WO2004108685A1 - Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation Download PDF

Info

Publication number
WO2004108685A1
WO2004108685A1 PCT/FR2004/001379 FR2004001379W WO2004108685A1 WO 2004108685 A1 WO2004108685 A1 WO 2004108685A1 FR 2004001379 W FR2004001379 W FR 2004001379W WO 2004108685 A1 WO2004108685 A1 WO 2004108685A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
piperazin
methanone
pyrrol
imidazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2004/001379
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Mailliet
Alain Le Brun
Fabienne Thompson
Gilles Tiraboschi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0306719A external-priority patent/FR2855825B1/fr
Priority to CA002528093A priority Critical patent/CA2528093A1/fr
Priority to JP2006508355A priority patent/JP4805813B2/ja
Priority to AU2004245269A priority patent/AU2004245269A1/en
Priority to EP04767247A priority patent/EP1641765A1/fr
Priority to BRPI0411001-3A priority patent/BRPI0411001A/pt
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Priority to MXPA05012929A priority patent/MXPA05012929A/es
Priority to HK06114181.4A priority patent/HK1093339B/xx
Publication of WO2004108685A1 publication Critical patent/WO2004108685A1/fr
Priority to IL172222A priority patent/IL172222A0/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel chemical compounds, particularly novel aryl-heteroaromatic products, compositions containing them, and their use as medicaments. More particularly, the invention relates, in a first aspect, to new aryl-heteroaromatic products exhibiting anticancer activity, and in particular tubulin polymerization inhibitory activity.
  • the 1,2,5-oxadiazole is optionally in the form of an N-oxide.
  • R is phenyl. Identified Products [CAS Numbers]: [157066-46-1], [157066-44-9], [157066-43-8], [157066-42-7].
  • Patent Application WO 02/30927 discloses an isoxazole derivative on page 95; N- (4- ⁇ 4- [3- (2-chloro-phenyl) -5-methyl-isoxazole-4-carbonyl] -piperazin-1-yl ⁇ -phenyl) -N- [3- (cyano-benzyl) ) -3-H-imidazol-4-yl-methyl] -benzamide.
  • This product described as prenyl transferase protein inhibitor and its use are not part of the present invention.
  • WO 04/002965 published after the priority date of the present application, discloses piperazine derivatives useful for the treatment of cancer. All the products described in this patent application (17) are excluded from the present invention. Products with CAS number: 522598-56-7, 505088- 40-4,
  • A is N or C; 2) LGR 11 eesstt cchhooiissii pplormmii and
  • X and Y are independently selected from CR3, N, NR3, O or S; 4) E is CR4, N, NR4 or S;
  • R1, R2 are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
  • R3, R4 are independently selected from the group consisting of H, alyl, substituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylene, heterocyclyl, O-R7, S-R7, SO-R7, SO 2 - (R7), N (R7) (R8), halogen, aryl, heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
  • R5, R6 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C3) alkyl
  • R7, R8 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C3) alkyl, (C1-C3) substituted alkyl; in racemic form, enriched in an enantiomer, enriched in a diastereoisomer, its tautomers, its prodrugs and its pharmaceutically acceptable salts, provided that the product of formula (I) is not one of the following compounds:
  • A is N or C
  • LG-R1 is selected from are preferred.
  • a preferred substituent R 1 may be selected from phenyl, phenyl substituted with at least one radical selected from halogen, CF 3, CN, NO 2, (C 1 -C 3) -alkyl, O-R 10, S-R 10, N (R 10) (R 11) ,
  • R10, R11 are independently selected from H, (C1-C3) -alkyl, (C1-C3) -alkyl halogen, (C1-C3) -alkyl-OH, (C1-C3) -alkyl-NH2, (C1-C3) -alkyl-COOH, (C1-C3) -alkyl-OCH3, (C1-C3) -alkyl-NHCH3, pyridyl, pyridyl substituted with at least one radical selected from halogen, (C1-C3) alkyl, O-R12, S-R12, N (R12) (
  • R 1 will be 3-substituted phenyl by halogen or (C 1 -C 3) -alkyl, (C 1 -C 3) -alkoxy, (C 1 -C 3) alkylamino, CONH 2, CO-NH- (CH 2) 2 -OH or NH-CO-CH3; or 3-pyridyl .; 2- or 3-pyridyl substituted with halogen, (C1-C3) -alkyl or (C1 -C3) -alkoxy.
  • R 1 is substituted phenyl
  • preferred combinations of substitution may be selected from 2,3-disubstituted phenyl, 2,5-disubstituted phenyl, 3-substituted phenyl, 3,5-disubstituted phenyl, 3,4-phenyl disubstituted, more preferentially among 3-substituted-phenyl, 3,5-disubstituted phenyl, 3,4-disubstituted phenyl.
  • R 1 is 2-pyridyl
  • preferred substitutions are selected from 2-pyridyl-4- or 6-substituted or 2-pyridyl-4,6-disubstituted.
  • R 1 is 3-pyridyl
  • preferred substitutions are 3-pyridyl-2- or
  • R 1 is phenyl substituted in the 3-position with a chloro radical or at the 3-position and 5-position with two methoxy radicals.
  • R 1 is phenyl substituted at the 3-position with a cyano radical, a carboxamide radical, a methoxy radical, or a hydroxymethyl radical.
  • a preferred substituent R2 may be selected from phenyl, phenyl substituted with at least one radical selected from halogen, alkyl, O-R10, S-R10, N (R10) (R11), wherein R10, R11 are independently selected from H, alkyl, halogenated alkyl; or 3-pyridyl.
  • a preferred substituent R 1 is selected from 3-methoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, and 3-carboxamidophenyl.
  • a more preferred substituent R 1 is 3-carboxamidophenyl. Indeed, this substituent allows a significant improvement in the pharmacological properties of the products according to the invention.
  • Products according to the first aspect of the invention wherein X is C, and Y is CR3 are particularly preferred. These features make it possible to highlight significantly improved pharmacological properties compared with other derivatives, such as better activity in vivo or in vitro, a better pharmacokinetic profile, a better pharmacodynamic profile, an increased ease of preparation, or better bioavailability such as orally, or iv
  • the invention relates to pharmaceutical compositions comprising a product according to its first aspect, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a product according to the invention can be advantageously used as a tubulin polymerization inhibiting agent, as an agent inhibiting the proliferation of tumor cells, to promote the disintegration of cell clusters originating from a vascular tissue, or for the manufacture of a drug useful for treating a pathological condition, preferably cancer.
  • products of general formula (Ia) or (Ib) according to the invention in which L is C (O) may be prepared by coupling of an ortho-substituted heteroarylcarboxylic acid of the carboxylic function with an aryl radical.
  • heteroaryl, of general formula (II) in which A, X, Y, E and R2 are defined as above, with, respectively, a piperazine derivative of general formula (IIIa) or a derivative of 1,2,3 , 6-tetrahydropyridine of the general formula (IIIb), in which R1 is defined as previously according to scheme 1:
  • X, Y, E and R2 are defined as above, are commercial or can be obtained according to the general methods of synthesis known to those skilled in the art.
  • R6 are defined as above, are either commercial or prepared according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • N1-aryl (heteroaryl) ation according to scheme 2, of piperazines bearing a protective group on nitrogen 4, is particularly advantageous in the context of the invention:
  • aryl (heteroaryl) reaction of piperazines can be carried out under the conditions described in Biorg. Med. Chem. Leti, 11, 1375 (2001) or in Biorg. Med. Chem., 10, 3817 (2002).
  • Another method for synthesizing aryl (heteroaryl) piperazines, particularly advantageous in the context of the invention, when R 5 and R 6 represent hydrogen atoms, consists in reacting an aryl (heteroaryl) amine with a bis ( 2-hydroxy- or 2-haloethyl) amine, at a temperature above 100-120 ° C according to scheme 3: OH (Hal)
  • the 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives (IIIb), in which R 1, R 5 and R 6 are defined as above, are either commercial or prepared according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • the action, according to scheme 4, of an organometallic derivative of aryl (heteroaryl), such as an organomagnesium, an organolithium or an organoceriac, on a piperidin-4-one derivative whose atom nitrogen is substituted with a protecting group is particularly advantageous.
  • products of general formula (Ia) or (Ib) according to the invention in which L is C (S) may be prepared by thionation of a compound of general formula respectively (Ia) or (Ib), wherein L is C (O), by any of the thionation methods known to those skilled in the art, operating according to Scheme 6:
  • products of general formula (Ia) or (Ib) according to the invention in which L is C (NH) may be prepared from nitriles derived from the products of general formula (II), using the various methods known to those skilled in the art, according to the reaction sequences of Scheme 7:
  • products of general formula (Ia) according to the invention in which L is C (NR7), with R7 equal to or different from the hydrogen atom can be prepared from products of general formula ( la) in which L is C (O) and / or C (S), using the various methods known to those skilled in the art, according to the reaction sequences of scheme 8:
  • X is an oxygen atom
  • products in accordance with the invention can also be prepared on a solid phase, according to reaction scheme 9:
  • LC / MS Purification The products were purified by LC / MS using a Waters FractionsLynx system consisting of a Waters Model 600 gradient pump, a Waters Model 515 regeneration pump, a Waters Reagent dilution pump Manager, Waters model 2700 auto-injector, two Rheodyne Model LabPro valves, a Model 996 Waters diode array detector, a Waters model ZMD mass spectrometer and a Gilson model 204 fraction collector The system was controlled by the Waters FractionLynx software.
  • the separation was carried out alternately on two Waters Symmetry columns (C- ⁇ 8 , 5 ⁇ M, 19 ⁇ 50 mm, catalog number 186000210), a column being regenerated by a 95/5 (v / v) water / acetonitrile mixture containing 0 , 07% (v / v) of acid trifluoroacetic, while the other column was being separated. Elution of the columns was performed using a linear gradient of 5-95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v) d. trifluoroacetic acid at a flow rate of 10 ml / min.
  • one thousandth of the effluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 mL / min and sent to the detectors, at a rate of 75%. to the diode array detector, and the remaining 25% to the mass spectrometer.
  • the remainder of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is eliminated until the mass of the expected product is detected by the FractionLynx software.
  • the molecular formulas of the expected products are provided to the FractionLynx software which triggers the product collection when the detected mass signal corresponds to the [M + H] + and / or [M + Na] + ion.
  • the LC / MS analyzes were performed on a Micromass LCT model connected to an HP 1100.
  • the abundance of the products was measured using an HP G1315A diode array detector over a range of 200-600 nm and a Sedex 65 light scattering detector.
  • Mass spectra mass spectra were acquired over a range of 180 to 800. The data were analyzed using the Micromass MassLynx software.
  • the separation was carried out on a Hypersil BDS C18 column, 3 ⁇ m (50 ⁇ 4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5 to 90% of acetonitrile containing 0.05% (v / v) of trifluoroacetic acid ( TFA) in water containing 0.05% (v / v) TFA in 3.5 min at a flow rate of 1 mL / min.
  • the total analysis time, including the rebalancing period of the column, is 7 minutes.
  • Example 1 [4- (3-Chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1-phenyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone Step 1: In a 100 ml three-necked flask, 3.5 g of ethyl 1-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylate, which can be prepared according to Tetrahedron Lett, are dissolved. (2000) 41, 5453-56, in 50 mL of ethanol, then 25 mL of water and 16.2 mL of an 85% aqueous potassium hydroxide solution are added, followed by stirring for 20 hours at room temperature.
  • reaction medium is taken up in 100 ml of water and then washed 3 times with 75 ml of diethyl ether.
  • the aqueous phase is concentrated in vacuo and the residue is taken up in 10 ml of methanol and then filtered.
  • the filtrate is finally taken up in 25 ml of isopropyl ether, drained and washed twice with 2 ml of isopropyl ether.
  • 1-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid in the form of a brown solid, used as such in the next step.
  • Step 2 In a 100 mL tricolor under an argon atmosphere, to a solution of 0.5 g of 1-phenyl-1-H-imidazole-5-yl-carboxylic acid in 25 mL of dichloromethane, are added successively 342 ⁇ l of oxalyl chloride and a few drops of dimethylformamide are stirred for 2 hours at room temperature. The solution thus obtained is transferred into a dropping funnel, and is added, dropwise, to a solution, cooled to 0 ° C. under an argon atmosphere, of 575 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 25 ml.
  • Step 1 By operating as in step 2 of Example 1, but starting from 350 mg of ethyl 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylate - which can be prepared according to Tetrahedron Lett. . (1994), 35, 1635-38 and 1.6 ml of an 85% aqueous potassium hydroxide solution in 5 ml of ethanol and 2.5 ml of water give 218 mg of 4- phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, in the form of a beige solid used as it is in the next step.
  • Step 2 By operating as in step 2 of Example 1, but starting from a portion of 188 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid and 128 ⁇ l of oxalyl chloride in 10 ml of dichloromethane, and on the other hand 216 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 10 ml of dichloromethane containing 210 ⁇ l of triethylamine and 5 ⁇ l of 4-dimethylaminopyridine, for 20 hours at room temperature.
  • Step 2 The procedure is as in Step 2 of Example 1, but in a stem tube of 10 mL under argon and from 80 mg of 3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl-carboxylic acid. and 112 ⁇ l of oxalyl chloride in 5 ml of dichloromethane.
  • the reaction medium is concentrated under reduced pressure, and the acid chloride thus obtained is dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, and then 76.3 mg of 3-chloro-phenyl) piperazine and 81.8 ⁇ l of triethylamine and then stirred for 20 hours at room temperature.
  • the crude product is purified by LCMS according to the procedure described above.
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 1 g of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and 1.2 g of 1- (3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine in 90 ml of dichloromethane in the presence of 1.1 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 0.79 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 48 hours.
  • EDCI 1-(2-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 580 mg of 1-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 1, and 685 mg of 1- (3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine in 50 ml of dichloromethane, in the presence of 650 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 460 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 48 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 376 mg of 1-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of example 1, and 520 mg of 1- (3-cyano-phenyl) piperazine, which can be prepared according to Tetrahedron Lett. (2000), 56 (24), 4107-10, in 34 mL of dichloromethane, in the presence of 422 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 297 mg of 1-hydrate. hydroxybenzotriazole (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT hydroxybenzotriazole
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 200 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and 276 mg of 1- (3-cyano-phenyl) piperazine, which can be prepared according to Tetrahedron Lett. (2000), 56 (24), 4107-10, in 34 mL of dichloromethane, in the presence of 224 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 158 mg of 1-hydrate. hydroxybenzotriazole (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT hydroxybenzotriazole
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 562 mg of 4-phenyl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and 590 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 90 ml of dichloromethane, in the presence of 632 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. 3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 446 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours.
  • EDCI 3-ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 201 mg of 1-methyl-4-phenyl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and 222 mg of 1- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazine in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. ) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours.
  • EDCI 1-methyl-4-phenyl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylic acid
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 200 mg of 2-mercapto-5-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Chem. Pharm. Bull. (1984), 32 (7), 2536-43, and 178.6 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 15 mL of dichloromethane, in the presence of 192 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. ) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 135 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 24 hours. After concentration under reduced pressure, 20 ml of water are added.
  • 2-mercapto-5-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid which can be prepared according to Chem. Pharm. Bull. (1984), 32 (7), 2536-43, and 178.6 mg of 1- (3-chlor
  • Step 1 In a 250 mL tricolor, 1.2 g of ethyl 2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylate, which can be prepared according to J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1994 (17), 2355-56, in 80 mL of ethanol and 19.5 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution; then reflux for 48 hours. After concentrating the ethanol under reduced pressure, the reaction medium is dissolved in 25 ml of distilled water. The aqueous solution obtained is washed with 3 times 10 ml of ethyl acetate and then acidified by addition of 39.5 ml of a 1 N aqueous solution of hydrochloric acid.
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but starting from 375 mg of 2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, prepared above, and 440 mg of 1- ( 3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine in 30 mL of dichloromethane, in the presence of 420 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 27 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) stirring at room temperature for 72 hours, after 24 hours, 20 ml of dichloromethane were added.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 189 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and 278 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to WO98 / 00400, in 35 ml of dichloromethane, in the presence of 422 ⁇ l of triethylamine, 211 mg of 1-chlorohydrate ( 3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) and 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours. The precipitate obtained is drained, washed successively with
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 195 mg of 2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 21, and 280 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) piperazine dihydrochloride, which may be prepared according to WO9800400, in 35 ml of dichloromethane, in the presence of 420 ⁇ l of triethylamine, 210 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride ethylcarbodiimide (EDCI) and 150 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours.
  • 1- (3-carboxamido-phenyl) piperazine dihydrochloride which may be prepared according to WO9800400, in 35 ml of dichloromethane, in the presence of 420 ⁇ l of triethylamine, 210 mg of 1- (3-dimethylaminopropy
  • the precipitate obtained is drained, washed successively with 2 times 5 ml of dichloromethane, 2 times 20 ml of water, 2 times 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then twice with 20 ml of water.
  • the precipitate is then purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 ⁇ M) eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (90-10 by volume).
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 189 mg of 2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 21, and of 200 mg of 1- (3-chloro-phenyl) piperazine in 15 mL of dichloromethane, in the presence of 210 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 13 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • the precipitate obtained is drained, washed successively with 2 times 5 ml of dichloromethane, 2 times 20 ml of water, 2 times 20 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and then twice with 20 ml of water.
  • the precipitate is then purified by flash chromatography on silica gel (60; 30-75 ⁇ M) eluting with a mixture of dichloromethane and ethanol (95-5 by volume).
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 188 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and 192 mg of 1- (3-methoxy-phenyl) piperazine in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 148 mg of hydrate of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • Step 1 Tert-butyl 4- (3-Difluoromethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate
  • the reaction mixture is diluted with water (20 ml) and then extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 30 ml). The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the compound obtained is purified by chromatography on silica gel (AIT cartridge, Ref FC-25 Si-BP-SUP, 20-40 ⁇ m, dichloromethane eluent, flow rate of 20 ml / min). The fractions containing the expected compound are combined and then evaporated under reduced pressure.
  • the expected tert-butyl 4- (3-difluoromethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate (253 mg), which has the following characteristics, is isolated.
  • Step 2 1- (3-Difluoromethoxy-phenyl) -piperazine Hydrochloride
  • a solution of tert-butyl 4- (3-difluoromethoxyphenyl) -piperazin-1-carboxylate (253 mg, 3.8 mmol) in a mixture of dioxane (1016 ⁇ l) and hydrochloric acid (963 ⁇ l).
  • the mixture reactionnei is stirred at 20 ° C for 48 hours.
  • the solid formed is filtered off, washed (diisopropyl ether, 10 ml) and dried under reduced pressure.
  • Step 3 The procedure is as in Example 5, but starting from 376 mg of 4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 3, and of 602 mg of 1- (3-difluoromethoxy-phenyl) -piperazine dihydrochloride in 50 ml of dichloromethane, in the presence of 0.618 ml of triethylamine, 422 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride ( EDCI) and 296 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • MCPBA meta-chloro-perbenzoic acid
  • Example 32 The procedure is as in Example 32, but the first fraction is collected. After acidification of this elution fraction with 132 ⁇ l of 1 M hydrochloric acid, 53 mg of 3- ⁇ 3- [4- (3-chlorophenyl) -piperazin-1-carbonyl] hydrochloride are collected. methyl phenyl-pyrrol-1-yl ⁇ propionate; as amorphous beige solid whose characteristics are as follows:
  • Step 1 391.5 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared by stirring.
  • Example 16 in 10 mL of pyridine. After cooling to 0 ° C., 90 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 241 mg of (2-bromoethoxy) -tert-butyl dimethylsilane are then added and the mixture is heated at 60 ° C. for 3 hours and then stirred at room temperature for 20 hours.
  • the pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulphate and concentration under reduced pressure, purification is obtained by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 ⁇ M), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (97.5-2.5 g).
  • Step 1 In a 250 ml three-necked flask, a solution of 3.25 g of 1-boc-piperazine in 115 ml of toluene is placed, then 369.4 mg of (R) - (+) - 2,2 bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 3.176 g of 3-bromobenzonitrile, 133.2 ml of palladium acetate and 2.516 g of sodium tert-butoxide. The reaction mixture is stirred and heated at 80 ° C for 16 hours and then diluted with 110 mL of water. The aqueous phase is decanted and then extracted with 120 mL of ethyl acetate.
  • the organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the compound obtained is purified by chromatography on silica gel (AIT cartridge, Ref FC-150-Si-BP-SUP, 20-40 ⁇ m, deposition solvent: dichloromethane, then cyclohexane elution / ethyl acetate 75/25 v v / v, flow rate of 20 mL / min until crystallization of the compound on the column).
  • the silica column is flowed in 8 equal sections, the silica of each section being then extracted with ethyl acetate (20 ml) yielding different fractions.
