル） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） —N—チアゾールー 2—ィル—ベン ズアミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ） 一 3— (4—メタン スルホエルフエノキシ） 一 N—チアゾロ [5， 4一 b] ピリジン一 2—ィルーべ ンズアミド、 5— （3—ヒドロキシ— 2—メチル—プロピル） 一 3— （4—メタ ンスルホニルフエノキシ）一 N_チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 3—（4 一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （4ーメチルーチアゾールー 2—ィル） - 5 - (ピペリジン一 4ーィルーォキシ） 一べンズアミド塩酸塩、 5 - ( 1ーァ セチルーピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3— （4—メタンスルホエルフェノキ シ） 一 N— （4一メチル—チアゾールー 2—ィル） 一べンズアミド、 2— [ 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （4—メチル—チアゾール— 2—ィ ル—力ルバモイル） ーフエノキシ] プロピオン酸、 5— （3—ヒドロキシー 1— メチループロボキシ) 一 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 N—チアゾ —ルー 2—ィルーベンズアミド、 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 5 一 （1 —メチルカルバモイル—エトキシ） — N— ( 4ーメチルーチアゾールー 2 一ィル） —ベンズアミド、 5— ( 2—ァセチルアミノー 1ーメチルーエトキシ) - 3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィル—ベン ズアミド、 N— [ 4— ( 1—ヒドロキシーェチル） —チアゾールー 2—ィル] ― 5一イソプロボキシー 3—（4一メタンスルホニルフエノキシ）一べンズアミド、 5 - ( 2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ) 一 3— （4—メタンスルホニル フエノキシ） 一 N—ピリジン一 2—ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ 一エトキシ） - 3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 N—チアゾ一ルー 2 —ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ—シクロペンチルォキシ） —3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) _ N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミ ド、 N— ( 4ーァセチル—チアゾール— 2一ィル) —5— ( 2—ヒドロキシー 1 —メチル一エトキシ） 一 3— ( 4—メタンスルホエルフエノキシ） 一べンズアミ ド、 5— （2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） 一 N— （4ーヒドロキシメ チルーチアゾールー 2—ィル） —3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一べ ンズアミド、 N— [ 4 - ( 1—ヒドロキシーェチル） 一チアゾール—2—ィル] 一 5— （2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） 一 3— （4一メタンスルホ二 ルフエノキシ） —ベンズアミド、 3— （3—フルオロー 4一メタンスルホニルフ エノキシ） 一 5— ( 2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） 一N—チアゾール 一 2—ィル—ベンズアミド、 5— ( 2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ〉 一 N— （5—メチル—チアゾール— 2 一ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） —3— (4一メタンスルホニルフエノキシ） — N— ( [1， 2, 4] チアジアゾ一ルー 5—ィル） 一べンズアミド、 N— （4ーヒドロキシメチル一チアゾールー 2—ィ ル） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （2—メトキシ一 1—メ チル一エトキシ） 一べンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキ シ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (5—メトキシカルポ二 ルーピリジン一 2—ィル）—ベンズアミド、 6— [5—イソプロポキシ—3— (4 一メタンスルホニルフエノキシ) 一べンゾィルァミノ] ニコチン酸、 5 - (2- ヒドロキシー 1—メチループロボキシ） _3— (4—メタンスルホニルフエノキ シ） —N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1一 メチルーエトキシ) 一 N— (イソキサゾ一ル— 3—ィル) - 3 - (4一メタンス ルホニルフエノキシ） 一べンズアミド、 N— (5—ヒドロキシメチル—チアゾー ルー 2 _ィル）一 5—イソプロポキシ一 3 _ (4一メタンスルホニルフエノキシ) 一べンズアミド、 N- [4- (1ーヒドロキシーェチル) 一チアゾール— 2 r ル] - 3 - (4一メタンスルホニルフエノキシ） - 5 - (2—メトキシ一 1ーメ チルーエトキシ) —ベンズアミド、 N— (4—ヒドロキシメチル—チアゾ一ルー 2—ィル） - 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) - 5 - (テトラヒドロフ ラン— 3—ィル—ォキシ） —ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1一メチル 一エトキシ） 一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （2—メチルチ ァゾール— 4—ィル) —ベンズアミド、 5一 (2—ヒドロキシー 1一メチル—ェ トキシ） —3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (4—メトキシメチ ルーチアゾ一ル— 2—ィル) —ベンズアミド、 N— [4一 （1ーヒドロキシーェ チル） 一チアゾ一ルー 2—ィル] —3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） ― 5— （2—メトキシ— 1—メチルーエトキシ） —ベンズアミド、 N— [4— (1 —ヒドロキシーェチル） 一チアゾールー 2—ィル] 一 3_ (4—メタンスルホ二 ルフエノキシ） 一 5— （テトラヒドロフラン一 3—ィルーォキシ） 一べンズアミ ド、 N— [4— (1—ヒドロキシ—ェチル） 一チアゾール—2—ィル] —3— (4 一メタンスルホニルフエノキシ) —5— (テトラヒドロフラン一 3—ィルーォキ シ） —ベンズアミド、 N— (2, 5—ジメチルチアゾール—4一ィル） —5— （2 ーヒドロキシ一 1一メチル—エトキシ） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキ シ） 一べンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （4—メトキシカルポニルアミ ノメチルフエノキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプ 口ポキシ— 3— （4—メチルカルバモイルーフエノキシ） 一 N—チアゾールー 2 ーィルーベンズアミド、 3— （4—ジメチルカルバモイルーフエノキシ） 一 5— イソプロポキシ—N—チアゾール _ 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキ シー 3— (4—メチルカルポニルアミノメチルーフエノキシ） 一 N—チアゾール - 2—ィル—ベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— (4一メタンスルホニル アミノメチルーフエノキシ） 一 N—チアゾール—2—ィルーベンズアミド、 3— [4- (1ーヒドロキシ一プロピル） ーフエノキシ] —5—^ Γソプロポキシ一 N —チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミド、 6— [3—イソプロポキシ一 5— （チ ァゾール― 2ーィルカルバモイル）ーフエノキシ]—ニコチン酸メチルエステル、 3— （5—ヒドロキシメチル—ピリジン一 2—ィルーォキシ） —5—イソプロボ キシー N—チアゾールー 2—ィル—ベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3 _(5 一メタンスルホニルピリジン一 2—ィル） 一 N—チアゾ一ルー 2ーィルーベンズ アミド、 3― (5—ァセチルーピリジン— 2—ィル—ォキシ） ― 5一イソプロボ キシー N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— (5 ーメトキシカルボ二ルーピラジン一 2—ィル—ォキシ） —N—チアゾールー 2一 ィルーベンズアミド、 3— (5 _シァノ一ピリジン一 2一ィル一ォキシ) —5— イソプロポキシ一 N—チアゾールー 2ーィルーベンズアミド、 5—イソプロポキ シー 3— （2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一ピリジン一 4一ィル一ォキシ） 一 N 一チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （2—ォキ ソー 1， 2—ジヒドロ—ピリジン一 3—ィル—ォキシ） —N—チアゾールー 2— ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— (2—ォキソ— 1， 2—ジヒド ローピリジン— 3—ィルーォキシ） 一 N—チアゾロ [5, 4-b] ピリジン— 2 ーィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— ( [1, 3， 4] チアジアゾ ール— 2—ィルスルファニル） —N—チアゾロ [5, 4-b] —ピリジン— 2ィ ルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3 _ (4—メチル一 [1, 2， 4] ト リアゾールー 3—ィルスルファニル) 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミ ド、 5—イソプロポキシ一 3—チアゾ一ル— 2—ィルスルファ二ルー N—チアゾ —ル— 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— (4H- [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） —N—チアゾールー 2—ィル—ベン ズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （ [1， 3, 4] チアジアゾールー 2—ィ ルスルファニル) 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロボ キシ— 3— （5—メチルスルファ二ルー [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—ィ ルスルファニル） 一 N—チアゾール—2 Γルーベンズアミド、 5—イソプロボ キシー 3— (5—メチル— [1， 3, 4] チアジアゾ一ルー 2—ィルスルファ二 ル） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5_ (テトラヒドロフラン一 3—ィル—ォキシ） —N—チアゾール—2—ィルー 3— (4H— [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファニル） —ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ 一 1—メチルーエトキシ) — N— (4ーメチルーチアゾール— 2—ィル) - 3 - ( [1， 3, 4] チアジアゾ一ル— 2ーィルスルファニル) 一べンズアミド、 5 - (3—ヒドロキシ— 1一メチル—プロボキシ) 一 N— (4一メチル—チアゾー ルー 2—ィル） 一 3— ( [1, 3， 4] チアジアゾ一ル— 2—ィルスルファニル） —ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） 一 3— （ [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—ィルスルファニル) —N—チアゾ一ル— 2—ィル 一べンズアミド、 5 - (2—ヒドロキシ— 1—メチル一エトキシ) 一 3— (4- メ夕ンスルホニルフエニルスルファニル) —N—チアゾールー 2—ィルーベンズ アミド、 3_ (3—フルオローフエ二ルチオ） 一5— （2— bドロキシ一 1—メ チルーエトキシ） 一 N—チアゾール— 2—ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒド 口キシー 1 _メチル—エトキシ） 一 3— （ピリジン— 4ーィルスルファニル） 一 N—チアゾール—2—ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1一メチル —エトキシ） 一 3— （6—メチルーピリジン一 3—ィルスルファニル） — N—チ ァゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1一メチル—エト キシ） 一3— （4—メタンスルホエルフエノキシ） 一 N— （3—メチルー [1， 2, 4] —チアジアゾールー 5—ィル） —ベンズアミド、 N— [3—ヒドロキシ メチル— 1， 2, 4ーチアジアゾールー 5—ィル] —3— （4—メタンスルホ二 ルフエノキシ） 一 5— （2—メトキシ— 1—メチルーエトキシ） ベンズアミド、 5— （3—ヒドロキシー 1—メチルエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフ エノキシ） — N— [5—メチルー 1， 2, 4—チアジアゾールー 3 _ィル] ベン ズアミド、 5— (ヒドロキシー 1—メチルエトキシ） _3— （4—メタンスルホ ニルフエノキシ） 一 N— （3—メトキシ一 1， 2, 4—チアジアゾ一ル—5—ィ ル） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1—メチル—エトキシ） —3— (4 一メタンスルホニルフエノキシ） — N— （1, 2, 5—チアジアゾール一3—ィ ル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ一 1ーメチルーエトキシ） _3— （4 一メタンスルホニルフエノキシ) — N— (4一トリフルォロメチル—チアゾ一ル —2—ィル） ベンズアミド、 5_ (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一N— (4, 5， 6, 7—テトラヒド 口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミド、 5― (2—ヒドロキシ一 1—メ チル—エトキシ） _3— ( 4 _メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— (ピリダジ ンー 3—ィル） —ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ） 一 N— (3—イソプロピル— [1, 2, 4] —トリァゾールー 5—ィル） 一 3— (4—メタンスルホエルフエノキシ） ベンズアミド、 5一 (2—ヒドロキシー 1 一メチル—エトキシ） —3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) -N- (3 - メチル— [1， 2， 4] —ォキサジァゾ一ルー 5—ィル）ベンズアミド、 5 - (2 ーヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ） 一 N— [4- (1—ヒドロキシ— 1—メ チルーェチル) 一チアゾールー 2一^ Γル] - 3 - (4—メタンスルホニルフエノ キシ） ベンズアミド、 N— (4一シァノ—チアゾ一ルー 2—ィル) -5- (2- ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ）一 3—（4一メタンスルホニルフエノキシ） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） —3— （4ーメ タンスルホニルフエノキシ）一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （1ーヒドロキシメチル一プロボキシ） —3— （4一メタン スルホニルフエノキシ) 一 N— (ピリジン一 2—ィル） ベンズアミド、 5— (2 —ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキ シ） —N— (5—メチル—イソチアゾールー 3 _ィル） ベンズアミド、 5— （3 ーヒドロキシーシクロペンチルォキシ） 一3— (4—メタンスルホニルフエノキ シ） — N— (チアゾールー 2—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ一 1 ーメチルーェトキシ) —3— (4一メタンスルホニルフエノキシ) -N- (5 - メトキシーチアゾールー 2—ィル） ベンズアミド、 5— (1—ヒドロキシメチル 一 2—メチループロボキシ） —3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1—メチルー エトキシ） 一3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) — N— (1H- [1, 2， 3] トリァゾ一ル—4一ィル) ベンズアミド、 N— (1—ァセチルー 1H—ピラ ゾール— 3—ィル）— 5— (2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ）— 3— （4 一メタンスルホエルフエノキシ） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ一 1ーメ チル—エトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (ピラゾー ルー 3—ィル） ベンズアミド、 N— （5， 6—ジヒドロー 4H—シクロペン夕チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 5— （2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） —3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) ベンズアミド、 5— (1—ヒドロキシメチ ループロボキシ) —3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) — N— （1ーメチ ルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ一 1— メチルーエトキシ） - 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— (チエノ
[3, 2 -d] チアゾ一ル—2—ィル） ベンズアミド、 3 - (3—フルオロー 4 —メタンスルホエルフエノキシ） —5— （2—ヒドロキシー 1—メチル一エトキ シ） — N— (1ーメチル— 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル) ベンズアミド、 3— (4 一メタンスルホニルフエノキシ )一 5— (2—メトキシ— 1ーメチルーエトキシ） 一 N— (ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3—（4ーシァノーフエノキシ） 一 5— （2—ヒドロキシ— 1 _メチル—エトキシ） 一 N— （1—メチル— 1H— ピラゾールー 3—ィル）ベンズアミド、 3— (4—ェチルスルホニルフエノキシ） - 5 - (2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） 一N— (1—メチルー 1H— ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— (6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） 一5— （2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） — N— (1 —メチルー 1H—ピラゾール—3—ィル） ベンズアミド、 5— （3—ヒドロキシ 一 1—メチループロボキシ） _3— （4—メタンスルホエルフエノキシ） 一 N— (1一メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （4ーェタン スルホニルフエノキシ） 一 5— （2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） — N 一 （イソキサゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1ーメ チルーエトキシ） 一 3— （4一イソプロピルスルホニルフエノキシ） 一 N— (1 —メチルー 1H—ピラゾール— 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ 一 1ーメチルーエトキシ） 一 N— （4ーヒドロキシー 4一メチル—4, 5, 6， 6 a—テトラヒドロ— 3 aH—シクロペンタチアゾール— 2—ィル） 一 3— （4 —メタンスルホエルフエノキシ） ベンズアミド、 3— (4—ジメチルカルバモイ ルーフエノキシ） 一 5— （2—ヒドロキシ一 1—メチル一エトキシ） 一 N— (1 一メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （4ーァセチルフ エノキシ） 一 5— (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 N_ (1—メチ ルー 1H—ピラゾール一 3—ィル） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ _ 1一 メチルーエトキシ） — N— （ 1一メチル—1H—ピラゾ一ル— 3—ィル） —3— (1, 3， 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルスルファニル）ベンズアミド、 N— (1 ーェチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル）― 5—（2—ヒドロキシ— 1—メチルー エトキシ)—3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) ベンズアミド、 5 - (2 - ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ) - 3 - (6—メタンスルホ二ルビリジン一 3一ィルォキシ) 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル) ベンズァ ミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） —3— （4ーメトキシカ ルポニルアミノメチルーフエノキシ） 一 N— (3—メチルー 1， 2, 4—チアジ ァゾ一ルー 5—ィル）ベンズアミド、 5— （1—ヒドロキシメチル—プロボキシ） - 3 - (6—メタンスルホ二ルビリジン一 3—ィルォキシ) -N- (1一メチル — 1H—ピラゾ一ル一 3—ィル） ベンズアミド、 3— (6—メタンスルホ二ルビ リジン一 3一ィルォキシ）— 5—（1ーメトキシメチループロボキシ） -N- (1 ーメチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （6—メタンスルホ二ルビリジン一 3—ィルォキシ） 一 N— （1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 5— (2—フルオロー 1—フルォ ロメチルーエトキシ）一 3—（6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） -N- (1一メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— (6— エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ) —5— (2—ヒドロキシー 1—メ チルーエトキシ） 一 N— （イソキサゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2 ーヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエニル スルファニル） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミ ド、 5—シクロプロピルォキシ一 3— (4一メタンスルホニルフエノキシ) — N - (1ーメチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—メタ ンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） —5— (1—メトキシメチル—プロボ キシ） 一 N— （ピラゾール一 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—フルオロー 1 一フルォロメチルーエトキシ) - 3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 N 一 （1ーメチルー 1H—ピラゾ一ル _ 3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—エタ ンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） —5— （1—ヒドロキシメチループ口 ポキシ）一 N (l—メチル一1H—ピラゾールー 3—ィル）ベンズアミド、 5—（6 一エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ)一 3—（2—メトキシ一 1ーメチ ルーエトキシ） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミ ド、 2- [3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 5— (1ーメチルー 1H 一ピラゾ一ル— 3ーィルカルバモイル) ーフエノキシ] プロピオン酸— t e r t 一ブチルエステル、 3― (6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ) ― 5- (2—メ卜キシー 1—メチルーエトキシ) 一 N— (ピラゾールー 3 _ィル) —ベンズアミド、 3— (6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ) 一 N 一 (1—メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル) 一 5— (テトラヒドロフラン一 3—ィル） ベンズアミド、 N— ( 1一ェチルー 1 H—ピラゾール— 3—ィル) 一— 5— （2—ヒドロキシー 1一メチル一エトキシ） —3— （6—メタンスルホニル ピリジン一 3—ィルォキシ） ベンズアミド、 5— （2—フルオロー 1—フルォロ メチルーエトキシ） 一 3— （6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 N— (ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— (6—メタンスルホ二ルビ リジン— 3—ィルォキシ） —5— (2—メトキシー 1一メチル—エトキシ） 一 N - (1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—エタ ンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ）― 5—（2—フルオロー 1一フルォロメ チルーエトキシ)一 N— （1一メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル）ベンズアミ ド、 2— [3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （1—メチルー 1H ーピラゾールー 3—ィルカルバモイル） ーフエノキシ] プロピオン酸、 3— (6 一エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ）一 5—イソプロポキシ一 N— (ピ ラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （6〜エタンスルホニルピリジン一 3 一ィルォキシ） _ 5—イソプロポキシ—N— （1—メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキ シ） —5— （2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） —N— （ピラゾール—3 一ィル）ベンズアミド、 3— （6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 5— ( 2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） —N— (ピリジン一 2—ィル） ベンズアミド、 3— ( 6 --エタンスルホニルピリジン一 3一^ Γルォキシ） —5— ( 2—ヒドロキシ— 1一メチル一エトキシ） 一 N—チアゾ一ル— 2—^ Tルーベン ズアミド 5— ( 2—フルオロー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （6—メタンスル ホニルピリジン一 3—ィルォキシ） — N— （1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3 一ィル） ベンズアミド、 5— （2—クロ口— 1ーメチルーエトキシ） 一 3— ( 6 —エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） 一 N— （1—メチル— 1 H—ピ ラゾ一ル— 3—ィル）ベンズアミド、 5—( 2—フルオロー 1一フルォロメチルー エトキシ)一 N— (イソキサゾ一ルー 3—ィル) 一 3— （6—メタンスルホ二ルビ Uジン一 3—ィルォキシ）ベンズアミド、 5—（2—フルオロー 1一フルォロメチ ルーエトキシ)一 3— ( 6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 N— (ピリジン _ 2 _ィル)ベンズアミド、 5— ( 2—フルオロー 1一フルォロメチル 一エトキシ)一 3 _ ( 6—メタンスルホ二ルビリジン一 3一ィルォキシ）一 N—（3 ーメチルー [ 1 , 2， 4 ] 一チアジアゾ一ル— 5—ィル) ベンズアミド、 3— ( 4 一ジメチルスルファモイルフエノキシ） 一 5— ( 2—ヒドロキシー 1—メチルー エトキシ） — N— （1ーメチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 5 - ( 2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （3—メタンスルホニル フエノキシ）一 N—（1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル）ベンズアミド、 5 - ( 2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） —3— （6—イソプロピルスル ホニルピリジン一 3—ィルォキシ) 一 N— ( 1—メチルー： L H—ピラゾ一ルー 3 一ィル） ベンズアミド、 3— （3—クロロー 4一メタンスルホニルフエノキシ） - 5 - ( 2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） 一 N— （1ーメチルー 1 H— ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーェ トキシ） 一 N— （1ーメチルー： L H—ピラゾールー 3—ィル） —3— （ピリジン 一 3—ィルォキシ） ベンズアミド、 5— （2—フルオロー 1—フルォロメチルー エトキシ） 一 N— （1一メチル— 1H—ピラゾール— 3—ィル） 一 3— （ピリジ ン— 3—ィルォキシ） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエト キシ） 一 N_ (1—メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） 一 3— （ピリジン— 4一ィルォキシ） ベンズアミド、 5— （2—フルォロ— 1—フルォロメチルーェ トキシ） —N— (1—メチル— 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） 一 3— （ピリジン 一 4一ィルォキシ) ベンズアミド、 2— [3— （6—エタンスルホニルピリジン —3—ィルォキシ） 一 5— （1ーメチルー 1H—ピラゾールー 3—ィルカルバモ ィル） ーフエノキシ] プロピオン酸、 5— (2—フルオロー 1一フルォロメチル —エトキシ） - 3 - (3—フルオロー 4—メタンスルホニルフエノキシ) — N— ( 1ーメチルー 1 H—ピラゾール— 3—ィル) ベンズアミド等である化合物が挙 げられ、 これらのうち、 例えば 5—イソプロポキシ一 3— (4—メタンスルホ二 ルフエノキシ） 一 N— （4—メチルチアゾール—2—ィル） 一べンズアミド、 5 ― (2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ) - 3 - (4一メタンスルホニルフ エノキシ）—N—チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミド、 5 _エトキシー 3— (4 一メタンスルホニルフエノキシ) — N— （4ーメトキシメチルーチアゾール— 2 —ィル) ベンズアミド、 5—シクロペンチルォキシ— 3— (4一メタンスルホ二 ルフエノキシ） 一 N—チアゾール— 2—ィル—ベンズアミド、 3一 (4一メタン スルホニルフエノキシ) —5— (テトラヒドロフラン一 3—ィルォキシ) — N— チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミド、 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） - 5- (2—メトキシ— 1ーメチルーエトキシ） 一 N—チアゾール— 2—ィルー ベンズアミド、 3_ (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一5— (2—メトキシ 一 1ーメトキシメチルーエトキシ）—N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 3— (2—フルオロー 4—メタンスルホニルフエノキシ） 一5—イソプロポキシ 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 3— (4—メタンスルホニルフエ ノキシ） —5— （1—メトキシメチループロボキシ） 一 N— (4—メチル—チア ゾ一ルー 2—ィル） —ベンズアミド、 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （3—メトキシー 1—メチル—プロボキシ） —N—チアゾ一ルー 2—ィル 一べンズアミド、 5— （3—ヒドロキシー 1—メチループロボキシ） 一 3— (4 一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—チアゾ一ル—2—ィルーベンズアミド、 N— （4ーヒドロキシメチル—チアゾ一ルー 2—ィル） _ 5—イソプロポキシ一 3— （4一メタンスルホエルフエノキシ） 一べンズアミド、 N— (イソォキサゾ ール _ 3—ィル） —3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— (1—メト キシメチル—プロボキシ） —ベンズアミド、 3— (4—メタンスルホエルフエノ キシ） —5— (1—メトキシメチループロボキシ） — N— [1， 3, ' 4] チアジ ァゾール— 2—ィルーベンズアミド、 5—（1—ヒドロキシメチループロボキシ） -3- (4—メタンスルホエルフエノキシ） 一 N— (4一メチル—チアゾールー 2—ィル） 一べンズアミド、 N— （4—ヒドロキシメチルーチアゾ一ルー 2—ィ ル） - 3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) -5- (1 _メトキシメチルー プロボキシ） —ベンズアミド、 5— （2—アミノー 1一メチル—エトキシ） _3 一 （4—メタンスルホニルフエノキシ） —N—チアゾールー 2—ィルーベンズァ ミド、 5一 (2—ヒドロキシープロボキシ) —3— (4—メタンスルホニルフエ ノキシ) -N- (4—メチルーチアゾール— 2—ィル） 一べンズアミド、 3 - （4 —メタンスルホニルフエノキシ）— 5— (2—メトキシープロボキシ）— N— (4 一メチル—チアゾ一ルー 2一ィル) —ベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) -N- (チアゾロ [5， 4— b] ピリジン 一 2—ィル) —ベンズアミド、 5― (2—ヒドロキシメチルーァリル) 一 3— （4 一メタンスルホニルフエノキシ) 一 N—チアゾ一ルー 2ーィルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1—メチル—エトキシ） _3— （4—メタンスルホニル フエノキシ）一N—チアゾロ [5， 4-b] ピリジン— 2—ィルーベンズアミド、 5— （3—ヒドロキシー 2—メチル—プロピル） —3— (4—メタンスルホニル フエノキシ） —N—チアゾール— 2—ィルーベンズアミド、 5— （1ーァセチル —ピペリジン— 4一ィルォキシ） —3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （4一メチル—チアゾールー 2—ィル） 一べンズアミド、 2— [3— （4— メタンスルホニルフエノキシ） 一5— （4一メチル—チアゾール—2—ィル一力 ルバモイル） —フエノキシ] プロピオン酸、 5— (3—ヒドロキシ— 1一メチル 一プロボキシ） 一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） —N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5 - (2—ァセチルアミノー 1ーメチルーエトキシ) 一 3— (4—メタンスルホエルフエノキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベン ズアミド、 N— [4— (1—ヒドロキシ—ェチル） —チアゾ一ルー 2—^ fル] ― 5—イソプロポキシ一 3— ( 4—メタンスルホエルフエノキシ）一べンズアミド、 5 - (2—ヒドロキシ— 1一メチル一ェ卜キシ) —3— （4一メタンスルホニル フエノキシ） 一N—ピリジン一 2—ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ 一エトキシ） — 3— (4—メタンスルホエルフエノキシ） —N—チアゾールー 2 —ィル—ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ—シクロペンチルォキシ） — 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） —N—チアゾールー 2—ィルーベンズァミ ド、 N— （4一ァセチルーチアゾール— 2—ィル） 一 5_ (2—ヒドロキシー 1 ーメチルーエトキシ） —3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） —ベンズアミ ド、 5— （2—ヒドロキシ— 1一メチル一エトキシ） 一 N— (4—ヒドロキシメ チル—チアゾ一ル— 2—ィル） —3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) —ベ ンズアミド、 N— [4_ (1—ヒドロキシーェチル） —チアゾール—2—ィル] 一 5— (2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） - 3 - (4一メタンスルホ二 ルフエノキシ） 一べンズアミド、 3— (3—フルオロー 4一メタンスルホニルフ エノキシ） 一 5— (2—ヒドロキシ一 1—メチル—エトキシ） —N—チアゾール 一 2—ィル—ベンズアミド、 5一 (2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ) 一 3 - ( 4 _メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— （5—メチルーチアゾ一ルー 2 一ィル) ベンズアミド、 5- (2—ヒドロキシ一 1—メチルーエトキシ) —3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— ( [1， 2， 4] チアジアゾ一ル— 5—ィル） —ベンズアミド、 N— （4—ヒドロキシメチル—チアゾ一ルー 2—ィ ル） 一3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （2—メトキシ一 1ーメ チルーエトキシ) —ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ _ 1—メチルーエトキ シ） 一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （5—メトキシカルボ二 ルーピリジン一 2—ィル）一べンズアミド、 6— [5—イソプロポキシ— 3— (4 一メタンスルホニルフエノキシ) 一べンゾィルァミノ] ニコチン酸、 5 - (2- ヒドロキシー 1—メチル—プロボキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキ シ） 一 N—チアゾ一ルー 2—^ Γルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1一 メチルーエトキシ） 一 N— （イソキサゾ一ル— 3—ィル） _3— （4一メタンス ルホニルフエノキシ) —ベンズアミド、 N— （5—ヒドロキシメチルーチアゾ一 ル一 2—ィル）一 5—イソプロポキシ一 3—（4一メタンスルホニルフエノキシ） 一べンズアミド、 N— [4— （1ーヒドロキシーェチル） 一チアゾール—2—ィ ル] 一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一5— （2—メトキシー 1ーメ チルーエトキシ） —ベンズアミド、 N— （4ーヒドロキシメチルーチアゾールー 2—ィル） 一3— （4—メタンスルホエルフエノキシ） 一 5— (テトラヒドロフ ラン一 3—ィル—ォキシ） —ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1—メチル —エトキシ） -3- ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— (2—メチルチ ァゾ一ルー 4一ィル） 一べンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1—メチル—ェ 卜キシ） — 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (4—メトキシメチ ルーチアゾールー 2 _ィル） 一べンズアミド、 N— [4— (1—ヒドロキシ一ェ チル） 一チアゾ一ルー 2 _ィル] - 3 - (4一メタンスルホニルフエノキシ） - 5— （2—メトキシ— 1—メチル—エトキシ） —ベンズアミド、 N- [4- (1 ーヒドロキシーェチル) —チアゾ一ルー 2—ィル] - 3 - (4—メタンスルホ二 ルフエノキシ） — 5— (テトラヒドロフラン一 3—ィル一ォキシ) 一べンズアミ ド、 N— [4一 （1—ヒドロキシ—エヂル） 一チアゾ一ルー 2—ィル] - 3 - (4 一メタンスルホニルフエノキシ) - 5 - (テトラヒドロフラン一 3—ィル一ォキ シ） 一べンズアミド、 N— (2, 5—ジメチルチアゾールー 4—ィル） — 5 - （2 ーヒドロキシー 1一メチル—エトキシ) 一 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキ シ） —ベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3 - (4ーメトキシカルボニルアミ ノメチルフエノキシ） —N—チアゾ一ル—2—ィルーベンズアミド、 5—イソプ 口ポキシ— 3— (4—メチルカルバモイルーフエノキシ） —N—チアゾール—2 —ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— (4—メチルカルポニルアミ ノメチルーフエノキシ） 一 N—チアゾ一ル— 2—ィルーベンズアミド、 5—イソ プロポキシ一 3— （4—メタンスルホニルアミノメチルーフエノキシ） —N—チ ァゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 3— [4— (1ーヒドロキシープロピル） ーフエノキシ] ― 5—イソプロポキシ—N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミ ド、 6— [3—イソプロポキシ _ 5— （チアゾールー 2—ィルカルバモイル） 一 フエノキシ] —ニコチン酸メチルエステル、 3— （5—ヒドロキシメチルーピリ ジン一 2一ィル—ォキシ） 一 5一イソプロポキシ一 N—チアゾールー 2—ィル— ベンズアミド、 5—イソプロポキシ一3— (5—メタンスルホニルピリジン一 2 —ィル） —N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 3— （5—ァセチルーピ リジン— 2—ィル—ォキシ） — 5—イソプロポキシ—N—チアゾ一ルー 2—ィル —ベンズアミド、 5—イソプロポキシ— 3— （5—メトキシカルポ二ルーピラジ ンー 2—ィル—ォキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 3— （5 ーシァノーピリジン一 2—ィル—ォキシ） 一 5一イソプロポキシ一 N—チアゾ一 ルー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— （2—ォキソ—1, 2 ージヒドローピリジン一 4—ィル—ォキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィル—ベン ズアミド、 5—イソプロポキシ— 3— (2—ォキソ一 1， 2—ジヒドローピリジ ン一 3—ィルーォキシ） —N—チアゾールー 2—ィル—ベンズアミド、 5—イソ プロポキシ—3— (2—ォキソ一 1， 2—ジヒドローピリジン一 3—ィル—ォキ シ） 一 N—チアゾロ [5， 4一 b] ピリジン— 2—ィルーベンズアミド、 5ーィ ソプロポキシ一 3— ( [1， 3, 4] チアジアゾールー 2—ィルスルファニル) 一 N—チアゾロ [5, 4— b] 一ピリジン一 2ィル—ベンズアミド、 5—イソプ 口ポキシ一 3 - (4ーメチルー [1, 2, 4] 卜リアゾ一ルー 3一^ Γルスルファ ニル) 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— チアゾ一ルー 2—ィルスルファニル—N—チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— (4H- [1, 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスル ファニル） 一 N—チアゾ一ル— 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （ [1, 3， 4] チアジアゾール—2—ィルスルファニル） — N—チアゾ一 ルー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— (5—メチルスルファ 二ルー [1， 3， 4] チアジアゾ一ルー 2—ィルスルファニル） —N—チアゾー ルー 2—ィル—ベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— (5—メチルー [1， 3, 4] チアジアゾールー 2—ィルスルファニル） —N—チアゾールー 2—ィル —ベンズアミド、 5— (テトラヒドロフラン一 3—ィル—ォキシ） 一 N—チアゾ 一ルー 2—ィル— 3— (4H- [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファ ニル） 一べンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） —N— (4一メチル—チアゾ一ルー 2—ィル) —3— ( [1， 3, 4] チアジアゾール 一 2ーィルスルファニル) 一べンズアミド、 5- (3—ヒドロキシー 1一メチル —プロボキシ）一 N— （4—メチル—チアゾ一ルー 2—ィル）一 3— （ [1， 3, 4] チアジアゾールー 2—ィルスルファニル) 一べンズアミド、 5— (2—ヒド 口キシ— 1ーメチルーエトキシ) 一 3— （ [1, 3, 4] チアジアゾールー 2— ィルスルファニル) —N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒ ドロキシー 1ーメチルーエトキシ） - 3 - ( 4一メタンスルホニルフエニルスル ファニル） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 3— (3—フルオロー フエ二ルチオ） —5— (2—ヒドロキシ— 1—メチル一エトキシ） — N—チアゾ 一ルー 2—ィル—ベンズアミド、 5― (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ) - 3 - (ピリジン— 4ーィルスルファニル) 一 N—チアゾール— 2—ィルーベン ズアミド、 5_ (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） —3— （6—メチル 一ピリジン一 3—ィルスルファニル） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミ ド、 5一 (2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ) — 3— (4—メタンスルホ ユルフェノキシ） -N- (3—メチル— [1， 2, 4] —チアジアゾ一ルー 5一 ィル) 一べンズアミド、 N— [3—ヒドロキシメチル— 1, 2, 4—チアジアゾ ール— 5 -ィル] 一 3— (4一メタンスルホニルフエノキシ) - 5 - (2—メト キシー 1—メチルーエトキシ） ベンズアミド、 5- (ヒドロキシ一 1—メチルェ トキシ）—3— (4—メタンスルホニルフエノキシ)一 N—（3—メ卜キシー 1， 2, 4—チアジアゾールー 5一^ Γル） ベンズアミド、 5一 (2—ヒドロキシ一 1 ーメチルーエトキシ） -3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— （1， 2, 5—チアジアゾール— 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1 一メチル—エトキシ） 一 N— （3—イソプロピル— [1， 2, 4] —トリァゾ一 ル—5—ィル） —3— （4—メタンスルホエルフエノキシ） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1一メチル一エトキシ） —N— [4- (1—ヒドロキシ— 1 —メチルーェチル） 一チアゾールー 2—ィル] 一 3— (4—メタンスルホニルフ エノキシ）ベンズアミド、 N— (4—シァノ—チアゾールー 2一ィル) —5— （2 —ヒドロキシ一 1ーメチルーエトキシ） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキ シ） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） 一 3— （4 一メタンスルホニルフエノキシ) — N— (1ーメチルー 1H—ピラゾールー 3— ィル） ベンズアミド、 5— （1ーヒドロキシメチループロボキシ） _3— (4- メタンスルホニルフ土ノキシ） 一 N— （ピリジン一 2—ィル） ベンズアミド、 5 一 （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4—メタンスルホニルフ エノキシ） — N— （5—メチルーイソチアゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 5 一 （3—ヒドロキシーシクロペンチルォキシ） —3— (4—メタンスルホニルフ エノキシ) -N- (チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキ シー 1ーメチルーエトキシ) 一 3— （4一メタンスルホエルフエノキシ） 一 N— (5—メトキシ—チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミド、 5_ (1—ヒドロキシ メチルー 2—メチループロポキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） — N— (チアゾ一ルー 2—ィル) ベンズアミド、 5 - (2—ヒドロキシー 1ーメ チル一エトキシ）一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ）一 N—（1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ルー 4一ィル） ベンズアミド、 N— (1—ァセチルー 11^ー ピラゾ一ルー 3—ィル） —5— (2—ヒドロキシ— 1—メチル—エトキシ） 一 3 一 (4—メタンスルホニルフエノキシ) ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ) - 3 - (4—メタンスルホニルフエノキシ) -N- (ピ ラゾール— 3—ィル） ベンズアミド、 N— (5, 6—ジヒドロー 4H—シクロべ ンタチアゾールー 2—ィル) - 5 - (2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） - 3 - (4一メタンスルホニルフエノキシ) ベンズアミド、 5一 (1ーヒドロキ シメチル一プロポキシ） 一 3— ( 4 _メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— ( 1 一メチル _ 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ - 1ーメチルーエトキシ）一 3—（4一メタンスルホニルフエノキシ）一 N—（チ エノ [3， 2— d] チアゾールー 2—ィル） ベンズアミド、 3— (3—フルォロ 一 4一メタンスルホニルフエノキシ） —5— (2—ヒドロキシー 1—メチルーェ トキシ） 一 N— （1ーメチルー 1H—ピラゾール—3—ィル） ベンズアミド、 3 —（4一メタンスルホニルフエノキシ)一 5— （2—メトキシー 1一メチル—エト キシ） 一 N— (ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— (4—シァノ一フエノ キシ)—5— (2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） 一 N— (1—メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （4ーェチルスルホニルフエノ キシ） —5— （2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ） 一 N— （1ーメチルー 1H—ピラゾール—3—ィル） ベンズアミド、 3_ (6—エタンスルホニルピリ ジン一 3—ィルォキシ） 一 5— （2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） 一 N 一 （1ーメチルー 1H—ピラゾール— 3—ィル） ベンズアミド、 5— (3—ヒド 口キシ— 1—メチル—プロボキシ） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） -N- (1ーメチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （4一 エタンスルホニルフエノキシ）一 5—（2—ヒドロキシー 1 _メチル一エトキシ） 一 N— (イソキサゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1 一メチル—エトキシ） 一 3— (4一イソプロピルスルホニルフエノキシ) 一 N— (1一メチル一 1H—ピラゾール— 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロ キシー 1一メチル—エトキシ） 一 N— (4—ヒドロキシ— 4—メチル—4, 5, 6, 6 a—テトラヒドロ一 3 aH—シクロペン夕チアゾール _ 2—ィル） 一 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) ベンズアミド、 3 - (4ーァセチルフエノ キシ） - 5 - (2—ヒドロキシ一 1ーメチルーエトキシ) — N— (1 _メチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル) ベンズアミド、 N— (1—ェチル— 1H—ピラゾ —ル一 3—ィル） — 5—（2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ)一 3— (4- メ夕ンスルホニルフエノキシ) ベンズアミド、 5 - (2—ヒドロキシ— 1ーメチ ルーエトキシ） _3— （6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） — N ― (1—メチルー 1H—ピラゾール— 3—ィル） ベンズアミド、 5- (2—ヒド 口キシー 1—メチルーエトキシ） _3— （4—メトキシカルボニルァミノメチル —フエノキシ） 一 N— （3—メチル— 1， 2, 4—チアジアゾール— 5—ィル） ベンズアミド、 5— (1—ヒドロキシメチループロボキシ） _3— （6—メタン スルホ二ルビリジン— 3—ィルォキシ） _N— （1—メチルー 1 H—ピラゾール 一 3—ィル） ベンズアミド、 3— (6—メタンスルホ二ルビリジン— 3—ィルォ キシ） —5— （1—メトキシメチループロボキシ） — N— (1—メチルー1«[— ピラゾールー 3 _ィル） ベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— （6—メタン スルホ二ルビリジン— 3—ィルォキシ） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾール 一 3—ィル） ベンズアミド、 5— (2—フルオロー 1一フルォロメチル—ェトキ シ） 一 3_ (6—メタンスルホ二ルビリジン一 3—ィルォキシ） —N— （1ーメ チル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—エタンスルホニ ルビリジン一 3—ィルォキシ) _5—（2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） -N- (イソキサゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—メタンスルホ二 ルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 5— （1ーメトキシメチループロボキシ） 一 N ― (ビラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—フルオロー 1—フルォロ メチル一エトキシ） —3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） — N— (1—メ チル— 1H—ピラゾール—3—ィル） ベンズアミド、 3— (6—ェ夕ンスルホ二 ルピリジン— 3—ィルォキシ） 一 5— （1—ヒドロキシメチル—プロボキシ） 一 N (1ーメチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル) ベンズアミド、 5一（6—ェタン スルホニルピリジン一 3—ィルォキシ)一 3— (2—メトキシ— 1—メチル—エト キシ） — N— (1—メチル— 1H—ピラゾール— 3—ィル） ベンズアミド、 3— (6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） _5— (2—メトキシ一 1 —メチ.