WO2005095431A1

WO2005095431A1 - ５α－プレグナン誘導体の製造方法

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Publication number: WO2005095431A1
Application number: PCT/JP2005/006818
Authority: WO
Inventors: Kenichi Koyakumaru; Takashi Sugioka; Shigeo Ohzono; Naoshi Nakagawa
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2005-03-31
Publication date: 2005-10-13
Anticipated expiration: 2006-09-30
Also published as: EP1767540A1; CN1938330A; CN100509838C; EP1767540A4; JPWO2005095431A1; US20070197490A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）で示されるプレグナン誘導体に、プロトン供給体、アミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることを特徴とする、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）で示される５α−プレグナン誘導体の混合物の製造方法に関する。本発明により、スクアラミンの合成中間体として有用な５α−プレグナン誘導体を、入手容易な原料より、高収率に製造し得る方法を提供できる。　（式中、Ｒ１は水酸基の保護基を表し、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）

Description

5 a—プレダナン誘導体の製造方法

技術分野

本発明は、スクァラミンの合成中間体として有用な 5 一プレダナン誘導体の製造方法に関する。

背景技術

式（V I I I)

で示されるスクァラミン（squalamine) は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌などに対する強力な抗菌活性を有するとともに、抗ガン活性を有することが報告され、新たな抗生物質として注目されている化合物である。

従来、スクァラミンはサメの肝臓から抽出されていたが、その含有率が 0. 0 01〜0. 002重量％と極めて低く、抽出効率が悪いため、化学的合成方法が種々検討されてきた。特に、式（V I)

で示される（2 O S) - 7 α, 21—ジヒドロキシー 20—メチルー 5 α—プレグナー 3—オン（WO0 lZ79255、 Organic Letters, Vol.2, p.2921 (20 00)) および式（ I X)

で示される（2 O S) - 2 1 - t e r tーブチルジメチルシリルォキシー 7 α— ヒドロキシー 2 0—メチル一 5 CK—プレダナー 3—オン（WO 0 3/5 1 9 0 4) は比較的短工程でスクァラミンに導くことができる有用な中間体であることが知られている。

従来、（2 0 S) — 7 α， 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルー 5 α—プレダナ一 3—オンを製造する方法としては、 5位を α体に立体選択的に還元することを目的として（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルプレダナ一 4一ェンー 3—オンを液体アンモニア中で 3 0当量以上の金属リチウムを用いる、いわゆるパーチ還元に付する方法（WOO 1 7 9 2 5 5) 、または（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルプレダナ一 1， 4一ジェン一 3—ォンを液体アンモニア中で 1 0当量の金属リチウムを用いてパーチ還元する方法 (WOO 2/205 5 2) などが開発されてきた。

また、（2 0 S) _ 2 1— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 20—メチルー 5 α—プレダナー 3—オンを製造する方法としては、 (2 0 S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルプレダナ一 1 , 4ージェンー 3—オンを上記と同様に還元して（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチル一 5 a—プレダナ一 3—オンを得た後、 2 1位の水酸基を t e r t 一プチルジメチルシリル基で保護する方法（WO 0 3/5 1 904) が知られてレヽる。

発明の開示

しかしながら、上記の方法の収率は高いものでも 7 1%にとどまり、プレダナン誘導体が高価な原料であることを考えれば、好適な製造方法とは言えず、工業的に実施を行うにはなお改良の余地がある。

しかして、本発明の目的は、（2 0 S ) — 7 _α， 2 1—ジヒドロキシ一 2 0— メチルプレダナー 1， 4—ジェン一 3—オン誘導体または（2 0 S ) — 7 α， 2 1ージヒドロキシー 2 0—メチルプレダナ一 4一ェン一 3—オン誘導体を 5 α体に立体選択的に還元し、さらに必要に応じて水酸基の保護基を脱保護することによりスクァラミンの合成中間体として有用な（2 O S ) - 7 a , 2 1—ジヒドロキシー 2 0—メチルー 5 a一プレダナー 3—オンおょぴ、その 2 1位おょぴ Zまたは 7位の水酸基が保護基により保護された（2 O S ) - 7 a , 2 1—ジヒドロキシー 2 0—メチル一 5 a—プレダナー 3—オン誘導体を効率よく製造する方法を提供することにある。

前記した従来の反応は、少なくとも 4， 5位に炭素一炭素二重結合を持つ不飽和ケトンを原料化合物として、立体選択的に 5 ο;体に変換されたケトン誘導体を得ており、不飽和ケトンを飽和ケトンに変換する、いわゆる部分還元に相当する。しかし、従来の反応では、副反応として、飽和ケトンがさらに還元されることによりアルコール体を生成することが判明している。この副反応を抑制するためには、部分還元に必要なだけの当量に近い量の還元剤を使用して反応を行うことが重要であるが、従来の反応では金属リチウムが大過剰で使用されている。

本発明者らは、従来法が低収率である原因を鋭意検討した結果、原料プレダナン誘導体の 2 1位に水酸基が存在すること、すなわち、還元剤である金属リチウムが 2 1位に存在する反応性の高い 1級水酸基によって分解して還元能力を失うため、過剰の金属リチウムを使用せざるを得ず、また、該 1級水酸基は還元反応の際にプロトン供給体としても作用するため、結果として反応がさらに進行してしまうことによるアルコール体の副生を引き起こしていたことによることを突き止めた。

この知見に基づき、 2 1位の水酸基を保護した化合物を原料化合物として還元反応を行ったところ、該水酸基による還元剤の分解およびプロトン供給体としての作用が抑制され、さらに、当該反応において、（2 O S ) - 7 a , 2 1—ジヒドロキシ一 2 0—メチルプレダナ一 1 , 4一ジェン一 3—オン誘導体の 4 , 5位の炭素一炭素二重結合の還元反応が 1 , 2位の炭素一炭素二重結合の還元反応より有意に速く進行するという新たな知見が得られた。当該知見に基づき、 4， 5 位の炭素一炭素二重結合の還元はほぼ完結するが、 1， 2位の炭素一炭素二重結合が一部残存する程度に還元剤の量を低減させて還元反応を行ったところ、立体選択的に 5 α体に変換したケトン誘導体を 5 α—飽和ケトン体おょぴ 5 α - 1 - ェンー 3 _オン体の混合物として、両化合物の総和として高収率で得られることを見出した。

