WO2005003071A1 - Verfahren für die herstellung von c1-c15-fragmenten von epothilonen und deren derivaten - Google Patents

Verfahren für die herstellung von c1-c15-fragmenten von epothilonen und deren derivaten Download PDF

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Wolfgang Schwede
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Definitions

  • Epothilone A H
  • the object of the present invention is to provide a large amount of new C1-C12 epothilone building blocks which are suitable for the synthesis of a wide variety of epothilones and their derivatives, as described, for example, in WO 9907692, WO 0049020, WO 0001333 or DE 199210861 are used.
  • the present invention describes the novel production of the C1-C15 epothilone fragment of the general formula I,
  • o-alkyl, aryl, C7-C20-aralkyl, Rß, R 7 each have a hydrogen atom, together an additional bond or together an oxygen atom, G is a group X CR 8 -, a bi- or tricyclic aryl radical,
  • R 8 is hydrogen, halogen, CjC ⁇ n-alkyl, aryl, C7-C20-aralkyl, which can all be substituted
  • X is an oxygen atom, two alkoxy groups OR 3, a C2-C ⁇
  • Rl3a j Rl4a hydrogen, S ⁇ 2-alkyl, SO2-A1NI, S ⁇ 2-aralkyl or together a - (CH2) o group or together a CRl5aRl5b_Q rU pp ⁇ )
  • Rl3b Rl4b hydrogen, C 1 -C 20 -alkyl, aryl, C ⁇
  • Rl5b are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, aryl, C 7 -C 20 aralkyl, or together a - (CH 2) q group, o 2 to 4, q 3 to 6,
  • Z is an oxygen atom or H / OR ⁇ where R12 is hydrogen or a protective group PG Z , including all stereoisomers and mixtures thereof, and etherified or esterified free hydroxyl groups in R ⁇ 3 and R14, ketalized free carbonyl groups in Z and R ⁇ 3 , in one Enol ether converted or reduced and free acid groups in R ⁇ 3 and R14 in whose salts can be converted with bases.
  • R12 is hydrogen or a protective group PG Z , including all stereoisomers and mixtures thereof, and etherified or esterified free hydroxyl groups in R ⁇ 3 and R14, ketalized free carbonyl groups in Z and R ⁇ 3 , in one Enol ether converted or reduced and free acid groups in R ⁇ 3 and R14 in whose salts can be converted with bases.
  • alkyl groups Ria, Rl b R 2a ; R 2b R 3) R 43, R 4b) R 5 (R ⁇ , R 10 7 R 11 f R f 13b Rl4b; RL5a j Rl5b U nd R2 are considered to straight or branched chain alkyl groups having 1-10 carbon atoms, such as methyl, Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl
  • the alkyl groups Ria, Rlb R2a, R 2b R 3 f R 4a, R 4b R 5 f R8 J R10 ) R 11, R 13b, R f 14b_ RL5a (Rl5b U nd R 3 may be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy, C-
  • R 2b j R 3 ; R 4a > R 4b R5_ R 8 f R 10 > R 11 f R 13b Rl4b j Rl5a and R ⁇ 5b are substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals with one or more heteroatoms such as, for example, phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, which are mono- or polysubstituted can be by halogen, OH, O-alkyl, CO2H, CO 2 -alkyl, -NH2, -NO2, -Nß, - CN, Cj-C20-alkyl, -C-C20-acyl, C-
  • Rl5b can in the ring up to 14 C- Contain atoms, preferably 6 to 10 and in the alkyl chain 1 to 8, preferably 1 to 4.
  • suitable aralkyl radicals are benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl.
  • the rings can be mono- or polysubstituted by Halogen, OH, O-alkyl, CO2H, CO 2 -alkyl, -NO 2, -N 3, -CN, C ⁇
  • Alkynyl groups R a and R2b are straight-chain or branched-chain alkyl groups with 1-10 carbon atoms in which at least one CC bond is replaced by a C ⁇ C bond, such as propynyl, butynyl, pentynyl, isopentynyl, heptynyl, heptadynyl , Decinyl, decatriinyl.
  • Preferred compounds I are those in which
  • R 5 is hydrogen, Ci-Cg-alkyl
  • R 8 is hydrogen, halogen, Ci-Cß-alkyl
  • Rl 5a ; Rl 5b are the same or different and are hydrogen, Cj-Cß-alkyl, aryl, C7-C-20-aralkyl, or together represent a - (CH2) q group, q 3 to 6.
  • R2b Ci-Cs-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl,
  • R 5 is hydrogen, Ci-Cß-alkyl, Rß, R7 together an additional bond,
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 3 -alkyl
  • Rl3a_ R 14a together form a CR 15a R 15b group, RlSb hydrogen, Ci-Cß-alkyl,
  • Rl5a ; Rl5b are the same and C ⁇
  • Rl5a > Rl5b are different and are hydrogen, aryl, q 4 or 5, Z is oxygen.
  • the representation of the new epothilone derivatives is based on the linkage of three partial fragments A, B and C.
  • the interfaces lie as indicated in the general formula I '.
  • A denotes a C1-C6 fragment (epothilone counting) of the general formula A-1
  • Ria ', Rl b' (R 2a ' ; R 2b' ⁇ R 13 ' and d R14' have the meanings already given for Ria, Rl b R 2a ; R 2b t R 13 and R14, including all stereoisomers and their mixtures, and free hydroxyl groups in R ⁇ 3 and R14 etherified or esterified, free
  • Carbonyl groups in A and R ⁇ 3 are ketalized, converted into an enol ether or reduced, and free acid groups in A can be converted into bases in their salts.
  • R3a ' ; R4a ') R4b' nd R 5 ' have the meanings given 5 already for R 3a, R4 and R, and V is an oxygen atom, two alkoxy groups OR ⁇ 7, a C2-C ⁇ o-alkylene- ⁇ , ⁇ - dioxy group, which can be straight-chain or branched or H / OR16, W one oxygen atom, two alkoxy groups OR ⁇ , a C2-C ⁇ o-alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group, which can be straight-chain or branched or H / OR ⁇ 8 , R16_ R18 independently of one another Hydrogen or a protecting group PC,
  • R 17 , R 1 9 independently of one another are C 1 -C 20 -alkyl.
  • G ' has the meaning already given for G in the general formula I and R 7 ' is a hydrogen atom
  • R ⁇ , R ⁇ , R2a, R 2b, R 3, R 4a ; R 4b R 5 ; R8, R10, R 11, R 13b, R 14, f RL5a Rl5b j R17 J R19 JR 23 nd R 29 are straight or branched
  • Neopentyl, heptyl, hexyl, decyl Neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
  • R 23 and R 2 9 can be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxyl groups, C-
  • Ci2 aryl groups (which can be substituted by 1-3 halogen atoms).
  • R 14b Rl5a and R ⁇ come substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals having one or more heteroatoms, such as, for example, phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, benzothazolyl, benzothazolol, benzothiazolyl can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO 2 H, CO 2 -alkyl, -NH 2 , -NO 2 , -N 3 , -CN, C «
  • the bi- and tricyclic aryl radicals G are substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals having one or more heteroatoms, such as, for example, naphthyl, anthryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoxazinyl, benzofuran, tololrahoxylolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinolinylinolinolinolinolinolinolinolinolinylinolinolinolinolinolinolinolinolinylolinolinolinolinolinolinylolinoxin Thienopyridinyl, pyridopyridinyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, dihydroindolyl, which can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO
  • Rl5b can contain up to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 and in the alkyl chain 1 to 8, preferably 1 to 4 atoms in the ring.
  • aralkyl radicals examples include benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl, pyridylpropyl.
  • the rings can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO2H, CO 2 -alkyl, -NO2, -N3, -CN, C ⁇
  • protective groups PG are alkyl- and / or aryl-substituted silyl, C 1 -C 20 -alkyl, C4-C7-cycloalkyl, which can additionally contain an oxygen atom in the ring, aryl, C7-C20-aralkyl, C ⁇
  • Suitable alkyl, silyl and acyl radicals for the protective groups PG are the radicals known to the person skilled in the art.