  • Step 2 In a 250 ml flask, place a solution of 3.81 g of tertobutyl 4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate, obtained previously in 100 ml of methanol; then 24 ml of a molar solution of aqueous sodium hydroxide is added. The reaction mixture is refluxed for 36 hours and then evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 150 mL of ethyl acetate and 150 mL of water and decanted. The aqueous phase is extracted with 100 ml of ethyl acetate.
  • Step 3 In a 100 mL flask, a solution of 2.01 g of tert-butyl 4- (3-carbamoyl-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate in 8 mL of dioxane is placed; then 8 ml of a solution of 4M hydrochloric acid in dioxane is added and stirred at 20 ° C for 16 hours. The solid formed is filtered, washed with ethyl ether and dried under reduced pressure. In this way 1. 57 g of 3- (piperazin-1-yl) -benzamide are obtained, the characteristic of which is as follows:
  • Step 4 In a 100 ml three-necked flask placed under argon, a mixture of 500 mg of 3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of example 6, is placed. 563.2 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 397 mg of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and 710.2 mg of 3- (piperazin-1-yl) benzamide under stirring in 40 mL of dichloromethane; then 1, 24 ml of triethylamine is added.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • 3- (piperazin-1-yl) benzamide under stirring in 40 mL of dichloromethane; then 1, 24 ml of triethylamine is added.
  • the reaction mixture is stirred at 20 ° C for 16 hours and then diluted with 50 mL of dichloromethane and 50 mL of water. After decantation, the mixture is extracted with 20 ml of dichloromethane. The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the crude compound obtained is taken up in ethyl acetate (15 ml) and methanol (5 ml), dissolved and left at 20 ° C. for 48 hours. The solid formed is filtered, washed with ethyl acetate (5 mL) and then with ethyl ether and dried under reduced pressure.
  • the reaction mixture is diluted with water (15 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL).
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 10 mL).
  • the organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the compound obtained is purified by chromatography on silica gel (Cartridge 26 x 135, Ref 1511-1000, silica 10g, 15-40 ⁇ m, eluent cyclohexane / ethyl acetate, 9/1 v / v, flow rate of 10 mL / min).
  • Step 2 To a solution of 200 mg of 2-amino-4-phenylthiazol-5-ylcarboxylic acid, and 202 mg of 1- ( 3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine in 25 ml of dichloromethane are added 192 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 135 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT). .
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 1 To a solution of 3.5 g of ethyl 2-methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl-carboxylate, which can be obtained according to the patent application WO95 / 04724, in 30 mL distilled water and 60 ml of ethanol is added 1 g of potassium hydroxide pellets. After heating for 20 hours under reflux and then returning to ambient temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is acidified with 1N hydrochloric acid. Thus, after filtration of the solid formed, 3 g of 2-methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, in the form of a beige solid, the characteristic of which is as follows:
  • Step 2 To a solution of 140 mg of 2-methyl-5-phenyl-1H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, in 15 mL of dichloromethane, 146 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI),
  • the pyridine is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate.
  • the combined "dichloromethane" phases are concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 microM) eluting with a mixture of dichloromethane and methanol (95-5 by volume) .
  • Methyl 2- ⁇ 3- [4- (3,5-Dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] carbonyl-2-phenyl-1H-pyrrol-1-yl ⁇ -acetate 350 mg. - (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared in Example 8, in 15 mL of pyridine. After cooling to 0 ° C., 54 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but on the one hand 430 mg of 1-methyl-2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared as in step 1 of Example 21, and on the other hand 420 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to WO98 / 00400, in 50 ml of dichloromethane, in the presence of 320 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 20 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 0.6 mL of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 1 391.5 mg of [4- (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl) -methanone, prepared by stirring.
  • Example 8 in 20 mL of pyridine. After cooling to 0 ° C., 64.5 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 0.25 ml of (2-bromoethoxy) -tert-butyl dimethylsilane are then added and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours.
  • Step 2 To a solution of 550 mg of ⁇ 1- [2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl] -2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl ⁇ - [4- (3.5 g) (dimethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -methanone in 20 ml of tetrahydrofuran are added 8 ml of a 1 M solution of tetra-N-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran.
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but on the one hand 120 mg of 2-trifluoromethyl-4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, and secondly 130 mg of 1- (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which may be prepared according to WO98 / 00400, in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 99 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride ethylcarbodiimide (EDCI), 70 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 0.20 ml of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 55 The procedure is as in Example 55, but starting from 200 mg of 3- [4- (2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile obtained in Example 52, 33 mg of sodium methylate and 35 ⁇ l of methyl iodide in 20 ml of methanol. After recrystallization from diisopropyl ether, 106 mg of 3- [4- (2-methylsulfanyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] benzonitrile, in the form of a white powder, the characteristic of which is as follows:
  • Step 1 850 mg of 4-Fertbutylcarbonyloxy-1- (3-hydroxymethyl-phenyl) piperazine, which can be prepared according to WO00 / 15646, are dissolved in 40 ml of dioxane. 3.64 ml of a 4N solution of hydrochloric acid in dioxane are then added and the mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C. The precipitate formed is drained, washed with diethyl ether and dried under reduced pressure. 770 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride are thus obtained in the form of a yellow powder which is used as it is in the next step.
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but starting from 145 mg of 2-hydroxy-4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Heterocycles 1984, 22 (8), 1763-6998-108, and on the other hand
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 1.404 g of 4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. 1997, 7 (2), 98-108, and secondly 2.086 g of 1- (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to WO98 / 00400, in 100 ml of dichloromethane, in 1.
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 200 mg of 2-trifluoromethyl-4-phenyl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, prepared as in Step 1 of Example 54, and 174 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine, in 30 ml of dichloromethane, in the presence of 165 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. ethylcarbodiimide (EDCI) and 116 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours.
  • EDCI ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 2 To a solution of 400 mg of 3- ⁇ 4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazine-1 4-Benzamide in 12 ml of tetrahydrofuran are added 6 ml of a 1 M solution of tetra-N-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran. After stirring for 20 hours at 20 ° C., 50 ml of ethyl acetate are added, the mixture is washed with 3 times 25 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Step 1 13 g of ethyl 2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylate, which can be prepared according to Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-43, are dissolved in 500 mL of methanol. After cooling to 0 ° C., 3.4 g of sodium methylate are added portionwise and the mixture is stirred for 30 minutes while allowing to return to ambient temperature. It is cooled again to 0 ° C., a solution of 3.3 g of methyl iodide in 25 ml of methanol is added dropwise and the mixture is refluxed for 8 hours.
  • Step 2 7 g of ethyl 2-methylsulfanyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylate are dissolved in 200 mL of methanol, then 24.6 g of oxone® - or potassium peroxomono sulfate (2KHSO 5. KHSO4, K 2 SO 4 ) - in solution in 100 mL of water. After stirring for 20 hours at room temperature, 200 ml of water are added and then the mixture is extracted three times with 100 mL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 The procedure is as in Example 5, but starting from 444 mg of 2-methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid on the one hand and of 333 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine in 37.5 mL of dichloromethane in the presence of 316 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 223 mg of hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting on the one hand with 133 mg of 1-methyl-4-phenyl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and 175 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) piperazine dihydrochloride, prepared as in step 1 of Example 57, in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 139 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 98 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 204 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 minutes.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 600 mg of 2-methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, prepared in step 3 of Example 67, and 528 mg of 1- (3-cyanophenyl) piperazine dihydrochloride, prepared according to Tetrahedron Lett. 2000, 56 (24), 4107-10, in 50 mL of dichloromethane, in the presence of 428 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 301 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate. (HOBT) and 627 ⁇ L of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • 1- (3-cyanophenyl) piperazine dihydrochloride prepared according to Tetrahedron Lett. 2000, 56 (24), 4107-10, in 50 mL of dichloromethane, in the presence of 428 mg of 1- (3-
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 600 mg of 2-methylsulfonyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, prepared in step 3 of Example 67, and 564 mg of 1- (3-carboxamidophenyl) piperazine dihydrochloride in 68 mL of dichloromethane, in the presence of 428 mg. of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 301 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 627 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 1 A solution of 2.6 g of tert-butyl 4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl-carboxylate (obtained as described in step 1 of Example 39) in dioxane (15 ml) a solution of 4M hydrochloric acid in dioxane (11.6 ml) is added and the reaction mixture is stirred at 20 ° C.
  • Step 2 In a 100 ml three-necked flask placed under argon, a mixture of 300 mg of 3-phenyl-1H-pyrrol-2-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of example 6, is placed. 307 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 216 mg of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) and 417.2 mg of 3- (piperazin-1-yl) -benzonitrile obtained from the previous step in 30 mL of dichloromethane; then 0.74 mL of triethylamine is added.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole
  • 3- (piperazin-1-yl) -benzonitrile obtained from the previous step in 30 mL of dichloromethane; then 0.74 mL of
  • the reaction mixture is stirred at 20 ° C for 16 hours and then diluted with 50 mL of dichloromethane and 50 mL of water. After decantation, the mixture is extracted with 20 ml of dichloromethane. The organic extracts are combined, washed with a saturated solution of ammonium chloride (20 ml), dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the crude compound obtained is purified by chromatography on silica gel (Bondelut cartridge, Ref 15111.1000, 26 mm diameter, 20 g of silica 15-40 microns), eluting at a flow rate of 12 ml / min with a mixture of cyclohexane and cyclohexane.
  • Step 3 Starting from 130.1 mg of 3- [4- (3-phenyl-1H-pyrrol-2-ylcarbonyl) -piperazin-1-yl] -benzonitrile obtained above, in solution in dimethylformamide (1.5 ml) then 13 mg of sodium hydride and 61.4 mg of methyl bromoacetate are added and allowed to react at 20 ° C for 1.5 hours. The reaction being incomplete, a portion of sodium hydride (14 mg) and methyl bromoacetate (43 ⁇ l) are added.
  • reaction mixture is treated as follows: dilution with water (20 ml) and ethyl acetate (20 ml), decantation, extraction with ethyl acetate ( 2x15 ml). The organic extracts are combined, dried over magnesium sulphate and then evaporated under pressure scaled down.
  • the compound obtained is purified by chromatography on silica gel (AIT cartridge, ref FC-25Si-HP), eluting with a mixture of dichloromethane and methanol, 90/10 vol / vol at a flow rate of 10 ml / min.
  • Step 4 In a 50 ml flask containing 95 mg of methyl ⁇ 2- [4- (3-cyano-phenyl) -piperazin-1-yl-carbonyl] -3-phenyl-pyrrol-1-yl ⁇ -acetate obtained previously, a solution of 0.1 M sodium hydroxide solution (491 ⁇ l) and methanol (3 ml) is added. The reaction mixture is stirred under reflux for 48 hours. The reaction is not complete, we introduce an additional portion of sodium hydroxide (250 .mu.l) while maintaining the reflux overnight.
  • reaction mixture is evaporated to dryness and then purified by reversed-phase high performance chromatography (injection volume 5 ml DMSO, Nucleodur column, C18 100-10, 250x40 mm, ref 762020, serial no. 3051181, lot 2023). using a water / acetonitrile gradient (containing 0.07% of trifluoroacetic acid, from 95/5 to 5/95 -proportions in volumes- in 52 minutes at a flow rate of 75 ml / min). The fractions containing the expected compound are combined and evaporated.
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but starting from 202 mg of 2-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid on the one hand and 265 on the other hand.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 2 To a solution of 95 mg of 3- ⁇ 4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazin-1-yl ⁇ -benzamide.
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 265 mg of 2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained according to Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-43, and on the other hand 220 mg of (3-hydroxy-phenyl) -piperazine dihydrochloride, obtained as in step 1 of Example 57, in 25 ml of dichloromethane in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 309 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 521 mg of 2-mercapto-4-phenyl-1H-imidazol-5-yl-carboxylic acid, obtained as in step 1 of Example 67, and on the other hand 530 mg of (3-hydroxy-phenyl) -piperazine dihydrochloride, obtained as in Step 1 of Example 57, in 50 ml of dichloromethane, in the presence of 422 mg of hydrochloride.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 157 mg of 1-methyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarboxylic acid, which can be prepared according to Med. Chem. Res. (1997), 7 (2), 98-108, and on the other hand 227 mg of (3-hydroxy-phenyl) -piperazine dihydrochloride, obtained as in step 1 of Example 57, in 50 ml. of dichloromethane, in the presence of 165 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 12 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 240 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 1 430 mg of 3- [4- (2-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] benzonitrile, prepared in Example 74, are dissolved in 20 mL of anhydrous pyridine. After cooling to 0 ° C., 72 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 0.28 ml of (2-bromoethoxy) -fetf-butyl-dimethylsilane are then added and the mixture is stirred at ambient temperature for 20 hours.
  • Step 2 To a solution of 550 mg of 3- ⁇ 4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazin-1 yl ⁇ -benzonitrile in
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but on the one hand 256 mg of 2-trifluoromethyl-4-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, prepared as in step 1 of Example 54, and on the other hand 265 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride, prepared as in Step 1 of Example 57, in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 148 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 309 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but on the one hand 256 mg of 2-trifluoromethyl-4-phenyl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylic acid, prepared as in step 1 of Example 54, and 260 mg of 1- (3-cyanomethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride, prepared according to Tetrahedron Lett. 2000, 56 (24), 4107-10, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 149 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 309 ⁇ L of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 256 mg of 2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carboxylic acid, prepared as in Step 2 of Example 21, and on the other hand 265 mg of 1- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazine dihydrochloride, prepared as in step 1 of Example 57, in the presence of 211 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) hydrochloride. 3-ethylcarbodiimide (EDCI), 149 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 309 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 3-ethylcarbodiimide
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 1 500 mg of 3- [4- (4-phenyl-1H-pyrrol-3-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] benzonitrile, prepared as in Example 61, are dissolved in 15 ml of dimethylformamide (DMF) anhydrous. After cooling to 0 ° C., 62 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, the mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 370 mg of (2-bromo-ethoxy) -fer-butyl-dimethyl-silane are then added and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours.
  • DMF dimethylformamide
  • the reaction medium is taken up in 50 ml of water and then extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. After drying over magnesium sulphate and concentration under reduced pressure, the residue is purified by flash chromatography on silica gel (60, 30-75 ⁇ M) eluting with ethyl acetate.
  • silica gel 60, 30-75 ⁇ M
  • Step 2 To a solution of 720 mg of 3- ⁇ 4- [1- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -ethyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl] -piperazin-1 yl ⁇ -benzonitrile in
  • Step 1 Dissolve 240 mg of [4- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-1H-pyrrol-3-yl] -methanone prepared as in Example 86 In 40 ml of anhydrous pyridine, after cooling to 0 ° C., 40 mg of 60% sodium hydride in oil, previously washed by decantation in toluene, are added portionwise, stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • Step 2 To a solution of 98 mg of [4- (3-hydroxymethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - (1 - (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) ethyl-2-phenyl-1H-pyrrol 5 mL of methanone in 5 mL of tetrahydrofuran are added 1, 5 mL of a 1M solution of tetra-N-butylammonium fluoride in tetrahydrofuran, and the mixture is stirred for 20 hours at 20 ° C.
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but starting from 200 mg of 2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid and on the other hand 160 mg of (3,5-dimethylphenyl) piperazine in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 151 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 107 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 72 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 90 and on the other hand 160 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) piperazine in 20 ml of dichloromethane, in the presence of 151 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 107 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Step 1 750 mg of ethyl 2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylate, which can be obtained according to Acta Bote Pharmaceutica 1984, 41 (6), 633-40, are dissolved in 8 ml of Ethanol, then 7.5 mL of a 2.5 N aqueous solution of sodium hydroxide is added and refluxed for 15 minutes. After concentrating the ethanol under reduced pressure, 20 ml of water are added and the mixture is acidified to pH 1 by addition of a 1N aqueous solution of hydrochloric acid. The precipitate formed is drained, washed with water and with diisopropyl ether. There is thus obtained 0.6 g of 2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, in the form of a yellow solid, used as such in the next step, the characteristic of which is as follows:
  • Step 2 The procedure is as in Example 5, but starting from 400 mg of 2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid on the one hand, and of 402 mg of (3,5-dimethoxy-phenyl) -piperazine in 50 ml of dichloromethane in the presence of 381 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) and 269 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting with 200 mg of 2-hydroxy-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, obtained as in Step 1 of Example 95. and 251 mg of (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride in 25 ml of dichloromethane, in the presence of 190 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 134 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 279 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting from 308 mg of 4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, which can be obtained according to Acta Bote Pharmaceutica 1984, 41 (6), 633 -40, and on the other hand 417 mg of (3-carboxamido-phenyl) -piperazine dihydrochloride in 37.5 ml of dichloromethane, in the presence of 316 mg of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), 223 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 464 ⁇ l of triethylamine, with stirring at room temperature for 20 hours.
  • EDCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • Example 5 The procedure is as in Example 5, but starting on the one hand with 100 mg of 2- (2-methoxy-ethyl) amino-4-phenyl-thiazol-5-yl-carboxylic acid, obtained in step 1 of Example 90, and 93.5 mg of (3-cyano-phenyl) -piperazine dihydrochloride, which can be prepared according to Tetrahedron Lett.
  • Tubulin is purified from porcine brains according to published methods (Shelanski et al., 1973, Proc Natl Acad Sci.USA, 70, 765-768, Weinberger et al., 1975, Proc Natl Acad Sci. USA, 72, 1858-1862). Briefly, the brains are crushed and centrifuged in extraction buffer. The tubulin contained in the supernatant of the extract undergoes two successive cycles of polymerization at 37 ° C. and depolymerization at 4 ° C., before being separated from the MAPs (Microtubule Associated Proteins) by chromatography on a phosphocellulose P11 column (Whatman). . The tubulin thus isolated is more than 95% pure.
  • MAPs Microtubule Associated Proteins
  • RB / 2 30% glycerol the composition of which is MES-NaOH [2- (N-morpholino) -ethanesulfonic acid] 50 mM, pH 6.8; MgCl 2 0.25 mM; 0.5 mM EGTA; glycerol 30% (v / v), GTP (guanosine-5'-triphosphate) 0.2 mM.
  • tubulin is adjusted to a concentration of 10 ⁇ M (1 mg / ml) in 30% glycerol RB / 2 buffer to which 1 mM GTP and 6 mM MgCl 2 are added .
  • the polymerization is triggered by an increase of the temperature of 6 ° C to 37 ° C in a vessel of 1 cm optical path, placed in a UVIKON 931 spectrophotometer (Kontron) equipped with a thermostatically controlled cell holder.
  • the increase in the turbidity of the solution is monitored at 350 nm.
  • IC 50 is defined as the concentration of product that inhibits the rate of polymerization by 50%.
  • a product whose IC 50 is less than or equal to 25 ⁇ M is considered very active.
  • a product according to the invention may be useful for inhibiting the proliferation of tumor cells in vitro.
  • HCT116 cells The proliferation of HCT116 cells was evaluated by measuring [ 14 C] -thymidine incorporation as follows.
  • HCT116 cells (from ATCC) are cultured in DMEM medium (Gibco) which contains 10% fetal calf serum and antibiotics (penicillin 1%, streptomycin 1%).
  • DMEM medium Gibco
  • antibiotics penicillin 1%, streptomycin 1%
  • the cells are seeded in 96-well cytostar microplates (Amersham), at a rate of 5000 cells per well.
  • [ 14 C] thymidine 0.1 ⁇ Ci / well
  • Variable concentrations of products up to 10 ⁇ M are used; the DMSO (solvent used to solubilize the products) must not exceed 0.5% in the medium.
  • IC 50 is defined as the concentration of product that decreases radioactivity by 50% compared to an untreated control. It is considered that a product whose Cl 50 is less than 10 ⁇ M is cytotoxic Biological results