また、本発明者らがさらに鋭意検討したところ、 5 a—飽和ケトン体および 5 _α— 1一ェンー 3—オン体の混合物それぞれが有する水酸基の保護基を必要に応じて脱保護した後に、混入する 5 α— 1—ェンー 3—オン体の 1， 2位の炭素一炭素二重結合の還元を行うことによって、飽和ケトンの還元を有意に抑制して、目的物である 5 α—飽和ケトン体に高収率で導くことができることを見出した。その結果、還元剤の使用量が低減されるとともに、副反応を抑制し、目的とする 5 α—プレダナン誘導体の収率を向上させ、従来法における問題点を解決するに到った。

すなわち本発明は、以下のとおりである。

( 1 ) 一般式（ I )

(式中、 R ¹は水酸基の保護基を表し、 R ²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示されるプレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（I ) と呼ぶことがある。 ) に、プロトン供給体、ァミンおょぴまたはアンモニアの存在下、アル力リ金属およびアル力リ土類金属から選ばれる金属を作用させることを特徴とする、一般式（I I )

(式中、 R ¹¹および R ¹²はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護墓を表す。）で示される 5 a—プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（I I) と呼ぶことがある。）および一般式（I I I)

(式中、 R ¹¹および R ¹²は前記定義のとおりである。）で示される 5 α—プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（I I I) と呼ぶことがある。）の混合物の製造方法。

(2) R²および R¹²が水素原子である上記（1) 記載の製造方法。

(3) R¹および R¹¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基おょぴ置換基を有していてもよいァリ一ルォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）である上記

(2) 記載の製造方法。

(4) R¹および R¹¹が t e r t—プチルジメチルシリル基である上記（3) 記載の製造方法。

(5) 金属がアルカリ金属である上記（1) 〜（4) のいずれか 1つに記載の製造方法。

(6) アルカリ金属がリチウムである上記（5) 記載の製造方法。

(7) (a) 化合物（I) に、プロトン供給体、ァミンおょぴ Zまたはアンモ- ァの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることにより、一般式（I V)

(式中、 R²¹は水酸基の保護基を表し、 R²²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 _α—プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物 ( I V) と呼ぶことがある。）および一般式（V)

(式中、 R²¹および R²²は前記定義のとおりである。）で示される 5 α—プレダナン誘導体（以下、本明細書において化合物（V) と呼ぶことがある。）の混合物を得る工程；および

(b) 前記工程で得られる混合物の有する水酸基の保護基を脱保護する工程を包含することを特徴とする、式（V I )

で示される（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルー 5 (¾—プレダナ一 3—オン（以下、本明細書において化合物（V I ) と呼ぶことがある。）および式（V I I)

で示される（2 O S) -7 α, 21—ジヒドロキシ一 20—メチルー 5 α—プレダナ一 1ーェン _ 3—オン（以下、本明細書において化合物（V I I) と呼ぶことがある。）の混合物の製造方法。

(8) R²および R²²が水素原子である上記（7) 記載の製造方法。

(9) R ¹および R ²¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、前記定義のとおりである。）である上記（8) 記載の製造方法。

(10) R¹および R²¹が t e r t一プチルジメチルシリル基である上記（9) 記載の製造方法。

(11) 金属がアルカリ金属である上記（7) 〜（10) のいずれか 1つに記載の製造方法。

(12) アルカリ金属がリチウムである上記（11) 記載の製造方法。

本発明によれば、プレダナン一 1, 4一ジェン誘導体を立体選択的に還元して 5 a—プレダナン誘導体を製造する際、 21位水酸基を保護した化合物を原料化合物として使用することによつて還元剤の使用量を低減して反応を行うことができる。また、本発明の方法は、従来より少ない量の還元剤を使用して還元するので、副反応によるアルコール体生成を抑制できる。さらに、該還元反応において完全には還元されずに生成物中に残存する 1， 2位に炭素一炭素二重結合を有する化合物（V) または化合物（V I I) の炭素一炭素二重結合のみをさらに還元するという 2段階の還元処理を行うことにより、スクァラミンの製造中間体として有用な 5 _α—プレダナン誘導体を高収率で製造できる。そして、本発明の方法によれば、従来法におけるような還元剤の過剰使用が不要となり、副反応を抑制できるばかりでなく、経済効果も大きい。

発明を実施するための最良の形態 1 . 記号の説明

上記一般式中、 I ¹、 R ²、 R ^{1 1} , R ^{1 2}、 R ^{2 1}および R ^{2 2}が表す水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として作用する限りどのような保護基でもよく、例えば置換基を有していてもよいアルキル基；置換基を有していてもよいァシル基（例えばホルミル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボ二ル基、置換基を有していてもよいアルケニルカルポニル基、置換基を有していてもよいァリ一ルカルポニル基など）；置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基；置換基を有していてもよいァリールォキシ力ルポ-ル基；カルパモイル基（例えば窒素原子が置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいァリール基で置換されていてもよいカルパモイル基）；または三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる、同一または異なる置換基を 3つ有する。）などが挙げられる。

R ¹ , R ²、 R ^{1 1} , R ^{1 2}、 R ^{2 1}および R ^{2 2}が表す水酸基の保護基としてのァルキル基；ァシル基の部分としてのアルキル基およびァシル基が有していてもよい置換基としてのアルキル基；アルコキシカルボニル基の部分としてのアルキル基；力ルバモイル基が有していてもよい置換基としてのアルキル基；三置換シリル基が有するアルキル基、ならびに三置換シリル基が有するアルコキシル基の部分としてのアルキル基、三置換シリル基が有するァリール基おょぴァリールォキシ基が有していてもよい置換基としてのアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は 1〜1 2であるのが好ましく、 1〜8であるのがより好ましい。かかるアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プ口ピル基、イソプロピル基、プチル基、イソプチル基、 t e r t—プチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などが挙げられる。

