WO2004087628A1

WO2004087628A1 - An amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alkohols and tertiary amines via enantioselective additon reaction

Info

Publication number: WO2004087628A1
Application number: PCT/CN2003/000462
Authority: WO
Inventors: Biao Jiang; Yugui Si
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2003-04-04
Filing date: 2003-06-16
Publication date: 2004-10-14
Anticipated expiration: 2005-10-04
Also published as: EP1614672A1; US20060217552A1; AU2003248217A1; EP1614672B1; US7439400B2; EP1614672A4

Description

一种氨基醇配体及其在制备手性炔丙

基叔醇和叔胺的对映选择性加成反应中的应用技术领域

本发明涉及一种不对称炔化酮或酮亚氨的工艺，即端炔对三氟甲基酮或酮亚氨中间体的对映选择性加成生成炔丙基叔醇或叔胺。加成产物中有合成新的抗 HIV转移酶抑制剂 Efavi renz (DMP 266) , DPC961和 DPC083的关键中间体。本发明还涉及用于该工艺的新的氨基醇配体。背景技术

人体免疫系统缺陷病毒 (HIV)易突变，这会导致抗药性。已经有一些 HIV转移酶抑制剂被用于治疗这些及其相关的疾病，这些药物如 azidothymidine or AZT.杜邦公司研发的 DPC083、 DPC 961和 Efavirenz (Sus t iva ™) 是具有更高活性的第二代 HIV非核苷类逆转录转移酶抑制剂（MRTI s) .其中 Ef.avi renz (Sust iva ™) 已经被美国 FDA 批用于治 HIV {Ant imicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 2602)，是目 ½医学养公认的治疗 HIV 的首选药物. DPC083 and DPC961 正处于临床阶段（/OWITM / of Medicinal Chemistry vol. 43, no. 10, 2000, 2019-2030) , 其活' |i比 Efavi renz (Sus t iva ™)更好. 一些方法已经被报道了用于合成 Efavi renz (Sus t iva ™) (Angew. Chem. Int. Ed. no. 5， 1999, 711-713; Journa l of Organic Chemi s try vol. 63， no. 23, 1998, 8536- 8543)和 DPC083、 DPC 961. 以前的这些方法制备 DPC 961 是通过分^结晶或非对映选择性 1， 4-加成的方法来合成，均需使用手性辅基（JowT^ ' o 0r#a/2/c Chemis try vol. 68, no. 3, 2003, 754-761; Tetrahedron Let ter vol. 41, 2000, 3015- 3019) .最近, 1^ 2001070707公布了一种通过不对称加成方法不对称合成 DPC961 的工艺. 然而，该工艺需在零下 20度的条件下进行，需要使用大大过量的危险的强碱 (烷基锂试剂）和大大过量的手性配体. 发明内容

本发明要解决的问题是提供一种新的不对称炔化酮或酮亚氨的合成工艺；本发明要解决的另一问题是提供一种新的手性氨基醇配体，可用于上述不对称炔化酮或酮亚氨的合成工艺。

本发明通过手性氨基醇配体参与端炔对三氟曱基酮或酮亚氨中间体的对映选择性加成生成炔丙基叔醇或叔胺。加成产物中有合成新的抗 ΗΠ转移酶抑制剂 Efavirenz (DMP 266) , DPC961 和 DPC083 的关键中间体， '本发明的方法可用于直接构建 Efavi renz (Sus t iva ™) 、 DPC083 和 DPC 961分子中手性季碳中心，通过手性氨基醇参与的炔铜或炔锌对酮或酮亚氨中间体的对映选择性加成生成炔丙基叔醇或叔胺，产物 ee值高达 99%.该工艺条件非常温和，配体可以很方便的回收利用，十分易于工业化。本发明同时提供了一种新的手性氨基醇配体。

在本发明中，提供了一种新工艺，将一种氨基醇配体用于不对称合成具有如下结构通式的手性化合物

式中 Y为氢，单取代或多取代的拉电子或给电子基团，推荐 Υ为氢，单取代或二取代的拉电子或给电子基团， Υ可以位于苯环的邻、间或对位。进一步推荐 Υ为 Η, CI , Br, CH₃S0₂, CH₃CH₂S0₂, N0₂或者 F, 更推荐 Y为 F, CI , Br。

p 为氢或氛基保护基 ·

R 为含氟^基，推为（^ ~ ( ₂。的含氟垸基，进一步推荐 d ~ C₄ 的含氟烷基； R 为三烷基硅基，垸基,环垸基或芳基；

当 R⁵是羟基时 R⁶是氢，结构通式如下：

或者 R⁵和 R⁶ 可以成环为 - HNC0- ，结构通式如下:

这里 Y, P, R, Rf 如前所述。所述的氨基醇配体是如下结构的化合物:

其中 R¹, R² 为氨基保护基， R¹, R² 可以为相同或不同的基团，

R³是垸基，取代烷基（取代基可以是烷氧基或硅氧基)，羧基，垸氧羰基，羟甲基，环烷基，芳基或 CH₂0R⁴; 其中 R⁴ 为氧保护基；

Z 为氢，单取代或多取代的拉电子或给电子基团，推荐为氢，单取代或二取代的拉电子或给电子基团， Z可以位于苯环的邻、间或对位；进一步推荐 Z为 H, F, CI , Br, I, CH₃S0₂ OH, PhCH₂0, AcO， MeO, EtO, Me₂NCH₂CH₂0, Et₂NCH₂CH₂0, PhCH₂OC0, t- u, /- Pr, NH₂, 或 N0₂; 该工艺包括如下步骤：

(a)将手性氨基醇配体（1R, 2R) - 取代 -1- (取代苯基) -2-取代 -2-氨基乙醇或其对映体,结构通式如下：

其中 R¹, R² , R³ , Z 如前所述；

与端块和一种 Zn (I I)盐， Cu (I I)盐或 Cu (I)盐及有机碱混合于有机溶剂中，其中端炔为 H- -R， R 如前所述。

(b) 在 (a)步的混合物中加入如下结构的底物:

其中 P， Rf, Y 如前所述；

反应推荐加入质子源淬灭反应，然后分离得到产物。所述的质子源推荐饱和氯化铁水溶液，水，稀或者浓盐酸，或者柠檬酸水溶液。推荐的氨基醇配体结构为:

其中 R¹, R² , R³, Z 如前所述. 进一步推荐手性氨基醇配体为如下结构的化合物其对映体:

其中 R¹, R² , R⁴, Z如前所述. 尤其推荐手性配体为如下结构的化合物或其对映体:

其中 R¹, R²，R⁴， Z如前所述. 推荐本发明的工艺用于合成如下结构的化合物或其对映体:

或如下结构的化合物或其对映体:

包括如下步骤：

(a) 将 0.1-3摩尔当量的手性配体 (1R， 2R)- 2- 取代 -1- (4-苯基取代） -3- 取代 -1-丙醇或其对映体，具有如下结构或其对映体：

其中 Z, R¹, R², R⁴ 如前所述，

与 0.1-3摩尔当量的端炔、 0.1~3摩尔当量的 Ζη(Π), Cu(I)或 Cu(II)盐及 1~4 摩尔当量的有机碱混合于有机溶剂中，其中端炔为

(b)在 (a)步混合液中加入 1.0 摩尔当量的如下结构的反应物：

或如下结构的反应物，即对甲氧基苄基保护的亚胺（I):

(I)

推荐反应温度为 0- 50°C, 尤其推荐为室温，推荐反应 1- 20hr; 质子源淬灭得产物, 进一步推荐手性配体为如下结构得化合物或其对映体:

其中 R¹, R² , R⁴ 如前所；进一步推荐 R¹, R² 为 Me. 进一步推荐手性配体为如下结构得的化合物或其对映体:

进一步推荐手性配体为如下结构的化合物或其对映体:

进一步推荐手性配体为如下结构的化合物或其对映体:

上述方法中配体与底物酮或亚氨的反应摩尔配比推荐为 0.1-3:1, 进一步推荐为 0.5-3： 1，尤其推荐为 1.2-1.5: 1。上述方法中端炔与底物酮或亚氨的反应摩尔配比推荐为 0.1- 3:1, 进一步推荐为 0.5-3： 1，尤其推荐为 1.2-1.5: 1 上述方法中金属盐选自 ZnCl₂, ZnBr₂, ZnF₂, Znl₂, Zn (OTf ) ₂, Zn (S0₃CF₂H) ₂₎ CuCl₂, CuBr₂, Cu (OTf) ₂, CuCl, CuBr, Cu (OTf) , Cul.