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Produits aryl-hétéroaromatiques, compositions les contenant et utilisation. La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments, en particulier en oncologie.

Description

PRODUITS ARYL-HETEROAROMATIQUES, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments. Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Les produits aryl-hétéroaromatiques dont il est question ici répondent à la formule générale suivante (I) :
Figure imgf000002_0001
Des produits dans lesquels A = C, X = N, Y = C-phényle, E = CH sont connus :
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000003_0003
Est également connu un dérivé d'isoxazole
Numéro CAS : [336186-17-5]
Figure imgf000003_0001
Di Stilo et al, dans Médicinal Chemistry Research (1994), 3(9), 554-566, divulguent des analogues de la prazosine utiles pour leurs propriétés vasodilatatrices :
Figure imgf000003_0002
Le 1 ,2,5-oxadiazole est éventuellement sous la forme d'un N-oxyde. R est phényle. Produits identifiés [numéros CAS] : [157066-46-1], [157066-44-9], [157066-43-8], [157066-42-7].
La demande de brevet WO 01/19798 revendique des composés hétérocycliques utiles comme inhibiteurs de Facteur Xa pour le traitement, par exemple, de la thrombose, et pour inhiber la coagulation d'échantillons biologiques. Les produits décrits ne sont pas inclus dans la définition des produits selon l'invention, à l'exception du composé suivant :
Figure imgf000004_0001
Ermondi et al., dans Farmaco, 53, 519 (1998), divulgue des analogues de la prazosine, qui sont des inhibiteurs potentiels d'adrénorécepteur-α1. Un seul analogue de la prazosine est un 5-(4-hétéroaryl-pipérazinocarbonyl)-1- phényl-pyrazole :
Figure imgf000004_0002
La demande de brevet WO 02/30927, décrit un dérivé d'isoxazole à la page 95 ; le N-(4-{4-[3-(2-chloro-phényl)-5-méthyl-isoxazole-4-carbonyl]-pipérazin- 1-yl}-phényl)-N-[3-(cyano-benzyl)-3-H-imidazol-4-yl-méthyl]-benzamide. Ce produit, décrit comme inhibiteur de protéines prényl transferase et son utilisation ne font pas partie de la présente invention.
La demande WO 04/002965, publiée après la date de priorité de la présente demande, décrit des dérivés de pipérazine utiles pour le traitement du cancer. Tous les produits décrits dans cette demande de brevet (17) sont exclus de la présente invention. Les produits dont le numéro CAS est le suivant : 522598-56-7, 505088- 40-4,
505088-33-5, 497060-57-8, 477863-64-2, 445232-64-4, 445232 -62-2, 445232-36-0, 445232-14-4, 442648-23-9, 442564-97-8, 442555 -04-6, 442196-99-8, 442196-98-7, 442196-94-3, 442196-93-2, 438197 -21-8, 438195-18-7, 438195-01-8, 425373-10-0, 420844-92-4, 420844 -91-3, 385391-47-9, 378753-06-1 , 361372-16-9, 355003-62-2, 353507 -94-5, 350600-92-9, 349614-20-6, 346633-19-0, 341001-40-9, 341001 -38-5, 338979-25-2, 332174-91-1 , 332174-90-0, 332174-85-3, 332174 -83-1 , 331848-28-3, 331848-07-8, 331847-86-0, 328105-24-4, 326902 -94-7, 326902-93-6, 326902-91-4, 321532-07-4, 321532-06-3, 313393 -06-5, 313392-99-3, 313392-70-0, 313392-55-1 , 312537-31-8, 312537 -30-7, 312536-58-6, 312517-98-9, 312512-02-0, 309271-41-8, 309271 -38-3, 309270-64-2, 303135-76-4, 301822-64-0, 296792-68-2, 278791 -83-6, 261178-26-1 , 260442-78-2, 260392-36-7, 260367-99-5, 260367 -97-3,
260367-90-6, 260367-86-0, 259683-36-8, 256417-32-0, 255715-55 0, et 218158-18-0, ne font pas partie de l'invention selon son premier aspect
A. Carenzi et al. dans Arzneimittel-Forschung (1989), 39(6), 642-646, divulgue des dérivés d'isoxazole utiles en tant qu'anti-hypertenseurs. Les composés décrits dan cette publication ne font pas partie de l'invention, en particulier le composé dont le numéro CAS est : [124953-56-6], qui correspond à la 1-(4-amino-6,7-diméthoxy-quinazolin-2-yl)-4-[(5-méthyl-3- phényl-isoxazol-4-yl)carbonyl]-pipérazine.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits répondant à la formule générale (I) suivante présentent une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline importante :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
1) A est N ou C; 2) L-G-R 11 eesstt cchhooiissii ppaarrmmii
Figure imgf000006_0001
et
Figure imgf000006_0002
3) X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3, N, NR3, O ou S ; 4) E est CR4, N, NR4 ou S ;
5) R1 , R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
6) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N(R7) ;
7) R3, R4 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, al yle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-(R7), N(R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
8) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
9) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastereoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
avec n = 0, 1 ou 2 et R = phényle.
Des produits de formule générale (I)
Figure imgf000008_0002
dans laquelle
A est N ou C;
et L-G-R1 est choisi parmi
Figure imgf000008_0003
sont préférés.
Des produits pour lesquels : E est NR4 avec R4 est H sont préférés. Un substituant R1 préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, CF3, CN, NO2, (C1-C3)- alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11 ), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11 ), NH-CO- R10 dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)- alkyle, (C1-C3)-alkyle halogène, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3, pyridyle, pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
Plus préférentiellement, R1 sera phényle substitué en 3 par halogène ou (C1- C3)-alkyle, (C1-C3)-alkoxy, (C1-C3)alkyl-amino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH ou NH-CO-CH3 ; ou 3-pyridyle.; 2- ou 3-pyridyle substitué par halogène, (C1- C3)-alkyle ou (C1 -C3)-alkoxy.
Lorsque R1 est phényle substitué, des combinaisons préférées de substitution peuvent être choisies parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5- disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4- disubstitué, plus préférentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5- disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
Lorsque R1 est 2-pyridyle, des substitutions préférées sont choisies parmi 2-pyridyle-4- ou 6-substitué ou 2-pyridyle-4,6-disubstitué.
Lorsque R1 est 3-pyridyle, des substitutions préférées sont 3-pyridyle-2- ou
5-substitué.
Très préférentiellement, R1 est phényle substitué en position 3 par un radical chloro ou en positions 3 et 5 par deux radicaux méthoxy.
Très préférentiellement, R1 est phényle substitué en position 3 par un radical Cyano, un radical carboxamide, un radical méthoxy, ou un radical hydroxyméthyl.
Un substituant R2 préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, alkyle halogène ; ou 3-pyridyle. Un substituant R1 préféré est choisi parmi 3-méthoxyphényle, 3,5- diméthoxyphényle, et 3-carboxamidophényle.
Un substituant R1 plus préféré est 3-carboxamidophényle. En effet, ce substituant permet une amélioration significative des propriétés pharmacologiques des produits selon l'invention.
Des produits selon le premier aspect de l'invention dans lesquels X est C, et Y est CR3 sont particulièrement préférés. Ces particularités permettent de mettre en avant des propriétés pharmacologiques significativement améliorées par rapport à d'autres dérivés, telles qu'une meilleure activité in vivo ou in vitro, un meilleur profil pharmacocinetique, un meilleur profil pharmacodynamique, une facilité de préparation accrue, ou encore une meilleure biodisponibilité telle que par voie orale, ou i.v.
Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon son premier aspect, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Un produit selon l'invention peut être avantageusement utilisé comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire, ou pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un acide hétéroarylcarboxylique substitué en ortho de la fonction carboxylique par un radical aryle ou hétéroaryle, de formule générale (II), dans lequels A, X, Y, E et R2 sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (llla) ou un dérivé de 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine de formule générale (lllb), dans lesquels R1 est défini tel que précédemment selon le schéma 1 :
Figure imgf000011_0001
Schéma 1
Les acides hétéroarylcarboxyliques de formule générale (II) dans lesquels A,
X, Y, E et R2 sont définis comme précédemment, sont commerciaux ou peuvent être obtenus selon les méthodes générales de synthèse connues de l'homme de l'art.
Les dérivés de pipérazine de formule générale (llla), dans lesquels R1 , R5 et
R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, la N1-aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 2, de piperazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention :
R5 arylation R5 clivage de GP R5 HN N-GP R1-N N-GP R1-N NH R6 R6 R6
(llla) GP = Boc, Ac, Cbz, Bn
Schéma 2
La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des piperazines, généralement de type Hartwig / Bϋchwald, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem. Leti, 11, 1375 (2001) ou dans Biorg. Med. Chem., 10, 3817 (2002). Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à température supérieure à 100-120°C selon le schéma 3 : OH(Hal)
R1 -NH2 +
NH *- R1-N NH (llla)
OH(Hal)
Schéma 3
Il est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans les conditions décrites dans Synth. Comm., 28, 1175 (1998) ou dans Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997).
Les dérivés de 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine (lllb), dans lesquels R1 , R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 4, d'un dérivé organometallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnesien, un organolithien au un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est particulièrement avantageuse.
Figure imgf000012_0001
(lllb)
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn .... M = MgCI(Br), CeCI2... Schéma 4
On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med. Chem., 38, 1998 (1995) ou dans E.P. 306764 ou dans J. Med. Chem., 28, 311 (1985 Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1 ,2,3,6-tétrahydropyridyl-4- boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure, d'aryle ou d'hétéroaryle, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett, 41, 3705 (2000), selon le schéma 5, est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention: Il est entendu que le groupement protecteur Boc peut être remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également être remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible avec lesdites conditions.
Figure imgf000013_0001
Schéma 5
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(S) peuvent être préparés par thionation d'un composé de formule générale respectivement (la) ou (Ib), dans lequel L est C(O), par l'une quelconque des méthodes de thionation connues de l'homme de l'art, en opérant selon le schéma 6 :
Figure imgf000013_0002
Schéma 6
Il est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim. βe/g., 87 , 293 (1978).
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(NH) peuvent être préparés à partir des nitriles dérivés des produits de formule générale (II), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 7 :
Figure imgf000014_0001
Schéma 7
Il est généralement nécessaire d'activer le nitrile, peu réactif, soit avec du chlorure d'aluminium, en opérant selon J. Chem. Soc. 1947, 1110 ; soit avec de l'iodure cuivreux, en opérant selon Tetrahedron Lett., 34, 6395 (1993) ; soit en transformant nitrile en iminoéther préalablement à la réaction avec le dérivé de pipérazine - ou de 1 ,2,3,6-térahydropyridine, en opérant selon Eur.d. Med.Chem., 24, 427 (1989).
De manière générale, des produits de formule générale (la) conformes à l'invention dans lesquels L est C(NR7), avec R7 égal ou différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être préparés à partir des produits de formule générale (la) dans lesquels L est C(O) et/ou C(S), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art, selon les séquences réactionnelles du schéma 8 :
Figure imgf000014_0002
Schéma 8
Dans le cadre de l'invention lorsque X est un atome d'oxygène, il est particulièrement avantageux de faire réagir successivement le chlorure d'oxalyle, ce qui conduit à un intermédiaire dans lequel X' est un atome de chlore, puis une aminé R7-NH2, en opérant selon Pol. d.Chem., 58, 117 (1984) et dans le cas où X est un atome de soufre de faire réagir d'abord l'iodure de méthyle, ce qui conduit à un intermédiaire dans lequel X' est un radical méthylthio, puis une aminé R7-NH2, en opérant selon Eur. d. Med. Chem, 12, 365 (1977).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également être préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 9 :
Figure imgf000015_0001
Schéma 9
Les méthodes générales de synthèse présentées dans les schémas 1 à 9 illustrent, à titre non limitatif, les préparations possibles des composés de l'invention. De nombreuses autres voies de synthèse peuvent être utilisées, en particulier celles décrites dans :
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5 (Part 4A), par A. Katritsky et al. (Pergamon Press).
Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, les produits de l'invention. Les divers produits sont purifiés soit comme décrits dans les exemples soit par LC/MS dans les conditions générales décrites ci-dessous :
Purification par LC/MS: Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C-ι8, 5μM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un evaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 μm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Exemple 1 [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1 H-imidazol-5-yl)-méthanone Etape 1 : Dans un tricol de 100 mL, on dissout 3,5 g de 1-phényl-1-H- imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, qui peut être préparé selon Tetrahedron Lett. (2000) 41, 5453-56, dans 50 mL d'éthanol, puis on ajoute 25 mL d'eau et 16,2 mL d'une solution aqueuse de potasse à 85 %, puis on agite 20 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris dans 100 mL d'eau, puis lave 3 fois par 75 mL d'oxyde de diéthyle. La phase aqueuse est amenée à pH = 3-4 par addition d'acide chlorhydrique et lavée 3 fois par 100 mL de dichlorométhane. La phase aqueuse est concentrée sous vide et le résidu est repris dans 10 mL de methanol puis filtré. Le filtrat est enfin repris dans 25 mL d'oxyde d'isopropyle, essoré et lavé par 2 fois 2 mL d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 2,5 g d'acide 1-phényl-1-H-imidazole-5-yl-carboxylique, sous forme d'un solide brun, utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g d'acide 1-phényl-1-H-imidazole-5-yl-carboxylique dans 25 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 342 μL de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, refroidie à 0°C sous atmosphère d'argon, de 575 mg de 1-(3- chlorophényl)pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane contenant 560 μL de triéthylamine et 132 μL de 4-diméthylaminopyridine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par du dichlorométhane, puis par cristallisation dans l'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 280 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1 H-imidazol-5- yl)-méthanone, sous forme de cristaux beiges clairs, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Point de fusion (Kofler) = 70°C
- Spectre de RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 393 K, δ en ppm) : 3,18 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 3,66 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 6,81 (ddd, J = 8 - 2 et 1 Hz : 1 H) ; 6,85 (ddd, J = 8 - 2 et 1 Hz : 1 H) ; 6,90 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,21 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,30 (tt, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,40 (tt, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 2H) ; 7,65 (dd, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 2H) ; 7,72 (β : 1 H).
Exemple 2
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 ,3-oxazol-4-yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 3 de l'exemple 1 , mais à partir d'une part de 500 mg d'acide 5-phényl-1 ,3-oxazol-4-yl-carboxylique et de 0,25 mL de chlorure d'oxalyle dans 20 mL de dichlorométhane, et d'autre part de 0,48 mL de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane contenant 0,75 mL de triéthylamine, pendant 20 heures à température ambiante. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30-70 en volumes), 0,83 g de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 ,3- oxazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :. - Spectre de masse (El) : m/z = 367 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,12 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 3,30 (mt : 2H) ; 3,56 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 3,82 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 6,82 (dd large, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,91 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,97 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,24 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,46 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,52 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,76 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 8,60 (s : 1H).
Exemple 3
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone
Etape 1 : En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 1 , mais à partir de 350 mg de 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle - qui peut être préparé selon Tetrahedron Lett. (1994), 35, 1635-38 - et de 1 ,6 mL d'une solution aqueuse de potasse à 85% dans 5 mL d'éthanol et 2,5 mL d'eau, on obtient 218 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazole-5-yl-carboxylique, sous forme d'un solide beige utilisé tel quel à l'étape suivante. Etape 2 : En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 1 , mais à partir d'une part de 188 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique et de 128 μL de chlorure d'oxalyle dans 10 mL de dichlorométhane, et d'autre part de 216 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 10 mL de dichlorométhane contenant 210 μL de triéthylamine et 5 μL de 4-diméthylaminopyridine, pendant 20 heures à température ambiante. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes), 150 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yI]-(4-phényl-1 H- imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :.
- Point de fusion (Kofler) = 208°C
- Spectre de RMN Η (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 3,10 (mf : 4H) ; 3,64 (t large, J = 5 Hz : 4H) ; 6,83 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,90 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,96 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,24 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; de
7,35 à 7,50 (mt : 4H) ; 7,54 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 8,09 (s large : 1 H).
Exemple 4
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-thiophèn-2-yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 1, mais à partir d'une part de 77 mg d'acide 3-phényl-thiophèn-2-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon J. Org. Chem. (1967), 32, 463-4, et de 35 μL de chlorure d'oxalyle dans 4 mL de dichlorométhane, et d'autre part de 62 μL de 1-(3- chlorophényl)pipérazine dans 4 mL de dichlorométhane contenant 62 μL de triéthylamine, pendant 36 heures à température ambiante. On obtient, après purification par cristallisation dans le minimum de dichlorométhane, 50 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-thiophèn-2-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 382 (M+) - Spectre de RMN H (400 MHz, (CD3)2SO, à une température de 363
K, δ en ppm) : 2,92 (mf : 4H) ; 3,43 (mt : 4H) ; de 6,75 à 6,85 (mt : 3H) ; 7,20 (t, J = 8,5 Hz : 1 H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 1 H) ; 7,32 (d, J = 5 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt : 4H) ; 7,75 (d, J = 5 Hz : 1 H).
Exemple 5 [4-(3-Méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phényl)-furan-3-yl)- méthanone
A une solution de 26 mg d'acide 3-(4-chloro-phényl)-furan-2-yl-carboxylique - qui peut être obtenu selon Coll. Czech. Chem. Commun. (1989) 54, 215-24 - dans 5 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 24,6 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 1 ,6 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 24,7 mg de 1-(3-méthoxy-phényl)pipérazine, puis ce mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. On obtient, après purification par chromatographie sur 6 g de silice fine en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes), 8,9 mg de [4-(3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phényl)-furan-3- yl)-méthanone, sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :. - Spectre de masse (El) : m/z = 396 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,99 (mf : 2H) ;
3,24 (mf : 2H) ; 3,42 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; 3,81 (mf : 2H) ; 6,43 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 6,46 (mt : 1 H) ; 6,52 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ;
6,76 (d, J = 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,14 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,55 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,67 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,90 (d, J = 1 ,5 Hz : 1 H).
Exemple 6
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1-H-pyrrol-2-yl)-méthanone
Etape 1 : 99 mg de 3-phényl-1-H-pyrrol-2-yl-carboxylate d'éthyle - qui peut être préparé selon Austr. J. Chem. (1994), 47, 969-74 sont dissous dans 5 mL de tétrahydrofurane. On ajoute alors 96,5 mg du monohydrate de l'hydroxyde de lithium et on agite 20 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est dissout dans 5 mL d'eau et on ajoute une solution 1 N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH=6. Le précipité formé est essoré et séché sous vide, on obtient ainsi 80 mg l'acide 3-phényl- 1-H-pyrrol-2-yl-carboxylique, sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 1 , mais dans un tube stem de 10 mL sous argon et à partir de 80 mg d'acide 3-phényl-1 H-pyrrol-2- yl-carboxylique et de 112 μL de chlorure d'oxalyle dans 5 mL de dichlorométhane. A la différence de l'étape 2 de l'exemple 1 , le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis le chlorure d'acide ainsi obtenu est dissout dans 5 mL de tétrahydrofurane, puis on ajoute 76,3 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine et 81 ,8 μL de triéthylamine puis on agite 20 heures à température ambiante. Le produit brut est purifié par LCMS selon le mode opératoire décrit précédemment. On obtient ainsi 120 mg de [4-(3- chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(3-phényl-1 H-pyπol-2-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 365 (M+)
- Spectre de RMN H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,90 (mf : 4H) ; 3,42 (mf : 4H) ; 6,34 (t, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 6,80 (mt : 2H) ; 6,86 (mt :
1H) ; 6,95 (t, J = 2,5 Hz : 1H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 2H) ; de 7,30 à 7,40 (mt : 4H) ; 11 ,50 (mf : 1 H)
Exemple 7
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-3-phényl-1 -H-pyrrol-2-yl)- méthanone
Dans un tube stern de 10 mL, on dissout 80 mg de [4-(3-chloro-phényl)- pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, obtenue à l'exemple 6, dans 5 mL de diméthylformamide; puis on ajoute 10,5 mg d'hydrure de sodium et après 1 heure 13,64 μL d'iodure de méthyle. Après 10 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis le résidu est repris avec 5 mL de dichlorométhane. Les impuretés insolubles sont filtrées, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par LC/MS dans les conditions décrites précédemment. On obtient ainsi 80 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1- yl]-(1-méthyl-3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 379 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 2,80 à 3,40 (mf étalé : 6H) ; de 3,50 à 3,80 (mf étalé : 2H) ; 3,61 (s : 3H) ;
6,32 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; 6,79 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 6,85 (mt : 1 H) ; 6,95 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 2H) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 4H).
Exemple 8 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)- méthanone
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 1 , mais à partir de 214 mg d'acide 3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carboxylique et de 210 μL de chlorure d'oxalyle dans 5 mL de dichlorométhane. Le chlorure d'acide ainsi obtenu est dissout dans 5 mL de tétrahydrofurane et on ajoute 161 mg de 1-(3,5-diméthoxy- phényl)pipérazine et 153 μL de triéthylamine puis on agite 20 heures à température ambiante. Après purification par LCMS selon le mode opératoire décrit précédemment, on obtient 51 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+)
- Spectre de RMN H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 2,70 à 2,95 (mf : 4H) ; de 3,20 à 3,50 (mf : 4H) ; 3,68 (s : 6H) ; 5,98 (s : 3H) ; 6,34 (mt : 1 H) ; 6,93 (mt : 1 H) ; 7,22 (mt :1 H) ; de 7,55 à 7,40 (mt : 4H) ; 11 ,49 (mf : 1 H). Exemple 9
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 1 g d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 1 ,2 g de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 90 mL de dichlorométhane, en présence de 1 ,1 g de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 0,79 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en volumes), puis cristallisation dans 25 mL d'oxyde de diisopropyle, 1 ,3 g de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin- 1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 392 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 196°C
Exemple 10
[4-(Pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 100 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 87 mg de 1-(pyridin-3-yl)pipérazine, qui peut être préparée selon Tetrahedron Lett. (1998), 39(7), 617-20, dans 10 mL de dichlorométhane, en présence de 112 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) et 79 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 100 mg de [4-(pyridin-3-yl)-pipérazin-1 -yl]-(4-phényl-1 -H-imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont la caractéristique est la suivante :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 333 (M+) Exemple 11
Chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H- imidazol-5-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 580 mg d'acide 1-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , et de 685 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 650 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 460 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en volumes), 950 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H-imidazol-5-yl)-méthanone, qui est ensuite transformé en chlorhydrate par recristallisation dans un mélange de 50 mL d'acétate d'éthyle et 2,4 mL d'une solution 1 M d'acide chlorhydrique dans l'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi 900 mg de chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl- 1 -H- imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont la caractéristique est la suivante. - Point de fusion (Kofler) = 268°C
Exemple 12
[4-(3-Acétylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone
On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 1 , mais à partir de 189 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 94 μL de chlorure d'oxalyle dans 20 mL de dichlorométhane, contenant quelques gouttes de DMF ; puis de 76,3 mg de 1 -(3-acétylamino- phényl)pipérazine, qui peut être préparée selon Tetrahedron Lett. (1994), 35(40), 7331-34, de 281 μL de triéthylamine et de 12 mg de 4-diméthylamino- pyridine sous agitation pendant 20 heures à température ambiante. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5- 2,5 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 180 mg de [4-(3-acétylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol- 5-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 389 (M+)
Exemple 13 [4-(3-Cyano-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H-imidazol-5-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 376 mg d'acide 1-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 , et de 520 mg de 1-(3-cyano-phényl)pipérazine, qui peut être préparée selon Tetrahdron Lett. (2000), 56(24), 4107-10, dans 34 mL de dichlorométhane, en présence de 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) et 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5- 2,5 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 650 mg de [4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone, sous forme d'un solide blanc dont la caractéristique est la suivante.
- Spectre de masse (El) : m/z = 357 (M+)
Exemple 14
[4-(3-Cyano-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 276 mg de 1-(3-cyano-phényl)pipérazine, qui peut être préparé selon Tetrahedron Lett. (2000), 56(24), 4107-10, dans 34 mL de dichlorométhane, en présence de 224 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) et 158 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5- 2,5 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diisopropyle, 350 mg de [4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone, sous forme d'un solide blanc dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 357 (M+)
Exemple 15
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 562 mg d'acide 4-phényl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et de 590 mg de 1-(3-chloro- phényl)pipérazine dans 90 mL de dichlorométhane, en présence de 632 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 446 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes), puis cristallisation dans 15 mL d'oxyde de diisopropyle, 900 mg de [4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige clair dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 365 (M+)
Exemple 16
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)- méthanone On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 562 mg d'acide 4-phényl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et de 667 mg de 1-(3,5-diméthoxy- phényl)pipérazine dans 90 mL de dichlorométhane, en présence de 632 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 446 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60-40 en volumes), puis cristallisation dans 15 mL d'oxyde de diisopropyle, 1 g de [4-(3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazin-1 -yl]-(4-phényl-1 -H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige clair dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+) Exemple 17
[4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H-imidazol-5-yl)- méthanone
Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, on chauffe au reflux pendant 72 heures une solution de 600 mg de [4-(3-cyano-phényl)-pipérazin- 1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, obtenu à l'exemple 13, dans 20 mL de methanol contenant au début du chauffage 3,7 mL d'une solution aqueuse 0,5N d'hydroxyde de sodium, puis en ayant rajouté 3,7 mL supplémentaire d'une solution aqueuse 0,5N d'hydroxyde de sodium après 20 heures de reflux. Après refroidissement, le solvant est concentré puis le résidu est dissout dans 100 mL de dichlorométhane et 20 mL de methanol. On lave alors avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, la phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par recristallisation dans 5 mL d'acétate d'éthyle On obtient ainsi 180 mg de [4-(3-carboxamido- phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 375 (M+)
Exemple 18 Chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-4-phényl- 1 -H-pyrrol-3-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 201 mg d'acide 1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et de 222 mg de 1-(3,5-diméthoxy- phényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes), puis cristallisation sous forme de chlorhydrate dans 5 mL de dichlorométhane et 1 mL d'une solution 1 M d'acide chlorhydrique dans l'oxyde de diéthyle, 400 mg de chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1- méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 441 (M+)
Exemple 19 [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)- méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 200 mg d'acide 2-mercapto- 5-phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43, et de 178,6 mg de 1-(3-chloro- phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, en présence de 192 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 135 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Après concentration sous pression réduite, on ajoute 20 mL d'eau. Le précipité formé est essoré, lavé successivement par 3 fois 20 mL d'eau puis 2 fois 20 mL d'oxyde de diethyle, et séché. On obtient ainsi 260 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2- mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre écrue, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Point de fusion (Kofler) > 260°C - Spectre de masse (El) : m/z = 398 (M+)
Exemple 20
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-5-phényl-1H-imidazol- 4-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 200 mg d'acide 2-mercapto- 5-phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43, et de 202 mg de 1-(3,5-diméthoxy- phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, en présence de 192 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 135 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes), 263 mg de 4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4- yl)-méthanone, sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 424 (M+)
Exemple 21 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)- méthanone
Etape 1 : Dans un tricol de 250 mL, on dissout 1 ,2 g de 2-phényl-1-H-pyrrol- 3-yl-carboxylate d'éthyle, qui peut être préparé selon J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1994 (17), 2355-56, dans 80 mL d'éthanol et 19,5 mL de solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium ; puis on porte au reflux pendant 48 heures. Après concentration de l'éthanol sous pression réduite, le milieu réactionnel est dissout dans 25 mL d'eau distillée. La solution aqueuse obtenue est lavée avec 3 fois 10 mL d'acétate d'éthyle, puis acidifiée par addition de 39,5 mL d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé 3 fois par 5 mL d'eau, puis séché à l'étuve à 45°C. On obtient ainsi 1 g d'acide 2-phényl-1-H-pyrrole-3-yl-carboxylique, utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 375 mg d'acide 2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, préparé ci-dessus, et de 440 mg de 1- (3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 30 mL de dichlorométhane, en présence de 420 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) et 27 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures, après 24 heures on aura rajouté 20 mL de dichlorométhane. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en volumes), 300 mg de [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H- pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue violet-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+) Exemple 22
[4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 189 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 278 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)pipérazine, qui peut être préparé selon WO98/00400, dans 35 mL de dichlorométhane, en présence de 422 μL de triéthylamine, de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité obtenu est essoré, lavé successivement avec
2 fois 5 mL de dichlorométhane, 2 fois 20 mL d'eau, 2 fois 20 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2 fois avec 20 mL d'eau. Le précipité est alors empâté dans 10 mL d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde de diisopropyle (50-50 en volumes). On obtient ainsi 230 mg de [4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(4-phényl-1 -H- imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige-clair dont la caractéristique est la suivante :.
- Spectre de masse (El) : m/z = 375 (M+)
Exemple 23
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfanyl-5-phényl-1 H- imidazol-4-yl)-méthanone
Dans un tricol de 25 mL, on dissout 210 mg de 4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, obtenu à l'exemple 20, dans 10 mL de methanol. On ajoute alors 32 mg de methylate de sodium, on agite 10 minutes à température ambiante, puis on ajoute une solution de 77,3 mg d'iodure de méthyle et on chauffe à reflux pendant
3 heures. On ajoute alors de nouveau 32 mg de methylate de sodium et 228 mg d'iodure de méthyle, puis on porte au reflux pendant 24 heures. Le solvant est concentré sous pression réduite, puis le milieu reactionnei est repris avec 20 mL d'eau et extrait avec 2 fois 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. La meringue beige obtenue (160 mg) est purifiée par flash chromatographie sur 25 g de gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes). En récupérant la fraction éluée entre 880 et 960 mL, on obtient 68 mg de [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfanyl-5- phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 438 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) :
Exemple 24
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(N-méthyl-2-méthylsulfanyl-5- phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone
En opérant comme à l'exemple 23, mais en récupérant la fraction éluée entre 420 et 500 mL, on obtient 27 mg de 4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- (N-méthyl-2-méthylsulfanyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'une laque incolore blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 452 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) :
Exemple 25
[4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)- méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 195 mg d'acide 2-phényl-1- H-pyrrol-3-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 21 , et de 280 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)pipérazine, qui peut être préparée selon WO9800400, dans 35 mL de dichlorométhane, en présence de 420 μL de triéthylamine, de 210 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 150 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité obtenu est essoré, lavé successivement avec 2 fois 5 mL de dichlorométhane, 2 fois 20 mL d'eau, 2 fois 20 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2 fois avec 20 mL d'eau. Le précipité est alors purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90-10 en volumes) On obtient ainsi 125 mg de [4-(3-carboxamido- phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige dont la caractéristique est la suivante :. - Spectre de masse (El) : m/z = 374 (M+)
Exemple 26 [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-phényl-1 -H-pyrrol-3-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 189 mg d'acide 2-phényl-1- H-pyrrol-3-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 21 , et de 200 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, en présence de 210 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) et 13 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. Le précipité obtenu est essoré, lavé successivement avec 2 fois 5 mL de dichlorométhane, 2 fois 20 mL d'eau, 2 fois 20 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2 fois avec 20 mL d'eau. Le précipité est alors purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en volumes) On obtient ainsi 125 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2- phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige-rosé dont la caractéristique est la suivante :. - Spectre de masse (El) : m/z = 365 (M+)
Exemple 27
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)- méthanone
Dans un tricol de 100 mL, on dissout 900 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparé à l'exemple 21 dans 20 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°, on ajoute par portions 140 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0° pendant 1 heure. Puis on ajoute 160 μL d'iodure de méthyle et on laisse revenir à température ambiante pendant 20 heures sous agitation. La pyridine est évaporée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 35 mL de dichlorométhane et 10 mL d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95-5 en volumes), puis recristallisation dans 25 mL d'oxyde de diethyle, on obtient 420 mg de [4-(3-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 405 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 130°.
Exemple 28
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-5-phényl-1 H-imidazol-4- yl)-méthanone On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 150 mg d'acide 2-hydroxy-5- phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles (1984), 22(8), 1763-9, et de 180 mg de 1-(3,5-diméthoxy- phényl)pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 155 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 10 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes), puis recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diethyle, 260 mg de 4-(3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-hydroxy-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 408 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 130°.
Exemple 29 [4-(3-Méthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(4-phényl-1 -H-imidazol-5-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 188 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 192 mg de 1 -(3-méthoxy-phényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 148 mg d'hydrate de 1- hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle pur, puis cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde de diisopropyle (10/90 en volumes), 130 mg de [4-(3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4- phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, sous forme de solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 362 (M+) - Spectre de RMN H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,80 à
3,80 (série de mf étalés : 8H en totalité) ; 3,72 (s : 3H) ; 6,40 (dd large, J = 8 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 6,45 (s large : 1 H) ; 6,51 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,13 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,42 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,62 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,82 (s : 1 H).
Exemple 30
[4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)- méthanone
Etape 1 : 4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl-carboxylate de tertiobutyle
Dans un ballon tricol de 50mL inerte à l'argon, on place un mélange de 1-boc pipérazine commerciale (500.1 mg, 2.685 mmol) et de 3-difluorométhoxy- bromobenzene commercial (598.8 mg, 2.685 mmol) dans le toluène (20 ml), puis on ajoute le ligand (R)-(+)-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1 ,1'-binaphthyle (56.850 mg, 91.2 μmol) et l'acétate de Palladium(ll) (20.4 mg, 91.2 μmol). Le mélange reactionnei est agité et porté au reflux pendant 16 heures. Après retour à 20°C, le mélange reactionnei est dilué à l'eau (20 ml) puis extrait à l'acétate d'éthyle (2x30 ml). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Réf. FC-25 Si-BP-SUP, 20-40 μm, éluant dichlorométhane, débit de 20 ml/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite. On isole, le 4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1- yl-carboxylate de tertiobutyle attendu, (253 mg) dont les caractéristiques sont les suivantes.
- Analyse LC/MS : tr = 4.18 min, M+H+ 329.31
Etape 2 : Chlorhydrate de 1-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazine Dans un ballon de 10 ml, on place une solution de 4-(3-difluorométhoxy- phényl)-pipérazin-1-carboxylate de tertiobutyle, (253 mg, 3.8 mmol) dans un mélange de dioxanne (1016 μl) et d'acide chlorhydrique (963 μl). Le mélange reactionnei est agité à 20°C pendant 48 heures. Le solide formé est filtré, lavé (éther diisopropylique, 10 ml) et séché sous pression réduite. On isole, identifie et caractérise le chlorhydrate de 1-(3-difluorométhoxy-phényl)- pipérazine, (189 mg) utilisé tel que dans l'étape suivante. Etape 3 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir de 376 mg d'acide 4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, et de 602 mg de dichlorhydrate de 1-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazine, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 0,618 mL de triéthylamine, de 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 296 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), puis précipitation dans de d'oxyde de diisopropyle, 455 mg de [4-(3-difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)- méthanone, sous forme de solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 398 (M+)
- Spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,90 à 3,90 (séries de mf étalé : 8H en totalité) ; 6,58 (dd large, J = 8 et
1 ,5 Hz : 1 H) ; 6,68 (s large : 1 H) ; 6,80 (dd large, J = 8 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,20 (t, J = 75 Hz : 1H) ; 7,25 (t, J = 8 Hz : 1H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,43 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,63 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,82 (s : 1 H).
Exemple 31
Chlorhydrate de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-diméthylamino- éthyl)-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone
On dissout 200 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H- pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 15 dans 6 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 49,3 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 15 minutes. Puis on ajoute 79 mg de chlorhydrate de (2-chloro-éthyl)-diméthyl-amine, on chauffe à 60°C pendant 3 heures puis agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par 3 fois 25 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60 ; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes), on obtient après acidification avec 1 équivalent d'éther chlorhydrique 1 N, 80 mg de chlorhydrate de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1- yl]-[1 -(2-diméthylamino-éthyl)-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue marron clair dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 436 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,60 à 3,10 (mf étalé : 4H) ; 2,81 (s large : 6H) ; de 3,20 à 3,70 (mf étalé : 4H) ; 3,56 (mt : 2H) ; 4,37 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,82 (mt : 2H) ; 6,87 (s large : 1 H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 4H) ; 7,33 (mt : 4H).
Exemple 32
Acide 3-{3-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1 -yl}- propionique
On dissout 200 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H- pyrrol-3-yl)-méthanone, préparé à l'exemple 15 dans 10 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 49 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, agite à 0°C pendant 15 minutes. Puis on ajoute 91 mg de l'ester méthylique de l'acide 3-bromo-propionique, on chauffe à 60°C pendant 3 heures et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, le résidu est repris dans 50 mL d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par trois fois 25 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60 ; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (99-1 en volumes), on obtient, en recueillant la seconde fraction, 115 mg d'acide 3-{3- [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl}- propionique, sous forme de solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 437 (M+) - Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,70 à 3,60 (série de mfs : 8H en totalité) ; 2,80 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 4,16 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,80 (mt : 2H) ; 6,86 (t large, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,06 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 1 H) ; 7,13 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,20 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,33 (mt : 4H).
Exemple 33
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5-phényl-1 H- imidazol-4-yl)-méthanone
A une solution de 1 ,1 g de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2- méthylsulfanyl-5-phényl-1H-imidazol-4-yl)-méthanone, obtenue à l'exemple
23, dans 25 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 984 mg d'acide méta- chloro-perbenzoïque (MCPBA) à une température voisine de 0°C et le mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures. Après lavage par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et par de l'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous pression réduite et purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice (60;
30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol
(97,5 / 2,5 en volumes). On obtient ainsi dans une première fraction 275 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5-phényl-1 H- imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'un solide rose amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 454 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,94 (mf 2H) ; 3,08 (s : 3H) ; 3,20 (mf : 2H) ; 3,46 (mf : 2H) ; 3,70 (s : 6H) 3,76 (mf : 2H) ; 6,00 (t, J = 2 Hz : 1H) ; 6,06 (d, J = 2 Hz : 2H)
7,37 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,47 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,67 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 13,95 (mf : 1 H).
Exemple 34
3-{3-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl}- propionate de méthyle
On opère comme à l'exemple 32, mais on recueille la première fraction. Après acidification de cette fraction d'élution avec 132 μL d'acide chlorhydrique 1 M, on recueille 53 mg de chlorhydrate de 3-{3-[4-(3-chloro- phényl)-pipérazin-1 -carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1 -yl}-propionate de méthyle; sous forme de solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 451 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,60 à 3,10 et de 3,30 à 3,80 (respectivement mf étalé et mf : 8H en totalité) ; 2,92 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,64 (s : 3H) ; 4,20 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 6,80 (mt : 2H) ; 6,87 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,06 (d, J = 2,5 Hz : 1H) ; 7,13 (d, J = 2,5 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 1H) ; 7,20 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,34 (mt : 4H).
Exemple 35
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -hydroxyméthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl)-méthanone
A une solution de 235 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4- phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone préparée dans l'exemple 16, dans 4 mL d'éthanol sont ajoutés 2,98 mL de formaldehyde en solution aqueuse à 37 % et 0,66 mL d'hydroxyde de sodium 1N. Après agitation à température ambiante pendant 20 heures, le mélange reactionnei est concentré sous pression réduite puis repris avec 50 mL d'eau et extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle puis lavé avec 2 fois 25 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi, 145 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(1-hydroxyméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 421 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,85 (mf : 4H) ; 3,46 (mf : 4H) ; 3,68 (s : 6H) ; 5,25 (s : 2H) ; 5,98 (s : 3H) ; 6,63 (mf : 1 H) ; 7,10 (d , J = 2 Hz : 1 H) ; 7,17 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,20 (mt : 1 H) ; 7,34 (mt : 4H). Exemple 36
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxyéthyl)-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone
