WO2005110358A2 - Filmförmiges, oral zu verabreichendes arzneimittel, enthaltend estriol - Google Patents

Filmförmiges, oral zu verabreichendes arzneimittel, enthaltend estriol Download PDF

Info

Publication number
WO2005110358A2
WO2005110358A2 PCT/EP2005/004894 EP2005004894W WO2005110358A2 WO 2005110358 A2 WO2005110358 A2 WO 2005110358A2 EP 2005004894 W EP2005004894 W EP 2005004894W WO 2005110358 A2 WO2005110358 A2 WO 2005110358A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
medicament according
estriol
medicament
film
active substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2005/004894
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2005110358A3 (de
Inventor
Joachim Moormann
Walter Elger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HF Arzneimittelforschung GmbH and Co KG
Original Assignee
HF Arzneimittelforschung GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US11/596,239 priority Critical patent/US20070243217A1/en
Priority to BRPI0510855-1A priority patent/BRPI0510855A/pt
Priority to AU2005244409A priority patent/AU2005244409A1/en
Priority to JP2007512026A priority patent/JP2007537178A/ja
Priority to MXPA06012890A priority patent/MXPA06012890A/es
Priority to CA002566325A priority patent/CA2566325A1/en
Priority to EP05747659A priority patent/EP1761242A2/de
Application filed by HF Arzneimittelforschung GmbH and Co KG filed Critical HF Arzneimittelforschung GmbH and Co KG
Publication of WO2005110358A2 publication Critical patent/WO2005110358A2/de
Priority to IL179014A priority patent/IL179014A0/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to NO20065657A priority patent/NO20065657L/no
Publication of WO2005110358A3 publication Critical patent/WO2005110358A3/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Definitions

