WO2005111014A1 - Substituierte thiophencarbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte thiophencarbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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Wolfgang Wienen
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Herbert Nar
Sandra Handschuh
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Definitions

  • the present invention relates to new substituted thiophene-2-carboxamides of the general formula
  • the compounds of the above general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect and a factor Xa inhibitory effect.
  • the present application thus relates to the new compounds of the general formula I above, their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds, their preparation and use.
  • a first embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein
  • Cycloalkylenimino group can be replaced by a sulfur atom, or
  • a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or -NR 8c group and in addition a methylene group adjacent to one of the aforementioned - NR 8c group can be replaced by a carbonyl group, or
  • C 3 alkyl amino C 3 alkyl, C 3 alkylamino C 3 alkyl, di (C 3 alkyl) amino C 3 -alkyl-, a 4- to 7-membered cycloalkylenimino -C 3 -3 alkyl, C 6 6 cycloalkylamino C 3 -3 alkyl, aryl, aryl C 3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl C ⁇ -3 -alkyl-, aminocarbonyl, C ⁇ -3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C- ⁇ -3 -alkyl) -aminocarbonyl- or 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl groups means substituted 5- to 7-membered cycloalkenyleneimmo group, where the double bond is not bonded to a nitrogen atom and is 5- or 6-membered Heteroaryl group can be condensed,
  • R 1 is a hydrogen or halogen atom, a -C 3 alkyl or
  • C 3 alkoxy group where the hydrogen atoms of the C 3 alkyl or C 3 alkoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2 to 3 alkenyl, C 2 to 3 alkynyl, nitrile -, nitro or amino group means
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a C 3 -3 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C ⁇ -3 alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently
  • Ci- ⁇ -alkyl group where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ - 6 alkyl group can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and optionally by a nitrile, hydroxy, a C 1-5 alkyloxy group , where the hydrogen atoms of the C ⁇ -5 -alkyloxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, C- ⁇ - 5 -alkylcarbonyloxy-, d- 5 -alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-C ⁇ - 5 -alkyloxy-,
  • C ⁇ -5 -alkyl group which in the phenyl or heteroaryl part optionally one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-5 alkyl, di- (C ⁇ -5 -alkyl) amino- , Hydroxy, C 1-5 alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and C ⁇ - 5 alkyloxycarbonyl groups can be substituted,
  • cycloalkyl a 3- to 7-membered cycloalkyl, Cycloalkylenimino-, cycloalkyl-C ⁇ - 5 alkyl or C ⁇ -Cycloalkylenimino -3 alkyl group, one in the 7-membered at 4- to cycles in the cyclic moiety.
  • Methylene group optionally by an -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (0) 2 -
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (0) N (R 8b ) - or -S (0) 2 N (R 8b ) group, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -s-cycloalkyl or C 3 -8-cycloalkenyl group
  • one of the methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl group can be replaced by an oxygen or sulfur atom or an -N (R 8c ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, and / or
  • each of the carbon atoms of a C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted independently of one another by in each case or two identical or different halogen atoms or C ⁇ -5 -alkyl-, nitrile, hydroxy-, C ⁇ -5 -alkyloxy-, C ⁇ -5 -alkylcarbonyloxy-, carboxy- C ⁇ - 5 -alkyl, C ⁇ -5 -alkyloxycarbonyl-C ⁇ -5 -alkyl, C ⁇ -5 -alkylsulfanyl-, C ⁇ - 5 -alkylsulfonyl-, carboxy-, C ⁇ -5 -alkyloxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -5 -alkylaminocarbonyl-, di- (Ct -5 -alkyl) - aminocarbonyl-, C 3-6 -CycloalkyIeniminocarbonyl-, aminosulphonyl, C ⁇ -
  • each of the carbon atoms of a C 3-8 cycloalkenyl group optionally substituted independently from each other by one or two identical or different C ⁇ -5 alkyl, nitrile, carboxy-C ⁇ -5 alkyl, cis-alkyloxycarbonyl-Cis-alkyl, carboxy,
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that a hetero atom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another hetero atom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with Except for the sulfone group, which is separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • R 6 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitrile group, a C 3 alkyl or a C 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the C 3 alkyl or C 3 alkoxy group optionally can be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • R 8b are each independently a hydrogen atom or a C ⁇ means -5 alkyl group
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a C ⁇ -5 alkyl, C ⁇ -5-alkylcarbonyl, Ci.s-alkyloxycarbonyl or C ⁇ means -5 alkylsulfonyl group
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, can be the same or different,
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups are the pyridyl, / V-oxy-pyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, [1, 2,3] triazinyl, [1, 3,5] triazinyl, [ 1, 2.4] triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, [1, 2.4] triazolyl, [1, 2.3] triazolyl, tetrazolyl, furanyl, isoxazolyl, oxazolyl, [1, 2,3] oxadiazolyl, [1, 2,4] oxadiazolyl, furazanyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, [1, 2,3] thiadiazolyl, [1, 2,4] thiadiazolyl or [ 1, 2.5] thiadiazolyl group.
  • bicyclic heteroaryl groups are the benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo [c] furanyl, benzothiophenyl, benzo [c] thiophenyl, benzothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl, benzo [ ⁇ (] isothiazolyl, benzooxazolyl, benzooxazolyl [c] isoxazolyl-, benzo [c] isoxazolyl-, benzo [1, 2.5] oxadiazolyl-,
  • C ⁇ -6 alkyl groups are methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, ⁇ -butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-pentyl , 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, 3-methyl-2-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-methyl-2-pentyI, 4- Methyl 2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2,2-dimethyl-3-butyl or 2,3-dimethyl-2-butyl group.
  • C- ⁇ -5-alkyloxy groups mentioned above in the definitions are the methyloxy, ethyloxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, n-butyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, 1- Pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy or neo-pentyloxy group.
  • 2- C 6 alkenyl groups are ethenyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-1-yl, 1-butene-1-yl, 2-butene 1-yl-, 3-buten-1-yl-, 1-penten-1-yl-, 2-penten-1-yl-, 3-penten-1-yl-, 4-penten-1-yl-, 1-hexen-1-yl, 2-hexen-1-yl, 3-hexen-1-yl, 4-hexen-1-yl, 5-hexen-1-yl, but-1-ene -2-yl-, but-2-en-2-yl-, but-1-en-3-yl-, 2-methyl-prop-2-en-1-yl-, pent-1-en-2 -yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1-en-3-yl-, Pent-1-en-3-yl-, Pent
  • Examples of the C 2-6 alkynyl groups mentioned above in the definitions are the ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butyn-1-yl, 1-butyn-3-yl, 2-butyne -1 -yl-, 3-butyn-1 -yl-, 1 -pentin-1 -yl-, 1 -pentin-3-yl-, 1 -pentin-4-yl-, 2-pentin-1-yl- , 2-pentyn-3-yl-, 3-pentyn-1-yl-, 4-pentyn-1-yl-, 2-methyl-1-butyn-4-yl-, 3-methyl-1-butyn-1 -yl-, 3-Methyl-1-butin-3-yi, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1- yl-, 5-hexin-1-y
  • a converted in vivo into a carboxy group is, for example, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a C ⁇ -6 alkanol, a phenyl-C ⁇ -3 -alkanol, a C -9 cycloalkanol, a C 5 - yCycloalkenol, a C 3 - 5 alkenol, a phenyl C 3-5 alkenol, a C 3-5 alkynol or phenyl C 3 - 5 alkynol with the proviso that there is no bond to the oxygen atom from a carbon atom comes out, which carries a double or triple bond, a C 3 - 8 cycloalkyl C 3 alkanol or an alcohol of the formula
  • R 9 is a C 1-8 alkyl, C 5- 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl -C -3 alkyl group,
  • R 10 is a hydrogen atom, a C -3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R 11 represents a hydrogen atom or a C -3 alkyl group
  • the preferred radicals which can be split off from a carboxy group in vivo are ad- 6- alkoxy group such as the methoxy, ethoxy, / 7-propyloxy, isopropyloxy, / 7-butyloxy, ⁇ -pentyloxy, ⁇ -hexyloxy or cyclohexyioxy group or a phenyl-C -3 alkoxy group such as the benzyloxy group into consideration.
  • a hydroxyl group esterified with a carboxylic acid in which the carboxylic acid part is preferably a -C 7 alkane acid, a phenyl C 1 -C 3 alkanoic acid, a C 3 9 cycloalkyl carboxylic acid, a C 5 7 cycloalkenecarboxylic acid, a C 3 -7 alkenoic, a phenyl C 3-5 alkenoic, a C -alkinklac acid or phenyl-C 3, where individual methylene groups of the carboxylic acid group may be replaced by oxygen atoms with the proviso that no bond to the To understand oxygen atom from a carbon atom which carries a double or triple bond.
  • a C 7 -acyl group such as the formyl, acetyl, n-propionyl, isopropionyl, n-propanoyl, n-butanoyl, ⁇ -pentanoyl, n-hexanoyl are preferred residues which can be split off from a hydroxyl group in vivo - or cyclohexylcarbonyl group or a benzoyl group and also a methoxyacetyl, 1-methoxypropionyl, 2-methoxypropionyl or 2-methoxyethoxyacetyl group.
  • Those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contain a group which can be converted into a carboxy or hydroxyl group in vivo are prodrugs for those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contains a carboxy or hydroxyl group.
  • A is a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom, or
  • Cycloalkylenimino group can be replaced by an oxygen atom or by an - NR 8c group and in addition a methylene group adjacent to an aforementioned -NR 8c group can be replaced by a carbonyl group, or
  • C 3 alkyl amino C 3 alkyl, C 3 alkylamino C 3 alkyl, di (C 3 alkyl) amino C 3 -3 -alkyl-, a 4- to 7-membered cycloalkylenimino -CC -3 -alkyl-, -C ⁇ -6 -cycloalkylamino -CC--- 3 -alkyl-, aryl-, aryl-C ⁇ - 3 -alkyl-, heteroaryl-, heteroaryI- C ⁇ -3 -alkyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -aminocarbonyl- or 4- to 7- membered cycloalkyleneiminocarbonyl groups means substituted 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group, the double bond is not bound to a nitrogen atom and can be condensed
  • R 1 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C -3 alkyl or
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C ⁇ -3 alkyl group,. a C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group,
  • C 1 -C 6 -alkyl group may optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a nitrile, hydroxy, C 1 -C 5 -alkyloxy group, the hydrogen atoms of the C 5 -C 5 -alkyloxy group optionally being completely or partially by fluorine atoms can be replaced, a benzyloxy, C ⁇ -5 alkylcarbonyloxy,
  • C 3-6 -Cycloalkyleniminosulfonyl-, amino, C ⁇ -5 alkylamino, di- (C ⁇ - 5 alkyl) - amino, C ⁇ -5 -alkylcarbonylamino- or C ⁇ - 5 alkylsulfonylamino group may be substituted,
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl C ⁇ . 5 -alkyl- or heteroaryl- C ⁇ -5 -alkyl group which in the phenyl or heteroaryl part optionally one to three times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, d -5 -alkyl-, di- (C ⁇ -5 -alkyl) -amino-, hydroxy-, C ⁇ -5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and d- 5 -alkyloxycarbonyl groups can be substituted,
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyleneimino, cycloalkyl- d- 5 -alkyl or cycloalkylenimino-C ⁇ -3 alkyl group in the 4- to 7-membered cycles in the cyclic part of a methylene group optionally replaced by an -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (0) 2 group can be or
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (0) N (R 8b ) - or -S (0) 2 N (R 8b ) group, or
  • a straight-chain or branched C 6 alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched d 6 alkyl group may be wholly or partly by fluorine atoms may be replaced, and which may optionally be substituted by a d-5-alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the d-5-alkyloxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl group
  • C4 - 8 cycloalkyl group together by a -C (0) N (R 8b) - (0) 2 N (R 8b) group S can be replaced, and / or - or
  • each of the carbon atoms of a C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted independently by one or two identical or different halogen atoms or C ⁇ - 5 -AIkyl- nitrile, hydroxy, C ⁇ - 5 -alkyloxy-, d -5 alkylcarbonyloxy, Carboxy- d- 5 alkyl, C ⁇ -5-alkyloxycarbonyl-C ⁇ - 5 alkyl, C ⁇ -5 -alkylsulfanyl-, d- 5 -Alkylsulfonyl-, carboxy-, C ⁇ - 5 -alkyloxycarbonyl-, aminocarbonyl, -C ⁇ -5 -Alkylaminocarbonyl-, di- (d- 5 -alkyl) - aminocarbonyl-, C 3 - 6 -cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulfonyl-, C ⁇ .
  • Carbon atom are bound, optionally independently of one another by in each case one or two identical or different fluorine atoms or hydroxy-, C ⁇ - 5 alkyloxy-, C ⁇ - 5 alkylcarbonyloxy-, d -5 -alkylsulfanyI-, C ⁇ -5- alkylsulfonyl-, amino- , C- ⁇ -5- alkylamino-, di- (d -5 -alkyl) -amino-,
  • Oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom group is bonded directly to the cyclic group, is separated from another heteroatom from the oxygen, nitrogen and sulfur group, with the exception of the sulfone group, by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • R 6 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitrile group, a d- 3 alkyl group, or a C 3 -3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the d -3 alkyl group, or d -3 alkoxy group entirely or can be partially replaced by fluorine atoms,
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a C 1 -C 5 -alkyl group
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, ad -5 alkyl, Ci.s-alkylcarbonyl, C -5 alkyloxycarbonyl or C 5 alkyl sulfonyl group,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, where the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group optionally by a d- 3 -alkyl, phenyl or phenyl-C- ⁇ .
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above, which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, straight-chain or branched can be and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, can be the same or different,
  • Definitions containing methyl or ethyl groups can be replaced in whole or in part by fluorine atoms
  • A represents a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • Cycloalkyleniminoteils by one or two optionally substituted by a hydroxy, C 1 - 3 - alkoxy, amino, C ⁇ -3 alkylamino, di- (C ⁇ -3 alkyl) -amino group, a 4 - up to 7-membered cycloalkylenimino-, d -5 -alkylcarbonylamino-,
  • Hydroxy-, d -3 -alkoxy-, amino, C ⁇ -3 -alkylamino- or di- (d -3 -alkyl) - amino group can be substituted and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom, or
  • a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group through an oxygen atom or through a - NR 8c group can be replaced and in addition a methylene group adjacent to a -NR 8c group mentioned above can be replaced by a carbonyl group,
  • R 1 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, ad -3- alkyl or d-3-alkoxy group, the hydrogen atoms of the d-3-alkyl or C-3-alkoxy group optionally being wholly or partly by Fluorine atoms can be replaced
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl group
  • a straight-chain or branched d- alkyl group where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ - 4 alkyl group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and optionally by a nitrile, hydroxyl, a d- 3 -alkyloxy group, where the hydrogen atoms of the d- 3 -alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a benzyloxy-, d- 3 -alkylcarbonyloxy-, C ⁇ - 3 -alkyloxycarbonyl-C ⁇ -3 -alkyloxy-, d -3 -alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C ⁇ -3-alkylaminocarbonyl-, di- (d- 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, C 3 - 6 -cycloalkyleniminocarbonyl-, amino-, d
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl -CC 2 alkyl or heteroaryl -C -2 alkyl group the heteroaryl group being selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, 1, 2,4- Triazolyl, 1, 2,3-triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl
  • the im Heteroaryl part can optionally be substituted once or twice by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-3 alkyl, hydroxy, C 3 -3 alkyloxy, mono-, di- and trifluoromethoxy groups,
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl group,
  • a straight-chain or branched C ⁇ -4 alkyl group where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ -4-alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and optionally by a d- 3 -alkyloxy group, the hydrogen atoms of the d- 3rd -Alkyloxy group, if appropriate, in whole or in part
  • Fluorine atoms can be replaced, can be substituted,
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C3 8 cycloalkyl or C 3 - 8 cycloalkenyl group form
  • one of the methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl group can be replaced by an oxygen atom or an -N (R 8c ) group, and / or
  • Fluorine atoms or C 1-3 alkyl, hydroxy, C -3 alkyloxy, amino, C 3 -3 alkylamino, di (d -3 alkyl) amino or C 3 alkylcarbonylamino groups can be substituted can,
  • one or two of the carbon atoms being one
  • C 3-8 cycloalkenyl group may optionally be independently substituted by one or two d -3 alkyl groups,
  • Group oxygen, nitrogen and sulfur are replaced, and / or in which a substituent attached to the cyclic group, which is characterized in that a hetero atom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another hetero atom from the group oxygen, nitrogen and
  • Sulfur with the exception of the sulfone group, is separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • R 6 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl group, or one
  • Methoxy group means, where the hydrogen atoms of the methyl group or methoxy group can be completely or partially replaced by fluorine atoms,
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or ad -3 -alkyl group
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl, C 3 alkyl carbonyl, C 4 alkyloxycarbonyl or C 3 alkyl sulfonyl group,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C 3 -C 3 -alkyl, phenyl or pheny) -d -3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, aikenyl, alkynyl and alkoxy groups contained in the above-mentioned definitions, which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated Radicals, for example the dialkylamino groups, can be the same or different,
  • A represents a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom, or
  • a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an oxygen atom or by an • NR 8c group and additionally a methylene group may be replaced by a carbonyl group adjacent to a -NR 8c group mentioned above,
  • R 1 represents a fluorine, chlorine, bromine atom, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a straight-chain or branched C ⁇ - 4 alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ -4 alkyl group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a hydroxy, a C- ⁇ -3 alkyloxy group , where the hydrogen atoms of the d- 3 -alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a benzyloxy-, d -3- alkylcarbonyloxy-, amino-, C 1-3 -alkylamino- or di- (C ⁇ - 3 alkyl) ) amino group can be substituted,
  • heteroaryl group is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, 1, 2,3- Triazolyl, 1, 2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl, and the im
  • Heteroaryl part may optionally be substituted once or twice by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, C 3 -C 3 -alkyl, hydroxyl, d -3 -alkyloxy, mono-, di- and trifluoromethoxy groups,
  • R 5 is a hydrogen atom or a straight-chain or branched C ⁇ -4 alkyl group, where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched d- alkyl group may optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, and optionally by a d- 3 alkyloxy group, the hydrogen atoms of the d- 3 - All or part of the alkyloxy group may be replaced by fluorine atoms, may be substituted,
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl group
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that a hetero atom from the group oxygen and nitrogen is bonded directly to the cyclic group, from another hetero atom from the group oxygen and nitrogen by exactly one, optionally substituted, methylene group is separated, and / or
  • R> b 6 represents a chlorine or bromine atom
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl, d 3 alkyl carbonyl or d 4 alkyloxycarbonyl group,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a d- 3 -alkyl, phenyl or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • C -3 alkyl an optionally by a C -3 alkyl, phenyl, amino C 2-3 alkyl, C 3 -3 alkylamino C 2-3 alkyl, di (C 3 -3 alkyl) amino C 2-3 alkyl, a C 3-6 - cycloalkyleneimino -C -3 alkyl or phenyl -C -3 alkyl group substituted Imino group or an oxygen or sulfur atom and in addition a nitrogen atom or
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, aikenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, contained in the definitions mentioned above , can be the same or different,
  • a fifth embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 1, 2, 3 and 4 in which R 4 and R 5 are not hydrogen.
  • a sixth embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 1, 2, 3, 4 and 5, in which the radical R 6 is a bromine atom.
  • a seventh embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 1, 2, 3, 4, 5 and 6, in which R 4 and R 5 are not hydrogen and R 6 is a bromine atom.
  • A is a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • one or two methylene groups of the Cycloalkyleniminoteils independently of one another in each case by one or two optionally substituted by a group R 7a, R 7b and R 7c C ⁇ -4 alkyl groups or groups R 7b or R 7c and / or one or two not the imino group adjacent methylene groups of the Cycloalkyleniminoteils can be substituted by one or two fluorine atoms or a group R 7a and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom, or
  • a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group through an oxygen or sulfur atom can be replaced by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl group or an - NR 8c group and in addition a methylene group adjacent to a -NR 8c group mentioned above can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
  • R 7b or R 7c and / or in the case of the methylene groups of the cycloalkenyleneimino part which are not adjacent to the imino group means a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimmo group which is substituted by one or two fluorine atoms or a group R 7a , the ethenylene group not being bonded directly to a nitrogen or oxygen atom and can be condensed with a 5- or 6-membered heteroaryl group,
  • R 1 is a hydrogen or halogen atom, a C -3 alkyl or
  • C 3 alkoxy group where the hydrogen atoms of the C 3 alkyl or C 3 alkoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2 . 3 -A! Kenyl-, C 2 . 3 denotes alkynyl, nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a C- ⁇ -3 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group,
  • a linear or branched d- ⁇ -alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 6 alkyl group optionally may be wholly or partially replaced by fluorine atoms, and optionally substituted by a C 3-5 cycloalkyl group, a group R 7a or R 7b , a C 4 alkyloxy group which is substituted by a group R 7b , a mercapto, d -5 alkylsulfanyl, C -5 alkylsulfonyl group can be substituted,
  • Methylene group can optionally be replaced by an -N (R 8c ) group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (0) 2 group, or
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (0) N (R 8b ) - or -S (0) 2 N (R 8b ) group, or
  • Heteroatoms from the group oxygen and nitrogen are separated from one another by exactly one optionally substituted -CH 2 group, is excluded,
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a C3 -8 cycloalkyl or C 3 - 8 cycloalkenyl group form
  • Cycloalkyl group together by an -OC (0) N (R 8b ) -, - N (R 8b ) C (0) N (R 8 ) - or -N (R 8b ) S (0) 2 N (R 8b ) - Group can be replaced
  • Alkyloxycarbonyl-d- 5 -alkyl-, d -5 -alkylsulfanyl or d- 5 -alkylsulfonyl groups may be substituted
  • Alkyl groups or a group R 7b can be substituted
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that a hetero atom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another hetero atom from the group oxygen, nitrogen and
  • Sulfur with the exception of the sulfone group, is separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • Carbon atom is connected, and / or
  • R 6 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitrile group, a C ⁇ -3 -AlkyIuite or d -3 alkoxy group, while the hydrogen atoms of the alkyl or C ⁇ - d -3 3 Alkoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms,
  • R 7a each independently of one another is a hydroxy, C 4 alkoxy, where the hydrogen atoms of the C 4 alkoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, allyloxy, benzyloxy, propargyloxy, C 4 alkylcarbonyloxy , C ⁇ - 4 alkyloxycarbonyloxy, amino, d- 3 alkylamino, C 3 .
