WO2005007151A1 - 皮膚色素沈着の治療剤 - Google Patents

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WO2005007151A1
WO2005007151A1 PCT/JP2004/010558 JP2004010558W WO2005007151A1 WO 2005007151 A1 WO2005007151 A1 WO 2005007151A1 JP 2004010558 W JP2004010558 W JP 2004010558W WO 2005007151 A1 WO2005007151 A1 WO 2005007151A1
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phenyl
trifluoromethyl
substituent
formula
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PCT/JP2004/010558
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Akiko Itai
Susumu Muto
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Institute of Medicinal Molecular Design Inc IMMD
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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a medicament effective for preventing and / or treating pigmentation and skin cancer caused by ultraviolet irradiation on skin.
  • Irradiation of the skin with UV radiation causes skin-like damage and induces subcutaneous pigmentation, turning the skin black. This phenomenon is well known as sunburn, but the mechanism of subcutaneous pigmentation has only recently become clear.
  • the stimulation stimulates the secretion of cytokins such as TNF (tumor death factor), IL-1 (interleukin-1), and FGF (basic fibroblast growth factor).
  • TNF tumor death factor
  • IL-1 interleukin-1
  • FGF basic fibroblast growth factor
  • UV irradiation in order to prevent pigmentation on the skin due to ultraviolet irradiation, it is conceivable to suppress ultraviolet rays that strike the skin, suppress the growth of melanocytes, or inhibit the synthesis of melanin pigment.
  • Ultraviolet ray inhibitors have been put into practical use as an application to the skin, but their duration is short and the effect of inhibiting ultraviolet rays is not yet sufficient.
  • Inhibitors of melanin synthesis have also been put to practical use as coatings, but their effects are not only satisfactory, but kojic acid, which is a typical example of these components, has carcinogenic properties. It came to be known. At present, there is no sufficiently effective means to prevent skin pigmentation caused by UV irradiation.
  • UV irradiation on the skin causes skin cancer.
  • the mechanism of carcinogenesis at that time also involves changes in cell traits caused by UV irradiation and cell carcinogenesis. Proliferation is of interest (see “Cancer Research”, (USA), 2002, Vol. 62, No. 22, p. 6724-6730).
  • the DNA of the cells of the tissue may be damaged, so that abnormally growing cells appear in the growing cells, causing skin cancer such as melanoma.
  • WO99 / 65499 pamphlet In WO99 / 65499 pamphlet, WO02 / 49632 pamphlet, and WO02 / 076918 pamphlet, WO02,051 397 pamphlet as NF- ⁇ B inhibitor It is disclosed as a cytokine production inhibitor.
  • N-aryl salicylamide derivatives and N-heteroaryl salicyl amide derivatives are disclosed as a cytokine production inhibitor.
  • An object of the present invention is to provide a medicine which suppresses pigmentation on the skin upon irradiation with ultraviolet rays and also suppresses the occurrence of skin cancer.
  • the present inventors have intensively studied the inhibitory effect of a salicylamide derivative, which is generally considered to have low toxicity and is known to have an inhibitory effect on cytokine release, on the proliferation of melanocytes under ultraviolet stimulation.
  • N-substituted salicylamide derivatives especially N-arylsalicylamido derivatives, especially N_ fursalicylamide derivatives in which the 2,5- or 3,5-positions of the aniline moiety are substituted, and the 4,5-positions of the thiazole ring
  • N- (thiazol-2-yl) salicylamide derivatives have extremely excellent activity in inhibiting the transformation and growth of melanocytes under ultraviolet light stimulation, and exhibit pigmentation on skin or It has been found that prevention and Z or treatment of skin cancer development can be achieved.
  • hydroxyaryl derivatives which are analogs thereof, were also studied. Completed the present invention
  • X represents a linking group having 2 to 5 main chain atoms (the linking group may have a substituent);
  • A represents a hydrogen atom or an acetyl group
  • E represents an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent
  • Ring Z is a group represented by the formula —OA—A (where A has the same meaning as defined above) and the formula X—E (where X and E have the same meanings as defined above). May further have a substituent, or a compound represented by the formula: O-A (where A is as defined above) and a compound represented by the formula X-E (wherein X and E are as defined above) Represents a heteroarene which may further have a substituent in addition to the group represented by) and a pharmacologically acceptable salt thereof, and hydration thereof.
  • the present invention provides a medicament for preventing and / or treating pigmentation on skin and the development of Z or skin cancer, which comprises, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of a substance and a solvate thereof.
  • Suitable medicaments provided by the present description include:
  • (2) is a group selected from the following linking group (the group may have a substituent);
  • A is a hydrogen atom or an acetyl group
  • E is C s C i which may have a substituent.
  • A is a hydrogen atom or an acetyl group
  • E is C e C i which may have a substituent.
  • Ring Z is a group represented by the formula O—A (where A is as defined above) and the formula —X—E (wherein X and E are as defined above) C 6 to C 1 which may further have a substituent. Or a group represented by the formula O-A (where A is as defined above) and the formula -X-E (where X and E are as defined above ⁇ ) And 5- to 13-membered heptane lanes which may further have a substituent, pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and their hydrates thereof.
  • the above-mentioned medicine which comprises, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of solvates;
  • A is a hydrogen atom or an acetyl group
  • -E is a phenyl group which may have a substituent, or a thiazol-2-yl group which may have a substituent
  • Ring Z is a group represented by the formulas O—A (where A is as defined above) and the formulas X—E (wherein X and E are as defined above)
  • a benzene ring which may further have a substituent, or a compound of the formula O-A (where A is as defined above) and a formula -X-E (where X and E are as defined above)
  • a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a naphthalene ring which may further have a substituent in addition to the group represented by
  • the above-mentioned medicine which comprises, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of solvates;
  • A is a hydrogen atom
  • E is a 2,5-disubstituted phenyl group, a 3,5-disubstituted phenyl group, or a 4,5-disubstituted thiazole-2-yl group;
  • Ring Z is a group represented by the formulas O—A (where A has the same meaning as defined above) and the formulas X—E (wherein X and E have the same meanings as defined above); Furthermore, a compound selected from the group consisting of a compound having a benzene ring having 1 to 3 substituents, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof is effectively used.
  • E is a 2,5-disubstituted phenyl group (wherein at least one of the substituents is a trifluoromethyl group), a 3,5-disubstituted phenyl group (at least one of the substituents is a trifluoromethyl group) Or a 4,5-disubstituted thiazole-2- ⁇ fR group;
  • Ring Z force S a group represented by the formula O-A (where A is as defined above) and a formula X-E (where X and E are as defined above)
  • the above medicine which contains, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of solvates;
  • A is a hydrogen atom
  • E is a group selected from the following “substituent group ⁇ -3 e”, “substituent group ⁇ -5 e” and “substituent group ⁇ -8 e”,
  • R z represents a group selected from the following “substituent group ⁇ -2z”), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate and a hydrate thereof.
  • the above drug which comprises, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of a solvate of
  • A is a hydrogen atom
  • E is a group selected from the above “substituent group ⁇ -3 e”, “substituent group ⁇ -5 e” and “substituent group ⁇ -8 e”,
  • Rz represents a halogen atom
  • a pharmacologically acceptable salt thereof and a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof.
  • (9) A is a hydrogen atom
  • E is a 2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group, a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group, or a 4-[(1,1-dimethyl) ethyl] 1-5 — [(2, -2 —Dimethyl) propionyl] thiazol-2-yl group,
  • Rz represents a halogen atom
  • a pharmacologically acceptable salt thereof and a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof.
  • (10) A is a hydrogen atom
  • E is a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenol group
  • R z represents a halogen atom
  • a pharmacologically acceptable salt thereof and a hydrate and a solvate thereof.
  • A is a hydrogen atom
  • E is Cs Ci which may have a substituent.
  • R z represents a halogen atom, and pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof.
  • the above-mentioned medicament comprising a substance as an active ingredient
  • (12) A is a hydrogen atom
  • E is a 2,5-disubstituted phenyl group, a 3,5-disubstituted phenyl group, or a 4,5-disubstituted thiazol-2-yl group;
  • Rz represents a halogen atom
  • a pharmacologically acceptable salt thereof and a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof as an active ingredient.
  • E is a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenol group
  • Ring Z force S a group represented by the formula O-A (where A is as defined above) and a formula X-E (where X and E are as defined above) Ce Ci which may further have a substituent.
  • a group represented by the formulas O—A (where A is as defined above) and the formulas X—E (where X and E are as defined above) A group consisting of 5- to 13-membered heteroallene, which may further have a substituent, and pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof
  • the above medicine comprising as an active ingredient a substance selected from
  • the compounds represented by the general formula (I) are compound numbers 18 to 223, and 32, which are described in “International Publication No. WO 03/0136647”.
  • the present invention provides the use of each of the above-mentioned substances for the manufacture of the above-mentioned medicines (1) to (15).
  • a method for preventing and / or treating pigmentation on skin and the occurrence of skin cancer or skin cancer in a mammal including a human comprising the steps of: Provided to a mammal comprising the step of:
  • an inhibitor of melanocyte transformation and Z or proliferation caused by ultraviolet irradiation containing the above substance.
  • the medicament of the present invention can be used for prevention and / or treatment of pigmentation in a proliferative disease.
  • a cosmetic containing the above-mentioned substance as a whitening component is provided.
  • the compound of the present invention has an activity of suppressing cell proliferative cytokine secretion, it is also useful for prevention and / or treatment of cell cell proliferative skin diseases such as keloid and psoriasis.
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION it is useful to refer to the disclosures of WO 02Z49632 pamphlet, WO 03Z103654 pamphlet, and WO 03/10364 7 pamphlet .
  • the disclosures of WO 02/49632 pamphlet, WO 03/103654 pamphlet, and WO 03/103647 pamphlet all of which are incorporated herein by reference. .
  • the “linking group having 2 to 5 main chain atoms” in the definition of X means a connecting group in which 2 to 5 main chain atoms are connected between rings Z and E.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so as to minimize the number of atoms existing between the rings Z and E regardless of the presence or absence of a hetero atom.
  • 1,2-cyclopentylene has two atoms
  • 1,3-cyclopentylene has three atoms
  • 1,4-phenylene has four atoms
  • 2,6-pyridinediyl has four atoms.
  • linking group having 2 to 5 atoms in the main chain refers to a force formed by one group selected from the following divalent group group ⁇ -1 or from the following divalent group group ⁇ -2 1 to 4 selected groups are formed by combining 2 to 4 groups.
  • linking group having 2 to 5 atoms in the main chain and having O SMM is preferably a group selected from the following linking group ⁇ . ⁇ -
  • the substituent of "the linking group may have a substituent” in the definition of “the linking group having 2 to 5 atoms of the main chain”, the above-mentioned “optionally having a substituent”
  • the same group as the "substituent” in the definition of “” can be mentioned, preferably an alkyl group of CCe, and more preferably a methyl group.
  • the substituent may be taken together with the substituent on ring Z or E to form a cyclic group which may have a substituent, together with the atom to which they are bonded.
  • a compound represented by the general formula (I) is represented by the following formula:
  • A can be a hydrogen atom or an acetyl group, and is preferably a hydrogen atom.
  • ring Z a group represented by “formula O—A (where A is as defined above) and formula X—E (where X and E are as defined above)
  • ⁇ arene '' of the ⁇ arene which may further have a substituent '' include a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon, for example, a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, Examples include a phenanthrene ring and an acenaphthylene ring.
  • C 6 -C 10 arene such as a benzene ring or a naphthalene ring, more preferably a benzene ring and a naphthalene ring, and most preferably a benzene ring.
  • A has the same meaning as defined above
  • a group represented by the formula X—E wherein X and E have the same meanings as defined above
  • one to three further substituents More preferably, a benzene ring having the formula: O-A (wherein A is as defined above) and X-E (where X and E are as defined above)
  • the substituent is preferably a group selected from the following “substituent group ⁇ -1z”, and more preferably a halogen atom and a tert-butyl group [(1,1-dimethyl) And most preferably a halogen atom.
  • R z is preferably a group selected from the following “substituent group ⁇ - 2”, more preferably a halogen atom and a tert-butyl group, most preferably a halogen atom It is.
  • ring Z a group represented by “formula O—A (where A is as defined above) and formula —X—E (where X and E are as defined above)
  • Monocyclic or condensed polycyclic aromatic heterocycles containing at least one of 1 to 3 atoms include, for example, furan ring, thiophene ring, pyrrole ring, oxazole ring, isoxoxazole ring, thiazole ring, isotiazole ring, Imidazole ring, pyrazole ring, 1,2,3-oxadiazole ring, 1,2,3-thiadiazole ring, 1,2,3-triazole ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrimi
  • it is a 5- to 13-membered monocyclic or condensed polycyclic aromatic heterocycle, and more preferably, a thiophene ring, a pyridine ring, an indole ring, a quinoxaline ring, and a thiolazole ring. '
  • a compound represented by “formula O—A (where A is as defined above) and formula X—E (where X and E are as defined above) is preferably a halogen atom.
  • aryl group of the “aryl group optionally having substituent (s)” in the definition of E examples include the same groups as the “aryl group” in the definition of the above “hydrocarbon group”. It is a C 6 -C 10 aryl group such as a phenyl group, a 1-naphthyl group and a 2-naphthyl group, and most preferably a phenyl group.
  • the position of the substituent on the aryl group is not particularly limited, and when two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • An aryl group which may have a substituent in the definition of E above S When it is a phenyl group which may be substituted, it is preferably a ⁇ mono-substituted phenyl group '', a ⁇ di-substituted phenyl group '', and a ⁇ phenyl group having three or more substituents ''. More preferably, it is a “disubstituted phenyl group”.
  • aryl group optionally having substituent (s) in the definition of E above is “disubstituted phenyl group”
  • suitable groups include the following “substituent group ⁇ _1e” And the groups shown below.
  • aryl group optionally having substituent (s) in the definition of E is “disubstituted phenyl group”, more preferably “2,5-disubstituted phenyl group” and ⁇ "3-, 5-disubstituted phenyl group”.
  • Group " is a" 2,5-disubstituted phenyl group ", more preferably a" 2,5-disubstituted phenyl group ( ⁇ And at least one of the substituents is a trifluoromethyl group) ”, and is more preferably a group selected from the following“ substituent group ⁇ _3e ”, and most preferably Is a 2,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group.
  • aryl group optionally having substituent (s) is “3,5-disubstituted phenyl group”, more preferably, “3,5-disubstituted phenyl group” (provided that the substituent At least one is a trifluoromethyl group) ”, more preferably a group selected from the following“ substituent group ⁇ -5e ”, most preferably 3, 5—Bis (tri phneorolomethyl) phenyl group.
  • s is a “phenyl group having three or more substituents”
  • suitable groups include the following “ Substituent Group ⁇ -7e ”.
  • aryl group which may have a substituent in the definition of the above E is “a naphthyl group which may have a substituent”, specific examples of a suitable group include a 1-naphthyl group And 4-methoxy-naphthalene-2-yl group, and 4-hydroxy-3--3-methylnaphthalene-11-yl group.
  • the “heteroaryl group” of the “heteroaryl group which may have a substituent” in the definition of E includes the “monocyclic heteroaryl group” and the “condensed polycyclic group” in the definition of the above “heterocyclic group”. And the same groups as the “cyclic heteroaryl group”.
  • Preferable is a 5- to 13-membered heteroaryl group, and specific examples of the preferable group include a phenyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, a 1,3,4-thiadiazolyl group, and a pyridyl group.
  • Heteroaryl group which may have a substituent in the definition of E
  • the “aryl group” is more preferably a 5-membered heteroaryl group, particularly preferably a phenyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, a 1,3,4-thiadiazolyl group, and a thiazolyl group. Most preferably, it is a thiazolyl group.
  • the “substituent” of the “optionally substituted heteroaryl group” in the definition of E above the same group as the “substituent” in the above definition of “optionally substituted” Is mentioned.