  • the present invention relates to orally administered, film-shaped medicaments for the transmucosal administration of estriol and / or at least one of its pharmacologically acceptable esters, alone or in combination with at least one gestagen.
  • the present invention also relates to the use of estriol and / or at least one of its pharmacologically acceptable esters, alone or in combination with at least one gestagen, for the production of a fil-shaped, orally administered medicament for the treatment of menopausal symptoms.
  • menopause is a phase of life that separates the fertile phase and the time in which reproduction is no longer possible.
  • the menopause is characterized by a permanent decrease in the hormone production in the ovaries as well as the associated decrease and finally the absence of the monthly menstrual period.
  • the level of progestin in the blood drops and, after a few years, less estrogen is produced until the body completely stops producing hormones.
  • the organic complaints can be accompanied by neurovegetative complaints such as hot flashes, sweating, sleep disorders, dizziness, rapid heartbeat or headache. These symptoms shape the picture of climacteric complaints for about 2 to 3 years.
  • Psychological complaints can also occur. These include anxiety, irritability and aggressiveness, inner tension, disaffection, nervousness, mood swings and depressions, tiredness and lack of drive, forgetfulness, a reduced ability to concentrate and an altered sexuality. These symptoms usually subside when the organism has got used to the hormone deficiency.
  • hormone replacement therapy In order to compensate for the hormone deficit and to treat the symptoms associated with the menopause, so-called hormone replacement therapy (HRT) combines estrogens with progestogens administered.
  • HRT hormone replacement therapy
  • hormone replacement therapy can also have undesirable side effects.
  • the most common side effects include increased edema formation, an increased risk of thrombosis, an increased risk of developing endometrial cancer, chest tightness, weight gain, nausea, hyperpigmentation and spotting.
  • hormones that act as hormones promotes the proliferation of vaginal epithelial cells and increases the risk of endometrial hyperplasia.
  • estriol instead of estradiol as part of a hormone replacement therapy, which hardly induces proliferation of the endometrium.
  • Estriol ((16 ⁇ , 17ß) -Estra-1, 3, 5 (10) -triene-3, 16,17-triol) is the final and usually predominant urine metabolite of estrogen metabolism.
  • estriol is also much less hormonally effective than estradiol.
  • estriol when taken orally in the form of coated tablets, capsules or tablets, estriol is quickly inactivated in the liver by forming its glucoronide derivative. Only 1 to 2% of the administered estriol dose gets into the bloodstream in bioavailable form.
  • estriol when estriol was given orally, a dose of 2 mg per day was found to be optimal for preventing vaginal atrophy and effective in treating hot flashes, sleep disorders and some other climacteric problems.
  • side effects such as nausea and mastalgia can also occur.
  • vaginal administration of estriol was also tested in order to be able to reduce the amount of hormone to be administered with the same systemic effect.
  • a lower dose also has the advantage of less deflection of estrogen-modulated liver functions.
  • Vaginal administration proved to be more effective than oral administration, since intravaginally administered estriol was initially quickly absorbed and is therefore basically suitable for local and systemic hormone replacement therapy.
  • the cornification of the vaginal epithelium that occurs during prolonged use speaks against vaginal application of estriol, which has a negative effect on the absorption of estriol.
  • vaginal administration of estriol was not accepted by the subjects.
  • estriol administered transdermally is also suitable for the therapy of climacteric osteoporosis.
  • the very high amounts of estriol (12 mg per 24 hours) that are continuously administered transdermally to the male test subjects are to be regarded as disadvantageous to reach a serum level of free estriol that corresponds to the physiological concentrations of estrogen hormones in the woman's cycle (50 to 350 ⁇ g / ml).
  • estriol should lead to a largely constant blood level of estriol, which has a beneficial effect on the bones, but which also promotes the undesirable effects in the uterine mucosa.
  • estriol and / or the pharmacologically acceptable ester (s) of estriol can be used in combination.
  • combination with at least one gestagen can be contained in the film-shaped medicament.
  • the film-like medicaments according to the invention enable the transmucosal absorption of estriol and / or the pharmacologically acceptable ester (s) of estriol and optionally the progestogen (s) additionally contained in the medicinal product via the oral mucosa by applying the medicinal product sublingually or buccally becomes.
  • the active substance contained in the film-shaped medicament or the active substances contained in the film-shaped medicinal product are released from the film-shaped medicinal product due to the action of saliva and can / can subsequently be resorbed via the oral mucosa. In this way, the so-called "first pass effect", which is responsible for the rapid inactivation of orally administered estriols, is avoided.
  • the dose of estriol or estriol ester to be administered with the film-like medicament according to the invention can be based on the known dosage forms for estriol, can be reduced to less than 2 mg / 24 h, preferably to about 200 ⁇ g per 24 h, which the medicament according to the invention releases in order to achieve the same systemic effects as with significantly higher doses of orally or transdermally administered estriols.
  • the film-like dosage forms according to the invention are medicaments of small thickness.
  • the thickness of these film-shaped pharmaceuticals is 0.01 mm to 5 mm, preferably 0.03 mm to 3 mm, particularly preferably 0.05 mm to 2 mm and very particularly preferably 0.1 mm to 1 mm.
  • the area of the pharmaceuticals according to the invention is between 0.5 and 20 cm 2 , preferably the area is 1 to 10 cm 2 .
  • each drug can vary. They can have a round, oval, triangular, quadrangular or polygonal shape.
  • the medicaments according to the invention are also referred to as “wafers”. They are able to adapt to the irregular surface contour of the oral mucosa after absorbing moisture.
  • the medicaments according to the invention can be gellable or swellable.
  • the film-like pharmaceutical preparations according to the invention are flexible before they are applied and can absorb moisture from the saliva.
  • the active substance content of a film-like pharmaceutical preparation according to the invention is 0.5 to 40% by weight, preferably 1 to 30% by weight, and particularly preferably 5 to
  • the film-like medicaments consist of one or have at least one polymer-containing layer which serves as an active substance reservoir.
  • This layer contains the active ingredient and can release it under the influence of saliva.
  • the polymer content in this polymer-containing reservoir layer is 10 to 90% by weight, preferably 20 to 70% by weight, and particularly preferably 30 to 60% by weight.
