WO2005121135A1 - Ｖｌａ－４阻害薬 - Google Patents

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WO2005121135A1
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toki
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PCT/JP2005/010894
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Yoshiyuki Yoneda
Atsushi Nakayama
Nobuo Machinaga
Jun Chiba
Fumihito Muro
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • the principal physical characteristic of 002 and self-diseases is the product of activated white blood cells in the (affected tissue).
  • the processes of the inflammation position in the blood cell system interact and are divided into the following four cascade reactions. Ball, spin and bang, activity, solid wear, and (
  • the leukocytes are mildly connected to the blood vessels and then rotate on their faces. Subsequently, the cells of the soluble nucleus are triggered, which initiates the expansion of a tighter bond between the blood cells and the blood vessels. Tight binding causes successive attachment of blood cells to the vesicles. Their continuous and leukocyte is essential to be triggered.
  • leukocyte-related receptors are particularly characterized as belonging to cellular systems (2).
  • Initial dressing and rotation are mediated by a container called a sectin. It is mediated through the use of solid, white blood cell surface integrins, which are expressed on the intravascular surface. Integone and gun type conjugates mainly involve blood cells.
  • Integrins are large, all-purpose, and white bodies with which the Sats meet (3). There are at least 6 different cuts, and at least 9 different 0 (0-09) cuts. Integrates are divided into sars based on sat. Blood cells express a number of integrins, including 4, 56, 47, 2, X2 and 3.
  • 00034 is also known as (ve ae an gen 4 VA 4) or CD4gd CD2g and is expressed on,,,, and, all of which are members of a variety of genes (4) 4 integrins act as receptors for blood vessels (vasca Ceadhesonmoec a VCAM), and cell white matter cutin also functions as a gand for integrin 4.
  • Zoppion conductor (Zoppion conductor indicated by CP 6654, non-nine) is a substance described in the detailed description of (2). Not effective for inbi (nVv.).
  • Y represents a divalent a group which may have a substitution
  • V represents a divalent a group which may have a substitution
  • R and R each independently represent an atom, a hydroxyl group, a gene, a lower aki, or a lower aki substitution.
  • RR stands for an atom, a hydroxyl group, a gene, an ano, an aki which may have a substitution, an aki which may have a substitution, and a RR ,
  • a substitution there may be a substitution, there may be a substitution, there may be a substitution, there may be a substitution, there may be a substitution, there may be a substitution, there may be a substitution, Cyano, a cyclic anion which may have a substitution, an xano which may have a substitution, an acyl which may have a substitution
  • Ano may have substitution Aoki has substitution
  • Y may have a divalent substituent.
  • V represents an a group that may or may not have a substituent
  • V represents an a group that may have a substitution
  • W represents an oxygen atom
  • R R stands for an element atom, a hydroxyl group, a gene, a lower aki,
  • each RR is independently an atom, a hydroxyl group, an ano, a gene, an aki which may have a substitution, an aki which may have a substitution, a quo which may have a substitution or a quo having a substitution.
  • Certain cyclic ano, sometimes substituted ano, sometimes substituted ano, sometimes substituted 23 represents an oxo group which may have 2 oxo substitutions, and furthermore, R and R
  • the present invention also provides a method for treating a disease caused by cell adhesion, which comprises administering a salt represented by the formula (1) or a salt thereof.
  • the present invention is useful as and / or for various diseases mediated by leukocyte deposition and adhesion, for example, response, self-defects and the like.
  • a in (( ⁇ )) or () represents a condensed group having 6 to 8 carbon atoms, preferably 6 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a group and a group.
  • A is a valent group formed of a condensed ring in which the ring comprises 5 to 8 atoms and at least one acid, nitrogen and child are ring members, and preferably has 5 to 8 atoms. It is a ring group of 4. Examples of such compounds include pi, on, orchid, azo, pyrazo, isozo, isoazo, thiazo, oxo, oxoazo, 34 asiazo, toazo, tetrazo, pyridine, pyridine, pyrazine, pyridine and the like. Is mentioned.
  • Examples of the gene include a nitrogen atom, a chlorine atom, an elemental atom, and an atom.
  • Aki means a group having 2 or more carbon atoms, preferably having up to 8 carbon atoms, and is, for example, methyl, thio, propyl, isoppi, notchi, isothi, tertiary pliers, pliers, thi groups and thi groups. Is mentioned.
  • Quaki is an aki group having a carbon number of 3 or more, preferably an aki group having a prime number of 3 to 6, and examples thereof include cuppi, cuticle, cuppent and ku groups. No.
  • the term "aki” means a group having 8 or more, preferably 6 or less carbon atoms, and includes, for example, methyl, chi, pipi, isoppi, chichi, isochi, tertiary pliers and pliers.
  • Examples of aki include ibis, ibis, popoki, isopoki, ibis, isooki, tertiary ibis, pentoki, oki, oki group and oki.
  • Aki includes methoki meth, toki meth, popo meth, isoppo meth, notoki meth, methoki, ibis, pupo, isoppo, otoki, methoki pi. Toki-pupi, pup-pop-p, isopp-p-p-p, and notp-pip.
  • Aki refers to an aki group having up to 8 carbon atoms, preferably up to 6 carbon atoms, or an aki group, for example, methoxy, ibis, ppoki, isopoki, notoki, isooki, tertiary oki, penchioki, Oki.
  • quaki examples include kuppoki, kutoki, kupentoki, kuoki, kuoki group and kuoki.
  • the aliphatic groups include, for example, gin, n, gin, n, indone, tetradran, dran, tetraon, on, thiazine, thiane, oxine. , Oxidine, isodine, isone, gin, on, on, radine, tetralane, tetrane, tetrane, tetrane, tetrane
  • Noakiano refers to an ano group in which a hydrogen atom of an ano group has been replaced with an aki group, and includes, for example, methano, nothiano, isopiano and the like.
  • Aquino refers to an ano group in which the hydrogen atom of the ano group has been replaced by two different aki groups, such as methano, thiano, methiano, and methapiano. Is mentioned.
  • Ano is a ring in which the number of atoms in the ring is from 3 to 7, preferably from 4 to 7. And represents an ano group in the form of, for example, di, di, o, pera, tio and di.
  • Axes include, for example, methys, tis, ppis, isopis, nos, isos, tertiary, pentys, s, s, and s groups.
  • alkyl include methio, thio, thio, thio, thio, isothio, tertiary thio, pentio, thio, thio, and thio groups.
  • Axano refers to an ano group in which a hydrogen atom of the ano group has been replaced with an oxo group, and includes, for example, a methanesano group and a tansano.
  • Asano indicates an ano group in which a hydrogen atom of the ano group has been replaced with an azo group, and includes, for example, an unzens ano group and a suano group.
  • Kuakiki includes Kuppoki, Kutoki, Kupentchioki, and Kuoki.
  • azo examples include oki, pyradioxy and oki.
  • Examples of aoki include a ki group and oki. Is a group consisting of 3 to 7 elemental atoms or an unsaturated group (including). Examples of the group include, but are not limited to, cupne, coutan, pentane, pentene, couxane, Examples include xen, captan, and benzene.
  • the amino group represents an ano group in which a hydrogen atom of the ano group has been replaced with an aki group. Examples of the ano group include an ano group, and more specifically, an ano group and a thio group. Examples thereof include ano, isopropylaminomethyano group and thiano.
  • examples of the position of the substituted amino group include an O acryl group in which a hydrogen atom of the acryl group has been replaced with a lower acryl group.
  • O ano is an ano group in which two elementary atoms of an ano group have been replaced by the same or different aki group, and examples thereof include O methano.
  • RR stand for a hydrogen atom, a hydroxyl group, a gen, a lower aki, and an ano group which may have a lower aki substitution, and a hydrogen atom and a gen are preferable, and a hydrogen atom and a gen atom are particularly preferable.
  • groups that can be substituted with an ano group include lower aki and lower aki. Examples thereof include an ac, a gene, an ano, and a hydroxyl group, and these or a plurality thereof may be substituted.
  • RR stands for an atomic atom, a hydroxyl group, a gene, an ano, an optionally substituted, an optionally substituted, an optionally substituted, and an optionally substituted RR.
  • each of the six hydrides is preferably a ring, and particularly preferably a oxane 6 atom.
  • Some aki, some quaki with substitution, some akiano with substitution, some diakiano with substitution, some cyclic ano A hydrogen atom, a hydrogen atom, a hydrogen atom, a hydrogen atom, a hydrogen atom, a hydrogen atom, a hydrogen atom, a hydrogen atom, a hydrogen atom, a hydrogen atom, a hydrogen atom or a hydrogen atom.
  • hydrogen atom hydrogen atom, hydrogen atom, meth, meth, meth meth, meth, meth, meth, ibi, isopoxy, kuto, benzoki, pioki, ki, methano, di, 4, cs 26 meth
  • the groups that can be obtained include meth, thi, isopium aki, methoki, ibi, ppoki Examples thereof include an aki atom, a chromium atom, a chlorine atom gene, an ano group, and a hydroxyl group, and one or more of these may be substituted. Furthermore, R and R are 3 to 7
  • Is selected from the group consisting of three groups each consisting of an acid group, a gene, an ano, an aki, an aki, an a, an oxo, an akiano, a cyclic ano, a benzylo and a , Each of which is preferably a ring, especially oxane 6 .
  • V in V () in ( ⁇ ) is shown below.
  • VV represents an A group which may have a substitution or may have a substitution.
  • a is as described above, and is preferably a thio group. .
  • a is as described above, and is the same as in India, isoindo, indazo, benzoon, benzolane, thiazo, pyridine, pi, isone, n, benzoizazo, benzozo, benzolane.
  • a valent group formed from benzoazo and the like is preferable, and in particular, India, benzoon, benzolan, benzozo, benzoazoindazo, etc. .
  • Examples of the group A and the group which can be substituted with the group A include aki of meth, aki of methoki, gen, ano, and hydroxyl group, and V in ( It is preferable that a and e are different from each other, and it is particularly preferable that they are (a) and (e). .
  • R indicates hydrogen-grade grave
  • R is preferably a hydrogen atom or an aki group, .
  • R represents an elementary atom CR, and R represents a hydrogen atom, a lower radical.) .
  • R is preferably a hydrogen atom. Also d
  • A represents an elementary atom CR
  • R represents a hydrogen atom or a lower aki group
  • RR and R are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an ano, a gene, an aki which may have a substitution, an aki which may have a substitution, an akino which may have a substitution, Represents an amino group which may have a substituent, an amino group which may have a substitution, or an axial group which may have a substitution.
  • a hydrogen atom, a gene An aki group which may have a substituent and an aki group which may have a substituent are preferable, and a hydrogen atom, a gene, a meth group and an aki group are particularly preferable.
  • aki, aki, noaki ano, aki ano, aki ano, aki thio group and groups which can be substituted for the aki group include lower aki, lower aki, Examples thereof include a gene, an ano group, and a hydroxyl group, and these or a plurality thereof may be substituted.
  • V in the scream is the deviation 1 of (a) to (e), and especially that (a) .
  • A is an oxygen atom.
  • Rk represent a hydrogen atom and a lower radical.
  • R is preferably a hydrogen atom or an aki group, . 2
  • R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • C is preferred.
  • R represents a hydrogen atom or a lower radical
  • A is an elementary atom C R
  • R is a hydrogen atom lower radical 2
  • R and R are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an ano, a gene, an aki which may have a substitution, an aki which may have a substitution, an akuano which may have a substitution, Represents an amino group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or an axial group which may have a substituent, and a hydrogen atom, a gene, An aki group which may have a substituent and an aki group which may have a substituent are particularly preferable, particularly, a hydrogen atom, a gene, a methyl group and the like. .
  • aki, aki, noaki ano, aki ano, aki ano, aki thio group and groups which can be substituted for the aki group include lower aki, lower aki, Examples include a gene, an ano group, and a hydroxyl group.
  • Y in ( ⁇ ) and (Y in () represent a divalent a group which may have a substitution and may have a substitution, respectively. And nitrogen and tin groups are preferred.
  • the bivalent valence is as described above, and pi and zo.
  • Valent groups formed from gin, on, run, oxo, tetrazoazo and the like are preferred, and valent groups formed from thiazo, isoazo, oxo, tetrazozo and the like are particularly preferred, and thiazo from .
  • Examples of the group A and the group that can be substituted with the group A include aki, aki, and gen.
  • Y in ( ⁇ ) is preferably (v a to (d, preferably, (v a), (v b), (V c) or (v), and most preferably (v a)).
  • V in ( ⁇ ) represented by ( ⁇ ) is the above (a)
  • Y in the formula ( ⁇ ) is the above (va) .
  • the object represented by the deviation 1 of the following (18) to (18 133) is particularly preferable, and the object represented by the following (18) (18 36) (18 46) (18 47) is particularly preferable.
  • the compound represented by (18) is most preferred.
  • the light compound represented by ( ⁇ ) or ⁇ is optionally converted using hydrochloric acid, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ or ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ . ⁇ or ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ . It can be.
  • the object represented by ( ⁇ ) or () has the shape of a carbohydrate, it can be generally formed.
  • Suitable examples include organic and inorganic substances that are physically acceptable, and suitable examples thereof include, for example, titanium, sodium and potassium aka, gneum and calcium aka, aluminum, and titanium. Methiontos (meth) anomethane.
  • the body or salt of a substance may exist as a solution.
  • salt represented by ( ⁇ ) or (), depending on the kind of substitution and the combination thereof there may exist a number of isomers of s, trans, d, 1, a chemical isomer, and various isomers. Is intended to include all of these isomers and the proportions of these stereoisomers.
  • carbon conductors shown by (, (2, (3) or (4)), annular conductors (shown by (5))
  • it can be manufactured by a process such as a pung reaction with the kind of the conductor and a subsequent stage of water splitting (Skim 53
  • R represents a hydrogen atom or a lower aki group, and R and R each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a gene, an ano group, an aki group or a substituted group.
  • A an aki which may have a substitution, an aki which may have a substitution, a quaki which may have a substitution, an akino which may have a substitution, May also have substitutions, substitutions Cyclic ano which may have a substituent, oxo ano which may have a substitution, azo ano which may have a substitution, oki which may have a substitution ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
  • R55 may be a lower radical or a di-substituted di-substituted (substituent which may be substituted with a benzyl group) is a lower radical or a lower radical.
  • V V Y, Y and W are as defined above. ).
  • charcoal such as g, tetradran or the like, or tertiary salt such as NN methhomadoad (3 methionopipoate), NN NK, NN carbazo, or a mixture thereof.
  • tertiary salt such as NN methhomadoad (3 methionopipoate), NN NK, NN carbazo, or a mixture thereof.
  • an anionic group such as thiophene, thiocyanate or NN methionano within a range of from 30 to 30%. If a salt of the cyclic conductor represented by (5) is used, its salt is used. Need to be used to neutralize water. Alternatively, benzotoazo is added in an amount of 1.2 to 1.2 at the same time as the organoan group. .
  • R, R, R, V and V have the same meanings as described above, and R represents a lower group.
  • the lower skim 1A shows the general types of carbons shown in parentheses () for use in guiding to those shown in general ( ⁇ ).
  • the product of 4) can be manufactured.
  • the compounds represented by (1A) and (1A3) are referred to as ge (such as tin), charcoal (such as g), te-based (such as tetradran), or NN.
  • the reaction is carried out below the point around 20 C using a tri (3 methionop) ate salt such as methiomad, NN, NN cabazo, or a mixture thereof.
  • the product represented by (1A4) can be produced.
  • stage body represented by (1A4) is subjected to aka water splitting according to a public law to obtain a carbon conductor represented by the formula (1A5). Can be achieved.
  • (AA 2) It is a commercially available product represented by (A 3) or can be easily prepared by the method described in the above.
  • R ", R 1, R 2 have the same meanings as those of the general description of the conductor.
  • () 0051 (B6) which can be produced in accordance with the method of, for example, Nakayama et al. (WO2002053534).
  • commercially available, commercially available, easily prepared by the method e.g., carbon or other hydrocarbons shown in (1B)), or tertiary compounds such as tetradran; Below the point around C, the,,, or trichloride, or, preferably
  • W is an elemental atom in the carbons represented by the above (3) used for deriving (n 1) represented by the general () R ", R, V, 0
  • R has the same meaning as described above).
  • an amino conductor (1C 2) which is itself or can be manufactured by the method of (1) is commercially available or can be prepared by the method of (1), and is a hydrocarbon such as gen such as tin, or ton.
  • a system such as Terra Dora, or a system such as Tano, or a system represented by the formula (C3) by processing at a point from 20 C, preferably at a temperature range from 0 C to the temperature.
  • the compound represented by the formula (1C4) can be obtained, and further, the stearate can be converted into carboxylic acid represented by the formula (C5) by subjecting it to public aqua hydrolysis.
  • a 2-captobenzozo conductor represented by the formula (1C 7) is derived from a 2 mecaptobenzozo conductor represented by (1C 6), and this is introduced into a conductor ( 1C 8)
  • the processing method is also adaptable.
  • a mecaptobenzozo conductor can be manufactured.
  • the reaction may be carried out at a room temperature, if the reaction is carried out in a closed () reactor. Usually completes in 10 minutes to 2 minutes. After that, by treating with a concentrated acid or the like, a 2-mecaptobenzozoconductor represented by (1C6) can be produced. Next, (2C benzozo conductor represented by the formula (1C 7) The conversion can be carried out by treating the medium at a point between room temperature and room temperature, preferably between room temperature and 80 ° C. Or as Senzen charcoal, 12 ct.
  • the product of (1C4) can be produced by heating at a temperature around room temperature, preferably under heating conditions, for 30 minutes.
  • the azo 2a conductor indicates the general nature of the azo 2a conductor, ⁇ ⁇ indicates an oxygen atom, X "indicates an element atom, R, R, and R stand for gen and lower, respectively.
  • Aki represents a lower aki group, and R ", 2
  • RR is as defined above.
  • the 2-benzobenzoconductor shown in (D) is itself commercially available and can be easily prepared by a method.
  • the 2ge benzoazo azo conductor represented by (D3) is commercially available in the market by itself, or is commercially available or can be obtained by the method of (1D2). It can be easily prepared.
  • Aqueous nitric acid is added, and the reaction C is further performed.
  • Anobenzo azo conductor represented by the formula (1D2) is added thereto, and the reaction and post-treatment are performed according to the method described above.
  • a 2-benzoazo conductor or a 2-benzoazo conductor represented by the formula (D3) can be prepared.
  • the 2-benzobenzoconductor shown in (D) or the 2-stagezoazo conductor shown in (D3) is the public response of the conductor shown in (1D4), and It can be converted to an azo-2 ionoster or azo-2 ionoster conductor as shown.
  • it can be manufactured by heating and flowing into a charcoal such as benzene, ton, quin and kunzene, a te-based such as dite, and preferably a charcoal such as quin. .
  • a charcoal such as benzene, ton, quin and kunzene
  • a te-based such as dite
  • a charcoal such as quin.
  • PPS sodium tones
  • step body represented by (1D5) can be converted into boric acid represented by the formula (1D6) by subjecting it to public aqueous hydrolysis.
  • R represents a lower alkyl group
  • P represents a general protecting group for an ano group
  • a protecting group such as lPoec eGos Oac Ses s seds b W Gee ead PGW s Jo W Those described in e So sceo J are preferred, and more preferred are e Okobo (Boc).
  • X represents a gene such as a hydrogen atom, oxo, oxo, or zidide group, and R represents substitution.
  • a protective group for the bond of the bon and its elemental atom is carried out in accordance with the following law.
  • a stereoisomer represented by the formula (22) can be produced.
  • the compound represented by the formula (23) can be produced by treating an iron such as Okobo and an anthrace such as Toya, or a material such as Ca.
  • the acid group of (23) can be converted to a secondary acid group having the opposite position according to the method of (2).
  • a (23) is added to a tertiary compound such as tetradran or the like, and the secondary acid group is added to the oxy group, followed by potassium carbonate or the like, preferably baking soda.
  • the product represented by the formula (24) can be produced by performing aka water decomposition.
  • the formula (2) and the formula (2) The acid moiety can be converted to the respective akis (25) and (26) while maintaining the steric shape by the method of (1).
  • tetradran for example, tetradran
  • the temperature of the point of 20C or the like, such as te system or NN methylhomead, is preferably below the temperature of 20C.
  • the points at 20 C can be converted to Sopoki toki bodies in the acquis that process the corresponding bis- and to- thyrans.
  • X can be converted into a compound represented by the formula (27) and a compound represented by the formula (28) in which X is a gene, oki, pioki, or zidide group.
  • a substance represented by the formulas (27) and (28) in which X is a gene a substance represented by the equation (23) is replaced with a substance such as a tin, etc. Since the point is preferably in a temperature range from C to C, it is possible to introduce a tertiary atom with a three-dimensional inversion by treating it with thiazide or the like.
  • a method for producing a compound represented by the formula (27) or (28) in which X is a gene or a method for producing a compound represented by the formula (27) or (28) wherein X is a zidide group, represented by (23)
  • the acid group of the compound represented by the formula (24) is converted to the removal of an aki or azo oxy group such as oxo, oxo methane or oxo oxy group, and then NN methyhomad or the like.
  • Atoms can also be introduced by treating with genus Aca, such as Acadium, or genus Aca, such as cesium, and gin, azinatonium,
  • the product represented by the formula (27) or (28) can be produced by using azium.
  • 00622A describes a method for producing a conductor having a lower aki lower methy group other than the R hydrogen atom in the above-mentioned skim 2.
  • R represents a lower aki lower acetyl group
  • R represents a toki meth group
  • R represents a di group which may have or may have a lower aki substitution.
  • Or charcoal of sen, ton and quin It can be carried out around the point from room temperature, and when heating at the point, the Dean a device is used to remove the water generated by condensation from the reaction system. . Also, accelerating the condensation reaction Fonic acid may be added in a range of 0.1 to 1.0. Between 1
  • a lower group which may have a group represented by (2A4) can also be carried out.
  • the conductor represented by (2A3) includes a releasing group, and also includes, for example, salts such as acid salts and phosphates.
  • R '' of the conductor represented by (2A3) is a di-group which may have a substituent, (lP o) described above in which the di-group which may have ec Gos O ac Sess s eds b W Gee ead PG ⁇ W s Jo We So sceo J Therefore, it can be converted to a 4-capsule conductor represented by (2A5).
  • R represents a lower aki group, and R and R may have the same or different aki, lower aki, or R;
  • R and R may have the same or different aki, lower aki, or R;
  • the production of converting a copper conductor represented by (2B) into a 4-postere conductor represented by (2B2) can be adapted to the conversion of a diacid group to a It is preferable to prevent the damage of the element.
  • the law is Se (Go da o C Cacc o Se Sa, JO C e 56 (2) 6 4 6 8 (99) o ad, W Pede se S, J "C e 57 () 28 32 (992), etc.), and radioactivity using eo hypochlorite (2266 tetramethyidioxyradica) J cza, Po oo cz p, Goebo s A ea edo ees 34 (44) 7 7 7 (993), etc.) (e ca ⁇ Gaco e G ⁇ Po c edd AC e 66 (23) 79 7 79 9 (2) e ca Ga co e G Po c edd O ees 3 (9) 3
  • an anode is introduced under the stereoselective reduction condition with the 4-punster conductor represented by (2B2) and the conductor (2B4), and is converted into a punconductor represented by (2B3).
  • the reaction using sodium acetoquinate includes Godo, W, Seee, ooed Cees 5 () 475 (995), and An example using an anionium is ee J ⁇ cea ⁇ W ⁇ es ⁇ oad J ⁇ ed Ce 33 (7) 994 (99).
  • These conditions can be used to produce a pimp conductor represented by the formula (2B3).
  • the protecting group for the nitrogen atom of the benzene of the conductor represented by (2B3) may be a free anneal or a compound represented by, for example, an acid salt or a tomate (2B4) according to the method described above. Can be converted to
  • thiazo (34) can be produced by treating with an awessons drug in the range of 60C to 90C, preferably in the range of 60C to 90C, in view of room temperature and the like, in accordance with the law of the present invention.
  • One, (3 3) By treating with a solution, the azo isomer represented by the formula (35) can also be produced.
  • Bones represented by (3) can be induced into the aldehyde represented by (3A) by itself or by the method described in (3). That is, after the bons represented by (3) are converted to terephthalic acid such as tetradran or the like at 0C or below, preferably using a reducing agent such as mullet or the like, The general conditions indicated by in the above scheme 2B, preferably wen, etc., can be converted to aldehyde (3A).
  • the aldehyde represented by the formula (3A2) can be derived from the aldehyde represented by the formula (3A2) by mixing with methano water and treating with sodium hydride.
  • An oxime compound represented by the formula (3A 2) represented by (3A 3) can be obtained from a commercially available or commercially available step (3A 3) and a tertiary compound such as tin, and a temperature from 0 C, preferably room temperature. Then, the azo isomer represented by (3A4) can be produced by treating with a sodium hypochlorite solution.
  • the tetrazopropionster represented by 3B or (3B4) can be prepared by the following method.
  • the carbon conductor represented by (3) can be converted to an ad conductor represented by (3B) by a method that passes through an active stage.
  • a boron conductor (3) may be formed by enclosing a tetradran-based tertiary hydrocarbon, such as a hydrocarbon such as thiocyanate, or a thiocyanate such as thiocyanate or methionine, between 20C and 10C, preferably between 0C and 10C.
  • the ad conductor (3B) can be used as a pyridine or as a dehydrator in the area around 5 points of xanthine or dehydration.
  • anoconductor (3B2) By processing around the points from 0C, it can be converted to the target anoconductor (3B2).
  • the present invention can be carried out under the following conditions for the tetrazo conductor represented by the formula (3B 3) from the ano conductor (3B).
  • an anoconductor (3B2) can be connected to an NN
  • Ammonia or ammonium prepared in advance for example, from aluminium or aluminium chloride, in the range from room temperature to 120, preferably from 80 C to 1 C, usually from 1 C to 6 R
  • the resulting tetrazonium and ammonium salts can be neutralized to be converted into the isolated tetrazoconductor (3B3).
  • a simple tetrazoconductor (3B3) for use in an aqueous system can be produced according to the method of K. ⁇ Saess (Oaces 2002 Vo14o5 2525 2527) et al.
  • the space between the tetrazopropione conductor (3B4) and the remote tetrazoconductor (3B3) can be applied.
  • the tetrazo conductor (3B3) is treated with calcium carbonate, such as NN methiformad, in a temperature range of 90 ° C from room temperature and at a temperature of 90 ° C.
  • ST conductor (3B 4 Conversion capability is applied.
  • the salt thereof obtained is useful as a component for stopping and / or treating drugs for various diseases, for example, as shown below, the number of cells is reduced to 4. It selectively inhibits binding and has high oral properties, and its salts are mediated by cell adhesion, eg, 4 are cell adhesion-induced, ie, blood cell migration and adhesion. It is useful as an agent for stopping and / or treating various diseases such as, for example, disease, self-diseases, cancer, bronchial breath, urinary diseases, joints, psoriasis, polyplasia, inflammatory diseases and unresponsiveness.
  • various diseases such as, for example, disease, self-diseases, cancer, bronchial breath, urinary diseases, joints, psoriasis, polyplasia, inflammatory diseases and unresponsiveness.
  • it can be administered by oral administration or any other method.
  • it can be administered by intravenous, intramuscular or subcutaneous administration.
  • the preparation can be prepared by selecting an appropriate agent according to the method of administration, and by using various commonly used methods.
  • preparations examples include preparations, powders, capsules, liquid preparations, tablets, tablets, and oily or aqueous solutions.
  • a preparation a stable and preservative may be used in the preparation, and a liquid which may contain these may be stored in a container, and if necessary, may be prepared as a preparation.
  • examples of the preparations include suspensions, emulsions and the like, and when these preparations are prepared, suspensions and milks can be used as preparations.
  • the medicine containing the substance is given as a substance per adult 11 . ⁇ O ⁇ 2, preferably ⁇ OO.
  • the present invention also includes a method for treating and / or treating the above-mentioned diseases, which comprises administering a salt thereof.
  • 0081 means on-going, on-line, on-line, on-line, on-line, on-line, on-line, on-line, on-line, on-line analysis. It means the volume of the volume described in the place where it is separated by chromatography. Means also stipulated by law. And S (tetramethylan) was used as the internal quality. In addition, the Ana Cacd O sex formula indicates the value of elementary analysis, and the constant value is described below ond. The following terms are used in the description.