  • the substitution position of the substituent on the heteroaryl group is not particularly limited. When two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • heteroaryl group optionally having substituent (s) in the definition of E above is "thiazolyl group optionally having substituent (s)"
  • thiazolyl group optionally having substituent (s) A thiazole- 2- yl group which may be substituted, more preferably a "mono-substituted thiazol- 2- yl group” and a “di-substituted thiazol- 2- yl group”, and particularly preferably.
  • a “disubstituted thiazol-2-yl group” most preferably a “4,5-disubstituted thiazol-2-yl group”.
  • heteroaryl group optionally having substituent (s) in the definition of E is “4,5-disubstituted thiazol-2-yl group”, preferably the following “substituent group ⁇ 18 e ", most preferably a 4-[(1,1-dimethyl) ethyl] 15-[(2,2-dimethyl) propiol] thiazol-2-yl group.
  • the compound represented by the above general formula (I) can form a salt.
  • a metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, and a calcium salt, or an ammonium salt or a methyl ammonium salt Ammonium salt, dimethylammonium salt, trimethylammonium salt, dicyclohexylammonium salt and the like.
  • a basic group for example, hydrochloride, odor Mineral salts such as acid salts, sulfates, nitrates, and phosphates, or methanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, acetate, propionate, tartrate, fumarate, and maleate
  • Organic salts such as acid salts, malates, oxalates, succinates, citrates, benzoates, mandelates, ky citrates and
  • the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate in some cases.
  • any of the above substances may be used.
  • the compound represented by the general formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms, and may exist as a stereoisomer such as an optically active diastereomer.
  • pure isomers, optical enantiomers or arbitrary mixtures of diastereomers, racemates and the like may be used.
  • the compound represented by the general formula (I) has, for example, a 2-hydroxypyridine structure
  • the compound may exist as a 2-pyridone structure which is a tautomer thereof.
  • a tautomer in a pure form or a mixture thereof may be used as an active ingredient of the medicament of the present invention.
  • the configuration may be any of the Z configuration and the E configuration, and any one of the active ingredients of the medicament of the present invention may be used.
  • the geometric isomers of the configuration or mixtures thereof may be used.
  • the compound represented by the general formula (I) has an action of suppressing the transformation and growth of melanocytes caused by ultraviolet irradiation, and has pigmentation on skin caused by the transformation and growth of melanocytes, and It is useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating the occurrence of skin cancer.
  • the medicament of the present invention comprises pigmentation at sunburn, melanocyte trait change accompanying skin inflammation such as atopic dermatitis, pigmentation due to proliferation, and melanocyte traits caused by reproductive irritation. It is useful for preventing and / or treating pigmentation due to changes and proliferation, and pigmentation in melanocyte proliferative diseases. Further, the medicament of the present invention is useful for preventing the occurrence of skin cancer caused by ultraviolet irradiation.
  • the compound of the present invention can also be incorporated into cosmetics as an active ingredient having a whitening effect.
  • the compound of the present invention exhibits an activity of suppressing cell proliferative cytokine secretion, it is also useful for prevention and / or treatment of cell cell proliferative skin diseases such as keloid and psoriasis.
  • the International Publication No. WO 02/49632 and the International Publication WO 03/013654 include the general formula (I) which is an active ingredient of the medicament of the present invention. It is disclosed that the compounds included in I) have an inhibitory action on NF- ⁇ B activation.
  • “International Publication No. 02/4963 32 Pan Fret” is on page 289-298
  • “International Publication No. 03 Z103654 Pan Fret” is on page 25.
  • the measurement results of the NF- ⁇ activation inhibition activity are disclosed on pages 4-265. Therefore, a series of compounds included in the general formula (I), which is an active ingredient of the medicament of the present invention, is expected to exhibit the various pharmacological actions described above.
  • the active ingredient of the medicament of the present invention includes a compound represented by the general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof.
  • One or more of the selected substances can be used.
  • the above-mentioned substance itself may be used as the medicament of the present invention, but preferably, the medicament of the present invention is an active ingredient Is provided in the form of a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned substance and one or more pharmaceutically acceptable additives for pharmaceutical preparations.
  • the ratio of the active ingredient to the pharmaceutical additive was 1% by weight. / 0 to 90% by weight.
  • the medicament of the present invention is administered as a pharmaceutical composition for oral administration such as, for example, granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, or liquids.
  • a pharmaceutical composition for oral administration such as, for example, granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, or liquids.
  • Injection intravenous, intramuscular, or subcutaneous injection, infusion, suppository, transdermal absorption, transmucosal absorption, nasal spray, ear drops, eye drops, inhalation Preparations, creams, ointments, cataplasms and the like.
  • a preparation prepared as a pharmaceutical composition in the form of a powder may be dissolved at the time of use and used as an injection or infusion.
  • the medicament of the present invention is topically applied parenterally and topically as an external preparation such as creams,
  • solid or liquid pharmaceutical additives can be used.
  • the pharmaceutical additives may be either organic or inorganic. That is, when an oral solid preparation is manufactured, excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added to the active ingredient, and the tablets are prepared in the usual manner. Preparations in the form of coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be prepared. Examples of the excipient used include lactose, sucrose, sucrose, glucose, corn starch, starch, talc, sorbitol, crystalline cellulose, dextrin, kaolin, calcium carbonate, silicon dioxide, and the like.
  • binder for example, polyvinylinoleanolone, polyvinylinoleatenole, etinoresenorelose, methinoresenolerose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypro , Pinoremethinoresenorelose, canolecitrate 31 dextrin, dextrin, pectin and the like.
  • Lubricants include, for example, magnesium stearate, tanolek, polyethylene glycol, silica, hardened spot oil, and the like. Any coloring agent that is normally permitted to be added to pharmaceuticals can be used.
  • Cocoa as a flavoring agent Powder can be used. These tablets and granules can be sugar-coated, gelatin-coated and optionally coated as needed. Further, a preservative, an antioxidant, and the like can be added as necessary.
  • liquid preparations for oral administration for example, emulsions, syrups, suspensions and solutions
  • inert diluents such as water or vegetable oil
  • the formulation may contain, in addition to the inert diluent, scavengers such as wetting agents, suspending aids, sweetening agents, fragrances, coloring agents or preservatives.
  • scavengers such as wetting agents, suspending aids, sweetening agents, fragrances, coloring agents or preservatives.
  • Preparations for parenteral administration for example, solvents or suspensions used in the manufacture of injections or suppositories, for example, include water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzylanololecol, ethinole oleate, and lecithin. Can be mentioned.
  • As the base used in the production of suppositories for example, cocoa butter, emulsified cocoa butter, lauric fat, and witetbsol can be mentioned.
  • the method for preparing the preparation is not particularly limited, and any method commonly used in the art can be used.
  • the carrier may be a diluent such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citric acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid, and sodium hydroxide.
  • PH adjusters and buffers such as sodium taenoate, sodium acetate and sodium phosphate; stabilizers such as sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid, and thiolactic acid;
  • a sufficient amount of salt, pudose, mannitol, or glycerin to prepare an isotonic solution may be incorporated into the preparation.
  • Anesthetics and the like can also be used.
  • an ointment such as a paste, a cream or a gel
  • bases for example, white cellulose, polyethylene, paraffin, glycerin, cellulose derivative, polyethylene Len glycol, silicon and bentonite can be used.
  • preservative methyl paraoxybenzoate, ethyl ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like can be used.
  • the above-mentioned ointment, cream, gel, paste or the like can be applied to a usual support in a usual manner.
  • a woven or non-woven fabric made of cotton, staple fiber and chemical fiber; a film or a foam sheet made of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane or the like can be preferably used.
  • the dose of the medicament of the present invention is not particularly limited.
  • the weight of the above-mentioned substance, which is an active ingredient is usually 0.01 to 5, OO Omg per adult per day. It is preferable to increase or decrease the dose appropriately according to the age, disease state and symptoms of the patient.
  • the daily dose may be administered once a day, or divided into two or three times a day at appropriate intervals, or may be administered intermittently every few days.
  • the weight of the above substance, which is an active ingredient for an adult is about 0.001 to 100 mg per day. .
  • whitening as used herein also encompasses the concept of “skin”, for example, to suppress pigmentation, to prevent dullness of the skin, to prevent darkening of the skin due to sunburn, to prevent spots, freckles, and the like. It must be interpreted in the broadest sense, including improvement, and not in any way limited.
  • the form of the cosmetic of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, a form such as a milky lotion, a cream, a lotion, a serum, a pack, a cleanser, a makeup cosmetic, a dispersion, an ointment, and the like.
  • the cosmetics of the present invention may contain, as necessary, components used in preparations of cosmetics, quasi-drugs, and external medicines, to the extent that the effects of the present invention are not impaired, i.e., water (purified water).
  • the medicament of the present invention is useful as a medicament for preventing and / or treating pigmentation on skin and the occurrence of Z or skin cancer.

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Description

明 細書 皮膚色素沈着の治療剤 技術分野 .
本発明は、 皮膚への紫外線照射に起因する色素沈着及び皮膚癌発生の予防及ぴ /又は治療に有効な医薬に関する。 背景技術
皮膚への紫外線照射は、 皮膚に火傷に似たダメ ジを与え且つ皮下へ色素沈着 を誘導し皮膚を黒変させる。 この現象は日焼けとして良く知られているが、 皮下 への色素沈着のメカニズムがはっきりしてきたのは最近のことである。 皮膚に紫 外線があたるとその刺激により TNF (腫瘍壌死因子） 、 IL-1 (インターロイキン - 1)、 FGF (塩基性線維芽細胞成長因子） 等のサイト力インが分泌され、 その刺 激によりメラニン産生細胞であるメラノサイトが形質変化、 増殖し、 メラニン色 素が多量に合 され、 それが表皮のケラチノサイトに移動、 沈着し皮膚の黒変が 起こるというものである （「ァメリカン'ジャーナル'ォブ'パソロジー (American Journal of Pathology) J , (米国）， 2 0 0 1年， 第 1 5 8卷， 第 3号， J) . 9 4 3— 9 5 3参照。）。
従って、 紫外線照射に起因する皮膚への色素沈着を防止するためには、 皮膚に あたる紫外線の抑制、 メラノサイトの増殖抑制またはメラニン色素の合成阻害が 考えられる。 紫外線の抑制剤については、 皮膚への塗布剤として実用化されてい るが、 持続時間が短く、 まだ紫外線の抑制効果も十分でない。 メラニン色素の合 成阻害剤についても、 塗布剤として実用化されているが、 その効果も十分とは言 えないばかり力、 その成分の代表例として知られているコウジ酸には発ガン性が あることが知られるに至った。 今のところ、 紫外線照射に起因する皮膚の色素沈 着防止については十分に有効な手段がないのが現状である。 また、 皮膚への紫外線照射が、 皮膚癌を発生させる原因となっていることは周 知の事実となっているが、 その際の発癌のメカニズムについても紫外線照射に起 因する細胞の形質変化及び増殖が注目されている（「キヤンサー 'リサーチ（Cancer Research)], (米国）， 2002年， 第 62巻， 第 22号， p. 6724-673 0参照。）。 紫外線は細胞増殖刺激を与えると同時に組織の細胞の DNAにも損傷を 与える可能性もあるため、 增殖をしている細胞の中に異常増殖をするものが出現 し、 メラノーマ等の皮膚癌を発症するというものである。
従って、 紫外線照射時のメラノサイトの安全な細胞の形質変化及び/又は増殖 抑制剤は、 色素沈着の抑制のみならず、 皮膚癌発生の予防効果も期待できると考 えられるが、 これまでにそのような薬剤の報告はない。 - 一方、 N—フエニルサリチルアミド誘導体は、 米国特許第 4358443号明 細書に植物成長阻害剤としての開示があり、 医薬としては欧州特許第 0221 2 1 1号明細書、 特開昭 62- 99329号公報、 及ぴ米国特許第 6 1 1 7859 号明細書に抗炎症剤として開示されている。 また、 国際公開第 99/65499 号パンフレツト、 国際公開第 02/49632号パンフレツト、 及び国際公開第 02/076 918号パンフレツトに NF— κ B阻害剤として、 国際公開第 02 ,051 397号パンフレツ卜にサイトカイン産生抑制剤として開示されている。 さらに、 N—ァリールサリチルァミド誘導体及び N—へテロアリールサリチル アミ ド誘導体は、
(1) NF— κ B活性化阻害剤（国際公開第 03Z103654号パンフレツト）
(2) 癌治療剤 （国際公開第 03/103655号パンフレツト）
(3) 神経変性疾患治療剤 （国際公開第 03/103657号パンフレツ ト)
(4) 糖尿病治療薬 （国際公開第 03/103648号パンフレッ ト）
(5) 抗アレルギー薬 （国際公開第 03/103665号パンフレツト）
(6) A P— 1及び N F A T活性化阻害剤 （国際公開第 03 / 103647号パ ンフレツト）
(7) 免疫関連プロテインキナーゼ阻害剤 （国際公開第 03/103658号パ ンフレツ ト）
として開示されている。
しかしながら、 上記米国特許第 4358443号明細書、 欧州特許第 022 1 21 1号明細書、 特開昭 62— 99329号公報、 米国特許第 61 1 7859号 明細書、 国際公開第 99/65499号パンフレツト、 国際公開第 02/496 32号パンフレット、 国際公開第 02/0769 18号パンフレット、 国際公開 第 02/05 1 397号パンフレツト、 国際公開第 03/103654号パンフ レツ ト、 国際公開第 03/1036 55号パンフレツ ト、 国際公開第 03/10 3657号パンフレツト、 国際公開第 03/103648号パンフレツト、 国際 公開第 03 103665号パンフレツト、 国際公開第 03Z103647号パ ンフレツト、 及び国際公開第 03/103658号パンフレツトには、 それらに 記載された化合物が、 皮膚への色素沈着及び/又は皮膚癌発生の予防及び/又は 治療に有用であること、 ならびに紫外線照射に起因するメラノサイトの形質変化 及び/又は増殖抑制作用を有することは示唆ないし教示されていない。 発明の開示
本発明の課題は、 紫外線照射時の皮膚への色素沈着を抑制するとともに皮膚癌 の発生も抑制する医薬を提供することにある。 本発明者らは上記の課題を解決す ベく、 一般的に毒性の低いと言われ、 サイトカイン遊離抑制効果の知られている サリチルァミド誘導体の紫外線刺激下でのメラノサイトの増殖抑制作用について 鋭意研究した結果、 N—置換サリチルアミ ド誘導体、 とりわけ N -ァリールサリ チルアミド誘導体、 特にァニリン部分の 2， 5位又は 3， 5位が置換された N_ フエュルサリチルアミ ド誘導体、 チアゾール環の 4， 5位が置換された N— （チ ァゾール一 2—ィル） サリチルアミ ド誘導体が、 紫外線刺激下でのメラノサイト の形質変化及び増殖の抑制作用において極めて優れた活性を有しており、 皮膚へ の色素沈着または皮膚癌発生の予防及び Z又は治療を達成できることを見出した。 また、さらにその類縁体であるヒドロキシァリール誘導体についても検討を行い、 本発明を完成するに至つた
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 下記一般式 （ I ) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、
Xは、 主鎖の原子数が 2ないし 5である連結基 （該連結基は置換基を有していて もよい) を表し、 · -
Aは、 水素原子又はァセチル基を表し、
Eは、 置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテ ロアリール基を表し、
環 Zは、式— O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及び式一 X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置換基を有していて もよぃァレーン、 又は式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である) 及び式一 X - E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置換 基を有していてもよいへテロアレーンを表す) で表される化合物及ぴ薬理学的に 許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から 選ばれる物質を有効成分として含む、 皮膚への色素沈着及び Z又は皮膚癌発生の 予防及び/又は治療のための医薬を提供するものである。
本宪明により提供される好適な医薬としては、 .