ル一エトキシ） -N- (ピラゾ一ルー 3—ィル） 一べンズアミド、 3 - (6 一メタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ) — N— (1—メチルー 1H—ピ ラゾ一ルー 3 _ィル) -5- (テトラヒドロフラン一 3—ィル) ベンズアミド、 N— （1—ェチル— 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル） 一 5— （2—ヒドロキシ— 1 一メチル—エトキシ） - 3 - (6—メタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） ベンズアミド、 5― (2—フルオロー 1一フルォロメチル—エトキシ） - 3 - (6 一メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ)一 N— (ピラゾール—3—ィル） ベンズアミド、 3 - (6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） - 5 - (2—メトキシ— 1—メチルーエトキシ） — N— （1—メチル— 1H—ピラゾー ル一3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィル ォキシ） — 5—（2—フルオロー 1—フルォロメチルーエトキシ）一 N— （1ーメ チルー 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル） ベンズアミド、 3— (6—エタンスルホニ ルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 5—イソプロポキシ一 N— （ピラゾールー 3— ィル） ベンズアミド、 3— (6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） — 5—イソプロポキシ一 N— （1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベン ズアミド、 3— （6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） —5— (2 ーヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） —N— (ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズ アミド、 3— （6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） —5— （2— ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） 一 N— (ピリジン一 2—ィル） ベンズアミ ド、 3— (6—エタンスルホニルピリジン一 3一^ Γルォキシ） 一 5— (2—ヒド 口キシー 1—メチルーエトキシ） 一 N—チアゾールー 2 Γルーベンズアミド 5 ― (2—フルオロー 1—メチル—エトキシ） 一 3— （6—メタンスルホニルピリ ジン一 3—ィルォキシ） — N_ (1—メチルー 1H—ピラゾール—3—ィル） ベ ンズアミド、 5— (2—クロ口 _ 1—メチルーエトキシ) 一 3— （6—エタンス ルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） 一 N— （1—メチルー 1H—ピラゾールー 3一ィル) ベンズアミド、 5—（2—フルオロー 1 _フルォロメチルーエトキシ） -N- (イソキサゾ一ルー 3 _ィル） 一 3— (6—メタンスルホニルピリジン— 3一ィルォキシ） ベンズアミド、 5— (2—フルオロー 1一フルォロメチル—エト キシ)一 3— (6—メタンスルホ二ルビリジン— 3—ィルォキシ） -N- (ピリジ ンー 2—ィル）ベンズアミド、 5—(2—フルオロー 1—フルォロメチルーェトキ シ)一 3— (6 _メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ) 一 N— (3—メチ ルー [1， 2, 4] ーチアジアゾールー 5—ィル) ベンズアミド、 3― (4ージ メチルスルファモイルフエノキシ) -5- (2—ヒドロキシ— 1—メチルーエト キシ） 一 N— (1ーメチルー 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル) ベンズアミド、 3― (3—クロ口一 4—メタンスルホニルフエノキシ） 一5— （2—ヒドロキシー 1 —メチルーエトキシ） — N— ( 1 _メチル _ 1 H—ピラゾールー 3 _ィル) ベン ズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） — N— (1—メチル — 1H—ピラゾ一ルー 3—^ fル） 一 3— （ピリジン一 3 Γルォキシ） ベンズァ ミド、 5— (2—フルオロー 1—フルォロメチル—エトキシ） — N— (1—メチ ルー 1H—ピラゾールー 3—ィル) —3— (ピリジン一 3—ィルォキシ） ベンズ アミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1—メチル—エトキシ） 一 N— （1ーメチルー 1H—ピラゾール— 3—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィルォキシ） ベンズアミ ド、 5— （2—フルオロー 1一フルォロメチル—エトキシ） 一 N— (1—メチル 一 1H—ピラゾール—3—ィル） 一 3— （ピリジン— 4—ィルォキシ） ベンズァ ミド、 5— (2—フルオロー 1—フルォロメチルーエトキシ) _3— （3—フル オロー 4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾー ルー 3—ィル） ベンズアミド等である化合物が好ましく、 中でも例えば 5—イソ プロポキシ一 3— (4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— (4—メチルチア ゾ一ルー 2—ィル） 一べンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1一メチル—エト キシ） 一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） —N—チアゾ一ル _ 2—ィル 一べンズアミド、 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一5— （テトラヒド 口フラン— 3—ィルォキシ） —N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 3— (4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— (2—メトキシー 1—メチル一エト キシ） —N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 3— （4一メタンスルホ二 ルフエノキシ） 一 5— (2—メトキシー 1ーメトキシメチルーエトキシ） — N— チアゾ一ル—2—ィルーベンズアミド、 3— （2—フルオロー 4—メタンスルホ ニルフエノキシ） 一 5一イソプロポキシ _N_チアゾ一ルー 2—ィルーベンズァ ミド、 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一5— （1—メトキシメチルー プロボキシ） 一 N— (4—メチルーチアゾ一ルー 2一ィル) 一べンズアミド、 3 一 （4一メタンスルホニルフエノキシ） _5— （3—メトキシー 1ーメチループ ロポキシ） 一 N—チアゾ一ル— 2—ィルーベンズアミド、 N— (4ーヒドロキシ メチルーチアゾール—2—ィル） 一 5—イソプロポキシ一 3— (4—メタンスル ホニルフエノキシ） —ベンズアミド、 N— （イソォキサゾール—3—ィル） —3 一 ( 4 _メタンスルホニルフエノキシ) -5- (1ーメトキシメチループロポキ シ） —ベンズアミド、 3 - (4—メタンスルホニルフエノキシ） - 5 - (1—メ トキシメチループロボキシ） — N— [1， 3, 4] チアジアゾ一ルー 2—ィルー ベンズアミド、 5— （1—ヒドロキシメチル—プロボキシ） —3— (4—メタン スルホニルフエノキシ) -N- (4ーメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） —ベンズ アミド、 N— （4ーヒドロキシメチルーチアゾ一ル— 2—ィル） 一 3— (4—メ タンスルホエルフエノキシ) —5— （1ーメトキシメチループロボキシ） 一ベン ズアミド、 5—イソプロポキシ一3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N 一 （チアゾロ [5， 4-b] ピリジン— 2—ィル） 一べンズアミド、 5— （2— ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ）一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） —N—チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィルーベンズアミド、 5— （3— ヒドロキシ— 2—メチループ口ピル）一 3_ (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—チアゾール— 2—ィルーベンズアミド、 5— (3—ヒドロキシー 1ーメチ ループロボキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—チアゾール 一 2—ィルーベンズアミド、 5—（2—ァセチルアミノー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベン ズアミド、 N— [4- (1ーヒドロキシーェチル） 一チアゾール—2—ィル] 一 5一イソプロボキシ— 3—（4—メタンスルホニルフエノキシ）一べンズアミド、 5 - (2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） 一3— (4—メタンスルホニル フエノキシ） 一 N—ピリジン一 2—ィル一ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ —エトキシ） -3- ( 4 _メタンスルホニルフエノキシ) 一 N—チアゾ一ルー 2 一^ Γルーベンズアミド、 5_ (2—ヒドロキシーシクロペンチルォキシ） —3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 N—チアゾ一ル— 2—ィル—ベンズアミ ド、 N— （4—ァセチルーチアゾ一ルー 2—ィル） —5— (2—ヒドロキシー 1 ーメチルーエトキシ) - 3 - (4一メタンスルホエルフエノキシ） 一べンズアミ ド、 5 - (2—ヒドロキシ— 1—メチル—エトキシ） -N- (4—ヒドロキシメ チル—チアゾ一ル— 2—ィル） - 3 - ( 4 _メタンスルホニルフエノキシ) 一べ ンズアミド、 N— [4— （1—ヒドロキシ—ェチル） 一チアゾ一ルー 2—ィル] 一 5— (2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） —3— (4—メタンスルホ二 ルフエノキシ) —ベンズアミド、 3― (3—フルオロー 4—メタンスルホニルフ エノキシ) 一 5— (2—ヒドロキシ— 1—メチル—エトキシ) —N—チアゾ一ル — 2—ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） ― 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） — N— ( [1, 2, 4] チアジアゾ一 ルー 5—ィル） 一べンズアミド、 N— （4ーヒドロキシメチル—チアゾ一ルー 2 一ィル） —3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一5— （2—メトキシ一 1 ーメチルーエトキシ） —ベンズアミド、 6— [5—イソプロポキシ— 3— （4— メタンスルホニルフエノキシ） 一べンゾィルァミノ] ニコチン酸、 5— （2—ヒ ドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） 一 N— (イソキサゾ一ルー 3—ィル） 一 3— (4—メタンスルホエルフエノキシ） 一べンズアミド、 N— （5—ヒドロキシメ チルーチアゾ一ルー 2—ィル） — 5—イソプロポキシ— 3— (4—メタンスルホ ニルフエノキシ） 一べンズアミド、 N— [4- (1ーヒドロキシ—ェチル） ーチ ァゾールー 2—ィル] 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （2— メトキシー 1—メチルーエトキシ） 一べンズアミド、 N— (4—ヒドロキシメチ ルーチアゾ一ルー 2 Γル） 一 3— （4—メタンスルホエルフエノキシ） —5— (テトラヒドロフラン一 3—ィルーォキシ） 一べンズアミド、 5_ (2—ヒドロ キシ一 1—メチル—エトキシ） —3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N 一 （2—メチルチアゾールー 4—ィル） 一べンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ 一 1—メチル—エトキシ）一 3—（4一メタンスルホニルフエノキシ;） -N- (4 —メトキシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） 一べンズアミド、 N— [4— (1一 ヒドロキシーェチル) 一チアゾ一ル _ 2—ィル] 一 3— (4一メタンスルホニル フエノキシ） —5— (2—メトキシ— 1一メチル一エトキシ） —ベンズアミド、 N— [4— （1ーヒドロキシ—ェチル） 一チアゾールー 2—ィル] 一 3— (4- メタンスルホエルフエノキシ）一 5— (テトラヒドロフラン一 3—ィルーォキシ） 一べンズアミド、 N— [4- (1—ヒドロキシーェチル） —チアゾールー 2—^ Γ ル] 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （テトラヒドロフラン一 3ーィルーォキシ) 一べンズアミド、 N - (2, 5—ジメチルチアゾールー 4一 ィル) -5- (2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ) -3- (4—メタンス ルホニルフエノキシ) 一べンズアミド、 3— (5—ァセチルーピリジン一 2 ( ルーォキシ）— 5—イソプロポキシ一 N—チアゾ一ル— 2一ィル—ベンズアミド、 5—イソプロポキシ一3— (2—ォキソ— 1， 2—ジヒドローピリジン一 4一^ Γ ルーォキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィル—ベンズアミド、 5一イソプロポキシ —3— （2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ—ピリジン一 3—ィルーォキシ） — N— チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （2—ォキソ - 1, 2—ジヒドローピリジン— 3—ィル—ォキシ） — N—チアゾロ [5， 4一 b] ピリジン一 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ— 3— ( [1， 3, 4] チアジアゾール—2—ィルスルファニル） — N—チアゾロ [5, 4— b] — ピリジン一 2ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3 _チアゾールー 2— ィルスルファ二ルー N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロボ キシー 3— ( [1， 3, 4] チアジアゾールー 2—ィルスルファニル） 一 N—チ ァゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— (5—メチルー [1， 3， 4] チアジアゾ一ルー 2—ィルスルファニル） 一 N—チアゾールー 2 —ィル—ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 N— (4ーメチルーチアゾールー 2—ィル） 一 3— （ [1, 3, 4] チアジアゾール 一 2—ィルスルファニル） 一ベンズアミド、 5— (3—ヒドロキシー 1一メチル 一プロボキシ） 一 N— （4—メチルーチアゾ一ル— 2—ィル） 一 3— （ [1， 3, 4] チアジアゾール—2—ィルスルファニル） —ベンズアミド、 5— (2—ヒド 口キシ— 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （ [1， 3, 4] チアジアゾールー 2— ィルスルファニル） 一 N—チアゾールー 2—ィル—ベンズアミド、 5一 (2—ヒ ドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエニルスル ファニル） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 3一 (3—フルオロー フエ二ルチオ） —5— （2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） — N—チアゾ 一ルー 2—ィルーベンズアミド、 5—（2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） 一 3— (ピリジン一 4ーィルスルファニル) 一 N_チアゾ一ルー 2一^「ルーベン ズアミド、 5- (2—ヒドロキシー 1一メチル一エトキシ） -3- (6—メチル 一ピリジン一 3ーィルスルファニル) —N—チアゾールー 2一ィル—ベンズアミ ド、 5― (2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） -3~ (4一メタンスルホ ニルフエノキシ） 一 N— （3—メチル— [1， 2, 4] ーチアジアゾ一ルー 5— ィル） 一べンズアミド、 5— （ヒドロキシー 1一メチルエトキシ） 一 3— (4— メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— (3—メトキシー 1， 2， 4—チアジアゾ —ルー 5—ィル）ベンズアミド、 5― (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ) — N— （3—イソプロピル一 [1， 2, 4] 一トリァゾールー 5—ィル） —3— (4一メタンスルホニルフエノキシ） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1 ーメチルーエトキシ) — N— [4一 （1—ヒドロキシー 1ーメチルーェチル） ― チアゾール—2—^ Γル] 一 3— （4—メタンスルホエルフエノキシ） ベンズアミ ド、 5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホ ニルフエノキシ） — N— （1ーメチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズァ ミド、 5— （1ーヒドロキシメチル—プロボキシ） —3— （4一メタンスルホ二 ルフエノキシ） 一N— （ピリジン一 2—ィル） ベンズアミド、 5— (1〜ヒドロ キシメチルー 2—メチル一プロボキシ） —3— (4—メタンスルホニルフエノキ シ） 一 N— （チアゾール—2—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1 —メチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） -N- (ビラ ゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 N— (5, 6—ジヒドロー 4H—シクロペン 夕チアゾ一ルー 2一^ fル） —5— （2—ヒドロキシ— 1—メチル—エトキシ） 一 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) ベンズアミド、 5— （1—ヒドロキシ メチループロボキシ） 一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （1一 メヂルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 3— (3—フルオロー 4 一メタンスルホエルフエノキシ) -5- (2—ヒドロキシ— 1一メチル一ェトキ シ） 一 N— （1—メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 3—（4 一メタンスルホニルフエノキシ)一 5— (2 -メトキシー 1—メチルーエトキシ） -N- (ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— (4—ェチルスルホニルフ エノキシ） 一 5— （2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） 一 N— （1ーメチ ルー 1H—ピラゾ一ル一 3—ィル) ベンズアミド、 3 - (6—エタンスルホニル ピリジン— 3—ィルォキシ） 一 5— (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 N— （1ーメチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3 - (4- エタンスルホニルフエノキシ) -5- (2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ） -N- (イソキサゾ一ルー 3—ィル) ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1 —メチル—エトキシ） —3— ( 4一イソプロピルスルホニルフエノキシ) — N— (1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル) ベンズアミド、 5一 ( 2 -ヒドロ キシー 1ーメチルーエトキシ） —N— (4ーヒドロキシー 4—メチルー 4， 5， 6, 6 a—テトラヒドロー 3 aH—シクロペン夕チアゾ一ル— 2—ィル） 一 3— (4一メタンスルホニルフエノキシ） ベンズアミド、 3— （4—ァセチルフエノ キシ） —5— （2—ヒドロキシ _ 1ーメチルーエトキシ） 一 N— （1ーメチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1ーメチ ルーエトキシ） 一 3— （6—メタンスルホ二ルビリジン— 3—ィルォキシ） — N ― (1—メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 5— (2—ヒド 口キシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— (4—メトキシカルポニルァミノメチル ーフエノキシ） 一 N— (3—メチル—1， 2， 4ーチアジアゾールー 5—ィル） ベンズアミド、 5— （1—ヒドロキシメチループロボキシ） —3— （6—メタン スルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） — N— (1—メチル _ 1H—ピラゾール 一 3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—メタンスルホ二ルビリジン— 3—ィルォ キシ） —5— （1ーメトキシメチループロボキシ） — N— (1—メチル— 1H— ピラゾールー 3—^ Γル） ベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （6—メタン スルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） —N— （1—メチルー 1H—ピラゾール —3—ィル） ベンズアミド、 5— (2—フルオロー 1一フルォロメチル—エトキ シ） 一3— （6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 N— (1—メ チルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 3— (6—エタンスルホニ ルピリジン一 3—ィルォキシ）一 5—（2—ヒドロキシ _ 1—メチルーエトキシ） — N— （イソキサゾ一ルー 3 _ィル） ベンズアミド、 3— （6—メタンスルホ二 ルビリジン一 3—ィルォキシ） —5— (1—メトキシメチル—プロボキシ） 一 N 一 （ピラゾール—3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—エタンスルホニルピリジ ン— 3—ィルォキシ） 一 5— （1ーヒドロキシメチループロボキシ） — N (1— メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル)ベンズアミド、 5一（6—エタンスルホニ ルピリジン一 3—ィルォキシ)一 3一 (2—メトキシ一 1一メチル—エトキシ) - N— ( 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 3 _ィル) ベンズアミド、 3 - (6—ェ タンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ) -5- (2—メトキシー 1一メチル 一エトキシ） — N— (ピラゾールー 3—ィル） 一べンズアミド、 N— （1ーェチ ルー 1H—ピラゾ一ル一 3—ィル) - 5 - (2—ヒドロキシ _ 1一メチル—エト キシ） -3- (6—メタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ）ベンズアミド、 5 - (2—フルオロー 1—フルォロメチルーエトキシ） - 3 - (6—メタンスル ホニルピリジン— 3—ィルォキシ） — N— （ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミ ド、 3— （6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） —5— （2—メト キシ— 1ーメチルーエトキシ） 一 N— (1—メチル— 1H—ピラゾール—3—ィ ル） ベンズアミド、 3— (6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） 一 5 _イソプロポキシ一 N— (ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— (6— エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 5—イソプロポキシ—N_ (1 ーメチルー 1H—ピラゾール一3—ィル） ベンズアミド、 3— (6—エタンスル ホニルピリジン _ 3—ィルォキシ） —5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエト キシ） 一 N— （ピラゾールー 3 _ィル） ベンズアミド、 3— （6—ェ夕ンスルホ 二ルビリジン一 3—^ Γルォキシ） —5— (2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキ シ） —N -チアゾールー 2一^ Γルーベンズアミド 5— (2—フルオロー 1—メチ ルーエトキシ） - 3 - (6—メタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ) — N 一 （1—メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 5_(2—フルォ 口— 1一フルォロメチルーエトキシ)— 3― (6—メタンスルホニルピリジン— 3 一ィルォキシ） 一 N— （3—メチル— [1， 2， 4] —チアジアゾール一5—ィ ル） ベンズアミド、 3— (4—ジメチルスルファモイルフエノキシ） 一 5— （2 —ヒドロキシ一 1ーメチルーエトキシ） 一 N— (1—メチル— 1H—ピラゾール —3—ィル） ベンズアミド、 3― (3—クロ口一 4—メタンスルホニルフエノキ シ） 一 5— （2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） — N— (1—メチル— 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド等である化合物がより好ましく、 例え ば 5— （2—ヒドロキシ— 1 _メチル—エトキシ） —3— （4一メタンスルホ二 ルフエノキシ） —N—チアゾールー 2—ィル—ベンズアミド、 3一 (4一メタン スルホニルフエノキシ) 一 5— (テトラヒドロフラン一 3—ィルォキシ) 一 N— チアゾ一ル— 2—ィル—ベンズアミド、 3 - (4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 5— （2—メトキシー 1—メチルーエトキシ） —N—チアゾールー 2—ィル— ベンズアミド、 3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) - 5 - (1ーメ卜キシ メチループロポキシ) 一 N— (4—メチル—チアゾ一ルー 2—ィル) 一べンズァ ミド、 N— （4—ヒドロキシメチル—チアゾール— 2—ィル） —5—イソプロボ キシー 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） —ベンズアミド、 N— (イソォ キサゾ一ルー 3—ィル） 一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） — 5— (1 —メトキシメチループロボキシ） 一べンズアミド、 3— （4—メタンスルホニル フエノキシ） 一5— (1—メトキシメチル—プロボキシ） 一 N— [1， 3, 4] チアジアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 5— （1ーヒドロキシメチル—プロ ポキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一N— （4—メチル—チア ゾ一ル—2—ィル） —ベンズアミド、 N— （4ーヒドロキシメチルーチアゾール 一 2—ィル） 一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （1ーメトキシ メチループロポキシ） 一べンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— （4—メタン スルホニルフエノキシ） — N— (チアゾロ [5, 4— b] ピリジン— 2—ィル） 一べンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4— メ夕ンスルホニルフエノキシ) 一 N—チアゾロ [5， 4-b] 'ピリジン一 2—ィ ルーベンズアミド、 N— [4- (1ーヒドロキシーェチル） 一チアゾール—2— ィル] 一 5—イソプロポキシ一 3— (4—メタンスルホエルフエノキシ） —ベン ズアミド、 5— （2—ヒドロキシ _ 1一メチル一エトキシ） —3— (4—メタン スルホニルフエノキシ） 一N—ピリジン一 2—ィル—ベンズアミド、' 5— (2— ヒドロキシーシクロペンチルォキシ) - 3 - (4—メタンスルホニルフエノキシ) —N—チアゾール—2—ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1ーメチ ル—エトキシ） 一 N— (4ーヒドロキシメチルーチアゾール—2—ィル) 一 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一べンズアミド、 N— [4— ( 1 _ヒドロ キシ—ェチル） —チアゾ一ル—2—ィル] 一 5— (2—ヒドロキシー 1—メチル 一エトキシ） —3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一べンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ) - 3 - (4一メタンスルホニルフエ ノキシ） -N- ( [1， 2, 4] チアジアゾールー 5 _ィル) 一べンズアミド、 N— (4ーヒドロキシメチル—チアゾールー 2一ィル) —3— （4—メタンスル ホニルフエノキシ) 一 5— (2—メトキシー 1ーメチルーエトキシ） 一べンズァ ミド、 N- [4— (1ーヒドロキシ—ェチル) 一チアゾールー 2—ィル] —3— (4—メタンスルホニルフエノキシ) - 5 - (2—メトキシー 1—メチルーエト キシ) 一べンズアミド、 N— (4—ヒドロキシメチルーチアゾ一ル— 2—ィル） - 3 - (4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 5— (テトラヒドロフラン一 3— ィルーォキシ） 一べンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— (2—メチルチアゾールー 4 一ィル） 一べンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） —3 一 （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (4—メトキシメチルーチアゾ一 ルー 2—ィル） 一べンズアミド、 N- [4— (1—ヒドロキシーェチル) 一チア ゾール一2—ィル] —3— （4一メタンスルホユルフェノキシ） —5— （2—メ トキシー 1ーメチルーエトキシ） 一べンズアミド、 N— [4- (1—ヒドロキシ ーェチル） 一チアゾールー 2—ィル] 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （テトラヒドロフラン一 3—ィルーォキシ） 一べンズアミド、 N— [4一 (1ーヒドロキシ—ェチル） —チアゾ一ルー 2—ィル] —3— (4—メタンスル ホエルフエノキシ） 一 5— （テトラヒドロフラン一 3—^ fル―ォキシ） 一べンズ アミド、 N— (2, 5—ジメチルチアゾール—4—ィル） —5— (2—ヒドロキ シー 1ーメチルーエトキシ) - 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一ベン ズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— ( [1, 3， 4] チアジアゾ一ルー 2—ィ ルスルファニル） —N—チアゾロ [5, 4一 b] —ピリジン _ 2ィル—ベンズァ ミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） — 3_ ( [1， 3， 4] チアジアゾール— 2—ィルスルファニル） —N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズ アミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ） 一3— （4—メタンス ルホニルフエノキシ） — N— (3—メチルー [1， 2, 4] ーチアジアゾール— 5_ィル） 一べンズアミド、 5— （2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） ― 3一 ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) -N- (1—メチル _ 1H—ピラゾー ルー 3 _ィル） ベンズアミド、 5— (1—ヒドロキシメチル—プロボキシ） 一 3 一 （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (1ーメチルー 1H—ピラゾール —3—ィル） ベンズアミド、 3— (3—フルオロー 4—メタンスルホニルフエノ キシ） —5— (2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） — N— （1—メチル— 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド、 3 - (6—エタンスルホニルピリ ジン一 3—ィルォキシ) 一 5— (2—ヒドロキシー 1—メチル一エトキシ) 一 N 一 (1 _メチル— 1H—ピラゾール— 3 fル） ベンズアミド、 5 - (2—ヒド 口キシー 1ーメチルーエトキシ） —3— （6—メタンスルホニルピリジン— 3 _ ィルォキシ）一 N—（1—メチルー 1H—ピラゾール— 3—ィル）ベンズアミド、 5一 (2—フルオロー 1 _フルォロメチルーエトキシ） - 3 - (6—メタンスル ホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3 —ィル）ベンズアミド、 3— （6—エタンスルホニルピリジン _ 3—ィルォキシ） - 5 - (2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） 一 N— （イソキサゾ一ルー 3 一ィル） ベンズアミド、 5— （2—フルオロー 1一フルォロメチル—エトキシ） - 3 - (6—メタンスルホ二ルビリジン一 3—ィルォキシ) 一 N— (ピラゾール —3—ィル） ベンズアミド、 3— （6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォ キシ）一 5—イソプロポキシ一 N—（1—メチル—1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ίド等である化合物が特に好ましい。
また、 本発明に係るヘテロァリール力ルバモイルベンゼン誘導体は、 薬学的に 許容される塩として存在することができる。 当該塩としては、 酸付加塩又は塩基 付加塩を挙げることができる。
本発明に係る化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァステレ ォ異性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。 こ れらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。 更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言 うまでもない。
本発明の化合物はダルコキナーゼ活性化作用を有することから、 糖尿病の治療 薬及び/又は予防薬として、 さらには糖尿病の合併症の治療薬及び/又は予防薬 として有用である。
ここで、 糖尿病の合併症とは、 糖尿病を発症することにより併発する疾病のこ とであり、当該糖尿病の合併症としては、例えば糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、 糖尿病性神経症、 糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。
本発明に係る化合物は、 ィンスリン依存性糖尿病 （ I DDM、 i n s u 1 i n de p end e n t d i ab e t e s me l l i t u s) とィンスリン 依 存性糖尿病 (NIDDM non- i n s u l i n de p enden t d i ab e t e s me l l i t u s) のどちらのタイプの糖尿病にも適応可能であ る。
また、 ィンスリン依存性糖尿病 （ I DDM、 i n s u l i n de p e nd e n t d i ab e t e s me l l i t u s) は、 遺伝的なィンスリン分泌低下 と骨格筋でのィンスリン抵抗性の素因に、 肥満によるィンスリン抵抗性が加わる ことにより発症に至り、 おもに成人発症であると考えられている。 なお、 当該ィ ンスリン依存性糖尿病は、 その素因により、 I型と I I型という分類が提唱され ている。
本発明に係る化合物は、 I型インスリン依存性糖尿病のみならず、 従来の糖尿 病薬では、 十分な血糖値の低下を達成することが不可能であった I I型糖尿病に ついても、 有用であると考えられる。 また、 I I型糖尿病においては、 摂食後高血糖の程度が健常人に比べて長時間 持続することが顕著であるが、 本発明に係る化合物は、 この I I型糖尿病に対し ても有用である。
【発明の実施の形態】
以下に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る化合物 （I ) は、 公知の反応手段を用いるか、 或いはそれ自体公 知の方法に従って容易に製造することができる。なお、本発明に係る化合物（I ) は、 通常の液相における合成法のみならず、 近年発達の目覚ましい例えばコンビ ナトリアル合成法やパラレル合成法等の固相を用いた方法によっても製造するこ とができる。
本発明に係る化合物は、 好ましくは例えば以下の方法により製造することがで ぎる。
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
(6) (7)
Figure imgf000076_0003
(1-1)
[式中、 Rは低級アルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示し、 その他の記号は 前記定義に同じ]
(工程 1— 1) 本工程は、 3, 5—ジヒドロ安息香酸 （l a) の有する力ルポ キシル基に保護基を導入することにより、 化合物 （1) を製造する方法である。 化合物 （1) の有する力ルポキシル基の保護基 Rは、 工程 1乃至 3において、 力 ルポキシル基の保護基として作用し、 かつ、 工程 4において容易に除去すること ができるものであれば、 いかなるものであってもよいが、 例えばメチル基、 ェチ ル基、 t e r t—プチル基等の直鎖又は分岐を有する低級アルキル基、 2—ヨウ 化工チル基、 , 2, 2—トリクロ口ェチル基等のハロゲン化低級アルキル基、 ァリル基、 2—プロぺニル基、 2—メチルー 2—プロぺニル基等の低級アルケニ ル基、 ベンジル基、 PMB基等のァラルキル基等を挙げることができる。
このような力ルポキシル基の保護基 Rの導入及び除去方法については、 文献記 , 載の方法 （例えばプロテクティブ グループス ィ オーガニック シンセシ ス (P r o t e c t i ve Gr ou s i n Or gan i c Syn t e s i s) , T. W. Gr e e n著、 第 2版、 J ohn Wi l ey&S on s 社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （1) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 1) 本工程は、 酢酸銅及び塩基の存在下、 化合物 （1) と p—メチルチ オフェニルホウ酸 (2) とを反応させることにより、 5—ヒドロキシ一 3— (4 ーメチルチオフエノキシ） 安息香酸エステル (3) を製造する方法である。 用いられる P—メチルチオフエニルホウ酸 （2) の量は、 化合物 （1) 1当量 に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは 1乃 2. 5当量である。
酢酸銅の他に硝酸銅を用いることができるが、 酢酸銅がより好ましい。
用いられる酢酸銅又は硝酸銅の量は、 通常 0. 1乃至 5当量、 好ましくは、 1 乃至 1. 5当量である。
用いられる塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン等が挙げられ、 これらのうち、 トリェチルァミンが好ましい。
用いられる塩基の量は、通常 0乃至 10当量、好ましくは 4乃至 6当量である。 反応温度は、 通常 0度乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 15乃至 30度で ある。
本工程における反応時間は、 通常 2乃至 48時間、 好ましくは、 12時間であ る。
本工程において用いられる反応溶媒は、 反応に支障をきたさないものでないな らばいずれのものを用いてもよいが、 例えば塩化メチレン、 ァセトニトリル、 ト ルェン等が挙げられ、 これらのうち、 塩化メチレンが好ましい。
このようにして得られる化合物 （3 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 2 ) 本工程は、 塩基の存在下、 上記工程 1で得られた化合物 （3 ) とハ ロゲン化アルキル （4 ) とを反応させることにより、 化合物 （5 ) を製造する方 法である。
用いられる化合物 （4 ) としては、 本工程における反応が支障なく進行して、 化合物（5 )を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、 ヨウ化工チル、 2—臭化プロピル、 臭化シクロペンチル、 2—ブロモエタノール 等が挙げられ、 これらのうち、例えば、 2—臭化プロピル、臭化シクロペンチル、 等が好ましく、 2—臭化プロピルがより好ましい。
用いられる化合物（4 )の量としては、化合物（3 ) 1当量に対して、通常 0 . 5乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
用いられる塩基としては、 例えば炭酸カリウム、 ジイソプロピルアミン等が挙 げられ、 これらのうち、 炭酸カリウムが好ましい。
用いられる塩基の量は、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1 . 5乃至 3当量で ある。
反応温度は、 通常 0度乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 2 5乃至 4 0度で ある。
反応時間は、 通常 1乃至 1 2時間、 好ましくは 4乃至 8時間である。
本工程において用いられる反応溶媒は、 反応に支障をきたさないものでないな らばいずれのものを用いてもよいが、 N， N—ジメチルホルムアミドが好ましい。 このようにして得られる化合物 （5 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減 圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する か、 又は単離精製することなく次工程に付すことができる。 (工程 3) 本工程は、 上記工程 2で得られた化合物 （5) と mCPBAとを反 応させることにより、 化合物 （6) を製造する方法である。 本工程において用い られる酸化反応は、 文献記載の方法 （例えばブラウン （B r own. D) ら著、 「シンプル ピリミジンズ. X. フォーメーション アンド リアクティビティ ォブ 2—， 4-, アンド 5—ピリミジニル スルホンズ アンド スルホキ シズ (S imp l e py r imi d i ne s. X. The f o rma t i on and r e a c t i v i t y o f 2―, 4―, and 5— p y r i m i d i n y 1 s u 1 f o n e s and s u l f ox i de s) 、 ジ ヤーナル ォブ ケミカル ソサエティ [セクション] C オーガニック （J o u r n a 1 o f t he Chemi c a l S o c i e t y [S e c t i on] C： Or an i c) 、 第 7巻、 1967年、 p 568— 572) 、 そ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。 用いられる mCPBAの量は、 化合物 （5) 1当量に対して、 通常 2乃至 10 当量、 好ましくは 3乃至 4当量である。
反応時間は、 通常 10分乃至 12時間、 好ましくは 30分乃至 1時間である。 反応温度は、 通常一 78乃至 15度、 好ましくは 0乃至 10度である。
用いられる反応溶媒は、 反応に支障をきたさないものならばいずれのものを用 いてもよいが、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム等が挙げられ、これらのうち、 クロ口ホルムが好ましい。
このようにして得られる化合物 （6) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 再沈殿、 溶媒抽出、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 4) 本工程は、 上記工程 3で得られた化合物 （6) の有するカルポキシ ル基の保護基 Rを除去して、 化合物 （7) を製造する方法である。
力ルポキシル基の保護基 Rの除去方法は、 前記文献記載の方法 （例えばプロテ クティブ グループス イン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i V e Gr ou s i n Or n i c Syn t he s i s) > T. W. G r e en著、 第 2版、 J ohn Wi l ey&Son s社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ る。
このようにして得られる化合物 （7) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 5) 本工程は、 上記工程 4で得られた化合物 （7) と下記式 （8)
Figure imgf000080_0001
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表されるァミノ化合物とを反応させること により、 本発明に係る化合物 （1— 1) を製造する方法である。
本反応は文献記載の方法 （例えば、 ペプチド合成の基礎と実験、 泉屋信夫他、 丸善、 1983年、 コンプリへンシブ オーガニック シンセシス （Comp r e h e n s i v e Or gan i c S y n t h e s i s) 、 第 6卷、 P e r g amon P r e s s社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより、 通常のアミド形成反応を行えばよく、 即ち、 当 業者に周知の縮合剤を用いて行う力 或いは、 当業者に利用可能なエステル活性 化方法、 混合酸無水物法、 酸クロリド法、 カルポジイミド法等により行うことが できる。 このようなアミド形成試薬としては、 例えば塩化チォニル、 塩化ォキザ リル、 N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーメチルー 2—ブロモピリ ジニゥムアイオダイド、 N, N' —カルボニルジイミダゾール、 ジフエ二ルフォ スフオリルクロリド、 ジフエニルフォスフォリルアジド、 N, N' 一ジスクシ二 ミジルカルボネート、 N， N' 一ジスクシ二ミジルォキザレート、 1—ェチルー 3- (3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド塩酸塩、クロロギ酸ェチル、 クロ口ギ酸ィソブチル又はべンゾトリァゾー 1一ィル—ォキシートリス （ジメチ ルァミノ） フォスフォニゥムへキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、 中で も例えば塩化チォニル、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミド塩酸塩、 N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド又はべンゾトリア ゾー 1一ィル—ォキシートリス （ジメチルァミノ） フォスフォニゥムへキサフル オロフォスフェイト等が好適である。 またアミド形成反応においては、 上記アミ ド形成試薬と共に塩基、 縮合補助剤を用いてもよい。 用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルアミ 、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリジ ン、 N—メチルピペリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 1 , 8—ジァザビシク 口 [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7—ェン （D B U) 、 1 , 5—ァザビシクロ [ 4. 3 . 0 ] ノナー 5—ェン （D B N) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン又はイソキノリン 等の芳香族ァミン等が挙げられ、中でも例えば第 3級脂肪族アミン等が好ましく、 特に例えばトリェチルァミン又は N， N—ジイソプロピルェチルァミン等が好適 である。
用いられる縮合補助剤としては、 例えば N -ヒドロキシベンゾトリァゾール水 和物、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシ一 5—ノルボルネンー 2， 3—ジカルポキシイミド又は 3—ヒドロキシー 3， 4—ジヒドロ— 4—ォキソ— 1 , 2 , 3—べンゾトリアゾ一ル等が挙げられ、 中でも例えば N—ヒドロキシべ ンゾトリァゾール等が好適である。
用いられる化合物 （8 ) の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類、 その他の 反応条件により異なるが、 カルボン酸誘導体 （7 ) 又はその反応性誘導体 1当量 に対して、 通常 0 . 1乃至 1 0当量、 好ましくは 0 . 5乃至 3当量である。
用いられるアミド形成試薬の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類、 その他 の反応条件により異なるが、 通常カルボン酸化合物 （7 ) 又はその反応性誘導体 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応 条件により異なるが、 カルボン酸化合物 （7 ) 又はその反応性誘導体 1当量に対 して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
用いられる塩基の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件に より異なるが、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 5当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 例えば不活性溶媒が挙げられ、 反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 酢酸 ェチルエステル、 酢酸メチルエステル、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 キシレン、 トルエン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン又はそ れらの混合溶媒が挙げられるが、 好適な反応温度確保の点から、 例えば塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、 ァセトニトリル又は N, N—ジ メチルホルムアミド等が好ましい。
本工程における反応温度は、 通常一 78度乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは 0 乃至 30度である。
本工程における反応時間は、 通常 0. 5乃至 96時間、 好ましくは 3乃至 24 時間である。
本工程において用いられる塩基、 アミド形成試薬、 縮合補助剤は、 1種又はそ れ以上組み合わせて、 使用することができる。
本工程において製造される化合物 （1_1) の B環上の置換基 R3が保護基を 有している場合には、 当該保護基を必要に応じて除去することができる。 当該保 護基の除去は、 文献記載の方法 （プロテクティブ グループス イン オーガ二 ック シンセシス ： r o t e c t i v e Gr oup s . i n Or g an i c Syn t he s i s) 、 T. W. Gr e en著、 第 2版、 J ohn Wi l ey&Son s社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る化合物 (1— 1) は、 公知の分離精製手 段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等 により単離精製することができる。
また、 前記工程 3において製造される化合物 （5) は、 以下の方法によっても 製造することができる。
Figure imgf000082_0001
(3) (5)
[式中、 各記号は前記定義に同じ] (工程 6) 本工程は、 前記工程 1において製造された化合物 （3) とアルコー ル化合物（9) とを反応させることにより、化合物（5) を製造する方法である。 本反応は、 いわゆる光延反応であり、 ホスフィン化合物及びァゾ化合物の存在 下、 文献記載の方法 （例えばミツノブ （M i t s unobu. 〇） 著、 「ュ一ス ォブ ジェチル ァゾジカルポキシレート アンド トリフエニルホスフィン イン シンセシス アンド トランスフォーメーション ォブ ナチュラル プ 口夕クッ (The u s e o f d i e t hy l az od i c a r boxy l a t e and t r i p eny l p o s ph i n e i n s y n t e s i s and t r an s f o rma t i on o f n a t u r a l p r odu c t s)」 、 シンセシス （S y n t h e s i s)、第 1卷、 1981年、 p i— 28) ) 、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り行うことができる。
本工程において用いられるアルコール化合物 （9) の量は、 化合物 （3) 1当 量に対して、 通常 0. 5乃至 10当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
本工程において用いられるホスフィン化合物としては、 通常例えばトリフエ二 ルホスフィン、 トリェチルホスフィン等が挙げられる。
用いられるホスフィン化合物の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 5乃至 10当量であり、 好ましくは 1乃至 3当量である。
用いられるァゾ化合物としては、 例えばジェチルァゾジカルボキシレ一ト、 ジ イソプロピルァゾジカルポキシレート等が挙げられる。
用いられるァゾ化合物の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 10当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
本工程における反応時間は、 通常 1乃至 48時間、 好ましくは 4乃至 12時間 である。
本工程における反応温度は、 通常 0度乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 1 5乃至 30度である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 具体的には、 例えばテトラヒドロフラン、 トルエン等が挙 げられる。 このようにして得られる化合物 （I一 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 再沈殿、 溶媒抽出、 結晶化、 クロマトグラフィー等により単離精 製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
また、 本発明に係る化合物 （1—2) は、 下記式の方法によっても製造するこ とができる。 )2
Figure imgf000084_0001
(1) (10)
Figure imgf000084_0002
(1-2)
[式中、 各記号は前記定義に同じ]
(工程 7) 本工程は、 前記工程で得られた化合物 （1) と化合物 （4) とを反 応させることにより、 化合物 （10) を製造する方法である。
本反応は、 前記工程 2と同様の方法で行えばよい。
化合物 （1) に対するハロゲンアルキル化合物 （4) の当量数、 反応温度、 反 応時間等の反応条件は、 前記 2と同様の方法又はそれに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより行うことができる。 (工程 8) 本工程は、 前記工程 7で得られた化合物 （10) と下記式 （1.1)
Figure imgf000085_0001
(11)
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表されるホウ酸誘導体とを反応させること より、 化合物 （12) を製造する方法である。
R 1に保護基が必要な場合には、 R 1の種類に応じて必要な保護基を導入するこ とができる。 該 R1の保護基は、 工程 8乃至 10において R 1の保護基として作 用し、 その後容易に除去され、 本発明に係る化合物 （1—2) を得ることができ るものであれば、 いかなる基であってもよい。
該 R1の保護基の導入、 除去方法は、 文献記載の方法 （例えば、 プロテクティ ブ グループス イン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i v e G r oup s i n Or g an i c Syn t he s i s) 、 T. W. Gr e e n著、 第 2版、 J ohn Wi l ey&S on s社、 1991年等） 、 それに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。 また、 A環上の置換基 R11を変換することによって、 R1とすることもできる。 A環上の置換基 R 11から R1への変換は、 文献記載の方法 （例えば、 コンプリ ヘンシブ オーガニック シンセシス (C omp r ehen s i ve O r g a n i c Syn t he s i s) 第 6卷、 P e r g amon P r e s s t、 19 91年、 コンプリへンシブ オーガニック トランスフォーメーション （Com p r e hen s i ve Or g an i c Tr an s f o rma t i on s) R i c h a r d Lら著、 V.CH P u b 1 i s h e r s社、 1988年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ る。
R 11としては、 例えばホルミル基、 ハロゲン原子、 アルコキシ力ルポ二ル基等 が挙げられる。
R11が、 例えばホルミル基である場合には、 ホルミル基を還元することによつ て、 ヒドロキシメチル基へと変換することが可能である。 ホルミル基から、 ヒド ロキシメチル基への変換反応は、 ホルミル基を有する化合物と水素化ホウ素ナト リウムとを反応させることによって、 R 1としてヒドロキシメチル基を有する化 合物を製造することができる。
さらに、 R1としてヒドロキシメチル基を有する化合物をアジド化それに続く 還元反応によりアミノメチル基へと変換することができる。
また、 アルコキシカルポニル基からアルキル力ルバモイル基への変換反応は、 アルコキシ力ルポ二ル基を有する化合物を加水分解した後、 アルキルァミンとァ ミド形成反応させることによって、 R1としてアルキル力ルバモイル基を有する 化合物を製造することができる。
前記式 （11) で表されるホウ酸誘導体としては、 例えば 4—ブロ乇—フエ二 ルホウ酸、 4一フルオローフエニルホウ酸、 4一メチル—フエニルホウ酸、 4一 メトキシーフエニルホウ酸、 4一トリフルォロメチル—フエニルホウ酸、 4ーヒ ドロキシメチルーフェニルホウ酸、 4一ァセチルーフェニルホウ酸、 4—シァノ 一フエニルホウ酸、 4ーメトキシカルポ二ルーフェニルホウ酸、 4一力ルポキシ —フエニルホウ酸、 4一ホルミル一フエニルホウ酸、 4 _アミノメチルーフエ二 ルホウ酸、 4—力ルバモイル—フエニルホウ酸等が挙げられる。
前記式 （11) で表されるフエニルホウ酸誘導体が、 A環上に R11を置換基と して有している場合には、 R 11は保護基を有していてもよい。
当該保護基の導入方法については、 文献記載の方法 （プロテクティブ グルー プス イン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i ve Gr ou s i n Or gan i c S y n t h e s i s )、 T. W. G r e e n著、第 2版、 J ohn Wi l ey&S on s社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃 縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか、 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 9) 本工程は、 前記工程 8で得られた化合物 （12) の有するカルボキ シル基の保護基 Rを除去する方法である。 本工程は、 前記工程 4と同様の反応条 件により行えばよく、 前記文献記載の方法 （例えばプロテクティブ グループス イン ォ一ガニック シンセシス （P r o t e c t i V e Gr oup s i n Or g an i c Syn t h e s i s) 、 T. W. Gr e e n著、 第 2版、 J o hn Wi l ey&S on s社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（13)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 10) 本工程は、 前記工程 9で得られた化合物 （13) とァミノ化合物 (8) とを反応させることにより、 本発明に係る化合物 （1—2) を製造する方 法である。 本反応は、 前記工程 5と同様の反応条件により行うことができる。 このようにして得られる本発明に係る化合物 （1—2) は、 公知の分離精製手 段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等 により単離精製することができる。
本発明に係る化合物 （I一 3) は、 以下の方法によっても製造することができ る。
Figure imgf000088_0001
(14) (14-1)'
3
Figure imgf000088_0002
(16) (17)
Figure imgf000088_0003
(1-3)
[式中、 Yは Λロゲン原子を示し、 その他の記号は前記定義に同じ]
(工程 11) 本工程は、 化合物 (14) と前記化合物 (4) とを反応させるこ とにより、 化合物 （14— 1) を製造する方法である。 本工程において、 フエノ ール誘導体（14) 1当量に対して用いられる化合物（4)の当量数、反応温度、 反応溶媒等の反応条件は、 前記工程 7等と同様である。
このようにして得られる化合物 （14—1) は、 公知の分離精製手段、 例えぼ 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 再沈殿、 結晶化、 クロマトグラフィー等により単離 精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 12) 本工程は、 前記工程 11で得られた化合物 （14ー1) と化合物 (15) とを反応させることにより、 化合物を製造する方法である。
本反応は、 塩基、 ヒドロキノン及び臭ィヒ銅の存在下、 化合物 (14-1) とメ ルカプト誘導体 （15) とを反応させることにより行えばよい。
本反応において用いられる塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素 化ナトリウム等が挙げられ、 これらのうち、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウムが 好ましい。
本工程において用いられる塩基の量は、 化合物 （14— 1) 1当量に対して、 通常 5乃至 20当量であり、 好ましくは 3乃至 10当量である。
本工程において用いられるヒドロキノンの量は、 化合物 （14—1) 1当量に 対して、 通常 0. 1乃至 10当量であり、 好ましくは 0. 2乃至 1. 5当量であ る。
本工程において用いられる臭化銅の量は、化合物（14—1) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量であり、 好ましくは 0. 2乃至 2当量である。
反応温度は、 通常 25度乃至反応溶媒の還流温度であり、 好ましくは 50度乃 至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、 通常 10分乃至 24時間であり、 好ましくは 15分乃至 3時間で ある。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば N, N—ジメチルホルムアミドが好ま し^。
このようにして得られる化合物（16)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 13) 本工程は、 前記工程 12で得られた化合物 （16) の有するカル ポキシル基の保護基を除去して、 化合物 （17) を製造する方法である。
本工程は、 前記工程 4又は 9と同様の方法により行えばよく、 文献記載の方法 (例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i v e Gr ou s i n O r g an i c Syn t h e s i s) 、 T. W. Gr e e n著、 第 2版、 J ohn Wi l ey&Son s社、 1 991年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り行うことができる。
このようにして得られる化合物（17)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 14) 本工程は、 前記工程 13で得られた化合物 （17) と化合物 （8) とを反応させることにより本発明に係る化合物（I一 3)を製造する方法である。 本反応は、 アミド結合形成反応であり、 反応温度、 反応溶媒等の反応条件は、 前記工程 5又は 10と同様に行えばよい。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （1 _3) は、 公知の分離精製手 段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等 により単離精製することができる。
また、 本発明に係る化合物 （1—4) は、 以下の方法によっても製造すること ができる。
Figure imgf000090_0001
[式中、 各記号は前記定義に同じ]
(工程 15) 本工程は、 前記工程 7で得られた化合物 （10) の有する力ルポ キシル基の保護基を除去する方法である。 本工程は、 前記工程 4と同様の反応条 件により行えばよく、 前記文献記載の方法 （例えばプロテクティブ グループス ィン ォ一ガニック シンセシス (P r o t e c t i ve Gr ou s i n Or g an i c S y n t h e s i s) T. W. Gr e en著、 第 2版、 J o hn Wi l ey&Son s社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（18)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 16) 本工程は、 前記工程 15で得られた化合物 （18) と化合物 （8) とを反応させることにより化合物 （19) を製造する方法である。 本反応は、 ァ ミド結合形成反応であり、 反応温度、 反応溶媒等の反応条件は、 前記工程 5又は 10と同様に行えばよい。
このようにして得られる本発明に係る化合物（19)は、公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等によ り単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 17) 本工程は、 塩基の存在下、 前記工程 16で得られた化合物 （19) と下記式 （20)
Figure imgf000091_0001
(20)
[式中、 A環はピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリダジン環を示し、 各記号は前記定義に同じ]で表されるハロゲン化合物とを反応させることにより、 本発明に係る化合物 （1—4) を製造する方法である。
本工程において用いられるハロゲン化合物 （20) の量は、 化合物 （19) 1 当量に対して、 通常 5乃至 10当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
本反応において用いられる塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素 化ナトリウム等が挙げられ、 これらのうち、 炭酸カリウムが好ましい。
本工程において用いられる塩基の量は、 化合物 （19) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 20当量であり、 好ましくは 1乃至 10当量である。
反応温度は、 通常 25度乃至反応溶媒の還流温度であり、 好ましくは 50度乃 至反応溶媒の還流温度である。
反応時間は、 通常 1時間乃至 48時間であり、 好ましくは 1時間乃至 24時間 である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば N, N—ジメチルホルムアミドが好ま しい。
R 1に保護基が必要な場合には、 R 1の種類に応じて必要な保護基を導入するこ とができる。 該 R1の保護基は、 工程 17において R1の保護基として作用し、 そ の後容易に該保護基が除去されるものであればいかなるものであってもよい。
R1の保護基の導入、 除去方法は、 文献記載の方法 （例えば、 プロテクティブ グループス ィン オーガニック シンセシス (P r o t e c t i ve Gr o tip s i n Or g an i c Syn t he s i s)、 T. W. Gr e e n著、 第 2版、 J ohn Wi l ey&S on s社、 1991年等） 、 それに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
また、 A環上の置換基 R11を変換することによって、 R1とすることもできる。 A環上の置換基 R 11から R1への変換は、 文献記載の方法 （例えば、 コンプリ ヘンシブ オーガニック シンセシス (Comp r eh e n s i v e Or g a n i c Syn t he s i s) 第 6巻、 P e r g amon P r e s s社、 19 91年、 コンプリへンシブ オーガニック 卜ランスフォーメ一ション (Com p r ehen s i ve Or g an i c Tr an s f o rma t i on s) R i c h a r d Lら著、 VCH Pub l i s he r s社、 1988年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ る。
R11としては、例えば八ロゲン原子、アルコキシカルボニル基等が挙げられる。 R11が、 例えばアルコキシカルボニル基である場合には、 アルコキシ力ルポ二 ル基.を還元することによって、 ヒドロキシメチル基へと変換することが可能であ る。
アルコキシカルポニル基から、 ヒドロキシメチル基への変換反応は、 アルコキ シカルボ二ル基を有する化合物と水素化アルミニウムリチウムとを反応させるこ とによって、 R1としてヒドロキシメチル基を有する化合物を製造することがで さる。
さらに、 R1としてヒドロキシメチル基を有する化合物をアジド化それに続く 還元反応によりァミノメチル基へと変換することができる。
前記式で表されるハロゲン化合物 （20) が、 A環上に R 11を置換基として有 している場合には、 R 11は保護基を有していてもよい。