上記のアルキル基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はない力 1〜6個が好ましく、 2個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばフエ-ル基、トリル基、メトキシフエ二ル基、ニト口フエニル基、ナフチル基、フルォレニル基などの炭素数が 6〜 1 2、好ましくは 6〜 1 0であり、置換基を有していてもよいァリール基；ビエル基などの炭素数が 2〜1 2、好ましくは 2 ~ 1 0であり、置換基を有していてもよいアルケニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソプトキシ基、 t e r tープトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜1 2、好ましくは 1〜8のアルコキシル基（当該アルコキシル基は、水酸基の保護基であるアルキル基と一緒になつて環構造（例えばテトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環など）を形成していてもよい。 ) ；ベンジルォキシ基などの炭素数が 7〜1 2、好ましくは 7〜1 1 のァラルキルォキシ基；ァリルォキシ基などの炭素数が 2〜 1 2、好ましくは 2 〜8のアルケニルォキシ基；フエノキシ基、ナフチルォキシ基などの炭素数が 6 〜1 2、好ましくは 6〜1 0であり、置換基を有していてもよいァリールォキシ基などが挙げられる。

R ¹ , R ² 、 R ^{1 1} , R ^{1 2}、 R ^{2 1}および R ^{2 2}が表す水酸基の保護基としてのァシル基の部分としてのァルケ-ル基およびァシル基が有していてもよい置換基としてのァルケ-ル基；ァリールォキシカルボ-ル基が有していてもよい置換基としてのァルケエル基；三置換シリル基が有するァリール基、アルコキシル基およびァリールォキシ基が有していてもよい置換基としてのアルケニル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は 2〜1 2であるのが好ましく、 2〜8であるのがより好ましい。かかるアルケニル基としては、例えばビニル基、 1ーメチルビ-ル基、 1—プロぺニル基、 1—オタテュル基、 1―ドデセエル基、 1ーシク口ペンテュル基、 1ーシク口へキセニル基などが挙げられる。

上記のアルケニル基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はないが、 1〜 6個が好ましく、 2個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばフエ-ル基、トリル基、メトキシフエ二ル基、二トロフエ-ル基、ナフチル基、フルォレニル基などの炭素数が 6〜1 2、好ましくは 6〜1 0であり、置換基を有していてもよいァリール基；メトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、プトキシ基、イソプトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜 1 2、好ましくは 1〜8のアルコキシル基；ベンジルォキシ基などの炭素数が 7〜1 2、好ましくは 7〜 1 1のァラルキルォキシ基；ァリルォキシ基などの炭素数が 2〜 1 2、好ましくは 2〜 8のアルケニルォキシ基；フェノキシ基、ナフチルォキシ基などの炭素数が 6〜 1 2、好ましくは 6〜 1 0であり、置換基を有していてもよぃァリールォキシ基などが挙げられる。

R ¹ 、 R ²、 ^{1 1}、 R ^{1 2}、 R ^{2 1}および R ^{2 2}が表す水酸基の保護基としてのァシル基の部分としてのァリール基およびァシル基が有していてもよい置換基としてのァリール基；ァリールォキシカルポニル基の部分としてのァリール基おょぴァリールォキシ力ルポ-ル基が有していてもよい置換基としてのァリール基；力ルパモイル基が有していてもよい置換基としてのァリール基；三置換シリル基が有するァリール基、三置換シリル基が有するァリールォキシ基の部分としてのァリール基ならぴに三置換シリル基が有するァリール基、アルコキシル基およびァリールォキシ基が有していてもよい置換基としてのァリール基は、炭素数 6〜1 0であることが好ましく、例えばフエニル基、ナフチル基などが挙げられる。

上記のァリール基は置換基を有していてもよい。置換基の数に特に限定はない力 1〜 6個が好ましく、 2個以上の場合は、同一でも異なっていてもよい。かかる置換基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソプチル基、 t e r t—ブチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜1 2、好ましくは 1〜8であるアルキル基；メトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、プトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、へキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜1 2、好ましくは 1〜8であるアルコキシル基；ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、プロピオニルォキシ基、プチリルォキシ基、イソブチリルォキシ基、パレリルォキシ基、イソパレリルォキシ基、ピパロィルォキシ基. へキサノィルォキシ基、オタタノィルォキシ基、ドデカノィルォキシ基、シクロペンタンカルボニルォキシ基、シクロへキサンカルポニルォキシ基、ベンゾィルォキシ基、メトキシベンゾィルォキシ基、ニトロベンゾィルォキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が 1〜12、好ましくは 1〜8であるァシルォキシ基；ニトロ基；シァノ基などが挙げられる。

1 、 R²、 R^x\ R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアルキル基の具体例としては、メチル基、ェチル基、 t e r t一プチノレ基、メトキシメチル基、 t e r t—プトキシメチル基、ベンジノレォキシメチル基、 2—テトラヒドロビラニル基、 2—テトラヒドロフラニル基、 1—エトキシェチル基、 1一べンジルォキシェチル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—二トロべンジル基、トリチル基などが挙げられ、メチル基、ェチル基、メトキシメチル基、 2—テトラヒドロビラニル基、 2—テトラヒドロフラ-ノレ基、 1ーェトキシェチノレ基が好ましい。

I ¹ 、 R² 、 R¹¹, R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基のうち、ァシル基の具体例としては、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソプチリル基、バレリル基、イソパレリル基、ピパロイル基、へキサノィル基、オタタノィル基、ドデカノィル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロへキサンカルポニル基、メトキシァセチル基、クロトノィル基、シンナモイル基. フエニルァセチノレ基、フエノキシァセチル基、ベンゾィル基、メトキシベンゾィル基、ュトロベンゾィル基などが挙げられ、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ビバロイル基が好ましい。