  • Benzi okabo (4) ibis 2 Dibon methista (149 478 mO) was dissolved in tano (300 m), 10 Pd C (149) was added, and the mixture was added overnight at room temperature. The solution was depressurized. Then, the covering was dissolved in zinc (200 m), and room temperature, BocO 1259 573 mmo) and totiane (133 m 956 mmo) were sequentially obtained. The mixture was purified for 3 and a half hours under reduced pressure and by a chromatography using a lizard to obtain a compound (115993) as a substance from xanthine (4-2).
  • Pepion methista (640 mg, 1.73 mmo) was dissolved in 4N dioxane (20 m), and the mixture was stirred at room temperature for one and a half hours. The remaining reaction was used for the next reaction.
  • Pepion methista (359 3.77 mol) was dissolved in 4N dioxane (35 m), and the mixture was stirred at room temperature for one and a half hours. The remaining reaction was used for the next reaction.
  • Pepion methista (950 mg 2.56 mO) was dissolved in 4N dioxane (30 m), and the mixture was stirred at room temperature for one and a half hours. The remaining reaction was used for the next reaction.
  • the product was purified by a chromatography using a lizard to obtain a compound (109,00) as a colorless substance from titano (973).
  • NC Me 0257 5 (e Toki Kabo 2) dianmethiste (0293 momo) was dissolved in ton (50 m), Lawessons eagen 349 3.3 mmo was added, and the temperature was 90C. Water was added, and two pieces were released. The eluate was dried over anhydrous sodium sulfate and then depressurized. Prepared TC Check cage 60 F 2mm Methanotin 595
  • the product was purified by chromatography using a lizard, and a compound (7 g 90) was obtained as a colorless substance from the xanthi (9-41) fraction.
  • Pepion methista (092.5 mol) was dissolved in 4N dioxane (25 m), and the mixture was stirred at room temperature for one and half hours. It was used for the next reaction which should not be left.
  • the product was developed with 254 mm methanotin 99 and eluted with methanotin 37) to give the title (270 mg 84) as a colorless substance.
  • 0358 Screw (673mg 1.5mmo) is suspended in toco (30m), and at 0C, tritium (6m 0mmo) is added, and 5 and (1 .
  • Methiste (2693 ⁇ 78 mmo) was dissolved in tano (15 m), and Pd (OH) C300m9) was added, followed by addition at room temperature overnight. The liquid was depressurized. Then, the covering was dissolved in zinc (20 m), and room temperature, Bo 94.9 mmo) totiane (32 m 227 mmo) was sequentially obtained. 3. The residue was purified by a vacuum chromatography using a lizard to obtain a compound (10988) as a colorless substance from xanthi (9 to 73).

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Description

細 書
4
術分野
０００1 、 ガンドの、 4 インテグ ンまたは 4 (Ve a e An gen 4) として知られて る 容体 の 合を選択的 害する化合物に関する。
、例えば および自己 患、および の 4 与の 着によ て引き起こされる病態の および または 療に有用であ る。
０００2 および自己 患の 理学的な主たる特徴は、 ( 症にお さ れた組織) の、活性 された白血球の 積である。 血球の 系 ら炎症 位 の による過程は、相互に作用し合 次の4 の 階のカスケ ド 応に分けら れる。 まり、 ぎと回転( ング)、活性 、堅固な 着、および (
)。 初に、白血球は軽度に血管内 繋がり、そしてその 面を回転する。 き続 て、可溶性の 激によ て 介された細胞の が引き起 、そ してそれは、 の 血球と血管内 との間のより 固な結合 の 展が開始 される。 固な結合により、順次 血球の 管内 胞の 通した 着と 引き起こされる。それらの 連続して 、そして 白血球 引き 起されるのに必須である。
容体は多 知られて るが、白血球 関与する受容体は、特に細胞 ァ に属するものとして特徴 けられて る ( 2)。 初の 着と 回転( ング)は、セ クチン 呼ばれて る 容体によ て 介されて る 。 固な 、白血球表面のインテグ ン 、血管内 の 面に発現して る免疫 グ ンス ァ 子との 用によ て 介される。インテグ ンおよ び グ ン型の接 子の 、主として 血球の 関与する。
の 、白血球が細胞 ト ック を通過するのと まるのはインテグ ン に依存する。 インテグ ンは、二 の 価な、 および サ ットが会合して る 白 の 体 らなる大きな ァ である( 3)。す な とも 6個の 異なる サ ット ～ 、お よび な とも9個の異なる0 (0 ～09)の ットが存在する。インテグ ンは サ ットに基 き、サ ァ に分けられる。 血球は 4 、 5 6 、 4 7、 2、 X 2および 3を含む、多 の なるインテグ ンを発現して る。
０００3 4 は、また (ve a e an gen 4 V A 4)またはCD4gd CD2gと して知られており、 、 ン 、好 、および に発現しており、これら 全てはさまざまな の 全における となる 子である( 4) 4 インテグ ンは、血管 (vasc a Ce adhesonmoec a VCAM )に対する受容体として働 ており、また細胞 白質の クチンも 同様にインテグ ン 4 の ガンドとして機能して る。 (
5)。 および 患の 展の 発が、 4 インテグ ン の 合を阻害する ノク ナ 体を用 たインビ (nVvo) 験で証明されて る(
6)。 ットを用 た肺の炎 デ にお て、 4 抗原 起された気道の 敏性と気道内 胞分泌 中 の 血球の の 方を抑制した ( 7) 4ある 、抗原 デ で ウス 道 の 潤を抑制した( 8)。また、 4ある ノク ナ 理により、 ウス、サ での 敏性反応の 症が遅延ある は抑制された( 9、 )。 な免疫抑制作用に起因した( 随した) 臓移植の 絶反応 デ ウス( )における 髄移植 の ( 2)、ラットまたは ウスにおける実験
脊髄炎( 3、 4)の 4 体に よる 制が報告されて る。
理的 (Ra ona D gDesgn)で、ヒトの の の グ ン(9) (ドメイン およびドメイン2)を G の 通部分に 合した、可溶 性 C グ ン(9)を作成した。 尿病 ウスを用 たインビ (nVvo) デ で、この 白質を投与したところ、 自然発症が大き 遅延した (s・gn・ can dea s he nse ad p・ve anse eda ・mm ned・abe es・nn n obesemce、 5)。さらに他のアプ チとして、 グメント の 次元結 造を用 、 のドメイン にある 4インテグ ンの
プ 分を構造的に模倣した環状 を合成した。
のCQ SPCは、 4を発現して る細胞の 製した の 着を阻害しえた( 6)
また一方、インテグ ン 4 のも の ガンドである クチンとの 域である 合切片 (。。nn。。 ng 。gmen CS )部分 の 合を阻害する ことにより、前記 改善されると考えられて る。 S ( e s P e d P o ア ド)は、インビト ( o)で 4 介の 血球 着を阻害し、およびウサギの 臓移植における 状動脈 患の 進を減少さ る( 7)。これらそれぞれの 、 4 C によ て介在される 着の 択的な 害が自己 およびア ギ
療の 段であることを証明して る。
方、低 V A 4 数多 報告されて るが( 8)、臨床で 用 られて るものは だな 。その 由として、 、低血中
の 態の 題点、低水溶性などの の 題点 が挙げられる。
( )およびPC ( 2)の 細書に記載されて る 物の ゾ プ ピオン 導体(CP 6654 で示される ゾ プ ピオン 導体、非 9)は高 インビ (nVvo) 4 害活性を示すが、 、経口投与にお てインビ (nVv。) デ で有 効性を示さな 。
また、PC ( 3)の 細書に記載されて る 水溶性が 低 、 物の 成過程にお て トランス 性体の 製を要する等の 問題点を有して る。
て、これら先行 術が開示されて るにも わらず、経口投与で有効性を示 し、慢性 長期 能であり、 他の白血球の および 着で 介される 療に適する 子、非 注の選択的 4 な 望まれて る。
S6 355 662
2 WO 5 487
3 WO 2 53534
p nge T Ann Rev Ph so 57 827 1995)
2 Ca os and a an Bood 82 2０68 1994
3 He nes R Ce 69 1992)
He e M Ann Rev mm no 8 365 199０)
5 E ces e a Ce 6０ 577(199０)
6 obbe a C n nves 94 722 28 1994)
7 P e oan e a Exp Med 8０ 795 1994)
8 Naka mae a Exp Med 79 145 1994)
g Chshome a E mm no 79 145 1994)
1０ be e a C n nves 93 554 1993)
sobee a mm no 53 581０ 1994)
12 ange a Poc Na Acad c U A 9０ ０494 1993)
13 Yednock e a Na e 356 63 1992)
14 a on e a Exp Med 77 57 1993)
15 ak bowsk e a mm no 55 938 1995)
16 Wange a Poc Na Acad c U A 92 5714 1995) 17 Mooss e a C n nves 95 26０1 1995)
18 Jeffe so W e a d c a ao Sdd s 。 f e e 26( ) 985 998 (2 )
19 d cz J P a aco e 3 747 752 (2 2)
明の
明が解決しよ とする課題 ０００5 、 4の 択的 であ て、経口投与で有効性を示し、長期 能な 薬を提供することを目的とする。
題を解決するための
０００6 、 る実情に 、 子 性の 物に て、検討 した。 ㈲で表される および (ので表される 物が、 細胞 子の 4 の 合を選択的に阻害し、白血球の および 着に より 介される各種 患の および または 療に有用であることを見出し、 明を完成さ た。
すなわち 、下記の ㈲
０００7
Figure imgf000007_0001
０００8 、Yは置換 を有することもある2価のア 置換 を有することもあ る2価の ア 基を示し、Vは置換 を有することもあるア 置換 示 2
を有することもある ア 基を し、R R はそれぞれ 立して 素原 子、水酸基、 ゲン 子、低級ア キ 、低級ア キ 置換 を有す
3 4
ることもあるア ノ基を示し、R R はそれぞれ 立して 素原子、水酸基、 ゲン 子、ア ノ 、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもある ア 、置換 を有することもある 、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア ア キ 、置換 を有することもある ク ア キ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有す ることもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもある環状ア ノ 、置換 を有 することもあるア キ ス ア ノ 、置換 を有することもあるア ス ア ノ 、置換 を有することもある ア オキ 置換 を有する
3 4 3 4
こともあるア オキ 基を示し、更に、R とR が一緒にな てR とR が結合して る ジン環を構成して る 素原子と共に、 3 ら7 の は ( 上に、 ら3個のそれぞれ 立して 酸基、 ゲン 子、ア ノ 、ア キ 、ア キ 、ア 、ア オキ 、ア キ ア ノ 、環状 ア ノ 、ベンジ オキ および ア 基 ら選ばれる を有すること もある)を形成することがあり、 は 又は の数を示す。 で表される はその 塩及びこれを含有する医薬を提供するものである。
また、 、下記 ( )
０００9
Figure imgf000008_0001
2
００1０ 、Yは置換 を有することもある2価のア 置換 を有することもあ
2
る2価の ア 基を示し、Vは置換 を有することもあるア 置換 を有することもある ア 基を示し、Wは酸素原子 子を示し、 2 22
R R はそれぞれ 立して 素原子、水酸基、 ゲン 子、低級ア キ 、
3 2 低級ア キ 置換 を有することもあるア ノ基を示 2 4
し、R R はそれぞ れ 立して 素原子、水酸基、ア ノ 、 ゲン 子、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア 、置換 を有することもある 、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア ア キ 、置換 を有することもある ク ア キ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有する こともある環状ア ノ 、置換 を有することもあるア キ ス ア ノ 、置換 を有することもあるア ス ア ノ 、置換 を有することもある 23 2 オキ 置換 を有することもあるア オキ 基を示し、更に、R とR
4
が一緒にな て 23 2
R とR が結合して る ジン環を構成して る 素原子と共に、 3 ら7 の は ( 上に、 ら3個のそれぞれ 立し て 酸基、 ゲン 子、ア ノ 、ア キ 、ア キ 、ア 、ア オキ 、ア キ ア ノ 、環状ア ノ 、ベンジ オキ および ア 基 ら選ばれる を有することもある)を形成することがあり、 は 又は の数を 示す。 で表される はその塩及びこれを含有する医薬を提供するものである ００11 また、 、医薬を製造するための ㈲ し は( )で表される
はその塩の使用を提供するものである。また、 、上記 ㈲ し は( )で表 される はその塩を投与することを特徴とする細胞 着に起因する 患の 法を提供するものである。
明の
００12 明の 4 、白血球の および 着により 介される各種 患、 例えば 応、 自己 患などの 患の および または として 有用である。
明を実施するための 良の
００13 上記 ㈲又は( )で表される。
㈲又は( )におけるア とは、炭素数6～ 8、好まし は6～ の 縮合 の を示し、例えば 基及び チ が挙げ られる。
ア とは、環を構成する原子が5～ 8で少な とも 個の酸 、窒素、 子が環の構 子である 縮合 の 環 ら 成される 価の基を示し、好まし は原子数5 ら 4の 環の基である。 の として、例えばピ 、 オ ン、 ラン、 ゾ 、ピラゾ 、イソ ゾ 、イソ アゾ 、チアゾ 、オキ ゾ 、オキ アゾ 、 3 4 アジアゾ 、ト アゾ 、テトラゾ 、ピ ジン、ピ ジン、ピラ ジン、ピ ジン等が挙げられる。 の 環の の として例えばインド 、インド ジン、イソインド 、インダゾ 、プ ン、4 ジン、イソ ン、 ン、 タラジン、 ジン、 サ ン、 ン、 ン ン、ベンゾ ラン、ベンゾ オ ン、ベンゾ ラン、ベンゾ ゾ 、ベンゾ アゾ 、ベンゾイ ゾ 、ベンゾイ アゾ 、ベンゾイ ゾ 、ベ 。 。
ゾ 、 2 3 b ジ 。 ンゾト ア ン、 2 3 c ジ 。 。
ン、 3 2 c ジ 。
ン、 3 2 b ジン、3 。 。
2 3 b ジン、 3 2 3 c ジン、3 3 2 c ジン、3 。 。 。
3 2 b ジン、 2 3 c ジン、 2 3 c ジン、 3 2 c ジン、 3 2 b ジン、オ キ 4 5 b ジン、オキ 4 5 c ジン、オキ 5 4 c ジン、オキ 5 4 b ジン、チア 4 5 b ジン、チア 4 5 c ジン、チア 5 4 c ジン、チア 5 4 b ジン、ピ ド 2 a ピ ジン等が挙げられる。 の として例えば ゾ 、 ン、 ベンゾ ラン、 ベンゾ オ ン等が挙げられる。
ゲン 子としては、 ッ 原子、塩素原子、 素原子及び 原子が挙げら れる。ア キ とは、炭素数 ～ 2、好まし は ～8の または 状の を示し、例えば、メチ 、 チ 、プ ピ 、イソプ ピ 、 ノ チ 、イソ チ 、第三 チ 、ペンチ 、 チ 基及び チ が挙げられる。
ク ア キ とは、炭素数3 ら の 数の ア キ 基であり、好まし は 素数3 ら6の 数の ア キ 基であり、例えば ク プ ピ 、 ク チ 、 ク ペンチ および ク 基などが挙げられる。
ア キ とは、炭素数 ～8、好まし は ～6の または 状の を示し、例えば、メチ 、 チ 、プ ピ 、イソプ ピ 、ノ チ 、イソ チ 、第三 チ 、ペンチ が挙げられる。
ア キ としては、例えば トキ 、 トキ 、プ ポキ 、イソプ ポキ 、ノ トキ 、イソ オキ 、第三 トキ 、ペンチ オキ 、 オキ 、 オキ 基及び オキ が挙げられる。 ア ア キ としては、メトキ メチ 、 トキ メチ 、プ ポ メチ 、 イソプ ポ メチ 、ノ トキ メチ 、メトキ 、 トキ 、プ ポ 、イソプ ポ 、ノ トキ 、メトキ プ ピ 、 。 トキ プ ピ 、プ ポ プ ピ 、イソプ ポ プ ピ 、ノ トキ プ が挙げられる。
ア キ とは、炭素数 ～8、好まし は ～6の または 状の ア キ 基を示し、例えば、メトキ 、 トキ 、プ ポキ 、イソプ ポキ 、ノ トキ 、イソ オキ 、第三 トキ 、ペンチ オキ 、 オキ が挙げられる。
ク ア キ としては、例えば ク プ ポキ 、 ク トキ 、 ク ペ ンチ オキ 、 ク オキ 、 ク オキ 基及び ク オ オキ が挙げられる。
とは、環を構成する原子が5～ 8、好まし は5～ 4で、少な とも 個 の酸 、窒素、 子が環の構 子である 縮合 の 肪族 芳香 環 ら 成される基を示し、 前記の ア 基で 示した通りであり、 肪族 としては、例えば ジン、 ン、 ジン、 ン、インド ン、テトラ ド ラン、 ド ラン、テトラ オ ン 、 オ ン、チア ジン、チア ン、オキ ン、オキ ジン、イソ ジン、イソ ン、 ジン、 ォ ン、 ォ ン、 ラジ ン、テトラ ラン、テトラ ン、テトラ ン、テトラ
ン等 ら 成される基が挙げられる。
ノア キ ア ノ とは、ア ノ基の水素原子が ア キ 基で 換されたア ノ基を示し、例えば メチ ア ノ 、 ノ チ ア ノ 、イソプ ピ ア ノ基な どが挙げられる。
ア キ ア ノ とは、ア ノ基の水素原子が2 の 異な たア キ 基 で 換されたア ノ基を示し、例えば メチ ア ノ 、 チ ア ノ 、メチ チ ア ノ 、メチ プ ピ ア ノ が挙げられる。
ア ノ とは、環を構成する原子が3 ら の 数の、好まし は4 ら7の 状のア ノ基を示し、例え 、 ジ 、 ジ 、 ォ 、 ペラ 、チア ォ および ジ が 挙げられる。
ア キ ス としては、例えばメチ ス 、 チ ス 、 プ ピ ス 、イソプ ピ ス 、ノ ス 、イ ソ ス 、第三 ス 、ペンチ ス 、 ス 、 ス 基及び ス 基が挙げられる。 ア キ チオ としては、例えばメチ チオ 、 チ チオ 、プ ピ チオ 、イ ソプ ピ チオ 、ノ チオ 、イソ チオ 、第三 チオ 、ペンチ チオ 、 チオ 、 チオ基及び チオ基が挙げら れる。
ア キ ス ア ノ とは、ア ノ基の水素原子がア キ ス 基で 換されたア ノ基を示し、例えばメタンス ア ノ基及び タンス ア ノ が挙げられる。
ア ス としては、例えば ス 基及び ス
が挙げられる。
ア ス ア ノ とは、ア ノ基の水素原子がア ス 基で 換されたア ノ基を示し、例えば ンゼンス ア ノ基及び ス ア ノ基が挙げられる。
ク ア キ オキ とは ク プ ポキ 、 ク トキ 、 ク ペンチ オキ 、 ク オキ が挙げられる。
ア オキ としては、例えば オキ 、ピラジ オキ 基及び オキ が挙げられる。
ア オキ としては、例えば キ 基及び オキ が挙げら れる。 とは、 3～7の 素原子で構成される し は不飽和( を含む)の 性の基を示し、 の としては、例えば ク プ ン、 ク タン、 ク ペンタン、 ク ンテン、 ク キサン、 ク キセン、 ク プタン、ベンゼン等が挙げられる。 ア キ ア ノ基は、ア ノ基の水素原子がア キ で 換されたア ノ基を示し 例えば ノ し は ア キ ア ノ基が挙げられ、より具体的には、 ノメチ ア ノ 、 ノ チ ア ノ 、イソプ ピ ア ノ メチ ア ノ基及び チ ア ノ が挙げられる。
また、置換 を有するア キ ア ノ基の置 の としてはア キ ア ノ基の 水素原子が低級ア キ 基で 換された、 O ア キ ア ノ基 が挙げられる。 O ア キ ア ノ とは ア ノ基の2 の 素原子が同一 異な たア キ 基で 換された ア ノ基を示し 、 O メチ ア ノ が挙げられる。
００15 3
Figure imgf000013_0001
００16 4
Figure imgf000013_0002
００17 ㈲又は のにおけるR"、R" 2 22
、R R はそれぞれ 立して 素原子、水酸基 、 ゲン 子、低級ア キ 、低級ア キ 置換 を有することもある ア ノ基を示し、水素原子及び ゲン 子が好まし 、特に水素原子、 ッ 原子
Figure imgf000013_0003
。 ア ノ基に置換し得る基としては、低級ア キ 、低 ア キ 、 ゲン 子、ア ノ 、水酸基 が挙げられ、これらは 又は複数 が置換してもよ 。
3
㈲に 4
おけるR R はそれぞれ 立して 素原子、水酸基、 ゲン 子、ア ノ 、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア 、 置換 を有することもある 、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア ア キ 、置換 を有することもある ク ア キ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもあるジア キ ア ノ 、置換 を有することもある環状ア ノ 、置換 を有することもあるア キ ス ア ノ 、置換 を有することもあるア ス ア ノ 、置 換 を有することもある ア オキ 置換 を有することもあるア オキ 基を示し、水素原子、 ゲン 子、置換 を有することもあるア キ 、 置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア ア キ 、置換 を有することもある ク ア キ 、置換 を有することもある ア オキ 基及び を有することもある が好まし 、特に水素原 子、 ッ 原子、メチ 、 チ 、メトキ メチ 、 トキ メチ 、メトキ 、 トキ 、イソプ ポキ 、 ク トキ 、ベンジ オキ 、ピ オキ 、 キ 、 メチ ア ノ 、 1 ジ 、4 、cs 26 メチ 4 、4メチ 1 、4 (2 オ チ ) 1 ペラ 、4 (222 ト オ チ ) 1 ペラ 、4
、4 1 オキ ド 、N メチ ア ノ
Figure imgf000014_0001
。 ア キ 、 ア 、 、 ア キ 、 ア ア キ 、 ク ア キ 、 ノア キ ア ノ 、 ア キ ア ノ 、 ア ノ 、 ア キ ス ア ノ 、 ア ス ア ノ 、 ア オキ 、 ア オキ 基及び ア オキ 基に置 換し得る基としては、メチ 、 チ 、イソプ ピ の ア キ 、メト キ 、 トキ 、プ ポキ の ア キ 、 ッ 原子、塩素原子 ゲン 子、ア ノ 、水酸基 が挙げられ、これらは 又は複数が置換してもよ
3 4
。更にはR とR とが3 ら7 の は ( 上に、 ら3 個のそれぞれ 立して 酸基、 ゲン 子、ア ノ 、ア キ 、ア キ 、 ア 、ア オキ 、ア キ ア ノ 、環状ア ノ 、ベンジ オキ お よび ア 基 ら選ばれる を有することもある)を形成することがあり、 として、それぞれ6 の 化水素 は 環が好まし 、特に ク キサン 6 の 素が好ま 。
Figure imgf000015_0001
は水素原子、水酸基、 ゲン 子、ア ノ 、置換 を 有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア 、置換 を有して もよ 、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあ るア ア キ 、置換 を有することもある ク ア キ 、置換 を有 することもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもあるジア キ ア ノ 、置 換 を有することもある環状ア ノ 、置換 を有することもあるア キ ス ア ノ 、置換 を有することもあるア ス ア ノ 、置換 を有してもよ ア オキ 置換 を有することもあるア オキ 基を示し、水 素原子、 ゲン 子、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することも あるア キ 、置換 を有することもあるア ア キ 、置換 を有する こともある ク ア キ 、置換 を有することもある ア オキ 基及び を有することもある が好まし 、特に水素原子、 ッ 原子、メチ 、 チ 、メトキ メチ 、 トキ メチ 、メトキ 、 トキ 、イソプ ポキ 、 ク トキ 、ベンジ オキ 、ピ オキ 、 キ 、 メチ ア ノ 、 1 ジ 、4 、c s 2 6 メチ 4
、4 メチ 1 、4 (2 オ チ ) 1 ペラ 、4 ( 2 2 2 ト オ チ ) 1 ペラ 、4 、4
1 オキ ド 、
Figure imgf000015_0002
。 ア キ 、 ア 、 、 ア キ 、 ア ア キ 、 ク ア キ 、 ノア キ ア ノ 、 ア キ ア ノ 、 ア ノ 、 ア キ ス ア ノ 、 ア ス ア ノ 、 ア オキ 、 ア オキ 基に置換し得る基としては、メチ 、 チ 、 イソプ ピ の ア キ 、メトキ 、 トキ 、プ ポキ の ア キ 、 ッ 原子、塩素原子 ゲン 子、ア ノ 、水酸基 が挙げ られ、これらは 又は複数が置換してもよ 。更にはR とR とが3 ら7 の
は ( 上に、 ら3個のそれぞれ 立して 酸基、 ゲン 子、ア ノ 、ア キ 、ア キ 、ア 、ア オキ 、ア キ ア ノ 、環状ア ノ 、ベンジ オキ および ア 基 ら選ばれる を有することもある)を形成することもあり、 として、そ れぞれ6 の 化水素 は 環が好まし 、特に ク キサン 6
Figure imgf000016_0001
。
2
00 9 ㈲におけるV ( )におけるVの 体例を 下に示す。
００2０ 5
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
2
００21 ここで、V Vはそれぞれ 立して置換 を有することもあるア 置 換 を有することもある ア 基を示す。ここで ア としては、前記 の りであり、 、 チ 基が好まし 、
Figure imgf000016_0004
。
ここで ア としては、前記の りであり、インド 、イソインド 、インダゾ 、ベンゾ オ ン、ベンゾ ラン、チアゾ 、ピ ジン、ピ 、 イソ ン、 ン、ベンゾイ アゾ 、ベンゾ ゾ 、ベンゾ ラン ベンゾ アゾ 等 ら 成される 価の基が好まし 、特にインド 、ベンゾ オ ン、ベンゾ ラン、ベンゾ ゾ 、ベンゾ アゾ インダゾ 等
Figure imgf000017_0001
。また ア 基及び ア 基に置換 し得る基としては、メチ の ア キ 、メトキ の ア キ 、 ゲン 子、ア ノ 、水酸基 が挙げられ、これらは 又は複数が置換してもよ ㈲におけるVは ( a ら( e の ずれ である場合が好まし 、特に( a)又は( e)である場合が好まし 、
Figure imgf000017_0002
。
００22
Figure imgf000017_0003
００23 ( a)にお 、Aa
は酸素原子、 "を示 k
しにこで、R は水素 級 キ 墓を示す)、 子及 k
原子 低 ア び "が好ま 。R は水素原子 及び ア キ 基が好まし 、
Figure imgf000017_0004
。
また、Ab
は 素原子 C を示しにこで、R は水素原子 低級ア キ 基を示す)、C が好ま 。
Figure imgf000017_0005
。
( b)にお 、Ac
は 素原子 C R を示しにこで、R は水素原子 低 級ア キ 基を示す)、
Figure imgf000017_0006
。R は水素原子が好ま 。また d
、A は 素原子 C R を示しにこで、R は水素原子 低級ア キ 基を示す)、C R
Figure imgf000017_0007
。
( c) RPを示 RP
にお 、Ae
は酸素原子、 しにこで、 は水素 原子 低級ア キ 墓を示す)、
Figure imgf000017_0008
。 。 ( ) ( ( a b c d e
a) ( b) ( c d)または e)にお て、 R 、
R RおよびRはそれぞれ 立して、水素原子、水酸基、ア ノ 、 ゲン 子、 置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもあるア キ ス ア ノ 、置換 を有することもあ るア キ チオ 置換 を有することもあるア キ ス 基を示し、水素 原子、 ゲ 子、置換 を有することもあるア キ 基及び を有すること もあるア キ 基が好まし 、特に水素原子、 ゲン 子、メチ の ア キ 基及び トキ の ア キ 基が好ま 。ここで、 ア キ 、 ア キ 、 ノア キ ア ノ 、 ア キ ア ノ 、 ア キ ス ア ノ 、 ア キ チオ基及び ア キ ス 基に置換し得る基として は、低級ア キ 、低級ア キ 、 ゲン 子、ア ノ 、水酸基 が挙げら れ、これらは 又は複数が置換してもよ 。
( 2
叫におけるVは ( a) ら( e)の ずれ 1 である場合が好まし 、特 に( a)
Figure imgf000018_0001
。
００24 H
Figure imgf000018_0002
2a
００25 ( a)にお て、A は酸素原子、 を示しにこで 2
、Rkは水素 原子 低級ア キ 基を示 2
す)、
Figure imgf000018_0003
。 k
R は水素原子 及び ア キ 基が好まし 、
Figure imgf000018_0004
。 2
また、Ab
は 素原子 C を示しにこで 2
、R は水素原子 低級ア キ 基を示す)、C が好ま 。
Figure imgf000019_0001
。
( 2
b)にお 、Acは 素原 2 2
子 C R を示しにこで、R は水素原子 低 級ア キ 基を示す)、
Figure imgf000019_0002
。 。
2 2
ま d
た、A は 素原子 C R 示しにこで 2
、R は水素原子 低級ア キ 基 2
を示す)、
Figure imgf000019_0003
は水素原子が好ま 。
2 2 ( c にお 、
Figure imgf000019_0004
RPを示しにこで、RP
は水素 原子 低級ア キ 墓を示す)、
Figure imgf000019_0005
。 ( 2a
a 、 ( b) ( c) ( d)または(f e)にお R 。 。 。 。 。" 2 2
R"、RL 2
RおよびRはそれぞれ 立して、水素原子、水酸基、ア ノ 、 ゲン 子、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア キ 、 置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもあるア キ ス ア ノ 、置換 を有すること もあるア キ チオ 置換 を有することもあるア キ ス 基を示し、 水素原子、 ゲン 子、置換 を有することもあるア キ 基及び を有する こともあるア キ 基が好まし 、特に水素原子、 ゲン 子、メチ の
Figure imgf000019_0006
。ここで、 ア キ 、 ア キ 、 ノア キ ア ノ 、 ア キ ア ノ 、 ア キ ス ア ノ 、 ア キ チオ基及び ア キ ス 基に置換し得る基として は、低級ア キ 、低級ア キ 、 ゲン 子、ア ノ 、水酸基 が挙げら れる。
2
㈲におけるY、 (叫におけるYは、それぞれ 立して置換 を有することもあ る2価のア 置換 を有することもある2価の ア 基を示し、ここ で 2価のア としては、前記の りであり、 ン 、 チ ン基が好 。
ここで 2価の ア しては、前記の りであり、ピ 、 ゾ 。 、ピラゾ 、イソ アゾ 、イソ ゾ 、ピ ジン、ピラジン、ピ ジン、 ジン、 オ ン、 ラン、オキ ゾ 、テトラゾ アゾ 等 ら 成 される 価の基が好まし 、チアゾ 、イソ アゾ 、オキ ゾ 、テトラゾ ゾ 等 ら 成される 価の基が特に好まし 、チアゾ ら
Figure imgf000020_0001
。また ア 基及び ア 基に置換 し得る基としては、メチ の ア キ 、メトキ の ア キ 、 ッ 原子 ゲン が挙げられる。
㈲におけるYは、 (v a ら( の ずれ の 合が好まし 、特に (v a) (v b) (V c)又は(v )の 合が好まし 、 (v a)の 合が最も好まし ００26 8
Figure imgf000020_0002
００27 ここで、左の結 Yが の 素原子と結合して ること示し 右の結
Yがプ ピオン酸の炭素原子と結合することを示す。
2
(叫にお て、 のとき、Yが (v a) ら(v )の ずれ の 合 が好まし 、特に(v a)の 合が好まし 。
００28 9
Figure imgf000020_0003
2
００29 ここで、左の結 Yが の 素原子と結合して ること示し、右の結
2
Yがプ ピオン酸の炭素原子と結合することを示す。
㈲で表される 、 ㈲におけるV 前記( a)である場合であり、 式 ㈲におけるYが前記(v a)
Figure imgf000021_0001
。
００3０ さらに、 、次 (18 ) ら(18 133)の ずれ 1 で表される 物が好まし 、特に次 (18 ) (18 36) (18 46) (18 47)で表される 物が好まし 、 (18 )で表される化合物が最も好まし 。