  • the polymers suitable for the production of the active substance reservoir layer can be selected from the group consisting of polyvinyl alcohols, polyvinyl pyrrolidones, polyvinyl acetates, polyethylene glycol, polyethylene oxide polymers, polyurethanes, polyacrylic acids, polyacrylates, polymethacrylates, poly (methyl vinyl ether-maleic anhydrides), starch, starch , natural gums, alginates, pectins and gelatin pullulan, gel-forming proteins, chitosan, agar-agar, agarose, carragenan, xanthan, tragacanth, dextran and cellulose ethers such as ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, propyl cellulose, carboxylmethyl cellulose, Na Carboxy ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl ethyl cellulose, cellulose acetate.
  • the polymers can be used individually or in combination with one another to produce a medicament according to the invention with desired properties such as adhesion, release or disintegration properties.
  • the film-shaped medicament according to the invention consists of a single polymer layer.
  • Other embodiments relate to film-shaped medicaments which have a two- or multi-layer structure, at least one of the layers containing active substance. If several layers of these embodiments contain the active substance (s), they can differ from one another with regard to their active substance content and their active substance composition, but also with regard to their polymer composition and thus their adhesion and / or disintegration properties.
  • the pharmaceuticals according to the invention can additionally contain one or more auxiliary substances which are known to the person skilled in the art.
  • the auxiliaries can be selected from one or more of the following groups: emulsifiers comprising polyethoxylated
  • Sorbitan fatty acid esters polyethoxylated fatty alcohols and lecithin
  • Plasticizers including polyethylene glycol, glycerin and other polyalcohols, higher alcohols such as dodecanol, undecanol or octanol, sorbitol, mannitol and other sugar alcohols, dexpanthenol and triglycerides
  • Fillers comprising highly disperse silicon dioxide, titanium dioxide, zinc oxide, chalk and starch; dyes; Sweeteners and flavors; Wetting agents; Preservatives; pH regulators and antioxidants; Disintegrating; Permeation accelerators which improve the mucosal absorption of estradiol, for example fatty acids and fatty acid esters, polyhydric alcohols such as propanediol, tocopherols or essential oils such as menthol.
  • the proportion of these auxiliaries can be up to 60% by weight, based on the total weight of the drug.
  • the proportion of auxiliaries is preferably 5 to 40% by weight.
  • the film-shaped pharmaceuticals are intended to enable a longer-lasting, time-delayed release of active ingredient.
  • the active ingredient is preferably released over a period of 4 h, particularly preferably over a period of 6 h, and very particularly preferably over a period of 8 h.
  • a pulse-like release of the active ingredient within 4 h, 6 h or 8 h once a day can generate effects in the central nervous system, in the vaginal epithelium and the genitourinary tissue that are therapeutically desirable, without atrophy in the vagina or genitourinary tissue that is embryologically the same Have origin to induce.
  • pulsed administration could contribute to improved utero / vaginal dissociation.
  • the medicament according to the invention can improve the tissue specificity of estriol or the estriol ester (s) in the treatment of climacteric complaints.
  • the active substance (s) is released over a period of 24 hours or longer. This allows a largely constant blood level to be achieved, which is particularly suitable for treating osteoporosis due to its beneficial effect in the bone.
  • At least one of the polymer layers containing the active substance has a delayed release of active substance.
  • the film-shaped medicaments can preferably be formulated as slowly soluble or slowly disintegrating films which have completely disintegrated or have dissolved only after several hours. They preferably only completely disintegrated after 4 hours, particularly preferably only after 6 hours, and very particularly preferably only after 8 hours or even only after more than 24 hours, or have completely dissolved.
  • the film-shaped medicaments according to the invention are mucoadhesive.
  • An embodiment is particularly preferred which has only one mucoadhesive surface. This will create a The medication can adhere to the oral mucosa during the application period and the active ingredient (s) can be resorbed directly at the application site via the oral mucosa.
  • the mucoadhesive medicament has a layer on the side opposite the mucoadhasive surface which is impermeable to the active substance, so that a directed release of active substance can be achieved when applied to the oral mucosa.
  • the film-shaped medicament to be administered orally, containing estriol and / or at least one pharmacologically acceptable ester of estriol can additionally contain at least one further active ingredient from the group of gestagens, which is also administered transmucosal when the medicament is administered, so that in hormone replacement therapy a combination of estriol with at least one progestogen only needs to be administered a single pharmaceutical preparation.
  • the film-shaped medicaments according to the invention can be produced by a person skilled in the art by processes which are basically known, for example by coating an inert base with a liquid composition which comprises polymer (s), active ingredient (s) and, if appropriate, excipient (s) and solvent, for example using a doctor blade , Spraying or extrusion processes.
  • a liquid composition which comprises polymer (s), active ingredient (s) and, if appropriate, excipient (s) and solvent, for example using a doctor blade , Spraying or extrusion processes.
  • the thin film layer contained in this way is dried.
  • one or more coatings can be made in the same way applied to the existing film layer or produced separately and then laminated on.
  • the film-shaped medicinal products according to the invention to be administered orally, containing estriol and / or at least one pharmaceutically acceptable ester of estriol, alone or in combination with at least one gestagen, can be used for the treatment of climacteric complaints and / or in the course of hormone replacement therapy.
  • the hormone replacement therapy or treatment of climacteric complaints can advantageously be carried out with an estriol dose of less than 2 mg / 24 h, preferably with an active substance dose of about 200 ⁇ g / 24 h.
  • the pulse-shaped administration of estriol and its pharmacologically acceptable esters which is possible with the medicament according to the invention, once a day over a period of 4 h, preferably 6 h, or particularly preferably 8 h, enables not only the administration of lower doses but also an improved tissue specificity compared to transdermal administration.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft filmförmige, oral zu verabreichende, insbesondere buccal zu verabreichende Arzneimittel zur Behandlung klimakterischer Beschwerden, wobei die Arzneimittel als Wirkstoff Estriol und/oder zumindest einen pharmakologisch akzeptablen Ester des Estriols allein oder in Kombination mit zumindest einem Gestagen enthalten.