  • alkyl or silyl radicals from the corresponding alkyl and silyl ethers such as, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenyl -, Tribenzylsilyl, triisopropylsilyl, benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl radical and alkylsulfonyl and arylsulfonyl radicals.
  • acyl radicals are formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl, which can be substituted with amino and / or hydroxyl groups.
  • residues known to the person skilled in the art are suitable as amino protecting groups. Examples include the Alloc, Boc, Z, benzyl, f-Moc, Troc, stabase or benzostabase group.
  • the acyl groups PG can contain 1 to 20 carbon atoms, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl and pivalyl groups being preferred.
  • the index m in the alkylene group formed from R ⁇ a and R ⁇ b is preferably 1, 2, 3 or 4.
  • o-alkylene- ⁇ , ⁇ -dioxy group which is possible for V, W and X is preferably an ethylene ketal or neopentyl ketal group.
  • the partial fragments (synthesis building blocks) of the general formula A can be prepared, for example, as described in WO 99/07692 or DE 101 64 592.9.
  • the partial fragments (synthesis building blocks) of the general formula B can be prepared, for example, as described in WO 99/07692.
  • the partial fragments (synthesis building blocks) of the general formula C can be prepared, for example, as described in DE 197 51 200.3, DE 199 07 480.1, WO 99/07692 and WO 00/01333.
  • the compound B in which W has the meaning of an oxygen atom and a possibly present additional carbonyl group in V or a possibly present additional hydroxyl group in V (H / OR ⁇ 6 ) are protected, is optionally with the enolate of a carbonyl compound of the general formula A. alkylated in the presence of metal halides.
  • the enolate will produced by the action of strong bases such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane at low temperatures.
  • R21 has the meaning of a phosphonium halide residue PPh3 + Hal ", preferably a PPh3 + 1" residue or a phosphonate residue or a phosphine oxide residue and any additional carbonyl groups which may be present, is protected by a Suitable base such as n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium or lithium hexamethyldisilazide deprotonated and reacted with a compound AB, in which V has the meaning of an oxygen atom.
  • a Suitable base such as n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide, sodium or lithium hexamethyldisilazide deprotonated and reacted with a compound AB, in which V has the meaning of an oxygen atom.
  • the fragment ABC thus obtained which contains the ring carbon atoms C1 to C15 of the later 16-membered macrocycle, is, for example, according to the methods described in WO 99/07692, WO 99/049154 or WO 00/01333 in the desired target compounds as described in the same patent applications are transferred.
  • the invention therefore also relates to a process for the preparation of the epothilone derivatives of the general formula II
  • G, OPG 2 and Z have the meanings given in the general formula I, in which compounds of the general formula I obtained by the process according to the invention are cyclized to give compounds of the general formula II.
  • the mixture is stirred for a further 2.5 hours at -70 ° C., poured into a saturated ammonium chloride solution and extracted several times with ethyl acetate.
  • the combined organic extracts are washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the residue obtained after filtration and removal of the solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a mobile phase mixture of n-hexane and ethyl acetate.
  • Example 1e (4S, 4 , R, 5 , S, 6 , S, 10 ⁇ / Z, 13 , S) -4- (2,6,10-trimethyl-3-oxo-4-allyl-5- (2H- tetrahydropyran-2-yloxy) -13- (2-methylbenzothiazol-5-yl) -13- (tert-butyldimethylsilyloxy) -tridec-10-ene-2-yl) -2,2-dimethyl-1, 3-dioxane Solution of 6.72 g of [(3S) -3- (2-methylbenzothiazol-5-yl) -3- (tert-butyldimethylsilyloxy) propyl] triphenylphosphonium iodide, which is analogous to that described in WO 99/07692, WO 99049154, WO 00/01333 has prepared, in 45 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 9.5 ml of
  • Example 1g (3S, 6R, 7S, 8S, 12E / Z, 15S) -4.4, ⁇ , 12-tetramethyl-6-allyl-1, 3,7,15-tetrakis (tert-butyldimethylsilyloxy) -15 - (2-methylbenzothiazol-5-yl) -pentadec-12-en-5-one
  • the solution of the crude product shown in Example 1f (max. 13.4 mmol) in 340 ml of anhydrous dichloromethane is mixed at 0 ° C. with 20.
  • Example 1 i (3S, 6R, 7S, 8S, 12E / Z, 15S) -4, 4,8,12-tetramethyl-5-oxo-6-allyl-3,7,15-tris- (tert-butyldimethylsilyloxy) -15- (2-methyl-benzothiazol-5-yl) -pentadec-12-enal
  • Example 2e (3S, 6R, 7S, 8S) -4,4,8-trimethyl-5-oxotridecane-1, 3,7-triol
  • Compound A prepared in a mixture of 200 ml of ethanol and 50 ml of water is mixed with 6.7 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate and stirred at 23 ° C. for 4 hours. Saturated sodium hydrogen carbonate solution is added, the mixture is extracted with dichloromethane and the combined organic extracts are dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is reacted further without purification. 5.8 g (max. 15.9 mmol) of the title compound are isolated as a colorless oil.
  • the mixture is left to react at 23 ° C. for 5 hours, poured into a saturated ammonium chloride solution and extracted several times with ethyl acetate.
  • the combined organic extracts are washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the residue obtained after filtration and removal of the solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a mobile phase mixture of n-hexane and ethyl acetate. 6.18 g (6.25 mmol, 90.6%) of the title compound are isolated as a colorless oil.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren für die Herstellung von C1-C15-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten, bei dem ein C1 - C6-Fragment mit einem C7 -C12-Fragment zu einem C1 - C12-Fragment verknüpft, und dieses dann mit einem C13 - C15-Fragment zu dem herzustellenden C1 - C15-Epothilon-Vorprodukt umgesetzt wird. Die so erhaltenen C1 - C15-Epothilon-Vorprodukte lassen sich nach bekannten Methoden zu den eigentlichen Wirkstoffen umsetzen. Die Erfindung betrifft außerdem die entsprechenden C1 - C12-Fragmente.

Description

Verfahren für die Herstellung von C^-C-is-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten
Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
Figure imgf000002_0001
Epothilon A (R = H), Epothilon B (R=CH3)
z.B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Wegen der in-vitro- Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z.B eine um den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue C1-C12-Epothilon- Bausteine in großer Menge zur Verfügung zu stellen, die sich für die Synthese unterschiedlichster Epothilone und deren Derivate wie sie beispielsweise in WO 9907692, WO 0049020, WO 0001333 oder DE 199210861 beschrieben sind, einsetzen lassen.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuartige Herstellung des C1-C15- Epothilon-Fragmentes der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin
Rla> Rl b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-j-C-io-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-GruPPe mit m = 2, 3, 4 oder 5, R2a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci-C-jQ-Al yl, C-2-C<ιo-Alkenyl, C2-Cιo-Alkinyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5, R3 Wasserstoff, C-i-Cio-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-j-C-io-Alkyl, Aryl, C-7-C-20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5, R5 Wasserstoff, C<| -C-| o-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, Rß, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder gemeinsam ein Sauerstoffatom, G eine Gruppe X=CR8-, ein bi- oder tricyclischer Arylrest,
R8 Wasserstoff, Halogen, C-j-C^n-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können, X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR 3, eine C2-C<|o-Alkylen- α.ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11 , wobei R 3 für einen Cι-C20-Alkylrest, Rß für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX, R10, R"ϊ 1 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C-|-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C-20-Aralkylrest oder R10 und R^ zusammen mit dem Methylenkohlen- stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, R 3 CH20R1 Sa, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal, R14 Wasserstoff, OR1 a, Hai, OSθ2R14b,
Rl3aj Rl4a Wasserstoff, Sθ2-Alkyl, SO2-A1NI, Sθ2-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CRl5aRl5b_QrUppθ) Rl3b Rl4b Wasserstoff, Cι-C-20-Alkyl, Aryl, C<|-C-20-Aralkyl, l5a; Rl5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-C-jo-Alkyl, Aryl, C7-C-20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, o 2 bis 4, q 3 bis 6,
R20 OPG3, NHR29, N3,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR^ wobei R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ ist, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen in R^3 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in Z und R^3 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in R^3 und R14 jn deren Salze mit Basen überführt sein können.
