WO2005097764A1 - チアゾール誘導体 - Google Patents

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WO2005097764A1
WO2005097764A1 PCT/JP2005/007106 JP2005007106W WO2005097764A1 WO 2005097764 A1 WO2005097764 A1 WO 2005097764A1 JP 2005007106 W JP2005007106 W JP 2005007106W WO 2005097764 A1 WO2005097764 A1 WO 2005097764A1
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adamantyl
thiazole
compound
formula
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PCT/JP2005/007106
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Hiroshi Fukushima
Masato Takahashi
Tsuyoshi Busujima
Takanori Kawaguchi
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel thiazole derivative useful as an II-HSD1 (11) 8-hydroxysteroid dehydrogenase type 1) inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof and the like.
  • 8-HSD1 An enzyme that converts cortisone to cortisone. 113-HSD1 is expressed in the liver, visceral fat, etc., and is thought to function as a factor that amplifies intracellular cortisol levels at the level of each organ. 11) 8-HSD1 has been suggested to be involved in gluconeogenesis in the liver. Therefore, inhibition of 11j8-HSD1 activity is expected to be able to suppress hepatic gluconeogenesis. Furthermore, 11-HSD1 has been suggested to be involved in visceral fat accumulation. Therefore, inhibition of 11i8-HSD1 activity is expected to suppress visceral fat accumulation. 11) As inhibitors of 8-HSD1, reports by Barf T et al. (J Med Chem. 2002: 3813-5), WO 01/090090, WO 01/090091, WO 01/090092 WO 01/090093, W0
  • Patent Document 1 discloses an 11 / S-HSD1 inhibitor containing a thiazole derivative represented by the following formula.
  • X is is methylene group, or carbonyl group; over Y is methylene group, a carbonyl group, or a single bond; - R 2 is like-alkyl (same publication page 6, 9 Lines-page 8 line 11).
  • Patent Document 2 discloses an 11; 8-HSD ⁇ ⁇ inhibitor containing a thiazol derivative represented by the following formula.
  • A is an alkyl group, a vinyl group, or 3- (ethyl-3-methylbutane).
  • W001 / 090092 discloses an 11 ⁇ -HSD1 inhibitor containing a thiazole derivative represented by the following formula:
  • A is an aryl group which may have a substituent, or a heteroaryl ring (page 6, line 26 to page 8, line 7).
  • Patent Document 4 discloses a 113-HSD1 inhibitor containing a thiazol derivative represented by the following formula. As can be seen from the following formula, the 4-position of the thiazole ring disclosed in this document is unsubstituted.
  • Patent Document 5 discloses an 11; 8-HSD1 inhibitor containing a thiazole derivative represented by the following formula.
  • W003 / 043999 discloses an 11) 8-HSD1 inhibitor containing a thiazole derivative represented by the following formula.
  • B is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl, or a dimethylaminomethyl group (page 6, line 25 to page 8, line 22 of the same publication).
  • an 11-HSD1 inhibitor containing a thiazole derivative having an adamantyl group is not known.
  • Patent Document 1 W001 / 090090
  • Patent Document 2 W001 / 090091
  • Patent Document 3 W001 / 090092
  • Patent Document 4 W001 / 090093
  • Patent Document 5 W001 / 090094
  • Patent Document 6 W003 / 043999
  • Patent Document 7 U.S. Patent Specification No. 5, 378, 706
  • the known 11; 8-HSD1 inhibitors described above have insufficient inhibitory activity and are not satisfactory as pharmaceuticals. For this reason, there is a demand for the development of a compound that has a sufficient therapeutic effect by 11i8-HSD1 inhibitory action and is satisfactory as a pharmaceutical.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, have found that a specific thiazole derivative having an adamantyl group has excellent 11) 8-HSD1 inhibitory activity, thereby completing the present invention. Reached.
  • the present invention relates to the following novel thiazole derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof, and solvates thereof.
  • R 1 represents an adamantyl group or an adamantyl group having 1 to 3 substituents selected from “hydroxyl group, halogen atom, (; broad alkyl group, and ⁇ alkoxy group”;
  • R 2 has 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group, a ( 5 alkyl group, or a “hydroxyl group, a halogen atom, and an alkoxy group” ( ⁇ to (: 5 alkyl groups Represents;
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group, a C 2 -C 6 alkenyl group, a C 2 -C 6 alkynyl group; or a “hydroxyl group, a carbamoyl group, a halogen atom, an alkoxy-phenyl group, an amino group, an alkyl group; an amino group, ⁇ ⁇ alkyl group having 1 to 3 substituents selected from Jiarukiruamino group and a C ⁇ C 5 alkoxy group "; Ring A represents an aryl or heteroaryl group;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each represent a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a formula X 1 — X 2 — X 3 (wherein X 1 is a single bond, an oxygen atom, Sulfur atom, sulfinyl group, sulfonyl group, carbonyl group, formula —NX 4 —, formula — CO— NX 4 —, formula — NX 4 — CO—, formula — NX 4 — CO— NX 4 —, formula — NX 4 — CO- O-, formula - S 0 2 - NX 4 - , wherein one NX 4 _S0 2 -, and Table formula one CO- O-or formula -O- CO-; X 2 is a single bond, - an alkylene group X 3 and X 4 are each a hydrogen atom, an alkyl group, a C 3 -C 6
  • X 2, X 3 and X 4 may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group Y.), or the formula X 1 - X 5 - X 6 (wherein, X 1 is as defined above; X 5 represents a C ⁇ C 5 alkylene group; X 6 has the formula -ox 7, wherein one NX 7 X 8 , Formula — CO— NX 7 X 8 , Formula NX 7 — CO— X 7 , Formula 1 S0 2 — NX 7 X 8 , Formula — NX 7 — S 0 2 — X 8 , Formula — CO— O— X 7 or .
  • formula - 0- CO- represents X 7; X 7 and X 8 each represent a hydrogen atom, Ariru group or ⁇ alkyl group provided that, X 5, X 6, X 7 and X 8, following substituent group Y. 1 to may have three substituents selected from the group.) or represents, or!? 4, two neighboring groups of RR 6, R 7 and R 8 summer together X-X 5 —X 1 — (wherein X 1 and X 5 are the same as defined above); and the substituent Y group is a halogen atom, Cyano group, nitro group, hydroxyl group, methyl group, trimethyl group, acetyl Group, a group consisting of methylthio group or main Bok alkoxy group.
  • the thiazole derivative represented by these, its pharmaceutically acceptable salt, or its solvate According to the present invention, a novel thiazole derivative having an excellent 113-HSD1 inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, and the like can be provided.
  • the thiazole derivative of the present invention is a compound represented by the following formula (1).
  • R 1 represents an adamantyl group or an adamantyl group having 1 to 3 substituents selected from “hydroxyl group, halogen atom, ⁇ alkyl group, and ⁇ 5 alkoxy group”. .
  • R 1 is an adamantyl group or an adamantyl group substituted with a hydroxyl group or a CiCg alkoxy group. More preferably, R 1 is an adamantyl group or a 3-hydroxyadamantyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, - an alkoxycarbonyl group, - (5 alkyl group, or "hydroxyl, ⁇ having a halogen atom, and (a barrel selected from-alkoxy group J ⁇ 3 substituents Represents an alkyl group, preferably is a hydrogen atom, an alkyl group, or an alkyl group substituted with a hydroxyl group, and more preferably, R 2 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom, ⁇ 5 alkyl group, Ji ⁇ alkenyl Le group, C Cs alkynyl group; or "hydroxyl, force Rubamoiru group, halogen atom, C ⁇ C 5 alkoxy - phenyl It represents group, an amino group, - an alkylamino group, a C Cs alkyl groups having from 1 to 3 substituents selected from C 2 -C 7 dialkylamino group and ⁇ alkoxy group ".
  • R 3 is a hydrogen atom, a di- or di-alkyl group. More preferably, R 2 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • the ring A represents an aryl group or a heteroaryl group.
  • Preferred A ring is phenyl, 1-naphthyl, or 2-naphthyl; pyrrolyl, furyl, phenyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl Group, thiazolyl group, isothiazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, 1,3,4-year-old oxadiazolyl group, 1,2,4-year-old oxadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, pyridyl Group, birazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, 1,2,4-triazinyl group, 1,2,3-triazinyl group, 1,3,5-triazinyl group, benzixyloxazolyl group, benzisox
  • More preferred ring A is phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl; pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, furyl, chenyl, isoxazole, thiazolyl, pyrrolyl.
  • Still more preferred ring A is a phenyl group, a benzothienylphenyl group, a phenyl group, or a benzofuranyl group.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a formula —X 1 —X 2 —X 3 (wherein X 1 is single bond, an oxygen atom, sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a carbonyl group, the formula - NX 4 -, wherein one C 0- NX 4 -, wherein one NX 4 - CO-, wherein -NX 4 -CO- NX 4 —, Formula 1 NX 4 — CO— 0—, Formula — S0 2 — NX 4 —, Formula — NX 4 — S0 2 —, Formula 1 CO— 0— or Formula 1 0—CO—; X 2 a single bond, - (: represents a 5 alkylene group; X 3 and X 4 are each a hydrogen atom, - (:
  • X 1 —X 5 -X 6 (wherein X 1 has the same meaning as described above; X 5 represents ⁇ ⁇ (: 5 alkylene group; X 6 is a group represented by the formula OX 7) , wherein one NX 7 X 8, wherein one CO- NX 7 X 8, wherein one NX 7 - CO- X 7, wherein - S0 2 - NX 7 X 8 , Shiki NX 7 -S0 2 -X 8, wherein - X— represents X— 7 or a formula—CO—X— 7 ; X 7 and X 8 each represent a hydrogen atom, an aryl group or an alkyl group, provided that X 5 , X 6 , X 7 and X 8 may have ⁇ to 3 substituents selected from the following substituent group Y.) or a group adjacent to R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 The two groups together form a ring structure of the formula X 1 — X
  • X 7 or formula one CO- 0- X 7; X 7 and X 8, which respectively represent a hydrogen atom, Ariru group or ⁇ alkyl group.
  • X 5 , X 6 , X 7 and X 8 may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group Y.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are joined together to form a formula — X 1 — XS-X 1 — (wherein X 1 is , A single bond, an oxygen atom, and X 5 is an alkylene group); and the substituent group Y is a halogen atom, a cyano group, a dihydroxy group, a hydroxyl group, A group consisting of a methyl group, a trifluoromethyl group, an acetyl group, a methylthio group and a methoxy group.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each a halogen atom, a cyano group or a compound of the formula X 1 —X 2 —X 3 (wherein X 1 is a single bond, an oxygen atom X 2 represents a single bond, to an alkylene group; X 3 and X 4 each represent a hydrogen atom, to (: 5 alkyl group, C 3 to C 6 cycloalkyl group, heteroaryl) Represents a group or an alicyclic heterocyclic group, provided that X 2 , X 3 and X 4 may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group Y.) —X 1 —X 5 —X 6 (wherein, X 1 is a single bond or an oxygen atom; X 5 represents an alkylene group; X 6 is a formula OX 7 or a formula NX 7 X represents 8;.
  • X 7 and X 8 which respectively represent a hydrogen atom or - (5-alkyl group provided that, X 5, X 6, X 7 and X 8 is selected from the following substituent group Y May have 1 to 3 substituents.) Or two adjacent groups among R 4 , RR 6 , R 7 and R 8 are taken together to form a group of formula X 1 — X 5 — X 1 — (wherein, X 1 is a single bond, an oxygen atom, and X 5 is a C 5 alkylene group); and a substituent group Y Is a group consisting of a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a methyl group, a trimethyl group, an acetyl group, a methylthio group or a methoxy group.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are a halogen atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, a trimethyl group, and a methoxy group, respectively.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are a halogen atom, a cyano group, a methyl group, an ethyl group, a trimethyl group, and a methoxy group, respectively.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Alkyl group J means an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group And an isopentyl group, a 1,1-dimethylethyl group, a 1,1-dimethylpropyl group, and a 1-ethylpropyl group.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a clobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • An “aryl group” is a group formed by liberating one hydrogen atom bonded to a ring of an aromatic hydrocarbon, and includes, for example, a phenyl group, a 1.1-naphthyl group and a 2-naphthyl group.
  • the "heteroaryl group” is a monocyclic or condensed aromatic ring having 1 to 4 elements arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom in the ring.
  • ⁇ C 2 -C 6 alkenyl group J means a straight-chain, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, a vinyl group, an aryl group, a 1-propenyl group, Examples thereof include a monopropenyl group, an isopropenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, an isobutenyl group, a 4-pentenyl group, and a 5-hexenyl group.
  • C 2 -C 6 alkynyl group means a linear, branched or cyclic alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, Examples thereof include a 3-butynyl group, a 4-pentynyl group, and a 5-hexynyl group.
  • "-Alkylene group” means a divalent group derived from the above-mentioned "alkyl group of ⁇ " by removing one arbitrary hydrogen atom, for example, a methylene group,
  • Examples thereof include a 1,1-ethylene group, a 1,2-ethylene group, a 1,1-propylene group, a 1,3-propylene group, a tetramethylene group, and a pentamethylene group.
  • alicyclic heterocyclic group examples include, for example, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, a morpholine ring, and a morpholine ring, a piperazine ring, a thiazolidine ring, Xan ring, imidazoline ring, or thiazoline ring
  • the " ⁇ 5 alkoxy group" means branched or cyclic alkoxy group, for example, main Bok alkoxy group, E Bok alkoxy group, a propoxy group, isopropoxy Group, cyclopropoxy group, butoxy group, or tert-butoxy group.
  • -alkoxy-phenyl group means a phenyl group substituted with the above-mentioned -alkoxy group, and examples thereof include a 4-methoxyphenyl group and a 4-ethoxyphenyl group.
  • “-Alkylamino group” means an amino group substituted with a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, Examples include an isopropylamino group, a cyclopropylamino group, a butylamino group, a tert-butylamino group, a pentylamino group, and a neopentylamino group.
  • dialkylamino group means an amino group substituted by two linear or branched or cyclic alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, which are the same or different, such as a dimethylamino group and a methyl group. Examples thereof include an ethylamino group, a getylamino group, and a dipropylamino group.
  • thiazole derivative of the present invention is specific examples of the thiazole derivative of the present invention.
  • compound 1 41- (1-adamantyl) — 2— (1-naphthylsulfonylamino) thiazol
  • compound 2 41- (1-adamantyl) — 2— (2, 4 5-Triclomethylphenylsulfonylamino) thiazole
  • compound 3 4- (1-adamantyl) 1 2-[(2-Chenylsulfonyl) amino] thiazole
  • compound 4 4-1 (1-adamantyl) 1 2 — (4-Bromophenylsulfonylamino) thiazole
  • compound 5 4- (1-adamantyl) —2 -— (3-chloromethyl-2-methylphenylsulfonylamino) thiazole
  • compound 6 4- (1 -A-damantyl) -1-2- (enylsulfonylamino) thiazole
  • compound 7 4— (1-adamantyl) -2-[
  • the thiazole derivative of the present invention may be a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the thiazole derivative of the present invention, its pharmaceutically acceptable salt, and its solvate are also referred to as “the compound of the present invention”.
  • examples of the solvate include pharmaceutically acceptable solvates such as hydrates.
  • the thiazole derivative of the present invention may absorb water by being exposed to the air or recrystallized, and may form adsorbed water or may be a hydrate.
  • Pharmaceutically acceptable solvates of the thiazole derivatives of the present invention also include such hydrates.
  • salts include, for example, mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, sulfate, and nitrate; methanesulfonate Sulfonates such as ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; oxalate, tartrate, citrate, maleate, succinate, acetate, benzoate Acid addition salts such as organic acid salts such as mandelate, ascorbate, lactate, dalconate, malate, glycine, lysine, arginine, orditin, glutamate, aspartate Amino acid salts such as salts, or inorganic salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts or ammonium salts; It may be a salt with an organic base such as a luminamine salt, a diiso
  • the thiazole derivative of the present invention may have an asymmetric center, in which case, there are various optical isomers or configurations.
  • the compounds of the present invention may have an asymmetric center, in which case, there are various optical isomers or configurations.
  • the thiazole derivative of the present invention contains all of these types in an arbitrary ratio.
  • diastereomers can be separated by methods well known to those skilled in the art, such as fractional crystallization, and optically active forms can be obtained by well-known organic chemistry techniques for this purpose. it can.
  • the thiazole derivative of the present invention may have isomers such as cis- and trans-isomers.
  • the thiazole derivatives of the present invention include their isomers and those containing these isomers in any proportion.
  • reaction formula 1 The compound serving as a raw material in each step is a known compound or a compound that can be easily synthesized from a known compound.
  • X a represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyl group or a trisyl group.
  • the compound (II) is condensed with the compound (III) to obtain an aminothiazole derivative (IV).
  • the solvent used for this reaction include ethanol, methanol, N, N-dimethylformamide, and chloroform.
  • the reaction can be carried out at 0 to 100 ° C.
  • a base may be added to capture the generated hydrochloric acid or hydrobromic acid.
  • the base to be added include amines such as triethylamine and disopropylethylamine, and inorganic bases such as carbon dioxide and sodium hydrogencarbonate.
  • the obtained compound (IV) is obtained as a salt with an acid
  • the compound is dissolved in an organic solvent such as ethyl acetate and washed with an aqueous solution of an inorganic base to be isolated as free amine. You can do it.
  • R 1 R 2 and R 3 are each as defined above.
  • R 3 is introduced into the amino group of compound (V) to obtain compound (VI).
  • the solvent used for the reaction is dichloromethane. Methane, chloroform, N, N-dimethylformamide, ethanol, etc.
  • the reaction can be carried out at 0 to 100 ° C.
  • the reaction can be carried out using an appropriate base, and examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as lithium carbonate and sodium hydrogencarbonate. .
  • Another example is a reductive amination reaction using an aldehyde derivative and a reducing agent.
  • the reducing agent include triacetoxy sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride and the like, and if necessary, an acid such as glacial acetic acid or tosylic acid. Can be added.
  • Solvents used for this reaction include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dichloroethane and the like, and the reaction can be carried out at ⁇ 20 to 100 ° C.
  • This step sulfonylates the amino group of compound (IV).
  • a sulfonamide derivative can be obtained by using a sulfonyl halide such as sulfonyl chloride-sulfonyl bromide.
  • a solvent used in this reaction include pyridine, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ethyl acetate. Can be done.
  • the reaction can be carried out using an appropriate base.
  • the base include amines such as triethylamine, diisopropylamine, and 4-dimethylaminopyridine; and inorganic bases such as carbon dioxide. Are listed.
  • R 1 , R 2 and R 3 are liable to react with sulfonyl halide. If there are any groups, this can be done with protection. For example, when a hydroxyl group is present, the desired product can be selectively obtained by preceding trimethylsilylation.
  • reaction solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ethyl acetate. This reaction can be carried out at -50 to 50 ° C.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined above.
  • X b represents a protecting group for an amino group.
  • the protecting group Xb of the compound (VII) is deprotected to obtain the compound (VIII).
  • X b is a group that can be deprotected with an acid such as a 4-methoxybenzyl group
  • the deprotection is performed using an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid.
  • the reaction can be performed by diluting or dissolving with an organic solvent or water, and the reaction can be performed at a reaction temperature of ⁇ 50 ° C. to 50 ° C.
  • organic solvent examples include ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, ⁇ , 2-dichloro C! Ethane, and the like.
  • Ra is a group represented by the formula X 1 —X 2 _X 3 or the formula —X 1 — X 5 — Of the groups represented by X 6 , X 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom, or a compound represented by the formula _ NX 4 — X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are as defined above.
  • the compound (X) having a leaving group as a substituent is subjected to a substitution reaction to obtain a compound (XI) into which R 4 has been introduced.
  • X a is fluorine
  • Amin using nucleophilic substitution reaction anirin
  • a similar substitution reaction is performed using 2-methylsulfonylethanol or the like
  • a compound (XI) in which a halogen atom is converted to a hydroxyl group can be obtained as a product.
  • the solvent used in these reactions include dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene and the like, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 to 200 ° C. In addition, this reaction can be carried out by adding an appropriate base.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and the like. And inorganic bases such as carbon dioxide realm.
  • a metal catalyst can be added as needed. Examples of the metal catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and palladium acetate.
  • a carbon-carbon bond such as biaryl can be constructed by a cross-coupling method using a metal catalyst and an organometallic compound.
  • the solvent used in this reaction include tetrahydrofuran, toluene, 1,2-dimethyloxetane and the like, and the reaction can be carried out at a temperature of 0 to 200 ° C.
  • Metal catalysts include tetrakis (triphenylphosphine) palladium and tris (dibenzylidene) Acetone) dipalladium and hiss (acetyl acetate) nickel.
  • Organometallic compounds include Grignard reagents, organoaluminum compounds and arylboronic acids. This reaction can be carried out by adding an appropriate base, and examples of the base include amines such as triethylamine and diisopropylamine and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium carbonate and sodium carbonate.
  • R 4b is a group represented by the formula —X 1 —XX 3 or the formula —X 1 —X 5 —X 6 Among the groups represented, X 1 represents a group represented by an oxygen atom, and X 1 X 2 X 3 X 4 X 5 and X 6 are as defined above.
  • a hydroxyl group can be alkylated by a reaction using an alkyl halide.
  • This reaction can be carried out by adding an appropriate base, and sodium hydride, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide can be used as the base.
  • Inorganic bases such as carbon dioxide are included.
  • Solvents used for these reactions include dimethyl sulfoxide, NN-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene and the like, and the reaction can be carried out at 0 200 ° C. [Reaction formula 7]
  • X 1 , X 5 and X 7 have the same meanings as described above.
  • X b is an amino group Represents a protecting group.
  • deprotection is performed using a compound (XIV) having an amino group protected by a ring A substituent to obtain an amine derivative (XV).
  • a method described in PROTECTIVE IVE GROUPS IN ORGA IC SYNTHES IS, THEODORA W. GREENE and PETER G. M WUTS can be used.
  • X b is a group that can be deprotected with an acid such as a tert-butoxycarbonyl group, a trityl group, or a 0-2-nitrobenzenesulfenyl group, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluroacetic acid
  • p- Deprotection can be performed using an acid such as toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid.
  • the reaction can be carried out by diluting or dissolving with an organic solvent or water, and the reaction can be carried out at a temperature of 150 ° C to 50 ° C.
  • organic solvent examples include ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and the like.
  • X 9 is a group that can be deprotected by a hydrogenolysis reaction such as a benzyloxycarbonyl group, it can be deprotected by a hydrogenolysis reaction using a metal catalyst such as palladium.
