WO2004110977A1

WO2004110977A1 - 光学活性１−アルキル置換−２，２，２−トリフルオロエチルアミンの製造方法

Info

Publication number: WO2004110977A1
Application number: PCT/JP2004/007955
Authority: WO
Inventors: Akihiro Ishii; Yokusu Kuriyama; Manabu Yasumoto; Masatomi Kanai; Kenjin Inomiya; Takashi Ootsuka; Koji Ueda
Original assignee: Central Glass Co Ltd
Current assignee: Central Glass Co Ltd
Priority date: 2003-06-11
Filing date: 2004-06-08
Publication date: 2004-12-23
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Description

明細書

光学活性 1一アルキル置換一 2， 2， 2—トリフルォロェチルァミンの製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性 1一アルキル置換一 2， 2, 2_トリフルォロェチルァミンの製造方法に関する。

発明の背景

[0002] 本発明で対象とする光学活性 1 アルキル置換 2, 2, 2-トリフルォロェチルァミンは医薬および農薬の重要中間体である。

[0003] 光学活性 1_アルキル置換一 2， 2, 2_トリフルォロェチルァミンの製造方法としては、（1) (S) _N_ (1_アルキル— 2， 2, 2_トリフルォロェチリデン） _1_フエニルェチルアミンを塩基の存在下、 [1， 3]—プロトンシフト反応に付し、引き続いて加水分解する方法（特許文献 1、非特許文献 1)、（2) 1—メチルー 2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンのラセミ体を D—酒石酸で光学分割する方法（特許文献 2)、 (3) Lーァラニンのカルボキシル基を SFでフッ素化する方法（特許文献 3)、 (4) (R)—スルフィニルイミンをトリ

4

メチル（トリフルォロメチル)シラン (TMSCF )で不斉トリフルォロメチル化し、引き続

3

レ、て加水分解する方法 (非特許文献 2)が報告されてレ、る。

[0004] 特許文献 1 :日本特許第 3005669号公報

特許文献 2：米国特許第 6204269号明細書

特許文献 3：欧州特許出願公開第 0323637号明細書

非特許文献 1 :J. Org. Chem. , (米国）， 1997年，第 62卷，第 10号， p. 3030— 3 031

非特許文献 2 :Angewandte Chemie, International Edition, (独国)， 2001 年，第 40卷，第 3号， p. 589-590

[0005] 特許文献 1および非特許文献 1の方法では、高い不斉誘起を得るためには高価な DBU (1 , 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0]ゥンデセ _7 ェン）を、反応基質 1モルに対して 1モル以上を使用する必要があり、またその除去にはシリカゲルカラムクロマトダラフィ一による精製を必要とした。

[0006] 特許文献 2の方法では、分割剤の酒石酸は非天然型が高価であり、また水溶性のため回収して再利用することが困難であった。また光学分割であるために理論収率は 50%を越えることがなぐ不要な異性体をラセミィ匕するには煩雑な操作を必要とした。特許文献 3の方法では、危険な SFを使用する必要があり、また収率もあまり高くなかった。非特許文献 2の方法では、工業的に入手困難な光学活性スルフィニルイミンを使用する必要があり、またトリメチル（トリフルォロメチル)シラン (TMSCF )も非常に高価な試薬であった。

[0007] このように光学活性 1_アルキル置換一 2， 2, 2_トリフルォロェチルァミンを工業的に製造できる方法が強く望まれてレ、た。

発明の概要

[0008] 本発明で対象とする、光学活性イミンを VIII族（8— 10族）の金属触媒を用いて水素雰囲気下で不斉還元することにより、光学活性二級ァミンに変換し、該二級アミンまたはその塩を加水素分解することにより、光学活性 1 アルキル置換 2, 2, 2-トリフルォロェチルァミンまたはその塩を製造する方法は未だ報告されてレ、なレ、。

[0009] 本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体である、光学活性 1一アルキル置換一 2， 2， 2_トリフルォロェチルァミンの工業的な製造方法を提供することにある。

[0010] 本発明に依れば、式 [1]

[化 1]

[式中、 Rは炭素数 1から 6の低級アルキル基を表し、 Phはフエ二ル基を表し、波線は E体または Z体を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性イミンを、 VIII族の金属触媒を用いて、水素雰囲気下で不斉還元することにより、式 [2]

[化 2]

[式中、 Rは炭素数 1から 6の低級アルキル基を表し、 Phはフヱニル基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性二級ァミンに変換し、該二級アミンまたはその塩を加水素分解することにより、式 [3]

[化 3]

CF₃" 、NH₂ 【3]

[式中、 Rは炭素数 1から 6の低級アルキル基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1_アルキル置換一 2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンまたはその塩を製造する方法が提供される。

さらに、本発明に依れば、式 [1]で示される光学活性ィミンが、式 [4]

[化 4]

CF₃- ヽ 0 [4]

[式中、 Rは炭素数 1から 6の低級アルキル基を表す]で示されるトリフルォロメチルァノレキノレケトンと、式 [5]

[化 5]

[5]

[式中、 Phはフエ二ル基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1-フエ二ルェチルァミンを、酸触媒の存在下、脱水縮合することにより得られる光学活性イミンであってもよい。詳細な説明

[0012] 本発明に関連する技術として、（S)_N_ (1—フエ二ルー 2, 2, 2_トリフルォロェチリデン )_1一フエニルェチルァミンを、 Pd触媒を用いて水素雰囲気下で不斉還元することにより、対応する光学活性二級ァミンに変換する方法が報告されている Ci. Org. Chem.，（米国）， 1977年，第 42卷，第 14号， p. 2436— 2439)。し力しな力 Sら本手法が適用できる基質範囲や詳細な反応条件については殆ど検討されておらず、本発明で対象とする、光学活性 N—（1-アルキル置換一 2, 2, 2-トリフルォロェチリデン)一 1一フエニルェチルァミンを反応基質とする不斉還元については全く開示されていなかった。

[0013] 本発明者らは、光学活性 N—（1-アルキル置換一 2, 2, 2-トリフルォロェチリデン) - 1—フエニルェチルァミンを反応基質とした場合には、不斉還元のジァステレオ面選択性が温度条件に大きく影響され、採用する反応温度によってジァステレオ面選択性が逆転する現象を見出した。特に低温では、後述する塩の再結晶精製に有利な R —Rまたは S—S (ノヽィフンの前に示した絶対配置は 1_アルキル置換一 2, 2, 2_トリフルォロェチル基側の絶対配置を表し、ノ、ィフンの後に示した絶対配置はキラル補助基に由来する 1一フエニルェチル基側の絶対配置を表す）の相対配置を持つ光学活性二級アミンカ高いジァステレオ面選択性で得られることを明らかにした（テーブル 1参照）。また得られた光学活性二級アミンまたはその塩は、加水素分解することにより、目的とする光学活性 1_アルキル置換一 2， 2, 2_トリフルォロェチルァミンまたはその塩に光学純度を低下することなぐ高い化学純度で収率良く誘導できることも見出した。

[0014] [表 1] C

run sub. Pd/C solvent temp. time conv. d.r. (SS RS) o.r.