Etape 1 : On dissout 391 ,5 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- (4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16 dans 10 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 90 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 241 mg de (2-bromo-éthoxy)-tert-butyl-diméthyl-silane et on chauffe à 60°C pendant 3 heures, puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, on obtient par purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5-2,5 en volumes), 400 mg de {1-[2-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl]-4-phényl-1H- pyrrol-3-yl}-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-méthanone sous forme d'une huile orangée dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 549 (M+) Etape 2 : A une solution de 400 mg de {1-[2-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)- éthyl]-4-phényl-1H-pyrrol-3-yl}-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- méthanone dans 12 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 5,82 mL d'une solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (99/1 en volumes). On obtient ainsi, 180 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxy-éthyl)-4-phényl- 1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 435 (M+)
- Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,85 (mf : 4H) ; 3,47 (mf : 4H) ; 3,69 (s : 6H) ; 3,72 (mt : 2H) ; 3,99 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 4,96 (t, J = 5 Hz : 1 H) ; 5,98 (s large : 3H) ; 7,04 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,09 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,16 (mt :1 H) ; 7,34 (mt : 4H).
Exemple 37
3-[4-(1 -Méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzamide On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 201 mg d'acide 1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et d'autre part de 278 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparée selon WO9800400, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), 240 mg de 3-[4-(1-méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme de solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 388 (M+)
- Spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,65 à 3,15 (mf étalé : 4H) ; 3,50 (mf : 4H) ; 3,69 (s : 3H) ; 6,98 (mt : 1 H) ;
7,01 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,04 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,40 (mt : 9H) ; 7,86 (mf : 1 H).
Exemple 38
[4-(2-Hydroxy-3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5- phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 33, mais on recueille la deuxième fraction éluée. On obtient ainsi 45 mg de [4-(2-hydroxy-3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'un solide pourpre amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 470 (M+)
- Spectre de R.M.N. "Η (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,68 (mf : 2H) ; 2,97 (mf : 2H) ; 3,08 (s : 3H) ; 3,45 (mf : 2H) ; 3,68 (s : 3H) ; 3,75 (s : 3H) ; 3,79 (mf : 2H) ; 6,05 (d large, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 6,32 (d, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,48 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,65 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,73 (s large : 1 H) ; 13,92 (mf étalé : 1 H).
Exemple 39 3-[4-(3-Phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzamide
Etape 1 : Dans un tricol de 250 ml, on place une solution de 3,25 g de 1-boc- pipérazine dans 115 mL de toluène, puis on ajoute 369,4 mg de (R)-(+)-2,2'- bis(diphénylphosphino)-1 ,1'-binaphthyle, 3,176 g de 3-bromobenzonitrile, 133,2 md d'acétate de palladium et 2,516 g de tertiobutylate de sodium. Le mélange reactionnei est agité et chauffé à 80°C pendant 16 heures, puis dilué par 110 mL d'eau. La phase aqueuse est décantée puis extraite par 120 mL d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche AIT, Réf. FC-150-Si- BP-SUP, 20-40 μm, solvant de dépôt : dichlorométhane, puis élution cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25 v/v, débit de 20 mL/min jusqu'à cristallisation du composé sur la colonne). La colonne de silice est débitée en 8 tronçons égaux, la silice de chaque tronçon étant ensuite extraite avec de l'acétate d'éthyle (20 ml) conduisant à différentes fractions. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 3,08 g de 4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl- carboxylate de tertiobutyle, dont les caractéristiques sont les suivantes :
" Spectre Infra Rouge (KBr): 3070 ; 2979 ; 2223 ; 1684 ; 1599 ; 1373 ; 1489 ; 1427 ; 1393 ; 1368 ; 1364 ; 1243 ; 1160 ; 1126 ; 993 ; 953 ; 785 et 686 cm"1
- Spectre de Masse : IE : m/z=287, M+' : m/z=231 , (M - C4H8)+ ; m/z=157 CιoH N2 +; m/z=57 C4H9 +pic de base
Etape 2 : Dans un ballon de 250 mL, on place une solution de 3,81 g de 4-(3- cyano-phényl)-pipérazin-1-yl-carboxylate de tertobutyle, obtenu précédemment dans 100 mL de methanol ; puis on ajoute 24 mL d'une solution molaire de soude aqueuse. Le mélange reactionnei est chauffé au reflux pendant 36 heures, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 150 mL d'acétate d'éthyle et 150 mL d'eau et décanté. La phase aqueuse est extraite avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite, fournissant un composé que l'on reprend dans un mélange d'acétate d'éthyle (15 mL) et d'heptane (10 mL). Le solide formé est filtré, lavé (acétate d'éthyle/heptane 1/1 , 10 mL) et séché sous pression réduite. On isole ainsi 2,01 g de 4-(3-carbamoyl-phényl)-pipérazin-1-yl-carboxylate de tertiobutyle, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 1 ,45 (s : 9H) ;
3,17 (mt : 4H) ; 3,48 (mt : 4H) ; 7,11 (dt, J = 7,5 et 2 Hz : 1 H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 3H) ; 7,44 (s très large : 1 H) ; 7,90 (mf : 1 H). - Spectre de Masse : IE : m/z=305 M+- m/z=249, (M - C4H8)+ : m/z=163,
C9HιιN20+, pic de base ; m/z=57 C4H9 +
Etape 3 : Dans un ballon de 100 mL, on place une solution de 2,01 g de 4-(3- carbamoyl-phenyl)-pipérazin-1-yl-carboxylate de tertiobutyle, dans 8 mL de dioxanne ; puis on ajoute 8 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxanne et on agite à 20°C pendant 16 heures. Le solide formé est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,57 g de 3-(pipérazin-1 -yl)-benzamide, dont la caractéristique est la suivante :
LC/MS : Tr = 1.48 min., M+H+ m/z 206.28.
Etape 4 : Dans un tricol de 100 mL placé sous argon, on place un mélange de 500 mg d'acide 3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 6, de 563,2 mg de chlorhydrate de 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), 397 mg de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 710,2 mg de 3-(pipérazin-1-yl)benzamide sous agitation dans 40 mL de dichlorométhane ; puis on ajoute 1 ,24 mL de triéthylamine. Le mélange reactionnei est agité à 20°C pendant 16 heures puis est dilué avec 50 mL de dichlorométhane et 50 mL d'eau. Après décantation, on extrait avec 20 mL de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé brut obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle (15 mL) et le methanol (5 mL), dissout et abandonné à 20°C pendant 48 heures. Le solide formé est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle (5 mL) puis à l'éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 778 mg de produit propre dont 80 mg sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle (5 mL) et methanol (5mL), filtré, lavé à l'acétate d'éthyle (5 mL) et séché. On isole ainsi 55 mg de 3-[4- (3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,92 (mf : 4H) ; 3,44 (mf : 4H) ; 6,34 (t, J = 2,5 Hz : 1H) ; 6,94 (t, J = 2,5 Hz : 1 H) ; 6,98 (d mt, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,40 (mt : 9H) ; 7,86
(mf : 1 H) ; 11 ,49 (mf : 1 H).
- Spectre de masse: IE : m/z=374 M+- ; m/z=212 C13Hι2N20+- ; m/z=175 C10H11N2O+ pic de base ; m/z=170CnH8NO+
- Point de Fusion: 259° (Kofler)
Exemple 40
Chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-3-phényl- 1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone
Dans un réacteur de Weathon de 5 mL, on place une solution de 99,9 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1H-pyrrol-2-yl)- methanone, obtenue à l'exemple 8, dans 1 mL de dimethylformamide ; puis on ajoute 38,8 mg de carbonate de potassium et 17,5 μL d'iodométhane. Le mélange reactionnei est agité à 20°C pendant la nuit. La réaction n'étant pas terminée, on introduit alors 20 mg d'hydrure de sodium et 18 μL supplémentaires d'iodométhane et on poursuit la réaction à 20°C pendant 60 minutes. Le mélange reactionnei est dilué à l'eau (15 mL) puis extrait à l'acétate d'éthyle (15 mL). La phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle (2 x 10 mL). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Cartouche 26 x 135, Réf. 1511-1000, 10g silice, 15-40 μm, éluant cyclohexane/acétate d'éthyle, 9/1 v/v, débit de 10 mL/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite, fournissant un composé que l'on triture dans l'éther éthylique (5 mL) pendant 15 heures. Le solide formé est filtré, lavé à l'éther éthylique et séché sous pression réduite. On isole ainsi 62,8 mg de chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-3- phényl-1 H-pyrrol-2-yl)-méthanone, (62.8 mg, 56%), dont les caractéristiques sont les suivantes :.
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : de 2,70 à 3,40 (plusieurs mf étalés : 4H en totalité) ; 3,61 (s : 3H) ; 3,69 (s : 6H) ; de 3,60 à 4,00 (mf : 4H) ; 5,98 (s : 3H) ; 6,31 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; 6,94 (d, J = 3 Hz : 1 H) ; 7,20 (mt : 1 H) ; de 7,25 à 7,40 (mt : 4H).
- Spectre de masse : IE m/z=405 M+- ; m/z=192, C1ιHι4N02 +, pic de base ; m/z=184, Cι2H10NO+
Exemple 41
1 -{3-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1 -yl}- éthanone
A une solution de 200 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4- phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée dans l'exemple 18, dans 15 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 98 μL de N,N-diisopropyléthylamine (DIPEA), 62 mg de 4-diméthylaminopyridine (DMAP) et 40 μL de chlorure d'acétyle. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu reactionnei est repris avec 25 mL d'eau et 25 mL de dichlorométhane puis lavé avec 1 fois 25 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est purifiée par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (98/2 en volumes), on obtient ainsi, 120 mg de 1-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl- carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl}-éthanone, sous forme de solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 433 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,65 (s : 3H) ; 2,68 (mf : 2H) ; 3,10 (mf : 2H) ; de 3,20 à 3,35 (mf : 2H) ; 3,68 (mf : 2H) ; 3,68 (s : 6H) ; 6,00 (s large : 3H) ; 7,30 (tt, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,40 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,48 (d large, J = 7,5 Hz :
2H) ; 7,68 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,79 (d, J = 2 Hz : 1 H).
Exemple 42
(2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- méthanone Etape 1 : A une solution de 260 mg de 2-amino-4-phénylthiazol-5-yl- carboxylate d'éthyle, qui peut être préparé selon WO 03/024948, sont ajoutés 4 mL d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et 10 mL d'éthanol. Après 72 heures à température ambiante, le mélange reactionnei est concentré sous pression réduite, et le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1N jusqu'à pH 1. On obtient ainsi, après filtration du solide formé, 210 mg d'acide 2-amino-4-phénylthiazol-5-yl-carboxylique, sous forme de solide blanc dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 220 (M+) Etape 2 : A une solution de 200 mg d'acide 2-amino-4-phénylthiazol-5-yl- carboxylique, et de 202 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 192 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 135 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures et après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5/2,5 en volumes), puis concrétisation dans de d'oxyde de diisopropyle, on obtient 245 mg de (2-amino-4-phényl- thiazol-5-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-méthanone, sous forme de solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 424 (M+)
- Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,84 (mf : 4H) ; 3,42 (mf : 4H) ; 3,68 (s : 6H) ; 5,98 (s : 3H) ; de 7,25 à 7,45 (mt : 5H) ; 7,56 (d large, J = 7,5 Hz : 2H).
Exemple 43
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-5-phényl-3H-imidazol-4- yl)-méthanone
Etape 1 : A une solution de 3,5 g de 2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl- carboxylate d'éthyle, qui peut être obtenu selon la demande de brevet WO95/04724, dans 30 mL d'eau distillée et 60 mL d'éthanol, est ajouté 1 g d'hydroxyde de potassium en pastilles. Après 20 heures de chauffage au reflux puis retour à température ambiante, le mélange reactionnei est concentré sous pression réduite, et le résidu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On obtient ainsi, après filtration du solide formé, 3 g d'acide 2-méthyl-5-phényl-1H-imidazol-4-yl-carboxylique, sous forme de solide beige dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 202 (M+)
Etape 2 : A une solution de 140 mg d'acide 2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4- yl-carboxylique, dans 15 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 146 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI),
103 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 154 mg 1-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazine ; puis ce mélange reactionnei est agité pendant
20 heures à température ambiante. Après addition de 25 mL de dichlorométhane et de 25 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice
(60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), on obtient ainsi 100 mg de [4-(3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-5-phényl-3H-imidazol-4-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc amorphe dont la caractéristique est la suivante :
Spectre de masse (El) : m/z = 406 (M+)
Exemple 44
3-[4-(2-Mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 440 mg d'acide 2-mercapto-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43, et d'autre part de 560 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparée selon WO98/00400, dans 75 mL de dichlorométhane, en présence de 421 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,7 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), 266 mg de 3-[4-(2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme de solide jaune amorphe dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 407 (M+)
Exemple 45
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(thiazol-4-yl)méthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone
On dissout 250 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1- H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16, dans 10 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 59 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 108 mg de chlorhydrate de 4-chlorométhyl-thiazole et on chauffe à 60°C pendant 6 heures, puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, on obtient par purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (98-2 en volumes), puis par cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 170 mg de [4- (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(thiazol-4-yl)méthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide amorphe ocre jaune, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 488 (M+)
Exemple 46
Acide 4-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-4-phényl-1 H- pyrrol-1 -yl}-butanoïque
On dissout 250 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1- H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16, dans 10 mL de pyridine.
Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 59 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 96 μL de
4-bromo-butanoate d'éthyle et on chauffe à 60°C pendant 8 heures, puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 4 par addition d'acide chlorhydrique 1N, puis extraite 3 fois par 25 mL de dichlorométhane. Les phases « dichlorométhane » jointes sont concentrées à sec sous pression réduite et le résidu est cristallisé dans de l'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 142 mg d'acide 4-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]carbonyl-4-phényl-1 H-pyrrol-1-yl}-butanoïque, sous forme d'un solide amorphe jaune, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 477 (M+) Exemple 47
Acide 2-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-4-phényl-1 H- pyrrol-1 -yl}-acétique
On dissout 250 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1- H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16, dans 10 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 59 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 60,5 μL de bromoacétate d'éthyle et on chauffe à 60°C pendant 6 heures, puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 4 par addition d'acide chlorhydrique 1 N, puis extraite 3 fois par 25 mL de dichlorométhane. Les phases « dichlorométhane » jointes sont concentrées à sec sous pression réduite et le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes). On obtient ainsi 42 mg d'acide 2-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-4-phényl-1 H- pyrrol-1-yl}-acétique, sous forme d'un solide amorphe orange, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 449 (M+)
Exemple 48
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(pyridin-3-yl)méthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone On dissout 250 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1- H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 16, dans 10 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 57 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 161 ,6 mg de chlorhydrate de 3-bromométhyl-pyridine et on chauffe à 60°C pendant 6 heures, puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, puis le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, on obtient par purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (98-2 en volumes), puis par cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 75 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(pyridin-3-yl)méthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'un solide amorphe jaune-pâle, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 482 (M+)
Exemple 49
2-{3-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-2-phényl-1 H-pyrrol-1 - yl}-acétate de méthyle On dissout 350 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1- H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 8, dans 15 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 54 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 90 μL de bromoacetate de méthyle et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5-2,5 en volumes). On obtient ainsi 230 mg de 2-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1- yl]carbonyl-2-phényl-1 H-pyrrol-1-yl}-acétate de méthyle, sous forme d'un solide amorphe orange, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 463 (M+)
Exemple 50
3-[4-(1 -Méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 430 mg d'acide 1-méthyl-2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé comme à l'étape 1 de l'exemple 21 , et d'autre part de 420 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparé selon WO98/00400, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 320 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 20 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,6 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par cristallisation dans 13 mL d'oxyde de diisopropyle, 260 mg de 3-[4-(1-Méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 407 (M+)
- Point de fusion (Kofker) = 172°C
Exemple 51
3-[4-(2-Hydroxy-4-phényl-1H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 410 mg d'acide 2-hydroxy-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles 1984, 22(8), 1763-69, et d'autre part de 610 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparé selon WO98/00400, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 420 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 27 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,82 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. On obtient, après purification par cristallisation dans 20 mL de 1 ,2-diméthoxyéthane, 500 mg de 3-[4-(2-hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 391 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 202°C
Exemple 52
3-[4-(2-Mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 300 mg d'acide 2-mercapto-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43, et d'autre part de 354 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyano-phényl)-pipérazine, qui peut être préparé selon Tetrahedron Lett (2000), 56(24), 4107-10, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 287 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 202 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,57 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (99/1 en volumes), 431 mg de 3-[4-(2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme de solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 389 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 247°C - Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : de
2,83 à 3,80 (m très étalé, 8H) ; 7,19 (td, J = 1 ,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,23 (ddd, J = 1 ,0 - 2,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (dd, J = 1 ,0 et 2,5 Hz, 1 H) ; de 7,35 à 7,42 (m, 2H) ; 7,44 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,51 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 12,6 (m étalé, 1 H) ; 12,8 (m, étalé, 1 H) .
Exemple 53
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxyéthyl)-2-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone
Etape 1 : On dissout 391 ,5 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- (2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, préparée à l'exemple 8 dans 20 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 64,5 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 0,25 mL de (2-bromo-éthoxy)-tert-butyl-diméthyl-silane et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, on obtient 570 mg de {1 -[2-(tert-butyl- diméthyl-silanyloxy)-éthyl]-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl}-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazin-1-yl]-méthanone sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 549 (M+)
Etape 2 : A une solution de 550 mg de {1-[2-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)- éthyl]-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl}-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- méthanone dans 20 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 8 mL d'une solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi, après recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diethyle, 240 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxy-éthyl)-2-phényl-1 H-pyrrol-3- yl]-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 435 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 157°C.
Exemple 54
3-[4-(2-Trifluorométhyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide Etape 1 : 200 mg de 4-phényl-2-trifluorométhyl-1-H-imidazol-2-carboxylate d'éthyle - qui peut être préparé selon WO 95/04724, sont dissous dans 10 mL de tétrahydrofurane. On ajoute alors 185 mg du monohydrate de l'hydroxyde de lithium et on agite 20 heures à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le résidu est dissout dans 5 mL d'eau et on ajoute une solution 1 N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH6. Le précipité formé est essoré et séché sous vide, on obtient ainsi 160 mg l'acide 4-phényl-2-trifluorométhyl- 1-H-imidazol-2-yl-carboxylique, sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 120 mg d'acide 2-trifluorométhyl-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, et d'autre part de 130 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparé selon WO98/00400, dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 99 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), de 70 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,20 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et d'éthanol (de 99/1 à 95/5 en volumes), 79 mg de 3-[4-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'une meringue blanche la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 443 (M+)
Exemple 55 3-[4-(2-Méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide
150 mg de 3-[4-(2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1- yl]-benzamide, obtenu à l'exemple 44, sont mis en suspension dans 13 mL de methanol, puis on ajoute 24 mg de methylate de sodium et on agite à température ambiante pendant 20 minutes jusqu'à dissolution complète. On ajoute alors 25 μL d'iodure de méthyle et on chauffe à 40°C pendant 1 heure et 45 minutes. Le methanol est alors concentré sous pression réduite, et le résidu est repris par un mélange d'eau et de dichlorométhane. La phase aqueuse est réextraite au dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 153 mg de 3-[4-(2-méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide, sous forme d'une poudre jaune dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 421 (M+)
Exemple 56
3-[4-(2-Méthylsulfanyl-4-phényl-1H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile
On opère comme à l'exemple 55, mais à partir de 200 mg de 3-[4-(2- mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzonitrile, obtenu à l'exemple 52, de 33 mg de methylate de sodium et de 35 μL d'iodure de méthyle dans 20 mL de methanol On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 106 mg de 3-[4-(2- méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile, sous forme d'une poudre blanche dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 403 (M+)
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,61 (s, 3H) ; de 3,03 à 3,37 (m très étalé, 4H) ; de 3,46 à 3,80 (m très étalé, 4H) ; 7,19 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,22 à 7,44 (m, 6H) ; 7,58 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 12,8 (m, étalé, 1H) .
Exemple 57
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-4-phényl-1H-imidazol- 5-yl]-méthanone
Etape 1 : 850 mg de 4-fertbutylcarbonyloxy-1-(3-hydroxyméthyl-phényl)- pipérazine, qui peut être préparée selon WO00/15646, sont dissous dans 40 mL de dioxanne. On ajoute alors 3,64 mL d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans le dioxanne et on agite 1 heure à 0°C. Le précipité formé est essoré, lavé à l'oxyde de diethyle et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 770 mg de dichlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl-phényl)- pipérazine, sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 145 mg d'acide 2-hydroxy-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles 1984, 22(8), 1763-6998-108, et d'autre part de