Description

Filmförmiges, oral zu verabreichendes Arzneimittel, enthaltend Estriol
Die vorliegende Erfindung betrifft oral zu verabreichende, filmförmige Arzneimittel zur transmukosalen Verabreichung von Estriol und/oder zumindest eines seiner pharmakologisch akzeptablen Ester, allein oder in Kombination mit zumindest einem Gestagen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Estriol und/oder zumindest eines seiner pharmakologisch akzeptablen Ester, allein oder in Kombination mit zumindest einem Gestagen, zur Herstellung eines fil förmigen, oral zu verabreichenden Arzneimittels zur Behandlung klimakterischer Beschwerden.
Die Wechseljahre der Frau (Klimakterium) sind ein Lebensabschnitt, der die fruchtbare Phase und die Zeit, in der keine Fortpflanzung mehr möglich ist, voneinander trennt. Das Klimakterium ist durch eine dauerhafte Abnahme der Hormonproduktion in den Eierstöcken sowie dem damit verbundenen Nachlassen und schließlich Ausbleiben der monatlichen Regelblutung gekennzeichnet. Zu Beginn des Klimakteriums sinkt der Gestagenspiegel im Blut und nach einigen Jahren wird auch weniger Östrogen produziert, bis der Körper die Hormonproduktion ganz einstellt.
Bei etwa 80% der Frauen treten während dieser hormonellen Umstellungsphase Beschwerden auf. Durch die versiegende Hormonproduktion kommt es zu organischen Beschwerden. Dazu gehören eine trockene, dünne und erschlaffende Haut, ein Nachlassen der MuskelSpannung, eine Veränderung der Behaarung oder gar Haarausfall, Gelenk- und Muskelschmerzen, eine verstärkte Einlagerung von Wasser ins Gewebe, was zu Brustspannen führt, eine trockene und juckende Scheide, vermehrte Entzündungen der Scheide, Blasenentzündungen und Harnträufeln sowie eine Abnahme der Knochenmasse (Osteoporose) .
Die organischen Beschwerden können von neurovegetativen Beschwerden wie Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Schlafstörungen, Schwindel, Herzrasen oder Kopfschmerzen begleitet werden. Diese Symptome prägen das Bild der klimakterisσhen Beschwerden für etwa 2 bis 3 Jahre.
Zudem können psychische Beschwerden auftreten. Zu ihnen zählen Angstzustände, Gereiztheit und Aggressivität, innere Anspannung, Missstimmung, Nervosität, Stimmungsschwankungen und Depressionen, Müdigkeit und Antriebsarmut, Vergess- lichkeit, eine verminderte Konzentrationsfähigkeit sowie eine veränderte Seκualität. Diese Beschwerden lassen üblicherweise wieder nach, wenn sich der Organismus an den Hormonmangel gewöhnt hat.
Die mit dem Klimakterium verbundenen Beschwerden werden von 30 bis 40 der betroffenen Frauen als eher mild empfunden, bei 25 % der Betroffenen sind die psychischen und körperlichen Beschwerden sehr stark und bei 5 % der betroffenen Frauen besteht sogar zeitweise Arbeitsunfähigkeit.
Um das Hormondefizit auszugleichen und die mit dem Klimakterium verbundenen Beschwerden zu behandeln, werden bei der so genannten Hormonersatztherapie (HRT = hormon replacement therapy) Östrogene kombiniert mit Gestagenen verabreicht. Der Nutzen der Hormonersatztherapie für die Behandlung klimakterischer Beschwerden bei Frauen in der postmenopausalen Phase sowie zur Vorbeugung von Osteoporose und kardiovaskulären Erkrankungen ist gut belegt.
Jedoch kann es bei der Hormonersatztherapie auch zu unerwünschten Nebenwirkungen kommen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören eine verstärkte Ödembildung, ein erhöhtes Thromboserisiko, ein erhöhtes Risiko an einem Endometriumkarzinom zu erkranken, Spannungsgefühl in der Brust, Gewichtszunahme, Übelkeit, Hyperpigmentierungen und Schmierblutungen.
Zudem fördert eine kontinuierliche Gabe von hormoneil wirksamen Östrogenen die Proliferation vaginaler Epithelzellen und erhöht das Risiko einer Hyperplasie des Endometriums.
Im Hinblick auf die mit einer kontinuierlichen Estradiol- gabe verbundenen Nachteile wurde vorgeschlagen, im Rahmen einer Hormonersatztherapie an Stelle von Estradiol Estriol zu verwenden, welches eine Proliferation des Endometriums kaum induziert. Estriol ( (16α, 17ß) -Estra-1, 3, 5 (10) -triene- 3, 16,17-triol) ist das End- und üblicherweise im Urin vorherrschende Stoffwechselprodukt des Östrogenstoffwechsels . Als Metabolit des Estradiols ist Estriol hormonell auch wesentlich weniger wirksam als Estradiol. Bei peroraler Gabe in Form von Dragees, Kapseln oder Tabletten wird Estriol jedoch schnell in der Leber inaktiviert, indem sein Glucoronid-Derivat gebildet wird. So gelangen lediglich 1 bis 2 % der verabreichten Estriol- Dosis in bioverfügbarer Form in den Blutkreislauf. Aufgrund dessen stellte sich bei peroraler Verabreichung von Estriol eine Dosis von 2 mg pro Tag als optimal zur Vermeidung einer vaginalen Atrophie und als wirksam bei der Behandlung von Hitzewallungen, Schlafstörungen und einigen anderen mit dem Klimakterium verbundenen Problemen heraus. Infolge der vergleichsweise hohen Dosis (2 mg/d) , die verabreicht wird, können auch Nebenwirkungen wie Übelkeit und Mastalgie auftreten.
Als Alternative zur peroralen Verabreichung wurde auch eine vaginale Verabreichung von Estriol erprobt, um die zu applizierende Hormonmenge bei gleicher systemischer Wirkung reduzieren zu können. Eine geringere Dosis hat zudem den Vorteil einer geringeren Auslenkung Östrogen- odulierter Leberfunktionen. Zwar stellte sich die vaginale Verabreichung wirkungsvoller als eine perorale Gabe dar, da intravaginal verabreichtes Estriol zunächst schnell resorbiert wurde und somit dem Grunde nach für eine lokale sowie systemische Hormonersatztherapie geeignet ist. Jedoch spricht die bei einer länger andauernden Anwendung auftretende Verhornung des Vaginalepithels gegen eine vaginale Applikation von Estriol, was einen negativen Effekt auf die Resorption von Estriol hat. Darüber hinaus fand eine vaginale Verabreichung von Estriol bei den Probandinnen keine Akzeptanz.
Neben einer vaginalen Verabreichung wurde in EP 0 630 248 beschrieben, dass auch transdermal verabreichtes Estriol zur Therapie der klimakterischen Osteoporose geeignet sei. Als nachteilig sind jedoch die sehr hohen Estriolmengen (12 mg pro 24 Stunden) anzusehen, die den männlichen Versuchspersonen kontinuierlich transdermal verabreicht werden mussten, um einen Serumspiegel an freiem Estriol zu erreichen, der den physiologischen Konzentrationen östrogener Hormone im Zyklus der Frau (50 bis 350 μg/ml) entspricht.
