WO2004096828A2 - Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroïdes - Google Patents

Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroïdes Download PDF

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WO2004096828A2
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 19-nor-steroid compounds, as well as the intermediate compounds prepared during the implementation of this process.
  • Osteoporosis is a bone disease that affects 50 million people worldwide, most notably women. Its development is linked to age and most often begins after menopause. This disease is characterized by a reduction in bone density, leads to deformations, vertebral compression and ultimately spontaneous fractures. Osteoporosis therefore represents a serious public health issue.
  • the main treatment consists of a regular intake of estrogens which reduces bone loss, which however can be accompanied by certain side effects (bleeding, hot flushes, - risk of breast cancer ). A new one. series of molecules called SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) allows the treatment of 1 Osteoporosis while avoiding some of the side effects.
  • SERM Selective Estrogen Receptor Modulator
  • the object of the present application is the development of a new process for the preparation of a key intermediate (compound of formula I) in the synthesis of certain estrogen derivatives having dissociated activity.
  • Z represents a linear alkyl radical or an R 4 group:
  • n is an integer from 2 to 8
  • Ri and R 2 represent a benzyl group or a linear, branched or cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms
  • Ri and R 2 form together with the nitrogen atom which carries them., a. heterocyclic. from 5 to 6 saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic links possibly containing from 1 to 3 additional heteroatoms and optionally attached to another cycle,
  • A represents a keto function or a CH — X group, X representing a halogen atom,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a group protecting the hydroxy function, comprising the following steps; a) the mixture of the compounds of formulas (Illa) and (Illb) is subjected:
  • K K representing a keto protected function in particular in the form of a ketal, thioketal or mixed ketal, to an alkylation reaction with an organocuprate derivative derived from an organometallic of formula R 5 MgHal or R 5 Li, Hal being an atom d halogen and generated catalytically or stoichiometrically, in which R 5 represents the group:
  • a subject of the invention is also a process for the preparation of compounds of general formula (I):
  • n is an integer from 2 to 8
  • Ri and R 2 represent a benzyl group or a linear, branched or cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms
  • Ri and R 2 form together with the nitrogen atom which carries them a 5 to 6-membered heterocycle, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic optionally containing from 1 to 3 additional heteroatoms and optionally attached to another cycle,
  • A represents a keto function or a CH — X group, X representing a halogen atom, R 3 represents a hydrogen atom or a group protecting the hydroxy function, comprising the following steps; a) the compound of formula (Illb) is subjected:
  • IIIb K representing a keto protected function, in particular in the form of a ketal, thioketal or mixed ketal, to an alkylation reaction with an organocuprate derivative derived from an organometallic of formula R 5 MgHal or R 5 Li,
  • Hal being a halogen atom and generated catalytically or stoichiometrically, in which R 5 represents the group
  • R 3 being as defined above.
  • the group (ZO-) can be in ortho, meta, or para position.
  • linear alkyl radical which Z may represent mention may be made of methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl radicals.
  • the linear alkyl radical which Z can represent is preferably methyl.
  • a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms which may be represented by R 1 and R 2
  • the preferred alkyl radicals are methyl and ethyl.
  • cyclic alkyl radical which R 1 and R 2 may represent
  • alkenyl radical which R 1 and R 2 may represent
  • alkenyl radicals which R 1 and R 2 may represent
  • alkynyl radicals mention may be made of the propargyl radical.
  • these alkenyl or alkynyl radicals contain at least 2 carbon atoms and are linked to the nitrogen atom via a -CH 2 - group.
  • heterocycles which Ri and R 2 can form together with the nitrogen atom to which they are linked
  • mono or bicyclic heterocycles optionally containing another heteroato chosen from oxygen and nitrogen
  • unsaturated heterocycles pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl, furazolinyl, pyrazolinyl.
  • saturated heterocycles morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl. It will preferably be the group:
  • halogen atom which Hal may represent
  • halogen atom which X can represent mention may be made of chlorine, bromine, iodine, fluorine. It is preferably fluorine.
  • R 3 As an example of a protective group which R 3 may represent, there may be mentioned in particular a (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl-CO- group such as CH 3 CO or benzoyl, benzyl TM , phenyl- (Ci-C 6 ) -alkyl such as- benzyl, - as well as all the protective groups known to those skilled in the art, for example those described in Greene, uts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley & sons, 1999
  • R 3 by way of protective group, is an acyl group.
  • K is a cyclic ketal, and in particular a group 3, 3-ethylenedioxy.
  • the invention more particularly relates to a process for the preparation as defined above, of compounds of general formula (I) in which A is a keto function, comprising the following steps; a) subjecting a compound of formula (II):
  • K K representing a protected keto function in particular in the form of a ketal, thioketal or mixed ketal, to the action of an epoxidation reagent in order to obtain the mixture of the alpha and beta isomers of formulas (III ′ a) and (Ill'b):
  • the invention more particularly relates to a process for the preparation as defined above, of compounds of general formula (I) in which A is a keto function, comprising the following steps; a) subjecting a compound of formula (II):
  • K K representing a protected keto function in particular in the form of “ ketal ” , of ⁇ thioketal- or of mixed ketal, - to the action of an epoxidation reagent in order to obtain the beta isomer of formula (III 'b):
  • the epoxidation reaction is a classic reaction which is carried out according to methods known to those skilled in the art. It can be carried out in particular in the presence of hexachloroacetone, dichloromethane and hydrogen peroxide.
  • the alkylation reaction with an organocuprate derivative derived from an organometallic of formula R 5 MgHal or R 5 Li, Hal and R 5 being as defined above, is carried out according to the conventional methods known to those skilled in the art.
  • the deprotection reaction which makes it possible to obtain the compounds of formulas (Va), (Vc), or (Vb) is carried out according to the conventional methods known to those skilled in the art.
  • the deprotection agent used is in particular an agent allowing acid hydrolysis, such as hydrochloric acid or perchloric acid.
  • the aromatization reaction is a conventional reaction which is carried out in particular according to the methods described in EP 298,020.
  • This aromatization can be carried out by catalysis with palladium, or preferably in the presence of acetyl bromide and acetic anhydride.
  • the deprotection of the acetyl group in 3 formed where appropriate is generally carried out in the presence of a strong base, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, in an alcohol, such as methanol or ethanol. It is preferably carried out in the presence of sodium hydroxide in methanol.
  • a strong base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • the salification reaction is carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the invention particularly relates to a process as defined above, characterized in that the alkylation reaction is accompanied by an enolization reaction of the keto function in position 17.
  • the enolization reaction is carried out according to conventional conditions known to those skilled in the art. It is carried out in particular by the action of an additional equivalent of a Grignard reagent.
  • the subject of the invention is very particularly a process as defined above, characterized in that the compounds of formulas (III ′ a) and (III ′ b) are treated with a silylating agent in the presence of a base, in order to obtain the mixture of silylated enols of formulas (IVa) and (IVb):
  • Ra, Rb and Rc which are identical or different, represent an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, or a phenyl radical, which is reacted with an organocuprate derivative as defined above, the binding being carried out at the level phenyl, in order to obtain the compounds of formulas (IVa) and (IVb) which are isolated or not isolated:
  • the subject of the invention is very particularly a process as defined above, characterized in that the compound of formula (III′b) is treated with a silylating agent in the presence of a base, in order to obtain the silylated enol of formula (IVb):
  • Ra, Rb and Rc which are identical or different, represent an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, or a phenyl radical, which is reacted with the organocuprate derivative as defined above, the binding being carried out at phenyl, in order to obtain the compound of formula (IVb) which is isolated or not isolated:
  • silylation agent mention may be made of all agents capable of silylating enols or enolates known to a person skilled in the art and cited in the monograph Van Look, G.; Simchen, G.; Heberle, J., Silylating Agents; Fluka Chimica, Fluka Chemie AG; Buchs, Switzerland, 1995. It may preferably be chlorosilane, such as trimethylchlorosilane.
  • This silylation reaction is generally carried out in the presence of a strong base such as Li-HMDS ((Me 3 Si) 2 N-Li), or LDA ((iPr) 2 N-Li).
  • the solvents used are known to those skilled in the art for this type of reaction. Avoid protic or insoluble solvents.
  • the silylation reaction will be carried out with ClSiMe 3 in the presence of LDA or of Li-HMDS in a mixture of THF and of solvents of the pentane, hexanes, cyclohexane, heptane, toluene type.
  • the alkylation reaction by coupling the organometallic of formula R 5 MgHal or R 5 Li with the silylated derivatives of formulas (IVb) and / or (IVa) is carried out according to the conventional conditions known to those skilled in the art.
  • the invention more particularly relates to a method as defined above characterized in that the silylated derivative is a trimethylsilyl derivative which makes it possible to obtain the silylated enols of formulas (IVb) and / or (IVa) in which Ra, Rb and Rc are identical and represent a methyl.
  • K represents a keto protected function in the form of a cyclic ketal, such as 3, 3-ethylenedioxy.
  • the invention more particularly relates to a process as defined above characterized in that (ZO-) is in the para position and Z represents a group R 4 , with n equal to 2.
  • a more particular subject of the invention is a process as defined above, characterized in that R 1 and R 2 are identical and represent a linear alkyl group, such as the methyl or ethyl radicals.
  • the invention particularly relates to a process as defined above, characterized in that (ZO-) is in the meta or para position, and Z represents a linear alkyl radical, such as the methyl radical.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation as defined above of compounds of formula (I) as defined above in which A represents a CH — X group and Z represents a group R 4 , comprising the following steps; a) subjecting a compound of formula (II):
  • K K representing a protected keto function in particular in the form of a ketal, thioketal or mixed ketal, to the action of a keto reducing agent at 17 in order to obtain a compound of formula (VII):
  • halogenation reaction which follows is carried out in particular with reagents such as XS0 2 C 4 F 9 in the presence of a hindered base such as DBU (diazabicycloundecene), X is preferably fluorine.
  • reagents such as XS0 2 C 4 F 9 in the presence of a hindered base such as DBU (diazabicycloundecene)
  • X is preferably fluorine.
  • Other methods known to those skilled in the art can also be used.
  • the halogenation reaction can in particular be carried out in presence of perfluorobutane sulfonyl fluoride, hydrofluoric acid / triethylamine ( ⁇ HF) 3 , TEA) complex and DBU.
  • the alkylation reaction with an organocuprate derivative derived from an organometallic R 5 MgHal or RsLi, Hal and R 5 being as defined above, is carried out according to the conventional methods known to those skilled in the art.
  • the aromatization reaction followed by the saponification reaction is carried out according to conventional methods as described in European patent 0097572.
  • This aromatization can preferably be carried out in the presence of acetyl bromide and acetic anhydride.
  • the deprotection of the acetyl group formed is generally carried out in the presence of a strong base, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, in an alcohol, such as methanol or ethanol.
  • K represents a protected keto function in the form of a cyclic ketal, such as 3,3-ethylenedioxy.
  • the invention more particularly relates to a process as defined above characterized in that X represents a fluorine atom.
  • the invention particularly relates to a process as defined above characterized in that Ri and R 2 form together with the nitrogen atom to which they are linked a group
  • n is equal to.
  • the compounds of formula (II) are compounds known or readily accessible to those skilled in the art.
  • the compounds of formulas (Illa) and (Illb) are known compounds.
  • the subject of the invention is also, as new intermediate products,
  • the invention more particularly relates to, as new intermediate products
  • the subject of the invention is also, as compounds new intermediaries,
  • Stage a 3,3-ethylenedioxy-5 (10) -êpoxy-estr-9 (11) -ene- 17-one (mixture approximately 2/1 of 5 (10) -alpha and 5 (10) -beta isomers ).
  • Stage b Silylated enol ether: 3.3 ethylenedioxy-5,10- epoxy-17-trimethylsilyloxy-estra-9 (11), 16 (17) -diene (mixture approximately 2/1 of isomers 5, 10- alpha and 5,10-beta).
  • N-Butyllithium (17% solution in cyclohexane; 68 g; 1.2 eq.) was added in 30 min to a solution under stirring of diisopropylamine (M: 101.2; d: 0.714; 30 ml; 1.4 eq.) in anhydrous THF (100 ml), at -10 ° C.
  • the solution of lithiated amide of diisopropylamine thus obtained was added for 30 min at around 0 ° C. to a solution of epoxide prepared in stage A (50 g; 0.151 mol) in THF (150 ml), and the mixture was stirred for 5 min at around 0 ° C.
  • Trimethylchlorosilane (M: 108.6; d: 0.856; 27 ml; 1.4 eq.) was added for 15 min at 0 ° C, and the mixture was stirred for 1 h at 0 ° C.