当該保護基の導入方法については、 文献記載の方法 （プロテクティブ グルー プス イン オーガニック シンセシス （P r 0 t e c t i V e Grou s i n Or an i c S y n t h e s i s )、 T. W. G r e e n著、第 2版、 J ohn Wi l ey&Sons社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （1—4) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精 製することができる。
本発明に係る化合物 （1— 5) は、 以下の方法によっても製造することができ る。
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
[式中、 R22は、 保護基を有していてもよい R2を示し、 各記号は前記定義に同 じ] (工程 18) 本工程は、 塩基の存在下、 化合物 （21) と前記式 （20)
Figure imgf000095_0001
[式中、 R4はヒドロキシ基の保護基を示し、 各記号は前記定義に同じ] で表さ れるハロゲン化合物とを反応させて、 化合物 （23) を製造する方法である。 本工程において用いられる化合物 （2 1) の有するヒドロキシ基の保護基 R4 の導入は、 前記記載の文献 （例えばプロテクティブ グループス イン オーガ ニック シンセシス (P r o t e c t i v e Gr oup s i n Or g n i c Syn t h e s i s) , T. W. Gr e e n著、 第 2版、 J ohn W i l e y&S.on s社、 1 991年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより行うことができる。
本工程は、 前記工程 1 7と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより行うことができる。
R4としては、 より具体的には、 例えば、 メトキシメチル基、 ベンジル基、 4 ーメトキシ—ベンジル基、 2- (トリメチルシリル） エトキシメチル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 t e r t—プチルカルポニル基等が挙げられる。 . 用いられる化合物 （20) の量は 用いられる化合物及び溶媒の種類、 その他 の反応条件により異なるが、 化合物 （2 1) 1当量に対して、 通常 1乃至 2 0当量、 好ましくは 0. 5乃至 5当量である。
用いられる塩基の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件に より異なるが、 通常 0. 1乃至 20当量、 好ましくは 0. 5乃至 5当量である。 用いられる塩基としては、 本工程において、 化合物 （20) と化合物 （21) との反応において、 化合物 （23) を製造するものであれば、 いかなるものを用 いてもよいが、 例えば、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 リン酸 カリウム、 酢酸カリウム、 カリウム— t e r t—プチラート、 トリェチルァミン 等が挙げられる。
用いられる反応溶媒としては、 不活性溶媒が挙げられ、 反応に支障のない限り 特に限定されないが、 具体的には、 例えば、 ピリジン、 トルエン、 1, 4—ジォ キサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 ジメ チルスルホキシド、 1ーメチル— 2—ピロリジノン等が挙げられる。
本工程においては、反応系中に、酸化銅（ I )、酸化銅（I I)又は塩化銅（ I ) を共存させてもよい。
また本工程においては、 反応系中に、 酢酸パラジウム （I I) 又は塩化パラジ ゥム （I I) 等のパラジウム塩及び 2— （ジ— t e r t—ブチルホスフイノ） ビ フエニル又はトリフエニルホスフィン等の配位子を共存させてもよい。
さらに、 本工程においては、 炭酸銀、 酢酸銀、 酸化銀又はトリフルォロ酢酸銀 等を反応系中に、 共存させてもよい。
本工程における反応温度は、 通常 0度乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは室 温乃至 150度である。
本工程における反応時間は、 通常 1時間乃至 72時間、 好ましくは 0. 5 時間乃至 5時間である。
このようにして得られる化合物 (23)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離製精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 19) 本工程は、 前記工程 18で得られた化合物 （23) のヒドロキシ基 の保護基を除去して、 化合物 (24) を製造する方法である。
本工程における保護基の除去は、 文献記載の方法 （例え プロテクティブ グ ル一プス ィン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i ve Gr ou p s i n Or g an i c Syn t he s i s) , T. W. Gr e e n奢、 第 2版、 J ohn Wi l ey&Son s社、 1991年、 等） 、 それに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、 R4がメト キシメチル基の場合には、 該保護基の除去は、 例えば、 トリフルォロ酢酸 (TF A) 、 塩酸等を用いることにより行うことができる。
R4の除去に TFAを用いる場合には、 TFAの量は、 通常 5乃至 100 0当量、 好ましくは 1乃至 100当量である。
R4の除去に塩酸を用いる場合には、 塩酸の量は、 通常 0. 5乃至 1000当 量、 好ましくは 1乃至 100当量である。 本工程において用いられる反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限 定されないが、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 メタノール、 1， 4ージォ キサン等が挙げられる。
反応温度は、 通常 0度乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは室温乃至反応溶媒 の還流温度である。
反応時間は、 通常 1時間乃至 72時間、 好ましくは 0. 5時間乃至 12時 間である。
このようにして得られる化合物 （24) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精 製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 20) 本工程は、 前記工程で得られた化合物 （24) と化合物 （25— 1) 又は （25— 2) とを反応させることにより化合物 （26) を製造する方法であ る。
化合物 (24) と化合物 (25- 1) との反応は、 いわゆる光延反応であり、 ホスフィン化合物及びァゾ化合物の存在下、文献記載の方法 (例えばミッノブ (M i t s unobu. 〇） 著、 「ユース ォブ ジェチル ァゾジカルポキシレー ト アンド トリフエニルホスフィン イン シンセシス アンド トランスフ ォ一メーシヨン ォプ ナチュラル プロダクツ （Th e u s e o f d i e t hy l a z od i c a r boxy l a t e and t r i p h e n y 1 pho s ph i n e i n s yn t he s i s and t r an s f o rm a t i o n o f na t u r a l p r odu c t s) 」 、 シンセシス ( S y n t he s i s) 、 第 1巻、 1981年、 p l _28) ) 、 それに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
本工程において用いられるアルコール化合物 （25— 1) の量は、 化合物 （2 4) 1当量に対して、通常 0. 5乃至 10当量、好ましくは 1乃至 3当量である。 本工程において用いられるホスフィン化合物としては、 通常例えばトリフエニル ホスフィン、 トリェチルホスフィン等が挙げられる。
用いられるホスフィン化合物の量は、化合物（24) 1当量に対して、通常 5乃至 10当量であり、 好ましくは 1乃至 3当量である。 用いられるァゾ化合物としては、 例えばジェチルァゾジカルポキシレート、 ジ イソプロピルァゾジカルポキシレート等が挙げられる。
用いられるァゾ化合物の量は、 化合物 （24) 1当量に対して、 通常 0. 5乃 至 10当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
本工程における反応時間は、 通常 1乃至 48時間、 好ましくは 4乃至 12時間 である。
本工程における反応温度は、 通常 0度乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 1 5乃至 30度である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 具体的には、 例えばテトラヒドロフラン、 トルエン等が挙 げられる。
また、 化合物 （24) と化合物 （25— 2) との反応は、 前記工程 2と同様の 方法で行えばよい。
化合物 (24) に対するハロゲン化合物 (25-2) の当量数、 反応温度、 反 応時間等の反応条件は、 前記 2と同様の方法又はそれに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより行うことができる。
さらに化合物 （26) は化合物 (24) と式 (25-3)
R22— X3 ( 25 - 3)
[式中、 R22は、 保護基を有していてもよい R2を示し、 X3はメシレート又はト シレ一卜などの脱離基を示す] で表される化合物とを反応させることにより製造 することができる。
化合物 （24) に対する化合物 (25-3) の当量数、 反応温度、 反応時間等 の反応条件は、 前記 2と同様の方法又はそれに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（26)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 21) 本工程は、 前記工程で得られた化合物 （26) の有するカルボキ シル基の保護基 Rを除去することにより、化合物（27)を製造する方法である。 本工程は、 前記工程 4と同様の反応条件により行えばよく、 前記文献記載の方 法 （例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i v e Gr oup s i n O r g an i c Syn t h e s i s) 、 T. W. Gr e e n著、 第 2版、 J ohn Wi l e y&S on s社、 1 991年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り行うことができる。
このようにして得られる化合物（27)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 22) 本工程は、 前記工程で得られた化合物 （27) とァミノ化合物 （I I I) とを反応させることにより化合物 （28) を製造する方法である。
本反応は、 アミド結合形成反応であり、 反応温度、 反応溶媒等の反応条件は、 前記工程 5、 10等と同様に行えばよい。
このようにして得られる本発明に係る化合物（28)は、公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等によ り単離精製することができる。
化合物 （28) の R 22が保護基を有していない場合には、 ィヒ合物 （28) が本 発明に係る化合物に相当する。
また、 化合物 （28) の R 22及び Z又は R 3に保護基を有している場合には、 その保護基を除去して、本発明に係る化合物（I一 5)を製造することができる。 保護基の除去は、文献記載の方法 (例えばプロテクティブ グループス イン ォ —ガニック シンセシス (P r o t e c t i v e Gr oup s i n Or g an i c Syn t h e s i s) 、 T. W. Gr e e n著、 第 2版、 J ohn W i l e y&S on s社、 1 991年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより行うことができる。
例えば、 保護基の必要な場合としては、 R2上の置換基として、 ヒドロキシ基 を有する場合には、 ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 t e r t—ブチル ジメチルシリル基等が挙げられ、 該保護基の除去としては、 塩酸、 トリフルォロ 酢酸、 水酸化ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオライド等が挙げられ る。
なお、' 工程 1 8において用いられる化合物 （2 0 ) の 1つとしては、 例えば、 下記式 （2 2 )
Figure imgf000100_0001
(22)
[式中、 各記号は前記定義に同じ] で表される化合物が挙げられ、 該化合物は、 下記に示した方法により製造することができる。
Figure imgf000100_0002
(22-1) (22-2) (22)
[各記号は、 前記定義に同じ]
(工程 1 8— 1 ) 本工程は、 ジハロピリジン化合物 （2 2— 1 ) とナトリウムチ オアルコキシドとを反応させることにより、 アルキルスルファニルピリジン誘導 体 ( 2 2 - 2 ) を製造する方法である。
本工程において用いられるジハロピリジンとしては、具体的には、例えば、 , 5—ジブロモピリジン、 2， 5—ジクロロピリジン、 2， 5—ジョ一ドピリジン、 5—ブロモ一 2—クロ口ピリジン、 2—クロロー 5—ョードピリジン、 5—プロ モー 2—フルォロピリジン等が挙げられる。
本工程において用いられるナトリウムチオアルコキシドは、 通常化合物 （2 2 一 1 ) 1当量に対して、 通常 0 . 1乃至 3当量、 好ましくは、 1乃至 2当量であ る。
用いられるナトリウムチオアルコキシドとしては、 具体的には、 例えば、 ナト リウムチオメトキシド、 ナトリウムチォエトキシド等が挙げられる。
本工程において用いられる溶媒としては、 例えば不活性溶媒が挙げられ、 反応 に支障のない限り、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば N, N—ジメチル ホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 1ーメチルー 2—ピロリジノン、 水等が挙 げられる。
本工程の反応時間は、 通常 5時間乃至 72時間であり、 好ましくは、 1時 間乃至 12時間である。
このようにして得られた化合物（22-2)は、公知の分離精製手段、例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離 精製するか、 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 18— 2 ) 本工程は、 前記工程 18— 1で得られた化合物 ( 2-2) と mCPBAとを反応させることにより化合物 （2.2) を製造する方法である。 本工程において用いられる酸化反応は、 前記記載の工程 3と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。 本工程において用いられる mCPB Aの量、 反応温度、 反応時間、 反応溶媒に ついても、 工程 3と同様の方法、 これに準じた方法で行うことができる。
さらに本工程に用いられる酸化剤としては、 過酸化水素水、 タングステン酸ナ トリウム、 次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。
本工程において用いられる酸化剤の量としては、 通常化合物 （22— 2) 1当 量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 5当量である。 本工程において用いられる溶媒としては、 反応に支障のない限り、 特に限定さ れないが、 具体的には、 ァセトニトリル、 エタノール、 メタノール等が挙げられ る。
このようにして得られた化合物（22)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す ることができる。
本発明に係る化合物 （1—6) は、 以下の方法によっても製造することができ る。
Figure imgf000102_0001
[式中、 各記号は前記定義に同じ]
(工程 24) 本工程は、 塩基の存在下、 化合物 （21) と化合物 （29) を反 応させることにより化合物 （30) を製造する方法である 本工程において用いられる化合物 （2 9 ) が有する Xとしては、 前記定義のハ ロゲン原子のうち、 より具体的には、 例えば臭素原子、 ヨウ素原子が好ましい。 本工程において用いられる化合物 （2 9 ) が有する Rとしては、 前記定義の低 級アルキル基のうち、より具体的には、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、 ィソプロピル基等が好ましい。
本工程において用いられる塩基としては、 リン酸カリウム、 酢酸カリウム、 力 リウムー t e r t 一プチラー卜、 トリェチルァミン等が挙げられる。
本工程において用いられる塩基の量は、 化合物 （2 1 ) 1当量に対して、 通常 0 . 0 1乃至 1 0当量、 好ましくは 0 . 1乃至 2当量である。
また本工程においては、 反応系中に、 酢酸パラジウム （I I ) 又は塩化パラジ ゥム （I I ) 等のパラジウム塩及び 2— （ジー t e r t—プチルホスフイノ） ビ フェニル又はトリフエニルホスフィン等の配位子を共存させてもよい。
本工程において用いられるパラジウム塩の量は、 化合物 （2 1 ) 1当量に対し て、 通常 0 . 0 1乃至 1 0当量、 好ましくは 0 . 1乃至 2当量である。
本工程において用いられる配位子の量は、 化合物 （2 1 ) に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 0 . 5乃至 2当量である。
反応温度は、 通常室温乃至反応溶媒の還流温度であり、 好ましくは 5 0度乃至 反応溶媒の還流温度である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、いずれのものを用いてもよいが、 例えば、
トルエン、 1 , 4一ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロ フラン、 1ーメチル一 2—ピロリジノン等が挙げられる。
反応時間は、 通常 0 . 5時間乃至 7 2時間、 好ましくは 1時間乃至 1 2時間で ある。
このようにして得られる化合物（3 0 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 2 5 ) 本工程は、 前記工程 2 4で得られた化合物 （3 0 ) のヒドロキシ基 の保護基である R 4を除去して化合物 （3 1 ) を製造する方法である。 （3 0 ) の有するヒドロキシ基の除去反応は、 前記文献記載の方法 （例えばプロテクティ ブ グループス イン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i ve G r o p s i n Or g an i c Syn t he s i s) > T. W. Gr e e n著、 第 2版、 J ohn Wi l ey&S on s社、 1991年、 等） 、 それに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、 前記 工程 19と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより製造することができる。
このようにして得られる化合物（31)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 26) 本工程は、 前記工程 25で得られた化合物 （31) と R22〇Hと を反応させて、 化合物 （32) を製造する方法である。
本工程において用いられる反応は、 いわゆる光延反応であり、 ホスフィン化合 物及びァゾ化合物の存在下、 文献記載の方法 (例えばミツノブ (Mi t s uno b u. 〇）著、 「ユース ォプ ジェチル ァゾジ力ルポキシレ一ト アンド ト リフエニルホスフィン イン シンセシス アンド トランスフォーメーション ォブ ナチュラル プロダクツ （The u s e o f d i e t hy l a z od i c a r boxy l a t e and t r i phe ny l pho s ph i n e i n s yn t he s i s and t r an s f o rma t i on o f n t u r a l p r odu c t s) j 、 シンセシス (Syn t h e s i s ) 、 第 1卷、 1981年、 p 1— 28) ) 、 それに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより行うことができる。
本工程において用いられるアルコール化合物 （25) の量は、 化合物 （31) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 10当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。 本工程において用いられるホスフィン化合物としては、 通常例えば卜リフエ二 ルホスフィン、 トリェチルホスフィン等が挙げられる。
用いられるホスフィン化合物の量は、化合物（31) 1当量に対して、通常 5乃至 10当量であり、 好ましくは 1乃至 3当量である。
用いられるァゾ化合物としては、 例えばジェチルァゾジカルポキシレ一卜、 ジ イソプロピルァゾジカルポキシレート等が挙げられる。
用いられるァゾ化合物の量は、 化合物 （3 1 ) 1当量に対して、 通常 0 . 5乃 至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 3当量である。
本工程における反応時間は、 通常 1乃至 4 8時間、 好ましくは 4乃至 1 2時間 である。
本工程における反応温度は、 通常 0度乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは 1 5乃至 3 0度である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 具体的には、 例えばテトラヒドロフラン、 トルエン等が挙 げられる。
このようにして得られる化合物（3 2 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 2 7 )本工程は、 前記化合物 （3 2 ) の有するカルボキシル基の保護基を除 去して、 化合物 （3 3 ) を製造する方法である。 本工程は、 前記工程 2 1等と同 様の方法、 それに準じた方法、 又はこれらと常法とを組み合わせることにより行 うことができる。
このようにして得られる化合物（3 3 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 2 8 ) 本工程は、 前記工程 2 7において得られた化合物 （3 3 ) と式 （I I I )で表される化合物とを反応させて、化合物（3 4 )を製造する方法である。 本工程における反応は、 いわゆるアミド結合形成反応であり、 前記工程 2 2と 同様の方法、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行 うことができる。
このようにして得られる化合物（3 4 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製す るか又は単離精製することなく次工程に付すことができ。 なお、 化合物 （3 4 ) において、 R 3及び Z又は R 2 2に保護基を有していない場合には、 化合物 （3 4 ) は、 本発明に係る化合物である。
(工程 29) 本工程は、 前記工程 28において得られた化合物 （34) の R3及 び Z又は R 22に保護基を有している場合には、適宜その保護基を除去することに より本発明に係る化合物 （1—5) を製造する方法である。
本工程における反応は、 前記文献記載の方法 （例えばプロテクティブ グルー プス ィン ォ一ガニック シンセシス （P r o t e c t i ve Gr oup s i n Or g an i c S y n t h e s i s )、 T. W. G r e e n著、第 2版、 J ohn Wi l ey&Son s社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （I一 5) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精 製することができる。
本発明によつて提供されるヘテロァリ一ルカルバモイルべンゼン誘導体は、 薬 学的に許容される塩として存在することができ、 当該塩は、 本発明に係る化合物 (I) に包含される上記式 （I一 1) 、 （1—2) 、 （1—3) 、 (1 -4) , (1 -5) 及び （1—6) を用いて、 常法に従って製造することができる。
具体的には、 上記 （I一 1) 、 （1—2) 、 （1— 3) 、 （1—4) 、 （I— 5) 又は （1— 6) の化合物が、 当該分子内に例えばアミノ基、 ピリジル基等に 由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、 相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
当該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 フッ化水素酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ 化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩、 炭 酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 ェ タンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p - トルエンスルホン酸塩等のァリ—ルスルホン酸塩；フマル酸塩、 コハク酸塩、 ク ェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン 酸塩、 ァスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることが できる。 また、 本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、 例えば力 ルポキシル基等を有している塲合には、 当該化合物を塩基で処理することによつ ても、 相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。 当該塩基付加塩 としては、 例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグ ネシゥム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 グァニジン、 トリェチルァ ミン、 ジシクロへキシルァミン等の有機塩基による塩が挙げられる。 さらに本発 明の化合物は、 遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在し てもよい。
2型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬 剤を製造するにあたり、 本発明に係る式 （I) の化合物は、 式 （I) の化合物と 担体物質とを組み合わせて用いることができる。
本発明に係る式 （I) の化合物の予防又は治療のための投与量は、 もちろん、 治療する症状の性質、 選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
また、 年齢、 体重及び各患者の感受性によっても変動する。 一般的に、 1日の 投与量は、 単回又は複数回の量として、 体重 lkgあたり、 約 0. O O lmg力、 ら約 10 Omgであり、 好ましくは、 体重 1 kgあたり、 約 0. 0 lmgから約 50mgであり、 より好ましくは約 0. lmgから 1 Omgである。 これらの制 限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、 単回又は 1日あたり、 2乃至 4回の複数回投 与としては、 少なくとも約 0. 0 lmgから多くとも 2. 0 gである。 好ましく は、 投与量の範囲は、 1日に 1回又は 2回の投与で、 約 1. Omgから約 200 mgである。 より好ましくは、 投与量の範囲は、 1日 1回の投与で約 1 Omgか ら 10 Omgである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、 1日あたり、 体重 1 kgあたり、 式 （I) の化合物を約 0. 00 lmgから約 10 Omg (好 ましくは 0. 0 lmg力、ら約 1 Omg) であり、 より好ましくは 1日あたり、 体 重 1 k gあたり、 式 （ I) の化合物を約 0. lmgから 1 Omgである。
上述したように、 医薬組成物は、 式 （I) の化合物と薬学的に許容される担体 を含む。 「組成物」 という用語は、 直接又は間接的に、 2又はそれ以上のいかな る成分を組み合わせ、 複合させ又は凝集させてできたもの、 1又はそれ以上の成 分を解離させた結果できたもの、 或いは、 成分間の他のタイプの作用又は相互作 用の結果によりできたものだけでなく、 担体を構成する活性及び不活性成分 （薬 学的に許容される賦形剤） も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、 2型糖尿病の治療、 予防或いその発症 を遅らせるのに有効な量の式 （I) の化合物が含まれる組成物が好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、 いかなる適切な投与経路でも用いることができる。 例えば、 経口、 直腸、 局所、 静脈、 眼、 肺、 鼻などを用いることができる。 投与形態の例としては、 錠剤、 ト ローチ、散剤、懸濁液、溶液、 カプセル剤、 クリーム、 エアロゾールなどがあり、 経口用の錠剤が好ましい。
' 経口用の組成物を調製するに際しては、 通常の医薬用媒体であれば、 いかなる ものも用いることができ、 そのような例としては、 例えば、 水、 グリコール、 ォ ィル、 アルコール、 香料添加剤、 保存料、 着色料などであり、 経口用の液体組成 物を調製する場合には、 例えば、 懸濁液、 エリキシル剤及び溶液が挙げられ、 担 体としては、 例えば、 澱粉、 砂糖、 微結晶性セルロース、 希釈剤、 造粒剤、 潤滑 剤、 結合剤、 崩壊剤などが挙げられ、 経口用の固体組成物を調製する場合には、 例えば、 パウダ一、 カプセル剤、 錠剤などが挙げられ、 中でも経口用の固体組成 物が好ましい。
投与のしゃすさから、 錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。 必 要ならば、 錠剤は、 標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができ る。
上記の通常の投与形態に加えて、 式 （I) に係る化合物は、 例えば、 U. S. 特許番号 3, 845, 770、 3, 916, 899、 3， 536, 809、 3, 598, 123、 3， 630, 200及び 4， 008, 719に記載の放出制御 手段及び Z又はデリバリ一装置によっても、 投与することができる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、 パウダー又は顆粒として、 或い は水溶性の液体、 非水溶性の液体、 水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマ ルジョンとして、 それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル 剤、 カシュ一剤又は錠剤を挙げることができる。 そのような組成物は、 薬剤学上 いかなる方法を用いて調製することができるが、 すべての方法は、 活性成分と 1 又は 2以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、 活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを 均一かつ充分に混合し、 次いで、 必要ならば、 生産物を適当な形にすることによ り、 組成物は調製される。 例えば、 錠剤は、 圧縮と成形により、 必要に応じて、 1又は 2以上の副成分と共に調製される。 圧縮錠剤は、 適当な機械で、 必要に応 じて、 結合剤、 潤滑剤、 不活性な賦形剤、 界面活性剤又は分散剤と 合して、 活 性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。 成形された錠剤は、 パゥダ一状の湿つた化合物と不活性な液体の希釈剤との混 合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、 各錠剤は、 活性成分を約 lmg乃至 1 g含み、 各カシュ一剤又は カプセル剤は、 活性成分を約 lmg乃至 50 Omg含む。
式 （I) の化合物についての医薬上の投与形態の例は、 次の通りである。 (表 1)
注射用懸濁液 （ I . M. )
Figure imgf000109_0001
注射用水を加えて、 1.0mlとする (
(表 2) fflg/t ablet
式 （I) の化合物 25
メチルセルロース 415
Twe e n 80 14.0
ベンジルアルコール 43.5
ステアリン酸マグネシウム 2.5
合計 500mg (表 3)
77ノ Zノレ
mg/c psuie
：Vi 、 丄 ノ σ
ラク I ^一スパウダー 573.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
合計 600mg
(表 4)
エア口ゾ一ル
Figure imgf000110_0001
式 （I) の化合物は、 2型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、 2型糖 尿病の発症の治療/予防/遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いること ができる。 該他の薬剤は、 通常用いられる投与経路又は投与量で、 式 （I) の化 合物と同時に又は別々に投与することができる。
式 （I) の化合物は、 1又は 2以上の薬剤と同時に使用する場合には、 式 （I) の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。 従って、 本発明 に係る医薬組成物は、 式 （I) の化合物に加えて、 1又は 2以上の他の活性成分 も含む。式（ I )の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々 に投与するか、 又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、 以下のものに限定され ることはない。
(a) ビス—グアニド （例、 ブホルミン、 メトホルミン、 フェンホルミン）
(b) P PARァゴニスト （例、 トログリタゾン、 ピオグリタゾン、 ノシグリタ ゾン）
(c) インスリン
(d) ソマトス夕チン
(e) 一ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ポグリポース、 ミグリトール、 ァカルポ —ス） 、 及び (f) インスリン分泌促進剤 （例、 ァセトへキサミド、 カルプタミド、 クロルプ ロパミド、 ダリボムリド、 グリクラジド、 ダリメルピリド、 グリピジド、 グリキ ジン、 ダリソキセピド、 グリブリド、 ダリへキサミド、 ダリピナミド、 フェンブ 夕ミド、 トラザミド、 トルプ夕ミド、 トルシクラミド、 ナテグリニド、 レパダリ ニド）
2番目の活性成分に対する式 （I) の化合物の重量比は、 幅広い制限の範囲内 で変動し、 さらに、 各活性成分の有効量に依存する。 従って、 例えば、 式 （I) の化合物を P PARァゴニストと組み合わせて用いる場合には、 式 （I) の化合 物の P PARァゴニストに対する重量比は、 一般的に、 約 1000 ： 1乃至 1 ： 1 000であり、 好ましくは、 約 200 ： 1乃至 1 ： 200である。 式 （I) の 化合物と他の活性成分との組み合わせは、 前述の範囲内であるが、 いずれの場合 にも、 各活性成分の有効量が用いられるべきである。
次に本発明に係る化合物 （I) で表される化合物が示すダルコキナーゼ活性化 能及びその試験方法について示す。
前記式 （I) で表される化合物の有する優れたダルコキナーゼ活性化作用の測 定は、文献記載の方法（例えば、ディアベテス （D i a b e t e s ) 、第 45巻、 第 1671頁 _ 1677頁、 1996年等） 又はそれに準じた方法によって行う ことができる。
ダルコキナーゼ活性は、 グルコース一 6—リン酸を直接測定するのではなく、 リポ一夕一ェンザィムであるグルコース一 6—リン酸デヒドロゲナーゼがダルコ ースー 6—リン酸からホスホダルコノラクトンを生成する際に、 生じる Th i o — NAD Hの量を測定することによって、 ダルコキナーゼの活性化の程度を調べ る。
このアツセィで使用する r e c omb i n an t uman l i v e r GKは FLAG f u s i on p r o t e i nとして E. c o 1 iに発現させ、 ANT I FLAG M2 AFF IN I TY GE L (S i gma)で精製した。 アツセィは平底 96 -we 1 1 l a t eを用いて 30°Cで行った。 A s s a y bu f f e r (25mM He p e s Bu f f e r : pH= 7. 2、 2 mM MgC l 2、 ImM ATP、 0. 5mM TNAD、 1 mM d i t h 200
109 i o t h r e i t o l) を 69 1分注し、 化合物の DMS〇溶液またはコント ロールとして DMS〇を 1 1加えた。 次に、 氷中で冷やしておいた En z ym e mi x t r e (FLAG— GK、 20 U/m 1 G6 PDH) 20 1を分 注した後、基質である 25mMグルコースを 10 β 1加え、反応を開始させる（最 終ダルコ一ス濃度 =2. 5mM) 。
反応開始後、 405 nmの吸光度の増加を 30秒ごとに 10分間測定し、 最初 の 5分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。 FLAG— GKは 1 %DM SO存在下で 5分後の吸光度増加分が 0. 05から 0. 1の間になるように加え た。
DMSOコントロールでの OD値を 100 %とし、 評価化合物の各濃度におけ る OD値を測定した。 各濃度の OD値より、 Emax (%) 及ぴ EC 50 (^M) を算出し、 化合物の GK活性化能の指標として用いた。
本方法により本発明に係る化合物の GK活性化能を測定した。 その結果を下記 表 1に示す。
(表 5)
(本発明化合物の GK活性化能）
Figure imgf000112_0001
本発明に係る化合物は上記表 1に示したように、 £111& :^及び£〇 50を指標 として、 優れた GK活性ィヒ能を有している。 発 明 を 実施す る た め の 最 良 の 形態
以下において、 製剤例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。 製剤例 1
製造例 1の化合物 10部、 重質酸化マグネシウム 15部及び乳糖 75部を均一に HO 混合して、 350 xm以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤をカプセ ル容器に入れて力プセル剤とする。
製剤例 2
製造例 1の化合物 45部、 澱粉 15部、 乳糖 16部、 結晶性セルロース 21部、 ポリビニルアルコール 3部及び蒸留水 30部を均一に混合した後、 破碎造粒して 乾燥し、 次いで篩別して直径 1410乃至 177 mの大きさの顆粒剤とする。 製剤例 3
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、 この顆粒剤 96部に対してステア リン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し直径 1 Ommの錠剤を作製する。 製剤例 4
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して結晶性セルロース 10部及びス テアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 8 mmの錠剤とした後、 こ れにシロップゼラチン、 沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製 する。
以下において、 製剤例、 製造例、 参考例により本発明をさらに具体的に説明す るが、 本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例の薄層クロマトグラフは、 プレートとして S i 1 i c a g e 1 60 F
245 (Me r c k) を、 検出法として UV検出器を用いた。 カラム用シリカゲル としては、 Wakog e 1TM C- 300 (和光純薬） を、 逆相カラム用シリカ ゲルとしては、 LC— S〇RBTM S P— B— ODS (Ch emc o) 又は YM
C-GEL™ ODS-AQ 120— S 50 (山村化学研究所） を用いた。 下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
i _Bu :イソブチル基
n-B u： n—ブチル基
t -B u： t -ブチル基
Me ：メチル基
E t ：ェチル基
Ph：フエニル基
i一 P r ：イソプロピル基 n— P r : n—プロピル基
CDC 13：重クロ口ホルム
CD3OD：重メタノール
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スぺクトルにおける略号の意味を示す。
s ： シンクレット
d ：ダブレット
d d ：ダブルダブレツト
t ： トリプレツト
m ：マルチプレツト
b r ：ブロード
q ：カルテツ卜
J ：カップリング定数
H z ：ヘルツ
製造例 1
Figure imgf000114_0001
5—イソプロポキシ一3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) —N— （4—メ チルチアゾールー 2 _ィル） 一べンズアミドの調製
3, 5—ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル 20. 0 g (0. 12mo 1) の塩化メチレン溶液 （1. 2 1) にモレキュラーシーブズ 4A29. 0 g、 p— メチルチオフエニルホウ酸 22. 0 g (0, 13mo 1) 、 酢酸銅（I I) 21.
6 g (0. 13 mo 1 ) 及びトリェチルァミン 83. 0ml (0. 59mo 1 ) を加えた後、 酸素雰囲気下、 室温で一日免攪拌した。 反応液を濾過した後、 減圧濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チルエステル =2 ： 1) により精製し、 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチルチオ フエノキシ） 安息香酸メチルエステル 12. 4g (収率： 36%) を黄色固体と して得た。
得られたフエノール体 54. 4mg (0. 19mmo 1) の N， N—ジメチル ホルムアミド溶液（2. 5ml) に炭酸カリウム 129mg (0. 94mmo 1) 及び 2—ブロモプロパン 0. 053ml (0. 56mmo 1 ) を加えた後、 反応 液を 80度で 4時間撹拌した。 反応液に水を添加し、 酢酸ェチルエステルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチルエステル = 2： 1)により精製し、 5—イソプロポキシ一 3— (4—メチルチオフエノキシ） 一安息香酸メチルエステル 55. 4mg (収率： 89%) を無色油状物として得 た。 得られたエステル体 41. Omg (0. 12 mm o 1 ) のクロ口ホルム溶液 (2. Oml) に氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 64. Omg (0. 37mmo 1) を加え、 反応液を氷冷下 20分間攪拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリウム水 溶液を添加し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水溶液で洗浄 し、 乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン：酉乍酸ェチルエステル = 1 ： 1) により精製し、 5—イソプロ ポキシ一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一安息香酸メチルエステル 4 3. 9mg (収率： 98%) を無色油状物として得た。
得られたスルホン体 41. Omg (0. 1 lmmo 1)のメタノール溶液（1. Oml) に、 2N7K酸化ナトリウム水溶液 0. 28ml (0. 56mmo 1 ) を 加え、 反応液を一晩攪拌した。 反応液に 2 N塩酸水溶液を添加し、 酢酸ェチルェ ステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 乾燥後、 減圧下に濃縮し、 ' 力ルポキシル体の粗生成物を得た。 得られたカルボキシル体 12. Omg (0. 034mmo 1) の塩化メチレン溶液 （0. 5ml) に 2—アミノー 4一メチル チアゾール 5. 9 Omg (0. 51mo l) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾー ル水和物 9. 3 Omg (0. 068mmo 1 ) 及び 1一 （3—ジメチルアミノブ 口ピル） — 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 13. Omg (0. 068mo 1 ) を加えた後、 室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチルエステル = 1 ： 1) に より精製し、 表題化合物を白色固体として得た。 製造例 1により得られた化合物 の分析デ一夕を下記に示す。
aHNMR (CDC 13) 3 : 1. 34 (6H, d， J = 6. OHz) , 2. 22 (3H, d, J = 0. 7Hz) , 3. 08 (3H， s) , 4. 53-4. 57 (1 H， m) ， 6. 57 (1H, d， J = 0. 7Hz) ， 6. 80 ( 1 H, t， J . 0Hz) , 7. 11 (1H, d， J = 2. OHz) ， 7. 12 (2H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 27 (1H, d， J = 2. OHz) , 7. 92 (2H, d， J = 8. 8Hz)
ES I -MS (mZe) : 447 [M + H] +
製造例 2
Figure imgf000116_0001
5 (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） — 3——(4—メタンスルホニル フエノキシ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミドの調製
製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ _3— （4ーメチルチオフエノキシ） 安息 香酸メチルエステル 1. 20 g (4. 13mmo 1 )' のテトラヒドロフラン溶液 (10ml) に （2R) - 1 - (t一プチルジメチルシ口キシ） —2—ヒドロキ シプロパン 1. 40 g (7. 4 Ommo 1) 及びトリフエニルホスフィン 2. 0 0 g (7. 4 Ommo 1) 加えた後、 ジェチルァゾジカルポキシレート 3. 20 ml (7. 4 Ommo 1) を氷冷下加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を 添加し、 酢酸ェチルエステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 乾燥 後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチルエステル = 95 ： 5) により精製し、 5— ( (1 S) -2- (t一プチルジメチルシ口キシ） —1—メチル—エトキシ） 一 3— (4—メチル チオフエノキシ） —安息香酸メチルエステル 1. 63 g (収率： 95%) を無色 油状物として得た。 得られたエステル体 1. 84 g (3. 97mmo 1 ) のクロ 口ホルム溶液 (40ml) に氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 2. 06 g (12. Ommo l) を加え、 反応液を氷冷下 0. 5時間攪拌した。 反応液 チォ硫酸ナ トリウム水溶液を添加し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 溶液で洗浄し、 乾燥後、 減圧下に濃縮し、 スルホン体の粗生成物を得た。
得られたスルホン体のメタノール溶液 （2 Oml) に、 5N水酸化ナトリウム 水溶液 4. 0 Oml (20. 0 mm o 1 ) を加え、反応液を 1. 5時間攪拌した。 反応液に 5%クェン酸水溶液 （30ml) を添加し、 酢酸ェチルエステルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 乾燥後、 減圧下に濃縮し、 力ルポキシル 体の粗生成物を得た。 得られたカルボキシル体の塩化メチレン溶液 (40ml) に 2—ァミノチアゾール 1. 20 g (12. Ommo l) 、 1ーヒドロキシベン ゾトリァゾ一ル水和物 1. 62 g (12. 0 mm o 1 ) 及び 1— (3—ジメチル ァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 1. 53 g (8. 0 Omm o 1) を加えた後、 室温で一晩攪拌した。 反応液を 1. 5時間攪拌した。 反応液 に水を添加し、 酢酸ェチルエステルで抽出し、 有機層を 5%クェン酸水溶液、 飽 和食塩水溶液で洗浄し、 乾燥後、 減圧下に濃縮し、 アミド体の粗生成物が得られ た。
得られたアミド体の 1， 4_ジォキサン溶液 （6 Om 1) に 4N塩酸水溶液 2 Omlを加えた後、 室温で 15分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮後、 トリエ チルァミンを添加し、 再度反応液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチルエステル = 1 ： 2) により精 製し、 表題化合物を白色固体として得た。 以下に製造例 2により得られた化合物 の分析データを下記に示す。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (d, 3 H, J = 6. 2Hz) , 3. 10 (s， 3H) , 3. 80 (m, 2 H) , 4. 56 (m， 1 H) ， 6. 88 (m， 1H) ， 7. 03 (d， 1H, J = 3. 6Hz) ， 7. 17 (d， 2H， J = 8. 8Hz) , 7. 22 (m, 1 H) ， 7. 38 (m， 2H) , 7. 96 (d， 2H, J = 8. 8Hz) , 10. 8 (b r, 1 H)
ES I -MS (mZe) : 449 [M + H] +
上記製造例 1又は 2と同様の方法により、 下記製造例 3乃至 58の化合物を得 た。 以下にこれらの化合物の構造及び分析データを示す。
製造例 3
Figure imgf000118_0001
5—エトキシー 3— (4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— (4—メトキシ メチルーチアゾールー 2一ィル) ベンズアミドの調製
製造例 3の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4—メチル チオフエノキシ) 安息香酸メチルエステル、 ブロモェタン； 2—アミノー 4ーメ トキシメチルーチアゾールを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色油状物として得られた。
^NMR (CDC 1 g) δ ： 1. 45 ( 1 Η, t, J = 7. OHz) , 3. 10 (3H， s) ， 3. 44 (3H, s) , 4. 10 (2H， q, J = 7. OHz) ， 4. 45 (2H, s) , 6. 85 (1H, t, J = 2. OHz) ， 6. 92 (1 H， s) ， 7. 14 (1H， s) ， 7. 1 5 (2H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 29 (1H, s) ， 7. 94 (2H, d， J = 8. 8Hz)
ES I -MS (mZe) : 463 [M + H] +
製造例 4
Figure imgf000119_0001
5—シクロペンチルォキシ— 3— (4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—チ ァゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 4の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— (4—メチル チオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 シクロペンチルブロミド、 2—アミ ノ—チアゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより淡黄色油状物として得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 61 - 1. 93 (8Η, m) , 3. 07 (3H， s)， 4. 75 -4. 79 ( 1 H, m) , 6. 81 (1H， d, J = 2. 0Hz) ，
6. 97 (1H， d, J = 3. 6Hz) , 7. 1 3 (2H, d, J = 8. 6Hz) ，
7. 20 (1H, s) , 7. 21 ( 1 H, d， J = 3. 6Hz) ， 7. 33 (1 H， d, J = 2. 0Hz) , 7. 92 (2H, d, J = 8. 6Hz)
ES I -MS (mZe) : 459 [M + H] +
製造例 5
Figure imgf000119_0002
3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （テトラヒドロフラン- 3ーィ ルォキシ） 一 _N—チアゾール—2—ィルーベンズアミドの調製 製造例 5の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— (4—メチル チオフエノキシ)安息香酸メチルエステル、 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン、 2—ァミノ一チアゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより淡黄色油状物として得られた。 'HNMR (CDC 13) δ ： 2. 14-2. 27 (2H， m) ， 3. 08 (3H, s) , 3. 91-3. 99 (4Η, m) , 4. 96-4. 97 ( 1 Η, m) , 6. 82 (1Η, d, J = l. 7Hz) ， 6. 99 (1Η， d, J = 3. 6Hz) ， 7. 13 (2H， d， J = 8. 9Hz) , 7. 18 (1H, d， J = 3. 6Hz) , 7. 25 (1H, s) , 7. 30 ( 1 H， d， J = 1. 7Hz) ， 7. 93 (2 H, d, J = 8. 9Hz)
E S I -MS (m/e) : 461 [M+H] +
製造例 6
Figure imgf000120_0001
3— ( 4 _メタンスルホニルフエノキシ) 一 5— （2—メトキシー 1ーメチルー エトキシ〉 —N—チアゾ一ル—2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 6の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— 〈4一メチル チオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1ーメトキシー 2—ヒドロキシ一プ 口パン及び 2—アミノーチアゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色ァモルファスとして 得られた。
XHNMR (CDC 13) 5 : 1. 31 (d、 3H, J = 6. 3Hz) , 3. 07 (s, 3H) ， 3. 38 (s, 3H) ， 3. 55 (m, 2H) , 4. 59 (m， 1H) ， 6. 89 (m， 1H) ， 6. 98 (d, 1H， J = 3. 6Hz) ， 7 1 3 (d, 2H, J = 8. 8Hz) ， 7. 22 (m, 1 H) , 7. 25 (d, H, J = 3. 6Hz) , 7. 38 (m, 1 H) , 7. 92 (d, 2H, J = 8 8Hz)
ES I -MS (mZe) : 463 [M + H] +
製 it例 7
Figure imgf000121_0001
3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一5— (2—メトキシー 1ーメトキシ メチルーエトキシ) 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 7の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4—メチル チオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1， 3—ジメトキシー 2—ヒドロキ シープロパン及び 2—ァミノチアゾ一ルを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスと して得られた。
XHNM (CDC 13) δ ： 3. 08 (s , 3 H) , 3. 39 (s, 6Η) ， 3. 63 ( l, 4Η, J = 4. 7Hz) , 4. 57 (m， 1 H) , 6. 98 (m, 2 H) , 7. 15 (d, 2H, J = 8. 9Hz) ， 7. 27 (m, 2H) , 7. 4 5 (m， 1H) , 7. 93 (d, 2H, J = 8. 9Hz)
ES I -MS (m/e) : 493 [M + H] +
製造例 8
Figure imgf000122_0001
3 - ( 2―フルォロ— 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 5—イソプロポキシ 一 N_チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 8の化合物は、 製造例 1と同様の方法により得られた 5—ヒドロキシー
3— (2—フルオロー 4—メタンスルホニルフエノキシ） 安息香酸メチルエステ ル、 2—ブロモプロパン、 2—ァミノ—チアゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより淡黄色油 状物として得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 37 (6Η, d, J = 6. 1Hz) , 3. 11 (3H， s) , 4. 60-4. 64 ( 1 H， m) ， 6. 81 (1H, t, J = 2. 2Hz) ， 7. 02 (1 H, d， J = 3. 6Hz) , 7. 15 ( 1 H， t, J - 2. 2 H z ) ， 7. 21 (1H, d d, J = 7. 5， 8. 5Hz) ， 7. 31 (1 H, t, J = 2. 2Hz) ， 7. 40 ( 1 H, d， J = 3. 6Hz) ， 7. 72 (1H, ddd， J = l. 2, 2. 2, 7. 5Hz)
ES I一 MS (m/e) : 451 [M + H] +
製造例 9 .
Figure imgf000122_0002
3— （4一メタンスルホエルフエノキシ） 一 5— （1ーメトキシメチループロボ キシ） —N— (4—メチルーチアゾールー 2—ィル） 一べンズアミドの調製
製造例 9の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー3— （4一メチル チオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ヒドロキシ— 1ーメトキシーブ タン、 2—アミノー 4ーメチルーチアゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色ァモルファ スとして得られた。
HNMR (CDC 1 J δ ： 0. 97 (t, 3 H, 7. 3Hz) , 71
(qu i n t e t, 2H, J = 7. 3Hz) ， 2. 23 (s , 3H) ， 3. 08 (s, 3H) , 3. 36 (s， 3 H) ， 3. 54 (m， 2H) ， 4. 32 (m,
1H) ， 6. 56 (s , 1H) , 6. 90 (m, 1 H) ， 7. 13 (d, 2H，
J = 8. 9Hz) , 7. 15 (m, 1 H) ， 7. 35 (m, 1 H) , 7. 92 (d，
2H, J = 8. 9Hz) ， 10. 6 (b r, 1 H)
ES I— MS (m/e) : 491 [M + H] +
製造例 10
Figure imgf000123_0001
5—イソプロポキシ—3 _ (4—メタンスルホエルフエノキシ） _N—ピラゾー ルー 3—ィルーベンズアミドの調製
製造例 10の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— (4—メチ. ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ブロモプロパン及び 3—アミ ノピラゾールを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより淡黄色油状物として得られた。 ^NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (d, 6H， J = 6. 0Hz) ， 3. 06 (s , 3H) , 4. 58 (s e t e t, 1 H, J = 6. 0Hz) , 6. 00 (d, 1H, J = 3. 0Hz) , 6. 78 (m, 1H) ， 7. 15 (d, 2H, J = 8. 9Hz) , 7. 32 (m， 1 H) ， 7. 41 (m， 1 H) ， 7. 90 (d, 2H， J = 8. 9Hz) , 8. 14 (d, 1 H, J = 3. OHz)
ES I -MS (m/e) : 416 [M + H] +
製造例 11
Figure imgf000124_0001
5—イソプロポキシ一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ) —N—ピラジン - 2ーィルーベンズアミドの調製
製造例 11の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ブロモプロパン、 2—ァミノ ピラジンを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより白色ァモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) d ： 1. 39 (d， 6H, J = 6. OHz) , 3. 09 (s， 3H) , 4. 62 (s e t e t, 1 H, J = 6. OHz) , 6. 82 (m, 1H) , 7. 14 (m, 1H) , 7. 17 (d, 2H， J = 8. 6Hz) , 7. 39 (m, 1H) , 7. 95 (d, 2H， 8. 6Hz) , 8. 30 (m, 1 H) , 8. 41 (m, 2H) , 9. 68 (b r s， 1 H)
ES I一 MS (m/e) : 428 [M + H] +
製造例 12
Figure imgf000125_0001
3 (4—メタンスルホニルフエノキシ） —5— （3—メトキシー 1—メチルー プロボキシ） —N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズァミドの調製
製造例 12の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— (4—メチ ルチオフエノキシ）安息香酸メチルエステル、 2—ブロモ—4—メトキシブタン、 2—ァミノチアゾ一ルを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより白色アモルファスとして得られた。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (d, 3 H, J = 6. 1Hz) , 1. 87 (m, 1 H) ， 2. 02 (m, 1 H) , 3. 07 (s， 3 H) , 3. 32 (s， 3 H) ， 3. 50 (m, 2 H) , 4. 61 (m， 1 H) ， 6. 87 (m, 1 H) ，
6. 98 (d， 1H, J = 3. 4Hz)， 7. 14 (d， 2H, J = 8. 8Hz)，
7. 21 (m， 1 H) , 7. 25 (d, 1 H, J = 3. 4Hz) ， 7. 39 (m， 1H) , 7. 92 (d, 2H， J = 8. 8Hz) , 11. 6 (b r， 1 H) ES I -MS (m/e) : 477 [M + H] +
製造例 13
Figure imgf000125_0002
5 - (3—ヒドロキシー 1ーメチループロボキシ） 一 3— (4—メタンスルホ二 ルフエノキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 13の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一 （t e r t—プチルジメチル シロキシ） —3—ヒドロキシ—ブタン及び 2—アミノーチアゾ一ルを用いて、 製 造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により白色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 39 (d, 3H， J = 6. 1Hz) ， 1. 88 (m, 1H) , 2. 02 (m, 1 H) ， 3. 10 (s， 3 H) ， 3. 84 (m, 2H) , 4. 71 (m, 1 H) , 6. 88 (m， 1 H) , 7. 01 (d, 1H， J = 3. 5Hz) ， 7. 17 (d， 2H, J = 8. 9Hz) , 7. 24 (m， 1 H) , 7. 35 (d, 1H, J = 3. 5Hz) ， 7. 48 (m, 1 H) , 7. 9 5 (d, 2H, J = 8. 9 Hz) ， 11. 0 (b r， 1 H)
ES I一 MS (m/e) : 463 [M + H] +
製造例 14
Figure imgf000126_0001
5—イソプロポキシ一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—ピリミジ ン— 4ーィルーベンズァミドの調製
製造例 14の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ブロモプロパン及び 4一アミ ノ―ピラジンを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより白色アモルファスとして得られた。 XHNMR (CDC 13) 6 1. 38 (d, 6H, J = 6. 0Hz) , 3. 90 (s， 3H)， 4. 63 (s e t e t, 1 H, J = 6. OHz) ， 6. 83 (m, 1H) ， 7. 16 (m, 1H) , 7. 16 (d, 2 H, J = 8. 9Hz) , 7.