( 2 ) が、 下記連結基群ひより選択される基 （該基は置換基を有していてもよ い） であり、
Aが、 水素原子又はァセチル基であり、
Eが、 置換基を有していてもよい C s C i。のァリール基又は置換基を有してい てもよい 5ないし 1 3員のへテロアリール基であり、 環 Z力 式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及ぴ式ー X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置換基を有していて もよい C eo cn C i。のァレーン、 又は式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義であ る） 及ぴ式ー X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である） で表される基の 他に更に置換基を有していてもよい 5ないし 1 3員のへテロアレーンである化合 物及ぴ薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和 物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
[連結基群 α ] 下記式：
oosnn
Figure imgf000007_0001
CH H一II
Figure imgf000007_0002
(式中、 左側の結合手が環 Zに結合し右側の結合手が Eに結合する）
( 3 ) Xが、 下記式：
— C— —
II I
0 H
(式中、 左側の結合手が環 Zに結合し右側の結合手が Eに結合する） で表される 基 （該基は置換基を有していてもよい） であり、
Aが、 水素原子又はァセチル基であり、 Eが、 置換基を有していてもよい C e C i。のァリール基又は置換基を有してい てもよい 5ないし 1 3員のへテロアリール基であり、
環 Zが、式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及ぴ式— X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置換基を有していて もよい C 6〜C 1。のァレーン、 又は式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義であ る） 及ぴ式ー X— E (式中、 X及び Eは上記定義^同義である） で表される基の 他に更に置換基を有していてもよい 5ないし 1 3員のへテ口ァ'レーンである化合 物及び薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及ぴそれらの溶媒和 物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
( 4 ) Aが、 水素原子又はァセチル基であり、 - Eが、 置換基を有していてもよいフエニル基、 又は置換基を有していてもよいチ ァゾールー 2ーィル基であり、
環 Zが、式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及び式一 X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置換基を有していて もよいベンゼン環、 又は式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び式 - X - E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置 換基を有していてもよいナフタレン環である化合物及び薬理学的に許容されるそ の塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質 を有効成分として含む上記の医薬、
( 5 ) Aが、 水素原子であり、
Eが、 2， 5—ジ置換フエニル基、 3， 5—ジ置換フエニル基、 又は 4， 5—ジ 置換チアゾール— 2—ィル基であり、
環 Zが、式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及び式一 X— E (式中、 X及び E 上記定義と同義である） で表される基の他に更に 1ないし 3個の置換 基を有するベンゼン環である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、 並びにそ れらの水和物及ぴそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とし て含む上記の医薬、 ( 6 ) 力 水素原子であり、
Eが、 2， 5—ジ置換フヱニル基 （但し、 該置換基の少なくとも 1個はトリフル ォロメチル基である）、 3 , 5—ジ置換フヱニル基 （伹し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル基である）、又は 4， 5—ジ置換チアゾールー 2—^ fル 基であり、 .
環 Z力 S、式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及び式一 X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に下記 「置換基群 γ— 1 ζ」 から選択される基を 1ないし 3個有するベンゼン環である化合物及び薬理 学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及ぴそれらの溶媒和物からなる 群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、 -
[置換基群 γ— 1 ζ ] ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 メ ト キシ基、 メチル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 1， 1， 3， 3—テ トラメチルブチル基、 2—フエニルェテン一 1—ィル基、 2， 2—ジシァノエテ ンー 1—ィル基、 2—シァノー 2— (メ トキシカルポニル)ェテン一 1一^ fル基、 2—カルボキシー 2—シァノエテン一 1—ィル基、 ェチニル基、 フエ二ルェチ二 ル基、 (トリメチルシリル) ェチニル基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロ ェチノレ基、 フエ二ノレ基、 4一 （ ト リ フノレオロメチノレ） フエニル基、 4ーフノレオ口 フエニル基、 2， 4ージフルオロフェニノレ基、 2—フエネチル基、 1ーヒ ドロキ シェチル基、 1一 （メ トキシィミノ） ェチル基、 1一 [ (ベンジルォキシ） ィミノ] ェチル基、 2—チェニル基 〔チォフェン一 2—ィル基〕、 3—チェニル基 〔チオフ ェン— 3—ィル基〕、 1一ピロリル基 〔ピロール〜 1ーィル基〕、 2—メチルチア ゾールー 4ーィル基、 ィミダゾ [ 1 , 2 - a ] ピリジン一 2—ィル基、 2—ピリ ジル基 〔ピリジン一 2—ィル基〕、 ァセチル基、 イソブチリル基、 ピペリジノカル ボェル基、 4—ベンジルピペリジノカルポニル基、 （ピロ一ルー 1—ィル） スルホ ニル基、 カルポキシ基、 メ トキシカルポニル基、 N— [ 3 , 5—ビス （トリフル ォロメチル） フエニル] 力ルバモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイル基、 ス ルファモイル基、 N— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] スルフ ァモイノレ基、 N, N—ジメチルスルファモイル基、 アミノ基、 N, N—ジメチル アミノ基、ァセチルァミノ基、ベンゾィルァミノ基、メタンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホニルァミノ基、 3—フエニルゥレイド基、 （3—フエニル） チォゥ レイド基、 （4一二トロフエニル） ジァゼニル基、 { [ 4一 （ピリジン一 2—ィル） スノレファモイノレ] フエ二ノレ } ジァゼニル基
( 7 ) Aが、 水素原子であり、
Eが、 下記 「置換基群 δ— 3 e」、 「置換基群 δ— 5 e」 及び 「置換基群 δ— 8 e」 から選択される基であり、
一般式 （1、） における環 Zを含む下記部分構造式 （I Z— 1 ) ：
Figure imgf000010_0001
が、 下記式 ( I z - 2 )
Figure imgf000010_0002
(式中、 R zは、 下記 「置換基群 γ— 2 z」 から選択される基を表す） である化 合物及び薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒 和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
[置換基群 δ— 3 e ] 2—クロ口 _ 5— （トリフルォロメチル） フエ二ル基、 2， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—フルオロー 5— （トリフル ロメチル） フエニル基、 2—二トロー 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—メチルー 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—メ トキシー 5— （ト リフルォロメチル） フエニル基、 2—メチルスルファ二ルー 5— (トリフルォロ メチル） フエ-ル基、 2 - ( 1一ピロリジニル） 一 5— （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 2—モルホリノー 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—ブ ロモ一 5— （トリフルォロメチル） フヱ二/レ基、 2— （2—ナフチルォキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2— ( 2 , 4—ジクロロフエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2 - [ 4一 (トリフルォロメチル) ピペリジン一 1一^ ル] 一 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 2 - ( 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） - 5一 (トリフルォロメチノレ) フエニル基、 2 一 ( 2—メ トキシフヱノキシ) — 5— (トリフノレオロメチノレ） フエニル基、 2―
( 4一クロロー 3， 5—ジメチルフエノキシ) - 5 - (トリフルォロメチノレ) フ ェニル基、 2—ピペリジノー 5— (トリフノレオロメチノレ) フエニル基、 2— ( 4 ーメチノレフエノキシ） 一 5— (トリフノレオロメチノレ〉 フエ二ノレ基、 2 - ( 4ーク ロロフエノキシ) - 5 - (トリフルォロメチル) フエニル基、 2— （4一シァノ フエノキシ） - 5 - (トリフノレオロメチノレ） フエニル基、 2一 ( 4ーメ トキシフ エノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基
[置換基群 δ— 5 e ] 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ル基、 3—フ ルォロ _ 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 3—ブロモー 5— (トリフル ォロメチノレ) フエ-ル基、 3—メ トキシー 5— (トリフルォロメチル) フエ二ノレ 基、 3—メ トキシカルボ二ルー 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 3—力 ノレボキシ一 5— (トリフルォロメチル） フェニル基
[置換基群 δ— 8 e ] 5—ブロモ—4— [ ( 1， 1—ジメチル） ェチル] チアゾー ノレ一 2—ィノレ基、 5ーブロモー 4一 (トリフノレオロメチノレ） チアゾールー 2—ィ ル基、 5—シァノー 4 _ [ ( 1， 1ージメチル）ェチル]チアゾールー 2—ィル基、 5—メチルチアゾール一 2—ィル基、 4， 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル基、 5—メチル一 4一フエ二ルチアゾールー 2ーィル基、 5— （4ーフノレオロフェニ ル） 一 4ーメチルチアゾールー 2—ィル基、 4ーメチルー 5— [ 3— （トリフル ォロメチル） フエニル] チアゾールー 2—^ fル基、 4一 [ ( 1， 1ージメチル） ェ チル] — 5—ェチノレチアゾールー 2—ィル基、 4ーェチルー 5—フエ二ルチアゾ 一ルー 2—ィル基、 4ーィソプロピル一 5 _フエ二ルチアゾールー 2 fノレ基、 4ーブチルー 5—フエ-ノレチアゾーノレ一 2—^ ル基、 4一 [ ( 1， 1一
ェチル] 一 5— [ ( 2， 2—ジメチル） プロピオニル] チアゾールー 2—ィル基、 4一 [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] ー5— （エトキシカルポニル） チアゾール一 2—ィル基、 4一 [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] 一 5—ピペリジノチアゾールー 2ーィル基、 4一 [ ( 1， 1ージメチル) ェチル] 一 5一モルホリノチアゾールー 2 fル基、 4— [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] 一 5— ( 4—メチルビペラジン 一 1一ィル） チアゾールー 2—ィル基、 4一 [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] - 5 一 （4一フエ二ルビペラジン一 1一ィル） チアゾールー 2—ィル基、 5—カルボ キシメチルー 4一フエ-ノレチアゾール一 2—ィル基、 4， 5ージフエ二ルチアゾ 一ルー 2—ィル基、 4一べンジルー 5—フエ二ルチアゾーノレ一 2—^ ル基、 5 フエニル一 4一 (トリフルォロメチル） チアゾールー 2—ィル基、 5—ァセチル 一 4一フエ二ルチアゾーノレ一 2ーィル基、 5一べンゾイノレー 4一フエ二ノレチアゾ 一ルー 2ーィル基、 5ーェトキシカルポ二ルー 4—フエ二ノレチアゾーノレ一 2—ィ ル基、 5—エトキシカノレポ二ノレ一 4一 (ペンタフノレ才ロフエ二ノレ) チアゾールー 2一^ fル基、 5ーメチルカルパモイルー 4一フエ-ルチアゾールー 2—ィル基、 5—ェチルカノレバモイノレ一 4一フエ二ノレチアゾーノレ一 2ーィル基、 5ーィソプロ ピル力ルバモイルー 4—フエ二ルチアゾーノレ一 2—ィル基、 5一 ( 2—フエニル ェチル) 力ルバモイルー 4—フエ二ルチアゾール一 2—ィル基、 5ーェトキシカ ルポ二ルー 4一 （トリフルォロメチル） チアゾ一/レー 2一^ ル基、 5一カルボキ シー 4一 [ ( 1， 1ージメチル) ェチル] チアゾールー 2—ィル基、 5 - (ェトキ シカノレポ-ノレ） メチノレ _ 4一フエ二ノレチアゾーノレ一 2 _イ レ基、 5—力ノレボキシ ― 4一フエ二ルチアゾール一 2一^ ル基、 5—プロピル力ルバモイルー 4 _フエ 二ルチアゾールー 2—ィル基
[置換基群ッ一 2 Z ] ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 メ トキシ基、 メチル 基、 イソプロピル基、 t e r t—プチル基、 1， 1， 3， 3—テトラメチルプチ ル基、 2—フヱニルェテン一 1一^ ル基、 2， 2—ジシァノエテン一 1—ィル基、 2—シァノー 2— （メ トキシカルポニル） ェテン一 1—ィル基、 2—力ルポキシ 一 2—シァノエテン一 1ーィル基、ェチニノレ基、 フエニノレエチニノレ基、 （トリメチ ルシリル） ェチニル基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基、 フエ ニル基、 4一 （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 4一フルオロフェ-ル基、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 2—フエネチノレ基、 1ーヒドロキシェチノレ基、 1一 (メ トキシィミノ） ェチル基、 1一 [ (ベンジルォキシ) ィミノ] ェチル基、 2 - チェニル基、 3—チェ-ル基、 1一ピロリル基、 2—メチルチアゾールー 4ーィ ル基、 イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン一 2—ィル基、 2—ピリジル基、 ァセチ ル基、 ィソブチリル基、 ピぺリジノ力ルポニル基、 4—ベンジルピぺリジノカル ポニル基、 （ピロ一ルー 1一^ fル） スルホニル基、 カルポキシ基、 メ トキシカルポ ニル基、 N— [ 3 , 5一ビス (トリフルォロメチル)'フエニル] 力ルバモイル基、 - N, N—ジメチルカルバモイル基、 スノレファモイノレ基、 N— [ 3 , 5—ビス （ト リブノレオロメチノレ） フエニル] スルファモイル基、 N , N—ジメチノレスノレファモ ィル基、 アミノ基、 N， N—ジメチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 ベンゾィル アミノ基、 メタンスルホ-ルァミノ基、 ベンゼンスルホニノレアミノ基、 3—フエ ニルウレイド基、 （3—フエニル） チォゥレイド基、 ( 4一二トロフエニル） ジァ ゼニル基、 { [ 4一 (ピリジン一 2—ィル) スルファモイル] フエ二ル} ジァゼ二 ノレ ¾
( 8 ) Aが、 水素原子であり、
Eが、 上記 「置換基群 δ— 3 e」、 「置換基群 δ— 5 e」 及び「置換基群 δ— 8 e」 から選択される基であり、
一般式 （I ) における環 Zを含む下記部分構造式 （I Z— 1 ) ：
Figure imgf000013_0001
が、 下記式 （I z— 2 ) ：
Figure imgf000014_0001
(式中、 Rzは、 ハロゲン原子を表す） である化合物及び薬理学的に許容される その塩、 並びにそれらの水和物及ぴそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物 質を有効成分として含む上記の医薬、
(9) Aが、 水素原子であり、
Eが、 2， 5一ビス (トリフルォロメチル） フエニル基、 3, 5一ビス (トリフ ルォロメチル） フエニル基、又は 4一 [(1， 1ージメチル)ェチル]一 5— [(2，- 2—ジメチル) プロピオニル] チアゾールー 2—ィル基であり、
一般式 （I) における環 Zを含む下記部分構造式 （I Z— 1) ：
Figure imgf000014_0002
力 下記式 （I 2— 2) ：
Figure imgf000014_0003
(式中、 Rzは、 ハロゲン原子を表す） である化合物及び薬理学的に許容される その塩、 並びにそれらの水和物及ぴそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物 質を有効成分として含む上記の医薬、
(10) Aが、 水素原子であり、
Eが、 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル基であり、
一般式 （I) における環 Zを含む下記部分構造式 （I Z— 1)：
Figure imgf000015_0001
が、 下記式 （I z— 2) ：
Figure imgf000015_0002
(式中、 Rzは、 ハロゲン原子を表す） である化合物及び薬理学的に許容される その塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物 質を有効成分として含む上記の医薬、
(1 1) Aが、 水素原子であり、
Eが、 置換基を有していてもよい Cs Ci。のァリール基又は置換基を有してい てもよい 5ないし 1 3員のへテロアリール基であり、
一般式 （I) における環 Zを含む下記部分構造式 （I z— l) ：
Figure imgf000015_0003
が、 下記式 （I z— 2) ：
Figure imgf000015_0004