1 1.08g (5.02mmol) 5%Pd/C (2wl.%) THF(1M) 60*C 8h 73% 43： :57 8.3%

2 1.08g (5.02mmol) 5%Pd/C (2wt.%) MeOH (1 ) 60 8h 92% 48： :52 2.2%

3 1.08g (5.02mmol) 5%Pd/C (2wl.%) THF(1M) 30t: 8h 24% 49： :51 1,7%

4 1.08g (5.02mmol) 5%Pd/C (2wt.%) MeOH (1 ) 30 : 8h 47% 60： :40 0.9%

5 6.00g (27.88mmol) 5%Pd/C (2wt.%) MeOH (1M) 20 : 3days 80% 66： :34 0.8% addition 5%Pd/C (2wt.%) +16h 93% 68 :32 1.1%

6 2.00g (9.29mmol) 5°/oPd/C (5wt.%) MeOH (1M) 24h 93% 60： :40 1.2%

7 53.80g (249.99mmol) 5 Pd/C (5wt.%) MeOH (1M) 24h 96% 60 : :40 0.9%

8 2.00g (9.29mmol) 5%Pd/C (2wt.%) MeOH (1 ) o 18h 20% 79 : :21 0.0% addition 5%Pd/C (3wt.%) +21 h 61% 77： :23 0.0%

9 4.30g (19.98mmol) 5°/oPd/C (5wt.%) MeOH (1M) ot: 3days 95% 75： :25 0.2%

[0015] 表 1の略語の説明は次のとおりである。

sub. ：光学活性ィミン。

temp. ：反応温度。

conv. ：変換率。

d. r. ：ジァステレオマー比。

o. r. ：過剰反応生成物 1ーメチルー 2， 2, 2_トリフルォロェチルァミンの組成比。 wt. ：皇里。

5%PdZC:活性炭 lOOgあたり、 5gの Pd (金属原子換算）が担持された「パラジウム —カーボン粉末」に対し、これと同重量の水を混合し、調湿したもの。

1M: lmmol/ml₀

addition: run5では、さらに 5%PdZCを 2wt. %追加して、 16時間反応を続行した。 run8では、さらに 5%PdZCを 3wt. %追加して、 21時間反応を続行した.

[0016] さらに不斉還元で得られた光学活性二級アミンをその塩に誘導して再結晶精製することにより、高いジァステレオマー過剰率（d. e. )に精製できることも見出した。

[0017] 従って上記の新たに見出した製造方法と該精製方法を組み合わせることにより、目的とする光学活性 1-アルキル置換 2, 2, 2-トリフルォロェチルァミンを高い光学純度で得ること力 Sできる。

[0018] また光学活性 1_アルキル置換 2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンの製造方法において、有用な中間体として新規化合物である光学活性二級ァミンとその塩を見出した

[0019] 本発明者らは上記のように光学活性 1_アルキル置換一 2， 2, 2_トリフルォロェチルアミンを製造するための新規な方法を見出し、本発明を完成した。

[0020] 本製造方法は各反応工程ともに選択性が高ぐ分離の難しレ、不純物を殆ど副生しないことから、医薬および農薬の重要中間体である光学活性 1一アルキル置換一 2, 2 , 2_トリフルォロェチルァミンを工業的に製造するための極めて有効な方法である。

[0021] 本発明の光学活性 1_アルキル置換一 2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンの製造方法について詳細に説明する。本発明の製造工程は、（1)脱水縮合、（2)不斉還元、（ 3)塩精製、（4)加水素分解の四工程から構成され得る（スキーム 1参照）。

[0022] [化 6] スキーム

？ ?^Π3 脱水縮合？"³ 不斉還元

CF₃-" 、0 Η₂Ν' 、Ph Ph

[0023] 初めに第一工程の脱水縮合について詳細に説明する。第一工程の脱水縮合は、式 [4]で示されるトリフルォロメチルアルキルケトンと、式 [5]で示される光学活性 1_ フヱニルェチルァミンを、酸触媒の存在下、脱水縮合することによりなる。上記の特許文献 1および非特許文献 1では、無触媒で脱水縮合を行う例が示されている。また本発明で対象とするトリフルォロメチルアルキルケトンの脱水縮合ではないが、類似の脱水縮合にぉレ、てパラトルエンスルホン酸 (PTS)を酸触媒に用いて反応を行う例も示されてレヽる i. Org. Chem.，（米国）， 1977年，第 42卷，第 14号， p. 2436—2 439)。 [0024] 式 [4]で示されるトリフルォロメチルアルキルケトンの Rとしては、メチル、ェチル、 1 —プロピル、 2_プロピル、シクロプロピル、 1—ブチル、 2—ブチル、 2—メチルー 1_プロピル、 tert—ブチル、シクロブチル、 1_ペンチル、 2_ペンチル、 3_ペンチル、ネオペンチル、 tert—ァミル、シクロペンチル、 1—へキシル、 2—へキシル、 3—へキシル、シク口へキシル等が挙げられる。ここで示したトリフルォロメチルアルキルケトンの中には新規化合物も含まれるが、 J. Org. Chem.，（米国）， 1987年，第 52卷，第 22号， p . 5027 5030等を参考にして、アルキル基の異なる有機金属試薬を用いることにより、同様に製造することができる。

[0025] 式 [4]で示されるトリフルォロメチルアルキルケトンの使用量としては、式 [5]で示される光学活性 1—フエニルェチルァミン 1モルに対して 1モル以上を使用すればよぐ通常は 1一 10モルが好ましぐ特に 1一 5モルがより好ましい。

[0026] 式 [5]で示される光学活性 1 -フエニルェチルァミンの不斉炭素の絶対配置としては、 R体または S体の両方が採れ、目的とする光学活性 1一アルキル置換一 2, 2, 2—トリフルォロェチルァミンの絶対配置に応じて適宜使い分ければ良い。

[0027] 式 [5]で示される光学活性 1一フエニルェチルァミンの光学純度としては、 95%ェナンチォマー過剰率（e. e. )以上を使用すればよぐ通常は 97%e. e.以上が好ましく、特に 99%e. e.以上がより好ましい。