００31
Figure imgf000021_0002
)
Figure imgf000021_0003
００32 11
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
００33 12
Figure imgf000023_0001
(18 4 ) (1 ) ００34 13
Figure imgf000024_0001
(184 ) 184 )
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
( 8 ) (18 6)
Figure imgf000025_0002
( )
(1 1)
15
Figure imgf000026_0001
(1 ) (1 ００37 16
Figure imgf000027_0001
18 8 ) 0)
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
H
Figure imgf000028_0004
Figure imgf000028_0005
Figure imgf000028_0006
００39 18
Figure imgf000029_0001
(1 11 )
Figure imgf000029_0002
(18111) ( 1 )
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0004
Figure imgf000029_0005
Figure imgf000030_0001
(1 1 1) (1 1 )
Figure imgf000030_0002
( 1 )
００41 ㈲又は ので表される 明化合物は、所望により塩酸、 、 の 機 酸 、 、メタンス ホン の 機酸を用 て変換し、生理学的に 容さ れる とすることができる。また、 ㈲又は( )で表される 物が、カ ボ の を有する場合、一般的に 形成することが可能である 。 理学的に 容される としては有機 無機 類の れでもよ 、その 適な例として、例えば チウム 、ナト ウム し はカ ウム ア カ 、 グネ ウム し はカ ウム ア カ 、アン ウム 、ト チ ア ン 、 メチ グ ン ト ス( メチ )ア ノメタン 挙げることができる。
また、 物の 体や塩は溶 として 在することもある。
としては、医薬 得るものであれば特に限定されな が、具体的 には、水和 、 タノ 挙げることができる。また式㈲又は( )で表される に窒素原子が存在する場合には オキ ド とな てもよ 。こ れら 物及び オキ ド体も本 明の 囲に含まれる。
また、 ㈲又は( )で表される はその塩には、置換 の 類や 合わ によ て、 ス 、トランス の 何異性体やd 、1 の 学異性体 、 各種 性体が存在し得るが、 はそれら全ての 体異性体及び ての 率の これら立体異性体の 合物を包含するものである。
００42 明の 、例えば、以下のスキ スキ ム3Bに従 て合成す ることができる。
００43 記の ㈲又は( )で表される 、 スキ に示すよ に、 カ ボン 導体 ( ( 、 (2 、 (3)又は(4)で示される) 環状ア ン 導体 ( (5)で示される)又は該 ア ン 導体 の 類との プ ング 応、引き続 ステ 分の 水分解などの 程によ て製造することができる(スキ ム 53
R 水素原子、低級ア キ 低級ア メチ 基を示 53 5 し、RおよびR はそれぞれ 立して 素原子、水酸基、 ゲン 子、ア ノ 、置換 を有するこ ともあるア キ 、置換 を有することもあるア 、置換 を有することもある 、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア ア キ 、置換 を有することもある ク ア キ 、置換 を有するこ ともある ア キ ア ノ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもある環状ア ノ 、置換 を有することもあるア キ ス ア ノ 、置換 を有することもあるア ス ア ノ 、置換 を有することもある ア オキ 置換 を有することもあるア オキ ( ア キ 、 ア 、 、 ア キ 、 ア ア キ 、 ク ア キ 、 ノア キ ア ノ 、 ア キ ア ノ 、 ア ノ 、 ア キ ス ア ノ 、 ア ス ア ノ 、 ア オキ 、 ア オキ 基及び ア オキ 基に置換し得る基としては、低級ア キ 、低級ア キ 、 ゲン 子、ア ノ 、水酸基 が挙げられ、これら
4 3 54 は 又は複数が置換して 5
もよ 。 示し、更にR 、R が一緒にな て 5
R とR が結合 して る ジン環を構成して る 素原子と共に、3 ら7 の
は ( 上に、 ら3個のそれぞれ 立して 酸基、 ゲン 子、ア ノ 、ア キ 、ア キ 、ア 、ア オキ 、ア キ ア ノ 、環 状ア ノ 、ベンジ オキ および ア 基 ら選ばれる を有する こともある)を形成して てもよ 、R55は低級ア キ または置換 を有することも ある ジ ( ベンジ 基に置換し得る基としては、低級ア キ 、低級ア
2 キ 、 ゲン 子、ア ノ 、水酸基 が挙げられる。)を示し、R"、R"、R"、R 2 2 2
、V V Y、YおよびWは前記 同義である。)。
( 55
6)、 (7) 8)、又は式(9)で示される ステ 導体は、R が低級ア キ 基
55 の場合には、上記の 応を行 た後、ア カ 水分解により、またR が置換 を有することもある ジ 基である場合、接触 による ベンジ を行 て ボン 物である一般 ㈲又は ので表される 物に変換できる
Figure imgf000033_0001
００45 スキ に示す一般 ㈲又は(叫で表される " の 法で 能 である。 ボン ( ( )、 (2)、 (3)又は式(4)で示される) 環状ア ン 導体 ( (5)で示される)又は該 ア ン 導体 の ( えば 酸塩類)とを 、 の 合方法に従 て チ ンなどの ゲ
、ト などの 性炭 、テトラ ド ランなどの テ 系 、またはNN メチ ホ ムア ドなどの 3 (3 メチ ア ノプ ピ ) 酸塩、NN ンク 、 NNカ ボ ゾ 、またはそれらの である 合剤を用 て、 2０ で ら の 点の 、好まし は０ C ら 温の 囲の 度下に反応さ ること により、出発 料により式(6)、 (7)、 (8)又は式(9)で表される 物を製造で きる。 応の 通常3０分 ら24 間程度である。また、この
、ト チ ア またはNN メチ ア ノ などの ア ン系 基を 量 ら3０ の 囲で用 ることが好まし 、 (5)で表される環状ア ン 導体類 の塩を使用する場合はその塩を中和するために要する 上の使用が必 要である。または有機ア ン系 基と同時に ベンゾト アゾ を０・2 量 ら1・2
Figure imgf000034_0001
。
００46 下の スキ ム1A スキ D に、上記 応に原料として られる カ ボン ( ( )、 (2)、 (3)又は式(4)で示される)の 成法を示した(スキ
2
ム 、 R R 、R 、VおよびVは前記 同義であり、R は低級ア キ 基を 示す)。
００47 下の スキ ム1Aには、一般 ㈲で示される 物に誘導するために用 る上 記 ( )で示されるカ ボン 類の 般的 を示した。
( A 5)で示される の 法により製造 能である。 えば、 ( A 2) (1A 3)で示される 物とを チ ンなどの ゲ
、ト などの 性炭 、テトラ ド ランなどの テ 系 、 2０C ら の 点の 、好まし は、室温 ら の 点の 囲の 度下でト チ ア などの 共存 に反応さ ることにより式( A 4)の 物を製造することができる。また、 (1A ) (1A 3)で示される 物 とを チ ンなどの ゲ 、ト などの 性炭 、テトラ ド ランなどの テ 系 、またはNN 。 メチ ホ ムア ドなどの 、 3 (3 メチ ア ノプ ) 酸塩、NN ク 、NNカ ボ ゾ 、またはそれらの である 合剤を用 て、 2０ C ら の 点の 囲の 度下に反応さ ることにより、 (1A 4)で示される 物を製造することも できる。また、この 、ト チ ア またはNN メチ ア ノ などの ア ン系 基、または無機 および1 ベンゾト アゾ に 行 こともできる。さらに、 (1A 4)で示される ステ 体を、 ステ 分を公 の 法に従 て、ア カ 水分解を行 て式(1A 5)で示されるカ ボン 導体を 成することができる。 ( A A 2) ( A 3)で示される 、商業的 能である または の 法により 易に調製 能である。
００48 2
[スキ ム ]
Figure imgf000035_0001
( ) ００49 下の スキ Bには、一般 (ので示される (n０)に誘導するために用 る上記 (2)で示されるカ ボン 類の中で、wが 素原子である
ゾ 導体の 般的 を示したほ 、R"、R 、 、R は前記 同義 である)。
００5０
[スキーム
Figure imgf000036_0001
( ) ００51 ( B 6)で示される 、 の 法、例えば中山らの (WO2００2 ０53 534)に従 て製 能である。 えば、市販の 業的に入手 能である 、 法により 易に調製 能な (1B )で示すカ ボン チ ンなどの ゲ 、ト などの 性炭化水素 、または、テトラ ド ランなどの テ 系 、 2０ C ら の 点の 囲の 度 下に ザ 、 、三塩化 ン、または ン、好まし は
ザ 、または 、 NN メチ ホ ムア ドを作用さ て 調製したカ ボン ク ド (1B 2)と、 (1B 4)で示す ン体を、キ ンな どの 性炭 酸などの 類共存 に加熱 流することにより式 ( B 5)で示す ゾ 導体を得ることができる。また、 (1B 3)で示さ れる 物と ( B 4)で示す ン体 ら製造する場合は、Ph (OAc)を用 た 応で ( B 5)で示される 物を得ることができる(M・H・ nge a・ ・ Med Che ・ 9 56 1999))。さらに、 ( B 5)の ステ 分を公 の 法に 従 て、ア カ 水分解を行 て ボン (1B 6)を製造することができる。 (1 B 3)で示される 、市販の 業的に入手 能である 、 法により 易 に調製 能である。
００52 下のスキ ム1 には、一般 ( )で示される (n 1)に誘導するために用 る上記 (3)で示されるカ ボン 類の中で Wが 素原子である ゾ 導体の 般的 を示したほ 、R"、R 、V、 ０
R は前記 同義 である)。
スキ ム C 中に ( C 5)で示される 、 の 法により製造すること ができる。 えば、それ自体 である 、または の 法により製造 能なア ノ ノ 導体(1C 2) 市販または の 法で調製 能な ネ ト (1C )とを チ ンなどの ゲン 、ト ンなど の 性炭化水素 、テ ラ ド ラ などの テ 系 、または タノ などのア 系 、 2０ C ら の 点の 、好まし は ０ C ら 温の 囲の 度下に処理することにより式( C 3)で示される ア 体を調製することができ、次 で の 法に従 て、例えばト ンなどの 性 炭 、テトラ ド ランなどの テ 系 、NN メチ ホ ムア ドなどの 、または タノ などのア 系
2０ C ら の 点の 、好まし は室温 ら の 点の 囲の 度下で 市販の 能なK またはN 、好まし は 二水銀( )で処理すること
2 3
により式(1C 4)で示される が得られ、さらに、 ステ 分を公 ア カ 水分解を行 て式( C 5)で示されるカ ボン酸に変換することができる。また、 ( C 4)の 物を製造する の 法として、 (1C 6)で示される2 メ カプトベンゾ ゾ 導体 ら式(1C 7)で示される2 ク ベンゾ ゾ 導体に 誘導し、これを ン 導体(1C 8) 処理する方法も適応 能である。はじめに、 ( C 2)で示される ア ノ ノ 導体を、市販のカ ウム キサンテ ト 処理、ある は およびナト ウム トキ ら系 で生成するキ サンテ ト ナト ウム 処理する方法で、 (1C 6)の2 メ カプトベンゾ ゾ 導体を製造できる。 る メタノ 、 タノ の 、ア
系 好まし 、反応 室温 ら の 点の 、もし は反応 器として 密閉 ( )で実施しても良 。 通常1０分 ら2 間で完結する。 了 後、濃 酸などで処理することによ て、 (1C 6)で示される2 メ カプトベンゾ ゾ 導体が製造できる。次に、 (1C 6 で示される2 メ カプ ベ ゾ ゾ 導体 ら式(1C 7)で示される2 ク ベンゾ ゾ 導体 の 、 1 量 ら2０ の などの 、 メ チ ォ ムア ドの 、室温 ら の 点の 囲で 好まし は室温 ら8 ０Cの 囲で処理することによ て変換できる。 として 又は ンゼン の 性炭 、 12 ク タンの ゲ
用 ても良 。 通常、 1 間 ら3 間程度で終了する。 られた式(1C 7)で示される2 ク ベンゾ ゾ 導体 ら、 (1C 4)の 物 の 、 (1C 8)で示される ン 導体と、ト 又は ンゼンの 性炭 、テトラ ド ランの テ 系 、室温 ら の 点の 囲で 好まし は加熱 件下で、 1 間 ら3０ 理することによ て 、 (1C 4)の 物が製造できる。
００54
[スキ ム
Figure imgf000038_0001
( ( ) 0055 下の スキ Dには、一般 ㈲で示される (m ０)に誘導するために用 る上記 (4)で示されるカ ボン 類の中で、V1
が ゾ 2イ 導体 は アゾ 2イ 導体の 般的 を示したほ 、㎡ は酸素原子 子を示し、X"は 素原子 素原子を示し、R 、R 、R はそれぞれ 立して ゲン 子、低級ア キ 、低級ア キ 基を示し、R"、 2
R R は前記 同義である)。 ( D )で示される2 ク ベンゾ ゾ 導体はそれ自体が市販の 業 的に入手 能である 、 法により 易に調製 能である。 方、 ( D 3)で 示される2 ゲ ベンゾ アゾ 導体は、 自体が市販の 業的に入手 能で ある 、市販ある は の 法で入手 能な (1D 2)で示される2 ア ノンベン ゾ アゾ 導体 ら容易に調製 能である。 えば、 o e o e ・P・ e a J O C e 977 42 2426 a e ceの a e ce ess S Co ca o 272 8 2 9 ( 997) に準じ、 D 2 )で示す2 ア ノベンゾ アゾ 導体を、アセ ト などの
、室温で (11)、もし は (11)に、 硝酸 イソア 、 硝酸 。
などのア キ 硝酸を加え、さらに反応 Cに して、そこに式(1 D 2)で示す2 ア ノベンゾ アゾ 導体を加え、先の文 載の 法に準じて 反応、後処理を行 ことによ て式( D 3)で示される2 ク ベンゾ アゾ 導 体もし は2 ベンゾ アゾ 導体を調製することができる。次に、 ( D )で示される2 ク ベンゾ ゾ 導体または、 ( D 3)で示される2 ゲ ベンゾ アゾ 導体は、 (1D 4)で示される ン 導体と公 の 応で、 (1D 5)で示され ゾ 2イ ア ノ ステ 又は アゾ ー2イ ア ノ ステ 導体に変換 能であ る。 合に用 る としては、ベンゼン、ト ン、キ ン、 ク ンゼ ンなどの 性炭 、ジ テ などの テ 系 、好まし はキ ンなどの 性炭 、 に加熱 流す ることによ て製造できる。 応では反応を促進する として ジ ウム ト ンス ホン (PP S)を ・ 量 ら
Figure imgf000039_0001
。
通常 間 ら24 間程度で終了する。次に、 (1D 5)で示される ステ 体は公 ア カ 水分解を行 て式(1D 6)で示される ボン酸に変換する ことができる。
００56 [スキ ム
Figure imgf000040_0001
(1 ) (1 )
Figure imgf000040_0002
2 には、 4位に置換 を導入した化合物 の を示
5
したほ 、R は低級ア キ 基を示し、Pは一般的なア ノ基の保護基を示し 、 る保護基としてlP o ec e Go s O a c S es s eds b W Gee e a d P G W s Jo W e So s c e o Jに記載されたものが好まし 、さらに好まし は e オキ カ ボ (Boc )が挙げられる。Xは ッ 原子などの ゲン 子、 オ キ 、ピ オキ 、 ジ ジド基を示し、R は置換 を
5 有することもある低級ア キ 置換 を有することもある ジ 基を示し、R 3
前記 同義である。)。
業的に入手 能である式(2 )で示される4 プ ン( まし はトラン ス 4 キ プ ン)に て、 の 法に従 てその ボン 分の ステ およびその 素原子に対する保護基の 入を〒 ことができる。 えば、 メタノ などの ア 系 、室温 ら の 点の 度下 で、 酸などの 類共存 に処理することにより式(2 2)で示される ステ 体 を製造することができ、次 で、例えば ト などの の 中で、 e カ ボネ トなどの 水物 、または ベンジ オキ カ ボ などの ゲ およびト チ ア などの ア ン系 、または カ ウムなどの の に処理することにより 式(2 3)で示される 物を製造することができる。さらに、ア (2 3)の 酸基は の 法に従 て、逆の立 置を有する二級 酸基 換するこ とができる。 えば、ア (2 3)を、テトラ ド ランなどの テ 系 、 ノ との 応に付して二級 酸基部分を オ キ は ゾイ オキ 後、炭酸カリ などの 、好まし は重曹 を用 てア カ 水分解を〒 ことにより式(2 4)で示される 物を製造すること ができる。
００58
スキ ム
０
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
、・ ，
:
Figure imgf000041_0004
Figure imgf000041_0003
)
０
Figure imgf000041_0005
Figure imgf000041_0006
００59 方、 (2 3)で示されるア および式(2 )で示されるア 体の 酸基部分を、 の 法で立体を保持したままそれぞれのア キ (2 5 )および(2 6)に変換することができる。 えば、テトラ ド ランなどの
テ 系 、またはNN メチ ホ ムア ドなどの 2０ C ら の 点の 、好まし は 2０ C ら 温の 囲の 度下で メチ
Figure imgf000042_0001
に処理することにより製造することができる。また、水酸基をe メチ オキ 基などの オキ 基に誘導した後、アセ ト などの
2０ C ら の 点の 、好まし は０ C ら 温の 囲の 度下で 、対応する ビス スト イドおよびト チ ランを処理するア キ 応で ソプ ポキ ク トキ 体に変換することができる。
００6０ (2 3)で示される化合物および式(2 4)で示される 物の 酸基を、
N2型の求 応に従 て、Xが ゲン 子、 オキ 、ピ オキ 、 ジ ジド基である式(2 7)で示される 合物および式 (2 8)で示される 物に変換することができる。 えば、Xが ゲン 子である式( 2 7)で示される および式(2 8)で示される 物の の として、 (2 3)で示される 物を チ ンなどの ゲ 、 7 8 C ら の 点の 、好まし は C ら 温の 囲の で、 チ ア ノ ト オ ドなどの ッ と処理することにより、 ッ 原子を立体 の 転を伴 て 入することができる。また、Xが ゲン 子である 造の 法、ある はXが ジ ジド基である式(2 7)又は式(2 8)で示さ れる 物を製造する方法の として、 (2 3)で示される および式(2 4)で 示される 物のそれぞれの 酸基を オキ 、ト オ メタンス オキ P ト ンス オキ 基などのア キ またはア ス ォ オキ 基の脱 に変換した後、NN メチ ホ ムア ドなどの 、 ッ カ ウムなどのア カ 属の 、または ッ セ ウム などのア カ 属の と処理することによ ても ッ 原子を導入す ることができ、 ゲ 剤の わりに ジン、アジ ナト ウム、アジ チウムを 用 ることによ て式(2 7)又は式(2 8)で示される 物を製造することができる。 らに、Xが オキ 、ピ オキ 基である式(2 7)又は式(2 8)で示される 物の 造では、 応を用 ることで、 (2 3)で示される および式(2 4)で示される 物のそれぞれの 酸基を キ オキ 基に 変換することができる。
００61 記の 法で 造した式(2 5)、 (2 6)、 (2 7)又は式(2 8)の ジン環の窒素 原子の 護基は上記 献の 法で遊離ア ン又はそれらの、例えば 酸塩、ト オ 酸塩としてある式(2 4a)、 (2 5a)、 (2 6a)、 (2 7a)又は式(2 8a)で 示す 物に変換することができる。
53
００62 2A には、前記スキ ム2中のR 水素原子以外の、低級ア キ 低級ア メチ 基を持 プ ン 導体を製造する方法に て説
57 58 明する。 (スキ ム 、R は低級ア キ 低級ア メチ 基を示し、R はト ク メチ 基を示し、R は置換 を有することもある低級ア キ 置換 を有することもある ジ 基を示す。 。
００63 2
スキ ム A
(
Figure imgf000044_0001
4
Figure imgf000044_0002
( 4
００64 業的に入手 能な (2A )で表される ス又はトランスの4 キ プ ン 導体 ら、 の えば ・ Wa (S e 999) ( ) 33 36・ )、 ed o ( e a edo s e 2 2) 3(2 ) 2229 2234 又はこれら文献 載の 用文献に記載の 法で、ク ラ 又は ア デヒド との 応で、オキ ク 3・ 3・ オクタン 導体の (2A 2)で表される 物に変換 能である。 る の としては ト の
、又は ンゼン、ト 、キ ンの 性炭 挙げられる 。 室温 ら の 点の 囲で実施 能であり、 の 点で加熱 する場合は縮合によ て生成する水を反応系 去するために、Dean a 置を用
Figure imgf000044_0003
。また、縮合 応を加速する として ホン酸を、０・1 量 ら1・０ の 囲で加えても良 。 1 間
57 ら24 間の 囲で終了する。次に、 (2A 2)の 物 ら立体 R が低級 ア キ 低級ア メチ 基である式(2A 3)で表される 物に変換 する方法は、先の ・ Wa 、 ・ e o 、又はこれら文献 載の 用文 献に従 て、テトラ ド ランの プ トン テ 系 、 チウム ソプ ピ ア ド又は チウム キサメチ の の 基を用 て S に生成する チウム オンを メチ 、ク メチ メチ テ の ア キ ライドで補足することにより製造できる。さらに、上記 献に従 、 (2A 3)で示される 導体 ら、 (2A 4)で表される プ ン 導体に変換できる。 (2A 4)で表される を有することもある低級ア キ 基も実施できる。さらに、 (2A 3)で表される プ ン 導体は 離の 基、もし は、例えば 酸塩、ト オ 酸塩などの塩も含む。さらに、 (2A 3)で表される プ ン 導体のR "が置換 を有することもある ジ 基である場合は、 を有することもある ジ 基を脱 護し 去する先に記載の (lP o ec e Go s O a c S es s eds b W Gee e a d P G・ W s Jo W e So s c e o J 従 て、 ( 2A 5)で表される4 キ プ ン ステ 導体に変換することができる。
方、前記スキ ム2で示した水酸基の 転を伴 N2型の ジ 基の例 示を示したが、下記 スキ ム2B には、 4位に、立体 ア ノ を導入する 元的ア ノ 応を利用した式(2B 3)又はその 護基 である式 (2B 4) 6 。
の を示した(スキ ム 、 5
R は低級ア キ 基を示し、R およびR は同一 異なる を有することもあるア キ 、低級ア キ 、又はR 。 一 。 " およびR が 緒にな てR およびR が結合して る 素原子と共に、4 ら7 の 上ア ノ ( 上に、 ら3個のそれぞれ 立して 酸基、 ゲン 子、 ア ノ 、低級ア キ 、低級ア キ 、ア 、ア オキ 、ア キ ア ノ 、環状ア ノ 、ベンジ オキ および ア 基 ら選ばれる
53
を有することもある)を形成して てもよ 、P、 R 前記 同義である。 。 スキ ム
Figure imgf000046_0001
００66 (2B )で示される キ プ ン ステ 導体を (2B 2)で示される4 プ ン ステ 導体に変換する製造 、2 酸基を に変換 する の 応が適応できるが、 ステ 基の結合する ジン 2 素の の を防止する な 応が好まし 。たとえば、 法 としてはS e (Go da o C Ca cc o S e S a ・ JO C e 56 (2 ) 6 4 6 8( 99 ) o ad ・ W Pede se S・ J 「 C e 57 ( ) 28 32 ( 992)など)、次亜塩素酸 e oを用 た (2 2 66 テトラメチ ジ オキ ラ ジカ )を用 るラジカ J cza ・ Po o o cz p・ Goebo s A e a edo e e s 34 (44) 7 7 7 ( 993)など) S アヌ を用 た ( e ca ・ Gaco e G・ Po c edd A C e 66 (23) 79 7 79 9 (2 ) e ca Ga co e G Po c edd O e e s 3 ( 9) 3 4 3 43(2 ))、サ ァ ト オキ ン ンプ を用 る ( o ad ・ W Pede se S・ C e 55 ( 5) 45 6 45 8 ( 9 9 ) a e o o a s o o e as a S C e P a ・ 39 (9) 2425 2428 ( 99 ))などの 件を応用して 実施することができる。
次に、 (2B 2)で示される4 プ ン ステ 導体と ン (2B 4)を 、立体 択的な還元的 件下にア ノ を導入して、 (2B 3)で示されるプ ン 導体に変換する際の反 件、および る 元剤としてはト アセトキ
ナト ウム、ある は アノ ナト ウムが好まし 、ト アセトキ 素化 ナト ウムを用 た反応 としては、Go do ・ W・ S eee ・ oo ed C e e e s 5 ( ) 47 5 ( 995)が挙げられ、また ア ノ ナト ウムを用 た例としては、 e e J・ ・ cea ・ W・ e s ・ o ad J・ ed C e 33 (7) 9 9 4 ( 99 )が挙げられる。これらの類 件を用 て式(2B 3)で示されるプ ン 導 体を製造することができる。また、 (2B 3)で示されるプ ン 導体の ジン 上 素原子の 護基は上記 献の 法で遊離ア ン又はそれらの、例えば 酸塩、ト オ 酸塩 (2B 4)で表される 物に変換することができる。
００67 スキ ム3 3Aおよびスキ ム3Bに示す 市販ある は
56
の 法で 能である(スキ ム 、P、R R R 、R は前記 同義である)。 ００68
スキ ム
Figure imgf000048_0001
) (3 )で示されるカ ボン 類と、商業的に入手 能である それ自体 また は の 法で 能な (3 2)で示される ン類またはその とを、 の 合方法に従 て チ ンなどの ゲン 炭化水素 、ト な どの 性炭 、テトラ ド ランなどの テ 系 、また はNN メチ ホ ムア ドなどの 3 (3 メチ ア ノプ ピ ) 酸塩、NN ンク 、NNカ ボ ゾ 、またはそれらの である 合剤を用 て、 2０ C ら の 点の 、好まし は０ C ら 温の 囲の 度下に反応さ 式(3 3)で示さ れる 物を得ることができる。
さらに、 の 法に従 、ト などの 性炭化水素 、室 温 ら の 点の 、好まし は6０C ら9０Cの 囲で awessons 薬と処理 することにより、チアゾ (3 4)を製造することができる。 方、 (3 3)を ンで処理することにより式(3 5)で示される ゾ 体を製造することも できる。
スキ ム3Aで(3A 4)の 法を 下に示す。 (3 )で示される ボン 類 を、それ自体 または の 法で (3A )で示されるア デヒド体に誘導する ことができる。すなわち、 (3 )で示される ボン 類を、テトラ ド ランなど テ 系 、０C ら の 点の 、好まし は の 点の 度下で、ボラ またはその類の還元剤を用 てア とした後、先のスキ ム2 Bの で示した一般的 件、好まし は wen 等を行 てア デヒド (3A )に変換することができる。 (3A )で示されるア デヒドは、メタノ 水の 混 、ヒド ン 酸塩 ナト ウムで処理することにより式(3A 2)で示されるオキ ム 導することができる。 (3A 3)で示される式(3A 2)で 示されるオキ ム体 ら、市販 または の 法で 能な ステ (3A 3)と、 チ ンなどの ゲ 、０ C ら 温の 、好 まし は室温で、ト チ 次亜塩素酸ナト ウム 溶液で処理することにより、 (3A 4)で示される ゾ 体を製造することができる。
スキ ム
Figure imgf000049_0001
3B 、 (3B 4)で示されるテトラゾ プ ピオン ステ 導 体は の 法で調製することができる。 (3 )で表されるカ ボン 導体 は活性 ステ を経由する の 法で (3B )で表されるア ド 導体に変換で きる。 えば、 ボン 導体(3 )をテトラ ド ランの テ 系 、ト などの 性炭化水素 、 的なト チ ア ン、 メチ などの ア の 、 2０C ら 、好まし は０C ら1０ での 囲で、ク メチ ステ 、ク チ ステ 処理して 混合 ステ 導体に変換 、市販の アン ア (27 ) 処理して目的のア ド 導体(3B )に変換できる。次に、ア ド 導体(3B ) ら式(3B 2)で表される アノ 導体 の 、 ア ドの 応で アノ基に変換する方法が 適応できる。 えば、ア ド 導体(3B )を、ピ ジン又は 的な 量 ら5 の 囲の の 、 キサン 、脱水 として ト ンス
ク ド又はト オ 水物と、 o
０C ら の 点の 囲で処理することによ て目的の アノ 導体(3B 2)に変換することができる。次に、 アノ 導体(3B ) ら式(3B 3)で表されるテトラゾ 導体 の 、 の 件で実施で きる。 えば、 アノ 導体(3B 2)をNN メチ ホ ムア ドなどの
、あら じめアジ ナト ウム ア ウム又は塩化アン ウム ら、 S に調製した ア ム ウム又は アン ウム 室温 ら12０ での 囲で、好まし は8０C ら1 Cの 囲で、通常1 間 ら6 理し、反応 了後、生成したテトラゾ のア ウム 、アン ウム塩を塩 中和して 離のテトラゾ 導体(3B 3)に変換することができる。また、別法として、K・ ・ S a ess(O a c e e s 2００2 Vo1 4 o 5 2525 2527 )らの 法に準じて、水系 用 る簡便 テトラゾ 導体(3B 3)を製造すること ができる。次に、テトラゾ プ ピオン ステ 導体(3B 4) の 、 離 のテトラゾ 導体(3B 3)を ア キ 応が適応できる。 えば、テトラ ゾ 導体(3B 3)をNN メチ ホ ムア ドなどの 、無水炭 酸カ ウムの 、3 プ ピオン ステ 、室温 ら9０Cの 囲で、3 間 ら24 理することによ てテトラゾ プ ピオン ステ 導体(3B 4 変換 能である。
００72
[スキ
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0001
) ( ) ( ] ( ] ( 4 ] ００73 して得られた はその塩は、各種 患の えば 止及び 又は治療薬の 成分として有用である。 えば、後記 に示すよ に、細胞 子が 4に結合するのを選択的に阻害すると共に高 経口 を有す る。 て、 はその塩は、細胞 着に起因する 患、例えば 4が細胞 着に起因する 患、すなわち 血球の 走及び 着により 介される各 種 患、例えば 患、 自己 患、癌 、気管支 息、 、 尿病、 関節 、乾癬、多発 化症、炎症 患及び 絶反応 の 止及び 又は治療薬として有用である。
明の 、経口投与を始めとして の 法によ て投与することができる また、注射 とする場合には静脈 、筋肉 、皮下 の れ の 法によ ても投与できる。
００74 る製剤の 製方法に ては、投与 法に応じ 当な 剤を選択し、通常用 られて る各種 剤の 製法にて調製できる。
００75 剤としては、例えば 剤、散剤、 、カプセ 、 液剤、 ップ 、 キ 、油性な し水性の 例示できる。 としては製剤 に安定 、防腐剤、 を使用することもあり、これらの 含むことも ある 液を容器に収納 、所望によ て によ て 剤として 製の 剤としてもよ 。また、 剤としては、 、懸濁 、乳液剤 挙げる ことができるが、これらの製剤を調製する際、 として懸濁 剤、乳 使 用することもできる。
００76 物を含有する医薬は、 物として成人1 1 当たり1 与し、適当
Figure imgf000052_0001
。 ・ O ～2 の 、好まし は ～ OO の 囲である。
００77 さらに、 明の には、 明の 果を損なわな 範囲にお て、必要に応 じ、 、抗 、副腎 ステ イド( チ ステ イド)、免疫抑制 、 抗 、気管支 、抗 管支 尿病 を併用して ること ができる。
００78 明には、 はその塩を投与することを特徴とする前記 患の および または 療方法も含まれる。
００79 さらに、 明には、前記 薬を製造するための はその塩の使用 も含まれる。
００8０ 下、実施 により 明を具体的に説明する。
００81 、実施 中の 、 、 S の 、 スペクト 、 スペクト 、 量分析を意味する。ク トグラ による分離 製 の 所に記載の の 体積 意味する。 は 、また 法による 定を意味する。 の 意味し、全て内部 質として S(テトラメチ ラン)を用 た。また、 Ana Cacd O 性式 は元 素 析の を示し、 o nd 下に 定値を記した。 明細書中にお て、以 下の 語を使用した。
BH DM ボランジメチ ス ド ンプ クス
Boc e トキ カ ボ
BocO e ジカ ボネイト
Bnベンジ
CDC ク ホ ム
DAD ソプ ピ キ イト
DM N N メチ ホ ムア ド
DM O メチ ス オキ
EDC 3 (3 メチ ア ノプ ピ ) 酸塩 HOB ベンゾト アゾ
awessonsReagen 4 ビス(4 トキ ) 13 ア 24 ォス ォ 、 24 ィ
TBDM e メチ
TBDM C e メチ ク ライド
TH テトラ ド ラン
T C ク トグラ ィ
Zベンジ オキ カ ボ
TEMP 2 2 66 テトラメチ ジ オキ ラジカ (1 ベンジ オキ カ ボ (45) トキ (25) ジ ボン メチ ステ
００82 3
Figure imgf000053_0001
００83 ベンジ オキ カ ボ (4 ) イド キ (2 ) ジ ボン (25 9 943mmo)をDM 7０m)に溶解し 。
０Cにて ナト ウム(6０ nO 7739 1933mmo)を えた。 3０ 、 メチ (12 gm 2０75mmo)を した。2 間、室温で 、水を加え、 チ で2 出した。 わ た 出 液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ ィ にて精製し キサン チ (3 ～23) 分より
(189 65 )を無色 物として得た。
００84 H NMR CDC ) 6 2 5 239 2H m) 327 328 3H m) 354 379 5H m) 3・9 1 4０ H m) 44０ 455 H m) 5０2 525 2H m) 726 739 5H m)
( e トキ カ ボ (4 ) トキ (2 ) ジ ボン メチ ス テ 0085 b32
Figure imgf000054_0001
００86 ベンジ オキ カ ボ (4 ) トキ 2 ) ジ ボン メチ ステ (149 478m o)を タノ (3００m)に溶解し、 1０ Pd C(149)を加えた 後、室温で、一晩 加を行 た。 、 液を減圧 した。 られた 、掩を塩 チ ン(2００m)に溶解し、室温 、BocO 1259 573mmo) ト チ ア ン(133m 956mmo)を順次 えた。3 間半 、減圧 、 カゲ を用 る ク トグラ にて精製し、 キサン チ (4 ～ 2 ) 分より 合物(1159 93 )を 物として得た。
H NMR CDC ) 6 42 and 48 o a gH eachS) 22０ 236 2H m) 328 3H s) 345 369 2H m) 373 3H S) 39０ 396 H m) 445 427 H m) ( e トキ カ ボ (4 ) トキ 2 ) ジ ボン
００87
Figure imgf000054_0002
００88 e トキ カ ボ (4 ) トキ 2 ) ジ ボン メチ ス テ (1159 448mmo)をTH 2００m) メタノ (1００m)の 溶解し、室 温 、 N ナト ウム 溶液(9０m 9０mmo)を加え、一晩 した。TH メタ ノ を減圧 した後、 N 弱酸性とし、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 を キサン チ より 化し、標記 合物(969 87 )を無色 として得た。
００89 5 ( e トキ カ ボ (4 ) トキ 2 ) ジ ア
ン メチ ステ
００9０
Figure imgf000055_0001