Als Alkylgruppen Ria, Rl b R2a; R2b R3) R43, R4b) R5( Rδ, R107 R11 f R13bf Rl4b; Rl5aj Rl5b Und R2 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen Ria, Rlb R2a, R2b R3f R4a, R4b R5f R8J R10) R11 , R13bf R14b_ Rl5a( Rl5b Und R 3 können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C-|-C4-Alkoxygruppen, Cß-C^-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können). Als Arylrest R^, R1 b R2a? R2bj R3; R4a> R4b R5_ R8f R10> R11 f R13b Rl4bj Rl5a und R^5b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NH2, -NO2, -Nß, - CN, C-j-C20-Alkyl, Cι-C20-Acyl, C-|-C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage. Die Aralkylgruppen in Ria, Rl b, R2a, R2b( R3; R4a; R4bj R5; R87 RI O, R11 f Rl3bj Rl4bj Rl5a unc| Rl5b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O- Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C<|-C20-Alkyl, C<|-C20-Acyl, C1-C20- Acyloxy-Gruppen.
Als Alkenylgruppen R a und R2b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, in denen mindestens eine C-C-Bindung durch eine C=C-Bindung ersetzt ist, wie beispielsweise Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Neopentenyl, Heptenyl, Heptadienyl, Decenyl, Decatrienyl.
Als Alkinylgruppen R a und R2b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, in denen mindestens eine C-C- Bindung durch eine C≡C-Bindung ersetzt ist, wie beispielsweise Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Isopentinyl, Heptinyl, Heptadiinyl, Decinyl, Decatriinyl.
Bevorzugt sind solche Verbindungen I, in denen
Rla; Rl b gleich sind und C-j-Cß-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)nr Gruppe mit m = 2, 3 oder 4, R2a, R2b verschieden sind und Wasserstoff, C-j-Cß-Alkyl, C2-C1 Q-Alkenyl, C2-C1 o-Alkinyl oder C7-C20-Aralkyl,
R5 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl,
R8 Wasserstoff, Halogen, C-i-Cß-Alkyl,
Rl 5a; Rl 5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-j-Cß-Alkyl, Aryl, C7-C-20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, q 3 bis 6, bedeuten.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen I, in denen Rl a> R1 b gleich sind und C-i-Cß-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)nr Gruppe mit m = 2, 3 oder 4,
R2a Wasserstoff,
R2b Ci-Cs-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl,
R5 Wasserstoff, Ci-Cß-Alkyl, Rß, R7 gemeinsam eine zusätzliche Bindung,
G eine Gruppe X=CR8-, ein bicyclischer Arylrest,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, C |-C3-Alkyl,
X Sauerstoff oder eine Gruppe CR1 °R1 1 , R10 Wasserstoff,
R11 Aryl,
R13 CH2ORl3a, CO2R13b,
R14 OR143,
Rl3a_ R14a gemeinsam eine CR15a R15b -Gruppe, RlSb Wasserstoff, C-i-Cß-Alkyl,
Rl5a; Rl5b gleich sind und C<|-C3-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q- Gruppe, oder
Rl5a> Rl5b verschieden sind und Wasserstoff, Aryl, q 4 oder 5, Z Sauerstoff bedeuten.
Die Darstellung der neuen Epothilon-Derivate basiert auf der Verknüpfung dreier Teilfragmente A, B und C. Die Schnittstellen liegen wie in der allgemeinen Formel I' angedeutet.
Figure imgf000007_0001
A bedeutet ein C1-C6-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel A-1
Figure imgf000007_0002
worin
Ria', Rl b'( R2a'; R2b'ι R13' und R14' die bereits für Ria, Rl b R2a; R2b t R13 und R14 genannten Bedeutungen haben einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen in R^3 und R14 verethert oder verestert, freie
Carbonylgruppen in A und R^3 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.
B steht für ein C7-C12-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
Figure imgf000008_0001
B worin
R3a'; R4a') R4b' Und R5' die bereits für R3a, R4 und R5 genannten Bedeutungen haben, und V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR^7, eine C2-C<ιo-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR16, W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR^, eine C2-Cιo-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR^8, R16_ R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PC ,
R17, R19 unabhängig voneinander C-j -C20-Alkyl, bedeuten.
C steht für ein C13-C15-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
Figure imgf000008_0002
worin
G' die bereits in der allgemeinen Formel I für G genannte Bedeutung hat und R7' ein Wasserstoffatom,
R201 Halogen, N3, NHR29, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe O-PG3, eine geschützte Aminogruppe NR29pG3, eine C-i-C-io-Alkylsulfonyloxygruppe, die gegebenenfalls perfluoriert sein kann, eine gegebenenfalls durch Cι-C4-Alkyl, Nitro, Chlor oder Brom substituierte Benzoyloxy-Gruppe, eine NR29sθ2CH3-Gruppe, eine NR29c(=O)CH3-Gruppe, eine CH2-C(=O)-CH3-Gruppe,
R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3+Hal" (Ph = Phenyl; Hai = F, CI, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C-i-Cio-Al yl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl), R 9 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, bedeuten.
Als Alkylgruppen R^, R^, R2a, R2b, R3, R4a; R4b R5; R8, R10, R11, R13b R14 , Rl5af Rl5bj R17J R19J R23 Und R29 sind gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl,
Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen Ri , R1 b R2a; R2b, R3S R4a; R4b_ R5; Rδj R10( R11 , Rl3b R14bj R15aj R15b> R17) R19? R23 und R29 können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C-|-C4-Alkoxygruppen, CQ-
Ci2-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).
Als Arylrest R^, R1b_ R2a; R2bj R3( R4a, R4b RÖ, R8; R10J R11 f R13b>
R14b Rl5a und R^ kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C«|-C-20-Alkyl. C1-C20-Acyl, C<|-C2()- Acyloxy-Gruppen, in Frage.
Als bi- und tricyclische Arylreste G kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Naphthyl, Anthryl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazinyl, Benzofuran, Indolyl, Indazolyl, Chinoxalinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Thienopyridinyl, Pyridopyridinyl, Benzopyrazolyl, Benzotriazolyl, Dihydroindolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H. CO2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C<|-C2o-Alkyl, C-i-C^o-Acyl, Cι-C2o- Acyloxy-Gruppen, in Frage. Die Aralkylgruppen in R1 a, Rl b, R2a> R2bj R3> R4a7 R4b R5, R8, R10J R1 1 , Rl3b; Rl4b Rl5a unc| Rl5b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O- Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C<|-C20-Alkyl, Cι-C20-Acyl, C1-C20- Acyloxy-Gruppen. Als Vertreter für die Schutzgruppen PG sind Alkyl- und/oder Aryl-substituiertes Silyl, Cι-C20-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl, das im Ring zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten kann, Aryl, C7-C20-Aralkyl, C<|-C20-Acyl sowie Aroyl zu nennen. Als Alkyl-, Silyl- und Acylreste für die Schutzgruppen PG kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind aus den entsprechenden Alkyl- und Silylethern leicht abspaltbare Alkyl- bzw. Silylreste, wie beispielsweise der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-Rest sowie Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylreste. Als Acylreste kommen z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Isopropionyl, Pivalyl-, Butyryl oder Benzoyl, die mit Amino- und/oder Hydroxygruppen substituiert sein können, in Frage. Als Aminoschutzgruppen kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Beispielsweise genannt seien die Alloc-, Boc-, Z-, Benzyl, f-Moc-, Troc-, Stabase- oder Benzostabase-Gruppe.
Die Acylgruppen PG können 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen bevorzugt sind. Der Index m in der aus R^a und R^ b gebildeten Alkylengruppe steht vorzugsweise für 1 , 2, 3 oder 4.
Die für V, W und X mögliche C2-C-|o-Alkylen-α,ω-dioxygruppe ist vorzugsweise eine Ethylenketal- oder Neopentylketalgruppe.