188 mg de dichlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine, dans
25 mL de dichlorométhane, en présence de 150 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 105 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,22 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes), puis cristallisation dans 5 mL d'oxyde de diethyle, 145 mg de [4-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl]- méthanone, sous forme de cristaux blancs, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 378 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 173°C - Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 3,10
(m large, 4H) ; 3,62 (m large, 4H) ; 4,44 (d, J = 5,0 Hz, 2H) ; 5,09 (t large, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 6,79 (m, 2H) ; 6,90 (t, J = 2,0, 1H) ; 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,21 (s, 2H) ; 7,36 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,42 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,75 (d large, J = 8,0 Hz, 1H). Exemple 58
3-[4-(4-Phényl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 1 ,404 g d'acide 4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. 1997, 7(2), 98-108, et d'autre part de 2,086 g de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine, qui peut être préparée selon WO98/00400, dans 100 mL de dichlorométhane, en présence de 1 ,582 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 1 ,115 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 2,32 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et de methanol (de 95/5 à 90/10 en volumes), 1 ,70 g de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3- yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'une poudre beige, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 374 (M+)
Exemple 59
3-[4-(2-Méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
A une solution de 404 mg d'acide 2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl- carboxylique, dans 50 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 0,85 mL de triéthylamine (TEA) et 556 mg de dichlorhydrate de 3-pipérazin-1-yl-benzamide, qui peut être obtenu selon la demande de brevet WO98/00400, puis ce mélange reactionnei est agité pendant 20 heures à température ambiante. Après addition de 50 mL de dichlorométhane et de 50 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de methanol (90/10 en volumes), on obtient 425 mg de 3-[4-(2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide sous forme d'un solide blanc amorphe dont la caractéristique est la suivante : Spectre de masse (El) : m/z = 389 (M+) Exemple 60
3-[4-(2-Méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile
A une solution de 404 mg d'acide 2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl- carboxylique, dans 50 mL de dichlorométhane, sont ajoutés 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 0,62 mL de triéthylamine (TEA) et 520 mg de dichlorhydrate de 3-pipérazin-1-yl-benzonitrile, qui peut être obtenu selon la demande de brevet WO99/31096, puis ce mélange reactionnei est agité pendant 20 heures à température ambiante. Après addition de 50 mL de dichlorométhane et de 50 mL d'eau, la phase organique est décantée, puis lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur colonne de silice (60 ; 35-70 μM), en éluant par un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/05 en volumes), on obtient 585 mg de 3-[4-(2-méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1- yl]-benzonitrile sous forme d'un solide blanc amorphe dont la caractéristique est la suivante :
Spectre de masse (El) : m/z = 371 (M+)
Exemple 61
3-[4-(4-Phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 375 mg d'acide 2-hydroxy-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. 1997, 7(2), 98-108, et d'autre part de 520 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyano-phényl)-pipérazine, qui peut être préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 422 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), de 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,62 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), 555 mg de 3-[4-(4- phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carb nyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme d'une poudre blanc-cassée, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 356 (M+) Exemple 62
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide 2-trifluorométhyl-4-phényl-1-H-imidazol-5-yl-carboxylique, préparé comme à l'étape 1 de l'exemple 54, et d'autre part de 174 mg de (3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazine, dans 30 mL de dichlorométhane, en présence de 165 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et de 116 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et de methanol (de 100/0 à 99,5/0,5 en volumes), puis recristallisation dans 5 mL d'oxyde de diethyle, 87 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluoro-méthyl-4- phényl-1 H-imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme de cristaux blancs, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 460 (M+)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 à 373K : 3,10 (m large, 4H) ; 3,62 (m large, 4H) ; 3,73 (m, 6H) ; 6,01 (t, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 6,06 (d, J = 2,0 Hz, 2H) ; 7,38 (t large, J = 8,0
Hz, 1 H) ; 7,46 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,68 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 13,9 (m, étalé, 1 H) .
Exemple 63
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-acétyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)- methanone
300 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3- yl)-méthanone, obtenue à l'exemple 21 , sont dissous dans 15 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 46 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 80 μL de chlorure d'acétyle et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97-3 en volumes). On obtient ainsi, après recristallisation dans 10 mL d'oxyde de diethyle, 135 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -acétyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)- methanone, sous forme de cristaux blancs, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 433 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 150°C.
Exemple 64 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(3-pyridyl)méthyl-2-phényl-1H- pyrrol-3-yl]-méthanone
300 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1H-pyrrol-3- yl)-méthanone, obtenue à l'exemple 21 , sont dissous dans 15 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 61 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 291 mg de bromhydrate de 3-bromométhyl-pyridine et on agite à température ambiante pendant 20 heures. On ajoute alors de nouveau 61 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile préalablement lavé par décantation dans du toluène, 291 mg de 3-bromométhyl-pyridine puis on chauffe à 60°C pendant 6 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96,5-3,5 en volumes). On obtient ainsi 50 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(3-pyridyl)méthyl-2- phényl-1H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue orange, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 482 (M+).
Exemple 65
3-[4-(2-Méthoxycarbonylméthyl-4-phényl-1H-pyrrol-3-carbonyl)-pipérazin-1- y1]-benzamide On dissout 374 mg de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide, préparé à l'exemple 58, dans 10 mL de dimethylformamide (DMF) anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 44 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 168 mg de bromoacetate de méthyle et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau, puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash, chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (96,5-3,5 en volumes), puis cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diethyle. On obtient ainsi 400 mg de 3-[4-(2-méthoxycarbonylméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3- yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige amorphe dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 446 (M+)
Exemple 66
3-[4-(1 -Hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide Etape 1 : On dissout 374 mg de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide, préparé à l'exemple 58, dans 10 mL de dimethylformamide (DMF) anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 44 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 263 mg de (2-bromo-éthoxy)-tert-butyl-diméthyl-silane et on agite à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu reactionnei est repris dans 50 mL d'eau, puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (96,5-3,5 en volumes), puis cristallisation dans 10 mL d'oxyde de diethyle. On obtient ainsi 405 mg de 3-{4-[1-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl-4-phényl- 1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzamide, sous forme d'un solide beige, utilisé tel quel à l'étape suivante. Etape 2 : A une solution de 400 mg de 3-{4-[1-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)- éthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzamide dans 12 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 6 mL d'une solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi, après recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diisopropyle, 210 mg de 3-[4-(1-hydroxyéthyl-4-phényl-1H- pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige amorphe dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 418 (M+)
Exemple 67 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone
Etape 1 : 13 g de 2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, qui peut être préparé selon Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-43, sont dissous dans 500 mL de methanol. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 3,4 g de methylate de sodium et on agite pendant 30 minutes en laissant revenir à température ambiante. On refroidit de nouveau à 0°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,3 g d'iodure de méthyle dans 25 mL de methanol, puis on porte à reflux pendant 8 heures. Le methanol est concentré sous pression réduite, et le résidu est repris par 150 mL d'acétate d'éthyle et 150 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 13 g de 2-méthylsufanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, sous forme d'une huile orangée, utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 262 (M+)
Etape 2 : 7 g de 2-méthylsufanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle sont dissous dans 200 mL de methanol, puis on ajoute à 10-20°C 24,6 g d'oxone® - ou peroxomono sulfate de potassium (2KHSO5. KHSO4. K2SO4) - en solution dans 100 mL d'eau. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 200 mL d'eau puis on extrait trois fois par 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 6 g de 2-méthylsufonyl-4-phényl-1H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 294 (M+)
Etape 3 : 1 ,5 g de 2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle sont dissous dans 20 mL de methanol, puis on ajoute une solution de 0,37 g d'hydroxyde de potassium dans 10 mL d'eau et agite pendant 72 heures à température ambiante. Après concentration du methanol sous pression réduite, le résidu est repris dans 20 mL d'eau et amené à pH = 2 par addition d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé successivement à l'eau et à l'oxyde de diisopropyle et séché à l'étuve à 50°C. On obtient ainsi 1 ,2 g d'acide 2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl-carboxylique, sous forme d'un solide blanc-cassé, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 266 (M+)
Etape 4 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 444 mg d'acide 2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique et d'autre part de 333 mg de (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine, dans 37,5 mL de dichlorométhane, en présence de 316 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et de 223 mg d'hydrate de
1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), puis recristallisation dans 20 mL d'oxyde de diisopropyle, 450 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-
(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 470 (M+)
Exemple 68
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1H-imidazol-5-yl]- méthanone On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 121 mg d'acide 4- phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, préparé comme à l'étape 1 de l'exemple 3, et d'autre part de 170 mg de dichlorhydrate de 1-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine, préparée comme à l'étape 1 de l'exemple 57, en présence de 135 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), de 95 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 198 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un gradient de mélanges de dichlorométhane et de methanol (de 98/2 à 95/5 en volumes), 52 mg de [4-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1 H-imidazol-5-yl]- méthanone, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 362 (M+) - Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : de
2,83 à 3,91 (m très étalé, 8H) ; 4,44 (s, 2H) ; 5,06 (m très étalé, 1 H) ; 6,78 (m, 2H) ; 6,90 (s large, 1 H) ; 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,42 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,62 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,82 (s, 1 H) ; 12,75 (m très étalé, 1 H) .
Exemple 69
[4-(3,5-Hydroxyméthyl-phényi)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-4-phényl-1 -H-pyrrol- 3-yl)-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 133 mg d'acide 1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et de 175 mg de dichlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl-phényl)pipérazine, préparée comme à l'étape 1 de l'exemple 57, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 139 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 98 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 204 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (de 98/2 à 95/5 en volumes), puis cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 140 mg de chlorhydrate de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin- 1-yl]-(1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre beige dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 375 (M+)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : De 2,58 à 3,20 (m très étalé, 4H) ; de 3,35 à 3,65 (m très étalé, 4H) ;
3.69 (s, 3H) ; 4,41 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,06 (t, J = 5,5 Hz, 1H) ;
6.70 (dd large, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 6,75 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 6, 81 (t, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,05 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; de 7,12 à 7,22 (m, 2H) ; 7,32 (m, 4H) . Exemple 70
3-[4-(2-Méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 600 mg d'acide 2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique, préparé à l'étape 3 de l'exemple 67, et de 528 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyano- phényl)pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 428 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 301 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 627 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis cristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 610 mg de 3-[4-(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-4-yl- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 435 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 198°C.
Exemple 71
3-[4-(2-Méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 600 mg d'acide 2-méthylsufonyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique, préparé à l'étape 3 de l'exemple 67, et de 564 mg de dichlorhydrate de 1 -(3-carboxamido- phényl)pipérazine dans 68 mL de dichlorométhane, en présence de 428 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 301 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 627 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis reprise dans l'oxyde de diisopropyle, 180 mg de 3-[4-(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1H- imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige amorphe dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 453 (M+) Exemple 72
3-[4-(1 -Hydroxyméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile
500 mg de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, obtenu à l'exemple 61 , sont dissous dans 10 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 7 mL d'une solution aqueuse à 37 % de formaldehyde et 1 ,543 mL d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et on agite à température ambiante pendant 8 jours. Le milieu reactionnei est repris par 50 mL d'acétate d'éthyle et 50 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis reprise dans l'oxyde de diisopropyle, 375 mg de 3-[4-(1-hydroxyméthyl-4- phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yfj-benzonitrile, sous forme d'un solide blanc amorphe dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 386 (M+)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : De 2,65 à 3,20 (m très étalé, 4H) ; de 3,30 à 3,65 (m très étalé, 4H) ; 5,23 (s large, 2H) ; 6,62 (s large, 1 H) ; 7,10 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,16 (m, 4H) ; 7,24 (dd, J = 1 ,5 et 2,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (m, 4H) ; 7,35 (dd, J = 7,5 et 8,5 Hz, 1 H) .
Exemple 73
Acide {2-[4-(3-carbamoyl-phényl)-piperazin-1 -yl-carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1 - yl}-acétique Etape 1 : Une solution de 2.6 g de 4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl- carboxylate de tertiobutyle (obtenu comme décrit à l'étape 1 de l'exemple 39) dans le dioxanne (15 ml) on ajoute une solution d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxanne (11.6 ml) puis on agite le mélange reactionnei à 20°C. Après 16 heures de réaction, on introduit une portion d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxanne supplémentaire (11 ml) puis on agite à la même température pendant 20 jours. Le 3-(pipérazin-1-yl)-benzonitrile formé (2.2 g) est filtré, lavé à l'éther (15 ml) puis séché.
Etape 2 : Dans un tricol de 100 mL placé sous argon, on place un mélange de 300 mg d'acide 3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 6, de 307 mg de chlorhydrate de 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), 216 mg de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 417,2 mg de 3-(pipérazin-1-yl)-benzonitrile obtenu à l'étape précédente dans 30 mL de dichlorométhane ; puis on ajoute 0.74 mL de triéthylamine. Le mélange reactionnei est agité à 20°C pendant 16 heures, puis dilué avec 50 mL de dichlorométhane et 50 mL d'eau. Après décantation, on extrait avec 20 mL de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec une solution saturée de chlorure d'ammonium (20 ml), séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous pression réduite. Le composé brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cartouche Bondelut, Réf 15111.1000, 26 mm Diamètre, 20 g de Silice 15-40 microns) en éluant à un débit de 12 ml/min avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 60/40 vol/vol. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées sous pression réduite. On isole le 3-[4-(3-Phényl-1 H-pyrrol-2-yl- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile (260 mg).
Etape 3 : A partir de 130.1 mg de 3-[4-(3-phényl-1H-pyrrol-2-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzonitrile obtenu précédemment, en solution dans le dimethylformamide (1.5 ml) puis on ajoute 13 mg d'hydrure de sodium et 61.4 mg de bromoacetate de méthyle et on laisse réagir à 20°C pendant 1.5 heures. La réaction étant incomplète on introduit une portion d'hydrure de sodium (14 mg) et de bromoacetate de méthyle (43 μl) supplémentaires. Apres une heure de réaction, le mélange reactionnei est traité de la façon suivante : dilution avec de l'eau (20 mL) et de l'acétate d'éthyle (20 ml), décantation, extraction à l'acétate d'éthyle (2x15 ml). Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium, puis évaporées sous pression réduite. Le composé obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cartouche AIT, ref FC-25Si-HP), en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol, 90/10 vol/vol à un débit de 10 ml/min. Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées sous pression réduite, fournissant le {2-[4-(3-cyano-phényl)-pipérazin-1-yl- carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1-yl}-acétate de méthyle (95.5 mg).
Etape 4 : Dans un ballon de 50 ml contenant 95 mg de {2-[4-(3-cyano- phényl)-pipérazine-1 -yl-carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1 -yl}-acétate de méthyle obtenu précédemment, on ajoute une solution de soude 0.1 M (491 μl) et du methanol (3 ml). Le mélange reactionnei est agité au reflux pendant 48 heures. La réaction n'étant pas terminée, on introduit une portion de soude supplémentaire (250 μl) tout en maintenant le reflux pendant une nuit. Le mélange reactionnei est évaporé à sec, puis purifié par chromatographie haute performance en phase inverse (volume d'injection 5 ml DMSO, Colonne Nucléodur, C18 100-10, 250x40 mm, réf 762020, n° de série 3051181 , lot 2023) en utilisant un gradient eau/acétonitrile (contenant 0.07 % d'acide trifluoroacétique, de 95/5 à 5/95 -proportions en volumes- en 52 minutes à un débit de 75 ml/min). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies et évaporées. Le solide obtenu est repris et trituré dans 3 ml d'éther éthylique, filtré et séché pour donner l'acide {2-[4-(3-carbamoyl- phényl)-pipérazin-1-yl-carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1-yl }-acétique (22 mg). - Point de Fusion : 132°C (Kofler)
Exemple 74
3-[4-(2-Phényl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 500 mg d'acide 2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carboxylique, préparé à l'étape 2 de l'exemple 21 , et de 700 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyano-phényl)pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 560 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 36 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 1 ,1 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), puis cristallisation dans l'oxyde de diethyle, 450 mg de 3-[4-(2-phényl-1 H-pyrrol-3- yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 356 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 80°C.
Exemple 75
3-[4-(2-Hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 137 mg d'acide 2-hydroxy-4-phényl-1H-imidazol-5-yl-carboxylique, préparé selon Heterocycles 1984, 22(8), 1763-69, et de 192 mg de dichlorhydrate de 1-(3- cyano-phényl)pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 141 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 9 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 0,28 mL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification de la base par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), puis cristallisation dans l'oxyde de diethyle, 185 mg de 3-[4-(2-hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1- yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 373 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 198°C.
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 3,23 (m large, 4H) ; 3,61 (m large, 4H) ; de 7,17 à 7,46 (m, 9H) ; 7,75 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) .
Exemple 76
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-1 H-imidazol- 5-yl]-méthanone Etape 1 : 3,5 g de 2-méthyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, préparé selon Heteroatom. Chemistry 1996, 7(3), 187-94, sont dissous dans 60 mL d'éthanol, puis on ajoute une solution de 1 g d'hydroxyde de potassium dans 30 mL d'eau et on agite pendant 20 heures à reflux. Après concentration du methanol sous pression réduite, le résidu est repris dans 20 mL d'eau et amené à pH = 2 par addition d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé successivement à l'eau et à l'oxyde de diisopropyle et séché à l'étuve à 50°C. On obtient ainsi 3 g d'acide 2-méthyl-4-phényl-1H-imidazol-5-yl-carboxylique, sous forme d'un solide beige, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 202 (M+)
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 202 mg d'acide 2-méthyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique et d'autre part de 265 mg de dichlorhydrate de (3-hydroxy-phényl)-pipérazine, obtenu comme à l'étape 1 de l'exemple 57, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 422 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), puis reprise dans 20 mL d'oxyde de diisopropyle, 60 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-méthyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 376 (M+)
Exemple 77
3-[4-(1 -Hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide Etape 1 : On dissout 450 mg de 3-[4-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide, préparé à l'exemple 25, dans 20 mL de pyridine anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 72 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 0,28 mL de (2-bromo-éthoxy)-terf-butyl-diméthyl-silane et on agite à température ambiante pendant 20 heures, puis à 60°C pendant 4 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90-10 en volumes). On obtient ainsi 95 mg de 3-{4-[1-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl-2-phényl-1 H- pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzamide, sous forme d'une huile orange, utilisée telle quelle à l'étape suivante. Etape 2 : A une solution de 95 mg de 3-{4-[1-(ferf-butyl-diméthyl-silanyloxy)- éthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1 -yl}-benzamide dans
3,5 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 1 ,4 mL d'une solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, on lave par 3 fois 25 mL d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes). On obtient ainsi 65 mg de 3-[4-(1 -hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide, sous forme d'une meringue beige dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 418 (M+)