(式中、 Rzは、 ハロゲン原子を表す） である化合物及び薬理学的に許容される その塩、 並びにそれらの水和物及ぴそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物 質を有効成分として含む上記の医薬、
(12) Aが、 水素原子であり、
Eが、 2， 5—ジ置換フエニル基、 3, 5—ジ置换フエニル基、 又は 4， 5—ジ 置換チアゾールー 2—ィル基であり、
一般式 （I) における環 Zを含む下記部分構造式 （I Z— 1) ：
Figure imgf000016_0001
が、 下記式 （I ζ _ 2 ) ：
、0
Figure imgf000016_0002
(式中、 Rzは、 ハロゲン原子を表す） である化合物及び薬理学的に許容される その塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物 質を有効成分として含む上記の医薬、
(13) Αが、 水素原子であり、
Eが、 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル基であり、
環 Z力 S、式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及び式一 X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置換基を有していて もよい Ce Ci。のァレーン、 又は式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義であ る） 及び式一 X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の 他に更に置換基を有していてもよい 5ないし 13員のへテロアレ ンである化合 物及び薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和 物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医薬、
(14) 一般式 （I) で表される化合物が、 「国際公開第 03 103647号パ ンフレツト」 に記載された化合物番号 1ないし 5 5 5からなる群から選択される 化合物である化合物及び薬理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水^物及 びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む上記の医 薬、 並びに
( 1 5 ) 一般式（I ) で表される化合物が、 「国際公開第 0 3 / 1 0 3 6 4 7号パ ンフレッ ト」 に記載された化合物番号 1 8ないし 2 2 3、 及び 3 2 2ないし 5 5 5からなる群から選択される化合物である化合物及び薬理学的に許容されるその 塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を 有効成分として含む上記の医薬を挙げることができる。
別の観点からは、 本発明によ.り、 上記の （1 ) 〜· （1 5 ) の医薬の製造のため の上記の各物質の使用が提供される。
また、 本発明により、 ヒトを含む哺乳類動物において、 皮膚への色素沈着及ぴ ノ又は皮膚癌発生を予防及び/又は治療する方法であって、 上記物質の予防及ぴ /又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供され る。
さらに本発明により、 上記物質を含むは紫外線照射に起因するメラノサイトの 形質変化及び Z又は増殖の抑制剤が提供される。 例えば、 日焼け時の色素沈着、 ァトピー性皮膚炎等の皮膚の炎症に伴なうメラノサイトの形質変化及び増殖によ る色素沈着、 増殖性刺激に起因するメラノサイトの形質変化及び増殖による色素 沈着、 メラノサイト増殖性の疾患における色素沈着の予防及ぴ Z又は治療などに 本発明の医薬を用いることができる。
さらに別の観点からは、上記の物質を美白成分として含む化粧料が提供される。 さらに、 本発明の化合物は細胞増殖性サイトカイン分泌抑制活性を示すことか ら、 ケロイド、 乾癬等の細胞細胞増殖性の皮膚疾患の予防及び/又は治療にも有 用である。 発明を実施するための最良の形態 本発明の理解のために 「国際公開第 02Z49632号パンフレット」、 「国際 公開第 03Z103654号パンフレツ ト」、及び「国際公開第◦ 3/10364 7号パンフレッ ト」 の開示を参照することは有用である。 上記 「国際公開第 02 /49632号パンフレツ ト」、「国際公開第 03/103654号パンフレツト」、 及び 「国際公開第 03/103647号パンフレツト」 の開示の全てを参照とし て本明細書の開示に含める。
本発明の医薬の有効成分として一般式 （I) に包含される化合物は、 例えば、 「国際公開第 02/49632号パンフレツ卜」、 「国際公開第 03/10365 4号パンフレツ ト」、及ぴ「国際公開第 03Z103647号パンフレツ ト」 に開 示されている。 - 「国際公開第 02Z49632号パンフレツト」 には、
(1) 本発明の医薬の有効成分として一般式 （I) に包含される化合物の好まし い形態 （ 38〜 109ページ、 及ぴ 119〜 120ページ） ；
(2) 本発明の医薬の有効成分として一般式 （I) に包含される化合物の好まし い具体例 （120〜156ページ） ；
(3) 本発明の医薬の有効成分として一般式 (I) に包含される化合物の一般的 な製造法 （157〜162ページ） ；
(4) 本発明の医薬の有効成分として一般式 (I) に包含される化合物の製造例 (167〜289ページ）
等が開示されている。これらの開示の全てを参照により本明細書の開示に含める。
「国際公開第 03/103654号パンフレツト」 には、
(1) 本発明の医薬の有効成分として一般式 （I) に包含される化合物の好まし い形態 （7〜 74ページ） ；
(2) 本発明の医薬の有効成分として一般式 （I) に包含される化合物の好まし い具体例 （74〜11 1ページ） ；
(3) 本発明の医薬の有効成分として一般式 （I) に包含される化合物の一般的 な製造法 （1 12〜114ページ） ； (4) 本努明の医薬の有効成分として一般式 （I) に包含される化合物の製造例 ( 121〜 253ページ）
等が開示されている。これらの開示の全てを参照により本明細書の開示に含める。
「国際公開第 03ノ 103647号パンフレット」 には、
(1) 本発明の医薬の有効成分として一般式 (I) に包含される化合物の好まし い形態 （6〜81ページ） ；
(2) 本発明の医薬の有効成分として一般式 (I) に包含される化合物の好まし い具体例 （81〜150ページ） ；
(3) 本発明の医薬の有効成分として一般式 （I) に包含される化合物の一般的 な製造法 （151〜164ページ） ； -
(4) 本発明の医薬の有効成分として一般式 （I) に包含される化合物の製造例 (168〜382ページ）
等が開示されている。これらの開示の全てを参照により本明細書の開示に含める。 以下、 上記一般式 （I) で表される化合物について具体的に説明する。
Xの定義における 「主鎖の原子数が 2ないし 5である連結基」 とは、 環 Zと E の間に、 主鎖の原子が 2ないし 5個連なっている連結基を意味する。 上記 「主鎖 の原子数」 は、 ヘテロ原子の有無に関わらず、 環 Zと Eとの間に存在する原子の 数が最小となるように数えるものとする。 例えば、 1， 2—シクロペンチレンの 原子数を 2個、 1, 3—シクロペンチレンの原子数を 3個、 1， 4一フエ二レン の原子数を 4個、 2， 6 _ピリジンジィルの原子数を 3個として数える。
上記 「主鎖の原子数が 2ないし 5である連結基」 は、 下記 2価基群 ζ— 1より 選択される基 1個で形成される力 \ 或いは、 下記 2価基群 ζ— 2より選択される 基 1ないし 4種が 2ないし 4個結合して形成される。
[2価基群 ー1] 下記式：
—— C=C—— 一 r= 一 一 C= — —— =N+—
H H H O"
[2価基群 ζ— 2] 下記式： O S
Figure imgf000020_0001
C=N- — =N+—
N= 一 I
H O"
該 2価基が 2個以上結合する場合、 各基は同一であっても異なっていてもよい。 上記 「主鎖の原子数が 2ないし 5であO SMMる連結基」 としては、 好適には、 下記連結 基群 αより選択される基である。 · -
[連結 群 α ] 下記式
Figure imgf000020_0002
(式中、 左側の結合手が環 Zに結合し右側の結合手が Eに結合する）
最も好適には、 下記式：
— C— ——
II I
0 H (式中、 左側の結合手が環 Zに結合し右側の結合手が Eに結合する）
で表される基である。
「主鎖の原子数が 2ないし 5である連結基」 の定義における 「該連結基は置換 基を有していてもよい」 の置換基としては、 上記 「置換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 と同様の基が挙げられ、 好適には、 C C eのアルキ ル基であり、 さらに好適には、 メチル基である。 該置換基は、 環 Z又は Eが有す る置換基と一緒になって、 それらが結合している原子と共に、 置換基を有してい てもよい環式基を形成してもよい。 このような例としては、 一般式 （I ) で表さ れる化合物が、 下記式：
Figure imgf000021_0001
である化合物が挙げられる。
上記一般式 （I ) において、 Aとしては、 水素原子又はァセチル基を挙げるこ とができ、 好適には水素原子である。
環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び式 一 X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさらに 置換基を有していてもよいアレーン」 の 「ァレーン」 としては、 単環式又は縮合 多環式芳香族炭化水素が挙げられ、 例えば、 ベンゼン環、 ナフタレン環、 アンラ セン環、 フエナントレン環、 ァセナフチレン環等が挙げられる。 好適には、 ベン ゼン環、 ナフタレン環等の C 6〜C 1 0のァレーンであり、 さらに好適には、 ベン ゼン環及ぴナフタレン環であり、 最も好適には、 ベンゼン環である。
上記環 Zの定義における 「式—O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及 ぴ式ー X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさ らに置換基を有していてもよいアレーン」 の 「置換基」 としては、 上記 「置換基 を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 と同様の基が挙げられる。 該置 換基のアレーン上での置換位置は特に限定されない。 また、 該置換基が 2個以上 存在する場合、 それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及 ぴ式 _ X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさ らに置換基を有していてもよいアレー'ン」 力 s 「式一 0— A (式中、 Aは上記定義 と同義である) 及び式一 X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である) で表 される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環」 である場合、 好適 には、 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び式一 X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に 1ないし 3個の置換 基を有するベンゼン環」 であり、 更に好適には、 「式一 O— A (式中、 Aは上記定 義と同義である) 及び式— X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である) で 表される基の他に更に 1個の置換基を有するベンゼン環」 である。 このとき、 該 置換基としては、好適には、下記「置換基群 γ— 1 z」から選択される基であり、 更に好適には、 ハロゲン原子及び t e r t _ブチル基〔（1， 1ージメチル) ェチ ル基〕 であり、 最も好適には、 ハロゲン原子である。
[置換基群ツー 1 z ] ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 メト キシ基、 メチル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 1 , 1， 3， 3—テ トラメチルブチル基、 2—フエニルェテン _ 1ーィル基、 2， 2—ジシァノエテ ンー 1ーィル基、 2—シァノ一 2—（メ トキシカルポニル）ェテン一 1ーィル基、 2 _カノレポキシ一 2—シァノエテン一 1一ィル基、 工チェル基、 フエ二ルェチ二 ル基、 （トリメチノレシリル） ェチ ル基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロ ェチル基、 フエニル基、 4一 （トリフルォロメチル） フエニル基、 4一フルォロ フエニル基、 2 , 4—ジフルオロフェニル基、 2—フエネチル基、 1—ヒ ドロキ シェチル基、 1一 （メ トキシィミノ） ェチル基、 1一 [ (ベンジルォキシ） ィミノ] ェチル基、 2—チェ二ノレ基 〔チォフェン一 2—ィノレ基〕、 3—チェ二ノレ基〔チオフ ェンー 3—ィル基〕、 1—ピロリル基 〔ピロ一ルー 1ーィル基〕、 2—メチルチア ゾール一 4—ィル基、 イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン _ 2—ィル基、 2—ピリ ジル基 〔ピリジン一 2—ィル基〕、 ァセチル基、 イソプチリル基、 ピペリジノカル ポ-ル基、 4—ベンジルピペリジノカルボ-ル基、 （ピロ一ルー 1一ィル） スルホ ニル基、 カルポキシ基、 メ トキシカルポニル基、 N— [ 3， 5—ビス （トリフル ォロメチル） フエニル] 力ルバモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイノレ基、 ス ルファモイル基、 N— [ 3， 5一ビス (トリフノレオロメチノレ) フエニル] スルフ ァモイル基、 N， N—ジメチルスルファモイル基、 アミノ基、 N， N—ジメチル アミノ基、ァセチルァミノ基、ベンゾィルァミノ基、メタンスルホニルァミノ基、- ベンゼンスノレホニノレアミノ基 3—フエニルウレイ ド基、 ( 3—フエエル) チォゥ レイ ド基、 （4一二トロフエニル） ジァゼ-ル基、 { [ 4一 （ピリジン一 2—ィル） スルファモイル] フエ-ノレ } ジァゼ二/レ基
上記環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及 ぴ式ー X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさ らに置換基を有していてもよいアレーン」 力 s 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義 と同義である) 及ぴ式一 X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である) で表 される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環」 である場合、 該置 換基が 1個であり、一般式（ I )における環 Zを含む下記部分構造式（ I z— 1 ) ：
Figure imgf000023_0001
が下記式 （I z— 2 ) ：
Figure imgf000024_0001
で表される場合の R zの位置に存在することが最も好ましい。 このとき、 該置換 基を R zと定義することができる。 R zとしては、 好適には、 下記 「置換基群 γ— 2 ζ」 から選択される基であり、 更に好適には、 ハロゲン原子及び t e r t—ブ チル基であり、 最も好適には、 ハロゲン原子である。
[置換基群 γ— 2 z ] ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 メ トキシ基、 メチル 基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 1， 1 , 3 , 3—テトラメチルブチ ル基、 2—フエニルェテン一 1ーィル基、 2， 2—ジシァノエテン一 1ーィル基、 2—シァノー 2― (メ トキシカルボニル) ェテン一 1—ィル基、 2一カルボキシ 一 2—シァノエテン一 1ーィル基、ェチェル基、 フエニルェチュル基、 （トリメチ ルシリル） ェチニル基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロェチル基、 フエ ニル基、 4一 (トリフルォロメチル） フエニル基、 4一フルオロフェ-ル基、 2， 4ージフノレオロフェ-ノレ基、 2—フエネチノレ基、 1ーヒ ドロキシェチノレ基、 1 -
(メ トキシィミノ） ェチル基、 1 - [ (ベンジルォキシ) ィミノ] ェチル基、 2— チェニル基、 3—チェ-ル基、 1—ピロリル基、 2—メチルチアゾール—4—ィ ル基、 イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン— 2—ィル基、 2—ピリジル基、 ァセチ ル基、 ィソプチリル基、 ピぺリジノカルボ二ル基、 4—ベンジルピぺリジノカル ポニル基、 （ピロ一ルー 1ーィノレ） スルホニル基、 カルポキシ基、 メ トキシカルポ ュル基、 N— [ 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル]力ルバモイル基、 N, N—ジメチルカルバモイノレ基、 スノレファモイル基、 N— [ 3 , 5—ビス （ト リブルォロメチル） フエニル] スルファモイル基、 N， N—ジメチルスルファモ ィル基、 アミノ基、 N， N—ジメチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 ベンゾィル アミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホニノレアミノ基、 3—フエ ニルウレイド基、 （3—フエニル） チォウレイド基、 （4ーュトロフエニル） ジァ ゼ-ル基、 { [ 4一 （ピリジン一 2—ィル） スルファモイル] フエ二ル} ジァゼ二 ル基
上記環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定莠と同義である） 及 ぴ式ー X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更 に置換基を有していてもよいアレーン」 が 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と 同義である) 及び式一 X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である) で表さ れる基の他に更に置換基を有していてもよいナフタレン環」 である場合、 好適に は、 ナフタレン環である。