  • Methanol (M: 32; d: 0.792; 5 ml; 0.8 eq.) was added at around 0 ° C and the medium was stirred for 30 min at around 10 ° C and then poured into the stirred mixture of sodium dihydrogen phosphate dihydrate (M: 156; 26 g; 1.1 eq.), Water and toluene.
  • Stage c mixture of 11- (4- (2- (diethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-5 (10), 9 (11) -diene-3, 17 -dione and 11- alpha- (4- ( 2- (diethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-4, 9-diene-3, 17 -dione.
  • Stage c mixture of 11-beta- (4- (2- (diethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-4, 9-diene-3, 17-dione, of 11- (4- (2-
  • the mixture is cooled to 0-5 ° C and 36% hydrochloric acid (45 ml; 6 eq.) Is added over 45 min.
  • the two-phase medium is stirred vigorously for 1.5 h at 0 ° C., then diluted with water (150 ml).
  • the organic phase is decanted and washed with ea.
  • the organic phase is neutralized by washing with a solution saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (150 ml), washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo.
  • Stage d mixture of 3-acetyl-11-beta hydrochloride (4- (2- (diethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-1, 3,5 (10) -trien- 17-one and hydrochloride of 3 -acetyl-ll- (4- (2- (diethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-3,5 (10), 9 (11) -trien- 17-one.
  • Stage e 3-acetyl-ll-beta- (4- (2- (diethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-3, 5 (10), 9 (11) -trien-17-one.
  • Stage f 11-beta-(4- (2- (diethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-1, 3,5 (10) -trien-3-ol-17-one hydrochloride.
  • Example 2 ll ⁇ - (4- (2- (diethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-1,3, 5 (10) -trien-3-ol-17-one hydrochloride.
  • S tade c mixture of 11-beta- (4- (2- (diethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-4, 9-diene-3, 17-dione, of 11- (4- (2- (diethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-5 (10), 9 (11) -diene- 3,17-dione and 11-alpha- (4- (2- (diethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-4, 9- diene-3, 17-dione.
  • the mixture of epoxides (stage A) (50 g; 0.151 mole) dissolved in THF (300 ml) is added for 30 min at around 20 ° C to the suspension.
  • the mixture is stirred for 1 hour at 20 ° C., then poured into a mixture of ammonium chloride (125 g) in water (600 ml). Extraction is carried out with dichloromethane.
  • the organic phase is then washed with water and concentrated in vacuo. Dichloromethane (600 ml) and water (125 ml) are added.
  • the mixture is cooled to 0-5 ° C and 36% hydrochloric acid (100 ml; 7.7 eq.) Is added over 20 min.
  • the biphasic medium is stirred vigorously for 2 h at 0 ° C., then diluted with water (250 ml).
  • the organic phase is decanted and washed with water.
  • the amino by-products are eliminated in the acidic aqueous phase while the hydrochloric acid salts of the enones remain in dichloromethane.
  • the organic phase is neutralized by washing with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (25 g; 2 eq.), Washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo.
  • the product is in semi-crystallized form: 65.3 g; yield: 93.5% (from epoxide 2): C 30 H 39 NO 3 ; PM: 461.6.
  • Stage e 3-acetyl-ll-beta- (4- (2- (diethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-3, 5 (10), 9 (11) -trien-17-one.
  • Stage f 11-beta- (4- (2- (diethylamino) ethoxy) phenyl) hydrochloride) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol-17-one.
  • Example 3 11-beta- (4- (2- (dimethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol-17-one.
  • Stage d 11-alpha- (4- (2- (dimethylamino) ethoxy) phenyl) - estra-4, 9-diene-3, 17-dione and 11- (4- (2- (dimethylamino) ethoxy) phenyl) -estra-5 (10), 9 (11) -diene-3,17-dione.
  • Stage e 11-beta- (4- (2- (dimethylamino) ethoxy) phenyl) - estra-1, 3, 5 (10) -triên-3-ol-17-one.
  • the ll-alpha- (4- (2- (dimethylamino) ethoxy) phenyl) -estra- 4, 9-diene-3, 17-dione (0.2 g; 0.46 mmol) prepared in stage d is dissolved in methylene chloride dry (2 ml). The solution is cooled to 0 ° C. and then acetic anhydride (0.2 ml; 2.11 mmol; 4.5 eq.) Is added dropwise at this temperature, then acetyl bromide (0.1 ml; 1.34 mmol; 3 eq. ). The solution obtained is stirred at room temperature for 1 h 45 min. It is basified carefully with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
  • the product is extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with salt water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo.
  • the residue (0.21 g) is dissolved in methanol (5 ml). 2N sodium hydroxide is added and then stirred at room temperature for 45 min. The mixture is then acidified with 2N hydrochloric acid, then again basified with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate.
  • the product is extracted with dichloromethane.
  • the organic phase is washed with salt water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo.
  • Example 4 11-beta- (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl) -17-alpha-fluoro-estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol Stage a: Reduction 3, 3-ethylenedioxy-estra-5 (10), 9 (11) -diene-17-ol
  • the aqueous phase is decanted and re-extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated at ordinary pressure to 500 ml.
  • the distillation is continued while maintaining the volume constant by progressive introduction of 1,2-dimethoxyethane (DME).
  • DME 1,2-dimethoxyethane
  • the temperature at the end of the exchange is 83 ° C.
  • the solution is used as is in the next stage, but a dry extract leads to the expected product (resin).
  • C 2 OH 2 8O3; PM 316.4):
  • the brown solution is stirred for 5 h at 20-25 ° C.
  • the solution is poured in about 30 minutes into a suspension of sodium hydrogen carbonate (45 g) in water (380 ml) at around 20 ° C (evolution of carbon dioxide).
  • the mixture is vigorously stirred overnight at 20 ° C., then the organic phase is decanted, washed with 1 N sodium hydroxide (190 ml) and water, then concentrated to a final volume of 114 ml.
  • Dichloromethane is replaced by methanol at constant volume by distillation under progressive vacuum at about 40 ° C.
  • the product is stored in solution in methanol.
  • stage f in dichloromethane (224 ml)
  • the mixture is stirred for 30 min at 20 ° C., decanted and washed with water.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is concentrated to a residual volume of 140 ml.
  • the mixture is brought back to 20 ° C. and acetone (280 ml) is introduced, then silica (Merck Si 60; 42 g).
  • the mixture is stirred for one hour at around 20 ° C., filtered and rinsed with a 2/1 acetone-dichloromethane mixture.

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Abstract

L'invention a pour objet un procédé de préparation de composés de formule générale (I): dans laquelle A, Z, R3 sont tels que définis dans la description, et les composés intermédiaires pour la mise en œuvre de ce procédé.

Description

NOUVEAU PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PREPARATION DE COMPOSES 19-NOR-STEROÏDES.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés 19-nor-stéroides, ainsi que les composés intermédiaires préparés lors de la mise en œuvre de ce procédé.
L'ostëoporose est une maladie de l'os qui touche 50 millions de personnes dans le monde, plus particulièrement les femmes. Son développement est lié à l'âge et commence le plus souvent après la ménopause. Cette maladie est caractérisée par une réduction de la densité osseuse, entraîne des déformations, des tassements vertébraux et à terme des fractures spontanées . L ' ostéoporose représente donc un sérieux enjeu de santé publique. Le principal traitement consiste dans une prise régulière d'estrogènes qui diminue la perte osseuse, qui cependant peut s'accompagner de certains effets secondaires (saignements, bouffées de chaleur,- risque de cancer mammaires ...). Une nouvelle. série de molécules appelées SERM (Sélective Estrogen Receptor Modulator) permet le traitement de 1 Ostéoporose tout en évitant certains des effets secondaires. ( 098/45316, 099/67274, 098/28324, 099/25725, EP605193, WO02/100880) . L'objet de la présente demande est la mise au point d'un nouveau procédé de préparation d'un intermédiaire clé (composé de formule I) dans la synthèse de certains dérivés estrogènes ayant une activité dissociée.
L'invention a pour objet un procédé de préparation de composés de formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
Z représente un radical alkyle linéaire ou un groupement R4 :
Figure imgf000003_0002
dans lequel n est un entier de 2 à 8, et
- soit Ri et R2, identiques ou différents représentent un groupement benzyle ou un radical alkyle, alkenyle ou alkynyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone
- soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte., un. hétërocycle. de _ 5 à 6 chaînons saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique renfermant éventuellement de 1 à 3 hêtéroatomes additionnels et éventuellement accolé à un autre cycle,
A représente une fonction céto ou un groupement CH—X, X représentant un atome d'halogène,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, comprenant les étapes suivantes ; a) on soumet le mélange des composés de formules (Illa) et (Illb) :
Figure imgf000004_0001
=K représentant une fonction céto protégée notamment sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte, à une réaction d'alkylation avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique de formule R5MgHal ou R5Li, Hal étant un atome d'halogène et généré de façon catalytique ou stoechiométrique, dans laquelle R5 représente le groupement :
Figure imgf000004_0002
Z étant tel que défini plus haut, la liaison s 'effectuant au niveau du phényle, puis à l'action d'un agent de déprotection afin d'obtenir les composés de formules" (Va), (Vb) et (Vc) :
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000005_0001
b) on traite les composés de formules (Va) , (Vb) et (Vc) avec un agent d' aromatisâtion pour obtenir le mélange des composés de formules (VI) et (I) :
Figure imgf000005_0002
qui continuent à s'aromatiser pour obtenir le composé de formule (I), R3 étant tel que défini plus haut.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formule générale (I) :
Figure imgf000005_0003
dans laquelle Z représente un radical alkyle linéaire ou un groupement R4
R1 ( ^ N— (CH2)n- R2
R4 dans lequel n est un entier de 2 à 8, et
- soit Ri et R2, identiques ou différents représentent un groupement benzyle ou un radical alkyle, alkenyle ou alkynyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone
- soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 6 chaînons saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique renfermant éventuellement de 1 à 3 hétéroatomes additionnels et éventuellement accolé à un autre cycle,
A représente une fonction céto ou un groupement CH—X, X représentant un atome d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, comprenant les étapes suivantes ; a) on soumet le composé de formule (Illb) :
Figure imgf000006_0001
lllb =K représentant une fonction céto protégée notamment sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte, à une réaction d'alkylation avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique de formule R5MgHal ou R5Li,
Hal étant un atome d'halogène et généré de façon catalytique ou stoechiométrique, dans laquelle R5 représente le groupement
Figure imgf000007_0001
Z étant tel que défini plus haut, la liaison s 'effectuant au niveau du phényle, puis à l'action d'un agent de déprotection afin d'obtenir les composés de formules (Vb) et (Vc) :
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
b) on traite les composés de formules (Vb) et (Vc) avec un agent d' aromatisâtion pour obtenir le mélange des composés de formules (VI) et (I) :
Figure imgf000007_0004
qui continuent à s'aromatiser pour obtenir le composé de formule (I), R3 étant tel que défini plus haut. Le groupement (ZO-) peut être en position ortho, meta, ou para.
Comme exemple de radical alkyle linaire que peut représenter Z, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle. Le radical alkyle linaire que peut représenter Z est de préférence le méthyle.
Comme exemple de radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes carbones que peuvent représenter Ri et R2, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, et les isomères ramifiés de ces radicaux, isopropyle, isobutyle, isopentyle, neopentyle, isohexyle, 3-méthylpentyle, , sec-butyle, tert-butyle, tert-pentyle. Les radicaux alkyles préférés sont méthyle et éthyle.
Comme exemple de radical alkyle cyclique que peuvent représenter Ri et R2, on peut citer les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, cycloheptyle, ou cyclooctyle qui peuvent être substitués par exemple par un groupement alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.