29 (m， 1H) , 7. 95 (d， 2H， J = 8. 9Hz) , 8. 31 (dd，
1 H, J = 1. 2, 5. 6Hz) , 8. 61 (b r, 1 H) , 8. 70 (d, 1
H， J = 5. 6Hz) , 8. 90 (d, 1 H， J = 1. Hz)
ES I -MS (m/e) : 428 [M + H] +
製造例 1 5
Figure imgf000127_0001
5—イソプロポキシ一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一N— (ピリミ ジン— 2—ィル） 一べンズアミドの調製
製造例 1 5の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ブロモプロパン及び 2—アミ ノービラジンを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより白色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 37 (d， 6 H, J = 6. 0Hz) ， 3. 08 (s， 3H) , 4. 62 (s e p t e t, 1 H, J = 6. 0Hz) , 6. 79 (t, 1H， 1 = 2. 2Hz) , 7. 05 - 7. 20 (m， 4H) . 7. 3 1 (t, 1 H， 1 = 2. 2Hz) ， 7. 93 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 8. 60 (b r , 1H) , 8. 68 (d， 2H， J = 5. 9Hz)
ES I -MS (m/e) : 428 [M + H] +
製造例 16
Figure imgf000128_0001
Ν· (4—ヒドロキシメチルーチアゾールー 2—ィル） 一 5—イソプロポキシ- 3- (4—メタンスルホニルフエノキシ） —ベンズアミドの調製
製造例 1 6の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ブロモプロパン及び 2—アミ ノー 4— ( t e r tブチルジメチルシロキシメチル) 一チアゾ一ルを用いて、 製 造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により白色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 38 (6Η, d, J = 6. OHz) , 3. 08 (3H， s) ， 4. 61-4. 65 (3H， m) , 6. 83 (1H， t, J = 2. 2Hz) , 6. 87 (1H, s) ， 7. 17 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 18 (1H, d, J = 2. OHz) , 7. 34 ( 1 H, d， J = 2. OHz) , 7. 95 (2H, d, J = 8. 9Hz)
ES I - MS (m/e) : 463 [M + H] +
製造例 1 Ί
Figure imgf000128_0002
N— （イソォキサゾール— 3—ィル） 一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） — 5— （1ーメトキシメチル—プロボキシ） 一べンズアミドの調製
製造例 17の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ヒドロキシ— 1ーメトキシ— ブタン及び 3—アミノーォキサゾ一ルを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色油状物として得ら れた。
^NMR (CDC 13) δ ： 0. 99 (t， 3 H, J = 7. 5Hz) ， 1. 74 (qu i n t e t, 2H, J = 7. 5Hz) ， 3. 01 (s , 3 H) ， 3. 38 ( s , 3H) , 3， 57 (m, 2H) , 4. 39 (m, 1 H) , 6. 89 (m，
1 H) , 7. 16-7. 12 (m， 2 H) ， 7. 14 (d， 2H， J = 8. 8H z) ， 7. 32 (m, 1H) , 7. 93 (d， 2H, J = 8. 8Hz) ， 8. 3
3 (s , 1 H, J = 1. 9Hz) , 8. 64 (b r, 1 H)
ES I一 MS (m/e) : 461 [M + H] +
製造例 18
Figure imgf000129_0001
3 - (4—メタンスルホニルフエノキシ） —5— （1ーメトキシメチループロボ キシ） 一 N— [1， 3, 4] チアジアゾールー 2—ィルーベンズアミドの調製 製造例 18の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ヒドロキシー 1ーメトキシー ブタン及び 2—ァミノ _ 1， 3, 4—チアジアゾールを用いて、 製造例 2と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色油 状物'として得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 0. 98 (t， 3H, J = 7. 5Hz) , 1. 75 (qu i n t e t, 2H， J = 7. 5Hz) ， 3. 07 (s , 3H) , 3. 37 (s , 3H) ， 3. 56 (m， 2 H) , 4. 45 (m， 1 H) , 6. 93 (m, 1H) ， 7. 14 (d, 2H, J = 8. 9Hz) , 7. 44 (m， 1 H) ， 7. 53 (m, 1H) , 7. 91 (d, 2H, J = 8. 9Hz) , 8. 73 (s, 1 H) ， 12. 0 (b r , 1H)
ES I -MS (mZe) : 478 [M + H] +
製造例 19
Figure imgf000130_0001
5 - (1—ヒドロキシメチループロボキシ） 一 3— (4—メタンスルホニルフエ ノキシ） —N— (4—メチルーチアゾールー 2—ィル） —ベンズアミドの調製 製造例 19の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— （4—メチ ルチオフエノキシ）安息香酸メチルエステル、 1— (t e r t—プチルジメチルシ 口キシ)一 2—ヒドロキシ—ブタン及び 2—アミノー 4一メチル—チアゾールを 用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより無色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 0. 99 (t， 3H, J = 7. 3Hz) , 1. 68 (m, 2H) ， 2. 28 (d, 3H， J = l. 0Hz) ， 3. 09 (s, 3 H) ，
3. 82 (m, 2H) ， 4. 36 (m, 1 H) , 6. 57 (d, 1H, J = l.
0Hz) , 6. 75 (m， 1 H) , 7. 1 1 (m， 1 H) , 7. 13 (d， 2H, J = 8. 9Hz) ， 7. 28 (m， 1 H) , 7 93 (d, 2H， J = 8. 9H z) ， 10. 8 (b r, 1H)
ES I一 MS (m/e) : 477 [M + H] +
製造例 20
Figure imgf000131_0001
N— (4—ヒドロキシメチル—チアゾールー 2—ィル) —3— （4—メタンスル ホエルフエノキシ） —5— (1—メトキシメチループロボキシ) —ベンズアミド の調製
製造例 20の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— （4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ヒドロキシー 1ーメトキシ一 ブタン及び 2—アミノー 4一 ( t e r tプチルジメチルシ口キシメチル) 一チア ゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより白色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 01 (t , 3H, J = 7. 5Hz) , 1. 76 (qu i n t e t, 2 H, J = 7. 5Hz) , 3. 10 (s, 3H) , 3. 40 ( s， 3 H) , 3. 59 (m, 2 H) , 4. 43 (m， 1 H ) , 4. 64 ( s， 2H) , 6. 89 (s, 1H) , 6. 94 (m， 1 H) , 7. 18 (d， 2H， J = 9. 0Hz) , 7. 20 (m， 1H)， 7. 40 (m，. 1 H) , 7. 96 (d， 2H， J = 9. 0Hz) , 10. 0 (b r， 1 H)
ES I -MS (m/e) : 507 [M + H] +
製造例 21
Figure imgf000132_0001
5 - (2—ァミノ一 1—メチル—エトキシ） 一 3— （4—メタンスルホニルフエ ノキシ） —N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズァミドの調製
製造例 21の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1— (t e r t—ブトキシカルポ ニルァミノ） - 2—ヒドロキシ—プロパン及び 2ーァミノチアゾ一ルを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより白色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (d, 3 H, J = 6. 0Hz) ， 2. 92 (d, 2H， J = 6. 0Hz) , 3. 09 (s， 3 H) , 4. 41 (s e x t e t , 1H, J = 6. 0Hz) ， 6. 86 (m, 1 H) , 6. 98 (d, 1 H, J =3. 5Hz) , 7. 14 (d， 2H, J = 8. 9Hz) ， 7. 21 (d, 1 H, J = 3. 5Hz) , 7. 25 (m, 1 H) , 7. 42 (m， 1 H) 8. 87 (d, 2H, J = 8. 9Hz)
ES I -MS (m/e) : 448 [M + H] +
製造例 22
Figure imgf000132_0002
5— （2—ジメチルアミノー 1—メチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホ エルフエノキシ） 一 N—チアゾール—2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 22の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1ージメチルアミノー 2—ヒドロ キシプロパン及ぴ 2 _アミノーチアゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより淡黄色油状物とし て得られた。
'HNMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (d, 3H， J = 6. 2Hz) , 2. 3 0 (s , 6H) , 2. 42 (d d, 1 H, J =4. 4, 13. 0Hz) , 2. 6 8 (dd, 1H， J = 6. 2Hz， 13. 0Hz) ， 3. 09 (s , 3 H) ， 4. 56 (d t, 1H, J =4. 5， 6. 2Hz) , 6. 89 (m, 1H) , 7. 0 0 (d， 1H, J = 3. 6Hz) , 7. 15 (d, 2H, J = 8. 9Hz) ， 7. 22 (m, 1 H) ， 7. 28 (d， 1 H, 3. 6Hz) ， 7. 41 (m, 1 H) , 7. 93 (d， 2H, J = 8. 9Hz) , 1 1. 4 (b r， 1 H)
ES I一 MS (mZe) : 476 [M + H] +
製造例 23
Figure imgf000133_0001
5 - (2—ヒドロキシ—プロボキシ） —3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (4—メチルーチアゾ一ルー 2一ィル) 一べンズアミドの調製
製造例 23の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2_ (t e r t一プチルジメチル シロキシ） 一 1ーヒドロキシ—プロパン及び 2—アミノー 4ーメチルチアゾール を用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより白色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (d, 3H, J = 6. 4Hz) , 2. 20 (d, 3H， J = 1. 0Hz) , 3. 08 (s , 3 H) , 3. 79 (m, 1 H) ， 3. 93 (m, 1H) , 4. 20 (m, 1 H) ， 6. 57 (d, 1 H, J = 1. 0Hz) , 6. 78 (m， 1 H) , 7. 09 (d, 2H, J = 8. 9Hz) , 7. 16 (m, 1H) ， 7. 25 (m, 1 H) ， 7. 92 (d， 2H， J = 8. 9H z) ， 1 1. 2 (b r， 1H)
ES I -MS (m/e) : 463 [M + H] +
製造例 24
Figure imgf000134_0001
3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 5— (2—メトキシ一プロボキシ） -N- (4—メチルーチアゾールー 2—ィル） 一べンズアミドの調製
製造例 24の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3_ (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1ーヒドロキシ— 2—メトキシ— プロパン及び 2—アミノー 4—メチルチアゾ一ルを用いて、 製造例 2と同様の方 法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色油状物 として得られた。
XNMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (d, 3H， J = 6. 3Hz) , 2. 22 (d, 3H, J = 1. 1Hz) , 3. 08 (s , 3 H) , 3. 43 (s , 3 H) , 3. 72 (m, 1H) , 3. 93 (m, 2H) ， 6. 57 (d， 1 H, J = 1. 1 H z) , 6. 86 (m, 1H) , 7. 12 (d, 2H, J = 8. 6Hz) ， 7. 1 6 (m， 1H)， 7. 29 (m, 1 H)， 7. 92 (d， 2H, J = 8. 6Hz)， 10. 6 (b r， 1H)
ES I一 MS (m/e) : 477 [M + H] +
製造例 25
Figure imgf000135_0001
5—イソプロポキシ一3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) — N— (チアゾ 口 [5, 4— b] ピリジン一 2—ィル) 一べンズアミドの調製
製造例 25の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ブロモプロパン及び 2—アミ ノーチアゾロ [5, 4-b] ピリジンを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより淡黄色固体として得ら れた。
XHNMR (CDC 13) <5 : 1. 37 (6H, d， J = 6. OHz) , 3. 09 (3H, s) , 4. 59-4. 63 ( 1 H, m) , 6. 84 (1H， t, J = 1. 8Hz) ， 7. 14 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 19 ( 1 H, t , J = 1. 8Hz) ， 7. 34 (1H, t, J = 1. 8Hz) , 7. 38 ( 1 H, d d, J =4. 7， 8. 1Hz) ， 7. 92 (1H, dd， J = 1. 5, 8. 1Hz) , 7. 94 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 53 ( 1 H， dd, J = l. 5， 4. 7Hz)
ES I一 MS (mZe) : 484 [M + H] + 製造例 26
Figure imgf000136_0001
5 - ( 2—ヒドロキシメチル—ァリル) —3— ( 4 _メタンスルホニルフエノキ シ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドの調製
^NMR (CDC 13) <5 : 3. 08 (3H, s) ， 3. 49 (2H, s) , 4. 06 (2Η, s) , 4. 91 (1 Η, s) , 5. 19 ( 1 Η, s) , 7. 00 (1 Η， d, J = 3. 3Hz) , 7. 11 (2Η, d, J = 9. ΟΗζ) , 7. 13 (1Η， d, J = 3. 3Hz) , 7. 20 (1Η， s) ， 7. 55 (1Η， s) , 7. 67 (1Η, s) , 7. 92 (2Η, d, J = 9. ΟΗζ)
ES I -MS (mZe) : 445 [Μ + Η] +
製造例 27
Figure imgf000136_0002
5ー—（2—ヒドロキシ- メチルーエトキシ） 一 3— _(4一メタンスルホニル フエノキシ） 一 Ν—チアゾロ [5, 4-b] ピリジン一 2—ィルーベンズアミド の調製 製造例 27の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ）安息香酸メチルエステル、 1一（t e r t—プチルジメチルシ 口キシ)一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—アミノーチアゾロ [5， 4— b] ピリ ジンを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより淡黄色固体として得られた。
XHNM (CDC 13) δ 1. 34 (6Η, d， J = 6. 2Hz) ', 3. 11 (3H， s) ， 3. 74 (2H, d， J = 4. 6Hz) ， 4. 57—4. 62 (1 H， m) , 6. 92 (1H, t , J = l. 8Hz) , 7. 19 (2H, d, J = 8. 9Hz) ， 7. 36 (1H， t, J = 1. 8Hz) ， 7. 43 ( 1 H, d d, J =4. 7, 8. 2Hz) , 7. 49 ( 1 H, t， J = l. 8Hz) , 7. 94 (2H， d， J = 8. 9Hz) , 8. 03 (1H, d d, J = l. , 8. 2H z) , 8. 49 (1H, d d, J = l. 4， 4. 7Hz)
ES I -MS (m/e) : 484 [M + H] +
製造例 28
Figure imgf000137_0001
5— (3—ヒドロキシー 2—メチループ口ピル） —3— (4—メタンスルホニル フエノキシ） 一 N—チアゾールー 2一ィル—ベンズアミドの調製
XHNMR (CDC 13) δ ： 0. 94 (6H， d, J = 6. 7Hz) , 1. 97 -2. 05 (1H, m) ， 2. 50- 2. 94 (2H, m) , 3. 08 (3H， s) , 3. 50 - 3. 56 (2H， m) ， 7. 03 (1H, d, J = 3. 5Hz) , 7. 13 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 17 ( 1 H， s) , 7. 42 (1 H, d, J = 3. 5Hz) , 7. 52 (1 H, s) , 7. 63 (1 H, s) ， 7. 93 (2H, d， J = 8. 8Hz)
ES I -MS (m/e) : 447 [M + H] +
製造例 29
Figure imgf000138_0001
3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) — N— (4—メチル—チアゾ一ル— 2 —ィル） — 5— (ピペリジン— 4ーィルーォキシ) 一べンズアミド塩酸塩の調製 製造例 29の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ—3— (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1 - ( t e r t一ブトキシカルポ ニル） —4—ヒドロキシーピペリジン及び 2—ァミノ— 4ーメチルーチアゾール を用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより白色結晶として得られた。
XHNMR (CD3OD) δ ： 1. 93 (m, 2 H) , 2. 1 1 (m, 2 H) , 2. 31 (s, 3H) ， 2. 99 (s , 3 H) , 3. 1 3 (m, 2 H) , 3. 30 (m, 2H) , 4. 75 (m, 1 H) , 6. 89 (s , 1 H) , 7. 1 1 (m, 2H, J = 8. 9Hz) ， 7. 27 (m, 1 H) ， 7. 52 (m, 1 H) , 7. 84 (d， 2H, J = 8. 9Hz)
製造例 30
Figure imgf000138_0002
5— （1一ァセチルーピペリジン一 4一ィルォキシ） —3— （4—メタンスルホ ニルフエノキシ） — N— (4—メチル—チアゾールー 2—ィル） 一べンズアミド の調製
製造例 30の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一ァセチルー 4—ヒドロキシ— ピペリジン及び 2—アミノー 4一チアゾ一ルを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色ァモルファ スとして得られた。
XHNMR (CDC 13) (5 : 1. 80 (m, 3H) , 2. 20- 2. 00 (m, 2Η) , 2. 14 (s, 3Η) ， 2. 51 (s， 3 Η) , 3. 10 (s , 3 Η) , 3. 50 (m， 1Η) , 3. 75 (m, 1 Η) , 4. 01 (m, 1 Η) , 4. 8 4 (m, 1 Η) ， 4. 84 (m, 1 Η) ， 6. 71 (s, 1 Η) , 6. 92 (m， 1 Η) ， 7. 18 (d, 2Η, J = 8. 9Hz) , 7. 43 (m， 1 Η) , 7. 76 (m, 1Η) ， 7. 96 (d， 2Η, J = 8. 9Hz)
ES I -MS (m/e) : 530 [M + H] +
製造例 31
Figure imgf000139_0001
2 - [3— （4—メタンスルホエルフエノキシ） —5— （4—メチルーチアゾー ル—2—ィル—力ルバモイル） —フエノキシ] プロピオン酸の調製
製造例 3 1の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ブロモプロピオン酸 t e r t ブチルエステル及び 2—アミノー 4—メチルーチアゾールを用いて、 製造例 1と 同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白 色結晶として得られた。 なお、 本化合物の製造に際して、 カルボキシル基の保護 基である t e r t—ブチル基の除去は、 文献記載の方法 （例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i ve Gr o u p s i n Or g an i c Syn t he s i s 、 T. W. Gr e e n著、 第 2版、 J ohn Wi l ey&Son s社、 1991年、 等） 、 それに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
^NMR (DMSO - d6) δ 1. 53 (d， 3H, J = 6. 8Hz) , 2. 28 (s , 3H) ， 3. 27 (s, 3 H) , 5. 03 (s e t e t, 1 H, J =6. 8Hz) , 6. 82 (m, 1 H) , 6. 94 (m, 1H) ， 7. 25 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 42 (m, 1 H) , 7. 50 (m, 1 H) ， 7. 95 (d, 2H, J = 8. 8Hz)
ES I—MS (mZe) : 477 [M + H] +
製造例 32
Figure imgf000140_0001
5 - (3—ヒドロキシー 1—メチル—プロボキシ） 一 3— (4—メタンスルホ二 ルフエノキシ） _N—チアゾール _ 2—ィルーベンズァミドの調製
製造例 32の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— （4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一 （t e r t—プチルジメチル シロキシー 3—ヒドロキシブタン及び 2—ァミノチアゾールを用いて、 製造例 2 と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 白色アモルファスとして得られた。 XHNMR (CDC 13) (5 : 1. 35 (d, 3H， J = 6. 0Hz) , 1. 83 (m， 1H) ， 2. 00 (m, 1 H) ， 3. 08 (s, 3 H) , 3. 78 (m, 2H) , 4. 65 (m， 1 H) , 6. 86 (m， 1 H) , 6. 98 (m， 1H, J = 3. 5Hz) , 7. 13 (d， 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 21 (d, 1 H, J = 3. 5Hz) ， 7. 23 (m， 1 H) ， 7. 45 (m, 1H， ） ， 7. 91 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 12. 1 (b r， 1 H)
ES I -MS (m/e) :'463 [M + H] + '
製造例 33
Figure imgf000141_0001
3 - (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— (1ーメチルカルバモイルーェ トキシ） — N— (4—メチル—チアゾール— 2—ィル） 一べンズアミドの調製 製造例 33の化合物は、 製造例 31で得られた 2_ [3— (4—メタンスルホ ニルフエノキシ) - 5 - (4—メチル—チアゾール—2—ィル—力ルバモイル） ーフエノキシ] プロピオン酸とメチルァミンとを反応させることにより白色ァモ ルファスとして得られた。 製造例 31で得られた該化合物とメチルァミンとの反 応は、 アミド結合形成反応であり、 文献記載の方法 （例えば、 ペプチド合成の基 礎と実験、泉屋信夫他、丸善、 1983年、コンプリへンシブ オーガニック シ ンセシス (C omp r ehen s i ve Or g an i c Syn t he s i s)^ 第 6巻、 Pe r g amon P r e s s社、 l 991年、 等） 、 それに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 59 (s， 3H) ， 2. 26 (s , 3H) ， 2. 86 (d， 3H, J = 4. 7Hz) , 3. 10 (s, 3 H) ， 4. 73 (q, 1 H， J = 6. 6Hz) , 6. 47 (b r, 1 H) , 6. 57 (m， 1 H) , 6. 83 (m, 1H) , 7. 12 (d， 2H, J = 8. 8Hz) ， 7. 22 (m， 1 H) ， 7. 31 (m, 1H) ， 7. 93 (d， 2H, J = 8. 8Hz) , 11. 0 (b r , 1H)
ES I -MS (m/e) : 490 [M + H] +
製造例 34
Figure imgf000142_0001
5— (2—ァセチルアミノー 1一メチル—エトキシ) 一 3— (4—メタンスルホ ニルフエノキシ） —N—チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミドの調製
製造例 34の化合物は、 製造例 2で得られた 5— （2—ヒドロキシ— 1—メチル 一エトキシ） - 3 - ( 4 _メタンスルホニルーフエノキシ) 一 N—チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミドの有するヒドロキシ基をァミノ基に変換することにより 得られた 5— (2—ァミノ _ 1一メチル一エトキシ) 一 3— (4—メタンスルホ 二ルーフエノキシ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミドと酢酸とを反応 させることにより白色アモルファスとして得られた。
ヒドロキシ基からァミノ基への変換反応は、 ヒドロキシ基をメシル基に変換した 後、 該メシル体とアジ化ナトリウムとを反応させてアジド体とした後に、 トリフ ェニルホスフィン等によりアジド基を還元することにより行うことができる。 該 変換反応は、コンプリへンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ（C omp r e h e n s i v e O r g an i c Tr an s f o rma t i on s) 、 R i c ha r d C. L a r o c k著 第 2版、 J ohn Wi l ey& S on s社、 1999年、 等） に記載の方法、 それに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより行うことができる。
また、 3— （2—アミノー 1一メチル—エトキシ） 一 5— (4—メタンスルホ二 ルーフエノキシ）—N—チアゾールー 2—ィル—ベンズアミドと酢酸との反応は、 アミド結合形成反応であり、 工程 1や他の工程で用いられるアミド結合形成反応 と同様の方法、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより 行うことができる。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (d, 3H， J = 6. OHz) , 2. 03 (s， 3H) , 3. 10 (s， 3H) , 3. 49 (t, 2H, J = 5. 8Hz) ,
4. 56 (s e x t e t, 1 H, J = 6. OHz) , 5. 98 ( t , 1 H, J =
5. 8Hz) , 6. 87 (m， 1 H) , 7. 00 (d, 1H， J = 3. 6Hz) , 7. 15 (d， 2H， J = 8. 7Hz) , 7. 28 (m, 2H) , 7. 54 (m, 1H) ， 7. 94 (d, 2H， J = 8. 7Hz) , 11. 9 (b r , 1 H) ES I—MS (m/e) : 490 [M + H] +
製造例 35
Figure imgf000143_0001
N- [4一 （1—ヒドロキシーェチル） 一チアゾ一ルー 2—ィル] 一 5—イソプ 口ポキシ一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一べンズアミドの調製
製造例 35の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ _3— （4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ブロモプロパン及び 2—アミ ノー 4一 （1— t e r tプチルジメチルシ口キシ—ェチル） 一チアゾ一ルを用い. て、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより白色固体として得られた。 ^NMR (CDC ") δ ： 1. 38 (6H, d, J = 6. 0Hz) , 1. 55 — 1. 60 (3H， b r) ， 3. 08 (3H， s) , 4. 63 ( 1 H, qu i n t， J = 6. 0Hz)， 4. 90 (1H, q, J = 6. 6Hz) , 6. 79-6. 85 (2H, m) , 7. 16 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 20 (1H, b r) ， 7. 36 (1H, b r) ， 7. 94 (2H， d， J = 8. 8Hz) ES I一 MS (m/e) : 477 [M + H] +
製造例 36
Figure imgf000144_0001
5 - (2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ） —3— (4一メタンスルホニル フエノキシ） —N—ピリジン _ 2—ィルーベンズァミドの調製
製造例 36の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3 - (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1― ( t e r t一プチルジメチル シロキシ） —2—ヒドロキシプロパン及び 2—アミノピリジンを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り白色結晶として得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (3Η, d, J = 3. 2Hz) , 3. 08 (3H， s) , 3. 76 - 3. 79 (2H, m) , 4. 57— 4. 63 ( 1 H, m) , 6. 48 (1H, t, J = 2. 0Hz) , 7. 13— 7. 17 (1H, m) ， 7. 15 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 18 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 35 (1H， d， J = 2. 0Hz) , 7. 76 (1H, ddd, J = 1..6, 5. 1， 8. 4Hz) ， 7. 93 (2H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 30 (1 H， d， J = 5. 1Hz) , 8. 34 (1H, d, J = 8. 4Hz) ES I -MS (m/e) : 443 [M + H] +
製造例 37
Figure imgf000145_0001
5 - (2—ヒドロキシ一エトキシ） 一3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) —N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 37の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ _3_ (4—メチ ルチオフエノキシ) 安息香酸メチルエステル、 1一 ( t e r tージメチルブチル シロキシ） 一 2—ヒドロキシェタン及び 2—ァミノチアゾ一ルを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り白色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 3. 10 (s, 3 H) ， 4. 01 (t， 2 H, J = 4. 5Hz) , 4. 14 (t， 2H， J = 4. 5Hz) , 6. 87 (m, 1 H) , 7. 02 (d， 1H， J = 3. 0Hz)， 7. 16 (d, 2H, J = 8. 4Hz) , 7. 30 (m, 2H) ， 7. 38 (m， 1 H) , 7. 95 (d, 2H, J = 8. 4Hz) , 11. 3 (b r , 1 H)
ES I -MS (m/e) : 435 [M + H] +
製造例 38
Figure imgf000146_0001
5 - (2—ヒドロキシ—シクロペンチルォキシ) —3— （4一メタンスルホニル フエノキシ） —N—チアゾール—2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 38の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一 （t e r t—プチルジフエ二 ルシロキシ） ― 2—ヒドロキシシクロペンタン及び 2ーァミノチアゾ一ルを用い て、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより淡黄色油状物として得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 62 -2. 08 (6H， m) , 3. 08 (3Η, s) , 4. 24-4. 30 (lH， m) ， 4. 55—4. 60 (1Η, m) ， 6. 87 (1H, t, J = 2. 0Hz) , 7. 00 ( 1 H, d, J = 3. 6Hz) , 7. 14 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 25 (1H， t， J = 2. 0Hz) , 7. 25 (1H, d, J = 3. 6Hz) , 7. 40 ( 1 H， t， J = 2. 0Hz) , 7. 93 (2H， d, J = 8. 8Hz)
E S I一 MS (m/e) : 475 [M + H] +
製造例 39
Figure imgf000146_0002
N— （4一ァセチルーチアゾール—2—ィル） 一 5— （2—ヒドロキシ— 1ーメ チルーエトキシ） 一3— （4〜メタンスルホニルフエノキシ） 一べンズアミドの 製造例 39の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一 （ t e r t—プチルジメチル シロキシ） — 2—ヒドロキシプロパン及び 4 _ァセチルー 2一アミノーチアゾ一 ルを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより白色ァモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (3Η, d， J = 6. 2Hz) ， 2. 58 (3H, s) , 3. 10 (3H， s) , 3. 80 (2H， d, J = 5. 2Hz) , 4. 63 (1H, q, J = 5. 6Hz) ， 6. 81— 6. 89 ( 1 H, m) , 7. 12-7. 19 (3H， m) , 7. 38 (1H， b r) ， 7. 83 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 95 (2H, dd， J = 8. 9Hz)
ES I一 MS (m/e) : 491 [M + H] +
製造例 40
Figure imgf000147_0001
5 - (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） — N— （4ーヒドロキシメチル
—チアゾールー 2—ィル） 3 - (4一メタンスルホニルフエノキシ) —ベンズ アミドの調製
製造例 40の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一 （t e r t—プチルジメチル シロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—ァミノ— 4一 t e r tプチルジメ チルシロキシメチルチアゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色固体として得られた。 ^NMR (CDC 13) (5 : 1. 31 (3H, d， J = 6. 2Hz) , 3. 09 (3H, s) , 3. 75 - 3. 80 (2H, m) , 4. 55 -4. 66 (3H， m) ， 6. 83-6. 86 (1H, m) , 6. 88 ( 1 H, s) ， 7. 12-7. 20 (3H, m) , 7. 33 - 7. 36 (1H, m) , 7. 94 (2H, d， J =8. 6Hz)
ES I -MS (mZe) : 479 [M + H] +
製造例 41
Figure imgf000148_0001
N— [4一 （1—ヒドロキシーェチル） 一チアゾールー 2—ィル] _ 5— (2 - ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ)一 3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) 一べンズアミドの調製
製造例 41の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一 （t e r t—プチルジメチル シロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—アミノー 4一 （1— t e r tプチ ルジメチルシロキシーェチル） チアゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより淡黄色油状物とし て得られた。
:HNMR (CDC 13) δ 1. 31 (3Η, d, J = 6. 2Hz) ， 1. 9 (3H， d, J = 6. 5Hz) , 3. 1 (3H, s) , 3. 68 (2H, d， J = 5. 0Hz) ， 4. 60 (1H, Q, J = 6. 2Hz) , 4. 80 - 4, 9 0 (1H, m) , 6. 94 (1H, s) , 6. 96 - 6. 99 (1H, m) , 7. 23 (2H, d， J = 8. 9Hz) ， 7. 29-7. 32 ( 1 H, m) , 7. 4 7-7. 50 (1 H, m) , 7. 89 (1H, s) , 7. 96 (2H， d, J - 8. 9Hz)
ES I一 MS (mZe) : 493 [M + H] +
製造例 42
Figure imgf000149_0001
3— ( 3一フルオロー 4ーメタンスルホニルフエノキシ) 一 5— （2—ヒドロキ シー 1ーメチルーエトキシ) —N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドの調製
5—ヒドロキシ— 3—メトキシメトキシ安息香酸メチルエステル 9.00 g(0.
43mo 1 ) のピリジン溶液 （50. Oml ) に 1—ブロモー 2—フルオロー 4 一ョードベンゼン 20. 4 g (0. 68mo l) 、 炭酸セシウム 20. 8 g (0.
64mo 1) 及び酸化銅 （I I) 5. 07 g (0. 64mo 1) を加えた後、 窒 素雰囲気下、 130度で 8時間攪拌した。 反応液を濾過した後、 減圧濃縮し、 得 られた残渣に酢酸ェチルエステル及び飽和塩化アンモニゥム水溶液を添加し、 有 機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチルエステル = 9 ： 1) により精製し、 3— (4—ブロモー 3—フルオローフエノキシ） 一 5—メトキシ メトキシ安息香酸メチルエステル 10. 6g (収率： 65%) を黄色油状物とし て得た。
得られたエステル体 357mg (0. 93 mm o 1 ) のジメチルスルホキシド 溶液 （6. 0ml) にメタンスルフィン酸ナトリウム 757mg (7. 41mm 01) 及びョゥ化銅1. 4lg (7. 4 lmmo 1) を加えた後、 反応液を 12 0度で 6時間撹拌した。 反応液に塩化ナトリウム水一アンモニア水 （9 ： 1) を 添加し、 酢酸ェチルエステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 乾燥 後、減圧下に濃縮した。得られた残澄をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチルエステル =2 ： 1) により精製し、 3— (3〜フルオロー 4 —メタンスルホ二ルーフエノキシ） —5—メトキシメトキシ安息香酸メチルエス テル 17 Omg (収率： 48%) を無色油状物として得た。
得られたエステル体 3. 34 g (8. 69mmo 1) の塩化メチレン溶液 （6 0. Oml) に、 トリフルォロ酢酸 30. Omlを加え、 反応液を室温で 2時間 攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチルエステル =3 ： 7) により精製し、 3— （3—フ ルオロー 4一メタンスルホ二ルーフエノキシ） 一 5—ヒドロキシ安息香酸メチル エステル 2. 59g (収率： 88%〉 を無色油状物として得た。
得られたフエノール体 77. 5mg (0. 23mmo 1) のテトラヒドロフラ ン溶液 （1. Oml) に (2R) - 1 - (t一プチルジメチルシ口キシ） 一 2— ヒドロキシプロパン 87. Omg (0. 46mmo 1 ) 及びトリフエニルホスフ イン 119mg (0. 46 mm o 1 ) 加えた後、 ジェチルァゾジカルポキシレ一 トの 40%トルエン溶液 0. 25ml (0. 57mmo 1) を加え、 室温でー晚 攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（へキサン：酢酸ェチルエステル =2 ： 1) により精製し、 5— （（1 S) — 2— （ t一プチルジメチルシ口キシ） 一 1—メチルーエトキシ） 一 3— （3 一フルオロー 4一メタンスルホニルーフエノキシ） 一安息香酸メチルエステル 8 0. Omg (収率： 69%) を無色油状物として得た。
製造例 42の化合物は、 得られた 5— ( (1 S) 一 2— （t—プチルジメチル シロキシ） —1一メチル—エトキシ） —3— (3—フルオロー 4一メタンスルホ 二ル―フエノキシ） 一安息香酸メチルエステル及び 2—アミノーチアゾールを用 いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより無色油状物として得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (3H， d, J = 6. 3Hz) , 3. 23 (3H， s) , 3. 78 - 3. 80 (2H， m) ， 4. 56— 4. 61 (1H, m) , 6. 83 - 6. 94 (3H, m) ， 7. 01 (1H, d， J = 3. 5Hz) ， 7. 23 (1H， t, J = 1. 8Hz) , 7. 37 (1H， d, J = 3. 5Hz) ， 7. 41 (1H, t， J = l. 8Hz) , 7. 94 ( 1 H, t, J = 8. 2Hz) ES I -MS (m/e) : 467 [M + H] +
製造例 43
Figure imgf000151_0001
5— （2—ヒドロキシー 1 _メチル—エトキシ） 一3— (4—メタンスルホニル フエノキシ） —N— （5—メチル—チアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミドの調製 製造例 43の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ一 3— (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1— (t e r t—プチルジメチル シロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—アミノー 5ーメチルチアゾールを 用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより淡黄色油状物として得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (3H， d, J = 6. 2Hz) , 2. 37 (3H, s) , 3. 08 (2H, s) ， 3. 69— 3. 76 (2H, m) , 4. 52-4. 57 (lH， m) , 6. 82 (1H, t, J = 2. 0Hz) ， 6. 8 8 (1H, s) , 7. 12 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7 20 (1H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 35 (1H, d， 3 = 2. 0Hz) , 7. 92 (2H, d, J = 8. 8Hz)
ES I -MS (m/e) : 463 [M + H] +
製造例 44
Figure imgf000152_0001
5 - (2—ヒドロキシ— 1 _メチル—エトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニル フエノキシ） — N— ( [1, 2, 4] チアジアゾ一ルー 5—ィル) —ベンズアミ ドの調製
製造例 44の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一 （t e r t—プチルジメチル シロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 5—ァミノ _ 1, 2， 4—チアジアゾ —ルを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより淡黄色油状物として得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 30 ( 3 Η, d， J = 6. 2Hz) , 3. 12 (3H， s) , 3. 68 (2H, d, J = 5. 1Hz) , 4. 58—4. 85 (1 H, m) , 7. 00 (1H, s) , 7. 23 (2H, d, J = 8. 9Hz) ， 7. 37 (1H, s) ， 7. 56 ( 1 H, s) , 7. 95 (2H， d， J = 8. 9H z) , 8. 37 (1H, s)
ES I -MS (m/e) : 450 [M + H] +
製造例 45
Figure imgf000152_0002
N— （4ーヒドロキシメチルーチアゾ一ルー 2 _ィル） —3— （4一メタンスル ホニルフエノキシ） 一5— （2—メトキシー 1一メチル一エトキシ） 一べンズァ ミドの調製
製造例 45の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ヒドロキシー 1ーメトキシプ 口パン及び 2—アミノー 4— t e r tプチルジメチルシロキシメチルチアゾール を用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより無色アモルファスとして得られた。
iHNMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (3Η, d， J = 6. 3Hz) , 3. 0 9 (3H, s) ， 3. 41 (3H, s) , 3. 49— 3. 64 (2H， m) ， 4. 58-4. 67 (3H, m) ， 6. 87— 6. 92 (2H， m) ， 7. 13-7. 20 (3H, m) , 7. 35 - 7. 38 ( 1 H, b r) ， 7. 94 (2H, d， J = 8. 8Hz)
ES I -MS (m/e) : 493 [M + H] +
製造例 46
Figure imgf000153_0001
5 (2—ヒドロキシー 1 _メチル—エトキシ）—一 3— （4一メタンスルホニル フエノキシ） 一 N— (5—メトキシカルポ二ルーピリジン— 2—ィル） 一べンズ アミドの調製
製造例 46の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一 （t e r t—プチルジメチル シロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—ァミノ— 5—メトキシカルポニル 一ピリジンを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより白色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ 1. 34 (d, 3H， J = 6. OHz) , 3. 10 (s , 3H) , 3. 80 (m, 2H) , 3. 96 (s， 3 H) ， 4. 61 (m， 1H) , 6. 80 (m, 1 H) ， 7. 16 (d, 2H, J = 8. 8 Hz) , 7. 20 (m， 1H) , 7. 37 (m, 1 H) , 7. 94 (d, 2H, J = 8. 8H z) ， 8. 33- 8. 46 (m, 2 H) , 8. 80 (b r, 1 H) , 8. 93 (m, 1H)
ES I一 MS (mZe) : 501 [M + H] +
製造例 47
Figure imgf000154_0001
6 - [ 5 _イソプロポキシ一 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) —ベンゾ ィルァミノ] ニコチン酸の調製
製造例 47の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一 （t e r t—プチルジメチル シロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 6—アミノーニコチン酸を用いて、 製 造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により白色固体として得られた。
XHNMR (DMSO-d6) δ 1. 29 (d, 6H, J = 6. OHz) , 3. 20 (s， 3H) ， 4. 76 (s e p t e t, 1 H, J = 6. OHz) , 6. 9 4 (m, 1H) , 7. 23 (d, 2H， J = 8. 8Hz)， 7. 33 (m, 1 H) , 7. 49 (m， 1H) ， 7. 94 (d, 2H， J = 8. 8Hz) 8. 29 (m， 2 H) , 8. 87 (m, 1 H) , 11. 2 (s , 1 H)
ES I -MS (m/e) : 471 [M + H] +
製造例 48
Figure imgf000155_0001
5 (2—ヒドロキシ— 1一メチル—プロボキシ） —3— (4一メタンスルホ二 ルフエノキシ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 48の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— (4—メチ ルチオフエノキシ) 安息香酸メチルエステル、 2— ( t e r t一プチルジメチル シロキシ—3—ヒドロキシ） ブタン及び 2—ァミノチアゾ一ルを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り淡黄色油状物として得られた。
^NMR (CDC ") (5 : 1. 25 (s , 3 Η， J = 6. 2Hz) ， 1. 28 (s， 3Η, J = 6. 2Hz) , 3. 08 (s， 3 Η) , 3. 87 (m, 1 Η) , 4. 22 (m, 1Η) , 6. 85 (m， 1 Η) , 6. 99 (m, 1 Η) , 7. 1 3 (d, 2Η， J = 8. 8Ηζ) , 7. 23 (m, 2 Η) , 7. 38 (m， 1 Η) , 7. 92 (d， 2Η, J = 8. 8Hz) , 12, 0 (b r, 1 Η)
ES I - MS (m/e) : 463 [M + H] +
製造例 49
Figure imgf000156_0001
5— (2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ） 一 N— (イソキサゾ一ルー 3— ィル） 一3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) —ベンズアミドの調製
製造例 49の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— （4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一 （t e r t—プチルジメチル シロキシ） — 2—ヒドロキシプロパン及び 3—アミノォキサゾールを用いて、 製 造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により白色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (d， 3H， J = 6. OHz) , 2. 04 (b r， 1H) , 3. 08 (s , 3 H) , 3. 77 (m, 2 H) ， 4. 60 (m， 1 H) ， 6. 87 (m， 1 H) , 7. 15 (d， 2H, J = 8. 8Hz) ， 7. 19 (m， 2H) , 7. 35 (m, 1 H) ， 7. 94 (d, 2H, J = 8. 8H z) , 8. 30 (d， 1H, J = l. 6Hz) ， 9. 24 (b r， 1 H) ES I一 MS (m/e) : 433 [M + H] +
製造例 50
Figure imgf000156_0002
N— （5—ヒドロキシメチルーチアゾ一ル—2—ィル） 一 5—イソプロポキシ一 3 - (4一メタンスルホニルフエノキシ） 一ベンズアミドの調製
製造例 50の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—プロモプロパン及び 2—アミ ノー 5—ホルミルチアゾールを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより淡黄色油状物として得られた。 XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (d， 6H, J = 6. OHz) , 3. 0 8 (s , 3H) ， 4. 59 (s e t e t, 1 H, J = 6. OHz) , 4. 79
(s， H) , 6. 82 (s, 1H) , 7. 14 (d, 2H, J = 8. 4Hz) ， 7. 13— 1. 18 (m, 2 H) , 7. 31 (s, 1 H) , 7. 92 (d, 2H, J =8. 4Hz) , 11. 2 (b r, 1 H)
ES I一 MS (m/e) : 463 [M+H] +
製造例 51
Figure imgf000157_0001
N— C4 - (1ーヒドロキシ—ェチル） 一チアゾ一ルー 2 -ィル] —3— (4- メ夕ンスルホニルフエノキシ) 一 5— (2—メトキシ一 1—メチルーエトキシ） 一べンズアミドの調製
製造例 51の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1—メトキシー 2—ヒドロキシー プロパン及び 2—ァミノ— 4— (1 - t e r tブチルジメチルシロキシェチル） チアゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) (5 : 1. 35 (3H, d, J = 6. 3Hz) ， 1. 55 (3H， d, J = 6. 3Hz) ， 3. 08 (3H， s) , 3. 41 (3H, s) ， 3. 49- 3. 64 (2H, m) , 4. 59— 4. 70 (1H, m) , 4. 90
(1H, q, J = 6. 3Hz) ， 6. 80 ( 1 H, b r s) , 6. 90 ( 1 H， b r) ， 7. 16 (2H, d, J = 8. 9Hz) ， 7. 23 - 7. 26 (1H, b r) ， 7. 42 (1H, b r s) ， 7. 94 (2H， d， J = 8. 9Hz) ES I -MS (m/e) : 507 [M + H] +
製造例 52
Figure imgf000158_0001
N. (4—ヒドロキシメチルーチアゾールー _2—ィル） 一 3— （4—メタンスル ホニルフエノキシ) —5— (テトラヒドロフラン一 3—ィル一ォキシ) —ベンズ アミドの調製
製造例 52の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 3—ヒドロキシーテトラヒドロフ ラン及び 2—アミノー 4一 t e r tブチルジメチルシロキシメチルチアゾ一ルを 用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより無色ァモルファスとして得られた。
iHNMR (CDC 13) δ ： 2. 10— 2. 36 (2Η, m) , 3. 09 (3Η, s) ， 3. 39— 4. 07 (4H, m) ， 4. 66 (2H， s) , 4. 96— 5. 05 (1H, m) ， 6. 84 (1H， t . 1 = 2. 0Hz) , 7. 1 5— 7. 2 0 (3H， m) , 7. 30 (1H，. b r) ， 7. 96 (2H, d， J = 8. 8H z)
ES I -MS (m/e) : 491 [M + H] + 製造例 53
Figure imgf000159_0001
5— (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ) 一 3— (4一メタンスルホニル フエノキシ） 一 N— （2—メチルチアゾール—4一ィル） 一べンズアミドの調製 製造例 53の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— （4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一 （t e r t—プチルジメチル シロキシ) 一 2—ヒドロキシプロパン及び 4—ァミノ― 2—メチルチアゾールを 用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより白色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC ") δ ： 1. 32 (d, 3H, J 6. OHz) , 2. 3 1 (b r , 1H) ， 2. 66 (s, 3 H)， 3. 09 (s, 3H) , 3. 78 (m, 2H) , 4. 59 (m, 1 H) , 7. 13-7. 16 (m, 1 H)， 7. 15 (d, 2 H, J = 8. 8Hz) , 7. 32 (m, 1 H) , 7. 60 ( s， 1 H) ， 7. 94 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 8. 90 (b r, 1 H)
ES I -MS (m/e) : 463 [M + H] +
製造例 54
Figure imgf000159_0002
5- (2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニル フエノキシ） 一 N——（4ーメトキシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル） - ミドの調製
製造例 54の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一 （t e r t—プチルジメチル シロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—ァミノ _ 4ーメトキシメチルチア ゾ一ルを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより白色ァモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ 1. 31 (d， 3H, J = 6. 0Hz) ， 3. 0 9 (s , 3H) ， 3. 42 (s , 3 H) ， 3. 78 (m, 2 H) ， 4. 44 (m， 2 H) , 4. 57 (m, 1 H) ， 6. 86 (m, 1 H) ， 6, 91 ( s， 1 H) , 7. 10-7. 26 (m， 3 H) ， 7. 31 (m, 1 H) ， 7. 97 (d, 2H, J = 8. 9Hz) , 9. 67 (b r, 1 H)
ES I -MS (m/e) : 493 [M + H] +
製造例 55
Figure imgf000160_0001
N- C4 - (1—ヒドロキシ—ェチル） —チアゾール— 2—ィル] —3— (4- メタンスルホエルフエノキシ） _5_ (2—メトキシー 1一メチル—エトキシ） 一べンズアミド （製造例 51のジァステレオ異性体） の調製
製造例 55の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— （4ーメチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ヒドロキシ— 1—メトキシプ 口パン及び 2—アミノー 4 _ (1 - t e r tプチルジメチルシ口キシェチル） チ ァゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより無色ァモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) <5 ： 1. 35 (3H, d， J = 6. 3Hz) ， 1. 55
(3H, d, J = 6. 3Hz) , 3. 08 (3H, s) , 3. 41 (3H, s) , 3. 49- 3. 64 (2H， m) , 4. 59— 4. 70 (1 H, m) , 4. 90
(1H, q, J = 6. 3Hz) , 6. 80 ( 1 H, b r s) ， 6. 90 ( 1 H, b r) , 7. 16 (2H， d, J = 8. 9Hz) , 7. 23 -7. 26 (1H， b r) , 7. 42 (1H, b r s) ， 7. 94 (2H, d, J = 8. 9Hz) ES I一 MS (m/e) : 507 [M + H] +
製造例 56
Figure imgf000161_0001
N— [4— (1ーヒドロキシ—ェチル) —チアゾ一ル— 2—ィル] 一 3— (4— メタンスルホエルフエノキシ）一5—（テトラヒドロフラン一 3—ィルーォキシ）
ίドの調製
製造例 56の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3— (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 3—ヒドロキシテトラヒドロフラ ン及び 2—アミノー 4— (1 - t e r tプチルジメチルシ口キシェチル） チアゾ ールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより白色固体として得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 2. 10— 2. 36 (2Η, m) , 0. 39 (3Η, s) ， 3. 89 -4. 07 (4H, m) ， 4. 85-4. 95 ( 1 H, m) , 4. 97 - 5. 04 (1H, m) , 6. 81— 6. 85 (2H, m) , 7. 16 (2 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 23 ( 1 H， b r s) , 7. 34 ( 1 H, b r s) , 7. 96 (2H， d, J = 8. 7Hz)
ES I一 MS (m/e) : 505 [M + H] +
製造例 57
Figure imgf000162_0001
N— [4— (1—ヒドロキシ—ェチル） —チアゾ一ル— 2—ィル] —3— (4— メ夕ンスルホニルフエノキシ)—5— (テトラヒドロフラン一 3—ィルーォキシ) —ベンズアミド (製造例 56のジァステレオ異性体) の調製
製造例 57の化合物は、 製造例 56と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより白色固体として得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 2. 10-2. 35 (2Η, m) ， 3. 09 (3H, s) , 3. 89 -4. 06 (4Η, m) ， 4. 86 -4. 95 ( 1 H, m) , 4. 97 - 5. 05 (1 H, m) , 6. 81 -6. 85 (2H, m) ， 7. 16 (2 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 22 ( 1 H, b r s) , 7. 34 (1H, b r s) , 7. 96 (2H, d， J = 8. 7Hz)
ES I -MS (m/e) : 505 [M + H] +
製造例 58
Figure imgf000163_0001
N— （2, 5—ジメチルチアゾール— 4一^ fル） 一 5— (2—ヒドロキシー 1— メチルーエトキシ） 一3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一べンズアミド の調製
製造例 58の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシー 3 _ (4—メチ ルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 1一 （t e r t—プチルジメチル シロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 4ーァミノ— 2， 5—ジメチルチアゾ ールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより淡黄色油状物として得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (d, 3H, J = 6. OHz) ， 2. 32 ( s， 3 H) ， 2. 56 ( s， 3 H) ， 3. 07 ( s , 3 H) ， 3. 72 (m, 2H) , 4. 53 (m, 1 H) ， 6. 79 ( t , 1 H, J = 2. OHz ) , 7. 08 (d d, 2H, J =2. 0, 6. 8Hz) , 7. 1 8 (s， 1 H) , 7. 3 2 (s, 1H) , 7. 89 (d d, 2H， J = 2. 0， 6. 8Hz ) , 8. 6 7 (b r， 1H)
ES I -MS ( /e) : 477 [M + H] +
製造例 59 H。C、 Ώ
,0、
H。CT
0
5一イソプロポキシ一 3— （4—メトキシカルボニルアミノメチルフエノキシ) 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミドの調製
3， 5—ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル 25. 0 g (0. 15mo l)、 の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 （25 Oml) に炭酸カリウム 41. 0 g (0. 3 Ommo 1 ) 及び 2—ブロモプロパン 23. 8 g (0. 19 mm o 1 ) を加えた後、 反応液を 80度で 4時間撹拌した。 反応液に水を添加し、 酢酸ェチ ルエステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 乾燥後、 減圧下に濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェ チルエステル =5 ： 1) により精製し、 5—ヒドロキシー 3—イソプロポキシ安 息香酸メチルエステル 12. 0 g (収率： 38%) を無色油状物として得た。 得られたフエノール体 70 Omg (3. 3 Ommo 1 )の塩化メチレン溶液 (3 Oml ) にモレキュラーシ一ブズ 4A 1. 05 g、 p—ホルミルフエニルホウ酸 1. 00 g (6. 7 Omo 1) , 酢酸銅 （I I) 605mg (3. 3 Omo 1 ) 及びトリェチルァミン 2. 32ml (16. 6mo l) を加えた後、 酸素雰囲気 下、 室温で一晩攪拌した。 反応液を濾過した後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチルエステル = 5 ： 1) により精製し、 3— （4一ホルミルフエノキシ） 一 5—イソプロポキシ安息香酸 メチルエステル 593mg (収率： 57%) を無色油状物として得た。