Exemple 78
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 265 mg d'acide 2-mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu selon Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(7), 2536-43, et d'autre part de 220 mg de dichlorhydrate de (3-hydroxy-phényl)-pipérazine, obtenu comme à l'étape 1 de l'exemple 57, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), puis reprise dans 20 mL d'oxyde de diisopropyle, 175 mg de [4- (3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-4-phényl-1H-imidazol- 5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 394 (M+) Exemple 79
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfanyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yrj-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 521 mg d'acide 2-mercapto-4-phényl-1H-imidazol-5-yl-carboxylique, obtenu comme à l'étape 1 de l'exemple 67, et d'autre part de 530 mg de dichlorhydrate de (3-hydroxy- phényl)-pipérazine, obtenu comme à l'étape 1 de l'exemple 57, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 422 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 297 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 613 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis reprise dans 20 mL d'oxyde de diisopropyle, 100 mg de 4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-méthylsulfanyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue beige, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 408 (M+)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 à 353K: 2,63 (s large, 3H) ; de 3,47 à 3,74 (m très étalé, 8H) ; 4,46 (s large, 2H) ; 4,81 (m étalé, 1 H) ; 6,78 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 6,90
(s large, 1H) ; 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,61 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 12,6 (m large, 1 H) .
Exemple 80 [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3- yrj-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 157 mg d'acide 1-méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carboxylique, qui peut être préparé selon Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108, et d'autre part de 227 mg de dichlorhydrate de (3-hydroxy-phényl)-pipérazine, obtenu comme à l'étape 1 de l'exemple 57, dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 165 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 12 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 240 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95-5 en volumes), 115 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1- méthyl-2-phényl-1H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 375 (M+)
Exemple 81
3-[4-(1 -Hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile
Etape 1 : On dissout 430 mg de 3-[4-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzonitrile, préparé à l'exemple 74, dans 20 mL de pyridine anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 72 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 0,28 mL de (2-bromo-éthoxy)-fetf-butyl-diméthyl-silane et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90-10 en volumes). On obtient ainsi 550 mg de 3-{4-[1 -(terf-butyl- diméthyl-silanyloxy)-éthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}- benzonitrile, sous forme d'une huile jaune, utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : A une solution de 550 mg de 3-{4-[1-(ferf-butyl-diméthyl-silanyloxy)- éthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzonitrile dans
35 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 8 mL d'une solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (90/10 en volumes). On obtient ainsi, après recristallisation dans
7,5 mL d'oxyde de diethyle, 140 mg de 3-[4-(1-hydroxyéthyl-2-phényl-1 H- pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux blanc-cassés dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 400 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 158°C
Exemple 82
3-[4-(2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyi)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide 2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, préparé selon le brevet US 3282927, et de 252,6 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyano- phényl)pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 191 ,5 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 135 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 281 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par cristallisation dans 30 mL d'éthanol, 200 mg de 3-[4-(2-amino- 4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzonitrile, sous forme de cristaux jaune- pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 389 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 246°C.
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 :2,96 (m large, 4H) ; 3,44 (m large, 4H) ; 7,18 (m, 2H) ; 7,25 (t, J = 2,0 Hz, 1 H) ; de 7,30 à 7,44 (m, 6H) ; 7,55 (d large, J = 8,0 Hz, 2H).
Exemple 83
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 256 mg d'acide 2-trifluorométhyl-4-phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, préparé comme à l'étape 1 de l'exemple 54, et d'autre part de 265 mg de dichlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine, préparée comme à l'étape 1 de l'exemple 57, dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97,5/2,5 en volumes), puis reprise dans l'oxyde de diisopropyle, 250 mg de [4-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1H- imidazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 430 (M+)
Exemple 84
3-[4-(2-Trifluorométhyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 256 mg d'acide 2-trifluorométhyl-4-phényl-1-H-imidazol-4-yl-carboxylique, préparé comme à l'étape 1 de l'exemple 54, et d'autre part de 260 mg de dichlorhydrate de 1-(3-cyanométhyl-phényl)-pipérazine, préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 149 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5/2,5 en volumes), puis reprise dans l'oxyde de diisopropyle, 80 mg de 3-[4-(2-trifluorométhyl-4- phényl-1 H-imidazole-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 425 (M+)
Exemple 85
3-[4-(2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide 2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, préparé selon le brevet US 3282927, et de 258 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido- phényl)pipérazine, dans 30 mL de dichlorométhane, en présence de 192 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 135 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 281 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un gradient d'un mélange de dichlorométhane et de methanol (de 95/5 à 90/10 en volume), 100 mg de 3-[4-(2-amino-4-phényl- thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 407 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 236°C.
Exemple 86
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]- méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 256 mg d'acide 2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carboxylique, préparé comme à l'étape 2 de l'exemple 21 , et d'autre part de 265 mg de dichlorhydrate de 1-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine, préparée comme à l'étape 1 de l'exemple 57, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), de 149 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes), 250 mg de [4-(3- hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue beige, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 361 (M+)
Exemple 87
3-[4-(1 -Hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile
Etape 1 : On dissout 500 mg de 3-[4-(4-phényl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzonitrile, préparé comme à l'exemple 61 , dans 15 mL de dimethylformamide (DMF) anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 62 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 370 mg de (2-bromo-éthoxy)-fer -butyl-diméthyl-silane et on agite à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu reactionnei est repris dans 50 mL d'eau puis extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 700 mg de 3- {4-[1-(ferf-butyl-diméthyl-silanyloxy)-éthyl-4-phényl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl]- pipérazin-1-yl}-benzonitrile, sous forme d'une huile jaune, utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : A une solution de 720 mg de 3-{4-[1-(terf-butyl-diméthyl-silanyloxy)- éthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzonitrile dans
15 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 10 mL d'une solution 1M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (92,5/7,5 en volumes). On obtient ainsi, après reprise dans l'oxyde de diethyle, 400 mg de 3-[4-(1-hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl- carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme d'un solide beige dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 400 (M+)
Exemple 88
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 324 mg d'acide 2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, préparé selon le brevet US 3282927, et de 390 mg de dichlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl- phényi)pipérazine, dans 30 mL de dichlorométhane, en présence de 310 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 219 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 455 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), puis recristallisation dans 10 mL d'un mélange d'eau et d'isopropanol (80/20 en volumes), 130 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)- pipérazin-1-yl]-(2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme de cristaux jaunes dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 394 (M+)
- Point de fusion (Kofler) = 176°C. Exemple 89
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -hydroxyéthyl-2-phényl-1 H- pyrrol-5-yl]-méthanone
Etape 1 : On dissout 240 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]- (2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]-méthanone, préparé comme à l'exemple 86, dans 15 mL de pyridine anhydre. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 40 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 160 μL de (2-bromo-éthoxy)-ferf-butyl-diméthyl-silane et on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite et le résidu est repris dans 25 mL d'eau puis extrait par 3 fois 15 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 100 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-(terf-butyl-diméthyl- silanyloxy)éthyl-2-phényl-1H-pyrrol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une huile orange, utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : A une solution de 98 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin- 1 -yl]-(1 -(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)éthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-5-yl]- méthanone dans 5 mL de tétrahydrofuranne, sont ajoutés 1 ,5 mL d'une solution 1 M de fluorure de tétra-N-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. Après 20 heures d'agitation à 20°C, on ajoute 50 mL d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 25 mL d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95/5 en volumes). On obtient ainsi 70 mg de [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -hydroxyéthyl-2-phényl-1 H- pyrrol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 405 (M+)
Exemple 90
[4-(3,5-Diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl- thiazol-5-yl]-méthanone Etape 1 : 2,3 g de 2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, préparé selon Pharmazie 1987, 42(6), 373-375, sont dissous dans 30 mL d'éthanol, puis on ajoute 7,8 mL d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et on chauffe à reflux 15 minutes. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute de nouveau 3,5 mL de solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium et on porte au reflux 30 minutes. Après concentration de l'éthanol sous pression réduite, on ajoute 20 mL d'eau et on extrait avec 20 mL de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 2 par addition d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et avec un mélange de methanol et de dichlorométhane (80/20 en volumes). On obtient ainsi 0,6 g d'acide 2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, sous forme d'un solide blanc, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 278 (M+)
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide 2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique et d'autre part de 160 mg de (3,5-diméthyl-phényl)-pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 151 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et de 107 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 72 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (cartouche de 25 g, 40-60 μM) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 143 mg de [4-(3,5- diméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[2-(2-méthoxy-éthyl) amino-4-phényl-thiazol- 5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue jaune, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 450 (M+)
Exemple 91 [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4- phényl-thiazol-5-yl]-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide
2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape
1 de l'exemple 90, et d'autre part de 160 mg de (3,5-diméthoxy-phényl)- pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 151 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et de 107 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (cartouche de 25 g, 40-60 μM) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes), 190 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy- éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 482 (M+) - Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,83
(m étalé, 4H) ; 3,30 (s, 1 H) ; 3,41 (m étalé, 4H) ; 3,49 (q, J = 5,5 Hz, 2H) ; 3,54 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 3,68 (s, 6H) ; 5,97 (s large, 3H) ; 7,35 (tt, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,42 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,56 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,04 (t large, J = 5,5 Hz, 1 H) .
Exemple 92
3-{4-[1 -(Pyridin-3-yl)méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile
300 mg de 3-[4-(4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, obtenu à l'exemple 61 , sont dissous dans 10 mL de pyridine. Après refroidissement à 0°C, on ajoute par portions 40 mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, préalablement lavé par décantation dans du toluène, on agite à 0°C pendant 30 minutes. Puis on ajoute 253 mg de bromhydrate de 3-bromométhyl-pyridine et on agite à température ambiante pendant 20 heures. On ajoute alors de nouveau 61 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile préalablement lavé par décantation dans du toluène, 291 mg de 3-bromométhyl-pyridine puis on agite à température ambiante pendant 20 heures. La pyridine est concentrée sous pression réduite, et le résidu est repris dans 50 mL d'eau puis est extrait par 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (99-1 en volumes). On obtient ainsi, après reprise dans l'oxyde de diisopropyle, 180 mg de 3-{4-[1-(pyridin- 3-yl)méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile, sous forme d'un solide beige amorphe, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 447 (M+).
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : De 2,63 à 3,20 (m très étalé, 4H) ; de 3,30 à 3,63 (m très étalé, 4H) ;
5,22 (s large, 2H) ;7,17 (m, 4H) ; 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; de 7,30 à 7,45 (m, 6H) ; 7,76 (t, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H ) ; 8,55 (dd, J = 2,0 et 5,0 Hz, 1 H) ; 8,61 (dd, J = 1 ,0 et 2,0 Hz, 1 H) .
Exemple 93
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 219 mg d'acide 2-méthy-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, qui peut être obtenu selon Tetrahedron 2002, 58(42), 8581-89, et d'autre part de 223 mg de (3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (cartouche de 25 g, 40-60 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5/2,5 en volumes), 420 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- (2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est la suivante : - Spectre de masse (El) : m/z = 423 (M+)
Exemple 94
3-{4-[2-Méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 219 mg d'acide 2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxyTιque, qui peut être obtenu selon Tetrahedron 2002, 58(42), 8581-89, et d'autre part de 278 mg de dichlorhydrate de (3-carboxamido-phényl)-pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 309 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5/2,5 en volumes), puis reprise dans de l'oxyde de diisopropyle, 340 mg de [4-(3,5-diméthoxy- phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 406 (M+)
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,70 (m étalé, 2H) ; 2,76 (s, 3H) ; 3,21 (m étalé, 4H) ; 3,76 (m étalé, 2H) ; 6,99 (ddd, J = 1,5 - 2,5 et 7,5 Hz, 1H) ; de 7,23 à 7,34 (m,
4H) ; 7,39 (tt, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H) ; 7,45 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,67 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,87 (m large, 1H) .
Exemple 95
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl]- methanone
Etape 1 : 750 mg de 2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylate d'éthyle, qui peut être obtenu selon Acta Poloniae Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40, sont dissous dans 8 mL d'éthanol, puis on ajoute 7,5 mL d'une solution aqueuse 2,5 N d'hydroxyde de sodium et on chauffe à reflux 15 minutes. Après concentration de l'éthanol sous pression réduite, on ajoute 20 mL d'eau et on acidifie à pH = 1 par addition d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et à l'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 0,6 g d'acide 2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl- carboxylique, sous forme d'un solide jaune, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 221 (M+)
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 400 mg d'acide 2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, et d'autre part de 402 mg de (3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazine dans 50 mL de dichlorométhane, en présence de 381 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et de 269 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), 730 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone, sous forme d'une huile visqueuse jaune, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 425 (M+)
Exemple 96
3-{4-[2-Hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 200 mg d'acide 2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, obtenu comme à l'étape 1 de l'exemple 95, et d'autre part de 251 mg de dichlorhydrate de (3-carboxamido- phényl)-pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 190 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 134 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 279 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30- 75 μM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle, puis reprise dans de l'oxyde de diisopropyle, 25 mg de 3-{4-[2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)- pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide jaune amorphe, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 406 (M+)
Exemple 97
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthoxy-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone
500 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-4-phényl- thiazol-5-yl]-méthanone, obtenue comme à l'exemple 95, sont dissous dans 10 mL de methanol et refroidis à 0°C. On ajoute alors 77 mg de methylate de sodium et on agite 30 minutes, puis on ajoute 80,5 μl d'iodométhane et on agite pendant 2 heures à 45°C, puis 20 heures à température ambiante. Après concentration du methanol sous pression réduite, le résidu est repris par 50 mL d'acétate d'éthyle et 50 mL d'eau. La phase organique décantée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5/2,5 en volumes, puis reprise dans de l'oxyde de diisopropyle, on obtient 495 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthoxy-4- phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune amorphe, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 439 (M+)
- Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,64 (m étalé, 4H) ; 3,13 (s, 3H) ; 3,34 (m étalé, 4H) ; 3,69 (s, 6H) ; 5,94
(d, J = 2,5 Hz, 2H) ; 5,99 (t, J = 2,5 Hz, 1 H) ; de 7,46 à 7,57 (m, 5H)
Exemple 98
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 205 mg d'acide 4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, qui peut être obtenu selon Acta Poloniae
Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40, et d'autre part de 223 mg de (3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane, en présence de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide
(EDCI) et de 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (97,5/2,5 en volumes), puis reprise dans de l'oxyde de diisopropyle, 390 mg de [4-(3,5- diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone, sous forme d'un solide jaune amorphe, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 405 (M+)
Exemple 99
3-{4-[2-Hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 308 mg d'acide 4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, qui peut être obtenu selon Acta Poloniae Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40, et d'autre part de 417 mg de dichlorhydrate de (3-carboxamido-phényl)-pipérazine dans 37,5 mL de dichlorométhane, en présence de 316 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 223 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 464 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), puis reprise dans de l'oxyde de diisopropyle, 500 mg de 3-{4-[2-hydroxy-4-phényl-thiazol- 5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, sous forme d'un solide beige amorphe, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 392 (M+)
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,70 (m étalé, 2H) ; 3,20 (m étalé, 4H) ; 3,79 (m étalé, 2H) ; 6,98 (ddd, J
= 1 ,5 - 2,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,22 à 7,34 (m, 4H) ; 7,41 (tt, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,71 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,86 (m large, 1H) 9,31 (s, 1H) .
Exemple 100 3-{4-[2-(2-Méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl]-pipérazin-1- yl}-benzonitrile
On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 100 mg d'acide 2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 90, et d'autre part de 93,5 mg de dichlorhydrate de (3-cyano- phényl)-pipérazine, qui peut être préparée selon Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10, dans 13 mL de dichlorométhane et 0,4 mL de DMF, en présence de 75,5 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI), de 53,5 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 103 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (cartouche de 10 g, 40-60 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), 90 mg de [3-{4-[2-(2- méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl]-pipérazin-1-yl}- benzonitrile, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 465 (M+)
Exemple 101
3-{4-[2-(2-Méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl]-pipérazin-1- yl}-benzamide On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 93 mg d'acide 2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 90, et d'autre part de 93 mg de dichlorhydrate de (3-carboxamido-phényl)-pipérazine, dans 17 mL de dichlorométhane et 0,4 mL de DMF, en présence de 70,5 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI), de 50 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 103 μL de triéthylamine, sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. On obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (cartouche de 10 g, 40-60 μM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes), 60 mg de [3-{4-[2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl- carbonyl]-pipérazin-1-yl}-benzamide, sous forme d'une meringue blanche, dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de masse (El) : m/z = 465 (M+) - Spectre RMN 1 H (400MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO-d6 : 2,92
(m, large, 4H) ; 3,30 (masqués, 3H) ; 3,45 (m large, 4H) ; 3,48 (q, J = 5,5 Hz, 2H) ; 3,55 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 6,99 (ddd, J = 1 ,0 - 2,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,22 à 7,35 (m, 5H) ; 7,42 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,59 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,86 (m large, 1 H) ; 8,03 (t large, J = 5,5 Hz, 1 H) .
Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline
La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768. Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862). Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37°C et dépolymérisation à 4°C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH [acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCI2 0.25 mM ; EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 μM (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1mM GTP et 6mM MgCI2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6°C à 37°C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0.5 à 10 μM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La CI50 est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la CI50 est inférieure ou égale à 25 μM.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée tumorale humaine de colon HCT116
On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de [14C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau fœtal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0.1 μCi/puits) et les produits à évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 μM ; le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5 % dans le milieu. 48 heures après incubation à 37°C, on mesure la radioactivité incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La CI50 est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la Cl50 est inférieure à 10 μM est cytotoxique Résultats biologiques
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
n.d. : non déterminé

