WO2005063678A1

WO2005063678A1 - フェニル酢酸誘導体の製造方法

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Publication number: WO2005063678A1
Application number: PCT/JP2004/019578
Authority: WO
Inventors: Atsushi Nakayama; Shigeru Noguchi; Yukito Furuya; Katsuhiko Okano
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-12-26
Filing date: 2004-12-27
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2006-06-26
Also published as: EP1698611A1; JPWO2005063678A1; US20070149606A1; EP1698611A4

Description

フエニル酢酸誘導体の製造方法

技術分野

本発明は、 Very Late Antigen— 4 (VLA— 4)に対する優れた阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として有用な化合物の製造方法に関するものである背景技術

[0002] VLA— 4は、単球、リンパ球、好酸球および好塩基球に発現して!/ヽる細胞接着関連分子であり、血管細胞接着分子ー1 (Vascular cell adhesion molecule— 1 ;VC AM— 1)等に対する受容体として働、て、ることが知られて、る。

[0003] 近年、 VLA— 4と VCAM— 1によって介在される接着の選択的な阻害力自己免疫疾患およびアレルギー性炎症疾患治療の解決手段となり得ることが報告されている。

[0004] 特許文献 1の一般式 (I)に記載の化合物、例えば、下記の式（1)で表される化合物は、優れた VLA - 4阻害作用に基づく抗炎症作用を示し、かつ高い安全性を有する医薬ィ匕合物として期待されている。（特許文献 1参照)。

[0005] [化 1]

特許文献 1の一般式 (I)に記載の化合物の製造中間体として、

下記の一般式（2) [0007] [化 2]

[0008] (式中、 R¹は置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいヘテロァリール基を意味し、 R²は置換基を有して、てもよ、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいァラルキルォキシ基、フエノキシ基または式 (a)

[0009] [化 3]

[0010] (式中、 R³は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を意味し、 R⁴は置換基を有して、てもよ、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を意味する。 )

で表される基を意味し、 Xは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Yはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。 )

で表される化合物、および式（13) [0011] [化 4]

[0012] (式中、 X¹は水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Υ¹はハロゲン原子を意味し、 R⁵ は水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有して、てもよ、ァラルキル基またはフエ二ル基を意味する。 )

で表される化合物は重要である。

[0013] この上記式（2)の化合物のうち、 R²が前記アルコキシ基またはァラルキルォキシ基である化合物は、置換、無置換のニトロフニル酢酸のカルボン酸部位をエステル化した後、ニトロ基を還元してァミノ基に変換し、さらに、 R¹を部分構造に有するカルボン酸またはエステルを縮合させてアミド化することにより製造できることが知られている (特許文献 1、 2参照)。

しかし、特許文献 1および 2に記載の製造方法では、ニトロ基の還元反応において、鉄金属が用いられていたため、操作性、反応性において問題があった。また、上記工程中のアミドィ匕反応は、一般的な塩基性条件で行われていたため、副反応によつて、 R¹を部分構造に有するカルボン酸の二量体が生成し、それにともなって主反応の収率低下が生じるという問題があった。さらには、生じた二量体を除去するためのカラクロマトグラフィーによる精製が必要であった。

また、式 (2)の化合物のうち、 R²が式 (a)である化合物も、 R¹を部分構造に有する力ルボン酸またはエステルとァミノフエ-ル酢酸アミドとを縮合させて製造されて、る。このアミドィ匕反応もまた、一般的な塩基性条件で行われていたため、上記と同様の問題があった。

[0014] また、上記式（13)で表される化合物のうちで、 R⁵が水素原子であり X¹および Y¹が塩素原子である化合物については、 2, 5—ジクロロー-トロトルエンのメチル基の臭素ィ匕、次いで 2, 5—ジクロロー 4—-トロベンジルブ口ミドをシァノ化して 2, 5—ジクロロー 4 -トロフエ-ルァセトニトリルに導き、最後にシァノ基の加水分解で 2, 5—ジクロロー 4 一二トロフニル酢酸に導く方法による製造例が報告されているが、本製造方法は多工程を要する問題を有している (非特許文献 1参照)。

[0015] 上記式（13)で表される化合物に類似する化合物として、 1, 4ージクロロー 2 フルォ口ベンゼンを-トロ化し、次いでマロン酸と反応させて、 2, 5—ジクロロー 4—-トロフエニルマロン酸エステル誘導体を製造する方法が報告されてヽる (特許文献 3参照)。しかし、このマロン酸と反応させる方法は、多工程を有し、高価な 1, 4—ジクロロ— 2— フルォロベンゼンを用い、工業規模における操作が困難な水素化リチウムを用いるという問題を有している。

[0016] ニトロベンゼンに、側鎖として— P (O) (OCH ) 、—SO Ph、一 CN、一 CO R(Rは低

3 2 2 2 級アルキル基を示す)を導入する反応 (非特許文献 2参照）、ニトロベンゼンに、側鎖としてクロ口酢酸ェチルエステル等を導入する反応 (非特許文献 3参照）が記載されているが、これらの反応によって得られる主生成物はオルト位が置換された-トロベンゼンである。

[0017] ニトロ基に対してパラ位に目的の置換基を導入する-トロベンゼンの反応として、種々の-トロアレーンと種々の 2—クロ口プロピオネートエステルとを反応させて、 -トロアリールプロピオネートを合成する方法が記載されている（非特許文献 4参照)。この反応には、置換されていないかまたはハロゲン原子等で 1箇所置換された-トロベンゼンを用い、ハロゲン原子で 2箇所置換された-トロベンゼンの反応に関する記載はない。

特許文献 1：国際公開第 2002Z053534号パンフレット

特許文献 2： PCT/JP2004/006471

特許文献 3：特許第 3350051号公報

特許文献 4:特開昭 57-16840号公報

特許文献 l :Ami. Appl. Biol. , 69, 65-72 (1971)

非特許文献 2 : Amer. Chem. Soc. , 107, 19, 5473-5483 (1985) 非特許文献 3 : Synthesis, 12, 1007-1009 (1988)

非特許文献 4 :J. Org. Chem. , 49, 578-579 (1984) 発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0018] 本発明は、優れた VLA— 4阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として重要な化合物である、上記式（2)および（13)に示した化合物を得るために工業的に有利な製造方法を提供するものである。

課題を解決するための手段

[0019] 本発明者は鋭意研究を進めた結果、上記式 (2)で表される化合物の製造工程において、ニトロ基の還元反応をマイルドな白金系触媒下で行うことにより、ベンゼン環上のハロゲンを還元することなくニトロ基のみを選択的に還元できることを見出した。さらには、還元物を塩酸塩の結晶として得ることにより該還元物の安定性を向上できることを見出した。

また、アミド化反応において、通常の塩基を添加した条件下ではなぐ酸性条件下において、酸クロライドを生成し得る化合物とアミンを添加して反応させることで、アミド化が定量的に進み、化合物（2)が高収率で得られることを見出した。

[0020] さらにまた、上記式（13)で表される化合物の製造工程において、容易に入手可能な置換ニトロベンゼンに塩基存在下、エステル誘導体を導入することによって、 VLA 4ZVCAM— 1相互作用による細胞接着を阻害する化合物の中間体（ 13)をーェ程で安価に得る方法を見出した。さらに驚くべきことに、生成化合物のうちの九割という高い選択性で、ニトロベンゼン環の窒素基に対してパラ位に置換基が導入できることを見出した。

[0021] これらの優れた改良によって、本発明は完成に至ったものである。

すなわち本発明は、式 (I) [0022] [化 5]

[0023] (式中、 R¹は置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいヘテロァリール基を意味する。 )

で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式 (II) [0024] [化 6]

[0025] (式中、 R²は、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、置換基を有して、てもよ、ァラルキルォキシ基、フエノキシ基または式 (a)

[0026] [化 7]

[0027] (式中、 R³は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を意味し、 R⁴は置換基を有して、てもよ、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を意味する。 )

で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする、式 (III) [0028] [ィ匕 8]

[0029] (式中、 R R Xおよび Yは前の定義と同じである。 )

で表される化合物の製造方法に関する。

また、本発明は式 (IV)

[0030] [化 9]

[0031] で表される化合物の塩酸塩に関する。

また、本発明は式 (V)

[0032] [化 10]

(V)

[0033] で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式 (VI) [0034] [化 11]

(VI)

[0035] (式中、 R^2bは置換基を有して、てもよ、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有して、てもよ、ァラルキル基またはフエ-ル基を意味する。 )

で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式 (VII)

[0036] [化 12]

[0037] (式中、 R ^bは前と同じ定義である。）

で表される化合物の製造方法に関する。

さらに、本発明は式 (V)