  • a solvent that does not participate in the reaction such as ethanol, methanol, tetrahydrofuran, and ethyl acetate can be used. The reaction can be carried out at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • hydrogen gas can be used for this reaction, or a combination of reagents such as formic acid-ammonium formate can be used.
  • R b is a protecting group such as a fluorinated benzyl group which is deprotected with a base
  • deprotection is performed using a base such as getylamine, piperidine, ammonia, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc. be able to.
  • bases can be used alone or diluted or suspended in a solvent.
  • the solvent For example, water, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and the like can be used.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • X 9 is a group which can be deprotected by a metal catalyst such as an arylcarbonyl group, it can be deprotected by using tetrakis (triphenylphosphine) palladium as a catalyst or a reagent. .
  • the reaction can be carried out in a solvent which does not participate in the reaction, such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • R ⁇ R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined above.
  • X e represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • a reduction reaction is performed using the compound (XVI) to obtain a hydroxymethyl form (XVII).
  • This reaction can be performed under conditions using an appropriate reduction method. Examples of the reduction method used include a method using lithium aluminum hydride.
  • a solvent to be used a solvent that does not participate in the reaction, such as tetrahydrofuran or dioxane, can be used. The reaction can be carried out at between 120 and 100 ° C.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 ′, R 7 and R 8 have the same meanings as described above.
  • X d represents a, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ alkoxycarbonyl group.
  • This step is a step of performing a reduction reaction using the compound (XVI II) to directly obtain (XIX), and a step of further performing a conversion reaction using the compound obtained by reduction to obtain (XI X).
  • This reduction reaction can be performed under conditions using an appropriate reduction method. Examples of the reduction method used include a method using lithium aluminum hydride.
  • a solvent to be used a solvent which does not participate in the reaction such as tetrahydrofuran and dioxane can be used.
  • the reaction can be carried out at —20-100 ° C.
  • the compounds of the present invention have an activity of inhibiting 11 i8 -HSD1 activity, as shown in the Examples below.
  • the compound of the present invention can be effectively used for diseases associated with 11 i8 -HSD1, for example, suppression of gluconeogenesis in the liver or suppression of accumulation of visceral fat. That is, the compound of the present invention can be used as a drug for 11) an inhibitor of 8-HSD1; suppression of gluconeogenesis in the liver, or suppression of accumulation of visceral fat.
  • the compounds of the present invention can be administered alone or with a pharmaceutically or pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the compound of the present invention may be directly administered orally or parenterally. Further, the compound of the present invention may be orally or parenterally administered as an agent containing the compound as an active ingredient. Parenteral administration includes intravenous administration by injection.
  • agents When the above agents are administered orally, diluents, excipients, disintegrants, binders, lubricants, antioxidants, coating agents, surfactants, plasticizers, coloring agents, flavoring agents, etc. are mixed. Then, they may be administered as preparations such as granules, capsules, tablets, medicinal drops, troches, hard candy, powders, sprays, etc., containing the compound of the present invention as an active ingredient. In addition, sweetening or flavoring may be performed as appropriate.
  • aqueous suspensions containing the compound of the present invention as an active ingredient It may be administered as a formulation such as a liquid.
  • a usual formulation method can be used.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, for example, 1 mg to 1000 mg, preferably 10 mg to 200 mg at a time, for example, once to three times a day.
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately adjusted according to the age, weight and condition of the patient.
  • Compound 41-11 to Compound 4-23 were obtained in the same manner as in Example 4.
  • Table 1 shows the structural formulas of these compounds and the obtained 1 H-NMR results.
  • Compounds 4-1 to 4-1-23 are as follows.
  • Compound 4-1 is 4_ (1-adamantyl) 1-2- (2,4,6-trimethylphenylsulfonylamino) thiazole
  • compound 4-2 is 4- (1-adamantyl) -2--(3-trifluoromethylphenylsulfonylamino) thiazole
  • compound 4-1-3 is 4- (1-adamantyl) -12- (4-propylphenylsulfonylamino) thiazole
  • Compound 4-4 is 4- (1-adamantyl) 1-2- (2-methylphenylsulfonylamino) thiazole
  • compound 4-1-5 is 4- (1-adamantyl) 1-2- (4-full
  • Compound 41 is 6- (1 adamant
  • compound 4-17 is 4-l- (1-adamantyl) -l 2- Sulfonylamino) thiazole
  • Compound 418 is 4-1 (1-adamantyl) —2— (4-phenoxyphenylsulfonylamino) thiazole
  • Compound 419 is 4-1 (1 -Adamantly) —2— (4-butylphenylsulfonylamino)
  • Compound 4-20 is 4- (1-adamantyl) -2- (1,1-dimethylpropylphenylsulfonylamino) thiazole
  • compound 4-1 21 is 4- (1-adamantyl) -2-(Benzo [b] thylphen-2yl-sulfonylamino) is a thiazole.
  • Phen-1-ylsulfonylamino) thiazole compound 4-23 is 2- (adamantane-1-ylutiazol-2-ylsulfamoyl) monobenzene methyl ester, and compound 4-24 is 4- (Adamantane-11, yl-thiazole-2-ylsulfamoyl) is a benzene acid, and compound 4-25 is 4- (1-adamantyl) -2- (benzo [b] furan-2-yl Sulfonylamino) thiazo Is Le.
  • a light yellow powder was obtained from 4- (1-adamantyl) -2-aminothiazol hydrobromide (20 mg) and 6-phenoxy-13-pyridinesulfonyl chloride (376 mg) in the same manner as in Example 7. As a result, the title compound (199 mg) was obtained.
  • Example 15 To a DMSO suspension (1 ml) of 4- (1-adamantyl) -2- [N- (4-fluorophenylsulfonyl) -N-methylamino] thiazole (11 mg) obtained in Example 15 was added. Morpholine (236 mg) and carbonated lithium (41 mg) were added, and the mixture was stirred at 160 ° C for 2 hours. While cooling with water, a 1: 1 mixture (5 ml) of water and saturated saline was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred. After extraction with chloroform (15 ml), the organic phase was combined with water and saturated saline.
  • the results were as follows.
  • the result of -NMR was as follows.
  • the result of NMR was as follows.
  • Example 29 The 4- (1-adamantyl) —2- [N— (4-hydroxyphenylsulfonyl) —N— (4-methoxybenzyl) amino] thiazol (21 mg) obtained in Example 9 Sodium hydride (60% oil, 18mg) was added to the DMF solution (2. Oml) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 5 minutes. Then, 2-chloroacetamide (77mg) was added, and the mixture was returned to room temperature. Stirred for 2 hours. Further, potassium iodide (136 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then heated to 80 ° C and stirred for 3 hours.
  • Example 40 4- (1-Adamantyl) -5- (ethoxycarbonyl) 1-2- (5-co- mouth-3-methyl-1-benzocen-2-yl) sulfonyl] a obtained in (2) Lithium aluminum hydride (83 mg) was added to a tetrahydrofuran solution (24 ml) of (amino) thiazole (600 mg) under ice-cooling, and the mixture was returned to room temperature, stirred for 3 hours, and further mixed with lithium aluminum hydride (41 mg). ) And stirred at room temperature.
  • Example 21 In the same manner as in Example 1, 4- (1-adamantyl) 1-2-[(2-full-age phenylsulfonyl) amino] thiazo "(800 mg) and P-methoxybenzyl chloride (444 MI ) To give the title compound (20 Omg) as a brown oily substance.
  • the results of ⁇ -NMR were as follows.
  • Example 39 In the same manner as in (2), 1- (3-methoxy-1-adamantyl) ethanone (400 mg), bromine (0.1 ml) and thiaurea (146 mg) were obtained as a colorless powder. The compound (49 Omg) was obtained. -The result of NMR was as follows.
  • Table 2 summarizes the structures of the compounds obtained in the above Examples.
  • Table 2 Represents the structures of the compounds obtained in Examples I to 53.
  • the 11 ⁇ HSD1 inhibitory activity of the test compound was evaluated as follows.
  • the amount of generated cortisol was quantified using a detection kit (Nippon Schering Co., Ltd.) by the HTRF8 (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence) method. This system detects the fluorescence resonance energy transfer that occurs between the anticortisol antibody labeled with europium and the cortisol labeled with XL665.When unlabeled cortisol is added, the binding signal is generated by a competitive reaction. Attenuate. At this time, a standard curve was prepared using cortisol of a known concentration included in the kit, and the amount of cortisol generated by the reaction was evaluated. Background cortisol production of Ueru without enzyme, cortisol production of Ueru without compound as 100% of enzyme activity was assessed per dilution series of common ratio 3 from 50 ⁇ for each compound, IC 50 values Calculated. '
  • the thiazole derivative of the present invention can be used as a novel compound in various fields including medical treatment.
  • the thiazole derivative of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate thereof can be used as an 11 / 8-HSD1 inhibitor and an active ingredient of a pharmaceutical composition.
  • the HSD1 inhibitor and the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a medicine.

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Abstract

本発明は、11β-HSD1阻害作用による十分な治療効果を有し、医薬品として満足できる化合物を提供することを目的とする。　上記課題は、例えば下記式(１)で表されるチアゾール誘導体、又はその薬学的に許容される塩などにより解決される。「化学式を挿入」［式(1)中、　R1は、アダマンタン−１イル基などであり、R2は、水素原子などであり、R3は、水素原子、メチル基、エチル基、イソブチル基、４‐メトキシベンジル基、２−ヒドロキシ−エチル基、又はカルバモイルメチル基などであり、Ａ環はフェニル基などであり、R4～R8は水素原子、又は置換基である。

Description

明細書
チアゾール誘導体
技術分野
本発明は、 II - HSD1 (11)8—ヒドロキシステロイド デヒドロゲナ一ゼタイ プ 1 )阻害剤として有用な新規チアゾール誘導体、 その医薬上許容される塩、 及びその溶媒和物などに関する。 背景技術
11)8-HSD1 コルチゾンをコルチゾ一ルへ変換する酵素である。 113-HSD1 は、 肝臓、 内臓脂肪などで発現し、 細胞内のコルチゾール濃度を各臓器レベル で増幅するファクタ一として機能すると考えられている。 11)8-HSD1は、 肝臓 において糖の新生に関与することが示唆されている。 このため、 11j8- HSD1の 活性を阻害すると、 肝臓における糖の新生を抑制できると期待される。 更に 11 - HSD1は、 内臓脂肪の蓄積に関係していることが示唆されている。 このた め、 11i8- HSD1の活性を阻害すると、 内臓脂肪の蓄積を抑制できると期待され る。 11)8- HSD1の阻害剤として、 Barf Tらの報告 （J Med Chem. 2002 :3813- 5) 、 WO 01/090090、 WO 01/090091、 WO 01/090092 WO 01/090093、 W0
01/090094、 W0 03/043999 に記載されているチアゾール誘導体が知られている。
W001/090090 (特許文献 1 ) には、 以下の式で表されるチアゾール誘導体を 含む 11/S- HSD1 阻害剤が開示されている。 下記式において、 Xは、 メチレン基、 又はカルボニル基であり ；ー Yは、 メチレン基、 カルボニル基、 又は単結合で あり ；— R2は、 〜 アルキルなどである （同公報第 6頁第 9行目〜第 8頁 第 11行目） 。
Figure imgf000004_0001
WO 01/090091 (特許文献 2) には、 以下の式で表されるチアゾ一ル誘導体を 含む 11;8- HSD〗 阻害剤が開示されている。 下記式において、 Aは、 アルキル基、 ビニル基、 又は 3— （ェチルー 3—メチルブタネ一卜） である。
Figure imgf000004_0002
W001/090092 (特許文献 3) には、 以下:の式で表されるチアゾール誘導体を 含む 11^-HSD1阻害剤が開示されている。 下記式において、 Aは、 置換基を有 してもよいァリール基、 又はへテロアリール環である （同公報第 6頁第 26行 目〜第 8頁第 7行目） 。
Figure imgf000004_0003
WO 01/090093 (特許文献 4) には、 以下の式で表されるチアゾ一ル誘導体を 含む 113- HSD1阻害剤が開示されている。 下記式からわかるとおり、 この文献 に開示されるチアゾール環の 4位は無置換である。
Figure imgf000005_0001
W001/090094 (特許文献 5) には、 以下の式で表されるチアソール誘導体を 含む 11 ;8- HSD1阻害剤が開示されている。
Figure imgf000005_0002
W003/043999 (特許文献 6) には、 以下の式で表されるチアゾール誘導体を 含む 11)8- HSD1阻害剤が開示されている。 下記式において、 Bは、 水素原子、 C1〜C6アルキル、 又はジメチルァミノメチル基である （同公報第 6頁第 25行 目〜第 8頁第 22行目） 。
Figure imgf000006_0001
2ノ Y— X
すなわち、 ァダマンチル基を有するチアゾール誘導体を含有する 11)8-HSD1 阻害剤は知られていない。
なお、 IliS-HSDI阻害剤ではないが、 ァダマンチル基を有するチアゾール誘 導体として、 以下の化合物が知られている （特許文献 7 (米国特許明細書 Mo. 5, 378, 706, 第 13及び第 14欄） 。 下記式からもわかるとおり、 この化合物に は、 スルホニル基 （一 SO?—） が存在しない。
Figure imgf000006_0002
[特許文献 1 ] W001/090090
[特許文献 2] W001/090091
[特許文献 3] W001/090092
[特許文献 4] W001/090093
[特許文献 5] W001/090094
[特許文献 6] W003/043999
[特許文献 7 ] 米国特許明細書 No. 5, 378, 706
[非特許文献 1 ] J Med Chem. 2002 :3813-5 発明の開示