[0028] 酸触媒としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（PTS)、ピリジニゥムパラトルエンスルホネート（PPTS)、 10—カンファースルホン酸等の有機酸、 Amberlyst H - 15、 Dowex 50W - X8等のイオン交換樹脂、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩ィ匕チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも特にピリジニゥムパラトルエンスルホネート（PPTS)がより好ましレ、。上記の特許文献 1および非特許文献 1で採用された無触媒では反応速度が遅ぐ J. Org. Chem.，（米国 ) , 1977年，第 42卷，第 14号， p. 2436一 2439で採用されたノラトノレエンスノレホン酸 (PTS)では酸強度が強過ぎ収率が低下する。

[0029] 酸触媒の使用量としては、式 [5]で示される光学活性 1一フエニルェチルァミン 1モルに対して触媒量を使用すればよぐ通常は 0. 001 0. 5モルが好ましぐ特に 0. 01—0. 25モノレカ Sより好ましレ、。

[0030] 本反応は、トリフルォロメチルアルキルケトンと光学活性 1-フエニルェチルァミンの脱水縮合であるため、酸性条件下で副生する水を除きながら反応を行うことが好ましレ、。例えば、水と混和せず、水よりも比重が小さぐ水と共沸する反応溶媒を用いて還流条件下でディーン 'スターク管を用いて副生する水を除くか、合成ゼォライト（商品名：モレキュラーシーブス）、無水リン酸、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて副生する水を除く。本発明で対象とするトリフルォロメチルアルキルケトンと光学活性 1_フヱニルェチルァミンの脱水縮合では、上記の除水操作を敢えて行わなくても十分な反応速度が得られる。

[0031] 反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系が好ましぐ特にトルエンがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。

[0032] 反応溶媒の使用量としては、式 [5]で示される光学活性 1一フエニルェチルァミン 1 モルに対して 0· OIL (リットル）以上を使用すればよぐ通常は 0· 05— 20Lが好まし特に 0· 1一 10Lがより好ましい。

[0033] 温度条件としては、 0— 200°Cであり、通常は 3— 175°Cが好ましぐ特に 5— 150

°Cがより好ましい。用いるトリフルォロメチルアルキルケトンの沸点以上の温度条件で反応を行う場合には耐圧反応容器を使用することもできる。

[0034] 反応時間としては、 0. 1一 72時間である力反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、 NMR等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

[0035] 後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。特に未反応の光学活性 1ーフヱニルェチルァミンは

、反応終了液または目的の式 [1]で示される光学活性イミンを含む有機層を塩化ァンモニゥムの水溶液で洗浄することにより選択的に除去できる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより、目的の式 [1]で示される光学活性イミンを高レ、ィ匕学純度で得ることができる。また後処理操作を一切行わずに反応終了液を第二工程の不斉還元に直接用レ、ることもできる。 [0036] 目的の式 [1]で示される光学活性ィミンの二重結合における幾何異性としては、 E 体または Z体が存在するが、反応基質および反応条件によりその生成比は異なる。

[0037] 次に第二工程の不斉還元について詳細に説明する。第二工程の不斉還元は、式 [

1]で示される光学活性イミンを、 VIII族の金属触媒を用いて、水素雰囲気下で不斉還元することによりなる。

[0038] 目的の式 [2]で示される光学活性二級ァミンの新たに不斉誘起された不斉炭素の絶対配置としては、 R体または S体が存在するが、反応基質および反応条件によりその生成比は異なる。また二つの不斉炭素による絶対配置の組み合わせとしては、 R- R体、 S— R体、 R— S体または S— S体が存在する。

[0039] VIII族（8 10族）の金属触媒としては、酸化白金、白金/活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケノレ触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム/活性炭等のルテニゥム触媒、ロジウム/活性炭、ロジウム/アルミナ、ロジウム一酸ィ匕白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、パラジウム/活性炭、水酸化パラジウム、パラジゥム黒、ノラジウム/硫酸バリウム、パラジウム/炭酸ストロンチウム、パラジウム/ 炭酸カルシウム、パラジウム/炭酸カルシウム-二酢酸鉛、パラジウム/硫酸バリウム —キノリン、パラジウム/アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジゥム、パラジウムァセチルァセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ [ビス（トリフエニルホスフィン）]パラジゥム、ジクロロ [ビス（ジフエニルホスフイノ）メタン]パラジウム、ジクロロ [ビス（ジフエ二ノレホスフイノ）ェタン]パラジウム、ジクロロ [1 , 3_ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン] パラジウム、ジクロロ [1， 4_ビス（ジフエニルホスフイノ）ブタン]パラジウム、ジクロロ（1 , 5—シクロォクタジェン）パラジウム、ジクロロ [ビス（ベンゾニトリル）]パラジウム、ジクロロ [ビス（ァセトニトリル）]パラジウム、酢酸 [ビス（トリフエニルホスフィン）]パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白金触媒、ニッケノレ触媒、ルテニゥム触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましぐ特に白金 Z活性炭、ラネーニッケル、ルテニウム/活性炭、ロジウム/活性炭およびパラジウム Z活性炭がより好ましレ、。これらの VIII族の金属触媒は単独または組み合わせて用いることができる。金属を担体に担持させた触媒を用いる場合には、その担持量としては、 0. 1一 50 重量％であり、通常は 0. 5— 30重量％が好ましぐ特に 1一 20重量％がより好ましい。また取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水または鉱油中で保存したものを用いることもできる。

[0040] VIII族の金属触媒の使用量としては、式 [1]で示される光学活性イミン lgに対して触媒量を使用すればよぐ通常は金属換算で 0. 00001 0. lgが好ましぐ特に 0. 00005— 0. 05g力 Sより好ましレヽ。

[0041] 水素の使用量としては、式 [1]で示される光学活性イミン 1モルに対して 1モル以上を使用すればよいが、通常は反応を水素雰囲気下で行い、大過剰を使用する。

[0042] 水素雰囲気の水素圧としては、 5MPa以下であり、通常は 0. 01— 3MPaが好ましく、特に 0. 05— 2MPa力 Sより好ましレ、₀

[0043] 反応溶媒としては、 n-ペンタン、 n-へキサン、シクロへキサン、 n—ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 tert—ブチルメチルエーテノレ、 1 , 4ージォキサン等のエーテル系、酢酸ェチル、酢酸 n—ブチル等のエステル系、メタノーノレ、エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパノール、 n-ブタノール、 n-ペンタノール、 n—へキサノール、シクロへキサノール、 n—ヘプタノール、 n—ォクタノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、パラトルエンスルホン酸、 10—カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でもトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、メタノーノレ、エタノーノレ、 n-プロパノーノレ、 i-プロパノーノレ、 n-ブタノーノレ、 n-ペンタノ一ノレ、 n_へキサノール、シクロへキサノール、 n—へプタノール、 n—ォクタノール、酢酸、塩酸の酸性水溶液および臭化水素酸の酸性水溶液が好ましぐ特にメタノール、エタノール、 n—プロパノーノレ、 i—プロパノーノレ、 n—ブタノーノレ、 n—ペンタノ一ノレ、 n_へキサノーノレ、シクロへキサノール、 n—へプタノール、 n—ォクタノール、塩酸の酸性水溶液および臭化水素酸の酸性水溶液がより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。