推荐的金属盐为 Zinc (II) 或 Cu(II) 盐，进一步推荐 Zn (0Tf)₂ 或 Cu (0Tf)₂ . 尤其推荐 Zinc(II) 为 Zn(0Tf)₂ . 上述方法中金属盐与底物酮或亚氨的反应摩尔配比推荐为 0.1- 3:1, 进一步推荐为 0.5-3: 1, 尤其推荐为 1.2-1.5: 1 上述方法中有机碱与底物酮或亚氨的反应摩尔配比推荐为 1- 4:1, 进一步推荐为 2.0-3.5: 1; 推荐的有机碱选自 N 原子上有孤对电.子的胺，例如 MeN(iPr)₂， HNEt₂₎ N(iPr) ₃₎ pyridine, NEt₃, piperidine, NBu₃, EtN(/Pr)₂ .

进一步推荐的有机碱为 NEt₃; 推荐的反应有机溶剂为非质子性溶剂，例如 THF, dioxane, CH₂C1₂ Et₂0, benzene, DME, toluene, n-hexane, 和 cyclohexane, 或者它们的混合物.

一步推荐溶剂为 toluene. 推荐反应温度 0 °C 到 100 °C.进一步推荐反应温度为 0°C 到 50 °c.尤其推荐反应温度为室温。推荐 R¹ 和 R² 为烷基，取代垸基,苄基,取代苄基或三烷基硅基保护基，其中取代基为苯基,萘基，素,硝基，羟基, C, ~ C₃羟垸基, d ~ C₄烷基, d ~ C₃烷氧基， CN; 或者 R¹, R² 成环状取代如 -(CH₂)„X (CH₂)₀ - ，其中 X推荐 CH₂, 0 或 NH; n，m 为 1到 6的整数。

推荐 P为氢，垸基，取代垸基,苄基,取代苄基或三烷基硅基保护基,取代基为苯基, 萘基，卤素，硝基，羟基, C: ~ C₃羟垸基， C, ~ C₄烷基, d ~ C₃烷氧基, CN;

推荐 R⁴为烷基，取代垸基,苄基，取代'苄基或三烷基硅基保护基,取代基为苯基，萘基，卤素，硝基，羟基， C, ~ C₃ 羟烷基, C, - C,的垸基, d - C₃烷氧基, CN;

推荐拉电子基团为卤素，硝基， CF₃, CH₃S0₂, CH₃CH₂S0₂ , PhCH₂0C0,或者 AcO; 推荐给电子基团为烷氧基（尤其是 Ct Cs垸氧基），0H, Me₂NCH₂CH₂0, Et₂NCH₂CH₂0, NH₂, 垸基（尤其是 d~C₄的烷基)。进一步推荐 R'和 R² 为 C,-^烷基， d~C₂。取代垸基，苄基,取代苄基或 d~C₂。的三烷基硅基保护基，取代基如前所述; 或者 R¹, R²推荐为 - (CH₂)„X (CH₂) _m- , 其中 X， n,m 如前所述；

进一步推荐 P 为氢， C^ CM烷基， d-Cw 取代烷基，苄基，取代苄基或 d 三烷基硅基保护基，取代基如前所述；

进一步推荐 R 为 d~C₂。三烷基硅基， ~(₂。的垸基，(₃~(^ 的环烷基或芳基，推荐芳基为苯基，萘基,呋喃，噻吩，吡咯；

进一步推荐 R³为 d~C₂。烷基； d~C₂。烷氧基或硅氧基取代的烷基，羧基， d C^烷氧羰基，羟甲基， C₃~C₂。环烷基 , 芳基或 CH₂OR⁴, 其中 R⁴为 d~C₂。烷基， d~C₂。取代垸基，苄基,取代苄基或三垸基硅基保护基，取代基如前所述；推荐芳基为苯基，萘基,呋喃，噻吩，吡咯；

进一步推荐 z为 H, F, CI, Br, I, CH₃S0₂ OH, PhCH₂0, AcO, MeO, EtO, Me₂NCH₂CH₂0, Bt₂NCH₂CH₂0, PhCH₂0C0, i- Bu, i-Ρτ, NH₂, 或者 N0₂

进一步荐 Y为 H, F, CI, Br, I， CH₃S0₂ OH, PhCH₂0, AcO, MeO, EtO, Me₂NCH₂CH₂0, Et₂NCH₂CH₂0, PhCH₂0C0, i-Bu, /- Pr, NH₂, 或者 N0₂. 尤其推荐 R¹和 R²为 _Cl~C₄烷基，三苯甲基，叔丁基二曱基硅基，苄基, d-C₄垸基取代的苄基；对曱氧基苄基；对硝基苄基；对氯苄基； 2， 4 -二氯苄基； 2, 4-二甲氧基苄基；或者 R¹, R² 成环为 - (C )₂0(CH₂)厂，― (CH₂)₂N(CH₂)₂— ,— (CH₂)₅ -或— (CH₂)₆— . 尤其推荐 P为氧, ~ C₄烷基,三苯甲基,叔丁基二甲基硅基，苄基, d - C₄垸基取代的苄基；对甲氧基苄基；对硝基苄基;对氯苄基； 2, 4-二氯苄基； 2, 4 -二甲氧基苄基; 尤其推荐 R为的垸基， C₃-C₆ 的环烷基或芳基；推荐芳基为苯基，萘基，呋喃，噻吩，吡咯；

尤其推荐 1³为烷基； ~(^烷氧基或硅氧基取代的垸基,羧基， d~C₄垸氧羰基，羟甲基， C₃~C₆环烷基，芳基或者 CH₂0R⁴, 其中 R⁴为 C:~C₄烷基，三苯甲基，叔丁基二甲基硅基,苄基， d~C₄垸基取代的苄基；对甲氧基苄基；对硝基苄基;对氯苄基； 2, 4 -二氯苄基； 2， 4-二甲氧基苄基；

尤其推荐 γ 为 H, CI, Br, CH₃S0₂、 CH₃CH₂S0₂、 N0₂或者 F; 卤素为氟，氯，溴，碘。本发明提供了一种新的手性配体，为如下结构通式

其中 R¹, R² 为氨基保护基， R²是相同或不同的基团， R⁴是氧保护基，

Z 为单取代或多取代的拉电子或给电子基团， Z位于苯环的邻、间或对位；

推荐 R¹和' R²为垸基，取代烷基,苄基，取代苄基，或三烷基硅基；或者 R¹, R²可以成环 - (CH₂)_nX(CH₂)_ra- ，其中 X 推荐 CH₂, 0 或 NH; n, m是 1到 6的整数.

推荐 R⁴为烷基，取代垸基，苄基，取代苄基或三垸基硅基;取代基推荐为苯基，萘基，卤素，羟基，硝基，（^~(₃烷氧基， CN; Z为卤素， N0₂, CF₃， CH₃S0₂, CH₃CH₂S0₂, CH₃0,

OH 或垸基；

推荐 Z为单取代或二取代的拉电子或给电子基团，进一步推荐 Z为， F， CI, Br, I, CH₃S0₂ OH, PhCH₂0, AcO, MeO, EtO, Me₂NCH₂CH₂0, Et₂NCH₂CH₂0, PhC¾0C0, ί-Bu, i-Pr, NH₂ 或 N0₂; .

进一步推荐 R¹ ,R² 为 C,~C₂o垸基， ~(₂。取代烷基，苄基,取代苄基，或 d~C₂。三垸基硅基；或者 R¹, R²可以为成环 -(CH₂) J ((¾)„- , 其中 X可以为 CH₂, 0或者 NH; n,m 是 1到 6的整数.

进一步推荐 R⁴ 为 d- C₂。烷基， d- C₂。取代垸基，苄基，取代苄基，或者 d- C₂。三垸基硅基；

尤其推荐， R¹ ,R² 为 C-C₄烷基 (比如甲基), 苄基或 d-C₄烷基取代的苄基;对甲氧基苄基；对硝基苄基;对氯苄基； 2, 4 -二氯苄基； 2， 4 -二甲氧基苄基；或三垸基硅基; 或者 R¹, R² 成环为 - (CH₂)₂0(CH₂)₂- ， -(CH₂) ₂N (CH₂) -, - (CH₂)厂或者 -((¾)「· 尤其推荐 R⁴为 d- 烷基 (比如丁基), 苄基或 d- C₄烷基取代的苄基; 对甲氧基苄基; 对硝基苄基；对氯苄基； 2, 4 -二氯苄基； 2, 4 -二曱氧基苄基；或三烷基硅基.