Außerdem dürfte die transdermale Verabreichung von Estriol zu einem weitgehend konstanten Blutspiegel an Estriol führen, der zwar eine günstige Wirkung für die Knochen hat, durch den aber auch die unerwünschten Effekte in der Uterusschleimhaut begünstigt werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, ein oral zu verabreichendes Arzneimittel für Estriol bereitzustellen, das zur Behandlung klimakterischer und/oder postmenopausaler Beschwerden geeignet ist, wobei die zuvor angesprochenen Nachteile der bekannten peroralen Darreichungsformen nach Möglichkeit vermieden werden.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass diese Aufgabe durch ein ein- oder mehrschichtiges, filmförmiges Arzneimittel gelöst wird, das Estriol und/oder zumindest einen pharmakologisch akzeptablen Ester des Estriols enthält .
Als pharmakologisch akzeptable Ester des Estriols kommen beispielsweise Estrioltriacetat, Estrioltripropionat, Estriol-3-acetat, Estriol-16-acetat, Estriol-16, 17- diacetat, Estriol-3, 17-disulfat, Estriol-16, 17-disulfat, Estriol-3-sulfat, Estriol-17-sulfat, Estriol-3-hemisuccinat oder Estriol-16,17-hemisuccinat in Betracht.
Gegebenenfalls kann das Estriol und/oder der bzw. die pharmakologisch akzeptablen Ester des Estriols in Kom- bination mit zumindest einem Gestagen in dem filmförmigen Arzneimittel enthalten sein.
Die erfindungsgemäßen filmförmigen Arzneimittel ermöglichen die transmukosale Resorption von Estriol und/oder des bzw. der pharmakologisch akzeptablen Ester(s) des Estriols sowie gegebenenfalls dem/den zusätzlich in dem Arzneimittel enthaltenen Gestagen(en) über die Mundschleimhaut, indem das Arzneimittel sublingual oder buccal appliziert wird. Der in dem filmförmigen Arzneimittel enthaltene Wirkstoff wird bzw. die in dem filmförmigen Arzneimittel enthaltenen Wirkstoffe werden infolge der Einwirkung von Speichelflüssigkeit aus dem filmförmigen Arzneimittel frei gesetzt und kann/können nachfolgend über die Mundschleimhaut resorbiert werden. Auf diese Weise wird der so genannte „First-Pass-Effekt" vermieden, der für die schnelle Inaktivierung peroral verabreichten Estriols verantwortlich ist. Dadurch kann die mit dem erfindungsgemäßen filmförmigen Arzneimittel zu verabreichende Dosis Estriol bzw. Estriol-Ester, bezogen auf die bekannten Darreichungsformen für Estriol, auf weniger als 2 mg/24 h verringert werden, vorzugsweise auf etwa 200 μg pro 24 h, welche das erfindungsgemäße Arzneimittel freisetzt, um die gleichen systemischen Wirkungen wie mit deutlich höheren Dosen peroral oder transdermal verabreichten Estriols zu erzielen.
Darüber hinaus konnten zu der bei vaginaler Verabreichung von Östrogenen beobachteten Proliferation und Verhornung der oberen Zelllagen in der Vagina analoge Veränderungen an der Mundschleimhaut bei buccaler oder sublingualer Verabreichung von Estriol nicht beobachtet werden. Diese Veränderungen an der Vagina könnten der Grund für die Beobachtung sein, dass bei gleicher Behandlung und Dosis die Estriol-Blutspiegel bei vaginaler Applikation nach einiger Zeit messbar abfallen, nicht jedoch bei transmukosaler Verabreichung über die Mundschleimhaut. Somit dürfte es auch bei einer langfristigen Anwendung nicht zu unerwünschten, sich negativ verändernden Resorptionsverhältnissen an der Mundschleimhaut als Applikationsstelle kommen, sofern die Behandlung der klimakterischen Beschwerden mit einem erfindungsgemäßen folienförmigen Arzneimittel erfolgt.
Bei den erfindungsgemäßen filmförmigen Darreichungsformen handelt es sich um Arzneimittel geringer Dicke. Die Dicke dieser filmförmigen Arzneimittel beträgt 0,01 mm bis 5 mm, vorzugsweise 0,03 mm bis 3 mm, besonders bevorzugt 0,05 mm bis 2 mm und ganz besonders bevorzugt 0,1 mm bis 1 mm. Die Fläche der erfindungsgemäßen Arzneimittel beträgt zwischen 0,5 und 20 cm2, vorzugsweise beträgt die Fläche 1 bis 10 cm2.
Die Form der einzelnen Arzneimittel kann variieren. Sie können eine runde, ovale, drei-, vier-, oder vieleckige Form aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden auch als „wafer" bezeichnet. Sie sind in der Lage, sich nach Feuchtigkeitsaufnahme der unregelmäßigen Oberflächenkontur der Mundschleimhaut anzupassen. Zudem können die erfindungsgemäßen Arzneimittel gelierbar oder quellfähig sein. In einer bevorzugten Aus ührungsform sind die erfindungs- gemäßen filmförmigen Arzneimittelzubereitungen bereits biegsam, bevor sie appliziert werden und Feuchtigkeit aus der Speichelflüssigkeit aufnehmen können.
Der Wirkstoffgehalt einer erfindungsgemäßen filmförmigen Arzneimittelzubereitung beträgt 0,5 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-%, und besonders bevorzugt 5 bis
20 Ge .-%.
Die filmförmigen Arzneimittel bestehen aus einer oder weisen zumindest eine polymerhaltige Schicht auf, die als Wirkstoffreservoir dient. Diese Schicht enthält den Wirkstoff und kann ihn unter Einwirkung von Speichelflüssigkeit freisetzen. Der Polymeranteil in dieser polymerhaltigen Reservoirschicht beträgt 10 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 70 Gew. -%, und besonders bevorzugt 30 bis 60 Gew.-%.
Die für die Herstellung der als Wirkstoffreservoir dienenden Schicht geeigneten Polymere können aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Polyvinylalkoholen, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylaσetaten, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid-Polymeren, Polyurethanen, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polymethacrylaten, Poly(methylvinylether- maleinsäureanhydriden) , Stärke, Stärkederivaten, natürlichen Gummen, Alginaten, Pectinen und Gelatine Pullulan, gelbildenden Proteinen, Chitosan, Agar-Agar, Agarose, Carragenan, Xanthan, Traganth, Dextran und Cellulose-Ethern wie Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Propylcellulose, Carboxylmethylcellulose, Na- Carboxy ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Celluloseacetat besteht.
Die Polymere können einzeln oder in Kombination miteinander verwendet werden, um ein erfindungsgemäßes Arzneimittel mit gewünschten Eigenschaften wie Adhäsions-, Freisetzungsoder Zerfallseigenschaften herzustellen.
In ihrer einfachsten Ausführungsform besteht das erfindungsgemäße filmförmige Arzneimittel aus einer einzigen Polymerschicht. Andere Ausführungsformen betreffen filmförmige Arzneimittel, die einen zwei- oder mehrschichtigen Aufbau aufweisen, wobei mindestens eine der Schichten Wirkstoffhaltig ist. Sofern mehrere Schichten dieser Ausführungsformen den Wirkstoff/die Wirkstoffe enthalten, können sie sich hinsichtlich ihres Wirkstoffgehalts und ihrer WirkstoffZusammensetzung, aber auch hinsichtlich ihrer Polymerzusammensetzung und somit ihrer Adhäsions- und/oder Zerfallseigenschaften voneinander unterscheiden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zusätzlich einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten, die dem Fachmann bekannt sind. Die Hilfsstoffe können aus einer oder mehreren der folgenden Gruppen ausgewählt sein: Emulgatoren, umfassend polyethoxylierte