上記に説明した公知の 11 ;8 - HSD1阻害剤は、 阻害活性が十分とはいえず医薬 品として満足できるものではない。 このため、 11 i8 - HSD1阻害作用による十分 な治療効果を有し、 医薬品として満足できる化合物の開発が望まれている。 本発明者らは、 上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、 ァダマン チル基を有する特定のチアゾール誘導体が優れた 11 )8 - HSD1阻害活性を有する ことを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 以下の新規チアゾール誘導体、 その医薬上許容される 塩、 及びその溶媒和物などに関する。
Figure imgf000007_0001
[式中、 ，
R1は、 ァダマンチル基、 又は 「水酸基、 ハロゲン原子、 （；广 アルキル基、 及び 〜 アルコキシ基」 から選ばれる 1〜3個の置換基を有するァダマンチ ル基を表し；
R2は、 水素原子、 〜 アルコキシカルボニル基、 〜( 5アルキル基、 又は 「水酸基、 ハロゲン原子、 及び 〜 アルコキシ基」 から選ばれる 1〜3個の 置換基を有する (^〜(：5アルキル基を表し；
R3は、 水素原子、 〜 アルキル基、 C2〜C6アルケニル基、 C2〜C6アルキニル 基；又は 「水酸基、 力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 〜 アルコキシ—フエ ニル基、 アミノ基、 〜 アルキルアミノ基、 〜 ジァルキルアミノ基及び C广 C5アルコキシ基」 から選ばれる 1〜3個の置換基を有する 〜 アルキル 基を表し； A環はァリール基またはへテロアリール基を表し；
R4 、 R5、 R6 、 R7 および R8はそれぞれ、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 式一 X1— X2— X3 (式中、 X1は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル 基、 スルホニル基、 カルボニル基、 式—NX4—、 式— CO— NX4—、 式一 N X4— CO—、 式— NX4— CO— NX4—、 式一 NX4— CO— O—、 式— S 02 — NX4—、 式一 NX4_S02—、 式一 CO— O—または式—O— CO—を表 し； X2は、 単結合、 〜 アルキレン基を表し； X3および X4は、 それぞれ、 水素原子、 〜 アルキル基、 C3〜C6シクロアルキル基、 C2~C6アルケニル基、 C2〜C6アルキニル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基または脂環式へテロ環基 を表す。 ただし、 X2、 X3および X4は、 下記置換基 Y群より選ばれる 1 ~3個 の置換基を有していてもよい。 ） 、 又は、 式一 X1— X5— X6 (式中、 X1は、 前記と同義であり ； X5は、 C广 C5アルキレン基を表し； X6は、 式—ox7、 式 一 NX7X8、 式— CO— NX7X8、 式一 N X7— CO— X7、 式一 S02— NX7X8、 式—NX7— S02— X8、 式— CO— O— X7または式— 0— CO— X7を表し； X7および X8は、 それぞれ、 水素原子、 ァリール基または 〜 アルキル基を 表す。 ただし、 X5、 X6、 X7および X8は、 下記置換基 Y群より選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい。 ） を表すか、 又は!?4、 R R6 、 R7 および R8のうち隣接する 2個の基が一緒になつて式一 X -X5— X1— （式中、 X1およ び X5は、 前記と同義である） で表される環構造を形成し；置換基 Y群とは、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 メチル基、 トリフル才ロメチル 基、 ァセチル基、 メチルチオ基またはメ卜キシ基からなる群を表す。 ] で表さ れるチアゾール誘導体、 その薬学的に許容される塩、 又はその溶媒和物。 本発明によれば、 優れた 113-HSD1 阻害活性を有する新規チアゾール誘導体、 その医薬上許容される塩、 及びその溶媒和物などを提供できる。 発明を実施するための最良の形態
本発明のチアゾ一ル誘導体は、 下記式 （1 ) で表される化合物である。
Figure imgf000009_0001
式 （1 ) において、 R1は、 ァダマンチル基、 又は、 「水酸基、 ハロゲン原子.、 〜 アルキル基、 及び 〜じ 5アルコキシ基」 から選ばれる 1 ~3個の置 換基を有するァダマンチル基を表す。 好ましくは、. R1はァダマンチル基、 又は、 水酸基又は Ci Cgアルコキシ基で置換されたァダマンチル基である。 更に好 ましくは、 R1はァダマンチル基又は 3—ヒドロキシァダマンチル基である。
式 （1 ) において、 R2は、 水素原子、 〜 アルコキシカルボニル基、 ~(5 アルキル基、 又は 「水酸基、 ハロゲン原子、 及び (〜 アルコキシ基 J から選 ばれる 1 ~ 3個の置換基を有する 〜 アルキル基を表す。 好ましくは、 は、 水素原子、 〜 アルキル基、 又は水酸基で置換された 〜 アルキル基であ る。 更に好ましくは、 R2は、 水素原子又はメチル基である。
式 （1 ) において、 R3は、 水素原子、 〜〇5アルキル基、 じ广 アルケニ ル基、 C Csアルキニル基；又は、 「水酸基、 力ルバモイル基、 ハロゲン原 子、 C广 C5アルコキシ-フエニル基、 アミノ基、 〜 アルキルアミノ基、 C2〜C7ジアルキルアミノ基及び 〜 アルコキシ基」 から選ばれる 1 ~3 個の置換基を有する C Csアルキル基を表す。 好ましくは、 R3は、 水素原子、 じ，〜じ アルキル基である。 更に好ましくは、 R2は、 水素原子又はメチル基で ある。
式 （1 ) において、 A環は、 ァリール基又はへテロアリール基を表す。 好ま しい A環は、 フエニル基、 1 一ナフチル基、 又は 2—ナフチル基； ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 才キサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 イミダゾリル 基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピラゾリル基、 卜リアゾリル基、 テ卜 ラゾリル基、 1,3, 4-才キサジァゾリル基、 1,2, 4-才キサジァゾリル基、 1, 2,4- チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニ ル基、 1, 2, 4-卜リアジニル基、 1, 2, 3-卜リアジニル基、 1, 3， 5-卜リアジニル基、 ベンズ才キサゾリル基、 ベンズイソキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベン ズイソチアゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾ卜リアゾリル基、 ベンゾ チアジアゾリル基、 ベンゾフラザニル基、 ベンゾピラニル基、 チアナフテニル 基、 イソチアナフテニル基、 ベンゾフラニル基、 イソべンゾフラニル基、 ベン ゾチェ二ル基、 イソインドリル基、 インドリル基、 インダゾリル基、 イソキノ リル基、 キノリル基、 フタラジニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 2， 1， 3-ベンズ才キサジァゾリル基、 ベンゾキサジニル基、 ク マリル基、 ナフチリジニル基、 プリニル基、 プテリジニル基、 チェノフラニル 基、 イミダゾチアゾリル基、 イミダゾピリジニル基、 ピロ口ピリジニル基、 ピ ロロピリミジニル基、 ピリドピリミジニル基である。 更に好ましい A環は、 フ ェニル基、 1 一ナフチル基、 又は 2—ナフチル基； ピリジル基、 イミダゾリル 基、 ピリミジニル基、 ピラゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 イソ才キサゾー ル基、 チアゾリル基、 ピロリル基、 キノリニル基、 ベンゾチ才フエニル基、 ベ ンゾフラニル基、 又はべンゾ才キサゾリル基である。 また更に好ましい A環は、 フエニル基、 ベンゾチ才フエニル基、 チェニル基、 又はべンゾフラニル基であ る。
式 （1 ) において、 R4 、 R5、 R6 、 R7 および R8はそれぞれ、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 式—X1— X2— X3 (式中、 X1は、 単結合、 酸素原子、 硫 黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基、 カルボニル基、 式— NX4—、 式一 C 0— NX4—、 式一 NX4— CO—、 式—N X4—CO— N X4—、 式一 NX4— C O— 0—、 式— S02— NX4—、 式—NX4— S02—、 式一 CO— 0—または式 一 0— CO—を表し； X2は、 単結合、 ~(：5アルキレン基を表し； X3および X4は、 それぞれ、 水素原子、 〜(：5アルキル基、 C3~C6シクロアルキル基、 C2 〜(； 6アルケニル基、 C2~C6アルキニル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基また は脂環式へテロ環基を表す。 ただし、 X2、 X3および X4は、 下記置換基 Y群よ り選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい。 ） 、 又は、 式一 X1— X5 -X6 (式中、 X1は、 前記と同義であり ； X5は、 ^〜(：5アルキレン基を表し； X6は、 式一 OX7、 式一 NX7X8、 式一 CO— NX7X8、 式一 NX7— CO— X7、 式— S02— NX7X8、 式ーNX7—S02—X8、 式— CO— 0— X7または式一 0 一 CO— X7を表し； X7および X8は、 それぞれ、 水素原子、 ァリール基または 〜 アルキル基を表す。 ただし、 X5、 X6、 X7および X8は、 下記置換基 Y群 より選ばれる〗〜 3個の置換基を有していてもよい。 ） を表すか、 又は R4 、 R5、 R6 、 R7 および R8のうち隣接する 2個の基が一緒になつて式一 X1— X5— X1— (式中、 X1および X5は、 前記と同義である） で表される環構造を形成し；置 換基丫群とは、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 メチル基、 トリ フル才ロメチル基、 ァセチル基、 メチルチオ基またはメ卜キシ基からなる群を 表す。 好ましい R4 、 R5、 R6 、 R7 および R8は、 それぞれ、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 二卜口基、 式一 X1— X2— X3 (式中、 X1は、 単結合、 酸素原子、 スルホ ニル基、 カルポニル基、 式一 NX4—、 式一 NX4— CO—、 式一 NX4— CO— NX4—、 式一 NX4— CO— 0—、 式— S 02— NX4—又は式— CO— 0—を表 し； X2は、 単結合、 〜 アルキレン基を表し； X3および X4は、 それぞれ、 水素原子、 〜 アルキル基、 C3〜C6シクロアルキル基、 ァリール基、 ヘテロ ァリール基または脂環式へテロ環基を表す。 ただし、 X2、 X3および X4は、 下 記置換基 Y群より選ばれる〗〜 3個の置換基を有していてもよい。 ） 、 又は、 式一 X1— X5— X6 (式中、 X'は、 単結合、 酸素原子、 であリ ； X5は、 〜 アルキレン基を表し； X6は、 式一 OX7、 式一 NX7X8、 式— CO— ΝΧ7Χ8、 式一 NX7— CO— X.7又は式一 CO— 0— X7を表し； X7および X8は、 それぞ れ、 水素原子、 ァリール基または 〜 アルキル基を表す。 ただし、 X5、 X6、 X7および X8は、 下記置換基 Y群より選ばれる〗〜3個の置換基を有していて もよい。 ） を表すか、 又は R4 、 R5、 R6 、 R7および R8のうち隣接する 2個の基 が一緒になつて式— X1— XS-X1— （式中、 X1は、 単結合、 酸素原子、 であり、 X5は、 〜 アルキレン基である） で表される環構造を形成し；置換基 Y群と は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 二卜口基、 水酸基、 メチル基、 トリフル才ロメ チル基、 ァセチル基、 メチルチオ基またはメ卜キシ基からなる群である。 更に好ましい R4 、 R5、 R6 、 R7 および R8は、 それぞれ、 ハロゲン原子、 シァ ノ基又は式一 X1— X2— X3 (式中、 X1は、 単結合、 酸素原子又はカルボニル基 を表し； X2は、 単結合、 〜 アルキレン基を表し； X3および X4は、 それぞ れ、 水素原子、 〜(：5アルキル基、 C3~C6シクロアルキル基、 ヘテロァリール 基または脂環式へテロ環基を表す。 ただし、 X2、 X3および X4は、 下記置換基 Y群より選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい。 ） 又は 式—X1— X 5— X6 (式中、 X1は、 単結合、 酸素原子、 であり ； X5は、 〜 アルキレン基 を表し； X6は、 式一 OX7又は式一 NX7X8を表し； X7および X8は、 それぞ れ、 水素原子または ~(5アルキル基を表す。 ただし、 X5、 X6、 X7および X8 は、 下記置換基 Y群より選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい。 ） を 表すか、 又は R4 、 R R6 、 R7 および R8のうち隣接する 2個の基が一緒になつ て式一 X1— X5— X1— （式中、 X1は、 単結合、 酸素原子、 であり、 X5は、 〜C5アルキレン基である） で表される環構造を形成し；置換基 Y群とは、 ハロ ゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 メチル基、 卜リフル才ロメチル基、 ァセチル基、 メチルチオ基またはメ卜キシ基からなる群である。
最も好ましい R4 、 R5、 R6 、 R7 および R8は、 それぞれ、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 メチ^基、 ェチル基、 卜リフル才ロメチル基、 メ卜キシ基である。 以下では、 本明細書において用いられる各置換基などについて説明する。
「ハロゲン原子」 として、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子が あげられる。
Figure imgf000012_0001
アルキル基 J とは、 炭素数 1〜5のアルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 1， 1ージメ チルェチル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 又は 1 一ェチルプロピル基など があげられる。
「C3〜C6シクロアルキル基」 として、 例えばシクロプロピル基、 クロブ チル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基があげられる。 「ァリール基」 とは、 芳香族炭化水素の環に結合する水素原子が 1個遊離し て生ずる基であり、 例えばフエニル基、 1 一ナフチル基、 2—ナフチル基があ げられる。
「ヘテロァリール基」 とは、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子から任意に選ば れる 1〜4個の元素を環内に有する単環あるいは縮合芳香環であり、 例えばピ 口リル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサゾリル基、 イソ才キサゾリル基、 ィ ミダゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピラゾリル基、 卜リアゾリ ル基、 テ卜ラゾリル基、 1, 3, 4-才キサジァゾリル基、 1, 2, 4-才キサジァゾリル 基、 1, 2, 4-チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 1， 2, 4-卜リアジニル基、 1, 2, 3-卜リアジニル基、 1, 3， 5-卜リ アジニル基、 ベンズォキサゾリル基、 ベンズイソキサゾリル基、 ベンゾチアゾ リル基、 ベンズイソチアゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾ卜リアゾリ ル基、 ベンゾチアジアゾリル基、 ベンゾフラザニル基、 ベンゾピラニル基、 チ アナフテニル基、 イソチアナフテニル基、 ベンゾフラニル基、 イソベンゾフラ ニル基、 ベンゾチェ二ル基、 イソインドリル基、 インドリル基、 インダゾリル 基、 イソキノリル基、 キノリル基、 フタラジニル基、 キノキサリニル基、 キナ ゾリニル基、. シンノリニル基、 2， 1， 3-ベンズォキサジァゾリル基、 ベンゾキサ ジニル基、 クマリル基、 ナフチリジニル基、 プリニル基、 プテリジニル基、 チ エノフラニル基、 イミダゾチアゾリル基、 イミダゾピリジニル基、 ピロ口ピリ ジニル基、 ピロ口ピリミジニル基、 ピリドピリミジニル基があげられる。
「C2~ C 6アルケニル基 J とは、 炭素数 2 ~ 6個の直鎖状、 分枝状又は環状 のアルケニル基を意味し、 例えばビニル基、 ァリル基、 1 一プロぺニル基、 2 一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 イソ ブテニル基、 4一ペンテニル基、 又は 5—へキセニル基があげられる。
「C 2~ C 6アルキニル基」 とは、 炭素数 2〜6個の直鎖状、 分枝状又は環状 のアルキニル基を意味し、 例えばェチニル基、 1 一プロピニル基、 2—プロピ ニル基、 3—プチ二ル基、 4一ペンチニル基、 又は 5—へキシニル基があげら れる。 「 〜 アルキレン基」 とは、 前記 「 〜^のアルキル基」 からさらに 任意の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 例えばメチレン基、
1 , 1 一エチレン基、 1， 2—エチレン基、 1， 1 一プロピレン基、 1， 3— プロピレン基、 テ卜ラメチレン基、 又はペンタメチレン基があげられる。
「脂環式へテロ環基」 として、 例えばァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピペリ ジン環、 テ卜ラヒドロフラン環、 テ卜ラヒドロピラン環、 モルホリン環、 チ才 モルホリン環、 ピぺラジン環、 チアゾリジン環、 ジ才キサン環、 イミダゾリン 環、 又はチアゾリン環があげられ
る。
「 〜〇5アルコキシ基」 とは、 炭素数 1〜5個の直鎖状、 分枝状又は環状 のアルコキシ基を意味し、 例えば、 メ卜キシ基、 ェ卜キシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 シクロプロポキシ基、 ブ卜キシ基、 又は tert—プ卜キシ基 である。
「 〜 アルコキシ一フエニル基」 とは、 前記 〜 アルコキシ基で置 換されたフエ二ル基を意味し、 例えば、 4—メ卜キシフエニル基、 又は 4—ェ 卜キシフエニル基があげられる。
「 〜 アルキルアミノ基」 とは、 炭素数 1〜5個の直鎖状、 分枝状又は 環状のアルキル基で置換されたアミノ基を意味し、 例えば、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 シクロプロピル アミノ基、 プチルァミノ基、 tert—プチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 又は ネオペンチルァミノ基があげられる。
「 〜 ジアルキルアミノ基」 とは、 同一又は異なった炭素数 1 ~ 5個の 直鎖状、 分枝状又は環状の 2つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味し、 例えば、 ジメチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 又は ジプロピルアミノ基があげられる。 本発明のチアゾール誘導体の具体的な例として、 以下のものがあげられる。 すなわち、 化合物 1 ： 4一 （1 -ァダマンチル） _ 2— （1 -ナフチルスルホニ ルァミノ） チアゾ一ル、 化合物 2 ： 4一 （1 -ァダマンチル） — 2— （2， 4 5—トリクロ口フエニルスルホニルァミノ） チアゾール、 化合物 3 : 4 - (1 - ァダマンチル） 一 2— [ (2—チェニルスルホニル） ァミノ]チアゾール、 化合 物 4 ： 4一 (1 -ァダマンチル) 一 2— （4一ブロモフエニルスルホニルアミ ノ） チアゾール、 化合物 5 ： 4一 （1 -ァダマンチル） —2— (3—クロ口— 2—メチルフエニルスルホニルァミノ） チアゾール、 化合物 6 ： 4- (1 -ァ ダマンチル） 一 2- ( ェニルスルホニルァミノ）チアゾール、 化合物 7 ： 4— (1 -ァダマンチル） ー2— [ (5—プロモー 6—クロ口ピリジン一 3—ィル） ス ルホニルァミノ] チアゾール、 ィ匕合物 8 ： 4— （1 -ァダマンチル） —2— [ (6 -モルホリノピリジン— 3—ィル） スルホニルァミノ] チアゾ一ル、 化 合物 9 ： 4— (1 -ァダマンチル) 一 2— [ (6 -フエノキシピリジン一 3—ィ ル） スルホニルァミノ] チアゾール、 化合物 1 0 : 4— (1 -ァダマンチル） 一 2— [ (ピリジン一 2—ィル） スルホニルァミノ] チアゾール、 化合物 1 1 ： 4- (1 -ァダマンチル） 一 2— [ (ピリジン一 3—ィル） スルホニルァ ミノ] チアゾール、 化合物 1 2 ： 4— （1ーァダマンチル) —2— [N- (4 -ビフエニルスルホニル） 一 N—メチルァミノ] チアゾ一ル、 化合物 1 3 ： 4 一 (1ーァダマンチル） 一 2— [N- [ (5 -クロ口 - 3 -メチルベンゾ [b]チ 才フェン- 2 -ィル） スルホ二ソレ]—N—メチルァミノ〕 チアゾール、 ィ匕合物 1 4 ： 4一 (1—ァダマンチル) 一 2— [Ντメチルー N— （4 - η -プロピルフ ェニルスルホニル） ァミノ] チアゾ一ル、 化合物 1 5 ： 4— (1ーァダマンチ ル） 一 2— [Ν— （4 -フルオロフェニルスルホニル） 一 Ν—メチルァミノ] チ ァゾ一ル、 化合物 1 6 ： 4— ( 1 ーァダマンチル） 一 2— [Ν—メチルー Ν—
(4—モルホリノフエニルスルホニル） ァミノ] チアゾ一ル、 化合物 1 7 ： 4 一 (1ーァダマンチル） 一2— [Ν—メチルー Ν— [4- (4 -メチルビペラジ ニル） フエニルスルホニル] ァミノ] チアゾ一ル、 化合物 1 8 ： 4— （1ーァ ダマンチル） 一 2— [Ν— [4 - [ビス （2 -ヒドロキシェチル） ァミノ] フエ ニルスルホニル] 一 Ν—メチルァミノ]チアゾ一ル、 化合物 1 9 ： 4— (1ーァ ダマンチル） 一 2— [Ν— [4 - [ (2 -ヒドロキシェチル） ァミノ] フエニル スルホニル] —Ν—メチルァミノ]チアゾール、 化合物 20 ： 4一 (1—ァダマ ンチル） 一 2— [Ν— [4 - (2 -ヒドロキシェ卜キシ） フエニルスルホニル] 一 N—メチルァミノ]チアゾール、 ィ匕合物 2 1 ： 4- (1—ァダマンチル） 一 2 - [N- (4 -フルオロフェニルスルホニル） 一 N— (4 -メ卜キシベンジル） ァミノ]チアゾール、 化合物 22 ： 4一 （1 —ァダマンチル） — 2— [N— (4 -メ卜キシベンジル） — N— （4 -モルホリノフエニルスルホニル） ァミノ]チ ァゾール、 化合物 23 ： 4- (1—ァダマンチル） —2— (4 -モルホリノフ ェニルスルホニルァミノ） チアゾール、 化合物 24 4 - (1ーァダマンチ ル） - 2 - [N- (4 -メ卜キシベンジル） 一 N— [4 - (2 -モルホリノエ卜 キシ） フエニルスルホニル] ァミノ]チアゾール、 化合物 25 ： 4一 (1—ァ ダマンチル） 一 2— [4 - (2 -モルホリノエ卜キシ） フエニルスルホニルァ ミノ]チアゾ一ル、 化合物 26 ： 4- (1ーァダマンチル） 一 2— [N— [4 - [2 - (ジメチルァミノ） エトキシ] フエニルスルホニル] —N— （4 -メ卜 キシベンジル） ァミノ]チアゾ一ル、 化合物 27 ： 4— (1—ァダマンチル） 一 2_[4 - [2 - (ジメチルァミノ） エトキシ] フエニルスルホニルァミノ] チアゾール、 化合物 28 ： 4一 ( 1ーァダマンチル) - 2 - [4 - [2 - (4 - ピペラジニル）ェ卜キシ]フエニルスルホニルァミノ]チアゾール、 化合物 2
9 : 4- (1ーァダマンチル） 一 2— [N— (4 -ヒドロキシフエニルスルホニ ル） 一 N— （4 -メ卜キシベンジル） ァミノ]チアゾール、 化合物 30 : 4-