Comme exemple de radical alkenyle que peuvent représenter Ri et R2, on peut citer les radicaux allyle, butênyle ou 3-méthyl-2-butényle. Comme exemple de radicaux alkynyle on peut citer le radical propargyle. Bien entendu ces radicaux alkenyle ou alkynyle renferment au moins 2 atomes de carbone et sont liés à l'atome d'azote via un groupement -CH2- . Comme exemple d'hétêrocycle que peuvent former Ri et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, on peut citer notamment des hétérocycles mono ou bicycliques renfermant éventuellement un autre hétéroato e choisi parmi l'oxygène et l'azote tels que les hétérocycles insaturés suivants : pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazolinyle, pyrazolinyle. ; ou tels que les hétérocycles saturés suivants : morpholinyle, pyrrolidinyle, piperidinyle, oxazolidinyle, thiazolidinyle. Il s'agira de préférence du groupement :
Figure imgf000009_0001
Comme exemple d'atome d'halogène que peut représenter Hal, on peut citer le chlore, l'iode ou le brome. Comme exemple d'atome d'halogène que peut représenter X, on peut citer le chlore, le brome, l'iode, le fluor. Il s'agit de préférence du fluor. Comme exemple de groupement protecteur que peut représenter R3, on peut citer notamment un groupement (Ci- C6) -alkyle, (Cι-C6) -alkyle-CO- tel que CH3CO ou benzoylë, benzyle™, phényl- (Ci-C6) -alkyle tel- que- benzyle,— ainsi que tous les groupements protecteurs connus de l'homme du métier par exemple ceux décrits dans Greene, uts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd édition, Wiley & sons, 1999. De préférence R3, à titre de groupement protecteur, est un groupement acyle. Comme exemple de groupe protecteur du céto en position 3 du stéroide que peut représenter =K on peut citer notamment
- les cétals cycliques tels que -0-(CH2)m-0- , -0-(CH2)m-S-, -S-(CH2)m-S-, -0-CH2-C(c1-4-alkyl)2-CH2- o-, - les cétals acycliques tels que (CH30)2, (EtO) 2 ainsi que tous les groupements protecteurs du groupement céto connus de l'homme du métier par exemple ceux décrits dans Greene, uts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd édition, iley & sons, 1999. De préférence, =K est un cétal cyclique, et notamment un groupement 3 , 3-éthylènedioxy.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation tel que défini plus haut, de composés de formule générale (I) dans laquelle A est une fonction céto, comprenant les étapes suivantes ; a) on soumet un composé de formule (II) :
Figure imgf000010_0001
=K représentant une fonction céto protégée notamment sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte, à l'action d'un réactif d'époxydation afin d'obtenir le mélange des isomères alpha et bêta de formules (III 'a) et (Ill'b) :
Figure imgf000010_0002
b) on soumet le mélange des composés de formules (III 'a) et (Ill'b) à une réaction d'alkylation avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique de formule R5MgHal ou R5Li, Hal étant un atome d'halogène et R5 étant tel que défini plus haut, la liaison s 'effectuant au niveau du phényle, puis à l'action d'un agent de déprotection afin d'obtenir les composés de formules (Va), (Vb) et (Vc):
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
c) on traite les composés de formules (Va) , (Vb) et (Vc) avec un agent d'aromatisâtion pour obtenir le mélange des composés de formules (VI') et (I) dans laquelle A est une fonction céto :
Figure imgf000011_0004
qui continuent à s'aromatiser pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle A est une fonction céto, d) le cas échéant on déprotège le produit obtenu au stade c pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A est une fonction céto et R3 représente un atome d'hydrogène, que l'on soumet le cas échéant à une réaction de salification.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation tel que défini plus haut, de composés de formule générale (I) dans laquelle A est une fonction céto, comprenant les étapes suivantes ; a) on soumet un composé de formule (II) :
Figure imgf000012_0001
=K représentant une fonction céto protégée notamment sous forme"de- cétal", de~ thiocétal- ou de cétal- mixte,- à l'action d'un réactif d'époxydation afin d'obtenir l'isomère bêta de formule (Ill'b) :
Figure imgf000012_0002
b) on soumet le composé de formule (Ill'b) à une réaction d'alkylation avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique de formule R5MgHal ou R5Li, Hal étant un atome d'halogène et R5 étant tel que défini plus haut, la liaison s 'effectuant au niveau du phényle, puis à l'action d'un agent de dêprotection afin d'obtenir les composés de formules (Vb) et (Vc) :
Figure imgf000013_0001
c) on traite les composés de formules (Vb) et (Vc) avec un agent d' aromatisâtion pour obtenir le mélange des composés de formules (VI') et (I) dans laquelle A est une fonction céto :
Figure imgf000013_0002
qui continuent à s'aromatiser pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle A est une fonction céto, d) le cas échéant on dëprotège le produit obtenu au stade c pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A est une fonction céto et R3 représente un atome d 'hydrogène, que l'on soumet le cas échéant à une réaction de salification.
La réaction d'époxydation est une réaction classique qui s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier. Elle peut s'effectuer notamment en présence d'hexachloroacétone, de dichlorométhane et d'eau oxygénée . La réaction d'alkylation avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique de formule R5MgHal ou R5Li, Hal et R5 étant tels que définis plus haut, s'effectue selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier. La réaction de déprotection qui permet d'obtenir les composés de formules (Va), (Vc), ou (Vb) s'effectue selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier. L'agent de déprotection utilisé est notamment un agent permettant une hydrolyse acide, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide perchlorique.
La réaction d' aromatisâtion est une réaction classique qui s ' effectue notamment selon les méthodes décrites dans EP 298,020. Cette aromatisation peut s'effectuer par catalyse avec du palladium, ou de préférence en présence de bromure d'acétyle et d'anhydride acétique.
La déprotection du groupe acétyle en 3 formé le cas échéant s'effectue en général en présence d'une base forte, telle que la soude ou la potasse, dans un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol. Elle s'effectue de préférence en présence de soude dans le méthanol.
La réaction de salification est effectuée par les méthodes classiques connues de l'homme du métier.
L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que la réaction d'alkylation s'accompagne d'une réaction d'énolisation de la fonction céto en position 17. La réaction d'énolisation s'effectue selon les conditions classiques connues de l'homme du métier. Elle s'effectue notamment par l'action d'un équivalent supplémentaire d'un réactif de Grignard. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'on traite les composés de formules (III 'a) et (Ill'b) avec un agent de silylation en présence d'une base, afin d'obtenir le mélange des énols silylés de formules (IVa) et (IVb) :
Figure imgf000015_0001
dans lesquelles Ra, Rb et Rc identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényl, que l'on fait réagir avec dérivé organocuprate tel que défini plus haut, la liaison s 'effectuant au niveau du phényle, afin d'obtenir les composés de formules (IVa) et (IVb) qui sont isolés ou non isolés :
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
lesdits produits étant ensuite déprotêgês pour obtenir les composés de formules (Va), (Vb) , (Vc) telles que définies plus haut .
L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule (Ill'b) avec un agent de silylation en présence d'une base, afin d'obtenir l'énol silylé de formule (IVb) :
Figure imgf000016_0002
dans lesquelles Ra, Rb et Rc identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényl, que 1 ' on fait réagir avec dérivé organocuprate tel que défini plus haut, la liaison s 'effectuant au niveau du phényle, afin d'obtenir le composé de formule (IVb) qui est isolé ou non isolé :
Figure imgf000017_0001
ledit produit étant ensuite déprotégé pour obtenir les composés de formules (Vb) , (Vc) telles que définies plus haut . Comme agent de silylation, on peut citer tous les agents susceptibles de silyler des énols ou des énolates connus de l'homme du métier et cités dans la monographie Van Look, G. ; Simchen, G. ; Heberle, J. , Silylating Agents ; Fluka Chimica, Fluka Chemie AG ; Buchs, Switzerland, 1995. Il peut s'agir préférence de chlorosilane, tel que le trimëthylchlorosilane. Cette réaction de silylation s ' effectue généralement en présence d'une base forte telle que le Li-HMDS ((Me3Si)2N- Li) , ou la LDA ( (iPr)2N-Li) . Les solvants utilisés sont connus de l'homme du métier pour ce type de réaction. Il faut éviter les solvants protiques ou enolisables . De préférence la réaction de silylation s'effectuera avec le ClSiMe3 en présence de LDA ou de Li-HMDS dans un mélange de THF et de solvants du type pentane, hexanes, cyclohexane, heptane, toluène. La réaction d'alkylation par couplage de l' organométallique de formule R5MgHal ou R5Li avec les dérivés silylés de formules (IVb) et/ou (IVa) s'effectue selon les conditions classiques connues de l'homme du métier.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que le dérivé silylé est un dérivé de triméthylsilyle ce qui permet d'obtenir les ënols silylés de formules (IVb) et/ou (IVa) dans lesquelles Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent un méthyle.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que =K représente une fonction céto protégée sous forme de cétal cyclique, tel que le 3, 3-éthylènedioxy. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que (ZO-) est en position para et Z représente un groupement R4, avec n égal à 2.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que Ri et R2 sont identiques et représentent un groupe alkyle linéaire, tels que les radicaux méthyle ou éthyle.
L' invention- a- tout particulièrement pour- objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que (ZO-) est en position meta ou para, et Z représente un radical alkyle linéaire, tel que le radical méthyle.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation tel que défini plus haut de composés de formule (I) telle que définie plus haut dans laquelle A représente un groupement CH—X et Z représente un groupement R4, comprenant les étapes suivantes ; a) on soumet un composé de formule (II) :
Figure imgf000019_0001
=K représentant une fonction céto protégée notamment sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte, à l'action d'un agent réducteur du céto en 17 afin d'obtenir un composé de formule (VII) :
Figure imgf000019_0002
b) on traite le composé de formule (VII) avec un agent d'halogenation afin d'obtenir un composé de formule (VIII) :
Figure imgf000019_0003
dans laquelle X représente un atome d'halogène, c) on soumet le composé de formule (VIII) à l'action d'un réactif d'époxydation afin d'obtenir le mélange des composés de formules (III' 'a) et (III' 'b) :
Figure imgf000019_0004
d) on soumet les composés de formules (III' 'a) et (III' 'b) à une réaction d'alkylation avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique de formule R5MgHal ou R5Li, Hal étant un atome d'halogène et R5 représentant le groupement :
Figure imgf000020_0001
R4 étant tel que défini plus haut, la liaison s 'effectuant au niveau du phényle, puis à l'action d'un agent de déprotection afin d'obtenir les composés de formules (V'a), (V'b) et (V 'c) :
Figure imgf000020_0002
e) on traite les composés de formules (V'a), (V'b) et(V'c) avec un agent d'aromatisâtion pour obtenir le mélange des composés de formules (VI'') et (I) dans laquelle A représente un groupement CH—X et Z représente un groupement R4,
Figure imgf000021_0001
qui continuent de s'aromatiser pour obtenir le composé de formule (I) telle que définie plus haut. f) le cas échéant on déprotège le produit obtenu au stade e pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un groupement CH—X, Z représente un groupement R4, et R3 représente un atome d'hydrogène, que l'on soumet le cas échéant à une salification et à une neutralisation"" "" ~ La réduction du 17-céto en alcool s'effectue selon les méthodes classiques, notamment par action d'un borohydrure alcalin tel que le borohydrure de sodium dans le méthanol ou l'éthanol ou par action d'hydrure d'aluminium et de lithium dans le THF. Cette réaction permet d'obtenir notamment l'alcool en position 17 bêta. La réaction d'halogenation qui suit s'effectue notamment avec des réactifs tels que XS02C4F9 en présence d'une base encombrée telle que le DBU (diazabicycloundécène) , X est de préférence le fluor. D'autres méthodes connues de l'homme du métier peuvent également être utilisées.
La réaction d'halogenation peut notamment s'effectuer en présence de fluorure de perfluorobutane sulfonyle, de complexe acide fluorhydrique/triëthylamine ({HF)3, TEA) et de DBU.
La réaction d'alkylation avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique R5MgHal ou RsLi, Hal et R5 étant tels que définis plus haut, s'effectue selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier. La réaction d' aromatisâtion suivie de la réaction de saponification s'effectue selon les méthodes classiques telles que décrites dans le brevet européen 0097572. Cette aromatisation peut s'effectuer de préférence en présence de bromure d'acétyle et d'anhydride acétique. Le cas échéant, la déprotection du groupement acétyle formé s'effectue en général en présence d'une base forte, telle que la soude ou la potasse, dans un alcool, tel que le méthanol ou l' éthanol .
Les réactions de salification et de neutralisation sont effectuées par les méthodes classiques connues de l'homme du métier. . L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que =K représente une fonction céto protégée sous forme de cétal cyclique, tel que le 3,3-éthylènedioxy.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que X représente un atome de fluor.
L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement
Figure imgf000023_0001
et n est égal à .
Les composés de formule (II) sont des composés connus ou aisément accessible à l'homme du métier. Notamment les composés de formule (II) dans laquelle =K est un groupement 3, 3-éthylènedioxy, sont décrits dans l'article Crocq, V. et al.; Org. Process. Res. Dev. 1997, 1, 2.
Les composés de formules (Illa) et (Illb) sont des composés connus . Notamment les composés de formules (Illa) et (Illb) dans lesquelles =K est un groupement 3, 3-éthylènedioxy et A représente une fonction céto, sont décrits dans l'article Larkin, J.P. et al.; Org. Process. Res. Dev. 2002, 6, 20.