Sorbitanfettsäureester, polyethoxylierte Fettalkohole und Lecithin; Weichmacher, umfassend Polyethylenglykol, Glycerin und andere Polyalkohole, höhere Alkohole wie Dodecanol, Undecanol oder Oσtanol, Sorbitol, Mannitol und andere Zuckeralkohole, Dexpanthenol und Triglyceride; Füllstoffe, umfassend hochdisperses Siliciumdioxid, Titandioxid, Zinkoxid, Kreide und Stärke; Farbstoffe; Süß- und Aromastoffe; Netzmittel; Konservierungsmittel; pH-Regulatoren und Antioxidantien; Zerfallsbeschleuniger; Permeationsbeschleuniger, welche die Schleimhautresorption von Estradiol verbessern, zum Beispiel Fettsäuren und Fettsäureester, mehrwertige Alkohole wie Propandiol, Tocopherole oder ätherische Öle wie Menthol.
Der Anteil dieser Hilfsstoffe kann bis zu 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels, betragen. Vorzugsweise beträgt der Anteil der Hilfsstoffe 5 bis 40 Gew.-%. Durch den Zusatz eines oder mehrerer der genannten Hilfsstoffe kann der Fachmann die chemischen und physikalischen Eigenschaften des wirkstoffhaltigen, filmförmigen Arzneimittels gezielt beeinflussen, so dass beispielsweise eine gewünschte Flexibilität, Mukoadhäsivität, Quellfähigkeit oder Zerfallsfähigkeit sowie Diffusionseigenschaften eingestellt werden können.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sollen die filmförmigen Arzneimittel eine länger anhaltende, zeitlich verzögerte Wirkstofffreisetzung ermöglichen. Der Wirkstoff wird vorzugsweise über einen Zeitraum von 4 h, besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 6 h, und ganz besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 8 h freigesetzt. Durch eine pulsformige Freisetzung des Wirkstoffs innerhalb von 4 h, 6 h oder 8 h einmal täglich können Effekte im zentralen Nervensystem, im Vaginalepithel und den Urogenitalgewebe generiert werden, die therapeutisch erwünscht sind, ohne eine Atrophie in der Vagina oder Urogenitalgeweben, die embryologisch den selben Ursprung haben, zu induzieren. Beispielsweise könnte eine pulsformige Verabreichung zu einer verbesserten utero-/vaginalen Dissoziation beitragen. In sofern kann das erfindungsgemäße Arzneimittel die Gewebespezifitat von Estriol bzw. des/der Estriol-Ester bei der Behandlung klimakterischer Beschwerden verbessern.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels wird der Wirkstoff/die Wirkstoffe über einen Zeitraum von 24 h oder länger freigesetzt. Dadurch lässt sich ein weitgehend konstanter Blutspiegel erzielen, der aufgrund seiner günstigen Wirkung im Knochen besonders für eine Behandlung der Osteoporose geeignet ist .
Um die verzögerte Wirkstofffreisetzung bei zwei- oder mehrschichtigen Arzneimitteln zu erreichen, weist mindestens eine der wirkstoffhaltigen Polymerschichten eine verzögerte Wirkstofffreisetzung auf.
Für eine verzögerte Wirkstofffreisetzung können die filmförmigen Arzneimittel vorzugsweise als langsam lösliche oder langsam zerfallende Filme formuliert werden, die erst nach mehreren Stunden vollständig zerfallen sind oder sich aufgelöst haben. Vorzugsweise sind sie erst nach 4 h, besonders bevorzugt erst nach 6 h, und ganz besonders bevorzugt erst nach 8 h oder sogar erst nach mehr als 24 h vollständig zerfallen oder haben sich vollständig aufgelöst .
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen filmförmigen Arzneimittel mukoadhäsiv. Besonders bevorzugt wird eine Ausführungsform, die nur eine mukoadhäsive Oberfläche aufweist. Dadurch wird ein Festhaften der Arzneizubereitung an der Mundschleimhaut während der Applikationsdauer ermöglicht und der Wirkstoff/die Wirkstoffe kann/können unmittelbar am Applikationsort über die Mundschleimhaut resorbiert werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das mukoadhäsive Arzneimittel auf der Seite, die der mukoadhasiven Oberfläche gegenüber liegt, eine Schicht auf, die für den Wirkstoff undurchlässig ist, so dass bei Applikation an der Mundschleimhaut eine gerichtete Wirkstofffreisetzung erzielt werden kann.
Das filmförmige, oral zu verabreichende Arzneimittel, enthaltend Estriol und/oder zumindest einen pharmakologisch akzeptablen Ester des Estriols, kann zusätzlich mindestens einen weiteren Wirkstoff aus der Gruppe der Gestagene enthalten, welcher bei Applikation des Arzneimittels ebenfalls transmukosal verabreicht wird, so dass bei einer Hormonersatztherapie mit einer Kombination von Estriol mit zumindest einem Gestagen lediglich eine einzige Arznei- mittelzubereitung verabreicht werden muss.
Die erfindungsgemäßen filmförmigen Arzneimittel können durch den Fachmann nach im Grunde bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Beschichten einer inerten Unterlage mit einer flüssigen Masse, die Polymer(e), Wirkstof (e) und gegebenenfalls Hilfsstoff (e) und Lösungsmittel umfasst, mittels beispielsweise Rakel-, Sprüh- oder Extrusionsverfahren. Die so enthaltene dünne Filmschicht wird getrocknet. Bei mehrschichtigen Filmen können eine oder mehrere Beschichtungen in gleicher Weise auf die bestehende Filmschicht aufgebracht oder separat hergestellt und anschließend aufkaschiert werden.
Die erfindungsgemäßen filmförmigen, oral zu verabreichenden Arzneimittel, enthaltend Estriol und/oder zumindest einen pharmazeutisch akzeptablen Ester des Estriols, allein oder in Kombination mit zumindest einem Gestagen, können zur Behandlung klimakterischer Beschwerden und/oder im Zuge einer Hormonersatztherapie verwendet werden.
Vorteilhafterweise kann die Hormonersatztherapie bzw. Behandlung klimakterischer Beschwerden bei Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels mit einer Estrioldosis von weniger als 2 mg/24 h, vorzugsweise mit einer Wirkstoffdosis von etwa 200 μg/24 h erfolgen.
Insbesondere die mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel mögliche pulsformige Verabreichung von Estriol und seiner pharmakologisch akzeptablen Ester einmal täglich über einen Zeitraum von 4 h, vorzugsweise 6 h, oder besonders bevorzugt 8 h ermöglicht neben der Gabe geringerer Dosen auch eine verbesserte Gewebespezifitat gegenüber einer transdermalen Verabreichung.