[0038] [化 13]

[0039] で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式 (VIII) [0040] [化 14]

[0041] (式中、 R⁴は前と同じ定義である。 )

で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式 (IX)

[0042] [化 15]

[0043] (式中、 R⁴は前と同じ定義である。 )

で表される化合物の製造方法に関する。

さらに本発明は、式 (V)

[0044] [化 16]

[0045] で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式 (VI) [0046] [化 17]

[0047] (式中、 R^2bは置換基を有して、てもよ、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有して、てもよ、ァラルキル基またはフエ-ル基を意味する。 )

で表される化合物またはその塩を反応させ、必要に応じて得られた化合物を加水分解して式 (X)

[0048] [化 18]

[0049] (式中、 R は水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはフエ二ル基を意味する。 ) で表される化合物を得、当該化合物に式 (XI)

[0050] [化 19]

(式中、 R⁴は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を意味する。 )

で表される化合物を反応させ、次!ヽで加水分解することを特徴とする式 (XII) [0052] [化 20]

[0053] で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物の製造方法に関する。

さらに、本発明は式 (V)

[0054] [化 21]

[0055] で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式 (VIII) [0056] [化 22]

[0057] (式中、 R⁴は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を意味する。 )

で表される化合物またはその塩を反応させ、次!ヽで加水分解することを特徴とする式 (XII) [0058] [化 23]

[0059] で表される化合物、その塩またはそれらの水和物の製造方法に関する。

また、本発明は式 (XIV)

[0060] [化 24]

[0061] (式中、 Xおよび Yは前の定義と同じである。 )

で表される化合物と、式 (XV)

[0062] [化 25]

[0063] (式中、 Zはハロゲン原子、フエ-ルチオ基、アルコキシ基またはアミノ基を意味し、 R² bは前の定義と同じである。 )

で表される化合物を溶媒中、塩基存在下で反応させることを特徴とする、式 (XIII) [0064] [化 26]

[0065] (式中、 X、 Yおよびは前の定義と同じである。 )

で表される化合物の製造方法に関する。

また、本発明は式 (Π)で表される化合物が前記方法により得られる式 (ΧΙΠ)で表される化合物のニトロ基を還元して得られるものである、上記方法による式 (III)で表される化合物の製造方法に関する。

発明の効果

[0066] 本発明の製造方法を用いることにより、特許文献 1の一般式 (I)に記載の、優れた V LA— 4阻害作用に基づく抗炎症作用を示しかつ高い安全性を有する医薬ィヒ合物を効率的に製造することが可能となった。

発明を実施するための最良の形態

[0067] 以下に本発明を詳細に説明する。

本発明の好適な例の一つは、容易に入手可能な置換ニトロフエニル酢酸および置換ニトロベンゼンを出発物質とする下記に示す工程図からなっている。

[0068] [化 27]

[0069] [化 28]

[0071] [化 30]

(Π) (ΙΠ)

[0072] [化 31]

[0074] [化 33]

(11) (12) [0075] [化 34]

[0076] (式中、 R^2bは置換基を有して、てもよ、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはフエ-ル基を意味し、 R^2eは水素原子、置換基を有して、てもよ、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有してヽてもよいァラルキル基またはフエ-ル基を意味し、 R\ R²、 R³、 R⁴、 X、 Yおよび Zは前の定義と同じである。 )

[0077] 上記反応式中、式 (Π)の化合物には、式（5— 1)の化合物および式 (8)の化合物が含まれる。また式 (ΠΙ)の化合物には、式（9)の化合物、式（10a)の化合物および式（ 11)の化合物が含まれる。

これらの各工程について以下に説明する。

[工程 a]

[0078] [化 35]

[0079] 本工程は、式（3)のカルボン酸を式 (4)のエステルに変換する工程である。

[0080] 本工程は、カルボン酸をエステルに変換する公知の方法（『Protective Groups m urganic Synthesis, eds. by T. W. Greene and P. G. Wuts, John Wi ley&Sons, Inc. , New York, 1991』参照。）に従って実施すればよい。

[0081] 式 (4)中、 R^2bは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはフエ-ル基を意味する。ここで、低級ァルキル基としては炭素数 1一 6のアルキル基が挙げられる。ァラルキル基としては、フェニルー C アルキル基が好ましい。また、これらのアルキル基またはァラルキル基に置換し得る基としては、 1一 3個のハロゲン原子、炭素数 1一 6のアルコキシ基等が挙げられる。 R^2bとしては、好ましくはメチル基、ェチル基、第三級ブチル基、ベンジル基、 4ーメトキシベンジル基を挙げることができ、メチル基、ェチル基がさらに好ましい

[0082] 式（3)および (4)中、 Xは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Yはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。低級アルコキシ基としては、炭素数 1一 6のァルコキシ基が挙げられる。 Xおよび Yはそれぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子である場合が好ましぐ Xおよび Yが共に塩素原子である場合がさらに好ましい。

[工程 bおよび c]

[0083] [化 36]

(5-2)

[0084] 工程 bは、ニトロ基をァミノ基に還元する工程で、工程 cは、エステルを加水分解により、カルボン酸に変換する工程である。

式 (4)、 (5)および (6)中、 R^2b、 Xおよび Yは工程 aで示した定義と同義である。

[0085] 本発明にお、て、式 (4)で表される化合物力式 (6)表される化合物を合成する方法として、式 (4)中の-トロ基をァミノ基に還元して式（5— 1)で表される化合物を得た後、式（5— 1)中のエステルを加水分解して式 (6)で表される化合物を得る方法、また、式 (4)中のエステルを加水分解して式（5— 2)で表される化合物を得た後、式（5— 2 )中のニトロ基をァミノ基に還元して式 (6)で表される化合物を得る方法が挙げられる [0086] 工程 bと同様の還元工程としては、国際公開第 2002Z053534号パンフレットにおいて、 R^2bがェチル基であるェチルエステル体の還元について、エタノール：水 = 1 : 4の溶液中、酢酸ナトリウムおよび鉄粉を加え、 100°Cに加熱し約 1時間攪拌する方法が記載されている。

[0087] 本発明者は、 R^2bに対応するアルコール溶媒中、白金系還元触媒下に水素化することによって、式 (4)の化合物の-トロ基のみを選択的に還元できることを見出した。これによつて、操作性、反応性に問題があった鉄粉の使用が回避できるとともに、塩素の脱離反応が抑えられて、高収率で式 (5— 1)で表される化合物を得ることが可能となった。

反応は、出発物質である式 (4)で表される化合物または式（5 - 2)で表される化合物を式 (4)中の R^2bに対応するアルコール溶媒に溶解し、白金系還元触媒下で行う。白金系還元触媒としては白金、 Pt— S—炭素等が挙げられ、 Pt— S—炭素が特に好ましい。 Pt— S—炭素は、式 (4)で表される化合物の重量に対し 5%— 50%の重量で添加することが好ましぐ 10%— 20%で添加するのがさらに好ましい。

[0088] 水素圧は常圧一 20気圧が好ましぐ通常は常圧で反応は完結する。反応温度は、 0°C— 50°Cの範囲であることが好ましぐ室温一 50°Cの範囲であることがさらに好ましい。反応時間は、 1時間一 24時間でよぐ通常は 3時間一 10時間程度で完結する

[0089] 反応終了後、塩酸の溶液、好ましくは塩酸のエタノール溶液を添加し、 0°C—室温でしばらく攪拌した後、析出した結晶をろ過するか、析出しない場合は溶媒を留去して析出させた結晶をろ過することにより、式 (5— 1)で表される化合物を塩酸塩として得ることができる。また、析出した結晶をろ過する力析出しない場合は溶媒を留去して析出させた結晶をろ過することにより、式 (6)で表されるカルボン酸を得ることができる。

[0090] 工程 cは、エステルを加水分解して遊離のカルボン酸にする一般的な反応であり、アルコキシカルボ-ル基をカルボン酸に変換する一般的な方法（『Protective Gro UDS m Organic Synthesis, eas. oy T. W. ureene and P. G. Wuts, Joh n Wiley&Sons, Inc. , New York, 1991』参照）で実施できる。

使用する溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を挙げることができる。この中で、メタノール、エタノールが好ましい。

加水分解試薬としては、酸、アルカリ共に使用できるが、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属水酸化物またはマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類水酸化物が挙げられる。この中で、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムが好ましい。

反応温度は室温一溶媒の沸点の範囲が望まし、。

反応時間は、 30分一 5時間で良ぐ通常は 1時間一 2時間で完結する。

[工程 d]

[0091] [化 37]