(1ーァダマンチル） 一 2— [4 - (カルボキシメ卜キシ） フエニルスルホニ ルァミノ]チアゾール、 化合物 3 1 ： 4- (1ーァダマンチル） 一 2— [N— [4 - [ (ァミノカルボニル） メ卜キシ]フエニルスルホニル]一 N— (4 -メ卜キシ ベンジル） ァミノ]チアゾ一ル、 化合物 32 ： 4一 (1—ァダマンチル） 一 2 -[4 - [ (ァミノカルボニル） メ卜キシ]フエニルスルホニルァミノ]チアゾー ル、 化合物 33 : 4— (1ーァダマンチル) 一 2— [N- (3—クロロー 2— メチルフエニルスルホニル） 一 N—メチルァミノ] チアゾール、 化合物 34 ： 4一 （1ーァダマンチル） 一 2— [N- (3—クロロー 2—メチルフエニルス ルホニル） ー[\|一 (2 -ヒドロキシェチル） ァミノ] チアゾール、 化合物 3 5 ： 4- (1ーァダマンチル） —2— [N— （ァミノカルボニルメチル） 一 |\|— (3—クロ口 _ 2—メチルフエニルスルホニル） ァミノ] チアゾール、 ィ匕合物 36 : 4- (1ーァダマンチル） 一 2— [N— （3—クロロー 2—メチルフエ ニルスルホニル） 一 N—ェチルァミノ] チアゾール、 ィ匕合物 37 : 4— (1 - ァダマンチル） —2— [N- (3—クロロー 2—メチルフエニルスルホニル） —N—イソプチルァミノ] チアゾール、 ィ匕合物 38 : 4- (1ーァダマンチ ル） -2- [2— （ヒドロキシメチル） フエニルスルホニルァミノ] チアゾー ル、 化合物 39 (3) ： 4 - (3—ヒドロキシァダマンタン一 1 一ィル） - 2 一 [N- [ (5 -クロロ - 3 -メチルベンゾ [b]チ才フェン- 2 -ィル) スルホ 二ル]— N—メチルァミノ] チアゾール、 化合物 40 (2) ： 4一 （1 -ァダマ ンチル） -5- (ェ卜キシカルボニル) 一 2— (5-クロ口- 3-メチル -1-ベン ゾチェン -2-ィル)スルホニル]ァミノ Iチアゾール、 化合物 41 (A) ： 4- (1 -ァダマンチル） — 5—メチル— 2— (5-クロ口- 3-メチル -1-ベンゾチ ェン- 2-ィル）スルホニル]ァミノ 1チアゾール、 化合物 41 (B) : 4- (1 - ァダマンチル) - 5 - (ヒドロキシメチル) 一 2— {[(5-クロ口- 3-メチル- 1 - ベンゾチェン- 2-ィル）スルホニル]ァミノ Iチアゾール、 化合物 42 (4) ： 4 一 (1—ァダマンチル） 一 2— [2 - (2 -モルホリノエ卜キシ） フエニルス ルホニルァミノ]チアゾール、 化合物 43 (6) ： 3—クロ口— N— [4— (3 ーメトキシ一 1—ァダマンチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル]一 2—メ チルベンゼンスルホンアミド、 化合物 44 ： 5—クロロー N— [4— (3—メ卜 キシー 1ーァダマンチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル]一 3—メチル— 1 一ベンゾチォフェン一 2—スルホンアミド、 化合物 45 ： 4- (1ーァダマ ンチル） 一 2— （2—ナフチルスルホニルァミノ） チアゾール、 化合物 46 ： 4- (1 -ァダマンチル） 一 2— （2， 3， 4一卜リクロロフエニルスルホニ ルァミノ） チアゾ一ル、 化合物 47 ： 4一 （1 -ァダマンチル） 一 2— (2, 4， 5—トリフルオロフェニルスルホニルァミノ） チアゾ一ル、 化合物 48 ： 4 - (1 -ァダマンチル) ー2— (2, 6—ジクロ口フエニルスルホニルアミ ノ） チアゾール、 化合物 49 ： 4- (1 -ァダマンチル) -2- [ (3—プロ モー 5—クロロチ才フェン一 2—ィル） スルホニルァミノ] チアゾール、 化合 物 50 : 4— （1 -ァダマンチル） 一 2— (2, 3—ジクロロフエニルスルホ ニルァミノ） チアゾール、 化合物 5 1 ： 4一 （1 -ァダマンチル） — 2— （2, 4ージフル才ロフエニルスルホニルァミノ） チアゾ一ル、 化合物 52 ： 4一 (1 -ァダマンチル） —2— [ (2， 5—ジクロロチ才フェン一 3—ィル） ス ルホニルァミノ] チアゾール、 ィ匕合物 53 ： 4一 （1 -ァダマンチル） 一 2—
(3—クロ口— 5—フル才ロ— 2—メチルフエニルスルホニルァミノ） チアゾ ール、 化合物 4 _ 1 ： 4- (1 -ァダマンチル） 一 2— （2, 4, 6—卜リメ チルフエニルスルホニルァミノ） チアゾール、 化合物 4一 2 ： 4— (1 -ァダ マンチル） 一 2— （3—卜リフル才ロメチルフエニルスルホニルァミノ） チア ゾール、 化合物 4一 3 ： 4一 （1 -ァダマンチル） 一 2— （4一プロピルフエ ニルスルホニルァミノ） チアゾール、 化合物 4— 4 ： 4一 (1 -ァダマンチ ル） -2- (2—メチルフエニルスルホニルァミノ） チアゾール、 ィ匕合物 4一 5 ： 4— (1 -ァダマンチル) 一 2— (4—フルオロフェニルスルホニルアミ ノ） チアゾール、 化合物 4— 6 ： 4一 （1 -ァダマンチル） 一 2— (2， 5- ジメチルフエニルスルホニルァミノ） チアゾール、 化合物 4一 7 ： 4— （1 - ァダマンチル） —2— （ビフエニルスルホニルァミノ） チアゾール、 化合物 4 一 8 ： 4— （1 -ァダマンチル） 一 2— （4一クロ口， 2, 5—ジメチルフエ ニルスルホニルァミノ） チアゾール、 化合物 4一 9 ： 4一 （1 -ァダマンチ ル） 一 2— （3, 5—ジメチルイソ才キサゾールスルホニルァミノ） チアゾー ル、 化合物 4—10 : 4— (1 -ァダマンチル） 一 2— （5—クロロー 3—メチ ルーベンゾ [b] チ才フェン一 2ィル—スルホニルァミノ） チアゾール、 化合 物 4— 11 : 4— (1 -ァダマンチル） 一 2— （2, 5—ジクロ口フエニルスル ホニルァミノ） チアゾ一ル、 化合物 4一 12 ： 4— （1 -ァダマンチル） 一 2— (4一二卜口フエニルスルホニルァミノ） チアゾ一ル、 化合物 4—13 ： 4一 (1 -ァダマンチル） 一 2— （4ーメ卜キシフエニルスルホニルァミノ） チア ゾール、 化合物 4一 14 ： 4- (1 -ァダマンチル） 一 2— （2， 4—ジメトキ シフエニルスルホニルァミノ） チアゾ一ル、 化合物 4—15 ： 4— (1 -ァダマ ンチル） 一 2— （3—ニトロフエニルスルホニルァミノ） チアゾ一ル、 化合物 4-16 ： N— [4一 (4ーァダマンタン一 1ーィルーチアゾ一ルー 2—ィルー スルファモイル） 一フエニル]ーァセ卜アミド、 化合物 4—17 : 4— (1 -ァ ダマンチル） 一 2— （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） チアゾ一ル、 化 合物 4— 18 : 4— (1 -ァダマンチル） 一 2— （4一フエノキシフエニルスル ホニルァミノ） チアゾール、 化合物 4— 1 9 ： 4— (1 -ァダマンチル） 一 2 _ ( 4—プチルフエニルスルホニルァミノ） チアゾール、 ィ匕合物 4一 2 0 ： 4一 (1 -ァダマンチル） 一 2— （ 1， 1—ジメチルプロピルフエニルスルホニル ァミノ） チアゾール、 化合物 4一 2 1 : 4— (1 -ァダマンチル） —2— (ベン ゾ [ b ] チ才フェン— 2ィル—スルホニルァミノ） チアゾール、 ィ匕合物 4— 2 2 : 4 - (1 -ァダマンチル） 一 2— （ベンゾ [ b ] チ才フェン— 3ィル—ス ルホニルァミノ） チアゾール及び化合物 4一 2 3 ： 2 - ( 4一 （ァダマンタン - 1—ィル—チアゾール— 2ィルースルファモイル） 一ベンゼン酸メチルエス テル、 化合物 4一 2 4 ： 4一 ( 4 - (ァダマンタン一 1ーィルーチアゾールー 2ィルースルファモイル） 一ベンゼン酸、 化合物 4一 2 5 ： 4一 （1 -ァダマ ンチル） ー2— （ベンゾフラン一 3—ィルースルホニルァミノ） チアゾール等 である。
本発明のチアゾール誘導体は、 その医薬上許容される塩、 又はその溶媒和物 であっても良い。 以下、 本発明のチアゾール誘導体、 その医薬上許容される塩、 及びその溶媒和物を含めて、 「本発明の化合物」 ともいう。
本明細書において、 溶媒和物としては、 水和物など医薬上許容される溶媒和 物があげられる。 本発明のチアゾール誘導体は、 大気にさらされ、 又は再結晶 することなどにより、 水分を吸収し、 吸着水がつく場合や、 水和物となる場合 がある。 本発明のチアゾール誘導体の医薬上許容される溶媒和物は、 そのよう な水和物をも含む。
本明細書において、 医薬上許容される塩とは、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸 塩、 ヨウ化水素酸塩、 リン酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスル ホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホ ン酸塩のようなスルホン酸塩；シユウ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレイン 酸塩、 コハク酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 マンデル酸塩、 ァスコルビン酸塩、 乳酸塩、 ダルコン酸塩、 リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、 グリシン 塩、 リジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン 酸塩のようなアミノ酸塩、 あるいはリチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のような無機塩又はアンモニゥ厶塩、 卜リエチ ルァミン塩、 ジイソプロピルアミン塩、 シクロへキシルァミン塩のような有機 塩基との塩であり得、 好適には塩酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩、 硫酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 P—卜ルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 酒石酸塩、 クェ ン酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 アンモニゥ厶塩又は卜リエチルァミン塩があげられ、 好ましくは ナトリウム塩、 塩酸塩又は硫酸塩であり、 より好ましくは塩酸塩である。 なお、 本明細書において、 本発明の化合物には、 生体内において代謝されて本発明の 本発明の化合物に変換される化合物、 いわゆるプロドラッグも含まれる。
本発明のチアゾール誘導体は、 不斉中心を持つことがあり、 その場合種々の 光学異性体又は配置のものが存在する。 したがって、 本発明の化合物は、
( + ) および （一） の別々の光学活性体として、 およびラセミ体又は （土） 混 合物として存在し得る。 また、 不斉中心を 2個以上持つ化合物の場合には、 さ らにそれぞれの光学異性によるジァステレオマーも存在する。 本発明のチアゾ ール誘導体は、 これらすベての型を、 任意の割合で含む。 たとえば、 ジァステ レオマーは当業者によく知られた方法、 たとえば分別結晶法等によって分離す ることができ、 また、 光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的 手法によって得ることができる。 また、 本発明のチアゾ一ル誘導体は、 シス体、 卜ランス体などの異性体が存在することがある。 本発明のチアゾ一ル誘導体は、 それらの異性体、 及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。 以下、 本発明の化合物の製造方法に用いられる反応スキームの例を説明する。 本発明の化合物は、 上記特許文献、 非特許文献を含めた公知文献に従い、 公知 の有機合成の手法を採用して製造できる。 また、 下記の反応式で表される各製 造工程においても、 公知の手法を採用することができる。 なお、 各工程におけ る原材料となる化合物は、 公知化合物であるか、 又は公知化合物から容易に合 成できる化合物である。 [反応式 1 ]
Figure imgf000021_0001
(式中、 R R2および R3 はそれぞれ前記と同意義である。 Xaは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタンスルホニル才キシ基または卜シル才キシ基を示 す。 ）
この工程は、 化合物 （I I ) と化合物 （I I I ) を縮合してァミノチアゾール誘 導体 （I V) を得る工程である。 この反応に使用する溶媒としては、 エタノール、 メタノール、 N， N—ジメチルホルムアミド、 クロ口ホルム等が挙げられ、 反応 は 0〜1 00°Cで行うことが出来る。 この際、 生成する塩酸、 または臭化水素酸を 捕捉するために塩基を添加してもよい。 添加する塩基として卜リェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン等のアミン類または炭酸力リゥ厶ゃ炭酸水素ナ卜 リウ厶等の無機塩基等が挙げられる。 また得られた化合物 （I V) を酸との塩と 'して得た場合は、 酢酸ェチル等の有機溶媒に溶解し、 無機塩基の水溶液で洗浄 を行うことにより、 フリーのァミンとして単離することも出来る。
[反応式 2 ]
Figure imgf000021_0002
(V) (VI)
(式中、 R1 R2および R3 はそれぞれ前記と同意義である。 ）
この工程は、 化合物 （V) のァミノ基に R3を導入し化合物 （V I ) を得る工程 である。
例えば、 脱離基で置換された R3、 即ち R3— Xa (Xaは前記と同意義である） を 用い化合物 （V) と反応を行う場合は、 反応に使用する溶媒としてはジクロ口 メタン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミド、 エタノール等が挙げら れ、 反応は 0〜100°Cで行うことが出来る。 この際、 反応は適当な塩基を用いて 行うことが出来、 塩基としてとして卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン等のアミン類または炭酸力リウ厶ゃ炭酸水素ナ卜リゥ厶等の無機塩基等 が挙げられる。
また例えば、 別の例としては、 アルデヒド誘導体と還元剤を用いる還元的ァ ミノ化反応を挙げることが出来る。 還元剤には卜リアセ卜キシ水素化ホウ素ナ 卜リゥ厶ゃ水素化シァノホウ素ナ卜リウ厶、 水素化ホウ素ナ卜リゥ厶等が挙げ られ、 必要に応じて氷酢酸や卜シル酸等の酸を添加することが出来る。 この反 応に使用する溶媒としてはジクロロメタンやクロ口ホルム、 テ卜ラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 1, 2-ジクロロェタン等が挙げられ、 反応は- 20〜100°Cで行う ことが出来る。
[
Figure imgf000022_0001
(式中、 R\ R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7および R8は前記と同意義である。 ) この工程は、 化合物 （IV) のァミノ基をスルホニル化することによりスルホ ンアミド誘導体 （VI I ) を得る工程である。
例えば、 スルホニルクロリドゃスルホニルブロミド等のスルホニルハライド を用いることでスルホンアミド誘導体を得ることが出来る。 この反応に使用す る溶媒としては、 ピリジン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロェ タン、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン、 トルエン、 酢酸ェチル等が挙げられ、 反応は- 50〜100°Cで行うことが出来る。 この際反応は、 適当な塩基を用いて行 うことが出来、 塩基の例としては、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルァミン、 4一ジメチルァミノピリジン等のァミン類ゃ炭酸力リゥ厶等の無機塩基等が挙 げられる。 また、 この際、 R1、 R2および R3にスルホニルハライドと反応しやす い基がある場合には、 これを保護して行うことができる。 例えば、 水酸基が存 在した場合に卜リメチルシリル化を先行することで、 選択的に目的物を得るこ とができる。
また例えば、 スルホンアミド化反応の別の例として 1一べンゾ卜リアゾリル エステルゃスクシンィミジルエステル等の活性エステルを用いて行うことが出 来る。 反応溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェ タン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサン、 トル ェン、 酢酸ェチル等が挙げられる。 この反応は— 50〜50°Cで行うことが出来る。
[反応式 4 ]
Figure imgf000023_0001
(式中、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7および R8は前記と同意義である。 Xbは ァミノ基の保護基を示す。 ）
この工程は、 化合物 （V I I ) の保護基 Xbを脱保護して化合物 （V I I I ) を得る 工程である。 例えば、 Xbが 4ーメ卜キシベンジル基等の酸で脱保護される基の 場合は、 塩酸、 硫酸、 トリフル才ロ酢酸、 p—卜ルエンスルホン酸、 メタンス ルホン酸等の酸を用い、 脱保護することができる。 この際、 有機溶媒又は水で 希釈又は溶解して行うことができ、 反応温度は— 5 0 °Cから 5 0 °Cで行うこと ができる。 有機溶媒としては、 例えばエタノール、 メタノール、 テ卜ラヒドロ フラン、 N , N—ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 Ί , 2—ジクロ C!エタン等があげられる。 [反応式 5]
Figure imgf000024_0001
(式中、 R2、 R3、 R5、 R6、 R7、 R8および Xaは前記と同意義である。 Ra は、 式一 X1— X2_X3または式— X1— X5— X6で表される基のうち X1が、 酸 素原子、 硫黄原子または式 _ NX4—で表されるものを示す。 X1、 X2、 X3、 X 4、 X5および X6は、 前記と同意義である。 ）
この工程は、 脱離基を置換基に有する化合物 （X) を用い置換反応を行って R4を導入した化合物 （XI) を得る工程である。
例えば、 Xaがフッ素の場合、 求核置換反応を用いてァミン、 ァニリン、 アル コール及びチオールを導入することが出来る。 また例えば、 2—メチルスルホ ニルエタノールなどを用いて同様の置換反応を行うと生成物としてハロゲン原 子が水酸基に変換された化合物 （XI) を得ることができる。 これら反応に使用 する溶媒としてジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド、 テ卜ラ ヒドロフラン、 トルエン等が挙げられ、 反応温度は 0〜200°Cで行うことが 出来る。 またこの反応は適当な塩基を添加して反応を行うことが出来、 塩基と して水素化ナトリウム、 tert -ブトキシカリウム、 n -ブチルリチウム、 リチ ゥ厶ジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド等ゃ炭酸力リゥ 厶等の無機塩基が挙げられる。 また必要に応じて金属触媒を添加することも出 来る。 金属触媒としては卜リス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウムや酢 酸パラジウム等が挙げられる。
また例えば、 金属触媒と有機金属化合物を用いたクロスカップリング法によ り、 ビアリール等の炭素一炭素結合を構築することも出来る。 この反応に使用 する溶媒としてテ卜ラヒドロフラン、 トルエン、 1 , 2 -ジメ卜キシェタン等 が挙げられ、 反応温度は 0〜200°Cで行うことが出来る。 金属触媒としては テ卜ラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウムや卜リス （ジベンジリデン アセトン） ジパラジウムやヒス （ァセチルァセ卜ナ卜） ニッケル等が挙げられ る。 有機金属化合物にはグリニャール試薬、 有機アルミニウム化合物、 ァリー ルボロン酸が挙げられる。 またこの反応は適当な塩基を添加して反応を行うこ とが出来、 塩基としては卜リエチルァミン、 ジイソプロピルアミン等のアミン や水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられ る。
[反応式 6 ]
Figure imgf000025_0001
(式中、 R1 R2 R3 R5 R6 R7および R8は前記と同意義である。 R4bは、 式- X1— X X3または式— X1— X5— X6で表される基のうち X1が、 酸素原 子で表されるものを示す。 X1 X2 X3 X4 X5および X6は、 前記と同意義 である。 ）
この工程は、 水酸基を置換基に有する化合物 （XI I) を用いて化合物
(XI I I) を得る工程である。 ，
例えば、 ハロゲン化アルキルを用いた反応で、 水酸基のアルキル化を行うこ とができる。 この反応は適当な塩基を添加して反応を行うことが出来、 塩基と して水素化ナトリウム、 tert -プ卜キシカリウム、 n -プチルリチウ厶、 リチ ゥ厶ジイソプロピルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド等ゃ炭酸力リウ 厶等の無機塩基が挙げられる。 これら反応に使用する溶媒としてジメチルスル ホキシド、 N N—ジメチルホルムアミド、 テ卜ラヒドロフラン、 トルエン等が 挙げられ、 反応温度は 0 200°Cで行うことが出来る。 [反応式 7 ]
Figure imgf000026_0001
(式中、 に R1, R2、 R3、 R5、 R6、 R7、 R8、 X1、 X5および X7は前記と同意義であ る。 Xbは、 ァミノ基の保護基を表す。 ）
この工程は、 A環置換基に保護されたアミノ基を有する化合物 （X IV) を用い て脱保護を行い、 ァミン誘導体 （XV) を得る工程である。 この脱保護について は PROTECT IVE GROUPS I N ORGA I C SYNTHES I S, THEODORA W. GREENE and PETER G. M WUTS著に記載の方法を用いることが出来る。 例えば Xbが tert -ブ 卜キシカルボニル基、 卜リチル基、 0—二卜口ベンゼンスルフエニル基等の酸 で脱保護される基の場合は、 塩酸、 硫酸、 トリフル才ロ酢酸、 p—トルエンス ルホン酸、 メタンスルホン酸等の酸を用い、 脱保護することができる。 この際、 有機溶媒又は水で希釈又は溶解して行うことができ、 反応温度は一 5 0 °Cから 5 0 °Cで行うことができる。 有機溶媒としては、 例えばエタノール、 メタノー ル、 テ卜ラヒドロフラン、 N , N—ジメ^ルホルムアミド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン等があげられる。 更に例えば、 X9がべ ンジル才キシカルボニル基等の加水素分解反応により脱保護される基の場合は、 パラジウム等の金属触媒を用いた加水素分解反応により脱保護することができ る。 溶媒としては、 エタノール、 メタノール、 テ卜ラヒドロフラン、 酢酸ェチ ル等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。 反応温度は 0〜 1 0 0 °C で行うことができる。 また、 この反応に水素ガスを用いることもできるし、 ぎ 酸—ぎ酸アンモニゥ厶を例とする試薬の組み合わせで行うこともできる。 更に 例えば、 R bが塩基で脱保護されるフル才レニル才キシカルボニル基等の保護 基の場合は、 ジェチルァミン、 ピぺリジン、 アンモニア、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基を用いて脱保護することができる。 これらの塩基は、 単 独で、 あるいは溶媒に希釈又は懸濁して用いることができる。 この際、 溶媒と しては水、 エタノール、 メタノール、 テ卜ラヒドロフラン、 N， N—ジメチル ホルムアミド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロエタン等を 用いることができる。 反応温度は 0〜1 0 0 °Cで行うことができる。 更に例え ば、 X9がァリル才キ カルボニル基等の金属触媒により脱保護される基の場合 は、 テトラキス （卜リフエニルホスフィン） パラジウム等を触媒又は試薬とし て用いることにより脱保護することができる。 この際、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 テ卜ラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中で行うことができ る。 反応温度は 0〜 1 0 0 °Cで行うことができる。
[反応式 8 ]
Figure imgf000027_0001
(式中、 R\ R2、 R3、 R5、 R6、 R7および R8は前記と同意義である。 Xeは、 水素原子または炭素数 1〜5のアルキル基を表す。 ）
この工程は、 化合物 （XV I ) を用いて還元反応を行い、 ヒドロキシメチル体 (XV I I ) を得る工程である。 この反応は、 適当な還元法を用いた条件下で反応 を行うことができる。 用いる還元法としては、 例えば水素化リチウムアルミ二 ゥ厶を用いる方法があげられる。 用いる溶媒としては、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン等の反応に関与しない溶媒を用いることができる。 反応は一 20〜 1 00°Cで行うことができる。
Figure imgf000027_0002
(式中、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6'、 R7および R8は前記と同意義である。 Xdは、 ,〜 アルコキシカルボ二ル基を表す。 ）
この工程は、 化合物 （XVI I I ) を用いて還元反応を行い、 直接 （X I X) を得る 工程、 及び還元されて得られた化合物を用いて更に変換反応を行い （XI X) を 得る工程である。 この還元反応は、 適当な還元法を用いた条件下で反応を行う ことができる。 用いる還元法としては、 例えば水素化リチウムアルミニウムを 用いる方法があげられる。 用いる溶媒としては、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キ サン等の反応に関与しない溶媒を用いることができる'。 反応は— 20〜100°Cで 行うことができる。 本発明の化合物は、 後述の実施例により示されるとおり、 11 i8 - HSD1活性阻 害作用を有する。 したがって、 本発明の化合物は、 11 i8 -HSD1 の関与する疾患、 例えば、 肝臓における糖新生抑制、 又は内臓脂肪の蓄積抑制に有効に使用でき る。 すなわち、 本発明の化合物は、 11 )8 -HSD1の阻害剤；肝臓における糖新生 抑制、 又は内臓脂肪の蓄積抑制などの医薬として利用できる。 本発明の化合物 は、 単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与 することができる。 本発明の化合物を 11 3 - HSD1阻害剤などとして使用する場 合は、 本発明の化合物をそのまま経口投与、 又は非経口投与してもよい。 また、 本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与、 又は非経口投与して もよい。 非経口投与としては、 注射による静脈内投与があげられる。