Claims

A n s p r ü c h e
1. Filmförmiges, oral zu verabreichendes, insbesondere buccal zu verabreichendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff Estriol und/oder zumindest einen pharmakologisch akzeptablen Ester des Estriols allein oder in Kombination mit zumindest einem Gestagen enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer polymerhaltigen Schicht besteht oder zumindest eine polymerhaltige Schicht aufweist, welche den Wirkstoff oder die Wirkstoffe enthält und als
Wirkstoffreservoir dient.
3. Arzneimittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeiohnet, dass es einen zwei- oder mehrschichtigen Aufbau aufweist, wobei mindestens eine Schicht wirkstoffhaltig ist.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die polymerhaltige Schicht oder zumindest eine der polymerhaltigen Schichten eine verzögerte Wirkstofffreisetzung ermöglicht.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff zeitlich verzögert freisetzt, vorzugsweise über einen Zeitraum von 4 h, besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 6 h, und ganz besonders bevorzugt über einen Zeitraum von 8 h.
6. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es den Wirkstoff über einen Zeitraum von 24 h oder länger freisetzt.
7. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es in wässrigen Medien gelierbar oder quellfähig ist.
8. Arzneimittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche,, dadurch gekennzeichnet, dass es in wässrigen Medien langsam löslich oder langsam zerfallend ist.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es erst nach 4 h, vorzugsweise erst nach 6 h, besonders bevorzugt erst nach 8 h, oder sogar erst nach 24 h vollständig zerfallen oder gelöst ist .
10. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Wirkstoffdosis von weniger als 2 mg pro 24 h, vorzugsweise von etwa 200 μg pro 24 h freisetzt.
11. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es mukoadhäsiv ist oder zumindest eine mukoadhäsive Oberfläche aufweist.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die der mukoadhasiven Oberfläche abgewandte Schicht undurchlässig für den Wirkstoff ist.
13. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymeranteil der polymerhaltigen Schicht 10 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 70 Gew. -?s, und besonders bevorzugt 30 bis 60 Gew.-% beträgt .
14. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Wirkstoffgehalt von 0,5 bis 40 Gew.-9ό, vorzugsweise von 1 bis 30 Gew.-%, und besonders bevorzugt von 5 bis 20 Gew.-?ό aufweist.
15. Arzneimittel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicke des Arzneimittels 0,01 mm bis 5 mm, vorzugsweise 0,03 mm bis 3 mm, besonders bevorzugt 0,05 mm bis 2 mm, und ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 1 mm beträgt.
16. Verwendung von Estriol und/oder zumindest eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Ester zur Herstellung eines filmförmigen, oral zu verabreichenden Arzneimittels zur Behandlung klimakterischer Beschwerden.
17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem filmförmigen Arzneimittel um ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 handelt.
18. Verwendung eine Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Behandlung klimakterischer Beschwerden.
PCT/EP2005/004894 2004-05-14 2005-05-06 Filmförmiges, oral zu verabreichendes arzneimittel, enthaltend estriol Ceased WO2005110358A2 (de)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI0510855-1A BRPI0510855A (pt) 2004-05-14 2005-05-06 medicamento em forma de pelìcula para ministração oral e uso de estriol e/ou de ésteres de estriol farmaceuticamente aceitáveis
AU2005244409A AU2005244409A1 (en) 2004-05-14 2005-05-06 Film-shaped estriol-containing medicament for oral administration
JP2007512026A JP2007537178A (ja) 2004-05-14 2005-05-06 経口投与のためのフィルム型エストリオール含有医薬
MXPA06012890A MXPA06012890A (es) 2004-05-14 2005-05-06 Medicamento en forma de pelicula para administracion por via oral que contiene estriol.
CA002566325A CA2566325A1 (en) 2004-05-14 2005-05-06 Film-shaped estriol-containing medicament for oral administration
US11/596,239 US20070243217A1 (en) 2004-05-14 2005-05-06 Film-Shaped Medicament for Oral Administration Containing Estriol
EP05747659A EP1761242A2 (de) 2004-05-14 2005-05-06 Filmförmiges, oral zu verabreichendes arzneimittel, enthaltend estriol
IL179014A IL179014A0 (en) 2004-05-14 2006-11-02 Film-shaped medicament for oral administration, containing estriol
NO20065657A NO20065657L (no) 2004-05-14 2006-12-07 Filmformet ostriol-inneholdende medikament for oral administrasjon

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004023984A DE102004023984A1 (de) 2004-05-14 2004-05-14 Filmförmiges, oral zu verabreichendes Arzneimittel, enthaltend Estriol
DE102004023984.3 2004-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2005110358A2 true WO2005110358A2 (de) 2005-11-24
WO2005110358A3 WO2005110358A3 (de) 2007-03-15

Family

ID=34977101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2005/004894 Ceased WO2005110358A2 (de) 2004-05-14 2005-05-06 Filmförmiges, oral zu verabreichendes arzneimittel, enthaltend estriol

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20070243217A1 (de)
EP (1) EP1761242A2 (de)
JP (1) JP2007537178A (de)
KR (1) KR20070040753A (de)
CN (1) CN1997349A (de)
AR (1) AR048958A1 (de)
AU (1) AU2005244409A1 (de)
BR (1) BRPI0510855A (de)
CA (1) CA2566325A1 (de)
DE (1) DE102004023984A1 (de)
IL (1) IL179014A0 (de)
MX (1) MXPA06012890A (de)
NO (1) NO20065657L (de)
RU (1) RU2006140649A (de)
TW (1) TW200536547A (de)
WO (1) WO2005110358A2 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009100871A3 (en) * 2008-02-13 2009-12-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery system with stabilising effect
WO2010089078A1 (de) * 2009-02-05 2010-08-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft BUKKALES APPLIKATIONSSYSTEM, 17α-ESTRADIOL ENTHALTEND