[0092] 本工程は、式（6)のカルボン酸と式（7)の化合物を縮合する工程である。式中、 X、 Y、 R³および R⁴は前記と同じである。ここで、 R³で示される低級アルキル基としては炭素数 1一 6のアルキル基が挙げられ、メチル基、ェチル基等が好ましぐメチル基が特に好まし!/ヽ。 R⁴で示される低級アルキル基としては炭素数 1一 6のアルキル基が挙げられる。ァラルキル基としては、フエ-ルー C アルキル基が好ましい。またこれらのァ

1—6

ルキル基またはァラルキル基に置換し得る基としては、 1一 3個のハロゲン原子、炭素数 1一 6のアルコキシ基が挙げられる。 R⁴としては、メチル基、ェチル基、第三級ブチル基、ベンジル基、 4ーメトキシベンジル基を挙げることができ、メチル基、ェチル基力 Sさらに好ましい。

[0093] 上記式（7)で表される化合物は国際公開第 2002Ζ053534号パンフレットおよび

PCTZJP2004Z006471明細書記載の方法により製造することができる。

[0094] 本工程は、通常の縮合反応を採用できる。

用いる溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルー 2 ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。これらの中で、好ましくは塩化メチレン、ァセトニトリルまたは N, N—ジメチルホルムアミドである。

[0095] これらの溶媒中で、 1ーェチルー 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、 N, N—ジシクロへキシルカルボジイミド、 N, N カルボ-ルジイミダゾール、またはそれらの同類物である縮合剤を使用して反応を実施すればよい。好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミド中で、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩、 N, N—ジシクロへキシルカルボジイミドを用いて反応を実施するのがよい

[0096] 反応温度は、—20°C力溶媒の沸点の範囲でよぐ好ましくは 0°C力室温の範囲の温度でよい。

[0097] また、この反応は、トリェチルァミンまたは N, N—ジメチルァミノピリジン等の有機アミン系塩基、または 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステルイ匕試薬の触媒量から化学量論的等量の共存下に実施してもよい。

[工程 e]

[0098] [化 38]

(Π) (!!!)

[0099] 本工程は、式 (Π)で表される化合物に、アミド結合を形成する工程である。

式 (I)および (III)中、 R¹は、置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいへテロアリール基を意味する。その中でも、置換基を有していてもよいフエ-ル基、置換基を有していてもよいべンゾフラ-ル基、置換基を有していてもよいチェ-ル基、置換基を有していてもよいべンゾイソチアゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチォフエ-ル基、置換基を有していてもよいインドリル基、置換基を有して、てもよ、インダゾリル基、置換基を有して!/、てもよ、イソキノリニル基が好ましい。 R¹は、結合部位は限定されないが、置換基を有していてもよいベンゾフラニル基、置換基を有していてもよいチェ-ル基、置換基を有していてもよいべンゾイソチアゾリル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいインドリル基の場合は、その 3位で結合するものがさらに好ましぐイソキノリニル基の場合は、その 1位で結合するものがさらに好ましい。

置換基は、低級アルキル基、ハロゲン原子が挙げられ、このうち炭素数 1一 6のアルキル基およびハロゲン原子、特に、メチル基、塩素原子、フッ素原子およびヨウ素原子が好ましい。置換基の数および位置は限定されないが、置換基を有していてもよいヘテロァリール基力 Sインドリル基で、置換基力 Sメチル基である場合は、 1位置換であることが好ましい。

[0100] 式 (Π)および (III)中、 R²、 Xおよび Yは前で示した定義と同じである。ここで、 R²で示される低級アルコキシ基としては、炭素数 1一 6のアルコキシ基が挙げられる。ァラルキルォキシ基としては、フエ-ルー C アルキルォキシ基が好ましい。また、これら

1-6

のアルコキシ基またはァラルキルォキシ基に置換し得る基としては、 1一 3個のハロゲン原子、炭素数 1一 6のアルコキシ基等が挙げられる。

[0101] 式 (Π)の化合物には、前記式（5— 1)の化合物および式 (8)の化合物が含まれる。

[0102] 本工程と同様のアミド化反応については、国際公開第 2002Z053534号パンフレットにおいて、式 (I)で表される化合物を 1, 2—ジクロロェタンに溶解し、氷冷下塩ィ匕ォキザリルを加え、しばらく攪拌後、濃縮乾固し、得られた結晶を、 1, 2—ジクロ口エタンに溶解し、これを R²がエトキシ基であるェチルエステル体 (II)とトリエチルァミンの 1 , 2—ジクロロェタン溶液に氷冷下添加し、約 10時間加熱還流して得る方法が記載されている。

[0103] 本発明者は、酸塩化物を一旦単離することなぐまた、塩基を添加せず酸性条件下で塩素化試薬と反応を行うことにより、定量的に反応が進行することを見出した。

[0104] これによつて、酸塩ィ匕物を単離する工程を省略できるとともに、カルボン酸体 (I)の二量体の副生を少量に抑えることが可能となった。

反応溶媒としては、塩化メチレン、 1, 2-ジクロロェタン等の塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸ェチル等のエステル系溶媒、ァセトニトリルを用いることができる力好ましくは、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン等の塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒またはァセトニトリルである。特に、 1, 2—ジクロロェタン、トルエンおよびァセトニトリルが好ましい。

塩素化試薬としては、塩ィ匕ォキザリル、塩ィ匕チォニル等のカルボン酸を酸塩ィ匕物に変換する際に通常使用される塩素化試薬が挙げられ、塩ィ匕ォキザリルがより好ましい

[0105] 反応を酸性条件下で行うには、工程 (b)または工程 (d)で得られた式 (II)の化合物の塩酸塩に、あら力じめ塩素化試薬と処理した式 (I)の化合物を反応させればょ、。

[0106] 反応液を濃縮して酸塩ィ匕物を単離することもできるが、そのまま式 (I)で表されるィ匕合物を添加することもできる。その際、 N, N—ジメチルホルムアミドを式（5—1)で表される化合物の重量に対して、 0. 01%— 1%添加することにより、酸塩化物生成が促進される。滴下後、反応温度は室温一溶媒の沸点までの範囲で実施すればよぐ好ましくは 80°C— 130°Cの範囲である。

反応時間は 3時間一 24時間が好ましぐ通常は 3時間一 6時間程度で完結する。

[0107] 式 (I)で表される化合物は市販の原料を用いて、適宜置換基を導入するなどして、国際公開第 2002Z053534号パンフレットに記載の方法に準じて合成することができる。

[X@f]

[0108] [化 39]

[0109] 本工程は、式（9)の化合物を加水分解して、式（10)の化合物を製造する工程である。式中、

R^2b、 Xおよび Yは前の定義と同じである。

[0110] 本工程は、工程 cと同様にして通常の加水分解手段により行われる。

C工程 g]

[0111] [化 40]

(11)

[0112] 本工程は、式（ 10a)の化合物と式 (7)の化合物を縮合させて式（11)の化合物を製造する工程である。式（10a)の化合物は式（9)の化合物または式（10)の化合物のいずれかである。式中、

R³、 R⁴、 Xおよび Yは前の定義と同じである。は水素原子または R^2bを示す。 -OR^2eがエステルの場合、活性エステルが好ましい。

[0113] この縮合反応は、公知のアミドィ匕方法が採用できる。

[0114] 用いる溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルー 2 ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。これらの中で、好ましくは塩化メチレン、ァセトニトリルまたは N, N—ジメチルホルムアミドである。

[0115] これらの溶媒中で、 1ーェチルー 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、 N, N—ジシクロへキシルカルボジイミド、 N, N カルボ-ルジイミダゾール、またはそれらの同類物である縮合剤を使用して反応を実施すればよい。好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミド中で、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩、 N, N—ジシクロへキシルカルボジイミドを用いて反応を実施するのがよい [0116] 反応温度は、—20°C力溶媒の沸点の範囲でよぐ好ましくは 0°C力室温の範囲の温度でよい。

[0117] また、この反応は、トリェチルァミンまたは N, N—ジメチルァミノピリジン等の有機アミン系塩基、または有機アミン系塩基、および 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステルイ匕試薬の触媒量力化学量論的等量の共存下に実施してもよい。

C工程 h]

[0118] [化 41]

[0119] 本工程は、式（11)の化合物を加水分解して式（12)の化合物を製造する工程である。式中、 R R³、 R⁴、 Xおよび Yは前と同じ定義である。

[0120] 本工程は、工程 cと同様にして通常の加水分解手段により行われる。

[0121] 本発明方法において、式（7)で表される化合物としては、式（7a)

[0122] [化 42]

[0123] (式中、 R³および R⁴は、前と同じ定義である。 )