００91 e トキ カ ボ (4 ) トキ (2 ) ジ ボン (49０mg 2・ ０mmo 5 ア ノ ン メチ ステ 酸塩(364mg 2・０mmo HOB 27０ 9 2・０mmo)、およびEDC 576m9 3・０mmo)を チ ン(25m)に溶解し、ト チ ア ン( 6m)を加えた後、一晩、室温で した。 水を加えた後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ にて精製し チ ン タノ (973) 分より 合物(74０mg 99 )を無色 物として 得た。
００92 H NMR CDC ) 6 47 gH b S) 2０2 249 2H m) 26０ 269 2H m) 272 2 77 2H m) 329 3H S) 345 353 H m) 368 3H S) 39０ 395 H m) 4 3 4 8 2H m) 423 44０ 2H m)
。 。 ００93 3 2 ( e トキ カ ボ (4 ) トキ (2 ) ジ 5
ピオン メチ ステ
0094 35
Figure imgf000055_0002
００95 5 ( e トキ カ ボ (4 ) トキ 2 ) ジ ア
ン メチ ステ (74０mg 1・9gm o)をト ン(37m)に溶解し awesson s eagen 885mg 2・1gmmo)を加えた後、9０Cで した。 水を加 え、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減 圧 した。 られた 分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ
254
チ ン 595にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し、標 記 (64０mg 87 )を 物として得た。
００96 NMR CDC ) 6 33 and 49 o a g eachb S) 232 259 2 m) 265 2H 76Hz) 3 2 32０ 5H m) 35０ 378 5H m) 398 4０ H m) 5０8 5 9 H m) 734 H S)
００97 3 2 ((45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ 0098 b36
Figure imgf000056_0001
Hcsat
。
００99 3 2 ( e トキ カ ボ (4 ) トキ (2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ (64０mg 1・73mmo)を4N ジオキサン (2０m)に 溶解し、室温で1 間半 した。 、残 することな 次の反応に 用 た。
０1００ 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア ノ)
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０1０1 H
e
OM。 。
。
０1０2 3 2 ((4 ) トキ (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ 酸塩(13mmo)、25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ) (49０mg 3mmo) EDC 374mg 95mmo) HOB 175mg 3mmo) お よびト チ ア ン( ０m 7・8mmo)を チ ン(3０m)に溶解し、室温 一晩 した。 を減圧 、 分取T C Me ck cage 6０ 2mm
254 メタノ チ ン 892にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し、標記 (6００mg 73 )を ア ァスとして得た。
０1０3 H NMR CDC ) 6 232 275 4H m) 3０ 3 7 2H m) 3 8 and322 o a 3 H eachS) 349 4 3 H m) 54０ 552 H m) 73 744 4H m) 75０ H S) 779 and78 o a H eachS) 8 2 8 5 H m) 823 and826 o a H each s) 875 and882 o a H eachS)
０1０4 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア
。
4 ) トキ 2 ) ジ 5 プ ピ
０1０5 38
Figure imgf000057_0001
０1０6 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア ノ)
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (6００ 9 ０・95m o)をTH 1０m)に溶解し N ナト ウム 溶液(2０m 2・０mm ) メタノ (5０m)を加え、室温 一晩 した。 を減圧 、少量の 水を加え N 中性とした後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を 無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ チ ン 99 にて展開し、メタノ チ ン 37に 254
溶出)で 製し、標記 (46０mg 78 )を白色 末として得た。
０1０7 H NMR DM 6 237 26 4H m) 292 3０3 2H m) 3０gand3 2 o a 3H eachS) 3544 3 8H m) 522 554 H m) 7 9 759 5H m) 785 and7 9 o a H eachS) 8 3 8 7 H m) 83０ and83 o a H eachS) 94 and 942 o a H eachS)
R ATR)Cm 2929 652 5００ 373 218 ０99 ０76 744
M C E )m z 615 M 1)
Ana Cac o H C ０5HO C 5577 H 468 N 897 Fo nd C 55
29 28 2 4 5 2
53 H 453 N 879
０1０8 下に示す 2 ら1 、実施 1 同様の 成法で 造した。 ０1０9 2
3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド カ ボ )ア ノ
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン ０11０
Figure imgf000058_0001
０ H NMR DM 6 237 26 4H m) 29０ 3０2 2H m) 3 ０ 3H S) 366 417(8H m) 527 554 H m) 72０ 773 6H m) 8 5 H d 78Hz) 832 and833 o a H eachS) 936 H S)
R ATR)C 2929 654 513 4００ 22０ 182 744
M C E )m z 599 M )
Ana Cacd o C H C NO ０5HO C 5728
8 4 5 2 H 48 N g2 Fo nd C 5 29 2 ・ ０7 H 486 N g００
０112 3
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 25 ク
。
(45) トキ 25) ジ 5 プ ピオン
０113 4０
Figure imgf000058_0002
J
0 4 H NMR DM O d 8 237 254 4H m 293 30 2H m 3 0 3 2 o a 3
6 H eachs 35 4 2 5H m 52 552 H m 737 779 5H m 809 H d J =86Hz 845 H d J=93Hz 867a d869 o a H eachs 022 a d 0 3 o a H eachs
Figure imgf000058_0003
2929 646 502 079
M C E m z 6 8 M
A a Cacd o C H C
2NO 05
3 5 2 HO C 5359
2 H 4 8 N 670
28 25 Fo d C 53 50 H 425 N 665
0 5 m 3 2 1 4 (3 ンゾb )ア 5 ク 2 オ (45) トキ 25) ジ 5 プ ピオン ０116 4
Figure imgf000059_0001
０117 H NMR DM 6 24０ 26０ 4H m) 297 3０3 2H m) 3 ０ 3H S) 344 4 2 5H m) 52 556 H m) 734 76 5H m) 8０9 8 ０ H m) 844 846 ( H m) 864 865 H m) ００gand ０ 2 o a H eachS)
R ATR)Cm 2927 65０ 515 4００ 216 765
M C E )m z 6０2 M 1)
Ana Cacd o C H C NO ０5HO C 55０3 H 429 N 688 Fo nd C 55
28 25 3 5 2 2
9 H 426 N 672
０118 5
3 2 1 4 (1 ベンゾ ラン 3イ )ア 25 ク
。
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０119 42
Figure imgf000059_0002
J
0 20 H NMR DM O d 5 238 26 4H m 294307 2H m 3 0a d3 2 o a
6
3H eachs 3504 5 5H m 520 556 H m 735 780 6H m 808 809 H m 88 a d883 o a H eachs 003 a d 006 o a H eachs
Figure imgf000059_0003
2929 504 22 079 748
M C E m z 602 M
A a Cacd o C H5C2N3O 03HO C 5532 H 424 N 69 Fo d C 55
28 2 6 2 25 H 4 8 N 686
０121 6
3 2 1 4 (1 ベンゾ ラン 3イ )ア 5 ク 2 オ
(45) トキ 25) ジ 5 プ ピオン
０122 43
Figure imgf000060_0001
０123 H NMR DM 6 239 254 4H m) 292 3０3 2H m) 3 ０ 3H S) 35０ 4 5 5H m) 522 555 H m) 734 772 6H m) 8０9 H d 6・7 18Hz) 886 H S) ０ 8 ０ H m)
R ATR)Cm 648 521 4０2 122 746
M C E )m z 586 M )
Ana Cacd o C H C NO ０8 ０
3 6 HO C 56
2 H 447 N 7００ Fo nd C 56 28 25
０5 H 433 N 694
０124 7
3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インダ カ ボ )ア ノ
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０125 44
Figure imgf000060_0002
J
0 26 H NMR DM O d 8 238 257 4H m 29 30 2H m 3085 a d3092 o
6
a 3H eachs 367429 8H m 524552 H m 730 755 4H m 78 H d J=86Hz 804808 H m 820 H d J=83Hz 968a d972 o a H eachs R ATR)C 2929 527 4０3 2０3 779 744
M C E )m z 6００ M )
Ana Cac o C H C NO HO C 544 H 473 N 33 Fo nd C 546
28 27 5 5 2
6 H 454 N 24
０127 8
3 2 1 2 (5 オ 2 メチ ア ノ) 7 オ 3 ベンゾ ゾ 。
6 45 キ ー 25 リジ 5 プ ピオ
０128 45
Figure imgf000061_0001
０129 H NMR DM 6 23０ 3H S) 238 258 4H m) 292 3０4 2H m) 3０9 3H S) 346 4 3 5H m) 522 556 H m) 685 747 5H m) 789 795 H m R ATR)Cm 2935 637 577 452 28０ ０68
M C E )m z 557 M 1)
Ana Cac o 2
7H ０ C 6 2 4 5 H C 5789 H 475 N ０００ Fo nd 57 82 H 472 N 983
０13０ 9
3 2 1 7 オ 2 (5 オ 2 トキ ア ノ) 13 ベンゾ ゾ 6 (45) トキ (25) ピ ジ 5 プ ピオン ０131 46
Figure imgf000061_0002
0 32 H NMR DM O d 8 236 259 4H m 292 30 2H m 3089a d3094 o
6 a 3H eachS 348 42０ 8H m) 525 554 H m) 686 745 5H m) 8 6 8 9 H m)
Figure imgf000062_0001
2935 641 577 214 711
M C E )m z 573 M 1)
Ana Cacd o C H FNO ０5HO C 5576 H 468 N 963 Fo nd C 555
27 26 2 4 6 2
g H 479 N g59
０133
3 2 1 7 オ 2 (2 トキ ア 3 ベンゾ ゾ 6
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０134 47
Figure imgf000062_0002
０135 H NMR DM 6 233 255 4H m) 29 3０3 2H m) 3０87 and3０91 o a 3H eachS) 346 4 ０ 8H m) 522 554 H m) 69０ 744 6H m) 8 8
Figure imgf000062_0003
R ATR)Cm 2933 635 577
M C E )m z 555 M 1)
Ana Cacd o C H FNO ０5HO C 5754 H 5０ N g94 Fo nd C 574０
27 27 4 6 2
H 5０4 N 978
０136
3 2 1 7 オ 2 (1 メチ インド 3イ ) 13 ベンゾ ゾ 6イ ア (45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０137 48
Figure imgf000063_0001
０138 H NMR DM 6 239 26 4H m) 294 3０5 2H m) 3０gand3 ０ o a 3H eachS) 348 4 5 8H m) 522 559 H m) 7０4 765 6H m) 827 83 H m) 843 and845 o a H eachS)
R ATR)Cm 2931 625 581 ０95 742
M C E )m z 563 M 1)
Ana Cac o H FNO ０2HO C 6 52 H 488 N 989 Fo nd C 6 34
29 27 4 5 2
H 486 N 977
０139 2
(1 ベンジ オキ カ ボ (45) トキ 25) ジ ボン
０14０ 49 X OMe
2Me
C H ０141 ベンジ オキ カ ボ (4 ) トキ 2 ) ジ ボン メチ ステ (4０9 365m o)をTH 1００m) メタノ (5０m)の 溶解し 、室温 、 N ナト ウム 溶液(27m 27mmo)を加え、一晩 した。TH メタノ を減圧 した後、 N 弱酸性とし、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 、標記 (399 ０ ０ )を無色 物として得た。
０142 5 (1 ベンジ オキ カ ボ (4 ) トキ 2 ) ジ ア ン メチ ステ
０143 。 。
Figure imgf000064_0001
""O ０144 5 (1 ベンジ オキ カ ボ (4 ) トキ (2 ) ジ ボン (1・4 9 5・０mmo) 5 ア ノ ン メチ ステ 酸塩(725m9 3・98m o) HOB (675mg 5・０mmo)、およびEDC 449 7・5mmo)を チ ン(15０m)に溶解し 、ト チ ア ン(4 7m 3０mmo)を加えた後、一晩、室温で した。
水を加えた後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで 乾燥後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ にて精製し、ク ホ ム タノ (964) 分より 合物(139 8 )を無 色 物として得た。
０145 H NMR CDC ) 6 2０3 229 2H m) 254 279 4H m) 327 3H S) 349 35 8 H m) 369 3H S) 389 399 H m) 4０8 423 2H m) 436 446 H m) 5０7 529 3H m) 729 744 5H m)
０146 3 2 1 ベンジ オキ カ ボ (4 ) トキ (2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ
０147 51
Figure imgf000064_0002
０148 5 ベンジ オキ カ ボ 4 ) トキ 2 ) ジ ア ノ ン メチ ステ ( 39 3・2m o)を (13０m)に溶解し、室温 、オ キ ン( 8m)を加えた。 Cで3 、反応 水にあ 、 チ で2 出し 合わ た 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾 燥後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ に て精製し、ク ホ ム タノ (955) 分より 合物(129 97 )を
物として得た。
０149 H NMR CDC ) 6 25 268 2H m) 284 298 2H m) 3 9 322 3H m) 3・5 6 4０4 7H m) 5０3 5 6 3H m 667 67０ H m 7 8 742 6H m
3 2 ((45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０15０
Figure imgf000065_0001
０151 3 2 1 ベンジ オキ カ ボ 4 ) トキ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ ( 29 3・1 m o)を タノ (1００m)に溶解し P C 2００mg)を加えた後、室温で、 晩 加を行 た。 液を減圧 した。 、残 することな 次の反応に用 た。
０152 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０153
Figure imgf000065_0002
０154 3 2 ((4 ) トキ 2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
(０5m o)、25 ク 4 (1 メチ 3インド ア
(188mg ０5mmo) EDC 144mg ０75mmo) HOB 68mg ０5mmo) ト チ ア ン(０2 m 1・5mmo)を チ ン(15m)に溶解し、室温 一晩 し た。 を減圧 、 分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ
5
チ ン 99 にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し 、標記 (2００mg 65 )を無色 物として得た。
０155 H NMR CDC ) 6 2 7 255 2H m) 26０ 27 2H m) 294 3０ 2H m) 3・2 and322 o a 3H eachS) 335 4 3 H m) 5 3 534 H m) 67０ 673 1 H m) 726 754 4H m) 779 782 H m) 8０9 8 7 H m) 824 827 H m ) 875 and88０ o a H eachS)
０156 3 2 1 25 ク 4 1 メチ 3インド カ ボ ア (45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０157 H 54
Figure imgf000066_0001
０158 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (2 ００mg ０・32m o)をTH 7０m)に溶解し N ナト ウム 溶液(０65m ０・6 5mmo) メタノ (3０m)を加え、室温 一晩 した。 を減圧 、少 量の水を加え N 中性とした後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出 液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ チ ン 9にて展開し、メタノ チ ン 3 254
7にて溶出)で 製し、標記 (14０mg T3 )を白色 末として得た。
０159 H NMR DM d) 6 2 2 257 2H m) 28０ 284 2H m) 3０gand3 4 o a 3H eachS) 363 4 ０H m) 5０5 544 H m) 67０ and68０ o a H each s) 722 727 2H m) 748 759 2H m) 788 and79０ o a H eachS) 8 5 1 H d 78Hz) 832 H S) 943 H S)
R ATR)Cm 2935 65０ 5００ 373 ０99 744
M C E )m z 599 M 1)
Ana Cacd o CgH8C N H C 564 H 49０ N g０7 Fo nd C 565０ H 473 N g００
下に示す 13 ら17の 、実施 12 同様の 成法で 造した。 ０16０ 3
3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド カ ボ )ア ノ
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン ０161 H
Figure imgf000067_0001
０162 H NMR DM 6 2 2 257 2H m) 277 289 2H m) 3０8 and3 4 o a 3H eachS) 36０ 4 ０H m) 5０7 542 H m) 669 68０ H m) 72０ 771 (5H m) 8 5 H d 78Hz) 833 and834 o a H eachS) 937 94０ H m)
R ATR)Cm 2931 654 513 4０2 218 ０99 744
M C E )m z 583 M 1)
Ana Cacd o C H C NO HO C 5795
29 28 4 6 2 H 5０3 N 932 Fo nd C 5824 H 49０ N g24
０163 4
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 25 ク
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０164
Figure imgf000067_0002
J
0 65 H NMR DM O d 8 2 4255 2H m 280 284 2H m 3 0a d3 4 o a
6
3H eachs 3644 2 7H m 503 544 H m 670a d680 o a H eachs 744 777 4H m 8 0 H d J=43Hz 845 H d J=74Hz 868 H s 023 H b s
Figure imgf000067_0003
2927 648 504 375 2 3 079 765
M C E m z 602 M
A a Cacd o C H C NO HO C 5420 H 439 N 677 Fo d C 5437
28 25 2 3 6 2 H 422 N 68
０166 5
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０167
Figure imgf000068_0001
０168 H NMR DM 6 2 ０ 259 2H m) 273 286 2H m) 3０8 and3 4 o a 3H eachS) 363 4 7H m) 5０3 544 H m) 669 and679 o a H eachS ) 744 758 4H m) 8 ０ H d 7０Hz) 846 H d 37Hz) 87０ and8 7 o a H eachS) ０2 ０22 H m)
R ATR)Cm 2929 648 517 4０2 216 765
M C E )m z 586 M 1)
Ana Cacd o C C O C 55
28H25 N3 6 HO 68
2 H 45 N 696 Fo nd C 5586 H 433 N 695
０169 6
3 2 1 7 オ 2 (5 オ 2 トキ ア 3 ベンゾ ゾ 6 (45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン ０17０
Figure imgf000068_0002
0 7 H NMR DM O d 8 205 252 2
6 H m 27 289 2H m 307a d3 4 o a 3H eachs 3494 9 0H m 50 544 H m 669a d680 o a H each s) 685 728 4H m) 8 7 82 H m)
Figure imgf000069_0001
294０ 641 577 214 711
M C E )m z 557 M 1)
Ana Cac o C H FNO HO C 5644 H 49 N 975 C 56
6 2 4 7 2 Fo nd 53 27 2 H 472 N 973
０172 7
3 2 7 オ 2 2 キ ア ノ 13 ベ ゾ ゾ 6
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０173
Figure imgf000069_0002
０174 H NMR DM d 6 2 ０ 255 2H m) 276 288 2H m) 3０7 and3 3 o a 3H eachS) 362 4 9 ０H m) 5０ 546 H m) 669 and68０ o a H each s) 698 7 9 5H m) 8 3 H d 74Hz) 987 H b S)
Figure imgf000069_0003
M C E )m z 539 M 1)
Ana Cacd o C H FNO HO C 5827 H 525 N ００7 Fo nd C 5835
27 27 4 7 2 H 5０4 N g99
０175 8
5 (1 ベンジ オキ カ ボ (4R) キ (25) ジ ボン メ チ ステ
０176
OH 。
C H CO Me ０177 ベンジ オキ カ ボ (4R) キ (2 ) ジ ボン (159 566mmo)をDM 4０m)に溶解し、炭酸カ ウム(1179 845mmo)および メチ (53m 845mmo)を加え、6０Cで した。 水を加え、 チ で2 出した。 わ た 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾 燥後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ に て精製し、 キサン チ ( ～ 5) 分より 合物(169 ００ )を無 色 物として得た。
０178 H NMR CDC ) 6 2０4 232 2H m) 35 38０ 5H m) 447 452 2H m) 4・9 7 52 2H m) 726 736 5H m)
( ベンジ オキ カ ボ (45) オ (25) ジ ボン メチ ステ
０179 6
OH 。O M
2 。
M。 ０18０ 5 (1 ベンジ オキ カ ボ (4R) キ (2 ) ジ ボン メ チ ステ (1579 5656mmo)を チ ン(2００m)に溶解し、 78Cで ト キ チ ア ノ ト オ ド(156m 848mmo)を した。 一晩 、反応 水にあ 、 チ ンで2 出した。 わ た 出液を 和食 塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた カ ゲ を用 る ク トグラ にて精製し、 キサン チ ( ～ 2) 分より (1499 94 )を 物として得た。
０181 H NMR CDC ) 6 223 26０ 2H m) 36 394 5H m) 454462 H m) 5・０ 9 529 3H m) 733 737 5H m)
０182 e トキ カ ボ (4 ) オ (2 ) ジ ボン メチ
ステ
０183 62 ・
CC Me
Boc CC Me ０184 ベンジ オキ カ ボ 4 ) オ 2 ) ジ ボン メチ ステ (129 427mmo)を タノ (2００m)に溶解し、Pd C 29)を加えた後 、室温で、一晩 加を行 た。 、 液を減圧 した。 られた チ ン(2００m)に溶解し、室温 、B。。 1129 5 2mmo) ト チ ア ン(12m 854mmo)を順次 えた。3 、減圧 、 カゲ を用 る ク トグラ にて精製し、 キサン チ (4 ～23) 分より (739 69 )を無色 物として得た。
０185 e トキ カ ボ 4 ) オ 2 ) ジ ボン
０186 F
Boc CO2Me
Boc C 2H ０187 e トキ カ ボ 4 ) オ 2 ) ジ ボン メチ ステ (739 295mmo)をTH 12０m) メタノ (6０m)の 溶解し、 室温 、 N ナト ウム 溶液(6０m 6０mmo)を加え、一晩 した。TH メタノ を減圧 した後、 N 弱酸性とし、 チ で2 出した。 わ た 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 、 標記 (6 9 89 )を白色 体として得た。
０188 5 e トキ カ ボ 4 ) オ 2 ) ジ ア
ン メチ ステ
０189
Figure imgf000071_0001
。
０19０ e トキ カ ボ (4 ) オ 2 ) ジ ボン (942m9 4・ ０mmo 5 ア ノ ン メチ ステ 酸塩(728m9 4・０mmo HOB 54０ m9 4・０m o)、およびEDC 29 6・０mmo)を チ ン(5０m)に溶解し、ト チ ア ン(33m 24mmo)を加えた後、一晩、室温で した。 水を加え た後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ にて精製 し チ ン タノ (973) 分より 合物(1439 ００ )を無色 物として得た。
０191 H NMR CDC ) 6 45 gH b S) 239 22０ 2H m) 265 266 2H m) 273 2 76 2H m) 348 38０ 5H m) 4 45 3H m) 5 3 53０ H m)
。 3 2 e トキ カ ボ (45) オ 25) ジ 5
ピオン メチ ステ
０192 65
Figure imgf000072_0001
０193 5 ( e トキ カ ボ (4 ) オ (2 ) ジ ア
ン メチ ステ ( 439 4・０m o)をト ン(72m)に溶解し、 awessons eagen 779 4・4mmo)を加えた後、9０Cで した。 水を加え、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた 分取T C Me ck cage 6０ F 2mm メタノ
5
チ ン 595にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し、標記
(1359 95 )を 物として得た。
０194 H NMR CDC ) 6 32 55 gH m) 24 28 4H m) 3０7 3 4 2H m) 3・6 4 393 5H m) 52０ 532 2H m) 735 H S)
０195 3 2 ((45) オ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０196 66
Figure imgf000073_0001
C Sat
０197 3 2 e トキ カ ボ 4 ) オ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ ( 359 3・77m o)を4N ジオキサン (35m)に 溶解し、室温で1 間半 した。 、残 することな 次の反応に 用 た。
3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
4 ) オ 2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０198
HC sat
Figure imgf000073_0002
０199 3 2 ((4 ) オ (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ 酸塩(０62m o)、25 ク 4 (1 メチ 3インド ア ノ) (234mg ０62mmo) EDC 18０mg ０93mmo) HOB 84mg ０62mmo )、およびト チ ア ン(０52m 3・7mmo)を チ ン(15m)に溶解し、室温 一晩 した。 を減圧 、 分取T C Me ck cage 6０ 2
254 mm メタノ チ ン 793にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出 )で 製し、標記 (3００mg 78 )を無色 物として得た。
０2００ H NMR CDC ) 6 24 294 4H m) 3 ０ 3 4 2H m) 349 4 3 ０H m) 5・ 25 547 H m) 553 566 H m) 73０ 752 5H m) 78０ and78 o a H ea hS) 8 2 8 5 H m) 824and827 o a H eachS) 876 and883 o a H eachS)
０2０1 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア ノ)
(45) オ (25) ジ 5 プ ピオン
０2０2
Figure imgf000074_0001
０2０3 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
(45) オ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (3０ ０mg ０・48m o)をTH 1０m)に溶解し N ナト ウム 溶液(2０m 2・０m m。) メタノ (5０m)を加え、室温 一晩 した。 を減圧 、少量の 水を加え N 性とした後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を 無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ チ ン 99 にて展開し、メタノ チ ン 37に 254
溶出)で 製し、標記 (24０mg 82 )を白色 末として得た。
０2０4 H NMR DM d 6 245 283 4H m) 293 3０3 2H m) 357 4 7H m) 533 577 2H m) 7 9 758 5H m) 786 793 H m) 8 4 8 8 H m) 831 ( H S) 942 944 H m)
R ATR)Cm 654 218 744
M C E )m z 6０3 M 1)
Ana Cacd o C H C FNO ０8HO C 5443 H 434 N g０7 Fo nd C 54
28 25 2 4 4 2
46 H 42０ N g０4
０2０5 下に示す 19 ら23の 、実施 19 同様の 成法で 造すること ができる。
０2０6 9
3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド )ア ノ
(45) オ (25) ジ 5 プ ピオン
０2０7
Figure imgf000074_0002
０2０8 H NMR DM d 6 243 27０ 4H m) 292 3０3 2H m) 349 4０9 7H m) 527 568 2H m) 72０ 776 6H m) 8 5 H d 78Hz) 833 H S) 937 H S)
R ATR)C 2925 654 513 4００ 222 744
M C E )m z 587 M )
Ana Cac o C H C NO ０8HO C 5592 H 446 N 932 Fo nd C 55
28 25 2 4 4 2
97 H 434 N g22
０2０9 2
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 25 ク
(45) オ 25) ジ 5 プ ピオン
０21０
Figure imgf000075_0001