  • R 3 7b each independently of one another is a carboxy, C 3 -3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 3 -3 alkylaminocarbonyl, di (C 3 -3 alkyl) aminocarbonyl, a 4 to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl, Nitrile, aminosulfonyl, C 4 alkylamino sulfonyl, di (C 4 alkyl) aminosulfonyl or C 3-6 cycloalkylene iminosulfonyl group means
  • R 7c each independently represents an aryl or heteroaryl group
  • R 8a each independently of the other is a C 3 alkyl
  • Hydrogen atoms can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, hydroxy, C 3 -3 -alkyloxy-, where the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, Amino-, C ⁇ - 3 -Akylamino-, Di- (C 1-3 -alkyl) -amino-, C 3-6 -cycloalkylenimino-, carboxy-, nitrile-, C 1-3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C 1-3 - represents alkylaminocarbonyl or a di- (d -3- alkyl) -aminocarbonyl group,
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a C 5 alkyl group
  • R 8c each independently of one another is a hydrogen atom, a hydroxyl, d- 5 alkyl, C 3-5 cycloalkyl, C 5 -5 alkoxy, formyl, Ci.s-alkylcarbonyl,
  • aryl group mentioned above in the definitions preferably means a phenyl group
  • a phenyl ring which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a radical R 8a may be fused to the monocyclic aryl groups mentioned above via two adjacent carbon atoms,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a d- 3- alkyl, phenyl or phenyl-d -3- alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, aikenyl, alkynyl and alkoxy groups contained in the above-mentioned definitions have more than two carbon atoms Unless stated otherwise, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, may be the same or different,
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups are the pyridyl, ⁇ / -oxy-pyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, [1, 2,3] triazinyl, [1, 3,5] triazinyl,, - [1, 2.4] triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, [1, 2.4] triazolyl,
  • bicyclic heteroaryl groups are the benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo [c] furanyl, benzothiophenyl, benzo [c] thiophenyl, benzothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl, benzo [c /] isothiazolyl, benzooxazolyl and benzooxazolyl [c] isoxazolyl, benzo [d] isoxazolyl, benzo [1, 2.5] oxadiazolyl, benzo [1, 2.5] thiadiazolyl, benzo [1, 2.3] thiadiazolyl, benzo [c ⁇ ] [1, 2,3] triazinyl, benzo [1, 2,4] triazinyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, quinolinyl, / V-oxy-quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, / V-oxy-quinazolin
  • C- ⁇ -6 alkyl groups are methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1- Pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, 3-methyl-2-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2,2-dimethyl-3-butyl or 2,3-dimethyl-2-butyl group.
  • Ci.s-alkyloxy groups or C ⁇ -5 -alkoxy groups mentioned above in the definitions are the methyloxy, ethyloxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, n-butyloxy, sec-butyloxy, te / t-butyloxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy or ne ⁇ -pentyloxy group.
  • C 2-6 alkenyl groups mentioned above in the definitions are the ethenyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-1-yl, 1-butene-1-yl, 2-butene 1-yl-, 3-buten-1-yl-, 1-penten-1-yl-, 2-penten-1-yl-, 3-penten-1-yl-, 4-penten-1-yl-, 1-hexen-1-yl, 2-hexen-1-yl, 3-hexen-1-yl, 4-hexen-1-yl, 5-hexen-1-yl, but-1-ene -2-yl-, but-2-en-2-yl-, but-1-en-3-yl-, 2-methyl-prop-2-en-1-yl-, pent-1-en-2 -yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1-en-3-yl-, Pent- 2-
  • C 2 - 6 alkynyl groups are ethynyl, 1-Propiny, 2-propynyl, 1-butyn-1 -yl, 1-butyn-3-yl, 2-butyne 1-yl, 3-butyn-1-yl, 1-pentyn-1-yl, 1-pentyn-3-yl, 1-pentyn-4-yl, 2-pentyn-1-yl, 2-pentyn-3-yl-, 3-pentyn-1-yl-, 4-pentyn-1-yl-, 2-methyl-1-butyn-4-yI-, 3-methyl-1-butyn-1- yl-, 3-methyl-1-butin-3-yl-, 1-hexin-1-yl-, 2-hexin-1-yl-, 3-hexin-1-yl-, 4-hexin-1-yl -, 5-Hexin-1-yl-, 1-Hexin-3-yl-
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, a carboxy group esterified with an alcohol, in which the alcoholic moiety is preferably a d -6 -AlkanoI, phenyl-C ⁇ -3 -alkanol, a C 3-9 cycloalkanol, a C 5-7 -Cycloalkenol, a C 3-5 alkenol, a phenyl C 3-5 alkenol, a C 3-5 -alkinol or phenyl-C 3-5 -alkynol with the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which carries a double or triple bond, a C 3-8 cycloalkyl- d- 3 -alkanol or an alcohol of the formula
  • R 9 is a d -8 alkyl, C 5 - 7 alkyl cycloalkyl, phenyl or phenyl-C ⁇ - 3,
  • R 10 is a hydrogen atom, a C -3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R 11 represents a hydrogen atom or ad -3 alkyl group
  • the preferred radicals which can be split off from a carboxy group in vivo are a C 6 alkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy n-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy or cyclohexyioxy group or a phenyl -C ⁇ - 3 -alkoxy group as the benzyloxy group into consideration.
  • a group that can be converted into a hydroxyl group in vivo is, for example, a hydroxyl group esterified with a carboxylic acid, in which the carboxylic acid part is preferably ad -7- alkanoic acid, phenyl- 3- alkanoic acid, a C 3-9 cycloalkyl carboxylic acid, a C 5 - 7 -Cycloalkencarbonklare, a C 3 - 7 alkenoic, phenyl
  • a C 1-7 -acyl group such as formyl, acetyl, n-propionyl, isopropionyl, n-propanoyl, n-butanoyl, n-pentanoyl, n- Hexanoyl or cyclohexylcarbonyl group or a benzoyl group and also a methoxyacetyl, 1-methoxypropionyl, 2-methoxypropionyl or 2-methoxyethoxyacetyl group.
  • Those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contain a group which can be converted into a carboxy or hydroxyl group in vivo are prodrugs for those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contains a carboxy or hydroxyl group.
  • A is a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • Cycloalkyleniminoteils can be substituted by one or two fluorine atoms or a group R 7a and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom, or
  • a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group through an oxygen or sulfur atom can be replaced by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl group or a - NR 8c group and additionally a methylene group adjacent to a -NR 8c group mentioned above can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
  • R 7b or R 7c and / or in the case of the methylene groups of the cycloalkenyleneimino part which are not adjacent to the imino group means a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group substituted by one or two fluorine atoms or a group R 7a , the ethenylene group not being bonded directly to a nitrogen or oxygen atom and can be condensed with a 5- or 6-membered heteroaryl group,
  • R 1 is a hydrogen or fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 3 alkyl or C 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the C 3 alkyl or C 3 alkoxy group optionally entirely or can be partially replaced by fluorine atoms, means a nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or ad -3 alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a C 2-6 aikenyl or C 2-6 alkynyl group,
  • Fluorine atoms can be replaced, and optionally by a C 3-5 cycloalkyl group, a group R 7a or R 7b , a d- 4 alkyloxy group which is substituted by a group R 7b , a mercapto, d -5 alkyl sulfanyl -, d -5 -Alkylsulfonyl distr can be substituted,
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyl-d -5 -alkyl or cycloalkylenimino-C ⁇ -3 -alkyl group in the 4- to 7-membered cycles in the cyclic part of a methylene group optionally by a -N (R 8c ) Group, a
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (0) N (R 8b ) - or -S (0) 2 N (R 8b ) group, or
  • a substituted -OC (0) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) C (0) N (R 8b ) - or -N (R 8b ) S (0) 2 N (R 8b ) group can be replaced, -alkyf- or wherein a composition as defined above, 3- to 7-membered cycloalkyl, Cycloalkylenimino-, cycloalkyl-C ⁇ - 5 Cycloalkylenimino-3 C ⁇ - alkyl group at one or two -CH 2 - groups in each case by one or two groups R 8a can be substituted
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl group
  • Sulfonyl group can be replaced, and / or
  • 1 to 2 carbon atoms of a C 3-8 -cycloalkenyl group can optionally be substituted independently of one another by a C ⁇ -5 - alkyl group or a group R 7b ,
  • R 4 and R 5 are attached, are replaced by a hetero atom from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, and / or
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that a hetero atom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another hetero atom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with Exception of the sulfone group, separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • R 7a each independently of the other is a hydroxy, C 4 alkoxy, where the hydrogen atoms of the C alkoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms, allyloxy, benzyloxy, propargyloxy, d-4-alkylcarbonyloxy, C ⁇ -4 -Alkyloxycarbonyloxy-, amino-, C ⁇ - 3 -alkylamino-, C 3-6 -cycloalkylamino-, / V- (C ⁇ -3 -alkyl) - / v- (C 3-6 -cycloalkyl) - amino -, Arylamino-, heteroarylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, / V-C ⁇ -3 -AIkyl-
  • R 7b each independently of one another is a carboxy, C 3 -3 -alkoxycarbonyl,
  • R each independently represents an aryl or heteroaryl group
  • R 8a each independently of one another is a C 3 -3 alkyl, where the hydrogen atoms can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, hydroxyl, d -3 alkyloxy, where the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, Amino, C 3 -3 alkylamino, di (C 3 -3 alkyl) amino, C 3-6 cycloalkyleneimino, Represents carboxy, nitrile, C 3 -3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 3 -3 alkylaminocarbonyl or a di (C 3 alkyl) aminocarbonyl group,
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a d- 5 alkyl group
  • R 8c each independently of one another is a hydrogen atom, a hydroxyl, d-5-alkyl, C 3- 5 -cycloalkyl, d -5 -alkoxy-, formyl-, d- 5 -alkylcarbonyl-, -C-5-alkyloxycarbonyl- or d denotes -5- alkylsulfonyl, aryl or heteroaryl group,
  • aryl group mentioned above in the definitions is preferably a phenyl group
  • a phenyl ring which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a radical R 8a may be fused to the monocyclic aryl groups mentioned above via two adjacent carbon atoms,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a d- 3- alkyl, phenyl or phenyl-d -3- alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally alkyl- by a C ⁇ -3 alkyl, phenyl, amino-C 2-3 alkyl, C ⁇ -3-alkylamino-C 2-3, di- (C ⁇ -3 alkyl) - amino-C 2-3 -alkyl-, a C 3 - ⁇ - cycloalkylenimino-C ⁇ -3 -alkyl- or phenyl-C 1-3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, aikenyl, alkynyl and alkoxy groups contained in the above-mentioned definitions, which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated Radicals, for example the dialkylamino groups, can be the same or different,
  • a 10th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • Cycloalkyleniminoteils can be substituted by one or two fluorine atoms or a group R 7a and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom, or
  • a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl group or an - NR 8c group and in addition a methylene group adjacent to a - NR 8o group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group, with the proviso that was substituted at a cycloalkyleneimino group wherein a methylene group by an oxygen or sulfur atom or a -NR group 8o, the adjacent methylene groups may not be substituted by a substituent from the group R 7a,
  • R 7b or R 7c and / or in the case of the methylene groups of the cycloalkenyleneimino part which are not adjacent to the imino group means a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimmo group which is substituted by one or two fluorine atoms or a group R 7a , the ethenylene group not being bonded directly to a nitrogen or oxygen atom and can be condensed with a 5- or 6-membered heteroaryl group,
  • R 1 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1 -C alkyl or d-3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the d -3 alkyl or C 3 -3 alkoxy group optionally completely or partially through
  • Fluorine atoms can be replaced
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group
  • a straight-chain or branched C 6 alkyl group where the hydrogen atoms of the straight or branched d 6 alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a C 3-5 cycloalkyl group, a group R 7a or R 7b , one d_ 4 -alkyloxy group, which is substituted by a group R 7b , a mercapto, d -5 -alkylsulfanyl, C ⁇ - 5 -alkylsulfonyl group may be substituted,
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyl-C ⁇ , 5 -alkyl ⁇ or cycloalkylenimino-d-3-alkyl group in which in 4- to 7-membered cycles in the cyclic part a methylene group optionally by a -N (R 8c ) Group, an oxygen or sulfur atom or an -S (O) - or -S (0) 2 group can be replaced, or
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (0) N (R 8b ) - or -S (0) 2 N (R 8b ) group, or
  • Cycloalkylenimino, cycloalkyl -CC -5 alkyl or cycloalkyleneimino -C -3 alkyl group on one or two -CH 2 groups can be substituted by one or two groups R 8a ,
  • Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- or Cycloalkylenimino-C 1-3 -alkyl in which two heteroatoms from the group oxygen and nitrogen by exactly one if necessary substituted -CH 2 group are separated from each other, is excluded, means
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group,
  • a straight-chain or branched C 6 alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched d 6- alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a
  • C ⁇ - 5 alkyloxy group where the hydrogen atoms of the d- 5 alkyloxy group may be substituted, in whole or in part, by fluorine atoms, may be substituted, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl group
  • Sulfonyl group can be replaced, and / or
  • R 4 and R 5 are attached, are replaced by a hetero atom from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, and / or
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that a hetero atom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another hetero atom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with Exception of the sulfone group, separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • a hetero atom from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur is directly connected to a carbon atom which is connected to a further carbon atom by a double bond, and / or
  • R 7a in each case independently of one another is a hydroxy, C 1 alkoxy, where the hydrogen atoms of the d 4 alkoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, allyloxy, benzyloxy, propargyloxy, C 4 alkyl carbonyloxy, C ⁇ .
  • R 7b each independently of one another is a carboxy-, d -3 -alkoxycarbonyl-,
  • R 7c each independently represents an aryl or heteroaryl group
  • R 8a each independently of one another ad -3 -alkyl, where the hydrogen atoms may optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, hydroxy, C 3 -3 -alkyloxy-, where the hydrogen atoms may in whole or in part be replaced by fluorine atoms, amino - C ⁇ -3 alkylamino, di- (C ⁇ -3 alkyl) -amino, C 3- 6-Cycloalkylenimino-, Represents carboxy, nitrile, d -3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl or a di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl group,
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a C 5 alkyl group
  • R 8c each independently of one another a hydrogen atom, a hydroxyl, Ci-s-alkyl, C 3-5 cycloalkyl, C 1-5 alkoxy, formyl, C ⁇ - 5 alkylcarbonyl, Ci. ⁇ denotes alkyloxycarbonyl or d- 5 alkylsulfonyl, aryl or heteroaryl group,
  • aryl group mentioned above in the definitions is preferably a phenyl group
  • a phenyl ring which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or a radical R 8a may be fused to the monocyclic aryl groups mentioned above via two adjacent carbon atoms,
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a C 3 alkyl, phenyl or phenyl C 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally by a C 3 alkyl, phenyl, amino C 2-3 alkyl, C 3 alkylamino C 2-3 alkyl, di (C 3 alkyl) amino) amino C 2 - 3 alkyl, a C 3-6 - cycloalkylenimino-d- 3- alkyl or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, aikenyl, alkynyl and alkoxy groups contained in the above-mentioned definitions, which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated Radicals, for example the dialkylamino groups, can be the same or different,
  • An 11th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • Cycloalkyleniminoteils can be substituted by one or two fluorine atoms or a group R 7a and / or.
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom, or
  • a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl group or an R 8o group and in addition a methylene group adjacent to an aforementioned -NR 8c group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group, with the proviso that in the case of a cycloalkyleneimino group in which a methylene group has been replaced by an oxygen or sulfur atom or an —NR 8c group, the adjacent methylene groups cannot be substituted by a substituent from the group R 7a ,
  • R 7b or R 7c and / or in the case of the methylene groups of the cycloalkenyleneimino part which are not adjacent to the imino group means a 5- to 7-membered cycloalkenyleneimino group substituted by one or two fluorine atoms or a group R 7a , the ethenylene group not being bonded directly to a nitrogen or oxygen atom and can be condensed with a 5- or 6-membered heteroaryl group,
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 3 alkyl or d 3 alkoxy group, the hydrogen atoms of the d -3 alkyl or C 3 -3 alkoxy group optionally entirely or partially through
  • Fluorine atoms can be replaced
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a C 2-6 alkenyl or C 2 . 6 -alkynyl group
  • a straight-chain or branched d-6-alkyl group where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched d- ⁇ -alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which may be replaced by a C 3-5 cycloalkyl group, a group R 7d or R 7e , one C ⁇ -4 alkyloxy group, which is substituted by a group R 7e , a C t - 5 alkylsulfanyl, d -5 alkylsulfony] group may be substituted,
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl group,
  • a straight-chain or branched C ⁇ - alkyl group where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ -4 alkyl group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and optionally by a C ⁇ -4 alkyloxy group, the hydrogen atoms of the C ⁇ -4 - Alkyloxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, may be substituted, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3 - 8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkenyl form
  • one of the methylene groups of a C -8 cycloalkyl or C. 5 8 - cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclus as described above can be replaced by an oxygen or sulfur atom or an -N (R 8c ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, and / or two directly adjacent methylene groups of a C - 8 cycloalkyl group can be replaced together by a -C (0) N (R 8b ) -, - C (0) 0- or or -S (0) 2 N (R 8b ) group , and or
  • Alkyl groups or a group R 7 ⁇ can be substituted
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that a hetero atom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another hetero atom from the group oxygen, nitrogen and
  • Sulfur with the exception of the sulfone group, is separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • Carbon atom is connected, and / or
  • R 6 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitrile, methyl or
  • R 7a each independently of the other is a hydroxy-, C 1-4 -alkoxy-, where the hydrogen atoms of the d-4-alkoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms, allyloxy-, benzyloxy-, propargyloxy-, d- 4 -alkylcarbonyloxy -, d- 4 -Alkyloxycarbonyloxy-, amino-, C ⁇ -3-alkylamino-, C 3-6 -cycloalkylamino-, ⁇ / - (C ⁇ -3 -alkyl) - / V- (C 3 -6-cycloalkyl) - amino-, arylamino-, heteroarylamino-, di- (d- 3 -alkyl) -amino-, ⁇ / -C ⁇ - 3 -alkyl- N- (C3- 6 -cycloalkyl) -amino-, a 4- to 7
  • R> 7b each independently of one another is a carboxy-, d -3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ -3 -alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -aminocarbonyl-, a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl-, nitrile, aminosulfonyl, d- 4 alkylaminosulfonyl, di- (C ⁇ - 4 alkyl) -aminosulfonyl- or C 3 - 6 -Cycloalkyleniminosulfonyl distr means,
  • R 7c each independently represents an aryl or heteroaryl group
  • R 7d in each case independently of one another is a hydroxyl, d- 4 -alkoxy-, where the hydrogen atoms of the -C -4 -alkoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, d- 4 -alkylcarbonyloxy-, C ⁇ - 3 -alkylamino-, Di- (C ⁇ -3 alkyl) amino, C ⁇ . 5 -alkylcarbonylamino- or d-5-alkoxycarbonylamino group means
  • R 7e each independently of one another ad -3 -alkoxycarbonyl-
  • R 8a each independently of one another a C 3 alkyl
  • Hydrogen atoms can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, hydroxy, C ⁇ - 3 alkyloxy-, where the hydrogen atoms can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, amino, d -3 -alkylamino-, di- (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, C 3 . 6 represents cycloalkyleneimino, carboxy, nitrile, d-3-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -3 alkylaminocarbonyl or a di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl group,
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a ds-alkyl group
  • R 8c each independently of one another is a hydrogen atom, a hydroxyl, d- 5 alkyl, C 3 - 5 cycloalkyl, C 5 -5 alkoxy, formyl, d -5 alkylcarbonyl, C 1-5 alkyloxycarbonyl ⁇ or C ⁇ - 5 alkylsulfonyl, aryl or heteroaryl group,
  • aryl group mentioned above in the definitions is preferably a phenyl group
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, aikenyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the abovementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, contained in the definitions mentioned above , can be the same or different,
  • a 12th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom, or
  • a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl group or an - NR 8c group and in addition a methylene group adjacent to a - NR 8c group by a
  • Carbonyl or sulfonyl group can be replaced,
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom or a methyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl group
  • Fluorine atoms can be replaced, and optionally by a C 3 - 5 cycloalkyl group, a group R 7d or R 7e , a C -4 alkyloxy group, which is substituted by a group R 7e , a C 5 alkylsulfanyl, ds -Alkylsuifonyl distr can be substituted,
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 2-4 alkenyl or C 2- alkynyl group,
  • a straight-chain or branched C ⁇ -4 alkyl group where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched d- 4 -alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and optionally by a d- 4 -alkyloxy group, the hydrogen atoms of the d- 4th -Alkyloxy group, if appropriate, in whole or in part
  • Fluorine atoms can be replaced, can be substituted, means, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-8 cycloalkyl or C3- 8 cycloalkenyl group
  • one of the methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl or C 5 -8 cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclic group as described above is represented by an oxygen or sulfur atom or an -N (R 8c ) - or Sulfonyl group can be replaced, and / or
  • two directly adjacent methylene groups of a C -8- cycloalkyl group can be replaced together by a -C (0) N (R 8 ) -, - C (0) 0- or -S (0) 2 N (R 8b ) group, and or
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that a hetero atom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another hetero atom from the group oxygen, nitrogen and
  • Sulfur with the exception of the sulfone group, is separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • Carbon atom is connected, and / or
  • R 6 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl or methoxy group, where the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • R 7a each independently of the other is a hydroxy, C 1 alkoxy, where the hydrogen atoms of the C 4 alkoxy group can optionally be replaced in whole or in part by fluorine atoms, C 4 alkyl carbonyloxy, 4 alkyloxycarbonyloxy, Amino-, C ⁇ -3 -alkylamino-, C 3-6 -cycloalkylamino-, ⁇ / - (C ⁇ .