上記の剤を経口投与する場合は、 希釈剤、 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 抗酸化剤、 コーティング剤、 界面活性剤、 可塑剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを 混合して、 本発明の化合物を有効成分として含む顆粒剤、 カプセル剤、 錠剤、 薬用ドロップ、 卜ローチ、 硬質キャンディ、 粉末剤、 噴霧剤、 などの製剤とし て投与されてもよい。 また、 適宜に甘味付け、 又は香味付けを行っても良い。 上記の剤を非経口投与する場合は、 本発明の化合物を有効成分として含む注射 剤、 点滴剤、 点眼剤、 クリーム、 膏薬、 坐薬、 ゼリー、 ジエル、 ペース卜、 口 ーシヨン、 軟膏、 水性懸濁液などの製剤として投与されてもよい。 製剤化する 際には、 通常の製剤化の方法を使用できる。 本発明の化合物は経口投与又は非経口投与でき、 例えば 1回につき 1mg〜 1000mg、 好ましくは 10mg〜200mg投与でき、 例えば 1 日当り 1回〜 3回投与す ればよい。 本発明の化合物の投与量は、 患者の年齢、 体重及び症状によって適 宜調整することができる。 本発明の化合物の 11 )8 -HSD1活性阻害を評価するには、 例えば、 実施例に記 載した方法など、 公知の手法に従つて行なうことができる。 以下に、 参考例、 実施例、 及び試験例を示して本発明を具体的に説明する。 しかしながら、 本発明は以下の実施例などに限られるものではない。
(参考例 1 ) 4 - (1 -ァダマンチル） 一 2—ァミノチアゾ一ル臭化水素 酸塩の合成
1ーァダマンチルプロモメチルケトン （4. 9 3g) をエタノール （1 1 0 ml) に溶解し、 チ才ゥレア （1 . 4 6g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反 応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣にィソプロピルエーテルとエタノールの 1 0 ： 1混合溶媒 （60tn l ) を加え、 懸濁させて 2時間攪拌した。 無色粉末と して表題化合物 （6. 0 6 g) を得た。 ^MRの結果は、 以下のとおりであつ た。
1H-隱 (300MHz, 画 - d6) δ： 8.74 (2Η, brs), 6.43(1 H, s)， 2.08- 1.98 (3H, rn), 1.88-1.60 (12H, m)
(参考例 2 ) 4 - (1 -ァダマンチル） — 2—ァミノチアゾールの合成 参考例 1と同様の方法で合成した 4一 （1 -ァダマンチル） 一 2—アミノチ ァゾール臭化水素酸塩 （700mg) を 1M水酸化ナトリウム水溶液 （80 ml) に懸濁させ、 酢酸ェチル （200m l X 3) で抽出した。 集めた有機相を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 無色 アモルファスとして表題化合物 （484mg) を得た。 - Rの結果は、 以下 のとおりであった。 ，H-匿 ( 300 MHz, 隨 - d6 ) δ : 6.78 (2H, brs), 6.00 ( 1H, s), 2.10-1.98 (3H, m), 1.83-1.58 (12H, m)
(参考例 3 ) 4一 (1 -ァダマンチル) 一 2— （メチルァミノ） チアゾー ルの合成
1—ァダマンチルプロモメチルケトン （4. 93g) をエタノール （58ml) に懸濁し、 N—メチルチオウレァ （Ί . 73g) を加え、 室温で 0. 5時間攪 拌後、 イソプロピルエーテル（6 Oml)を加えて室温で更に 1. 5時間攪拌した。 析出した固体を吸引濾取して回収し、 無色粉末として表題化合物の臭化水素酸 塩 （3. 95 g) を得た。 母液から同様に 0. 5 1 g得た。 続いて、 これらの 固体を合わせて、 水 （1 70ml) に懸濁させ、 炭酸水素ナ卜リウ厶 （1. 6 1 g) を加えて室温で 2時間攪拌した。 固体を吸引濾取し、 水 （200ml) で洗 浄し、 無色粉末として表題化合物 （3. 04 g) を得た。 -NMRの結果は、 以 下のとおりであった。
】Η-隱 ( 300 MHz, DMS0 ― d6) δ： 7, 34-7.24 (1 H， m), 6.08 (1H,
s) , 2.75 (3H, d, J=4.8Hz)， 2.02-1.95 (3H， m), 1.85-1.79 (6H, m)， 1.76-1.62 (6H， m) 実施例 1 ,
4- (1 -ァダマンチル) —2— （1 -ナフチルスルホニルァミノ） チアゾ ールの合成
4— (1 -ァダマンチル) —2—ァミノチアゾ一ル臭化水素酸塩 （200m g) をピリジン （1. 2ml) に溶解し、 氷冷下で 1一ナフタレンスルホニル クロリド （1 44mg) を加え、 その後、 室温に戻して一晩攪拌した。 反応液 を氷冷した 6 M塩酸水溶液 （1 Om l ) に滴下して、 2時間攪拌後、 析出した 固体を濾取し、 6 M塩酸水溶液 （1 Om I ) 、 水 （1 Om I ) で洗浄し、 乾燥 して薄茶色固体として表題化合物 （225 mg) を得た。 MMRの結果は、 以 下のとぉリであった。 〕H-腫 ( 300 MHz, D SO - d6 ) δ： 12.66 (1H, brs), 8.75 (1H, dd, J =8.3, 0.8Hz) , 8.22-8.14 ( 2H, m), 8.08-8.03 (1H, m), 7.73-7.59 (3H, m), 6.30 (1H, s)， 2.04-1.88 (3H, m) , 1.82-1.54 (12H, m)
実施例 2
4一 (1 -ァダマンチル) —2— （2， 4, 5—トリクロ口フエニルスルホニ ルァミノ） チアゾールの合成
実施例 1と同様の方法で 4— (1 -ァダマンチル） ー2—ァミノチアゾール 臭化水素酸塩 （20 Omg) と 2， 4， 5 - 卜リクロロベンゼンスルホニルク ロリド （1 78mg) から、 薄桃色固体として表題化合物 （Ί 1 mg) を得た。
Rの結果は、 以下のとおりであった。
1H-隱 ( 300 MHz, 睡 - d6 ) δ 12.99 (1Η, brs), 8.14 (1H, s), 8.07 (1H， s), 6.41 (1H， s), 2.04-1.95 (3H, m), 1.84-1.76 (6H, tn) , 1.74-1.58 (6H, m)
実施例 3
4一 (1 -ァダマンチル) 一 2— [ (2—チェニルスルホニル） ァミノ]チア ゾールの合成
実施例 1 と同様の方法で 4一 （1 -ァダマンチル） 一 2—ァミノチアゾール 臭化水素酸塩 （20 Omg) と 2 -チ才スエンスルホニルクロリド （1 1 6m g) から、 薄茶色粉末として表題化合物 （9 Omg) を得た。 NMRの結果は、 以下のとおりであった。
1H -隱 ( 300 MHz, DMS0 - d6 ) δ 12.84 (1Η, brs), 7.82 (1H, dd, J =5.0, 1.4Hz), 7.55 ( 1H， dd, J = 3.7, 1.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 5.0, 3.7 Hz), 6.40 (1H， s), 2.10-1.94 (3H, ml, 1.85-1.54 (12H, m)
実施例 4
4一 (1 -ァダマンチル) 一 2— （4一ブロモフエニルスルホニルァミノ） チアゾールの合成
4— (1 -ァダマンチル) —2—ァミノチアゾ一ル臭化水素酸塩 （200m g) をピリジン （1. 2m l ) に溶解し、 4ージメチルァミノピリジン （7. 7mg) を加えた後、 氷冷下で 4一プロモベンゼンスルホニルクロリド （1 7 8mg) を加え、 その後、 室温に戻して一晚攪拌した。 反応液を氷冷した 6 M 塩酸水溶液 （1 Om l ) に滴下して、 2時間攪拌後、 析出した固体を濾取し、 6 M塩酸水溶液 ( 1 0 m I ) 、 水 （ 1 0 m I ) で洗浄し、 乾燥して無色粉末の 表題化合物 （239mg) を得た。 Rの結果は、 以下のとおりであった。
1H-隱 ( 300 MHz, DMS0 - d6 ) δ 12.78ΠΗ, brs), 7.79-7.70 (4H, m) , 6.36 (ΙΗ' s), 2.02-1.94 (3Η, m), 1.84-1.58 (12Η, m)
(実施例 4 _ 1〜実施例 4一 23)
以下、 実施例 4と同様の方法で、 化合物 4一 1〜化合物 4—23を得た。 これ らの化合物の構造式と、 得られた1 H- NMRの結果を表 1に示す。 化合物 4— 1〜 化合物 4一 23は、 以下のとおりである。 化合物 4一 1は、 4_ (1 -ァダマン チル） 一 2— （2， 4, 6—卜リメチルフエニルスルホニルァミノ） チアゾー ルであり、 化合物 4一 2は、 4 - (1 -ァダマンチル) - 2 - (3—トリフル 才ロメチルフエニルスルホニルァミノ） チアゾールであり、 化合物 4一 3は、 4一 （1 -ァダマンチル） 一 2— （4—プロピルフエニルスルホニルァミノ） チアゾールであり、 化合物 4— 4は、 4一 （1 -ァダマンチル） 一 2— （2— メチルフエニルスルホニルァミノ） チアゾールであり、 化合物 4一 5は、 4一 (1 -ァダマンチル） 一 2— （4一フル才ロフエニルスルホニルァミノ） チア ゾ一ルであり、 化合物 4一 6は、 4一 （1 ァダマンチル） 一 2— (2, 5— ジメチルフエニルスルホニルァミノ） チアゾ一ルであり、 化合物 4一 7は、 4 - (1 -ァダマンチル） 一 2— （ビフエニルスルホニルァミノ） チアゾールで あり、 化合物 4— 8は、 4— (1 -ァダマンチル） 一 2— （4一クロ口， 2, 5—ジメチルフエニルスルホニルァミノ） チアゾールであり、 化合物 4— 9は、 4- (1 -ァダマンチル) 一 2— （3， 5—ジメチルイソ才キサゾールスルホ ニルァミノ） チアゾールであり、 化合物 4— 10は、 4_ (1 -ァダマンチル） 一 2— （5—クロロー 3—メチル—ベンゾ [b] チ才フェン一 2ィルースルホ ニルァミノ） チアゾールであり、 化合物 4一 11は、 4一 （1 -ァダマンチル） —2— （2， 5—ジクロロフエニルスルホニルァミノ） チアゾ一ルであり、 ィ匕 合物 4一 ί2は、 4一 （1 -ァダマンチル） —2— (4—ニトロフエニルスルホ ニルァミノ） チアゾールであり、 ィ匕合物 4一 13は、 4— (1 -ァダマンチル) —2— （4ーメ卜キシフエニルスルホニルァミノ） チアゾールであり、 化合物 4一〗 4は、 4 - (1 -ァダマンチル) -2- (2, 4ージメ卜キシフエニルス ルホニルァミノ） チアゾールであり、 化合物 4一 15は、 4一 （1 -ァダマンチ ル） -2- (3—二卜口フエニルスルホニルァミノ） チアゾ一ルであり、 化合 物 4— 16は、 N— [4— （4—ァダマンタン— 1 —ィル—チアゾ一ルー 2—ィ ルースルファモイル） 一フエニル]一ァセ卜アミドであり、 化合物 4—17は、 4一 (1 -ァダマンチル) 一 2— （4一クロ口フエニルスルホニルァミノ） チ ァゾールであり、 化合物 4一 18は、 4一 （1 -ァダマンチル） —2— （4ーフ エノキシフエニルスルホニルァミノ） チアゾールであり、 化合物 4一 19は、 4一 （1 -ァダマンチル） —2— （4一ブチルフエニルスルホニルァミノ） チ ァゾールであり、 化合物 4— 20は、 4— (1 -ァダマンチル) - 2 - (1 , 1ージメチルプロピルフエニルスルホニルァミノ） チアゾールであり、 化合物 4一 21は、 4 - (1 -ァダマンチル) - 2 - (ベンゾ [b] チ才フェン一 2ィ ル—スルホニルァミノ） チアゾールであり、 ィ匕合物 4— 22は、 4_ (1 -ァ ダマンチル） 一 2— （ベンゾ [b] チ才フェン一 3ィルースルホニルァミノ） チアゾールであり、 化合物 4— 23は、 2— (ァダマンタン一 1ーィルーチア ゾールー 2ィルースルファモイル） 一ベンゼン酸メチルエステルであり、 化合 物 4— 24は、 4— (ァダマンタン一 1一，ィル—チアゾール— 2ィルースルフ ァモイル） —ベンゼン酸であり、 そして化合物 4— 25は、 4一 （1 -ァダマ ンチル） —2— （ベンゾ [b] フラン— 2—ィルースルホニルァミノ） チアゾ ールである。
表 1. 化合物 4一 1〜 4一 25の化合物の構造式と、 得られた Rの結果
Figure imgf000034_0001
l.00/S00idf/X3d f9Z.Z.60/S00Z OAV
Figure imgf000035_0001
12.98(1 H，brs)，8.05—
7.97(2H,m),7.96(1H,s),7.53-
4-21 7.43(2H,m),6.43(1H,s),2.00-
1.92(3H,m),1.80-1.73(6H,m),1.72-
1.57(6H,m).
12.74(1 H,brs),8.45(1H,s),8.18- 8.13(1 H,m),8.11-8.06(1 H,m),7.55-
4-22 oo二: zェ 7.43(2H,m),6.36(1H,s),2.00- - 1.92(3H,m),1.80-1 J3(6H,m),1.72- 1.57(6H,m).
12.69 (1H, br s), 7.95― 7.91 (1H, m)， 7.69 - 7.62 (2H, m), 7.54― 7.51 (1H， m), 6.36 (1H,
4-23
s)， 3.73 (3H， s), 2.10一 1.90 (3H， m), 1.85 - 1.75 (6H, m), 1.72一 1.60 (6H， m).
8.03 (2H， d, J=8.5Hz), 7.70 (2H, d，
4-24 J=8.5Hz), 6.78 (1H, s), 2.09 - 1.89 (9H， m),
1.81-1.62 (6H, m).
13.06 (1H, br s), 7.81-7.74 (1H, m), 7.71- 7.64 (2H, m)， 7.52-7.44 (2H, m), 7.40-7.32
4-25 rsH° (1H, m), 6.48-6.45 (1H, m), 2.05 - 1.56 (15H, m).
実施例 5 ,
4一 （1 -ァダマンチル） 一 2— （3—クロロー 2—メチルフエニルスルホ ニルァミノ） チアゾールの合成
4 - (1 -ァダマンチル） 一 2—ァミノチアゾール （20 Omg) をピリジ ン （1. 2ml) に溶解し、 氷冷下で 3—クロロー 2—メチルベンゼンスルホ ニルクロリド （2 1 3mg) を加え、 その後、 室温に戻して一晩攪拌した。 反 応液を氷冷した 6 M塩酸水溶液 （1 Om l ) に滴下して、 2時間攪拌後、 析出 した固体を濾取し、 6 M塩酸水溶液 （1 0m I ) 、 水 （1 0m I ) で洗浄した。 粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メ 夕ノール = 1 00 ： 1 ) で精製し、 薄茶色アモルファスとして表題化合物 （3 09mg) を得た。 1H- NMRの結果は、 以下のとおりであった。 1H-隱 ( 300 MHz, DMSO - d6 ) 6： 12.73 (1H, brs), 7.91 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 6.33 (1H, s), 2.65 (3H, s), 2.0
2-1.95 (3H, m), 1.83-1.74 (6H, m) , 1.73-1.58 (6H, m)
実施例 6
4 - (1 -ァダマンチル) 一 2—（フエニルスルホニルァミノ）チアゾールの 合成
実施例 5と同様の方法で 4一 （1 -ァダマンチル） 一 2—ァミノチアゾール (7 Omg) とベンゼンスルホニルクロリド （53mg) から、 薄黄色ァモル ファスとして表題化合物 （64mg) を得た。 NMRの結果は、 以下のとおり であった。
】H -賺 ( 300 MHz, DMS0 - d6 ) δ :12.69 (1Η, brs), 7.84-7.78 (2H, m), 7.64-7.50 ( 3H, m), 6, 32 (1H, s), 2.02-1.95 (3H, m), 1.83-1.74 (6H, m) , 1.73-1.58 (6H, m)
実施例 7
4一 (1 -ァダマンチル) — 2— [ (5—プロモ一6—クロ口ピリジン一 3—ィ ル） スルホニルァミノ] チアゾールの合成
4一 (1 -ァダマンチル) 一 2—ァミノチアゾール臭化水素酸塩 （200m g) をクロ口ホルム （1. 2m l ) に溶解し、 室温で 4—ジメチルァミノピリ ジン （ 7. 7 m g ) を加えた後、 氷冷下で卜リェチルァミン Π 77 μ I ) と 3 _ブロモ一2—クロ口ピリジン一 5—スルホニルクロリド （24 Omg) を 加え、 その後、 室温に戻して一晚攪拌した。 更に 3—プロモー 2—クロ口ピリ ジン— 5—スルホニルクロライド （74mg) を加えて、 室温で 2日間攪拌し た。 水で冷却しながら反応液にクロ口ホルム （1 Om l ) と 0. 5%炭酸水素 ナトリウム水溶液 （1 0m l ) を加えて、 析出した結晶を濾取し、 無色粉末と して表題化合物 （5 Omg) を得た。 - NMRの結果は、 以下のとおりであった。
】H -隨 ( 300 MHz, 隱 - d6 ) <5 :13.01 (1H, brs), 8.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 6.45 (1H， s) , 2.04-1.95 (3H, m) , 1.83-1.76 (6H, m) , 1.74-1.58 (6H, m) 実施例 8
4- (1 -ァダマンチル) 一 2— [ (6 -モルホリノピリジン一 3—ィル) ス ルホニルァミノ] チアゾールの合成
実施例 7と同様の方法で 4一 (1 -ァダマンチル) 一 2—ァミノチアゾール 臭化水素酸塩 （20 Omg) と 6 -モルホリノー 3 -ピリジンスルホニルクロ リド （366 mg) から、 無色粉末として表題化合物 （1 34mg) を得た。 1H-剛 Rの結果は、 以下のとおりであった。
】H -賺 ( 300 MHz, D S0 - d6 ), <5 :12.64 (1H, brs), 8.47 (1H, d, J=2.5Hz) , 7.81 (1 H, dd, J=9.0, 2.5Hz) , 6.89 (1 H, d, J=9.0Hz) , 6.29 (1 H, s) , 3.70- 3.63 (4H, m) , 3.60-3.53 (4H, m) , 2.02-1.93 (3H, m) , 1.82-1.74 (6H, m) , 1.73- 1.58(6H, m)
実施例 9
4一 (1 -ァダマンチル) 一 2— [ (6 -フエノキシピリジン一 3—ィル) ス ルホニルァミノ] チアゾールの合成 '
実施例 7と同様の方法で 4一 (1 -ァダマンチル) —2—ァミノチアゾ一ル 臭化水素酸塩 （20 Omg) と 6 -フエノキシ一 3 -ピリジンスルホニルクロ リド （376 mg) から、 薄黄色粉末として表題化合物 （1 99mg) を得た。
^ -剛 Rの結果は、 以下のとおりであった。，
1H-N R ( 300 MHz, DMS0 - d6) (5 :12.83 (1H, brs),
8.52 (1H, dd, J=2.5, 0.6Hz), 8.17(1H, dd, J=8.6, 2.5Hz) , 7.49-7.41 (2H, m) ,
7.30-7.23 (1H, m) , 7.22-7.17 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J=8.6, 0.6Hz) ,
6.37 (1H, s), 2.02-1.93 (3H, m) , 1.82-1.74 (6H, m), 1.73-1.58 (6H, m)
実施例 1 0
4一 (1 -ァダマンチル) 一 2— [ (ピリジン一 2—ィル） スルホニルアミ ノ] チアゾールの合成
実施例 7と同様の方法で 4— (1 -ァダマンチル） —2—ァミノチアゾール 臭化水素酸塩 （200mg) と 2 -ピリジンスルホニルクロリド （31 4 m g) から、 無色アモルファスとして表題化合物 （1 42mg) を得た。 NMR の結果は、 以下のとおりであった。 】H-隱 ( 300 MHz, DMSO - d6 ) δ :12.79ΠΗ, brs), 8.67-8.63 (1H, m), 8.03 (1H， td, J=7.7, 1.8Hz)， 7.94 (1H, dt, J=7.7, 1.1Hz) ,
7.60 (1H, ddd, J=7.5, 4.7, 1.3Hz), 6.36(1 l s)， 2.02-1.94 (3H, m) , 1.83- 1.76 (6H, m), 1.73—1.58 (6H， m)
実施例 1 1
4 - (1 -ァダマンチル） 一 2— [ (ピリジン一 3—ィル） スルホニルアミ ノ] チアゾールの合成
実施例 7と同様の方法で 4一 (1 -ァダマンチル) 一 2—ァミノチアゾール 臭化水素酸塩 （200mg) と 3 -ピリジンスルホニルクロリド （299m g) から、 無色アモルファスとして表題化合物 （1 59mg) を得た。 1H- NMR の結果は、 以下のとおりであった。
1H-NMR ( 300 MHz, 固 -d6 )：
δ :12.87 (1Η, brs), 8.96 (1H, d， J=2.2Hz) , 8.78 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz) , 8.17 (1H, dd d, J=8.0, 2.2, 1.6Hz) , 7.60 (1H, dd, J=8.0， 4, 8Hz)， 6, 39 (1H, s) , 2.02- 1.94 (3H, m) , 1.83-1.76 (6H, m) , 1.73-1.58 (6H, m)
実施例 1 2
4- (1ーァダマンチル) _2— [N— （4 -ビフエニルスルホニル） 一 N— メチルァミノ] チアゾ一ルの合成 ,
4一 （1 -ァダマンチル） 一 2— (メチルァミノ） チアゾール （200m g) をピリジン （3. 2m l ) に溶解し、 4—ジメチルァミノピリジン （98 mg) を加えた後、 氷冷下で 4 -ビフエニルスルホニルクロリド (407m g) を加え、 その後、 室温に戻して一晩攪拌した。 反応液を氷冷した 6 M塩酸 水溶液 （1 5m l ) に滴下して、 2時間攪拌後、 析出した固体を濾取し、 6M 塩酸水溶液 （1 Om I ) 、 水 （1 Om I ) で洗浄し、 乾燥して得られた固体を プレパラティブ T LC (展開溶媒 クロ口ホルム） で精製し、 無色ァモルファ スとして表題化合物 （1 1 6mg) を得た。 1H- NMRの結果は、 以下のとおりで あった。 -隱 (300MHz, D S0-d6) δ :7.96—7.86 (4H, m)， 7.76-7.70 (2H, m) , 7.55 - 7.42 (3Η, m)， 6.86 (1H, s)， 3.39 (3H, s) , 2, 02-1.94 (3Η, m), 1.83—
1.76 (6Η, m)， 1.73- 1.58 (6H, m)
実施例 1 3
4- (1—ァダマンチル） 一 2— [N— [ (5 -クロ口 - 3 -メチルベンゾ [b]チ才フェン- 2 -ィル） スルホニル]一 N—メチルァミノ] チアゾ一ルの合 実施例 12と同様の方法で 4一 (1 -ァダマンチル) —2— (メチルァミノ) チアゾール （20 Omg) と 5 -クロ口 - 3 -メチルベンゾ [b]チ才フェン - 2 -スルホニルクロリド （453mg) から、 無色アモルファスとして表題化 合物 （42mg) を得た。 NMRの結果は、 以下のとおりであった。
]H-N R (300MHz, DMS0-d6)
δ :8.15 (1Η, dd, J=8.7, 0.5Hz) , 8.11 (1 H, dd, J=2.2, 0.5Hz) , 7.64 (1 H, dd, J=8.7, 2. 2Hz), 6.97 (1H, s), 3.41 (3H, s) , 2.46 (3H, s) , 2.02-1.94 (3H, m) , 1.77- 1.58 (12H, m) ,
実施例 1 4
4- (1ーァダマンチル） 一 2— [ —メチル— N— (4 - n -プロピルフエ ニルスルホニル） ァミノ] チアゾールの合成
4一 （1 -ァダマンチル） ー2— （メチルァミノ） チアゾ一ル （200m g) をクロ口ホルム （1. 2m l ) に溶解し、 4ージメチルァミノピリジン (98mg) を加えた後、 水冷下で 4 - n -プロピルベンゼンスルホニルクロ ライド （352mg) を加え、 その後、 室温に戻して一晚攪拌した。 水で冷却 しながら、 反応液に 3M塩酸水溶液 （5rrH ) を加えて、 クロ口ホルム （1 8 m l ) で抽出し、 有機相を 3 M塩酸水溶液 （5m l ) 、 5%炭酸水素ナ卜リウ 厶水溶液 （5m l ) 、 水 （5m l ) 、 飽和食塩水 （5m l ) で順次洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去し た。 得られた残渣をプレパラティブ TLC (展開溶媒 クロ口ホルム） で精製 し、 無色固体として表題化合物 （95mg) を得た。 Rの結果は、 以下の とおりであった。 ^- MR (300MHz, D S0-d6)
δ :7.70 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.44 (2H， d, J=8.6Hz)， 6.84 (1H, s)， 3.23 (3H, s) , 2.63 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.01-1.93 (3H, m), 1.78-1.52 (14H, m) ,
0.86 (3H, t, J=7.4 Hz)
実施例 1 5
4 - ( 1ーァダマンチル) ー2— CN- (4 -フルオロフェニルスル木ニ ル） 一 N—メチルァミノ] チアゾールの合成
実施例 1 4と同様の方法で 4一 (1 -ァダマンチル) 一 2— （メチルアミ ノ） チアゾール (50 Omg) と 4 -フル才ロベンゼンスルホニルクロリド (588mg) から、 無色固体として表題化合物 （403mg) を得た。 ^- NMRの結果は、 以下のとおりであった。
^- R (300MHz, DMSO- d6)
δ :7.89 (2H, dd， J=8.9, 5.0Hz) , 7.49 (2H, t, J=8.9Hz) , 6.87 (1H, s) , 3.35 (3H, s) , 2. 02-1.93 (3H， m), 1.82-1.58 (12H, m)