環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及び式 — X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさらに 置換基を有していてもよいへテロアレーン」 の 「ヘテロァレーン」 としては、 環 系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から選 択されたヘテロ原子 1ないし 3種を少なくとも 1個含む単環式又は縮合多環式芳 香族複素環が挙げられ、 例えば、 フラン環 チォフェン環、 ピロール環、 ォキサ ゾール環、 ィソォキサゾール環、 チアゾール環、 ィソチアゾール環、 ィミダゾー ル環、 ピラゾール環、 1， 2， 3—ォキサジァゾール環、 1， 2， 3—チアジア ゾール環、 1， 2 , 3—トリアゾール環、 ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリミジ ン環、 ピラジン環、 1， 2， 3—トリアジン環、 1， 2， 4—トリアジン環、 1 H—ァゼピン環、 1 , 4—ォキセピン環、 1， 4一チアゼピン環、 ベンゾフラン 環、 イソべンゾフラン環、 ベンゾ 〔b〕 チォフェン環、 ベンゾ 〔c〕 チォフェン 環、 インドール環、 2 H—イソインドール環、 1 H—インダゾール環、 2 H—ィ ンダゾール環、ベンゾォキサゾール環、 1， 2—べンゾイソォキサゾール環、 2， 1一べンゾィソォキサゾール環、 ベンゾチアゾール環、 1， 2—^ ^ンゾィソチア ゾール環、 2， 1一べンゾイソチアゾール環、 1， 2 , 3—べンゾォキサジァゾ ール環、 2， 1， 3—ベンゾォキサジァゾール環、 1， 2， 3—ベンゾチアジア ゾール環、 2 , 1 , 3—ベンゾチアジアゾール環、 1 H—べンゾトリアゾール環、 2 H—ベンゾトリアゾール環、 キノリン環、 イソキノリン環、 シンノリン環、 キ ナゾリン環'、 キノキサリン環、 フタラジン環、 ナフチリジン環、 1 H—1 , 5— ベンゾジァゼピン環、 力ルバゾール環、 α—カルボリン環、 j3—力ルポリン環、 γ—カルボリン環、 ァクリジン環、 フエノキサジン環、 フエノチアジン環、 フエ ナジン環、 フエナントリジン環、 フエナント口リン環、 チアントレン環、 インド リジン環、 フエノキサチイン環等の 5ないし 1 4員の単環式又は縮合多環式芳香 族複素環が挙げられる。 好適には、 5ないし 1 3員の単環式又は縮合多環式芳香 族複素環であり、 さらに好適には、 チォフェン環、 ピリジン環、 インドール環、 キノキサリン環、 及び力ルバゾール環である。 '
上記環 Ζの定義における 「式一 Ο— Α (式中、 Aは上記定義と同義である） 及 ぴ式ー X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他にさ らに置換基を有していてもよいへテロアレーン」 の「置換基」 としては、上記「置 換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 と同様の基が挙げられる。 該置換基のへテロアレーン上での置換位置は特に限定されない。 また、 該置換基 が 2個以上存在する場合、 それらは同一であっても異なっていてもよい。
上記環 Zの定義における 「式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及 び式一 X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である) で表される基の他にさ らに置換基を有していてもよいへテロアレーン」 の 「置換基」 としては、 好適に は、 ハロゲン原子である。
Eの定義における 「置換基を有していてもよいァリール基」 の 「ァリール基」 としては、 上記 「炭化水素基」 の定義における 「ァリール基」 と同様の基が挙げ られ、 好適には、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基等の C 6〜C 1 0 のァリール基であり、 最も好適には、 フヱニル基である。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよいァリール基」 の 「置換基」 としては、 上記 「置換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 と同様 の基が挙げられる。 該置換基のァリール基上での置換位置は特に限定されず、 該 置換基が 2個以上存在する場合、 それらは同一であっても異なっていてもよい。 上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよいァリール基」 力 S 「置換基を有 していてもよいフエニル基」 である場合、好適には、 「モノ置換フエニル基」、 「ジ 置換フヱ-ル基」、及び「 3個以上の置換基を有するフエ二ル基」 であり、 更に好 適には、 「ジ置換フエ-ル基」 である。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよいァリール基」 力 S 「ジ置換フ ェニル基」 である場合、 好適な基の具体例としては、 下記 「置換基群 δ _ 1 e」 に示す基が挙げられる。
[置換基群 δ— l e ] 3， 5 _ビス （トリフルォロメチル） フエ二ル基、 3， 4 —プロピレンジォキシフエ二ノレ基、 3 , 5—ジク口口フエ二ノレ基、 2， 4ージヒ ドロキシフエ-ル基、 2 , 5—ジメ トキシフエ二ノレ基、 2—クロ口一 5— (トリ フルォロメチル) フエ-ル基、 3， 5—ビス [ ( 1， 1—ジメチル） ェチル] フエ ニル基、 2， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル基、 4一クロ口— 2— (ト リフノレオロメチノレ） フエ-ノレ基、 2一フルオロー 3— (トリフノレオロメチノレ） フ ェニル基、 4一フルォロ一 3— (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 4一クロ口 一 3— （トリフノレオロメチノレ） フエニル基、 3—フルオロー 5— (トリフノレオ口 メチル) フエ-ル基、 3一プロモー 5— (トリフルォロメチル) フエエル基、 2 —フルオロー 5— (トリフルォロメチル) フエ-ノレ基、 4一二トロー 3— （トリ フノレオ口メチノレ) フエニル基、 2—ニトロ一 5— （トリフルォロメチル） フエ二 ノレ基、 4ーシァノー 3 - (トリ フルォロメチノレ) フヱニル基、 2—メチルー 3—
(トリフルォロメチル） フエ-ル基、 4ーメチルー 3— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—メチル一 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 4ーメ トキ シー 3— (トリフルォロメチル) フエニル基、 3—メ トキシー 5— (トリフノレオ ロメチル） フエニル基、 2—メ トキシー 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2—メチルスルファ -ル一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2— （1一 ピロリジニル） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—モルホリノー 5 一 （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—クロロー 4一 （トリフルォロメチル） フエ二ノレ基、 2， 5—ジクロ口フエ二ノレ基、 3， 4ージクロ口フエ二ノレ基、 3， 5—ジフルオロフェニル基、 3， 5—ジニトロフエニル基、 2 , 5—ビス [ ( 1， ェチル] フエニル基、 5一 [ ( 1， 1ージメチル) ェチル] 一 2— メ トキシフエ二ル基、 3， 5—ジメチルフエニル基、 4ーメ トキシビフエ-ルー 3—ィル基、 3， 5—ジメ トキシフエ二ル基、 3， 5一ビス (メ トキシカルボ二 ル） フエニル基、 2ーブロモー 5 - (トリフルォロメチル) フエニル基、 3—メ トキシカルボ二ルー 5— (トリフルォロメチル) フエ-ノレ基、 3一力ルポキシー 5 - (トリフルォロメチル) フエニル基、 2― ( 2—ナフチルォキシ) 一 5— （ト リフルォロメチル) フエニル基、 2— ( 2， 4ージクロロフエノキシ) 一 5— (ト リフルォロメチル) フエニル基、 2— [ 4一 (トリフルォロメチル) ピぺリジン 一 1—ィノレ] —5— (トリフノレオロメチノレ) フエ-ノレ基、 2一 ( 2 , 2， 2— ト リフルォロェトキシ) 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2 - ( 2—メ トキシフエノキシ） - 5 - (トリフルォロメチル) フエニル基、 2― ( 4 _クロ 口一 3， 5—ジメチノレフエノキシ） 一 5— (トリフルォロメチル) フエ二ノレ基、 2—ピペリジノー 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2 - ( 4ーメチルフ エノキシ） 一 5— (トリフルォロメチル) フエ二ノレ基、 2— （4ークロロフエノ キシ） 一 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 3， 5—ジカルポキシフエ二 ル基、 5—イソプロピル一 2—メチノレフエ二ノレ基、 2， 5—ジェトキシフエ二ノレ 基、 2 , 5—ジメチルフエニル基、 5—クロロー 2—シァノ基、 5—ジェチルス ノレファモイノレ一 2—メ トキシフエ二ノレ基、 2—クロ口一 5—二ト口フエ二ノレ基、 2—メ トキシ一 5一 (フエ二ルカルバモイル） フエ-ル基、 5—ァセチルァミノ 一 2—メ トキシフエ二ル基、 5—メ トキシー 2 _メチルフエニル基、 2， 5—ジ ブトキシフエニル基、 2 , 5—ジィソペンチルォキシ基、 5—力ルバモイル— 2 —メ トキシフエ二ル基、 5一 [ ( 1， 1ージメチル) プロピル] 一 2—フエノキシ フエ-ル基、 2—へキシルォキシ _ 5—メタンスルホニル基、 5— （2， 2—ジ メチルプロピオニル） 一 2—メチルフエニル基、 5—メ トキシー 2— （1—ピロ リル） フエニル基、 5—クロロー 2— ( p—トルエンスルホニル） フエニル基、 2—クロロー 5— ( p—トノレエンスノレホニノレ） フエ二ノレ基、 2—フノレオロー 5— メタンスルホエル基、 2—メ トキシ一 5—フエノキシ基、 4ーメチルビフエ二ノレ 一 3—ィル基、 2—メ トキシー 5— （ 1一メチル _ 1一フエニルェチル） フエ二 ル基、 5—モルホリノー 2 トロフエニル基、 5—フルオロー 2—- （ 1一^ ミ ダゾリル） フエニル基、 2—ブチル— 5—二トロフエニル基、 5— [ ( 1， 1ージ メチル）]プロピル一 2—ヒドロキシフエニル基、 2—メ トキシ一 5—メ ルフエ ニル基、 2 , 5—ジフルオロフヱ-ル基、 4一イソプロピル一 2— （トリフノレオ ロメチル） フエニル基、 2—二トロー 4一 (トリフルォロメチル） フエ-ル基、 4—プロモー 3— (トリフノレオロメチル) フエ-ル基、 4—ブロモ _ 2— （トリ フノレオ口メチル) フエ二ノレ基、 2—プロモー 4— (トリフノレオロメチノレ） フエ- ル基、 . 4一フルオロー 2— （トリフルォロメチル） フエニル基、 4一イソプロボ キシー 2— （トリフルォロメチル） フエニル基、 4一シァノ一2— （トリフノレオ ロメチル） フエニル基、 2， 6—ジイソプロピルフエ-ル基、 2， 6—ジメチル フエ-ノレ基、 3， 4一ジメチノレフエ二ノレ基、 2， 4ージクロ口フエ二ノレ基、 2， 3—ジメチルフエニル基、インダン一 5—ィル基、 2 , 4—ジメチルフエ-ル基、 2， 6—ジクロ口フエ二ノレ基、 4一プロモー 2— （トリフノレオロメ トキシ） フエ 二ノレ基、 3， 4一エチレンジォキシフエニル基、 3—クロロー 4一シァノフエ二 ル基、 3—クロ口一 4一 （トリフルォロメ トキシ） フエニル基、 2—クロロー 4 一シァノフエニル基、 2 , 3—ジクロロフェニル基、 4一イソプロピル一 3—メ チルフエ-ル基、 4一 [ ( 1， 1ージメチル） プロピル] 一 2—ヒ ドロキシフエ二 ル基、 3—クロロー 2—シァノフエニル基、 2—シァノ _ 4一メチルフエニル基、 2 , 2—ジフルオロー 1， 3 _ベンゾジォキソールー 4ーィル基、 2， 2， 3， 3—テトラフルオロー 1， 4一べンゾジォキセン一 5—ィノレ基、 3—クロロー 4 - (トリフルォロメチルスルファニル） フエニル基、 2—二トロー 4一 （トリフ ルォロメ トキシ） フエニル基、 2， 2—ジフルオロー 1， 3—ベンゾジォキソー ルー 5—^ ル基、 2—メチルー 4一 （トリフルォロメ トキシ） フエ-ル基、 4 _ プロモー 2—フノレオロフェニノレ基、 2， 4一ビス （メタンスノレホニノレ） フエ二ノレ 基、 2， 2， 3 , 3—テトラフルオロー 1， 4一べンゾジォキセン一 6—^ ル基、 2一べンゾィノレ一 4一クロ口フエ二ノレ基、 2—ブロモー 4ーフノレオロフェニノレ基、 3， 4—ジメ トキシフエエノレ基、 3， 4—ジフノレオロフェニノレ基、 3—クロロー 4—メ トキシフエ二ノレ基、 2—クロロー 4一二トロフエ二ノレ基、 2， 4ージフノレ オロフェニノレ基、 2—べンゾィル一 5—メチノレフエ-ノレ基、 2—ブロモー 4— (ト リブルォロメ トキシ） フエニル基、 3， 4ージへキシルォキシフエ二ノレ基、 2， 4一ビス (トリフルォロメチル) フエニル基、 4ーシァノー 2 _ (トリフルォロ メ トキシ） フエニル基、 2一 ( 4ーシァノフエノキシ) — 5— （トリフルォロメ チル） フエニル基、 2— （4ーメ トキシフエノキシ） _ 5— （トリフルォロメチ ル） フエ二ノレ基
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよいァリール基」 が 「ジ置換フ. ェニル基」 である場合、 更に好適には、 「2， 5—ジ置換フヱ-ル基」 及ぴ 「3-， 5—ジ置換フエニル基」 である。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよいァリール基」 力 S 「2'， 5 - ジ置換フエニル基」 である場合、 好適な基の具体例としては、 下記 「置換基群 δ 一 2 e」 に示す基が挙げられる。
[置換基群 δ— 2 e ] 2 , 5—ジメ トキシフエニル基、 2—クロロー 5 _ (トリ フルォロメチノレ） フエ-ル基、 2， 5 -ビス (トリフルォロメチル) フエニル基、 2—フノレオ口一 5— （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 2—二トロー 5— (ト リフルォロメチル) フエ-ル基、 2—メチノレー 5— (トリフルォロメチノレ) フエ ニル基、 2—メ トキシー 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2—メチルス ルファ二ルー 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2— （1一ピロリジニル） —5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—モルホリノー 5— （トリフルォ ロメチル） フエニル基、 2 , 5—ジクロロフェニル基、 2， 5—ビス [ ( 1， 1一 ジメチル） ェチル] フエニル基、 5— [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] 一 2—メ ト キシフエニル基、 4—メ トキシビフエ二ルー 3—ィル基、 2—ブロモ一 5— （ト リフルォロメチル） フエニル基、 2— （2—ナフチルォキシ） 一 5— （トリフル ォロメチル） フエニル基、 2— ( 2， 4—ジクロロフエノキシ） 一 5— (トリフ ルォロメチル） フエニル基、 2— [ 4一 （トリフルォロメチル） ピぺリジン一 1 —ィル] 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2一 ( 2， 2 , 2— トリフ ルォロエトキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 2 - ( 2—メ トキ シフエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 2— （4一クロロー 3， 5—ジメチルフエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2— ピペリジノ一 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 2― ( 4一メチルフエノ キシ) 一 5— （トリフノレオロメチノレ） フエニル基、 2― ( 4一クロロフエノキシ) —5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 5—イソプロピル一 2—メチルフエ ニル基、 2， 5—ジエトキシフエ-ル基、 2， 5—ジメチルフエニル基、 5—ク ロロ一 2—シァノ基、 5—ジェチノレスノレファモイノレ一 2—メ トキシフエ二ノレ基、 2—クロロー 5—二トロフエ-ノレ基、 2—メ トキシー 5— （フエ二ノレカノレバモイ ル） フエニル基、 5—ァセチルアミノー 2—メ トキシフエニル基、 5—メ トキシ 一 2—メチルフエニル基、 2， 5—ジブトキシフエ二ル基、 2， 5—ジイソペン チルォキシ基、 5 _力ルバモイルー 2—メ トキシフエニル基、 5— [ ( 1 , 1ージ メチル） プロピル] - 2—フエノキシフエニル基、 2—へキシルォキシ一 5—メ タンスノレホニノレ基、 5 - ( 2， 2—ジメチルプロピオニル) 一 2—メチノレフエ二 ル基、 5—メ トキシー 2— ( 1—ピロリル） フエニル基、 5—クロ口一 2— （p 一 トノレエンスノレホ-ノレ) フエ二ノレ基、 2—クロロー 5— ( 一トノレエンスノレホニ ル） フエ-ル基、 2—フルオロー 5—メタンスルホニル基、 2—メ トキシー 5 - フエノキシ基、 2—メ トキシ一 5 - ( 1ーメチルー 1一フエニルェチル） フエ二 ル基、 5—モルホリノー 2—二トロフエニル基、 5—フルオロー 2— （1一イミ ダゾリル） フエニル基、 2—ブチル— 5—-トロフエニル基、 5— [ ( 1， 1ージ メチル） プロピル] 一 2—ヒ ドロキシフエニル基、 2—メ トキシー 5—メチルフ ェニノレ基、 2， 5—ジフノレオロフェニノレ基、 2—ベンゾイメレー 5—メチノレフエ二 ル基、 2— （4ーシァノフエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2 - ( 4ーメ トキシフエノキシ） 一 5— (トリフルォロメチル） フエニル基 上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよいァリール基」 力 S 「2， 5— ジ置換フヱニル基」 である場合、 更に好適には、 「2， 5—ジ置換フエニル基 （伹 し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル基である）」 であり、 特に更 に好適には、下記「置換基群 δ _ 3 e」から選択される基であり、最も好適には、 2， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル基である。
[置換基群 δ— 3 e ] 2—クロロー 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ノレ基、 2—フルオロー 5— （トリフルォ ロメチル） フエニル基、 2—ニトロ一 5— （トリフルォロメチル） フエ-ル基、 2—メチノレー 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2—メ トキシー 5 _ (ト リフルォロメチノレ） フエニル基、 2—メチルスルファュル一 5— (トリフルォロ メチル) フエニル基、 2— （1一ピロリジ -ル） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—モルホリノ一 5— (トリフノレオロメチノレ) フエニル基、 2ーブ ロモ一 5— (トリフルォロメチル) フエ二ノレ基、 2― ( 2—ナフチノレオキシ） 一 5 - (トリフルォロメチル） フエニル基、 2— （2， 4—ジクロロフエノキシ） - 5 - (トリフルォロメチル) フエニル基、 2 - [ 4 - (トリフルォロメチル） ピぺリジン一 1一ィル] 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2 - ( 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ） 一 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 2 ― ( 2—メ トキシフエノキシ） 一 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 2一
( 4—クロ口一 3 , 5—ジメチルフヱノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル) フ ェ-ル基、 2—ピペリジノ一 5— (トリフルォロメチル） フエ-ル基、 2— （4 ーメチルフエノキシ) — 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2 - ( 4ーク ロロフエノキシ) — 5— (トリフルォロメチノレ) フエニル基、 2 - ( 4—シァノ フエノキシ) 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2一 ( 4ーメ トキシフ エノキシ） 一 5— (トリフルォロメチル） フエ-ル基