で表される化合物が好ましい。さらに、式（7a)中、 R³カチル基であり、 R⁴がェチル基であるのが好ましい。

[0124] 本発明方法における各工程で得られたィ匕合物は、単離して次の反応に供してもよいし、単離することなく次の反応に供してもよい。また、式 (Π)の化合物、すなわち、式（5— 1)および式 (8)の化合物は、塩酸塩の形態で次の反応に供するのが好ま U、 [0125] また、式（12)の化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属の塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属の塩またはトリェチルァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 N—べンジルエタノールアミン塩、エタノールアミン塩、 te rtーブチルァミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン塩、シクロへキシルアミン塩等の有機アミン塩等の塩の形態としてもょ、。さらに水和物として単離してもょ、。

[X@i]

[0126] [化 43]

[0127] この工程 (i)は、化合物（14)と化合物（15)を塩基存在下、溶媒中で反応させることによって、化合物（14)の-トロ基に対してパラ位に- CH C (0) OR^2b基 (ここで、 R^2b

2

は前の定義と同じである）を導入する反応である。

すなわち、式 (4)で表される化合物は、工程 a、工程 iいずれの工程によっても得ることができる。

[0128] 式 (4)および（15)中、 R^2bはメチル基、ェチル基、第三級ブチル基、またはフエ- ル基が好ましぐさらにメチル基、ェチル基、または第三級ブチル基が好ましぐ特に好ましくは第三級ブチル基である。

式 (4)および（14)中、 Xは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Yはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。低級アルコキシ基としては、炭素数 1一 6のアルコキシ基が挙げられる。 Xおよび Yはそれぞれ独立して、塩素原子またはフッ素原子である場合が好ましぐ Xおよび Yが共に塩素原子である場合がより好ましい。式 (14)で表される化合物は、例えば、東京化成などから市販のものを購入してもよいし、 Dunlop, Macrae, Tucker, J. Chem. Soc. , 1672— 1676 (1934)に記載の方法を参考に合成してもよい。

式（15)中、 Zは、脱離基を示す。脱離基としては通常用いられるものであればよぐ具体的にはハロゲン原子、フエ二ルチオ基、アルコキシ基、アミノ基等が挙げられる。脱離基は、好ましくはハロゲン原子またはフエ-ルチオ基であり、より好ましくは塩素原子または臭素原子であり、さらにより好ましくは塩素原子である。式（15)で表される化合物は、例えば、東京化成など力も市販のものを購入すればよい。

[0129] 本発明者らは、式（14)で表される化合物と式（15)で表される化合物と反応させると、選択性よく式 (4)で表される化合物が得られるということを見出した。具体的には、式（14)で表される化合物と式（15)で表される化合物と反応させると、副産物としてニトロ基に対してオルト位が置換された式（16)

[0130] [化 44]

[0131] (式中、 R ^b、 Xおよび Yは前と同じ定義である。 )

で表される化合物も得られたが、その割合は (I)： (3) =約 9 : 1であり、予想以上に化合物 (4)を得ることができた。本発明者らは、式（14)で表される化合物に置換基が導入されるとすれば、ニトロ基に対してオルト位またはパラ位に導入される可能性があると考えたが、オルト位およびパラ位の！/、ずれも隣接する置換基 Xがあるために、その選択性にっヽては予想がつかな力つた。

工程 iは、好ましくは、以下の工程 jで示される。

[X@j]

[0132] [化 45]

[0133] 本工程は、 2, 5—ジクロ口-トロベンゼン（17)と化合物（15)を塩基存在下、溶媒中で反応させることによって、化合物（17)の-トロ基に対してパラ位に CH C (0) OR

2

^2b基 (ここで、 R^2bは前と同じ定義である）を導入する反応である。式中、 R^2bおよび Zは前と同じ定義である。

[0134] 式（17)で表される 2, 5—ジクロ口-トロベンゼンについては、 Can. J. Chem. , 36 , 238 (1958)に記載されている。 2, 5—ジクロロ-トロベンゼンは、市販のものを購入してもよいし、合成してもよい。 2, 5—ジクロ口-トロベンゼンは、例えば、東京化成 (力タログ番号 D0387)から市販されており、 Dunlop, Macrae, Tucker, J. Chem. S oc. , 1672— 1676 (1934)に合成方法力記載されて!ヽる。

[0135] 上記工程 (i)または上記工程 (j)に用いる塩基としては、第三級ブドキシナトリウム、第三級ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、または水酸ィ匕カリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。上記工程 (i)または上記工程 (j)に用いる塩基として、好ましくは第三級ブドキシナトリウムまたは水酸ィ匕ナトリウムであり、より好ましくは第三級ブドキシナトリウムである。塩基の量は化合物 (4)に対して、好ましくは 2— 10当量、より好ましくは 2— 3当量である。塩基は 1種類のみを用いてもよいし、反応が進む限り 2種類以上の塩基を組み合わせて用いてもよ!、。

上記工程 (i)または上記工程 (j)に用いる溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸ェチルまたはジメチルスルホキシド（DMSO)等が挙げられる力これらに限定されない。これらの溶媒のうちアミド系溶媒または DMSOが好ましぐ N, N—ジメチルァセトアミドがより好ましい。溶媒の量は、特に限定されないが、好ましくは化合物 (4)の 5— 20倍、より好ましくは化合物 (4)の 10— 15倍である。溶媒は 1種類のみを用、てもよ！/、し、反応が進む限り 2種類以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。

上記工程 (i)または上記工程 (j)の反応温度は、使用する溶媒により異なる力通常 20°Cから 30°Cの範囲であり、好ましくは— 10°C力も 0°Cの範囲である。

上記工程 (i)または上記工程 (j)の反応時間は、通常約 10分一 24時間、好ましくは約 20分一 12時間、より好ましくは約 30分一 3時間にわたって実質的に完了するまで行う。 [0136] 本発明方法により得られる化合物の例を次の表に示す。

[0137] [表 1]

[0138] [表 2]

4]

6]

番号化合物名構造式機器解析データ

2 1 [3-クロ口- 4- (2 ESI-MS m/z： 360 (M+3) ÷

, 6-ジクロロべ

ンゾィルァミノ

)フエニル]酢酸

2 2 [5 -クロ口- 2 -フ ESI-MS m/z： 419 画 +

ルォロ -4- (卜メ

チル- 5-メトキ

シ- 3 -ィンドリ

ルカルポニルァ

ミノ）フエニル]

酢酸ェチルエス

テル

2 3 [5 -クロロ- 2-フ ESI-MS m/z： 391 細 ⁺.

ルォ口- 4- (卜メ

チル+メトキ

シ- 3-ィンドリ

ルカルポニルァ

ミノ）フエニル]

酢酸

2 4 [5—クロ Π— 2 Ή-NMR (CDC1₃) (5 : 1. 7 (t, J=7. 2 H 一フルオロー 4 z, 3H) , 3. 61 (s, 2H) , 3. 87 (s, 3H) 一 [ [ (5—フ , 4. 18 (dd, J=7. 2, 14. 0 Hz, 2H) , 7 ルオロー 1ーメ Me . 08 (dt, J=2. 0, 8. 8 Hz, 1H) , 7. 29- チルー 3—イン 7. 34 (m, 2H) , 7. 5 (s， 1H) , 7. 83 (d ドリル）力ルポ d, J=2. 4, 9. 6 Hz, 1H) , 8. 11 (brs, ニル] ァミノ] 1H)， 8. 80 (d, J=12 Hz, 1H) .