Darstellung der Teilfragmente A:
Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel A lassen sich beispielsweise wie in WO 99/07692 oder DE 101 64 592.9 beschrieben herstellen.
Darstellung der Teilfragmente B:
Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel B lassen sich beispielsweise wie in WO 99/07692 beschrieben herstellen.
Darstellung der Teilfragmente C: Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel C lassen sich beispielsweise wie in DE 197 51 200.3, DE 199 07 480.1 , WO 99/07692 und WO 00/01333 beschrieben, herstellen.
Teilfragmente der allgemeinen Formel AB
Figure imgf000011_0001
worin Ria",
Figure imgf000011_0003
R2a'( R2b';
Figure imgf000011_0004
R4a'; R4b'> R5j
Figure imgf000011_0002
R14't v und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG"14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, werden aus den zuvor genannten Fragmenten A und B nach dem in Schema 1 gezeigten Verfahren erhalten.
Schema 1
Figure imgf000011_0005
Schritt aa (A + B = AB):
Die Verbindung B, worin W die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat und eine eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppe in V bzw. eine eventuell vorhandene zusätzliche Hydroxygruppe in V (H/OR^6) geschützt sind, wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel A, gegebenenfalls in Gegenwart von Metallhalogeniden alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt.
Teilfragmente der allgemeinen Formel ABC (AB + C)
Figure imgf000012_0001
ABC
worin Ri a', Rlb', R2a'; R2b'> R3'; R43', R4b')
Figure imgf000012_0002
R6, R7, R13, R14 G und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG^ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten AB und C nach dem in Schema 2 gezeigten Verfahren erhalten.
Schema 2
Figure imgf000012_0003
AB ABC
Schritt ac (AB + C => ABC):
Die Verbindung C, in der R21 die Bedeutung eines Phosphoniumhalogenid- restes PPh3+Hal", vorzugsweise eines PPh3+l" -Restes oder eines Phosphonatrestes oder eines Phosphinoxidrestes hat und eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen gegebenenfalls geschützt sind, wird durch eine geeignete Base wie z.B. n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium- tert.butanolat, Natrium- oder Lithium-hexamethyldisilazid deprotoniert und mit einer Verbindung AB, worin V die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, umgesetzt.
Das so erhaltene Fragment ABC, das die Ringkohlenstoffatome C1 bis C15 des späteren 16-gliedrigen Makrozyklus enthält, wird beispielsweise nach den in WO 99/07692, WO 99/049154 oder WO 00/01333 beschriebenen Verfahren in die gewünschten Zielverbindungen wie sie in gleichnamigen Patentanmeldungen genannt sind, überführt.
Die Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung der Epothilon- Derivate der allgemeinen Formel II
Figure imgf000013_0001
worin A-K eine Gruppe -O-C(=O), -OCH2-, -CH2C(=O)-, -NR29-C(=O)-, -NR29-
SO2- bedeutet, und die Substituenten R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R6, R7,
G, OPG2 und Z die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, bei dem Verbindungen der allgemeinen Formel I, erhalten nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, zu Verbindungen der allgemeinen Formel II cyclisiert werden.
Durch das hier beschriebene Verfahren (A+B => AB + C = ABC) gelingt es, das synthetisch aufwendiger herzustellende Fragment C zuletzt einzuführen. Dadurch reduzieren sich die Mengen an benötigtem Fragment C im Vergleich zur Verknüpfungsreihenfolge C+B = BC + A => ABC, was sowohl ökonomisch als ökologisch für die Herstellung des Fragmentes ABC von Vorteil ist. Beispiel 1
(SS.eRJS.δS.^Z.IδSJ^^.δ.^-Tetramethyl-δ-oxo-e-allyl-Sy.lδ-tris^tert.- butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-ensäure
Beispiel 1a
(4S,4,R,5,S)6'S,10,RS)-4-(2)6-Dimethyl-3-oxo-4-allyl-5-hydroxy-10-(tert.- butyldiphenylsilyloxy)-undecan-2-yl)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan (A) und (4S,4,R,5,S,6,S,10,RS)-4-(2,6-Dimethyl-3-oxo-4-allyl-5-hydroxy-10-(tert.- butyldiphenylsilyloxy)-undecan-2-yl)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan (B) Die Lösung von 13,8 ml Diisopropylamin in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei -30°C untereiner Atmosphäre aus trockenem Argon mit 39,5 ml einer 2,5molaren Lösung von n-Buthyllithium in n-Hexan, rührt 30 Minuten und kühlt auf -70°C. Innerhalb von 20 Minuten tropft man die Lösung von 22,6 g (94 mmol) (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2- dimethyl-1 ,3-dioxan, das man in Analogie zu dem in WO 99/07692, WO 99049154, WO 00/01333 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 350 ml Tetrahydrofuran zu und läßt innerhalb von 2 Stunden auf -30°C erwärmen. Anschließend kühlt man erneut auf -70°C, versetzt mit der Lösung von 12,8 g wasserfreiem Zinkchlorid in 130 ml Tetrahydrofuran und tropft nach 15 Minuten die Lösung von 16,8 g (43,9 mmol) m(2S,6RS)-2-Methyl-6-(tert.-butyl- diphenylsilyloxy)-heptanal, das man in Analogie zu dem in WO 99/07692, WO 99049154, WO 00/01333 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 400 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt noch 2,5 Stunden bei -70°C, gießt in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 19,8 g (31 ,8 mmol, 72%) der Titelverbindung A, 2,28 g (3,7 mmol, 8%) der Titelverbindung B sowie 12,5g (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en- 2-yl)-2,2-dimethyl-1.3-dioxan jeweils als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,80 (3H), 0,96-1 ,06 (16H), 1 ,10-1 ,74 (4H), 1 ,23 (3H), 1 ,30 (3H), 1 ,37 (3H), 1 ,57 (3H), 2,21 (1 H), 2,43 (1 H), 2,88 (1 H), 3,32 (1 H), 3,44 (1 H), 3,86 (2H), 3,97 (1 H), 4,12 (2H), 4,97 (1 H), 5,03 (1 H), 5,70 (1H), 7,31- 7,44 (6H), 7,64-7,70 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) von B: δ= 0,89-1 ,55 (36H), 1 ,66 (1H), 2,30 (1H), 2,40 (1H), 2,66 (1 H), 3,28 (1 H), 3,51 (1 H), 3,78-417 (3H), 4,97 (1 H), 5,03 (1 H), 5,70 (1 H), 7,32-7,46 (6H), 7,64-7,71 (4H) ppm. Beispiel 1 b
(4S,4'R,5,S,6,S)10,RS)-4-(2,6-Dimethyl-3-oxo-4-allyl-5-(2H-tetrahydropyran-2- yloxy)-10-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-undecan-2-yl)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan Die Lösung von 19,7 g (31 ,7 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindung A in 500 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 40 ml 3,4-Dihydro-(2H)-pyran, 1 ,6 g p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt 2 Tage bei 23°C. Man gießt auf eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 22,0 g (31 ,1 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,87-1 ,91 (42H), 2,14-2,41 (1 H), 2,57 (1 H), 3,14-4,28 (8H), 4,40-4,53 (1H), 4,90-5,05 (2H), 5,58-5,89 (1H), 7,31-7,45 (6H), 7,64-7,70 (4H) ppm.
Beispiel 1c (4S,4'R,5,S,6,S,10,RS)-4-(2,6-Dimethyl-3-oxo-4-allyl-5-(2H-tetrahydropyran-2- yloxy)-10-hydroxy-undecan-2-yl)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan
Die Lösung von 22,0 g (31 ,1 mmol) der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung in 400 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 62,3 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 12 Stunden bei 80°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumchloridlösung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 13,6 g (29,0 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= 0,91-1 ,81 (34H), 2,14-2,42 (1 H), 2,58 (1 H), 3,15-3,46 (2H), 3,63-4,29 (6H), 4,38-4,57 (1 H), 4,89-5,06 (2H), 5,57-5,88 (1 H) ppm.