R¹ R²、 R¹¹, R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルポニル基、エトキシカノレポ二ノレ基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルポニル基、ブトキシカルポニル基、イソプトキシカルボ二ル基、 t e r t— ブトキシカノレボニノレ基、へキシノレォキシカノレボュノレ基、才クチノレォキシカノレボニル基、ドデシルォキシ力ルポ-ル基、シクロペンチルォキシカルボ-ル基、シク口へキシルォキシカルポュル基、ベンジルォキシカルポニル基、 p—メトキシべンジルォキシカルポュル基、フルォレ -ルメトキシカルポ-ル基、 p—-トロべンジルォキシ力ルポ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル基などが挙げられ、メトキシカルボエル基、ェトキシカルボ-ル基、イソプトキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルポ-ル基が好ましい。

1 , R²、 I ¹¹、 R¹²、 R ²¹および R ²²が表す水酸基の保護基のうち、置換基を有していてもよいァリールォキシカルポニル基の具体例としては、フエノキシカルボ二ル基、 p—-トロフエノキシカルポニル基などが挙げられ、フエノキシカルボエル基が好ましい。

R¹ , R²、 ¹¹、 R¹²、 R ²¹および R ²²が表す水酸基の保護基のうち、力ルバモイル基の具体例としては、窒素原子が有する任意の水素原子が、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソプチル基、 t e r t一ブチル基、へキシル基、ォクチル基、ドデシル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が 1〜 12であるアルキル基、ベンジル基などの炭素数が 7〜12であるァラルキル基、ァリル基などの炭素数が 2〜12であるアルケニル基またはフエ-ル基、メトキシフエ- ル基、ナフチル基などの置換基を有していてもよい炭素数が 6〜10であるァリール基で置換されていてもよいカルパモイル基などが挙げられる。

R¹ , R² 、 R¹¹, R¹²、 R²¹および R²²が表す水酸基の保護基のうち、三置換シリル基の具体例としては、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジェチルイソプロピノレシリノレ基、 t e r t一プチ/レジメチノレシリノレ基、 t e r t一プチルジフエ二ノレシリル基、トリベンジルシリル基、 t e r t—プチルメトキシフエニルシリル基などが挙げられ、 t e r t—プチルジメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基が好ましく、 t e r t—プチルジメチルシリル基がより好ましい。 R¹ , R ¹¹および R²¹としては、三置換シリル基が好ましく、中でも t e r t 一プチルジメチルシリル基がより好ましい。

化合物（I) における 7位水酸基は立体的な制約によって金属還元剤との反応が遅く、反応に悪影響を及ぼさないため、保護されていても保護されていなくてもどちらでもよいが、保護基の導入反応を省略できるという観点からは保護されていないことが好ましい。すなわち、 R²、 R ¹²および R ²²としては、水素原子が好ましい。

2. 還元方法、反応条件

本発明における化合物（I) から化合物（I I) および化合物（I I I) の混合物を製造する方法、または化合物（ I ) から化合物（ I V) および化合物 (V) の混合物を製造する方法では、化合物（I) にリチウム、ナトリウム、力リウムなどのアルカリ金属またはマグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、パリゥムなどのアルカリ土類金属などの金属を作用させる工程が含まれる。これらの中でも、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属が好ましく、リチウムがより好ましい。

これらのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量は、化合物（I) の 4， 5位の炭素一炭素二重結合の還元はほぼ完結し、かつ 1， 2位の炭素—炭素二重結合が一部残存する程度に制御し得る量であれば特に限定はないが、ケトンの還元を有意に抑制するため、通常、化合物（I) の 4， 5位の炭素一炭素二重結合を還元するのに必要な量の 0. 8〜2. 5倍の範囲である。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量が当該範囲より少ない場合は、化合物（I) の 4， 5 位の炭素一炭素二重結合の還元が完結しない傾向となり、当該範囲より多い場合は、ケトンの還元などの副反応が進行する傾向となる。

反応温度は、好ましくは一 100 °C〜 50 °Cの範囲であり、より好ましくは 50°C〜20°Cの範囲である。反応時間は反応条件によって異なるが、工業的な観点からは、 0. 1〜20時間の範囲であるのが好ましく、 1〜10時間の範囲であるのがより好ましい。

また、還元反応はアンモニアおよび/またはァミンの存在下で行う。ァミンの種類に特に限定はなく、例えばメチルァミン、ェチ/レアミン、イソプロピルアミン、ブチルァミンなどの第 1級ァミン；ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジィソプロピルァミン、ピロリジン、ピぺリジンなどの第 2級ァミン；エチレンジァミン、ジァミノプロパン、 N, N，一ジメチルエチレンジァミンなどの多価アミン；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が 1〜6のァミンが挙げられる力アンモニアの使用が好ましい。

アンモニアおよび Zまたはァミンの使用量は、好ましくは化合物（I ) に対して 1〜1 0 0質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜 5 0質量倍の範囲である。また、反応にはプロトン供給体を使用することが必要である。プロトン供給体の種類に特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸、炭酸などの無機酸もしくはギ酸、酢酸、安息香酸などのカルボン酸またはそれらのアンモェゥム塩またはァミン塩；水；アルコールなどが挙げられ、アルコールの使用が好ましい。アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、 1一プロパノール、 1—プタノール、 1ーォクタノール、 1一ドデカノールなどの第 1級アルコール； 2 _プロパノー /レ、 2—プタノ一ノレ、 3—ペンタノ一ノレ、シクロペンタノ一ノレ、シクロへキサノ一 7レ、 2—ォクタノーノレなどの第 2級アクレコーノレ； t e r t—プタノーノレ、 t e r tーァミルアルコール、 2—メチルへキサノール、 1—メチルシクロへキサノールなどの第 3級アルコーレ；エチレングリコール、 1， 4ープタンジオール、 2 , 4一ペンタンジオール、グリセリンなどの多価アルコール；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数 1〜1 2のアルコールが挙げられる。これらの中でも、第 3級アルコールが好ましく、 t e r t—プタノールがより好ましい。