実施例 1 6
4一 (1ーァダマンチル) 一 2— [N—メチルー N— (4—モルホリノフエ二 ルスルホニル） ァミノ] チアゾールの合成
実施例 15で得られた 4一 (1 ーァダマンチル) - 2 - [N- (4 -フルォロ フエニルスルホニル） —N—メチルァミノ] チアゾール （1 1 Omg) の DM S 0懸濁液 （1 m l ) にモルホリン （ 236 m g ) と炭酸力リウ厶 （4 1 m g) を加えて 1 60°Cで 2時間攪拌した。 水で冷却しながら、 反応液に水と飽 和食塩水の 1： 1混合液 （5m l ) を加えて攪拌し、 クロ口ホルム （1 5m I ) で抽出後、 有機相を水と飽和食塩水の 1 ： 1混合液 （5 m I X 3) 、 飽和 食塩水 （5m l ) で順次洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム） で精製し、 無色固体として表題化 合物 （9 Omg) を得た。 NMRの結果は、 以下のとおりであった。
】H-瞧 (300MHz, D S0-d6)
δ :7.60 (2Η, d, J=9.2Hz)， 7, 05 (2H, d, J=9.2Hz) , 6.78 (1 H, s) , 3, 74- 3.67 (4H, m) , 3.32-3.25 (7H, m)， 2.02-1.93 (3H, m), 1.82-1.74 (6H, m), 1.73— 1.58 (6H， m)
実施例 1 7
4一 （1 —ァダマンチル） —2— [N—メチルー N— [4 - (4 -メチルピぺ ラジニル） フエニルスルホニル] ァミノ] チアゾールの合成
実施例 1 6と同様の方法で 4一 （1ーァダマンチル） 一 2— [N- (4 -フ ル才ロフエニルスルホニル） 一 N—メチルァミノ] チアゾール （1 1 Omg) と 1 -メチルビペラジン （27 1 mg) から、 薄黄色アモルファスとして表題 化合物 （1 26mg) を得た。 NW1Rの結果は、 以下のとおりであった。
^-N R (300MHz, DMS0-d6)
δ :7.56 (2Η, d, J=9.2Hz) , 7.03 (2H, d, J=9.2Hz) , 6.78 (1H， s) , 3.37- 3.26 (7H, m) , 2.41-2.38 (4H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.02-1.94 (3H, m), 1.80- 1.75 (6H, m), 1.74-1.59 (6H, m)
実施例 1 8
4一 (1ーァダマンチル) 一 2— [N— [4 - [ビス （2 -ヒドロキシェチ ル） ァミノ] フエニルスルホニル] —N—メチルァミノ]チアゾールの合成
実施例 1 6と同様の方法で 4— (1ーァダマンチル） —2— [N— （4 -フ ル才ロフエニルスルホニル） 一 N—メチルァミノ] チアゾ一ル （1 2ひ mg) とジエタノールァミン （3 1 Omg) から、 無色粉末として表題化合物 （28 mg) を得た。 MMRの結果は、 以下のとおりであった。
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6)
(5 :7.50 (2H, d, J=9. OHz) , 6.79 (2H, d, J=9.0Hz) , 6.76 (1H, s) , 4.79 (2H, t, J=5.0Hz) , 3.59-3.44 (8H, m)， 3.28 (3H, s)， 2.04-1.93 (3H, m), 1.86-1.60 (12H, m)
実施例 1 9
4 - (1ーァダマンチル） —2— [N— [4 - [ (2 -ヒドロキシェチル） ァ ミノ] フエニルスルホニル] —N—メチルァミノ]チアゾ一ルの合成
実施例 1 6と同様の方法で 4一 (1ーァダマンチル） —2— [N- (4 -フ ル才ロフエニルスルホニル） —メチルァミノ] チアゾール （1 2 Omg) と 2 -アミノエ夕ノール （90mg) から、 薄黄色アモルファスとして表題化 合物 （1 O Omg) を得た。 1H- Rの結果は、 以下のとおりであった。
^-NM (300MHz, D S0-d6)
δ :1.46 (2Η, d, J=9. OHz) , 6.81 (1H, t, J=5.5Hz) , 6.76 (1H， s)， 6.65 (2H, d, J=9.0Hz) ,4.75 (1H, t, J=5.4Hz) , 3.53 (2H, td, J=5.8, 5.4Hz)， 3.27 (3H, s) , 3.14 (2H, td, J=5. 8, 5.5Hz)， 2.02-1.94 (3H, m), 1.82-1.76 (6H, m) , 1.75-1.60 (6H, m)
実施例 2 O
4 - (1ーァダマンチル） 一 2-[N— [4 - (2 -ヒドロキシェ卜キシ） フ ェニルスルホニル] 一 N—メチルァミノ]チアゾールの合成
実施例 15で得られた 4— ( Ίーァダマンチル） 一 2— [N- (4 -フル才ロ フエニルスルホニル） 一N—メチルァミノ] チアゾール （1 20mg) とェチ レングリコール （0. 3m l ) の N， N—ジメチルホルムアミド （DM F) 溶 液 （ 0. 9m l ) を水で冷却しながら、 水素化ナ卜リウ厶 （60 %オイル 2 6mg) を加え、 反応温度を 90 °Cに昇温して 1. 5時間攪拌した。 水で冷却 しながら、 反応液に塩化アンモニゥ厶水溶液 （5m l ) を加えて攪拌し、 クロ 口ホルム （1 5m l ) で抽出し、 有機相を塩化アンモニゥ厶水溶液 （5m l ) 、 水と飽和食塩水の 1 ： 1混合液 （5m l X 2) 、 飽和食塩水 （5m l ) で順次 洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 溶媒を 減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒 クロ口ホルム：メタノール =1 60 : 1 ) で精製した。 更にプレパラティ ブ T LC (展開溶媒 クロ口ホルム） で精製し、 無色アモルファスとして表題 ィ匕合物 （1 O Omg) を得た。 NMRの結果は、 以下のとおりであった。
^ - NMR (300MHz, DMS0 - d6)
δ :7.73 (2Η, d, J=9. OHz) , 7.14 (2H, d, J=9. OHz) , 6.82 (1 H, s) , 4.92 (1 H, t, J=5.4Hz) , 4.07 (2H, t, J=4.8) , 3.72 (2H, td, J=5.4， 4.8Hz) , 3.32 (3H， s) , 2.02 - 1, 94 (3H, m) , 1.82-1.76鼠 m) , 1.75-1.60 (6H, m)
実施例 2 1
4一 （1ーァダマンチル） 一 2— [N— （4 -フルオロフェニルスルホニル） -N- (4 -メ卜キシベンジル） ァミノ]チアゾールの合成 実施例番号 4 - 5で得られた 4一 (1ーァダマンチル） 一 2— [ (4 -フル 才ロフエニルスルホニル） ァミノ] チアゾール （200mg) の DM F溶液
(4. 0m l ) に水冷下で水素化ナ卜リウ厶 （60%オイル 22mg) を加 え、 続いて p -メ卜キシベンジルクロライド （0. 1 1 m l ) とヨウ化力リウ 厶 （1 27mg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 氷冷下で水 （1 Om I ) を 加えて攪拌し、 酢酸ェチル （20m l ) で抽出した後、 有機相を水 （1 0m l X4) 、 飽和食塩水 （1 Om l ) で順次洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシ ゥ厶で乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム〜クロ口ホルム：メ 夕ノール =200 : 1 ) で精製し、 薄黄色油状物質として表題化合物 （21 1 mg) を得た。 の結果は、 以下のとおりであった。
^ - NMR (300MHz, DMS0-d6)
δ :7.89 (2Η, dd, J=8.9, 5.1 Hz) , 7.47 (2H, t, J=8.9Hz) , 7.26 (2H, d, J=8.7Hz) , 6.89 - 6.83 (3H, m) , 4.98 (2H, s) , 3.71 (3H, s) , 2.02-1.94 (3H, m), 1.78—1.61 (12H, m) 実施例 22
4一 ( 1—ァダマンチル) —2-[N— (4 -メ卜キシベンジル) 一 N— (4 -モルホリノフエニルスルホニル） ァミノ]チアゾールの合成
実施例 1 6と同様の方法で 4一 (1ーァ:ダマンチル） 一 2— [N— (4 -フル オロフェニルスルホニル） 一 N— （4 -メ卜キシベンジル） ァミノ]チアゾール (20 Omg) とモルホリン （0. 3m l ) から、 無色アモルファスとして表 題化合物 （1 7 Omg) を得た。 -NMRの結果は、 以下のとおりであった。
^ -國 R (300MHz, DMS0-d6)
δ :7.61 (2Η, d, J=9.2Hz) , 7.30 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.02 (2H, d, J=9.2Hz) , 6.85 (2H, d, J=8.8Hz)， 6.76 (1H, s), 4.94 (2H, s) , 3.74-3.67 (7H, m) , 3.32-3.26 (4H, m) , 2.02— 1.94 (3H, m), 1.78-1.61 (12H, m)
実施例 23
4一 （1ーァダマンチル） 一2— (4 -モルホリノフエニルスルホニルアミ ノ） チアゾールの合成 実施例 22で得られた 4一 （Ίーァダマンチル） — 2— 一 （4 -メ卜キシ ベンジル） 一 N— （4 -モルホリノフエニルスルホニル） ァミノ]チアゾール
(1 02mg) に水で冷却しながらトリフルォロ酢酸 （0. 5m l ) とァニソ ール （50 I ) を加え、 5分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メ夕 ノール =80 ： 1 ) で精製し、 無色アモルファスとして表題化合物 （44m g) を得た。 隱 Rの結果は、 以下のとおりであった。
^-N R (300MHz, D S0-d6)
a :12.52(1 H, brs) , 7.62 (2H, d J=9.0Hz) , 7.00 (2H, d, J=9.0Hz) , 6.26 (1 H, s) , 3.75 -3.68 (4H, m) , 3.25-3.18 (4H, m) , 2.02-1.94 (3H, m), 1.80-1.75 (6H, tn)， 1 · 74- 1.59 (6H, m)
実施例 24
4 - (1ーァダマンチル） 一 2— [N— (4 -メ卜キシベンジル) — N— [4 - (2 -モルホリノエ卜キシ） フエニルスルホニル] ァミノ]チアゾールの合 実施例 2 1で得られた 4一 (1ーァダマンチル） — 2— [M— (4 -フル才ロ フエニルスルホニル） 一 N— （4 -メ卜キシベンジル） ァミノ]チアゾール （2 1 0 ） と1\1 - (2 -ヒドロキシェチル） モルホリン （0. 1 m l ) の DM F溶液 （2. Om I ) に、 水素化ナトリウム （60%オイル 36mg) を加 え、 室温で〗 5分間攪拌した。 氷冷下で水と飽和食塩水の 1 ： 1混合液 （5 m I ) を加えて攪拌し、 クロ口ホルム （1 5m l ) で抽出し、 有機相を水と飽和 食塩水の 1 ：〗 混合液 （5m I X 3) 、 飽和食塩水 （5m l ) で順次洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n -へ キサン：酢酸ェチル =1 ： 1 〜 酢酸ェチル） で精製し、 薄黄色油状物質とし て表題化合物 （1 49mg) を得た。 -NMRの結果は、 以下のとおりであった。
】H-隱 (300MHz, D S0-d6)
δ :7.73 (2Η, d, J=9.0Hz)， 7.28 (2H, d, J=8.9Hz) ,7.13 (2H, d, J=9.0Hz) , 6.85 (2H, d, J=8.9Hz), 6.80 (1H, s), 4.95 (2H, s) , 4.17 (2H, t, J=5.6Hz) , 3.70 (3H, s) , 3.59- 3.53(4H, m), 2.69 (2H, t, J=5.6Hz), 2.48-2.42 (4H, m) , 2.02 - 1.94 (3H， m) , 1.78- 1.61 (12H, m)
実施例 25
4- (1ーァダマンチル） 一 2— [4 - (2 -モルホリノエ卜キシ） フエ二 ルスルホニルァミノ〗チアゾ一ル · トリフル才ロ酢酸塩の合成
実施例 23と同様の方法で 4一 （1 —ァダマンチル） — 2— [N— （4 -メ卜 キシベンジル） — N— [4 - (2 -モルホリノエ卜キシ） フエニルスルホニ ル] ァミノ] チアゾ一ル （1 43mg) から、 無色アモルファスとして表題化 合物 （1 44mg) を得た。 NMRの結果は、 以下のとおりであった。
^- MR (300MHz, DMS0-d6)
δ :12.63 (1 Η, brs) , 7.77 (2Η, d, J=9. OHz) ,7.12 (2H, d, J=9. OHz) , 6.31 (1 H, s) , 4.40 (2H, brs) , 4.10-3.00 (m) , 2.02-1.94 (3H, m) , 1.80-1.75 (6H, m) , 1.74- 1.59鼠 m)
実施例 26
4- (1ーァダマンチル） 一 2— [N— [4 - [2 - (ジメチルァミノ） エト キシ] フエニルスルホニル] — N— (4 -メ卜キシベンジル) ァミノ]チアゾー ルの合成
実施例 24と同様の方法で 4一 （1ーァダマンチル） 一 2— [N— （4 -フル 才ロフエニルスルホニル） 一 N— （4 -メ卜キシベンジル） ァミノ]チアゾール (204mg) と N， N—ジメチルエタノールァミン （ 80 μ I ) から、 無色 粉末として表題化合物 （1 47mg) を得た。 - Rの結果は、 以下のとおり であった。
】H -剛 R (300MHz, DMS0-d6) δ :7.73 (2Η, d, J=9. OHz) , 7.28 (2H, d， J=8.7Hz) , 7.13 (2H, d, J=9. OHz), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz) , 6.79 (1H, s), 4.96 (2H, s) ,
4.17 (2H, t, J=5.7Hz) , .3.71 (3H, s) , 2.63 (2H, t, J=5.7Hz) , 2.20 (6H, s) , 2.02- 1.94 (3H, tn), 1.78-1.60 (12H, m)
実施例 27
4一 — (1ーァダマンチル） 一 _2— [4 - [2 - (ジメチルァミノ） ェトキ シ] フエニルスルホニルァミノ]チアゾ一ル · トリフル才ロ酢酸塩の合成 05007106
45 実施例 23と同様の方法で 4一 （1—ァダマンチル） 一 2— [N_ [4 - [2 - (ジメチルァミノ） ェ卜キシ] フエニルスルホニル] — N— (4 -メ卜キシ ベンジル） ァミノ]チアゾール （1 33mg) から、 薄桃色アモルファスとし て表題化合物 （1 1 1 mg) を得た。 1H- NMR の結果は、 以下のとおりであった。 】H-隱 (300MHz, D S0-d6) δ :7.77 (2H， d, J=9. OHz)， 7.12 (2H, d, J=9. OHz) , 6.31 (1H, s), 4.37 (2H, t, J=5. OHz) , 3.51 (2H, t, J=5. OHz) , 2.84 (6H, s) , 2.02- 1.94 (3H, m), 1.78— 1.60 (12H， m)
実施例 28
4— (1ーァダマンチル） 一 2—〖4 - [2 - (4 -ピペラジニル）エトキシ] フエニルスルホニルァミノ]チアゾ一ルの合成
(1 ) 4一 （1ーァダマンチル) 一 2— [M— [4 - [2 - [4 - (t -ブト キシカルボニル） ピペラジニル] ェ卜キシ] フエニルスルホニルー N_ (4 - メ卜キシベンジル） ァミノ]チアゾールの合成
実施例 24と同様の方法で 4一 (1ーァダマンチル) - 2 - [N- (4 -フル オロフェニルスルホニル） 一 N— (4 -メ卜キシベンジル） ァミノ]チアゾ一ル (25 Omg) と t -ブチル 4- (2 -ヒドロキシェチル） ピぺラジン - 1 - カルボキシレー卜 （225mg) から黄色油状物質として表題化合物 （1 28 mg) を得 。 1H- NMRの結果は、 以下のとぉリであった。
1H-NMR (300MHz, DMS0-d6)
δ :7.73 (2Η， d, J=9, OHz) , 7.28 (2H, d， J=8.7Hz) , 7.13(2H, d, J=9. OHz) , 6.85 (2H, d, J=8.7Hz) , 6.79 (1H, s)， 4.95 (2H, s) , 4.18(2H, t， J=5.4Hz) , 3.71 (3H, s)， 3.34- 3, 27 (4H, m)， 2.72 (2H, t, J=5.4Hz)， 2.45-2.38 (4H, m) , 2.02-1.94 (3H, m)， 1, 78- 1.60 (12H, m), 1.39 (9H, s)
(2) 4- (1ーァダマンチル） 一 2— [4 - [2 - (4 -ピペラジニル）ェ 卜キシ]フエニルスルホニルァミノ ]チアゾールの合成
実施例 23と同様の方法で 4一 （1ーァダマンチル） — 2— [N— [4 - [2 - [4 - (t -ブ卜キシカルボニル） ピペラジニル] エトキシ] フエニルスルホ 二ルー N— （4 -メ卜キシベンジル） ァミノ]チアゾール （1 1 4mg) から粗 生成物を得た後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロロホ ル厶：メタノール： 28%アンモニア水溶液 = 1 5 : 1 ： 0. 1 〜 1 0 : 1 : 0. 1 ) で精製し、 無色粉末として表題化合物 （50mg) を得た。 - NMR の結果は、 以下のとおりであった。
^- MR (300MHz, D S0-d6)
δ :7.68 (2Η, d, J=8.7Hz) , 6.97 (2H, d, J=8.7Hz) , 6.06 (1H, s)， 4.10 (2H, t, J=5.5Hz) , 2.93-2.86 (4H, m)， 2.73 (2H, t, J=5.5Hz)， 1.58-2.47 (4H, m) , 2.01- 1.92 (3H, m), 1.79-1.58 (12H, m)
実施例 29
4- (1ーァダマンチル） — 2— [N— (4 -ヒドロキシフエニルスルホニ ル） 一 N— (4 -メ卜キシベンジル） ァミノ]チアゾールの合成
4 - (1 —ァダマンチル） 一 2— [N— （4 -フルオロフェニルスルホニル） 一 N— (4 -メトキシベンジル） ァミノ]チアゾール （496mg) と 2 - (メ チルスルホニル） エタノールの DM F溶液 （1. 5m l ) に氷冷下で水素化ナ 卜リウ厶 （60%オイル 1 1 6mg) を加え、 氷冷下で 5分間攪拌した後、 室温に戻して 30分間攪拌した。 氷冷下、 1 M塩酸水溶液 （1 Om l ) を加え て発泡が止むまで攪拌し、 酢酸ェチル （20m l ) で抽出した。 有機相を水
(1 Om I X3) 、 飽和食塩水 （1 0m l ) で順次洗浄した。 有機相を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホル厶：メタノ ール = 1 00 : 1 ) で精製し、 薄黄色アモルファスとして表題化合物 （2 Ί 1 mg) を得た。 NWIRの結果は、 以下のとおりであった。
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6)
(5 :10.70 (1H, brs) , 7.64 (2Η, d, J=8.9Hz) , 7.28 (2H, d, J=8.9Hz) , 6.90 (2H, d, J=8.9 Hz) , 6.85 (2H, d, J=8.9Hz) , 6.78 (1H, s) , 4.94 (2H, s)， 3.71 (3H, s) , 2.02 - 1.94 (3H, m), 1.78-1.61 (12H, m)
実施例 30
4一 （1 —ァダマンチル） 一 2—— [4 - (カルボキシメ卜キシ） フエニルス ルホニルァミノ]チアゾールの合成 (1 ) 4 - (1ーァダマンチル） 一 2— [N— [4 - [ (t _プ卜キシカルボ ニル） メ卜キシ]フエニルスルホニノレ]— N— （4 -メ卜キシベンジル） ァミノ] チアゾールの合成
実施例 2 9で得られた 4一 （1ーァダマンチル） — 2— [N— (4 -ヒドロキ シフエニルスルホニル） 一 N— (4 -メ卜キシベンジル） ァミノ]チアゾール (24 3mg) の DM F溶液 （ 2. 5m l ) に氷冷下で水素化ナ卜リウ厶 （6 0%オイル 1 1 6 mg) を加え、 5分間攪拌した後、 クロ口酢酸 t -プチル (1 3mg) を加えて室温に戻し、 2時間攪拌した。 氷冷下、 水 （1 0m I ) を加えて発泡が止むまで攪拌し、 酢酸ェチル （20m l ) で抽出した。 有 機相を水 （1 Om I X4) 、 飽和食塩水 （1 Om l ) で順次洗浄した。 有機相 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 n -へキサ ン：酢酸ェチル =9： 1) で精製し、 無色アモルファスとして表題化合物 （2 5 4mg) を得た。 NMRの結果は、 以下のとおりであった。
^-NWIR (300MHz, D S0-d6)
δ :7.75 (2Η, d, J=9. OHz) , 7.28 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.09 (2H, d, J=9. OHz)， 6.85 (2H, d, J=8.8Hz) , 6.80 (1H, s) , 4.96 (2H, s) , 4.80 (2H, s) , 3.71 (3H, s)， 2.02- 1.94 (3H, m), 1.78-1.60 (12H, m), 1.41 (9H， s),
(2) 4— （1ーァダマンチル） 一 2— [4 - (カルボキシメ卜キシ） フエ ニルスルホニルァミノ]チアゾールの合成
実施例 2 3と同様の方法で 4一 ( 1ーァダマンチル） 一 2— [N— [4
- [ (t -ブトキシカルボニル） メ卜キシ]フエニルスルホニル]一 N— (4 -メ 卜キシベンジル） ァミノ]チアゾール （20 9mg) から、 白色粉末として表 題化合物 （1 45mg) を得た。 - IIRの結果は、 以下のとおりであった。
'W- R (300MHz, DMS0-d6)
δ :12.61 (IH, brs) , 7.72 (2H, d, J=9. OHz) , 7.03 (2H, d, J=9. OHz)， 6.30 (IH, s) , 4.76 (2H, s) , 2.02-1.94 (3H, tn) , 1.78—1.60 (12H， m)
実施例 3 1 4一 （1 —ァダマンチル） _ 2— [|[一 [4 - [ (アミノカルボニル） メ卜キ シ]フエニルスルホニル]一 N— (4 -メ卜キシベンジル) ァミノ]チアゾールの 合成
実施例 2 9で得られた 4一 （1—ァダマンチル） — 2— [N— （4 -ヒドロキ シフエニルスルホニル） —N— （4 -メ卜キシベンジル） ァミノ]チアゾ一ル (2 1 Omg) の DM F溶液 （2. Om l ) に氷冷下で水素化ナトリウム （6 0 %オイル 1 8mg) を加え、 5分間攪拌した後、 2 -クロロアセ卜アミド (7 7 mg) を加えて室温に戻し、 2時間攪拌した。 更にヨウ化カリウム （1 3 6mg) を加えて、 室温で 3時間攪拌した後、 80°Cに昇温して 3時間攪拌 した。 氷冷下、 水と飽和食塩水の 1 ：〗混合液 （5m l ) を加えて発泡が止む まで攪拌し、 クロ口ホルム （2 0m で抽出した。 有機相を水と飽和食塩水 の 1 ： 1混合液 （ 1 0 m I X 2 ) 、 飽和食塩水 （1 Om l ) で順次洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口 ホルム：メタノール =80 ： 1 ) で精製し、 薄茶色油状物質として表題化合物 (1 6 Omg) を得た。 MMRの結果は、 以下のとおりであった。
1H-NMR (300MHz, DMS0-d6)
d :7.77 (2H, d, J=9.0Hz)， 7.62 (1H, brs) , 7.43 OH, brs)， 7.29 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.1 2 (2H, d, J=9.0Hz) , 6.85 (2H, d, J=8.8Hz) , 6.79 (1H, s)， 4.96 (2H, s)， 4.55 (2H, s) , 3. 71 (3H, s), 2.02-1.94 (3H, m), 1.79-1.61 (12H, ra)
実施例 3 2
4— ( 1—ァダマンチル) 一 2— [4 - [ (ァミノカルボニル） メ卜キシ]フ ェニルスルホニルァミノ]チアゾールの合成
実施例 2 3と同様の方法で 4一 (1ーァダマンチル) 一 2— [N— [4 - [ (ァ ミノカルボニル） メトキシ]フエニルスルホニル]一 M— （4 -メ卜キシベンジ ル） ァミノ]チアゾ一ル （1 6 Omg) から、 無色粉末として表題化合物 （Ί 08mg) を得た。 I1Rの結果は、 以下のとおりであった。 1H-N R (300MHz, DMSO - d6)
δ :12.6.1 (1H, brs) , 7.77 (2H, d, J=9.0Hz) , 7.58 (1H, brs) , 7.41 (1H, brs) , 7.05 (2H, d, J=9. OHz)， 6.30 (1H, s),4.51 (2H, s) , 2.02-1.92 (3H, m) ， 1.84-1.56 (12H, m) 実施例 33
4一 (1—ァダマンチル) —2— [N- (3—クロロー 2—メチルフエニル スルホニル） 一 N—メチルァミノ] チアゾ一ルの合成
実施例 5で得られた 4一 （1ーァダマンチル） —2— (3—クロ口— 2—メ チルフエニルスルホニルァミノ） チアゾール （1 O Omg) の DM F溶液 （1.