L'invention a également pour objet à titre de produits intermédiaires nouveaux,
- le composé de formule générale (IVb) telle que définie plus haut et- dans" laquelle Ra, Rb~ et "Rc sont-identiques- et représentent un méthyle,
- le composé de formule générale (VI') telle que définie plus haut et dans laquelle R3 représente un groupement acyle .
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de produits intermédiaires nouveaux,
- le composé de formule générale (IVb) telle que définie plus haut dans laquelle (ZO-) est en position para,
- le composé de formule générale (VI') telle que définie plus haut dans laquelle (ZO-) est en position para.
L'invention a également pour objet à titre de composés intermédiaires nouveaux,
- le composé de formule générale (VIII) dans laquelle =K représente le 3, 3-éthylènedioxy, n est égal à 2, et X représente un atome de fluor, - les composés de formules générales (III' 'a) et (III' 'b) dans lesquelles =K représente le 3, 3-éthylènedioxy, n est égal à 2, et X représente un atome de fluor,
- les composés de formules générales (V'a), (V'b) et (V'c) dans lesquelles X représente un atome de fluor, n est égal à 2, et Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement
Figure imgf000024_0001
- le composé de formule générale (VI'') dans laquelle R3 représente un groupement acyle, X représente un atome de fluor, n est égal à 2, et Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement
- le composé de formul -eogénér-ale (I) dans laquelle R3 représente un groupement acyle, X représente un atome de fluor, n est égal à 2, et Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement
-O telles que définies plus haut.
Partie expérimentale Exemple 1 : chlorhydrate de llβ- (4- (2- (diëthyla ino) éthoxy) phényl) -estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol-17-one. Préparation 1 : bromure de 4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényle magnésium.
Sur du magnésium (tournures ; PM = 24.3 ; 7.5 g ; 1.13 eq.) vers 20°C sous agitation, on ajoute 25 ml d'une solution de bromure de 4- (2- (diëthylamino) éthoxy) benzène (74 g ; PM = 272.2) dans le THF (250 ml). Le mélange est agité vers 60°C jusqu'à la formation du réactif de Grignard (exothermique ; couleur grise) . Le reste de la solution est ensuite ajouté avec précaution pendant environ 60 mn vers 58°C, et la suspension est agitée pendant 60 mn à la même température, puis on laisse refroidir. Le magnésien a une concentration environ 1.0 M.
Stade a : 3,3-éthylènedioxy-5 (10) -êpoxy-estr-9 (11) -ène- 17-one (mélange environ 2/1 d'isomères 5 (10) -alpha et 5 (10) -bêta).
Figure imgf000025_0001
Le 3,3-éthylènedioxy-estra-5 (10) , 9 (11) -diène-17-one (50 g ; M : 314,4 ; 0,159 mole), 1 'hexachloroacétone (98 % ; 2,5 ml ; 0.1 eq.), la pyridine (0,25 ml), le peroxyde d'hydrogène à 50 % (env. 18 M ; 15 ml ; 1.7 eq) et du dichlorométhane (250 ml) sont agités vigoureusement pendant 18 h à 20-25°C. Après réduction en présence de thiosulfate de sodium aqueux, lavages (eau) et extractions (dichlorométhane) , la phase organique est concentrée jusqu'à un volume total d'environ 150 ml. Puis le dichlorométhane est remplacé par de 1 'éther isopropylique par une distillation en continu à volume constant, jusqu'à ce que la température intérieure atteigne 68°C. Le mélange est refroidi vers 20°C et on observe une précipitation spontanée du mélange d'époxydes. La suspension est refroidie puis agitée pendant 1 h à 0°C, et le produit est filtré, et séché sous vide pendant 18 h vers 40°C (44,6 g solide blanc ; rendement : 84,9 % ; pureté HPLC : 97 % ; mélange alpha/bêta environ 67/33) : C2oH26θ4 ; MW : 330.4 . L'époxyde alpha peut être obtenu pur (solide blanc) par cristallisation dans l'acétonitrile ou l'acétate d' éthyle : Tf : 154°C ; [α] D : + 133 ± 2.5° (c = 1% dans le chloroforme) ;
L'époxyde bêta peut être obtenu pur (solide blanc) par chromatographie (système éluant : heptane 50, acétate d' éthyle 50, pyridine 0.1 ): Tf : 143°C , et il peut être recristallisé dans un mélange d'acétate d' éthyle et d'éther isopropylique : Tf : 162-163°C ; [α]D : + 101.5 ± 2° (c = 1% dans le chloroforme) ; IR (CHC13, cm"1) : 1735, 1640 ; RMN ^H (CDC13, ppm)" : 0,86 (s, 3H) ; 3,92 (m, 4H) ; 5.86 (m, 1H) .
Stade b : Ether d'énol silylé : 3,3 êthylenedioxy-5,10- époxy-17-trimêthylsilyloxy-estra-9 (11) , 16 (17) -diêne (mélange environ 2/1 d'isomères 5, 10-alpha et 5,10-bêta).
Figure imgf000026_0001
Du n-butyllithium (solution à 17% dans le cyclohexane ; 68 g ; 1.2 eq.) a été ajouté en 30 mn à une solution sous agitation de diisopropylamine (M : 101.2 ; d : 0.714 ; 30 ml ; 1.4 eq.) dans le THF anhydre(100 ml), à -10°C. La solution d'amidure lithié de diisopropylamine ainsi obtenue a été ajoutée pendant 30 mn vers 0°C à une solution d'époxyde préparé au stade A (50 g ; 0,151 mole) dans le THF (150 ml) , et le mélange a été agité pendant 5 mn vers 0°C. Du triméthylchlorosilane (M : 108.6 ; d : 0.856 ; 27 ml ; 1.4 eq.) a été ajouté pendant 15 mn à 0°C, et le mélange a été agité pendant 1 h vers 0°C. Du méthanol (M : 32 ; d : 0.792 ; 5 ml ; 0.8 eq.) a été ajouté vers 0°C et le milieu a été agité pendant 30 mn vers 10°C puis coulé dans le mélange agité de dihydrate de dihydrogénophosphate de sodium (M :156 ; 26 g ; 1.1 eq.), d'eau et de toluène. Après décantation et lavage à l'eau, la phase toluenique a été séchëe sur sulfate de sodium et concentrée sous vide jusqu'à un volume final de 100 ml environ. L'éther d'énol silylê a été engagé sous cette forme au stade suivant, mais un isolement par extrait- sec est possible : C23H34θ4Si ; PM : 402^6 . L'époxyde alpha (solide amorphe, Tf < 40°C) peut être obtenu pur par le même mode opératoire, mais partant d'époxyde alpha pur (stade A) : IR (CHC13, cm"1) : 1621, 1254, 849 RMN αH (CDC13, ppm) : 0,19 (s, 9H) ; 0,80 (s, 3H) ; 3,85- 4,00 (m, 4H) ; 4,47 (dd, J=l,5 et 1Hz, 1H) ; 6,03 (m, 1H) MS (m/z) : 402 (M+) , 387 (M+-CH3) , 99
L'époxyde bêta (huile) peut être obtenu pur par le même mode opératoire, mais partant d'époxyde bêta pur (stade A): RMN Hl (CDC13, ppm) : 0,19 (s, 9H) ; 0,78 (s, 3H) ; 1,12 (m, 1H) ; 2,34 (d, J= 15 Hz, 1H) ; 3,90 (m, 4H) ; 4,48 (m, 1H) ; 5,84 (m, 1H) . Stade c : mélange de 11- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-5 (10) ,9(11) -diène-3, 17 -dione et de 11- alpha- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-4, 9- diène-3 , 17 -dione .
Figure imgf000028_0001
Le chlorure cuivreux (PM = 99.0 ; 509 mg ; 0.17 eq.) est ajouté vers 20°C à une solution d'éther d'énol silylé
(isomère bêta pur) tel que préparé plus haut (stade B) (12.2 g ; 30.3 mmol) dans du THF (30 ml). On~ refroidît vers - 3°C et ajoute en maintenant la température la solution de magnésien telle que décrite plus haut
(préparation 1) (61 ml ; environ 1 M ; 2 eq) . Le milieu est agité pendant 3 h environ vers 20°C, puis versé dans un mélange de chlorure d'ammonium (50 g) dans de l'eau
(200 ml) . On extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée avec de 1 ' eau et concentrée sous vide. Du dichlorométhane (80 ml) et l'eau (30 ml) sont ajoutés. Le mélange est refroidi à 0-5°C et de l'acide chlorhydrique à 36% (12 ml ; 4.75 eq.) est ajouté en 20 mn. Le milieu biphasique est agité vigoureusement pendant 2 h vers 0°C , puis dilué avec de l'eau (50 ml) . La phase organique est décantée et lavée avec de 1 ' eau . Les produits secondaires aminés sont éliminés dans la phase aqueuse acide alors que les sels d'acide chlorhydrique des ënones restent dans le dichlorométhane. La phase organique est neutralisée par lavage avec une solution aqueuse d ' hydrogénocarbonate de sodium (50 ml) , lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le résidu (11 g) est chromatographié sur une colonne de silice (éluant : n- heptane 50, acétate d' éthyle 45, triéthylamine 5) . On concentre les fractions à sec et obtient :
800 mg de 11- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) - estra-5 (10) ,9 (11) -diène-3, 17-dione : C30H39NO3 ; PM 461.6 ; IR (CHCI3, cm"1) : 1733, 1712, 1607, 1568, 1508 ;
RMN XH (CDCI3, ppm) : 1,03 (s, 3H) ; 1,12 (t, J= 7 Hz, 6H) et 2,72 (q, J= 7 Hz, 4H) ; 2,94 (t, J= 6 Hz, 2H) ; 4,09 (t, J= 6 Hz, 2H) ; 6,82 et 7,07 (m, 4H) ; de 1,0 à 2,9 (m, 18H) ; MS (El, m/z) : 461 (M+) , 100 .
444 mg de 11-alpha- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-diène-3, 17-dione : C30H39NO3 ; PM 461.6 : RMN XH (CDCI3, ppm) : 1,02 (s, 3H) ; 1,12 (t, J= 7 Hz, 6H) et 2,69 (q, J= 7 Hz, 4H) ; 2,91 (t, J= 7 Hz, 2H) ; 4,05 (m, 3H) ; 5,72 (s, 1H) ; 6,79 et 6,95 (m, 4H) ; de 1,0 à 2,8 (m, 16H) ; MS (ESP, m/z) : 426 (MH+) .
Stade c : mélange de 11-bêta- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-diène-3, 17-dione, de 11- (4- (2-
(diéthyla ino) éthoxy) phényl) -estra-5 (10) , 9 (11) -diène- 3,17-dione et de 11-alpha- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-diène-3,17-dione.
Figure imgf000030_0001
Le chlorure cuivreux (PM = 99.0 ; 2.24 g ; 0.25 eq.) est ajouté vers 20°C à une solution de magnésien telle que décrite plus haut (préparation 1) (182 ml ; environ 1 M ;
2.0 eq) . On agite 15 mn vers 20°C puis introduit une solution d'éther d'énol silylé (mélange bêta/ alpha environ- 2/1)- teî que-préparé plus haut (stade B) (36.5 g ;_ 90.7 mmol) dans du THF (120 ml). Le milieu est agité pendant 1 h environ vers 20°C, puis versé dans un mélange de chlorure d'ammonium (150 g) dans de l'eau (600 ml). On extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée avec de 1 ' eau et concentrée sous vide . Du dichlorométhane (150 ml) et l'eau (75 ml) sont ajoutés. Le mélange est refroidi à 0-5°C et de l'acide chlorhydrique à 36% (45 ml ; 6 eq.) est ajouté en 45 mn. Le milieu biphasique est agité vigoureusement pendant 1.5 h vers 0°C, puis dilué avec de l'eau (150 ml) . La phase organique est décantée et lavée avec de 1 ' ea . La phase organique est neutralisée par lavage avec une solution aqueuse saturée d ' hydrogénocarbonate de sodium (150 ml), lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide.