プロトン供給体の使用量は、通常、還元される炭素一炭素二重結合 1つあたり 1 . 5〜 3モル倍の範囲である。

プロトン供給体を反応系に添加する時期は特に制限されず、例えば化合物 ( I ) がアルカリ金属またはアルカリ土類金属と反応する前に反応系に添加する方法、あるいは化合物（I ) がアルカリ金属またはアルカリ土類金属と反応した後に反応系に添加する方法などから任意に選択でき、中でも前者の方法が好ましレ、。また、還元反応は溶媒の存在下で行ってもよい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、メチレー t e r t一プチノレェ―テノレ、シク口ペンチルメチルエーテル、ジメトキシェタン、 1 , 4一ジォキサンなどのェ一テル；ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素などが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル一 t e r t一ブチルエーテル、ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。

溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物 (I) に対して 1〜100質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜50質量倍の範囲である。

かかる還元反応により、化合物（I) は、プレダナン 5位の水素原子が配置となるように立体選択的に還元される。ここで、立体選択的とは、プレダナン 5 位の水素原子が配置となる異性体よりも、化合物（I I) および化合物 (I I I) 、あるいは化合物（I V) および化合物（V) が多く生成することを意味する。

還元反応後の生成物の単離 ·精製方法は特に制限されず、有機化合物の単離 · 精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、抽出操作などを行つた後、濃縮することによって化合物（I I) および化合物（I I I) の混合物、あるいは化合物 (I V) および化合物（V) の混合物を得ることができる。

化合物 (I) における R¹および R²で表される水酸基の保護基は、化合物（I I) および化合物（I I I) の混合物における R ¹¹および R ¹²で表される水酸基の保護基、または化合物（I V) および化合物（V) の混合物における R²¹および R²²で表される水酸基の保護基と同一であってもよいし、異なっていてもよい。すなわち、 R¹および R²が表す水酸基の保護基は、脱保護可能な範囲において還元反応（パーチ還元反応）を実施することにより任意に変化してもよい。例えばベンゾィル基は、還元反応によって 2， 5—シクロへキサジェンカルボニル基に変化してもよい。

また、化合物（I ) から化合物（I I ) および化合物（I I I ) の混合物を製造する工程において、化合物 ( I ) における R ¹および R ²で表される水酸基の保護基は還元反応を実施することによつて脱保護されてもよい。

3 . 水酸基の保護基の脱保護方法、反応条件

水酸基の保護基の脱保護に用いられる反応条件は特に限定されるものではない力保護基の種類に応じて通常用いられる反応条件を選択して使用することがでさる。

例えば水酸基の保護基が好ましい態様である三置換シリル基である場合は、化合物（I I ) および化合物（I I I ) の混合物、あるいは化合物（I V) および化合物（V) の混合物を酸またはフッ化物塩と反応させることにより、脱保護することができる。以下、当該態様について説明するが、脱保護反応がこれに限定されるものではない。

酸の種類としては特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸、フッ化水素酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸などが挙げられる。フッ化物塩としては、例えばフッ化テトラプチルアンモニゥム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムなどが挙げられる。

酸の使用量は、原料に対して 0 . 0 1 〜 1 0モル倍の範囲であり、より好ましくは 0 . 1 〜 5モル倍の範囲である。

フッ化物塩の使用量は、原料に含有される脱保護されるべき保護基の数によつて決定される。好ましくは保護基 1つに対して 1 〜 1 0モル倍の範囲であり、より好ましくは 1〜 5モル倍の範囲である。

また、脱保護反応は溶媒の存在下で行ってもよい。使用できる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、メチルー t e r t—プチルエーテル、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、ジメトキシェタン、 1 ， 4一ジォキサンなどのエーテル；ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素などが挙げられる。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、メチルー t e r t—ブチルエーテル、ジメトキシエタン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。

溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、好ましくは原料に対して 1〜 100質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜 50質量倍の範囲である。

反応温度は、好ましくは一 20°C〜 120°Cの範囲であり、より好ましくは 0°C〜80°Cの範囲である。反応時間は、好ましくは 0. 1〜20時間の範囲であり、より好ましくは 1〜10時間の範囲である。

得られる生成物の単離 ·精製方法は特に制限されず、有機化合物の単離 ·精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、抽出操作などを行った後、濃縮することによって化合物（V I) および化合物（V I I) の混合物を得ることができる。

4. 化合物（I I) および化合物（I I I) の混合物、または化合物（I V) おょぴ化合物（V) の混合物の還元

化合物（I I) および化合物（I I I) の混合物中の化合物（I I I) 、または化合物（I V) および化合物（V) の混合物中の化合物（V) は、それらの 1，

2位の炭素一炭素二重結合を還元することにより、目的物である飽和ケトンへ導くことができる。かかる還元方法は、例えば遷移金属触媒を用いた接触還元、ヒドリド還元剤による還元、および化合物（I) から化合物（I I) および化合物

(I I I) の混合物を製造する方法として上述してきた還元方法などが挙げられる。これらの中でも、ケトンの還元を抑制し易いという観点から、遷移金属触媒を用いた接触還元が好ましい。以下、好ましい態様である遷移金属触媒を用いた接触還元について説明するが、還元工程はこれに限定されるものではない。

接触還元は、化合物（I I) および化合物（I I I) の混合物、または化合物

(I V) および化合物（V) の混合物を、遷移金属触媒の存在下、還元剤と反応させることにより行なう。接触還元に用いる遷移金属触媒の金属種としては、例えばルテニウム、ロジゥム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金などが挙げられる。これらの中でも、ニッケル、パラジウム、白金が好ましく、パラジウムが最も好ましい。遷移金属触媒の形態は、反応系で溶解する錯体触媒（例えばテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム）、反応系に溶解しない不均一系触媒 (例えばパラジウムカーボン、水酸化パラジウム、パラジウム黒、酸化白金）のどちらでもよいが、反応系からの分離が容易な不均一系触媒、中でもパラジウムカーボン、パラジウム黒が好ましい。