  • R 7b each independently of one another is a carboxy, C 3 -3 -alkoxycarbonyl,
  • R 7c each independently represents an aryl or heteroaryl group
  • R 7d each independently of the other is a hydroxy-, d- -alkoxy-, where the hydrogen atoms of the d- 4 -alkoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, -C- 4 -alkylcarbonyloxy-, C ⁇ - 3 -alkylamino-, di- (d -3 -alkyl) -amino-, C ⁇ - 5 alkylcarbonylamino or Ci.s-alkoxycarbonylamino group, R 7e are each independently a C 3 alkoxycarbonyl,
  • R 8a each independently of one another a C 3 alkyl
  • Hydrogen atoms may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, hydroxy, C 3 -3 -alkyloxy-, where the hydrogen atoms may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a d- 5 alkyl group
  • R 8c each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl, d- 5 alkyl, C 3-5 cycloalkyl, C ⁇ -5 alkoxy, formyl, C ⁇ -5-d- alkylcarbonyl, alkyloxycarbonyl 5 or d denotes -5- alkylsulfonyl, aryl or heteroaryl group,
  • aryl group mentioned above in the definitions is preferably a phenyl group
  • heteroaryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, where
  • the 6-membered heteroaryl group has one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is an imino group optionally substituted by a d- 3- alkyl, phenyl or phenyl-d -3- alkyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl, alkynyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, are identical or are contained in the abovementioned definitions can be different
  • a 13th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • Imino group adjacent methylene groups of the cycloalkyleneimino part can be substituted by one or two fluorine atoms or a group R 7a and / or a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom, or
  • Cycloalkyleneimino group can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfonyl group or an -NR 8c group and in addition a methylene group adjacent to an aforementioned -NR 8c group can be replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
  • R 7a can be substituted
  • Group R 7a , R 7b or R 7c substituted C 4 alkyl groups or a group R 7b or R 7c and / or in the methylene groups of the cycloalkenylene imino part which are not adjacent to the imino group, 5- to 7 substituted by one or two fluorine atoms or a group R 7a -linked cycloalkenylene group, where the ethenylene group is not bonded directly to a nitrogen or oxygen atom,
  • R 1 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a methyl or methoxy group, it being possible for the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group to be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R represents a hydrogen atom
  • R 4 is a straight-chain or branched C 4 alkyl group, the hydrogen atoms of the straight-chain or branched
  • C ⁇ -4 alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and which may optionally be replaced by a C3-5 cycloalkyl group, a group R 7d or R 7e , a d- 4 alkyloxy group which is substituted by a group R 7e , a C 4 alkyl sulfanyl, C 4 alkyl sulfonyl group may be substituted,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • a straight-chain or branched C ⁇ -4 alkyl group where the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C ⁇ -4 alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and optionally by a C ⁇ - 4 alkyloxy group, the hydrogen atoms of the d- 4th Alkyloxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, can be substituted,.
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3 - 7 cycloalkyl or C 4-7 cycloalkenyl group form
  • a C 3-7 cycloalkyl or C 4 - 7 cycloalkenyl group bridged to a single carbon atom by a C 2-5 alkylene group or simultaneously to different two carbon atoms by a C ⁇ -4 alkylene group to form a corresponding spirocyclic or a Bicyclic may be substituted wherein one of the methylene groups of a C 4 -7-cycloalkyl or C5-7-cycloalkenyl group or a corresponding spirocycle or a corresponding bridged bicyclus as described above by an oxygen or sulfur atom or an -N (R 8c ) - or sulfonyl group can be replaced, and / or
  • R 4 and R 5 are attached, are replaced by a hetero atom from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, and / or in which a substituent attached to the cyclic group, which is characterized in that a hetero atom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another hetero atom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with Except for the sulfone group, which is separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • R 6 is a chlorine or bromine atom
  • R 7a each independently of the other is a hydroxy, C 1 alkoxy, where the hydrogen atoms of the d 4 alkoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, C 4 alkyl carbonyloxy, C 4 alkyloxy carbonyloxy, amino , d- 3 -alkylamino-, phenylamino-,
  • R 7b in each case independently of one another is a C 3 alkoxycarbonyl
  • R 7c each independently represents an aryl or heteroaryl group
  • R 7d in each case independently of one another is a hydroxy-, d-4-alkoxy-, where the hydrogen atoms of the C ⁇ - 4 -alkoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, C ⁇ - -alkylcarbonyloxy-, C- ⁇ -3 -alkylamino-, Di- (C ⁇ - 3 alkyl) amino, d. 5 -alkylcarbonylamino- or -CC 5 -alkoxycarbonylamino group means
  • R 7e each independently of one another ad- 3 -alkoxycarbonyl-
  • R 8b each independently represents a hydrogen atom or a d- 3 -alkyl group
  • R 8 ° each independently of one another is a hydrogen atom, a C -3 alkyl, C 3 - 5 cycloalkyl, C -3 alkoxy, formyl, C 1-3 alkylcarbonyl or
  • aryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a phenyl group
  • Heteroaryl group is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, thiazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1, 2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl, and optionally in the carbon skeleton can be substituted one to two times by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms and R 8a , where the NH groups contained in 5-membered heteroaryl groups can be substituted by a group R 8b ,
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the dialkylated radicals mentioned above, for example the dialkylamino groups, can be identical or different .
  • the hydrogen atoms of the methyl or ethyl groups contained in the above-mentioned definitions may, unless otherwise stated, be replaced in whole or in part by fluorine atoms,
  • a 14th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • one or two methylene groups of the cycloalkyleneimino part independently of one another by in each case one or two C 1 -C alkyl groups optionally substituted by a group R 7a , R 7b or R 7c or groups R 7b or R 7c and / or one or two methylene groups of the cycloalkyleneimino part not adjacent to the imino group can be substituted by one or two fluorine atoms or a group R 7a and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom, or
  • Cycloalkyleneimino group can be replaced by an oxygen or sulfur atom or an -NR 8c group and in addition a methylene group adjacent to a previously mentioned - NR 8c group can be replaced by a carbonyl group,
  • R 1 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine atom or a methyl or methoxy group, the hydrogen atoms of the methyl or
  • the methoxy group can optionally be completely or partially replaced by fluorine atoms,
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a straight-chain or branched C 3 alkyl group, which may be replaced by a C 3-5 cycloalkyl group, a R 7d or R 7e group , a C 2 alkyloxy group, a C 2 alkyl sulfanyl, C 2 2 Alkylsulfonyl group can be substituted,
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl or C 5 - 6 cycloalkenyl group form, wherein a C 3- 6 cycloalkyl, or C 5 - 6 cycloalkenyl group bridged to a single carbon atom by a C 2 -4-alkylene or simultaneously to different two carbon atoms by a C ⁇ - 4 alkylene group to form a corresponding spirocyclic or a Bicyclic may be substituted
  • R 6 is a chlorine or bromine atom
  • R 7a each independently of the other is a hydroxy-, d -4 -alkoxy-,
  • R 7b each independently of one another is a -C 3 alkoxycarbonyl
  • R 7c each independently represents an aryl or heteroaryl group
  • R 7d each independently of the other is a hydroxy, C 4 alkoxy, where the hydrogen atoms of the C 4 alkoxy group can optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, d 4 alkyl carbonyloxy, C 3 alkylamino, di - (C ⁇ -3 -alkyl) -amino-, d. 5 -alkylcarbonylamino- or C ⁇ means -5 alkoxycarbonylamino,
  • R 7e in each case independently of one another are a -C 3 alkoxycarbonyl
  • R 8a each independently of the other is a C 3 alkyl
  • Hydrogen atoms may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, hydroxy, C 3 -3 -alkyloxy-, where the hydrogen atoms may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • R 8 ° are each independently a hydrogen atom, a C ⁇ -3 alkyl, C 3- 5 cycloalkyl, C ⁇ -3 alkoxy, formyl, C ⁇ -3 alkylcarbonyl or d-4-alkyloxycarbonyl group means,
  • aryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a phenyl group
  • heteroaryl group mentioned in the definitions mentioned above is selected from the group consisting of imidazolyl, furanyl, oxazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl, where one or two carbon atoms or the NH group contained in 5-membered heteroaryl groups by one Group R 8b may be substituted,
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl and alkoxy groups which have more than two carbon atoms and which, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched
  • alkyl groups groups in the above-mentioned dialkylated radicals for example the dialkylamino groups, can be the same or different
  • a 15th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I in which
  • A is a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group
  • Cycloalkyleniminoteils can be substituted by one or two fluorine atoms or a group R 7a and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by a sulfur atom, or
  • a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an oxygen or sulfur atom or an -NR 8c group and in addition a methylene group adjacent to one of the aforementioned -
  • NR 8c group can be replaced by a carbonyl group
  • R 1 represents a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl group
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 is a straight-chain or branched C -3 alkyl group which may optionally be substituted by a group R 7d ,
  • R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl group
  • R 6 is a chlorine or bromine atom
  • R 7a in each case independently of one another are hydroxy, C 1 alkoxy, amino, C 3 alkylamino, phenylamino, di (d -3 alkyl) amino, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino, C ⁇ -5 -Alkylsulfonylamino-, or C ⁇ -4 - alkylaminocarbonyiamino group means
  • R 7b each independently of the other is a C 3 alkoxycarbonyl
  • R 7c each independently represents an aryl or heteroaryl group
  • R 7d each independently represents a hydroxy or d -3 alkoxy group
  • R 8c each independently represents a hydrogen atom, a C -3 alkyl, formyl, or d 3 alkylcarbonyl group,
  • aryl group mentioned above in the definitions is to be understood as a phenyl group
  • heteroaryl group mentioned in the definitions mentioned above is selected from the group consisting of imidazolyl and pyridinyl,
  • halogen atom means an atom from the group fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • alkyl and alkoxy groups contained in the definitions mentioned above which have more than two carbon atoms, unless stated otherwise, can be straight-chain or branched and the alkyl groups in the aforementioned dialkylated radicals, for example the dialkylamino groups, are the same or different could be,
  • a 16th embodiment of the present invention includes those
  • a 17th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I according to the embodiments
  • An 18th embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 or 17, in which R 4 and R 5 together with the The carbon atom to which they are attached form a cyclic group which is defined in each case as in the 9th, 10th, 11th, 12th, 13th, 14th or 15th embodiment, the cyclic group or the a methylene group is replaced by an oxygen atom or an N (R 8c ) group corresponding to the corresponding bridged bicyclus or the spirocycle.
  • a 19th embodiment of the present invention comprises those compounds of general formula I according to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17 or 18, in which R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached are bound, form a cyclic group which, as described in the 9th, 10th, 11th, 12th, 13th or 14th embodiment, represents a bridged bicyclus or a spirocyclic group by appropriate substitution.
  • a 20th embodiment of the present invention includes those
  • a 21st embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18 or 19, in which R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a bridged bicyclic group
  • a 22nd embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I corresponding to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 or 21, in which A is a 5 to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein
  • a methylene group of the cycloalkyleneimino part by an optionally by a hydroxy, C 1-3 alkoxy, di (C ⁇ -3 alkyl) amino, a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino, C -3 alkylcarbonylamino or d -3 alkylsulfonylamino group substituted d- 3 alkyl or pyridyl group may be substituted,
  • a 23rd embodiment of the present invention comprises those compounds of the general formula I according to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 or 22 in which A a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein
  • a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an oxygen atom or by an - NR 8c group and additionally a methylene group adjacent to an aforementioned -NR 8c group by a
  • Carbonyl group can be replaced
  • a 24th embodiment of the present invention includes those
  • a 25th embodiment of the present invention comprises those compounds of general formula 1 according to embodiments 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 and 23 in which R 6 represents a chlorine atom.
  • the compounds of the general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • the acylation is conveniently carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, sodium hydroxide solution or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, sodium hydroxide solution or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C
  • the acylation can also be carried out with the free acid, optionally in the presence of an acid activating agent or a dehydrating agent, e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane,
  • Triphenylphosphine / carbon tetrachloride at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C.
  • R 4 to R 6 are defined as mentioned in claim 1.
  • the acylation is expediently carried out in a solvent or solvent mixture such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, hexamethyldisiloxane, ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, ⁇ / -ethyl-diisopropylamine, ⁇ / -C 1 - 5 - alkyl morpholine , ⁇ / -C ⁇ -5 ⁇ alkylpiperidine, / V-C ⁇ -5 alkylpyrrolidine, triethylamine, pyridine, optionally in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride, zinc iodide, zinc chloride, boron trifluoride, titanium (IV) chloride or trimethylaluminum at temperatures between - 20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between
  • Compounds of the general formula (XXIII) can advantageously be obtained from compounds of the general formula (XXII) in a solvent or solvent mixture, such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, hexamethyldisiloxane, ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, pyridine, if appropriate in Presence of / V, ⁇ / -dicyclohexylcarbodiimide, ⁇ /, / V-dicyclohexylcarbodiimide / ⁇ / -hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole, ⁇ /, / V-carbonyldiimidazole, ⁇ - (Benzotriazol-ly -A / ⁇ ./V./V-tetramethyl-uronium
  • Q is a hydroxyl or d- 4 -alkoxy group, a halogen atom or an acyloxy group
  • M 1 is a protective group, which is optionally is subsequently split off.
  • the acylation is carried out as for the cases described under 1) i).
  • M 1 is a protective group which is subsequently split off.
  • the acylation is carried out as for the cases described under 1) i).
  • the reduction of the nitro group is advantageously carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as water, aqueous ammonium chloride solution, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, acetic anhydride with base metals such as iron, zinc, tin or sulfur compounds such as ammonium sulfide, sodium sulfide or sodium dithionite
  • Catalytic hydrogenation with hydrogen for example under a pressure between 0.5 and 100 bar, but preferably between 1 and 50 bar, or with hydrazine as a reducing agent, advantageously in the presence of a catalyst such as, for example Raney nickel, palladium-carbon, platinum oxide, platinum on mineral fiber or rhodium, or with complex hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutyl aluminum hydride, advantageously in a solvent
  • a complexing agent such as 18-crown-6-ether is carried out, followed by reduction of the resulting imide by hydrogenation with hydrogen, for example under a pressure between 0.5 and 100 bar, but preferably between 1 and 50 bar, advantageously in the presence of a catalyst, for example Raney nickel, palladium-carbon, platinum oxide, platinum on mineral fiber or rhodium, or with complex hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutyl aluminum hydride, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C.
  • a catalyst for example Raney nickel, palladium-carbon, platinum oxide, platinum on mineral fiber or rhodium
  • complex hydrides such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutyl aluminum hydride, for example at temperatures between -30 and 250 ° C, but preferably between 0 and 150 ° C.
  • M 1 is a protective group, which is subsequently removed, if appropriate.
  • the acylation is carried out as for the cases described under 1) i).
  • acylations are carried out as described under 1) i).
  • the acylation is carried out as described under 1) i).
  • acylations are carried out as described under 1) i).
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups
  • the protective radical for a hydroxyl group is the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, te / t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is cleaved off, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably of 1 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as
  • a methoxy group is advantageously eliminated in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 ° C.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or ready-butoxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as Methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (l) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and compounds by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in opics in stereochemistry, vol. 6, Wiley Interscience, 1971) of the general formula I with at least two asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, to separate them into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, subsequently as mentioned above can be separated into the enantiomers.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with one with the racemic compound Salts or derivatives such as, for example, an optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, the pure diastereomeric salts or derivatives being the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • Salts or derivatives such as, for example, an optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or di benzoyl tartaric acid, di-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) - menthol
  • optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain a carboxy group, can then optionally be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • Formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which preferably based on a thrombin or factor Xa influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an effect which prolongs the aPTT time and / or on an inhibiting effect on related serine proteases such as, for. B. urokinase, factor VI la, factor IXa, factor Xla and factor XI la.
  • Enzyme kinetic measurement with a chromogenic substrate The amount of p-nitroaniline (pNA) released from the colorless chromogenic substrate by human factor Xa is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used. The inhibition of the enzyme activity by the test substance (based on the solvent control) is determined at different test substance concentrations and from this the IC 50 is calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • pNA p-nitroaniline
  • Substrate S 2765 (Chromogenix), final concentration: 0.3 mM / l (1 KM) per reaction mixture
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel (I), in der A, und R1 bis R8c wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Description

Substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Thiophen-2- carbonsäureamide der allgemeinen Formel
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deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
Eine 1. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-3-
Alkoxy-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-, Cι-5-AIkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylaminogruppen substituierte Cι-3-Alkylgruppen oder eine Aminocarbonyl-, C-ι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe und eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)- aminogruppe substituiert sein können und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen. Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Cι-6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C-ι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenylenimmogruppe bedeutet, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cι-3-Alkyl- oder
Cι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-β-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Nitril-, Hydroxy-, eine C1-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, C-ι-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Cι-5-alkyloxy-,
Cι.5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyloxy-, Mercapto-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, C-ι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-CycloalkyIeniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C1-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-CycloalkyIeniminosuIfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino- oder Cι-5-Alkyl- sulfonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, C-ι-5-Alkylaminocarbonyl-, C3.6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cι-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-5-alkyl- oder Heteroaryl-
Cι-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C1-5-Alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C1-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Cι-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- C-ι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine .
Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder
-N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-C1-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyτ- oder Cycloalkylenimino-C1-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder - S(0)2N(R8 )-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8 )S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei jedes der Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder Cι-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- Cι-5-alkyl, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ct-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-CycloalkyIeniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkyl- sulfonylaminogruppen substituiert sein kann,
wobei jedes der Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Cι-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Cι-5- alkyl, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyl, Carboxy-,
Cι -5- AI y loxycarbonyl- , Ami nocarbony I- , Ci -5-AI ky lami nocarbonyl-, Di-(C1-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)- aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein kann,
und jedes der Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Fluoratome oder Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, C-ι-5-Alkylcarbonyloxy-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, C-ι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine Cι-3-Alkyl- oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-AIkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe bedeutet, R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-5-Alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl-, Ci.s-Alkyloxycarbonyl- oder Cι-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-,
Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-C-ι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, C-ι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3.6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, /V-Oxy-pyridyl- , Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe.
Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[α(]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[c ]isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-,
Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazoIyl-, Benzo[c/][1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Cι-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, π-Butyl-, sec-Butyl-, terf-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl- , 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyI-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3- pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehencf in den Definitionen erwähnten C-ι-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy- , n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, tert-Butyloxy-, 1-Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten- 1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 1 -Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl- , 4-Penten-1-yl-, 1-Hexen-1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1-yl-, 5- Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1 -en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1-yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1- en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2- Methyl-but-3-en-1-yl-, 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-, Hex-1-en-2-yl-, Hex-2-en-2-yl-, Hex-3-en-2-yl-, Hex-4-en-2-yl-, Hex-5-en-2-yl-, Hex-1-en-3-yl-, Hex-2-en-3-yl-, Hex-3-en-3-yl-, Hex-4-en-3-yl-, Hex-5-en-3-yl-, Hex-1-en-4-yl-, Hex-2-en-4-yl-, Hex-3-en-4-yl-, Hex-4-en-4-yl-, Hex-5-en-4-yl-, 4-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 3- Methyl-pent-1-en-3-yl-, 2-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 2,3-Dimethyl-but-1-en-3-yl-, 3,3-Dimethyl-but-1 -en-2-yl- oder 2-Ethyl-but-1-en-3-yl-Gruppe,
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1 -yl-, 1- Butin-3-yl-, 2-Butin-1 -yl-, 3-Butin-1 -yl-, 1 -Pentin-1 -yl-, 1 -Pentin-3-yl-, 1 -Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1-butin- 4-yl-, 3-Methyl-1-butin-1-yl-, 3-Methyl-1-butin-3-yi-, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1-yl-, 5-Hexin-1-yl-, 1-Hexin-3-yl-, 1-Hexin-4-yl-, 1 -Hexin- 5-yl-, 2-Hexin-4-yl-, 2-Hexin-5-yl-, 3-Hexin-5-yl-, 3-Methyl-1-pentin-3-yl-, 4- Methyl-1-pentin-3-yl-, 3-Methyl-1 -pentin-4-yl-, 4-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl- 2-pentin-4-yl-, 4-Methyl-2-pentin-1-yl-, 2,2-Dimethyl-3-butin-1-yl- oder 2-Ethyl-3- butin-1-yl-Gruppe.
Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cι-6-Alkanol, ein Phenyl-Cι-3-alkanol, ein C -9-Cycloalkanol, ein C5-yCycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl- C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl- Cι-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel
R9-CO-O-(R10CR11)-OH, '
in der
R9 eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,
R10 ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R11 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine d-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, /7-Propyloxy-, Isopropyloxy-, /7-Butyloxy-, π-Pentyloxy-, π-Hexyloxy- oder Cyclohexyioxygruppe oder eine Phenyl-Cι-3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht.
Unter einer in vivo in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der der Carbonsäureteil vorzugsweise eine Cι-7-Alkansäure, eine Phenyl- C-ι-3-alkansäure, ein C3-9-Cycloalkylcarbonsäure, eine C5-7-Cycloalkencarbonsäure, eine C3-7-Alkensäure, eine Phenyl- C3-5-alkensäure, eine C3-7-Alkinsäure oder Phenyl-C3- -alkinsäure, wobei einzelne Methylengruppen des Carbonsäurerestes durch Sauerstoffatome ersetzt sein können mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Hydroxylgruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Cι-7-Acylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, n-Propionyl-, Isopropionyl-, n-Propanoyl-, n-Butanoyl-, π-Pentanoyl-, n-Hexanoyl- oder Cyclohexylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe sowie auch eine Methoxyacetyl-, 1-Methoxypropionyl-, 2-Methoxypropionyl- oder 2-Methoxy- ethoxyacetylgruppe in Betracht.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A, R4 und/oder R5 eine in vivo in eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen A, R4 und/oder R5 eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe enthält.
Eine 2. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C-ι-3- Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino- oder Cι-5-Alkyloxycarbonylaminogruppen substituierte Cι-3-Alkylgruppen oder eine Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe und eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)- aminogruppe substituiert sein können und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cι-3-Alkyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-aIkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl-, Cι-6-Cycloalkylamino-Cι-3-alkyl-, Aryl-, Aryl-Cι-3-alkyl-, Heteroaryl-, HeteroaryI-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe bedeutet, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder
Cι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der C1-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oder eine Nitrilgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet, . eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte d-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Nitril-, Hydroxy-, eine Cι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-,
Cι-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-s-alkyloxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl- Cι-5-alkyloxy-, Cι-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminosulfonyl-,
C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)- amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino- oder Cι-5-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Carboxy-, Aminocarbonyl-, Cι.5-Alkylaminocarbonyl-,
C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, d-5-Alkoxycarbonyl-, C4-6-Cycloa!kyleniminocarbonylgruppe,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι.5-alkyl- oder Heteroaryl- Cι-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte
Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte - OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige
Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C-ι-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino- Cι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Cι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann,
bedeutet,
ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine d-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann,
bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer
C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder - S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, -
N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei jedes der Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder Cι-5-AIkyl- Nitril-, Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- d-5-alkyl, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl, Cι-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι.5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di- (Cι-5-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylaminogruppen substituiert sein kann,
wobei jedes der Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche d-5-Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Cι-5- alkyl, Cι-5-Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C.ι-5-aIkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, C-ι-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)- aminosulfonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein kann,
und jedes der Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes
Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unahängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Fluoratome oder Hydroxy-, Cι-5-Alkyloxy-, Cι-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-AlkylsulfanyI-, Cι-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, C-ι-5-Alkylamino-, Di-(d-5-alkyl)-amino-,
Cι-5-AlkyIcarbonylamino- oder d-5-Alkylsulfonylaminogruppen substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine d-3-Alkylgruppe, oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkylgruppe, oder d-3-Alkoxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-5-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine d-5-Alkyl-, Ci.s-Alkylcarbonyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl- oder Cι-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C-ι.3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkyiamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-aIkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein
Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus. der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten
Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 3. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe bedeutet, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3- Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-, d-5-Alkylcarbonylamino-,
Cι-5-Alkylsulfonylamino- oder d-5-Alkyloxycarbonylaminogruppen substituierte Cι-3-AlkyIgruppen oder eine Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe und eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine
Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl amino- oder Di-(d-3-alkyl)- aminogruppe substituiert sein können und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R4 eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte d- -Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Nitril-, Hydroxy-, eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoff atome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, d-3-Alkylcarbonyloxy-, Cι-3-Alkyloxycarbonyl-Cι-3-alkyloxy-, d-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonyl- , C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-
(Cι-3-alkyl)-amino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino- oder Cι-3-Alkyl- sulfonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-2-alkyl- oder Heteroaryl- Cι-2-alkylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, 1 ,2,4-Triazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,
bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann,
bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder -
S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Grupρe ersetzt sein können,
wobei ein oder zwei der Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche
Fluoratome oder C1-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino- oder Cι-3-Alkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei ein oder zwei der Kohlenstoffatome einer
C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein können,
und ein oder zwei der Kohlenstoffatome einer C4-8- Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte
-CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methylgruppe, oder eine
Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methylgruppe, oder Methoxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Cι-4-Alkyloxycarbonyl- oder Cι-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Pheny)-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-aIkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyI-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-C -3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxygruppe, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cyc!oalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Aikenyl, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 4. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe bedeutet, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, d-3- Alkoxy-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(C-ι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino- oder d-5-Alkyloxycarbonylaminogruppen substituierte d-3-Alkylgruppen oder eine Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe und eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)- aminogruppe substituiert sein können und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine • NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
R1 ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine C-ι-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, d-3-Alkylcarbonyloxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Cι-2-alkyl- oder Heteroaryl- Cι»2-alkylgruppe, wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im
Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,
bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d- -Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann,
bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann,
wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine oder zwei d-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy- oder Di-(d-3-alkyl)- aminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycioalkylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
R >b6 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, d-3-AIkylcarbonyl-, oder d-4-AIkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-aIkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyI)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Aikenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 5. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3 und 4 in denen R4 und R5 ungleich Wasserstoff ist.
Eine 6. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4 und 5, in denen der Rest R6 ein Bromatom bedeutet.
Eine 7. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 1 , 2, 3, 4, 5 und 6, in denen R4 und R5 ungleich Wasserstoff ist und R6 ein Bromatom bedeutet.
Eine 8. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils unabhängig voneinander durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι-4-Alkylgruppen oder Gruppen R7b oder R7c und/oder eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonylgruppe oder eine - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, daß bei einer Cycloalkyleniminogruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. eine -NR8c-Gruppe ersetzt wurde, die benachbarten Methylengruppen nicht durch einen Substituenten aus der Gruppe R7a substituiert sein können,
oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι-4-Alkylgruppen oder eine Gruppe
R7b oder R7c und/oder bei den nicht der Iminogruppe benachbarten Methylengruppen des Cycloalkenyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenylenimmogruppe bedeutet, wobei die Ethenylengruppe nicht direkt an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Cι-3-Alkyl- oder
Cι_3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder C-ι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2.3-A!kenyl-, C2.3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte d-β-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe R7a oder R7b, eine Cι-4-Alkyloxygruppe, die durch eine Gruppe R7b substituiert ist, eine Mercapto-, d-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine Gruppe R 7b
eine Gruppe R7c oder eine durch R7c substituierte d-5-Alkylgruppe,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-d-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine
Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι- -alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-aIkylgruppe an einer oder zwei -CH - Gruppen durch jeweils eine oder zwei Gruppen R8a substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder CycloalkyIenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der zwei
Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe ,oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8 )-, - C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-s-
Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8 )- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Cι-5-Alkylgruppen oder Gruppen R7a oder R7b oder Carboxy-d-5-alkyl-, d-5-
Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyI-, d-5-Alkylsulfanyl- oder d-5-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C-ι-5-
Alkylgruppen oder eine Gruppe R7b substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-CycIoalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder
in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren
Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder
die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht,
ausgeschlossen ist, R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine Cι-3-AlkyIgruppe, oder eine d-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der Cι-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Allyloxy-, Benzyloxy-, Propargyloxy-, Cι-4-Alkylcarbonyloxy-, Cι-4-Alkyloxycarbonyloxy-, Amino-, d-3-Alkyl amino-, C3.6-Cycloalkylamino-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-/V-(C3-6-cycloalkyl)- amino-, Arylamino-, Heteroaryl amino-, Di-(Cι-3-alkyI)-amino-, /V-Cι-3-AlkyI- A/-(C3-6-cycloalkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, MorphoIin-4-yl-, Piperidin-4-yI-, Piperazin-1-yl-, /V-Cι-3-Alkyl-piperidin-4-yl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -yl-, Λ/-Cι-3-Alkylcarbonyl-piperidin-4-yl-, 4-Cι-3- Alkylcarbonyl-piperazin-1-yl-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-,
C3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino-, Cι-5-Alkoxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Cι-4-Alkylaminocarbonylamino- oder eine Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe bedeutet,
R 37b jeweils unabhängig voneinander eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-aIkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminosulfonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppe bedeutet,
R7c jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
R8a jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die
Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoff atome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Cι-3-AIkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C 1-3- Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, d-5-Alkyl-, C3-5-Cycloalkyl-, Cι-5-Alkoxy-, Formyl-, Ci.s-Alkylcarbonyl-,
Cι-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Arylgruppe" bevorzugt eine Phenylgruppe zu verstehen ist,
welche gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R8a substituiert sein kann,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Arylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R8a substituierter Phenyl ring ankondensiert sein kann,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-e- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Reste R8a substituiert sein können,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoff atome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-AIkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Aikenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl- , Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-,- [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-,
[1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]ThiadiazoIyl-Gruppe.
Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[c/]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[d]isoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[cτ][1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, /V-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, /V-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C-ι-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl- , 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3- pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe. Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci.s-Alkyloxygruppen bzw. Cι-5-Alkoxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy-, n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, te/t-Butyloxy-, 1-Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neσ-Pentyloxy-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1 -Buten- 1 -yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 1 -Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1-yl- , 4-Penten-1-yl-, 1-Hexen-1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1-yl-, 5- Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1-yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1- en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2- Methyl-but-3-en-1-yI-, 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-, Hex-1-en-2-yl-, Hex-2-en-2-yl-, Hex-3-en-2-yl-, Hex-4-en-2-yl-, Hex-5-en-2-yl-, Hex-1-en-3-yl-, Hex-2-en-3-yl-, Hex-3-en-3-yl-, Hex-4-en-3-yl-, Hex-5-en-3-yI-, Hex-1 -en-4-yl-, Hex-2-en-4-yl-, Hex-3-en-4-yl-, Hex-4-en-4-yl-, Hex-5-en-4-yl-, 4-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 3- Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 2-Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 2,3-Dimethyl-but-1 -en-3-yl-, 3,3-Dimethyl-but-1-en-2-yl- oder 2-Ethyl-but-1-en-3-yl-Gruppe,
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propiny , 2-Propinyl-, 1-Butin-1 -yl-, 1- Butin-3-yl-, 2-Butin-1-yl-, 3-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 1-Pentin-3-yl-, 1-Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1 -butin- 4-yI-, 3-Methyl-1-butin-1-yl-, 3-Methyl-1 -butin-3-yl-, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1-yl-, 5-Hexin-1-yl-, 1-Hexin-3-yl-, 1-Hexin-4-yl-, 1 -Hexin- 5-yl-, 2-Hexin-4-yl-, 2-Hexin-5-yl-, 3-Hexin-5-yl-, 3-Methyl-1-pentin-3-yl-, 4- Methyl-1-pentin-3-yl-, 3-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl- 2-pentin-4-yl-, 4-Methyl-2-pentin-1-yl-, 2,2-Dimethyl-3-butin-1-yl- oder 2-Ethyl-3- butin-1-yl-Gruppe.
Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein d-6-AlkanoI, ein Phenyl-Cι-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, ein C5-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl- C3-5-aIkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl- d-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel
R9-CO-O-(R10CR11)-OH,
in der
R9 eine d-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe,
R10 ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R11 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Cι-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy- n-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy- oder Cyclohexyioxygruppe oder eine Phenyl-Cι-3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht.
Unter einer in vivo in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der der Carbonsäureteil vorzugsweise eine d-7-Alkansäure, eine Phenyl- d-3-alkansäure, ein C3-9-CycloalkyIcarbonsäure, eine C5-7-Cycloalkencarbonsäure, eine C3-7-Alkensäure, eine Phenyl-
C3-5-alkensäure, eine C3-7-Alkinsäure oder Phenyl-C3-5-alkinsäure, wobei einzelne Methylengruppen des Carbonsäurerestes durch Sauerstoffatome ersetzt sein können mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Hydroxylgruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine C1-7-Acylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, n-Propionyl-, Isopropionyl-, n-Propanoyl-, n-Butanoyl-, n-Pentanoyl-, n-Hexanoyl- oder Cyclohexylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe sowie auch eine Methoxyacetyl-, 1-Methoxypropionyl-, 2-Methoxypropionyl- oder 2-Methoxy- ethoxyacetylgruppe in Betracht.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A, R4 und/oder R5 eine in vivo in eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen A, R4 und/oder R5 eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe enthält.
Eine 9. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils unabhängig voneinander durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte d-4-Alkylgruppen oder Gruppen R7b oder R7c und/oder eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonylgruppe oder eine - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, daß bei einer Cycloalkyleniminogruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. eine -NR8c-Gruppe ersetzt wurde, die benachbarten Methylengruppen nicht durch einen Substituenten aus der Gruppe R7a substituiert sein können,
oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι- -Alkylgruppen oder eine Gruppe
R7b oder R7c und/oder bei den nicht der Iminogruppe benachbarten Methylengruppen des Cycloalkenyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe bedeutet, wobei die Ethenylengruppe nicht direkt an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
R1 ein Wasserstoff- oder Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoff atome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C2-6- Aikenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte d-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe R7a oder R7b, eine d-4-Alkyloxygruppe, die durch eine Gruppe R7b substituiert ist, eine Mercapto-, d-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine Gruppe R7b,
eine Gruppe R7c oder eine durch R7c substituierte Cι-5-Alkylgruppe,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyf- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Gruppen R8a substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycioalkyl-Cι-5-alkyl- oder CycloalkyIenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder C4-s-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R80)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder
Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-CycloaIkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, - C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, -
N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche d-5-Alkylgruppen oder Gruppen R7a oder R7b oder Carboxy-Cι-5-alkyl-, C1-5- Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyl-, Cι-5-Alkylsulfanyl- oder d-5-Alkylsuifonylgruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Cι-5- Alkylgruppen oder eine Gruppe R7b substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoff atom verbunden sind, an dem die Reste
R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder
in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder
die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8o)-Gruppe entspricht,
ausgeschlossen ist, -, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine Cι-3-Alkylgruppe, oder eine d-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der Cι- -Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Allyloxy-, Benzyloxy-, Propargyloxy-, d-4-Alkylcarbonyloxy-, Cι-4-Alkyloxycarbonyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl amino-, C3-6-Cycloalkylamino-, /V-(Cι-3-Alkyl)-/v-(C3-6-cycloalkyl)- amino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, /V-Cι-3-AIkyl-
A/-(C3-6-cycloalkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, MorphoIin-4-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, Λ/-Cι-3-Alkyl-piperidin-4-yl- 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -yl-, Λ/-Cι-3-Alkylcarbonyl-piperidin-4-yl-, 4-d-3- Alkylcarbonyl-piperazin-1 -yl-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, C3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino-,
Λy-(d-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino-, Cι-5-Alkoxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Cι-4-Alkylaminocarbonylamino- oder eine Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe bedeutet,
R7b jeweils unabhängig voneinander eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl- eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(d-4-alkyl)-aminosulfonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppe bedeutet,
R jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
R8a jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoff atome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C ι-3- Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-5-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, d-5-Alkyl-, C3-5-Cycloalkyl-, d-5-Alkoxy-, Formyl-, d-5-Alkylcarbonyl-, Cι-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Arylgruppe" bevorzugt eine Phenylgruppe zu verstehen ist,
welche gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R8a substituiert sein kann,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Arylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R8a substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-β- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyI- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Reste R8a substituiert sein können,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Aikenyl-, Alkinyl und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 10. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils unabhängig voneinander durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι-4-Alkylgruppen oder Gruppen R7b oder R7c und/oder eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonylgruppe oder eine - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8o-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, daß bei einer Cycloalkyleniminogruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. eine -NR8o-Gruppe ersetzt wurde, die benachbarten Methylengruppen nicht durch einen Substituenten aus der Gruppe R7a substituiert sein können,
oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι- -Alkylgruppen oder eine Gruppe
R7b oder R7c und/oder bei den nicht der Iminogruppe benachbarten Methylengruppen des Cycloalkenyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenylenimmogruppe bedeutet, wobei die Ethenylengruppe nicht direkt an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι- -Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R4 eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe R7a oder R7b, eine d_4-Alkyloxygruppe, die durch eine Gruppe R7b substituiert ist, eine Mercapto-, d-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine Gruppe R7b,
eine Gruppe R7c oder eine durch R7c substituierte Cι-5-Alkylgruppe,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Cι,5-alkyl~ oder Cycloalkylenimino-d-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8 )S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,
Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino- Cι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Gruppen R8a substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige
Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C1-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist, bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine
Cι-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine d-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R80)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder
Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, - C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, -
N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Cι-5-Alkyigruppen oder Gruppen R7a oder R7b oder Carboxy-Cι-5-alkyl-, C1-5- Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyl-, d-5-Alkylsulfanyl- oder
Cι-5-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine d-5- Alkylgruppen oder eine Gruppe R7b substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer d-s-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgr.uppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste
R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder
in. der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder
die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht,
ausgeschlossen ist, -, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine d-3-Alkylgruppe, oder eine Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, Cι- -Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der d-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Allyloxy-, Benzyloxy-, Propargyloxy-, Cι-4-Alkylcarbonyloxy-, Cι.4-Alkyloxycarbonyloxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, C3-6-Cycloalkylamino-, /V-(d-3-Alkyl)-/V-(C3-6-cycloalkyl)- amino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-Cι-3-Alkyl- V-(C3-6-cycloalkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, /V-d-3-Alkyl-piperidin-4-yl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -yl-, Λ/-Cι-3-Alkylcarbonyl-piperidin-4-yl-, 4-Cι-3- Alkylcarbonyl-piperazin-1 -yl-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, C3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino-,
/V-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino-, Cι-5-Alkoxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Cι- -Alkylaminocarbonylamino- oder eine Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe bedeutet,
R7b jeweils unabhängig voneinander eine Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-, Cι.4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι_4-alkyl)-aminosulfonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppe bedeutet,
R7c jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
R8a jeweils unabhängig voneinander eine d-3-AIkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C 1-3- Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Ci-s-Alkyl-, C3-5-Cycloalkyl-, C1-5-Alkoxy-, Formyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl-, Ci.δ-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Arylgruppe" bevorzugt eine Phenylgruppe zu verstehen ist,
welche gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R8a substituiert sein kann,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Arylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R8a substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C -3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyI)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d- -Alkyl- oder PhenyI-C-ι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Reste R8a substituiert sein können,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, d-3-AlkyIoxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Aikenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden- sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 11. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils unabhängig voneinander durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι-4-AIkylgruppen oder Gruppen R7b oder R7c und/oder eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können und/oder .