Le produit est une résine orange : 36 g ; rendement : 86 % : C3oH39Nθ3 ; PM : 461.6. La 11-bêta- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-diène-3, 17-dione peut être isolée par cristallisation dans l'éther isopropylique (cristallisation d'autant plus efficace que la proportion alpha/ bêta dans le mélange initial d'époxydes était élevée). Les 11- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) - estra-5 (10) ,9 (11) -diène-3, 17-dione et 11-alpha- (4- (2-
(diéthylamino) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-diène-3, 17-dione peuvent être isolées par chromatographie sur silice comme décrit dans 1 ' exemple précédent . 11-bêta- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-4, 9- diène-3,17-dione : Tf = 188°C ;
IR (CHCÎ3, cm"1) : 1735, 1658, 1609, 1581, 1509 ; RMN ^ (CDC13, ppm) : 0,56 (s, 3H) ; 1,06 (t, J= 7 Hz, 6H) et 2,63 (q, J= 7 Hz,_ 4H) ; 2,85 (t, J= 6 Hz, 2H) ; 4,01 (t, J= 6 Hz, 2H) ; 4,38 (dl, J= 7 Hz, 1H) ; 5,80 (sl,lH) ; 6,82 et 7,07 (AA'BB', 4H) ; de 1,4 à 2,9 (m, 16H) ; MS (El, m/z) : 461 (M+) .
Stade d : mélange de chlorhydrate de 3-acétyl-ll-bêta- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-1, 3,5 (10) -trien- 17-one et de chlorhydrate de 3-acétyl-ll- (4- (2- (diéthylamino) éthoxy) phényl) -estra-3,5 (10) ,9 (11) -trien- 17-one.
Figure imgf000032_0001
A une solution de 11-bêta- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-diène-3, 17-dione préparée au stade c (10 g ; 21,6 mmole) dans le dichlorométhane (40 ml) on ajoute de l'anhydride acétique (PM = 102.1 ; d = 1.09 ; 6.1 ml ; 3 eq.) et , en 5 mn, du bromure d'acêtyle (PM = 123.0 ; d = 1.66 ; 6.1 ml; 3.8 eq.), à 20-25°C . La solution marron est agitée pendant 1 h à 20-25°C. On verse la solution en 30 mn environ "dans une ""suspension d'hydrogenocarbonate de sodium (24.4 g) dans l'eau (100 ml) vers 20°C (dégagement de dioxyde de carbone) . Le mélange est agité vigoureusement pendant 30 mn vers 20°C, puis la phase organique est décantée, lavée avec de l'eau , séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide à sec. Le résidu (18 g) est chromatographie sur une colonne de silice (éluant : cyclohexane / acétate d' éthyle / triéthylamine 75 / 20 / 5) . Chaque fraction est concentrée séparément à sec, reprise dans du dichlorométhane et acidifiée à pH = 1 par de l'acide chlorhydrique aqueux N. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec. La fraction la moins polaire ainsi acidifiée donne le chlorhydrate de 3-acétyl-ll- (4- (2 (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-3, 5 (10) ,9(11) -trien-17-one (1.3 g ; solide jaune ; 10 %) : C32H42NO4CI; PM : 540.1. IR (CHCI3, cm"1) : v 1736, 1664, 1606, 1570, 1507 ;
RMN XH (CDCI3, ppm) : δ 1,02 (s, 3H) ; 1,47 (td, J= 7 Hz, 6H) et 3,27 (m, 4H) ; 2,10 (s, 3H) ; 3,47 (m, 2H) ; 4,51 (m, 2H) ; 5,52 (d, J= 1,5 Hz, 1H) ; 6,79 et 7,12 (AA'BB', 4H) ; 12,4 (si, 1H mobile) ; de 1,0 à 2,6 (m, 16H) ; SM (El ; m/z) : 503 (M+) ; 461 ; 100 ; 86 ; 38 et 36 (HC1) .
La fraction plus polaire acidifiée donne le chlorhydrate de 3-acétyl-ll-bêta- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) - estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-one ( 6.09 g ; solide blanc ; 52 %) : C32H42NO4CÎ; PM : 540.1.
IR (CHCI3, cm"1) : v 1734, 1610, 1582, 1512, 1494 ; RMN XH (CDCI3, ppm) : δ 0,45 (s, 3H) ; 1,43 (t, J= 7 Hz, 6H) et 3,22 (m, 4H) ; 2,25 (s, 3H) ; 3,39 (m, 2H) ; 4,40 (m, 2H) ;- 4,04 (d, J= 4,5 Hz, 1H) ; 6,63 et 6,99 (AA'BB', 4H) ; 6,65 (dd, J= 8,5 et 1,5 Hz, 1H) ; 6,86 (d, J= 1,5 Hz, 1H) ; 6,94 (d, J= 8,5 Hz, 1H) ; 12,3 (si, 1H mobile) ; de 0,85 à 3,5 (m, 13H) ; SM (El ; m/z) : 503 (M*) , 86, 38 et 36 (HCl) .
Stade e : 3-acétyl-ll-bêta- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-3, 5 (10) ,9(11) -trien-17-one.
Figure imgf000034_0001
A la solution d'ënones préparées au stade c (35 g ; 75.8 mmol) dans le dichlorométhane (250 ml) on ajoute de l'anhydride acétique (PM = 102.1 ; d = 1.09 ; 7.1 ml ; 1 eq.) et , en 20 mn, du bromure d'acétyle (PM = 123.0 ; d 1.66 ; 14 ml; 2.5 eq.), à 20-25°C (addition exothermique) . La solution marron est agitée pendant 5 h à 20-25°C. On suit la disparition du 3-acétyl-triène par HPLC (Hypersil DBS 3 microns CN, 150 x 4.6 mm ; éluant : eau à 0.1% d'acide trifluoroacétique, acétone, méthanol 65/30/5 ; UV 210 nm) . On verse la solution en 30 mn environ dans une suspension d'hydrogenocarbonate de sodium (93 g) dans l'eau (350 ml) vers 20°C (dégagement de dioxyde de carbone) . Le mélange est agité vigoureusement une nuit vers 20°C, puis la phase organique est décantée, lavée avec de la soude 1 N (175 ml) et de l'eau puis concentrée jusqu'à un volume final de 100 ml. Le dichlorométhane est remplacé par du méthanol à volume constant par distillation sous vide progressif à environ 40°C. On conserve le produit en solution dans le méthanol .
Figure imgf000035_0001
Stade f : chlorhydrate de 11-bêta- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-1, 3,5 (10) -trien-3-ol-17-one.
Sur la solution 3-acétyl-ll-bêta- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-3, 5 (10) ,9(11) -trien-17-one dans le méthanol obtenue au stade e, on ajoute en 10 mn environ vers 0°C une solution d'hydroxyde de potassium (PM = 56.0 ; 6.3 g ; 1.5 eq.) dans le méthanol (70 ml). Le milieu est agité pendant 2 h à 0-5°C, puis versé dans l'eau (175 ml) et le dichlorométhane (175 ml) . La phase organique est décantée et lavée à l'eau. On ajoute de l'eau (175 ml) et de l'acide chlorhydrique à 36 % (16 ml ; 2.5 eq.) et agite pendant 5 mn environ en vérifiant le pH (< 2) . On décante la phase organique, la sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre jusqu'à obtention d'un volume final de 175 ml. On distille alors en maintenant le volume- constant par introduction" progressive- de butan-2- one. Le produit attendu cristallise spontanément. La température en fin d'échange est de 78°C environ. On agite en laissant refroidir en 1 h environ, puis pendant 1 h vers 20°C. Le produit est filtré, lavé avec de la butan-2-one puis séché sous vide vers 70°C. (24.4 g solide beige ; Tf = 179°C ; rendement : 64.6 %) : C30H40CINO3 ; PM : 498.1 ;
IR (CHCI3, cm"1) : v 3601, 2456, 1733, 1610, 1584, 1511 ; RMN XU (CDCI3, ppm) : δ 0,42 (s, 3H) , 1,31 (m, 6H) , 3,16 (m, 4H) , 3,31 (m, 2H) , 3,96 (tl, 1H) , 4,17 (m, 2H) , 6,51 (m, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 6,73 (m, 1H) , 6,51 et 6,95 (AA'BB', 4H) , 11,36 (si; 1H) ; SM (El ; m/z) : 461 (M+) , 446, 362, 86, 38 et 36 (HC1)
Exemple 2 chlorhydrate de llβ- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-1,3, 5 (10) -trien-3-ol-17-one. Stade c : mélange de 11-bêta- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-diène-3, 17-dione, de 11- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-5 (10) ,9 (11) -diène- 3,17-dione et de 11-alpha- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-diène-3, 17-dione.
Figure imgf000036_0001
Sur du magnésium (tournures ; PM = 24.3 ; 11.8 g ; 3.2 eq.) vers 20°C sous agitation, on ajoute 25 ml d'une solution de bromure de 4- (2- (diëthylamino) éthoxy) benzène (123.6 g ; PM = 272.2 ; 3 eq.) dans le THF (250 ml). Le mélange est agité vers 60°C jusqu'à la formation du réactif de Grignard (exothermique ; couleur grise) . Le reste de la solution est ensuite ajouté avec précaution pendant environ 60 mn vers 58°C, et la suspension est agitée pendant 60 mn à la même température, puis on laisse refroidir. Le chlorure cuivreux (PM = 99.0 ; 3.75 g ; 0.25 eq.) est ajouté vers 20°C et la suspension obtenue est agitée pendant 15 mn environ vers 20°C. Le mélange d'époxydes (stade A) (50 g ; 0.151 mole) solubilisé dans du THF (300 ml) est ajouté pendant 30 mn vers 20°C à la suspension. Le mélange est agité pendant 1 h vers 20°C, puis versé dans un mélange de chlorure d'ammonium (125 g) dans de l'eau (600 ml) . On extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée avec de 1 ' eau et concentrée sous vide. Du dichlorométhane (600 ml) et l'eau (125 ml) sont ajoutés. Le mélange est refroidi à 0-5°C et de l'acide chlorhydrique à 36% (100 ml ; 7.7 eq.) est ajouté en 20 mn. Le milieu biphasique est agité vigoureusement pendant 2 h vers 0°C , puis dilué avec de l'eau (250 ml) . La phase organique est décantée et lavée avec de 1 ' eau. Les produits secondaires aminés sont éliminés dans la phase aqueuse acide alors que les sels d'acide chlorhydrique des énones restent dans le dichlorométhane. La phase organique est neutralisée par lavage avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium (25 g ; 2 eq.), lavée avec de l'eau, séchëe sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le produit est sous forme semi- cristallisée : 65.3 g ; rendement : 93.5 % (à partir de l'époxyde 2) : C30H39NO3 ; PM : 461.6.
Stade e : 3-acétyl-ll-bêta- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-3, 5 (10) ,9 (11) -trien-17-one.
Figure imgf000038_0001
A une solution d'énones préparées au stade c (65.3 g ; 0.141 mole) dans le dichlorométhane (250 ml) on ajoute de l'anhydride acétique (PM = 102.1 ; d = 1.09 ; 14.2 ml ; 1.1 eq.) et , en 15 mn, du bromure d'acétyle (PM = 123.0 ; d = 1.66 ; 28 ml; 2.7 eq.), à 20-25°C (addition exothermique) . La solution marron est agitée pendant 5 h à 20-25°C. On suit la disparition du 3-acétyl-triène par HPLC (Hypersil DBS 3 microns CN, 150 x 4.6 mm ; êluant : eau à 0.1% d'acide trifluoroacétique, acétone, méthanol 65/30/5 ; UV 210 nm) . On verse la solution en 30 mn environ dans une suspension d'hydrogénocarbonate de sodium (127 g) dans l'eau (500 ml) vers 20°C (dégagement de dioxyde de carbone) . Le mélange est agité vigoureusement une nuit vers 20°C, puis la phase organique est décantée, lavée avec de la soude I N (250 ml) et de l'eau (3 x 250 ml) puis concentrée jusqu'à un volume final de 150 ml. Le dichlorométhane est remplacé par du méthanol à volume constant par distillation sous vide progressif à environ 40°C. On conserve le produit en solution dans le méthanol. C32H41NO4 ; PM : 503.7.
Stade f : chlorhydrate de 11-bêta- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol-17-one.
Sur la solution de 3-acétyl-ll-bêta- (4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényl) -estra-3, 5 (10) ,9 (11) -trien-17-one dans le méthanol obtenue au stade e on ajoute en 10 mn environ vers 0°C une solution d'hydroxyde de potassium (PM = 56.0 ; 12.7 g ; 1.6 eq.) dans le méthanol (100 ml). Le milieu est agité pendant 1.5 h à 0-5°C, puis versé dans l'eau (250 ml) et le dichlorométhane (250 ml) . La phase organique est lavée à l'eau. On acidifie par ajout d'eau et d'acide chlorhydrique à 36 % (26 ml ; 2.2 eq.) et on agite pendant 5 mn environ en vérifiant le pH (< 2) . On décante la phase organique, la sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre jusqu'à l'obtention d'un volume final de 300 ml. On distille alors en maintenant le volume constant par introduction progressive de butan- 2-one. Le produit attendu cristallise spontanément. La température en fin d'échange est de 78°C environ. On agite en laissant refroidir en 1 h environ, puis pendant 1 h vers 20°C Le produit est filtré, lavé avec de la butan-2-one puis séché sous vide vers 70°C (48 g solide beige ; Tf = 179°C ; rendement : 68.3 % pureté HPLC : 95 % ) : G30H40CINO3 ; PM :....498.1.. Mêmes données spectrales que celles citées dans l'exemple 1, stade f.