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよいァリール基」 カ 「3， 5— ジ置換フエ二ル基」 である場合、 好適な基の具体例—としては、 下記 「置換基群 δ 一 4 e」 に示す基が挙げられる。
[置換基群 δ— 4 e〕 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル基、 3， 5 ージクロロフェニル基、 3， 5—ビス [ ( 1， 1—ジメチル）ェチル]フエニル基、 3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル） フエ二ノレ基、 3—ブロモー 5— （ト リフルォロメチル) フエニル基、 3—メ トキシ一 5— (トリフルォロメチル) フ ェ-ル基、 3， 5—ジフルオロフェニル基、 3， 5—ジ-トロフエ二ノレ基、 3， 5—ジメチルフエニル基、 3 , 5—ジメ トキシフエ-ル基、 3， 5—ビス （メ ト キシカルボニル） フエニル基、 3—メ トキシカルボエルー 5— (トリフルォロメ チル） フエニル基、 3—力ルポキシー 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 3 , 5—ジカルポキシフエ-ル基
上記「置換基を有していてもよいァリール基」 が 「3， 5—ジ置換フエニル基」 である場合、 更に好適には、 「3 , 5—ジ置換フエニル基 （但し、 該置換基の少な くとも 1個はトリフルォロメチル基である）」であり、特に更に好適には、下記「置 換基群 δ— 5 e」 から選択される基であり、 最も好適には、 3， 5—ビス （トリ フノレオロメチル) フエ二ノレ基である。
[置換基群 δ— 5 e ] 3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエ二ル基、 3—フ ルオロー 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 3—プロモー 5— (トリフノレ ォロメチル） フヱニル基、 3—メ トキシ一 5— (トリフルォロメチル) フエニル 基、 3—メ トキシカルボ二ルー 5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 3—力 ルポキシー 5— (トリフルォロメチル) フエニル基
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよいァリール基」 力 S 「モノ置換 フエニル基」 である場合、好適な基の具体例としては、 下記 「置換基群 δ— 6 e」 に示す基が挙げられる。
[置換基群 δ— 6 e ] 4—メ トキシフヱニル基、 4ークロロフヱニル基、 2—メ トキシフエ二ル基、 2— （トリフルォロメチル） フエニル基、 3— （トリフルォ ロメチル） フエ二ノレ基、 4— (トリフルォロメチノレ） フエ二ノレ基、 3—クロロフ ェニル基、 ビフエニル— 3—ィル基、 3—ァセチルフエニル基、 3— （ァセチル ァミノ） フエニル基、 3—力ルパモイルフエ二ル基、 3—メチルカルバモイルフ ェニノレ基、 4ーメチノレフエ二ノレ基、 3— （トリフノレオロメ トキシ） フエニル基、 2一べンジルフエニル基、 4一 （トリフルォロメ トキシ） フ -ニル基、 4一 [ ( 1 , 1ージメチル） ェチル] フエニル基、 3—イソプロポキシフエニル基、 4一^ f ソ プロポキシフエニル基、 4一へキシノレフエ二ノレ基、 3—メチルフエニル基、 4一 シクロへキシルフエ-ノレ基、 4一べンジノレフエ二ル基、 2—クロ口フエ二ノレ基、
2—メチルフエニル基、 4—ブチルフエニル基、 4一べンジルォキシフエニル基、
3—ベンジルフエニル基、 4—へキシルォキシフエニル基、 3—イソプロピルフ ェニル基、 4—シァノフエニル基、 3—シァノフエニル基、 4一 (エトキシカル ボニノレメチル) フエニル基、 3 - (トリフノレオ口メチルスルファニル) フエニル 基、 4一 (トリフルォロメチルスルファニル) フエニル基、 4― (トリフルォロ メタンスノレホニノレ) フエニル基、 3ーェチニルフエニル基、 4一 ( 1ーメチノレブ 口ピル) フエ二ノレ基、 3—べンゾィルフヱ-ル基、 3—メ トキシフエ-ル基、 4 - (ァセチノレアミノ） フエニル基、 4—スノレファモイノレフエニル基、 4― (ジフ ノレオロメ トキシ） フエ二ノレ基、 3—メチルスルファユルフェニル基、 4一メタン スノレホニノレフエニル基、 3一 (プチ.ルスノレファモイノレ) フエニル基、 3—べンジ ルォキシフエニル基、 4 - ( p—トルエンスルホニルァミノ） フエニル基、 4一 モルホリノフエニル基、 3 _ [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] フエニル基、 3— ( 5 —メチノレフラン一 2—ィノレ) フエ-ノレ基、 3—スノレファモイノレフエ二ノレ基、 3一
(トリフルォロメタンスルホニノレ）フエニル基、 3一へキシルォキシフエ-ル基、 4ーァセチルフエニル基、 ビフヱ-ルー 2—ィル基、 ビフヱ二ルー 4—ィル基、 3— [ 5—フエ二ノレ一 3— (トリフルォロメチル) ピラゾール一 1一ィル] フエ ニル基、 3— { 5— [ ( 1， 1ージメチル) ェチル] — 3— （トリフルォロメチル） ピラゾールー 1ーィル } フエニル基、 4一 [ 3， 5—ビス (トリフルォロメチル) ピラゾールー 1一ィル] フエニル基、 3— [ 3， 5一ビス (トリフルォロメチル) ピラゾーノレ一 1ーィノレ] フエュノレ基、 4— [ 5—フエニノレー 3— （トリフノレオ口 メチノレ） ピラゾール一 1 _ィル] フエニル基
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよいァリール基」 力 s 「3個以上 の置換基を有するフエ二ル基」である場合、好適な基の具体例としては、下記「置 換基群 δ— 7 e」 に示す基が挙げられる。 [置換基群 δ— 7 e ] 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） 一2—ブロモフヱ- ノレ基、 3， 4， 5—トリクロ口フエ二/レ基、 3， 5—ジクロロー 4—ヒ ドロキシ フエ二ノレ基、 ペンタフノレオロフェニノレ基、 3， 5， 5， 8， 8—ペンタメチノレー 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロナフタレン一 2—ィル基、 3， 5—ビス （トリフ ノレオロメチノレ） 一 2—メチルフエニル基、 2， 6ージクロロ一 4一 (トリフノレオ ロメチル） フエニル基、 2， 4ージメ トキシー 5— (トリフルォロメチル) フエ ニル基、 2， 4一ジブノレオロー 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 4ーク ロロ一 2— ( 4一クロ口ベンゼンスノレホニノレ) 一 5— （ト リ フノレオロメチノレ) フ ェニル基、 5—クロロー 2—ニトロ一 4一 (トリフノレオロメチノレ) フエニル基、 2， 3—ジフルォロ一 4一 (トリフルォロメチル） フエ-ル基、 2 , 3， 5， 6 ーテトラフノレオロー 4一 (トリフルォロメチル) フエニル基、 2， 4， 6—トリ メチルフエニル基、 2 _シァノ一 4， 5—ジメ トキシフエ-ル基、 2 , 4—ジク ロロ一 5—イソプロポキシフエニル基、 2， 3， 5—トリフノレオロフェニノレ基、 2， 4， 5—トリクロ口フエ-ノレ基、 5—エトキシー 4ーフノレオ口一 2—二トロ フエニル基
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよいァリール基」 が 「置換基を 有していてもよいナフチル基」 である場合、 好適な基の具体例としては、 1ーナ フチル基、 4—メ トキシナフタレン一 2—ィル基、 及び 4ーヒ ドロキシ _ 3—メ チルナフタレン一 1ーィル基が挙げられる。
Eの定義における 「置換基を有していてもよいへテロアリール基」 の 「ヘテロ ァリール基」 としては、 上記 「ヘテロ環基」 の定義における 「単環式へテロァリ ール基」 及び 「縮合多環式へテロァリール基」 と同様の基が挙げられる。 好適に は、 5ないし 1 3員のへテロアリール基であり、 このとき、 好適な基の具体例と しては、 チェニル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 1， 3， 4—チアジアゾ リル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 インドリル基、 キノリル基、 カルバゾリ ル基、 チアゾリル基、 及びビラジニル基が挙げられる。
Eの定義における 「置換基を有していてもよいへテロアリール基」 の 「ヘテロ ァリール基」 としては、 更に好適には、 5員のへテロアリール基であり、 特に更 に好適には、 チェニル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 1， 3， 4ーチアジ ァゾリル基、 及びチアゾリル基であり、 最も好適には、 チアゾリル基である。 上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよいへテロアリール基」 の 「置換 基」 としては、 上記 「置換基を有していてもよい」 の定義における 「置換基」 と 同様の基が挙げられる。 該置換基のへテロァリール基上での置換位置は特に限定 されず、 該置換基が 2個以上存在する場合、 それらは同一であっても異なってい てもよい。
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよいへテロアリ^^ル基」 カ 「置 換基を有していてもよいチアゾリル基」 である場合、好適には、 「置換基を有して いてもよいチアゾール— 2—ィル基」 であり、更に好適には、 「モノ置換チアゾー ルー 2ーィル基」、 及び 「ジ置換チアゾールー 2—ィル基」 であり、 特に更に好適 には、 「ジ置換チアゾールー 2—ィル基」 であり、 最も好適には、 「4， 5—ジ置 換チアゾールー 2—ィル基」 である。
上記 Eの定義における「置換基を有していてもよいへテロァリール基」が「4， 5—ジ置換チアゾールー 2—ィル基」 である場合、 好適には、 下記 「置換基群 δ 一 8 e」 から選択される基であり、 最も好適には、 4一 [ ( 1， 1ージメチル） ェ チル] 一 5— [ ( 2 , 2—ジメチル） プロピオ-ル] チアゾールー 2—ィル基であ る。
[置換基群 S— 8 e〕 5—ブロモ一4一 [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] チアゾー ルー 2—ィル基、 5—ブロモ _ 4一 (トリフルォロメチル) チアゾール一2—ィ ル基、 5—シァノー 4一 [ ( 1， 1ージメチル）ェチル]チアゾールー 2—ィル基、 5—メチルチアゾール一 2—ィノレ基、 4， 5一ジメチルチアゾール一 2—ィル基、 5—メチルー 4一フエ二ルチアゾール一 2—ィル基、 5— ( 4—フルオロフェニ ル） 一4—メチルチアゾールー 2—ィル基、 4ーメチルー 5— [ 3— (トリフル ォロメチル） フエニル] チアゾールー 2—ィル基、 4一 [ ( 1 , 1ージメチル） ェ チル] 一 5—ェチルチアゾールー 2—ィル基、 4ーェチルー 5—フエ二ルチアゾ ール一 2—ィル基、 4一イソプロピル一 5—フエ-ルチアゾールー 2—^ ル基、 4ーブチルー 5—フエ-ルチアゾールー 2—^ ル基、 4一 [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] 一 5— [ ( 2， 2—ジメチル） プロピオニル] チアゾール _ 2—^ fル基、 4一 [ ( 1， 1—ジメチル） ェチル] —5— （エトキシカルポニル） チアゾールー 2—ィル基、 4一 [ ( 1， 1ージメチル) ェチル] 一 5—ピペリジノチアゾールー 2—ィル基、 4— [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] 一 5—モルホリノチアゾールー 2—ィル基、 4一 [ ( 1， 1ージメチル) ェチル] —5— （4ーメチルビペラジン — 1—ィル） チアゾールー 2—ィル基、 4一 [ ( 1， 1ージメチル) ェチル] 一 5 一 ( 4一フエ二ルビペラジン一 1一ィル) チアゾールー 2—ィル基、 5—カルボ キシメチル一 4—フエ二ルチアゾールー 2—ィル基、 4， 5—ジフヱ二ルチアゾ 一ノレ _ 2—ィル基、 4一べンジル _ 5—フエ二ルチアゾールー 2—ィル基、 5— フエ-ノレ一 4一 （トリプノレオロメチノレ） チアゾーノレ一 2—イスレ基、 5—ァセチノレ - 4一フエ二ルチアゾールー 2ーィル基、 5—ベンゾィルー 4—フエ二ルチアゾ 一ルー 2一ィル基、 5ーェトキシカノレポニノレー 4—フエ二ルチアゾーノレ一 2一^ { ル基、 5—エトキシカルポ二ルー 4一 (ペンタフルオロフェニル) チアゾールー 2ーィル基、 5 --メチノレ力ルバモイルー 4一フエ二ノレチアゾールー 2ーィル基、 5ーェチノレカノレバモイノレ一 4一フエ二ノレチアゾーノレ一 2ーィル基、 5ーィソプロ ピル力ルバモイル一 4一フエニル'チアゾールー 2—ィル基、 5― ( 2一フエニル ェチル） 力ルバモイル一 4一フエ-ルチアゾールー 2—ィル基、 5 _エトキシカ ルボニル一4一 (トリフルォロメチル) チアゾールー 2—ィル基、 5—力ノレボキ シー 4— [ ( 1， 1—ジメチル） ェチル] チアゾールー 2—ィノレ基、 5一 (ェトキ シカルポニル） メチノレ _ 4一フエ二ルチアゾールー 2—ィル基、 5一カルボキシ 一 4一フエ二ルチアゾール一 2—ィル基、 5—プロピル力ルバモイルー 4—フエ 二ルチアゾールー 2—ィル基
上記 Eの定義における 「置換基を有していてもよいへテロアリール基」 が 「モ ノ置換チアゾールー 2—ィル基」 である場合、 好適な基の具体例としては、 下記
「置換基群 δ— 9 e」 に示す基が挙げられる。 [置換基群 S _ 9 e ] 4— [ ( 1， 1ージメチル） ェチル] チアゾールー 2—ィル 基、 4—フエ-ルチアゾールー 2—ィル基、 4— [ 3， 5—ビス （トリフルォロ メチノレ） フエ-ノレ] チアゾーノレ一 2—ィル基、 4一 （ 2， 4—ジクロロフエ二ノレ） チアゾールー 2—ィノレ基、 4一 ( 3， 4ージクロ口フエ二ノレ） チアゾーノレ一 2— ィル基、 4一 [ 4一 （トリフルォロメチル） フエニル]チアゾールー 2—ィル基、 4― ( 2 , 5—ジフルオロフェニル） チアゾールー 2—ィル基、 4一 ( 4ーメ ト キシフエ-ル） チアゾールー 2—ィル基、 4一 [ 3— (トリフルォロメチル） フ ェニル] チアゾールー 2—ィル基、 4一 （ペンタフルオロフヱ二ノレ） チアゾーノレ 一 2—ィル基
上記一般式 （I ) で表される化合物は塩を形成することができる。 薬理学的に 許容される塩としては、 酸性基が存在する場合には、 例えば、 リチウム塩、 ナト リウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等の金属塩、 又はアンモ ニゥム塩、 メチルアンモ -ゥム塩、 ジメチルアンモ -ゥム塩、 トリメチルアンモ -ゥム塩、 ジシクロへキシルアンモニゥム塩等のアンモニゥム塩をあげることが でき、塩基性基が存在する場合には、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩等の鉱酸塩、 あるいはメタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 パ ラトルエンスルホン酸塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酒石酸塩、 フマール酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、 シユウ酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、安息香酸塩、 マンデル酸塩、 ケィ皮酸塩、 乳酸塩等の有機酸塩をあげることができる。 グリシ ンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、 薬学的に許容される塩も好適に用いることができる。
上記一般式 ( I ) で表される化合物又はその塩は、 水和物又は溶媒和物として 存在する場合もある。 本発明の医薬の有効成分としては、 上記のいずれの物質を 用いてもよい。 さらに一般式 （I ) で表される化合物は 1以上の不斉炭素を有す る場合があり、 光学活性体ゃジァステレオマーなどの立体異性体として存在する 場合がある。 本発明の医薬の有効成分としては、 純粋な形態の立体異性体、 光学 対掌体又はジァステレオマーの任意の混合物、 ラセミ体などを用いてもよい。 また、 一般式 （I ) で表される化合物が例えば 2—ヒドロキシピリジン構造を 有する場合、 その互変異性体 （t a u t o m e r ) である 2—ピリ ドン構造とし て存在する場合がある。 本発明の医薬の有効成分としては、 純粋な形態の互変異 性体又はそれらの混合物を用いてもよい。 また、 一般式 U ) で表される化合物 がォレフイン性の二重結合を有する場合には、 その配置は Z配置又は E配置のい ずれでもよく、 本発明の医薬の有効成分としてはいずれかの配置の幾何異性体又 はそれらの混合物を用いてもよい。
本発明の医薬の有効成分として一般式 ( I ) に包含される化合物を以下に例示 するが、 本発明の医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。 なお、 下記表において用いられる略語の意味は下記の通りである。 - M e ：メチル基、 E t ：ェチル基。
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6ε
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV Of
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV ΐ
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OOZdf/ェ:) <I ISIZ.OO/SOOZ OAV Zf
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SS0T0/l700Zdf/X3d TSI.00/SOOZ OAV
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ο ε SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV
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6^
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV 09
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV ΐ9
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SS0T0/l700Zdf/X3d TSI.00/SOOZ OAV
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SS0T0/l700Zdf/X3d TSI.00/SOOZ OAV
Figure imgf000055_0001
SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV
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SS0T0/l700Zdf/X3d TSI.00/SOOZ OAV 92
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SS0T0/l700Zdf/X3d TSI.00/SOOZ OAV A.