０211 H NMR DM 6 239 277 4H m) 294 3０2 2H m) 362 4 4H m) 532 569 2H m) 738 78 5H m) 8 ０ H d 6・7 13Hz) 845 H d 76Hz) 867 and869 oa H eachS) ０22 ０3０ H m)
R ATR)C 654 5０4 213 765
M C E )m z 6０6 M )
Ana Cacd o C H C
2FNO ０5
3 4 2 HO C 5269
2 H 377 N 683 Fo nd C 5 27 22
262 H 385 N 68
０212 2
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ
(45) オ 25) ジ 5 プ ピオン
０213 7
Figure imgf000076_0001
０214 H NMR DM 6 248 276 4H m) 293 3０3 2H m) 352 4 4 4H m) 525 57 2H m) 738 76 5H m) 8 ０ H d 8 Hz) 845 and847 o a H eachS) 868 87０ o a H eachS) ０ 8 ０3 H m)
Figure imgf000076_0002
654 517 4０2 218 765
M C E )m z 59０ M )
Ana Cacd o C H C NO ０5 C 54 3 H 387 N 7０ Fo nd C 5
27 22 2 3 4 2 2
399 H 392 N 695
０215 22
3 2 1 4 (1 ベンゾ ラン 3イ )ア 5 ク 2 オ
(45) オ (25) ジ 5 プ ピオン
０216
Figure imgf000076_0003
０217 H NMR DM 6 239 268 4H m) 29 3０ 2H m) 3544 ０ 4H m) 532 569 2H m) 738 772 6H m) 8０9 H dd 6・5 13Hz) 887 H S) ０ 3 ０ 9 H m)
Figure imgf000076_0004
652 521 4０2 746
M C E )m z 574 M )
Ana Cacd o C H C NO ０8HO C 55 H 4０4 N 7 4 Fo nd C 55
27 22 2 3 5 2
０7 H 4００ N 7 4
０218 23
3 2 1 7 オ 2 (2 トキ ア ノ) 13 ベンゾ ゾ 6 (45) オ 25) ジ 5 プ ピ ン ０219 73
Figure imgf000077_0001
０22０ H NMR DM 6 233 28０ 4H m) 295 3００ 2H m) 352 4０9 7H m) 53 568 2H m) 693 72 5H m) 737 and749 o a H eachS) 8 2 8 3
Figure imgf000077_0002
M C E )m z 543 M 1)
Ana Cacd o C H FNO HO C 557 H 467 N g99 Fo nd C 5572
26 24 2 4 5 2
H 456 N g93
０221 24
(1 ベンジ オキ カ ボ (4R) トキ 25) ジ ボン メチ ステ
０222 74
Figure imgf000077_0003
０223 ベンジ オキ カ ボ (4R) イド キ 2 ) ジ ボン (4 ０9 5 m o)をDM 5０m)に溶解し O。
Cにて ナト ウム(6０ nO ) 269 3 6mmo)を加えた。 3 、 メチ (2０m 332mmo)を し た。 2 間、室温で 、水を加え、 チ で2 出した。 わ た 出液 を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ ィ にて精製し キサン チ (32～23) 分より (239 52 )を無色 物として得た。 ０224 H NMR CDC ) 6 2０4 2 ０ H m) 227 243 H m) 33 and332 o a 3 H eachS) 35 38０ 5H m) 3944０4 H m) 439 447 H m) 499 524 2 H m) 729 734 5H m)
０225 e トキ カ ボ (4R トキ (2S リジ ボ メチ
ステ
０226 75
Figure imgf000078_0001
０227 ベンジ オキ カ ボ (4R) トキ (2 ) ジ ボン メチ ステ (239 7・85m o)を タノ (5０m)に溶解し、Pd C(23０mg)を加えた後 、室温で、一晩 加を行 た。 液を減圧 した。 られた 、掩を塩 チ ン(4０m)に溶解し、室温 、BocO 2 9・4mmo) ト チ ア (22m 57mmo)を順次 えた。 、減圧 、 カゲ を 用 る ク トグラ にて精製し キサン チ (4 ～ 1) 分 より 合物(189 89 )を 物として得た。
０228 H NMR CDC ) 6 4 and 46 o a gH eachS) 2０ 2０8 H m) 227 24
H m) 332 3H S) 348 367 2H m) 373 and374 o a 3H eachS) 3944 ０2 H m) 4 5 442 H m)
( e トキ カ ボ (4R) トキ (2 ) ジ ボン
０229 76
OMe
Boc CO2Me
Figure imgf000078_0002
０23０ e トキ カ ボ (4R) トキ (2 ) ジ ボン メチ
ステ ( 89 6・9mmo)をTH 5０m) メタノ (25m)の 溶解し、室温 、 N ナト ウム 溶液(14m 4mmo)を加え、一晩 した。TH メタノ 減圧 した後、 N 弱酸性とし、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 、標記 (1669 98 )を無 色 物として得た。
０231 5 e トキ カ ボ 4R) トキ (2 ) ジ ア
ン メチ ステ
０232 k 7
B
Figure imgf000079_0001
０233 e トキ カ ボ (4R) トキ 2 ) ジ ボン (735m9 3 ０mmo) 5 ア ノ ン メチ ステ 酸塩(546m9 3・０m o HOB 4０5 m9 3・０mmo)、およびEDC 864m9 4・5mmo)を チ ン(35m)に溶解し、ト チ ア ン(25m 8mmo)を加えた後、一晩、室温で した。 水を加 えた後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥 後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ にて 精製し チ ン タノ (973) 分より (1 49 ００ )を無色 物として得た。
０234 H NMR CDC ) 6 38 5 gH m) 2０7 243 2H m) 257 277 4H m) 3・3 2 3H S) 347 352 2H m) 367 3H S) 37 444 4H m) 665 H b S) 。 3 2 e トキ カ ボ (4R) トキ 2 ) ジ 5
ピオン メチ ステ
０235 78
Figure imgf000079_0002
０236 5 ( e トキ カ ボ 4 トキ (2 ) ジ ア
ン メチ ステ ( 9 3・０m o)をト ン(5０m)に溶解し、 awessons eagen 349 3・3mmo)を加えた後、9０Cで した。 水を加え チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた 、掩を分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ
254
チ ン 595にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し、標記 合物(95０mg 85 )を 物として得た。
０237 H NMR CDC ) 6 3 47 gH m) 223 253 2H m) 265 2H 73Hz ) 3０8 3 8 2H m) 334 3H S) 349 387 5H m) 4０4 H b S) 5 522 1 H m) 737 H S)
。
０238 3 2 ((4R) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ 0239 b79
Figure imgf000080_0001
０24０ 3 2 ( e トキ カ ボ (4R) トキ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ (95０mg 2・56m o)を4N ジオキサン (3０m)に 溶解し、室温で1 間半 した。 、残 することな 次の反応に 用 た。
０241 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア ノ)
(4R) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０242 8０
HC Sa
Figure imgf000080_0002
。
０243 3 2 ((4R) トキ (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ 酸塩(０5mmo)、25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ) (189mg ０5mmo) EDC 144mg ０75mmo) HOB 68mg ０5mmo) お よびト チ ア ン(０42m 3・０mmo)を チ ン(2０m)に溶解し、室温 一晩 した。 を減圧 、 分取T C Me ck cage 6０ 2mm
254 メタノ チ ン 892にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し、標記 (26０mg 83 )を無色 物として得た。
０244 H NMR CDC ) 6 235 272 4H m) 3 ０ 3 8 2H m) 333 34 3H m) 3・4 9 427 H m) 538 555 H m) 723 746 5H m) 782 786 H m) 8 ０ 8 3０ 2H m) 87 887 H m)
０245 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(4R) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０246 8
Figure imgf000081_0001
０247 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア
(4R) トキ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (26０ 9 ０・41 m o)をTH 1０m)に溶解し N ナト ウム 溶液(15m 1・5mm ) メタノ (5０m)を加え、室温 一晩 した。 を減圧 、少量の 水を加え N 中性とし、 出する 体を 、標記 (22０mg 87 )を 白色 末として得た。
０248 H NMR DM d 6 227 26 4H m) 296 3０7 2H m) 326 33 3H m) 356 42０ 8H m) 522 552 H m) 7 8 73０ 2H m) 74 and742 o a H eachS) 752 757 2H m) 785 and79０ o a H eachS) 8 5 H d 7 z) 82gand83０ o a H eachS) 935and938 o a H eachS)
R ATR)C 2927 648 5００ 373 ０99 742
M C E )m z 615 M )
Ana Cac o H C ０5HO C 5577 H 468 N 897 o
28 2 4 5 2 F nd C 55 29
81 H 467 N 898
下に示す 25の 、実施 24 同様の 成法で 造した。 ０249 25
3 2 4 (3 ベンゾ )ア 5 ク 2 オ (4 トキ 2 ) ジ 5 プ ピ ン ０25０ 82
Figure imgf000082_0001
０251 H NMR DM 6 229 262 4H m) 295 3０8 2H m) 326 33０ 3H m) 35０ 422 5H m) 523 558 H m) 734 759 5H m) 8０9 8 H m) 844 845 H m) 864and865 o a H eachS) ０ 2 and ００9 o a H eachS)
Figure imgf000082_0002
2929 5０9 4０2 216 ０93 765
M C E )m z 6０2 M 1)
Ana Cacd o C H C NO ０2HO C 5552 H 423 N 694 Fo nd C 55
28 25 3 5 2 2
55 H 435 N 669
０252 26
5 ( e トキ カ ボ (2 ) ジ ア ン メチ ステ
０253
Boc C H
Figure imgf000082_0003
０254 e トキ カ ボ プ ン(645m9 3・０mmo 5 ア ノ ン メチ ステ 酸塩(546mg 3０m o HOB 4０5mg 3０mmo 、およびEDC 864 m9 4・5m o)を チ ン(35m)に溶解し、ト チ ア ン(25m 8mmo)を 加えた後、一晩、室温で した。 水を加えた後、塩 チ ンで2 出 した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた
カゲ を用 る ク トグラ にて精製し チ ン タノ (97 3) 分より 合物(1０9 ００ )を無色 物として得た。
０255 H NMR CDC ) 6 4 5 gH m) 85 228 4H m) 256 28 4H m) 3・4 1 35 2H n 368 3H S) 4 3 437 2H n
3 2 ( e トキ カ ボ (2 ) ジ 5 プ ピオン メ チ ステ
０256 84 。
Figure imgf000083_0001
N C Me ０257 5 ( e トキ カ ボ 2 ) ジ ア ン メチ ステ ( ０29 3０m o)をト ン(5０m)に溶解し Lawessons eagen 349 3・3mmo)を加えた後、9０Cで した。 水を加え、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られ た 分取T C Me ck cage 6０ F 2mm メタノ チ ン 595に
5
展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し、標記 合物(84０mg 82 を 物として得た。
０258 H NMR CDC ) 6 3 5 gH m) 9０ 2０ 2H m) 2 7 232 2H m) 2・6 5 (2H 76Hz) 3０4 3 5 2H m) 338 37 5H m) 5０5 5 6 H m) 7・3 ０259 3 2 ((25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
Figure imgf000083_0002
０26０ H
。
N C Me
Figure imgf000083_0003
C Me
C sat ０261 3 2 ( e トキ カ ボ 2 ) ジ 5 プ ピオン メ チ ステ (84０mg 2・46m o)を4N ジオキサン (3０m)に溶解し、室温 で1 した。 、残 することな 次の反応に用 た。
3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
(25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０262 86 HC sa
Figure imgf000084_0001
。
０263 3 2 ( e トキ カ ボ (2 ) ジ 5 プ ピオン メ チ ステ 酸塩(０ m o)、25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア (23０mg ０6 mmo) EDC 177mg ０92mmo) HOB 82m 9 ０・61 mmo)、およびト チ ア ン(０5 m 3・66mmo)を チ ン(2０m)に 溶解し、室温 一晩 した。 を減圧 、 分取T C Me ck ca ge 6０ 2mm メタノ チ ン 892にて展開し、メタノ
254
37にて溶出)で 製し、標記 合物(3００mg 82 )を無色 物として得た。
０264 H NMR CDC ) 6 2００ 247 4H m) 264 268 2H m) 3 ０ 3 2 2H m) 3・4 9 39０ ０H m) 532 547 H m) 733 747 5H m) 779 and78０ o a H ea hS) 8 8 5 H m) 823 and825 o a H eachS) 873 and88０ o a H eachS)
０265 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
。
(25) ジ 5 プ ピオン
０266
Figure imgf000084_0002
０267 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア
。
(2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (3００mg ０・5mm )をTH 1０m)に溶解し N ナト ウム 溶液(15m 1・5m o) メタノ (5０m)を加え、室温 一晩 した。 を減圧 、少量の水を加え N 中性とし、 出する 体を 、標記 (24０mg 82 )を白色 末とし て得た。
０268 H NMR DM d 6 86 246 4H m) 253 26 2H m) 296 3０5 2H m) 345 393 7H m) 524 552 H m) 7 9 73０ 2H m) 742 H d 27Hz) 752 758 2H m) 785 and79０ o a H eachS) 8 4 8 7 H m) 82gand8 3０ o a H eachS) 936 and939 o a H eachS)
R ATR)C 652 5０6 1０3 ０74 728
M C E )m z 585 M )
Ana Cac o H C ０5HO C 5657 H 458 N 942 Fo nd C 56
28 26 2 4 4 2
58 H 457 N 94０
下に示す 27 ら29の 、実施 26 同様の 成法で 造した。 ０269 27
3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド カ ボ )ア ノ
(25) ジ 5 プ ピオン
０27０
Figure imgf000085_0001
０271 H NMR DM d 6 83 246 4H m) 254 262 2H m) 296 3０7 2H m) 3644０6 7H m) 524 554 H m) 72０ 774 6H m) 8 5 H d 76Hz) 83０ and83 o a H eachS) 92gand933 o a H eachS)
R ATR)C 65０ 517 216 1０1 728
M C E )m z 569 M )
Ana Cacd o C H C NO 5HO C 5642 H 49０ N 94０ Fo nd C 56
28 26 4 4 2
41 H 477 N 94
０272 28
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 25 ク
。
(25) ジ 5 プ ピオン
０273
Figure imgf000086_0001
０274 H NMR DM 6 85 246 4H m) 254 262 2H m) 296 3０6 2H m) 344 395 4H m) 523 553 H m) 74 759 4H m) 773 and778 o a H eachS) 8 ０ H dd 6・9 12Hz) 845 H dd 6・7 13Hz) 864and86 5 o a H eachS) ０ 4and ０ 7 o a H eachS)
Figure imgf000086_0002
643 5０4 2 765
M C E )m z 588 M )
Ana Cacd o C H C NO HO C 5347 H 4 5 N 693 Fo nd C 5342
27 23 2 3 4 2 2
H 4０4 N 683
０275 29
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ
(25) ジ 5 プ ピオン
０276
Figure imgf000086_0003
J
0277 H NMR DM O d 8 8 245 4
6 H m 25426 2H m 296 307 2H m 345 390 4H m 524555 H m 742 759 5H m 809 8 H m 844 846 H m 864a d865 o a H eachs 009a d 0 2 o a H eachs
Figure imgf000086_0004
62 5 3 400 2 4 765
M C E m z 572 M
A a Cacd o C 0
27H23C1FN3O 02
4 2 H2O C 5633 H 4 0 N 73 Fo d C 56 37 H 422 N 707
0278 j3O
Figure imgf000086_0005
0279 b9 C
Figure imgf000087_0001
０28０ 4ペンチン (1０9 ０2m o)をDM 2０m)に溶解し、炭酸カ ウム(289 2０・4 。
mmo) ベンジ ( 82m 53mmo)を加え、6０Cで した。
水を加え、 チ で2 出し 合わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後 、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ にて精 製し キサン チ (955～8515) 分より (1859 96 )を無 色 物として得た。
０281 H NMR(CDC ) 1・97(1H 26Hz) 25 255 2H m) 259 263 2H m ) 5 5 2H S) 732 74０ 5H m)
( e トキ カ ボ (4 ) トキ 2 ) ジ メタノ
０282 92
Figure imgf000087_0002
０283 e トキ カ ボ (4 ) トキ 2 ) ジ ボン (2459 ０ mmo)をTH 25m)に溶解し BH DM 2０M nTH ) 75m 5mmo)を え た後、6０Cで 間半 した。 水を加え、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた カ ゲ を用 る ク トグラ にて精製し チ ン タノ (8515) 分より (239 ００ )を無色 物として得た。
０284 e トキ カ ボ (4 ) トキ 2 ) ジ デヒド ０285 93
。
L。
Figure imgf000087_0003
０286 ザ ク ライド( ０m m o)を チ ン(25m)に溶解し 76Cに冷却 後、 メチ ス ォ ( 7m 22mmo)を加えた。 1０ 、( e トキ カ ボ 4 ) トキ 2 ) ジ メタノ (239 9g
・ mmo)の チ ン(2０m) 液を加えた。2０ 、ト チ ア ン(7m 5０mmo)を加え 、室温に戻して1０ した。 水を加え チ ンで2 出し 合 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた カ ゲ を用 る ク トグラ ィ にて精製し キサン チ (9 ～ 1) 分より (2 g 92 )を 物として得た。
( e トキ カ ボ 4 ) トキ (2 ) ジ デヒドオキ ０287 Me OMe B O 。 H ０288 e トキ カ ボ 4 ) トキ 2 ) ジ デヒド(2 g 9・ m o)、 イド ン 酸塩(761 mg mmo)、および ナト ウム(229 265mmo)をメタノ (2０m) (2０m)の 溶解し、室温で一晩 し た。 水を加え、 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナ ト ウムで乾燥後、減圧 、標記 (2239 ００ )を 物として得た ０289 3 3 ( e トキ カ ボ (4 トキ (2 ジ 5
プ ピオン ベンジ ステ
０29０
Figure imgf000088_0001
０291 4ペンチン ベンジ ステ ( 469 7・8mmo e トキ カ ボ 4 ) トキ (2 ) ジ デヒドオキ (2289 9・34m o)、およびト チ ア ン(００65m)を チ ン(4０m)に溶解し 4 亜塩素酸ナト ウム 溶液(4０m)を加え、4 均一系で激し した。 チ ンで2 出し 合わ た 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減 圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ ィ にて精製し キサン チ (3 ～ 1) 分より (1０9 3０ )を 物と して得た。
０292 H NMR CDC ) 6 36 53 gH m) 22 247 2H m) 275 2H 76Hz ) 3０4 3 ０ 2H m) 3 7 4０4 6H m) 488 5０7 H m) 5 3 2H S) 6０ H s) 733 737 5H m)
。
０293 3 3 ((45) トキ (25) ジ 5 ゾ プ ピオン ベンジ ステ
Figure imgf000089_0001
０294
Figure imgf000089_0002
０295 3 3 ( e トキ カ ボ (4 ) トキ 2 ) ジ 5 ゾ プ ピオン ベンジ ステ ( ０9 2・32m o)を4N ジオキサン (25 m)に溶解し、室温で1 間半 した。 、残 することな 次の 反応に用 た。
０296 3 3 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(45) トキ (25) ジ 5 ゾ プ ピオン ベンジ ステ ０297
Figure imgf000089_0003
HC sat 。
０298 3 3 ((4 ) トキ (2 ) ジ 5 ゾ プ ピオン ベンジ ステ 酸塩(０58m o)、25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(2０gmg ０58mmo) EDC 167mg ０87mmo) HOB 78mg ０・5 8mmo)、およびト チ ア ン(０48m 3・5mmo)を チ ン(15m)に溶解し、 室温 一晩 した。 を減圧 、 分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ チ ン 892にて展開し、メタノ チ ン 37に 254
溶出)で 製し、標記 (14０mg 36 )を 物として得た。
０299 H NMR CDC ) 6 2 7 279 4H m) 3０2 3 2 2H m) 32 4 H m) 5・ 12 and5 3 o a 2H eachS) 524 534 H m) 597 and6 5 o a H eachS) 73０ 744 gH m) 779 H d 44Hz) 8 8 5 H m) 822 824 H m) 875 88 H m)
０3００ 3 3 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア
(45) トキ (25) ジ 5 ゾ プ ピオン
０3０1
Figure imgf000090_0001
０3０2 3 3 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア
(45) トキ (25) ジ 5 ゾ プ ピオン ベンジ ステ (21０mg ０・3０m o)をTH 1０m)に溶解し N ナト ウム 溶液(1・5 m 1・5mmo) メタノ (5０m)を加え、室温 一晩 した。 を減圧 、少量の水を加え N 中性とした後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ チ ン 892にて展開し、メタノ
254
チ ン 37にて溶出)で 製し、標記 (9０mg 49 )を白色 末として得た。 ０3０3 H NMR DM d 6 2 4 26 4H m) 287 299 2H m) 3 4and3 7 o a 3H eachS) 322 4 2 8H m) 5０8 536 H m) 6０3 and628 o a H eachS ) 7 7 758 4H m) 785 789 H m) 8 4 8 6 H m) 83０ 83 H m) 9・3 8 94 H m)
Figure imgf000091_0001
648 5００ 375 1０1 ０76 744
M C E )m z 599 M 1)
Ana Cac o C H C NO HO C 564 H 49０ N g０7 Fo nd C 5667
29 28 2 4 6 2
H 48 N 892
下に示す 31 ら33の 、実施 3０ 同様の 成法で 造した。 ０3０4 3
3 3 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド カ ボ )ア ノ
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０3０5
Figure imgf000091_0002
０3０6 H NMR DM d 6 2 2 259 4H m) 285 297 2H m) 3 5 3H S) 343 4 4 8H m) 5０7 537 H m) 59gand625 o a H eachS) 7 9 772 5H ) 8 3 8 8 H m) 83０ 834 H m) 929 942 H m)
R ATR)C 2937 648 513 4０2 222 ０99 744
M C E )m z 583 M )
Ana Cacd o C H C
28 NO
4 6 HO C 5795
2 H 5０3 N 932 Fo nd C 58０5 29
H 5０3 N g 4
０3０7 32
3 3 1 4 (3 ベンゾb )ア 25 ク
(45) トキ 25) ジ 5 プ ピオン
０3０8
Figure imgf000092_0001
０3０9 H NMR DM d 6 2 3 258 4H m) 285 293 2H m) 3 4and3 7 o a 3H eachS) 322 4 3 5H m) 5０6 537 H m) 6００ and625 o a H eachS ) 744 777 4H m) 8 ０ H d 67Hz) 845 846 H m) 866 868 H ) ０26 H b S)
R ATR)C 646 5０4 ０79 765
M C E )m z 6０2 M )
Ana Cacd o C H C NO HO C 542０ H 439 N 677 Fo nd C 5422
28 25 2 3 6 2
H 424 N 7０4
０31０ 33
3 3 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ
(45) トキ 25) ジ 5 プ ピオン ０311 1
Figure imgf000092_0002
J
03 2 H NMR DM O d 8 2 256 4H m 285 295 2H m 3 5 3H s 323
6
4 4 5H m 507 539 H m 597a d624 o a H eachs 737 758 4H m 809 8 0 H m 84485 H m 865 869 H m 0 6 022 H m
Figure imgf000092_0003
644 5 5 402 2 8 765
M C E m z 586 M
A a Cacd o C H C1FNO HO C 5568 H 45 N 696
5 3 6 2 Fo d C 5578 28 2
H 444 N 7 7 ０313 34
(1 ベンジ オキ カ ボ (4 ) e メチ オキ 2 ) ジ ボン メチ ステ
０314 1 2 OH 。 BDM oH 。。M。 ０315 ベンジ オキ カ ボ (4 ) キ (2 ) ジ ボン (539
2０mmo)をD 5０m)に溶解し、炭酸カ ウム(559 4０mmo) よび メチ ( 1・86m 3０mmo)を加え、7０Cで した。 水を加え、 チ で 2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 ら れた DM 5０m)に溶解し、TBDM C 459 3０mmo) ゾ (4 ０9 6０mmo)を加え、5０Cで一晩 した。 水を加え、 チ で2 出し 合わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。
カゲ を用 る ク トグラ ィ にて精製し キサン チ (9 ～41) 分より 合物(7 g 9０ )を無色 物として得た。
０316 M C E )m z 394 M 1)
０317 ベンジ オキ カ ボ (4 ) ソプ ポキ (2 ) ジ ボン メ チ ステ
０318 1 3 OTBDMS
。。M。 。 2 e ０319 ビス ス(673mg 1・5mmo)を ト (3０m)に懸濁さ 、０Cでト
チ ラン( 2m 7・5mmo)を加え、5 、(1 ベンジ オキ カ ボ ( 4 ) e メチ オキ (2 ) ジ ボン メチ ステ ( 1・979 5・０mmo) トン( 83m 25mmo)の ト (15m)を えた。 Cで 、室温で6 した。 酸水素ナト ウム 溶液を加え、 チ で2 出し 合わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾 燥後、減圧 した。 カゲ を用 る ク トグラ ィ にて精製し キサン チ (9 ～31) 分より (73０mg 46 )を無色 物として得た。
０32０ H NMR CDC ) 6 ０8 3H d 6 Hz) ０ 3H d 6 Hz) 224 227 2H m) 348 373 6H m) 4 ０ 4 3 H m) 45０ 44０ H m) 5０5 52 2H ) 726 737 5H m)
０321 e トキ カ ボ (4 ) ソプ ポキ (2 ) ジ ボン メチ ステ
０322 4
Figure imgf000094_0001
０323 ベンジ オキ カ ボ (4 ) ソプ ポキ (2 ) ジ ボン メチ ステ (73０mg 2・3mmo)を タノ (3０m)に溶解し、Pd C 2００mg)を加 えた後、室温で、一晩 加を行 た。 液を減圧 した。 ら れた チ ン(3０m)に溶解し、室温 、BocO 594mg 2・7mmo) ト チ ア ン(０63m 4・5mmo)を順次 えた。 3 、減圧 、 カゲ を用 る ク トグラ ィ にて精製し キサン チ (9 ～21) 分より 合物(46０mg 7 )を無色 物として得た。
０324 H NMR CDC ) 6 ０9 2 6H m) 42 and 47 o a gH eachS) 2 4 23 2 2H m) 339 368 3H m) 37 3H S) 4０7 4 2 H m) 425 443 H m) ( e トキ カ ボ (4 ) ソプ ポキ (2 ) ジ ボン ０325 H 1 5
Figure imgf000094_0002
０326 e トキ カ ボ (4 ) ソプ ポキ (2 ) ジ ボン メ チ ステ (46０mg 1・6mmo)をTH 1０m) メタノ (5０m)の 溶 解し、室温 、 N ナト ウム 溶液(3０m 3・０mmo)を加え、一晩 した。 TH メタノ を減圧 した後、 N 弱酸性とし、 チ で2 出し た。 わ た 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 、標記 (969 87 )を無色 物として得た。
０327 5 e キ カ ボ 4 ソプ ポキ 2 リジ ア ン メチ ステ
０328 ０6
Figure imgf000095_0001
０329 e トキ カ ボ (4 ) ソプ ポキ (2 ) ジ ボン (82 ０m9 3・０mmo) 5 ア ノ ン メチ ステ 酸塩(546m9 3・０mmo) HO B 4０5m9 3・０mmo)、およびEDC 864m9 4・5mmo)を チ ン(5０m)に溶解 し、ト チ ア ン(25m)を加えた後、一晩、室温で した。 水を加えた 後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減 圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ ィ にて精製し チ ン タノ (973) 分より 合物(129 ００ )を無色 物と して得た。
０33０ H NMR D ) 6 ０4 3H d 6 Hz) ０8 3H d 6 Hz) 44 gH b
S) 2０7 25 (2H m) 262 267 2H m) 274 2H 65Hz) 346 365 3H ) 367 3H S) 398 4 3 2H m) 4 9 439 2H m) 7００ 7 8 H m) 3 2 ( e トキ カ ボ (4 ) ソプ ポキ (2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ
０331 ０7
Figure imgf000096_0001
０332 5 e トキ カ ボ (4 ) ソプ ポキ 2 ) ジ ア ン メチ ステ ( 29 3・０m o)をト ン(5０m)に溶解し awesson s eagen 349 3・3mmo)を加えた後、9０Cで した。 水を加え 、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた 分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ
254
チ ン 595にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し、標記 (1０9 84 )を 物として得た。
０333 H NMR CDC ) 6 ０76 ０ 6H m) 29 5 gH m) 23０ 257 2H m) 2・6 4(2H 73Hz) 3０4 3 4 2H m) 346 376 6H m) 4 44 9 H m) 5・０ 3 52０ H m) 735 H S)
。
０334 3 2 ((45) ソプ ポキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ス テ
０335 8 H g
BocN s Hcsat N C Me が。 ０336 3 2 ( e トキ カ ボ 4 ) ソプ ポキ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ ( ０9 2・5m o)を4N ジオキサン (25m )に溶解し、室温で1 間半 した。 、残 することな 次の反応 に用 た。
０337 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
。
45) ソプ ポキ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０338 9 o
。。
Hc
Figure imgf000097_0001
。
０339 3 2 ((4 ) ソプ ポキ (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ
ステ 酸塩(０5m o)、25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(188mg ０5mmo) EDC 144mg ０75mmo) HOB 68mg ０5mmo )、 ト チ ア ン(０42m 3・０mmo)を チ ン(15m)に溶解し、室温 一晩 した。 を減圧 、 分取T C Me ck cage 6０ 2
254 mm メタノ チ ン 99 にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出 )で 製し、標記 (27０mg 84 )を無色 物として得た。
０34０ H NMR CDC ) 6 ０84and０92 o a 3H eachd 6 Hz) ０6 and ０9 o a 3H eachd 6 Hz) 23 267 4H m) 3０6 3 6 2H m) 344 394 H ) 42０ 43 H m) 538 55０ H m) 733 75０ 5H m) 78０ and78 o a H eachS) 8 8 5 H m) 822 826 H m) 874and882 o a H eachS) 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
。
(45) ソプ ポキ (25) ジ 5 プ ピオン
０341
Figure imgf000097_0002
０342 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア
。
(45) ソプ ポキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (26０mg ０・4mmo)をTH 1０m)に溶解し N ナト ウム 溶液(15m 1・ 5mmo) メタノ (5０m)を加え、室温 一晩 した。 を減圧 、少 量の水を加え N 中性とし、 出する 体を 、標記 (2００mg 79 )を白色 末として得た。 ０343 H NMR DM d 6 ０77 and０83(o a 3H eachd 6 Hz) ０ 3H d 5gHz) 229 258 4H m) 293 3０3 2H m) 332 395 8H m) 4 9 435 1 H m) 52 554 H m) 7 9 757 5H m) 787 and792 o a H eachS) 815 ( H d 78Hz) 82gand83０ o a H eachS) 935 94０ H m)
Figure imgf000098_0001
654 5００ 375 218 1０1 ０78 744
M C E )m z 643 M 1)
Ana Cacd o C H C NO ０5HO C 57０6 H 5 ０ N 859 Fo nd C 57
3 32 2 4 5 2
18 H 5０ N 862
下に示す 35 ら38の 、実施 34 同様の 成法で 造した。 ０344 35
3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド )ア ノ
(45) ソプ ポキ (25) ジ 5 プ ピオン ０345 b 1
Figure imgf000098_0002
０346 H NMR DM 6 ０77 and０8０(o a 3H eachd 6 Hz) ０99 ０ 3 H m) 236 255 4H m) 293 3０5 2H m) 339 4０ 8H m) 42 434 H m ) 5 9 557 H m) 7 9 776 6H m) 8 5 H d 76Hz) 83０and83 o a H eachS) 92gand932 o a H eachS)
R ATR)Cm 654 513 4０2 218 1０1 744
M C E )m z 627 M )
Ana Cacd o C C 58
3H C
32 NO ０5
4 5 HO C 5853
2 H 523 N 88 Fo nd 79 H 5 2 N 882
０347 36
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ (45) ソプ ポキ 25) ジ 5 プ ピオン ０348 112
Figure imgf000099_0001
０349 H NMR DM 6 ０75 ０8 3H m) ０96 ０3 3H m) 232 258 4H m) 292 3０4 2H m) 34 399 5H m) 42０ 435 H m) 52０ 555 H m) 734 76 5H m) 8 ０ H d 8 Hz) 845 H d 73Hz) 864 866 H m) ００8 ０ 2 H m)
Figure imgf000099_0002
2969 513 4００ 216 765
M C E )m z 63０ M 1)
Ana Cac o C H C NO ０2HO C 5686 H 468 N 663 Fo nd C 56
3０ 29 3 5 2 2
87 H 487 N 647
０35０ 37
3 2 1 4 (1 ベンゾ ラン 3イ )ア 25 ク
。
(45) ソプ ポキ (25) ジ 5 プ ピオン
０351 113
Figure imgf000099_0003
0352 H NMR DM O d 8 077 a d083 o a 3
6 H eachd J=6 Hz 0 3H d
J=59Hz 232 258 4H m 293 303 2H m 338 399 5H m 422 435 H m 52 554 H m 734 782 6H m 808 809 H m 88 a d882 o a H eachs 00 a d 005 o a H eachs 225 H b s
Figure imgf000099_0004
646 508 376 22 079 748 M C E )m z 63０ M )
Ana Cac o C H C NO ０5HO C 5634 H 473 N 657 Fo nd C 56
3０ 29 2 3 6 2
35 H 465 N 65０
０353 38
3 2 1 4 (1 ベンゾ ラン 3イ )ア 5 ク 2 オ
(45) ソプ ポキ (25) ピ ジ 5 プ ピオン ０354 H 114
Figure imgf000100_0001
０355 H NMR DM 6 ０75 ０82 3H m) ０96 ０3 3H m) 236 255 4H m) 293 3０4 2H m) 338 399 5H m) 42 434 H m) 52 556 H m) 736 772 6H m) 8０8 8０9 H m) 882 883 H m) 998 ００ H m)
R ATR)Cm 521 4０2 12０ 746
M C E )m z 614 M 1)
Ana Cac o C H C NO ０4
3 HO C 58００ H 483 N 676 Fo nd C 58 3０ 29 6 2
15 H 48 N 668
０356 39
(1 ベンジ オキ カ ボ (45) ク トキ (25) ジ ボン メ チ ステ
０357 115 OTBDMS
。 2M。
Figure imgf000100_0002
０358 ビス ス(673mg 1・5mmo)を ト (3０m)に懸濁さ 、０Cでト チ ラン( 6m ０mmo)を加え、5 、(1 ベンジ オキ カ ボ 。
4 ) e メチ オキ (2 ) ジ ボン メチ ステ ( 1・979 5・０m o)および ク ノン( m 5mmo)の ト (15m) を加えた。０Cで 、室温で6 した。 酸水素ナト ウム 溶液を加え、 チ で2 出し 合わ た 出液を無水硫酸ナト ウム で乾燥後、減圧 した。 カゲ を用 る ク トグラ にて精 製し キサン チ (73～41) 分より 合物(1269 76 )を無色 物として得た。
０359 H NMR CDC ) 6 39 53 H m) 59 7０ H m) 8０ 94 2H m) 2・1 ０ 233 4H m) 346 352 H m) 357 4 5 6H m) 435 447 H m) 5０4 52 ０ 2H m) 728 738 5H m)
０36０ e トキ カ ボ (4 ) ク トキ 2 ) ジ ボン メチ ステ
０361 116
Figure imgf000101_0001
０362 ベンジ オキ カ ボ (4 ) ク トキ 2 ) ジ ボン
メチ ステ ( 269 3・78mmo)を タノ (15m)に溶解し、Pd(OH) C 3００m 9)を加えた後、室温で、一晩 加を行 た。 液を減圧 した 。 られた 、掩を塩 チ ン(2０m)に溶解し、室温 、Bo 9 4・9mmo) ト チ ア ン(32m 227mmo)を順次 えた。3 、減圧 、 カゲ を用 る ク トグラ にて精製し キサン チ (9 ～7 3) 分より 合物(1０9 88 )を無色 物として得た。
０363 H NMR CDC ) 6 39 5 ０H m) 6０ 7 H m) 83 95 2H m) 2・ ０8 237 4H m) 337 342 H m) 354 369 H m) 372 3H S) 39０ 398 2 H m) 423 44 H m)
０364 e トキ カ ボ (4 ) ク トキ (2 ) ジ ボン ０365 117
。 B c CO Me
Figure imgf000102_0001
０366 e トキ カ ボ (4 ) ク トキ 2 ) ジ ボン メチ ステ ( ０9 3・34m o)をTH 2０m) メタノ (1０m)の 溶解し 、室温 、 N ナト ウム 溶液(6０m 6・０mmo)を加え、一晩 した。TH メタノ を減圧 した後、 N 弱酸性とし、 チ で2 出した。 わ た 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 、標記 (1０9 ００ )を無色 物として得た。
０367 5 e トキ カ ボ (4 ) ク トキ (2 ) ジ ア ン メチ ステ
０368 118 。 。
。
O""O ０369 e トキ カ ボ (4 ク トキ (2 リジ ボン (1・０ 9 3・０mmo) 5 ア ノ ン メチ ステ 酸塩(546m9 3・０mmo) HOB 4０5m9 3・０mmo)、およびEDC 864m9 4・5mmo)を チ ン(5０m)に溶解し、 ト チ ア ン(25m)を加えた後、一晩、室温で した。 水を加えた後 、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ にて精製し チ ン タノ (973) 分より 合物(129 ００ )を 物とし て得た。
０37０ H NMR CDC ) 6 46 ０H b S) 6０ 68 H m) 8０ 89 2H m) 2０6 247 4H m) 264 276 4H m) 346 359 3H m) 367 3H S) 385 436 4H ) 3 2 ( e トキ カ ボ 4 ) ク トキ 2 ) 5 プ ピ ン メチ ステ
０371 119
Figure imgf000103_0001
０372 5 e トキ カ ボ (4 ) ク トキ 2 ) ジ ア ン メチ ステ ( 29 3・０m o)をト ン(5０m)に溶解し awesson s eagen 349 3・3mmo)を加えた後、9０Cで した。 水を加え 、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた 、掩を分取T C Me ck cage 6０ F 2mm メタノ
5
チ ン 595にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し、標記 (1０49 85 )を 物として得た。
０373 H NMR CDC ) 6 27 249 17H m) 265 2H 74Hz) 3 2H b S) 346 387 6H m) 4０ 4０7 H m) 5００ 5 7 H m) 734 H S)
。
3 2 ((45) ク トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ス テ 酸塩
０374 ０ 。
。 Ⅱ HcSat ０375 3 2 ( e トキ カ ボ 4 ) ク トキ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ ( ０49 2・53m o)を4N ジオキサン (3０m )に溶解し、室温で1 間半 した。 、残 することな 次の反 応に用 た。
０376 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
。
(45) ク トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０377 121
HC Sat
Figure imgf000104_0001
。
０378 3 2 ((4 ) ク トキ (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ
ステ 酸塩(０5m o)、25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(188mg ０5mmo) EDC 144mg ０75mmo) HOB 68mg ０5mmo )、およびト チ ア ン(０42m 3・０mmo)を チ ン(15m)に溶解し、室温 一晩 した。 を減圧 、 分取T C Me ck cage 6０ 2
254 mm メタノ チ ン 793にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出 )で 製し、標記 (27０mg 8 )を無色 物として得た。
０379 H NMR CDC ) 6 36 22０ 4H m) 235 258 2H m) 263 267 2H m) 3・０ 9 3 3 2H m) 345 392 H m) 4０9 4 7 H m) 538 545 H m) 726 7 52 5H m) 78０ and78 o a H eachS) 8 3 8 4 H m) 823 and826 o a H eachS) 874and882 o a H eachS)
０38０ 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア
。
(45) ク トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０381 122
Figure imgf000104_0002
０382 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(45) ク トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (27０mg ０・4m o)をTH 1０m)に溶解し N ナト ウム 溶液(15m 1 5mmo) メタノ (5０m)を加え、室温 一晩 した。 を減圧 、少 量の水を加え N 中性とし、 出する 体を 、標記 (21０mg 8０ )を白色 末として得た。 ０383 H NMR DM d 6 32 244 8H m) 249 262 2H m) 294 3０4 2H m) 342 397 8H m) 4 ０ 42 H m) 52 552 H m) 7 9 757 5H m) 786 and79 o a H eachS) 8 3 8 6 H m) 82gand83０ o a H eachS) 9・ 35 and939 o a H eachS)
Figure imgf000105_0001
654 5０2 375 218 1０1 744
M C E )m z 655 M 1)
Ana Cacd o C H C NO ０5HO C 5783 H 5００ N 843 Fo nd C 57
32 32 2 4 5 2
8０ H 496 N 843
下に示す 4０ ら43の 、実施 39 同様の 成法で 造した。 ０384 4
3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド カ ボ )ア ノ
。
(45) ク トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０385 123
Figure imgf000105_0002
０386 H NMR DM d 6 3０ 245 8H m) 25０ 259 2H m) 294 3０6 2H m) 34 396 8H m) 4 ０ 42 H m) 5 9 553 H m) 72０ 774 6H m) 815 ( H d 78Hz) 83０ and83 o a H eachS) 92gand932 o a H each
Figure imgf000105_0003
R ATR)Cm 656 515 4０2 22０ 1０1 744
M C E )m z 639 M )
Ana Cacd o C H C NO ０5HO C 593０ H 5 3 N 864 Fo nd C 59
32 32 4 5 2
48 H 5０7 N 868
０387 4
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ (4 ) ク トキ 2 ) ジ 5 プ ピオン ０388 4
Figure imgf000106_0001
０389 H NMR DM d 6 3０ 245 8H m) 25０ 26０ 2H m) 295 3０4 2H m) 339 397 5H m) 4 ０ 42 H m) 52 553 H m) 734 76 5H m) 81０ ( H d 8 Hz) 843 847 H m) 864and865 o a H eachS) ００gand 1０ 2 o a H eachS)
R ATR)C 2937 652 515 4０2 216 765
M C E )m z 642 M )
Ana Cacd o C H C NO ０4HO C 5734 63 N 647 Fo nd C 57
31 29 3 5 2 2 H 4
5０ H 464 N 648
０39０ 42
3 2 1 4 (1 ベンゾ ラン 3イ )ア 25 ク
。
(45) ク トキ 25) ジ 5 プ ピオン
０391 125
Figure imgf000106_0002
0392 H NMR DM O d 8 33 244 8H m 249 259 2H m 296 305 2H m
6
337 399 5H m 4 42 H m 52 552 H m 733 780 6H m 807 8 0 H m 88 a d882 o a H eachs 002 a d 005 o a H eachs 227 H b s
Figure imgf000106_0003
2937 646 57 506 03 856 748 M C E )m z 642 M )
Ana Cac o C H C N ０5HO C 57 5 H 464 N 645 Fo nd C 57
31 29 2 3 6 2
19 H 464 N 647
０393 43
3 2 1 4 (1 ベンゾ ラン 3イ )ア 5 ク 2 オ
。
(45) ク トキ 25) ジ 5 プ ピオン ０394 6
Figure imgf000107_0001
０395 H NMR DM d 6 3 245 8H m) 25 26０ 2H m) 294 3０5 2H m) 34０ 397 5H m) 4 2 42０ H m) 52０ 554 H m) 735 76 5H m) 771 ( H d 8 Hz) 8０7 8 ０ H m) 882 and883 o a H eachS) 998 and ００ o a H eachS)
Figure imgf000107_0002
2937 648 521 4０2 1０3 746
M C E )m z 626 M 1)
Ana Cacd o C H C NO ０5HO C 5863 H 476 N 662 Fo d C
29 3 6 2 n 58 3
75 H 477 N 66０
０396 44
( e トキ カ ボ (4R) キ 2 ) ジ ボン ベンジ ステ
０397 127
Figure imgf000107_0003
０398 e トキ カ ボ (4R) キ 2 ) ジ ボン (6939 3０mmo DM 1００m)に溶解し、炭酸カ ウム(8289 6０mmo)および ベン ジ (427m 36mmo)を加え、8０Cで した。 水を加え、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した 。 られた カゲ を用 る ク トグラ にて精製し キサン チ (3 ～ 1) 分より (9０9 93 )を無色 物として得た ０399 H NMR CDC ) 6 3 45 gH m) 2０3 2 ０ H m) 222 233 H m) 3・4 6 365 2H m) 44 45 2H m) 5０7 528 2H m) 728 739 5H m)
((4R) トキ e トキ カ ボ (2 ) ジ ボン ベンジ ステ
０4００ 28 OH 。
BO 。" O㌔ ０4０1 e トキ カ ボ (4R) キ (2 ) ジ ボン ベンジ ステ (32 g ０mmo)を チ ン(5０m)に溶解し、無水 (1 m 2 mmo)、ピ ジン( 2m 5mmo)、および メチ ア ノ ジン(1００mg)を加え、室温 で2 した。 を減圧 、水を加え、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた カ ゲ を用 る ク トグラ にて精製し キサン チ (7 ～31) 分より (3489 96 )を無色 物として得た。
０4０2 H NMR CDC ) 6 35 and 45 o a gH eachS) 2０5 3H S) 2 6 242 2H
) 356 369(2H m) 436 45 H m) 5０8 529 3H m) 729 4 5H m) ((4R) トキ e トキ カ ボ (2 ) ジ ボン ０4０3 29 O
O O
B。
O㌔ OH ０4０4 (4R) トキ e トキ カ ボ 2 ) ジ ボン ベンジ ステ (3489 9・57m o)を タノ (35m)に溶解し、Pd(OH) C 5００mg)を
2
えた後、室温で、一晩 加を行 た。 液を減圧 、標記 (259 96 )を白色 体として得た。
０4０5 NMR CDC 6 44a
3 nd 49 o a g eachS 2０7 3 S 224248 2 ) 354 376 2H m) 437 447 H m) 526 53 H m)
5 (4R) トキ e トキ カ ボ 2 ) ジ ア
ン メチ ステ
０4０6 ０
Figure imgf000109_0001
０4０7 (4R) トキ e トキ カ ボ (2 ) ジ ボン (1369 5・０mmo) 5 ア ノ ン メチ ステ 酸塩(9０8mg 5・０mmo HOB 6 75mg 5・０mmo)、およびEDC 449 7・5mmo)を チ ン(5０m)に溶解し、ト チ ア ン(42m 3０mmo)を加えた後、一晩、室温で した。 水を 加えた後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾 燥後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ に て精製し チ ン タノ (973) 分より (2０9 ００ )を 物として得た。
０4０8 NMR CDC 6 46 g b S 2０5 3 S 2 8 253 2 m 259 277 4
3
H m) 355 366 3H m) 368 3H S) 4 6 45０ 3H m) 526 529 H m) 3 2 ((4R) トキ e トキ カ ボ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０4０9 131
Figure imgf000110_0001
Me
Figure imgf000110_0002
０41０ 5 (4R) トキ e トキ カ ボ 2 ) ジ ア ン メチ ステ (2 9 5・０m o)をト ン(1００m)に溶解し、 awessons eagen 229 5・5mmo)を加えた後、9０Cで した。 水を加え、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた 分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ
254
チ ン 595にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し、標記
(179 85 )を 物として得た。
０411 H NMR CDC ) 6 3 46 gH m) 2０7 3H S) 237 254 2H m) 266 2H
74 z) 3 3 2H b ) 359 38 5H m) 5 ０ 537 2H m) 738 H S) 3 2 ( e トキ カ ボ (4R) キ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ
０412 132
O OH
B c ，
N。 CO2Me BocN ，
N CO2Me ０413 3 2 ((4R) トキ e トキ カ ボ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ ( 79 4・3m o)をメタノ (45m)に溶解し、炭酸 カ ウム( 29 8・5mmo)を加え、室温で1 した。 水を加え、 チ で2 出した。 わ た 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで 乾燥後、減圧 、標記 (1449 95 )を 物として得た。
０414 H NMR CDC ) 6 25 5０ gH m) 226 249 2H m) 265 2H 74Hz 3０9 3 6 2 365 37 5 m 453 46０ m 5 5 529 m 7・3 。
０415 3 2 ( e トキ カ ボ (4 (3 オキ ) (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０416 H 133
Figure imgf000111_0001
０417 3 2 e キ カ ボ 4R) キ 2 ) リジ 5
プ ピオン メチ ステ (712mg 2・０mmo 3 ジン(228mg 2・4 mmo)、およびト イン(681 mg 2・6mmo)をTH 25m)に溶解し DA D ０5m 2・6mmo)を加え、室温で一晩 した。 応が未完結であ たので、ト イン(255mg 1・2mmo)およびDAD ０34m 1・2mmo)を追加し、6０ でで1 した。 を減圧 得られた 分取T C Me ck ca ge 6０ 2mm メタノ チ ン 694にて展開し、メタノ
4
37にて溶出)で 製し、標記 物と不純 の 合物(9００mg)を得た。 ０418 3 2 ((4 (3 オキ (2 リジ 5 プ ピオン メチ ステ
０419 34 。 。 Boc 。S H S
W。 W。
０42０ 3 2 ( e トキ カ ボ (4 (3 オキ (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ 不純 の 合物(9００mg)をメタノ (1０ m)に溶解し、4N ジオキサン 3０m)を加え、室温で1 間半 した。
を減圧 水を加え チ で2 した。 酸水素ナト ウ ム 溶液でア カ とし、 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫 ナト ウムで乾燥後、減圧 、 掩を次の反応に用 た。
０421 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(45 (3 オキ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ス ０422 35
Figure imgf000112_0001
０423 3 2 ((45) (3 オキ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (０3m o)、25 ク 4 (1 メチ 3インド ア (113mg ０3mmo) EDC 87mg ０45mmo) HOB 41 mg ０3mmo) およびト チ ア ン(０25m 1・8mmo)を チ ン(15m)に溶解し、室温 一 晩 した。 を減圧 、 、掩を分取T C Me ck cage 6０ 2m
254 メタノ チ ン 892にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出) で 製し、標記 (14０mg 68 )を無色 物として得た。
０424 H NMR CDC ) 6 253 289 4H m) 3 ０ 3 9 2H m) 347 4 ０H m) 5・ ０4 5 5 H m) 554 566 H m) 692 7０4 H m) 7 6 722 H m) 73 7 53 5H m) 78０ and782 o a H eachS) 8０ 827 4H m) 877 and882 o a H eachS)
０425 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(45 (3 オキ ) (25) ジ 5 プ ピオン
０426 6
Figure imgf000112_0002
０427 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
(45) (3 オキ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (14０mg ０・2m o)をTH 1０m)に溶解し N ナト ウム 溶液(15m 1・5mmo) メタノ (5０m)を加え、室温 一晩 した。 を減圧 、少量の水を加え N 中性とし、 出する 体を 、標記 (11０mg 8０ )を白色 末として得た。
０428 H NMR DM d 6 25 286 4H m) 297 3０8 2H m) 354422 7H m) 525 569 2H m) 7 7 759 7H m) 786 8０4 2H m) 8 5 8 6 2H m) 829 and8 o a H eachS) 937 and939 o a H eachS)
R ATR)Cm 652 5００ 373 22０ 1０1 ０76 742
M C E )m z 678 M 1)
Ana Cacd o C H C NO HO C 569０ H 449 N ００5 Fo nd C 57０2
33 29 2 5 5 2
H 45０ N g98
下に示す 45の 、実施 44 同様の 成法で 造した。
０429 45
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ
(45 (3 オキ ) (25) ジ 5 プ ピオン ０43０ 137
Figure imgf000113_0001
J
043 H NMR DM O d 8 253 286 4H m 297 308 2H m 349423 4H m
6
525 570 2H m 7 6 762 7H m 800 H s 8 0 H d J=78Hz 8 5 H d J=46Hz 845 H d J=73Hz 865 a d866 o a H eachs 0 a d 0 3 o a H eachs
Figure imgf000113_0002
654 5 7 402 2 8 765
M C E m z 665 M
A a Cacd o C H C1FNO 05HO C 570 H 404 N 83
2 26 4 5 2 2 Fo d C 56
3 83 H 4 5 N 82０
０432 46
3 2 ( e トキ カ ボ (4 ( ジ ) (2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ
０433 8
Figure imgf000114_0001
０434 3 2 ( e トキ カ ボ (4R) キ (2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ (74０mg 2・ m o)および ソプ ピ チ ア ン( 1・43m 8・28mmo)を チ ン(2０m)に溶解し 76Cで無水ト オ メタン ス ホン (０7m 4・1 mmo)を加え、 1 、 ジン(０6m 6・2mmo)を 加え1 、 5Cでさらに2 した。 および 酸水素 ナト ウム 溶液を加え チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫酸 ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた 分取T C Me ck cage 6０ 2mm キサン チ 9にて展開し、メタノ チ ン 37に 254
)で 製し、標記 (39０mg 44 )を 物として得た。
０435 H NMR CDC ) 6 9 64 5H m) 23０ 249 4H m) 26 278 4H m) 3・ ０6 3 5 3H m) 323 332 H m) 369 3H S) 39０ 4０9 H m) 495 5 2 1
Figure imgf000114_0002
。
０436 3 2 ((45) (1 ジ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ
ステ
０437 9
B c
CO 2Me
Figure imgf000114_0003
e
C Sa ０438 3 2 ( e トキ カ ボ (4 ( ジ ) (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (39０mg ０・92m o)を4N ジオキサン ( 25m)に溶解し、室温で1 間半 した。 、残 することな 次 の反応に用 た。
０439 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
(45 ( ジ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０44０ 4０
№ CO2Me
Figure imgf000115_0001
HcSat
。
０441 3 2 ((4 ) (1 ジ (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (０46m o)、25 ク 4 (1 メチ 3インド ア (167mg ０46mmo) EDC 132mg ０69mmo) HOB 62mg ０46mmo) 、およびト チ ア ン(０38m 2・8mmo)を チ ン(2０m)に溶解し、室温 一晩 した。 を減圧 、 分取T C Me ck cage 6０ 2
254 mm メタノ チ ン 892にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出 )で 製し、標記 (23０mg 75 )を無色 物として得た。