Beispiel 1d (4S,4,R,5'S,6,S)-4-(2,6-Dimethyl-3,10-dioxo-4-allyl-5-(2H-tetrahydropyran-2- yloxy)-undecan-2-yl)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan
Die Lösung von 13,6 g (29,0 mmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 480 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man ca. 1g Molekularsieb (4A), 6,06 g N-Methylmorpholin-N-Oxid, 400 mg Tetrapropylammoiniumperruthenat und rührt 18 Stunden bei 23°C. Man engt ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 11 ,6 g (24,9 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,91-1 ,83 (29H), 2,13 (3H), 2,05-2,63 (4H), 3,15-4,02 (5H), 4,22 (1 H), 4,40+4,51 (1 H), 4,90-5,05 (2H), 5,57-5,δδ (1 H) ppm.
Beispiel 1e (4S,4,R,5,S,6,S,10Ε/Z,13,S)-4-(2,6,10-Trimethyl-3-oxo-4-allyl-5-(2H- tetrahydropyran-2-yloxy)-13-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-13-(tert- butyldimethylsilyloxy)-tridec-10-ene-2-yl)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxane Die Lösung von 6,72 g [(3S)-3-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-3-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-propyl]-triphenylphosphonium iodid, das man in Analogie zu dem in WO 99/07692, WO 99049154, WO 00/01333 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei 0°C mit 9,5 ml einer 1 molaren Lösung von Natriumhexamethyldisilazan in Tetrahydrofuran und anschließend mit der Lösung von 3,0 g (6,43 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in 45 ml Tetrahydrofuran. Man läßt 5 Stunden bei 23°C reagieren, gießt in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 4,25 g (5,52 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ= -0,12 (3H), 0,03 (3H), 0,88 (9H), 0,82-2,65 (37H), 2,83 (3H), 3,14-4,29 (7H), 4,40-4,56 (1 H), 4,73 (1 H), 4,88-5,04 (2H), 5,15 (1 H), 5,58- 5,89 (1 H), 7,32 (1H), 7,72 (1 H), 7,36 (1 H) ppm.
Beispiel 1f
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-4,4,8,12-Tetramethyl-5-oxo-6-allyl-15-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-en-1 ,3,7-triol Die Lösung von 10,3 g (13,4 mmol) der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindung in 270 ml Ethanol versetzt man mit 5,33 g p-Toluolsulfonsäure- Monohydrat und rührt 5 Stunden bei 23°C. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltene Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Beispiel 1g (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-4,4,δ,12-Tetramethyl-6-allyl-1 ,3,7,15-tetrakis-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-en-5-on Die Lösung des nach Beispiel 1f dargestellten Rohproduktes (max. 13,4 mmol) in 340 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man bei 0°C mit 20,8 ml 2,6- Lutidin, 20,2 ml Trifluormethansulfonsäure-(tert.-butyldimethylsilylester) und rührt 4 Stunden bei 0°C bis 23°C. Man wäscht mit einer 1 molaren Salzsäure, anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 12,0 g (12,1 mmol, 91 %) der Titelverbindung als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3): δ= -0,13-0,08 (24H), 0,88 (36H), 0,89-1 ,67 (19H), 1 ,91 (2H), 2,19-2,52 (4H), 2,83 (3H), 3,13 (1 H), 3,49-3,71 (2H), 3,75 (1 H), 3,85 (1 H), 4,74 (1 H), 4,92 (1 H), 4,98 (1 H), 5,15 (1 H), 5,75 (1 H), 7,32 (1 H), 7,73 (1 H), 7,86 (1 H) ppm.
Beispiel 1h
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-4,4,δ,12-Tetramethyl-6-allyl-1-hydroxy-3,7,15-tris- (tert.-butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-en-5-on Die Lösung von 12,0 g (12,1 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 205 ml Dichlormethan und 100 ml Methanol versetzt man bei 0°C mit 2,68 g rac.-Campher-10-Sulfonsäure und rührt 3 Stunden bei 0°C. Man gießt auf eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 9,07 g (10,4 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3): δ= -0,13 (3H), 0,01-0,11 (15H), 0,80-0,95 (30H), 0,99-1 ,68 (13H), 1 ,48+1 ,65 (3H), 1 ,86-2,00 (3H), 2,20-2,52 (4H), 2,83 (3H), 3,12 (1 H), 3,65 (2H), 3,77 (1 H), 4,03 (1 H), 4,74 (1 H), 4,91-5,03 (2H), 5,16 (1 H), 5,75 (1 H), 7,32 (1 H), 7,73 (1 H), 7,86 (1 H) ppm.
Beispiel 1 i (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-4 ,4,8,12-Tetramethyl-5-oxo-6-allyl-3,7,15-tris-(tert- butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-enal
Die Lösung von 1 ,81 ml Oxalylchlorid in 95 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man bei -70°C mit der Lösung von 2,94 ml Dimethylsulfoxid in 10 ml Dichlormethan und nach 10 Minuten mit der Lösung von 9,07 g (10,4 mmol) der nach Beispiel 1h dargestellten Verbindung in 95 ml Dichlormethan. Man rührt 30 Minuten bei -70°C, versetzt mit 9,2 ml Triethylamin und rührt weitere 30 Minuten bei -20°C. Man gießt auf eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 8,83 g (10,1 mmol, 97%) der Titelverbindung als blass gelbes Öl.
Beispiel 1k
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S)-4 ,4,8,12-Tetramethyl-5-oxo-6-allyl-3,7,15-tris-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-ensäure (A) und (3S,6R,7S,8S,12E,15S)-4,4,8,12-Tetramethyl-5-oxo-6-allyl-3,7,15-tris-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-ensäure (B) Die Lösung von 8,83 g (10,1 mmol) der nach Beispiel 1i dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 310 ml tert.-Butanol, 235 ml Tetrahydrofuran und 78 ml Wasser versetzt man bei 0°C mit 4,41 g Natriumdihydrogenphosphat- Monohydrat, 70 ml 2-Methyl-2-buten, 7,5 g Natriumchlorit und rührt 1 Stunde bei 0°C. Man gießt auf eine gesättigte Natriumthiosulfatlösung, extrahiert mit Ethylacetat und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 3,86 g (4,34 mmol, 43%) der Titelverbindung A sowie 3,96 g (4,46 mmol, 44%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3) von A: δ= -0.12 (3H), -0.03 (3H), 0.00 (3H), 0.07 (6H), 0.15 (3H), 0.85-0.90 (27H), 0.96 (3H), 1.03-1.95 (4H), 1.06 (3H), 1.18 (3H), 1.73 (3H), 1.74-1.95 (3H), 2.22-2.60 (7H), 2.33 (3H), 3.20 (1 H), 3.66 (1 H), 4.46 (1 H), 4.79 (1 H), 4.93 (1 H), 4.99 (1 H), 5.29 (1 H), 5.71 (1 H), 7.47 (1 H), 7.75 (1 H), 8.28 (1 H) ppm.
1 H-NMR (CDCI3) von B: δ= -0,10 (3H), 0,01 (6H), 0,06 (3H), 0,12 (3H), 0,16 (3H), 0,89 (30H), 1 ,00-1 ,48 (5H), 1 ,11 (3H), 1 ,21 (3H), 1 ,34 (3H), 1 ,76-2,03 (2H), 2,25-2,64 (6H), 2,84 (3H), 3,24 (1 H), 3,80 (1 H), 4,35 (1 H), 4,67 (1 H), 4,93- 5,04 (2H), 5,12 (1 H), 5,76 (1 H), 7,46 (1 H), 7,75 (1 H), 7,82 (1 H) ppm.
Beispiel 2
(3S,6R,7S,8S,12Z,15S)-4 ,4,8,12-Tetramethyl-5-oxo-6-allyl-3,7,15-tris-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-ensäure
Beispiel 2a
(2S)-2-Methyl-6-oxo-heptanol
Die Lösung von 20 g (87,6 mmol) (2S)-2-Methyl-6-oxo-heptan-1- (tetrahydropyran-2-yloxy), das man in Analogie zu den in DE 197 51 200.3 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 400 ml wasserfreiem Ethanol versetzt man mit 8,33 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 2,5 Stunden bei 23°C. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 10,6 g (73,5 mmol, 83,9%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,93 (3H), 1 ,13 (1 H), 1 ,41 (1 H), 1 ,48-1 ,76 (4H), 2,14 (3H), 2,45 (2H), 3,48 (2H) ppm.