[0044] 反応溶媒の使用量としては、式 [1]で示される光学活性イミン 1モルに対して 0. 01 L (リットル）以上を使用すればよぐ通常は 0· 05— 20L力 S好ましく、特に 0. 1— 10L 力はり好ましい。

[0045] 温度条件としては、通常 _50— + 100°Cであり、 40— + 60°C力 S好ましく、特に _3 0— + 10°Cがより好ましい。

[0046] 本反応においては、この温度条件が特に重要で、 10°C以下の低温では第三工程の塩精製に有利な R— Rまたは S—Sの相対配置を持つ光学活性二級ァミンが高いジァステレオ面選択性で得られるだけでなぐ過剰反応による光学純度の低い 1ーァノレキル置換一 2， 2, 2_トリフルォロェチルァミンの副生も殆ど完全に制御することができる（テーブル 1参照）。一方で反応温度が低ければ低い程、より好ましい結果が得られると言うわけではない。 _50°C未満の極端に低い温度条件では反応速度が非常に遅くなり、必ずしも実用的な温度条件とは言えない。また 100°Cよりも高い温度条件では、第三工程の塩精製に有利な R— Rまたは S—Sの相対配置を持つ光学活性二級ァミンが高いジァステレオ面選択性で得られず、さらに過剰反応による、光学純度の低い 1-アルキル置換 2, 2, 2-トリフルォロェチルァミンの副生を伴うため、有効な温度条件とは言えない。

[0047] 反応時間としては、通常は 0. 1— 240時間であるが、反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、 NMR等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましレ、。

[0048] 後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。目的の式 [2]で示される光学活性二級ァミンの沸点が低レ、場合または揮発性が高レ、場合には、反応終了液からセライト濾過等で VIII 族の金属触媒を除いた濾液に、第三工程で誘導する塩に対応する酸を予め加えて力濃縮等の後処理操作を行い塩の形で回収することもできる。また逆に、目的の式 [2]で示される光学活性二級ァミンの沸点が高ぐ揮発性も低い場合で、且つ反応溶媒として酸の酸性水溶液を用いて反応を行った場合には、無機塩基の塩基性水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、目的の式 [2]で示される光学活性二級ァミンを遊離塩基として効率良く回収することができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより、目的の式 [2]で示される光学活性二級アミンを高い化学純度で得ることができる。

[0049] 次に第三工程の塩精製について詳細に説明する。第三工程の塩精製は、式 [2]で示される光学活性二級アミンを、その塩に誘導して再結晶精製することによりなる。

[0050] 酸としては、無機酸および有機酸が挙げられる。

[0051] 無機酸としては、炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、ホゥ酸、過塩素酸等が挙げられる。その中でも塩酸および臭化水素酸が好ましぐ特に臭化水素酸がより好ましい。

[0052] 有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、へキサン酸、ヘプタン酸、シクロへキサンカルボン酸、オクタン酸、フヱニル酢酸、 3_フエ二ルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、クロ口酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロ口酢酸、フルォロ酢酸、ジフルォロ酢酸、トリフルォロ酢酸、ブロモ酢酸、ョード酢酸、 2_クロ口プロピオン酸、 3—クロ口プロピオン酸等のハロアルキルカルボン酸類、アクリル酸、ク口トン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、 cisまたは trans ケィ皮酸等の不飽和カルボン酸類、安息香酸、 o—， m または p トルィル酸、 o—， m または p フルォロ安息香酸、 ο-, m または p クロ口安息香酸、 o—， m または p ブロモ安息香酸、 o 一， m または p ョード安息香酸、 o—， m または p—ヒドロキシ安息香酸、 o—， m または p—ァニス酸、 ο-, m または p—アミノ安息香酸、 o—， m または p—二トロ安息香酸、 o—， m または p_シァノ安息香酸、 o—， m または p—ベンゼンジカルボン酸（フタル酸，イソフタル酸，テレフタル酸）、 a ~, —または γ—ピコリン酸、 2, 6—ピリジンジカルボン酸、 1 または 2—ナフトェ酸等の芳香族カルボン酸類、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ—トノレエンスルホン酸、 ρ—フヱノールスルホン酸等のスルホン酸類、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ジベンゾィル酒石酸、 2_フエニルプロピオン酸、マンデル酸、カンファー酸、シス一 2_ ベンズアミドシクロへキサンカルボン酸等の光学活性カルボン酸類、フエニルエタンスノレホン酸、 10—カンファースルホン酸等の光学活性スルホン酸類、 2， 2≡- (1 , 1≡ —ビナフチル）リン酸等の光学活性リン酸類、 4ーァミノ酪酸、フエニルダリシン、ァスパラギン酸等の光学活性アミノ酸類、ピログルタミン酸、 Ν—ァセチルー 3, 5—ジブロモ— チロシン、 N—ァシルーフエ二ルァラニン、 N—ァシルーァスパラギン酸、 N—ァシルグルタミン酸、 N—ァシルプロリン等の光学活性 N—ァシルアミノ酸類（N—ァシル基としては、ァセチル基、ベンジルォキシカルボニル基、ベンゾィル基、ベンゼンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基等を表す）、その他の有機酸としては、ギ酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、シァノ酢酸、クェン酸、グリコール酸、ダリオキシル酸、ピルビン酸、レブリン酸、ォキサ口酢酸、メルカプト酢酸、フヱノキシ酢酸、ピクリン酸等が挙げられる。光学活性カルボン酸類、光学活性スルホン酸類、光学活性リン酸類、光学活性アミノ酸類および光学活性 N -ァシルアミノ酸類には、光学異性体が存在するが両方の光学異性体を用いることができる。その中でも特に光学活性 10—カンファースルホン酸がより好ましい。

[0053] 酸の使用量としては、式 [2]で示される光学活性二級アミン 1モルに対して 0. 3モル以上を使用すればよぐ通常は 0. 4— 5モルが好ましぐ特に 0. 5— 3モルがより好ましい。