０442 H NMR CDC ) 6 4 62 6H m) 2０3 25０ 4H m) 26 29０ 4H m) 3・０ 7 3 6 2H m) 326 448 H m) 529 538 H m) 733 744 5H m) 779an d78 o a H eachS) 8 ０ 8 6 H m) 822 and826 o a H eachS) 873 and88 o a HeachS)
3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
。
(45 ( ジ ) (25) ジ 5 プ ピオン
０443 141
Figure imgf000116_0001
０444 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア
(45) (1 ジ 。
(25) ジ 5 プ ピオン メチ ス テ (21０mg ０・31 m o)をTH 1０m)に溶解し N ナト ウム 溶液(15m 1・5mmo) メタノ (5０m)を加え、室温 一晩 した。 を減圧 、 少量の水を加え N 中性とした後、減圧 した。 分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ チ ン 288にて展開し、ク ホ ム
254
タノ 731 層にて溶出)で 製し、標記 (14０mg 68 )を白色 末とし て得た。
０445 H NMR DM d 6 33 53 6H m) 85 94 H m) 229 243 3H m) 249 29０ 4H m) 295 394 gH m) 4 3 42 H m) 5 2 549 H m) 7 8 759 5H m) 784and789 o a H eachS) 8 5 H d 78Hz) 82gand8 3０ o a H eachS) 937and939 o a H eachS)
Figure imgf000116_0002
2933 654 5００ 373 218 1０1 ０76 744
M C E )m z 668 M 1)
Ana Cac o H C 5HO C 5698 H 55 N ００7 Fo nd C 56
33 35 2 5 4 2
95 H 573 N g96
下に示す 47の 、実施 46 同様の 成法で 造した。
０446 47
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ
。
(45 ( ジ ) (25) ジ 5 プ ピオン ０447 142
Figure imgf000117_0001
０448 H NMR DM d 6 33 52 6H m) 86 95 H m) 226 244 3H m) 248 289 4H m) 294 39０ 6H m) 4 2 42０ H m) 5 3 552 H m) 736 757 5H m) 8０8 8 ０ H m) 844and845 o a H eachS) 865 and866 o a H eachS) ０ ０ 5 H m)
Figure imgf000117_0002
2933 652 517 4０2 214 765
M C E )m z 655 M 1)
Ana Cacd o C H C NO HO C 57０9 H 5０9 N 832 Fo nd C 5691
32 32 4 4 2 2
H 532 N 832
０449 48 ((5 ) ベンジ オキ メチ e トキ カ ボ 2 ) ジ ボ ン
０45０ 143
Figure imgf000117_0003
０451 (5 ) ベンジ オキ メチ e トキ カ ボ (2 ) ジ メタノ
(1０59 327m o)を トン(2００m)に溶解し、飽和 (1００m)を加えた後、 ０Cで カ ウム(０39 3・27mmo)とTEMPO 5969 36mmo)を加えた。
5 NaOC 溶液(8０m)を した。 3 した後、減圧
性として、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウム で乾燥後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ にて精製し キサン チ (4 ～ 99) 分より (969 87 )を 物として得た。
０452 2
((5 )ベンジ オキ メチ e トキ カ ボ 2 ) ジ ボン メチ ステ
０453 44
Figure imgf000118_0001
０454 (5 ) ベンジ オキ メチ e トキ カ ボ 2 ) ジ ボ ン (969 286m o)をト ン(16０m) メタノ (4０m)の 溶解し ０ ででTM CHN 2０M nhexane) 17m)を加えた。 2 、減圧 得られた カゲ を用 る ク トグラ ィ にて精製し キサン チ (955～73) 分より 合物(929 92 )を 物として 得た。
０455 H NMR CDC ) 6 38 43 gH m) 83 24 4H m) 338 362 2H m) 3・7 1 3H S) 4０6 434 2H m) 448 457 2H m) 726 733 5H m)
０456 3
( e トキ カ ボ (5 ) イド メチ 2 ) ジ ボン メチ ステ
０457 145
Figure imgf000118_0002
０458 (5 ) ベンジ オキ メチ e トキ カ ボ 2 ) ジ ボ ン メチ ステ (929 263m o)を タノ (15０m)に溶解し、Pd(OH) C )を加えた後、室温で、一晩 加を行 た。 応が完全に進行しな たの で、 交換し、同条件で再度水素 加を行 た。さらに、 交換し、同条件 に加え、 (3０m)を加えて 加を行 た。 、 液を減圧 した 。 を加えた後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無 水硫酸ナ リク で乾燥後、減圧 、標記 689 ００ を 物と して得た。
０459 H NMR CDC ) 6 4 gH S) 63 67 H m) 89 94 H m) 2０5 22 9 2H m) 359 368 2H m) 373 3H S) 395 397 H m) 4 8 423 H m) 43 H dd 8・7 23Hz)
０46０ 4
( e トキ カ ボ (5 ) トキ メチ 2 ) ジ ボン メチ ステ
０461 46
Figure imgf000119_0001
０462 e トキ カ ボ 5 ) イド メチ 2 ) ジ ボン メチ ステ ( 299 5・０m o) よび チ (8０4 ０mmo)をDM (2 ０m)に溶解し ０Cにて ナト ウム(6０ nO 26０m9 6・5mmo)を加えた。０ でで1 、水を加え、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫 酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ ィ にて精製し キサン チ (982～41) 分より 1０9 69 )を無色 物として得た。
０463 H NMR CDC ) 6 5 2０ 3H m) 4０ and 48 o a gH eachS) 88 9 5 2H m) 99 2 ０ H m) 222 237 H m) 327 358 4H m) 37 and372 (o a 3H eachS) 4０2 434 2H m)
０464 5
( e トキ カ ボ (5 ) トキ メチ 2 ) ジ ボン ０465 147
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0002
０469 e トキ カ ボ 5 ) トキ メチ 2 ) ジ ボン (95 m 3・48mmo 5 ア ノ ン メチ ステ 酸塩(633m9 3・48mmo HOB 469mg 348mmo 、およびEDC ０9 522m o)を チ ン(5０m)に 溶解し、ト チ ア ン(2gm 2０ mmo)を加えた後、一晩、室温で した。
水を加えた後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ にて精製し、 チ ン タノ (973) 分より (139 93 )を 物として得た。
０47０ H NMR CDC ) 6 5 2０ 3H m) 39 49 gH m) 89 24０ 4H m) 2・6 2 269 2H m) 272 276 2H m) 334 359 4H m) 368 3H S) 398 43 4H m)
０471 7
3 2 ( e トキ カ ボ (5 ) トキ メチ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ
０472 149
Figure imgf000121_0001
０473 5 ( e トキ カ ボ (5 ) トキ メチ (2 ) ジ
ア ン メチ ステ ( 39 3・2m o)をト ン(65m)に溶解し awes sons eagen 449 3・57mmo)を加えた後、9０Cで した。 水を 加え、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた 分取T C Me ck cage 6０ F 2mm メタノ
5
チ ン 595にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し、 標記 (1０9 78 )を 物として得た。
０474 H NMR CDC ) 6 7 22 3H m) 25 gH S) 9０ 25 4H m) 265 2H
74Hz) 3 2H q 83Hz) 334 37 7H m) 4０4424 H m) 5・０ 4 5 7 H m) 737 H S) ０475 8
3 2 ((55) トキ メチ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ス ０476 ０
Figure imgf000122_0001
０477 3 2 ( e トキ カ ボ 5 ) トキ メチ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ ( ０9 2・5m o)を4N ジオキサン (25m )に溶解し、室温で3０ した。 、残 することな 次の反応に 用 た。
０478 g
3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
(55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０479 51
Figure imgf000122_0002
０48０ 3 2 ((5 ) トキ メチ (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ
ステ 酸塩(０5mmo)、25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(189mg ０5mmo) EDC 144mg ０75mmo) HOB 68mg ０5m o)、およびト チ ア ン(０42m 3・０mmo)を チ ン(15m)に溶解し、室 温 一晩 した。 を減圧 、 分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ チ ン 793にて展開し、メタノ チ ン 37に )で 製し、標記 (23０mg 7０ )を無色 物として得た。
０481 H NMR CDC ) 6 5 24 3H m) 97 245 3H m) 26 27 3H m) 3・０ 5 3 6 2H m) 33０ 4０2 2H m) 435 454 H m) 534 544 H m) 727 7 46 5H m) 779 and78０ o a H eachS) 8 8 5 H m) 822 825 H m) 874and878 o a H eachS)
０482
3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン
０483 152
Figure imgf000123_0001
０484 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア
(55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (23０mg ０・35m o)をTH 1０m)に溶解し N ナト ウム 溶液(15m 1・5mmo) メタノ (5０m)を加え、室温 一晩 した。 を減圧 、 少量の水を加え N 中性とし、 出する 体を 、標記 (18０mg 8０ )を白色 末として得た。
０485 H NMR DM d 6 ０7 7 3H m) 77 246 4H m) 25０ 26０ 2H m) 293 3０6 2H m) 323 4０4 gH m) 42 446 H m) 5 9 552 H m) 7 8 728 2H m) 735 and736 o a H eachS) 748 756 2H m) 783and787 o a H eachS) 8 3 H d 78Hz) 828 H S) 934 936 H m)
R ATR)Cm 2969 2931 2873 725 648 5００ 373 218 1０1 ０76 M C E )m z 643 M 1)
Ana Cacd o C H C NO C 5885 H 5０ N 87 Fo nd C 58
4 5 H 5 31 32 2 ・ ０4 N 88０ ０486 下に示す( 49) ら( 52)の 、上記 ( 48) の 成の g および 同様の 法で合成した。
０487 49
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ
(55) トキ メチ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０488 53
Figure imgf000124_0001
０489 H NMR CDC ) 6 3 25 3H m) 2００ 242 3H m) 259 27０ 3H m) 3・０ 5 3 6 2H m) 329 39０ gH m) 437 452 H m) 53０ 543 H m) 726 75 4 4H m) 792 H d 78Hz) 8０8 and8 ０ o a H eachS) 83０ 849 3H m)
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ
(55) トキ メチ 25) ジ 5 プ ピオン ０49０ 4
Figure imgf000124_0002
049 H NMR DM O d 8 0 7 3H m 80 246 4H m 252 262 2 m
6 H
294307 2H m 32 392 6H m 422 449 H m 522 554 H m 729 757 5H m 807a d8 0 o a H eachs 844 H d J=78Hz 864864 H m 008a d 009 o a H eachs 229 H b s R ATR)C 2971 2931 2869 513 4００ 216 1０8 765
M C E )m z 63０ M )
Ana Cac o C H C NO C 57 8 H 464 N 667 Fo nd C 5767
3０ 29 3 5 2 H 46 N 672
０492 5
3 2 1 4 (1 ベンゾ ラン 3イ )ア 5 ク 2 オ
(55) トキ メチ 25) ジ 5 プ ピオン メ チ ステ
０493 155
Figure imgf000125_0001
０494 H NMR CDC ) 6 5 25 3H m) 2００ 242 3H m) 258 269 3H m) 3・０ 5 3 7 2H m) 329 39０ gH m) 438 452 H m) 53 543 H m) 726 76 5H m) 8０2 8０7 H m) 824 846 3H m)
3 2 1 4 (1 ベンゾ ラン 3イ )ア 5 ク 2 オ
(55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン ０495 6
Figure imgf000125_0002
J
0496 H NMR DM O d 8 0 8 3H m 76 244 4H m 252 26 2H m
6
296 308 2H m 32 39 6H m 423 448 H m 52 555 H m 728 758 5H m 77 H dd J=7 2Hz 807 808 H m 883 H s 996 andg98 o a H eachS) 229 H b S)
R ATR)C 2973 2933 2869 724 521 4００ 1０3 746
M C E )m z 614 M )
Ana Cac o C H C NO C 5868 H 476 N 684 Fo nd C 589０ H 4
3０ 29 3 6
72 N 682
０497 5
3 2 55 トキ メチ 7 オ 2 5 オ 2 メチ ア ノ 6 ベンゾ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０498 157
Figure imgf000126_0001
０499 H NMR CDC ) 6 3 27 3H m) 2００ 242 6H m) 257 27 3H m) 3・０ 2 3 8 2H m) 34０ 395 gH m) 442 452 H m) 532 542 H m) 672 73 2 4H m) 744 H S) 8 ０ 8 5 H m)
０5００ 3 2 (55) トキ メチ 1 7 オ 2 (5 オ 2 メチ )ア ノ 6 ベンゾ (25) ジ 5 プ ピオン ０5０1 58
Figure imgf000126_0002
J
0502 NMR DM O d 8 08 20 3 m 80 245 7 m 253 26 2 m
6
293 306 2H m 32440 6H m 42045 H m 5 9 554 H m 683 752 5H m) 788 795 H m) ００4 H b S) 23 H b S) R ATR)C 2973 2931 2871 72０ 637 577 28０ ０68 8０4
M C E )m z 585 M )
Ana Cac o C H FNO C 5958 H 5 7 N g58 Fo nd C 5999 H 5・０
29 3０ 2 4 5
8 N g55
０5０3 52
3 2 (55) トキ メチ 1 7 オ 2 (5 オ 2 トキ ア ノ) 6ベンゾ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０5０4 9
Figure imgf000127_0001
０5０5 H NMR CDC ) 6 4 26 3H m) 99 243 3H m) 257 27 3H m) 3・０ 2 3 6 2H m) 34０ 394 2H m) 442 452 H m) 532 542 H m) 669 7 32 4H m) 744 H S) 772 775 H m) 826 83０ H m)
０5０6 3 2 (55) トキ メチ 1 7 オ 2 (5 オ 2 トキ ア
6ベンゾ (25) ジ 5 プ ピオン ０5０7 ０
Figure imgf000127_0002
J
0508 H NMR DM O d 8 06 8 3H m 79 245 4H m 25 26 2H m
6
29 306 2H m 324402 9H m 422 45 H m 52 552 H m 684 754 5H m) 8 4 82０ H m) ０ 5 H b S) 23 H b S)
Figure imgf000128_0001
2971 2937 724 641 577
M C E )m z 6０1 M 1)
Ana Cac o C H FNO C 5799 H 5０3 N 933 Fo nd C 5826 H 5・０
29 3０ 2 4 6
4 N g2
０5０9 53 ( e トキ カ ボ (5 ) トキ メチ 2 ) ジ ボン メチ ステ
０51０ 161
Figure imgf000128_0002
０511 e トキ カ ボ (5 ) イド メチ (2 ) ジ ボン メチ ステ ( 299 5・０mmo)、および メチ (622 ０mmo)をDM 2０ 。
m)に溶解し ０Cにて ナト ウム(6０ nO 26０m9 6・5mmo)を加えた 。
。０C で3０ 、水を加え、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸 ナト ウムで乾燥後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク ト グラ ィ にて精製し キサン チ (982～73) 分より (1 29 88 )を無色 物として得た。
０512 H NMR CDC ) 6 4０ 48 gH m) 87 93 2H m) 99 2 3 H m) 2・1
3
9 236 H m) 335 3H S) 339 35 2H m) 37 and372 o a 3H eachS) 4 ０3 42０ H m) 425 433 H m)
０513 2
( e トキ カ ボ (5 ) トキ メチ (2 ) ジ ボン ０514 62
Figure imgf000129_0001
０515 e トキ カ ボ (5 ) トキ メチ 2 ) ジ ボン メチ ステ ( 29 4・4mmo)をTH 2０m)に溶解し N 酸化ナト ウム 溶液(9 m gmmo) メタノ (1０m)を加え、室温 一晩 した。 応が完全に進行して な たので、5０Cで した。 を減圧 、少量の水を加え N 性とし、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウム で乾燥後、減圧 、標記 (1 g ００ )を無色 物として得た。
０516 3
5 e トキ カ ボ (5 ) トキ メチ (2 ) ジ ア ン メチ ステ
０517 3
Figure imgf000129_0002
０518 e トキ カ ボ (5 ) トキ メチ 2 ) ジ ボン (1・1 9 4・2mmo 5 ア ノ ン メチ ステ 酸塩(772m9 4・2mmo HOB (572m9 4・2m o)、およびEDC 29 6・4mmo)を チ ン(5０m)に溶解し、ト チ ア ン(35m 254mmo)を加えた後、一晩、室温で した。 水を 加えた後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾 燥後、減圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ に て精製し チ ンメタノ (973) 分より (169 ００ )を 体として得た。
０519 H NMR CDC ) 6 39 49 gH m) 89 237 4H m) 26 276 4H m) 3・3 4 3H S) 34 357 2H m) 367 3H S) 398 43０ 4H m)
０52０ 4
3 2 ( e トキ カ ボ (5 ) トキ メチ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ
０521 4
Figure imgf000130_0001
０522 5 ( e トキ カ ボ (5 ) トキ メチ (2 ) ジ
ア ン メチ ステ ( 69 4・1 m o)をト ン(8０m)に溶解し awes sons eagen 89 4・6mmo)を加えた後、9０Cで した。 水を加 え、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減 圧 した。 られた 分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ
254
チ ン 595にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し、標 記 (149 88 )を 物として得た。
０523 H NMR CDC ) 6 26 and 48 o a gH eachS) 9 249 4H m) 265 2H
74Hz) 3０7 3 5 2H m) 333 388 7H m) 4０5 425 H m) 5０4 5
Figure imgf000130_0002
０524 5
3 2 ((55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ス テ
０525 65
Figure imgf000130_0003
０526 3 2 ( e トキ カ ボ 5 ) トキ メチ 2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ( 49 3・6m o)を4N ジオキサン (35m) に溶解し、室温で1 した。 、残 することな 次の反応に 用 た。
０527 6
3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド カ ボ )ア ノ
5 トキ メチ 2 ジ 5 ピオン メチ ステ
０528 6
Figure imgf000131_0001
０529 H NMR CDC ) 6 2００ 24 3H m) 259 27０ 3H m) 3０4 3 7 2H m) 3・2 7 39０ 13H m) 435 452 H m) 53０ 542 H m) 725 746 5H m) 78０ an d78 o a H eachS) 8 2 8 4 H m) 828 and83０ o a H eachS) 843 853 H m)
０53０ 7
3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド カ ボ )ア ノ
(55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン
０531 7
Figure imgf000131_0002
J
0532 H NMR DM O d 8 78 247 4H m 25 262 2H m 295 308 2H m 3 8 392 ０H m) 422 45０ H m) 52０ 555 H m) 72 768 6H m) 814 ( H d 76Hz) 83０ H S) 928( H S) 229 H b S)
Figure imgf000132_0001
3421 2931 724 65０ 513 398 ０99 742
M C E )m z 613 M 1)
Ana Cac o C
3０H C
3０ NO C 5877
4 5 H 493 N g 4 Fo nd C 585０ H 4 94 N g０4
０533 下に示す( 54) ら( 58)の 合物は、上記( 53)の 6 および 7 同様の 法で合成した。
０534 54
3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
(55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０535 8
Figure imgf000132_0002
０536 3 2 ((55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ス テ 酸塩(０6m o)、25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
(226mg ０6mmo) EDC 173mg ０gmmo) HOB 81 mg ０6mmo) 、およびト チ ア ン(０5m 3・6mmo)を チ ン(2０m)に溶解し、室温 一 晩 した。 を減圧 、 分取T C Me ck cage 6０ 2m
254 メタノ チ ン 694にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出) で 製し、標記 (24０mg 62 )を無色 物として得た。
０537 H NMR CDC ) 6 98 244 3H m) 259 27０ 3H m) 3０6 3 6 2H m) 3・3 2 398 13H m) 434454 H m) 533 543 H m) 726 745 5H m) 78０(1 H S) 8 8 3 H m) 82 825 H m) 874and878 o a H eachS) 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ) 5 ) トキ メチ 2 ) ジ 5 プ ピオン
０538 9
Figure imgf000133_0001
０539 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア
(55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (24０mg ０・37m o)をTH 1０m)に溶解し N ナト ウム 溶液(15m 1・5mmo) メタノ (5０m)を加え、室温 一晩 した。 を減圧 、 少量の水を加え N 中性とし、 出する 体を 、標記 (2００mg 85 )を白色 末として得た。
０54０ H NMR DM d 6 79 245 4H m) 252 262 2H m) 295 3０7 2H m) 3244０6 ０H m) 424447 H m) 52０ 552 H m) 7 9 729 2H m) 737 ( H S) 75０ 757 2H m) 785 and789 o a H eachS) 8 4 H d 7 z) 829 H S) 934and936 o a H eachS) 23０ H b S)
R ATR)Cm 3419 2927 725 648 5００ 373 1０1 ０76
M C E )m z 629 M 1)
Ana Cacd o C H C NO ０2HO C 569 H 484 N 885 Fo nd C 56
3０ 3０ 2 4 5 2
76 H 477 N 877
０541 55
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ
(55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０542 ０
Figure imgf000134_0001
０543 H NMR CDC ) 6 99 24 3H m) 259 27 3H m) 3０6 3 6 2H m) 3・3 ０ 387 ０H m) 438 452 H m) 53０ 542 H m) 726 754 4H m) 792(1 H dd 8・０ ０6Hz) 8０8 and 8０9(o a H eachS) 83 849 3H m) ０544 3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ
(55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン ０545 171
Figure imgf000134_0002
０546 H NMR DM 6 8 246 4H m) 252 263 2H m) 295 3０7 2H m) 322 389 7H m) 422 45０ H m) 522 554 H m) 729 757 5H m) 8０7 81０( H m) 843 849 H m) 864 H S) ００8 and ００9 o a H eachS) 23０ H b S)
Figure imgf000134_0003
2925 724 644 621 513 398 765
M C E )m z 616 M 1)
Ana Cacd o C H C NO C 5653 H 442 N 682 Fo nd C 5639
29 27 3 5 2 H 445 N 67
０547 56
3 2 1 4 (1 ベンゾ ラン 3イ )ア 5 ク 2 オ
(55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ 0548 b 72
Figure imgf000135_0001
０549 H NMR CDC ) 6 97 243 3H m) 259 27０ 3H m) 3０5 3 6 2H m) 3・3 ０ 387 ０H m) 437 45 H m) 53０ 543 H m) 726 762 5H m) 8０3 ・ ０7 H m) 823 847 3H m)
０55０ 3 2 1 4 (1 ベンゾ ラン 3イ )ア 5 ク 2 オ
(55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン ０551 3
Figure imgf000135_0002
０552 H NMR DM 6 73 246 4H m) 252 262 2H m) 295 3０6 2H m) 32０ 39０ 7H m) 422 45０ H m) 52０ 555 H m) 728 759 5H m) 771 ( H d 73Hz) 8０8 H d 76Hz) 882 H S) 996 andg97 o a H eachS) 228 H b S)
R ATR)Cm 2927 724 643 621 519 4００ 116 746
M C E )m z 6００ M 1)
Ana Cacd o C H C NO ０2HO C 577０ H 457 N 696 Fo
7 3 6 2 nd C 57 29 2
72 H 457 N 687
０553 57
3 2 1 7 オ 2 (5 オ 2 メチ )ア ノ 6ベンゾ
(55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０554 174
Figure imgf000136_0001
０555 H NMR CDC ) 6 2００ 242 6H m) 258 27 3H m) 3０2 3 8 2H m) 3・3 3 394 ０H m) 439 453 H m) 533 544 H m) 67 745 6H m) 8０9 ・ 15 H m)
０556 3 2 1 7 オ 2 (5 オ 2 メチ )ア ノ 6ベンゾ
(55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン ０557 175
Figure imgf000136_0002
０558 H NMR DM d 6 8０ 244 7H m) 252 26 2H m) 293 3０8 2H m) 323 394 7H m) 422 45 H m) 5 9 555 H m) 683 692 2H m) 7０6 728 3H m) 735 and752 o a H eachS) 79０ 793 H m) ００4 H b S) R ATR)C 2927 72０ 637 577 28０ ０68
M C E )m z 571 M )
Ana Cacd o C H FNO C 5894 H 495 N 982 Fo nd C 5878 H 4・9
28 28 2 4 5
N 962
０559 58
3 2 1 2 (5 オ 2 トキ ア 6ベンゾ ( 55) トキ メチ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０56０ 6
Figure imgf000137_0001
０561 H NMR CDC ) 6 93 237 6H m) 25０ 267 3H m) 3０3 3 5 2H m) 3・3 ０ 39０ ０H m) 43０ 453 H m) 525 544 H m) 67 744 7H m) 8 8 4 H m)
０562 3 2 1 2 (5 オ 2 トキ ア 6ベンゾ ( 55) トキ メチ (25) ジ 5 プ ピオン
０563 7
Figure imgf000137_0002
０564 H NMR DM d 6 79 246 7H m) 25 26０ 2H m) 29 3０5 2H m) 322 392 7H m) 424445 H m) 52０ 549 H m) 683 687 2H m) 7０7 75 5H m) 792 797 H m) 977 H b S)
R ATR)C 2925 72０ 637 6０8 571 24０ 112
M C E )m z 553 M )
Ana Cac o H9FNO ０6
4 5 HO C 5969
2 H 54０ N g94 Fo nd C 5959 28 2
5 8 N 975
０565 59 5 ( e トキ カ ボ 2 )オクタ インド ) ア ン メチ ステ
０566 8
Figure imgf000138_0001
０567 e トキ カ ボ (2 )オクタ インド ) ボン (65０mg 2・4m mo 5 ア ノ ン メチ ステ 酸塩(439mg 2・4m o HOB 325mg 2・4m o)、およびEDC 695m9 3・6mmo)を チ ン(5０m)に溶解し、ト チ ア ン(2０m 4mmo)を加えた後、一晩、室温で した。 水を加えた 後、塩 チ ンで2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減 圧 した。 られた カゲ を用 る ク トグラ ィ にて精製し チ ン タノ (973) 分より 合物(1０9 ００ )を 物と して得た。
０568 H NMR CDC ) 6 2 73 17H m) 94 232 3H m) 263 268 2H m) 2・ 73 277 2H m) 367 3H S) 38 393 H m) 4 8 424 3H m)
０569 2
。 3 2 ( e トキ カ ボ (25)オクタ インド ) 5