遷移金属触媒の使用量は、原料混合物に混入する化合物（I I I) または化合物（V) の割合にもよるが、通常、原料混合物の全質量に対して 0. 01〜10 0質量。 /₀の範囲であり、好ましくは 0. 1〜 10質量％の範囲である。

還元剤としては、分子状水素、ギ酸およびその塩などが挙げられ、分子状水素が好ましい。

分子状水素を還元剤に用いる場合の水素分圧は、 l X 10⁴〜l X 10⁷P aの範囲であるのが好ましく、 1 X 10⁵〜 1 X 10⁶P aの範囲であるのがより好ましい。

接触還元の反応温度は、好ましくは 0 °C〜 1 50 °Cの範囲であり、より好ましくは 20°C〜100°Cの範囲である。反応時間は反応条件によって異なるが、ェ業的な観点からは、好ましくは 0. 1〜20時間の範囲であり、より好ましくは 1〜10時間の範囲である。

また、接触還元反応は通常、溶媒の存在下で行なわれる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル一 t e r t一ブチルエーテル、シク口プロピメチノレエーテノレ、ジメトキシェタン、 1， 4—ジォキサンなどのエーテル；ペンタン、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの飽和脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プチル、安息香酸メチルなどのエステル；メタノール、ェタノ一/レ、 1一プロパノーノレ、 2—プロノヽ⁰ノーノレ、 1ープタノ一/レ、 2—プタノ一ノレ、 1一才クタノ一ノレなどのァノレコーノレ；ァセトニトリル'などの二トリル； N， N， —ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドンなどのアミド；ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらは単独あるいは組み合わせて使用してもよい。これらの中でも、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル一 t e r t一プチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサンなどのエーテルが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。

溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは原料混合物の全質量に対して 1〜 200質量倍の範囲であり、より好ましくは 3〜 50質量倍の範囲である。当該還元反応で得られる化合物（I I) または化合物 ( I V) の単離 ·精製方法は特に限定されず、有機化合物の単離 ·精製に通常用いられる方法を採用することができる。例えば、触媒の除去、抽出操作などの後、再結晶またはカラムク口マトグラフィーを行うことにより化合物（I I ) または化合物（ I V) を単離'精製できる。

5. 原料の確保

原料として使用する化合物（I ) の製造方法は特に限定されない。例えば（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルプレダナー 1， 4一ジェン一 3—オンは、 3 o!， 7 α—ジヒドロキシー 5 3—コラン酸おょぴ Zまたはその塩を微生物を用いた変換反応に付す（J P— B— 2 5 2 504 9) ことにより 7 α ーヒドロキシ一 3 _ォキソ一プレダナー 1， 4一ジェン一 2 0 ο;—力ノレパルデヒドに誘導し、さらに水素化ホウ素ナトリウムで 20位を還元する（WO O 2ノ 2 0 5 5 2) ことにより容易に得ることができ、また（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチノレプレダナー 4ーェン一 3—オンは、 3 α， 7 α—ジヒドロキシー 5 —コラン酸を微生物を用いた変換反応に付すことにより 7 α—ヒドロキシ一 3—ォキソープレグナ一4—ェンー 20 α—カルパルデヒドに誘導し、さらに水素化ホウ素ナトリウムでアルデヒド基を還元する（WOO 3/2 3 0 47) ことにより容易に得ることができる。これらの化合物の 2 1位おょぴ 7位の水酸基をそれ自体公知の方法により必要に応じて保護することにより、本発明に供する化合物（I) とすることができる。

実施例

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。

参考例 1

(20 S) - 21 - t e r tーブチルジメチルシリルォキシ一 7 ο:—ヒドロキシ一 20—メチノレプレダナー 1， 4一ジェン一 3—オンの製造

窒素雰囲気下、容量 200m 1のフラスコに、（20 S) — 7 α, 21—ジヒドロキシー 20—メチノレプレダナ一 1， 4一ジェン一3—オン（8. 79 g、 2 5. 5 mmo 1 ) 、イミダゾール (2. 60 g、 38. 3 mm o 1 ) およぴテトラヒドロフラン（100m l ) を入れて攪拌しながら溶解させ、氷冷した。この溶液に、 t e r t—プチノレジメチノレクロロシラン（5. 00 g、 33. 2 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン（20m l ) に溶解した溶液を内温が 0°C〜 10°Cに保たれるように滴下し、添加終了後、室温まで昇温してさらに 1時間攪拌した。反応液を水（200m l) に加え、酢酸ェチル（100m l ) で 2回抽出した。水層を分離し、有機層を飽和食塩水（100m l) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する（20 S) — 2 1— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 20—メチルプレダナー 1， 4一ジェン一 3—オン（1 1. 1 1 g) を得た（収率 95%) o

^：ースペクトル（270MH z、 CDC 13, TMS p p m) δ 0. 03 (s， 6H) , 0. 76 ( s , 3Η) ， 0. 89 ( s , 9 Η) , 0. 9 9 (d, 3Η, J = 6. 9Η ζ) , 1. 1 - 1. 8 (1 5H) , 2 03 (d t， 1Η， J = 3. 0， 1 2. 9 Η ζ) 2. 48 (d d, 1 H， J = 3. 0, 13. 9 Η ζ ) , 2. 75 (d t , 1 H, 1 = 2. 0， 1 3. 9Η ζ) ， 3. 28 (d d， 1 Η, J = 6. 9, 9. 9 H z ) , 3. 56 (d d, 1 Η, J = 3. 0, 9. 9Hz) ， 4 05 (b s , 1 H) ， 6 14 (d d, 1H, J = 0. 9， 2. 0Hz) , 6. 24 (d d, 1 H, J =2. 0， 9. 9H z) , 7. 08 (d, 1 H, J = 9. 9Hz) .