尤其推荐 Z 为 CI, Br, N0₂, CF₃, CH₃S0₂ , CH₃CH₂S0₂, CH₃0, OH 或者 d~C₄垸基；特别推荐 Z 为 CH₃S0₂ 或者 N0₂

并且当 Z为苯环 4位硝基， R¹为^ =0， R²为 C0CH₃时， R 又为垸基，取代烷基，苄基，取代苄基,或者三垸基硅基；

当 Z 为苯环 4 位硝基， R¹, R²为曱基时，所述的配体仅为（1R, 2R) - 2 - ^二甲基 -1-(4-硝基苯基）-3- 取代- 1-丙醇；

当 Z为苯环 4位甲氧基， R¹, R²为曱基时， R⁴仅为垸基，取代垸基，苄基，取代苄基; 取代基为如前所述；推荐本发明的新的配体为如下结构的化合物及其对映体:

R',R², Ζ如前所述. 进一步推荐本发明的新的手性配体为如下结构的化合物或其对映体

I^ R⁴如前所述,进一步推荐 R¹, R² 为甲基. 进一步推荐本发明的新的手性配体为如下结构的化合物:

进一步推荐本发明的新的手性配体为如下结构的化合物:

进一步推荐本发明的新的手性配体为如下结构的化合物:

除非另外说明，本发明所述的烷基指支链或直链的饱和脂肪碳氢官能团；推荐烷基为 1 到 20个碳数，进一步推荐为 1 到 4 碳数的支链或直链的饱和脂肪碳氢官能团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。素为氟、氯、溴或碘。

所述垸氧基的烷基指支链或直链的饱和脂肪碳氢官能团；推荐烷基为 1 到 20个碳数，进一步推荐为 1 到 4 碳数的支链或直链的饱和脂肪碳氢官能团

所述的环烷基指 3 到 20碳原子，推荐 3 到 6 碳原子.

所述的芳基推荐苯基，萘基，呋喃，噻吩，吡咯，进一步推荐苯基.

所述的烷氧羰基推荐为 1到 20 的碳数，进一步推荐 1到 4 碳数

本发明中 R¹ 和 R² 可以为相同或不同的基团. R¹ 和 R² 时任何合适的氨基保护基，包括但不限于烷基，取代垸基，苄基,取代苄基或三垸基硅基 (所述的取代基为苯基, 萘基，素，硝基，羟基, C, ~ C₃羟垸基， d ~ C,烷基, d ~ C₃烷氧基, CN)；或者 R¹, R²可以成环为 - (CH₂)„X (CH -，其中 X可以为 CH₂, 0或 NH; n, m是 1到 6的整数. 推荐 R¹ 或 R² 为 d ~ C₄ 烷基，三苯甲基，叔丁基二曱基硅基，苄基或 d-C₂。烷基取代的烷基；对甲氧基苄基；对硝基苄基;对氯苄基； 2, 4 -二氯苄基； 2, 4 -二甲氧基苄基;进一步推荐 C₄烷基，苄基或 d-C₄垸基取代的苄基；对甲氧基苄基；对硝基苄基；对氯苄基； 2， 4-二氯苄基； 2, ·4 -二甲氧基苄基；或者 R¹, R² 可以成环 - (CH₂) ₂0 (CH₂) ₂ - , - ((¾) ₂摩 ₂) ₂-， - (CH₂) ₅-或者- (CH₂) ₆ -. 其他的氨基保护基参照 T. W. Greene et al. , Protect ive groups in Organic Synthes is 3rd Ed. John Wi ley 1999, pp. 494-653. 进一步推荐氨基保护基为对甲氧基苄基.

P为氢或任何合适的氨基保护基，氨基保护基如前所述。

本发明中，是任何合适的氧保护基包括但不限于烷基、取代烷基、苄基、取代苄基或三烷基硅基保护基等。上述氧保护基推荐为 C,-C₂。的院基、 d-C₂。取代垸基、苄基、取代苄基或 d- C₂。的三烷基硅基保护基。所述的垸基或苄基上的取代基推荐苯基、萘基、卤代、硝基、羟基、（^ ~ ( ₃羟烷基、 ~ ( ₃垸氧基、 CN等。 R³例如 d- C₄烷基、二苯甲基、叔丁基二甲基硅基、节基或 C ^垸基取代的节基、对曱氧基节基、对硝基苄基、对氯苄基、 2, 4二氯苄基、 2, 4 -二甲氧基苄基对甲氧基苄基；对硝基苄基；对氯苄基； 2， 4 二氯苄基； 2， 4 -二甲氧基苄基；或叔丁基二甲基硅基保护基。其他的氧保护基参照 . W. Greene et al. , Protect ive groups in Organic Synthes i s 3rd Ed. John Wi ley 1999, pp. 17-245. 推荐的氧保护基为叔丁基。本发明中，拉电子基团包括但不限于卤素， N0₂, CF₃, CH₃S0₂, CH₃CH₂S0₂ , PhCH₂0C0或者 AcO. 给电子基团包括但不限于垸氧基.（推荐（^ ~ ( ₂。的烷氧基）， OH, Me₂NCH₂CH₂0, Et₂NCH₂CH₂0, NH₂, 烷基（推荐 d ~ C₂。的燒基） .

配体

或其对映体的合成可由对化合物或其对映体的简单改造而来. 3 位羟基和 2 位氨基的保护参照 T. W. Greene et al. , Protect ive groups in Organic Synthes i s 3rd Ed. John Wi ley 1999.

例如

2位氨基可以先与合适的醛缩合再还原保护。还原剂如甲酸， NaBH₄， KBH₄₎ LiAlH₄或者 Pd/C. 2位氨基也可以在碱作用下用 R'X 或者 R²X在有机溶剂中反应保护，其中 X 为卤素。而 3位的氧可以用异丁烯在酸作用下进行叔丁基保护。也可以用 R¾ 在碱作用下进行保护，其中 X 为卤素。上述反应均为常规反应. 所述的碱可以为无机或有机碱，比如 K₂C0₃, Na₂C0₃₎ NaOH, K0H 或者 Et₃. 所述有机溶剂可以为醇，卤代垸烃，或醚类. 详细的实施如用甲醛和甲酸在回流条件下实现 2位氨基的双甲基保护，或者先与苯甲醛缩合再 NaB 还原实现苄基保护，其中缩合时加入铜盐（如 CuS0₄ )作为催化剂或加入脱水剂。应用本发明的方法， Efavirenz, DPC 961 和 DPC 083 可以用如下路线合成.

NR₃

toluene'O - 50°C

H

Efavirenz

toluene'O - 50°C

DPC 961 DPC 083

本发明提供了一种新的手性氨基醇配体，同时提供了手性氨基醇配体用于不对称加成反应的方法，特别适用于不对称合成高光学活性的 DPC 961 , DPC083和 efavi renz, 通过炔锌或炔铜对酮亚氨中间体不对称加成生成炔丙胺， ee值高达 99%; 或者通过炔锌或炔铜对酮中间体不对称加成，生成炔丙叔醇.

与巳有的合成 DPC 961的方法相比，本发明工艺涉及手性氨基醇配体参与的不对称加成反应. 以前的这些方法制备 DPC 961 '是通过分步结晶或非对映选择性 1， 4-加成的方法来合成，均需使用手性辅基（/ow™/ of Organic Chemistry vol. 68, no. 3, 2003 754-761; Tetrahedron Let ter vol Al, 2000, 301 - 3019) .最近， WO 2001070707 ^ 布了一种通过不对称加成方法不对称合成 DPC961 的工艺. 然而，该工艺需在零下 20 度的条件下进行，需要使用大大过量的危险的强碱（烷基锂试剂）和大大过量的手性配体.而本发明工艺中所用条件非常温和（20- 40°C). 所用配体廉价还可以回收利用。后处理简单，这些都使该工艺易于工业化。具体实施方式