Exemple 3 : 11-bêta- (4- (2- (diméthylamino) éthoxy) phényl) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol-17-one.
Préparation 2 : bromure de 4- (2- (diëthylamino) éthoxy) phényle magnésium. Sur du magnésium (tournures ; PM = 24.3 ; 2.2 g ; 1.2 eq.) en suspension dans 10 ml de THF anhydre on ajoute goutte à goutte une solution de bromure de 4- (2-
(diméthylamino) éthoxy) benzène (18.3 g ; PM = 244.1) dans le THF (90 ml) , sous agitation à 35-40 °C, après avoir amorcé la réaction par quelques gouttes de dibromoéthane . Après la fin de l'introduction, la solution grise obtenue est agitée pendant 90 mn à la même température, puis on laisse refroidir. Le magnésien a une concentration de 0.55 M (titre par iodométrie) . Stade c : 3,3-éthylènedioxy-ll-alpha- (4- (2-
(dimêthylamino) éthoxy) phényl) -estr-9-ên-5-bêta-ol-17- one.
Figure imgf000040_0001
A une suspension de chlorure cuivreux anhydre (PM = 99 ; 0.5 g ; 0.33 eq.) dans du THF anhydre (20 ml) agitée durant 10 mn à 20 °C, on ajoute une solution de magnésien préparé ci-dessus (préparation 2) (82.5 ml ; 0.55 M ; 3 êq.). Le mélange est refroidi au bain de glace. On y ajoute sous agitation vers 0 °C et en 20 mn une solution de 3, 3-éthylènedioxy-5—bêta, 10—bêta -époxy-estr-9 (11) -èn- 17-one (4.95 g ; M : 330,42 ; 15 mmol) dans du THF anhydre (50 ml) . Après 4 h d'agitation, le mélange est versé sur une solution aqueuse glacée et saturée de chlorure d'ammonium, le produit est extrait par de l'acétate d' éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau salée, sêchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le résidu (14 g) est chromatographie sur une colonne de silice (éluant : cyclohexane 40, acétate d' éthyle 40, triéthylamine 20). On concentre les fractions à sec pour obtenir :
5.7 g de 3,3-éthylènedioxy-ll-alpha- (4- (2-
(diméthylamino) éthoxy) phényl) -estr-9-èn-5-bêta-ol-17- one, rendement : 77 %, C30H41NO5 ; PM : 495.6.
Par cristallisation (dissolution dans un petit volume de dichlorométhane puis addition d'éther isopropylique et légère concentration sous vide) , essorage et séchage à 50 °C sous vide, on obtient : - 4.24 g de cristaux blancs, Tf = 122 °C.
- IR (CHCI3, cm"1) : 3510, 1735, 1609, 1578, 1510
Stade d : 11-alpha- (4- (2- (diméthylamino) éthoxy) phényl) - estra-4, 9-diène-3, 17-dione et 11- (4- (2- (diméthylamino) éthoxy) phényl) -estra-5 (10) ,9 (11) -diène-3,17-dione.
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
Méthode a : A une solution de 3, 3-éthylènedioxy-ll-alpha- (4- (2- (diméthylamino) éthoxy) phényl) -estr-9-èn-5-bêta- ol-17-one préparé au stade c (0.55 g ; 1.1 mmol) dans du méthanol (6 ml) , on ajoute lentement en agitant de l'acide chlorhydrique 2 N (1 ml) . Après 1 h 30 mn d'agitation, la solution est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans de l'eau puis alcalinisé par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le produit est extrait par de l'acétate d' éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau salée, sëchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le résidu (0.5 g) est chromatographie sur une colonne de silice (éluant : cyclohexane 40, acétate d'éthyle 40, triéthylamine 20) . On concentre les fractions à sec pour obtenir : - 0.325 g de 11- (4- (2- (diméthylamino) éthoxy) phényl) - estra-5 (10) ,9 (11) -diène-3, 17-dione, rendement : 67 %,
Figure imgf000042_0001
IR (CHCI3, cm"1) : 1730, 1705, 1600 ;
0.025 g de 11-alpha- (4- (2- (diméthylamino) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-diène-3, 17-dione, identique au produit obtenu par la méthode b, rendement : 5 %, C28H35NO3 ; PM : 433.6.
Méthode b : A une solution de 3, 3-éthylènedioxy-ll-alpha- (4- (2- (diméthylamino) éthoxy) phényl) -estr-9-èn-5-bêta- ol-17-one préparé au stade c (0.5 g ; 1 mmol) dans de l'acide acétique (1 ml) , on ajoute lentement en agitant de l'acide perchlorique à 55°Bé (2 ml) . Après 1 h 45 mn de contact, le mélange est versé lentement en refroidissant dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le produit est extrait par de l'acétate d' éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le résidu (0.5 g) est chromatographie sur une colonne de silice (éluant : cyclohexane 40, acétate d' éthyle 40, triéthylamine 20) . On concentre les fractions à sec pour obtenir : 0.16 g de ll-alpha- (4- (2- (diméthylamino) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-diène-3, 17-dione, rendement : 36 %, C28H35NO3 ; PM : 433.6.
IR (CHCI3, cm"1) : 1739, 1652, 1609, 1580, 1510 ; RMN 2H (CDCI3, ppm) : 1,03 (s, 3H) ; 2.32 (s, 6H) ; 2.71 (t, J = 6 HZ, 2H) ; 4.03 (t, J = 6 Hz, 2H) ; 4.06 (t, J = 9 Hz, 1H) ; 5.72 (s, 1H) ; 6.83 et 6.99 (AA'BB', 4H) .
Stade e : 11-bêta- (4- (2- (diméthylamino) éthoxy) phényl) - estra-1, 3, 5 (10) -triên-3-ol-17-one.
Figure imgf000043_0001
Le ll-alpha- (4- (2- (diméthylamino) éthoxy) phényl) -estra- 4, 9-diène-3, 17-dione (0.2 g ; 0.46 mmol) préparé au stade d est dissous dans du chlorure de méthylène sec (2 ml) . La solution est refroidie à 0°C puis on y ajoute goutte à goutte à cette température de l'anhydride acétique (0.2 ml ; 2.11 mmol ; 4.5 éq.) puis du bromure d'acétyle (0.1 ml ; 1.34 mmol ; 3 éq.) . La solution obtenue est agitée à température ambiante durant 1 h 45 mn. On alcalinise avec précaution par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le produit est extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le résidu (0.21 g) est dissous dans du méthanol (5 ml) . On ajoute de la soude 2 N puis agite à température ambiante durant 45 mn. Le mélange est alors acidifié par de l'acide chlorhydrique 2 N, puis de nouveau alcalinisé par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le produit est extrait par du dichlorométhane. La phase organique est lavée par de l'eau salée, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le résidu (0.19 g) est chromatographie sur une colonne de silice (éluant : cyclohexane 40, acétate d' éthyle 40, triéthylamine 20) . On concentre les fractions à sec pour obtenir :
0.13 g de 11-bêta- (4- (2- (diméthylamino) éthoxy) phényl) -estra-1, 3, 5 (10) -trièn-3-ol-17-one, rendement : 65 %, C28H35NO3 ; PM : 433.6.
IR (CHCI3, cm"1) : 3595, 1735, 1610, 1580, 1512 ; RMN E (CDCI3, ppm) : 0.47 (s, 3H) ; 2.33 (s, 6H) ; 3.94 (m, 2H) ; 3.99 (t, J = 4.5 Hz, 1H) ; 6.37 (dd, J = 2.5 et 8.5 Hz, 1H) ; 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ; 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.50 et 6.96 (AA'BB', 4H) .
Exemple 4 11-bêta- (4- (2- (1-pipéridinyl) éthoxy) phényl) -17-alpha-fluoro-estra-l,3,5 (10) -trien-3-ol Stade a : Réduction 3,3-êthylènedioxy-estra-5(10) , 9 (11) -diène-17-ol
Figure imgf000044_0001
Sur une suspension de 3,3-éthylènedioxy-estra-5 (10) ,
9 (11) -diène-17-one (PM = 314.4 ; 100 g ; 318 mmol) dans le méthanol (1 litre) on introduit en 5 mn environ vers 2°C du borohydrure de sodium (PM = 37,8 ; 18.9 g ; 500 mmol) en solution dans de la soude 0.5 N (100 ml). On agite 2 h vers 2°C puis introduit en 15 mn environ vers 5°C de l'acétone (100 ml) . On agite 1 h, et coule le milieu vers 20°C dans le mélange agité d'eau (2 litres) , de chlorure de sodium (500 g) et d'acétate d'éthyle (400 ml) . On décante et ré-extrait la phase aqueuse par de l'acétate d' éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à pression ordinaire à 500 ml. On poursuit la distillation en maintenant le volume constant par introduction progressive de 1,2- diméthoxyéthane (DME) . La température en fin d'échange est 83°C. La solution est engagée telle quelle au stade suivant, mais un extrait sec conduit au produit attendu (résine) . C20H28O3 ; PM = 316.4) :
IR (CHC13/ cm"1) : v 3613, 1638.
RMN XH (CDCI3, ppm) : δ 0,74 (s, 3H) , 2,29 (si, 2H) , 3,78 (t, J= 8.5 Hz, 1H) , 3,98 (m, 4H) , 5,57 (m, 1H) , de 0.85 à 2,6 (m, 16H) ; Stade b : Fluoration
3,3-êthylênedioxy-17-alpha-fluoro-estra-5(10) , 9(11) - diène
Figure imgf000045_0001
Sur la solution de 3 , 3-éthylènedioxy-estra-5 (10) , 9(11)- diène-17-ol (PM = 316.4 ; 20 g ; 63.2 mmol) dans le DME (100 ml) obtenue au stade précédant, on introduit en 5 mn environ vers -10°C du fluorure de perfluorobutanesulfonyle (PM = 302,1 ; 41,4 g ; 137 mmol) . On refroidit la suspension vers -40°C et introduit en 30 mn environ à cette température le complexe 3HF.TEA
(PM= 161.2 ; 10.2 g ; 63.3 mmol). On agite 15 mn environ vers -40°C puis introduit en une heure environ à cette température la l,8-diaza-bicyclo(5.4.0) -undêc-7-ène
(DBU) (PM= 152.2 ; 38,4 g ; 252 mmol). On agite la suspension jaune 15 mn vers -40°C puis 3 h vers 2°C. On coule le milieu dans le mélange agité d'eau (400 ml), de chlorure d'ammonium (80 g) et d'acétate d' éthyle (140 ml) , vers 10°C. On agite 30 mn, décante et ré-extrait avec de l'acétate d' éthyle. On lave les phases organiques réunies par de l'eau et de la soude IN, sèche sur sulfate de sodium. On concentre sous vide puis introduit du dichlorométhane (300 ml) . On introduit sur la solution de la silice (Merck Si 60 ; 60 g) . On agite une heure vers 20°C, filtre la - silice et rince au dichlorométhane (80 ml) . On concentre le filtrat à pression ordinaire à 80 ml. On poursuit la distillation en maintenant le volume constant par introduction progressive d'isopropanol. La température en fin d'échange est 82°C. La solution est ramenée vers 20°C en amorce la cristallisation vers 63°C. La suspension est agitée une heure vers 20°C. On essore le produit blanc à 20°C et sèche sous vide une nuit vers 40°C : 12,34 g ; C2oH2702F; PM = 318.4. Rdt= 61.3%. Tf = 100°C. IR (CHC13, cm"1) : v 1640, 1610 ; RMN H (CDCI3, ppm) : δ 0,66 (d, J= 2.5 Hz, 3H) , 3,99 (si, 4H) , 4,59 (dd, J= 55 et 5 Hz; 1H) , 5,60 (m, 1H) , de 0,8 à 2 , 6 (m, 18H) ;
SM (El ; m/z) : 318 (M+) , 298 (M+ - HF) .