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonylgruppe oder eine R8o-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, daß bei einer Cycloalkyleniminogruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. eine -NR8c-Gruppe ersetzt wurde, die benachbarten Methylengruppen nicht durch einen Substituenten aus der Gruppe R7a substituiert sein können,
oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι-4-Alkylgruppen oder eine Gruppe
R7b oder R7c und/oder bei den nicht der Iminogruppe benachbarten Methylengruppen des Cycloalkenyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe bedeutet, wobei die Ethenylengruppe nicht direkt an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Cι-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder Cι-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine C2-6-Alkenyl- oder C2.6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte d-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-β-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe R7d oder R7e, eine Cι-4-Alkyloxygruppe, die durch eine Gruppe R7e substituiert ist, eine Ct-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfony]gruppe substituiert sein kann,
eine Gruppe R7c oder eine durch R7c substituierte Cι-5-Alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Cι- -Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Cι-4-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine d-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,
wobei eine der Methylengruppen einer C -8-Cycloalkyl- oder C5.8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C -8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, - C(0)0- oder oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer C6-8- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-s-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche d-5-Alkylgruppen oder Gruppen R7d oder R7e oder Cι-5-Alkylsulfanyl- oder d-5-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-5-
Alkylgruppen oder eine Gruppe R7θ substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7d substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, Und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder
in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren
Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder
die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht,
ausgeschlossen ist, R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitril-, Methyl- oder
Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der d-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Allyloxy-, Benzyloxy-, Propargyloxy-, d-4-Alkylcarbonyloxy-, d-4-AlkyIoxycarbonyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkyl amino-, C3-6-Cycloalkylamino-, Λ/-(Cι-3-Alkyl)-/V-(C3-6-cycloalkyl)- amino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Λ/-Cι-3-Alkyl- N-(C3-6-cycloalkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, /V-Cι-3-Alkyl-piperidin-4-yl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -yl-, /V-Cι-3-Alkylcarbonyl-piperidin-4-yl-, 4-Cι-3- Alkylcarbonyl-piperazin-1-yl-, Cι-5-Alkylcarbonyl amino-,
C3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, Cι-5-Alkylsulfonylamino-, /V-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino-, Cι-5-Alkoxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Cι-4-Alkylaminocarbonylamino- oder eine Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe bedeutet,
R >7b jeweils unabhängig voneinander eine Carboxy-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-, d-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminosulfonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppe bedeutet,
R7c jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
R7d jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, d-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der Cι-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, d-4-Alkylcarbonyloxy-, Cι-3-Alkyl amino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Cι.5-Alkylcarbonylamino- oder d-5-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet,
R7e jeweils unabhängig voneinander eine d-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-(Cι-4-alkyl)- aminosulfonylgruppe bedeutet,
R8a jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die
Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3.6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C 1-3- Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d.s-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, d-5-Alkyl-, C3-5-Cycloalkyl-, Cι-5-Alkoxy-, Formyl-, d-5-Alkylcarbonyl-, C1-5-Alkyloxycarbonyl~ oder Cι-5-Alkylsulfonyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Arylgruppe" bevorzugt eine Phenylgruppe zu verstehen ist,
welche gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R8a substituiert sein kann,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Arylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R8a substituierter Phenyl ring ankondensiert sein kann,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine
Cι-3-Alkyl-, Phenyl- oder PhenyI-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3.6-
Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Reste R8a substituiert sein können,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Aikenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 12. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils unabhängig voneinander durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι-4-Alkylgruppen oder Gruppen R7b oder R7c und/oder eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonylgruppe oder eine - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c-Gruppe durch eine
Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, daß bei einer Cycloalkyleniminogruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. eine -NR8c-Gruppe ersetzt wurde, die benachbarten
Methylengruppen nicht durch einen Substituenten aus der Gruppe R7a substituiert sein können,
oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι- -Alkylgruppen oder eine Gruppe R7b oder R7° und/oder bei den nicht der Iminogruppe benachbarten Methylengruppen des Cycloalkenyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituierte 5- bis 7-gliedrige
Cycloalkenylenimmogruppe bedeutet, wobei die Ethenylengruppe nicht direkt an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte d-6-Alkylgmppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten G-i-e-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe R7d oder R7e, eine Cι-4-Alkyloxygruppe, die durch eine Gruppe R7e substituiert ist, eine Cι-5-Alkylsulfanyl-, d-s-Alkylsuifonylgruppe substituiert sein kann,
eine Gruppe R7c oder eine durch R7c substituierte d.5-Alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C2-4-Alkenyl- oder C2- -Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-4-Alkyigruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine d-4-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-4-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine C-3-8-Cycloalkyl- oder C4.8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder C5-8- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C -8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8 )-, - C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Ce-β- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder eine Cι-3-Alkylgruppen oder eine Gruppe R7d oder R7e substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus, in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder
in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren
Kohienstoffatom verbunden ist, und/oder
die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht,
ausgeschlossen ist, R6 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, Cι- -Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der C-ι-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Cι-4-Alkylcarbonyloxy-, d-4-Alkyloxycarbonyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, C3-6-Cycloalkylamino- , Λ/-(Cι.3-Alkyl)-Λ/-(C3-6-cycloalkyl)-amino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-Cι-3-Alkyl-Λ/-(C3-6-cycloalkyl)-amino-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1- yl-, /V-Cι-3-Alkyl-piperidin-4-yl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1-yl-, Λ/-C1-3- Alkylcarbonyl-piperidin-4-yl-, 4-Cι-3-AlkylGarbonyl-piperazin-1-yl-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, C3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, Ci-s-Alkylsulfonylamino-, /V-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino-,
Cι-5-Alkoxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Cι-4- Alkylaminocarbonylamino- oder eine Di-(d-3-alkyl)- aminocarbonylaminogruppe bedeutet,
R7b jeweils unabhängig voneinander eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminosulfonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppe bedeutet,
R7c jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
R7d jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, d- -Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der d-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Cι-4-Alkylcarbonyloxy-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Cι-5-Alkylcarbonylamino- oder Ci.s-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet, R7e jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-(C1-4-alkyl)- aminosulfonylgruppe bedeutet,
R8a jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die
Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
Amino-, C-t-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C ι-3- Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-5-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, d-5-Alkyl-, C3-5-Cycloalkyl-, Cι-5-Alkoxy-, Formyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl-, d-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Arylgruppe" bevorzugt eine Phenylgruppe zu verstehen ist,
welche gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R8a substituiert sein kann,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Arylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R8a substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2.3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6-
Cycloalkylenimino-d-3-alkyl- oder Phenyl-d-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Reste R8a substituiert sein können,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy-, d.3-Alkyloxygruppe, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten
Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 13. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils unabhängig voneinander durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte d-4-Alkylgruppen oder Gruppen R7b oder R7c und/oder eine oder zwei nicht der
Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder eine -NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, daß bei einer Cycloalkyleniminogruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. eine -NR8c-Gruppe ersetzt wurde, die benachbarten Methylengruppen nicht durch einen Substituenten aus der Gruppe
R7a substituiert sein können,
oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei gegebenenfalls durch eine
Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι-4-Alkylgruppen oder eine Gruppe R7b oder R7c und/oder bei den nicht der Iminogruppe benachbarten Methylengruppen des Cycloalkenyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenylenimmogruppe bedeutet, wobei die Ethenylengruppe nicht direkt an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, R ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe R7d oder R7e, eine d-4-Alkyloxygruppe, die durch eine Gruppe R7e substituiert ist, eine Cι-4-Alkylsulfanyl-, Cι-4-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine Gruppe R7c oder eine durch R7c substituierte d-3-Alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte Cι-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-4-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, . bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-7-Cycloalkyl- oder C4-7-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine C3-7-Cycloalkyl- oder C4-7-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann, wobei eine der Methylengruppen einer C4-7-Cycloalkyl- oder C5-7- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-7-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)- oder -
C(0)0-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-CycloaIkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder eine d-3-Alkylgruppen oder eine Gruppe R7d oder R7e substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-CycloaIkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste
R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder
in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder
die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder
Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht,
ausgeschlossen ist,
R6 ein Chlor- oder Bromatom,
R7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, Cι- -Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der d-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Cι-4-Alkylcarbonyloxy-, Cι-4-Alkyloxycarbonyloxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Phenylamino-,
Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, Λ/-Cι_3-Alkyl-piperidin-4-yI-, 4-d-3-Alkyl-piperazin-1 -yl-, Λ/-Cι-3-Alkylcarbonyl-piperidin-4-yl-, 4-d-3- Alkylcarbonyl-piperazin-1 -yl-, C1-5-Alkylcarbonylamino-, C3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, Cι-4-Alkylaminocarbonylamino-, Ci.s-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(d-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino~ oder Cι-5-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet,
R7b jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-, d-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(d-4-alkyl)-aminosulfonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppe bedeutet,
R7c jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
R7d jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, d-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der Cι-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Cι- -Alkylcarbonyloxy-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, d.5-Alkylcarbonyl amino- oder Cι-5-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet,
R7e jeweils unabhängig voneinander eine d-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-, d-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-(Cι-4-alkyl)- aminosulfonylgruppe bedeutet,
58a jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Nitril-, C1-3-
Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt, R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
R8° jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C3- 5-Cycloalkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Formyl-, C1-3-Alkylcarbonyl- oder
Cι-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Arylgruppe" eine Phenylgruppe zu verstehen ist,
welche gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R8a substituiert sein kann,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen erwähnte
„Heteroarylgruppe" ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4- Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen und R8a substituiert sein kann, wobei die in 5-gliedrigen Heteroarylgruppen enthaltenen NH-Gruppen durch eine Gruppe R8b substituiert sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 14. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils unabhängig voneinander durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι- -Alkylgruppen oder Gruppen R7b oder R7c und/oder eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, daß bei einer Cycloalkyleniminogruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. eine -NR8c-Gruppe ersetzt wurde, die benachbarten Methylengruppen nicht durch einen Substituenten aus der Gruppe R7a substituiert sein können,
oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι-4-Alkylgruppen oder eine Gruppe R7b oder R7c und/oder bei den nicht der Iminogruppe benachbarten Methylengruppen des Cycloalkenyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituierte 5- bis 7-gliedrige
Cycloalkenylenimmogruppe bedeutet, wobei die Ethenylengruppe nicht direkt an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder
Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Cι-3-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe R7d oder R7e, eine Cι-2-Alkyloxygruppe, eine Cι-2-Alkylsulfanyl-, Cι-2-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine Gruppe R7° oder eine durch R7° substituierte C1-3-Alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine C3-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-4-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,
wobei eine der Methylengruppen einer d-β-Cycloalkyl- oder C5-6- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-7-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,
in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem
Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder
die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder - N(R8o)-Gruppe entspricht, ausgeschlossen ist,
R6 ein Chlor- oder Bromatom,
R7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, d-4-Alkoxy-,
Cι-4-Alkylcarbonyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Phenylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, Λ/-Cι-3-Alkyl-piperidin-4~yl-, 4-C1.3-Alkylrpiperazin-1-yl-, Λ/-Cι-3-Alkylcarbonyl-piperidin-4-yl-, 4-d-3- Alkylcarbonyl-piperazin-1-yl-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-,
C3-6-Cycloal kylcarbonylami no- , Ci - - AI ky lami nocarbonylami no- , d-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι_5-alkylamino- oder Ci.s-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet,
R7b jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Cι-4-alkyl)-aminosulfonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppe bedeutet,
R7c jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet, ,
R7d jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der Cι-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, d-4-Alkylcarbonyloxy-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, d.5-Alkylcarbonylamino- oder Cι-5-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet,
R7e jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, C -3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-(Cι- -alkyl)- aminosulfonylgruppe bedeutet, R8a jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die
Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι,3-alkyl)-amino-, Nitril-, C1-3- Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt,
R8° jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C3- 5-Cycloalkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Formyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl- oder d-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Arylgruppe" eine Phenylgruppe zu verstehen ist,
welche gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder einen Rest R8a substituiert sein kann,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen erwähnte „Heteroarylgruppe" ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Furanyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome oder die in 5-gliedrigen Heteroarylgruppen enthaltenen NH-Gruppe durch eine Gruppe R8b substituiert sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 15. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils unabhängig voneinander durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι-3-Alkylgruppen oder Gruppen R7b oder R7c und/oder eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkylen- iminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -
NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, daß bei einer Cycloalkyleniminogruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. eine -NR8c-Gruppe ersetzt wurde, die benachbarten Methylengruppen nicht durch einen Substituenten aus der Gruppe R7a substituiert sein können,
oder
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe bedeutet, wobei die Ethenylengruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom gebunden ist,
R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Cι-3-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe R7d substituiert sein kann,
eine Gruppe R7c oder eine durch R7c substituierte d-3-Alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3.7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff ersetzt sind,
ausgeschlossen ist,
R6 ein Chlor- oder Bromatom,
R7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, Cι- -Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Phenylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino, Cι-5-Alkylsulfonylamino-, oder Cι-4- Alkylaminocarbonyiaminogruppe bedeutet,
R7b jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonylgruppe bedeutet,
R7c jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
R7d jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy- oder d-3-Alkoxygruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, Formyl-, oder d-3-Alkylcarbonylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Arylgruppe" eine Phenylgruppe zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen erwähnte „Heteroarylgruppe" ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl und Pyridinyl,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 16. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen
Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen
8, 9, 10, H, 12, 13, 14 oder 15, in denen R4 und R5 ungleich Wasserstoff ist. ,
Eine 17. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen
9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 oder 16, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die jeweils wie in der 9., 10., 11., 12., 13., 14. oder 15. Ausführungsform definiert ist.
Eine 18. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16 oder 17, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die jeweils wie in der 9., 10., 11., 12., 13., 14. oder 15. Ausführungsform definiert ist, wobei bei der cyclischen Gruppe bzw. dem entsprechenden verbrückten Bicyclus bzw. dem Spirocyclus gemäß den erwähnten Maßgaben eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine N(R8c)-Gruppe ersetzt ist.
Eine 19. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 16, 17 oder 18, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, die wie in der 9., 10., 11., 12., 13. oder 14. Ausführungsform beschrieben durch entsprechende Substitution einen verbrückten Bicyclus oder eine spirocyclische Gruppe darstellt.
Eine 20. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen
Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe
Figure imgf000095_0001
darstellt.
Eine 21. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 16, 17, 18 oder 19, in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine verbrückte bicyclische Gruppe
Figure imgf000095_0002
darstellt.
Eine 22. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 oder 21 , in denen A eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkylenimino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino- oder d-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituierte d-3-Alkyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
bedeutet.
Eine 23. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindun-gen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 oder 22, in denen A eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c-Gruppe durch eine
Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
bedeutet.
Eine 24. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen
Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22 und 23, in denen R6 ein Bromatom bedeutet. Eine 25. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 entsprechend den Ausführungsformen 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22 und 23, in denen R6 ein Chloratom bedeutet.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(2) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 f?)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid ,
(3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 ^-methoxy- 1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(7) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(9) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (11) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure- V-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2,5- dihydropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (13 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(thiazolidin-3- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyI}-arnid, (14 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2- dimethylaminomethylpyrroIidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid,
(15 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3- fluorpyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (16 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2- methylpyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(1 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(piperidin-1 - yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (18 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(morpholin-4- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(19 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(morpholin-4- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(20 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 - methypiperazin-4-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(21 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 -methyl-
1 ,4-diazepan-4-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(22 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 :?)-2-methoxy-1-[3-methyl-4-
(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(23 5-Brom-thioph,en-2-carbonsäure-/V-{(1 S)-2-methoxy-1-[3-methyl-4-
(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(24 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
(25 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- V-{3-methyIsulfanyl-1-[3-methyl-4-
(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
(26 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methyl-1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid,
(27 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-methyloxycarbonyl-1-[3-methyl-4-
(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
(28 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-dimethylaminocarbonyl-1-[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, (29 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-phenyl-1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (30 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -(thiophenyl-3-yl)-1-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid,
(31 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-dimethylamino-1-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid,
(32 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(2,2-dimethyl- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(33 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(34 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid,
(35 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(2-oxo-piperazin-4-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(36 5-Brom-thipphen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(37; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-[3-brom-4-(2-oxo-piperazin-4-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid,
(38 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid,
(39 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-4-[3-trifluormethyl-4-(2-oxo- ,.piperazin-4-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-piperazin-4-yl}-amid,
(40 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-4-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-piperazin-4-yl}-amid,
(41 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methoxy-4-(2-oxo-piperazin-4- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-cycloheptyl}-amid,
(42 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{( 1 f?)-1 -[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(43 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1-[3-methyl-4-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(44 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{( 1R)-Λ -phenyl-1 -[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid,
(45 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-cyclobut-1-yl}-amid,
(46 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(47; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{( 7R)-2-[1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl]-1 •
[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(43 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{( 7/:?)-2-[pyridin-4-yl]-1-[3-methyl-4-
(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(49; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{( f/:?)-2-[pyridin-4-yl]-1-[3-methyl-4-
(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(50 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{( 1R)-2- \ H-imidazol-4-yl]-1 -[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(51 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenyIcarbamoylJ-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(52 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(53 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -[3-methyl-4-(morpholin-4-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-cyclopent-1-yl}-amid,
(54, 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[2-fluor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(55 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-((2S)-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(56 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-((2S)-2- methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(57 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λy-{1-methyl-1-[3-methyl-4-((2S)-2-
{pyrrolidin-1-yl-methyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid,
(58 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- piperazin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (59 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo-
[1 ,4]diazepan-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (60 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-
[1 ,4]diazepan-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (61 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-formyl- piperazin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(62; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-acetyl- piperazin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(63 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1-[3-methyl-4-((2S)-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (64 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure- V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-((2S)-2- methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (65 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-((2S)-2-
{py rrolidi n- 1 -yl-methyl}-pyrrolidi n- 1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoy l]-ethyl}- amid,
(66 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- piperazin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (67 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo-
[1 ,4]diazepan-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (68 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ -{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-
[1 ,4]diazepan- 1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (69 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-formyl- piperazin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (70 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-acetyl- piperazin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (71 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-{3- hydroxy-prop-1-yl}-piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(72; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 -oxo- thiomorpholin-4-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(73 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1-[3-methyl-4-((2S,4/:?)-2- methoxycarbonyl-4-hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]- ethyl}-amid,
(74 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3,5-dimethyl- piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (75 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4- aminocarbonyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (76 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-methyl- piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (77; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl- piperidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(78 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-methyl-1-[3-methyl-4-(3-{3-butyl- ureido}-piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (79 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-1-[3-methyl-4-((2S)-2-
{dimethylaminocarbonyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]- ethyl}-amid,
(80 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1-[3-methyl-4-((2S)-2-
{methylaminocarbonyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid,
(81 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2- methoxycarbonyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(82; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1-methyl-1-[3-methyl-4-((2R)-2- aminocarbonyl-pyrrolidin-1-yi-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(83 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure- A/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-{1 -butyl- sulfonylamino}-piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (84 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl- -[3-methyl-4-(4-hydroxy- piperazin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (85 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2- methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (86 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-{pyridin-3- yl}-piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (87 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-{4- dimethylamino-but-1-yl}-piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid,
(88 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-((2f?)-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (89 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-
(thiomorpholin-4-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (90 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-methyl- morpholin-4-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
Figure imgf000102_0001
methoxymethyl-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (92) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-{2- diethylamino-eth-1-yl}-piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid,
(93) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl- [1 ,4]diazepan-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(94) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(thiazolidin-1 - yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(95) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3,6-dihydro- 2H-pyridin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (96) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(azepan-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(97) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3,3-dimethyl- piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(98) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3~methyl-4-(2-ethyl- piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyI]-ethyl}-amid,
(99) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3- ethoxycarbonyl-piperidin-1-y!-carbonyI)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(100) 5-Chlor-thioρhen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-{/V-ethyl-/V- methyl-amino-methyl}-piperidin-1-yI-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}~ amid,
(101) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-{3- dimethylamino-prop-1-yl}-piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]- ethyl}-amid,
(102) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-{piperidin- 1 -yl-methyl}-piperidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(103) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-{methoxy- carbonyl-methyl}-piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(104) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-hydroxyl- piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyI}-amid, (105) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyI-4-(4-methoxy- piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (106) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-methyl- py rrolidi n- 1 -yl-carbonyl) -phenyl carbamoy l]-ethy l}-ami d , 107 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-methyl-1-[3-methyl-4-((2R)-2-
{phenylamino-methyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid,
108 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-methyl- piperazin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
109 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(piperidin-1 - yl-carbonyl)-phenyIcarbamoyl]-ethyl}-amid,
110 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-methyl- piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
111 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3- aminocarbonyl-piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
112 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-hydroxyl- piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
113 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(morpholin-4- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
114 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-methyl-4- phenyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
115 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λy-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2,5-dimethyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
116 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3- dimethylamino-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
1/17 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-{4- diethylamino-but-1-yl}-piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid,
118 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-
{dimethylamino-methyl}-piperidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid,
119 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure- V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-{pyridin-2- yl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
120 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-{pyridin-4- yl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
121 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-((2S)-2-
{phenylamino-methyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid,
122 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(4-ethyl-piperazin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
123 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyi-4-((2S)-2-hydroxymethyl- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
124 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-((2S)-2-{pyrrolidin-1-yl- methyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}- amid,
125 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-piperazin-1-yl-
,carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
126 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]diazepan-
1-yl-carbonyI)-phenylcarbamoyI]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
127 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-[1 ,4]diazepan-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
128 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(4-formyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
129 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(4-acetyl-piperazin-1 - yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
130 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-((2S)-2-hydroxymethyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
131 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-((2S)-2-{pyrrolidin-1-yl- methyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}- amid,
132 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-ΛL{3-[3-methyl-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
133 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λy-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]diazepan-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
134 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-[1 ,4]diazepan-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
135 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(4-formyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
136 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(4-acetyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (137) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-chlor-4-((2S)-2-{pyrrolidin-1 -yl- methyl}-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1 ]hept-2- yl}-amid,
(138) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(139) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]diazepan- 1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(140) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-[1 ,4]diazepan- 1 -yl-carbonyi)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}-amid, (141) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[4-(4-formyl-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid, (142) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-chlor-4-(4-acetyl-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, wobei die Verbindungen
(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1
Figure imgf000106_0001
(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethy!}-amid,
(3) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-A/-{(1 S)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 ft)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{(1 S) -2- methoxy- 1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 - yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (7) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 - yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 0 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 1 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 2 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2- dimethylaminomethylpyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid, 3 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2- methylpyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 4 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(piperidin-1 - yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 5 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(morpholin-4- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 6 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λy-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(morpholin-4- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 7 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1- methypiperazin-4-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 8 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 -methyl-
1 ,4-diazepan-4-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 9 5-Brom-thiophen-2rcarbonsäure-Λ/-{(1 R)-2-methoxy-1-[3-methyl-4-
(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 0 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1-[3-methyl-4-
(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, 1 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, 2 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-methyl-1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid, 3 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λy-{3-methyloxycarbonyl-1-[3-methyl-4-
(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid, 4 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- V-{3-dimethylaminocarbonyl-1-[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyIcarbamoyl]-propyl}-amid, (25 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-phenyl-1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyI]-ethyl}-amid,
(26 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-(thiophenyl-3-yl)-1-[3-methyl-4-
(pyrroIidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid,
(27 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-dimethylamino-1-[3-methyl-4-
(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid,
(28 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
(29 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyI]-cyclohexyl}-amid,
(30 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(2-oxo-piperazin-4-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(31 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(pyrroIidin-1-yl- carbonyI)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(32 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λy-{4-[3-brom-4-(2-oxo-piperazin-4-yl- carbonyI)-phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid,
(33 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid,
(34 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-4-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-piperazin-4-yl}-amid,
(35 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{( 7fi)-1 -[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbΘnyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, .:
(36; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-methoxy-1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(37 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{( 1R)- -phenyl- 1 -[3-methyl-4-
(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid,
(38 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-cyclobut- 1 -yl}-amid ,
(39 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ7-{1 -methyl-1 -[4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(40; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{( 1R)-2-[\ -methyl-1 H-imidazol-4-yl]-1 -
[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(41 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{( R)-2-[pyridin-4-yl]-1-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(42 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{( 7f?)-2-[pyridin-4-yl]-1-[3-methyl-4-
(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (43 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{( 7/:?)-2-[1 H-imidazol-4-yl]-1-[3- methyl-4-(pyrrolidi n- 1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid , (44 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (45 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (46; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -[3-methyl-4-(morpholin-4-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-cyclopent-1 -yl}-amid, (47 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[2-fluor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyI}-amid, (48 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-((2S)-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (49 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-((2S)-2- methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (50 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-((2S)-2-
{pyrrolidin-1-yl-methyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid,
(51 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- piperazin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, .