以下实施例有助于理解本专利但不限于此范围。实施例 1

(1R, 2R)-2- -二甲氨基 -3-对硝苯基 -1, 3-丙二醇的制备：

参照文献 Jiang, B..; .Chen, Z. L.； Tang, X. X. Org. Lett. 2002, 4, 3451. 合成 . 实施例 2

(1R, 2R) - 3-叔丁氧基- 二甲氨基 - 1-对硝苯基- 1-丙醇的制备：

0-5 °C下，将浓硫酸 0.8g 滴加入（1R， 2R) -2- 二甲氨基 -3-对硝苯基- 1, 3- 丙二醇（1.8 g, 7.5mmol)的 CH₂C1₂ (20mL)溶液中。保持 0-5 °C下通入异丁烯气体一个小时。再滴加入浓硫酸 0.2g，混合物回到室温剧烈搅拌反应 5- 7h 并且连续通入异丁烯气体。混合物冷到 0-5°C加入饱和 K₂C0₃溶液。有机相干燥 (Na₂S0₄) 浓缩后重结晶纯化得配体 1.44 g (65%). mp 100.0 - 101.3 °C; [a]_D ²° = +23.5 (c, 1.00, CHC1₃); FTIR (KBr) 3333， 2972， 1606, 1523, 1357, 1197, 861 cm"¹; ¹画 R (300 MHz, CDC1₃) ^8.19 (d, /= 8.8 Hz, 2H) , 7.60 (d, /= 8.4 Hz, 2H) , 4.59 (d, 1= 9.9 Hz, 1H) , 3.34 (dd, J= 3.0 Hz, and 9.9 Hz, 1H) , 3.21 (dd, 7 = 6.5 Hz, and 10 Hz, 1H) , 2.56 (m, 1H), 2.47 (s， 6H) , 1.06 (s, 9H); ¹³C丽 R (75 MHz, CDC1₃) ^150.6, 147.6, 128.46， 123.49, 73.3, 70.3, 69.8, 56.0, 41.8, 27.4; MS (EI) m/e 223 (M+-73, 3), 209 (21), 144 (68), 88 (100)， 71 ( 10), 57(31); Anal, calcd. for C₁₅H₂₄N₂0₄: C, 60.81; H, 8.11; N, 9.46. Found: C, 60.72; H, 8.26; N， 914.

QR, ^)-3-叔丁基二甲基硅氧基二曱氨基 -1-对硝苯基 -1-丙醇的制备： (1R, 2R) - 2 - ^二曱氨基- 3-对硝苯基- 1, 3 -丙二醇（1.946g， 8. lmmol) 溶解于 CH₂Cl₂(30mL), 0。C下加入 TBDMSC1 (1.28g, 5.3mmol) 和咪唑（1.4g, 20.6mmol) 混合物搅拌过夜后处理得产品 2.72g. FTIR (KBr) 3344, 2954, 1606, 1525, 1349 cm"¹; ¹画 R (300 MHz, CDC1₃) ^ 8.25-8.20 (d, /= 8.5 Hz, 2H)， 7.6-7.55 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 4.65 (d, /= 9.7 Hz, 1H)， 3.77-3.6 (dd, /= 11.3 Hz, 2.7 Hz 1H), 3.5-3.45 (dd, /= 11.3 Hz, 6.0 Hz 1H 2.50 (m, 7H), 1.85 (s， 8H) , 0.1 (s, 6H); ¹³C麵 R (75 MHz, CDC 6150.2, 147.4, 128.0, 123.3, 69.0, 57.1, 41.6, 25.7, 17.9, —5.9; MS (EI) m/e 297 (M+-57, 0.3), 209 (8.2), 202 (100). Anal, calcd. for C_I7H₃oN₂0,Si: C, 57.60; H, 8.53; N, 7.90. Found: C, 57.82; H, 8.18; N, 7.77. 实施例 4

(1R, 2R)-3 -三苯甲氧基二甲氨基- 1 -对硝苯基 -1-丙醇的制备：

(1R, 2R) - 2- 二甲氨基- 3-对硝苯基 -1, 3-丙二醇（1.946g, 8. lmmol)溶解于 CH₂Cl₂(50mL), 0°C 下加入三苯基氯甲烷（3.34g, 12讓 ol) 和三乙氨（2mL) 混合物搅拌过夜后处理得产品 4.8g. FTIR (KBr) 3344, 2954, 1606, 1525, 1349 cm"¹; 'HNMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.09-8.06 (d, 7 = 8.4 Hz, 2H) , 7.36-7.33 (d, / = 8.6 Hz, 2H) , 7.25-7.17 (m, 5H), 4.27 (d, 7= 10.0 Hz, 1H) , 3..28(dd, J = 10.2 Hz, 6.4 Hz 1H), 3.01 (dd, J= 10.7 Hz, 3.9 Hz 1H) , 2.71 (m, 1H), 2.45 (s, 6H) , 0.1 (s, 6H) ; ¹³C画 R (75 MHz, CDCI3) ^ 150.1, 147.6， 143.6, 128.9, 128.8， 128.7, 128.6, 128.4, 128.1, 127.9, 127.8, 127.3, 123.7, 87.7, 70.9, 70.6, 58.6, 41.6 实施例 5

(1R， 2R) -2- 苄基甲氨基 -3-对硝苯基 -1， 3-丙二醇的制备：

(1R, 2R)- 2-氨基- 3-对硝苯基 -1，3-丙二醇（2.12g, 10匪 ol) 和苯甲醛（1.2g, 10.5mmol) 加入甲醇（10mL)中，再加入 CuS0₄ (0.2g)。混合物回流反应 7hr, 冷却到室温，过滤，滤液中加入 THF(lOmL). 然后分批加入 NaBH₄ (0.4g)。混合物回流反应 2hr 后冷却.加入 5% HC1酸化溶液。用乙醚萃取浓缩.残余物与 HCHO (lOmL)和 HCOOH (lOmL) 回流反应 8hr. 冷却，用 NaOH中和。 C C1₂萃取， NaS0₄干燥再重结晶纯化后得 l.2g 产品直接下步反应。实施例 6 '

(1R, 2R) -3-叔丁基二甲基硅氧基 -2 -^苄基-^甲氨基 -1 -(对硝苯基） - 1-丙醇：

(1R, 2R)- 2- 苄基 - 甲氨基- 3-对硝苯基- 1, 3-丙二醇（632mg) 溶解于 CH₂Cl₂(15mL)中，冷至 0°C下再加入叔丁基二甲基氯硅烷（300mg， 2腿 ol)和咪唑（136mg, 2mmol) ₀ 混合物反应过夜. 后处理得产品 600mg。 FTIR (KBr) 3344, 2972， 1606, 1525, 1348 cm"¹; 丽 R (300 MHz, CDC1₃) δ 8.17 (d, / = 8.8 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 5H) , 4.70 (d, 7= 9.6 Hz, 1H), 4.04 (d, /= 13.0 Hz, 1H), 3.77-3.55 (m, 3H) , 2.70 (m, 1H), 2.43 (s, 3H) , 0.90 (s， 9H) , 0.01 (s, 6H); ¹³C匪 R (75 MHz, CDC1₃) 150.6， 147.6, 138.46, 129.2, 128.8, 128.4, 127.7, 123.69, 70.3, 69.8, 60.1， 58.0， 37.5, 26.0, 18.3, -5.4; MS (EI) /»/e 415 (M+-15, 0.9), 278 (100), 91 (73); 实施例 7

(1R， 2R) -3- (三苯基甲氧基)- 2 - 苄基- 甲氨基 - 1- (对硝苯基） -1-丙醇：

(1R, 2R)- 2- 苄基 - 甲氨基- 3-对硝苯基- 1, 3-丙二醇（380mg, 1.2mmol)溶解于 CH₂Cl₂(15mL)中， 0。C下加入三苯基氯甲烷（334mg， 1.2mmol) 和 Et₃N (0.2mL)。搅 ^过夜后分离得产品 500mg 。 mp 58.0 - 59.3 °C; FTIR (KBr) 3314, 2926, 1602, 1521, 1346 cm"¹; ¹醒 R (300 MHz, CDC1₃) δ 8.07 (d, 7 = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.19 (m, 22H), 4, 30 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3， 94 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.36 (m， 1H), 3.06 (m, 1H) 2.89 (m, 1H), 2.33 (s， 3H) ; ¹³C丽 R (75 MHz, CDCI3) 150.6, 147.6, 143.46, 138.2, 129.3, 128.8, 128.7, 128.6 , 128.4, 128.0, 127.7127.4, 123.7, 87.8, 70.5, 69.8, 60.1, 58.0, 37.0; MS (EI) »/e 406 (M+-152, 24.9), 243 (100); Anal, calcd. for C₁₅H₂,N₂0₄: C, 77.42; H， 6.09; N, 5.02. Found: C, 77.26; H, 6.06; N， 4.65. 实施例 8