フエニル]酢酸 MS (ESI) m/z： 407 (M⁺+l)

ェチルエス

テル 7]

8]

11]

実施例

[0148] 次に、実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する力本発明はこれに限定されるものではない。

[0149] 実施例 1

(2, 5—ジクロロー 4 -トロフエ-ル）酢酸ェチルエステル [0150] [化 46]

[0151] フラスコに（2, 5—ジクロロー 4—-トロフエ-ル）酢酸 50. OOgに、エタノール 250mL 、濃硫酸 2.5mLを加え、 6時間加熱還流した。 HPLCにて反応終了確認後、活性炭を添加し 30分攪拌後、濾過した。濾液に水 400mLを徐々に注加し、冷却してしばらく攪拌した。析出した結晶を濾過後、水にて洗浄し、 50°Cにて減圧乾燥を行って、式（20)で表される化合物 50.15g(90.2%)を得た。

— NMR(CDCl) δ :1.28(t, J = 7.1Hz, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.21(q, J =

3

7. 1Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.97(s, 1H)

[0152] 実施例 2

(4 アミノー 2, 5—ジクロロフヱ-ル）酢酸ェチルエステル塩酸塩

[0153] [化 47]

[0154] 実施例 1で得た化合物 50. OOgに、エタノール 350mL、 3%Pt— S 炭素（50%W ET)7.5gを加え、水素気流下室温にて 7時間攪拌した。 HPLCにて反応終了確認後、濾過した。濾液に 1N塩酸エタノール溶液を添加し、溶媒を溜去後、ァセトニトリル 150mLを添加した。冷却後、析出している結晶を濾過し、ァセトニトリルにて洗浄後、乾燥を行って式（21)で表される塩酸塩 43.43g(84.9%)を得た。

— NMR(DMSO) δ :1.17(t, J = 7. 1Hz, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7. 1Hz, 2H), 6.10(br— s, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.26 (s, 1H)

[0155] 実施例 3

(2, 5—ジクロロー 4 -トロフエ-ル）酢酸 [0156] [化 48]

[0157] (1) (2, 5—ジクロ口—ニトロフエ-ル）酢酸 tert ブチルエステル（400mg)に IN— HC

1Z酢酸溶液 (4ml)を内温 25°C以下に保ったまま加え、溶解させ 4時間攪拌した。 H PLCにて反応終了を確認後、該溶液に氷冷下、水 30mlをカ卩え、酢酸ェチル 10ml にて 3回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。そして、溶媒を減圧留去し、黄色粉末として表題ィ匕合物を 294mg (90%)得た。

lH—NMR(DMSO—d6、 400MHz) δ : 3. 86 (s, 2H, Ph— CH -) , 7. 96 (s, 1

2

H, Ph) , 8. 30 (s, 1H, Ph) , 12. 81 (br, 1H, OH)

[0158] (2) (2, 5—ジクロロ— 4—二トロフエ-ル）酢酸ェチルエステル（2. Og)にエタノール（ 20ml)を室温下にカ卩え、懸濁液とした。この懸濁液に 1規定の水酸ィ匕ナトリウム水溶液（10ml、 1. 4等量)をカ卩えて 70°Cに加熱後、 2時間撹拌を続けた。 HPLCにて反応終了を確認後、該溶液に室温下、酢酸 (0. 6g、 1. 4等量)および水（10ml)を加え、酢酸ェチル（20ml)にて 2回抽出し、抽出液を 2N塩酸および飽和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去し、黄色粉末として表題ィ匕合物を 1. 8g (100%)得た。

実施例 4

(2, 5—ジクロロー 4 アミノフヱ-ル）酢酸

[0159] [化 49]

(2, 5—ジクロロー 4 -トロフエ-ル）酢酸（1. 0g)にエタノール（7ml)、 3%Pt— S 炭素（50%Wet、 150mg)を加え、水素気流下室温にて 5時間撹拌した。 HPLCにて反応終了を確認後、ろ過し、溶媒を減圧留去して黄褐色固形物として表題化合物 0 . 84g (95%)を得た。

lH—NMR(DMSO—d6、 400MHz) δ : 3. 51 (s, 2H, Ph-CH -) , 5. 53 (s, 1

2

H, NH ) , 6. 84 (s, 1H, Ph) , 7. 23 (s, 1H, Ph) , 12. 33 (br, 1H, OH)

2

実施例 5

{ 2, 5—ジクロロー 4— [ ( 1 メチルインドールー 3 ィル）カルボキサミド]フエ-ル}酢酸ェチノレエステノレ

[0161] [化 50]

[0162] フラスコに前記式 (I)で表される化合物の R¹が 1 メチルインドールー 3—ィル基である化合物 10gとトルエン 150mLをカ卩え、室温下、 5. 6mLの（COC1) を滴下した。そ

2

の後、 20 1の DMFを加え、室温下メカ-カルスターラーにて 1時間攪拌した。実施例 2で得たィ匕合物 16. 6gをカ卩え、外温 100°C— 120°Cにて 4時間加熱還流した。 H PLCにて反応終了確認後、冷却し、ジイソプロピルエーテル (IPE) 50mLを添カロしてしばらく攪拌した。析出した結晶を濾過し、 IPEにて洗浄後、乾燥を行い、式（22) で表される標題ィ匕合物 20. 7g (89. 5%)を得た。

— NMR(CDCL3) δ : 1. 28 (t, J = 7. 1Hz, 3H) , 3. 72 (s, 2H) , 3. 89 (s, 3 H) , 4. 20 (q, J = 7. 1Hz, 2H) , 7. 32—7. 44 (m, 4H) , 7. 80 (s, 1H) , 8. 10— 8. 16 (m, 1H) , 8. 25 (s, 1H) , 8. 81 (s, 1H)

[0163] 実施例 6

{ 2, 5—ジクロロー 4— [ ( 1 メチルインドールー 3 ィル）カルボキサミド]フエ-ル}酢酸 [0164] [化 51]

[0165] フラスコに実施例 5で得た化合物を 20g、メタノール 300mL、 0. 5molZl水酸化ナトリウム 200mLをカ卩え、 1. 5時間加熱還流した。 HPLCにて反応終了確認後、内温 70°Cにて酢酸 14. ImLを添加し、室温になるまでしばらく攪拌した。析出した結晶を濾過し、水にて洗浄後、乾燥を行い、式（23)で表される化合物 16. 75g (90. 0%) を得た。

— NMR(DMSO) δ : 3. 74 (s, 2H) , 3. 89 (s, 3Η) , 7. 19—7. 31 (m, 2H) , 7 . 56 (d, J = 7. 1Hz, 1H) , 7. 64 (s, 1H) , 7. 93 (s, 1H, 8. 15 (d, J = 7. 1Hz, 1 H) , 8. 31 (s, 1H) , 9. 39 (s, 1H) , 12. 59 (br— s, 1H)

[0166] 実施例 7

トランス—4— ( (2S, 4S)-l-{2, 5—ジクロロー 4— [ (1 メチルインドールー 3 ィル）力ルボキサミド]フエ-ル}ァセチルー 4ーメトキシピロリジン 2 ィル)メトキシシクロへキサン— 1一力ルボン酸ェチルエステル

[0167] [化 52]

フラスコに実施例 6で得た化合物 25. 00g、トランス 4 [ (2S, 4S)— 4ーメトキシピ口リジン 2 ィル]メトキシシクロへキサン 1一力ルボン酸ェチルエステル 35. 00g、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 10. 75g、ァセトニトリル 250mLをカ卩え、攪拌下トリエチルァミン 20. 3mLを室温にて添カ卩した。溶解を確認後、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 17. 79gを加え、室温下メカ-カルスターラーにて 5時間攪拌した。 HPLCにて反応終了確認後、水 200mLを添加した。しばらく攪拌した後、析出している結晶を濾過、水 100mL、水：ァセトニトリル（1:1)混液 10 OmL、水：イソプロピルアルコール（1： 1)混液 lOOmLにて順次洗浄し 50°Cにて減圧乾燥を行い、式（24)で表される化合物 40.27g(94.3%) [異性体 0.88%]を得た — NMR(CDC1 ) δ :1. 14-1.33 (m, 6H), 1.36—1.55 (m, 2H), 1.92—2

3

. 14 (m, 4H), 2.15—2.43 (m, 2H), 3. 18—3.35 (m, including 2s, at δ 3.30, 3.33, total 8H), 3.44—3.58 (m, 2H), 3.62—4.03 (series of m , including s at δ 3.86, total 8H), 4.09(q, J = 6.8Hz, 2H), 4.25 (m , 1H), 7.19-7.45 (series of m, total 4H), 7.78 (s, 1H), 8.13 (m, 1 H), 8.22(brd, J = 3.2Hz, 1H), 8.77(d, J = 7.2Hz, 1H) .