得られたホルミル体 59 Omg (1. 88mmo 1 ) のメタノール溶液 （20 m 1 ) に水素化ホウ素ナトリウム 85. Omg (2. 25 mmo 1 ) を加えた後、 反応液を室温で 16時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を添加し、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチルエス テル =2 ： 1) により精製し、 3— （4ーヒドロキシメチルフエノキシ） —5— イソプロポキシ安息香酸メチルエステル 567mg (収率： 95%) を無色油状 物として得た。
得られたアルコ一ル体 20 Omg (0. 63mmo 1 )のクロ口ホルム溶液（1 Oml ) に、 トリェチルァミン 0. 18ml (1. 26mmo 1 ) 及び塩化メタ ンスルホニル 0. 073ml (0. 95mmo l) を加え、 反応液を 50度で 1 5分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、 クロ口ホル ムで抽出し、 有機層を乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣に DMF5. 0 mlを加えて溶解し、アジ化ナトリウム 123mg (1. 90mmo l)を加え、 80度で 1時間攪拌した。 反応液に水を添加し、 酢酸ェチルエステルで抽出し、 有機層を乾燥後、 減圧下に濃縮し、 アジド体の粗生成物を得た。
得られたアジド体のテトラヒドロフラン一水 (10 ： 1) 溶液 （11ml) に トリフエニルホスフィン 247mg (1. 26 mm o 1 ) を加え、 反応液を 90 度で 14時間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸水溶液を添加し、 酸性水溶液とした。 酢酸ェチルエステルで洗浄後、 水層に 4 N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、 塩 基性水溶液とした後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を乾燥後、減圧下に濃縮し、 アミン体を粗生成物として 67. 8mg (収率： 34%) 得た。
得られたァミン体のクロ口ホルム溶液（5. Oml)にトリエチルァミン (0. 057ml (0. 41 mmo 1 ) 及びクロロギ酸メチルエステル 0. 024ml (0. 3 lmmo 1) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を添加後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を乾燥後、 減圧下に濃 縮し、 メトキシカルポニルァミノメチル体を粗生成物として得た。
得られたメトキシカルポニルァミノメチル体のテトラヒドロフラン一メタノー ル（5 ： 3)溶液（8. Oml)に、 4 N7_K酸化ナトリウム水溶液 1. Oml (4. 0 Ommo 1) を加え、 反応液を 50度で一晚攙拌した。 反応液に飽和塩化アン モニゥム水溶液を添加し、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を乾燥後、 減圧下に濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ 夕ノール =30 ： 1) により精製し、 5—イソプロポキシ一 3— （4—メトキシ カルボニルアミノメチルフエノキシ） 一安息香酸 63. Img (収率： 85%) を白色固体として得た。
得られたカルボキシル体の N, N—ジメチルホルムアミド溶液 （3. 0ml) に 2—ァミノチアゾ一ル 33. Omg (0. 33mo 1 ) , 1ーヒドロキシベン ゾトリアゾ一ル水和物 76. Omg (0. 49mmo l) 及び 1— (3—ジメチ ルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 63. Omg (0. 33 mo 1) を加えた後、 室温でー晚攪拌した。 反応液に水を添加し、 酢酸ェチルェ ステルで抽出し、 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール =1 00 : 1) により精製し、 表題 化合物を白色固体として得た。 製造例 59により得られた化合物の分析データを 下記に示す。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (6H， d， J = 6. OHz) , 3. 7 1 (3H， s) ， 4. 36 ( 2 H, d, J = 5. 5Hz) ， 4. 57 (1H, m) ， 4. 99- 5. 10 (1H, b r) ， 6. 75 (1H, b r s) , 6. 96-7. 05 (4H， m) , 7. 20 (1 H, b r) , 7. 27- 7. 34 (3H, m) , 10. 70 - 10. 88 (1H, b r)
ES I一 MS (mノ e) : 442 [M + H] +
上記製造例 59と同様の方法により、 製造例 60乃至 64の化合物を得た。 以 下にこれらの化合物の構造及び分析データを示す。
製造例 60
Figure imgf000166_0001
5—イソプロポキシ一 3— （4ーメチルカルバモイルーフエノキシ） — N—チア ゾールー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 60の化合物は、製造例 59で得られた 3—（4—ホルミルフエノキシ） 一 5—イソプロポキシ安息香酸メチルエステルのホルミル基を酸化して得られた 3— （4一力ルポキシフエノキシ） — 5—イソプロポキシ安息香酸メチルエステ ルとメチルァミンとの縮合反応により得られた 3— （ 4ーメチルカルバモイルー フエノキシ） 一 5—イソプ口ポキシ安息香酸メチルエステル及び 2—ァミノチア ゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと同様の 方法により無色ァモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (6Η, d, J = 6. 1Hz) , 3. 00 (3H， d， J =4. 8Hz) ， 4. 58 (lH， m) ， 6. 12-6. 21 (1 H， b r) , 6. 79 ( 1 H, t. J =2. 2Hz) , 6. 99-7. 06 (4 H, m) ， 7. 24- 7. 27 (1H, m) , 7. 34 (1H, d, J = 3. 6 Hz) , 7. 72 (2H, m)
ES I一 MS (mノ e ) : 412 [M + H] +
製造例 61
Figure imgf000167_0001
3 - (4一ジメチルカルバモイルーフエノキシ） — 5—イソプロポキシ—N—チ ァゾールー 2—ィルーベンズァミドの調製
製造例 61の化合物は、 製造例 60で得られた 3— （4一力ルポキシルフエノ キシ） —5—イソプロポキシ安息香酸メチルエステル、 ジメチルァミン及び 2 _ ァミノチアゾ一ルを用いて、 製造例 60と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと同様の方法により無色アモルファスとして得られた。 ^NMR (CDC ") 6 ： 1. 34 (6H, d， J = 6. 0Hz) , 2. 98 一 3. 15 (6H, b r) ， 4. 56 (1H, m) , 6. 78 ( 1 H, t, J =
2. 3Hz)， 6. 98 (1H, d， J = 3. 6Hz) ， 7. 00 - 7. 06 (2
H， m) ， 7. 14-7. 17 ( 1 H， m) ， 7. 24- 7. 28 (2H, m) ,
7. 40- 7. 47 (2H, m)
ES I一 MS (m/e) : 42 6 [M + H] +
製造例 62
Figure imgf000168_0001
5一イソプロポキシ一 3— （4ーメチルカルポニルアミノメチルーフエノキシ） —N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 59で得られた 3— （4一アミノメチルフエノキシ） 一 5—イソプロボ キシ安息香酸メチルエステル、 ァセチルクロライド及び 2—ァミノチアゾールを 用いて、 製造例 59と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより無色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) (5 : 1. 35 (6H, d, J = 6. OHz) , 2. 0 5 (3H, s) , 4. 40 (2H, d， J = 5. 6Hz) ， 4. 57 (lH， m) ，
5. 95- 6. 07 (1H， b r) ， 6. 78 (1H, t, J =2. 2Hz) ,
6. 93- 7. 02 (4H, m) , 7. 20 - 7. 32 (4H, m)
ES I -MS (m/e) : 426 [M + H] +
製造例 63
Figure imgf000169_0001
5一イソプロポキシ— 3— （4一メタンスルホニルアミノメチルーフエノキシ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 63の化合物は、 製造例 59で得られた 3— （4一アミノメチルフエノ キシ） 一 5—イソプロポキシ安息香酸メチルエステル、 メタンスルホニルクロリ ド及び 2—ァミノチアゾールを用いて、 製造例 59と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得ら れた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (6Η, d, J = 6. OHz) , 2. 9 4 (3H， s) , 4. 32 (2H, d, J = 6. 1Hz) , 4. 60 (1H, m) , 4. 79 -4. 88 (lH， m) ， 6, 77 (lH， m) , 6. 98— 7. 38 (8H, m)
ES I -MS (m/e) : 462 [M + H] +
製造例 64
Figure imgf000169_0002
3 - [4一—（1ーヒドロキシープロピル） ーフエノキシ] 一 5—イソプロポキシ —N—チアゾールー 2一ィル—ベンズアミドの調製
製造例 64の化合物は、製造例 59で得られた 3— (4—ホルミルフエノキシ） 一 5—イソプロポキシ安息香酸メチルエステル、 ェチルマグネシウムブロミド及 び 2—ァミノチアゾールを用いて、 製造例 59と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得られた。 なお、 3— (4一ホルミルフエノキシ) — 5—イソプロポキシ安息香酸メチルェ ステルとェチルマグネシゥムブロミドとの反応は、 いわゆるグリニヤー反応であ りあり、 文献記載の方法 （例えば、 コンプリへンシブ オーガニック トランス フォーメーション (Comp r e hen s i ve Or gan i c Tr an s f o rma t i on s) R i c h a r d Lら著、 VCH Pub l i s he r s社、 1988年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせる ことにより行うことができる。
XHNMR (CDC 13) δ ： 0. 92 (3H， t, J = 7. 4Hz) , 1. 3 4 (6H, d, J = 6. 1Hz) , 1. 67— 1. 88 (2H， m) , 4. 51 -4. 63 (2H, m) ， 6. 76 (1H， t, J = 2. 3Hz) ， 6. 95- 7. 07 (3H, m) , 7. 04— 7. 07 ( 1 H， m) , 7. 20-7. 24 (2H, m) ， 7. 32 (2H, d, J = 8. 5Hz)
ES I -MS (m/e) : 413 [M + H] +
製造例 65
Figure imgf000170_0001
6 - [3—イソプロポキシ一 5— (チアゾールー 2—ィルカルバモイル） —フエ ノキシ] —ニコチン酸メチルエステルの調製
製造例 59で得られた 5—ヒドロキシ— 3—イソプロポキシ安息香酸メチルェ ステル 3. 0 g (14. 3mmo 1) のメタノ一ル溶液 （50ml) に 4ΝτΚ酸 化ナトリウム水溶液 10mlを加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液を減圧濃 縮後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を添加し、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を 乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ク ロロホルム：メタノール =50 ： 1) により精製し、 5—ヒドロキシ一 3—イソ プロポキシ安息香酸 2. 44g (収率： 87%) を白色固体として得た。
得られたカルボン酸 2. 40 g (12. 2 mm o 1 ) のクロ口ホルム溶液 (5 0ml ) に、 氷冷下、 2ーァミノチアゾール 2. 45 g (24. 5 mm o 1 ) 、 トリェチルァミン 3. 40ml (24. 5mmo 1 ) 、 2—クロ口 _1， 3 _ジ メチルイミダゾリニゥムクロリド 4. 1 g (24. 5mmo 1) を加え、 室温 で 13時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を添加し、 クロロホ ルムで抽出し、 有機層を乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣のメタノール 溶液 （40ml) に 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 10mlを加え、 室温で 1時間 攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を添加し、 クロ口 ホルムで抽出し、 有機層を乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1)により精製し、 5—ヒドロキシー 3一イソプロポキシ—N—チアゾール— 2—ィル—ベンズアミ ド 1. 81 g (収率： 53%) を白色固体として得た。
得られたアミド体 10 Omg (0. 36mmo 1 ) の N, N—ジメチルホルム アミド溶液 （10. 0ml) に、 6—クロ口ニコチン酸メチルエステル 123m g (0. 72mmo 1) 、 炭酸カリウム 199mg (1. 44mm o 1) を加え た後、 窒素雰囲気下、 80度で 18時間攙拌した。 反応液に水を添加し、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) により精製し、 表題化合 物を白色固体として得た。 製造例 65により得られた化合物の分析データを下記 に示す。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (6Η, d, J = 6. OHz) , 3. 9 3 (3H, s) , 4. 60 (1H， m) ， 6. 91— 7. 02 (3H, m) ， 7. 29 - 7. 40 (3H, m)， 8. 31 (1H, dd， J = 8. 6, 2. 4Hz) , 8. 81 (1H， d， J = 2. 4Hz)
ES I -MS (m/e) : 414 [M + H] +
製造例 66
Figure imgf000172_0001
3— (5—ヒドロキシメチルーピリジン一 2—ィルーォキシ） 一 5—イソプロボ キシ— N—チアゾールー 2ーィルーベンズアミドの調製
製造例 65で得られた 6— [3—イソプロポキシ一 5— （チアゾ一ルー 2—ィ ルカルバモイル）ーフエノキシ]一ニコチン酸メチルエステル 60. Omg (0. 15mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 (5. Oml ) に氷冷下、 水素化アル ミニゥムリチウム 6. Omg (0. 16mmo 1) を加え、 0度で 1時間攪拌し た。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残'渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1) により精製し、 表題化合物を白色固 体として得た。 以下に製造例 66により得られた化合物の分析データを下記に示 す。
XHNMR (CDC 13) 6 ： 1. 36 (6H， d, J = 6. OHz) , 4. 5
4- 4. 64 (1H， m) , 4. 68 (2H， s) , 6. 90 ( 1 H, t， J = 2. lHz) ， 6. 92- 6. 98 (2H, m) , 7. 22 (1H, t , J = 1.
7Hz) , 7. 31 -7. 37 (2H, m) , 7. 77 (1H, dd, J = 2. 8, 8. 3Hz) , 8. 14 (1H， b r)
ES I—MS (m/e) : 386 [M + H] +
上記製造例 65又は 66と同様の方法により、 製造例 67乃至 73の化合物を 得た。 以下にこれらの化合物の分析デ一夕を示す。
製造例 67
Figure imgf000173_0001
5—イソプロポキシ _ 3— （5—メタンスルホ二ルビリジン— 2—ィル） —N— チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 67の化合物は、 製造例 65で得られた 5—ヒドロキシ _ 3 _イソプロ ポキシ _N—チアゾ一ル— 2ーィルーベンズアミド及び 2， 5—ビスメタンスル ホニルピリジンを用いて、 製造例 65と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより淡黄色油状物として得られた。
なお、 2, 5—ビスメタンスルホニルピリジンは、 2， 5—ジブロモピリジン とナトリウムチオメトキシドとを反応させて、 2， 5_ビス—メチルチオピリジ ンとした後にメタクロ口過安息香酸で酸化することにより得られた。 2， 5—ジ ブロモピリジンとナトリウムメトキシドとの反応、 及び 2, 5—ビス—メチルチ ォピリジンをメタクロ口過安息香酸
で酸化させる反応は常法により行うことができる。
XHNMR (CDC 13) <5 ： 1. 37 (6H, d, J 6. 1Hz) ， 3. 1 1 (3H, s) , 4. 58 -4. 66 (lH， m) ， 6 93 (1H， t, J = 1. 8Hz) , 6. 99 (1H， d, J = 3. 6Hz) 7. 12 (1H, d, J = 8. 7Hz) ， 7. 29 (1H, d， J = l. 8Hz) ， 7 36 (1H， d， J = 3. 6Hz) , 7. 40 (1H， d， J = 1. 8Hz) 8. 21 (1 H， d d, J = 2. 6， 8. 7Hz) , 8. 71 (1H, d, J 2. 6Hz) ES I -MS (m/e) : 434 [M + H] +
製造例 68
Figure imgf000174_0001
3— （5—ァセチルーピリジン— 2—ィル—ォキシ） 一 5—イソプロポキシ—N —チアゾールー 2一ィル—ベンズアミドの調製
製造例 68の化合物は、 製造例 65と同様の方法により得られた 5—ヒドロキ シ— 3一イソプロポキシ—N—チアゾ一ルー 2ーィルーベンズアミド及び 2 -ク ロロ— 5—ァセチルピリジンを用いて、 製造例 65と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色固体として得られた。 XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 37 (6Η, d, J = 6. OHz) ， 2. 59 (3H， s) ， 4. 61 (lH， m) , 6. 93 (1 H, t, J = 2. 1 Hz) ,
6. 98 (1H, d, J = 3. 6Hz) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ,
7. 29 (1H, t, J = 2. 1Hz) , 7. 38 (2H, m) , 8. 30 (1 H, dd， J = 2. 5, 8. 6Hz) ， 8. 75 (1H, d, J = 2. 5Hz) ES I -MS (m/e) : 398 [M + H] +
製造例 69
Figure imgf000174_0002
5—イソプロポキシ一 3——( 5——メトキシカルボ二ルーピラジン一— 2—ィル—ォ キシ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 69の化合物は、 製造例 65と同様の方法により得られた 5—ヒドロキ シ— 3—イソプロポキシ一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズァミド及び 2—ク ロロ一 5—メトキシカルポニルピラジンを用いて、 製造例 65と同様の方法、 こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファス として得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 38 (6Η, d， J = 6. OHz) , 4. 03 (3H， s) , 4. 57-4. 65 ( 1 H, m) , 6. 95 ( 1 H, t, J = 2. 1Hz)， 7. 00 (1H， d, J = 3. 6Hz) , 7. 33 - 7. 35 (1H, m) , 7. 37 - 7. 42 (2H， m) , 8. 54 ( 1 H, d， J = 1. 2Hz) , 8. 85 (1H， d， J = 1. 2Hz)
ES I -MS (m/e) : 415 [M + H] +
製造例 70
Figure imgf000175_0001
3— (5—シァノ一ピリジン一 2—ィルーォキシ) 一 5—イソプロポキシ—N— チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 70の化合物は、 製造例 65と同様の方法により得られた 5—ヒドロキシ —3—^ fソプロポキシ—N—チアゾール— 2—ィル—ベンズアミド及び 2， 5— ジブロモピリジンを用いて、 製造例 65と同様の方法により得られた 3— （5— ブロモ—ピリジン— 2—ィルーォキシ） 一 5—イソプロポキシ一 N—チアゾール 一 2—ィルーベンズアミドとシアン化銅 （I) とを反応させることにより無色ァ モルファスとして得られた。 なお、 3— (5—ブロモ—ピリジン— 2—ィル—ォキシ） 一5—イソプロピル —N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミドとシアン化銅との反応は、 文献記載 の方法 （例えば、 コンプリへンシブ オーガニック トランスフォーメーション (Comp r ehen s i v e Or gan i c Tr an s f o rma t i o n s) R i c h a r d Lら著、 VCH Pub l i s he r s社、 1988年、 等） と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせた方法に より製造することができる。
aHNMR (CDC 13) <5 : 1. 37 (6H, d， J = 6. 1Hz) , 4. 6 1 (lH， m) ， 6. 89- 6. 92 ( 1 H, m) , 6. 97-7. 01 ( 1 H, m) , 7. 06 - 7. 09 ( 1 H, m) , 7. 26 - 7. 29 (lH， m) ， 7.
35- 7. 40 (lH， m) , 7. 93— 7. 98 (lH， m) ， 8. 47-8.
49 (1H， m)
ES I -MS (m/e) : 381 [M + H] +
製造例 71
Figure imgf000176_0001
5—イソプロポキシ一 3 _ (2_ォキソー 1, 2—ジヒドローピリジン一 4—ィ ルーォキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィル—ベンズアミドの調製
製造例 71の化合物は、 製造例 59と同様の方法により得られた 5—ヒドロキシ - 3—イソプロポキシ安息香酸メチルエステル、 4一ブロモ—ピリジン塩酸塩及 ぴ 2—ァミノチアゾールを用いて、 製造例 65と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色固体として得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 31 (6H， d， J = 6. 0Hz) ， 4. 73 -4. 83 (1H, m) , 5. 51 (1H, d， J = 2. 6Hz) , 6. 03 (1 H, d d, J = 2. 5, 7. 4Hz) ， 6. 99 (1H， t, J = 2. 2Hz) , 7. 30 (1H, d， J = 3. 6Hz) , 7. 38 7. 44 (2H, m) , 7 55 - 7. 59 (2H, m)
ES I -MS (m/e) : 372 [M + H] +
製造例 72
Figure imgf000177_0001
5—イソプロポキシ一 3— (2—ォキソ _ 1， 2—ジヒドローピリジン一 3—ィ ルーォキシ） —N—チアゾール— 2ーィルーベンズアミドの調製
製造例 72の化合物は、 製造例 59と同様の方法により得られた 5—ヒドロキシ 一 3—イソプロポキシ安息香酸メチルエステル、 3—プロモー 2—ヒドロキシ一 ピリジン及び 2—ァミノチアゾールを用いて、 製造例 65と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色結晶として得られ た。
^NMR (CDC 13) δ 1. 34 (6Η, d, J = 6. OHz) , 4. 62 -4. 72 (1H, m) ， 6. 41 (1H, d d, J = 6. 7, 7. 2Hz) ，
6. 76 (1H, t， J = 2. 3Hz) ， 7. 10-7. 13 ( 1 H, dd， J = 1. 5, 2. 2Hz) , 7. 14 ( 1 H， d， J = 3. 6Hz) , 7. 27 -
7. 29 (1H， m) ， 7. 30 - 7. 37 (2H, m) ， 7. 48 (2H， d, J = 3. 6 Hz)
ES I -MS (m/e) : 372 [M + H] +
製造例 73
Figure imgf000178_0001
5—イソプロポキシ一 3— （2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一ピリジン一 3—^ f ルーォキシ） 一 N—チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィルーベンズアミド の調製
製造例 73の化合物は、 製造例 59と同様の方法により得られた 5—ヒドロキ シ— 3—イソプロポキシ安息香酸メチルエステル、 3—ブロモー 2—ヒドロキシ 一ピリジン及び 2—アミノーチアゾロ [5， 4-b] ピリジンを用いて、 製造例 65と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より白色固体として得られた。
^NMR (CDC 13) <5 : 1. 31 (6H, d, J = 6. 0Hz) ， 4. 6 8— 4. 81 (lH， m) ， 6. 25 (1H, t , J = 6. 9Hz) , 6. 68 一 6. 72 (1H, m) ， 7. 13-7. 16 (1H, m) , 7. 31-7. 4 0 (2H, m) ， 7. 44- 7. 54 (2H， m) , 8. 12 (1H, d， J = 7. 8Hz) ， 8. 46 -8. 52 ( 1 H, m)
ES I -MS (m/e) : 423 [M + H] +
製造例 74
Figure imgf000178_0002
5—イソプロポキシ一 3— ( [1, 3， 4] チアジアゾールー 2—- ニル） — N—チアゾロ [5, 4-b] 一ピリジン一 2ィルーベンズアミドの調製 3—ヒドロキシ— 5—ョ一ド安息香酸メチルエステル 12 Omg (0. 43 mo 1) 、 の N, N—ジメチルホルムアミド溶液 （4. Oml) に炭酸カリウム 29 8mg (2. 16mmo 1 ) 及び 2—ブロモプロパン 0. 12m l (1. 29m mo 1) を加えた後、 反応液を 80度で一晩撹拌した。 反応液に水を添加し、 酢 酸ェチルエステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、 乾燥後、 減圧下 に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチルエステル =5 ： 1) により精製し、 5—ョードー 3—イソプロポキシ 安息香酸メチルエステル 133mg (収率： 96%) を無色油状物として得た。 得られたョード体 132mg (0. 41 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルム アミド溶液 （10m l) に 2—メルカプト一 1， 3， 4—チアジアゾール 292 mg (2. 47mo 1 ) 、 炭酸カリウム 456mg (3. 3 Orno 1 ) 、 ヒドロ キノン 27. Omg (0. 25mmo 1 ) 及び臭化銅 (I) 35. Omg (0. 25mmo 1) を加えた後、 窒素雰囲気下、 130度で 40分間攪拌した。 反応 液に水を添加し、 酢酸ェチルエステルで抽出し、 有機層を飽和食塩水溶液で洗浄 し、 乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (へキサン：酢酸ェチルエステル = 1 ： 1) により精製し、 5一イソプロ ポキシ一 3— （1， 3, 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィルーチォ) 安息香酸メチル エステル 8. 9 Omg (収率： 7%) を無色油状物として得た。
得られたエステル体のメタノール溶液 （1. Oml) に、 2N水酸化ナトリウ ム水溶液 0. 14ml (0. 29mmo 1) を加え、 反応液を室温で 5時間攪拌 した。 反応液に 2 N塩酸水溶液を添加し、 酢酸ェチルエステルで抽出し、 有機層 を飽和食塩水溶液で洗浄し、 乾燥後、 減圧下に濃縮し、 カルボキシル体の粗生成 物を得た。
得られた力ルポキシル体の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 （1. 2ml) に 2—アミノーチアゾロ [5， 4-b] —ピリジン 8. 2 Omg (0. 054m o l) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル水和物 5. 0 Omg (0. 037m mo 1 ) 及び 1— (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3一ェチルカルポジイミド 塩酸塩 7· 1 Omg (0. 037mo 1) を加えた後、 室温で一晩攪拌した。 反 応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチルエステル = 1 ： 1) により精製し、 表題化合物を白色固体と して得た。 製造例 74により得られた化合物の分析データを下記に示す。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (6H， d， J = 6. OHz) ， 4. 5 4-4. 62 (lH， m) ， 7. 32 ( 1 H, dd， J =4. 6， 8. 2Hz) ， 7. 37 (1H, t, J = l. 8Hz) , 7. 56 ( 1 H, t， J = l. 8Hz) , 7. 74 (1H, d d, J = l. 4, 8. 2Hz) , 7. 79 (1H， t, J = 1. 8Hz) ， 8. 52 (1H, d d, J = l. 4, 4. 6Hz) , 9. 07 (1 H, s)
ES I -MS (m/e) : 430 [M + H] +
上記製造例 74と同様の方法により、 製造例 75乃至製造例 88の化合物を得 た。 以下にこれらの化合物の内、 代表例の化合物の分析データを示す。
製造例 75
Figure imgf000180_0001
5—イソプロポキシ一 3— (4—メチルー [1, 2, 4] トリァゾ一ル— 3—ィ ルスルファニル） 一 N—チアゾール—2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 75の化合物は、 製造例 74で得られた 5—ョ一ドー 3 _イソプロポキ シ安息香酸メチルエステル、 2—ァミノチアゾール及び 3—メルカプト— 4—メ チル— [1， 2， 4] トリァゾ一ルを用いて、 製造例 74と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとし て得られた。 ^NMR (CDC 13) 6 ： 1. 31 (6H, d， J = 5. 9Hz) , 3. 6 5 (3H， s) , 4. 53-4. 57 (1H， m) ， 6. 98 ( 1 H, q, J = 3. 5Hz) , 7. 06 (1H, s) ， 7. 20 (1H， d, J = 3. 5Hz) , 7. 41 (1H， s) ， 7. 53 (1H， s) , 8. 29 (1H， s)
ES I一 MS (m/e) : 374 [M— H] - 製造例 76
Figure imgf000181_0001
5一イソプロポキシ一 3一チアゾールー 2—^ fルスルファ二ルー N—チアゾ一ル 一 2ーィルーベンズアミドの調製
製造例 76の化合物は、 製造例 75で得られた 5—ョードー 3—イソプロポキ シ安息香酸メチルエステル、 2—ァミノチアゾ一ル及び 2—メルカプト—チアゾ ールを用いて、 製造例 74と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより無色ァモルファスとして得られた。
NMR (CDC 13) (5 : 1. 33 (6H, d, J = 6. OHz) , 4. 5 4-4. 62 (lH， m) , 6. 95 (1H， d, J = 3. 6Hz) ， 7. 15 (1H, d, J = 3. 6Hz) , 7. 29 -7. 32 (2H, m) , 7. 50 (1 H， dd, J = 1. 5, 2. 2Hz) , 7. 69 ( 1 H, d， J = 1. 5Hz) ， 7. 77 (1H, d, J = 3. 4Hz)
製造例 77
Figure imgf000182_0001
5—イソプロポキシ一 3— (4H- [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスル ファニル） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズァミドの調製
製造例 77の化合物は、 製造例 74で得られた 5—ョード _3—イソプロポキ シ安息香酸メチルエステル、 2—ァミノチアゾ一ル及び 3—メルカプト— [ 1， 2, 4] トリァゾールを用いて、 製造例 74と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより無色ァモルファスとして得られた。 XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (6Η, d, J = 6. OHz) , 4. 59 一 4. 63 (1Η, m) , 7. 04 ( 1 H, d， 1 = 2. 5Hz) ， 7. 44 (1 H， dd， J = l . OHz) , 7. 49 (1H, t, J = 1. OHz) , 7. 4 9 (1H， d， J = 2. 5Hz) ， 7. 67 ( 1 H, t， J = 1. OHz) ， 8. 24 (1 H, s)
ES I -MS (m/e) : 362 [M + H] +
製造例 78
Figure imgf000182_0002
5—イソプロポキシ _ 3— _( [1、 3, 4] チアジアゾール—2—ィルスルファ ニル） 一 N—チアゾ一ルー 2ーィルーベンズアミドの調製
製造例 78の化合物は、 製造例 74で得られた 5—ョードー 3—イソプロポキ シ安息香酸メチルエステル、 2—ァミノチアゾ一ル及び 2—メルカプト— [1， 3, 4] チアジアゾ一ルを用いて、 製造例 74と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得られた。 ^■HNMR (CD3OD) δ 1. 37 (6Η, d， J = 6. OHz) , 4. 71 —4. 81 (1H, m) , 7. 14 ( 1 H, d， J = 3. 7Hz) ， 7. 45 (1 H， t, J = l. 8Hz) , 7. 50 (1H， d, J = 3. 7Hz) , 7. 68 (1H， t, J = 1. 8Hz) , 7. 89 ( 1 H, t, J = 1. 8Hz) , 9. 32 (1H, s)
ES I -MS (m/e) : 379 [M + H] +
製造例 79
Figure imgf000183_0001
5—イソプロポキシ—3 _ (5—メチルスルファ二ルー [1， 3, 4] チアジア ゾ一ルー 2—ィルスルファニル) 一 N—チアゾ一ル— 2—ィルーベンズアミドの 製造例 79の化合物は、 製造例 74で得られた 5—ョードー 3—イソプロポキ シ安息香酸メチルエステル、 2—ァミノチアゾ一ル及び 2—メルカプト一 5—メ チルスルファニル— [1， 3, 4] チアジアゾールを用いて、 製造例 74と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色油 状物として得られた。
XHNMR (CDC 13) (5 : 1. 34 (6H， d, J = 6. OHz) , 2. 7 5 (3H， s) , 4. 55-4. 63 ( 1 H, m) , 6. 97 ( 1 H, d， J = 3. 6Hz) , 7. 13 (1H, d, J = 3. 6Hz) , 7. 32 ( 1 H, t, J = 1. 8Hz) , 7. 53 (1H, t， J = l. 8Hz) , 7. 72 (1H， t , J = 1. 8Hz)
ES I -MS (m/e) : 425 [M + H] +
製造例 80
Figure imgf000184_0001
5—イソプロポキシ一 3— (5—メチルー [1, 3， 4] チアジアゾ一ルー 2— ィルスルファニル) 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 80の化合物は、 製造例 74で得られた 5—ョードー 3—イソプロポキ シ安息香酸メチルエステル、 2—ァミノチアゾール及び 2—メルカプト— 5—メ チルー [1， 3, 4] チアジアゾ一ルを用いて、 製造例 74と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスと して得られた。
^INMR (CDC 13) (5 : 1. 35 (6H, d, J = 6. OHz) ， 2. 72 (3H, s) ， 4. 56-4. 64 (lH， m) , 6. 97 (1H, d， J = 3. 6Hz) , 7. 17 (1H, d， J = 3. 6Hz) , 7. 35 ( 1 H, t, J = 1. 8Hz) , 7. 54 (1H， t, J = 1. 8Hz) , 7. 73 ( 1 H, t， J = 1. 8Hz)
ES I -MS (m/e) : 393 [M + H] +
製造例 81
Figure imgf000185_0001
5— （テトラヒドロフラン一 3—ィル—ォキシ） 一 N—チァゾ一ルー 2—ィルー 3— (4H- [1, 2, 4] トリァゾ一ル— 3—ィルスルファニル） 一べンズァ ミドの調製
製造例 81の化合物は、 2 _ブロモプロパンの代わりに、 （3R) — 3—ブロ モプロパンを用いて、 製造例 74と同様の方法により製造した 5—ョード—3— (テトラヒドロフラン—3—ィルォキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ァミノ チアゾ一ル及び 3 _メルカプト一 [1, 2, 4] トリァゾールを用いて、 製造例 74と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より無色油状物として得られた。
XHNMR (CDC 13) δ 2. 05— 2. 24 (2H， m) , 3. 89— 4. 02 (4H, m) ， 4. 94— 4. 98 (1H, m) , 7. 06 ( 1 H, d, J =3. 6Hz) , 7. 23 (1H, t， J = 1. 8Hz) , 7. 40 ( 1 H, d, J = l. 8Hz) ， 7. 48 ( 1 H, d， J = 3. 6Hz) ， 7. 68 ( 1 H, d， J = l. 8Hz) , 8. 32 ( 1 H， s)
ES I一 MS (mZe) : 390 [M + H] +
製造例 82
Figure imgf000185_0002
5— （2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） — N— （4ーメチルーチアゾ一 ルー 2 -ィル) 一 3— （ [1， 3, 4] チアジアゾールー 2—ィルスルファ二ル）
ドの調製
製造例 82の化合物は、 3—ヒドロキシ— 5—ョ一ド一安息香酸メチルエステ ル、 1一 t e r t—ジメチルシロキシー 2—ヒドロキシプロパン及び 2—ァミノ —4ーメチルーチアゾールを用いて製造例 65と同様の方法により得られた 3— (2 - t e r t—ブチル—ジメチルシロキシ— 1—メチルーエトキシ） 一 5—ョ ード— N— (4—メチル—チアゾールー 2—ィル） 一べンズアミド、 2—メルカ プトー [1， 3， 4] チアジアゾ一ルを用いて、 製造例 74と同様、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色油状物として得られた。 また、 ヒドロキシ基の保護基である t e r t—プチルジメチルシロキシ基の除去 は、 製造例 2と同様の方法、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより行うことができる。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (d, 3H, J = 6. 2 Hz) ， 2. 38 (s， 3H) , 4. 79 (m, 2 H) , 4. 65 (m, 1 H) , 6. 63 (s , 1 H) ， 7. 38 (m, 1 H) , 7. 72 (m, 1 H) ， 7. 82 (m， 1 H) , 9. 08 (s， 1H)
ES I -MS (m/e) : 409 [M + H] +
製造例 83
Figure imgf000186_0001
5— （3—ヒドロキシ— 1ーメチループロボキシ） 一 N— (4—メチル—チアゾ —ル—2 -ィル） —3— ( 「1,— 3， 4] チアジアゾール— 2 - ル） —ベンズアミドの調製 製造例 83の化合物は、 3—ヒドロキシー 5—ョ一ドー安息香酸メチルエステ ル、 5— t e r t—ブチルジメチルシロキシ—ペンタン一 2—オール及び 2—ァ ミノー 4—メチルーチアゾ一ルを用いて製造例 65と同様の方法により得られた 3— (3— t e r t—プチルジメチルシ口キシー 1—メチループロボキシ） —5 一ョード—N— （4—メチルーチアゾ一ルー 2—ィル） 一べンズアミド、 2—メ ルカプト一 [1， 3， 4] チアジアゾ一ルを用いて、 製造例 74と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら常法とを組み合わせることにより白色アモルファス として得られた。 また、 ヒドロキシ基の保護基である t e r t一プチルジメチル シロキシ基の除去は、 製造例 2と同様の方法、 それに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより行うことができる。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (d， 3H， J = 6. 1Hz) , 2. 10 一 1. 75 (m, 4H)， 2. 18 (d, 1 H, J = 1. 0Hz) , 3. 78 (m, 2H) ， 4. 63 (m, 1 H) ， 6. 56 (d， 1H, J = l. 0Hz) , 7. 38 (m, 1 H) , 7. 61 (m, 1 H)， 7. 73 (m, 1 H) , 9. 05 ( s， 1H) , 11. 1 (b r, 1 H)
ES I -MS (m/e) : 423 [M + H] +
製造例 84
Figure imgf000187_0001
5— (2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） — 3— （ [1， 3， 4] チアジ ァゾールー 2—ィルスルファニル） 一 N—チアゾール— 2—ィルーベンズアミド の調製
製造例 84の化合物は、 3—ヒドロキシー 5—ョードー安息香酸メチルエステ ル、 1 - t e r t—ブトキシー 2—オール及び 2—ァミノチアゾ一ルを用いて製 造例 65と同様の方法により得られた 3— (2- t e r t—プチルジメチルシ口 キシー 1ーメチループロボキシ） — 5—ョード— N— （チアゾ一ル—2—ィル） —ベンズアミド、 2—メルカプト一 [1, 3， 4] チアジアゾールを用いて、 製 造例 74と同様の方法、 これ準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により無色油状物として得られた。 また、 ヒドロキシ基の保護基である t e r t —プチルジメチルシロキシ基の除去は、 製造例 2と同様の方法、 それに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
:HNMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (d, 3H， J = 6. OHz) ， 3. 80 (m, 2H) , 4. 62 (s e x t e t, 1H， J = 6. OHz) , 7. 00 (d, 1H， J = 3. 6Hz) , 7. 27 (d, 1H, J = 3. 6Hz)， 7. 40 (m, 1H) , 7. 62 (m， 1 H) , 7. 81 (m， 1 H) , 9. 09 (s， 1 H) ES I -MS (m/e) : 395 [M + H] +
製造例 85
Figure imgf000188_0001
5— (2—ヒドロキシ一 1ーメチルーエトキシ） 一 3— (4一メタンスルホニル フエニルスルファニル) 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミドの調製 製造例 85の化合物は、 3—ヒドロキシー 5—ョードー安息香酸メチルエステ ル、 1一 t e r t—ブチルジメチルシロキシ—ブタン— 2—オール及び 2—アミ ノチアゾールを用いて製造例 65と同様の方法により得られた 3— (2- t e r t—ブチルジメチルシ口キシー 1ーメチループ口ポキシ）ー 5—ョードー N— (チ ァゾールー 2—ィル） —ベンズアミド、 2—メルカプト一 [1， 3, 4] チアジ ァゾールを用いて、 製造例 74と同様の方法、 これ準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより無色油状物として得られた。 また、 ヒドロキシ基の 保護基である t e r t—プチルジメチルシ口キシ基は、 製造例 2と同様の方法、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することが できる。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 31 (d, 3H, J = 6. 2Hz) , 3. 07 (s， 3H) , 3. 78 (m, 2H) , 4. 58 (m， 1 H) , 7. 01 (d, 1 H, J = 3. 6Hz) , 7. 24 (m, 2 H) ， 7. 37 (d， 2H, J = 8. 6Hz) , 7. 55 (m, 1 H) , 7. 61 (m, 1 H) ， 7. 84 (d， 2H, J = 8. 6Hz) , 11. 3 (b r, 1 H)
ES I -MS (m/e) : 465 [M + H] +
製造例 86
Figure imgf000189_0001
3— (3 _フルオローフエ二ルチオ) —5— (2—ヒドロキシ— 1—メチルーェ トキシ） 一 N_チアゾール— 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 86の化合物は、 3—ヒドロキシー 5—ョード—安息香酸メチルエステ ル、 1 - ( t e r t—ジメチルシロキシ） — 2—ヒドロキシプロパン及び 2—ァ ミノチアゾールを用いて製造例 65と同様の方法により得られた 3— (2- t e r t一ブチルジメチルシロキシー 1—メチルーエトキシ）— 5—ョード—N— (チ ァゾールー 2—ィル） 一べンズアミド、 3—フルォロチオフエノ一ルを用いて、 製造例 74と同様の方法、 これ準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより白色アモルファスとして得られた。 また、 ヒドロキシ基の保護基である t e r t—プチルジメチルシロキシ基の除去は、 製造例 2と同様の方法、 それに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。 ^NMR (CDC 13) δ 1. 27 (d, 3H， J = 6. 2Hz) ， 3, 7 5 (m, 2H) , 4. 54 (m, 1 H) , 7. 18-6. 95 (m, 4H) , 7. 21 (m， 1 H) , 7. 30 (m, 1 H) ， 7. 52-7. 40 (m, 2 H) ES I—MS (m/e) : 405 [M + H] +
製造例 87
Figure imgf000190_0001
5 - (2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） —3— (ピリジン _ 4ーィルス ルファニル） —N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドの調製
製造例 87の化合物は、 3—ヒドロキシー 5—ョ一ドー安息香酸メチルエステ ル、 1— ( t e r t -ブチルジメチルシロキシ) ― 2—ヒドロキシプロパン及び 2—ァミノチアゾ一ルを用いて製造例 65と同様の方法により得られた 3— (2 — t e r t一ブチルジメチルシロキシー 1一メチル一エトキシ） — 5—ョ一ド— N— (チアゾールー 2—ィル） 一べンズアミド、 4一メルカプトピリジンを用い て、 製造例 74と同様の方法、 これ準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより黄色油状物として得られた。 また、 ヒドロキシ基の保護基である t e r t一プチルジメチルシロキシ基の除去は、 製造例 2と同様の方法、 それに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行った。
'HNMR (CDC 13) (5 : 1. 36 (d, 3H, J = 6. 1Hz) , 3. 72 (d, 2H, J = 6. 1Hz) ， 4. 68 (s e t e t, 1 H, J = 6. 1H z) , 7. 20 (m, 3H) , 7. 45 (m, 1 H) , 7. 54 (m, 1 H) , 7. 75 (m, 1H) , 7. 85 (m, 1 H) ， 8. 36 (m, 2 H)
ES I -MS (m/e) : 388 [M + H] +
製造例 88
Figure imgf000191_0001
5 - (2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） 一3— (6—メチルーピリジン 一 3—ィルスルファニル） 一 N—チアゾールー 2一ィル—ベンズアミドの調製 製造例 88の化合物は、 3—ヒドロキシ— 5—ョ一ド—安息香酸メチルエステ ル、 1 - ( t e r t一ジメチルシロキシ) 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—ァ ミノチアゾールを用いて製造例 65と同様の方法により得られた 3— (2- t e r t—プチルジメチルシ口キシ— 1一メチル—エトキシ）— 5—ョードー N—（チ ァゾールー 2—ィル） —ベンズアミド、 3 _メルカプト一 6—メチル—ピリジン を用いて、 製造例 74と同様の方法、 これ準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより白色アモルファスとして得られた。 また、 ヒドロキシ基の保 護基である t e r t—プチルジメチルシロキシ基の除去は、 製造例 2と同様の方 法、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行つた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 24 (d, 3H, J = 6. 2Hz) ， 2. 54
(s、 3H) , 3. 72 (m， 2 H) ， 4. 52 (m, 1 H) , 6. 97 (m, 2 H) , 7. 16 (m, 2 H) , 7. 33 (m, 1 H) , 7. 59 (m， 1 H) , 8. 52 (m， 1H) , 12. 0 (b r, 1 H)
ES I -MS (m/e) : 402 [M + H] +
製造例 89
Figure imgf000191_0002
5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニル フエノキシ） 一 N— （3—メチルー [1， 2, 4] ーチアジアゾールー 5—ィル）
ドの調製
5—ヒドロキシ— 3—メトキシメトキシ安息香酸メチルエステル 25.0 g(l 19 mm o 1 ) のトルエン溶液 （ 375 m 1 ) に 4一メタンスルホ二ルーブロモ ベンゼン 33. 4 g (142mmo 1) 、 酢酸パラジウム 2. 67 g (11. 9 mmo 1)、 2— （ジー t e r tーブチルホスフイノ） ビフエ二ル 5. 31 (1 7. 8mmo l) 、 リン酸カリウム 50. 3 g (237mmo 1 ) を加えた後、 反応容器を封管したのち、 130度で 6時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルエス テルを加え、 濾過した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチルエステル =2 ： 1) により精製し、 3— (4一メタンスルホ二ルーフエノキシ） — 5—メトキシメトキシー安息香酸メチ ルエステル 31. 0 g (収率： 69%) を白色固体として得た。
得られた 3— (4一メタンスルホ二ルーフエノキシ） 一 5—メトキシメトキシー 安息香酸メチルエステル 30. 9 g (84. 3mmo 1)の塩化メチレン溶液（1 00ml) にトリフルォロ酢酸 60mlを氷冷下で加えた後、 室温で反応液を 4 時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチルエステル = 1 ： 1) により精製し、 5— ヒドロキシー 3— （4—メタンスルホ二ルーフエノキシ〉 安息香酸メチルエステ ル 15. 2 g (収率： 56%) を白色固体として得た。
得られた 5—ヒドロキシ— 3— （4一メタンスルホ二ルーフエノキシ） 安息香 酸メチルエステル 10. 0g (31. 0mmo l)のテトラヒドロフラン溶液（2 00ml) に （2R) ~ 1 - ( t一プチルジメチルシ口キシ） 一2—ヒドロキシ プロパン 11. 8g (62. 1 mmo 1) 及びトリフエニルホスフィン 16. 3 g (62. lmmo l) 加えた後、 ジェチルァゾジカルボキシレートの 40 %ト ルェン溶液 33. 8ml (77. 6 mmo 1 ) を氷冷下で加え、 室温で 12時間 攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一（へキサン：酢酸ェチルエステル = 8 : 2)により精製し、 5—（（1 S) 一 2 - （ t e r t -' — 1—メチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホ二ルーフエノキシ） -安息香酸メチルエステルを黄色油 状物として得た。
得られた 5— ( (1 S) -2- (t一プチルジメチルシ口キシ） — 1一メチル 一エトキシ） 一 3_ (4—メタンスルホ二ルーフエノキシ） —安息香酸メチルェ ステル 20 Omg (0. 4 Ommo 1)及び 5—ァミノ— 3—メチル— [1， 2, 4] チアジアゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法どを組み合わせた方法により、 製造例 89の化合物を無色ァモルファ スとして得られた。
XHNMR (CD3OD) δ ： 1. 30 (d, 6 H， J = 6. 2Hz) ， 2. 50 (s, 3H) ， 3. 12 (s, 3 H) ， 3. 68 (d, 2H, J = 5. OH z) , 4. 58-4. 63 (m， 1 H) , 7. 01 (s， 1 H) , 7. 23 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 36 (s, 1 H) , 7. 54 (s , 1 H) ， 7. 97 (d, 2H, J = 8. 8Hz)
ES I -MS (m/e) : 464 [M + H] +
製造例 90
Figure imgf000193_0001
N— [3—ヒドロキシメチルー 1, 2, 4—チアジアゾ一ル— 5—ィル] 一 3_ (4—メタンスルホニルフエノキシ） —5— (2—メトキシー 1ーメチルーエト キシ） ベンズアミドの調製
製造例 90の化合物は、 製造例 89で得られた 3— (4—メタンスルホ二ルー フエノキシ） —5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1 ーメトキシー 2—プロパノ一ル及び 5—アミノー 3— ( t一プチルジメチルシ口 キシメチル） 一 [1, 2， 4] チアジアゾ一ルを用いて、 製造例 89と同様の方 法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 無色ァモ ルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (3H， d, J = 6. 3Hz) ， 3. 0 9 (3H， s) , 3. 41 (3H, s) , 3. 49— 3. 64 (2H, m) , 4. 60-4. 72 (1H， m) , 4. 79 (2H， s) , 6. 92 ( 1 H, t, J =2. 0Hz) , 7. 16 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 43 ( 1 H， b r) ， 7. 93 (2H, d， J = 8. 7Hz)
E S I一 MS (m/e) : 494 [M + H] +
製造例 91
Figure imgf000194_0001
5— （3—ヒドロキシー 1一メチルエトキシ） —3— (4—メタンスルホニルフ エノキシ） 一 N— [5—メチル— 1， 2, 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル] ベン ズアミドの調製
製造例 91の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4一メタンスルホ二ルー フエノキシ） 一 5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1 一 （t一プチルジメチルシ口キシ） —2—ヒドロキシプロパン及び 3—アミノー 5—メチルー [1， 2， 4]チアジアゾールを用いて、製造例 89と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色固体として 得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (d, 3 H, J = 6. 3Hz) ， 2. 7 6 (s, 3H) ， 3. 07 (s, 3H) , 3. 79 (m， 2 H) ， 4. 57 (m, 1H) ， 6. 81 (m, 1H) , 7. 12 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 17 (m, 1H) , 7. 33 (m 1 H) , 7. 91 (d, 2H， =8. 8Hz) , 9. 27 (b r, 1H)
ES I -MS (m/e) : 464 [M + H] +
製造例 92
Figure imgf000195_0001
5 - (ヒドロキシー 1一メチルエトキシ） 一 3— (4一メタンスルホニルフエノ キシ） — N— (3—メトキシ— 1, 2, 4ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) ベンズ アミドの調製
製造例 92の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4一メタンスルホ二ルー フエノキシ） 一 5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1 - (t一プチルジメチルシ口キシ） —2—ヒドロキシプロパン及び 5—アミノー 3—メトキシー [1, 2， 4] チアジアゾ一ルを用いて、 製造例 89と同様の方 法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色ァモル ファスとして得られた。
HNMR (CDC 1 J δ ： 1. 32 (d， 3 H， 6. 3Hz) ， 3
2 (s, 3H) , 3. 80 (d, 2H， J = 5. 5Hz) , 3. 99 (s， 3 H) , 4. 61 (m, 1H) , 6. 87 (m, 1 H) ， 7. 17 (d, 2H, J = 8. 8Hz) ， 7. 23 (m, 1 H) ， 7. 35 (m， 1 H) , 7. 96 (d， 2H, J = 8. 8Hz) ， 1 1， 2 (b r , 1 H)
ES I -MS (m/e) : 480 [M + H] + 製造例 93
Figure imgf000196_0001
5— （2—ヒドロキシ - メチル一エトキシ） —3— （4一メタンスルホニル フエノキシ）——N— （1， _2, 5— _チアジアゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミドの 調製
製造例 93の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4一メタンスルホ二ルー フエノキシ） —5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1 - ( t _プチルジメチルシ口キシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 3—ァミノ一 [1, 2, 5] チアジアゾールを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより淡黄色アモルファスとして 得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (d, 3H， J = 6. 3Hz) ， 1. 9 1 (t， 1 H, J = 5. 7Hz) , 3. 09 (s， 3 H) , 3. 80 (m, 2 H) , 4. 60 (m, 1H) , 6. 89 (m, 1 H) , 7. 17 (d， 2 H) , 7. 1 8 (m， 1H) , 7. 35 (m, 1 H)， 7. 96 (d, 2H, J = 8. 8Hz)， 8. 92 (b r , 1H) , 9. 32 (s , 1 H)
ES I -MS (m/e) : 450 [M + H] +
製造例 94
Figure imgf000197_0001
5 (2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） ― 3— _(4—メタンスルホニル フエノキシ） — N— (4一トリフルォロメチル—チアゾ一ルー 2—ィル) ベンズ アミドの調製
製造例 94の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4—メタンスルホ二ルー フエノキシ） —5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1 - ( t—プチルジメチルシ口キシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—アミノー 4 _トリフルォロメチルーチアゾ一ルを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスと して得られた。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (d， 3H, J = 6. 2Hz) ， 3. 1 1 (s， 3H) , 3. 78 (d， 2H, J = 5. 1Hz) , 4. 57— 4. 63 (m, 1H) , 6. 91 (s, 1 H) , 7. 16-7. 17 (m, 1 H) , 7. 17 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 34- 7. 36 (m, 1 H) ， 7. 4 4-7. 46 (m, 1H) , 7. 96 (d, 2H, J = 8. 8Hz)
ES I -MS (m/e) : 517 [M + H] +
製造例 95
Figure imgf000198_0001
5— （2—ヒドロキシ— 1一メチル一ェ卜キシ） 一 3— （4一メタンスルホニル フエノキシ） 一N— (4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾチアゾール一 2—ィ ル） ベンズアミドの調製
製造例 95の化合物は、 製造例 89で得られた 3— (4—メタンスルホ二ルー フエノキシ） — 5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1 - ( t一プチルジメチルシ口キシ) 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—アミノー 4, 5, 6, 7ーテトラヒドロべンゾチアゾ一ルを用いて、 製造例 89と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色油状 物として得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 26— 1. 29 (m, 3 H) ， 1. 82— 1. 86 (m， 4H)， 2. 57 - 2. 72 (m, 4 H) , 3. 09 ( s , 3 H) , 3. 73 - 3. 78 (m, 2 H) , 4. 54-4. 56 (m， 1H) ， 6. 78 — 6. 81 (m, 1H) , 7. 09-7. 14 (m， 3 H) , 7. 22-7. 2 9 (m， 1H) , 7. 90 - 7. 95 (m， 2 H)
ES I -MS (m/e) : 503 [M + H] +
製造例 96
Figure imgf000199_0001
5— （2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ） 一 3— （4—メタンス^ Iレホニル ' フエノキシ） 一N— (ピリダジン一 3—ィル) 一べンズアミドの調製
製造例 96の化合物は、 製造例 89で得られた 3— (4一メタンスルホ二ルー フエノキシ） 一5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1 一 （t一プチルジメチルシ口キシ） —2—ヒドロキシプロパン及び 3 _アミノー ピリダジンを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (d， 3 H, J = 5. 9Hz) ， 2. 5 5 (b r s, 1H) , 3. 07 (s， 3 H) , 3. 76 (m， 2 H) , 4. 59 (q t, 1H， J = 5. 9, 5. 5Hz) , 6. 83 (s, 1 H)， 7. 11 (d, 2H, J = 8. 4Hz) , 7. 24 (s , 1 H) , 7. 39 (s , 1 H) ， 7. 52 (dd, 1H, 9. 2, J =4. 8Hz) , 7. 90 (d, 2H， J = 8. 4Hz) , 8. 55 (d, 1 H, J = 9. 2Hz) ， 8. 93 (m, 1 H) , 9. 54 (b r s , 1H)
ES I一 MS (m/e) : 444 [M + H] +, 442 [M-H] - 製造例 97
Figure imgf000200_0001
5— ( 2—ヒドロキシ〜 1ーメチルーエトキシ）一 N—（ 3—イソプロピル一 [ 1， 2, 4] 一トリァゾ一ル— 5—ィル) ー3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) ベンズアミドの調製
製造例 97の化合物は、 製造例 89で得られた 3— (4—メタンスルホ二ルー フエノキシ） 一 5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1 一 （ t一ブチルジメチルシロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 5—アミノー 3—イソプロピル一 [1， 2, 4] 卜リアゾールを用いて、 製造例 89と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色ァモ ルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) <5 ： 1. 33 (d， 6H, J = 7. 3Hz) , 1. 3 5 (d, 6Η, J = 7. 0Hz) ， 3. 10 (s, 3H) , 3. 16-3. 21 (m, 1H) , 3. 77 - 3. 79 (m, 2 H) , 4. 57 -4. 62 (m， 1 H) ， 6. 91 (s , 1H) , 7. 16 (d， 2H， J = 8. 9Hz) , 7. 1 7 (d, 1 H, J = 1. 7Hz) , 7. 35 (d, 1 H, J = 1. 7Hz) , 7. 95 (d， 2H， J = 8. 9Hz)
ES I -MS (m/e) : 492 [M + H] +
製造例 98
Figure imgf000201_0001
5 (2—ヒドロキシ— 1—メチルニエトキシ） —3— (4—メタンスルホニル フエノキシ） — N— (3—メチル— [1， 2， 4] 一ォキサジァゾ一ル— 5—ィ ル） ベンズアミドの調製
製造例 98の化合物は、 製造例 89で得られた 3— (4一メタンスルホ二ルー フエノキシ） _ 5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) - 1
― ( t—プチルジメチルシ口キシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 5—アミノー
3ーメチルー [1， 2, 4] ォキサジァゾ一ルを用いて、 製造例 89と同様の方 法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色ァモル ファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (d, 3 H, J = 5. 9Hz) , 2. 3
1 (s, 3H) , 3. 08 (s, 3H) ， 3. 75— 3. 76 (m， 2 H) , 4.