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89
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SS0T0/1O0Zdf/X3d IST.00/S00Z ΟΛ\ 69
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV 09
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV
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29
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IST.00/S00Z OAV S9
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV ^9
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV 99
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SS0T0/l700Zdf/X3d TSI.00/SOOZ OAV 99
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV
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89
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SS0T0/l700Zdf/X3d TSI .00/SOOZ OAV
Figure imgf000071_0001
SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV 0
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST .00/S00Z OAV
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SS0T0/l700Zdf/X3d TSI.00/SOOZ OAV
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OAV/u drd：
o
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8
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TSI.00/SOOZ OAV
Figure imgf000081_0001
08
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££0l0/tO0Zdf/X3d TSTZ,00/S00Z OAV T8
Figure imgf000083_0001
SS0T0/l700Zdf/X3d TSI .00/SOOZ OAV 28
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV S8
Figure imgf000085_0001
SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV 2
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SS0T0/l700Zdf/X3d TSI .00/SOOZ OAV 38
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SS0T0/l700Zdf/X3d TSI .00/SOOZ OAV 98
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV Z8
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IST.00/S00Z OAV
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV 68
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV 06
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV 16
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SS0T0/l700Zdf/X3d TSI .00/SOOZ OAV Z6
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TSI .00/SOOZ OAV S6
Figure imgf000095_0001
SS0T0/l700Zdf/X3d TSI .00/SOOZ OAV 6
Figure imgf000096_0001
SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV 36
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SS0l0/l700Zdf/X3d TSI .00/SOOZ OAV
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV L6
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV 86
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV
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SS0l0/tO0idf/X3d TS OO/SOOi OAV ΐθΐ
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IST.00/S00Z OAV
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SS0T0/l700Zdf/X3d TSI.00/SOOZ OAV 爾
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV 90ΐ
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SS0T0/l700Zdf/X3d IST.00/S00Z OAV A.
、,
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一般式 （I ) で示される化合物は紫外線照射に起因するメラノサイトの形質変 化及ぴ增殖を抑制する作用を有しており、 メラノサイトの形質変化及び増殖に起 因する皮膚への色素沈着、 及び/又は皮膚癌発生の予防及び/又は治療のための 医薬の有効成分として有用である。 より具体的には、 本発明の医薬は、 日焼け時 の色素沈着、 ァトピー性皮膚炎等の皮膚の炎症に伴なうメラノサイトの形質変化 及び増殖による色素沈着、 增殖性刺激に起因するメラノサイトの形質変化及び增 殖による色素沈着、 メラノサイト増殖性の疾患における色素沈着の予防及び/又 は治療などに有用である。 また、 本発明の医薬は、 紫外線照射に起因する皮膚癌 発生の予防に有用である。
また、 本発明の化合物は美白効果を有する有効成分として化粧料に配合するこ ともできる。
さらに、 本発明の化合物は細胞増殖性サイトカイン分泌抑制活性を示すことか ら、 ケロイド、 乾癬等の細胞細胞増殖性の皮膚疾患の予防及び Z又は治療にも有 用である。
N F - κ Bの活性化を阻害することにより細胞増殖性サイトカインの分泌を抑 制することができると考えられる。一方、「国際公開第 0 2 / 4 9 6 3 2号パンフ レツト」 及び 「国際公開第 0 3 / 1 0 3 6 5 4号パンフレツト」 には、 本発明の 医薬の有効成分である一般式 ( I ) に包含される化合物が N F— κ B活性化阻害 作用を有することが開示されている。また、「国際公開第 0 2 / 4 9 6 3 2号パン フレッ ト」では 2 8 9 - 2 9 8ページに、「国際公開第 0 3 Z 1 0 3 6 5 4号パン フレット」 では 2 5 4〜 2 6 5ページに N F - κ 活性化阻害作用の測定結果が 開示されている。 従って、 本発明の医薬の有効成分である一般式 （I ) に包含さ れる一連の化合物は、 上述した様々な薬理作用を示すことが期待される。
本発明の医薬の有効成分としては、 一般式 （I ) で表される化合物及び薬理学 的に許容されるそれらの塩、 並びにそれらの水和物及ぴそれらの溶媒和物からな る群から選ばれる物質の 1種又は 2種以上を用いることができる。 本発明の医薬 としては上記の物質自体を用いてもよいが、 好適には、 本発明の医薬は有効成分 である上記の物質と 1又は 2以上の薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医 薬組成物の形態で提供される。 上記医薬組成物において、 製剤用添加物に対する 有効成分の割合は、 1重量。 /0から 9 0重量％程度である。
本発明の医薬は、 例えば、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル 剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤、 又は液剤などの経口投与用の医薬糸且成物として 投与してもよいし、 静脈内投与、 筋肉内投与、 若しくは皮下投与用の注射剤、 点 滴剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 経粘膜吸収剤、 点鼻剤、 点耳剤、 点眼剤、 吸入剤、 ク リーム剤、 軟膏剤、 パップ剤などの非経口投与用の医薬組成物として投与するこ ともできる。 粉末の形態の医薬組成物として調製された製剤を用時に溶解して注 射剤又は点滴剤として使用してもよい。 特に、 本発明の医薬はクリーム剤、 軟膏 剤、 パップ剤などの外用剤として非経口的に局所に適用することが好ましい場合 がある。
医薬用組成物の製造には、固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。 製剤用添加物は有機又は無機のいずれであってもよい。 すなわち、 経口用固形製 剤を製造する場合は、 主薬に賦形剤、 さらに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢 剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。 用いられる賦形剤 としては、 例えば、 乳糖、 蔗糖、 白糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 デンプン、 タルク、 ソルビット、 結晶セルロース、 デキストリン、 カオリン、 炭酸カルシゥ ム、 二酸化ケイ素などを挙げることができる。 結合剤としては、 例えば、 ポリビ ニノレアノレコーノレ、 ポリビニノレエーテノレ、 ェチノレセノレロース、 メチノレセノレロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒ ドロキシプロピルセル口 ース、 ヒ ドロキシプロ,ピノレメチノレセノレロース、 ク 31ン酸カノレシゥム、 デキストリ ン、 ぺクチンなどを挙げることができる。 滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン 酸マグネシウム、 タノレク、 ポリエチレングリコール、 シリカ、 硬化直物油などを 挙げることができる。 着色剤としては、 通常医薬品に添加することが許可されて いるものであればいずれも使用することができる。 矯味矯臭剤としては、 ココア 末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツカ渖、 龍脳、 桂皮末などを使用することができる。 これらの錠 、 顆粒剤には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティ ングを付することができる。 また、 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤等を添加す ることができる。
経口投与のための液体製剤、 例えば、 乳剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 液剤の製造 には、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば水又は植物油を用いることが できる。 この製剤には、 不活性な希釈剤以外に、 捕助剤、 例えば湿潤剤、 懸濁補 助剤、 甘味剤、 芳香剤、 着色剤又は保存剤を配合することができる。 液体製剤を 調製した後、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。 非経口投与用の製剤、 例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁 剤としては、 例えば、 水、 プロピレングリコール、 ボリエチレングリコール、 ベ ンジルァノレコール、 ォレイン酸ェチノレ、 レシチンを挙げることができる。 坐剤の 製造に用いられる基剤としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、 ウイテツブゾールを挙げることができる。 製剤の調製方法は特に限定されず、 当 業界で汎用されている方法はいずれも利用可能である。
注射剤の形態にする場合には、 担体として、 例えば、 水、 エチルアルコール、 マクロゴール、 プロピレングリコール、 クェン酸、 酢酸、 リン酸、 乳酸、 乳酸ナ トリウム、 硫酸及ぴ水酸化ナトリゥム等の希釈剤；タエン酸ナトリウム、 酢酸ナ トリゥム及びリン酸ナトリゥム等の p H 調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウ ム、 エチレンジァミン四酢酸、 チォグリコール酸及ぴチォ乳酸等の安定化剤等が 使用できる。 なお、 この場合、 等張性の溶液を調製するために十分な量の食塩、 プドウ糖、 マンニトール又はグリセリンを製剤中に配合してもよく、 通常の溶角早 補助剤、 無痛化剤又は局所麻酔剤等を使用することもできる。
軟膏剤、例えば、ペースト、 クリーム及ぴゲルの形態にする場合には、通常使用 される基剤、 安定剤、 湿潤剤及び保存剤等を必要に応じて配合することができ、 常法により成分を混合して製剤化することができる。基剤としては、例えば、白色 ヮセリン、 ポリエチレン、 パラフィン、グリセリン、 セルロース誘導体、 ポリェチ レングリコール、 シリコン及ぴベントナイト等を使用することができる。 保存剤 としては、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 パラォキシ 安息香酸プロピル等を使用することができる。 貼付剤の形態にする場合には、 通 常の支持体に上記軟膏、 クリーム、 ゲル又はペース ト等を常法により塗布するこ とができる。 支持体としては、 綿、 スフ及び化学繊維からなる織布又は不織布； 軟質塩化ビエル、 ポリエチレン及びポリウレタン等のフィルム又は発泡体シート を好適に使用できる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、 経口投与の場合には、 成人一日 あたり有効成分である上記物質の重量として通常 0 . 0 1〜5， O O O m gであ る。この投与量を患者の年令、病態、症状に応じて適宜増減することが好ましい。 前記一日量は一日に一回、 又は適当な間隔をおいて一日に 2〜 3回に分けて投与 してもよいし、 数日おきに間歇投与してもよい。 注射剤として用いる場合には、 成人一日あたり有効成分である上記物質の重量として 0 . 0 0 1〜 1 0 0 m g程 度である。 .
一般式 （I ) で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、 並びに それらの水和物及ぴそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の 1種又は 2 種以上を化粧料に配合することにより、 美白作用を有する化粧品を提供すること ができる。 本明細書において用いられる 「美白」 の用語は 「美肌」 の概念も包含 しており、 例えば、 色素沈着を抑制し、 肌のくすみ、 日やけなどによる皮膚の黒 化、 シミ、 ソバカスの防止および改善などを含めて、 最も広義に解釈しなければ ならず、 いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。 本発明の化粧料 の形態は特に限定されないが、 例えば、 乳液、 クリーム、 化粧水、 美容液、 パッ ク、 洗浄料、 メーキャップ化粧料、 分散液、 軟膏などの形態であってもよい。 本発明の化粧料には、 必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で、 通常、 化粧料、医薬部外品および外用医薬品等の製剤に使用される成分、すなわち、水 (精 製水、 常水、 温泉水、 深層水等)、 アルコール類、 油剤、 界面活性剤、 粉体、 増粘 剤、 紫外線防止剤、 抗菌剤、 着香料、 p H調整剤、 清涼剤、 植物 ·動物 ·微生物 由来抽出物、 血行促進剤、 収斂剤、 抗脂漏剤、 美白剤、 抗炎症剤、 抗シヮ剤、 活 性酸素消去剤、 抗酸化剤、 細胞賦活剤、 保湿剤またはキレート剤等の 1種又は 2 種以上を加えることができる。 ィ匕粧料における一般式 （I ) で表される化合物及 ぴ薬理学的に許容されるそれらの塩、 並びにそれらの水和物及ぴそれらの溶媒和 物からなる群から選ばれる物質の配合量は、 化粧料の形態や美白成分である上記 の物質の種類などに応じて当業者が適宜選択可能であるが、 例えば、 0 . 0 0 0 1重量％〜1 0重量％程度である。 実施例
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明の範囲は下記 の実施例に限定されることはない。 実施例中、化合物番号は、 「国際公開第 0 3 / 1 0 3 6 4 7号パンフレツト」 に記載された化合物の番号と対応させてある。 試験例 1 ：紫外線照射に起因するメラノサイト増殖抑制試験
メラノサイトを定法に従って培養し、 紫外線照射下薬剤の存在又は非存在下で のメラノサイトの増殖を測定した。その結果、「国際公開第 0 3 / 1 0 3 6 4 7号 パンフレッ ト」に記載された化合物番号 5 0番の化合物 (N— [ 3， 5—ビス （ト リフルォロメチル) フエ二ノレ] 一 5—クロロー 2—ヒ ドロキシベンズアミ ド) は 1 g /m 1の濃度でメラノサイトの形質変化および増殖をほぼ完全に抑制した。 産業上の利用の可能性
本発明の医薬は皮膚への色素沈着及び Z又は皮膚癌発生の予防及び/又は治療 のための医薬として有用である。

Claims

請求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （ I ) ：
Figure imgf000114_0001
(式中、
Xは、 主鎖の原子数が 2ないし 5である連結基 （該連結基は置換基を有していて もよい) を表し、 ' Aは、 水素原子又はァセチル基を表し、
Eは、 置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していてもよいへテ ロアリ一ル基を表し、
環 Zは、式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及ぴ式— X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置換基を有していて もよぃァレーン、 又は式— O— A (式中、 Aは上記定義と同義である) 及び式一 X - E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置換 基を有していてもよいへテロアレーンを表す) で表される化合物及ぴ薬理学的に 許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から 選ばれる物質を有効成分として含む、 皮膚への色素沈着及び Z又は皮膚癌発生の 予防及び/又は治療のための医薬。
2 . が、 下記連結基群 αより選択される基 （該基は置換基を有していてもよ い） であり、
Αが、 水素原子又はァセチル基であり、
Eが、 置換基を有していてもよい C 6 ^C i。のァリール基又は置換基を有してい てもよい 5ないし 1 3員のへテロアリール基であり、
環 Z力 S、式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及ぴ式ー X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置換基を有していて もよい C 6〜C 1。のァレーン、 又は式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義であ る） 及び式一 X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である） で表される基の 他に更に置換基を有していてもよい 5ないし 1 3員のへテロアレーンである請求 の範囲第 1項に記載の医薬。
[連結基群 α ] 下記式： ' .