(1R， 2R) -3- (三苯基甲氧基)- 2- ，二甲氨基 -：！- (苯基） -1-丙醇的合成

(1R， 2R) - 2- ^二曱氨基 -1- (苯基）- 1, 3-丙二醇 (1.95g, 10麵 ol) 溶于 CH₂Cl₂(50mL),. 0°C下加入三苯基氯甲烷（3.33g, 12mmol) 和三乙氨（2mL) 室温搅拌过夜后处理得产品 4. Og. FTIR (Or) 3344, 2954, 1609, 1525, 1349 cm^-1; ¹匪 R (300 MHz, CDC1₃) δ 7.26-7.06 (m, 2 OH), 4.87 (d, 7= 10.0 Hz, 1H), 3.76 (dd, /= 10.2 Hz, 6.4 Hz 1H), 3.51 (dd, J= 10.7 Hz, 3.9 Hz 2H) , 2.80 (ra, 1H) , 2.38 (s， 6H) ; ¹³CNMR (75 MHz, CDCI3) δ 143.6, 138.9, 128-129 (16 C) , 125.7-126.6 (4 C), 84.9, 72.9， 68.6, 69.6, 49.6, 39.6. 实施例 9

(1R, 2R) - ³ -(三苯基甲氧基) -²- 二甲氨基 -1- (对甲磺酰基苯基） -1 -丙醇的合成 (1R, 2R) - 二甲氨基- 1- (对甲磺酰基苯基) - 1,3-丙二醇（5.46g, 20画 1) 溶于 CH₂Cl₂(80mL), 0°C 下加入加入三苯基氯甲垸 (6.8g, 25mmol) 和三乙氨（4mL) 室温搅拌过夜后处理得产品 9.10g。 FTIR ( Br) 3344， 2954, 1609, 1525, 1349 cnf¹; ¹醒 R (300 MHz, CDCI3) δ 7.48-7.40 (d, 7 = 8.4 Hz, 2H) , 7.27-7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12-7.04 (m, 15H), 4.86 (d, /= 10.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 10.2 Hz, 6.4 Hz 1H)， 3.56 (dd, J= 10.2 Hz, 6.4 Hz 2H) , 2.94 (s, 3H) , 2.81 (m, 1H), 2.38 (s, 6H); ¹³CNMR (75 MHz, CDC1₃) 143.8, 143.0, 138.6, 135.0， 129-126 ( 160, 84.9, 72.9, 69.6, 68.0, 49.6, 41: 0, 39.6. 实施例 10

(1R， 2R) -2-N —吡咯烷基 -3- (对硝基苯基） —1,3-丙二醇：

(1R, 2R) -2-氨基- 3- (对硝基苯基） - 1, 3-丙二醇（2..12g, lOramol)溶于 DMF 中（10 mL) , 0-5 °C下加入无水 K₂C0₃ (3.15g, 22隱 ol) , 滴加 1， 4-二溴丁烷 (2.4g, llmmol) . 混合物恢复到室温搅拌 35小时。过滤后滤液水洗， EtOAc萃取.纯化得产品 1, 2g (83%) 为黄色油状物. FTIR (neat) 3393, .2969, 1605， 1521， 1348cm"¹; ¹麵 R (300 MHz, CDCI3) δ 8.10 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 4.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.80 (br, 2H), 3.56 (m, 2H) , 2.81-2.70 (ra, 5H) , 1.79-1.68 (m, 4H) ; MS (ESI) m/e 267 (M⁺+1). 实施例 11

(1R, 2R) -3- (叔丁基二甲基硅氧基)- 吡咯烷基- 1 -(对硝基苯基) -1-丙醇：

(1R, 2R) -2-N -吡咯烷基 -3- (对硝基苯基 3-丙二醇（2.66g, 10隱 ol)溶于 CH₂C1₂ (80 mL) · 冷却到 0-5 °C,加入咪唑（680 mg, 10 mmol)和 TBDMSC1 (1.65g 11 mmol). 混合物恢复到室温搅拌 5h. 后处理得 3.0g (79%)黄色油状物产品. FTIR (neat) 3346, 2937, 2924, 2858, 1604, 1525, 1347cm"¹; 'HNMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8.18 (d, / = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, / = 8.9 Hz, 2H) , 4.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, / = 4.0 Hz, and 11.0 Hz, 1H) , 3.52 (dd, / = 5.3 Hz, and 10.8 Hz, 1H), 2.82—2.71 (m, 5H) , 1.83-1.73 (m, 4H) , 0.85 (s, 9H) , -0.08 (s, 6H) ; ^,3CNMR (75 MHz, CDCb) ^ 150.8, 147.2, 127.7, 123.2, 69.8, 67.4, 58.2, 49.2, 25.7, 23.4, 17.9, —5.8; MS (ESI) /e 381(M⁺+1). 实施例 12 环丙基乙; "三氟甲基苯基酮的加成

25°C 下，氨基醇配体（1R, 2R) - ³-叔丁氧基- ²- 二曱氨基 -1-对硝苯基- 1-丙醇 (2. 96g, l Ommol)和 Zn (OTf ) ₂ (3. 6g, lOmmol)溶于曱苯（lOmL)中。再加入 NEt₃ (2. lmL, 15ramol) 。一小时后加入环丙基乙炔（1. 2mL, 12mmol) 和三氟曱基苯基酮 (1. 74g, 10mraol)。混合物 ²5°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（75%产率， 99. ³%ee) , 水相用氢氧化钠中和后回收配体。实施例 13

环丙基乙炔对 2- J^-5-氯苯基三氟甲基酮的加成

25°C下，氨基醇配体（1R, 2R) - 又丁基二曱基硅氧基 -2- 二曱氨基- 1 -对硝苯基 - 1-丙醇（3. 54g, lOmmol)和 Zn (0Tf) ₂ (3. 6g, lOmmol)溶于甲苯（lOmL)中。再加入 NEt₃ (2. ImL, 15麵 ol)。一小时后加入环丙基乙炔（1. 2mL， 12mmol) , 两小时后加入 2-氨基 -5 -氯苯基三氟甲基酮（ 2. 23g, 10讓01)。混合物 25。C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（60%产率， 90. l%ee) . 实施例 14 环丙基乙炔对 2-· 1&- 5-氯^:基三氟甲基酮的加成

25°C 下，氨基醇配体（1R, 2R) - 3-叔丁氧基 -2- A 二甲氨基 -1-对硝苯基- 1-丙醇 (2. 96g, l Ommol)和 Zn (OTf) ₂ (3. 6g, lOmmol)溶于甲苯（lOmL)中。再加入 NEt₃ (2. ImL, 15瞧 ol)。一小时后加入环丙基乙炔（1. 2mL， 12醒 ol) , 两小时后加入 2 -氨基- 5 -氯苯基三氟甲基酮（ ². 23g, lOmmol)。混合物 ²5°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（60% 产率， 99. l%ee) . 实施例 15

叔丁基乙炔对 2- J,-4, 5-二氟苯基三氟甲基酮的加成

25°C下，氨基醇配体（1R， 2R) - 3-叔丁基二甲基硅氧基 -2 - 二曱氨基- 1-对硝苯基 -1-丙醇（354mg, Immol) 和 Zn (OTf) ₂ (0. 36g, Immol) 溶于甲苯（2mL)中。再加入腿₃ (0. 21mL, 1. 5mmol)。一小时后加入叔丁基乙炔（1. 3mL， 12隨 ol) 和 2 -氨基 -4, 5 -二氟苯基三氟曱基酮（2. 3 g, lOmmol)。混合物 25°C下反应 10hr。稀盐酸淬灭反应。乙酸乙.酯萃取。有机相合并干燥后浓縮得产品。（85%产率， 94. l%ee) , 实施例 16

苯乙炔对 2- J^-4， 5-二氟苯基三氟甲基酮的加成

25。C下，氨基醇配体（1R, 2R) -3-三苯基曱氧基 -2-7^苄基- ^曱基氨基- 1-对硝苯基 - 1-丙醇（558mg, Immol) 和 Cu (0Tf) ₂ (0. 36g， 1随 ol)溶于甲苯（10mL)中。再加入 NEt₃ (0. 21mL, 1. 5mmol)。一小时后加入苯乙炔（1. ImL, 12mmol) 和 2-氨基- 4 , 5-二氟苯基三氟甲基酮（2, 3g, lOmmol) 混合物 ²5°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓縮得产品 (67% yield, 55%ee) 。实施例 17

环丙基乙炔对氯苯基三氟甲基酮的加成

25T 下，氦基醇配体（1R， 2R) - 2-曱基- 2- -曱基- ^苄基 -1-苯基 -1-乙醇（2. 55g, 10麵 ol) 和 Zn (OTf) ₂ (3. 6g, 10麵 ol) 溶于曱苯（l OmL)中。再加入 NEt₃ (2. ImL, 15mmol)„ 一小时后加入环丙基乙炔（1. 2mL, 12mmol) , 两小时后加入 2-氨基- 5-氯苯基三氟甲基酮（². ²3g, 10inmol)。混合物 ²5°C下反应 10hr。饱和氯化铵水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（51% 产率， 96. l%ee) . 实施例 18