57-4. 58 (m, 1 H) , 5. 60 (b r s， 1 H) , 6. 84 (s, 1 H) , 7. 09 (d， 2H, J = 8. 6Hz) ， 7. 24 (s , 1 H) ， 7. 35 (s ,
1H) ， 7. 87 (d, 2H， J = 8. 6Hz) , 10. 52 (b r s, 1 H)
ES I -MS (m/e) : 48 [M + H] +, 446 [M— H] - 製造例 99
Figure imgf000202_0001
5— （2—ヒドロキシー 1一メチル一エトキシ） 一 N— [4- (1ーヒドロキシ 一 1ーメチルーェチル） 一チアゾールー 2—ィル] 一 3— （4一メタンスルホ二 ルフエノキシ） ベンズアミドの調製
製造例 99の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4一メタンスルホ二ルー フエノキシ） 一 5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) - 1 一 ( t—ブチルジメチルシ口キシ) — 2—ヒドロキシプロパン及び 2—アミノー
4一 (1—ヒドロキシ— 1—メチルーエヂル) 一チアゾールを用いて、 製造例 8 9と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り白色固体として得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (3Η, d, J = 6. 2Hz) , 1. 6
1 (6H, s) , 3. 08 (3H, s) , 3. 75— 3. 84 (2H, m) , 4.
55-4. 65 (1H, m) ， 6. 77 (1H, s) , 6. 88 (1H, t, J =2. 0Hz) , 7. 16 (2H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 28 ( 1 H, b r) , 7. 45 (1H, b r) , 7. 95 (2H, d， J = 8. 7Hz)
ES I一 MS (m/e) : 507 [M + H] +
製造例 100
Figure imgf000203_0001
N- (4一シァノ—チアゾ一ル— 2—ィル) —5— （2—ヒドロキシー 1ーメチ ルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） ベンズアミドの調製 製造例 100の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4—メタンスルホニル ーフエノキシ） 一 5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1 - ( t一ブチルジメチルシロキシ) 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—ァミノ 一 4ーシァノーチアゾールを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得られ た。
NMR (CDC 13) <3 ： 1. 32 (d, 3 H, J = 6. 2Hz) , 2. 4 8 (b r s, 1Η) , 3. 12 (s, 3 H) , 3. 75 - 3. 85 (m, 2、H) ， 4. 59 -4. 62 (m, 1 H) , 6. 88 (s, 1 H) ， 7. 15 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 22 (s , 1 H) , 7. 38 (s, 1H)， 7. 70 (s , 1H) ， 7. 94 (d, 2 H, J = 8. 8Hz) , 10. 52 (b r s, 1 H) ES I一 MS (m/e) : 474 [M + H] +, 472 [M— H] ―
製造例 101
Figure imgf000203_0002
5 - (2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） —3— （4一メタンスルホニル フエノキシ） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド の調製
製造例 101の化合物は、 製造例 89で得られた 3_ (4—メタンスルホニル ーフエノキシ） 一 5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエステル、 (2R) ― 1一 ( t一ブチルジメチルシロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 3—ァミノ _ 1—メチルー 1H—ピラゾールを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色結晶として得られた。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 31 (d， 3 H, J = 6. 3Hz).， 3. 0 8 ( s， 3 H) ， 3. 77 (m， 2 H) ， 3. 81 ( s， 3 H) , 4. 57 (m， 1 H) ， 6. 78 (m, 1 H) ， 6. 82 (m, 1 H) ， 7. 11 (m, 1 H) , 7. 15 (d， 2H, J = 8. 9Hz) , 7. 30 (m， 2 H) ， 7. 93 (d， 2H, J = 8. 9Hz) , 8. 45 (b r , 1 H)
ES I -MS (m/e) : 466 [M + H] +
製造例 102
Figure imgf000204_0001
5— （1—ヒドロキシメチル一プロボキシ） _一 3— (4—メタンスルホニルフエ ノキシ） 一N— _ (ピリジン一 2二 ドの調製
製造例 102の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4—メタンスルホニル —フエノキシ） —5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1一 （ t e r t—ブチルジメチルシロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパンの代わり に用いた （2R) —1— (t e r t—プチルジメチルシ口キシ） 一 2—ヒドロキ シブタン及び 2—アミノーピリジンを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとし て得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 01 (t, 3H, J = 7. 7Hz) , 1. 7
6 (q d, 2H, J = 7. 7, 6. 2Hz) , 2. 10 (br s， 1 H) ， 3. 09 (s， 3H) ， 3. 78-3. 88 (m, 2 H) , 4. 38-4. 44 (m, 1H) ， 6. 86 (s , 1H) , 7. 10 (d d, 1 H, J =4. 0, 8. 4H z) ， 7. 15 (d, 2H, J = 9. 2Hz) ， 7. 17 (s， 1 H) , 7. 3
7 (s, 1H) ， 7. 77 (d d, 1 H， J = 8. 4, 8. 4Hz) ， 7. 93 (d， 2H， J = 9. 2Hz) ， 8. 29 (d， 1 H, J =4. 0Hz) , 8.
34 (d， 1H, J = 8. 4Hz) , 8. 62 (br s， 1 H)
ES I—MS (m/e) : 457 [M + H] +
製造例 103
Figure imgf000205_0001
5— (2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニル フエノキシ)—一 N— （5—メチルーイソチアゾ一ル— 3—ィル） ベンズアミドの 調製
製造例 103の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4一メタンスルホニル -フエノキシ） 一 5—メトキシメトキシ〜安息香酸メチルエステル、 （2R) ― 一 （t一ブチルジメチルシロキシ） —2—ヒドロキシプロパン及び 3—ァミノ 一 5—メチルーィソチアゾ一ルを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色アモルファスとして得 られた。
^NMR (CDC 13) 3 : 1. 30 (d， 3H， J = 6. 2Hz) , 2. 5 8 (s, 3H) ， 3. 07 (s , 3H) ， 3. 75 (m， 2H) ， 4. 57 (m, 1 H) , 6. 82 (m, 1 H) , 7. 13 (d, 2H, J = 8. 9Hz) ， 7. 1 5 (m, 1H) , 7. 31 (m, 1 H) ， 7. 73 (m, 1 H) ， 7. 92 (d, 2H, J = 8. 9Hz) , 9. 12 (b r， 1 H)
ES I -MS (m/e) : 463 [M + H] +
製造例 104
Figure imgf000206_0001
5 - (3—ヒドロキシ—シクロペンチルォキシ) 3 - (4—メタンスルホニル フエノキシ） — Ν— (チアゾ一ルー 2—ィル) ベンズアミドの調製
製造例 104の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4一メタンスルホニル —フエノキシ） — 5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) 一 1— ( t一ブチルジメチルシロキシ） — 2—ヒドロキシプロパンの代わりに 3— ( t e r t—プチルジフエ二ルシロキシ） シクロペン夕ノール及び 2—ァミノ— チアゾールを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより無色ァモルファスとして得られた。
^NMR (CDC I 3) δ 1. 92 (m, 6 H) ， 3. 08 (s， 3 H) , 4. 39 (s, 1H) ， 4. 82-4. 84 (s, 1 H) , 6. 82 (t, 1 H, J = 1. 9Hz) , 7. 00 (d, 1H， J = 3. 6Hz) ， 7. 13 (d， 2 H， J = 8. 6Hz) , 7. 16 (d, 1 H, J = 1. 9Hz) , 7. 23 (d, 1H， J-3. 6Hz)， 7. 34 (d, 1H, J = l. 9Hz) , 7. 92 (d 2H, J = 8. 6Hz)
ES I -MS (m/e) : 475 [M + H] +
製造例 105
Figure imgf000207_0001
5 - (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ) 一 3 (4—メタンスルホニル フエノキシ） 一 N— (5—メトキシ—チアゾ一ルー 2—ィル) ベンズアミドの調 製造例 105の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （ 4一メタンスルホニル —フエノキシ） 一 5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) ― 1一 ( 1-—プチルジメチルシ口キシ) 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—ァミノ — 5—メトキシーチアゾールを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色固体として得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (d， 3H, J = 6. 2Hz) ， 3. 0 7 (s, 3H) , 3. 75 (d, 2H, J = 5. 6Hz) , 3. 87 (s， 3H) , 4. 57 (m， 1H) , 6. 52 (s， 1 H) , 6. 81 (m， 1 H) ， 7. 1 2 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 17 (m, 1 H) , 7. 31 (m, 1 H) , 7. 90 (d, 2H， J = 8. 8Hz) , 11. 5 (b r， 1 H)
ES I -MS (m/e) : 479 [M + H] +
製造例 106
Figure imgf000208_0001
5 - (1ーヒドロキシメチル一 2—メチループロボキシ） —3— (4—メタンス ルホニルフエノキシ) — N— (チアゾールー 2—ィル) ベンズアミドの調製
製造例 106の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4—メタンスルホニル ーフエノキシ） 一 5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1 - ( t一ブチルジメチルシロキシ) 一 2—ヒドロキシプロパンの代わりに 1一 ( t e r t一ブチルジメチルシロキシ） — 3—メチルーブタン一 2—オール及び 2—アミノーチアゾ一ルを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより として白色ァモルファ スとして得られた。
^NMR (CDC 13) <5 : 0. 97 (m， 6 H) ， 2. 05 (m, 1 H) ， 3. 07 (s, 3H) , 3. 83 (m, 2 H) , 4. 22 (m, 1 H) ， 6. 8 4 (m， 1H) ， 6. 96 (d， 1 H, J = 3. 7Hz) ， 7. 11 (d, 2H， J = 8. 9Hz) ， 7. 18 (m， 1 H) , 7. 23 (d, 1H， J = 3. 7H z) ， 7. 39 (m， 1H) ， 7. 91 (d， 2H, J = 8. 8Hz) , 12. 0 (b r, 1H)
ES I -MS (m/e) : 477 [M + H] +
製造例 107
Figure imgf000209_0001
5 - (2—ヒドロキシ- メチル—エトキシ） 一 3— （4—メタンスルホニル フエノキシ） — N— (1H- [1， 2, 3] トリァゾールー 4一ィル) ベンズァ ミドの調製
製造例 107の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4—メタンスルホニル ーフエノキシ） 一 5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) ― 1— (t一プチルジメチルシ口キシ） —2—ヒドロキシプロパン及び 4ーァミノ - 1H- [1, 2, 3] トリァゾ一ルを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスと して得られた。
^NMR (CDC 13) <5 ： 1. 31 (d, 3H， J = 6. 2Hz) , 3. 11 (s, 3H) , 3. 34 (s, 1 H) , 3. 67— 3. 68 (m, 2H) , 4. 56-4. 60 (m, 2 H) ， 6. 93 (s , 1 H) , 7. 21 (d， 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 25 (s, 1 H) , 7. 43 (s, 1 H) , 7. 94 (d， 2H， J = 8. 8Hz) ， 8. 08 (b r s, 1 H)
ES I -MS (mZe) : 433 [M + H] +, 431 [M - H] - 製造例 108
Figure imgf000210_0001
N- (1—ァセチル _ 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） 一 5_ (2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ） 一3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） ベンズアミ ドの調製
製造例 108の化合物は、 製造例 89で得られた 3— (4—メタンスルホニル —フエノキシ） 一 5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1 - ( t一ブチルジメチルシロキシ) _ 2—ヒドロキシプロパン及び 3—ァミノ —1一ァセチルー 1H—ピラゾールを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色アモルファスとし て得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (d, 3H， J = 6. 3Hz) , 2. 6 5 (s, 3 H) , 3. 12 (s , 3 H)， 3. 82 (m, 2 H) ， 4. 61 (m， 1 H)， 6. 89 (m, 1 H) , 7. 16— 7. 22 (m, 4 H)， 7. 35 (m， 1H)， 7. 98 (d, 2 H, J = 8. 8Hz) , 8. 22 (d, 1 H， J = 3. 0Hz) , 8. 46 (b r , 1 H)
ES I -MS (m/e) : 474 [M + H] +
製造例 109
Figure imgf000211_0001
5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4—メタンスルホニル フエノキシ） — N— (ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドの調製
製造例 109の化合物は、 製造例 89で得られた 3— (4一メタンスルホニル —フエノキシ） —5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1一 （ t一プチルジメチルシ口キシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 3—ァミノ 一ピラゾ一ルを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより として白色アモルファスとして得 られた。
XHNMR (CDC 13) 8 ： 1. 26 (d， 3H, J = 6. 3Hz) ， 3. 0 5 ( s， 3 H) ， 3. 73 (m, 2H) , 4. 52 (m, 1 H) ， 6. 75 (ni, H) , 7. 06 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 14 (m, 1 H) , 7. 32 (m， 1H) , 7. 46 (ra, 1 H) ， 7. 85 (d, 2H, J = 8. 8H z) ， 9. 72 (b r， 1H)
ES I—MS (m/e) : 432 [M + H] +
製造例 110
Figure imgf000212_0001
N— (5, 6—ジヒドロ— 4 H—シクロペン夕チアゾ一ルー 2—ィル)—5— (2 —ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） —3— (4—メタンスルホニルフエノキ シ） ベンズアミドの調製
製造例 1 1 0の化合物は、 製造例 89で得られた 3 _ (4—メタンスルホニル ーフエノキシ） —5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1― ( t一ブチルジメチルシロキシ) 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—ァミノ 一 5， 6—ジヒドロー 4H—シクロペンタンチアゾールを用いて、 製造例 89と 同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無 色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (d, 3 H, J = 6. 2Hz) , 2. 44 (t t, 2H， J = 7. 0， 7. 0Hz) , 2. 61 ( t , 2 H, J = 7. 0Hz) , 2. 90 (t， 2H， J = 7. 0Hz) , 3. 08 (s , 3 H) , 3. 70 - 3. 76 (m， 2H) , 4. 5 1—4. 55 (m， 1 H) , 6. 76 (s, 1H) ， 7. 10 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 12 (s , 1H) , 7. 28 (s， 1H) , 7. 90 (d, 2H， J = 9. 2Hz) ES I -MS (m/e) : 489 [M + H] +, 487 [M - H] - 製造例 1 1 1
Figure imgf000213_0001
5— （1ーヒドロキシメチループロボキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエ ノキシ） — N— （1ーメチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドの調 豊
製剤例 111の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4一メタンスルホニル ーフエノキシ） 一 5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエステル、 （2R) —
1一 ( t e r t一プチルジメチルシ口キシ) 一 2—ヒドロキシプロパンの代わり に (2 R) 一 1— ( t e r t一プチルジメチルシ口キシ) —ブタン一 2—オール 及び 3—ァミノ— 1—メチル— 1H—ピラゾ一ルを用いて、 製造例 89と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色ァモ ルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 0. 93 (t， 3 H, J = 7. 5 Hz) , 1. 6 9 (q i n t e t, 1 H, J = 7. 5Hz) , 2. 75 ( t, 1 H， J = 6. 2Hz) , 3. 06 (s, 3H) , 3. 74 (s, 3 H) , 3. 70— 3. 80 (m， 2H) , 4. 33 (m, 1 H) , 6. 77 (m, 2 H) , 7. 09 (d,
2 H， J = 8. 8Hz) , 7. 11 (m， 1 H) ， 7. 27 (m, 2 H) , 7. 99 (d, 2H, J =8. 8Hz) ， 9. 03 (b r， 1 H)
ES I -MS (mZe) : 460 [M + H] +
製造例 112
Figure imgf000214_0001
5— (2—ヒドロキシ一 1ーメチルーエトキシ） 一 3— (4—メタンスルホニル フエノキシ） — N— (チエノ 〔3， 2-d] チアゾ一ルー 2 -ィル) ベンズアミ ドの調製
製造例 112の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4一メタンスルホニル ーフエノキシ） —5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1― ( t一プチルジメチルシ口キシ) 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—ァミノ ーチエノ [3， 2-d] チアゾ一ルを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとし て得られた。
XHNMR (CDC 1 (5 : 1. 30 (d， 3 H, J = 6. 2 Hz) , 2. 05 (b r s , 1H) ， 3. 09 (s, 3H) ， 3. 76 - 3. 78 (m, 2H) , 4. 55-4. 57 (m, 1 H) , 6. 84 (s, 1 H) , 7. 11 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 11 (s, 1 H) , 7. 19 (s , 1H) ， 7. 36 ( s , 1 H) , 7. 38 (s, 1H) ， 7. 92 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 10. 42 (b r s , 1 H)
ES I一 MS (m/e) : 505 [M + H] +, 503 [M - H] - 製造例 113
Figure imgf000215_0001
3— （3—フルオロー 4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （2—ヒドロキ シー 1一メチル—エトキシ）—N—（1ーメチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドの調製
製造例 1 13の化合物は、 製造例 42と同様の方法により得られた 3— （ 3— フルオロー 4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5—ヒドロキシー安息香酸メチ ルエステル、 (2 R) 一 1一 ( t一プチルジメチルシ口キシ) 一 2—ヒドロキシ プロパン及び 3—アミノー 1ーメチルー 1H—ピラゾールを用いて、 製造例 2と 同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白 色結晶として得られた。
2HNMR (CDC 13) δ ： 1· 31 (d, 3H, J = 6. 3Hz) , 2. 2 0 (t, 1H, J = 6. 5Hz) ， 3. 23 (s, 3 H) , 3. 77 (m, 2 H) ， 3. 80 (s， 3H) , 4. 57 (s e x t e t, 1 H, J =4. 5Hz) , 6. 79 - 6. 93 (m, 4H) , 7. 14 (m, 1 H) , 7. 30 (m， 1 H) ， 7. 33 (m， 1 H) , 7. 92 ( t, 1 H, J = 8. 4Hz) , 8. 57 (b r, 1H)
ES I -MS (m/e) : 464 [M + H] +
製造例 1 14
Figure imgf000216_0001
3—(4—メタンスルホニルフエノキシ)— 5— （2—メトキシー 1ーメチルーェ トキシ） 一 N— (ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドの調製
製造例 1 14の化合物は、 製造例 89で得られた 3— (4—メタンスルホニル —フエノキシ） — 5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) - 1—メトキシ— 2—プロパノール及び 3—アミノーピラゾールを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より白色アモルファスとして得られた。
JHNMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (d, 3 H, J = 6. 2Hz) , 3. 0 5 (s， 3H) ， 3. 39 (s， 3 H) , 3. 50— 3. 60 (m, 2H) ， 4. 60 (m, 1H) , 6. 80 ( t , 1 H, J = 2. 2Hz) , 6. 85 (d, 1 H, J = 2. 2Hz) , 7. 09 (d, 2 H, J = 8. 8Hz) ， 7. 16 ( t， 1H， J = 2. 2Hz) , 7. 39 (t, 1 H， J = 2. 2Hz) , 7. 47 (d, 1H, J = 2. 2Hz) , 7. 87 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 9. 80 (b r, 1H)
ES I - MS (m/e) : 446 [M + H] +
製造例 1 1 5 ： N— CH3
3—（4一シァノ 一 5—— (2—ヒドロキシー 1一メチル一ェトキシ）
-N- ( 1一メチル— 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミドの調製
製造例 1 15の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル及び p_シァノフエニルホウ酸を用いて、 製造例 1と同様の方法で 得られた 3— （4—シァノ一フエノキシ） 一 5—メトキシメトキシー安息香酸メ チルエステル、 （2R) — 1一 （t—プチルジメチルシ口キシ） 一 2—ヒドロキ シプロパン及び 3ーァミノ一 1—メチルー 1H_ピラゾ一ルを用いて、 製造例 8 9と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り無色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (d, 3H, J = 6. 2Hz) , 2. 31 (b r s， 1H) ， 3. 76— 3. 79 (m, 2 H) , 3. 79 (s， 3H) ， 4. 54 (q t, 1 H, J = 6. 2Hz, 4. 0Hz) , 6. 77 (d, 1H， J = 2. 2Hz) ， 6. 78 (s, 1 H) ， 7. 07 (d, 2 H, J = 8. 8Hz) , 7. 09 (s , 1 H) , 7. 27 (s, 1 H) , 7. 28 (d， 1H， J = 2. 2Hz) , 7. 63 (d， 2H, 8. 8Hz) ， 8. 64 (b r s, 1 H)
ES I -MS (m/e) : 393 [M + H] +
製造例 1 16
Figure imgf000218_0001
3— (4—ェチルスルホニルフエノキシ) —5— （2—ヒドロキシー 1—メチル —エトキシ） 一 N— （1—メチル— 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド の調製
製造例 1 16の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル及び p—ェチルチオフエニルホウ酸を用いて、 製造例 1と同様の方 法で得られた 3— ( 4一ェチルチオ—フエノキシ) 一 5—メ卜キシメ卜キシ一安 息香酸メチルエステルのメトキシメチル基を脱保護して得られた 3 _ (4ーェチ ルチオーフエノキシ） 一 5—ヒドロキシー安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1一 （ t一ブチルジメチルシロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 3—ァミノ 一 1ーメチルー 1H—ピラゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得 られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (d, 3H， J = 6. 2Hz) , 1.
33 (t, 3H， J = 7. 7Hz) , 2. 05 (b r s， 1 H) , 3. 14 (q, 2H, J = 7. 7Hz) , 3. 75— 3. 79 (m, 2 H) , 3. 8
1 (s , 3H) ， 4. 56 (q t, 1 H， J = 6. 2， 3. 7Hz) ， 6.
78 (s, 1H) , 6. 81 (d, 1 H, J = 2. 2Hz) ， 7. 1 1 (s, 1 H) , 7. 12 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 28 (d, 1 H， J
=2. 2Hz) , 7. 28 (s, 1 H) , 7. 87 (d， 2H, J = 8. 8
Hz) , 8. 41 (b r s, 1 H)
ES I -MS (m/e) : 460 [M + H] +， 458 [M— H] - 製造例 11 Ί
Figure imgf000219_0001
3— (6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） 一 5— （2—ヒドロキ シー 1一メチル—エトキシ）— N— (1 _メチル— 1H—ピラゾール— 3—ィル) ベンズアミドの調製
5—ヒドロキシ— 3—メトキシメトキシ安息香酸メチルエステル 10 Omg (0. 47mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 (1. 0ml ) に 5 一ブロモ—2—エタンスルホニルピリジン 178mg (0. 71 mm o 1 ) 及び 炭酸セシウム 232mg (0. 71 mm o 1 ) を加えた後、 窒素雰囲気下、 10 0度で 2. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルエステル及び塩化アンモニゥム 水溶液を添加し、 水層を酢酸ェチルエステルで抽出後、 有機層を飽和食塩水溶液 で洗浄し、 乾燥後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一（へキサン：酢酸ェチルエステル =1 ： 1)により精製し、 3— (6 一エタンスルホニルーピリジン一 3—ィルォキシ) _ 5—メトキシメトキシ安息 香酸メチルエステル 165mg (収率： 91%) を無色油状物として得た。
得られたエステル体 11. 8 g (30. 9 mm 01 ) の塩化メチレン溶液 （5 0. 0ml) に、 トリフルォロ酢酸 30. 0mlを加え、 反応液を室温で 5時間 攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチルエステル =2 ： 1) により精製し、 3— （6—ェ タンスルホ二ルーピリジン— 3—ィルォキシ） ― 5—ヒドロキシ安息香酸メチル エステル 8. 86 g (収率： 85%) を無色油状物として得た。
得られたフエノール体 1. 00 g (2. 97mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 溶液 （30. 0ml) に （2 R) — 1一 （ t一プチルジメチルシ口キシ） —2— ヒドロキシプロパン 1: 02 g (5. 34mmo 1) 及びトリフエニルホスフィ ン 1. 40 g (5. 34mmo 1 ) 加えた後、 ジェチルァゾジカルボキシレート の 40%トルエン溶液 2. 42ml (5. 34mmo 1) を氷冷下で加え、 室温 で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチルエステル =3 ： 2) により精製し、 3 - ( (1 S) 一 2— ( t一プチルジメチルシ口キシ) 一 1ーメチルーエトキシ） -5- (6—エタンスルホニル一ピリジン—3—ィルォキシ） 一安息香酸メチル エステル 1. 31 g (収率： 87%) を無色油状物として得た。
製造例 117の化合物は、 得られた 3— ( (1 S) 一 2— (t—ブチルジメチ ルシロキシ） — 1一メチル—エトキシ） —5— （6—エタンスルホニル—ピリジ ンー 3—ィルォキシ） 一安息香酸メチルエステル及び 3—ァミノ— 1ーメチルビ ラゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (d， 3 H, J = 6. 2Hz) , 1. 33 ( t , 3H, J = 7. 3Hz) , 3. 40 (q, 2 H, J = 7. 3Hz) , 3. 75 - 3. 77 (m, 2 H) ， 3. 81 (s , 3 H) , 4. 54-4. 59 (m， 1H， J =6. 2, —Hz) ， 6. 76 (d， 1 H， J = 2. 2H z) , 6. 81 (dd, 1H， J = 2. 2， 2. 2Hz) , 7. 14 (dd, 1 H, J = 2. 2, 1. 7Hz) ， 7. 28 (d, 1 H, J = 2. 2Hz) , 7. 32 (d， 1H， J = 2. 2， 1. 7Hz) , 7. 43 (dd, 1 H, J =8. 8, 2. 6Hz) ， 8. 05 (d, 1 H, J = 8. 8Hz) , 8. 4 5 (b r s, 1H) , 8. 47 (d, 1 H, J = 2. 6Hz)
ES I -MS (m/e) : 461 [M + H] +, 459 [M— H] - 製造例 118
Figure imgf000221_0001
5— （3—ヒドロキシ一 1ーメチループロボキシ） —3— （4一メタンスルホ二 ルフエノキシ） 一 N— （1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミ ドの調製
製造例 1 18の化合物は、 製造例 89で得られた 3— （4—メタンスルホニル ーフエノキシ） _ 5—メトキシメ卜キシー安息香酸メチルエステル、 4— (t e r t一ブチルジメチルシロキシ） 一ブタン一 2—オール及び 3—アミノー 1ーメ チル— 1H—ピラゾ一ルを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 37 ( 3 Η, d, J = 6. 2Hz) ， 1. 8 8- 1. 93 (2H, m) , 1. 96 - 2. 09 ( 1 H, m) , 3. 08 (3H, s) , 3. 78 - 3. 87 (2H, m) , 3. 8 1 (3H, s) , 6. 78 (1 H, d, J = 2. 0Hz) , 6. 81 ( 1 H， t, J = 2. 1Hz) , 7. 1 1 -7. 18 (3H， m) , 7. 29 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 7. 35 (1 H， b r) ， 7. 92 (2H, d, J = 9. 0Hz) ， 8. 51 (1 H, b r) ES I MS (m/e) : 460 [M + H] +
製造例 1 1 9 2284
219
Figure imgf000222_0001
3— ( 4一エタンスルホニルフエノキシ) — 5— (2—ヒドロキシー 1—メチル 一エトキシ） 一 N— (イソキサゾ一ルー 3—ィル) ベンズアミドの調製
製造例 1 19の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル及び P—ェチルチオフエニルホウ酸を用いて、 製造例 1と同様の方 法で得られた 3— (4—ェチルチオーフエノキシ） — 5—メトキシメトキシ一安 息香酸メチルエステルのメトキシメチル基を脱保護して得られた 3— （4ーェチ ルチオーフエノキシ） 一 5—ヒドロキシー安息香酸メチルエステル、 (2R) 一 1 - ( t一プチルジメチルシ口キシ) 一 .2—ヒドロキシプロパン及び 3—ァミノ 一イソキサゾ一ルを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより無色ァモルファスとして得られた。
aHNMR (CDC ") δ ： 1. 32 ( t， 3H， 1 = 7. 4Hz) ， 1. 32 (d, 3H， J = 6. 3Hz) , 3. 13 (q, 2H， J = 7. 4Hz) ， 3. 76- 3. 79 (m, 2H) ， 4. 56-4. 62 (m, 1H) , 6. 87 ( t, 1H, J = 1. 8Hz) ， 7. 14 (d, H, J = 8. 7Hz) , 7. 1 6 (d, 1H, J = 1. 8Hz) , 7. 26 (d, 1 H, J = 1. 8Hz) , 7. 31 (s， 1H) , 7. 93 (d, 2H, J = 8. 7Hz) , 8. 34 (s， 1H) ,
ES I - MS (mZe) : 477 [M + H] +
製造例 120
Figure imgf000223_0001
5 - (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） _3— （4一イソプロピルスル ホニルフエノキシ) 一 N— (1ーメチルー 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル) ベンズ アミドの調製
製造例 120の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル及び p—イソプロピルチオフエニルホウ酸を用いて、 製造例 1と同 様の方法で得られた 3— （4一イソプロピルチオーフエノキシ） 一 5—メトキシ メトキシ—安息香酸メチルエステルのメトキシメチル基を脱保護して得られた 3 ― (4一イソプロピルチオーフエノキシ） — 5—ヒドロキシ—安息香酸メチルェ ステル、 (2 R) 一 1一 ( 一ブチルジメチルシロキシ) 一 2—ヒドロキシプロ パン及び 3—アミノー 1一メチル一 1H—ピラゾ一ルを用いて、 製造例 2と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色ァ モルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ 1. 32 (d， 3H， J = 6. 2Hz) , 1. 3 2 (d, 6H, J = 7. 0Hz) ， 3. 20 (s e p t e t, 1 H, J = 7. 0 Hz) , 3. 76- 3. 77 (m， 2 H) , 3. 79 (s， 3H) ， 4. 55 (q t, 1H, J = 6. 2, 4. 0Hz) , 6. 79 (d, 1 H， J = 2. 2Hz) , 6. 80 (s , 1H) ， 7. 10 (d， 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 13 (s， 1H) , 7. 29 (d， 1 H， J =2. 2Hz) , 7. 29 (s， 1 H) ， 7. 83 (d, 2H， J = 8. 8Hz) , 8. 61 (b r s, 1 H)
ES I -MS (mZe) : 474 [M + H] +, 472 [M-H] - 製造例 121
Figure imgf000224_0001
5— （2—ヒドロキシ - メチルーエトキシ） _—N— (4—ヒドロキシ— 4 メチルー 4， 5， 6, 6 a—テトラヒドロー 3 aH—シクロペン夕チアゾール一
2_ィル） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ) ベンズアミドの調製 製造例 121の化合物は、 製造例 89で得られた 3— (4 _メタンスルホニル ーフエノキシ) 一 5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエステル、 (2R) 一
1 - ( t一ブチルジメチルシロキシ) 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—ァミノ 一 4—ヒドロキシ— 4—メチル _ 4， 5， 6, 6 a—テトラヒドロ— 3 aH—シ クロペンタチアゾ一ルを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 27— 1. 33 (3Η, m) , 1. 60 (3
H, s) , 2. 56 (2H， m) ， 2. 75 - 3. 07 (2Η, m) , 3. 08 (3H， s) ， 3. 74- 3. 82 (2H, m) ， 4. 53 -4. 65 ( 1 H, m) ， 6. 75 - 6. 83 (1H, m) , 7. 1 1— 7. 20 (3H, m) , 7.
29 - 7. 35 (lH， m) ， 7. 93 (2H， d, J = 8. 9Hz)
ES I—MS (m/e) : 519 [M + H] +
製造例 122
Figure imgf000225_0001
3 - (4一ジメチルカルバモイルーフエノキシ） 一 5— (2—ヒドロキシー 1— メチルーエトキシ) — N— ( 1—メチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル) ベンズ アミドの調製
製造例 122の化合物は、 5—ヒドロキシ— 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル及び p—ホルミルフエニルホウ酸を用いて、 製造例 1と同 の方法 で得られた 3— (4_ホルミル一フエノキシ) 一 5—メトキシメトキシ—安息香 酸メチルエステルのホルミル基を力ルポキシル基に変換後、 ジメチルァミンとの 縮合反応により得られた 3— ( 4—ジメチルカルバモイルーフエノキシ) -5- メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステルのメトキシメチル基を脱保護して得 られた 3— (4—ジメチルカルバモイルーフエノキシ） —5—ヒドロキシ—安息 香酸メチルエステル、 (2 R) - 1 - ( t一プチルジメチルシ口キシ） _ 2—ヒ ドロキシプロパン及び 3—ァミノ _ 1—メチル— 1 H—ピラゾ一ルを用いて、 製 造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により無色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) <5 ： 1. 33 (d, 3H， J = 6. 2Hz) , 2. 11 (b r s, 1H) , 3. 08 (s, 3H) , 3. 13 (s , 3 H) , 3. 74-3. 81 (m, 2H) , 3. 83 (s , 3 H) , 4. 54-4. 58 (m， 1H) ， 6. 77 (s , 1 H) , 6. 80 (s , 1 H) , 7. 06 (d, 2H， J = 7. 7Hz) , 7. 10 (s， 1 H) ， 7. 26 (s, 1 H)， 7. 30 (s , 1H)， 7. 46 (d， 2H， J = 7. 7Hz) , 8.