[0169] 実施例 8

トランス—4— ((2S, 4S)-l-{2, 5—ジクロロー 4— [(1 メチルインドールー 3 ィル）力ルボキサミド]フエ-ル}ァセチルー 4ーメトキシピロリジン 2 ィル)メトキシシクロへキサンー 1一力ルボン酸ナトリウム塩 5水和物

[0170] [化 53]

[0171] (1)フラスコにメカ-カルスターラーをつけ実施例 7で得た化合物 20.00g、イソプロピルアルコール 200mL、 IN NaOH(34. lmL)を加え、 2.5時間過熱還流（内温 62— 72°C)。 HPLCにて反応終了確認後、 60°Cまで放冷しイソプロピルアルコール lOOmLを添加後、室温になるまでしばらく攪拌した後、析出している結晶を濾過、ィソプロピルアルコールにて洗浄、そのまま風乾し、式（25)の化合物の粗晶 19.31g を得た。（本粗晶は Na塩水和物である力アモルファスのため水和数が決定していない）

(2)フラス =3【こ上記の粗晶 15.00g、 50⁰/₀含水セ卜ン 90m をカ卩免、 30一 40^oC【こて加温溶解後、活性炭素 0.75gを加え、 30分攪拌した。濾過を行い、 10%含水ァセトン 10mLにて洗浄し、濾液にアセトン 360mLを加え、メカ-カルスターラーを用いて、ゆっくり室温 20時間攪拌した。析出している結晶を濾過し、 10%含水アセトンにて洗浄後、 50°Cにて 20時間乾燥し 12.71g、室内にて、 2日間調湿行い、式（5) の化合物 14.18g(80.8%式（24)から）を得た。粉末 X線にて結晶型を確認した。 — NMR(DMSO— d ) δ :1.09—1.43 (m, 4H), 1.80—2.22 (m, 7H), 3.1

6

0—4.30 (series of m, including s at δ 3.89, total 12H), 7.21 (dd, J =7.6, 7.6Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 7.6Hz, 1H), 7.49and7.52 (2S, total 1H), 7.56(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.89and7.90(2S, total 1H), 8.1 5(d, J = 7.6Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.37(s, 1H)

[0172] 実施例 9

トランス 4— [(2S, 4S)— 1 (4 アミノー 2, 5—ジクロロフエ-ル）ァセチルー 4ーメトキシピロリジン 2—ィル]メトキシシクロへキサン 1一力ルボン酸ェチルエステル

[0173] [化 54]

トランス 4— [ (2S, 4S)— 4ーメトキシピロリジン 2 ィル]メトキシシクロへキサン— 1— カルボン酸ェチルエステル（1.21g, 5.45mmol)、（4—ァミノ— 2, 5—ジクロロフエ -ル）酢酸（1.2g, 5.45mmol)、 4ージメチルァミノピリジン（700mg, 5.73mmol) および触媒量の 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールを DMF(50mL)中、室温攪拌中、 1 —ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1.25g, 6.54mmo 1)を加え、反応混合液を室温で 15時間撹拌した。反応液を氷水（lOOmL)に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄（2回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムク口マトグラフィ一にて精製し、クロ口ホルム：酢酸ェチル（9:1一 4:1, vZv)流分よりトランス 4 [(2S, 4S)— 1 (4 アミノー 2, 5—ジクロ口フエ-ル）ァセチルー 4ーメトキシピロリジンー2 ィル]メトキシシクロへキサン 1一力ルボン酸ェチルエステル式（26) ( 2.48g, 94%)を無色固形物として得た。

融点 (未補正）： 113 - 118°C

IR(ATR)cm^_1:3464, 3303, 3182, 1726, 1633.

— NMR(CDC1 ) δ :1.22-1.26 (5Η, m), 1.42—1.48 (2Η, m), 1.95—1

3

.99 (5H, m), 2.03—2.08 (2H, m), 3.22—4.12(14H, m), 6.78 (1H, m)

, 7.18 (1H, m).

MS (ESI) ;m/z:488(M⁺-l).

Anal. ；

Calcd for C H CI N O： C, 56.88;H, 6.62;N, 5.75.

23 32 2 2 5

Found :C, 56.57;H, 6.62;N, 5.64.

[0175] 実施例 10

トランス—4— ((2S, 4S)-l-{2, 5—ジクロロー 4— [(1 メチルインドールー 3 ィル）力ルボキサミド]フエ-ル}ァセチルー 4ーメトキシピロリジン 2 ィル)メトキシシクロへキサン— 1一力ルボン酸ェチルエステル

[0176] [化 55]

1 メチルインドールー 3—力ルボン酸（150mg, 0.86mmol)および 1, 2—ジクロロェタン（3mL)を氷水浴で冷却攪拌下に塩化ォキザリル（0.095mL, 1.07mmol) を加え、同温度で 1時間攪拌した。反応液を減圧下に乾固した。得られた結晶を 1, 2 —ジクロロェタン（3mL)に溶解し、これをトランス 4— [(2S, 4S)— 1 (4 アミノー 2, 5 —ジクロ口フエ-ル）ァセチルー 4ーメトキシピロリジン 2 ィル]メトキシシクロへキサン 1一力ルボン酸ェチルエステル（式（26) ) (348mg, 0. 714mmol)の 1, 2—ジクロ口ェタン（15mL)溶液に冷却攪拌下で加えた。添加終了後、反応混合液を 10時間攪拌下に加熱還流した。反応液を冷却後、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロ口ホルム:酢酸ェチル（9 : 1一 3 : 1, vZv)流分より標題化合物（24) (350mg, 76%)を結晶性粉末として得た。本方法で得られたィ匕合物の各種スぺタトラルデータは先に示した方法で得たものと一致した。

[0178] 実施例 11

トランス 4— ( (2S, 4S)-l-{2, 5—ジクロロー 4— [5—ィォドー（1 メチルインドールー 3 ィル）カルボキサミド]フエ-ル}ァセチルー 4ーメトキシピロリジン— 2 ィル)メトキシシクロへキサン 1一力ルボン酸ェチルエステル

[0179] [化 56]

[0180] 5 ィォドインドールー 3—力ルボン酸（370mg, 1. 23mmol)を 1, 2—ジクロロェタン

(lOmL)中、 0°Cで攪拌下に塩化ォキザリル（0. 135mL, 1. 54mmol)を加えた。反応混合液を 0°Cで 1時間攪拌後、さらに室温で 5時間攪拌した。反応液を減圧下に留去し得られた酸クロリドを次の反応に用いた。

トランス 4—〔（2S, 4S)— 1 (4 アミノー 2, 5—ジクロロフエ-ル）ァセチルー 4ーメトキシピロリジン 2 ィル〕メトキシシクロへキサン 1一力ルボン酸ェチルエステル（500m g, 1. 03mmol)の 1, 2—ジクロロェタン（30mL)溶液に、 0°Cで攪拌下に上記の酸ク口リドの 1, 2—ジクロロェタン（5mL)溶液を滴下した。反応混合液をさらに加熱環流下に 16時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、水（20mL)を加え、クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロ口ホルム酢酸ェチル（2 : 1, vZv)流分より標題化合物（27) (650mg, 82% )をアモルファスとして得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1. 20-1. 30 (5Η, m), 1.45—1. 50 (2H, m), 1. 95—2

3

. 35(10H, m and s), 3. 25 (1H, m), 3. 31 and 3. 34 (3H, each s), 3. 45-4. 32(11H, series of m), 7. 16(1H, m), 7.41 (1H, m), 7.60(1H, m), 7. 69(1H, m), 8.09(1H, m), 8. 59(1H, m), 8. 74 (1H, m) .

[0181] 実施例 12

トランス 4— ((2S, 4S)-l-{2, 5—ジクロロー 4— [(1ーメチルー d3 インドールー 3—ィル）カルボキサミド]フエ-ル}ァセチルー 4ーメトキシピロリジン 2 ィル)メトキシシクロへキサンー1一力ルボン酸ェチルエステル（28)

[0182] [化 57]

1 メチル—d3 インドール— 3—力ルボン酸（604. Omg, 3. 389mmol)に 1, 2—ジクロロェタン（lOmL)をカ卩え、— 8°Cで攪拌下に塩化ォキザリル (438.4μ\, 5. 112 mmol)を加えた。反応液を室温で 95分間攪拌後、さらに塩ィ匕ォキザリル（290. 7 μ\ , 3. 389mmol)を加え、室温でさらに 35分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を 1, 2—ジクロロェタン（10mL)に溶解し、これをトランス- 4—〔（2S, 4S)— 1- (4 アミノー 2, 5—ジクロ口フエ-ル）ァセチルー 4ーメトキシピロリジン 2 ィル〕メトキシシクロへキサン 1一力ルボン酸ェチルエステル（1. 51g, 3.098mmol)の 1, 2— ジクロロェタン（20mL)溶液にカ卩え、攪拌下に 11. 5時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷却し、水（20mL)をカ卩えた後、クロ口ホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しへキサン：酢酸ェチル (1:1-1:2, v/v)流分より、標題ィ匕合物（28) (1. 56g, 2.409mmol, 77.6%)を淡黄色ァモノレファスとして得た。

— NMR(CDC1 ) δ :1. 15—1. 34 (5Η, m), 1. 35—1. 55 (2H, m), 1. 93—2 . 15 (6H, m) , 2. 17—2. 33 (1H, m) , 3. 25 (1H, m) , 3. 31 and 3. 34 (tota 1 3H, each s) , 3. 45—3. 59 (2H, m) , 3. 64—4. 04 (5H, m) , 4. 10 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 19-4. 33 (1H, m) , 7. 30—7. 46 (4H, m) , 7. 80 and 7. 81 (total 1H, each s) , 8. 14 (1H, m) , 8. 24 (1H, m) , 8. 77 and 8. 79 (tot al 1H, each s) .