Beispiel 2b
2-Methyl-2-((2S)-2-methyl-1 -hydroxy-pent-5-yl)-1 ,3-dioxolan Die Lösung von 10,6 g (73,5 mmol) der nach Beispiel 2a dargestellten Verbindung in 550 ml wasserfreiem Toluol versetzt man mit 50 ml Ethylenglykol, katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und kocht 3 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider. Nach dem erkalten verdünnt man mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 11 ,6 g (61 ,6 mmol, 83,8%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,92 (3H), 1 ,12 (1 H), 1 ,31 (3H), 1 ,32-1 ,69 (5H), 3,42 (2H), 3,50 (2H), 3,93 (4H) ppm. Beispiel 2c
2-Methyl-2-((2S)-2-methyl-1 -oxo-pent-5-yl)-1 ,3-dioxolan
Die Lösung von 3,63 ml Oxalylchlorid in 200 ml Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit der Lösung von 5,92 ml Dimethylsulfoxid in 20 ml Dichlormethan und tropft nach 10 Minuten die Lösung von 5,0 g (26,6 mmol) der nach Beispiel 2b dargestellten Verbindung in 200 ml Dichlormethan zu. Nach 45 Minuten versetzt man mit 18,3 ml Triethylamin und läßt innerhalb einer Stunde auf 0°C erwärmen. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand nimmt man in wenig Diethylether auf, filtriert über Celite und engt ein. Isoliert werden 5,1 g (max. 26,2 mmol) der Titelverbindung als blass gelbes Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt. H-NMR (CDCI3) einer gereinigten analytischen Probe: δ= 1 ,09 (3H), 1 ,30 (3H), 1 ,32-1 ,77 (6H), 2,34 (1 H), 3,92 (4H), 9,61 (1 H) ppm.
Beispiel 2d
(4S,4,R,5,S>6'S,10'RS)-4-[2,6-Dimethyl-3-oxo-4-allyl-5-hydroxy-9-(2-methyl-1 ,3- dioxolan-2-yl)-nonan-2-yl]-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan (A) und (4S,4,S,5'R,6,S,10'RS)-4-[2,6-Dimethyl-3-oxo-4-allyl-5-hydroxy-9-(2-methyl-1 ,3- dioxolan-2-yl)-nonan-2-yl]-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan (B)
Die Lösung von 9,71 ml Diisopropylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei -30°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 27,7 ml einer 2,5molaren Lösung von n-Buthyllithium in n-Hexan, rührt 30 Minuten und kühlt auf -70°C. Innerhalb von 20 Minuten tropft man die Lösung von 15,96 g (66,4 mmol) (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2- dimethyl-1 ,3-dioxan, das man in Analogie zu dem in WO 99/07692, WO 99049154, WO 00/01333 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 200 ml Tetrahydrofuran zu und läßt innerhalb von 2 Stunden auf -30°C erwärmen. Anschließend kühlt man erneut auf -70°C, versetzt mit der Lösung von 9,04 g wasserfreiem Zinkchlorid in 92 ml Tetrahydrofuran und tropft nach 15 Minuten die Lösung von 5,1 g (max 26,2 mmol) der nach Beispiel 2c dargestellten Verbindung in 240 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt noch 2 Stunden bei -70°C, gießt in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 3,22 g (19,3 mmol, 73,5%) der Titelverbindung A, 0,706 g (1 ,65 mmol, 6,3%) der Titelverbindung B sowie 10,2 g (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan jeweils als farbloses Öl. H-NMR (CDCI3) von A: δ= 0,37 (3H), 0,96 (3H), 1 ,10 (1 H), 1 ,23 (3H), 1 ,31 (6H), 1 ,37 (3H), 1 ,22-1 ,40 (2H), 1 ,43-1 ,84 (6H), 2,23 (1H), 2,43 (1H), 2,94 (1H), 3,34 (1 H), 3,48 (1 H), 3,81-4,01 (6H), 4,13 (1 H), 4,97 (1 H), 5,03 (1 H), 5,71 (1 H) ppm. 1 H-NMR (CDCI3) von B: δ= 0,88 (1 H), 0,97 (3H), 1 ,07 (3H), 1 ,16 (3H), 1 ,31 (6H), 1 ,40 (3H), 1 ,08-1 ,75 (8H), 2,32 (1 H), 2,42 (1 H), 2,69 (1 H), 3,31 (1 H), 3,56 (1 H), 3,81-4,00 (6H), 4,08 (1 H), 4,98 (1 H), 5,04 (1 H), 5,72 (1 H) ppm.
Beispiel 2e (3S,6R,7S,8S)-4,4,8-trimethyl-5-oxo-tridecan-1 ,3,7-triol Die Lösung von 6,78 g (15,9 mmol) der nach Beispiel 2d hergestellten Verbindung A in einem Gemisch aus 200 ml Ethanol und 50 ml Wassern versetzt man mit 6,7 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 4 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um. Isoliert werden 5,8 g (max. 15,9 mmol) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,91 (3H), 1 ,06 (3H), 1 ,14 (1 H), 1 ,21 (3H), 1 ,48 (1 H), 1 ,57- 1 ,74 (4H), 2,13 (3H), 2,26 (1 H), 2,39-2,56 (4H), 2,92 (1H), 3,28 (1H), 3,32 (1H), 3,41 (1 H), 3,72 (1 H), 3,81-3,94 (2H), 4,04 (1 H), 4,99 (1 H), 5,05 (1 H), 5,70 (1 H) ppm.
Beispiel 2f (3S,6R,7S,8S)-4,4,8-Trimethyl-1 ,3,7-tris-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-tridecan-5- on
Die Lösung von 5,8 g (max. 15,9 mmol) der nach Beispiel 2e dargestellten Verbindung in 240 ml Dichlormethan versetzt man bei -70°C unter einer tmosphäre ais trockenem Argon mit 22 ml 2,6-Lutidin, 21 ,7 ml Trifluormethansulfonsäure-tert.butyldimethylsilylester und läßt innerhalb von 15 Stunden auf 23°C erwärmen. Man gießt auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit 1N Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n- Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 4,77 g (6,96 mmol, 43,8%) der Titelverbindung sowie 4,37 g eines Isomerengemisches der Silylenolether der Titelverbindung, die durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran in die Titelverbindung überführt werden können. 1 H-NMR (CDCI3): δ= 0,01-0,10 (18H), 0,89 (27H), 0,95 (3H), 1 ,05 (3H), 1 ,09 (1 H), 1 ,20 (3H), 1 ,33-1 ,76 (6H), 2,14 (3H), 2,26 (1 H), 2,35-2,50 (3H), 3,13 (1 H), 3,55 (1 H), 3,65 (1 H), 3,76 (1 H), 3,86 (1 H), 4,94 (1 H), 4,99 (1 H), 5,75 (1 H) ppm.