49 (b r s, 1H)
ES I -MS (m/e) : 439 [M + H] +, 437 [M— H] 一 製造例 123
Figure imgf000226_0001
3 - (4ーァセチルフエノキシ） 一 5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキ シ） 一 N— ( 1—メチル— 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル) ベンズアミドの調製 製造例 123の化合物は、 製造例 122と同様の方法により得られた 3— (4 一ホルミル—フエノキシ) 一 5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエステルの ホルミル基をメチルマグネシウムブロミドと反応させ、 引き続き酸化反応により 得られた 3— （4一ァセチルーフエノキシ） —5—メトキシメトキシー安息香酸 メチルエステルのメトキシメチル基を脱保護して得られた 3— （ 4—ァセチルー フエノキシ） —5—ヒドロキシ—安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1一 (t 一ブチルジメチルシロキシ) 一 2—ヒドロキシプロパン及び 3—ァミノ一 1—メ チルー 1H—ピラゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (d, 3H， J = 6. 2Hz) , 2. 59 (s, 3H) , 3. 75 - 3. 76 (m, 2 H) , 3. 79 (s, 3H) , 4. 52-4. 56 (m, 1 H， J = 6. 2, -Hz) , 6. 78 (d， 1 H， J = 2. 2Hz， d d, 1H， J = 2. 2, 1. 8Hz) , 7. 04 (d, 2 H, J = 8. 8Hz) , 7. 07 (dd, 1 H, J = 1. 8, 1. 8Hz) ， 7. 25 (dd， 1H, J = 2. 2, 1. 8Hz) ， 7. 26 (d， 1 H， J =2. 2Hz) ， 7. 95 (d， 2H, J = 8. 8Hz) ， 8. 52 (b r s , 1H)
ES I -MS (m/e) : 410 [M + H] +， 408 [M— H] 一 4002284
224 製造例 124
Figure imgf000227_0001
5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） — N— （1ーメチルー 1H—ピ ラゾ一ル— 3—ィル） 一 3——(1， — 3， 4—チアジアゾ一ルー 2- ニル） ベンズアミドの調製
製造例 124の化合物は、 3—ヒドロキシー 5—ョ一ド安息香酸メチルエステ ル、 1 - t e r t—ジメチルシ口キシ一 2—ヒドロキシプロパン、 2—メルカプ ト一 [1， 3, 4] チアジアゾ一ル及び 3—アミノー 1ーメチルー 1H—ピラゾ' ールを用いて製造例 74又は 82と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることによりとして無色ァモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) (5 ： 1. 3 1 (3H, d, J = 6. 2Hz) , 3. 74- 3. 79 (2Η, m) , 3. 82 (3Η, s) ， 4. 54-4. 63 (1 H， m) , 6. 78 (1H, d, J = 2. 2Hz) ， 7. 30 ( 1 H， d， J = 2. 3Hz) , 7. 39 (1H, m) , 7. 54 (1H, m) , 7. 69 (1H, m) , 8. 55 (1H, b r) , 9. 05 ( 1 H, s)
ES I一 MS (m/e) : 392 [M + H] +
製造例 125 T/JP2004/002284
225
Figure imgf000228_0001
N- (1—ェチル—1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） 一 5—（2—ヒドロキシー 1— メチルーエトキシ)一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ）ベンズアミドの調 製造例 125の化合物は、 製造例 89で得られた 3— (4—メタンスルホニル —フエノキシ） —5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエステル、 （2R) — 1一 (t一プチルジメチルシ口キシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 3—ァミノ 一 1一ェチル— 1H—ピラゾールを用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色アモルファスとして 得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (d, 3H, J = 6. 2Hz) , 1. 4 3 (t， 3H, J = 7. 3 Hz) , 3. 07 (s, 3 H) , 3. 76 (m， 2 H) , 4. 05 (QL， 2H, J = 7. 3Hz) , 4. 56 (m， 1 H) , 6. 79 (m， 2H) ， 7. 12 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 7. 14 (m， 1 H) , 7. 30 (m, 1H) , 7. 33 (m, 1 H) , 7. 92 (d, 2 H, J = 8. 8H z) ， 8. 70 (b r, 1H)
ES I一 MS (m/e) : 460 [M + H] +
製造例 126
Figure imgf000229_0001
5— （2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） —3— (6 _メタンスルホニル ピリジン— 3—ィルォキシ)一 N—（ 1一メチル—1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドの調製
製造例 126の化合物は、 5—ヒドロキシ— 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—プロモー 2—メタンスルホニルピリジン、 (2R) - 1 - ( t -ブチルジメチルシロキシ） _ 2—ヒドロキシプロパン及び 3—アミノー 1—メ チル— 1H—ピラゾ一ルを用いて、 製造例 117と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色アモルファスとして得られ た。
^NMR (CDC 13) <5 : 1. 29 (d， 3 H, J = 6. 3Hz) , 3. 2 2 (s, 3H) ， 3. 75 (m, 2 H) ， 3. 78 (s， 3 H) , 4. 55 (m, 1H) , 6. 75 (m, 1 H) ， 6. 78 (m, 1 H) ， 7. 11 (m, 1 H) ， 7. 26 (m， 1 H) , 7. 29 (m, 1 H) , 7. 42 (d d, 1 H， J = 2. 9, 8. 5Hz) ， 8. 03 (d, 1 H, J = 8. 5Hz) , 8. 44 (d, 1 H, J = 2. 9Hz) , 8. 65 (b r , 1 H)
E S I -MS (m/e) : 447 [M + H] + 製造例 127
Figure imgf000230_0001
5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） —3— (4ーメトキシカルボ二 ルアミノメチルーフエノキシ) — Ν— （3—メチル一 1， 2， 4ーチアジアゾー ルー 5—ィル） ベンズアミドの調製
製造例 127の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—イソプロポキシ安息香酸メチ ルエステルの代わりに 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メチルェ ステルを用いて製造例 59と同様の方法により得られた 3— （4—メトキシカル ポニルアミノメチルフエノキシ) —5—メトキシメトキシー安息香酸メチルエス テルのメトキシメチル基を脱保護して得られた 3— （4ーメトキシカルポニルァ ミノメチルフエノキシ） 一 5—ヒドロキシー安息香酸メチルエステル、 （2R) 一 1一 （t一プチルジメチルシ口キシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 5—アミ ノー 3—メチルー [1, 2, 4] ーチアジアゾールを用いて、 製造例 2と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより として無色ァモルファスとして得られた。
HNM (CDC 1 J 6 : 1. 29 (d, 3 H, J = 6. 2Hz) 2
45 (s, 3H) , 3. 71 (s, 3 H) , 3. 73— 3. 78 (m, 2 H) , 4. 35 (d， 2H, J = 6. 2Hz) , 4. 50— 4. 57 (m， 1 H, J =6. 2Hz , 一） ， 5. 08 (b r s, 1 H) , 6 76 (s， 1H) ， 6. 97 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 7. 01 (s 1H) , 7. 16 (s, 1H) ， 7. 27 (d， 2H, J = 8. 3Hz) ， 10. 8 (b r s , 1H)
ES I—MS (m/e) : 495 [M + N a] +, 473 [M + H] +, 471 [M 一 H] - . 製造例 128
Figure imgf000231_0001
5— （1—ヒドロキシメチル—プロボキシ） —3— (6—メタンスルホニルピリ ジン一 3—ィルォキシ) —N— （1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベ ンズアミドの調製
製造例 128の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモー 2—メタンスルホニルピリジン、 (2 S) - 1 - ( t e r t—ブチルジメチルシロキシ) - 2—ヒドロキシブタン及び 3—アミノー 1 ーメチルー 1H—ピラゾールを用いて製造例 117と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得ら れた。
^NMR (CDC 13) δ ： 0. 99 (t， 3 H, J = 7. 5Hz) , 1. 70— 1. 77 (m， 2 H) ， 3. 24 (s , 3 H) , 3. 79 - 3. 82 (m, 5H) , 4. 36— 4. 40 (m， 1 H) ， 6. 78 (d, 1 H, J = l. 8H z) ， 6. 85 (d, 1 H, J = 1. 8Hz) , 7. 13 (s， 1 H) , 7. 2 9 (d， 1H， J = 2. 3Hz) , 7. 34 (d， 1 H, J = 2. 3Hz) , 7. 46 (dd, 1H, J = 2. 6， 8. 9Hz) , 8. 08 (d, 1 H， J = 8. 9Hz) ， 8. 48 (d， 1 H， J = 2. 6Hz)
ES I -MS (m/e) : 461 [M + H] +
製造例 129
Figure imgf000232_0001
3 - (6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） —5— (1—メトキシ メチル—プロボキシ） 一 N— （1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベン ズアミドの調製
製造例 129の化合物は、 5—ヒドロキシ— 3—メトキシメ卜キシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモ _ 2—メタンスルホニルピリジン、 (2 S) 一 1—メ トキシ— 2—ヒドロキシブタン及び 3—アミノー 1ーメチルー 1H—ピラゾ一ル を用いて製造例 117と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより無色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) 6 ： 0. 99 (t， 3H， J = 7. 4Hz) ， 1. 74- 1. 79 (m, 2 H) , 3. 24 (s, 3 H) , 3. 37 (s， 3 H) , 3. 56 - 3. 57 (m, 2H) , 3. 79 (s , 3 H) , 4. 37-4. 40 (m, 1H) , 6. 79 (s , 1 H) ， 6. 87 ( t, 1H， J = 1. 2Hz) ， 7. 14 (s, 1H) , 7. 29 (d, 1 H, J = 1. 2Hz) ， 7. 34 (d， 1H， J = l. 2Hz) , 7. 45 (d d, 1 H, J = 2. 0, 8. 6Hz) ， 8. 06 (d， 1H, J = 8. 6Hz) , 8. 48 (d, 1H, 1 = 2. 0Hz) ES I—MS (m/e) : 475 [M + H] +
製造例 130
Figure imgf000233_0001
5—イソプロポキシ一 3— （6—メタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） -N- (1一メチル _ 1H—ピラゾールー 3—ィル) ベンズアミドの調製
製造例 130の化合物は、 5—ヒドロキシ— 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモ— 2—メタンスルホニルピリジン、 2—ヒドロキシプ 口パン及び 3—ァミノ _ 1—メチルー 1H—ピラゾールを用いて製造例 117と 同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白 色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) (5 : 1. 35 (d, 6H, J = 6. 2Hz) ， 3. 2 2 (s， 3H) , 3. 77 (s， 3 H) ， 6. 75 (s e p t e, 1 H, J = 6. 2Hz) , 6. 74 (m， 1 H)， 6. 76 (m, 1 H)， 7. 08 (m, 1 H) , 7. 24 (m, 1H) , 7. 26 (m, 1 H) ， 7. 41 (d d, 1 H, J = 2. 9, 8. 8Hz) , 8. 03 (d, 1 H, J = 8. 8Hz) , 8. 44 (d, 1 H, J = 2. 9Hz) , 8. 64 (b r, 1 H)
ES I -MS (m/e) : 431 [M + H] +
製造例 131
Figure imgf000233_0002
4002284
231
5— （2—フルオロー 1一フルォロメチルーエトキシ） 一 3— （6—メタンスル ホニルピリジン— 3—ィルォキシ） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3 一ィル） ベンズアミドの調製
製造例 131の化合物は、 5—ヒドロキシ— 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—プロモー 2—メタンスルホニルピリジン、 1, 3—ジフルォ ロー 2—プロパノール及び 3—アミノー 1ーメチルー 1 H—ピラゾールを用いて、 製造例 117と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより、 白色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) (5 : 3. 23 (s, 3H) ， 3. 75 (s, 3 H) , 4. 55— 4. 61 (m, 2 H) , 4. 61 -4. 80 (m, 3 H) , 6. 75 (m, 1H) ， 6. 88 (m， 1 H) , 7. 18 (m， 1 H) , 7. 27 (m， 1H) ， 7. 34 (m， 1 H) ， 7. 43 (dd， 1 H, 1 = 2. 4， 8. 4H z) , 8. 04 (d， 1H) , 8. 44 (d, 1 H, J = 2. 4Hz) , 8. 8 4 (b r, 1H)
ES I— MS (m/e) : 467 [M+H] +
製造例 132
Figure imgf000234_0001
3— (6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ) 一 5— (2—ヒドロキ シー 1ーメチルーエトキシ） — N— (イソキサゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミド の調製
製造例 1 32の化合物は、 5—ヒドロキシ— 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモ— 2—エタンスルホニルピリジン、 （2R) — 1一 （t e r t—プチルジメチルシ口キシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 3—ァミノ— イソキサゾールを用いて製造例 1 17と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより無色ァモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 31 (d， 3H， J = 6. 2Hz) , 1. 3 2 (t, 3H, J = 7. 3Hz) , 2. 22 (b r s, 1 H) , 3. 40 (q, 2H, J = 7. 3Hz) ， 3. 75 - 3. 77 (m， 2 H) , 4. 56-4. 6 1 (m， 1H， J = 6. 2， 一 Hz) , 6. 86 (d, 1 H， J = 2. 2Hz) , 7. 17 (d, 1H, J = 2. 2Hz) , 7. 26 (d， 1H， 0. 7Hz) ， 7. 40 (d, 1H， J = 2. 2Hz) ， 7. 43 (d d, 1 H, J = 8. 8, 2. 9Hz) ， 8. 04 (d， 1 H, J = 8. 8Hz) ， 8. 26 (d， 1H, J = 0. 7Hz) , 8. 46 (d， 1 H， J = 2. 9Hz) , 9. 83 (b r s, 1H)
ES I—MS (m/e) : 448 [M + H] +, 446 [M - H] - 製造例 133
Figure imgf000235_0001
5— （2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） 一 3— (4—メタンスルホニル フエニルスルファニル） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベ ンズアミドの調製
製造例 133の化合物は、 3—ヒドロキシ— 5—ョード安息香酸メチルエステ ル、 (2R) -1- (t e r t—ブチルジメチルシロキシ） —2—ヒドロキシプ 口パン、 4一メタンスルホニルベンゼンチオール及び 3—アミノー 1ーメチル— 1H—ピラゾールを用いて製造例 74又は 82と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) S ： 1. 30 (3H, d， J = 6. 2Hz) ， 3. 05 (3H, s) ， 3. 74- 3. 79 (2H， m) , 3. 81 (3H, s) ， 4. 52-4. 63 ( 1 H， m) , 6. 78 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz) , 7. 21 (1H， m) ， 7. 30 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz) , 7. 34 (2H, d， J = 8. 6Hz) , 7. 47 - 7. 50 ( 1 H, m) , 7. 51— 7. 54 (1H， m) ， 7. 82 (2H, d， J = 8. 6Hz) , 8. 53 ( 1 H, b r) ES I -MS (m/e) : 392 [M + H] +
製造例 134
Figure imgf000236_0001
5—シクロプロピルォキシ— 3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ)— N— (1 一メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドの調製
製造例 134の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 テトラビニルすず及び酢酸銅を反応させて得られた 5—メトキシ メトキシ— 3—ビニルォキシ一安息香酸メチルエステルを、 引き続きジェチル亜 鉛及びジョードメタンと反応させて得られた 3—シクロプロピルォキシ一 5—メ トキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 p—メチルチオフエニルホウ酸及び 3—アミノー 1—メチルー 1H—ピラゾールを用いて、 製造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色油状物とし て得られた。
^NMR (CDC 1 ) δ ： 0. 70— 0. 85 (m, 4H) ， 3. 08 (s , 3H) ， 3. 78 (m， 1 H) , 3. 79 (s, 3 H) , 6. 78 (m, 1 H) ，
6. 91 (m， 1 H)， 7. 10— 7. 14 (m， 3 H)， 7. 27 (m, 1 H) ,
7. 41 (m， 1H) ， 7. 90 (d, 2H, J = 8. 8Hz) , 8. 52 (b r, 1H)
ES I -MS (m/e) : 428 [M + H] +
製造例 135
Figure imgf000237_0001
3— （6—メタンスルホ二ルビリジン _ 3—ィルォキシ） 一 5— （1ーメトキシ メチル—プロボキシ） 一 N— (ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドの調製 製造例 135の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモ— 2—メタンスルホニルピリジン、 (2 R) — 1—メ トキシ— 2—ヒドロキシブタン及び 3—アミノーピラゾールを用いて製造例 1 1 7と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り無色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 0. 98 ( t , 3 H, 1 = 7. 4Hz) , 1.
69 - 1. 78 (m， 2 H) , 3. 22 ( s， 3 H) , 3. 38 ( s , 3 H) ,
3. 58 - 3. 59 (m， 2H) , 4. 37-4. 43 (m, 1 H) , 6. 84 - 6. 85 (m， 2 H) , 7. 20 (s, 1 H) ， 7. 41 -7. 49 (m, 3
H) , 8. 04 (d, 1H, J = 8. 6Hz) , 8. 45 (d, 1 H， J = 2.
6Hz) , 9. 92 (b r s , 1 H)
ES I -MS (m/e) : 461 [M + H] +
製造例 136
Figure imgf000238_0001
5— （2—フルオロー 1—フルォロメチル—エトキシ） 一 3— (4一メタンスル ホニルフエノキシ） — N— ( 1—メチル—1H—ピラゾール—3—ィル） ベンズ アミドの調製
製造例 136の化合物は、 製造例 89で得られた 3— (4—メタンスルホニル ーフエノキシ) 一 5—メトキシメトキシ—安息香酸メチルエステル、 1, 3—ジ フルオロー 2—プロパノール及び 3—アミノー 1一メチル _ 1 H—ピラゾ一ルを 用いて、 製造例 89と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより無色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 3. 09 (s, 3 H) , 3. 77 (s， 3 Η) , 4. 59-4. 76 (m， 5 Η) , 6. 78 (s , 1 Η) , 6. 89 ( t， 1Η， J = 2. ΟΗζ) , 7. 13 (d， 2Η, J = 8. 6 Hz) , 7. 18 (s, 1 Η) , 7. 29 (d, 1Η， J = 2. ΟΗζ) , 7. 33 (d, 1 Η, J = 2. ΟΗζ) ， 7. 93 (d, 2Η, J = 8. 6Hz) , 8. 76 (b r s, 1 Η) ES I一 MS (m/e) : 466 [Μ + Η] +
製造例 137 — CH3
H3C 、N
O
3— (6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ) —5— (1—ヒドロキ シメチル—プロボキシ) 一 N (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベン ズアミドの調製
製造例 137の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5ーブロモ— 2—エタンスルホニルピリジン、 (2 R) 一 1一 ( t e r t一プチルジメチルシ口キシ） ― 2—ヒドロキシブタン及び 3—ァミノ _ 1 ーメチルー 1H—ピラゾ一ルルを用いて製造例 117と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得 られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 0. 97 (t， 3 H, J = 7. 4Hz) , 1. 32 ( t， 3H, J = 7. 4Hz) , 1. 67 - 1. 84 (m, 2H) ， 3. 4 0 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 3. 74- 3. 84 (m， 5 H) , 4. 33 -4. 40 (m， 1H) , 6. 77 (s , 1 H) , 6. 79 (s , 1 H) ， 7. 15 (s， 1H) ， 7. 28 (s， 1H) , 7. 33 (s， 1H) ， 7, 43 (d d, 1H， J = 2. 6, 8. 8Hz) , 8. 05 (d, 1H, J = 8. 8Hz) , 8. 47 (d, 1H, J = 2. 6Hz)
ES I -MS (m/e) : 475 [M + H] +
製造例 138
Figure imgf000240_0001
5—（6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ)一 3 _ (2—メトキシ— 1一メチル—エトキシ) 一 N— ( 1一メチル _ 1 H—ピラゾ一ル— 3—ィル) ベ ンズアミドの調製
製造例 1 38の化合物は、 5—ヒドロキシ— 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—プロモー 2—エタンスルホニルピリジン、 (2 R) —2—ヒ ドロキシ— 1—メトキシプロパン及び 3 _アミノー 1—メチルー 1H—ピラゾー ルを用いて製造例 1 1 7と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより無色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ 1. 34 ( t, 3H， J = 7 3Hz) , 1. 34 (d, 3H， J = 4. 0Hz) , 3. 40 (s， 3 H) , 3. 41 (q, 2H, 1 = 7. 3Hz) ， 3. 49— 3. 60 (m, 2H) , 3. 80 (s , 3H) , 4. 60 (q t, 1H， J = 4. 0， 6. 2Hz) , 6. 78 (s , 1H) , 6. 83 (d, 1H, J = 2. 2Hz) ， 7. ] 4 (s, .1H) ,
7. 28 (d， 1H, J = 2. 2Hz) ， 7.. 31 (s, 1 H) , 7. 42 (dd， 1 H, J = 8. 4, 2. 6Hz) , 8. 05 (d, 1 H, J = 8. 4 Hz) ， 8. 48 (d, 1H, 1 = 2. 6Hz) , 8. 49 (b r s , 1 H) ES I -MS (m/e) : 475 [M + H] +, 473 [M_H] - 製造例 1 39
Figure imgf000241_0001
2- [3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) —5— （1一メチル一 1H—ピ ラゾールー 3ーィルカルバモイル) —フエノキシ] プロピオン酸— t e r t—ブ チルエステルの調製
製造例 139の化合物は、 製造例 1で得られた 5—ヒドロキシ— 3— (4—メ チルチオフエノキシ） 安息香酸メチルエステル、 2—ブロモプロピオン酸 t e r tブチルエステル及び 3 _アミノー 1—メチルー 1H—ピラゾールを用いて、 製 造例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること により無色アモルファスとして得られた。
2HNMR (CDC ") δ ： 1. 44 (9Η, s) , 1. 60 (3Η, d， J = 6. 8Hz) ， 3. 07 (3H， s) ， 3. 81 (3H， s) , 4. 69 (1 H， q, J = 6. 8Hz) , 6. 77 (1H， b r) , 7. 10— 7. 16 (3 H， m) , 7. 24 (1H， b r) , 7. 29 (1H， d, J = 2. 2Hz) ， 7. 92 (2H， d， J = 8. 9Hz) , 8. 38 ( 1 H, b r)
ES I -MS (m e) : 516 [M + H] + 製造例 140
Figure imgf000242_0001
3 ( 6—エタンスルホニルピリジン一 3一ィルォキシ) — 5— _(2—メトキシ
1—メチルーエトキシ） _一 N— (ピラゾールー 3—ィル)二べンズアミドの調 製造例 140の化合物は、 5—ヒドロキシ— 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモ _2_エタンスルホニルピリジン、 (2 R) —2—ヒ ドロキシ— 1_メトキシプロパン及び 3_アミノーピラゾールを用いて製造例 1 17と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より無色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (t， 3 H, J = 7. 3Hz) ， 1. 34 (d， 3H， J = 6. 2Hz) ， 3. 40 (q, 2 H, J = 7. 3Hz) , 3. 41 (s， 3H) ， 3. 52 - 3. 62 (m, 2 H) ， 4. 60-4. 65 (m, 1H， J = 6. 2Hz, 一 Hz) , 6. 83 (d, 1 H, J = 2. 2Hz) , 6. 86 (s, 1 H) , 7. 20 (s, 1 H) ， 7. 42 (d， 1H, 1 = 2. 2Hz) , 7. 42 (dd， 1 H, J = 8. 8, 2. 6Hz) , 7. 49 (s， 1H) , 7. 04 (d， 1 H, J = 8. 8Hz) ， 8. 47 (d， 1H， J = 2. 6Hz) , 9. 47 (b r s, 1 H)
ES I—MS (m/e) : 61 [M + H] +, 459 [M— H]
製造例 141 N— CH3
Z、
H3C
3— (6—メタンスルホ二ルビリジン一 3—ィルォキシ) 一 N— （1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一5— （テトラヒドロフラン一 3—ィル） ベンズ アミドの調製
製造例 141の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモ—2—メタンスルホニルピリジン、 （S) — （+) — 3—ヒドロキシテトラヒドロフラン及び 3—アミノー 1ーメチルー 1H—ピラゾ —ルを用いて製造例 1 17と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより無色油状物として得られた。
XHNMR (CDC 13) 5 : 2. 1 5-2. 26 (m, 1 H) , 2. 26-2. 30 (m, 1H) ， 3. 24 (s, 3H) ， 3. 80 (s, 3 H) , 3. 88- 4. 03 (m, 4 H) ， 4. 97 (m， 1 H) ， 6. 76 (m, 2 H) ， 7. 1 1 (t， 1H， J = 2. 2Hz) ， 7. 24 (d, 1 H, J = 2. 2Hz) 7. 28 (d, 1H， J = 2. 2Hz) , 7. 44 (d d, 1 H, J = 2. 9, 8. 4Hz) ， 8. 05 (d, 1H， J = 8. 4Hz) , 8. 44 (b r， 1 H) , 8. 45 (d, 1H， 1 = 2. 9Hz)
ES I - MS (m/e) : 459 [M + H] +
製造例 142
Figure imgf000244_0001
N— (1—ェチル _1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） 一 5— (2—ヒドロキシ— 1 一メチル—エトキシ)—3— (6—メタンスルホ二ルビリジン _ 3—ィルォキシ） ベンズアミドの調製
製造例 142の化合物は、 5—ヒドロキシ— 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモ— 2 _メタンスルホニルピリジン、 (2 R) 一 1一 （ t e r t—ブチルジメチルシロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 3—アミノー 1—ェチル— 1H—ピラゾールを用いて製造例 117と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色アモルファスとして得 られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (d, 3 H, J = 6. 2Hz) , 1. 4 7 (t, 3H, J = 7. 3Hz) ， 1. 98 (m, 1 H) ， 3. 24 (s, 3 H) 3. 77 (m, 2H) , 4. 07 (q, 2H, J = 7. 3Hz) 4. 58 (m， 1H) , 6. 77 (d, 1 H, J = 2. 6Hz) ， 6. 82 ( t 1H, J = 2. 6Hz) , 7. 13 (m, 1 H) ， 7. 32 (m， 2H) , 7. 45 (d d， 1 H, J = 2. 6, 8. 4Hz) , 8. 06 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) , 8. 34 (b r、 1 H) ， 8. 47 (d, 1 H, J = 2. 6Hz)
ES I -MS (m/e) : 461 [M + H] +
製造例 143
Figure imgf000245_0001
5— （2—フルオロー 1 _フルォロメチルーエトキシ） —3— （6—メタンスル ホニルピリジン— 3—ィルォキシ） 一 N— (ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミ ドの調製
製造例 143の化合物は、 5—ヒドロキシ— 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモー 2—メタンスルホニルピリジン、 1, 3—ジフルォ 口— 2—プロパノール及び 3—アミノービラゾールを用いて、 製造例 117と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 白 色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) 6 ： 3. 23 (s , 3 H) , 4. 55—4. 70 (m, 2H) , 4. 70-4. 90 (m， 3 H)， 6. 79 (m, 1 H) , 6. 91 (m， 1H)， 7. 28 (m, 1 H) , 7. 42-7. 51 (m， 3 H)， 8. 04 (d, 1 H, J = 8. 9Hz)， 8. 44 (d, 1 H, J = 2. 6Hz) , 9. 60 (b r, 1H)
ES I -MS (m/e) : 453 [M + H] +
製造例 144
Figure imgf000245_0002
3 - (6—メタンスルホ二ルビリジン— 3—ィルォキシ） 一 5— （2—メトキシ — 1—メチル—エトキシ） 一 N— （1—メチル— 1H—ピラゾール—3—ィル） ベンズアミドの調製
製造例 144の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモ— 2 _メタンスルホニルピリジン、 (2 R) —2—ヒ ドロキシ— 1ーメトキシプロパン及び 3—ァミノ— 1ーメチルー 1H—ビラゾ一 ルを用いて、 製造例 1 17と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより、 無色油状物として得られた。
2HNMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (d, 3H, J = 6. 4Hz) , 3. 2 3 (s , 3H) ， 3. 40 (s， 3H) , 3. 54 (m， 2 H) , 3. 78 (s，
3 H〉， 4. 59 (m, 1 H) , 6. 78 (m， 1 H) , 6. 84 (m, 1 H) ， 7. 14 (m, 1 H) ， 7. 29 (m, 1 H) ， 7. 32 (m, 1 H) , 7. 4
4 (d d， 1H， J = 2. 6, 8. 6Hz) ， 8. 05 (d, 1 H， J = 8. 6 Hz) , 8. 47 (d, 1 H, J = 2. 6Hz) , 8. 66 (b r, 1 H) ES I - MS (m/e) : 461 [M + H] +
製造例 145
Figure imgf000246_0001
3 - (6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） 一 5—（2—フルオロー 1一フルォロメチル—エトキシ)一 N—（1—メチル— 1H—ピラゾール— 3—ィ ル） ドの調製
製造例 145の化合物は、 5—ヒドロキシ一 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—プロモー 2—エタンスルホニルピリジン、 1, 3—ジフルォ 口— 2—プロパノール及び 3—ァミノ— 1—メチル— 1H—ピラゾールを用いて、 製造例 1 17と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより、 無色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (t， 3 H, J = 7. 42Hz) , 3. 41 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 3. 80 (s, 3 H) , 4. 6 1 -4. 65 (m, 2H) ， 4. 73 -4. 78 (m， 3H) ， 6. 78 (d d, 1 H， J = 2. 0, 1. 8Hz) , 6. 91 (d， 1 H, J = 2. 3Hz) ， 7. 2 3 (dd, 1H， J = 1. 8, 1. 6Hz) , 7. 30 (d, 1 H， J = 2. 3 Hz) ， 7. 38 (d d, 1H， 1 = 2. 0， 1. 6Hz) ， 7. 16 (dd， 1H, J = 8. 6, 2. 7Hz) ， 8. 08 (d, 1 H, J = 8. 6Hz) , 8. 50 (d， 1H, J = 2. 7Hz) , 8. 63 (b r s, 1 H)
ES I—MS (m/e) : 48 1 [M + H] +, 47 9 [M-H] 一.
製造例 146
Figure imgf000247_0001
2 - [3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) — 5— （1ーメチルー 1H—ピ ラゾ一ルー 3—ィルカルバモイル） —フエノキシ] プロピオン酸の調製
製造例 146の化合物は、 製造例 139で得られた 2— [ 3— （4 - ルホエルフエノキシ） —5— （1ーメチルー 1H—ピラゾール— 3—ィルカルバ モイル） ーフエノキシ] プロピオン酸— t e r t—ブチルエステルの有する t e r t—プチルエステルをカルボキシル基に変換することによって白色固体として 得られた。 エステルを力ルポキシル基に変換する方法は、 コンプリへンシブ ォ —ガニック トランスフォーメーション （C omp r e h e n s i v e Or g a n i c Tr an s f o rma t i on s) R i c h a r d Lら著、 VCH Pub l i s he r s社、 1988年、 等） 、 それに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより行つた。
XHNMR (CD3OD) 6 ： 1. 60 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 3. 11 (3Η， s) , 3. 82 (3Η, s) ， 6. 54- 6. 58 (1Η， b r) , 6. 84 (1Η, b r) , 7. 16— 7. 28 (3Η, m) , 7. 34 (1Η， b r) ， 7. 49 (1Η, d, J = 2. 1Hz) , 7. 95 (2H， d, J = 8. 9Hz)
ES I -MS (m/e) : 460 [M + H] +
製造例 147
Figure imgf000248_0001
3 (6—エタンスルホニルピリジン一 3一ィルォキシ) ― 5一^ Γソプロポキシ -N- (ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドの調製
製造例 147の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモ— 2—エタンスルホニルピリジン、 2—ヒドロキシプ 口パン及び 3—アミノ―ピラゾールを用いて製造例 117と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとし て得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 32 ( t , 3Η, 1=7. 3Ηζ) ， 1. 37 (d， 6Η, J = 5. 9Hz) , 3. 39 (q, 2Η, J = 7. 3Hz) ， 4. 60 (s e p t e t, 1 H, J = 5. 9Hz) , 6. 76 (d d, 1 H， J =2. 2， 2. 2Hz) , 6. 84 (s, 1H) ， 7. 16 (s, 1 H) , 7. 33 (s, 1H) , 7. 40 (d d, 1 H, J = 8. 8, 2. 6Hz) ， 7. 5 1 (dd， 1H, J = 2. 2， 2. 6Hz) ， 8. 03 (dd， 1 H， J = 8. 8， 2. 6Hz) , 8. 46 (dd， 1 H, J = 2. 6, 2. 6Hz) , 9. 0 3 (b r s， 1H)
ES I -MS (mZe) : 43 1 [M + H] +, 429 [M— H] - 製造例 148
Figure imgf000249_0001
3 - (6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） — 5—イソプロポキシ
-N- (1—メチル— 1H—ピラゾール— 3—ィル） ベンズアミドの調製
製造例 148の化合物は、 5—ヒドロキシ _ 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5 _ブロモ— 2—エタンスルホニルピリジン、 2—ヒドロキシプ 口パン及び 3—アミノー 1—メチルー 1H—ピラゾールを用いて製造例 1 17と 同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより無 色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) (5 : 1. 34 (t, 3 H, 1 = 7. 3Hz) ， 1. 3
7 (d， 6H, J = 5. 9Hz) ， 3. 41 (q, 2H, J = 7. 3Hz) , 3.
8 1 (s， 3H) ， 4. 60 (s e p t e t, 1 H, J = 5. 9Hz) , 6. 75 - 6. 78 (m, 2 H) , 7. 1 1 (s, 1H) , 7. 26 (s, lH) ,
7. 28 (d， 1H， J = 2. 2Hz) , 7. 42 (dd， 1 H, J = 8. 8,
2. 9Hz) ， 8. 05 (d, 1 H, J = 8. 8Hz) , 8. 36 (b r s, 1
H) , 8. 48 (d, 1H, J = 2. 9Hz)
ES I -MS (mZe) : 445 [M + H] +, 443 [M— H] 一 製造例 149
Figure imgf000250_0001
3 - ( 6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ) —5— (2—ヒドロキ シー 1 _メチル—エトキシ）—一 N— (ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドの調 製造例 149の化合物は、 5—ヒドロキシ— 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモー 2—エタンスルホニルピリジン、 (2 R) - 1一 （ t e r t一プチルジメチルシ口キシ) - 2—ヒドロキシプロパン及び 3 _アミノー ピラゾールを用いて製造例 117と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより無色アモルファスとして得られた。
NMR (CDC 1 a (on e d r op o f CD3〇D) ) (5 : 1. 29 (d, 3H, J = 6. 3Hz) , 1. 31 (t, 3 H, J = 7. 4Hz) ， 3. 39 (q, 2 H, J = 7. 4Hz) ， 3. 70— 3. 76 (m, 2 H) , 4. 55 (s e t e t, 1 H, J = 6. 3Hz) , 6. 77 (s, 1 H) , 6. 7 9 (d, 1H, J = 2. 3Hz) ， 7. 20 (s , 1 H)， 7. 37 (s， 1 H)， 7. 41 (dd， 1H, J = 8. 6, 2. 7Hz) , 7. 49 (d， 1 H， J = 2. 3Hz) , 8. 02 (d, 1 H, J = 8. 6Hz) ， 8. 44 (d, 1 H, J = 2. 7Hz) , 9. 55 (b r s, 1 H)
ES I -MS (m/e) : 447 [M + H] +, 445 [M— H] - 製造例 150
Figure imgf000251_0001
3— (6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 5— (2—ヒドロキ シ— 1ーメチルーエトキシ） 一 N— (ピリジン一 2—ィル） ベンズアミドの調製 製造例 150の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—プロモー 2—エタンスルホニルピリジン、 （2R) — 1— （t e r t一プチルジメチルシ口キシ) 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—アミノピ リジンを用いて製造例 1 17と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより、 無色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (d, 3H, J = 6. 1Hz) , 1. 33 ( t， 3H, J = 7. 4Hz) , 3. 41 (q, 2H， J =7. 4Hz) , 3.