Om l ) に氷冷下で水素化ナトリウム （60%オイル 1 1 mg) を加え、 3 - 0分間攪袢した後、 ヨウ化メチル （1 5 ^ 1 ) を加えて室温に戻し、 一晩攪拌 した。 氷冷下、 水 （5m l ) を加えて発泡が止むまで攪拌し、 酢酸ェチル （1
Om l ) で抽出した。 有機相を水と飽和食塩水の 1 ： 1 混合液 （5m I X 2) 、 飽和食塩水 （5m l ) で順次洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒 n -へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1 ) で精 製し、 無色油状物質として表題化合物 （57mg) を得た。 1H- MMRの結果は、 以下のとおりであった。
^-NM (300MHz, DMS0-d6) ,
6 :7.92 (1Η, d, J=8. OHz) ' 7.83 (1H, d, J=8. OHz) , 7.50 (1H, t, J=8. OHz) , 6.87 (1H, s) ， 3.39 (3H, s) , 2.43 (3H, s) , 2.02-1.94 (3H, m) , 1.78-1.61 (12H, m)
実施例 34
4 - ( 1ーァダマンチル) 一 2— [N— （3—クロロー 2—メチルフエニル スルホニル） 一 N— （2 -ヒドロキシェチル） ァミノ] チアゾールの合成
(1 ) 4一 （1—ァダマンチル） 一 2— [N- (3—クロ口— 2—メチル フエニルスルホニル） 一 W— [2 - (テ卜ラヒドロ - 2H—ピラン- 2 -ィル才 キシ） ェチル] ァミノ] チアゾールの合成
実施例 33と同様の方法で 4一 （1 —ァダマンチル） 一 2— (3—クロ口— 2—メチルフエニルスルホニルァミノ） チアゾール （90mg) と 2 - (2 - プロモェ卜キシ）テ卜ラヒドロ - 2 H -ピラン （32 μ I ) から無色油状物質 /v:/ O 9s/-00s00ifcl£ 60sosAV
。
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( «cn^^)丄 ( v 6ϋ％ίιl09^-υEM..£ 0分間攪拌した後、 2 -クロロアセ卜アミド （1 1 mg) とヨウ化カリウム (1 9mg) を加えて室温に戻し、 1. 5時間攪拌した。 反応温度を〗 00°C に昇温し、 4時間攪拌した。 2 -クロロアセ卜アミド （1 I mg) とヨウ化力 リウ厶 （1 9mg) を加えて、 1 00°Cで 3時間攪拌した後、 反応温度を 1 3 0°Cに昇温して、 6時間攪拌した。 更に 2 -クロロアセ卜アミド （1 I mg) とヨウ化カリウム （1 9mg) を加えて、 1 30°Cで 3時間攪拌した。 氷冷下、 水と飽和食塩水の 1 ： 1混合液 （5m l ) を加えて、 酢酸ェチル （1 5m l ) で抽出した。 有機相を水と飽和食塩水の 1 ： 1混合液 （5m I X2) 、 飽和食 塩水 （5m l ) で順次洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾 燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール =80 ： 1 ) で精製し、 黄色油状物質として表題化合物 （27mg) を得た。 1H- NMRの結果は、 以下の とおりであった。
1H-NMR (300MHz, D S0-d6)
(5:8.02 (1H, d, J=8.0Hz)， 7.82 (1H, d， J=8.0Hz) , 7.54 (1H, brs) , 7.48 (1H, t, J=8. OH z), 7.18 (1H, brs), 6.81 (1 H, s) 4.49 (2H, s) , 2.02-1 · 94 (3H, m), 1.78-1.61 (12H, m) 実施例 36
4一 （1ーァダマンチル） 一 2— 一 （3—クロロー 2—メチルフエニル スルホニル） —N—ェチルァミノ] チアゾールの合成
実施例 33と同様の方法で 4一 （1ーァダマンチル） 一 2— （3—クロ口—
2—メチルフエニルスルホニルァミノ） チアゾ一ル （88mg) とヨウ化工チ ル （23 I ) から黄色油状物質として表題化合物 （49mg) を得た。 ^ -
NMRの結果は、 以下のとおりであった。
Ή-N R (300MHz, DMS0 - d6)
δ:7.91 (1Η, d, J=8. OHz) , 7.82 (1H, d, J=8.0Hz) , 7.49 (1H, t, J=8.0Hz) , 6.91 (1H, s)
, 3.90 (2H, q, J=7. OHz) , 2.42 (3H, s) , 2.02-1.96 (3H, m), 1.78 -
1.61 (12H, m), 1.19 (3H, t, J=7. OHz)
実施例 37 4 - (1ーァダマンチル） 一 2— CN- (3—クロロー 2—メチルフエニル スルホニル） 一 N—イソプチルァミノ] チアゾールの合成
実施例 33と同様の方法で 4一 （1ーァダマンチル） 一 2— （3—クロロー 2—メチルフエニルスルホニルァミノ） チアゾール （90mg) とヨウ化イソ ブチル （1 22 μ I ) から黄色油状物質として表題化合物 （28mg) を得た。
1H -圖 Rの結果は、 以下のとおりであった。
-1H-N R (300MHz, DMS0-d6)
δ :7.88 (1Η, d, J=8. OHz)， 7.80 (1H， d， J=8.0Hz) , 7.46 (1H, t, J=8.0Hz) , 6.94 (1H, s) ， 3, 71 (ZH, d, J=7. OHz) , 2.38 (3H, s) , 2.02-1.92 (3H, m)， 1, 91-1.80 (1H, m) , 1.78- 1.58(12H, m), 0.87 (6H, d J=7. OHz).
実施例 38
4一 （1 —ァダマンチル） 一2— [2— （ヒドロキシメチル） フエニルスル ホニルァミノ] チアゾールの合成
実施例 4一 23で得られた、 4— (1ーァダマンチル) 一 2— [2— (メ卜 キシカルボニル） フエニルスルホニルァミノ] チアゾール （250mg) をテ 卜ラヒドロフラン （1 OmL) に溶解し、 氷冷した。 この溶液に、 水素化リチ ゥ厶アルミニウム （44mg) を 5分間かけて加えた。 氷冷下で 1時間、 室温 で 3時間撹拌した後、 反応液を希塩酸に注，いだ。 得られた溶液を、 クロ口ホル 厶 （5 OmL) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ 厶クロマトグラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 1 ) で精 製して、 淡黄色アモルファスとして表題化合物 （1 80mg) を得た。
の結果は、 以下のとおりであった。
^-N R ( 300 MHz, DMS0 - d6 ). (5： 12.62 ( 1H, br s ), 7.86 ( 1H, d, J = 7.8 Hz ) , 7.76 ( 1H, d, J = 7.8 Hz ) , 7.59 ( 1H, t, J = 7.5 Hz ) ,
7.39 ( 1H， t J = 7.5 Hz ) , 6.31 ( 1H, s ), 5.31 ( 1H, t, J = 5.5 Hz ), 4.95 ( 2H, d, J = 5.5 Hz ) , 2.04 - 1.94 ( 3H， m ), 1.86 - 1.76 ( 6H, m ), 1.74 - 1.60 ( 6H, m )
実施例 39 (1 ) 1 - (3—ヒドロキシァダマンチル） エタノンの合成
3—ヒドロキシァダマンタン一 1—カルボン酸 （98 1 mg) のテ卜ラヒド 口フラン （20m I ) 溶液を氷冷し、 1 . 2 Mメチルリチウム溶液 （Ί 2. 5 m I、 ジェチルエーテル溶液） を 1 0分間で滴下した。 滴下終了後、 室温まで 温度を上げ、 6時間攪拌した。 反応液を水にあけ酢酸ェチル （50m l ) で抽 出し、 飽和食塩水 （5 0m l ) で洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去して、 無色固体として表題化合物 (40 Omg) を得た。 NMRの結果は、 以下のとおりであった。
，[■！-隱 (300MHz, DMS0-d6) δ： 4.51 (1Η, s)， 2.20- 2.10 (2H, m) , 2.06 (3Η, s) , 1.62-1. 7 (12Η, m)
(2) 4 - (3—ヒドロキシァダマンタン一 1 Jィル) 一 1， 3—チアゾール 一 2—ァミン合成
1 ― (3—ヒドロキシァダマンタン一 1—ィル） エタノン (3 9 Omg) の クロ口ホルム （1 Om l ) 溶液に、 室温で臭素 （0. 1 1 m l ) を加えた。 徐々に 60°Cまで加熱し、 同温で 1 0分間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣 をエタノール （1 Om l ) に溶解し、 チォゥレア （1 5 2mg) を加え室温で 2日間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノ，ル： 28%アンモニア水 = 1 00 ： 5 : 0. 5) で精製し、 無色固体として表題化合物 （2 5 Omg) を得た。 - NMRの結果は、 以下のとおりであった。
】Η-匿 (300MHz, DMS0-d6) δ： 6.77 (2Η, br
s) , 6.00 (1 H, s) , 4.40 (1 H, s) , 2.14 (2H, br s) , 1.70-1.47 (12H, m)
(3) 4一 （3—ヒドロキシァダマンタン一 1 一ィル） 一 2— [N_ [ (5 -ク ロロ - 3 -メチルベンゾ [b]チォフェン- 2 -ィル） スルホニル]一 N—メチル ァミノ] チアゾールの合成
4— (3—ヒドロキシァダマンタン— 1 —ィル） — 1， 3—チアゾールー 2 —ァミン （22 Omg) をクロ口ホルム （5 m l ) に溶解し、 氷冷下卜リエチ ルァミン （ 0. 2 70m l ) と卜リメチルシリルクロリド （ 0. 1 2 3 m l ) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 再び氷冷し 4—ジメチルァミノピリジン （1 08mg) と 5 -クロ口 - 3 -メチルベンゾ [b]チ才フェン - 2 -スルホニル クロリド （495mg) を加え、 室温に戻して一晩攪拌した。 28%アンモニ ァ水 （0. 2m l ) を加え室温で 2時間攪拌した後、 35%塩酸 （1 m l ) と メタノール （5m l ) を加えて 1 5分間攪拌した。 クロ口ホルム （50m l ) を加え、 飽和食塩水 （30m I X 3) で洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシ ゥ Aで乾燥後、 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 : 3) で精製し、 これに酢酸ェチルを加え、 析出した固体を濾取して淡黄色 固体として表題化合物 （1 53mg) を得た。 - MMRの結果は、 以下のとおり であった。
1H-NMR (300MHz, D S0-d6) δ 12.98 (1Η, br
s) , 8.06 (1 H, d, J=8.6Hz) , 7.98 (1 H, d, J=2.1 Hz) , 7.54 (1 H, dd, J=8.6,
2.1Hz), 6.40 (1H, d, J=1.9Hz) , 2.61 (3H, s), 2.14 (2H, br s), 1.76-1.45 (12H, m) 実施例 40
(1 ) 4- (1 -ァダマンチル) -5- (ェ卜キシカルボニル） -2-ァミノチアゾール 臭化水素酸塩の合成
ェチル 3- (1-ァダマンチル） -3-ォキソプロピオネー卜 （2. 0 Og) のェ夕 ノール溶液 （20ml) に臭素 （0. 4〗 ml，） を加え 80°Cで 30分攪拌した後、 室温に戻し、 チ才ゥレア （0. 49g) を 45°Cで 3時間攪拌した後、 室温に 戻して一晩攪拌した。 析出した固体を吸引濾取して回収し、 無色粉末として表 題化合物 （1. 31 g) を得た。 NMRの結果は、 以下のとおりであった。
1H-NMR (300MHz, D S0-d6) δ： 4.17 (2Η, q， J=7.1Hz), 2.15-2.08. (6H, m) , 2.04-1.95 (3H, m) , 1.78-1.64 (6H, m)， 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz)
(2) 4一 （1 -ァダマンチル) —5— （ェ卜キシカルボニル） 一 2—（[(5 - クロ口- 3-メチル -1-ベンゾチェン- 2-ィル）スルホニル]ァミノ 1チアゾールの合 実施例 4と同様の方法で 4- (1-ァダマンチル） -5- (エトキシカルボニル） - 2-ァミノチアゾール臭化水素酸塩 （500mg) と 5—クロロー 3—メチルベ ンゾ [b] チォフェン一 2—スルホニルクロリド （762 mg) から、 薄橙色 アモルファスとして表題化合物 （723mg) を得た。 】H- I\IMRの結果は、 以下 のとおりであった。
!H- MR (300MHz, DMS0-d6) δ： 8.09 (1Η, d， J=8.6Hz) , 8.03 (1H, d, J=2.0Hz) , 7.57 (1H, dd， J=8.6, 2.0 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.63 (3H, s), 2.12-1.95 (9H, m) , 1.75-1.60 (6H, m), 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz) 実施例 4 1
4一 （1 -ァダマンチル） 一 5—メチル— 2— （5-クロ口- 3-メチル -1-ベン ゾチェン- 2-ィル）スルホニル]ァミノ iチアゾ一ルの合成 （A) 及び 4一 (1 - ァダマンチル) —5— (ヒドロキシメチル） 一 2— {[(5-クロ口- 3-メチル- 1- ベンゾチェン- 2-ィル)スルホニル]ァミノ）チアゾールの合成 （B)
実施例 40 (2) で得た 4一 (1 -ァダマンチル) —5— (エトキシカルボ ニル） 一 2— (5-ク口口 -3-メチル -1-ベンゾチェン- 2-ィル）スルホニル]ァミ ノ）チアゾール （600mg) のテ卜ラヒドロフラン溶液 （24ml) に氷冷下で 水素化リチウムアルミニウム （83mg) を加え、 室温に戻して 3時間攪拌し た後、 更に水素化リチウムアルミニウム （4 1 mg) を加えて、 室温でー晚攪 拌した。 反応液を氷冷下で 0. 5 M塩酸水溶液 （30m l ) に滴下した後、 ク ロロホルム （50m で抽出し飽和食塩水 （30tnl) で洗浄した。 有機相を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減压留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルクロマ卜グラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール = 1 00 : 1 ) で精製した後に、 更にプレパラティブ T LC (展開溶媒 クロ口ホルム：メタ ノール =80 ： 1 ) で精製し、 無色アモルファスとして表題化合物 （A) (2 36mg) 及び薄黄色粉末として表題化合物 （B) (1 1 8mg) を得た。 ^- NMRの結果は、 以下のとおりであった。
表題化合物 （A)
1H-NMR (300MHz, DMS0~d6) δ 12.40 (1Η, br s), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz) , 7.97 (1H， d, J=2.1Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.6, 2.1 Hz), 2.60 (3H, s), 2.27 (3H, s), 1.92-2.02 (9H, ml, 1.75-1.60 (6H, m)
表題化合物 （B) ^- MR (300MHz, DIWS0-d6) δ： 13.06 (1H， s)， 8.06 (1H, d, J=8.6Hz) , 7.95 (1H, d, J=2.1Hz), 7.54 (1H， dd, J=8.6, 2.1 Hz), 5.79 (1H， t, J=5.5Hz) , 4.60 (2H, d， J=5.5Hz) , 2.60 (3H, s) , 2.00-1.89 (9H, m) , 1.75—1.59 (6H, m)
実施例 42
(1 ) 4- (1ーァダマンチル) 一 2— [ (2 -フル才ロフエニルスルホニ ル） ァミノ] チアゾールの合成
実施例 4と同様の方法で 4- (1-ァダマンチル） -2-ァミノチアゾール臭化水 素酸塩 （600mg) と 2—フル才ロベンゼンスルホニルクロリド （74 1 m g) から、 薄茶色粉末として表題化合物 （882mg) を得た。 1H-剛 Rの結果' は、 以下のとおりであった。
1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) <5： 12.84 (1H, br s) , 7, 99 (1Η, m) , 7.84 (1Η, m), 7.20-7.45 (2Η, m) , 6.36 (1H, s), 1.60-2.06 (15H, m)
(2) 4- (1ーァダマンチル) _2— [N— (2 -フルオロフェニルスルホニ ル） — N— (4
-メドキシベンジル） ァミノ]チアゾールの合成
実施例 2 1と同様の方法で 4一 (1ーァダマンチル） 一 2— [ (2 -フル才 口フエニルスルホニル） ァミノ] チアゾ"ル （800mg) と P -メ卜キシべ ンジルクロライド （444 M I ) から、 茶色油状物質として表題化合物 （20 Omg) を得た。 ^-NMRの結果は、 以下のとおりであった。
^- MR (300MHz, DMS0-d6) 6： 7.92 (1H, td, J=7.5, 1.7Hz), 7.80 (1H, m) , 7.55-7.40 (2H, m) , 7.28 (2H, d, J=8.8Hz) , 6.87 (2H, d， J=8.8 Hz) , 6.80 (1H, s,)， 5.06 (2H, s), 3.71 (3H, s), 2.02-1.94 (3H, m)， 1.75-1.60 (12H, m)
(3) 4— (1ーァダマンチル） — 2— [N— (4 -メ卜キシベンジル） 一N— C2 - (2 -モルホリノエトキシ） フエニルスルホニル] ァミノ]チアゾール の合成
実施例 24と同様の方法で 4一 （Ίーァダマンチル） 一 2— [N— （2 -フル オロフェニルスルホニル） — N— (4 -メ卜キシベンジル） ァミノ]チアゾール (1 88mg) と N - (2 -ヒドロキシェチル） モルホリン （96mg) から、 薄茶色油状物質として表題化合物 （79mg) を得た。 1H- Rの結果は、 以下 のとおりであった。
^- MR (300MHz, DMS0-d6) δ 7.93 (1Η, dd, J=7.9, 1.7Hz), 7.65 (1H, ml, 7.36 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.29 (1H, d, J=8.4Hz), 7.12 (1H, t, J=7.9 Hz) , 6.87 (2H, d, J=8.7 Hz) , 6.65 (1H， s) , 5.24 (2H, s), 4.20 (2H， t,
J=6.0Hz) , 3.71 (3H, s) , 3.52 (4H, m), 2.58 (2H, t, J=6.0Hz) , 2.40 (4H， m), 2.02-1.94 (3H, m) , 1.80-1.60 (12H, m)
(4) 4- (1 —ァダマンチル） 一 2— [2 - (2 -モルホリノエ卜キシ） フ ェニルスルホニルァミノ]チアゾールの合成
実施例 23と同様の方法で 4一 (1ーァダマンチル) 一 2— [N— (4 -メ卜 キシベンジル） —N— [2 - (2 -モルホリノエ卜キシ） フエニルスルホニ ル] ァミノ]チアゾール （67mg) から無色アモルファスとして表題化合物 (48mg) を得た。 1H- NMRの結果は、 以下のとおりであった。
1H-NMR (300MHz, D S0-d6) 6： 7.82 (1H, dd, J=7.7, 1.7Hz) , 7.52 (1H, m), 7.19 (1H， d, J=8.6Hz) , 7.04 (1H, m) , 6.32 (1H, s), 4.10 (2H, t， J=6.6 Hz) , 3.55 (2H, m) , 2.55-2.37 (6H, m), 2.04-1.58 (15H, m)
実施例 43 '
( 1 ) 3—メ卜キシァダマンタン一 1一力ルボン酸メチルエステルの合成 水素化ナトリウム （60%オイル、 40 Omg) を n—へキサン （2 Om I X 3) で洗浄し、 DM F (30m l ) を加え、 更に 3—ヒドロキシァダマン夕 ンー 1一力ルボン酸 （98 Omg) を加えて室温で 1時間攪拌した。 この溶液 に、 ヨウ化メチル （0. 93m l ) を加え室温で一晩攪拌した。 反応液をジェ チルエーテル （1 50m l ) で希釈し、 水 （1 0 Om I X 3) 次いで飽和食塩 水 O 0 Om I ) で洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 乾燥 剤を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィー （展開溶媒 酢酸ェチル： n—へキサン: = 1 ： 4) で精製し、 無色 油状物質として表題化合物 （80 Omg) を得た。 1H- NMRの結果は、 以下のと おりであった。 1H-賺 (300MHz, DMS0-d6) δ： 3.67 (3H, s)， 3.25 (3H, s) , 2.36- 2.14 (2H, m), 1.92-1.53 (12H, m)
(2) 3—メ卜キシァダマンタン一 1一力ルボン酸の合成
3—メ卜キシァダマンタン一 1—カルボン酸メチルエステル （71 Omg) をメタノール （5 m I ) に溶解し、 5 M N aOH水溶液 （0. 95m l ) を 加えて、 一晚攪拌した。 更に 70°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残 渣に 0 · 5 M塩酸水溶液 （20m l ) を加え、 クロロホルム （50m l ) で抽 出した。 クロ口ホルム相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾去し、 溶媒を減圧留去し無色固体として表題化合物 （650 mg) を得た。 1H- の結果は、 以下のとおりであった。
】H -匿 (300MHz, DMS0-d6) δ 12.11 (1Η, s) ,.3. Π (3Η， s)， 2.23—
2.13 (2Η, m), 1.74-1.48 (12Η, m)
(3) Ν, 3—ジメ卜キシー Ν—メチルァダマンタン一 1—カルボン酸アミドの 合成
3—メ卜キシァダマンタン一 1—カルボン酸 (6 Ί Omg) と , 0-ジメチル ヒドロキシルァミン塩酸塩 （284mg) 、 1-ヒドロキシベンゾ卜リアゾール 1水和物 （426mg) 、 卜リエチルァミン （0. 44ml) の DMF (6ml) 溶液に、 氷冷下 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸 塩 （604mg) を加え 1 時間攪拌した後、 室温で一晩攪拌した。 反応終了後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 塩酸水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル == 1 : 1 ) で精製し、 無色油状物質として表題化合物 （540 mg) を得た。 -NMRの結果は、 以下のとおりであった。
^-NMR (300MHz, DMS0-d6) «5： 3.68 (3H, s), 3.26 (3H, s)， 3.17 (3H, s), 2.16 — 2.36 (2H, m), 2.01-1.96 (2H, m), 1.94-1.87 (3H, m), 1.78-1.68 (4H, m), 1.64 - 1.54 (3H, m)
(4) 1— (3—メ卜キシ一 1ーァダマンチル） エタノンの合成 窒素置換下、 N， 3—ジメ卜キシー N—メチルァダマンタン一 1—カルボン酸 アミド （540mg) のテ卜ラヒドロフラン （8ml) 溶液に氷冷下、 3Mメチ ルマグネシウムブロミドのジェチルエーテル溶液 （2. 82ml) を滴下し、 同 温で 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を飽和塩化アンモニゥム水に （40 ml) にあけ、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機相を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 圧留去し、 無色油状物質として表題化合物 (40 Omg) を得た。 Rの結果は、 以下のとおりであった。
'W- (300MHz, DMS0-d6) δ： 3.25 (3Η, s) , 2.41-2.24 (2Η, m)， 2.12 (3Η, s), 1.83-1.70 (9H, m), 1.66-1.51 (3H, m)
(5) 4— (3—メ卜キシー 1—ァダマンチル) — 1， 3—チアゾールー 2— アミン臭化水素酸塩の合成
実施例 39 (2) と同様の方法で 1 — (3—メ卜キシー 1—ァダマンチル) エタノン （400mg) と臭素 （0. 1 1 m l ) とチ才ゥレア （1 46mg) から、 無色粉末として表題化合物 （49 Omg) を得た。 - NMRの結果は、 以 下のとおりであった。
^-NMR (300MHz, DWIS0-d6) δ： 6.50 (1Η, s)， 3.14 (3H， s) , 2.39-2.12 (2H, m), 1.87-1.43 (12H, m)
(6) 3—クロロー N— [4— (3—メ卜キシー 1ーァダマンチル) 一 1， 3— チアゾ一ルー 2—ィル]— 2—メチルベンゼンスルホンアミドの合成
実施例 4と同様の方法で 4一 （3—メ卜キシ— 1ーァダマンチル） — 1， 3 一チアゾール—2—アミン臭化水素酸塩 （1 03mg) と 3—クロロー 2—メ チルベンゼンスルホニルクロリド （1 35mg) から、 無色粉末として表題ィ匕 合物 （8 Omg) を得た。 NMRの結果は、 以下のとおりであった。
^- MR (300MHz, D S0-d6) δ： 12.75 (1Η, br s) 7.91 (1H, dd, J=7.9, 1.4 Hz), 7.68 (1H, d, J=7.9 Hz) , 7.39 (1H, t like, J=7.9) , 6.39 (1H, s), 3.11 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.26-2.10 (2H， m), 1.80-1.73 (2H, m), 1.73-1.68 (4H, m), 1.67—1.59 (4H, m) , 1.58-1.47 (2H, m)
実施例 44 5—クロ口一 N— [4— (3—メ卜キシー 1ーァダマンチル) — 1， 3—チアゾ 一ルー 2—ィル]—3—メチルー 1一ベンゾチ才フェン一 2—スルホンアミド の合成
実施例 4と同様の方法で 4— (3—メトキシ— 1—ァダマンチル） — 1 , 3 —チアゾ一ル—2—アミン臭化水素酸塩 （1 03 mg) と 5—クロロー 1 —ベ ンゾチォフェン一 2—スルホニルクロリド （1 68mg) から、 無色粉末とし て表題化合物 （6 1 mg) を得た。 ^-NMRの結果は、 以下のとおりであった。
^- MR (300MHz, D S0-d6) <5： 12.96 (1H, brs), 8.06 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.98 ΠΗ' d, J=2.0 Hz) , , 7.54 OH, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 6.45 (1H, s), 3.11 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.29-2.09 (2H, m), 1.77-1.73 (2H, m), 1.73-1.67 (4H, m), 1.66-1.59 (4H, m) , 1.57-1.46 (2H, m)
実施例 45
4一 ( 1ーァダマンチル) 一 2— （2—ナフチルスルホニルァミノ） チアゾ一 ルの合成
参考例 2で得た 4一 （ 1ーァダマンチル） 一 2—ァミノチアゾール （50m g) のクロ口ホルム （3m l ) 溶液に、 ピリジン （68. 3 μ. \ ) を加えた後、 2—ナフタレンスルホニルクロリド （1 9 1. 9mg) を加え、 マイクロゥェ ープ反応装置を用い、 1 00°Cで〗 5分攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加 え、 飽和塩化アンモニゥ厶水溶液洗浄し、 有機相を減圧で濃縮した。 得られた 残渣を T LCプレー卜 （富士シリシァ化学社製 T LCプレート NH) を用いて 精製したところ、 無色固体として表題化合物 （40. 1 mg) を得た。 - NMR の結果は、 以下のとおりであった。