Figure imgf000115_0001
(式中、 左側の結合手が環 Zに結合し右側の結合手が Eに結合する）
3 . Xが、 下記式：
— C— —
II I
0 H
(式中、 左側の結合手が璟 Zに結合し右側の結合手が Eに結合する） で表される 基 （該基は置換基を有していてもよい） であ.り、
Aが、 水素原子又はァセチル基であり、
Eが、 置換基を有していてもよい C 6〜（^。のァリール基又は置換基を有してい てもよい 5ないし 1 3員のへテロアリール基であり、 環 Z力 S、式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及び式一 X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置換基を有していて もよい C 6〜 C 1。のァレーン、 又は式一 0— A (式中、 Aは上記定義と同義であ る） 及び式一 X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の 他に更に置換基を有していてもよい 5ないし 1 3員のへテロアレーンである請求 の範囲第 1項に記載の医薬。
4 . Aが、 水素原子又はァセチル基であり、
Eが、 置換基を有していてもよいフエ-ル基、 又は置換基を有していてもよいチ ァゾーノレ一 2ーィル基であり、
環 Z力 S、式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及び式一 X— E (式中、 - X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置換基を有していて もよいベンゼン環、 又は式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である） 及ぴ式 - X - E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置 換基を有していてもよいナフタレン環である請求の範囲第 3項に記載の医薬。
5 . Aが、 水素原子であり、
Eが、 2， 5—ジ置換フエニル基、 3， 5—ジ置換フエニル基、 又は 4， 5—ジ 置換チアゾールー 2—^ル基であり、 - 環 Z力 式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及び式一 X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に 1ないし 3個の置換 基を有するベンゼン環である請求の範囲第 3項に記載の医薬。
6 . Aが、 水素原子であり、
Eが、 2 , 5—ジ置換フエニル基 （但し、 該置換基の少なくとも 1個はトリフル ォロメチル基である）、 3 , 5—ジ置換フエニル基（伹し、該置換基の少なくとも 1個はトリフルォロメチル基である）、又は 4， 5—ジ置換チアゾールー 2—ィル 基であり、
環 Z力 式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及び式一 X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に下記 「置換基群 γ— 1 z」 から選択される基を 1ないし 3個有するベンゼン環である請求の範囲第 3 項に記載の医薬。
[置換基群 γ— 1 ζ ] ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ヒドロキシ基、 メ ト キシ基、 メチル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 1， 1 , 3， 3—テ トラメチルブチル基、 2—フエニルェテン一 1—ィル基、 2， 2一ジシァノエテ ンー 1—ィル基、 2—シァノー 2—（メ トキシカルボニル)ェテン一 1ーィル基、 2—力ルポキシー 2—シァノエテン一 1ーィル基、 ェチニル基、 フエ二ルェチ二 ル基、 （トリメチルシリル） ェチニル基、 トリフルォロメチル基、 ペンタフルォロ ェチノレ基、 フエ二ノレ基、 4一 (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 4—フルォロ フエニル基、 2 , 4ージフノレオロフェニル基、 2—フエネチル基、 1—ヒ ドロキ シェチル基、 1一 （メ トキシィミノ) ェチル基、 1 - [ (ベンジルォキシ) ィミノ] ェチル基、 2—チェニル基 〔チォフェン一 2 fル基〕、 3—チェニル基 〔チオフ ェン— 3—ィル基〕、 1一ピロリル基 〔ピロ一ルー 1—ィル基〕、 2 _メチルチア ゾール一 4ーィル基、 ィミダゾ [ 1， 2 - a ] ピリジン一 2ーィル基、 2—ピリ ジル基 〔ピリジン— 2—ィル基〕、 ァセチル基、 イソプチリル基、 ピペリジノカル ボニル基、 4—ベンジルピペリジノカルボニル基、 (ピロ一ルー 1 ル） スルホ ニル基、 カルポキシ基、 メ トキシカルボニル基、 N— [ 3 , 5一ビス (トリフル ォロメチノレ) フエニル] 力ルバモイル基、 N， N—ジメチルカルバモイル基、 ス ルファモイル基、 N— [ 3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] スルフ ァモイル基、 N, N—ジメチルスルファモイル基、 アミノ基、 N, N—ジメチル アミノ基、ァセチルァミノ基、ベンゾィルァミノ基、メタンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホニルァミノ基、 3—フエニルゥレイド基、 （3—フヱニル） チォゥ レイド基、 （4一二トロフエニル） ジァゼニル基、 { [ 4 _ (ピリジン一 2—ィル） スルファモイル] フエ二ル} ジァゼニル基
7 . Aが、 水素原子であり、
Eが、 下記 「置換基群 δ— 3 e」、 「置換基群 δ— 5 e」及び「置換基群 δ— 8 e」 から選択される基であり、 -般式 （I) における環 Zを含む下記部分構造式 （I Z— 1)
Figure imgf000118_0001
が、 下記式 （I z— 2)
Figure imgf000118_0002
(式中、 Rzは、 下記 「置換基群 γ— 2 z」 から選択される基を表す） である請 求の範囲第 3項に記載の医薬。
[置換基群 δ— 3 e] 2—クロロー 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 2， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル基、 2—フルォロ一5— (トリフルォ ロメチノレ） フエ-ノレ基、 2—二トロー 5— （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 2—メチルー 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—メ トキシー 5— (ト リフノレオロメチノレ） フエ二ノレ基、 2—メチノレスノレファ二ノレ一 5— (トリフノレオ口 メチル) フエ-ル基、 2― (1一ピロリジニル) —5— (トリフルォロメチル） フエニル基、 2—モルホリノ _ 5 _ (トリフルォロメチル) フエニル基、 2—ブ ロモ _5— （トリブノレオロメチル） フエ二ノレ基、 2— （2—ナフチルォキシ） 一 5一 (トリフルォロメチル） フエニル基、 2— (2, 4ージクロロフエノキシ） _5_ (トリフルォロメチル） フエニル基、 2— [4— (トリフルォロメチル） ピぺリジン一 1一^ fル] 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2— （2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） 一5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 2 - (2—メ トキシフエノキシ） 一 5— （トリフルォロメチル） フエニル基、 2—
(4—クロ口一 3， 5—ジメチルフエノキシ） 一5— (トリフルォロメチル） フ ェニル基、 2—ピベリジノー 5— （トリフルォロメチル） フエ二ル基、 2— (4 ーメチノレフヱノキシ) 一 5— (トリフ/レオロメチノレ) フエニル基、 2 - (4ーク ロロフエノキシ） - 5 - (トリフルォロメチル) フエニル基、 2 - (4一シァノ フエノキシ） - 5 - (トリフルォロメチル) フエニル基、 2一 (4—メ トキシフ エノキシ） - 5 - (トリフルォロメチル) フエニル基
[置換基群 S _ 5 e] 3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル基、 3—フ ノレオロー 5— （トリフノレオロメチノレ） フエ-ノレ基、 3—プロモー 5— (トリフノレ ォロメチル) フエ二ノレ基、 3—メ トキシー 5 - (トリフルォロメチル) フエ二ノレ 基、 3—メ トキシカルポニル _ 5— (トリフルォロメチル) フエニル基、 3一力 ノレボキシ一 5一 (トリフルォロメチル） フェニル基
[置換基群 δ— 8 e〕 5—プロモー 4— [(1， 1ージメチル） ェチル] チアゾ ルー 2—ィル基、 5—ブロモ _4_ (トリフルォロメチノレ） チアゾーノレ一 2—ィ ル基、 5 -シァノ一 4— [(1， 1ージメチル）ェチル]チアゾールー 2ーィル基、 5—メチルチアゾールー 2ーィル基、 4， 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル基、 5—メチルー 4一フエ二ノレチアゾールー 2—ィル基、 5— （4一フルオロフェニ ル） 一4ーメチルチアゾールー 2—ィル基、 4—メチルー 5— [3 - (トリフル ォロメチル） フエ二ノレ] チアゾールー 2—ィル基、 4― [(1， 1—ジメチル) ェ チル] 一 5ーェチノレチアゾーノレ一 2ーィル基、 4ーェチノレー 5—フエ二ノレチアゾ ール一 2—ィル基、 4—イソプロピル一 5—フエ二ルチアゾールー 2—ィル基、 4—プチルー 5—フエ二ルチアゾール一 2—ィル基、 4一 [(1， 1—ジメチル) ェチル] _ 5 _ [(2， 2—ジメチル） プロピオニル] チアゾールー 2—ィル基、 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 5— （エトキシカルポニル） チアゾールー 2ーィル基、 4一 [(1, 1ージメチル) ェチル] - 5—ピペリジノチアゾールー 2—ィル基、 4— [(1， 1ージメチル） ェチル] 一 5—モルホリノチアゾール一 2—ィル基、 4一 [(1， 1ージメチル） ェチル] _ 5— （4—メチルビペラジン _ 1一ィル） チアゾ^ "ル— 2—ィル基、 4一 [(1, 1ージメチル） ェチル] 一 5 - (4—フヱニノレピペラジン一 1ーィノレ） チアゾーノレ _ 2—^ ノレ基、 5—カノレポ キシメチルー 4—フエ二ルチアゾール _ 2—ィル基、 4， 5—ジフエ二ルチアゾ 一ノレ— 2一^ ノレ基、 4一べンジ /レー 5—フエュノレチアゾーノレ一 2—イノレ基、 5 - フエ二ルー 4一 （トリフルォロメチル） チアゾールー 2ーィル基、 5—ァセチル - 4—フエ二ノレチアゾーノレ一- 2ーィル基、 5一べンゾイノレー 4—フエ二ノレチアゾ 一ルー 2— ^ ル基、 5—ェトキシカルボ二ルー 4—フエ二ルチアゾールー 2—ィ ル基、 5—エ トキシカルポ二ルー 4一 (ペンタフノレ才ロフエ二ノレ) チアゾールー 2—ィル基、 5—メチルカルバモイルー 4一フエ二ルチアゾールー 2ーィル基、 5—ェチノレカノレバモイノレ一 4—フエ二ノレチアゾーノレ一 2—イノレ基、 5—イソプロ ピル力ルバモイノレ一 4 _フエ二ノレチアゾーノレ一 2—ィル基、 5一 ( 2—フエ二ノレ ェチル） 力ルバモイルー 4一フエ二ルチアゾールー 2—ィル基、 5 _エトキシカ ルポ-ルー 4一 （トリフルォロメチル） チアゾール一 2ーィル基、 5—カルボキ シー 4一 [ ( 1 , 1ージメチル） ェチル] チアゾールー 2—ィル基、 5 - (ェトキ シカルボ-ル） メチル— 4—フエ二ルチアゾール— 2—ィル基、 5—カルボキシ - 4—フエ二ルチアゾーノレ一 2—ィル基、 5 _プロピル力ルバモイル一 4—フエ 二ルチアゾーノレ一 2—ィノレ基
[置換基群 γ _ 2 ζ ] ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 メ トキシ基、 メチル 基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 1， 1， 3， 3—テトラメチルプチ ノレ基、 2—フエニノレエテン _ 1 —ィノレ基、 2 , 2—ジシァノエテン _ 1 —イノレ基、 2—シァノー 2— (メ トキシカルボニル) ェテン一 1 ーィル基、 2一カルボキシ 一 2—シァノエテン一 1ーィル基、 ェチェル基、 フエニルェチニル基、 (トリメチ ルシリル） ェチニル基、 トリフノレオロメチル基、 ペンタフルォロェチル基、 フエ ニル基、 4— (トリフルォロメチノレ） フエニル基、 4ーフノレオロフ.ェニノレ基、 2， 4—ジフノレオロフェニル基、 2—フヱネチノレ基、 1 ーヒ ドロキシェチノレ基、 1 -
(メ トキシィミノ） ェチル基、 1一 [ (ベンジルォキシ） ィミノ] ェチル基、 2— チェニル基、 3—チェニル基、 1一ピロリル基、 2—メチルチアゾールー 4—ィ ル基、 イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン一 2 fル基、 2—ピリジル基、 ァセチ ル基、 イソブチリル基、 ピペリジノカルポニル基、 4一ベンジルピペリジノカル ポニル基、 （ピロ一ルー 1 fル） スルホニル基、 カルボキシ基、 メ トキシカルボ -ル基、 N— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] 力ルバモイル基、 N, N—ジメチノレ力ルバモイル基、 スノレファモイル基、 N— [3， 5—ビス （ト リフルォロメチル） フエニル] スルファモイル基、 N, N—ジメチルスルファモ ィル基、 アミノ基、 N， N—ジメチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 ベンゾィル アミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホニルァミノ基、 3—フエ ニルウレイド基、 （3—フエニル） チォウレイド基、 （4一-トロフヱニル） ジァ ゼニル基、 {[4— (ピリジン— 2—ィル) スルファモイル] フエ二ル} ジァゼ二 ル基
8. Aが、 水素原子であり、
Eが、 上記 「置換基群 δ _3 e」、 「置換基群 δ— 5 e」 及び「置換基群 δ— 8 e」 から選択される基であり、
—般式 （I) における環 Zを含む下記部分構造式 （I z— 1) ：
Figure imgf000121_0001
力 S、 下記式 （I z— 2)
Figure imgf000121_0002
(式中、 Rzは、 ハロゲン原子を表す） である請求の範囲第 3項に記載の医薬。
9. Aが、 水素原子であり、
Eが、 2, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル基、 3， 5—ビス （トリフ ルォロメチル）フェニル基、又は 4 _ [ ( 1， 1—ジメチル）ェチル〕一 5— [ ( 2， 2—ジメチル） プロピオニル] チアゾール一2 fル基であり、
一般式 （I) における環 Zを含む下記部分構造式 （I z— l) ：
Figure imgf000122_0001
が、 下記式 ( I z - 2)
Figure imgf000122_0002
(式中、 Rzは、 ハロゲン原子を表す） である請求め範囲第 3項に記載の医薬。
1 0. Aが、 水素原子であり、
Eが、 3， 5—ビス (トリフルォロメチル） フエニル基であり、
一般式 ( I ) における環 Zを含む下記部分構造式 ( I z— 1) ：
Figure imgf000122_0003
が、 下記式 ( I z - 2) ：
Figure imgf000122_0004
(式中、 Rzは、 ハロゲン原子を表す） である請求の範囲第 3項に記載の医薬。
1 1. Aが、 水素原子であり、
Eが、 置換基を有していてもよい Cs Ci。のァリール基又は置換基を有してい てもよい 5ないし 1 3員のへテロアリール基であり、
一般式 （I) における環 Zを含む下記部分構造式 （I z— 1) ：
Figure imgf000123_0001
が、 下記式 （I z— 2) ：
Figure imgf000123_0002
(式中、 Rzは、 ハロゲン原子を表す） である請求の範囲第 3項に記載の医薬。 -
12. Aが、 水素原子であり、
Eが、 2， 5—ジ置換フエニル基、 3, 5—ジ置換フエ-ル基、 又は 4， 5—ジ 置換チアゾールー 2—ィル基であり、
一般式 （I) における環 Zを含む下記部分構造式 （I z— 1) ：
Figure imgf000123_0003
が、 下記式 ( I z _ 2)
Figure imgf000123_0004
(式中、 Rzは、 ハロゲン原子を表す） である請求の範囲第 3項に記載の医薬。
13. Aが、 水素原子であり、
Eが、 3， 5—ビス （トリフクレオロメチノレ） フエニル基であり、 - 環 Z力 式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義である）及び式一 X— E (式中、 X及び Eは上記定義と同義である） で表される基の他に更に置換基を有していて もよい Ce Ci。のァレーン、 又は式一 O— A (式中、 Aは上記定義と同義であ る） 及び式一 X— E (式中、 X及ぴ Eは上記定義と同義である） で表される基の 他に更に置換基を有していてもよい 5ないし 13員のへテ口了レーンである請求 の範囲第 3項に記載の医薬。
14. 一般式 （I) で表される化合物が、 「国際公開第 03/103647号パ ンフレット」 に記載された化合物番号 1ないし 555からなる群から選択される 化合物である請求の範囲第 2項に記載の医薬。
15. 一般式 (I) で表される化合物が、 「国際公開第 03/103647号パ ンフレッ ト」 に記載された化合物番号 18ないし 223、 及び 322ないし 55 5からなる群から選択される化合物である請求の範囲第 3項に記載の医薬。
16. 紫外線照射に起因するメラノサイトの形質変化及び/又は増殖抑制作用 を有する請求の範囲第 1項ないし第 15項のいずれか 1項に記載の医薬。
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