Beispiel 2g
(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-4,4,8,12-Tetramethyl-6-allyl-1 ,3,7,15-tetrakis-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-15-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-pentadec-12-en-5-on
Die Lösung von 7,2 g [(3S)-3-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-3-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-propyl]-triphenylphosphonium iodid, das man in Analogie zu dem in WO 99/07692, WO 99049154, WO 00/01333 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei 0°C mit 10,2 ml einer 1 molaren Lösung von Natriumhexamethyldisilazan in Tetrahydrofuran und anschließend mit der Lösung von 4,73 g (6,90 mmol) der nach Beispiel 2f dargestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran. Man läßt 5 Stunden bei 23°C reagieren, gießt in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 6,18 g (6,25 mmol, 90,6%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1 H-NMR (CDCI3): δ= -0,13-0,08 (24H), 0,88 (36H), 0,89-1 ,67 (19H), 1 ,91 (2H), 2,19-2,52 (4H), 2,83 (3H), 3,13 (1 H), 3,49-3,71 (2H), 3,75 (1 H), 3,85 (1 H), 4,74 (1 H), 4,92 (1 H), 4,98 (1 H), 5,15 (1 H), 5,75 (1 H), 7,32 (1 H), 7,73 (1 H), 7,86 (1 H) ppm. In Analogie zu Beispiel 1 wurden folgende AB-Fragmente hergestellt: Beispiel 3:
Figure imgf000023_0001
Summe C-13H24O3 C24H32θ2Si C37H58°5Si Mol: 228,32 380,62 610,94
Figure imgf000023_0002
Summe: c42H66°6Si C26H48°6 C26H46°6 Mol: 695,06 456,65 454,64
Figure imgf000023_0003
Summe: C18H34°5 Mol: 330,46
Beispiel 4:
°x° ° TBDPSO
Figure imgf000024_0001
Summe: C24H34°2S C36H56θδSi C40H62O6Si i Mol: 382,62 596,92 667,02
Figure imgf000024_0002
Summe: C25H46°6 C25 44°6 Mol: 442,64 440,62
Beispiel 5:
Figure imgf000024_0003
Summe: C24H34θ2Si C-i8H26°3 c42H60°5Si
Mol: 382,62 290,42 659,00
Figure imgf000024_0004
Summe: c47H68°6Si C31H50O6 C31H48O6 Mol: 757,14 518,74 516,72 Beispiel 6:
Figure imgf000025_0001
Summe: CιsH32θ3Si C24H34θ2Si C42H66O5S-2 Mol: 324,53 382,62 707,15
Figure imgf000025_0002
Summe C47H74θ6Si2 C28H48°6 C28 46°6 Mol: 791 ,26 489,68 478,66
Beispiel 7:
Figure imgf000025_0003
Summe: C12H22O3 C24H32θ2Si Mol: 214,30 380,60
Figure imgf000025_0004
Summe: C3ßH54θ5Si C4<| H62θ6Si C25H44C-6 C25H42O6 Mol: 594,91 679,03 440,62 438,61 Die Methylketone der so hergestellten AB-Bausteine lassen sich dann mit den Wittig- Salzen der unterschiedlichsten C-Bausteine kombinieren und in die besonders bevorzugten Wirkstoffe überführen:
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9, 13-pentamethyl-16-[1 -methyl-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1 - methyl-vinyl]-5,5,7.9, 13-pentamethyl-oxacydohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -methyl-vinyl]-4,8- dihydroxy-5,5,7,9, 13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1- methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1 - methyl-vinyl]-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]- 7, 11 -dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-[1 -methyl-2- (2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1- methyl-vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -methyl-vinyl]-4,8- dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3-[1 - methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S(E),7S,10R, 11 S,12S,16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1 - methyl-vinyl]-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion (1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -methyl-vinyl]- 7,11-dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9, 13-pentamethyl-16-[1 -fluor-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1 -fluor- vinyl]-5,5,7,9, 13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8- dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-fluor-2- (2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1- fluor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -f luor-vinyl]-7, 11 - dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9, 13-pentamethyl-16-[1 -chlor-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1 -chlor- vinyl]-5,5,7,9, 13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-4,8- dihydroxy-5,5,7,9, 13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor- 2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1- chlor-vinyl]-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -chlor-vinyl]-7, 11 - dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-[1 -fluor-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1 -fluor- vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-4,8- dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyI-3-[1 - fluor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1 - f luor-vinyl]-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1 -fluor-vinyl]-7, 11 - dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2- methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1 -chlor- vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-16-[2-(2-AminomethyI-thiazol-4-yl)-1 -chlor-vinyl]-4,8- dihydroxy-7-ethyI-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1- chlor-2-(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-1 - chlor-vinyl]-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicycIo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-1-chlor-vinyl]-7,11- dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9, 13-pentamethyl-16-[1 -methyl-2-(2- pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1- methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyI-5,5,9, 13-tetramethyl-16-[1 -methyl-2- (2-pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3-[1 - methyl-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9, 13-pentamethyl-16-[1 -f luor-2-(2- pyridyl)-vinyl]-oxacy ohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-3-[1 -fluor-2-
(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9, 13-pentamethyl-16-[1 -chlor-2-(2- pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-chlor- 2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-[1 -fluor-2-(2- pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1- fluor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[1-chlor-2-(2- pyridyl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3-[1 - chlor-2-(2-pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-methyl-2-(2- methyl-oxazol-4-yI)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1 - methyl-vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -methyl-vinyl]-4,8- dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-3-[1 - methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1- methyl-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethy!-oxazol-4-yl)-1-methyi-vinyl]-7,11- dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-[1 -methyl-2- (2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1- methyl-vinyl]-7-ethyI-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacycIohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-methyl-vinyl]-4,8- dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-3-[1 - methyl-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1- methyl-vinyl]-10-ethyI-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion (1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-y!)-1 -methyl-vinyl]-7, 11 - dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9, 13-pentamethyl-16-[1 -fluor-2-(2- methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1 -fluor- vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -fluor-vinyl]-4,8- dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-3-[1 -fluor-2-
(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1- f luor-vinyl]-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -fluor-vinyl]-7, 11 - dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[1-chlor-2-(2- methyI-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1 -chlor- vinyl]-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -chlor-vinyl]-4,8- dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-3-[1 -chlor- 2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1 - chlor-vinyl]-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -chlor-vinyl]-7, 11 - dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyI-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-[1 -fluor-2-(2- methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yI)-1 -fluor- vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -fluor-vinyl]-4,8- dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12>16-tetramethyl-3-[1- fluor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1- fluor-vinyl]-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1-fluor-vinyl]-7,11- dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-[1 -chior-2-(2- methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-oxacyc!ohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-oxazol-4-yl)-1 -chlor- vinyl]-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(Z))-16-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -chlor-vinyl]-4,8- dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-[1- chlor-2-(2-methyl-oxazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyI-oxazol-4-yl)-1- chlor-vinyl]-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(1 S,3S(Z),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-oxazol-4-yl)-1 -chlor-vinyl]-7, 11 - dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9, 13-pentamethyl-16-[2-(2-methyl- thiazol-4-yl)-vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]- 5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,8-dihydroxy-
5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-3-[2-(2- methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)- vinyl]-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(E),7S, 10R, 1 S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7,11 - dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-[2-(2-methyl- thiazol-4-yl)-vinyI]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7- ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-16-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,8-dihydroxy-7- ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3-[2-
(2-methyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-[2-(2-hydroxymethyl-thiazol-4-yI)- vinyl]-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S(E),7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-[2-(2-Aminomethyl-thiazol-4-yl)-vinyl]-7, 11 - dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9- dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[2-(2-pyridyl)- vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[2-(2- pyridyl)-vinyl]-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-[2-(2-pyridyl)- vinyl]-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S(E),7S, 10R, 1 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethy!-3-[2-
(2-pyridy I )-vi nyl]-4 , 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)- 5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy- 5,5,7,9, 13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 1 -Dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-3-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-
8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-ethyl- 5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-ethyl-
5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)- 10-ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7, 11 -dihydroxy-10- ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7- propyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-propyl- 5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-propyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-3-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)- 10-propyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7, 11 -dihydroxy-10- propyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-butyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-butyl- 5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-butyl- 5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-butyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)- 10-butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10- butyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-allyl- 5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-allyl-