[0054] 塩の調製方法としては、式 [2]で示される光学活性二級ァミンと酸の組み合わせにより適宜決めればよぐ通常は再結晶溶媒に式 [2]で示される光学活性二級ァミンと酸を直接加え混合することにより、またはそれぞれの溶液を予め準備し溶液同士を混合することにより調製することができる。結晶の析出は、調製した塩の溶液から直接行うこともできるが、調製した塩の溶液を一度濃縮して再び再結晶溶媒に溶解してから行うこともできる。

[0055] 再結晶溶媒としては、式 [2]で示される光学活性二級ァミン、酸またはこれらから調製される塩と反応しないものであれば特に制限はないが、精製前のジァステレオマー過剰率（d. e. )、または目標とする精製後のジァステレオマー過剰率（d. e. )および回収率等により適宜決めればょレ、。

[0056] 再結晶溶媒としては、 n-ペンタン、 n-へキサン、シクロへキサン、 n-ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、ェチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲンィ匕炭化水素系、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 tert—ブチルメチルエーテル、 1 , 4ージォキサン等のエーテル系、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケ等のケトン系、酢酸ェチル、酢酸 _n—ブチル等のエステル系、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル系、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、 i一プロパノーノレ、 n—ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でも n—へキサン、 n —ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、 tert—ブチルメチルエーテル、アセトン、メチルェチルケトン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、メタノーノレ、エタノール、 _n —プロパノール、 i一プロパノールおよび n—ブタノールが好ましぐ特に n—へキサン、 n —ヘプタン、トルエン、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノール、 i—プロパノールおよび n—ブタノールがより好ましい。これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて用レ、ることができる。

[0057] 再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば特に制限はないが、精製前のジァステレオマー過剰率 (d. e. )、または目標とする精製後のジァステレオマー過剰率（d. e. )および回収率等により適宜決めればよい。式 [2]で示される光学活性二級ァミンの精製前の塩 1モルに対して 0. OIL (リットル）以上を使用すればよく、通常は 0. 03— 20Lが好ましく、特に 0. 05 一 10Lがより好ましい。

[0058] 塩精製に供される式 [2]で示される光学活性二級ァミンの二つの不斉炭素の相対配置としては、特に制限はないが、 R— R体または S—S体の方力 S—R体または R— S 体よりも有利に精製できる。

[0059] 塩精製に供される式 [2]で示される光学活性二級ァミンのジァステレオマー過剰率

(d. e. )としては、特に制限はないが、通常は 5%d. e.以上が好ましく、特に 10%d • e.以上がより好ましい。

[0060] 塩精製においては、種結晶を添加することにより円滑に且つ効率良く結晶を析出させること力 Sできる。種結晶のジァステレオマー過剰率（d. e. )としては、 95%d. e.以上を使用すればよぐ通常は 97。/₀d. e.以上が好ましぐ特に 99%d. e.以上がより好ましい。

[0061] 種結晶の使用量としては、式 [2]で示される光学活性二級ァミンの精製前の塩 1モルに対して 0. OOOlg以上を使用すればよぐ通常は 0. 001— 20gが好ましぐ特に 0. 01— 10g力より好ましレ、。 [0062] 温度条件としては、使用する再結晶溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常は室温（25°C)から再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の塩を溶解し、徐々に降温し、 -20— + 20°Cで充分に結晶を析出させることが好ましい。種結晶の添加は、通常は降温中に行うことが好ましい。

[0063] 本精製では、通常は析出した結晶のジァステレオマー過剰率（d. e. )が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高いジァステレオマー過剰率（d . e. )の塩が得られる。また式 [2]で示される光学活性二級ァミンと酸の組み合わせによっては、母液のジァステレオマー過剰率（d. e. )が向上する場合もあり、析出した結晶を濾過等で取り除くことにより、高いジァステレオマー過剰率（d. e. )の塩を含む溶液が得られる。さらにこれらの精製操作を繰り返すことにより、さらに高いジァステレオマー過剰率（d. e. )に精製できる。

[0064] 第四工程の加水素分解には、得られた塩をそのままで、または中和して遊離塩基に戻してから用いることができる。遊離塩基に戻す方法としては、無機塩基の塩基性水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、遊離塩基を効率良く回収することができる。

[0065] 最後に第四工程の加水素分解について詳細に説明する。第四工程の加水素分解は、式 [2]で示される光学活性二級アミンまたはその塩を加水素分解することによりなる。

[0066] 本加水素分解では、式 [2]で示される光学活性二級アミンまたはその塩の R— R体または R— S体からは、式 [3]で示される光学活性 1 アルキル置換 2, 2, 2 トリフルォロェチルァミンまたはその塩の R体力光学純度を低下することなく得られる。一方で S— R体または S—S体からは、 S体が光学純度を低下することなく得られる。

[0067] 本加水素分解は、 VIII族の金属触媒を用いて水素雰囲気下で行うことができる。従つて本反応条件は、第二工程の不斉還元で採用した反応条件を同様に用いることにより行うことができる。この場合に、式 [1]で示される光学活性イミンを式 [2]で示される光学活性二級ァミンに、式 [2]で示される光学活性二級アミンを式 [3]で示される光学活性 1_アルキル置換一 2， 2, 2_トリフルォロェチルァミンに読み替えて行う。よつて同様の記載 (例えば、 VIII族の金属触媒、 VIII族の金属触媒の使用量、水素の使用量、水素圧、反応溶媒、反応溶媒の使用量、反応時間、後処理）は省略するが、第四工程の加水素分解と第二工程の不斉還元の間で大きく異なり、且つ重要な反応条件としては温度条件があり、以下に詳細に説明する。

[0068] 加水素分解は、不斉還元よりも高い温度条件で行う方がより効率的で且つ実用的である。温度条件としては、 20 200°Cであり、通常は 30 150°Cが好ましぐ特に 40— 100°Cがより好ましい。

[0069] また後処理について詳細に説明する。後処理としては、特に制限はなぐ反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより粗生成物を得ることができる。目的の式 [3]で示される光学活性 1_アルキル置換一 2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンの沸点が低い場合または揮発性が高い場合には、反応終了液からセライト濾過等で VIII族の金属触媒を除レ、た濾液に、第三工程の塩精製で記載した酸を予め加えてから濃縮等の後処理操作を行い塩の形で回収することもできる。また逆に、目的の式 [3]で示される光学活性 1_アルキル置換一 2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンの沸点が高ぐ揮発性も低い場合で、且つ式 [2]で示される光学活性二級ァミンの塩を用いて反応を行つたり、反応溶媒として酸の酸性水溶液を用いて反応を行った場合には、無機塩基の塩基性水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、目的の式 [3]で示される光学活性 1一アルキル置換一 2, 2, 2—トリフルォロェチルァミンを遊離塩基として効率良く回収することができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作に付すことにより、目的の式 [3]で示される光学活性 1一アルキル置換 -2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンを高い化学純度で得ることができる。