実施例 1

(20 S) - 2 1 - t e r tーブチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシ - 20ーメチルー 5 a—プレダナー 3—オンおょぴ（20 S) - 2 1 - t e r t 一プチノレジメチノレシリノレオキシ一 7 α—ヒドロキシー 20—メチノレ一 5 α—プレダナ一 1—ェン一 3—オンの混合物の製造

窒素雰囲気下、容量 300m lの 3つ口フラスコに、テトラヒドロフラン（8 5m l ) 、 (20 S) - 2 1 - t e r t一プチ/レジメチノレシリルォキシー 7 α- ヒドロキシ一 20—メチルプレグナ一 1, 4—ジェン一 3—オン（5. 0 0 g、 1 0. 9mmo 1 ) 、 t e r t—ブタノ一ノレ（3. 4 7 g、 46. 8 mm o 1 ) を加え、一 5 0°C以下に冷却し、液体アンモニア（8 5m l ) を加えた。次いで、金属リチウム（0. 3 2 g、 46. l mmo l ) を内温一 50 °C 40°Cに保ちながらゆっくり加え、添加終了後さらに一 40°Cで 2時間攪拌した。反応液に酢酸アンモユウム（3. 6 1 g、 4 6. 8mmo 1 ) を加えた後、反応液を室温まで徐々に昇温しながら 1 2時間攪拌し、アンモニアを除去した。得られたテトラヒドロフラン溶液に 1 5質量％硫酸水溶液を加えて水層の pHを 4〜6とした後、有機層と水層を分離した。有機層を HP L Cにて分析したところ、（2 0 S) - 2 1 - t e r t一プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシ一 2 0 一メチル一 5 α—プレダナー 3—オン（3. 8 1 g、収率 7 6%) 、および（2 O S) - 2 1 - t e r tーブチノレジメチノレシリノレオキシー 7 α—ヒドロキシー 2 0—メチルー 5 α—プレダナー 1 _ェン一 3—オン（0. 6 5 g、収率 1 3%) を含有していた。

HP LC条件カラム： T S K— g e 1 8 0 TM, 内径 4. 6mmX長さ 2 5 0 mm、力ラム温度： 3 5 °C、移動相：ァセト-トリル 7水= 9 Z 1、流速： 1 m 1 /m i n、検出波長： 2 1 0 n m、保持時間：（2 0 S) — 2 1 _ t e r t— プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシ一 20—メチルー 5 a—プレダナ一 3—オン二 3 0m i n、 (2 O S) - 2 1 - t e r t—プチルジメチルシリノレォキシ一 7 α—ヒドロキシー 20ーメチノレー 5 一プレダナー 1一ェンー 3— オン = 24 m i n

実施例 2

(2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 2 0—メチルー 5 a;—プレダナ一 3— オンおよび (20 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルー 5 α—プレグナ _ 1一ェンー 3—オンの混合物の製造

窒素雰囲気下、容量 20 Om 1の 3つ口フラスコに、実施例 1で得られた（2 O S) — 2 1 - t e r t一プチノレジメチノレシリノレオキシー 7 α—ヒドロキシー 2 0—メチル一 5 ο;—プレダナ一 3—オン（3. 8 1 g、 8. 2mmo l ) および (20 S) - 2 1 - t e r t一プチルジメチノレシリノレオキシー 7 a—ヒドロキシ一 20—メチルー 5 a—プレダナ一 1ーェン一 3—オン（0. 6 5 g、 1. 4m mo 1 ) を含有するテトラヒドロフラン溶液、次いで、 6 N塩酸（2m l ) を加え、 40°Cで 2時間攪拌した。 TLCで原料の消失を確認後、反応液を室温に冷却し、 1 0質量％水酸化ナトリウム水溶液で水層の pHを 8に調節した後、有機層を分離した。有機層を HP LCにて分析したところ、（2 O S) - 7 a, 2 1 —ジヒドロキシ一 20—メチル一 5 α—プレダナー 3—オン（2. 7 6 g、収率 9 6%) および（20 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチル一 5 α— プレダナー 1ーェン一 3—オン（0. 46 g、収率 9 5%) を含有していた。 HP LC条件カラム： Vy d a c 2 1 8 TP 54 3 0 0 A5 u, 内径 4. 6 mmX長さ 2 5 0 mm、カラム温度： 3 5°C、移動相：ァセトニトリル Z水 = 3 Z 7、流速： 1 m 1 Zm i n、検出波長： 2 1 0 n m、保持時間：（ 20 S ) — 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルー 5 α—プレダナ一 3—オン = 3 0 m i n、 (20 S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 2 0—メチルー 5 α—プレダナ一 1一ェンー 3—才ン= 24m i η

参考例 2

(20 S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルー 5 CK—プレダナー 3— オンの製造

窒素雰囲気下、 2 0 0m lの 3つ口フラスコに、実施例 2で得られた（2 0 S) - 7 a, 2 1ージヒドロキシー 2 0ーメチルー 5 α—プレダナー 3—オン (2. 7 6 g、 7. 9mmo 1 ) およぴ（20 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチノレ一 5 ο;—プレダナ一 1—ェン一 3—オン（0. 46 g、 1. 3m mo 1 ) を含有するテトラヒドロフラン溶液を加え、 1 0%パラジウムカーボン (5 Omg) を加えた後、水素雰囲気に置換して常圧下、 5 0°Cで 5時間反応させた。 HP LC分析にて（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ _ 20—メチル - 5 α—プレダナ一 1—ェン一 3—オンの消失を確認した後、室温に冷却し、触媒をろ別してろ液を濃縮した。得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し、下記の物性を有する（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 2 0—メチル一 5 α—プレダナー 3—オン（3. 0 6 g) を得た {収率 9 5% (含有していた（2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ _ 20—メチルー 5 α—プレダナ一 3—オンと (20 S) - 7 α, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチル一 5 α—プレダナー 1一ェンー 3—オンの和を基準） }。

¹H_NMRスペクトル（2 7 OMH z、 CDC 1 ₃、 TMS, p p m) δ ： 0. 7 1 (s， 3 H) ， 1. 0 1 ( s , 3 H) ， 1. 04 (d, 3 H, J = 6. 9H z) ， 1. 0- 2. 5 (2 2H) , 3. 34 (d d, 1 H, J = 6. 9， 1 0. 9 H z) , 3. 6 1 (d d, 1 H, J二 3. 0, 1 0. 9H z) ， 3. 84- 3. 8 5 (b r s, 1 H) 。