5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-allyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-3-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)- 10-allyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7, 11 -dihydroxy-10- allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-prop- 2-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-prop-2- inyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3- (2-methyl-benzothiazol-5-yl)-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)- 10-prop-2-inyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10- prop-2-inyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-but-3- enyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3- enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-
10-but-3-eny 1-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10- but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzothiazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)-7-but-3- inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3- inyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3-(2- methyl-benzothiazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzothiazol-5-yl)- 10-but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzothiazol-5-yl)-7, 11 -dihydroxy-10- but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9, 13-pentamethyl-16-(2-methyl- benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-
5,5,7,9,13-pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9, 13- pentamethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-8,8, 10,12,16-pentamethyl-3-(2-methyl- benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7, 11 -dihydroxy- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-ethyl- 5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethy!-benzoxazol-5-yI)-4,8-dihydroxy-7-ethyl- 5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-ethyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-3-(2- methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10- ethyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10- ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-7-propyl-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-propyl- 5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-propyl- 5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-propyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3-(2- methyl-benzoxazol-5-yl)-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10- propyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7, 11 -dihydroxy-10- propyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-butyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-butyl- 5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-butyl- 5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S.3S.7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-butyl-8,8, 12,16-tetraιmethyl-3-(2- methyI-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S,10R,11 S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10- butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7, 11 -dihydroxy-10- butyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-allyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-allyl- 5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-AminomethyI-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-allyl- 5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-allyl-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2- methyI-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10- allyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10- allyl-8,8, 12,16-tetramethyl-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-prop-2-inyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-prop-2- inyI-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-prop-2- inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacycIohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-prop-2-inyl-8,8, 12, 16-tetramethyl-3-
(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10- prop-2-inyl-8,8, 12,16-tetramethyI-4, 17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7,11-dihydroxy-10- prop-2-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-enyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-but-3- enyl-5,5,9, 13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3- enyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-but-3-enyl-8,8, 12,16-tetramethyI-3-(2- methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10- but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7, 11 -dihydroxy-10- but-3-enyl-8,8,12,16-tetramethyI-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (4S,7R,8S,9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-7-but-3-inyl-5,5,9, 13-tetramethyl-16-(2-methyl- benzoxazol-5-yl)-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-7-but-3- inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-4,8-dihydroxy-7-but-3- inyl-5,5,9,13-tetramethyl-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-10-but-3-inyl-8,8, 12,16-tetramethyl-3-(2- methyl-benzoxazol-5-yl)-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion
(1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-7, 11 -Dihydroxy-3-(2-hydroxymethyl-benzoxazol-5-yl)-10- but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion (1 S,3S,7S, 10R, 11 S, 12S, 16R)-3-(2-Aminomethyl-benzoxazol-5-yl)-7, 11 -dihydroxy-10- but-3-inyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxa-bicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dion

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von C-j-C-is-Epothilon-Fragmenten der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000038_0001
worin
R1 a, R1 D gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C<|-C-κ)-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5,
R2a, R^b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-j-Ci o-Alkyl, C2-Cι o-Alkenyl, C2-C<|o-Alkinyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5, R3 Wasserstoff, C<| -Ci Q-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, R4a, R^b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C- -C-jo-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5, R5 Wasserstoff, Ci -Ci o-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
Rß, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder gemeinsam ein Sauerstoffatom,
G eine Gruppe X=CRδ-, ein bi- oder tricyclischer Arylrest,
R8 Wasserstoff, Halogen, C-|-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können, X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C-κ)-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR^ 0R11 , wobei R23 für einen Cι-C20-Alkylrest, Rß für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX, R10. Rl 1 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen Cι-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R^ zusammen mit dem Methylenkohlen- stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen, R13 CH20R13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 Wasserstoff, ORl4a, Hai, OSθ2R14b, R 3a, R14a Wasserstoff, Sθ2-Alkyl, Sθ2-Aryl, Sθ2~Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CR^aRl5b_GrUppe; Rl3b Rl4b Wasserstoff, Cι-C20-Alkyl, Aryl, C<|-C20-Aralkyl, Rl5a> Rl5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C^-C-i o-Alkyl, Aryl, C7-C2fj-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, o 2 bis 4, q 3 bis 6,
R20 OPG3, NHR29, N3,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR12, wobei R^2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ ist, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie freie Hydroxylgruppen in R^3 und R^4 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in Z und R^3 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in R^3 und R^4 in deren Salze mit Basen überführt sein können,
dadurch gekennzeichnet, daß
ein C1-C6-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel A
Figure imgf000040_0001
worin
Rla', Rlb', R2a'; R2b') R13' un R14' dje bereits für Rl , Rlb R2a, R2b , R13 und R^4 genannten Bedeutungen haben einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische sowie freie Hydroxylgruppen in R^3 und R^4 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R^3 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können,
mit einem C7-C12-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
Figure imgf000040_0002
B
worin
R3a', R a', R b' und R5' die bereits für R3a, R4 und R5 genannten
Bedeutungen haben, und
V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR^, eine C2-C<|o-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR16,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR^9, eine C2-Cιo-Alkylen-α,ω- dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/0R18;
R16J R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PC, R^ I Θ unabhängig voneinander C-|-C20-Alkyl, bedeuten,
zu einem Teilfragment der allgemeinen Formel AB
Figure imgf000041_0001
AB
worin
Rla', Rl ', R23',
Figure imgf000041_0002
R3', R43', R4b'j R5; R13'; R14', und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und
PG^4 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt, umgesetzt, und
dieses Teilfragment der allgemeinen Formel AB mit einem C13-C15-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel C
Figure imgf000041_0003
worin
G1 die bereits in der allgemeinen Formel I für G genannte Bedeutung hat und R?1 ein Wasserstoffatom,
R20' Halogen, N3, NHR29 eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe O-PG3, eine geschützte Aminogruppe NR29PG3, eine C-j-Cio-Alkylsulfonyloxygruppe, die gegebenenfalls perfluoriert sein kann, eine gegebenenfalls durch C-j-C^Alkyl, Nitro, Chlor oder Brom substituierte Benzoyloxy-Gruppe, eine NR29S02CH3-Gruppe, eine NR 9C(=O)CH3-Gruppe, eine CH2-C(=O)-CH3-Gruppe, R2^ eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3+Hal" (Ph = Phenyl; Hai = F, CI, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C-j-Ci o-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl), R29 Wasserstoff, C-j-Cβ-Alkyl, bedeuten,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ABC ( = Verbindung der allgemeinen Formel I)
Figure imgf000042_0001
ABC
worin
Ria', Rlb'; R23', R2b'( R3'; R43', R4b'j
Figure imgf000042_0002
R6, R7, R13, R14, Q und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und
PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt,
umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin
Rla Rl b gleich sind und C-j-Cg-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)nr
Gruppe mit m = 2, 3 oder 4,
R2a, R D verschieden sind und Wasserstoff, C-i-Cg-Alkyl, C2-C<|o-Alkenyl, C2-C-|o-Al inyl oder C7-C20-Aralkyl, R5 Wasserstoff, Ci-Cρ-Alkyl,
R8 Wasserstoff, Halogen, Ci-Cß-Alkyl, l5aj Rl5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-C6-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, q 3 bis 6, bedeuten, hergestellt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
worin
Ria, Rlb gleich sind und C<|-C3-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m- Gruppe mit m = 2, 3 oder 4,
R2a Wasserstoff,
R2b C<|-C5-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl,
R5 Wasserstoff, C<|-C3-Alkyl,
Rß, R? gemeinsam eine zusätzliche Bindung, G eine Gruppe X=CR8-, ein bicyclischer Arylrest,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, C-|-C3-Alkyl,
X Sauerstoff oder eine Gruppe CR1 °R11 ,
R1° Wasserstoff,
R11 Aryl, R13 CH2ORl3a, CO2Rl3b,
R14 ORl a,
Rl3a7 Rl4a gemeinsam eine CR 5aRl5b -Gruppe,
R13b Wasserstoff, C-i-Cβ-Alkyl,
R 5a, Rl5b gleich sind und Cι-C3-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q- Gruppe, oder
Rl5a, Rl5b verschieden sind und Wasserstoff, Aryl, q 4 oder 5,
Z Sauerstoff bedeuten,
hergestellt wird.
4. Verfahren zur Herstellung der Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel II
Figure imgf000044_0001
worin die Substituenten R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, G, OPG2 und Z die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und A-K eine Gruppe -O-C(=O), -OCH2-, -CH2C(=O)-, -NR29-C(=O)-, -NR29-SO2- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 3 erhaltenes Epothilon-Vorprodukt der allgemeinen Formel I cyclisiert wird.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel AB
Figure imgf000044_0002
AB
worin Rla',
Figure imgf000044_0003
V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt.
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