环丙基乙快对亚氨的加成

25°C 下，氨基醇配体（1R, 2R) - 3-叔丁氧基- ²- 二曱氨基- 1-对硝苯基- 1-丙醇 (2. 96g, lOmmol)和 Zn (OTf ) ₂ (3. 6g, l Ommol)溶于曱苯（l OmL)中。再加入 NEt₃ (2. lmL, 15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔（1. ²mL， 12mmol) 和对曱氧基苄基保护的亚氨（ I ) (3. 69g, lOmmol) ₀ 混合物 25°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（95% 产率， 99. 3%ee)，水相用氢氧化钠中和后回收配体。实施例 19

DPC961 的制备

对甲氧基苄基保护的 DPC961 (2mmol)溶于 10% aqueous CH₃CN (10raL) , 加入硝酸传铵（4. 4g， 8mmol)。 25°C反应 4小时。体'系用水稀释乙酸乙酯萃取。浓缩后得 DPC961 ( 80%产率）实施例 20

环丙基乙炔对亚氨的加成

25°C下，氨基醇配体（1R, 2R) - 3-叔丁基二曱基硅氧基 - 2- ^二曱氨基- 1-对硝苯基 - 1-丙醇（3. 54g， l Ommol)和 Zn (OTf) ₂ (3. 6g, l Ommol)溶于曱苯（lOmL)中。再加入 NEt₃ (2. IraL, 15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔（1. 2mL, 12mmol) 和对曱氧基苄基保护的亚氨（I ) (3. 69g, l Ommol) ₀ 混合物 25°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（72%产率， 99. l%ee) . 实施例 21

环丙基乙快对亚氨的加成

25°C下，氨基醇配体（1R, 2R) - 3-三苯基曱氧基 -2 二甲氨基 -卜对硝苯基- 丙醇（4. 82g, l Ommol) 和 Zn (OTf) ₂ (3. 6g, l Ommol) 溶于甲苯（l OmL)中。再加入 NEt₃ (2. lmL, 15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔（1. 2mL, 12mmol) 和对甲氧基苄基保护的亚氨（I ) (3. 69g, 10IMIO1)。混合物 25°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（76% yield, 98. 0%ee) . 实施例 22

环丙基乙炔对亚氨的加成

25°C下，氨基醇配体（1R, 2R) - 3-三苯基曱氧基 -2 - 苄基- ^甲基氨基 -1-对硝苯基 - 1-丙醇（5. 58g, lOmmol)和 Zn (OTf) ₂ (3. 6g, lOmmol)溶于曱苯（l OmL)中。再加入 NEt₃ (2. lmL, 15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔（1. 2mL， 12mmol) 和对曱氧基苄基保护的亚氨（I ) (3. 69g， l Ommol)。混合物 25°C下反应 10hr。饱和氯化铵水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品 (80% yield, 51. 0%ee) . 实施例 23

环丙基乙炔对亚氨的加成 25°C 下，氛基醇配体（1R, 2R) -3-三苯基甲氧基 -2-^·苄基- 甲基氨基- 1-对硝苯基 - 1-丙醇（5. 58g, 10應 ol) 和 Cu (0Tf) ₂ (3. 6g, 10細 ol)溶于甲苯（l OmL)中。再加入 NEt₃ (2. ImL, 15mmol) ₀ 一小时后加入环丙基乙炔（1. 2mL， 12腿 ol) 和对曱氧基苄基保护的亚氨（I ) (3. 69g, 10IMO1)。混合物 25°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（68%产率， 98. 0%ee) 实施例 24

环丙基乙; 亚氨的加成

25°C下，氨基醇配体（1R， 2R) - 3~*L丁基二甲基硅氧基- 2- 二甲氨基- 1-对硝苯基-卜丙醇（35½g, lmmol) 和 Zn (OTf ) ₂ (0. 36g, Immol) 溶于甲苯（10mL)中。再加入 NEt₃ (0. 21mL, 1. 5mmol) 。一' j、时后加入环丙基乙炔（1. 2mL, 12mmol) 和对曱氧基苄基保护的亚氨（I ) (3. 69g, 10mmol) _o 混合物 25°C下反应 10hr。杵檬酸酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品。 (75% 产率, 8. l%ee) . 实施例 25

环丙基乙炔对亚氨的加成

25°C 下，氨基醇配体（1R, 2R) -3-三苯基甲氧基 -2- J¥"苄基- ^甲基氨基 - 1-对硝苯基 - 1-丙醇（558mg， lmmol) 和 Cu (0Tf) ₂ (0. 36g, lmmol)溶于甲苯（10mL)中。再加入 NEt₃ (0. 21mL, 1, 5IMO1) 。一' j、时后加入环丙基乙炔（1. 2mL, 12mmol) 和对甲氧基苄基保护的亚氨（I ) (3. 69g, 10mmol)。混合物 25°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品 (67% yield, 45%ee) 。实施例 26

叔丁基乙快对亚氨的加成

25°C 下，氨基醇配体（1R, 2R) -3 -叔丁基二甲基硅氧基- 2- ^二甲氨基- 1 -对硝苯基 -1 -丙醇（3. 54g, l Ommol) 和 Zn (OTf) ₂ (3. 6g, l Ommol) 溶于曱苯（l OmL)中。再加入 HN/Pr₂ (². OmL)。一小时后加入叔丁基乙炔（1. 3mL, 12mmol) 和对甲氧基苄基保护的亚氨（I ) (3. 69g, lOmmol)。混合物 25°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（45% yield, 96. 5°/»ee) . 实施例 27

环丙基乙; "亚氨的加成

25°C下，氨基醇配体（1R, 2R) -3-叔丁基二甲基硅氧基 -2- A ^二甲氨基- 1-对硝苯基 -1-丙醇（3. 54kg, lOmol) 和 Zn (OTf) ₂ (3. 6kg, lOmol) 溶于曱苯（10L)中。再加入三乙氨（2. 0L， 15mol)。一小时后加入环丙基乙炔（1. 2L, 12mol) 和对甲氧基苄基保护的亚氨（I ) (3. 69kg, l Ommol) ₀ 混合物 25°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（90. 9% yield, 99. l ee) 实施例 28

苯乙炔对亚氨的加成

25°C 下，氨基醇配体（1R, 2R) -3-叔丁氧基- 甲氨基 -1-对硝苯基 -1-丙醇 (2. 96g, l Ommol)和 Zn (OTf) ₂ (3. 6g, l Ommol)溶于 THF (1 OmL)中。再加入 NEt₃ (2. ImL, 15mmol)。一小时后加入苯乙炔（1. ImL, 12删 ol) 和对曱氧基苄基保护的亚氨（ I ) (3.69g, lOmmol) ₀ 混合物 ²⁵°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（91 % y i e 1 d, 99.0%ee) . . 实施例 29

环丙基乙炔对亚氨的加成

25°C下，氨基醇配体（1R， 2R)- 3-叔丁基二曱基硅氧基 - 二曱氨基- 1-对硝苯基 - 1-丙醇（3.54g, lOmmol)和 Zn (OTf ) ₂ (3. g, lOmmol)溶于曱苯（lOmL)中。再加入 NEt₃ (2. lmL, 15mmol)。一'■!、时后加入环丙基乙炔（1.2mL, 12mmol) , 混合物 50°C反应 2hr 再到 25度，再加入对甲氧基苄基保护的亚氨（ I ) (3.69g, lOmmol)。混合物 25°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（81% yield, 97. l%ee) . 实施例 30

环丙基乙块对亚氨的加成

25°C下，醇配体（1R, 2R)—3 又丁基二曱圭 M~-2-V，二甲 1-对硝苯基 -1- 丙醇（3.54g, lOmmol) 和 ZnBr₂ (2.3g， 10隨 ol)溶于甲苯（10mL)中。再加入 NEt₃ (2.1 mL, 15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔（1.2mL, 12ramol) , 混合物 50°C反应 2hr再到 25 度，再加入对甲苄基保护的亚氨（I) (3.69g, lOmmol)。混合物 25°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有目合并干燥后浓缩得产品（31% yield, 63. l%ee)。实施例 31

环丙基乙快对亚氨的加成

25°C下，醇配体（1R， 2R)- 24又丁氧 - 2- , 二曱氨基-卜对硝苯基— 2-氣基乙醇（3. lg, lOmmol) 和 Zn(0Tf)₂ (3.6g, 10唧 ol)溶于曱笨（lOmL)中。再加入 NEt₃ (2. lmL, 15讓 ol)。一小时后加入环丙基乙炔（1· ²mL, 12隱 ol) 和对曱氧基苄基保护的亚氨（ I) (3.69g, 10圏 ol)。混合物 25°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（95%产率， 99.3%ee) ， 7j相用氢氧化钠中和后回收配体。实施例 32