(52 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo-
[1 ,4]diazepan-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(53 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-
[1 ,4]diazepan-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(54 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-formyl- piperazin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(55; 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- -{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-acetyl- piperazin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(56 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λy-{1 -methyl-1-[3-methyl-4-((2S)-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(57 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-((2S)-2- methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(58 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-((2S)-2-
{pyrrolidin-1 -yl-methyl}-pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid,
(59 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo- piperazin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(60 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ7-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(5-oxo-
[1 ,4]diazepan-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(61 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3-oxo-
[1 ,4]diazepan-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(62 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-formyl- piperazin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(63; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(4-acetyl- piperazin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(64 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyI-4-
(thiomorpholin-4-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(65 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(thiazolidin-1 - yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(66 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3, 6-dihydro-
2H-pyridin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyI]-ethyl}-amid,
(67 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(azepan-1 -yl- carbonyI)-phenylcarbamoyI]-ethyl}-amid,
(68 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-methyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-pheny!carbamoyl]-ethyl}-amid,
(69 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(piperidin-1 - yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(70; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(morpholin-4- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(71 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-{pyridin-4- yl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (72 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-((2^-2-
{phenylamino-methyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid, (73 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-((2S)-2-hydroxymethyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (74 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-((2S)-2-{pyrrolidin-1-yl- methyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}- amid,
(75 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (76 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]diazepan-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (77; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-[1 ,4]diazepan-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(78; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ-{3-[3-methyl-4-(4-formyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (79; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(4-acetyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(80 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-((.-?S)-2-hydroxymethyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (81 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-((2S)-2-{pyrrolidin-1-yl- methyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}- amid,
(82 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (83 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]diazepan-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (84 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-[1 ,4]diazepan-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (85 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(4-formyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (86 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/\/-{3-[3-methyl-4-(4-acetyl-piperazin-1 - yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (87 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-chlor-4-((2S)-2-{pyrrolidin-1-yl- methyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl}-amid, (88) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(89) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]diazepan- 1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(90) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-[1 ,4]diazepan- 1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl}-amid,
(91) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[4-(4-formyl-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(92) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-chlor-4-(4-acetyl-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze besonders bevorzugt sind.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
1) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000112_0001
in der A und R >1 bi.sn D R6 wie eingangs erwähnt definiert sind bedeutet:
i) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1 - H (II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000113_0001
wobei folgende Kombinationen von Ausgestaltungen für die allgemeinen Formeln (II) und (III) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen, woraus sich auch die Definition für Z1 und Z2 für die jeweiligen Kombinationen ergibt:
a)
Z1a - H A - H (Ha) und
Figure imgf000113_0002
b)
Figure imgf000113_0003
Figure imgf000113_0004
c)
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0002
wobei in obigen allgemeinen Formeln A und R1 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind und Q eine Hydroxy- oder d:4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan,
Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, ^/V-Dicyclohexylcarbodiimid, Λ/,Λ/'-Dicyclohexylcarbodiimid//V-Hydroxysuccinimid oder 1 -Hydroxy-benztriazol, /V,Λ/-Carbonyldiimidazol, C^Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/,/V-tetramethyl- uroniumtetrafluorborat Λ/-Methylmorpholin, 0-(Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V,/V,Λ/- tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/ΛV-Ethyldiisopropylamin, O- Pentafluorophenyl-Λ/, V,Λ/',/V-tetramethyluronium-hexafluoro- phosphat/Triethylamin, Λ/./V-Thionyldiimidazol oder
Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.
ii) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (llb), in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, mit einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000115_0001
in der R4 bis R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Hexamethyldisiloxan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-C1-5- Alkylmorpholin, Λ/-Cι-5~Alkylpiperidin, /V-Cι-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Aluminiumchlorid, Zinkiodid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Titan(IV)chlorid oder Trimethylaluminium bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, beispielsweise unter Verwendung eines Mikrowellenofens, durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Hexamethyldisiloxan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart von /V,Λ/-Dicyclohexylcarbodiimid, Λ/,/V-Dicyclohexyl- carbodiimid/Λ/-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benzotriazol, Λ/,/V-Carbonyldiimidazol, {^-(Benzotriazol-l-y -A/^./V./V-tetramethyl- uroniumtetrafluorborat/Λ/-Methylmorpholin, 0(Benzotriazol-1-yl)-/V,Λ/,/V,/V- tetramethyl-uroniumtetrafluorborat//V-Ethyldiisopropylamin, oder in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Hexamethyldisiloxan, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid oder Propionsäure, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, hergestellt werden.
Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.
2) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (llb):
a) Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
A - H (lla)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000116_0001
wobei A und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, Q eine Hydroxy- oder d-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, und M1 eine Schutzgruppe, die gegebenenfalls nachfolgend abgespalten wird, darstellt.
Die Acylierung wird wie für die unter 1)i) dargestellten Fälle durchgeführt.
b) Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
A - H (Ha)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000117_0001
gefolgt von Reduktion der Nitrogruppe und gegebenenfalls reduktiver Aminierung zur Einführung einer Alkylgruppe für R3, wobei A und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, Q eine
Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, und M1 eine Schutzgruppe, die nachfolgend abgespalten wird, darstellt.
Die Acylierung wird wie für die unter 1 )i) dargestellten Fälle durchgeführt. Die Reduktion der Nitrogruppe wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Acetanhydrid mit unedlen Metallen wie Eisen, Zink, Zinn oder Schwefelverbindungen wie Ammoniumsulfid, Natriumsulfid oder Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, oder mit Hydrazin als Reduktionsmittel, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, Ethylacetat, Methylpropionat, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Λ/-Methylpyrrolidinon, oder aber Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ-Cι-5-Alkylmorpholin, Λ/-Cι-5-Alkylpiperidin, /V-d-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C, durchgeführt.
Die reduktive Aminierung wird mit dem entsprechenden R3-Aldehyd (Formaldehyd bzw. Paraformaldehyd für R3 = Methyl, Acetaldehyd bzw. Paraldehyd für R3 = Ethyl, Propionaldehyd für R3 = Propyl) wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, terf.-Butyl-methyl-ether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen -10 und 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-fe/t-butylat, Kalium-te/t-butylat, Natrium-ferf.-butyldimethyl-silanoat, Kaliumhexamethyl- disilazan, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Rubidiumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Komplexbildners wie 18-Krone-6-Ether durchgeführt, gefolgt von Reduktion des dabei entstehenden Imids durch Hydrierung mit Wasserstoff, beispielsweise unter einem Druck zwischen 0.5 und 100 bar, vorzugsweise jedoch zwischen 1 und 50 bar, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Raney-Nickel, Palladiumkohle, Platinoxid, Platin auf Mineralfaser oder Rhodium, oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150°C.
3) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (llc):
a) Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (llb) mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000119_0001
wobei A und R1 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, Q eine
Hydroxy- oder d-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, und M1 eine Schutzgruppe, die nachfolgend gegebenenfalls abgespalten wird, darstellt.
Die Acylierung wird wie für die unter 1)i) dargestellten Fälle durchgeführt.
b) Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000119_0002
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit gegebenenfalls nachfolgender Abspaltung der Schutzgruppe M2 und Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (lla) durch die so erhaltene Verbindung und gegebenenfalls abschließende Abspaltung der Schutzgruppe M , wobei A und R1 bis R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, Q eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, und M1 sowie M2 Schutzgruppen darstellen.
Die Acylierungen werden wie unter 1)i) beschrieben durchgeführt.
4) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (lllb):
Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000120_0001
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (lllc) und gegebenenfalls nachfolgender Abspaltung der Schutzgruppe M2 und Umwandlung in eine reaktives Carbonsäurederivat der Formel (lllb), wobei R4 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, Q eine Hydroxy- oder d-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, und M2 eine Schutzgruppe, die nachfolgend gegebenenfalls abgespalten wird, darstellt.
Die Acylierung wird wie unter 1)i) beschrieben durchgeführt.
5) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (lila):
a) Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (lllb), wobei R1 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, Q eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, und M2 eine Schutzgruppe, die nachfolgend gegebenenfalls abgespalten wird, darstellt.
Die Acylierung wird wie für die unter 1)i) dargestellten Fälle durchgeführt. b) Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit nachfolgender Abspaltung der Schutzgruppe M1 und Acylierung der so erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (Nie) und gegebenenfalls abschließende Abspaltung der Schutzgruppe M2, wobei R1 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, Q jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, und M1 sowie M2 Schutzgruppen darstellen.
Die Acylierungen werden wie unter 1)i) beschrieben durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, te/t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben. Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von - lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie
Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C^ vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder fert.-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n- Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/W asser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie
1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in opics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoff atomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Di benzoyl Weinsäure, Di-oTolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)- Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen
Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa- hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und/oder auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor VI la, Faktor IXa, Faktor Xla und Faktor XI la.
Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik:
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei
Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 lU/mg, Endkonzentration: 7 lU/ml pro Reaktionsansatz
Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l
Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung:
1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC50 durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Alle getesteten Verbindungen zeigten IC5o-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der ulcerativen Colitis, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts.
Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibröse, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich außerdem die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit. Eine Rationale dafür ergibt sich zum Beispiel aus folgende Befunden, aus denen man schließen kann, dass Thrombinhemmer bzw. Faktor Xa Hemmer, durch - Hemmung der Thrombinbildung bzw. -aktivität, wertvolle Medikamente in der Behandlung der Alzheimer- und Parkinson 'sehen Krankheit darstellen könnten. Klinische und experimentelle Studien legen nahe, dass neurotoxische Mechanismen, beispielsweise die mit der Aktivierung von Proteasen der Gerinnungskaskade einhergehende Entzündung, beteiligt ist am Absterben von Neuronen infolge von Hirntraumata. Verschiedene Studien deuten auf eine Beteiligung von Thrombin bei neurodegenerativen Prozessen hin, beispielsweise infolge eines Schlaganfalls, wiederholter Bypassoperation oder traumatischen Hirnverletzungen. Eine erhöhte Thrombinaktivität konnte beispielsweise noch Tage nach peripherer Nervenverletzung nachgewiesen werden. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass Thrombin eine Neuritenretraktion, sowie Glia-Proliferation, und Apoptose in Primärkulturen von Neuronen und Neuroblastomzellen hervorruft (zur Übersicht siehe: Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793). Darüberhinaus deuten verschiedene in vitro Studien an Gehirnen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit daruf hin, dass Thrombin in der Pathogenese dieser Krankheit eine Rolle spielt (Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54). Eine Anreicherung immunreaktiven Thrombins konnte in Neuriten-Plaques in Gehirnen von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden. In vitro wurde gezeigt, dass Thrombin ebenfalls eine Rolle bei der Regulation und Stimulation der Produktion des "Amyloid Precursor Proteins" (APP) spielt sowie bei der Spaltung des APP in Fragmente, welche in den Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten nachgewiesen werden können. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die thrombin-induzierte mikrogliale Aktivierung in vivo zur Degeneration von nigralen dopaminergen Neuronen führt. Diese Befunde lassen den Schluss zu, dass mikrogliale Aktivierung -ausgelöst durch endogene Substanz(en) wie beispielsweise Thrombin- beteiligt sind am neuropathologischen Prozess des Zelltodes dopaminerger Neurone, wie er bei Patienten mit Parkinson 'scher Krankheit vorkommt (J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86).
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Giycerin,
Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan
Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Experimenteller Teil
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Eertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 (RP-8) ermittelten Rf-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten RP-8 F254s (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren- /Diastereomerengemische handelt.
Die HPLC-MS 1 -Daten wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:
Waters Alliance 2690 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996 Diodenarraydetector Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.13% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.0 95 5 1.00
0.1 95 5 1.00
3.1 2 98 1.00 4.5 2 98 1.00
5.0 95 5 1.00
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters, Xterra MS Cι82.5 μm, 4.6 mm x 30 mm, (Säulentemperatur: konstant bei 25°C).
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm.
Die HPLC-MS 2-Daten wurden, soweit angegeben, unter den folgenden
Bedingungen erzeugt: HP 1100 mit quarternärer Pumpe, Gilson G215 Autosampier, HP Diodenarray- detektor, Waters ZQ2000 Massenspektrometer.
Als mobile Phase wurde eingesetzt:
A: Wasser mit 0.1 % TFA
B: Acetonitril mit 0.1 % TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.00 95 5 1.0
0.40 95 5 1.0 4.00 2 98 1.0
4.35 2 98 1 .0
4.50 95 5 1.0
Als stationäre Phase diente eine Säule Waters X-Terra™ MS Cι83.5μm, 4.6 mm x 50 mm (Säulentemperatur konstant bei 40°C).
Die Diodenarraydetektion erfolgte in Wellenlängenbereich 210-550 nm Bereich der massenspektrometrischen Detektion:m z 120 bis m z 1000.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Boc terf.-Butoxycarbonyl
DIPEA V-Ethyl-diisopropylamin
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF /V,A -Dimethylformamid ges. gesättigt h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-Λ,Λ/,/V',Λ/-tetramethyluronium- hexafluorophosphat i. Vak. im Vakuum konz. Konzentriert min Minute(n)
NMM Λ/-Methyl-morpholin
NMP Λ/-Methyl-pyrro!idin-2-on
0 ortho
PfTU 0-Pentafluorophenyl-Λ/,Λ,/V', V-tetramethyluronium- hexafluorophosphat
PPA Propanphosphonsäurecycloanhydrid quant. quantitativ
Rf Retentionsfaktor
Rt Retentionszeit rac. Racemisch
TBTU 0-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,A/,Λ/,,Af-tetramethyluroniumtetrafluorborat
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran tert. tertiär Ausbeute über alle analog durchgeführten beschriebenen Stufen
Beispiel 1
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylcarbamoly]-ethyl}-amid
Figure imgf000132_0001
(a) 3-Chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-1-nitro-benzol
9.92 g (49.2 mmol) 2-Chlor-4-nitro-benzoesäure werden in 200 ml THF unter Rühren bei Raumtemperatur mit 16.94 g (52.8 mmol) TBTU und 18.4 ml DIPEA versetzt und 15 min gerührt. Anschließend werden 4.0 ml (3.41 g, 48.0 mmol) Pyrrolidin zugegeben und die Mischung für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit 2-molarer Salzsäure und ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 11.56 g (95 %) Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Figure imgf000132_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 255/257 (Chlorisotope)
(b) 3-Chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonvD-anilin 10.10 g (40.0 mmöl) 3-Chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-1-nitro-benzol wird in 150 mi Methanol mit 5 ml (5.15 g, 100 mmol) Hydrazinhydrat versetzt und 2.00 g Raney-Nickel zugefügt. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden über 36 Stunden portionsweise insgesamt 9 ml (9.29 g, 186 mmol) Hydrazinhydrat und 9.00 g Raney-Nickel zugegeben, dann filtriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und erneut filtriert. Das Filtrat wird i. Vak. eingeengt, in Aceton gelöst und im Eisbad gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute: 6.20 g (69 %)
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) CιιH13CIN20 (224.69) Massenspektrum: (M+H)+ = 225/227 (Chlorisotope)
(c) 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino1-propionsäure-methylester Hergestellt analog Beispiel 1a aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und 2- Aminopropionsäure-methylester mit TBTU und NMM in THF. Ausbeute: 81%
RrWert: 0.63 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :1)
Figure imgf000133_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 248/250 (Chlorisotope)
(d) 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino1-propionsäure
3.80 g (15.3 mmol) 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-propionsäure- methylester werden in 15.5 ml (15.5 mmol) 1 -molarer wäßriger Natronlauge suspendiert mit 15 ml Ethanol versetzt und anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt, mit Diethylether extrahiert, die wäßrige Phase in eine Eis/Essigsäure-Mischung gegossen und der entstehende Niederschlag abgesaugt. Nach Waschen mit Wasser wird der Niederschlag bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 2.90 g (81%) Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :2) C8H8CIN03S (233.67)
(e) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-f3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonvO-phenylcarbamovIl-ethyll-amid Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure und 3-Chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: 77 %
RrWert: 0.24 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :2)
Cι9Hι9CI2N303S (440.34)
Massenspektrum: (M+H)+ = 440/442/444 (Chlorisotope)
Beispiel 2
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 f?)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 - yl-carbonyl)-phenylcarbamoly]-ethyl}-amid
Figure imgf000134_0001
(a) (2f?)-2-Boc-Amino-3-methoxy-propionsäure
In eine Mischung aus 740 ml THF und 60^ ml Methanol wird unter Kühlen im
Isopropanol/Trockeneis-Bad portionsweise 20 g (ca. 0.5 mol) Natriumhydrid eingetragen und danach für 15 min bei Raumtemperatur gerührt. 20.52 g (100 mmol) Λ/-Boc-D-Serin in 100 ml THF werden mit der Hälfte der so erhaltenen Natriummethanolat-Lösung versetzt und für eine Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff-Atmosphäre gerührt. Dann werden 10 ml (22.80 g, 0.16 mol) lodmethan zugesetzt und nochmals eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die verbliebene Hälfte der Natriummethanolat-Lösung zugesetzt, nochmals eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und dann 20 ml (45.60 g, 0.32 mol) lodmethan zugesetzt. Daraufhin wird 18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff-Atmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Citronensäure-Lösung auf pH 4 gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan und Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 6.15 g (28 %)
RrWert: 0.45 (RP-8; Methanol / 5%ige Natriumchlorid-Lösung = 7:3) C9H17N05 (219.24) Massenspektrum: (M+H)+ = 220
(b) A/-Acetyl-3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin
25.0 g (124 mmol) /V-Acetyl-4-amino-2-methy!-benzoesäure werden in 1000 ml
Dichlormethan mit 3 Tropfen DMF versetzt und unter Rühren und Kühlen im Eisbad eine Lösung von 21.0 ml (30.56 g, 241 mmol) Oxalylchlorid in 100 ml TEA zugetropft. Anschließend wird für 4.5 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan aufgenommen und diese Lösung einer Mischung aus 10.4 ml (8.86 g, 125 mmol) Pyrrolidin und 34.4 ml (25.0 g, 247 mmol) TEA in 500 ml Dichlormethan unter Rühren und Kühlen im Eisbad zugetropft. Die Mischung wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren wird das Filtrat mit 1 -molarer Salzsäure und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, mit Aktivkohle versetzt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 9.50 g (31 %)
Figure imgf000135_0001
Cι4H18N202 (246.31) Massenspektrum: (M+H)+ = 247
(c) 3-Methyl-4-(pyrrolidi n- 1 -yl-carbonvIV-anili n
2.00 g (7.31 mmol) Λ/-Acetyl-2-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin wird in
50 ml 6-molarer Salzsäure für 25 min auf 105°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen, filtriert und das Filtrat mit Natriumchlorid und konz. Ammoniak-Lösung versetzt, bis sich pH 9 einstellt. Anschließend wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbges. und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt und verrieben, der feste Niederschlag abgesaugt und an der Luft getrocknet. Durch Einengen der Mutterlauge wird restliches Produkt gewonnen. Ausbeute: 1.20 g (70 %)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Ethylacetat Ethanol = 9:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung)
C12Hι6N20 (204.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 205
(d) (2f?)-2-Λ/-Boc-Amino-3-methoxy-propionsäure-Λ/-r3-methyl-4-(pyrrolidin- 1 -yl-carbonyl)-phenyn-amid
Hergestellt analog Beispiel 1a aus (2 ?)-2-/V-Boc-Amino-3-methoxy- propionsäure und 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin mit TBTU und
NMM in DMF mit anschließender Reinigung durch Chromatographie an
Kieselgel. Ausbeute: 34 %
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C21H3ιN305 (405.49)
Massenspektrum: (M+H)+ = 406
(e) (2f?)-2-Amino-3-methoxy-propionsäure-Λ/-r3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonvO-phenvIl-amid 200 mg (0.49 mmol) (2/^-2-Λ/-Boc-Amino-3-methöxy-propionsäure-/V-[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-amid werden in 10 ml Dichlormethan mit 0.5 ml Trifluoressigsäure versetzt und bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand jeweils in Dichlormethan und Diethylether aufgenommen und wieder i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch Petrolether/Diethylether 1 :1 verrührt und dann abgesaugt. Ausbeute: 207 mg (99 %)
Rf-Wert: 0.55 (RP-8; 5%-ige Natriumchlorid-Lösung/Methanol = 7:3)
Ci6H23 3θ3 * CF3COOH (419.40 / 305.38)
Massenspektrum: (M+H)+ = 306
(f) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-((1 /:?)-2-methoxy-1-f3-methyl-4-
(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-ρhenylcarbamoyl1-ethyl}-amid 81.3 mg (0.50 mmol) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure werden in 5 ml Dichlormethan mit einem Tropfen DMF und 1 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Mischung i. Vak. vollständig eingeengt, mit Dichlormethan versetzt und jeweils wieder vollständig eingeengt. Zum Rückstand wird eine Mischung aus 200 mg (0.48 mmol) (2R)-2-Amino-3- methoxy-propionsäure-/V-[3-methyl-4-(pyrroiidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-amid- Trifluoracetat mit 0.21 ml (152 mg, 1.50 mmol) TEA in 15 ml Dichlormethan versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand in ges. Natriumchlorid-Lösung und Ethylacetat aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, i. Vak. vollständig eingeengt, der Rückstand mit Petrolether/Diethylether 1 :1 verrührt, abgesaugt und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 115 mg (51 %) , RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C2ιH24CIN304S (449.95) Massenspektrum: (M+H)+ = 450/452 (Chlorisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{(1 f?)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -methyl-1 -[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 F?)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{(1 S)-2-methoxy-1 -[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
Beispiel 3
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoly]-ethyl}-amid
Figure imgf000138_0001
(a) 2-Λ/-Boc-Amino-isobuttersäure-/V-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-Λ -Boc-Amino-isobuttersäure und 3-Methyl- 4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin mit TBTU und TEA in DMF. Ausbeute: 66 % Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung) C21H3ιN304 (389.49)
(b) 2-Amino-isobuttersäυre-/V-f3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenvn- amid
1.10 g (2.82 mmol) 2-/V-Boc-Amino-isobuttersäure-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonyl)-phenyl]-amid werden in 5 ml Dioxan mit 15 ml 6-molarer Salzsäure versetzt und bei Raumtemperatur für eine Stunden gerührt. Anschließend wird mit Diethylether extrahiert, die wäßrige Phase in Eiswasser eingegossen und mit konz. Ammoniak auf ca. pH 9 eingestellt. Dann wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt. Ausbeute: 680 mg (79 %)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung) Cι6H23N302 (289.37)
(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-methyl-1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 - yl-carbonyl)-phenylcarbamovn-ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 2- Amino-isobuttersäure-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-amid mit
TBTU und NMM in THF.