Claims

REVENDICATIONS
Produit répondant à la formule (I) suivante
Figure imgf000105_0001
( dans laquelle :
Figure imgf000105_0002
3) X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3, N, NR3, O ou S,
4) E est CR4, N, NR4 ou S ; 5) R1 , R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 6) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=0, C=S, C=N(R7) ; 7) R3, R4 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, alkyle, alkyle substitué, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-(R7), N(R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 8) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ; 9) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ; sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastereoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
avec n = 0, 1 ou 2 et R = phényle ;
N-(4-{4-[3-(2-chloro-phényl)-5-méthyl-isoxazole-4-carbonyl]-pipérazin-1-yl}- phényl)-N-[3-(cyano-benzyl)-3-H-imidazol-4-yl-méthyl]-benzamide ;
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-3-phényl-isoxazol-4-yl)- méthanone ;
[4-(3-méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2-H-pyrazol-3-yl)- méthanone ;
[4-(6-méthyl-pyridin-2-yl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2-H-pyrazol-3-yl)- méthanone ;
[4-(3-hydroxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2-H-pyrazol-3-yl)-méthanone ; 1-(4-amino-6,7-diméthoxy-2-quinazolin-2-yl)-4-[(5-méthyl-3-phényl-isoxazol-4- yl)carbonyl)-pipérazine, de numéro CAS [124953-56-6] ;
(5-{2,5-diméthyl-4-[(4-phényl-pipérazin-1-yl)carbonyl]-furan-3-yl}-1-H- benzimidazol-2-yl)-carbamate de méthyle, de numéro CAS [104794-78-7] ;
1-{[4-(3,4-diaminophényl)-2,5-diméthyl-furan-3-yl]-carbonyl}-4-phényl- pipérazine, de numéro CAS [104794-73-2] ;
1-{[4-(4-amino-3-nitrophényl)-2,5-diméthyl-furan-3-yl]-carbonyl}-4-phényl- pipérazine, de numéro CAS [104794-68-5] ;
1-[(2,5-diméthyl-4-phényl-furan-3-yl)-carbonyl]-4-(pyridin-2-yl)-pipérazine, de numéro CAS [104794-40-3] ;
ainsi que les produits dont le numéro CAS est le suivant 522598-56-7, 505088-40-4, 505088-33-5, 497060-57-8, 477863-64-2, 445232-64-4, 445232-62-2, 445232-36-0, 445232-14-4, 442648-23-9, 442564-97-8, 442555-04-6, 442196-99-8, 442196-98-7, 442196-94-3, 442196-93-2, 438197-21-8, 438195-18-7, 438195-01-8, 425373-10-0, 420844-92-4, 420844-91-3, 385391-47-9, 378753-06-1 , 361372-16-9, 355003-62-2, 353507-94-5, 350600-92-9, 349614-20-6, 346633-19-0, 341001-40-9, 341001-38-5, 338979-25-2, 332174-91-1 , 332174-90-0, 332174-85-3, 332174-83-1 , 331848-28-3, 331848-07-8, 331847-86-0, 328105-24-4, 326902-94-7, 326902-93-6, 326902-91-4, 321532-07-4, 321532-06-3, 313393-06-5, 313392-99-3, 313392-70-0, 313392-55-1 , 312537-31-8, 312537-30-7, 312536-58-6, 312517-98-9, 312512-02-0, 309271-41-8, 309271-38-3, 309270-64-2, 303135-76-4, 301822-64-0, 296792-68-2, 278791-83-6, 261178-26-1 , 260442-78-2, 260392-36-7, 260367-99-5, 260367-97-3, 260367-90-6, 260367-86-0, 259683-36-8, 256417-32-0, 255715-55-0, et 218158-18-0.
2. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-(R7), N(R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué et alkyle substitué.
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 est alkyle substitué par F, OH ou COOH.
4. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 est choisi parmi CF3 ; CH2OH ; CH2-CH2OH ; CH2-CH2-COOH ; CH2-COOH ; O(R7) ; S(R7) ; et NH(R7), dans lequel R7 est choisi parmi H ; (C1-C3)alkyle ; et (C1- C3)alkyle substitué par un substituant choisi parmi OH, 0-(C1-C3)alkyle, SH, S-(C1-C3)alkyle, NH2, et NH-(C1-C3)alkyle.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que L-G-R1 est
Figure imgf000109_0001
6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que E = NR4 et R4 = H.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R1 est sélectionné dans le groupe constitué par
- phényle ;
- phényle substitué par au moins un radical sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)-aikyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11), NH-CO-R10 dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogène, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3 ;
- pyridyle ; - pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)- alkyle, 0-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
8. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 est sélectionné dans le groupe constitué par
- phényle substitué par (C1-C3)-alkyle-OH et
- pyridyle substitué par (C1 -C3)-alkoxy.
9. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 est phényle substitué en 3 par un substituant choisi parmi halogène, (C1 -C3)-alkyle, (C1- C3)-alkoxy, (C1-C3)alkylamino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH, NH-CO-CH3, 3-pyridyle, et 2- ou 3-pyridyle substitué par un substituant choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, et (C1 -C3)-alkoxy.
10. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué.
11. Produit selon la revendication 10, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4- disubstitué.
12. Produit selon la revendication 11 , caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 3-chlorophényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3-acétylaminophényle, 3-carbamoylphényle, et 3-hydroxyméthylphényle.
13. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 2-pyridyle substitué en position 4, 2-pyridyle substitué en position 6, 2-pyridyle substitué en positions 4 et 6, 3-pyridyle substitué en position 2, et 3-pyridyle substitué en position 5.
14. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi 3-pyridyle ; phényle ; et phényle substitué par un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R14, S-R14, et N(R14)(R15), dans lequel R14, R15 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, et alkyle halogène.
15. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 H-imidazol-2-yl)-méthanone, [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 ,3-oxazol-4-yl)-méthanone, [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone, [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-thiophèn-2-yl)-méthanone, [4-(3-Méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(4-chloro-phényl)-furan-3-yl)- méthanone, [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(3-phényl-1 -H-pyrrol-2-yl)-méthanone, [4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-3-phényl-1 -H-pyrrol-2-yl)- méthanone, et
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-1 H-pyrrol-2-yl)- méthanone.
16. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone,
[4-(Pyridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)-méthanone [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone,
[4-(3-Acétylamino-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone,
[4-(3-Cyano-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H-imidazol-5-yl)-méthanone, [4-(3-Cyano-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(4-phényl-1 -H-imidazol-5-yl)-méthanone,
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)- méthanone,
[4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -phényl-1 -H-imidazol-5-yl)- methanone,
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-4-phényl-1 -H-pyrrol-3-yl)- méthanone,
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)- méthanone, [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-mercapto-5-phényl-1 H-imidazol-
4-yl)-méthanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)- méthanone,
[4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- methanone, [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfanyl-5-phényl-1 H- imidazol-4-yl)-méthanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(N-méthyl-2-méthylsulfanyl-5- phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone, [4-(3-Carboxamido-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-phényl-1 -H-pyrrol-3-yl)- méthanone,
[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1-H-pyrrol-3-yl)-méthanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-2-phényl-1 -H-pyrrol-3-yl)- méthanone, [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-hydroxy-5-phényl-1 H-imidazol-4- yl)-méthanone,
[4-(3-Méthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1-H-imidazol-5-yl)- méthanone,
[4-(3-Difluorométhoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-imidazol-4-yl)- methanone,
[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-diméthylamino-éthyl)-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone,
Acide 3-{3-[4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1 -yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1 -yl}- propionique, [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5-phényl-1 H- imidazol-4-yl)-méthanone,
3-{3-[4-(3-Chloro-phényl)-pipérazin-1-yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1-yl}- propionate de méthyle,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -hydroxyméthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl)-méthanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxyéthyl)-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone,
3-[4-(1 -Méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzamide,
[4-(2-Hydroxy-3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthanesulfinyl-5- phényl-1 H-imidazol-4-yl)-méthanone,
3-[4-(3-Phényl-1 H-pyrrol-2-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide,
[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-3-phényl-1H-pyrrol-2-yl)- méthanone,
1 -{3-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl-carbonyl]-4-phényl-pyrrol-1 -yl}- éthanone, (2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl)-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]- méthanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-5-phényl-3H-imidazol-4- yl)-méthanone, 3-[4-(2-Mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(thiazol-4-yl)méthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone,
Acide 4-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-4-phényl-1 H- pyrrol-1-yl}-butanoïque,
Acide 2-{3-[4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-4-phényl-1 H- pyrrol-1 -yl}-acétique,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(pyridin-3-yl)méthyl-4-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone, 2-{3-[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]carbonyl-2-phényl-1 H-pyrrol-1 - yl}-acétate de méthyle,
3-[4-(1 -Méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]-benzamide,
3-[4-(2-Hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide, 3-[4-(2-Mercapto-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-[1 -(2-hydroxyéthyl)-2-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone,
3-[4-(2-Trifluorométhyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide,
3-[4-(2-Méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide,
3-[4-(2-Méthylsulfanyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile, [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-
5-yl]-méthanone,
3-[4-(4-Phényl-1H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide,
3-[4-(2-Méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzamide, 3-[4-(2-Méthyl-5-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile, 3-[4-(4-Phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1H- imidazol-5-yl]-méthanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -acétyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl)- methanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(3-pyridyl)méthyl-2-phényl-1 H- pyrrol-3-yl]-méthanone,
3-[4-(2-Méthoxycarbonylméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-carbonyl)-pipérazin-1- yl]-benzamide, 3-[4-(1 -Hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthylsulfonyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone,
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-1 H-imidazol-5-yl]- methanone,
[4-(3,5-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-méthyl-4-phényl-1-H-pyrrol-
3-yl)-méthanone,
3-[4-(2-Méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile, 3-[4-(2-Méthylsulfonyl-4-phényl-1 H-imidazol-4-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide,
3-[4-(1 -Hydroxyméthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile,
Acide {2-[4-(3-carbamoyl-phényl)-piperazin-1 -yl-carbonyl]-3-phényl-pyrrol-1 -yl }-acétique,
3-[4-(2-Phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile,
3-[4-(2-Hydroxy-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile,
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-1 H-imidazol- 5-yl]-méthanone,
3-[4-(1 -Hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzamide,
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-mercapto-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone, [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(2-méthylsulfanyl-4-phényl-1 H- imidazol-5-yl]-méthanone, [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1 -yl]-(1 -méthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3- yl]-méthanone,
3-[4-(1-Hydroxyéthyl-2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile, 3-[4-(2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzonitrile,
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-trifluorométhyl-4-phényl-1H- imidazol-5-yl]-méthanone,
3-[4-(2-Trifluorométhyl-4-phényl-1 H-imidazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile, 3-[4-(2-Amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide,
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-1 H-pyrrol-3-yl]- méthanone,
3-[4-(1-Hydroxyéthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]- benzonitrile, [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-amino-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone,
[4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-hydroxyéthyl-2-phényl-1H- pyrrol-5-yl]-méthanone,
[4-(3,5-Diméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4-phényl- thiazol-5-yl]-méthanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-[2-(2-méthoxy-éthyl)amino-4- phényl-thiazol-5-yl]-méthanone,
3-{4-[1 -(Pyridin-3-yl)méthyl-4-phényl-1 H-pyrrol-3-yl-carbonyl)-pipérazin-1 -yl]- benzonitrile, [4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone,
3-{4-[2-Méthyl-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone, 3-{4-[2-Hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthoxy-4-phényl-thiazol-5-yl]- méthanone,
[4-(3,5-Diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-thiazol-5-yl]-méthanone,
3-{4-[2-Hydroxy-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide, 3-{4-[2-(2-Méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl]-pipérazin-1- yl}-benzonitrile, et
3-{4-[2-(2-Méthoxy-éthyl)amino-4-phényl-thiazol-5-yl-carbonyl]-pipérazin-1- yl}-benzamide.
17. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Y est CR3.
18. Produit selon la revendication 17, caractérisé en ce que A est C ; et X est N.
19. Produit selon la revendication 17, caractérisé en ce que E est N.
20. Produit selon la revendication 17, caractérisé en ce que E est S.
21. Produit selon la revendication 17, caractérisé en ce que E est O.
22. Produit selon la revendication 18, caractérisé en ce que E est N.
23. Produit selon la revendication 18, caractérisé en ce que E est S.
24. Produit selon la revendication 18, caractérisé en ce que E est O.
25. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que
Figure imgf000116_0001
est un noyau pyrrole dans lequel :
(i) lorsque A est N, X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3, et E est CR4 ;
(ii) lorsque X est N, A est C, Y est CR3 et E est CR4 ;
(iii) lorsque Y est N, A est C, X est CR3 et E est CR4 ;
(iv) lorsque E est N, A est C, X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3.
26. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que lorsque A est N, X est différent de N.
27. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que
Figure imgf000117_0001
est un noyau thiazole dans lequel :
(i) lorsque A est N, Y est S, X est CR3, et E est CR4 ;
(ii) lorsque X est N, A est C, Y est CR3, et E est S ;
(iii) lorsque E est N, A est C, X est S, et Y est CR3.
28. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que
xQi
est un noyau imidazole dans lequel :
(i) lorsque A est N,
(ia) Y est N, X est CR3, et E est CR4, ou
(ib) X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3, et E est N ;
(ii) lorsque X est N, A est C, Y est CR3, et E est NR4 ;
(iii) lorsque E est N,
(iiia) Y est CR3, X est NR3, et A est C, ou
(iiib) X et Y sont indépendamment choisis parmi CR3, et A est N.
29. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R2 est phényle non substitué.
30. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 3-méthoxyphényle, 3,5-diméthoxyphényle, et 3-carboxamidophényle.
31. Produit selon la revendication 30, caractérisé en ce que R1 est 3- carboxamidophényle.
32. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que X est C, et Y est CR3.
33. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'un des composés 1 à 101.
34. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
35. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
33. comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
36. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 33, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.
37. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 33, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules isolé d'un tissu vasculaire.
38. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 33, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
39. Utilisation selon la revendication 38, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.
PCT/FR2004/001379 2003-06-04 2004-06-03 Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation Ceased WO2004108685A1 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HK06114181.4A HK1093339B (en) 2003-06-04 2004-06-03 Aryl-heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof
JP2006508355A JP4805813B2 (ja) 2003-06-04 2004-06-03 アリール−ヘテロ芳香族生成物、それらを含む組成物及びその使用
AU2004245269A AU2004245269A1 (en) 2003-06-04 2004-06-03 Aryl-heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof
EP04767247A EP1641765A1 (fr) 2003-06-04 2004-06-03 Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
BRPI0411001-3A BRPI0411001A (pt) 2003-06-04 2004-06-03 produtos aril-heteroaromáticos, composições que os contêm e utilização
CA002528093A CA2528093A1 (fr) 2003-06-04 2004-06-03 Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
MXPA05012929A MXPA05012929A (es) 2003-06-04 2004-06-03 Productos aril-heteroaromaticos, composiciones que los contienen y su utilizacion.
IL172222A IL172222A0 (en) 2003-06-04 2005-11-28 Aryl-heteroaromatic products, compositions comprising them and use

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0306719A FR2855825B1 (fr) 2003-06-04 2003-06-04 Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
FR03/06719 2003-06-04
FR04/04889 2004-05-06
FR0404889 2004-05-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004108685A1 true WO2004108685A1 (fr) 2004-12-16

Family

ID=33512659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2004/001379 Ceased WO2004108685A1 (fr) 2003-06-04 2004-06-03 Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20050014765A1 (fr)
EP (1) EP1641765A1 (fr)
JP (1) JP4805813B2 (fr)
KR (1) KR20060006850A (fr)
AR (1) AR044586A1 (fr)
AU (1) AU2004245269A1 (fr)
BR (1) BRPI0411001A (fr)
CA (1) CA2528093A1 (fr)
CL (1) CL2004001359A1 (fr)
IL (1) IL172222A0 (fr)
MX (1) MXPA05012929A (fr)
PA (1) PA8604401A1 (fr)
PE (1) PE20050226A1 (fr)
TW (1) TW200510344A (fr)
UY (1) UY28350A1 (fr)
WO (1) WO2004108685A1 (fr)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007021573A1 (fr) * 2005-08-15 2007-02-22 Astrazeneca Ab Pipérazines substituées en tant qu'antagonistes du récepteur métabotropique du glutamate
WO2007119833A1 (fr) * 2006-04-14 2007-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique azoté
WO2007141039A1 (fr) * 2006-06-09 2007-12-13 Grünenthal GmbH Amide de l'acide 4-méthyl-1h-pyrrol-2-carboxylique 1,3-disubstitué et son utilisation pour la fabrication de médicaments
WO2013111831A1 (fr) * 2012-01-25 2013-08-01 株式会社ヤクルト本社 Composé pyrrole
US12172944B2 (en) 2019-03-28 2024-12-24 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of tapentadol and analogs thereof

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005286648A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2289510A1 (fr) 2004-09-20 2011-03-02 Xenon Pharmaceuticals Inc. Dérivés hétérocycliques pour le traitement des maladies induites par des enzymes stearoyl-coa desaturase
US7829712B2 (en) * 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
AR051091A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CA2580762A1 (fr) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derives heterocycliques et leur utilisation comme agents therapeutiques
EP1827438B2 (fr) * 2004-09-20 2014-12-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derives de la piperazine et leur utilisation comme agents therapeutiques
CA2580857A1 (fr) * 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derives heterocycliques et leur utilisation en tant qu'agents therapeutiques
EP1807085B1 (fr) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Dérivés hétérocycliques et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques
JP5080256B2 (ja) * 2004-09-20 2012-11-21 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 二環式複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）のインヒビターとしてのそれらの使用
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
US8148367B2 (en) * 2007-01-12 2012-04-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
WO2009117444A1 (fr) * 2008-03-17 2009-09-24 Northeastern University Inhibiteurs d'hydrolase d'amide d'acides gras et monoacylglycérol lipase pour la modulation de récepteurs de cannabinoïde
JP5657566B2 (ja) 2008-12-24 2015-01-21 バイアル ポルテラ アンド シーエイ エス エイＢＩＡＬ−Ｐｏｒｔｅｌａ ＆ Ｃａ， Ｓ．Ａ． 医薬品
KR101297652B1 (ko) * 2010-11-25 2013-08-19 한국과학기술연구원 항암활성을 지닌 카르보아졸계 화합물
KR101689093B1 (ko) 2012-06-04 2016-12-22 액테리온 파마슈티칼 리미티드 벤즈이미다졸-프롤린 유도체
BR112015007516A2 (pt) 2012-10-10 2017-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd antagonistas do receptor de orexina que são derivados de [orto bi-(hetero-)aril]-[2-(meta bi-(hetero-)aril)- pirrolidin-1-il]-metanona
CA2902135A1 (fr) 2013-03-12 2014-09-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derives d'amide d'azetidine en tant qu'antagonistes des recepteurs d'orexine
HRP20181710T1 (hr) 2013-12-04 2018-12-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Uporaba derivata benzimidazol-prolina

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996031501A1 (fr) * 1995-04-07 1996-10-10 Schering Corporation Composes de piperazinyle et de piperidinyle carbonyles inhibant la transferase de proteine farnesyle
WO2002008192A1 (fr) * 2000-07-21 2002-01-31 Zentaris Ag Nouveaux derives heteroaryle et utilisation en tant qu'agents pharmaceutiques
WO2002008190A2 (fr) * 2000-07-21 2002-01-31 Zentaris Ag Nouveaux derives d'heteroaryle et leur utilisation en tant que medicaments
WO2002008194A1 (fr) * 2000-07-21 2002-01-31 Zentaris Ag Derives acridine et utilisation en tant qu'agents pharmaceutiques
WO2002030927A1 (fr) * 2000-10-10 2002-04-18 Pierre Fabre Medicament Derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperidine inhibiteurs de proteines prenyl transferase
WO2004002965A1 (fr) * 2002-06-29 2004-01-08 Zentaris Gmbh Aryl- et heteroarylcarbonylpiperazines et leur utilisation dans le traitement de maladies tumorales benignes et malignes
WO2004037248A2 (fr) * 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation de l'activite des recepteurs actives par les proliferateurs de peroxysomes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5880128A (en) * 1996-05-08 1999-03-09 Schering Corporation Carbonyl piperazinyl and piperidinyl compounds
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996031501A1 (fr) * 1995-04-07 1996-10-10 Schering Corporation Composes de piperazinyle et de piperidinyle carbonyles inhibant la transferase de proteine farnesyle
WO2002008192A1 (fr) * 2000-07-21 2002-01-31 Zentaris Ag Nouveaux derives heteroaryle et utilisation en tant qu'agents pharmaceutiques
WO2002008190A2 (fr) * 2000-07-21 2002-01-31 Zentaris Ag Nouveaux derives d'heteroaryle et leur utilisation en tant que medicaments
WO2002008194A1 (fr) * 2000-07-21 2002-01-31 Zentaris Ag Derives acridine et utilisation en tant qu'agents pharmaceutiques
WO2002030927A1 (fr) * 2000-10-10 2002-04-18 Pierre Fabre Medicament Derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperidine inhibiteurs de proteines prenyl transferase
WO2004002965A1 (fr) * 2002-06-29 2004-01-08 Zentaris Gmbh Aryl- et heteroarylcarbonylpiperazines et leur utilisation dans le traitement de maladies tumorales benignes et malignes
WO2004037248A2 (fr) * 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation de l'activite des recepteurs actives par les proliferateurs de peroxysomes

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG, vol. 39, no. 6, 1989, pages 642 - 646 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; CARENZI, A. ET AL: "New isoxazole derivatives provided with antihypertensive activity", XP002272453, retrieved from STN Database accession no. 112:55774 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; NIWAS, SHRI ET AL: "Possible anthelmintic agents. Syntheses of 4-aryl-2,5-dimethyl-3- (N,N-disubstituted carbamoyl)furans, substituted isoquinolino[1,2-b]quinazolines and methyl 5(6)-substituted benzimidazole-2-carbamates", XP002272454, retrieved from STN Database accession no. 105:191034 *
INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 7, no. 24B, 1985, pages 754 - 760 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007021573A1 (fr) * 2005-08-15 2007-02-22 Astrazeneca Ab Pipérazines substituées en tant qu'antagonistes du récepteur métabotropique du glutamate
WO2007119833A1 (fr) * 2006-04-14 2007-10-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique azoté
WO2007141039A1 (fr) * 2006-06-09 2007-12-13 Grünenthal GmbH Amide de l'acide 4-méthyl-1h-pyrrol-2-carboxylique 1,3-disubstitué et son utilisation pour la fabrication de médicaments
JP2010509187A (ja) * 2006-06-09 2010-03-25 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １，３−ジ置換された４−メチル−１ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド及び医薬を製造するためのその使用
US7968591B2 (en) 2006-06-09 2011-06-28 Gruenenthal Gmbh 1,3-disubstituted 4-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamides and their use in medicaments
WO2013111831A1 (fr) * 2012-01-25 2013-08-01 株式会社ヤクルト本社 Composé pyrrole
US12172944B2 (en) 2019-03-28 2024-12-24 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of tapentadol and analogs thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006526596A (ja) 2006-11-24
MXPA05012929A (es) 2006-02-28
AU2004245269A1 (en) 2004-12-16
US20050014765A1 (en) 2005-01-20
AR044586A1 (es) 2005-09-21
UY28350A1 (es) 2004-12-31
TW200510344A (en) 2005-03-16
PE20050226A1 (es) 2005-05-18
EP1641765A1 (fr) 2006-04-05
BRPI0411001A (pt) 2006-07-04
CA2528093A1 (fr) 2004-12-16
JP4805813B2 (ja) 2011-11-02
KR20060006850A (ko) 2006-01-19
IL172222A0 (en) 2011-08-01
PA8604401A1 (es) 2004-12-16
CL2004001359A1 (es) 2005-05-06
HK1093339A1 (zh) 2007-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1641765A1 (fr) Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
JP6861858B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
FR2857966A1 (fr) Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
EP1492785B9 (fr) Derives de 2-hydroxy-3-heteroarylindole comme inhibiteurs de gsk3
WO2009062371A1 (fr) Dérivés de carbamate et utilisation en tant que médicament
EP4110781B1 (fr) Composés dérivés de 1,3,4-oxadiazole utilisés comme inhibiteurs d'histone désacétylase 6, et composition pharmaceutique les comprenant
CA2096475A1 (fr) Derives du benzimidazole; leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1590329A1 (fr) Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
US20050130989A1 (en) N-arylheteroaromatic products compositions containing them and use thereof
JP3548958B2 (ja) ドーパミンｄ３及びｄ４受容体に対して選択的活性を有する新規のイソオキサゾリルアルキルピペラジン誘導体とその製造方法
JP4422964B2 (ja) ５員複素環誘導体、その製造法及びその医薬としての使用
EP1966173B1 (fr) Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2855825A1 (fr) Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO2003099812A1 (fr) Derives de phenyl-furane ou de phenyl-thiophene, leur preparation et leur application a titre de medicament
WO2008099076A2 (fr) Derives de n-(4-cyano-l h-p yrazol-3 -yl)methylamine substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1966167B1 (fr) Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2002322163A (ja) ピペラジン誘導体
FR2921063A1 (fr) Ligands des recepteurs cannabinoides
KR101663662B1 (ko) 대사성 글루타메이트 수용체 1에 활성을 지닌 신규 아릴 아이소옥사졸 유도체
EP2185525A2 (fr) Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2850379A1 (fr) Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
HK1120512A (en) 2-hydroxy-3-heteroarylindole derivatives as gsk3 inhibitors
HK1071360B (en) 2-hydroxy-3-heteroarylindole derivatives as gsk3 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200480021800.6

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 172222

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2005/012929

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2528093

Country of ref document: CA

Ref document number: 1020057023192

Country of ref document: KR

Ref document number: 2006508355

Country of ref document: JP

Ref document number: 2004245269

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3261/CHENP/2005

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004767247

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004245269

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20040603

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004245269

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057023192

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004767247

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0411001

Country of ref document: BR