环丙基乙炔对亚氨的加成

25°C 下，氨基醇配体（1R, 2R)- 2-羧基- 2- 二曱氨基 -1-对硝苯基 -2-氨基乙醇 (2.5g, lOmmol)和 Zn (OTf) ₂ (3.6g, lOmmol)溶于曱苯（lOmL)中。再加入 NEt₃ (2. lmL, 15隱 1)。一小时后加入环丙基乙炔（1.2mL, 12mmol) 和对曱氧基苄基保护的亚氨（ I ) (3.69g， lOmmol)。混合物 25°C下反应 10hr。饱和杵檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（95%产率， 90.3°/»ee), 水相用氢氧化钠中和后回收配体。实施例 33

环丙基乙快对亚氨的加成

25°C 下，氨基醇配体（1R, 2R)-2-甲基二曱氨基- 1-对硝苯基- 2-氨基乙醇 (2.3g, lOmmol)和 Zn (OTf) ₂ (3.6g, lOmmol)溶于曱苯（lOmL)中。再加入 NEt₃ (2. lmL, 15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔（1.2mL, 12ramol) 和对甲氧基苄基保护的亚氨（ I ) (3.69g, lOmmol)。混合物 25°C下反应 10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品（95%产率， 60.5%ee), 水相用氢氧化钠中和后回收配体。

Claims

1. 一种不对称合成如下结构的手性化合物的工艺

其中 Y 为氢，单取代或多取代的拉电子或给电子基团， Y位于苯环的邻，间或对位； P 为氢或氨基保护基；

为含氟烷基；利

R 为三烷基硅基，垸基，环烷基或芳基；

R⁵ 为羟基时 R⁶ 为氢，或者 R⁵和 R⁶ 可以成为 -HNCO-; 其特征是包括如下步骤：

(a) 将手性配体（1R, ²R) -²- 取代- 1- (取代苯基) - 取代- 2-氨基乙醇或其对映体, 如下结构

或

其中 R¹, R² 为氨基保护基， R³ 为垸基,烷氧基取代的垸基，硅氧基取代的烷基,羧基, 院氧羰基，羟甲基，环垸基，芳基或 CH₂0R⁴,其中 R⁴ 为氧保护基，

Z 为氢，单取代或多取代的拉电子或给电子基团， Z位于苯环的邻，间或对位与端块和一种 Zn (I I) , Cu (I I) 或 Cu (I)盐混合于有机溶剂中，加入有机碱，所述端块为 H 二 -R, R 如前所述，

(b) 在 (a)步混合液中加入如下结构的反应物

或者如下结构的反应物

得到产物，其中 P, Rf, Y 如前所述;

2. 如权利要求 1所述工艺，其特征是用于不对称合成如下结构的手性化合物或其对映体

包括如下步骤

(a) 将手性配体（1R, ²R) - ²- 取代- 1- (取代苯基) - ²-取代- ²-氨基乙醇，如下结构,

其中 R¹, R² , R³ 和 Z如权利要求 1所述，或其对映体，

与端炔和一种 Zn (II) , Cu (II) 或 Cu (I)盐混合于一种有机溶剂中，再加入有机碱, 端炔为 I I = R, R如权利要求 1所述；

(b)在 (a)步混合液中加入如下结构的反应物

得到产物，其中 Y, P, Rf 如权利要求 1所述；

3. 如杈利要求 2所述工艺，其特征是所述手性配体为（1R， 2R ) -2-N，N-取代 -1- (取代苯基) -3-氧取代 - 1 -丙醇，如下结构

其中 R¹, R² , R⁴ 和 Z如权利要求 1所述，或其对映体。

4. 如杈利要求 1所述工艺，其特征是用于不对称合成如下结构的手性化合物

或

包括如下步驟：

(a)将手性配体如下结构

其中 R¹, R²， R³,Z如权利要求 1所述，或其对映体；

与端炔和 Ζη(Π)盐或 Cu 盐混合于一种非质子溶剂中，再加入有机碱，端炔为

II 二 F!, R 如杈利要求 1所述；

(b)在（a)步混合液中加入如下结构的反应物

得到产物，其中 Y; P, Rf 如杈利要求 1所述;

5. 如杈利要求 1 所述工艺，其特征是 R¹, R²是垸基，取代烷基、苄基，取代苄基或三垸基硅基，所述取代基是苯基，萘基，由素，硝基，羟基， C Cs羟垸基、 d~ C₄垸基， d-C ^氧基或 CN,或者 R¹, R²可以成环 - (CH₂)J(CH₂)„-，其中 X可以为 CH₂, 0 或 NH; n,m为 1到 6的整数，

P为氢，垸基，取代烷基，苄基，取代苄基或三烷基硅基，所述取代基为苯基，萘基，卤素，硝基，羟基 '

R⁴ 为烷基，取代垸基，苄基，取代苄基或三垸基硅基，所述取代基为苯基，萘基，卤素，硝基，羟基， ~(；₃羟烷基、 d~C₄烷基， d~C₃烷氧基或 CN;

拉电子基团是卤素， N0₂, CF₃, CH₃S0₂, CH₃CH₂S0₂， PhCH₂0C0, 或 AcO, 给电子基团为（^~(₃垸氧基， OH, Me₂NCH₂CH₂0, Et₂NCH₂CH₂0, NH₂, d~C₄垸基.

6. 如杈利要求 1所述工艺，其特征是 R¹ 和 R²为（^~(：₂。垸基， d~C₂。取代烷基，苄基，取代苄基或三烷基硅基，取代基为苯基，萘基，卤素，硝基,羟基，（^~(：₃羟烷基，（^~(₂。烷基， d~C₃烷氧基或 CN; 或者 R¹, R²可以为 -(CH₂)„X(CH₂)_m - , 其中 X 可以为 CH₂, 0 或 n，m为 1到 6 的整数；

R³为 ~(：₂。垸基； d~C₂。烷氧基或硅氧基取代的烷基,羧基， d- C₂。垸氧羰基，羟甲基， C₃~C₂。环垸基，芳基或 CH₂OR⁴,其中为 d~C₂。烷基， d~C₂。取代垸基，苄基或取代苄基，取代基为苯基，萘基，卤素，硝基,羟基，（^~(₃ 羟烷基， d~ C₄ 烷基， d~C₃垸氧基或 CN;

Z为 H, F, CI, Br, I, CH₃S0₂ OH, PhCH₂0, AcO, MeO, EtO, Me₂NCH₂CH₂0, Et₂NCH₂CH₂0, PhCH₂0C0, i-Bu, /- Pr, NH₂, 或 N0₂

P为氳， d~C₂。垸基， d~C₂。取代烷基，苄基，取代苄基或三烷基硅基，取代基为苯基，萘基，卤素，硝基,羟基， ~(₃羟烷基，烷基， d~C₃烷氧基或 CN;

Y为 H, F， CI, Br, I， CH₃S0₂ OH, PhCH₂0, AcO, MeO, EtO, Me₂NCH₂CH₂0, Et₂NCH₂CH₂0, PhCH₂0C0, ί-Bu, i-Pr, NH₂, 或 N0₂

Rf 为 C, ~ C₂„含氟垸基；

R 为 d~C₂。三烷基硅基, d~C₂。垸基， C₃~C₂。环烷基或芳基;

7. 如杈利要求 1所述工艺，其中 R¹ 和 R² 为（^~(₄ 烷基，三苯甲基,叔丁基二甲基硅基，苄基, d-C₄烷基取代的苄基;对甲氧基苄基，对硝基苄基，对氯苄基， 2, 4- 二氯苄基， 2, 4-二甲氧基苄基，或者 R¹, R²环化为 -(CH₂)₂0(CH₂)₂- , - (CH₂) ₂N (CH₂) ₂ - - (CH₂) 5- 或 "(CH₂) ₆-;

R³为 C,~C₄烷基， ~(^烷氧基或硅氧基取代的烷基，羧基， d~C₄烷氧教基，羟甲基， C₃~C₆ 环垸基，芳基或 CH₂OR⁴, 其中 R⁴ 为 d~C₄ 烷基，三苯甲基,叔丁基二甲基硅基，苄基，（ ^垸基取代的苄基;对甲氧基苄基，对硝基苄基，对氯苄基, 2, 4 -二氯苄基， 2, 4-二甲氧基苄基，或三烷基硅基；

Ζ为 Η, F, CI, Br, I， CH₃S0₂ OH, PhCH₂0, AcO, MeO, EtO, Me₂NCH₂CH₂0, Et₂NCH₂CH₂0, PhCH₂0C0， ί-Bu, /-Pr, NH₂, 或者 N0₂;

P 为戴，烷基，三苯甲基，叔丁基二甲基硅基，苄基， d-C₄烷基取代的苄基;对甲氧基苄基，对硝基苄基，对氯苄基， 2, 4 -二氯苄基， 2, 4-二甲氧基苄基; Y 为 H, CI, Br, CH₃S0₂, CH₃CH₂S0₂, N0₂或 F;

Rf 为 d ~ C, 含氟烷基；

R为 C^ 垸基， C₃~C₆环烷基或芳基，所述芳基为苯基，萘基，呋喃，噻吩，吡咯; 卤素为氟，氯，溴， .