^- MR (300MHz, DMS0-d6) δ : 9.45 ΠΗ, s), 8.52 (1Η, s), 8.06-7.79 (4Η, m)， 7.76-7.45 (2H, tn) , 5.93 (1H, s) , 2.20-1.96 (3H, m), 1.95-1.46 (12H, m)
実施例 46
4— (1 -ァダマンチル) 一 2— （2， 3， 4—トリクロ口フエニルスルホニ ルァミノ） チアゾールの合成 実施例 45と同様の方法で、 表題化合物を得た。 - Rの結果は、 以下のと おりであった。
^-NMR (300MHz, DMS0~d6) 6： 8.10 (1H， d, J=8.6 Hz) , 7.51 (1H, d, J=8.6 Hz) , 6.00 (1H， s) , 2.21-2.01 (3H, m) , 1.93-1.62 (12H, m)
実施例 47
4一 （1 -ァダマンチル） 一 2— (2, 4， 5—トリフルオロフェニルスルホ ニルァミノ） チアゾールの合成
実施例 45と同様の方法で、 表題化合物を得た。 1H- Rの結果は、 以下のと おりであった。
(300MHz, DMS0-06) δ： 9.93 (1H， br s), 7.93-7.77 (1H, m), 7.09-
6.93 (1H, m), 6.02 (1H， s)， 2.22-2.02 (3H， m)， 1.92-1.66 (12H, m) 実施例 48
4一 (1 -ァダマンチル） 一 2— （2， 6—ジクロ口フエニルスルホニルアミ ノ） チアゾールの合成
実施例 45と同様の方法で、 表題化合物を得た。 刚 Rの結果は、 以下のと おりであった。
1H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ： 9.85 (1Η, br s), 7.49-7.37 (2H, m)， 7.33-
7.20 (1H, m), 5.98 (1H, s), 2.18 - 2.04，（3H， m), 1.92-1.66 (9H, m), 1.65-1.51 (3H, m)
実施例 49
4一 （1 -ァダマンチル) 一 2— [ (3—プロモー 5—クロロチ才フェン— 2 一ィル） スルホニルァミノ] チアゾールの合成
実施例 45と同様の方法で、 表題化合物を得た。 Rの結果は、 以下のと おりであった。
^- MR (300MHz, D S0-d6) δ： 9.83 (1Η, br s), 6.90 (1H, s), 6.03 (1H, s), 2.20-2.05 (3H, m), 1.95—1.54 (12H, m)
実施例 50
4一 （1 -ァダマンチル） 一 2— (2, 3—ジクロ口フエニルスルホニルアミ ノ） チアゾ一ルの合成 実施例 45と同様の方法で、 表題化合物を得た。 MMRの結果は、 以下のと おりであった。
'W-MR (300MHz, DMS0-d6) δ： 9.85 (IH, br s)， 8.16 (1H, dd, J=7.9, 1.55 Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.1, 1.55 Hz), 7.37-7.29 (1H, m) , 5.99 (1H, s), 2.18-2.0.4 (3H, m) , 1.92-1.51 (12H, m)
実施例 5 1
4— (1 -ァダマンチル） 一 2— (2, 4—ジフルオロフェニルスルホニルァ ミノ） チアゾールの合成
実施例 45と同様の方法で、 表題化合物 ¾得た。 MMRの結果は、 以下のと おりであった。
^-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ： 9.87 (ΙΗ' br s), 8.17-7.89. (1H, m) , 7.04- 6.81 (2H, m), 5.99 (1H, s)， 2.22-2.00 ' (3H, m)， 1.97-1.57 (12H, m) 実施例 52
4— (1 -ァダマンチル) —2— [ (2, 5—ジクロロチ才フェン— 3—ィ ル） スルホニルァミノ] チアゾールの合成
実施例 45と同様の方法で、 表題化合物を得た。 Rの結果は、 以下のと おりであった。
^- MR (300MHz, DMS0-d6) δ： 9.81 (ΙΗ,, br s), 7.19 (1H, s), 6.00 (1H, s), 2.23-1.97 (3H， m) , 1.95-1.57 (12H, m)
実施例 53
4 - (1 -ァダマンチル) 一 2— （3—クロ口— 5—フル才ロー 2—メチルフ ェニルスルホニルァミノ） チアゾールの合成
実施例 45と同様の方法で、 表題化合物を得た。 NMRの結果は、 以下のと おりであった。
^- R (300MHz, DMS0-d6) δ： 9.84 (IH, br s), 7.86 (IH, d, J=7.5 Hz), 7.16 (IH, d, J=9.3 Hz) , 5.98 (IH, s), 2.38 (3H, s), 2.19-2.03 (3H, m)， 1.93-1.61 (12H, m)
上記実施例で得られた化合物の構造を表 2にまとめて表す。
表 2.. 実施例〗〜 53で得られた化合物の構造を表す。
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実施例 5 4
化合物 5 4— 1〜化合物 5 4— 2 1 7の製造
N— (メチルポリスチレン） 一4— (メチルァミノ） ピリジン （1 5 0 I ) のクロ口ホルム （7 0 0 M I ) 溶液に、 参考例 2で得た 4— ( 1 ーァダマ ンチル） — 2—ァミノチアゾール (30 Mmo I ) を加えた後、 それぞれ対応 するスルホニルクロリド （〗 20 mo I ) を加え、 50°Cでニ晚攪拌した。 反応液をろ過した後に、 溶媒を減圧で濃縮した。 得られた残渣を NHシリ ゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒 クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1 ) で精製し、 下記表に示した目的物を得た。 構造式及び質量分析データを下 記表に記載した。
MS(APCI) 化合物番号 構造式 分子式
[M+H]+
54-1 C21 H24N203S2 417
54-2 C23H30N2O2S2 431
54-3 C19H21 BrN202S2 453, 455
54-4 C23H30N2O3S2 447
54-5 C19H21 BrN202S2 453, 455
54-6 C17H19BrN202S3 459, 461
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54-7 C17H19CIN202S3 415
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54-8 C20H21 N3O2S2 400
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54-9 C22H23N304S2 458
54-10 z C25H29N302S2 468
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90l.00/£00ZdT/X3d t"9厶ん 60細 Z OAV (試験例） 11i8HSD1阻害試験
試験化合物の 11 β HSD1阻害活性を以下のようにして評価した。
30mM TrisHCI (pH7.4)/1mM EDTA緩衝液中に 200nM NADPHを加えた反応液に酵 素源であるヒ卜肝臓ミクロソー厶 （Tissue Transformation Technologies社） を lO zg/mlとして添加し、 さらに試験化合物を加えた。 その後、 終濃度 100nM となるように基質であるコルチゾン溶液を加え、 反応を開始させた。 37°Cで 80 分間インキュベーションした後、 非特異的な阻害剤である 18)3グリチルレチ ン酸を終濃度 ΙΟΟ ΙΜとして加えることで反応を停止させた。 生成したコルチ ゾール量を HTRF8 (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence) 法による検出 キット (日本シエーリング株式会社) を用いて定量した。 本系は、 ユーロピウ 厶で標識された抗コルチゾール抗体と XL665が標識されたコルチゾールの間で 生じる蛍光共鳴エネルギー移動を検出する系であり、 未標識のコルチゾールを 加えると競合反応により、 結合のシグナルが減弱する。 この時、 キット付属の 濃度既知のコルチゾールにより標準曲線を作製し、 反応によって生成するコル チゾール量を評価した。 酵素を含まないゥエルのコルチゾール生成量をバック グラウンド、 化合物を含まないゥエルのコルチゾール生成量を 100%の酵素活性 として、 それぞれの化合物について 50μ から公比 3の希釈系列につき評価し、 IC50値を算出した。 '
実施例 4-10の化合物 IC5()値 16nM
実施例 4- 21の化合物 IC5。値 42nM 産業上の利用可能性
本発明のチアゾール誘導体は、 新規化合物として、 医療を含めた様々な分野 で利用され得る。
本発明のチアゾール誘導体、 その医薬上許容される塩、 及びその溶媒和物は、 11/8-HSD1阻害剤及び医薬組成物の有効成分などとして利用され得る。
本発明の HSD1阻害剤及び医薬組成物は、 医薬として利用され得る。

Claims

求の範囲
1
Figure imgf000094_0001
[式中、
R1は、 ァダマンチル基、 又は 「水酸基、 ハロゲン原子、 d~C5アルキル基、 及び 〜 アルコキシ基」 から選ばれる 1〜 3個の置換基を有するァダマンチ ル基を表し；
は、 水素原子、 〜 アルコキシカルボニル基、 〜 アルキル基、 又は 「水酸基、 ハロゲン原子、 及び 〜 アルコキシ基 J から選ばれる 〜 3個の 置換基を有する 〜 アルキル基を表し； ，
R3は、 水素原子、 C，~C5アルキル基、 C2~C6アルケニル基、 C2〜C6アルキニル 基；又は 「水酸基、 力ルバモイル基、 ハロゲン原子、 〜 アルコキシ一フエ ニル基、 アミノ基、 〜 アルキルアミノ基、 〜 ジァルキルアミノ基及び 〜 アルコキシ基」 から選ばれる 1 ~ 3個の置換基を有する 〜 アルキル 基を表し；
A環はァリール基またはへテロアリール基を表し；
R4 、 R5 6 、 R7 および R8はそれぞれ、 ハロゲン原子、 シァノ基、 二卜口基、 式— X1— X2—X3 (式中、 X1は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル 基、 スルホニル基、 カルボ二ル基、 式— NX4_、 式— CO— NX4—、 式— N X4— CO—、 式—N X4— CO_ N X4—、 式一 NX4— CO— 0—、 式一 S 02 — NX4—、 式— NX4— SO2—、 式— CO— 0—または式— 0— CO—を表 し； X2は、 単結合、 〜(；5アルキレン基を表し； X3および X4は、 それぞれ、 水素原子、 〜 アルキル基、 (；3〜 シクロアルキル基、 c2~c6アルケニル基、 c2〜c6アルキニル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基または脂環式へテロ環基 を表す。 ただし、 X2、 X3および X4は、 下記置換基 Y群より選ばれる Ί〜 3個 の置換基を有していてもよい。 ） 、 又は、
式— X1— X5— X6 (式中、 X1は、 前記と同義であり ； X5は、 （^〜 アルキ レン基を表し； X6は、 式—OX7、 式一 ΝΧ7Χ8、 式— CO— ΝΧ7Χ8、 式—Ν X7— CO— X7、 式一 S02— NX7X8、 式ー 7—302— 8、 式一 CO— O— X7または式— 0— CO— X7を表し； X7および X8は、 それぞれ、 水素原子、 ァリール基または 〜 アルキル基を表す。 ただし、 x5、 x6、 X7および X8 は、 下記置換基 Y群より選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい。 ） を 表すか、 又は R4 、 R R6 、 R7および R8のうち隣接する 2個の基が一緒になつ て式— X1— χΐχ1— (式中、 X1および X5は、 前記と同義である） で表され る環構造を形成し；置換基 Υ群とは、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 水 酸基、 メチル基、 卜リフルォロメチル基、 ァセチル基、 メチルチオ基またはメ 卜キシ基からなる群を表す。 ] で表されるチアゾール誘導体、 その薬学的に許 容される塩、 又はその溶媒和物。
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Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006122014A3 (en) * 2005-05-10 2006-12-28 Vertex Pharma Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
US7217838B2 (en) 2005-01-05 2007-05-15 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
WO2009039328A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl sulfonamides as modulators of ion channels
US7511175B2 (en) 2005-01-05 2009-03-31 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
JP2009514868A (ja) * 2005-11-02 2009-04-09 イカジェン インコーポレイテッド イオンチャネルの阻害剤
US7645773B2 (en) 2006-01-18 2010-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazoles as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
US7759339B2 (en) 2005-03-31 2010-07-20 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
CN102036985A (zh) * 2007-11-13 2011-04-27 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗疼痛的作为离子通道调节剂的4(-3-(-2-(苯基)吗啉代)-2-氧代吡咯烷-1-基)-n-(噻唑-2-基)苯磺酰胺衍生物和相关化合物
US8017638B2 (en) 2006-03-30 2011-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Isoxazole derivative and isothiazole derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8324265B2 (en) 2005-11-21 2012-12-04 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having type I 11β hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
US8372841B2 (en) 2004-04-29 2013-02-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8383622B2 (en) 2007-05-18 2013-02-26 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivative having 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitory activity
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8716345B2 (en) 2005-01-05 2014-05-06 Abbvie Inc. Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8940902B2 (en) 2006-04-07 2015-01-27 Abbvie Inc. Treatment of central nervous system disorders
US8952176B2 (en) 2005-06-07 2015-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having type I 11 β hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
US9067922B2 (en) 2013-04-19 2015-06-30 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2021099842A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 2692372 Ontario Inc. Pentafluorobenzenesulfonamide derivatives and uses thereof
CN114605348A (zh) * 2022-05-12 2022-06-10 北京鑫开元医药科技有限公司 具有hdac抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途
US12398097B2 (en) 2019-07-29 2025-08-26 Vanderbilt University WDR5-MYC inhibitors
US12545649B2 (en) 2019-11-18 2026-02-10 Vanderbilt University WDR5-MYC inhibitors
US12559454B2 (en) 2019-07-17 2026-02-24 2692372 Ontario, Inc. Benzenesulfonamide derivatives and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63243080A (ja) * 1987-03-12 1988-10-07 サノフイ コリン作用系に作用する新規チアゾール誘導体、製造方法および医薬組成物
JP2002524463A (ja) * 1998-09-09 2002-08-06 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規な芳香族インヒビター
JP2003520226A (ja) * 2000-01-21 2003-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物
JP2003534337A (ja) * 2000-05-22 2003-11-18 バイオビトルム アクチボラゲット １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63243080A (ja) * 1987-03-12 1988-10-07 サノフイ コリン作用系に作用する新規チアゾール誘導体、製造方法および医薬組成物
JP2002524463A (ja) * 1998-09-09 2002-08-06 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規な芳香族インヒビター
JP2003520226A (ja) * 2000-01-21 2003-07-02 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤および抗糖尿病薬剤を含む組合せ物
JP2003534337A (ja) * 2000-05-22 2003-11-18 バイオビトルム アクチボラゲット １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
JP2003534338A (ja) * 2000-05-22 2003-11-18 バイオビトルム アクチボラゲット １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤

Cited By (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US8372841B2 (en) 2004-04-29 2013-02-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US9133145B2 (en) 2004-04-29 2015-09-15 Abbvie Inc. Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8716345B2 (en) 2005-01-05 2014-05-06 Abbvie Inc. Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7511175B2 (en) 2005-01-05 2009-03-31 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8993632B2 (en) 2005-01-05 2015-03-31 Abbvie Inc. Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7528282B2 (en) 2005-01-05 2009-05-05 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US9290444B2 (en) 2005-01-05 2016-03-22 Abbvie Inc. Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
USRE41135E1 (en) 2005-01-05 2010-02-16 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7217838B2 (en) 2005-01-05 2007-05-15 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8314270B2 (en) 2005-01-05 2012-11-20 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7855308B2 (en) 2005-01-05 2010-12-21 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US7759339B2 (en) 2005-03-31 2010-07-20 Takeda San Diego, Inc. Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP2008540539A (ja) * 2005-05-10 2008-11-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャンネルの調節因子としての二環系誘導体
US7786137B2 (en) 2005-05-10 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
US8362032B2 (en) 2005-05-10 2013-01-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
WO2006122014A3 (en) * 2005-05-10 2006-12-28 Vertex Pharma Bicyclic derivatives as modulators of ion channels
US8952176B2 (en) 2005-06-07 2015-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having type I 11 β hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
JP2009514868A (ja) * 2005-11-02 2009-04-09 イカジェン インコーポレイテッド イオンチャネルの阻害剤
US8338608B2 (en) 2005-11-02 2012-12-25 Icagen Inc. Inhibitors of ion channels
EP1945029A4 (en) * 2005-11-02 2011-02-02 Icagen Inc ION CHANNEL INHIBITORS
US8324265B2 (en) 2005-11-21 2012-12-04 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compounds having type I 11β hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
US7645773B2 (en) 2006-01-18 2010-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazoles as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
US8017638B2 (en) 2006-03-30 2011-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Isoxazole derivative and isothiazole derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
US9464072B2 (en) 2006-04-07 2016-10-11 Abbvie Inc. Treatment of central nervous system disorders
US8940902B2 (en) 2006-04-07 2015-01-27 Abbvie Inc. Treatment of central nervous system disorders
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
EP2351568A2 (de) 2006-05-04 2011-08-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendungen von dpp iv Inhibitoren
US8383622B2 (en) 2007-05-18 2013-02-26 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivative having 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitory activity
US7994174B2 (en) 2007-09-19 2011-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl sulfonamides as modulators of ion channels
WO2009039328A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl sulfonamides as modulators of ion channels
CN101842372A (zh) * 2007-09-19 2010-09-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的吡啶基磺酰胺类化合物
CN102036985A (zh) * 2007-11-13 2011-04-27 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗疼痛的作为离子通道调节剂的4(-3-(-2-(苯基)吗啉代)-2-氧代吡咯烷-1-基)-n-(噻唑-2-基)苯磺酰胺衍生物和相关化合物
US9067922B2 (en) 2013-04-19 2015-06-30 Pfizer Limited Chemical compounds
US12559454B2 (en) 2019-07-17 2026-02-24 2692372 Ontario, Inc. Benzenesulfonamide derivatives and uses thereof
US12398097B2 (en) 2019-07-29 2025-08-26 Vanderbilt University WDR5-MYC inhibitors
US12545649B2 (en) 2019-11-18 2026-02-10 Vanderbilt University WDR5-MYC inhibitors
WO2021099842A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 2692372 Ontario Inc. Pentafluorobenzenesulfonamide derivatives and uses thereof
CN114605348A (zh) * 2022-05-12 2022-06-10 北京鑫开元医药科技有限公司 具有hdac抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途
CN114605348B (zh) * 2022-05-12 2022-08-16 北京鑫开元医药科技有限公司 具有hdac抑制活性的化合物、制备方法、组合物及其用途

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