Stade c : Epoxydation 3 , 3 -êthylènedioxy-17-alpha-fluoro-5 (10) -époxy-estr-9 (11) - ène
Figure imgf000047_0001
Le 3,3-êthylènedioxy-17-alpha-fluoro-estra-5 (10) , 9(11)- diène (100 g ; M : 318,4 ; 0,314 mole), 1 'hexafluoroacétone (trihydrate ; 8,75 ml ; 0,2 eq.), la pyridine (0,1 ml), le peroxyde d'hydrogène à 50 % (env. 18 M ; 30 ml ; 1.7 eq) et du dichlorométhane (1000 ml) sont agités vigoureusement pendant 18 h à 20-25°C. Après réduction en présence de thiosulfate de sodium aqueux, lavages (eau) et extractions" (dichlorométhane), ""la phase organique est concentrée jusqu'à un volume total d'environ 400 ml. Puis le dichlorométhane est remplacé par du tetrahydrofurane par une distillation en continu à volume constant, jusqu'à ce que la température intérieure atteigne 66°C. La solution obtenue est refroidie et engagée telle quelle au stade suivant, (pureté HPLC : 97% ; mélange alpha/bêta environ 70/30) : C2oH2703F ; MW : 334.4. Après concentration à sec on peut cristalliser l'époxyde alpha dans l' heptane, et isoler l'époxyde bêta par chromatographie sur silice des liqueurs mères (éluant : cyclohexane 90- acétate d' éthyle 10) . Epoxyde alpha (Tf = 115°C) : IR (CHCI3, cm"1) : V 1642 ;
RMN XH (CDCI3, ppm) : δ 0,66 (d, J= 2 Hz, 3H) , 3,85 à 3,97 (m, 4H) , 4,58 (dd, J= 55 et 5 Hz, 1H) , 6,07 (dt, J= 5.5 et 2.5 Hz, 1H) , de 1,15 à 2,57 (m, 18H) . Epoxyde bêta (huile) :
IR (CHCI3, cm"1) : V 1642 ;
RMN JH (CDCI3, ppm) : δ 0,64 (d, J= 1.5 Hz, 3H) , 3,86 à 3,97 (m, 4H) , 4,59 (dd, J= 55 et 5 Hz; 1H) , 5,88 (dt, J= 5.5 et 2 Hz, 1H) , de 0,98 à 2,51 (m, 18H) . Stade d : Alkylation
Mélange de 17-alpha-fluoro-ll-bêta- (4- (2- (1-pipéridinyl) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-dien-3 -one et de 17-alpha- fluoro-11- (4- (2- (1-pipêridinyl) éthoxy) phényl) -estra- 5(10) ,9(ll)-dien-3-one.
Figure imgf000048_0001
On introduit dans un réacteur 14,4 g de magnésium
(tournures ; PM= 24.3 ; 593 mmol) puis 100 ml d'une solution l-bromo-4- (2- (1-pipéridinyl) éthoxy) benzène
(153,3 g ; PM= 284,2 ; 539 mmol) dans le THF (560 ml). On chauffe vers 58°C et dès que le milieu devient gris, on introduit le reste de la solution vers 58°C en 1,5 h environ, puis maintient encore 2 h à cette température.
On ramène la solution à 20°C et agite 18 h. On introduit le chlorure cuivreux (4,43 g ; PM= 99.0 ; 44,7 mmol), agite 15 mn environ vers 20°C puis introduit en 30 mn vers 20°C la solution de 3, 3-éthylènedioxy-17-alpha- fluoro-5 (10) -époxy-estr-9 (11) -ène (mélange alpha/bêta 7/3) (100 g ; PM= 334,4 ; 299 mmol) dans le THF décrite au stade précédant (stade c) . On agite une heure vers 20°C et coule le milieu sur le mélange agité de chlorure d'ammonium (500 g), d'eau (2 litres) et de dichlorométhane (1 litre) , vers 10°C. On décante et ré- extrait la phase aqueuse au dichlorométhane. On lave les phases organiques réunies à l'eau, et les concentre sous vide jusqu'à 200 ml environ. On refroidit la solution vers 2°C et introduit de l'eau (250 ml) puis de l'acide chlorhydrique concentré (36% ; 150 ml) , toujours vers 2°C. On agite 1.5 h vers 2°C, puis dilue le milieu à l'eau (500 ml), décante et lave à l'eau jusqu'à pH > 4. On coule en 30 mn environ (formation de mousses) sur le mélange agité vers 20°C de bicarbonate de sodium (47 g ; PM= 84.0 ; 559 mmol) dans -l'eau (500 ml).. On agite 30 mn et décante. On ré-extrait les phases aqueuses au dichlorométhane, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. La solution est décolorée par addition d'alumine
(environ 200 g) . On agite vers 20°C, filtre et rince au dichlorométhane. Le filtrat est concentré à pression ordinaire jusqu'à environ 700 ml, puis on continue la distillation en maintenant le volume constant par introduction progressive d'éther isopropylique. La température en fin d'échange est de 68°C. La cristallisation débute vers 63°C. On laisse refroidir vers 20°C et continue d'agiter encore 2 h vers 20°C. On essore le produit beige (61.9 g ; rendement : 43 %) : 17- alpha-fluoro-11-bêta- (4- (2- (1-pipéridinyl) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-dien-3-one : C3ιH4oFN02 ; PM 477.7 Tf = 160°C ;
IR (CHC13, cm"1) : 1656, 1608, 1508 ; RMN E (CDCI3, ppm) : 0,35 (d, J= 2 Hz, 3H) ; 1,44 (m, 2H) ; 1,60 (m, 4H) ; 2,50 (tl, J= 6 Hz, 4H) 2,76 (t, 6 Hz, 2H) ; 4,07 (t, 6 Hz, 2H) ; 4,39 (m, 1H) 4,46 (dd, J= 55.5 et 5 Hz, 1H) ; 5,76 (si, 1H) ; 6,82 et 7,07 (AA'BB', 4H) ; de 1,2 à 4,1 (m, 18H) ; MS (El ; m/z) : 477 (M+) ; 457 (M+-HF) ; 366 ; 346 ; 98.
Par chromatographie des liqueurs mères sur silice
(éluant : heptane 55- acétate d' éthyle 40- triéthylamine
5), on obtient le 17-alpha-fluoro-ll- (4- (2- (1- pipéridinyl) éthoxy) phényl) -estra-5 (10) , 9 (11) -dien-3- one : C3ιH4oFN02 ; PM : 477.7
IR (CHCI3, cm"1) : 1710, 1606, 1572, 1507 ;
RMN XH (CDCI3, ppm) : 0,81 (d, J= 2 Hz, 3H) ; 1,46 (m, 2H) ; 1,62 (m, 4H) ; 2,53 (m, 4H) ; 2,80 (m, 2H) ; 4,10 (t", J= 6 Hz, 2H)-; 4,65" (dd, J= 55 et 5, -1H) ; 6,82 (m, . 2H) ; 7,07 (m, 2H) ; de 1,1 à 2,85 (m, 18H) ; MS (m/z) : 478 (MH+) ; 112.
Stade e : Aromatisâ ion
3-acétyl-ll-bêta-(4-(2- (1-pipêridinyl) éthoxy) phényl)
17-alpha-fluoro-estra-l,3,5 (10) -triène.
Figure imgf000050_0001
Sur une solution de 17-alpha-fluoro-ll-bêta- (4- (2- (1- pipéridinyl) éthoxy) phényl) -estra-4, 9-dien-3-one (38 g ; PM= 477,7 ; 79.5 mmol) (stade d) dans le dichlorométhane (152 ml) on ajoute de l'anhydride acétique (PM = 102.1 ; d = 1.09 ; 7.5 ml ; 1.0 eq.) et , en 15 mn, du bromure d'acétyle (PM = 123.0 ; d = 1.66 ; 14.7 ml; 2.5 eq.), à 20-25°C (addition exothermique) . La solution marron est agitée pendant 5 h à 20-25°C. On verse la solution en 30 mn environ dans une suspension d'hydrogenocarbonate de sodium (45 g) dans l'eau (380 ml) vers 20°C (dégagement de dioxyde de carbone) . Le mélange est agité vigoureusement une nuit vers 20°C, puis la phase organique est décantée, lavée avec de la soude 1 N (190 ml) et de l'eau, puis concentrée jusqu'à un volume final de 114 ml. Le dichlorométhane est remplacé par du méthanol à volume constant par distillation sous vide progressif à environ 40°C. On conserve le produit en solution dans le méthanol. C33H42F O3 ; PM : 519.8.
Stade f : Saponification"" Chlorhydrate de 11-bêta- (4- (2- (1-pipëridinyl) éthoxy) phényl) -17-alpha-fluoro-estra-l,3,5 (10) -trien-3-ol
Figure imgf000051_0001
Sur la solution du dérivé fluoré dans le méthanol obtenue au stade e on ajoute en 10 mn environ vers 0°C une solution d'hydroxyde de potassium (PM = 56.0 ; 6.7 g ;
1.5 eq.) dans le méthanol (76 ml). Le milieu est agité pendant 45 mn à 0-5°C, puis versé dans l'eau (190 ml) et le dichlorométhane (190 ml) . La phase organique est lavée à l'eau. On acidifie par ajout de méthanol (76 ml), d'eau (190 ml) et d'acide chlorhydrique à 36 % (17 ml ; 2.2 eq.) et agite pendant 5 mn environ en vérifiant le pH (< 2) . On décante la phase organique, la sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre jusqu'à obtention d'un volume final de 190 ml. On distille alors à pression ordinaire en maintenant le volume constant par introduction progressive de dichlorométhane. Le produit attendu cristallise spontanément. On agite en laissant refroidir en 1 h environ, puis pendant 2 h vers 20°C. Le produit est filtré, lavé avec du dichlorométhane puis séché sous vide vers 40°C. (30.8 g solide beige ; rendement : 75.3 % pureté HPLC : 98 % ) : C3ιH4ιClFN02 ; PM : 514.1 ;
IR (CHC13, cm"1) : V = 3599 ; 2467 ; 1609 ; 1583 ; 1511.
RMN XK (CDCI3, ppm) : 0,22 (d, J= 1,5 Hz, 3H) ; 3,09 (m,
1H)" ; 3,21 (πr 1H) ; 3,87 (m7 1H) ; 3,99 (m, 1H) ; 4,25.. (m, 1H) ; 4,43 (dd, J= 56 et 5 Hz, 1H) ; 6,43 et 6,95 (AA'BB', 4H) ; 6,60 (dd, J= 8,5 et 1,5 Hz, 1H) ; 6.67 (d,
J= 1,5 Hz, 1H) ; 6,78(d, J= 8,5 Hz, 1H) ; 11,4 (si, 1H mobile) ; de 0,9 à 3,4 (m, 14H) . MS (ESP ; m/z) : 478 (MH+) . Stade g : Neutralisation
11-bêta- (4- (2- (1-pipéridinyl) éthoxy) phényl) -17 -alpha- fluoro-estra-1,3,5 (10) -trien-3-ol
Sur une suspension de chlorhydrate de 11-bêta- (4- (2- (l- pipéridinyl) éthoxy) phényl) -17-alpha-fluoro-estra- 1,3,5(10) -trien-3-ol (28 g ; PM= 514.1 ; 54.5 mmol)
(stade f) dans le dichlorométhane (224 ml) , on introduit vers 20°C du carbonate de sodium (PM= 106.0 ; 6.1 g) en solution aqueuse (112 ml) . On agite 30 mn vers 20°C, décante et lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et concentre le filtrat jusqu'à un volume résiduel de 140 ml. On ramène à 20°C et introduit de l'acétone (280 ml), puis de la silice (Merck Si 60 ; 42 g) . On agite une heure vers 20°C, filtre et rince avec un mélange acétone-dichlorométhane 2/1. On concentre le filtrat jusqu'à obtention d'un volume final de 224 ml. On distille alors à pression ordinaire en maintenant le volume constant par introduction progressive d' isopropanol . Le produit cristallise spontanément. On agite en laissant refroidir en 1 h environ, puis pendant 2 h vers 0°C. Le produit est filtré, lavé avec de l'isopropanol vers 0°C puis séché sous vide vers 40°C. (21.3 g solide blanc ; Tf = 180°C ; rendement : 82.1 % pureté HPLC : 99 % ) : C31H40FNO2 ; PM : 477.7 ;
IR- (CHCI37 cm"1) : v = 3598, 1610, 1581,-1512-; RMN H (CDCI3, ppm) : 0,16 (d, J= 2,5 Hz, 3H) ; 1,34 (m,
2H) ; 1,44 (m, 4H) ; 2,37 (m, 4H) ; 2,56 (t, J= 6 Hz,
2H) ; 3,91 (m, 2H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,44 (dd, J= 56 et 5
Hz, 1H) ; 6,31 (dd, J= 8,5 et 3 Hz, 1H) ; 6.46 (d, J= 3
Hz, 1H) ; 6,63 et 6,97 (AA'BB', 4H) ; 6,71 (d, J= 8,5 Hz, 1H) ; 8,95 (si, 1H mobile) ; de 0,9 à 3,0 (m, 13H) .