8. 如杈利要求 1所述工艺，配体：锌或铜盐：有机碱：底物酮或亚氨的反应摩尔配比为 0.1— 3 ： 0.1-3 ： 1—4 : 1

9. 如权利要求 1所述工艺，锌盐选自 ZnCl₂, ZnBr₂, ZnF₂, Znl₂, Zn (OTf ) ₂, CuCl₂, CuBr_2;

Cu (OTf ) ₂, CuCl, CuBr, Cu(OTf).

10.如杈利要求 1所述工艺，有机碱选自 MeN(iPr)₂, HNEt₂₎ N(/Pr) _h 吡啶， NEt₃,哌啶， BtN( Pr)₂, Bu₃N.

11.如权利要求 1所述工艺，反应温度为 0- 100°C

12.如权利要求 1所述工艺，反应温度为 0- 50°C.

13.如权利要求 1所述工艺，有机溶剂选自 THF, 二氧六环， Et₂0,苯,单或多取代的烷基苯， DME, 甲苯,正己烷, CH₂C1₂ 和环己烷，或者它们的混合物.推荐溶剂为甲苯.

14.如权利要求 1所述工艺，反应结束用质子源淬灭反应得产物。

15.一种不对称合成如下结构的手性化合物

或如下结构手性化合物的工艺

包括如下步骤：

(a)将 0.1-3摩尔当量如下结构的化合物（1R,²R)- ²- 取代 -1- (取代苯基) - ³-氧取代- 1-丙醇，

其中 R¹, R², R⁴, Z 如权利要求 1所述，

与 0.1~ 3摩尔当量的环丙基乙炔及 0.1-3摩尔当量的 Ζη (Π), Cu(I)或 Cu(II)盐混合于有机溶剂中，加入 1-4 摩尔当量的有机碱；

(b)在步骤 (a)的混合液中加入 1.0 摩尔当量的如下结构的反应物

或者如下结构的反应物

于 0- 50°C反应 1- 20hr.

(c)加入质子源淬灭反应； '

(d)得到产物，

16.一种手性氨基醇配体，其特征是具有如下结构的化合物或其对映体

其中 R¹, R² 为氨基保护基， R⁴为氧保护基； Z 为单取代或多取代拉电子或给电子基团；

并且当 Z 为苯基 4位 N0₂ 取代， R¹ 为 N=0， R² 为 C0CH₃时， R⁴ 仅为垸基，取代烷基，苄基，或三烷基硅基；

当 Z为苯基 4位 N0₂取代， R¹, R²为甲基时，配体仅为 (1R, 2R)- 2- 二甲基 - 1- (4- 硝基苯基)- 3-^ 取代 -1_丙醇；

当 Z 为苯基 4位 0CH₃取代， R¹, R²为甲基时， R⁴仅为烷基,取代垸基，苄基,取代苄基;所述取代基为苯基，萘基，卤素，硝基,羟基， d~C₃羟烷基， d~C₄烷基, d~C₃ 烷氧基或 CN; '

17.如权利要求 15所述的配体，其特征是具有如下结构或其对映体

其中 R¹, R², 如权利要求 15所述

18.如杈利要求 15所述的配体，其特征是具有如下结构

19.如权利要求书 15所述的配体，其特征是其'中 R¹和 R²为垸基，取代垸基，苄基，取代苄基或三垸基硅基，取代基为苯基，萘基，素，硝基，羟基， d- (₃羟垸基， d~C₄垸基, C-C₃垸氧基；或者 R¹, R² 可以为 -(CH₂)_nX(CH₂)_ra - ，其中 X可以为 CH₂, 0 或 NH; n,m 为 1到 6的整数;

R⁴为烷基取代垸基，苄基或取代苄基,取代基为苯基，萘基，由素，硝基,羟基， C-C₃ 羟垸基，垸基， C-C₃垸氧基或 CN;

拉电子基团为卤素， N0₂, CF₃， CH₃S0₂, CH₃CH₂S0₂, PhCH₂0C0 or AcO. 给电子基团为 C,~C _¾氧基， OH, Me₂NCH₂CH₂0, Et₂NCH₂CH₂0, NH₂, d~C₄烷基；

并且当 Z为苯基 4位硝基取代， R¹ 为 N=0, R²为 C0CH₃时， R⁴仅为烷基，取代烷基，苄基，取代苄基，或三烷基硅基；

当 Z苯基 4位硝基取代， R¹, R²为 CH₃时，配体仅为（1R， 2!0-2- 二甲基-1-(4- 硝基苯基)- 3- 丙醇；

当 Z 为苯环 4位甲氧基取代， R'， R² 为曱基时， R⁴ 仅为烷基，取代烷基，苄基，取代苄基；

20.如权利要求 15所述的配体，其特征是 R¹和 R²为 d- C₂。烷基， d- C₂。取代垸基，苄基，取代苄基或 c「c₂。三烷基硅基，取代基为苯基，萘基，素，硝基，羟基， d-C₃羟垸基， d-C₄烷基, d-C₃烷氧基或 CN; 或者 R¹, R²可以为 - (CH₂)„X (CH - , 其中 X为 C ， 0 或 NH; n, m 为 1到 6的整数；

R⁴ 为 C「 C₂。垸基， d- C₂。取代垸基， .苄基，取代苄基或三烷基硅基，取代基为苯基，萘基，；卤素，硝基，羟基， C「 C₃ 羟垸基， d- C₄垸基， Cr C₃ 垸氧基或 CN; Z为 F, CI , Br, I, CH₃S0₂ OH, PhCH₂0, AcO, MeO, BtO, Me₂NCH₂CH₂0, Et₂NCH₂CH₂0, PhCH₂0C0, ί-Bu, i-Pr, 肌， N0₂;

并且当 l为苯环 4-位 N0₂取代， R¹ 为 N==0, R²为 C0CH₃时， R⁴仅为烷基，取代烷基苄基或取代苄基，或三烷基硅氧基；

当 Z 为苯环 4 位硝基取代， R¹, R² 为甲基时，配体仅为（1R, 2R) -2- , ^二甲基 -1- (4-硝基苯基）- 3- - 1-丙醇；

当 Z 为苯环 4为甲氧基取代， R¹, R² 为甲基时， R⁴ 仅为烷基,取代烷基,苄基，取代苄基，取代基为苯基，萘基, 素，硝基，羟基, C「C₃羟垸基， d- C₄烷基， C -C₃ 烷氧基或 CN;

21.如杈利要求 15所述的配体，其特征是其中 R¹和 R²为 d- C₄烷基，三苯甲基，叔丁基二甲基硅基,苄基， d- ( ₄垸基取代的苄基；对甲氧苄基，对硝基苄基，对氯苄基； 2， 4-二氯苄基； 2, 4-二甲氧基苄基；

R⁴ 为 d-C₄ 烷基,三苯甲基，叔丁基二甲基硅基，苄基， d- C₄烷基取代的苄基；对甲氧苄基；对硝基苄基，对氯苄基； 2, 4 -二氯苄基； 2, 4 -二甲氧基苄基； Z为 F, CI, Br, I, CH₃S0₂ OH, PhCH₂0, AcO, MeO, EtO, Me₂NCH₂CH₂0, Et₂NCH₂CH₂0, PhCH₂0C0, ί-Bu, i-Pr, NH₂₎ 或 N0₂;

并且当 Z 为苯环 4位 N0₂取代， R¹ 为 N=0, R² 为 C0CH₃时， R⁴仅为垸基，取代烷基，节基，取代节基,或三烷基硅基；

当 Z 为苯环 4位 N0₂取代， R¹, R² 为甲基时，所述的配体仅为（1R, 2R) - 2- 二甲基 -1- (4-硝基苯基）-3- - 1-丙醇；

当 Z 为苯环 4位甲氧基取代， R¹, R² 为甲基时， R⁴仅为烷基,取代垸基,苄基，取代苄基。