Ausbeute: 50 %
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1 + 1% konz. Ammoniak- Lösung) C2ιH24BrN303S (478.40)
Massenspektrum: (M+H)+ = 479/481 (Bromisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-methylsulfanyl-1 -[3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
(2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-methyl-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 ■ yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-butyl}-amid,
(3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-methyloxycarbonyl-1 -[3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-dimethylaminocarbonyl-1-[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-propyl}-amid,
(5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-phenyl-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 ■ yl-carbonyf)-phenylcarbamoyl]-ethyI}-amid, (6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -(thiophenyl-3-yl)-1 -[3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid,
(7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{5-dimethylamino-1-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-pentyl}-amid,
(8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyI]-cyclohexyl}-amid,
Beispiel 5
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylcarbamoly]-1 -methyl-ethyi}-amid
Figure imgf000141_0001
(a) 2-r(5-Brom-thiophen-2-vO-carbonylaminol-isobuttersäure-fe/t-butylester 2.63 g (12.3 mmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure werden in 15 ml
Dichlormethan zusammen mit 7.0 ml Thionylchlorid für 2 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Mischung i. Vak. eingeengt und der Rückstand 2 mal in Toluol aufgenommen und i. Vak. vollständig eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan unter Rühren bei Raumtemperatur in eine Mischung von 2.41 g (12.3 mmol) 2-Amino-isobuttersäure-fe/t- butylester - Hydrochlorid in 20 ml Dichlormethan mit 5.14 ml (36.9 mmol) TEA getropft und für 16 h gerührt. Das Gemisch wird in Wasser eingegossen und mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen it Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 3.83 g (89 %) C13H18BrN03S (348.26)
Massenspektrum: (M+H)+ = 348/350 (Bromisotope)
(b) 2-[(5-Brom-thiophen-2-yl)-carbonylamino1-isobuttersäure Hergestellt analog Beispiel 2e aus 2-[(5-Brom-thiophen-2-yl)-carbonylamino]- isobuttersäure-terf.-butylester mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: 88 %
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C9HιoBrN03S (292.15) Massenspektrum: (M+H)+ = 292/294 (Bromisotope)
(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-A/-(1-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonvD-phenylcarbamovn- 1 -methyl-ethvD-amid
350 mg (1.20 mmol) 2-[(5-Brom-thiophen-2-yl)-carbonylamino]-isobuttersäure werden zusammen mit 450 mg (1.18 mmol) HATU und 100 I (0.91 mmol) NMM in 12 ml THF für 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 250 mg (1.11 mmol) 3-Chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin und weitere 250 μ\ (2.27 mmol) NMM zugefügt und für 4 h bei 120°C und 300W Einstrahlenergie in einem Mikrowellenofen gerührt. Nach Stehen für 11 h bei Raumtemperatur wird die Mischung weitere 2.5 h bei 120°C und 300W Einstrahlenergie im Mikrowellenofen gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit 0.5-normaler Kaliumhydrogensulfat-Lösung extrahiert und mit halbges. und ges. Natriumchlorid-Lösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 235 mg (42 %) RrWert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat Ethanol = 9:1) C20H21BrCIN3O3S (498.82)
Massenspektrum: (M+H)+ = 498/500/502 (Brom- und Chlorisotope)
Analog kann folgende Verbindung hergestellt werden:
(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
Beispiel 6
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-brom-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)- phenylcarbamoyl]- 1 -methyl-ethyl}-amid
Figure imgf000143_0001
(a) 3-Brom-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-1 -nitro-benzol
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-Brom-4-nitro-benzoesäure und Pyrrolidin mit TBTU und NMM in DMF. Ausbeute: (77 %) Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :1) CιιHnBrN203 (299.12) Massenspektrum: (M+Na)+ = 321/323 (Bromisotope)
(b) 3-Brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonvO-anilin 27.50 g (73.55 mmol) 3-Brom-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-1 -nitro-benzol werden in 100 ml Ethylacetat gelöst und mit 2.5 g Pd/C 10% versetzt. Man hydriert in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur bei 5 bar Wasserstoff-Druck für zwei Stunden. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether versetzt, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 5.60 g (28 %)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Ethylacetat/Petrolether = 9:1 + 1 % konz. Ammoniak- Lösung)
CnH13BrN20 (269.14) Massenspektrum: (M+Na)+ = 291/293 (Bromisotope)
(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-(1-f3-brom-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)- phenylcarbamoyll-1 -methyl-ethyl)-amid 165.0 mg (0.57 mmol) 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-methyl- propionsäure werden in 6 ml THF unter Rühren bei Raumtemperatur mit 215.0 mg (0.57 mmol) HATU und 60.0 μl (0.54 mmol) NMM versetzt und 45 min gerührt. Anschließend werden 150.0 mg (0.50 mmol) 3-Brom-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-anilin und 100.0 μl (0.91 mmol) NMM zugegeben und die Mischung für 5 Stunden bei 120°C und 150W Einstrahlenergie und in einem Mikrowellenofen gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird 0.5-normale
Kaliumhydrogensulfat-Lösung zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbges. und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Ethylacetat/Ethanol = 100:0 -> 95:5). Ausbeute: 53.0 mg (19 %) RrWert: 0.65 (Kieselgel; Ethylacetat Ethanol = 9:1) C20H2ιBr2N3O3S (543.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 542/544/546 (Bromisotope)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
(1 ) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2,5- dihydropyrrol-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(3) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(thiazolidin-3- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
(4) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2- dimethylaminomethylpyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}- amid,
5) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(3- fluorpyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- A/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2- methylpyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(piperidin-1 - yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
8) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(morpholin-4- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
9) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-chlor-4-(morpholin-4- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 - methypiperazin-4-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
11 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(1 -methyl- 1 ,4-diazepan-4-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid,
12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(2,2-dimethyl- pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid,
13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(2-oxo-piperazin-4-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
14) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
15) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-[3-brom-4-(2-oxo-piperazin-4-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid,
16) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{4-[3-brom-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydropyran-4-yl}-amid,
17) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-4-[3-trifluormethyl-4-(2-oxo- piperazin-4-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-piperazin-4-yl}-amid,
18) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-4-[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-piperazin-4-yl}-amid,
19) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- -{1 -[3-methoxy-4-(2-oxo-piperazin-4- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-cycloheptyl}-amid,
20) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-((2S)-2-hydroxymethyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyi)-phenyicarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(21 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-((2S)-2-{pyrrolidin-1-yl- methyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}- amid,
(22 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-piperazin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(23 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]diazepan-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(24 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-[1 ,4]diazepan-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(25; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(4-formyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyI]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(26 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(4-acetyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (27 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-((2S)-2-hydroxymethyl- pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(28 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-((2S)-2-{pyrrolidin-1-yl- methyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}- amid, (29 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyI]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(30 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]diazepan-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(31 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(3-oxo-[1 ,4]diazepan-
1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(32 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-methyl-4-(4-formyl-piperazin-1- yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(33 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{3-[3-methyl-4-(4-acetyl-piperazin-1 - yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid, (34 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[3-chlor-4-((2S)-2-{pyrrolidin-1-yl- methyl}-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl}-amid,
(35 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{3-[3-chlor-4-(3-oxo-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid,
(36) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(5-oxo-[1,4]diazepan- 1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(37) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-methyl-4-(3-oxo-[1,4]diazepan- 1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(38) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-[4-(4-formyl-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
(39) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{2-[3-chlor-4-(4-acetyl-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-amid,
Beispiel 7
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- phenylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
Figure imgf000147_0001
(a) 1- (5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino1-cvclopentancarbonsäure- methylester
Hergestellt analog Beispiel 2f aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und 1-
Amino-cyclopentancarbonsäuremethylester mit Thionylchlorid und TEA in
Dichlormethan. Ausbeute: 87 %
Rf-Wert: 0.91 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C12Hι4BrN03S (332.22)
Massenspektrum: (M+H)+ = 332/334 (Bromisotope)
(b) 1-f(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino1-cyclopentancarbonsäure Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentancarbonsäuremethylester mit 1 -molarer wässriger Natronlauge in Methanol bei 55°C. Ausbeute: 52 %
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) CnH12BrN03S (318.19)
Massenspektrum: (M+H)+ = 318/320 (Bromisotope)
(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- V-(1 -r3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonvD-phenylcarbamovn-cvclopentvD-amid 257.0 mg (0.81 mmol) 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentancarbonsäure werden in 2 ml DMF unter Rühren bei Raumtemperatur mit 307.0 mg (0.81 mmol) HATU und 202.0 μl (1.84 mmol) NMM versetzt und 30 min gerührt. Anschließend werden 150.0 mg (0.73 mmol) (3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin zugegeben und die Mischung über Nacht bei 85°C gerührt. Der Reaktionsmischung wird
Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0.5-molarer Kaliumhydrogensulfat- Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan / Methanol = 98:2 -> 90:10). Ausbeute: 205.0 mg (55 %)
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) C 3H26BrN303S (504.44) Massenspektrum: (M+H)+ = 504/506 (Bromisotope)
Beispiel 8
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{( 1R)-1 -[3-chlor-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000149_0001
(a) (f?)-2-l"(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-propionsäure-te"t.-butylester
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und (R)-2-
Amino-propionsäure-tert.-butylester mit TBTU und NMM in THF.
Ausbeute: 98 %
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1 :1)
C12Hι6CIN03S (289.78)
(b) (f?)-2-|"(5-Chlor-thiophen-2-carbonvO-aminoypropionsäure Hergestellt analog Beispiel 2e aus (ft)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure-terf.-butylester mit TFA in Dichlormethan.
Ausbeute: 69 % Rf-Wert: 0.0-0.3 (Kieselgel; Ethylacetat/Petrolether = 4:1 ) C8H8CIN03S (233.67) Massenspektrum: (M+H)+ = 234/236 (Chlorisotope)
(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-((/-ι)-1-r3-chlor-4-(pyrrolidin-1- carbonyl)-phenylcarbamovn-ethyl}-amid
Hergestellt analog Beispiel 1a aus (fi)-2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure und 3-Chlor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin mit TBTU und NMM in DMF.
Ausbeute: 23 % Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Ethylacetat+ 1% konz. Ammoniak-Lösung) C19Hi9Cl2N3θ3S (440.34) Massenspektrum: (M+H)+ = 438/440/442 (Chlorisotope)
Beispiel 9
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{2-methoxy-1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000150_0001
(a) 2-ferf.-Butoxycarbonylamino-3-methoxy-propionsäure 1.90 g (16.0 mmol) 2-Amino-3-methoxy-propionsäure werden in 30 ml Dioxan und 12.5 ml Wasser mit der Lösung von 7.10 g (32.5 mmol) D\-tert.- butyldicarbonat in 20 ml 1 ,4-Dioxan versetzt und 4.5 Stunden bei 40°C gerührt. Bei Raumtemperatur wird 20 ml 2-molare wässrige Natronlauge zugefügt und über Nacht gerührt. Nach Filtrieren wird das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure auf pH 3.5 gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbges. und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Ausbeute: 2.10 g (60 %) C9Hι7N05 (219.24)
Massenspektrum: (M-H)" = 218
(b) 2-Boc-Amino-3-methoxy-Λ/-r3-methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonvπ-phenyll- propio säure-amid Hergestellt analog Beispiel 1a aus 2-te/t-Butoxycarbonylamino-3-methoxy- propionsäure und 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin mit TBTU und
NMM in DMF.
Ausbeute: quant.
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000150_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 406
(c) 2-Amino-3-methoxy-Λ-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonvπ-phenvn- propionsäure-amid Hergestellt analog Beispiel 3b aus 2-Boc-Amino-3-methoxy-Λ/-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-propionsäure-amid und 6-molarer Salzsäure in Dioxan.
Ausbeute: 74 %
Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000151_0001
(d) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-(2-methoxy-1 -r3-methyl-4-(pyrrolidin- 1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamovπ-ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und 2- Amino-3- methoxy-Λ-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -carbonyl)-phenyl]-propionamid mit TBTU und
TEA in DMF.
Ausbeute: (60%) Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol = 9:1)
C2ιH24CIN305S (449.95)
Massenspektrum: (M+H)+ = 450/452 (Chlorisotope)
Beispiel 10
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{( 1R)-Λ -phenyl-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-methyl}-amid
Figure imgf000151_0002
(a) (/-?)-f(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-aminol-phenyl-essigsäure-ethylester Hergestellt analog Beispiel 1a aus 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure und (/?)- Amino- phenyl-essigsäurethylester mit TBTU und NMM in THF. Ausbeute: 96% Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 98:2)
Figure imgf000152_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 324/326 (Chlorisotope)
(b) (f?)-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino1-phenyl-essiqsäure Hergestellt analog Beispiel 1d aus (ß)-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]- phenyl-essigsäure-ethylester mit 1 -molarer wässriger Natronlauge in Ethanol. Ausbeute: 96%
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C13H10CINO3S (295.74) Massenspektrum: (M+H)+ = 296/298 (Chlorisotope)
(c) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure- V-(( 7 ?)-1-phenyl-1-r3-methyl-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamovn-methyl)-amid
300.0 mg (1.01 mmol) (R)-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)-amino]-phenyl- essigsaure, 207.0 mg (1.01 mmol) (3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin und 335.0 μl (3.04 mmol) NMM in 60 ml Dichlormethan werden bei 0°C mit 1.19 ml (2.03 mmol) PPA (50 % in Ethylacetat) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluens-Gradient: Dichlormethan / Ethanol = 100:0 -> 94:6). Ausbeute: 180.0 mg (37 %)
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C25H24CIN3θ3S (482.00) Massenspektrum: (M+H)+ = 482/484 (Chlorisotope)
Beispiel 12
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1 -[4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000152_0002
(a) 4-(Pyrrolidin-1-yl-carbonvπ-nitro-benzol
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-Nitrobenzoesäure und Pyrrolidin mit TBTU und TEA in THF. Ausbeute: quant.
RrWert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) CnH12N203 (220.23) Massenspektrum: (M+H)+ = 221
(b) 4-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin
Hergestellt analog Beispiel 6b aus 4-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-nitro-benzol durch Hydrieren mit Wasserstoff mit Pd/C 10 % in Methanol. Ausbeute: quant. Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) CnH14N20 (190.24) Massenspektrum: (M+H)+ = 191
(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1-methyl-1-r4-(pyrrolidin-1-yl- carbonvO-phenvIcarbamovIl-ethyll-amid
Hergestellt analog Beispiel 10c aus 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2- methyl-propionsäure und 4-(Pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin mit PPA und NMM in Dichlormethan. Ausbeute: 65% Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 95:5) C20H22BrN3O3S (464.38) Massenspektrum: (M+H)+ = 464/466 (Bromisotope)
Beispiel 13
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{( 1R)-2- \ -methyl-1 H-imidazol-4-yl]-1 -[3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000154_0001
(a) (2f?)-2-Boc-Amino-3-(1-mβthyl-1 V-imidazol-4-vn-/V-r3-methyl-4- (pyrrolidin-l-yl-carbonvO-phenvIl-propionsäure-amid
Hergestellt analog Beispiel 1a aus (ft)-2-ferA-Butoxycarbonylamino-3-(1-methyl-
1 H- imidazol-4-yl)-propionsäure und 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin mit TBTU und DIPEA in THF. Ausbeute: quant.
RrWert: 0.66 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2)
Figure imgf000154_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 456
(b) (2/?)-2-Amino-3-(1-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-Λ/-f3-methyl-4-(pyrrolidin-1- yl-carbonvO-phenvIl-propionamid-triflat
Hergestellt analog Beispiel 2e aus (2 ?)-2-Boc-Amino-3-(1 -methyl-1 H-imidazol-
4-yl)-/V-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propionsäure-amid mit TFA in Dichlormethan.
Ausbeute: 57%
RrWert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 8:2)
C19H25N502 * CF3COOH (469.46 / 355.44)
Massenspektrum: (M+CF3COO)" =- 468
(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-ΛHY 1R)-2- -methyl-1 H-imidazol-4-vn-1 - r3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamovπ-ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 10c aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und (2fi)- 2- Amino-3-(1 -methyl-1 H-imidazol-4-yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrro!idin-1 -carbonyl)- phenyl]- propionamid-triflat mit PPA und NMM in THF. Ausbeute: 52%
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C24H26BrN5θ3S (544.47) Massenspektrum: (M+H)+ = 544/546 (Bromisotope)
Beispiel 16
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{( 1R)-2-[\ H-imidazöi-4-yl]-1 -[3-methyl-4- (pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000155_0001
(a) ( -?)-2-Boc-Amino-3-(1-benzyl-1 H-imidazol-4-vn-Λ/-r3-methyl-4-(pyrrolidin- 1-yl-carbonyl)-phenvn-propionsäure-amid
Hergestellt analog Beispiel 1a aus (f?)-3-(1-Benzyl-1 H-imidazol-4-yl)-2-tert.- butoxycarbonylami o-propionsäure und 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)- anilin mit TBTU und DIPEA in THF.
Ausbeute: quant.