参考例 3

(20 S) - 2 1 - t e r t—プチルジメチルシリルォキシー 7 α—ヒドロキシ一 20—メチノレ一 5 CK—プレダナ一 3—オンの製造

窒素雰囲気下、 20 0m 1の 3つ口フラスコに、実施例 1と同一の操作で得られた（20 S) — 2 1— t e r t—プチノレジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシ一 2 0—メチノレー 5 α—プレダナー 3—オン（4. 0 9 g、 8. 8 mm o 1 ) 、および (20 S) - 2 1 - t e r t一プチルジメチルシリルォキシ一 7 a —ヒドロキシ一 20—メチルー 5 CK—プレダナー 1一ェン一 3—オン（0. 5 2 g、 1. 1 mmo 1 ) を含有するテトラヒドロフラン溶液を加え、 1 0%パラジゥムカーボン（5 Omg) を加えた後、水素雰囲気に置換して常圧下、 5 0°Cで 5時間反応させた。 HP LC分析にて（2 0 S) — 2 1— t e r t—プチルジメチノレシリノレオキシー 7 α—ヒドロキシ一 2 0—メチルー 5 α—プレダナー 1—ェンー 3—オンの消失を確認した後、室温に冷却し、触媒をろ別した。ろ液を HP L Cにて分析したところ、（20 S) — 2 1— t e r t—プチルジメチルシリル才キシ一 7 α—ヒドロキシー 20ーメチルー 5 a一プレダナー 3—オンを (4. 4 7 g) 含有していた {収率 9 7% (含有していた（20 S) — 2 1— t e r t —プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシ一 20—メチルー 5 α—プレグナ一 3—オンと（2 O S) — 2 1— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 7 α—ヒドロキシー 20—メチルー 5 α—プレダナ一 1—ェン一 3—オンの和を基準） }。

参考例 4

(2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルー 5 CK—プレダナー 3— オンの製造

窒素雰囲気下、容量 20 Om 1の 3つ口フラスコに、参考例 3で得られた（2 O S) — 2 1— t e r t—ブチノレジメチノレシリノレオキシー 7 c¾—ヒドロキシー 2 0—メチルー 5 CK—プレダナー 3—オン（4. 4 7 g、 9. 7mmo l ) を含有するテトラヒドロフラン溶液おょぴ 6N塩酸（2m l ) を加え、 40°Cで 2時間攪拌した。 TLCで原料の消失を確認後、反応液を室温に冷却し、 1 0質量。 /₀水酸化ナトリウム水溶液で水層の; p Hを 8に調節した後、有機層を分離して濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 (2 O S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルー 5 a—プレダナー 3—オン (3. 1 5 g) を得た（収率 94 %) 。

産業上の利用可能性

本発明により製造される化合物（1 1) 、化合物 (I V) および化合物（V I ) ( (2 O S) — 7 α, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルー 5 ο;—プレダナ一 3—オン）は、 WO0 1/792 5 5に記載の方法により、スクァラミンに容易に導くことができる。したがって、本発明の方法は、スクァラミンの合成中間体の製造に有利に利用される。本出願は、 2004年 3月 31日に日本で出願された特願 2004-1084 4を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲

-般式（ I )

(式中、 R¹は水酸基の保護基を表し、 R²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示されるプレダナン誘導体に、プロトン供給体、ァミンおょぴ Zまたはアンモニアの存在下、アル力リ金属おょぴアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることを特徴とする、一般式（I I)

(式中、 R ¹¹および R ¹²はそれぞれ独立して水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される 5 o;—プレダナン誘導体および一般式（I I I)

(式中、 R ¹¹および R ¹²は前記定義のとおりである。）で示される 5 α—プレダナン誘導体の混合物の製造方法。

2. R ²および R ¹²が水素原子である請求項 1記載の製造方法。

3. R¹および R¹¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基および置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる同一または異なる置換基を 3つ有する。）である請求項 2 記載の製造方法。

4. R¹および R¹¹が t e r t一プチルジメチルシリル基である請求項 3記載の製造方法。

5. 金属がアルカリ金属である、請求項 1〜4のいずれか一項に記載の製造方法。

6. アル力リ金属がリチゥムである請求項 5記載の製造方法。

7. (a) 一般式（I)

(式中、 R¹は水酸基の保護基を表し、 R ²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示されるプレダナン誘導体に、プロトン供給体、ァミンおよび /またはアンモエアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選ばれる金属を作用させることにより、一般式（I V)

(式中、 R²¹は水酸基の保護基を表し、 R²²は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で表される 5 α—プレダナン誘導体おょぴ一般式（V)

(式中、 R²¹および R²²は前記定義のとおりである。 ) で示される 5 a—プレダナン誘導体の混合物を得る工程；および

(b) 前記工程で得られる混合物の有する水酸基の保護基を脱保護する工程を包含することを特徴とする、式（V I)

で示される（2 O S) - l a, 2 1—ジヒドロキシ一 20—メチルー 5 a—プレダナ一 3—オンおょぴ式 (V I I)

で示される (20 S) - 7 a, 2 1—ジヒドロキシー 20—メチルー 5 a—プレダナ一 1—ェンー 3—オンの混合物の製造方法。

8. R ²および R ²²が水素原子である請求項 7に記載の製造方法。

9. R ¹および R ²¹が三置換シリル基（該三置換シリル基は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァ! ール基、置換基を有していてもよいアルコキシル基おょぴ置換基を有していてもよいァリールォキシ基からなる群から選ばれる同一または異なる置換基を 3つ有する。）である請求項 8 記載の製造方法。

1 0. R¹および R²¹が t e r t—プチルジメチルシリル基である請求項 9記載の製造方法。

1 1. 金属がアルカリ金属である、請求項 7〜1 0のいずれか一項に記載の製造方法。

12. アルカリ金属がリチウムである請求項 11に記載の製造方法。