MS (ESl) m/z 647 (M⁺ + 1) .

[0184] 実施例 13

トランス 4— ( (2S, 4S)-l-{2, 5—ジクロロー 4— [ (インドールー 3 ィル）カルボキサミド]フエ-ル}ァセチルー 4ーメトキシピロリジン 2 ィル)メトキシシクロへキサン 1一力ノレボン酸ェチノレエステノレ（29)

[0185] [化 58]

インドールー 3—力ルボン酸（172mg, 1. 07mmol)を 1, 2—ジクロロェタン（3mL) 中、 0°Cで攪拌下に塩化ォキザリル（0. 106mL, 1. 21mmol)の 1, 2—ジクロロエタン（3mL)溶液を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣を 1, 2—ジクロロェタン（3mL)に溶解し、これをトランス 4一〔（2S, 4S)— 1— (4 アミノー 2, 5—ジクロ口フエ-ル）ァセチルー 4ーメトキシピロリジン 2 ィル〕メトキシシクロへキサン 1一力ルボン酸ェチルエステル（348mg, 0. 714mmol)の 1, 2 -ジクロロェタン（15mL)溶液に、 0°Cで攪拌下にカ卩えた。反応混合液をさらに加熱環流下に 10時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水（20mL)を加え、 1, 2—ジクロロエタンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロ口ホルム:酢酸ェチル（9 : 1一 3 : 1, vZv)流分より標題化合物（29) (340mg, 76%)を結晶性粉末として得た。融点： 188— 197°C.

— NMR(CDC1 ) δ :1.21-1.31 (5H, m), 1.44—1.51 (2H, m), 1.97—2

3

.36 (7H, m), 3.27(1H, m), 3.34 and 3.36 (3H, each s), 3.50—4.35 (11H, series of m) , 7.26—7.30 (3H, m), 7.41 (IH, m), 7.69 (IH, m) , 8.06 (IH, m), 8.17(1H, m), 8.62(1H, m), 9.54(1H, m) .

元素分析： Calcd for C H C1N O： C, 60.95;H, 5.91;N, 6.60.

32 37 2 3 6

Found :C, 60.75;H, 5.83;N, 6.60.

[0187] 実施例 14

(1)フラスコに、（4 アミノー 2, 5—ジクロロフヱ-ル）酢酸ェチルエステル塩酸塩（1 0g, 35. lmmol)を入れ、メタノール（30mL、 3vZw)及び 2規定水酸化ナトリウム水溶液（37.5mL、 3.75vZw)をカ卩え、約 70°Cで 1時間撹拌した。 HPLCにて原料消失を確認し反応液を放冷した。

濃塩酸（10mL、 lvZw)を加え結晶を析出させ、 1時間氷冷した後、析出した結晶を吸引濾過した。結晶を水 30mLで洗浄した後、 40°Cで減圧乾燥し、 4 アミノー 2, 5 ージクロロフニル酢酸（7.3g、収率 95%)を得た。

— NMR(400MHz、 CD OD) δ :7.17(s, IH), 6.84 (s, IH), 4.88(brs, 1

3

H), 3.59 (s, 2H).

[0188] (2)トランス 4 [(2S, 4S)— 1 (4 アミノー 2, 5—ジクロ口フエ-ル）ァセチルー 4ーメトキシピロリジシ 2—ィル]メトキシシクロへキサン 1一力ルボン酸ェチルエステル

[0189] [化 59]

[0190] (2—1)フラスコに、（4 アミノー 2, 5—ジクロ口フエ-ル）酢酸（6g、 27.3mmol)、トランスー 4 [ (2S, 4S)— 4ーメトキシピロリジン 2 ィル)メトキシシクロへキサン— 1 カルボン酸ェチルエステル（14.4g、 1.02モル当量）、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（ 4. 43g、 1. 2モル当量）、ァセトニトリル（120mL、 20vZw)を加え、撹拌下トリェチルァミン（5. 3mL、 1. 4モル当量）を室温にて添カ卩した。溶解を確認後、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（7. 33g、 1. 4モル当量）をカロえて撹拌した。 HPLCにて反応終了確認後、水（80mL、 15vZw)を添加し撹拌した。種晶を加え結晶を析出させ、しばらく撹拌し氷冷した。

析出した結晶を吸引濾過し、結晶を水：ァセトニトリル混液（1 : 1) 10mL、水 20mL で順次洗浄し 40°Cにて減圧乾燥を行い、式（26)の化合物 1晶を 10. 5g (収率 79% 、品質 99%)で得た。

濾液を減圧下濃縮し、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を減圧下濃縮乾固し、ァセト二トリル 25mL加えて撹拌し、水 20mLを添カ卩し種晶をカ卩ぇ結晶を析出させ、しばらく撹拌し氷冷する。析出した結晶を吸引濾過し、結晶を水：ァセトニトリル混液（1： 1) 2 mL、水 4mLで順次洗浄し 40°Cにて減圧乾燥を行い、式（26)の化合物 2晶を 1. 8g (収率 14%、品質 96%)を得た。

— NMR(400MHz、 CDC1 ) δ : 1. 24 (dt, J = 7. 2, 4Hz, 3H) , 1. 45 (t, J= l

3

2Hz, 2H) , 1. 95-2. 08 (m, 6H) , 2. 23 (ddt, J = 24. 4, 11. 6, 3. 6Hz, 2H) , 3. 31 (d, J= l l. 2Hz, 3H) , 3. 44—4. 30 (m, 9H) , 4. 07 (d, J = 8. 4Hz, 2H ) , 4. 10 (ddd, J= 14. 4, 7. 2, 2Hz, 2H) , 6. 77 (d, J = 5. 2Hz, 1H) , 7. 17 (d , J=4. 8Hz, 1H) .

(2— 2)トランス 4— [ (2S, 4S)— 4ーメトキシピロリジン— 2 ィル]メトキシシクロへキサン— 1一力ルボン酸ェチルエステル（8. 3g, 29. Ommol)、（4—ァミノ— 2, 5—ジクロロフエ-ル）酢酸（7. Olg, 31. 9mol)及びブタノール（4. 52g, 33. 4mmol)のジメチル酢酸（75mL)懸濁液にトリェチルァミン（6. 66mL, 47. 8mmol)を加え、反応液が均一形になった後に 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（6. 37g, 33. 2mmol)を加えた。室温で 4時間攪拌した後に水（225mL)を徐々に滴下し、さらに室温で 3時間攪拌した。析出している結晶を濾取し、 75%含水ジメチル酢酸（50mL)で洗浄した後に減圧乾燥し、式（26)の化合物（13. 90g,純度 97. 1%,純度換算単離収率 95. 6%)を微黄色結晶として得た。

(3)トランス 4— ( (2S, 4S)— 1— {2, 5—ジクロロー 4— [ (1 メチルインドールー 3 ィル）カルボキサミド]フエ-ル}ァセチルー 4ーメトキシピロリジシ 2 ィル)メトキシシクロへキサン 1一力ルボン酸ェチルエステル

[0192] [化 60]

[0193] (3—1)フラスコに 1 メチルインドールー 3—力ルボン酸（400mg、 2. 28mmol)とトルェン（4mL、 lOvZw)を加え、窒素雰囲気下氷冷し、塩化ォキザリル（243 L、 1. 2 モル当量)を滴下し DMFを触媒量カ卩え、室温にて 1時間撹拌した。トリェチルアミン（ 413 μ 1. 3モノレ当量）をカロえた後、式（26)のィ匕合物（1. 13g、 1. 02モノレ当量）を添加し、 75°Cにて 4時間撹拌した。 HPLCにて反応終了確認後、冷却してイソプロピルエーテル（7. 2mL、 18vZw)をカ卩えてしばらく撹拌し、析出している結晶を濾過、イソプロピルエーテルにて洗浄し室温にて減圧乾燥を行い、式（24)の化合物（1. 3gゝ 91%)を得た。