RrWert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000155_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 532
(b) (ffl-2-Amino-3-(1 -benzyl-1 H-imidazol-4-yl)-/V-f3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonvD-phenvn-propionamid Hergestellt analog Beispiel 2e aus (ß)-2-Boc-Amino-3-(1-benzyl-1 H-imidazol-4- yl)-Λ/-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-propionsäure-amid mit TFA in Dichlormethan. Ausbeute: 88%
RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000156_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 432
(c) (/-?)-2-Amino-3-f1 H-imidazol-4-yl)-/V-r3-methyl-4-fρyrrolidin-1-yl-carbonvπ- phenyll-propionamid
350.0 mg (0.81 mmol) (fl)~2-Amino-3-(1 -benzyl- 1 H-imidazol-4-yl)-/V-[3-methyl-
4-(pyrrolidin-1 -yl-carbonyl)-phenyl]-propiönamid werden in 10.0 ml Essigsäure gelöst und mit 150.0 mg Pd(OH)2 versetzt. Man hydriert in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur bei 3 bar Wasserstoff-Druck für acht Stunden.
Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 210 mg (76 %)
C18H23N502 (341.41) Massenspektrum: (M+H)+ = 342
(d) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(( 1 f?)-2-H H-imidazol-4-vn-1 -f3- methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl1-ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 10c aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und (R)-2- Amino-3-(1 -/-imidazol-4-yl)-ΛΛ[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]- propionamid mit PPA und NMM in THF.
Ausbeute: 4%
RrWert: 5.5 min (HPLC-MS 2)
C23H24BrN503S (530.44) Massenspektrum: (M+H)+ = 530/532 (Bromisotope)
Beispiel 19
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1-[3-methyl-4-(morpholin-4-yl-carbonyl)- phenylcarbamoyl]-cyclopent-1 -yl}-amid
Figure imgf000157_0001
(a) Λ/-r3-Methyl-4-(morpholin-4-yl-carbonyl)-phenvn-acetamid Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-Acetylamino-2-methyl-benzoesäure und Morpholin mit TBTU und TEA in THF. Ausbeute: 66%
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1) Cι4Hι8N203 (262.30) Massenspektrum: (M+H)+ = 263
(b) 3-Methyl-4-(morpholin-4-yl-carbonyl)-anilin
700.0 mg (2.67 mmol) Λ/-[3-Methyl-4-(morpholin-4-yl-carbonyl)-phenyl]- acetamid werden mit 7 ml 4-molarer Natronlauge versetzt und über Nacht bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gegossen und mit
Etylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und i.
Vak. eingeengt.
Ausbeute: 580.0 mg (99%) Cι2H16N202 (220.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 221
(c) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure- /-l1-r3-methyl-4-(morpholin-4-yl- carbonyl)-phenylcarbamovn-cvclopent-1-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 7c aus 1-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- cyclopentancarbonsäure und 3-Methyl-4-(morpholin-4-yl-carbonyl)-anilin mit HATU und NMM in DMF. Ausbeute: 49% RrWert: 0.27 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9:1)
C23H26BrN3θ4S (520.44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 520/522 (Bromisotope)
Beispiel 20
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[2-fluor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000158_0001
(a) 2-Fluor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin
Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-Amino-3-fluor-benzoesäure und Pyrrolidin mit TBTU und TEA in DMF. Ausbeute: 58%
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Ethylacetat) CιιHι3FN20 (208.23) Massenspektrum: (M+H)+ = 209
(b) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-f 1 -methyl-1 -r2-fluor-4-(pyrrolidin-1 -yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl1-ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 7c aus 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2- methyl-propionsäure und 2-Fluor-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-anilin mit HATU und NMM in DMF. Ausbeute: 4%
RrWert: 0.53 (Kieselgel; Ethylacetat) C2oH21BrFN3θ3S (482.37) Massenspektrum: (M+H)+ = 482/484 (Bromisotope)
Beispiel 21 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1 -methyl-1-[3-methyl-4-((2S)-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000159_0001
(a) 4-Amino-2-methyl-benzoesäure-methylester
20.0 g (0.10 mol) 4-Acetylamino-2-methyl-benzoesäure in 200 ml Methanol werden mit 15 ml (0.28 mol) konz. Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird der Rückstand auf Eiswasser gegossen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 9 gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 15.1 g (88%)
RrWert: 0.81 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 9:1)
Figure imgf000159_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 166
(b) 4-f2-r(5-Brorn-thiophen-2-carbonyl)-amino1-2-methyl-propionylamino)-2- methyl-benzoesäure-methylester
Hergestellt analog Beispiel 7c aus 2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2- methyl- propionsäure und 4-Amino-2-methyl-benzoesäure-methylester mit HATU und NMM in DMF.
Ausbeute: 80%
RrWert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 9:1)
C18Hi9BrN_θ4S (439.33)
Massenspektrum: (M+H)+ = 439/441 (Bromisotope)
(c) 4-(2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino1-2-methyl-propionylamino>-2- methyl-benzoesäure Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-{2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-
2- methyl-propionylamino}-2-methyl-benzoesäure-methylester mit 1 -molarer Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 69%
RrWert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 9:1) Cι7Hι7BrN204S (425.30) Massenspektrum: (M+H)+ = 425/427 (Bromisotope)
(d) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-(1-methyl-1-f3-methyl-4-((2S)-2- hvdroxymethyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenylcarbamovn-ethyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1a aus 4-{2-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- 2-methyl-propionylamino}-2-methyl-benzoesäure und (S)-2-Hydroxymethyl- pyrrolidin mit TBTU und TEA in DMF. Ausbeute: 46%
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Ethylacetat/Ethanol 8:2+ 1% Essigsäure) C22H26BrN304S (508.43) Massenspektrum: (M+H)+ = 508/510 (Bromisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0002
Beispiel 37
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-Λ/-{1 -methyl-1 -[3-methyl-4-(2-{3-hydroxy-prop- 1 -yl}-piperidin-1 -yl-carbonyl)-phenylcarbamoyi]-ethyl}-amid
Figure imgf000164_0001
200 μl einer 0.05-molaren Lösung von 4-{2-[(5-Chlor-thiophen-2-carbonyl)- amino]-2-methyl-propionylamino}-2-methyl-benzoesäure, die zusätzlich 0.05 mol/l DIPEA enthält, in DMF werden auf einer Mikrotiterplatte mit 100 l einer 0.1 -molaren Lösung von TBTU in DMF versetzt und auf einem Schüttler für 10 min gemischt. Danach werden 200 μl einer 0.05-molaren Lösung von (3- Hydroxy-prop-1-yl)-piperidin, die zusätzlich 0.05 mol/l DIPEA enthält, zupipettiert und wiederum durch Schütteln gemischt. Nach 16 h bei Raumtemperatur wird über basisches Aluminiumoxid filtriert und mit DMF/Methanol = 9:1 nachgewaschen. Danach wird i. Vak. eingedampft. RrWert: 3.77 min (HPLC-MS 2) C25H32CIN304S (506.06) Massenspektrum: (M+H)+ = 507.07
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0002
Beispiel 88
5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-/V-{1-[3-methyl-4-(4-ethyl-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amid
Figure imgf000173_0001
200 μl einer 0.05-molaren Lösung von 2-[(5-Chlor-thioρhen-2-carbonyl)-amino]- propionsäure, die zusätzlich 0.05 mol/l DIPEA enthält, in DMF werden auf einer Mikrotiterplatte mit 100 μl einer 0.1 -molaren Lösung von HATU in DMF versetzt und auf einem Schüttler für 10 min gemischt. Danach werden 200 μl einer 0.05- molaren Lösung von 4-(4-Ethyl-piperazin-1-yl-carbonyl)-anilin, die zusätzlich 0.05 mol/l DIPEA enthält, zupipettiert und wiederum durch Schütteln gemischt. Nach 16 h bei 80°C wird über basisches Aluminiumoxid filtriert und mit DMF/Methanol = 9:1 nachgewaschen. Danach wird i. Vak. eingedampft. Rt-Wert: 3.10 min (HPLC-MS 2) C21H25CIN403S (448.98) Massenspektrum: (M+H)+ = 449
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel I
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg Mannitol 50.0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel II
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35.0 mg
Mannitol 100.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel III
Tablette mit 50 mo Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg (3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel IV
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg
(3) Maisstärke 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg 600.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel V
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg 160.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel VI
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mo
430.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel VII
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2000.0 mg
Herstellung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmonostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche
Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel
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in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils unabhängig voneinander durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte d-4-Alkylgruppen oder Gruppen R7b oder R70 und/oder eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonylgruppe oder eine - NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8o-Gruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, daß bei einer Cycloalkyleniminogruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. eine -NR8c-Gruppe ersetzt wurde, die benachbarten Methylengruppen nicht durch einen Substituenten aus der Gruppe R7a substituiert sein können,
oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι- -Alkylgruppen oder eine Gruppe
R7b oder R7c und/oder bei den nicht der Iminogruppe benachbarten Methylengruppen des Cycloalkenyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe bedeutet, wobei die Ethenylengruppe nicht direkt an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine d-3-Alkyl- oder
Cι-3-A!koxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-AlkinyI-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cι,3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine C2-6-Alkenyl- oder C2.6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte d-β-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Cι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe R7a oder R7b, eine Cι-4-Alkyloxygruppe, die durch eine Gruppe R7b substituiert ist, eine Mercapto-, d-5-Alkylsulfanyl-, Cι-5-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine Gruppe R7b,
eine Gruppe R7c oder eine durch R7c substituierte d-5-Alkylgrupρe,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-d-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine
Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R8c)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(0)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(0)N(R8b)- oder -S(0)2N(R8 )-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(0)N(R8b)- oder -N(R8b)C(0)N(R8b)- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein kann,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-,
Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Gruppen R8a substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Cι-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Cι-3-alkylgruppe, in der zwei
Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
bedeutet, oder
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3.8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine C3-8-Cycloalkyl- oder C4-8-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2-5-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkyl- oder C5-s- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R80)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(0)N(R8b)-, -
C(0)0- oder -S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(0)N(R8b)-, - N(R8b)C(0)N(R8 )- oder -N(R8b)S(0)2N(R8b)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei Fluoratome oder ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Cι-5-Alkylgruppen oder Gruppen R7a oder R7b oder Carboxy-Cι-5-alkyl-, d-5-
Alkyloxycarbonyl-Cι-5-alkyl-, d-5-Alkylsulfanyl- oder d-5-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoff atome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine C1-5-
Alkylgruppen oder eine Gruppe R7b substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte
-CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und
Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind, und/oder
in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren
Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder
die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines oder mehrere der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -N(R8c)-Gruppe entspricht,
ausgeschlossen ist,
ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Nitrilgruppe, eine Cι-3-Alkyigruppe, oder eine d-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die
Wasserstoffatome der Cι-3-Alkyl- oder C-ι.3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, R7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, d-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der Cι- -Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Allyloxy-, Benzyloxy-, Propargyloxy-, Cι-4-Alkylcarbonyloxy-, d-4-Alkyloxycarbonyloxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, C3-6-Cycloalkylamino-, /V-(d-3-Alkyl)-/V-(C3-6-cycloalkyl)- amino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Λ/-Cι-3-Alkyl- Λ/-(C3-6-cycloalkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, Λ/-Cι-3-Alkyl-piperidin-4-yl-, 4-C1-3-Alkyl-piperazin-1 -yl-, Λ/-Cι-3-Alkylcarbonyl-piperidin-4-yl-, 4-C1-3- Alkylcarbonyl-piperazin-1 -yl-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-,
C3-6-Cycl oal ky Icarbonylami no- , d -5- AI ky Isulf onyl ami no-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino-, Cι-5-Alkoxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, C1-4-Alkylaminocarbonylamino- oder eine Di- (Cι-3-alkyl)-aminocarbonylaminogruppe bedeutet,
3 b
R jeweils unabhängig voneinander eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Nitril-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(d-4-alkyl)-aminosulfonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppe bedeutet,
R70 jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
R8a jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkyl-, wobei die
Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C-ι-3-alkyl)-amino-, C3.6-Cycloalkylenimino-, Carboxy-, Nitril-, d.3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C ι-3-
Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3~alkyl)-aminocarbonylgruppe darstellt, R8b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-5-Alkylgruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cι-5-Alkyl-, C3-5-Cycloalkyl-, Cι-5-Alkoxy-, Formyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl-,
Cι-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
welche gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatom ' oder einen Rest R8a substituiert sein kann,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Arylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Rest R8a substituierter Phenylring ankondensiert sein kann,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoff atome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Cι-3-alkyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein
Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, ,
und die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei Reste R8a substituiert sein können,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring an kondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Aikenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoff atome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils . unabhängig voneinander durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte d-4-Alkylgruppen oder Gruppen R7b oder R7c und/oder eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8o-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, daß bei einer Cycloalkyleniminogruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. eine -NR8c-Gruppe ersetzt wurde, die benachbarten Methylengruppen nicht durch einen Substituenten aus der Gruppe R7a substituiert sein können,
oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte Cι- -Alkylgruppen oder eine Gruppe R7b oder R7c und/oder bei den nicht der Iminogruppe benachbarten Methylengruppen des Cycloalkenyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe bedeutet, wobei die Ethenylengruppe nicht direkt an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Bromatom oder eine Methyl- oder
Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Cι-3-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Gruppe R7d oder R7e, eine Cι-2-Alkyloxygruppe, eine d-2-Alkylsulfanyl-, d-2-Alkylsulfonylgruppe substituiert sein kann,
eine Gruppe R7c oder eine durch R7c substituierte Cι-3-Alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkyl- oder C5-6-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine C3-6-Cycloalkyl- oder Cs-6-Cycloalkenylgruppe an einem einzelnen Kohlenstoffatom durch eine C2.4-Alkylengruppe oder gleichzeitig an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen durch eine Cι-4-Alkylengruppe unter Bildung eines entsprechenden Spirocyclus bzw. eines verbrückten Bicyclus substituiert sein kann,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-6-Cycloalkyl- oder C5-6- Cycloalkenylgruppe bzw. eines wie oben beschriebenen, entsprechenden Spirocyclus bzw. eines entsprechenden verbrückten Bicyclus durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R8c)- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-7-Cycloalkyl- oder Cs-β-Cycloalkenylgruppe bzw. ein wie oben beschriebener, entsprechender Spirocyclus bzw. ein entsprechender verbrückter Bicyclus,
in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel direkt mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das durch eine Doppelbindung mit einem weiteren Kohlenstoffatom verbunden ist, und/oder
die einen Cyclus mit drei Ringgliedern enthält, von denen eines der Gruppe Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -
N(R8c)-Gruppe entspricht,
ausgeschlossen ist,
R6 ein Chlor- oder Bromatom,
R7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, d-4-Alkoxy-, d-4-Alkylcarbonyloxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Phenylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Morpholin-4-yl-, Piperidin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, Λ/-Cι-3-Alkyl-piperidin-4-yl-, 4-Cι-3-Alkyl-piperazin-1 -yl-, Λ/-Cι_3-Alkylcarbonyl-piperidin-4-yl-, 4-C1-3- Alkylcarbonyl-piperazin-1 -yl-, Cι-5-Alkylcarbonylamino-, C3-6-Cycloalkylcarbonylamino-, d-4-Alkylaminocarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Cι-5-Alkylsulfonyl)-Cι-5-alkylamino- oder Cι-5-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet,
R7b jeweils unabhängig voneinander eine C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Cι-4-Alkylaminosulfonyl-, Di-(C-ι-4-alkyl)-aminosulfonyl- oder C3-6-Cycloalkyleniminosulfonylgruppe bedeutet,
R7c jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
R7d jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, wobei die Wasserstoffatome der C1-4-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, C1-4-Alkylcarbonyloxy-,
Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino- oder Ci.s-Alkoxycarbonylaminogruppe bedeutet,
R7e jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-,
Nitril-, Aminosulfonyl-, Cι.4-Alkylaminosulfonyl- oder Di-(C1.4-alkyl)- aminosulfonylgruppe bedeutet,
R8a jeweils unabhängig voneinander eine d.3-Alkyl-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Hydroxy-, Cι-3-Alkyloxy-, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Nitril-, d-3- Alkylaminocarbonyl- oder eine Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruρpe darstellt,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, C3- 5-Cycloalkyl-, Cι-3-Alkoxy-, Formyl-, d-3-Alkylcarbonyl- oder
Cι-4-Alkyloxycarbonylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Arylgruppe" eine Phenylgruppe zu verstehen ist,
welche gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder einen Rest R8a substituiert sein kann,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen erwähnte
„Heteroarylgruppe" ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Furanyl, Oxazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome oder die in 5-gliedrigen Heteroarylgruppen enthaltenen NH-Gruppe durch eine Gruppe R8b substituiert sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
A eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine oder zwei Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils unabhängig voneinander durch jeweils eine oder zwei gegebenenfalls durch eine Gruppe R7a, R7b oder R7c substituierte d-3-Alkylgruppen oder Gruppen R7b oder R7c und/oder eine oder zwei nicht der Iminogruppe benachbarte Methylengruppen des Cycloalkyleniminoteils durch ein oder zwei Fluoratome oder eine Gruppe R7a substituiert sein können und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann, oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR8o-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, daß bei einer Cycloalkyleniminogruppe, bei der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bzw. eine -NR8c-Gruppe ersetzt wurde, die benachbarten Methylengruppen nicht durch einen Substituenten aus der Gruppe
R7a substituiert sein können,
oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminogruppe bedeutet, wobei die Ethenylengruppe nicht direkt an ein Stickstoffatom gebunden ist,
R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Cι-3-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Gruppe R7d substituiert sein kann,
eine Gruppe R70 oder eine durch R7c substituierte Cι-3-Alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, oder eine Methylgruppe bedeutet, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer d-β-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine -N(R8c)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-7-Cycloalkylgruppe,
in der eine Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe
Sauerstoff und Stickstoff ersetzt sind,
ausgeschlossen ist, R6 ein Chlor- oder Bromatom,
R7a jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy-, Cι-4-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Phenylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino, Cι-5-Alkylsulfonylamino-, oder C1-4- Alkylaminocarbonylaminogruppe bedeutet,
R7b jeweils unabhängig voneinander eine Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- aminocarbonylgruppe bedeutet,
R7c jeweils unabhängig voneinander eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bedeutet,
R7d jeweils unabhängig voneinander eine Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe bedeutet,
R8c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl-, . Formyl-, oder Cι-3-Alkylcarbonylgruppe bedeutet,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen erwähnte „Heteroarylgruppe" ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl und Pyridinyl,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkyl- gruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoff atome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und<deren Salze.
4. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 ungleich Wasserstoff ist.
5. Substituierte Thiophen-2-earbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden.
6. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe bilden, wobei bei der cyclischen Gruppe bzw. dem entsprechenden verbrückten Bicyclus bzw. dem Spirocyclus gemäß den erwähnten Maßgaben eine Methylengruppe durch ein Sauerstoffatom oder eine N(R8c)-Gruppe ersetzt ist.
7. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe
Figure imgf000197_0001
darstellt.
8. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine verbrückte bicyclische Gruppe
Figure imgf000197_0002
darstellt.
9. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
A eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine Methylengruppe des Cycloalkyleniminoteils durch eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino-, eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkylenimino-, Cι-3-Aikylcarbonylamino- oder Cι-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituierte Cι-3-Alkyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein kann,
bedeutet.
10. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß A eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -
NR8c-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR8c-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
bedeutet.
11. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R6 ein Bromatom bedeutet.
12. Substituierte Thiophen-2-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass R6 ein Chloratom bedeutet.
13. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 12.
14. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 13 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
15. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
16. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 13 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass
i) a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
A - H (Ha)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000199_0001
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) acyliert wird, wobei in den allgemeinen Formeln (lla) und (lila) A und R1 bis R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und Q eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
A - H (lla)
1) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000200_0001
durch eine Acylierungsreaktion und anschließende Schutzgruppenabspaltung, oder
2) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000200_0002
durch eine Acylierungsreaktion, gefolgt von Reduktion der Nitrogruppe und gegebenenfalls reduktiver Aminierung zur Einführung einer Alkylgruppe für R3,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000200_0003
umgesetzt wird, und die Verbindung der allgemeinen Formel (llb) anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000201_0001
durch eine Acylierungsreaktion zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird, wobei in den allgemeinen Formeln (I), (lla), (llb), (lllb), (IV) und (V) A und R1 bis R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, M1 eine Schutzgruppe und Q eine Hydroxy- oder Cι-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt, oder
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000201_0002
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000201_0003
durch eine Acylierungsreaktion und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe M1, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000202_0001
umgesetzt wird, oder
2) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000202_0002
durch eine Acylierungsreaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000202_0003
und gegebenenfalls anschließender Abspaltung der Schutzgruppe M2 und weiterer Acylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
A - H (lla)
und gegebenenfalls anschließenden Abspaltung der
Schutzgruppe M1 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000203_0001
umgesetzt wird,
und die aus den 1) oder 2) beschriebenen Reaktionen erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (llc) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000203_0002
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) acyliert wird, wobei in den allgemeinen Formeln (I), (lla), (llb), (llc), (VI) und (VII) A und R1 bis R6 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, Q eine Hydroxy- oder d-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe und M1 und M2 Schutzgruppen darstellen, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000203_0003
in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, durch eine Acylierungsreaktion mit einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000204_0001
in der R bis R wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, umgesetzt wird.
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