Claims

REVENDICATIONS
l)ϋn procédé de préparation de composés de formule générale (I) :
Figure imgf000054_0001
dans laquelle
Z représente un radical alkyle linéaire ou un groupement R4. R représente :
Figure imgf000054_0002
10 dans lequel n est un entier de 2 à 8, et
- soit Ri et R2, identiques ou différents représentent un groupement benzyle ou un radical alkyle, alkenyle ou _ _ alkynyle _linéaire, ramifié ou cyclique renfermant de 1 à
8 atomes de carbone 5 - soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 6 chaînons saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique renfermant éventuellement de 1 à 3 hétéroatomes additionnels et éventuellement accolé à un autre cycle, 0 A représente une fonction céto ou un groupement CH—X, X représentant un atome d'halogène,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, comprenant les étapes suivantes ; 5 a) on soumet le mélange des composés de formules (llla) et (Illb) :
Figure imgf000055_0001
llla Illb
=K représentant une fonction céto protégée notamment sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte,
à une réaction d'alkylation avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique de formule R5MgHal ou R5Li, Hal étant un atome d'halogène et généré de façon catalytique ou stoechiométrique, dans laquelle R5 représente le groupement :
Figure imgf000055_0002
Z étant tel que défini plus haut, la liaison s 'effectuant au niveau du phényle, puis à l'action d'un agent de déprotection afin d'obtenir les composés de formules (Va) , (Vb) et (Vc) :
Figure imgf000055_0003
U Vi Ll iΛ
Figure imgf000056_0001
b) on traite les composés de formules (Va) , (Vb) et (Vc) avec un agent d'aromatisation pour obtenir le mélange des composés de formules (VI) et (I) :
Figure imgf000056_0002
qui continuent à s'aromatiser pour obtenir le composé de formule (I), R3 étant tel que défini plus haut.
2) Un procédé de préparation de composés de formule générale (I) :
Figure imgf000056_0003
dans laquelle
Z représente un radical alkyle linéaire ou un groupement R4. R représente :
R1 ( >N— (CH2)n ) R2
dans lequel n est un entier de 2 à 8, et
- soit Ri et R2, identiques ou différents représentent un groupement benzyle ou un radical alkyle, alkenyle ou alkynyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone
- soit Ri et R forment ensemble avec 1 ' atome d ' azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 6 chaînons saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique renfermant éventuellement de 1 à 3 heteroatomes additionnels et éventuellement accolé à un autre cycle,
A représente une fonction céto ou un groupement CH—X, X représentant un" atome" d'hâlόgène, "
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, comprenant les étapes suivantes ; a) on soumet le composé de formule (Illb) :
Figure imgf000057_0001
=K représentant une fonction céto protégée notamment sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte, à une réaction d'alkylation avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique de formule R5MgHal ou R5Li, Hal étant un atome d'halogène et généré de façon catalytique ou stoechiométrique, dans laquelle R5 représente le groupement :
Figure imgf000058_0001
Z étant tel que défini plus haut, la liaison s 'effectuant au niveau du phényle, puis à l'action d'un agent de déprotection afin d'obtenir les composés de formules (Vb) et (Vc) :
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
b) on traite les composés de formules (Vb) et (Vc) avec un agent d'aromatisation pour obtenir le mélange des composés de formules (VI) et (I) :
Figure imgf000059_0001
qui continuent à s'aromatiser pour obtenir le composé de formule (I), R3 étant tel que défini plus haut.
3) Procédé de préparation selon la revendication 1, de composés de formule générale (I) dans laquelle A est une fonction céto, comprenant les étapes suivantes ; a) on soumet un composé de formule (II) :
Figure imgf000059_0002
=K représentant une fonction céto protégée notamment sous forme de..cétal,. de thioçétal ou de_cétal mixte, à l'action d'un réactif d'époxydation afin d'obtenir le mélange des isomères alpha et bêta de formules (III' a) et
(Ill'b) :
Figure imgf000059_0003
b) on soumet le mélange des composés de formules (III' a) et (Ill'b) à une réaction d'alkylation avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique de formule R5MgHal ou R5Li, Hal étant un atome d'halogène et R5 étant tel que défini à la revendication 1, la liaison s 'effectuant au niveau du phényle, puis à l'action d'un agent de dëprotection afin d'obtenir les composés de formules (Va), (V'b) et (Vc):
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0003
c) on traite les composés de formules (V'a) , (Vb) et (Vc) avec un agent d'aromatisation pour obtenir le mélange des composés de formules (VI') et (I) dans laquelle A est une fonction céto :
Figure imgf000060_0004
096828
qui continuent à s'aromatiser pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle A est une fonction céto, d) le cas échéant on déprotège le produit obtenu au stade c pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A est une fonction céto et R3 représente un atome d' ydrogène, que l'on soumet le cas échéant à une réaction de salification.
4) Procédé de préparation selon la revendication 2, de composés de formule générale (I) dans laquelle A est une fonction céto, comprenant les étapes suivantes ; a) on soumet un composé de formule (II) :
Figure imgf000061_0001
=K représentant une fonction céto protégée notamment sous forme de cétal, de thiocêtal ou de cétal mixte, à l'action d'un réactif d'époxydation afin d'obtenir l'isomère bêta de formule (Ill'b) :
Figure imgf000061_0002
b) on soumet le composé de formule (Ill'b) à une réaction d'alkylation avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique de formule R5MgHal ou R5Li, Hal étant un atome d'halogène et R5 étant tel que défini à la revendication 2, la liaison s 'effectuant au niveau du phényle, puis à l'action d'un agent de déprotection afin d'obtenir les composés de formules (V'b) et (Vc) :
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
c) on traite les composés de formules (V'b) et (Vc) avec un agent d'aromatisation pour obtenir le mélange des composés de formules (VI') et (I) dans laquelle A est une _ fonction céto :
Figure imgf000062_0003
qui continuent à s'aromatiser pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle A est une fonction céto, d) le cas échéant on déprotège le produit obtenu au stade c pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A est une fonction céto et R3 représente un atome d 'hydrogène, que l'on soumet le cas échéant à une réaction de salification.
5) Procédé selon la revendication 3 ou 4 caractérisé en ce que la réaction d'alkylation s'accompagne d'une réaction d'énolisation.
6) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on traite les composés de formules (III' a) et (Ill'b) avec un agent de silylation en présence d'une base, afin d'obtenir le mélange des énols silylés de formules (IVa) et (IVb) :
Figure imgf000063_0001
dans lesquelles Ra, Rb et Rc identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényl, que l'on fait réagir avec dérivé organocuprate tel que défini à la revendication 3, la liaison s' effectuant au niveau du phényle, afin d'obtenir les composés de formules (IVa) et (IVb) qui sont isolés ou non isolés :
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
lesdits produits étant ensuite déprotégés pour obtenir les composés de formules (V'a), (V'b), (Vc) telles que définies à la revendication 3.
7) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule (Ill'b) avec un agent de silylation en présence d'une base, afin d'obtenir l'énol silylé de formule (IVb) :
Figure imgf000064_0002
" dans" lesquelles Ra, Rb et- Rc- identiques -ou. différents représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényl, que 1 ' on fait réagir avec dérivé organocuprate tel que défini à la revendication 4, la liaison s 'effectuant au niveau du phényle, afin d'obtenir le composé de formule (IVb) qui est isolé ou non isolé :
Figure imgf000064_0003
ledit produit étant ensuite déprotêgé pour obtenir les composés de formules (V'b), (Vc) telles que définies à la revendication 4.
8) Procédé selon la revendication 6 ou 7 caractérisé en ce que le dérivé silylé est un dérivé de trimethylsilyle ce qui permet d'obtenir les énols silylês de formules (IVb) et/ou (IVa) dans lesquelles Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent un méthyle.
9) Procédé selon la revendication 3, 4, 5 ou 8 caractérisé en ce que =K représente une fonction céto protégée sous forme de cétal cyclique, tel que le 3,3- éthylènedioxy.
10) Procédé selon la revendication 3, 4, 5, 8 ou 9 caractérisé en ce que (ZO-) est en position para et Z représente un groupement R4( avec n égal 2.
11) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que Ri et R2 sont identiques et" représentent un" groupe" alkyle linéaire, tels que les radicaux méthyle ou éthyle.
12) Procédé selon la revendication 3, 4, 5, 8, ou 9 caractérisé en ce que (ZO-) est en position meta ou para, et Z représente un radical alkyle linéaire, tel que le radical méthyle.
13) Procédé de préparation selon la revendication 1, de composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle A représente un groupement CH— et Z représente un groupement R4, comprenant les étapes suivantes ; a) on soumet un composé de formule (II) :
Figure imgf000066_0001
=K représentant une fonction céto protégée notamment sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte, à l'action d'un agent réducteur du céto en 17 afin d'obtenir un composé de formule (VII) :
Figure imgf000066_0002
b) on traite le composé de formule (VII) avec un agent d'halogenation afin d'obtenir un composé de formule (VIII) :
Figure imgf000066_0003
dans laquelle X représente un atome d'halogène, c) on soumet le composé de formule (VIII) à l'action d'un réactif d'époxydation afin d'obtenir le mélange des composés de formules (III' 'a) et (III' 'b) :
Figure imgf000066_0004
d) on soumet les composés de formules (III' 'a) et (III' 'b) à une réaction d'alkylation avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique de formule R5MgHal ou R5Li, Hal étant un atome d'halogène et R5 représentant le groupement :
Figure imgf000067_0001
R étant tel que défini à la revendication 1, la liaison s' effectuant au niveau du phényle, puis à l'action d'un agent de déprotection afin d'obtenir les composés de formules (V'a), (V'b) et (V 'c) :
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0003
e) on traite les composés de formules (V'a), (V'b) et(V'c) avec un agent d'aromatisation pour obtenir le mélange des composés de formules (VI'') et (I) dans laquelle A représente un groupement CH—X et Z représente un groupement R4,
Figure imgf000068_0001
qui continuent de s'aromatiser pour obtenir le composé de formule (I) telle que définie plus haut. f) le cas échéant on déprotège le produit obtenu au stade e pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un groupement CH— , Z représente un groupement R4, et R3 représente un atome d'hydrogène, que l'on soumet le cas échéant à une salification et à une neutralisation.
14) Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que =K représente une fonction céto protégée sous forme de cétal cyclique, tel que le 3, 3-éthylènedioxy.
15) Procédé selon la revendication 13 ou 14 caractérisé en ce que X représente un atome de fluor.
16) Procédé selon la revendication 13, 14 ou 15 caractérisé en ce que Rx et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement
Figure imgf000068_0002
et n est égal à 2.
17) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 caractérisé en ce que l'agent d'aromatisation est le bromure d'acétyle en présence d'anhydride acétique.
18) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à
12 caractérisé en ce que l'agent de déprotection utilisé pour obtenir les composés de formules (Va) , (Vc) , ou
(V'b) est un agent permettant une hydrolyse acide, tel que 1 ' acide chlorhydrique ou l' acide perchlorique .
19) A titre de produits intermédiaires nouveaux,
- le composé de formule générale (IVb) telle que définie à la revendication 6 et dans laquelle Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent un méthyle,
- le composé de formule générale (VI') telle que définie à la revendication 3 et dans laquelle R3 représente un groupement acyle.
20) Â~~titre de "produits"intermédiaires nouveaux,-
- le composé de formule générale (IVb) telle que définie à la revendication 19 dans laquelle (ZO-) est en position para,
- le composé de formule générale (VI') telle que définie à la revendication 19 dans laquelle (ZO-) est en position para.
21) A titre de composés intermédiaires nouveaux, - le composé de formule générale (VIII) dans laquelle =K représente le 3, 3-éthylènedioxy, n est égale à 2, et X représente un atome de fluor,
- les composés de formules générales (III' 'a) et (III' 'b) dans lesquelles =K représente le 3, 3-éthylènedioxy, n est égal à 2, et X représente un atome de fluor, - les composés de formules générales (V'a), (V'b) et (V'c) dans lesquelles X représente un atome de fluor, n est égal à 2, et Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement
Figure imgf000070_0001
- le composé de formule générale (VI'') dans laquelle R3 représente un groupement acyle, X représente un atome de fluor, n est égal à 2, et Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement
Figure imgf000070_0002
- le composé de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un groupement acyle, X représente un atome de fluor, n est égal à 2, et i et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont. liés, un groupement
Figure imgf000070_0003
telles que définies à la revendication 13.
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