[0194] (3— 2) 1 メチルインドールー 3—力ルボン酸（7. Olg, 40. Ommol)のァセトニトリル（ 70mL)溶液に DMF (70mg)及び塩化チォ -ル（3. 07mL, 42. 7mmol)を加え、室温で 30分攪拌した後に減圧下外温 50°Cで溶媒を留去した。濃縮残渣にァセトニトリル（75mL)及びトランス 4— [ (2S, 4S)— 1 (4 アミノー 2, 5—ジクロ口フエ-ル）ァセチルー 4ーメトキシピロリジシ 2 ィル]メトキシシクロへキサン 1一力ルボン酸ェチルエステル（13. Og, 26. 7mmol)を加えて内温 65°Cで 2時間攪拌した。室温に冷却してァセトニトリル（50mL)及び水（130mL)を徐々に滴下し、室温で終夜攪拌した。析出している結晶を濾取し、 50%含水ァセトニトリル（50mL)で洗浄した後に減圧乾燥し、式（24)の化合物（15. 24g,純度 94. 3%,純度換算単離収率 86. 1 %)を白色結晶として得た。

実施例 15

(2, 5—ジクロロー 4 -トロフエ-ル）酢酸ェチルエステル（30— a)および 2, 5—ジクロロー 6—-トロフ -ル酢酸ェチルエステル（30— b)の合成)

[0195] [化 61]

(30-a) (3(H))

[0196] 第三級ブドキシナトリウム（76. 6g、 0. 797mol)を N, N—ジメチルァセトアミド（250 mL)で室温下溶解後、— 10°Cに冷却した。この溶液に、 2, 5—ジクロ口-トロベンゼン (50g、 0. 260mol)とクロ口酢酸ェチル（42. 5mL、 0. 399mol)の N, N—ジメチルァセトアミド（lOOmL)混合溶液を滴下し、滴下終了後 1時間撹拌を行った。反応終了後、酢酸ェチルエステル（500mL)で希釈し、 2規定の塩酸 (400mL)をカ卩えて分液、酢酸ェチルエステル（250mL)にて抽出した。有機層を合わせ、 2規定の塩酸（ 200mL)、水（200mL)、飽和食塩水（200mL)の順で洗浄後、減圧濃縮により暗褐色油状物 87. Ogを得た。この暗褐色油状物は、化合物（30— a)と化合物（30— b) の混合物であった (化合物（30— b)を約 10%含有)。得られた残渣に 2—プロパノール（105mL)と水（35mL)を加えた。一晩撹拌後、析出した結晶をろ過し、化合物（3 0— a) (44. 7g、 0. 161mol、収率 59. 6%、 HPLC純度 100%)を黄色の結晶として得た。

化合物（30— a)の NMRデータ

¹H-NMR(400MHz) δ : 1. 29 (t, 3H, J = 7. 2Hz) , 3. 80 (s, 2H) , 4. 22 (q, 2 H, J = 7. 2Hz) , 7. 53 (s, 1H) , 7. 98 (s, 1H)

実施例 16

(2, 5—ジクロロー-トロフエ-ル）酢酸 tert—ブチルエステル（31) [0197] [化 62]

[0198] ナトリウム tert—ブトキシド（2. 88g)をジメチルァセトアミド（18ml)に氷冷下溶解し、 2, 5—ジクロ口-トロベンゼン（1. 92g)、クロ口酢酸 tert—ブチルエステル（2. 26g) のジメチルァセトアミド（18ml)溶液を滴下し、内温 5°C以下に保ったまま 2時間攪拌した。該溶液に氷冷下、 2N塩酸水溶液 23mlを加え、 tert—ブチルメチルエーテル 2 Omlにて 3回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として式（31)の化合物を 2. 65g (86%)得た。

¾ NMR(CDC1 , 400MHz) δ : 1. 49 (s, 9H) , 3. 72 (s, 2H) , 7. 51 (s, 1H)

3

, 7. 97 (s, 1H)

[0199] 実施例 17

(2, 5—ジクロロー-トロフエ-ル）酢酸 tert—ブチルエステル（31)

リチウム tert—ブトキシド（2. 4g)をジメチルァセトアミド（18ml)に氷冷下溶解し、 2, 5—ジクロロ-トロベンゼン（1. 92g)、クロ口酢酸 tert—ブチルエステル（2. 26g)のジメチルァセトアミド（18ml)溶液を滴下し、内温 5°C以下に保ったまま 2時間攪拌した。実施例 1と同様の後処理をした結果、標題化合物 2. 71g (88%)を得た。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I)

[化 1]

(式中、 R¹は置換基を有して、てもよ、ァリール基または置換基を有して、てもよ!/ - ヘテロァリール基を意味する。 )

で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式 (II) [化 2]

X

(式中、 R²は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、置換基を有して、てもよ、ァラルキルォキシ基、フエノキシ基または式 (a)

[化 3]

(式中、 R³は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を意味し、 R⁴は置換基を有して、てもよ、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を意味する。 )

で表される基を意味し、 Xは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Yはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。 ) で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式 (III)

[化 4]

(式中、 R¹ R²、 Xおよび Yは前の定義と同じである。 )

で表される化合物の製造方法。

[2] R¹が、 1 メチルインドリル基である請求項 1に記載の製造方法。

[3] 塩素化試薬力塩ィ匕ォキザリルまたは塩ィ匕チォニルである請求項 1または 2に記載の製造方法。

[4] R²が、直鎖または分岐鎖の低級アルコキシ基である請求項 1から 3のいずれ力 1項に記載の製造方法。

[5] R²が、 R³カチル基であり、 R⁴が直鎖または分岐鎖の低級アルキル基である式 (a) で表される基である請求項 1一 3のいずれか 1項に記載の製造方法。

[6] Xが、塩素原子またはフッ素原子である請求項 1から 5のいずれ力 1項に記載の製造方法。

[7] Xが塩素原子、 Yが塩素原子、 R¹が 1 メチルインドリル基である請求項 1から 6のいずれか 1項に記載の製造方法。

[8] 式 (IV)

[化 5]

で表される化合物の塩酸塩。

[9] 前記式 (Π)で表される化合物またはその塩が請求項 8に記載の塩酸塩である項 1から 7のいずれか 1項に記載の製造方法。

で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式 (VI) [化 7]

(式中、 R^2bは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有して、てもよ、ァラルキル基またはフエ-ル基を意味する。 )

[化 8]

(式中、 R^2bは前の定義と同じである。 )

で表される化合物の製造方法。

式 (V)

[化 9]

で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式 (VIII)

[化 10]

[化 11]

(式中、 R⁴は前の定義と同じである。 )

で表される化合物の製造方法。

[12] 式 (V)

[化 12]

で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式 (VI)

[化 13]

(式中、は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有して、てもよ、ァラルキル基またはフエ-ル基を意味する。 )

[化 14]

(式中、 R^2eは水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはフエ二ル基を意味する。 ) で表される化合物を得、当該化合物に式 (XI)

[化 15]

で表される化合物を反応させ、次!ヽで加水分解することを特徴とする式 (XII)

[化 16]

[化 18]

で表される化合物またはその塩を反応させ、次!ヽで加水分解することを特徴とする式

(XII)

[化 19]

で表される化合物、その塩またはそれらの水和物の製造方法。

式（XIV)

[化 20]

(式中、 Xは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Υはハロゲン原子または低級ァルコキシ基を意味する。 )

で表される化合物と、式 (XV)

[化 21]

(式中、 Zはハロゲン原子、フエ-ルチオ基、アルコキシ基またはアミノ基を意味し、 R² ^bは置換基を有して、てもよ、直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有して!、てもよヽァラルキル基またはフエ二ル基を意味する。 )

で表される化合物を溶媒中、塩基存在下で反応させることを特徴とする、式 (XIII)

[化 22]

(式中、 X、 Yおよび R は前の定義と同じである。 )

で表される化合物の製造方法。

[15] 式 (ΧΙΠ)および式 (XIV)中の Xおよび Yがそれぞれ塩素原子である、請求項 14に記載の方法。

[16] 式 (ΧΙΠ)および式 (XV)中の R^2bが第三級ブチル基である、請求項 15に記載の方法。

[17] 式（ΧΙΠ)

[化 23]

(式中、 Xは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Yはハロゲン原子または低級ァルコキシ基を意味し、 R^2bは置換基を有して、てもよ、直鎖もしくは分岐鎖の低級ァルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基またはフエ二ル基を意味する。 ) で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。

[18] 式 (ΧΙΠ)中の Xおよび Yがそれぞれ塩素原子である、請求項 17に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。

[19] 式 (ΧΙΠ)中の R^2bが第三級ブチル基である、請求項 18に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。

[20] 式 (Π)で表される化合物が請求項 14記載の方法で得られる式 (ΧΙΠ)で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の-トロ基を還元することにより得られた化合物である請求項 1一 7のいずれか 1項に記載の製造方法。

式 (VI)で表される化合物が請求項 15または 16に記載の方法で得られる式 (XIII) で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の-トロ基を還元することにより得られたィ匕合物である請求項 10または 12記載の製造方法。