78- 3. 80 (m, 2 H)， 4. 62 (d q, 1 H， J =4. 5, 6. 1Hz) ,
6. 84 (s， 1 H) ， 7. 1 1 (dd， 1 H, J = 6. 6, 5. 1Hz) ,
7. 22 (s, 1H) , 7. 38 (s, 1 H)， 7. 45 (d d, 1 H， 1 = 8. 8, 2. 5Hz) ， 7. 78 (dd, 1 H， J = 8. 4， 6. 6Hz) , 8. 0
8 (d， 1 H, J = 8. 8Hz) , 8. 30 (d, 1 H, J = 5. 1Hz) , 8. 34 (d, 1H， J = 8. 4Hz) , 8. 50 (d, 1 H, J = 2. 5Hz) ，
8. 63 (b r s， 1 H)
ES I - MS (m/e) : 481 [M + H] +
製造例 1 51
Figure imgf000252_0001
3— （6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 5— (2—ヒドロキ シー 1ーメチルーエトキシ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドの調製 製造例 151の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5一プロモー 2—エタンスルホニルピリジン、 (2 R) - 1 - ( t e r t一プチルジメチルシ口キシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 2—アミノチ ァゾールを用いて製造例 117と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより、 無色アモルファスとして得られた。
^HNMR (CDC ) δ ： 3 (d, 3H， J = 6. 3Hz) ， 1. 33
(t， 3H， J = 7. 4Hz) ， 3. 41 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 3. 76 -3. 78 (m, 2 H) , 4. 55 -4. 60 (m, 1 H) , 6. 86 (m, 1H) ， 7. 02 (d， 1H, J = 3. 5Hz) ， 7. 26 (m， 1 H) , 7. 29 (d, 1H, J = 3. 5Hz) , 7. 42 (m, 1 H) , 7. 46 (dd， 1H, J = 8. 6, 2. 7Hz) , 8. 08 (d， 1H， J = 8. 6Hz) , 8. 49 (d, 1 H, J = 2. 7Hz)
ES I -MS (m/e) : 464 [M + H] +, 462 [M— H] ― 製造例 152
Figure imgf000253_0001
5一 (2—フルォロ メチルーエトキシ) —— 3 _— (6 _メタンスルホニルピ リジン一 3—ィルォキシ） — N— (1—メチル _ 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドの調製
製造例 152の化合物は、 製造例 126で得られた 5— (2—ヒドロキシ— 1 ーメチルーエトキシ) - 3 - (6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） -N- (1 _メチル _ 1H—ピラゾ一ルー 3_ィル) ベンズアミドの水酸基をト リエチルァミン、 メ夕ンスルホエルクロリドによりメシレ一トに変換した後、 テ 卜ラブチルアンモニゥムフ口リドと反応させる方法により、 無色アモルファスと して得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (d d, 3H， J = l. 6, 6. 2Hz) , 3. 24 (s , 3H) , 3. 77 (s, 3 H) , 4. 45 (m， 1 H) , 4. 5 7 (m, 1 H) , 4. 67 (m, 1 H) ， 6. 79 (d, 1 H, J = 2. 3 H z )， 6. 84 (t, 1H, J = 2. 3Hz) , 7. 16 (t, 1 H, J = 2. 3Hz) , 7. 30 (d, 1H， J 2. 3Hz) , 7. 32 (m, 1 H) , 7. 45 (d， 1 H, J = 2. 3， 8. 6Hz) , 8. 06 (d, 1 H, J = 8. 6Hz) , 8. 47 (d, 1H, J = 2. 3Hz) , 8. 79 (b r, 1 H)
E S I -MS (M/E) : 449 [M + H] + 製造例 1 53
Figure imgf000254_0001
5— （2—クロロー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— (6—エタンスルホニルピリ ジン一 3—ィルォキシ) 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3 _ィル) ベ ンズアミドの調製
製造例 153の化合物は、 製造例 1 17で得られた 3— (6—エタンスルホニ ルビリジン— 3—ィルォキシ）一 5—（2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） -N- (1一メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドの水酸基をト リエチルァミン、 メタンスルホニルクロリドによりメシレートに変換した際に無 色ァモルファスとして得られた。
!HNMR (CDC 13) δ ： 1. 33 ( t, 3H， J = 7. 4Hz) , 1. 5 (d, 3H， J = 6. 2Hz) ， 3. 41 (q, 2H, J = 7. 4Hz) , 3. 63 (dd， 1 H, J = 5. 0， 1 1. 5 z ) , 3. 69 (d d, 1 H, J = 5. 0, 11. 5Hz) , 3. 79 (s , 3H) ， 4. 62 (m, 1 H) , 6. 79 (d, 1H, 1 = 2. 2Hz) , 6. 83 ( t, 1 H, J = 2. 2Hz) , 7. 18 (m， 1H) ， 7. 29 - 7. 35 (m， 2H) , 7. 45 (d d， 1 H， J = 2. 7, 8. 6Hz) , 8. 07 (d, 1 H, J = 8. 6Hz) , 8. 49 (d, 1H, J = 2. 7Hz) ， 8. 67 (b r, 1 H)
E S I一 MS (M/E) : 479 [M + H] + 製造例 154
Figure imgf000255_0001
5— (2—フルオロー 1—フルォロメチルーエトキシ)一 N_ (イソキサゾール— 3—ィル） —3— （6—メタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） ベンズァ ミドの調製
製造例 154の化合物は、 5—ヒドロキシ一 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモー 2—メタンスルホニルピリジン、 1， 3—ジフルォ ロー 2—プロパノール及び 3—アミノォキサゾールを用いて、 製造例 117と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 白 色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 3. 24 (s , 3 H) ， 4. 59— 4. 70 (m， 2H) ， 4. 70-4. 90 (m, 3 H) , 6. 96 (t， 1 H, J = 2. 3H z) , 7. 19 (m, 1 H) ， 7. 32 (m， 1 H) ， 7. 45 (m， 1 H) , 7. 48 (dd， 1H， J = 2. 7， 8. 5Hz) , 8. 09 (d， 1 H, J = 8. 5Hz) , 8. 29 (m， 1 H) , 8. 49 (d， 1 H, J = 2. 7Hz) , 9. 60 (b r， 1H)
ES I一 MS (M/E) : 454 [M + H] + 製造例 155
Figure imgf000256_0001
5 _( 2—フルオロー 1—フルォロメチルーエトキシ)一 3— (6—メタンスルホ 二ルビリジン— 3—ィルォキシ） —N— （ピリジン一 2_ィル） ベンズアミドの 製造例 155の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモ—2—メタンスルホ二ルビリジン、 1， 3—ジフルォ 口— 2—プロパノール及び 2—アミノビリジンを用いて、 製造例 117と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 白色ァ モルファスとして得られた。
aHNMR (CDC 13) (5 : 3. 24 (s， 3 H) ， 4. 60-4. 70 (m, 2H) , 4. 70-4. 90 (m, 3H) , 6. 93 (t, 1 H, J = 2. 1H z) , 7. 10 (m, 1H) ， 7. 26 (m, 1 H) ， 7. 42 (mlH) , 7. 48 (d d, 1H， J = 2. 1, 8. 2Hz) , 7. 78 (d t， 1 H, J =) , 8. 09 (d, 1H， J = 8. 4Hz) , 8. 30 (m， 1 H) , 8. 3 (d， 1H, J = 8. 4Hz) , 8. 49 (d， 1 H, J = 2. 1Hz) , 8. 59 (b r, 1H)
E S I -MS (MZE) : 464 [M + H] + 製造例 156
Figure imgf000257_0001
5一（2—フルオロー 1一フルォロメチル—エトキシ）一 3一 （6—メタンスルホ 二ルビリジン一 3—ィルォキシ） 一 N— (3—メチルー [1, 2， 4] ーチアジ ァゾール— 5—ィル） ベンズアミドの調製
製造例 156の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—プロモー 2—メタンスルホニルピリジン、 1， 3—ジフルォ ロー 2—プロパノ一ル及び 5—アミノー 3—メチルー [1, 2， 4] チアジアゾ —ルを用いて、 製造例 117と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより、 白色アモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) 5 : 2. 50 (s, 3 H) , 3. 27 (s , 3Η) , 4. 57-4. 67 (m, 2 Η) , 4. 67-4. 90 (m, 3Η) ， 7. 01 ( t , 1 Η, J = 2. 3Ηζ) , 7. 29 (m, 1 Η) , 7. 45 (m， 1 Η) ， 7. 49 (dd， 1Η, J = 2. 3, 8. 7Hz) , 8. 09 (d, 1Η， J = 8. 7Ηζ) , 8. 47 (d, 1Η， J = 2. 3Ηζ)
ES I -MS (ΜΖΕ) : 485 [Μ + Η] + 製造例 157 N—CH3
CH3
3— (4—ジメチルスルファモイルフエノキシ) — 5— （2—ヒドロキシー 1一 メチルーエトキシ） 一 N— （1ーメチルー 1H—ピラゾール一3—ィル） ベンズ アミドの調製
製造例 157の化合物は、 5—ヒド口キシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 4—ブロモ—ジメチルスルファモイルベンゼン、 (2 R) 一 1— ( t一プチルジメチルシ口キシ) —2—ヒドロキシプロパン及び 3—アミノ一 1 ーメチル〜 1H—ピラゾ一ルを用いて、 製造例 42と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色アモルファスとして得ら れた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 31 (d, 3H, J = 6. 3Hz) ， 2. 1 9 (b r s, 1H) ， 2. 74 (s , 6 H) , 3. 76 - 3. 80 (m， 2 H) , 3. 8 1 (s， 3H) , 4. 54-4. 5 9 (m, 1H, J = 6. 3 Hz, -Hz) , 6. 79 (m, 1 H) , 6. 81 (m, 1 H) , 7. 1 1 (d， 2H， J = 9. 0Hz) , 7. 13 (s， 1 H) ， 7. 29-7. 30 (m, 2H) , 7. 77 (d， 2H, J = 9. 0Hz) ， 8. 55 (b r, 1H)
ES I一 MS (m/e) : 475 [M + H] 十， 473 [M— H] ― 製造例 158
Figure imgf000259_0001
5- (2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （3—メタンスルホニル フエノキシ） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル) ベンズアミド の調製
製造例 158の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 3—メチルチオ—フエニルホウ酸、 （2R) — 1— （t一ブチル ジメチルシロキシ） 一 2—ヒドロキシプロパン及び 3一アミノー 1ーメチルー 1 H—ピラゾールを用いて、 製造例 1又は製造例 89と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色アモルファスとして得ら れた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (d， 3 H, J = 6. 2Hz) , 2. 0 8 (t, 1 H, J = 6. 5Hz) , 3. 07 (s , 3 H) , 3. 73— 3. 78 (m， 5H) ， 4. 52 -4. 57 (m, 1 H) , 6. 77 - 6. 78 (m， 2 H) , 7. 08 (d， 1H， J = 2. 1Hz) , 7. 25— 7. 31 (m, 3H) ， 7. 54 (t, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 59 (d， 1H, J = 2. 1Hz) , 7. 70 (d， 1H， J = 7. 6Hz) , 8. 49 (b r s, 1 H)
ES I -MS (m/e) : 446 [M + H] + 製造例 159
Figure imgf000260_0001
5 - (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ) 一 3— （6—イソプロピルスル ホニルピリジン一 3—ィルォキシ） — N— （1ーメチルー 1H—ピラゾールー 3
-ィル） ドの調製
製造例 159の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 5—ブロモ— 2—イソプロピルスルホ二ルビリジン、 (2 R) 一 1一 ( t—プチルジメチルシ口キシ) 一 2—ヒドロキシプロパン及び 3—ァミノ ― 1ーメチルー 1H—ピラゾールを用いて、 製造例 1 17と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色アモルファスとし て得られた。
'HNMR (CDC 13) δ ： 1. 31 (d, 3H, J = 5. 9Hz) ， 1. 3 5 (d, 6H, J = 6. 7Hz) , 2. 25 (b r s, 1 H) , 3. 72 (s e p t e t, 1H, J = 6. 7Hz)， 3. 70-3. 81 (m， 2 H) , 3. 81 (s, 3H) ， 4. 53 -4. 59 (m, 1 H) , 6. 78-6. 79 (m, 1H) , 6. 80 - 6. 82 (m, 1 H) ， 7. 17 (m, 1 H) ， 7. 29-7. 31 (m, 1 H) , 7. 32 (m， 1 H) , 7. 43 (dd， 1H, J = 8. 6, 2. 7Hz) , 8. 06 (d, 1H， J = 8. 6Hz) , 8. 50 (d, 1H, J = 2. 7Hz) ， 8. 60 (b r s, 1 H)
ES I -MS (m/e) : 475 [M + H] 十， 473 [M— H] — 製造例 160
Figure imgf000261_0001
3 - (3—クロロー 4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （2—ヒドロキシ 一 1ーメチルーエトキシ） 一 N— (1—メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル) ベンズアミドの調製
製造例 160の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 4—ブロモー 2—クロローメタンスルホニルベンゼン、 (2 R) 一 1一 ( t一プチルジメチルシ口キシ) 一 2—ヒドロキシプロパン及び 3—アミ ノー 1ーメチルー 1H—ピラゾールを用いて、 製造例 42と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色アモルファスとし て得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 31 (d, 3H, J = 6. 1Hz) , 3. 2 8 (s, 3H) ， 3. 76 - 3. 80 (m， 5 H) , 4. 54-4. 59 (m, 1H) , 6. 80-6. 81 (m, 2H) ， 7. 02 (dd， 1 H, J = 2. 3， 8. 8Hz) , 7. 14-7. 15 (m， 2 H) , 7. 30 (d， 1H， J = 2. 3Hz) , 7. 33 (s, 1H) , 8. 11 (d, 1 H, J = 8. 8Hz) ， 8. 75 (b r s， 1H)
ES I一 MS (m/e) : 480 [M + H] + 製造例 161
Figure imgf000262_0001
5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 N— （1—メチルー 1H—ピ ラゾールー 3—ィル） 一 3— （ピリジン一 3—ィルォキシ） ベンズアミドの調製 製造例 161の化合物は、 5—ヒドロキシ一 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 3—ョ一ドピリジン、 （2R) — 1一 （t一プチルジメチルシ口 キシ) 一 2—ヒドロキシプロパン及び 3—アミノー 1ーメチルー 1H—ピラゾー ルを用いて、 製造例 1 17と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより白色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (d， 3H， J = 6. 3Hz) ， 2. 2 7 (b r, 1H) , 3. 72— 3. 80 (m， 2 H) ， 3. 80 (s， 3 H) ， 4. 55 (m， 1H) , 6. 75 (t, 1 H, J = 2. 3Hz) ， 6. 79 (d， 1 H, 1 = 2. 3Hz) , 7. 05 (m， 1 H) ， 7. 22 (m, 1 H) ， 7. 29 (d, 1H， J = 2. 3Hz) , 7. 31-7. 38 (m, 2H) ， 8. 4 4 (m， 2H) , 8. 62 (b r， 1 H)
ES I一 MS (M/E) : 369 [M + H] + 製造例 162
Figure imgf000263_0001
5 - (2—フルオロー 1—フルォロメチル—エトキシ） — N— （1—メチル— 1 H—ピラゾ一ルー 3 _ィル） —3— （ピリジン一 3—ィルォキシ） ベンズアミド の調製
製造例 162の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 3—ョ一ドピリジン、 1, 3ージフルオロー 2—プロパノール及 び 3—アミノー 1ーメチルー 1H—ピラゾールを用いて、 製造例 117と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白色ァモ ルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) 6 ： 3. 77 (s， 3H) ， 4. 55-4. 67 (m， 2H) , 4. 67 (m, 3 H) , 6. 79 (d, 1 Η, J = 2. 3Hz) , 6. 82 (t， 1Η， J = 2. 3Hz) , 7. 11 (m， 1Η) ， 7. 26 (m, 1 Η) , 7. 29 (d, 1Η， J = 2. 3 Hz) , 7. 30 - 7. 38 (m, 2 Η)， 8. 45 (m, 2Η) , 8. 70 (b r, 1 Η)
ES I—MS (M/E) : 389 [M + H] + 製造例 163
Figure imgf000263_0002
5— （2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） 一 N— （1—メチル一 1H—ピ ラゾール— 3—ィル） —3— (ピリジン一 4一ィルォキシ） ベンズアミドの調製 製造例 163の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 4一クロ口ピリジン塩酸塩、 (2R) - 1 - (t一プチルジメチ ルシロキシ） ― 2—ヒドロキシプロパン及び 3—アミノー 1—メチル— 1H—ピ ラゾ一ルを用いて、 製造例 117と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより白色アモルファスとして得られた。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 31 (d, 3H， J = 6. 3Hz) , 2. 0 5 (b r , 1H)， 3. 77 (m, 2H) , 3. 82 (s, 3 H) , 4. 56 (m, 1H) , 6. 79 (d, 1H， J = 2. 3Hz) , 6. 83 (t, 1 H， J = 2. 3Hz) , 6. 88 (d d, 2H， J = 1. 6, 4. 7Hz) , 7. 15 (m, 1H) ， 7. 30 (d, 1H, J = 2. 2Hz) ， 7. 33 (m, 1 H) ， 8. 42 (b r， 1 H) , 8. 51 (dd, H, J = 1. 6， 4. 7Hz) ES I -MS (M/E) : 369 [M + H] + 製造例 164
Figure imgf000264_0001
5— （2—フルオロー 1一フルォロメチルーエトキシ） — N— (1—メチルー 1 H—ピラゾール一 3—ィル） 一 3— （ピリジン— 4一ィルォキシ） ベンズアミド の調製
製造例 164の化合物は、 5—ヒドロキシー 3—メトキシメトキシ安息香酸メ チルエステル、 4一クロ口ピリジン塩酸塩、 1， 3—ジフルオロー 2—プロパノ ール及び 3—アミノー 1ーメチルー 1H—ピラゾールを用いて、 製造例 117と 同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより白 色ァモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) δ ： 3. 81 (s , 3H) ， 4. 58 -4. 67 (m， 2H) ， 4. 67-4. 82 (m, 3 H) , 6. 79 (d, 1 H， J = 2. OH z) ， 6. 89 (dd， 2H, J = 1. 6, 4. 7Hz) ， 6. 91 (t, 1 H， J 2. 3Hz) ， 7. 21 (t, 1H, J = 2. 3Hz) ， 7. 30 (d, 1 H， J = 2. 0Hz) , 7. 38 ( t, 1H， J = 2. 3Hz) , 8. 52 (b r, 1H) , 8. 52 (dd， 2H, J = 1. 6， 4. 7Hz)
ES I -MS (M/E) : 389 [M + H] + 製造例 165
Figure imgf000265_0001
2- [3- ( 6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ) —5— （1ーメ チル— 1H—ピラゾールー 3—ィルカルバモイル） ーフエノキシ] プロピオン酸 の調製
製造例 165の化合物は、 製造例 117で得られた 3— （6—エタンスルホニ ルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 5—ヒドロキシ—安息香酸メチルエステル、 2 一ブロモプロピオン酸 t e r tプチルエステル及び 3—アミノー 1—メチルー 1 H—ピラゾールを用いて、 製造例 1と同様の方法により得られた 2— [3- (6 —エタンスルホニルピリジン _ 3—ィルォキシ） 一 5— （1—メチルー 1H—ピ ラゾール— 3—ィルカルバモイル） ーフエノキシ] プロピオン酸ー t e r t—ブ チルエステルの有する t e r t—プチルエステルを力ルポキシル基に変換するこ とによって白色固体として得られた。 エステルを力ルポキシル基に変換する方法 は、 コンプリへンシブ ォ一ガニック トランスフォーメーション （C omp r e h e n s i v e Or g an i c Tr an s f o rma t i on s) R i c h a r d Lら著、 VCH Pub 1 i s h e r s社、 1988年、 等） 、 それ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行った。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 24 (3Η, t, J = 7. 4Hz) , 1. 59 (3H， d， J = 6. 8Hz) ， 3. 39 (2H, q, J = 7. 4Hz) ， 3. 8 1 (3H， s) ， 4. 69 -4. 80 ( 1 H， m) ， 6. 56 (1H， d, J =2. 3Hz) , 6. 90 (1H, t, J = 2. 2Hz) ， 7. 25 ( 1 H， b r) , 7. 37 (1H, b r) ， 7. 48 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz) , 7. 62 (1H, d d, J = 8. 7Hz, 2. 7Hz) ， 8. 07 (1H, d， J . 4Hz) , 8. 52 (1H, d， J = 2. 7 Hz)
ES I -MS (M/E) : 475 [M + H] + 製造例 166
Figure imgf000266_0001
5 - (2—フルオロー 1一フルォロメチルーエトキシ) —3— （3—フルオロー 4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3 —ィル） ベンズアミドの調製
製造例 166の化合物は、 製造例 42と同様の方法により得られた 3— （3— フルオロー 4 _メタンスルホニルフエノキシ） 一 5—ヒドロキシ—安息香酸メチ ルエステル、 1, 3—ジフルオロー 2—プロパノール及び 3—ァミノ— 1—メチ ルー 1H—ピラゾールを用いて、 製造例 2と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより無色ァモルファスとして得られた。
XHNMR (CDC 13) <5： 3. 23 (3H， s) , 3. 82 (3Η, s) , 4. 61-4. 78 (5H, m) , 6. 78 (1H， d， J = 2. 3Hz) , 6. 8 3-6. 94 (3H, m) , 7. 19 (1H, t , J = l. 8Hz) ， 7. 30 (1H, d, J = 2. 3Hz) , 7. 38 (1H, t， J = 1. 8Hz) , 7. 94 (1H, t， J = 8. 4Hz) , 8. 37 (1H, b r s)
E S I—MS (M/E) : 484 [M + H] +
産業上 の 利用 可能性
式 （I) で表される本発明に係るヘテロァリール力ルバモイルベンゼン誘導体 は優れたダルコキナーゼ活性を示すことから、 医薬の分野において糖尿病、 糖尿 病の合併症若しくは肥満の治療及び z又は予防に有用である。

Claims

請 求 の 式 （I )
Figure imgf000268_0001
(I)
[式中、 X 1は酸素原子、 硫黄原子又は NHを示し、 X 2は酸素原子、 硫黄原子又 は C H 2を示し、 R 1は、 アルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 低級アルキル 基、 ヒドロキシアルキル基、 ヒドロキシ基、 アルキル力ルバモイル基、 アルキル スルファモイル基、 ジアルキルスルファモイル基、 アルキルチオ基、 アルコキシ 基、 ジアルキル力ルバモイル基、 アルコキシ力ルポニルァミノ基、 アルコキシ力 ルポニル基、 ハロゲン原子、 アル力ノィルァミノアルキル基、 アルコキシ力ルポ ニルァミノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 シァノ基及びト リフルォロメチル基からなる群より選択される 1又は 2の A環上に有していても よい置換基を示し、 R 2はハロゲン原子、 力ルポキシル基、 アルコキシ力ルポ二 ル基、 ヒドロキシ基、 アミノ基 （該ァミノ基は、 さらに 1若しくは 2のアルカノ ィル基又は低級アルキル基で置換されていてもよい） 、 アルコキシ基及び N—ァ ルキルカルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 炭 素数 3乃至 7の環状のアルキル基 （該環を構成する炭素原子 （該環を構成する炭 素原子のうち、 X 2と結合する炭素原子を除く） の 1つが、 酸素原子、 NH、 N 一アルカノィル基又は C ONHで置き換わっていてもよい） 、 直鎖若しくは分岐 の低級アルキル基又は低級アルケニル基を示し、 R 3は低級アルキル基、 アルコ キシ基、 アルキルアミノ基、 低級ジアルキルアミノ基、 ハロゲン原子、 トリフル ォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基 （該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ 基の水素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）、アミノアルキル基、 アルカノィル基、 カルボキシル基、 アルコキシ力ルポニル基及びシァノ基から選 択される 1又は 2の B環上に有していてもよい置換基を示し、 式 （I I )
Figure imgf000269_0001
(II)
は、 前記 R 1で示される置換基を環内に 1又は 2有していてもよい、 6乃至 1 0 員のァリール基又は 5乃至 7員のへテロアリール基を示し、 式 （I I I )
Figure imgf000269_0002
("I)
は、 前記 R 3で示される置換基を B環内に 1又は 2有していてもよい、 式（I ) のアミド基 の窒素原子と結合した該 B環中の炭素原子が、該環中の窒素原子と共に C = Nを形成する、 単環の又は双環のへテロアリール基] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
2 . X 1が O又は Sであり、 かつ、 X 2が 0又は C H 2である請求項 1記載の化合 物又はその薬学的に許容される塩。
3 . A環がフエニル基又は 5乃至 6員のへテロァリ一ル基である請求項 2記載の 化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. A環がフエニル基である請求項 2記載の化合物。
5 . A環が 5乃至 6員のへテロァリ一ル基である請求項 2記載の化合物。
6 . R 1がアルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 ヒドロキシアルキル基、 ァ ルキルカルバモイル基、 アルキルスルファモイル基、 ジアルキルスルファモイル 基、ジアルキル力ルバモイル基、アルコキシ力ルポニルァミノ基、ハロゲン原子、 アルカノィルァミノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 アルコ キシカルボニルァミノアルキル基である請求項 4又は 5のいずれかに記載の化合 物又はその薬学的に許容される塩。
7 . R 1がアルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 ヒドロキシアルキル基、 ァ ルカノィルァミノアルキル基、 アルキルスルホニルァミノアルキル基、 アルコキ シカルポニルァミノアルキル基である請求項 4記載の化合物又はその薬学的に許 容される塩。
8 . R 1がアルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 ヒドロキシアルキル基であ る請求項 4記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9 . 前記 R 3で示される B環の置換基を該環内に 1又は 2有していてもよい、 前 記式 （I ) のアミド基の窒素原子と結合した該 B環中の炭素原子が、 該 B環中の 窒素原子と共に C = Nを形成する、 単環又は双環のへテロアリール基 （該ヘテロ ァリール基が、 5—アルコキシ力ルポ二ルーピリジン一 2—ィル基又は、 5 -力 ルポキシルーピリジン— 2—ィル基である場合を除く） である請求項 3乃至 8の いずれかの請求項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 0 . B環が、 前記式 ( I ) のアミド基の窒素原子と結合した該環中の炭素原子 と共に C = Nを形成する窒素原子の他に、 B環内に窒素原子、 硫黄原子及び酸素 原子からなる群より選択されるへテロ原子を少なくとも 1有する、 請求項 7に記 載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 1 . R 2がハロゲン原子、 カルボキシル基、 アルコキシカルポニル基、 ヒドロ キシ基、 アミノ基 （該ァミノ基は、 さらに 1又は 2の低級アルキル基で置換され ていてもよい） 、 アルコキシ基、 N—アルキル力ルバモイル基又はアルカノィル ァミノ基で置換されていてもよい、 炭素数 3乃至 7の環状のアルキル基 （該環を 構成する炭素原子の 1つが、 酸素原子、 NH又は N—アルカノィル基で置換され ていてもよい） 、 直鎖若しくは分岐の低級アルキル基又は低級アルケニル基であ る請求項 1乃至 1 0のいずれかの請求項に記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
1 2 . B環が、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾ リル基、 トリァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピラジニル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 ピリミジニル基、 ピリドチアゾリル基又はベン ゾチアゾリル基である請求項 1乃至 1 1のいずれかの請求項に記載の化合物又は その薬学的に許容される塩。
1 3 . R 3が低級アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシアルキ ル基 （該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子は、 低級アルキル基 で置換されていてもよい） 、 アミノアルキル基又はアルカノィル基である請求項
1乃至 1 2のいずれかの請求項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
.1 4 . R 3が低級アルキル基、 ヒドロキシアルキル基 (該ヒドロキシアルキル基 中のヒドロキシ基の水素原子が、 低級アルキル基で置換されていてもよい） であ る請求項 1乃至 1 2のいずれかの請求項に記載の化合物
Figure imgf000271_0001
(I)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物が、 5—イソプロポキシ一 3— ( 4一メタンスルホエルフエノキシ）—N— ( 4—メチルチアゾール— 2—ィル） 一べンズアミド、 5— ( 2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） —3— ( 4 - メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—チアゾール— 2—ィルーベンズアミド、 5 一エトキシ一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （4ーメトキシメ チルーチアゾールー 2—ィル） ベンズアミド、 5—シクロペンチルォキシー 3— ( 4一メタンスルホエルフエノキシ） —N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミ ド、 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— (テトラヒドロフラン一 3 —ィルォキシ） —N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 3— ( 4—メタン スルホユルフェノキシ） 一 5— （2—メトキシー 1一メチル—エトキシ） 一 N— チアゾール-- 2ーィルーベンズアミド、 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) — 5— （2—メトキシー 1ーメトキシメチルーエトキシ） 一 N—チアゾ一ルー 2 —ィルーベンズアミド、 3— ( 2—フルオロー 4—メタンスルホエルフエノキシ) 一 5—イソプロポキシ一 N—チアゾールー 2—ィル—ベンズアミド、 3— （4一 メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— ( 1—メトキシメチループロボキシ） — N 一 （4—メチル—チアゾールー 2—ィル） —ベンズアミド、 5—イソプロポキシ - 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 N—ピラゾールー 3—ィルーベン ズアミド、 5—イソプロボキシー 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 N ーピラジン一 2—ィルーベンズアミド、 3—（4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 5— ( 3—メトキシー 1ーメチループロボキシ） 一 N—チアゾールー 2—^ Γル 一べンズアミド、 5一 ( 3—ヒドロキシー 1—メチループロポキシ) 一 3— ( 4 一メタンスルホニルフエノキシ) 一 N—チアゾールー 2ーィルーベンズアミド、 5—イソプロボキシ一 3― ( 4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—ピリミジ ンー4ーィルーベンズアミド、 5 fソプロポキシ一 3— （4一メタンスルホ二 ルフエノキシ） 一 N— (ピリミジン一 2—ィル） 一べンズアミド、 N— （4ーヒ ドロキシメチルーチアゾール _ 2—^ Γル） — 5—イソプロポキシ一 3— （4—メ タンスルホニルフエノキシ） 一ベンズアミド、 N— （イソォキサゾールー 3—ィ ル） - 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （1ーメトキシメチルー プロボキシ） 一べンズアミド、 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） —5— ( 1ーメトキシメチループロボキシ） 一 N— [ 1 , 3 , 4 ] チアジアゾールー 2 一ィル—ベンズアミド、 5— （1ーヒドロキシメチループロポキシ） 一 3— （4 一メタンスルホエルフエノキシ） — N— ( 4—メチルーチアゾールー 2—ィル） 一べンズアミド、 N— （4—ヒドロキシメチル—チアゾールー 2—ィル） ー3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ)一 5—（1—メトキシメチループロボキシ） —ベンズアミド、 5— （2—アミノー 1—メチル一エトキシ） 一 3— （4一メタ ンスルホニルフエノキシ）一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5—（2 ージメチルアミノー 1—メチルーエトキシ） 一 3— （4—メタンスルホニルフエ ノキシ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー プロボキシ） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ) -N- (4ーメチルー チアゾール一2—ィル） —ベンズアミド、 3— (4—メタンスルホニルフエノキ シ） — 5— （2—メトキシープロボキシ） 一 N— (4—メチルーチアゾ一ルー 2 —ィル） —ベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— （4一メタンスルホニルフ エノキシ) -N- (チアゾロ [5, 4— b] ピリジン一 2—ィル） 一べンズアミ ド、 5— (2—ヒドロキシメチルーァリル） 一 3— (4—メタンスルホニルフエ ノキシ） —N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ) - 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) — N—チア ゾロ [5, 4一 b] ピリジン— 2—ィルーベンズアミド、 5 - (3—ヒドロキシ 一 2—メチループ口ピル) - 3 - (4—メタンスルホニルフエノキシ） — N—チ ァゾール—2—ィル—ベンズアミド、 3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) -N- (4ーメチルーチアゾール— 2—ィル） _5— （ピペリジン— 4一^ Tルー 才キシ) 一べンズアミド塩酸塩、 5 - (1—ァセチルーピペリジン _ 4一ィルォ キシ） 一 3— ( 4 _メタンスルホニルフエノキシ) — N— (4—メチルーチアゾ 一ルー 2—ィル） —ベンズアミド、 2— [3— （4—メタンスルホエルフェノキ シ） 一 5— （4—メチルーチアゾールー 2—ィル—力ルバモイル） —フエノキシ] プロピオン酸、 5— （3—ヒドロキシー 1—メチル—プロボキシ） —3— (4- メタンスルホニルフエノキシ） —N—チアゾールー 2—ィル—ベンズアミド、 3 一 （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 5— （1ーメチルカルバモイルーエト キシ） —N— (4—メチル—チアゾ一ルー 2—ィル） —ベンズアミド、 5— (2 ーァセチルァミノ— 1—メチルーエトキシ） —3— (4—メタンスルホエルフェ ノキシ） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 N— [4- (1ーヒドロ キシーェチル） 一チアゾールー 2—ィル] — 5—イソプロポキシ一 3— （4ーメ タンスルホエルフエノキシ） 一べンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1—メチ ル一エトキシ） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N—ピリジン一 2 一ィル一ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシーエトキシ） 一 3— (4—メタン スルホエルフエノキシ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 5— (2 ーヒドロキシ一シクロペンチルォキシ〉 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキ シ） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 N— （4ーァセチル—チアゾ 一ルー 2—ィル） 一 5— （2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） 一 3— (4 —メタンスルホニルフエノキシ） 一べンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1一 メチル—エトキシ） 一 N— （4ーヒドロキシメチルーチアゾールー 2—ィル） 一 3— (4—メタンスルホエルフエノキシ） 一ベンズアミド、 N— [4- (1—ヒ ドロキシーェチル） 一チアゾ一ルー 2—ィル] 一 5— (2—ヒドロキシー 1—メ チルーエトキシ） 一 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一べンズアミド、 3一 (3—フルオロー 4一メタンスルホニルフエノキシ） - 5 - (2 _ヒドロキ シ— 1ーメチルーエトキシ） 一 N—チアゾ一ル— 2—ィルーベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ) 一 3— (4一メタンスルホニルフエ ノキシ) -N- (5—メチルーチアゾ一ルー 2—ィル) ベンズアミド、 5 - (2 ーヒドロキシー 1—メチルーエトキシ) - 3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキ シ） 一 N— ( [1, 2, 4] チアジアゾールー 5—ィル） 一べンズアミド、 N— (4—ヒドロキシメチルーチアゾ一ル— 2一ィル) —3— (4一メタンスルホ二 ルフエノキシ）一 5—（2—メトキシ一 1—メチルーエトキシ）一べンズアミド、 5- (2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ） 一 3— （4—メタンスルホニル フエノキシ） 一 N— （5—メトキシカルボ二ルーピリジン一 2—ィル） 一べンズ アミド、 6— [5—イソプロポキシ一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） 一べンゾィルァミノ] ニコチン酸、 5— (2—ヒドロキシー 1ーメチループロボ キシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） —N—チアゾールー 2—ィル 一べンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） — N— （イソ キサゾ一ルー 3—ィル） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） —ベンズァ ミド、 N— （5—ヒドロキシメチルーチアゾール— 2—ィル） 一 5—イソプロボ キシ一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） —ベンズアミド、 N— [4— (1 ーヒドロキシ—ェチル） 一チアゾールー 2—ィル] 一 3— (4—メタンスルホ二 ルフエノキシ） - 5 - (2—メ.トキシ— 1—メチル一エトキシ）一べンズアミド、 N— (4ーヒドロキシメチルーチアゾ一ルー 2—ィル) 一 3— (4一メタンスル ホニルフエノキシ） 一5— (テトラヒドロフランー3—ィルーォキシ） —ベンズ アミド、 5― (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ) —3— (4—メタンス ルホエルフエノキシ） -N- (2—メチルチアゾールー 4一ィル） 一べンズアミ ド、 5— (2—ヒドロキシー 1一メチル一エトキシ) - 3 - (4—メタンスルホ ニルフエノキシ） -N- (4ーメトキシメチルーチアゾ一ル— 2—ィル） 一ベン ズアミド、 N— [4— (1—ヒドロキシーェチル） —チアゾールー 2—ィル] ― 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) -5- (2—メトキシ— 1—メチル一 エトキシ） —ベンズアミド、 N— [4- (1—ヒドロキシーェチル） —チアゾー ル—2—ィル] - 3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) - 5 - (テトラヒド 口フラン一 3—ィル一ォキシ） —ベンズアミド、 N— [4— (1—ヒドロキシ一 ェチル) 一チアゾ一ルー 2—ィル] 一 3— （4—メタンスルホニルフエノキシ） - 5 - (テトラヒドロフラン— 3—ィル一ォキシ） —ベンズアミド、 N— (2, 5—ジメチルチアゾール一4—ィル） - 5 - (2—ヒドロキシー 1—メチル一ェ 卜キシ) - 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一べンズアミド、 5一イソ プロポキシ—3— (4—メトキシカルボニルアミノメチルフエノキシ) 一 N—チ ァゾール— 2—ィル—ベンズアミド、 5一イソプロポキシ一 3— (4ーメチルカ ルバモイルーフエノキシ)一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 3—（4 一ジメチルカルバモイルーフエノキシ） — 5—イソプロポキシ—N—チアゾール 一 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— (4ーメチルカルポニル アミノメチルーフエノキシ) 一 N—チアゾ一ルー 2—ィル—ベンズアミド、 5 - イソプロポキシ—3— （4一メタンスルホニルアミノメチルーフエノキシ） 一N 一チアゾール— 2—ィルーベンズアミド、 3— [4一 （1—ヒドロキシ—プロピ ル） ーフエノキシ] — 5—イソプロポキシ—N—チアゾール— 2—ィルーベンズ アミド、 6— [3—イソプロポキシ一 5— (チアゾールー 2—ィルカルパモイル） —フエノキシ] —ニコチン酸メチルエステル、 3— (5—ヒドロキシメチルーピ リジン一 2—ィルーォキシ） _ 5—ィソプロポキシ—N—チアゾールー 2—ィル —ベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （5—メタンスルホニルピリジン一 2—ィル） 一 N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 3— （5—ァセチルー ピリジン— 2—ィル—ォキシ） 一 5—イソプロポキシ—N—チアゾール— 2—ィ ルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— （5—メトキシカルポ二ルーピラ ジン一 2—ィル—ォキシ）—N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 3—（5 —シァノーピリジン— 2—ィルーォキシ） —5—イソプロポキシ—N—チアゾ一 ルー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （2—ォキソ一 1， 2 —ジヒドローピリジン一 4—ィル—ォキシ） —N—チアゾールー 2ーィルーベン ズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ—ピリジ ン— 3—ィル—ォキシ) 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 5一イソ プロポキシ— 3— （2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロ—ピリジン— 3—ィル一ォキ シ） —N—チアゾロ [5， 4— b] ピリジン— 2—ィルーベンズアミド、 5—ィ ソプロポキシ _ 3— ( [1, 3， 4] チアジアゾ一ル— 2—ィルスルファニル） 一 N—チアゾロ [5, 4— b] —ピリジン— 2ィルーベンズアミド、 5—イソプ 口ポキシ一 3— (4ーメチルー [1, 2, 4] 卜リアゾ一ルー 3—ィルスルファ 二ル） — N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— チアゾ一ルー 2一^ fルスルファ二ルー N_チアゾールー 2一ィル—ベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— (4H- [1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3—ィルスル ファニル） —N—チアゾール— 2—ィルーベンズアミド、 5一イソプロポキシ一 3一 ( [1, 3， 4] チアジアゾ一ル— 2—ィルスルファニル) — N—チアゾ一 ルー 2—ィルーベンズアミド、 5—イソプロポキシ—3— (5—メチルスルファ 二ルー [1， 3， 4] チアジアゾ一ルー 2—ィルスルファニル） — N—チアゾー ルー 2—ィル—ベンズアミド、 5 _イソプロポキシ一 3— （5—メチルー [1, 3, 4] チアジアゾ一ル— 2—ィルスルファニル） 一 N—チアゾ一ル— 2—ィル —ベンズアミド、 5— (テトラヒドロフラン一 3—ィル一ォキシ） — N—チアゾ —ル—2—ィルー 3— (4H- [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィルスルファ ニル） 一べンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） —N— (4—メチル—チアゾールー 2—ィル） 一 3— （ [1, 3, 4] チアジアゾール 一 2—ィルスルファニル） 一べンズアミド、 5— （3—ヒドロキシ一 1一メチル 一プロボキシ） 一 N— (4—メチル—チアゾ一ルー 2—ィル） 一 3— （ [1， 3， 4] チアジアゾールー 2—ィルスルファニル） 一べンズアミド、 5— (2—ヒド 口キシー 1ーメチルーエトキシ) —3— ( [1, 3, 4] チアジアゾ一ル一2— ィルスルファニル) 一 N—チアゾール _ 2—ィルーベンズアミド、 5 - (2—ヒ ドロキシー 1一メチル—エトキシ) - 3 - ( 4一メタンスルホニルフエニルスル ファニル） —N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミド、 3― (3—フルオロー フエ二ルチオ） -5- (2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） 一 N—チアゾ 一ルー 2 _ィル—ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） - 3 - (ピリジン— 4ーィルスルファニル) — N—チアゾ一ル— 2—ィル—ベン ズアミド、 5— (2—ヒドロキシ _ 1—メチル—エトキシ） 一 3— (6—メチル 一ピリジン一 3—ィルスルファニル) —N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズァミ ド、 5 - (2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ) —3— (4一メタンスルホ ニルフエノキシ) -N- (3—メチルー [1， 2, 4] ーチアジアゾ一ルー 5— ィル) 一べンズアミド、 N— [3—ヒドロキシメチル _ 1， 2, 4—チアジアゾ —ルー 5—ィル] - 3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 5 - (2—メト キシー 1—メチル—エトキシ） ベンズアミド、 5 - (3—ヒドロキシー 1—メチ ルエトキシ） 一 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) -N- [5—メチルー 1， 2, 4—チアジアゾ一ル一3—ィル] ベンズアミド、 5 - (ヒドロキシ一 1 一メチルエトキシ) - 3 - (4一メタンスルホニルフエノキシ) -N- (3—メ トキシ— 1， 2， 4ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) ベンズアミド、 5 - (2—ヒ ドロキシー 1—メチルーエトキシ) - 3 - ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) — N— (1， 2, 5—チアジアゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 5— (2—ヒ ドロキシ _ 1一メチル一エトキシ） 一3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— (4一トリフルォロメチルーチアゾ一ル—2—ィル) ベンズアミド、 5 - (2—ヒドロキシー 1—メチル一エトキシ） 一3— (4—メタンスルホニルフエ ノキシ） —N— （4， 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1一メチル一エトキシ） 一3— （4ーメ タンスルホエルフエノキシ） 一 N— (ピリダジン— 3—ィル） 一ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1一メチル—エトキシ）一 N—（3—イソプロピル一 [1, 2, 4] —トリァゾ一ルー 5—ィル） _3_ (4—メタンスルホニルフエノキシ） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） 一 3— （4ーメ タンスルホニルフエノキシ) 一 N— (3—メチリレー [1， 2, 4] ーォキサジァ ゾール—5—ィル） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキ シ） 一 N— [4- (1—ヒドロキシ— 1—メチル—ェチル） 一チアゾール—2— ィル] —3— （4—メタンスルホニルフエノキシ〉 ベンズアミド、 N— （4ーシ ァノ—チアゾールー 2—ィル）— 5—（2—ヒドロキシー 1—メチル―ェ卜キシ） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキ シ一 1一メチル—エトキシ） 一3— (4—メタンスルホエルフエノキシ） 一 N— (1—メチル— 1H—ピラゾールー 3 _ィル） ベンズアミド、 5— （1ーヒドロ キシメチル—プロポキシ) - 3 - ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) -N- (ピ リジン一 2—ィル) ベンズアミド、 5_ (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキ シ） 一 3— ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— (5—メチルーィゾチア ゾ一ル— 3—ィル) ベンズアミド、 5 - (3—ヒドロキシーシクロペンチルォキ シ） 一 3— ( 4—メタンスルホニルフエノキシ) 一 N— (チアゾールー 2—ィル) ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1—メチル一エトキシ） 一 3— （4ーメ タンスルホニルフエノキシ) -N- (5—メトキシーチアゾ一ルー 2一ィル) ベ ンズアミド、 5—（1ーヒドロキシメチルー 2—メチループロボキシ） _3—（4 —メタンスルホニルフエノキシ）— N— (チアゾールー 2—ィル)ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1—メチル一エトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニル フエノキシ） — N— (1H- [1, 2, 3] トリァゾール—4—ィル） ベンズァ ミド、 N_ (1—ァセチルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） —5— （2—ヒドロ キシ一 1—メチル一エトキシ） 一 3— (4—メタンスルホニルフエノキシ） ベン ズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） 一 3— （4—メタン スルホエルフエノキシ）一N— (ピラゾールー 3—ィル）ベンズアミド、 N—（5， 6—ジヒドロー 4H—シクロペン夕チアゾ一ルー 2—ィル） ー5— （2—ヒドロ キシ一 1—メチルーエトキシ） 一 3— (4—メタンスルホニ^/フエノキシ） ベン ズアミド、 5— （1ーヒドロキシメチループロボキシ） —3— （4一メタンスル ホニルフエノキシ〉 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル) ベンズ アミド、 5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンス ルホニルフエノキシ） 一 N— (チェノ [3， 2-d] チアゾール _ 2—ィル) ベ ンズアミド、 3 - (3—フルオロー 4—メタンスルホエルフエノキシ)— 5— (2 ーヒドロキシー 1一メチル—エトキシ) — N_ (1—メチル— 1H—ピラゾール 一 3—ィル） ベンズアミド、 3—（4一メタンスルホニルフエノキシ）一 5— (2 —メトキシ— 1—メチル—エトキシ） — N— （ピラゾールー 3—ィル） ベンズァ ミド、 3— (4—シァノ一フエノキシ）一5— （2—ヒドロキシ一 1—メチルーェ トキシ） — N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3 一 ( 4一ェチルスルホニルフエノキシ) — 5— (2—ヒ.ドロキシー 1—メチル— エトキシ） -N- (1—メチルー 1H—ピラゾール— 3—ィル) ベンズアミド、 3― (6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） - 5 - (2—ヒドロキ シー 1—メチルーエトキシ) -N- (1ーメチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル) ベンズアミド、 5— （3—ヒドロキシ一 1—メチル—プロボキシ） —3— (4- メ夕ンスルホニルフエノキシ) 一 N— （1一メチル— 1H—ピラゾール一 3—ィ ル） ベンズアミド、 3一 (4ーェタンスルホニルフエノキシ） -5- (2—ヒド 口キシ— 1ーメチルーエトキシ) -N- (イソキサゾ一ルー 3 _ィル) ベンズァ ミド、 5- (2—ヒドロキシ— 1—メチル一エトキシ） 一 3— （4—イソプロピ ルスルホニルフエノキシ) -N- ( 1ーメチル— 1 H—ピラゾ一ル— 3—ィル) ベンズアミド、 5一 (2—ヒドロキシ— 1—メチル―ェトキシ) — N— （4—ヒ ドロキシー4ーメチルー 4， 5， 6， 6 a—テトラヒドロー 3 a H—シクロペン タチアゾ一ルー 2—ィル) —3— (4—メタンスルホニルフエノキシ) ベンズァ ミド、 3— (4—ジメチルカルバモイルーフエノキシ） —5— （2—ヒドロキシ 一 1一メチル—エトキシ） —N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 3— （4ーァセチルフエノキシ） 一5— (2—ヒドロキシ一 1 _ メチル—エトキシ） 一 N— （1一メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズ アミド、 5— (2—ヒドロキシ— 1—メチル—エトキシ） 一 N— (1—メチル一 1H—ピラゾール—3—ィル） —3— (1， 3， 4—チアジアゾールー 2—ィル スルファニル）ベンズアミド、 N— (1—ェチルー 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル） 一 5—（2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ）ー 3— （4一メタンスルホニル フエノキシ） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシ _ 1—メチルーエトキシ） 一 3— （6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒドロキシー 1—メチ ルーエトキシ） 一 3— （4ーメトキシカルポニルアミノメチルーフエノキシ） 一 N— （3—メチル—1, 2， 4ーチアジアゾール— 5—ィル） ベンズアミド、 5 - (1ーヒドロキシメチループロボキシ） 一3— （6—メタンスルホニルピリジ ン— 3—ィルォキシ） 一 N— （1一メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベン ズアミド、 3— (6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） ー5— （1 —メトキシメチループロボキシ） 一 N— （1—メチル— 1H—ピラゾ一ルー 3— ィル） ベンズアミド、 5—イソプロポキシ一 3— （6—メタンスルホニルピリジ ン— 3—ィルォキシ） -N- (1一メチル— 1H—ピラゾール— 3—ィル） ベン ズアミド、 5— (2—フルオロー 1—フルォロメチル—エトキシ) - 3 - (6 - メタンスルホニルピリジン _ 3—ィルォキシ） 一 N— (1—メチル— 1H—ピラ ゾール—3—ィル） ベンズアミド、 3― (6—エタンスルホニルピリジン— 3— ィルォキシ) - 5 - (2—ヒドロキシ— 1—メチルーエトキシ) -N- (イソキ サゾ一ル— 3—ィル） ベンズアミド、 5 - (2—ヒドロキシー 1—メチル一エト キシ） - 3 - ( 4一メタンスルホニルフエニルスルファニル) -N- (1ーメチ ルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル) ベンズアミド、 5—シクロプロピルォキシ一 3一 ( 4一メタンスルホニルフエノキシ) -N- (1—メチルー 1H—ピラゾー ルー 3—ィル) ベンズアミド、 3 - (6—メタンスルホニルピリジン _ 3—ィル ォキシ） 一 5— (1—メトキシメチル—プロボキシ） —N— (ピラゾールー 3— ィル） ベンズアミド、 5— (2—フルオロー 1一フルォロメチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （1—メチルー 1H—ピラゾー ル—3—ィル） ベンズアミド、 3— (6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィル ォキシ） 一 5— (1—ヒドロキシメチループロボキシ） — N (1—メチル一 111 ーピラゾールー 3—ィル）ベンズアミド、 5—（6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ）_ 3— (2—メトキシー 1—メチルーエトキシ） — N— (1—メ チルー 1H—ピラゾール—3—ィル） ベンズアミド、 2— [3— (4—メタンス ルホニルフエノキシ） —5— （1一メチル _ 1H—ピラゾールー 3—ィルカルバ モイル） ーフエノキシ] プロピオン酸— t e r t—ブチルエステル、 3— (6— エタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ) - 5 - (2—メトキシー 1ーメチ ルーエトキシ） — N— （ピラゾールー 3—ィル） 一べンズアミド、 3— (6—メ タンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 N— （1一メチル— 1H—ピラゾ 一ルー 3—ィル) - 5- (テトラヒドロフラン一 3—ィル) ベンズアミド、 N— (1ーェチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） 一 5— （2—ヒドロキシー 1ーメ チリレーエ卜キシ) 一 3— （6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） ベ ンズアミド、 5― (2—フルオロー 1一フルォロメチル—エトキシ) 一 3— （6 一メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ) -N- (ピラゾールー 3—ィル) ベンズアミド、 3一 (6 _メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ) - 5 - (2—メトキシー 1ーメチルーエトキシ) 一 N— (1ーメチルー 1H—ピラゾー ルー 3—ィル) ベンズアミド、 3一 (6—エタンスルホニルピリジン— 3—ィル ォキシ） — 5—（2—フルオロー 1_フルォロメチルーエトキシ）—N— （1—メ チルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル) ベンズアミド、 2— [3 - (4一メタンス ルホニルフエノキシ) - 5 - (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィルカルバ モイル) ーフエノキシ] プロピオン酸、 3 - (6—エタンスルホニルピリジン一 3一ィルォキシ) 一 5—イソプロポキシ一 N— (ピラゾールー 3—ィル) ベンズ アミド、 3一 (6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ) 一 5一イソプ 口ポキシ一 N— (1ーメチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル) ベンズアミド、 3 一 (6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ) —5— (2—ヒドロキシ — 1一メチル—エトキシ） 一 N— （ピラゾール— 3—ィル） ベンズアミド、 3— (6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） 一 5— （2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ) 一 N— (ピリジン一 2—ィル） ベンズアミド、 3— （6 一エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ） —5— (2—ヒドロキシー 1一 メチルーエトキシ） —N—チアゾールー 2—ィルーベンズアミド 5— （2—フル オロー 1ーメチルーエトキシ) —3— （6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィ ルォキシ） 一 N— （1ーメチルー 1H—ピラゾール—3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—クロロー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— (6—エタンスルホニルピリ ジン一 3—ィルォキシ） 一 N— （1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベ ンズアミド、 5— (2—フルオロー 1一フルォロメチルーエトキシ）—N— (イソ キサゾ一ルー 3—ィル） 一 3— (6—メタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキ シ） ベンズアミド、 5—（2—フルオロー 1—フルォロメチル—エトキシ）一 3— (6—メタンスルホニルピリジン— 3—ィルォキシ） 一 N— （ピリジン一 2—ィ ル） ベンズアミド、 5一（2—フルオロー 1—フルォロメチル—エトキシ）一 3— (6—メタンスルホニルピリジン一 3—ィルォキシ）一 N—（3—メチル— [1， 2, 4] ーチアジアゾ一ルー 5—ィル) ベンズアミド、 3一 (4一ジメチルスル ファモイルフエノキシ） 一 5— （2—ヒドロキシー 1 _メチル一エトキシ） 一N 一 （1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒド 口キシ— 1一メチル—エトキシ） 一 3— （3—メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 5— （2—ヒ ドロキシ— 1—メチルーエトキシ) - 3 - (6—イソプロピルスルホニルピリジ ンー 3—ィルォキシ） 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾール— 3—^ fル） ベン ズアミド、 3― (3—クロロー 4一メタンスルホニルフエノキシ) - 5 - (2— ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） -N- (1ーメチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） 一 N - (1一メチル— 1 H—ピラゾールー 3 _ィル） —3— (ピリジン一 3 _ィルォ キシ) ベンズアミド、 5 - (2—フルオロー 1—フルォロメチル—エトキシ) 一 N— (1ーメチルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル) - 3 - (ピリジン _ 3 rル ォキシ） ベンズアミド、 5— (2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ) 一 N— (1ーメチルー 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル） —3— (ピリジン一 4—ィルォキ シ） ベンズアミド、 5— （2—フルオロー 1—フルォロメチル—エトキシ） 一 N 一 （1一メチル— 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） 一 3— (ピリジン— 4一ィルォ キシ） ベンズアミド、 2— [3— (6—エタンスルホニルピリジン一 3—ィルォ キシ） 一 5— （1一メチル—1H—ピラゾールー 3—ィルカルバモイル） —フエ ノキシ] プロピオン酸、 5— （2—フルオロー 1一フルォロメチルーエトキシ） 一 3— (3—フルオロー 4一メタンスルホニルフエノキシ） 一 N— （1—メチル ― 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンズアミドである化合物又はその薬学的に許 容される塩。
16. 5 - (2—ヒドロキシ一 1一メチル一エトキシ） 一 3— (4—メタンス ルホニルーフエノキシ） 一 N—チアゾ一ルー 2—ィルーベンズアミドである化合 物又はその薬学的に許容される塩。
17. N- (4—ヒドロキシメチル—チアゾールー 2—ィル） —3— （4—メタ ンスルホニルーフエノキシ) 一 5— (1ーメトキシメチループロボキシ) 一ベン ズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
18. 5— (2—ヒドロキシー 1ーメチルーエトキシ） 一 3— (4—メタンスル ホニルーフエノキシ） 一 N—ピリジン一 2—ィル—ベンズアミドである化合物又 はその薬学的に許容される塩。
19. 5一 (2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） 一 3— （4一メタンスル ホニルーフエノキシ) — N— (2—メチルチアゾールー 4一ィル） —ベンズアミ ドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
20. 5- (2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ) 一 3— ( [1, 3， 4] チアジアゾールー 2—ィルスルファニル） 一 N—チアゾ一ルー 2ーィルーベンズ アミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
21. 5— （2—ヒドロキシー 1—メチルーエトキシ） ー3— （4一メタンスル ホニルーフエノキシ） 一 N— （3—メチルー [1, 2， 4] —チアジアゾール— 5—ィル） 一べンズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
22. 5— (2—ヒドロキシ— 1ーメチルーエトキシ） 一3— (4—メタンスル ホニルーフエノキシ） — N— （1—メチル— 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベン ズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
23. 3— （3—フルオロー 4—メタンスルホ二ルーフエノキシ） — 5— (2- ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） — N_ (1—メチル— 1H—ピラゾールー 3一ィル） ベンズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
24. 3— （6—エタンスルホニルーピリジン一 3—ィルォキシ） _5— (2 - ヒドロキシー 1—メチル—エトキシ） — N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） ベンズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
25. 3 - (6—ェ夕ンスルホ二ルーピリジン— 3—ィルォキシ） 一 5—イソプ 口ポキシ一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾールー 3—ィル) ベンズアミドであ る化合物又はその薬学的に許容される塩。
26. 5— (2—フルオロー 1—フルォロメチルーエトキシ） —3— (6—メタ ンスルホニル—ピリジン— 3—ィルォキシ) 一 N— (1—メチルー 1H—ピラゾ —ルー 3—ィル) ベンズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
27. 3 - (6—エタンスルホニルーピリジン一 3—ィルォキシ） —5— (2— ヒドロキシー 1一メチル—エトキシ） —N— (イソキサゾ一ルー 3—ィル） ベン ズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
28. 5 - (2—フルオロー 1—フルォロメチルーエトキシ） 一 3— （6—メタ ンスルホニルーピリジン一 3—ィルォキシ） —N— (ピラゾールー 3—ィル） ベ ンズアミドである化合物又はその薬学的に許容される塩。
29. 2型糖尿病の治療、 予防及び Z又は発症を遅らせるために用いられる以下 の （1) 乃至 （3) からなる医薬組成物。
(1) 式 （I)
Figure imgf000285_0001
(I)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物、
(2) 以下の （a) — (g) からなる群より選択される 1又は 2以上の化合物
(a) 他のダルコキナーゼ活性化剤
(b) ビスーグアニド
(c) PPAR ァゴニス卜
(d) インスリン
(e) ソマ卜スタチン
(f ) ひ—ダルコシダーゼ阻害剤、 及び
(g) インスリン分泌促進剤、
(3) 薬学的に許容される担体
30. 請求項 1乃至 28のいずれか請求項に記載の化合物を有効成分とするダル コキナーゼ活性化剤。
31. 請求項 1乃至 28のいずれかの請求項に記載の化合物を有効成分とする糖 尿病の治療及び/又は予防のための藥剤。
32. 請求項 1乃至 28のいずれかに記載の化合物を有効成分とする肥満の治療 及び/又は予防のための薬剤。
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