[0070] 以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

[0071] [実施例 1] 脱水縮合一 1

1 , 1， 1_トリフノレ才ロアセトン 239. 23g (2. 135mol、 1. 96eq)のトノレェン溶：？夜（卜ノレェン使用量 700ml) こ、氷冷下、（S) _l_フエニノレエチノレアミン 132. 00g (l . 089mol、 1. OOeq)のトルエン溶液（トルエン使用量 300ml)をカロえ、内温 10— 2 2。Cで 2時間 40分撹拌した。さらに、 PPTS 13. 69g (0. 054mol、 0. 05eq)をカロえ、内温 82— 113°Cで 18時間 5分撹拌し、副生する水をディーン 'スターク管で除いた。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、 88. 1 %であった。反応終了液を飽和の塩化アンモニゥム水溶液 250mlで 4回洗浄し、回収有機層を減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[0072] [化 7]

[0073] で示される光学活性ィミンの粗生成物 239. 67gを得た。粗生成物の有機物の回収率は定量的であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は 90. 6%であった。粗生成物の全量を蒸留精製することにより、蒸留精製品 167. l lgを得た（80—84 。C/l600Pa 2130Pa)。蒸留精製品のガスクロマトグラフィー純度は 94. 6%であつた。脱水縮合と蒸留精製のトータル収率は 67%であった。 -NMRスぺクトノレと¹⁹ F—NMRスぺクトルを下に示す。 H—NMRスぺクトルと¹⁹ F—NMRスぺクトルにより二重結合の立体化学は、 E体と決定された。

H—NMR (基準物質: TMS,溶媒： CDC1 )、 δ ppm: l . 50 (d, 6. 8Hz, 3H) , 2

. 03 (s, 3H) , 4. 71 (q, 6. 8Hz, 1H) , 7. 20-7. 40 (Ar_H, 5H) .

1⁹F-NMR (基準物質： C F ,溶媒： CDC1 )、 δ ppm : 87. 01 (s, 3F)。

[0074] [実施例 2] 不斉還元一 1

テーブル 1の run9について代表例として下に示す。 runl— 8はテーブル 1に示された反応条件で mn9と同様に実施した。

[0075] メタノーノレ 20mlに、実施例 1で製造した光学活性ィミンの蒸留精製品 4. 30g (l 9. 98mmolとする）と、 5%Pd/C (50wt. % wet) (活性炭 100gあたり、 5gの Pd (金属原子換算）が担持された「パラジウム一カーボン粉末」に対し、これと同重量の水を混合し、調湿したものをいう。以下同じ） 0. 22g (光学活性ィミンに対して 5wt. %)をカ卩え、内温を 0°Cに冷却し、水素圧を 0. 5MPaに設定し、 0°Cで 3日間撹拌した。反応終了液をセライト濾過し、 ^—NMRスペクトルにより変換率およびジァステレォマー比を、またガスクロマトグラフィーにより過剰反応生成物 1ーメチルー 2， 2, 2—トリフルォロェチルァミンの組成比を決定し、それぞれ 95%、 S_S : R_S = 75 : 25、 0. 2%であった。セライト濾過した濾液の一部を減圧下濃縮し、真空乾燥し、 'H-NMR スペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルにより下記式

[0076] [化 8]

[0077] で示される光学活性二級ァミンの生成を確認した。 ^—NMRスペクトルと¹⁹ F—NMR スペクトルを下に示す。

^—NMR (基準物質: TMS,溶媒： CDC1 )

S— S体（メジャー）/ δ ppm: l . 11 (d， 6. 6Hz, 3H) , 1. 32 (d, 6. 6Hz, 3H) , 2 . 94 (septet, 6. 6Hz, 1H) , 4. 05 (q, 6. 6Hz, 1H) , 7. 20—7. 43 (Ar-H, 5H ) , _NHに由来するブロードピークは帰属できず。

R— S体（マイナー）/ δ ppm : l . 22 (d, 6. 6Hz， 3H) , 1. 36 (d, 6. 6Hz， 3H)， 2. 99 (septet, 6. 6Hz, 1H) , 3. 97 (q, 6. 6Hz, 1H) , 7. 20—7. 43 (Ar— H, 5 H) , _NHに由来するブロードピークは帰属できず。

F-NMR (基準物質： C F ,溶媒： CDC1 )

S— S体（メジャー）/ δ ppm: 85. 58 (d, 6. 6Hz, 3F) . R— S体（マイナー）/ δ p pm : 84. 33 (d, 6. 6Hz, 3F)。

[0078] [実施例 3] 脱水縮合一 2

1 , 1, 1—卜リフノレ才ロアセトン 1158. 56g (10. 340mol、 1. 71eq)のトノレェン溶液（トルエン使用量 4600ml)に、氷冷下、（S)— 1—フエニルェチルァミン 734· 38 g (6. 060mol、 1. OOeq)のトノレェン溶夜（トノレェン使用量 1000ml)をカロえ、内温 3 2— 34。Cで 2時間撹拌した。さらに、予め、トルエン 460mlに、 PTS '—水和物 57 . 64g (0. 303mol、 0. 05eq)とピリジン 24. 00g (0. 303mol、 0. 05eq)をカロえて撹拌調製した PPTSのトルエン溶液を加え、内温 60— 84°Cで 7時間 30分撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、 85%以上であった。反応終了液を 1N水酸化ナトリウム水溶液 1000mlで 1回、 3N塩化アンモニゥム水溶液 150 0mlで 4回、引き続いて 10%食塩水 1000mlで 1回洗浄し、回収有機層を減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[0079] [化 9]

[0080] で示される光学活性ィミンの粗生成物を得た。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は 82. 7%であった。

[0081] また、 1 , 1 , 1_トリフノレ才ロアセトン 1148. 18g (10. 247mol、 1. 70eq)、（S) _ 1_フエニノレエチノレアミン 730. 43g (6. 028mol) , PTS ·一水禾ロ物 57. 33g (0. 301mol、 0. 05eq)、ピリジン 23. 73g (0. 300mol、 0. 05eq)とトノレェン（トータノレ使用量） 6000mlを用いて同様に製造した。

[0082] これらの粗生成物の全量を合わせて蒸留精製することにより、蒸留精製品 2213.