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ586666A (en) * 2008-02-13 2012-04-27 Bayer Schering Pharma Ag Estradiol-containing drug delivery system
AU2009240586A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Evestra, Inc. Oral contraceptive dosage forms comprising a progestogen dispersed in an enteric polymer and further comprising an estrogen
WO2010033832A2 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Evestra, Inc. Estriol formulations
KR102044515B1 (ko) * 2019-08-20 2019-11-14 이영환 구강점막 부착력이 우수한 서방형 구강붕해용 필름 및 이의 제조방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU630334B2 (en) * 1987-09-24 1992-10-29 Jencap Research Ltd. Hormone preparations for hormone replacement therapy and contraceptive method
RU2119337C1 (ru) * 1992-03-21 1998-09-27 Энтек Гезельшафт фюр Эндокринологише Технологи мбХ Трансдермальный препарат продленного действия с антиостеопоротической активностью
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
DE19832169A1 (de) * 1998-07-17 2000-01-27 Jenapharm Gmbh Lokal anwendbare pharmazeutische Präparate zur Prophylaxe und Therapie atrophischer Erscheinungen in der Mundhöhle
US6117446A (en) * 1999-01-26 2000-09-12 Place; Virgil A. Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents
DE19932603A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-25 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffhaltiger Mehrschichtfilm aus in situ vernetzten hydrophilen Polymeren
ATE442147T1 (de) * 2000-01-18 2009-09-15 Bayer Schering Pharma Ag Pharmazeutische zubereitung enthaltend drospirenon

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009100871A3 (en) * 2008-02-13 2009-12-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Drug delivery system with stabilising effect
CN102006857B (zh) * 2008-02-13 2013-06-26 拜耳先灵医药股份有限公司 具有稳定作用的药物递送系统
EA018330B1 (ru) * 2008-02-13 2013-07-30 Байер Интеллекчуал Проперти Гмбх Система доставки лекарственного средства со стабилизирующим эффектом
WO2010089078A1 (de) * 2009-02-05 2010-08-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft BUKKALES APPLIKATIONSSYSTEM, 17α-ESTRADIOL ENTHALTEND

Also Published As

Publication number Publication date
EP1761242A2 (de) 2007-03-14
AU2005244409A1 (en) 2005-11-24
DE102004023984A1 (de) 2005-12-08
CA2566325A1 (en) 2005-11-24
US20070243217A1 (en) 2007-10-18
NO20065657L (no) 2006-12-07
WO2005110358A3 (de) 2007-03-15
BRPI0510855A (pt) 2007-12-26
TW200536547A (en) 2005-11-16
MXPA06012890A (es) 2007-07-19
CN1997349A (zh) 2007-07-11
KR20070040753A (ko) 2007-04-17
RU2006140649A (ru) 2008-05-27
AR048958A1 (es) 2006-06-14
JP2007537178A (ja) 2007-12-20
IL179014A0 (en) 2007-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60006692T2 (de) Pharmazeutische kombination von ethinylestradiol und drospirenone als empfängnisverhütendes mittel
DE60113809T2 (de) Pharmazeutische kombination aus mikronisiertem drospirenon und einen estrogen für die hormonersatztherapie
US5422119A (en) Transdermal hormone replacement therapy
EP0370220B1 (de) Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestoden
DE60130147T2 (de) Verwendung oraler formulierungen zur behandlung der weiblichen sexuellen störung
WO2007124250A2 (en) Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
CN101636165A (zh) 用睾酮和孕激素治疗干眼症
DE4229820C2 (de) Pharmazeutische Zubereitung auf Gestagen-Basis
DE102005015128B4 (de) Wafer enthaltend Steroidhormone
EP1761242A2 (de) Filmförmiges, oral zu verabreichendes arzneimittel, enthaltend estriol
EP1093361B1 (de) Steroidhaltiges pflaster, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
WO2001049273A2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur transdermalen verabreichung von hormonen mit einem permeationsverbessernden zusatzstoff
WO1998018474A1 (de) Verwendung von ursodeoxycholsäure zur topischen behandlung von entzündungserkrankungen der schleimhäute
DE102006027796A1 (de) Estrogen-Gestagen-Kombinationen
DE69819503T2 (de) Verwendung eines 7-alpha-methyl-17-alpha-ethinyl-östran-derivats zur behandlung von arteriosklerose
EP1753435A1 (de) Verwendung einer kombination aus ethinylestradiol und chlormadinonacetat zur herstellung eines arzneimittels
DE102008033254B4 (de) Verfahren zur Herstellung eines einphasischen pharmazeutischen Präparates zur oralen Therapie der Regulierung des Blutdruckes
DE10025970C2 (de) Estrogenhaltiges Pflaster mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose und einem Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer und seine Verwendung
WO2003045358A1 (de) TRANSDERMALES THERAPEUTISCHES SYSTEM ZUR VERABREICHUNG VON 17α-ESTRADIOL
WO1999016450A1 (de) Budesonid zur behandlung von cholestatischen lebererkrankungen
WO2009015766A1 (de) Einphasisches pharmazeutisches kombinationspräparat (dienogest und ethinylestradiol) zur oralen therapie der regulierung des blutdruckes
EP1350541A1 (de) Verwendung von einem Dehydroepiandrosteron und einem Estradiol Derivat zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung klimakterischer Beschwerden in der Postmenopause
DE9312236U1 (de) Arzneimittelzusammensetzung zur Verlangsamung des Alterungsprozesses bei Männern
DE102007008231A1 (de) Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung der Migräne

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005747659

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580014031.1

Country of ref document: CN

Ref document number: 6446/DELNP/2006

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 179014

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 551026

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2006/012890

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2566325

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12006502233

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005244409

Country of ref document: AU

Ref document number: 2007512026

Country of ref document: JP

Ref document number: 11596239

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020067023835

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006140649

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005244409

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20050506

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005244409

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A20061108

Country of ref document: BY

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005747659

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2005747659

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11596239

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0510855

Country of ref document: BR