03gを得た（79— 85。C/l 200Pa— 1330Pa)。蒸留精製品のガスクロマトグラフィ一純度は 85. 6%であった。脱水縮合と蒸留精製のトータル収率は 73%であった。 ¹ H—NMRスペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルは実施例 1と同様であった。 H—NMRスぺクトルと¹⁹ F - NMRスペクトルにより二重結合の立体化学は、 E体と決定された。

[0083] [実施例 4] 不斉還元一 2

メタノーノレ 48. 382Lに、実施例 3と同様に製造した光学活性ィミンの蒸留精製品 10. 41 lkg (41. 023mol、ガスクロマトグラフィー純度は 84. 8%)と、 5%Pd/C ( 50wt. % wet) 0. 521kg (光学活性ィミンに対して 5. 9wt. %)を加え、内温を 0 °C以下に冷却し、水素圧を 0. 50-0. 52MPaに設定し、 -1一 0°Cで 53時間 40分撹拌した。反応終了液をセライト濾過し、残查をメタノール 13. 148Lで洗浄した。濾液の¹ H—NMRスペクトルにより変換率およびジァステレオマー比を、またガスクロマトグラフィ一により過剰反応生成物 1ーメチルー 2, 2, 2—トリフルォロェチルァミンの組成比を決定し、それぞれ 94%、 S_S : R_S = 70 : 30、 0. 1 %であった。濾液（実施例 5のために一部（427. 56g)を使用する）を減圧下濃縮し、下記式 [0084] [化 10]

[0085] で示される光学活性二級ァミンの粗生成物 11. 196kgを得た。 ¹⁹ F— NMRスぺタトルの内部標準法による、粗生成物中の目的物の定量値は 6. 867kgであった。収率は 77%であった。 H—NMRスペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルは実施例 2と同様であつた。

[0086] [実施例 5] 塩精製一 1

実施例 4のセライト濾過した濾液 427. 56gを使用した。含量を¹⁹ F— NMRスぺタトルの内部標準法により定量したところ、光学活性二級アミン 54. 33g (250. 10mm ol 1. OOeq)であった。爐 ί夜全量に、氷冷下、 48%臭ィ匕水素酸 46. 35g (274. 9 7mmol 1. 10eq)を加え、メタノールと水を減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式

[0087] [化 11]

[0088] で示される精製前の光学活性二級ァミンの塩を得た。精製前の光学活性二級アミンの塩の全量に、 i一プロパノール 112mlをカ卩え、加熱還流下、撹拌しながら溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、 67°Cで種結晶 0. 10gをカ卩え、終夜をかけて室温（2 5°C)まで冷却した。さらに、氷冷下、 1時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、 i一プロパノール 12mlと n キサン 10mlの混合液で析出した結晶を洗浄し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、下記式 [0089] [化 12]

CH₃ CH,„

CF₃ -N

d H火' 、Ph

- HBr

[0090] で示される精製後の光学活性二級ァミンの塩（1回目再結晶品） 38· 57gを得た。 1 回目再結晶品を 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出して、ガスクロマトグラフィーによりジァステレオマー過剰率（d. e. )を決定し、 94. 9%d. e.であった。

[0091] 1回目再結晶品の全量に、 i-プロパノール 193mlを加え、加熱還流下、撹拌しな力 ¾溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、 65°Cで種結晶 0. 10gを加え、終夜を力、けて室温（25°C)まで冷却した。さらに、氷冷下、 1時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、 i一プロパノール 10mlと n—へキサン 10mlの混合液で析出した結晶を洗浄し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される精製後の光学活性二級アミンの塩 (2回目再結晶品） 33. 55gを得た。 S—S体に対しての再結晶精製のトータノレ回収率は、 64%であった。 2回目再結晶品を 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出して、ガスクロマトグラフィーにより化学純度およびジァステレオマ一過剰率（d. e. )を決定し、それぞれ 100· 0%、 99. 4%d. e.であった。 'Η-ΝΜ Rスペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルを下に示す。

H—NMR (基準物質: TMS,溶媒： DMSO_d )、 δ ppm : l . 32 (d, 6. 4Hz, 3H

6

) , 1. 56 (d, 6. 4Hz, 3H) , 3. 97 (br, 3H) , 4. 45 (br, 1H) , 7. 32-7. 66 (Ar- H, 5H) .

¹⁹F_NMR (基準物質： C F ,溶媒： DMS〇_d )、 5 ppm : 90. 78 (br-d, 3F)。

6 6 6

[0092] [実施例 6] 加水素分解一 1

実施例 5で製造した光学活性二級ァミンの塩 (臭化水素酸塩、 2回目再結晶品、化学純度 100. 0%、ジァステレオマー過剰率（d. e. ) 99. 4%d. e. ) 9. 06g (3 0. 39mmol、 1. OOeq)を IN水酸ィ匕ナトリウム水溶 f夜 50. 00ml (50. 00mmol、 1 . 65eq)で中和し、酢酸ェチル 20mlで 2回抽出し、回収有機層を飽和の食塩水 1 0mlで 1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、下記式 [0093] [化 13]

[0094] で示される光学活性二級ァミンの遊離塩基 7. 58g (抽出溶媒を一部含有、理論回収量 6. 60g)を得た。メタノール 30mlに、光学活性二級ァミンの遊離塩基全量 7 . 58g (30. 39mmolとする）と 5%Pd/C (50wt. % wet) 0. 33g (光学活性二級ァミンの理論回収量に対して 5. Owt. %)を加え、水素圧を 0. 5— 0. 6MPaに設定し、 60— 62°Cで 15時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過し、残查をメタノール 5mlで洗浄した。濾液のガスクロマトグラフィーにより変換率を決定し、 100%であつた。濾液に、 10%塩酸メタノーノレ 40mlをカ卩え、 pHを 1とし、減圧下濃縮し、下記式

[0095] [化 14]

CH₃

三 S

CF 'ΝΗ₂ · HCI

[0096] で示される光学活性 1 アルキル置換 2, 2, 2 トリフルォロェチルァミンの塩の粗結晶 2. 61gを得た。減圧下濃縮した時の留出液に、 1N塩酸水溶液 20mlを加え、減圧下濃縮し、上記式で示される光学活性 1 -アルキル置換 - 2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンの塩の粗結晶 2. 85gを得た。前者を第 1粗結晶、後者を第 2粗結晶とする。第 1粗結晶全量 2. 61gにトルエン 10mlをカ卩え、室温で撹拌し、濾過し、結晶を少量のトルエンで洗浄し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性 1一アルキル置換一 2， 2, 2_トリフルォロェチルァミンの塩の精製結晶 1. 63gを得た（第 1精製結晶とする、収率 36%、ガスクロマトグラフィーによる化学純度 99. 5 %、ェナンチォマー過剰率（e. e. ) 99. 3%e. e. )。第 2粗結晶全量 2. 85gにトルェン 10mlをカ卩え、室温で撹拌し、濾過し、結晶を少量のトルエンで洗浄し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性 1 -アルキル置換 - 2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンの塩の精製結晶 0· 90gを得た（第 2精製結晶とする、収率 20%、ガスクロマトグラフィーによる化学純度 99· 4%、ェナンチォマー過剰率（e. e. ) 99. 3%e. e. )。第 1粗結晶と第 2粗結晶をトルエンで撹拌洗浄した時の濾液を合わせて、減圧下濃縮し、上記式で示される光学活性 1一アルキル置換一 2, 2， 2-トリフルォロェチルァミンの塩の粗結晶 2. 75gを得た (第 3粗結晶とする）。第 3粗結晶の¹⁹ F— N MRスぺタトノレの内部標準法による定量値は 1. 54gであった（収率 34%、ガスクロマトグラフィ一による化学純度 94. 6%、ェナンチォマー過剰率（e. e. ) 99. l%e. e. )

[0097] 第 1精製結晶、第 2精製結晶および第 3粗結晶を合計した収率は 90%であった。ェナンチォマー過剰率（e. e. )は、光学活性 1_アルキル置換—2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンの塩を過剰のベンゾイルク口ライドとピリジンを用いてベンズアミド誘導体に誘導し、キラルガスクロマトグラフィーにより決定した。 H—NMRスペクトルと¹⁹ F—NM Rスペクトルを下に示す。

H—NMR (基準物質: TMS,溶媒： DMSO_d )、 δ ppm : l . 37 (d, 7. 2Hz, 3H

6

) , 4. 24 (septet, 7. 2Hz, 1H) , 9. 24 (br, 3H) .

¹⁹F— NMR (基準物質： C F ,溶媒： DMS〇_d )、 5 ppm : 88. 03 (d, 7. 2Hz, 3

6 6 6

F)。

[0098] [実施例 7] 塩精製一 2

i一プロパノール 10mlに、実施例 2または実施例 4と同様に製造した光学活性二級ァミン 2. 00g (9. 207mmol、 1. 00eq、ジァステレオマー過剰率（d. e. ) 42. 9 %d. e. )と（IS)— ( + )—10—カンファースノレホン酸 2. 14g (9. 212mmol、 1. 00e q)を加え、 80°Cで撹拌しながら溶解した。さらに、 n—ヘプタン 3. 5mlを加え、室温 (25°C)まで冷却し、終夜撹拌した。析出した結晶を濾過し、少量のトプロパノールと n—ヘプタンの混合液で析出した結晶を洗浄し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、下記式 [0099] [化 15]

[0100] で示される光学活性二級ァミンの塩 2.09gを得た。 S-S体に対しての再結晶精製の回収率は、 71%であった。本品を 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出して、ガスクロマトグラフィーによりジァステレオマー過剰率（d. e. )を決定し、 97.3%d. e.であった。 H—NMRスペクトルと¹⁹ F—NMRスペクトルを下に示す。

-NMR (基準物質: TMS,溶媒： CDC1)、 δ ppm:0.88(s, 3H) , 1.16(s, 3

H), 1.44 (m, 1H)， 1.68 (d, 6.8Hz, 3H) , 1.81 (m, 1H)， 1.92 (d, 19.6H z, IH), 1.93 (d， 6.8Hz, 3H) , 2.06 (m, 1H)， 2.10 (m， IH), 2.35 (dt, 1 8. OHz, 3.8Hz， IH), 2.76 (m, IH), 2.87 (d, 14.8Hz, IH), 3.40 (d， 14 .8Hz, 1H)， 3.41 (septet, 6.8Hz， IH), 4.57 (q, 6.8Hz， 1H)， 7.40 (Ar- H, 3H), 7.60(Ar-H, 2H) ,—NHおよび— SO Hに由来するブロードピークは帰属できず。

¹⁹F_NMR (基準物質： C F，溶媒： CDC1)、 δ ppm:91.23(br-d, 3F)。

Claims

請求の範囲

[1] 式 [1]

[化 16]

[式中、 Rは炭素数 1から 6の低級アルキル基を表し、 Phはフヱニル基を表し、波線は E体または Z体を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性イミンを、 VIII族の金属触媒を用いて、水素雰囲気下で不斉還元することにより、式 [2]

[化 17]

[化 18]

CF₃" NH₂ [3]

[式中、 Rは炭素数 1から 6の低級アルキル基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1_アルキル置換一 2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンまたはその塩を製造する方法。

[2] 不斉還元を 10°C以下の温度条件で行うことを特徴とする、請求項 1に記載した製造方法。

[3] 式 [1]で示される光学活性ィミン、式 [2]で示される光学活性二級ァミンおよび式 [3] で示される光学活性 1_アルキル置換一 2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンの Rがメチル基である、請求項 1または請求項 2に記載した製造方法。

[4] 式 [1]で示される光学活性ィミンが、式 [4]

[化 19]

R

CF₃, 、0 [4]

[化 20]

[5]

[式中、 Phはフエ二ル基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性 1-フエ二ルェチルァミンを、酸触媒の存在下、脱水縮合することにより得られる光学活性イミンである、請求項 1乃至請求項 3の何れかに記載した製造方法。

[5] 式 [2]

[化 21]

[式中、 Rは炭素数 1から 6の低級アルキル基を表し、 Phはフヱニル基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性二級アミンを、その塩に誘導して再結晶精製することを特徴とする精製方法。

[6] 式 [2]で示される光学活性二級ァミンの Rカチル基であり、その塩が臭化水素酸塩である、請求項 5に記載した精製方法。

[7] 式 [2]で示される光学活性二級ァミンの Rカチル基であり、その塩が光学活性 10— カンファースルホン酸塩である、請求項 5に記載した精製方法。

[8] 請求項 1乃至請求項 4の何れかの製造方法によって、式 [2]で示される光学活性二級ァミンを得た後、該二級アミンを請求項 5乃至請求項 7の何れかの精製方法によつて精製することを特徴とする、請求項 1乃至請求項 4の何れかに記載の、式 [3]で示される光学活性 1_アルキル置換一 2, 2, 2_トリフルォロェチルァミンまたはその塩を製造する方法。

[9] 式 [2]

[化 22]

[式中、 Rは炭素数 1から 6の低級アルキル基を表し、 Phはフヱニル基を表し、 *は不斉炭素を表す]で示される光学活性二級ァミン。

[10] 式 [2]で示される光学活性二級ァミンの Rカチル基である、請求項 9に記載の光学活性二級ァミン。

[11] 式 [2]で示される光学活性二級ァミンの Rカチル基である、請求項 9に記載の光学活性二級ァミンの臭化水素酸塩。

[12] 式 [2]で示される光学活性二級ァミンの Rカチル基である、請求項 9に記載の光学活性二級ァミンの光学活性 10-カンファースルホン酸塩。