オン メチ ステ
０57０ 9
Figure imgf000138_0002
０571 5 e トキ カ ボ 2 )オクタ インド ) ア
ン メチ ステ ( ０9 2・4m o)を (5０m)に溶解し、 awessons eagen ( 2・7mmo)を加えた後、9０Cで した。 水を加え、 チ で2 出した。 わ た 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 した 。 られた 分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ
254 595にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し、標記 (77 ０mg 8 )を 物として得た。
０572 H NMR CDC ) 6 5 76 17H m) 2 2 239 3H m) 266 2H 7 z) 3０8 3 5 2H m) 367 and369 o a 3H eachS) 384 396 H m) 494 5 ０5 H m) 734 H S)
０573 3
3 2 ((25)オクタ インド ) 5 プ ピオン メチ ステ 酸 塩
０574 ０
Figure imgf000139_0001
。 ０575 3 2 ( e トキ カ ボ 2 )オクタ インド ) 5
オン メチ ステ (77０mg 1・95m O1を4N ジオキサン (2０m)に溶解 し、室温で1 した。 、残 することな 次の反応に用 た ０576 4
3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド カ ボ )ア ノ
(25)オクタ インド 5 プ ピオン メチ ステ ０577 81
Figure imgf000139_0002
J
0578 H NMR CDC1 8 2 97 8H m 22 249 3H m 266 2H J=76Hz ) 3０7 32 3H m) 348 437 8H m) 523 532 H m) 734 745 5H m) 7・8 ０ and78 o a H eachS) 8 2 8 5 H m) 827 83０ H m) 84０ 853 H m)
０579 5
3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド )ア ノ
(25)オクタ インド 5 プ ピオン
０58０ 2
Figure imgf000140_0001
０581 H NMR DM 6 ０2 244 H m) 253 26 2H m) 296 3 2H m)
356 4 7 6H m) 5 4 54 H m) 7 8 773 6H m) 8 5 H d 78Hz ) 83０ H S) 925 andg29 o a H eachS) 227 H b S)
R ATR)Cm 2929 725 644 513 4０2 218 1０1 744
M C E )m z 623 M 1)
Ana Cacd o C H C NO ０2HO C 6 32 H 52 N 894 Fo C 6
32 32 4 4 2 nd 21 H 5 4 N 893
０582 下に示す( 6 ) ら( 62)の 、上記( 59)の S および 5 同様の 法で合成した。
０583 6
3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ )ア ノ
(25)オクタ インド 5 プ ピオン メチ ステ
０584 3
Figure imgf000141_0001
０585 3 2 ((2 )オクタ インド ) 5 プ ピオン メチ ステ 酸 塩(０5m o)、25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(286mg ０5mmo) EDC 144mg ０75mmo) HOB 68mg ０5mmo) およびト チ ア ン(０42m 3・０mmo)を チ ン(2０m)に溶解し、室温 一晩 した。 を減圧 、 、掩を分取T C Me ck cage 6０ 2mm メタノ
254
チ ン 595にて展開し、メタノ チ ン 37にて溶出)で 製し 、標記 (25０mg 77 )を無色 物として得た。
H NMR CDC ) 6 2 94 8H m) 223 252 3H m) 267 2H 77Hz ) 3０9 326 3H m) 36０ 44 8H m) 529 53 H m) 73０ 745 5H m) 7・7 gand78０ o a H eachS) 8 2 8 4 H m) 82 826 H m) 872 and879 (o a H eachS)
０586 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ )ア ノ
(25)オクタ インド 5 プ ピオン
０587 4
Figure imgf000141_0002
０588 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ )ア ノ
(2 )オクタ インド 5 プ ピオン メチ ステ (25０mg ０・38mmo)をTH 1０m)に溶解し N ナト ウム 溶液(15m 1・5mmo) メタノ (5０m)を加え、室温 一晩 した。 を減圧 、少量の水を N 中性とし、 出する 体を 、標記 (19０mg 78 )を白色 体として得た。
０589 H NMR DM d 6 7 247 H m) 252 26 2H m) 294 3０6 2H m)
366 4 4 6H m) 5 2 542 H m) 7 9 729 2H m) 738 H S) 75０ 755 (2H m) 784and789 o a H eachS) 8 5 H d 76Hz) 828 and83０ o a H eachS) 932 and936 o a H eachS) 226 H b S)
R ATR)C 2931 725 644 5０2 373 218 744
M C E )m z 639 M )
Ana Cac o H C ０5
32 32 2 4 4 HO C 5926
2 H 5 3 N 864 Fo nd C 59 13 H 5 5 N 86
０59０ 6
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ
(25)オクタ インド 5 プ ピオン メチ ステ ０591 5
Figure imgf000142_0001
０592 H NMR CDC ) 6 5 95 8H m) 223 247 3H m) 265 269 2H m) 3・０ 7 324 3H m) 347 438 5H m) 525 53０ H m) 736 755 4H m) 792(1 H d 78Hz) 8０8 and8０9 o a H eachS) 829 85０ 3H m)
3 2 1 4 (3 ベンゾb )ア 5 ク 2 オ
(25)オクタ インド 5 プ ピオン
０593 6
Figure imgf000143_0001
０594 H NMR DM d 6 6 246 H m) 252 262 2H m) 293 3 3 2H m)
358 393 2H m) 4０8 4 4 H m) 5 2 547 H m) 73０ 756 5H m) 8・０ 9( H d 69Hz) 844 845 H m) 863 and865 o a H eachS) ００6 an d ００9 o a H eachS) 228 H b S)
R ATR)C 2929 722 621 515 4０2 214 765
M C E )m z 626 M )
Ana Cacd o C H C NO ０2HO C 59 2 H 47 N 667 Fo nd C 59
31 29 3 4 2 2
０6 H 472 N 667
０595 62
3 2 1 7 オ 2 (5 オ 2 メチ )ア ノ 6ベンゾ
(25)オクタ インド 5 プ ピオン メチ ステ ０596 7
Figure imgf000143_0002
０597 H NMR CDC 6 6 2０2 8H n 22０ 252 6H n 262 27 2H n 3・０ 6 3 8 3H n 327 438 5H n 524 533 H n 673 74 6H n 812(1 H d ０7Hz)
０598 3 2 1 7 オ 2 (5 オ 2 メチ )ア ノ 6ベンゾトキサド
(25)オクタ インド 5 ド プ ピオン
０599 8
Figure imgf000144_0001
０6００ H NMR DM 6 3 246 14H m) 25 26 2H m) 294 3０6 2H m)
363 397 2H m) 4０7 4 6 H m) 5 ０ 545 H m) 684 75０ 6H m) 7・9 ０ 793 H m) ００4 H b S)
R ATR)C 2927 72０ 639 577 28０ 2０3 ０68 8０4
M C E )m z 581 M )
Ana Cac o H F ０3HO C 6 48 H 526 N g56 Fo nd C 6 4
3０ 3０ 2 4 4 2
H 5 8 N 948
０6０1 63
。 3 2 e トキ カ ボ 4 25) ジ 5
オン メチ ステ
０6０2 9
Figure imgf000144_0002
０6０3 ザ ク ド(０52m 6・０mmo)の チ ン (5０m)に窒素 囲気 で 、 メチ ス (０85m 2０mmo)の チ ン (3m)を 78 Cにて した。 をさらに 度で5０ した後、3 2 e ト キ カ ボ (4R) キ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (０7 9 2・０mmo)の チ ン 液を 1・5 した。さら に、この 度にて、ト チ ア ン(25 m 8０mmo)を加え3０
、０ Cに 、3０ した。この 、飽和 アン ウム 溶 液を加え、０・5 した後、ク ホ ムで 出した。 わ た 出液を、飽和食 水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 に溶媒を した。 られた ラッ ク トグラ ィ にて精製し(Bo age ラ、 ク ト ステムカ ラムサイズ 4 チ n キサン 2０ 6０ )、標記 合物(０53 9 75 )を 物として得た。
０6０4 H NMR CDC ) 6 48 gH S) 266 2H 7 Hz) 297 3０6 2H m) 313 (2H 7 Hz) 369 3H S) 374and379 o a H eachS amde some s) 3 9０ 4０9 H m) 54 579 H m) 74０ H S)
M E )m z 355 M )
。
０6０5 3 2 e トキ カ ボ (45) 1 (3 トキ ) (25) ジ
5 プ ピオン メチ ステ
０6０6 ０
Figure imgf000145_0001
０6０7 3 2 e トキ カ ボ 4 2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (3０79 8・66m o)および3 トキ ジン 酸塩 (2779 224mmo)の12 ク タン (1００m)に、ト アセトキ
ナト ウム(3679 732mmo)を加え19 した。 を加 え０・5 した後に チ ンにて 出した。 わ た 出液を、飽和食塩 水にて 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 に溶媒を した。 られた ラッ ク トグラ ィ にて精製し(Bo age ラッ ク ト ステムカ ラムサイズ 4０M チ メタノ ０ ０ )、標記 (2329 63 )を 物として得た。
０6０8 H NMR CDC ) 6 2gand 45(o a gH eachS amde so e s) 94 222 H m) 229 243 H m) 265 2H 74Hz) 283 2H S) 293 3００ H m) 3 2 2H 66Hz) 322 3H S) 323 342 2H m) 348 365 2H m) 369 3H S 383 395 H m) 496 5 6 H m) 73０ H S)
M E )m z 426 M 1)
。
０6０9 3 2 (45) 1 (3 トキ ) 25) ジ 5 プ ピオ ン メチ ステ
０61０ 191
Figure imgf000146_0001
。 ０611 3 2 e トキ カ ボ (4 (3 トキ ) (2 ) ジ
5 プ ピオン メチ ステ (2329 5・45m o)に、4N キサン (1００m)を加え17 した。 を減圧 にて した 。 られた チ ンにて 釈し N ナト ウム 溶液を加え を ０とした後、塩 チ ンにて 出した。あわ た 出液を、飽和食塩水にて 、 無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 に溶媒を した。 (1279 72 ) を 物として得た。 はこれ以上の精製を行わず次の反応に用 た。 ０612 H NMR CDC ) 6 68 79 H m) 235 244 H m) 265 2H 76Hz ) 283 3０7 5H m) 3 2H 69Hz) 324 3H S) 33０ 349 H m) 3・5 ０ 364 2H m) 369 3H S) 395 4０2 H m) 445 H 8０Hz) 736 H s)
M E )m z 326 M )
０613 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(45) 1 (3 トキ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０614 2
Figure imgf000147_0001
０615 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア (2０2 。
m ０・56mmo 3 2 (4 ) 1 (3 トキ ) (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (181 mg ０・56m o) EDC HC 16０mg ０ 83mmo)およびH B ( 1 9 ０・83mmo)の チ ン (1０m)に、室温 にてト チ ア ン(０39m 2・78mmo)を加え、2 した。 を減圧 にて 得られた 、 ク トグラ ィ にて精製し(Bo age
ク ト ステム カラムサイズ 25 メタノ チ 1０ 3０ )、標記 (238mg 64 )を 物として得た。
０616 H NMR CDC ) 6 2 254 2H m) 26 27 2H m) 279 288 2H m) 3・０ 1 339 7H m) 34 376 7H m) 383 394 4H m) 532 and538 o a H eac
8・8 2 gand83 42Hz espec ve amde some s) 723 and725 o a H eachS amde some s) 73０ 744 4H m) 746 and747 o a H eachS am de some s) 78０ H d 74Hz) 8０9 8 8 H m) 826 and83 o a H e achS amde some s) 845 and853 o a H eachd eachJ 2０Hz amde so e s)
M E )m z 668 M 1) 67０ M 3)
０617 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(45 (3 トキ ) (25) ジ 5 プ ピオン
０618 3
Figure imgf000148_0001
０619 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(45 (3 トキ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (238mg ０・36m o)のテトラ ド ランメタノ
(4m 2m)に、室温にて N ナト ウム 溶液(2m 2mmo)を加え、4 した。 を減圧 にて 得られた N にて を7に 調整し、ク ホ ムメタノ ０ (v v)にて 出した。あわ た 出液を、飽 和食塩水にて した。 られた有機 、無水硫酸ナト ウムにて乾燥 、減圧 にて溶媒を した。 られた ク トグラ ィ に付し ホ ム タノ 5 (v v)、標記 ( mg)を無色ガラス 固体として得、 キ サンより 187mg 79 )を無色ガラス 固体として得た。
０62０ H NMR CDC ) 6 2 ０ 268 4H m) 293 3 6 4H m) 323 and323 o a 3 H eachS amde some s) 334and344 o a H danddd 57 and 23 5・6 Hz espec ve amde some s) 35 379 6H m) 38 and383 o a 3H each s amde some s) 392 4０3 2H m) 536 and538 o a H eachdd 8・6 4・7 and86 5 Hz espec ve amde some s) 72０ 744 5H m) 775 H d 4・ 2Hz) 8０7 8 4 H m) 82 H d 34Hz) 837 and847 o a H eachd 18 and 2０Hz espec ve amde some s)
M E )m z 654 M ) 656 M 3)
R ATR)C 2939 2833 72０ 649 583 514 466
０621 下に示す 64 ら実施 68の 、実施 63 同様の 法で 造し た。
０622 64 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
(45) 1 (3 トキ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０623 4
Figure imgf000149_0001
０624 H NMR CDC 6 2 ０ 254 2H n 266 2H d 7・5 24Hz) 279 29 2H n 297 3 8 3H n 32 and324 o a 3H eachS amde some s) 329 3 65 4H m) 366 383 5H n 384 396 4H n 534 543 H n 726 H S) 74０ 74０ 3H n 749 H S) 78０ H d 7 Hz) 8 ０ 8 7 H n 822 and825 o a H eachS amde some s) 873 and88 o a H eachS amde so e s)
M E )m z 684 M 1) 686 M 3)
０625 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ
(45 (3 トキ ) (25) L ジ 5 グ プ ピオン ０626 5
Figure imgf000149_0002
J
0627 H NMR CDC1 8 2 0 25 2H m 25427 3H m 295 3 8 4H m 32
3
3 a d324 o a 3H eachs amde some s 335 388 8H m 394405 H m 536 544 H m 7 3 747 6H m 772 a d774 o a H eachs amde som e s) 8０7 82０ 2H m) 864and873(o a H eachS amde some s)
M E )m z 67０ M ) 672 M 3)
R ATR)Cm 2931 2831 72０ 649 568 533 5００ 468
Ana Cacd o C H C NO 25HO C 5545 5 GG n ０ ０
32 33 2 5 5 2
463 Fo nd C 5564 512 Wn GG 452
０628 65
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ) 5 ク 2 オ
。 (45 (3 トキ ) (25) ジ 5
ピオン メチ ステ
０629 6
Figure imgf000150_0001
０63０ H NMR CDC 6 2 ０ 254 2H n 26０ 272 2H n 279 289 2H n 3・０ 2 3 9 3H n 322 and324 o a 3H eachS amde some s) 33 376 7H n 384 396 H n 533 and538 o a H eachdd g
・1 2gand8644Hz e spec ve amde some s) 724 H S) 732 H S) 736 H S) 742 756 2H ) 79 and8０9 o a H ddandd 7・8 34and96Hz espec ve amde s o e s) 83０ and835 o a H eachS amde some s) 837 and84０ o a H ea hS amde some s) 846 and849 o a H eachS amde some s) 847 849 1 H n
M E )m z 671 M ) 673 M 3)
０631 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ 5 ク 2 オ
(45) 1 (3 トキ ) (25) L ジ 5 ド ピオン
０632 7
Figure imgf000151_0001
０633 H NMR CDC ) 6 2 7 24 H m) 246 279 6H m) 3０4 334 3H m) 3・3 6 367 4H m) 37０ 378 H m) 39 424 H m) 534 543 H m) 727 75 8 4H m) 79 H d 78Hz) 8０gand8 ０ o a H eachS amde some s) 834 H d 5 gHz) 84 85０ 2H m)
M E )m z 658 M 1) 66０ M 3)
R ATR)Cm 2956 2889 2856 72０ 645 585 516
Ana Cacd o C H C NO HO C 55 5 7 9 9 83０
31 3０ 4 5 2
95０
o nd C 5537 H 483 C 5０7 F 262 N 796 927
０634 66
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ) 25 ク
(45 (3 トキ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０635 8
Figure imgf000151_0002
J
0636 H NMR CDC1 8 2 0 256 2H m 266 2H d J=75 48Hz 282 290
3
2H m 305 3 7 3H m 322 a d324 o a 3H eachs amde some s 335 3 65 3H m 366 383 5H m 385 399 2H m 536a d539 o a H eachdd 8・8 2 gand86 44Hz espec ve amde some s) 732 and735 o a H eachS amde some s) 74０ 755 3H n 79 H dd 7・8 34Hz) 8０9 H d 83Hz) 826 and83０ o a H eachS amde some s) 848 H dd 8・1 49Hz) 865 and873 o a H eachS amde some s)
M E )m z 687 M 1) 689 M 3)
０637 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ 25 ク
(45 (3 トキ ) (25) L ジ 5 ド プ ピオ ン
０638 9
Figure imgf000152_0001
０639 H NMR CDC ) 6 2 7 24 H m) 246 279 6H m) 3０4 334 3H m) 3・3 6 367 4H m) 37０ 378 H m) 39 424 H m) 534 543 H m) 727 75 8 4H m) 79 H d 78Hz) 8０gand8 ０ o a H eachS amde so e s) 834 H d 5 gHz) 84 85０ 2H m)
M E )m z 673 M 1) 675 M 3)
R ATR)Cm 2941 2833 712 647 587 558 522
０64０ 67
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア 5 ク 2 オ
。 (45 (3 トキ ) (25) ジ 5
オン メチ ステ
０641 2００
Figure imgf000153_0001
０642 H NMR CDC 6 2 2 256 3H n 26０ 27 2H n 277 299 2H n 3・０ 2 3 9 3H m) 322 and324 o a 3H eachS amde some s) 33 378 7H n 383 42０ H n 533 and538 o a H eachdd g
・1 2gand83 4 espec ve amde some s) 7 3 7 9( H m) 722 728 H n 732 and736 o a H each ０7 and ０Hz espec ve amde some s) 74０ 75０ 2H m) 756 763 H n 8０ 8０9 H m) 824 H S) 828 and83０ o a H each s amde some s) 838 and847 o a H eachd eachJ 8Hz amde some s M E )m z 655 M 1) 657 M 3)
０643 3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア ノ 5 ク 2 オ
。 (45 (3 トキ ) (25) L ジ 5 グ
オン
０644 2０1
Figure imgf000153_0002
０645 H NMR CDC ) 6 2 6 H d 134 5０Hz) 23 248 H m) 255 268 (2H m) 295 3 7 4H m) 323 and324 o a 3H eachS amde some s) 33０ 3 84 5H m) 392 4０4 H m) 536 and538 o a H eachdd 8・6 47 and8 ・6 49Hz espec ve amde some s) 724 H d 78Hz) 732 H S) 735 747 3H m) 752 76 H m) 8００ 8０6 H m) 823 and827 o a H each s amde some s) 829 H d 78Hz) 832 and826 o a H eachd 1 ０ and 8Hz espec ve amde some s)
M E )m z 641 M ) 643 M 3)
R ATR)C 2941 2833 712 647 558 522 448
Ana Cacd o C H C NO HO C 5649 R g RR 85０
31 3０ 4 6 2
5 486
o nd C 5653 H 49０ C 5 9 F 28 N 8０7 467
０646 68
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア ノ) 25 ク ( 4 (3 トキ ) (25) ジ 5 プ ピオン メ チ ステ
０647 2０2
Figure imgf000154_0001
０648 H NMR CDC 6 2０9 256 2H n 266 2H d 7・5 38Hz) 28０ 289 2H n 3０2 3 8 3H n 322 and324 o a 3H eachS amde some s) 333 3 96 gH m) 4 ０ 4 8 H m) 536 and539 o a H eachdd g
・1 27 and8 3 42Hz espec ve amde some s) 732 and735 o a H eachS amde so e s) 739 75 3H n 755 763 H n 8０ 8０8 H n 82０ and824 o a H eachS amde some s) 829 H d 69Hz) 863 and87 o a H each s amd some s)
M E )m z 67０ M 1) 672 M 3)
０649 3 2 1 4 3 ベンゾb ラ ア ノ 25 ク セ (45 (3 トキ ) (25) ジ 5 プ ピオン ０65０ 2０3
Figure imgf000155_0001
065 H NMR CDC1 8 209 268 4H m 294320 4H m 323 a d324 o a 3
3
H eachs amde some s 324383 6H m 394405 H m 539 H dd J= 85 50Hz 722 a d733 o a H eachs amde some s 733 744 3H m 7 52 759 H m 799 805 H m 820a d826 o a H eachs amde some s 828a d83 o a H eachs amde some s 854a d857 o a H eachs amde some s
M E m z 657 M 659 M 3
Figure imgf000155_0002
2939 2833 7 8 643 572 508 427
A a Cacd o C H C NO HO C 55 H 477 C 050 N 829 475
3 30 2 4 6 2 o nd C 5525 H 478 C ０22 N 799 47０
０652 69
3 2 e トキ カ ボ (45) 1 (3 トキ ) (25)
5 プ ピオン メチ ステ
０653 2０4
Figure imgf000155_0003
０654 3 2 e トキ カ ボ 4 (2 ) ジ 5 ピオン メチ ステ (2259 6・35m o)および3 トキ ジン ( 759 27mmo)の12 ク タン (5０m)に、ト アセトキ
ナト ウム(2699 27０mmo)を加え17 した。 を加 え０・5 した後に チ ンにて 出した。 わ た 出液を、飽和食塩 水にて 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 に溶媒を した。 られた ラッ ク トグラ ィ にて精製し(Bo age ラッ ク ト ステムカ ラムサイズ 4０ チ メタノ ０ 2０ )、一部 ステ 換に よ て生成した ステ を含む 合物として 物を(28０9)を 物として得た。
０655 H NMR CDC ) 6 26 3H 7 Hz) 56 gH S) 264 3H d 14０ 74Hz) 278 287 2H m) 292 3００ H m) 3０6 3 7 3H m) 334 342 2H ) 35 365 2H m) 369 3H S) 4 5 2H q 7 Hz) 73０ H S) M E )m z 44０ M 1) m z 454 M 1 eh es e)
。 ０656 3 2 (45) 1 (3 トキ ) (25) ジ 5
オン メチ ステ
０657 2０5
Figure imgf000156_0001
０658 3 2 e トキ カ ボ (4 ) 1 (3 トキ ) (2 ) ジ
5 プ ピオン メチ ステ (28０9 6・35m o)に、4N キサン (5０m)を加え24 した。 を減圧 にて した。 られた チ ンにて 釈し、飽和 を加えp を０とした後、塩 チ ンにて 出した。 わ た 出液を、飽和食塩水にて 、無水硫酸ナト ウ ムで乾燥後、減圧 に溶媒を した。 (1０29 47 )を淡褐色 物 として得た。 はこれ以上の精製を行わず次の反応に用 た。 M E )m z 34０ M 1)
０659 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(45) 1 (3 トキ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０66０ 2０6
Figure imgf000157_0001
０661 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア (35 g 。
mg 1・０mmo 3 2 (4 ) 1 (3 トキ ) (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (256mg ０・68m o) EDC HC 288mg 1・5０mmo)およびHOB 2０3mg 1・5mmo)の チ ン (1０m)に、室温 にてト チ ア ン( 39m ０mmo)を加え、2 した。 を減圧 に て 得られた ラッ ク トグラ ィ にて精製し(Bo age ラッ ク ト ステムカラムサイズ 25 メタノ チ ０ ０ )、標 記 (32０mg 69 )を 物として得た。
０662 H NMR CDC ) 6 3 28 5H m) 2 ０ 255 2H m) 26 27０ 2H m) 2・8 3 (2H q 7０Hz) 3０ 3 8 3H m) 325 38０ 7H m) 387 and388 o a 3 H eachS amde some s) 392 4０ H m) 4０9 4 8 2H m) 532 and537 o a H eachdd g
・1 2gand86 44Hz espec ve amde some s) 72０ 75 ０ 5H m) 779 H d 78Hz) 8 ０ 8 8 H m) 826 and83０ o a H eac hS amde some s) 844and853 o a H eachd 2０ and 25Hz espec v e amde some s)
M E )m z 682 M 1) 683 M 3)
０663 3 2 1 5 ク 2 オ 4 1 メチ 3インド ア (45 (3 トキ ) (25) ジ 5 プ ピオン
０664 2０7
Figure imgf000158_0001
０665 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(45 (3 トキ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (32０mg ０・47m o)のテトラ ド ランメタノ
(4m 2m)に、室温にて N ナト ウム 溶液(2m 2mmo)を加え、 15 した。 N 酸を用 てp を6に調整した後、減圧 にて し た。 られた ク トグラ ィ に付し ホ ム タノ 1０ (v v)、標記 (25０mg)を無色ガラス 固体として得、 キサンよ り 228mg 73 )を無色ガラス 固体として得た。
０666 H NMR CDC ) 6 7 3H d 7・０ 16Hz) 2０3 22０ 2H m) 23０ 27０ 3H m) 298 3 9 4H m) 322 349 3H m) 356 388 7H m) 396 4 6 2H ) 534 544 H m) 72 745 5H m) 776 H d 64Hz) 8０7 8 5 H ) 822 H S) 838 and848 o a H eachd 8 and 2０Hz espec ve amde some s)
M E )m z 668 M ) 67０ M 3)
R ATR)C 297０ 2935 718 649 585 516 468
０667 下に示す 7０ ら実施 72の 、実施 69 同様の 法で 造し た。
０668 7０
3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(45 (3 トキ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０669 2０8
Figure imgf000159_0001
０67０ H NMR CDC ) 6 4 28 5H m) 2 254 3H m) 26 269 2H m) 2・7 9 289 2H m) 3００ 348 6H m) 35０ 383 4H m) 387 and388 o a 3H eac hS amde some s) 39 4 9 2H m) 534 543 H m) 723 749 5H m) 779 ( H d 76Hz) 8０9 8 6 H m) 82 and825 o a H eachS amde so e s) 872 and88０ o a H eachS amde some s)
M E )m z 698 M 1) 7００ M 3)
０671 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア
(45) 1 (3 トキ ) (25) ジ 5 プ ピオン 0672 b209
Figure imgf000159_0002
J
0673 H NMR CDC1 8 7 3H d J=70 29Hz 2 2 22 H m 235 273
3
4H m 297 350 7H m 358 388 7H m 40 4 5 2H m 537 545 H m 720 746 5H m 772 a d775 o a H eachs amde some s 807 8 5 2H m 865 a d874 o a H eachs amde some s
M E m z 684 M 686 M 3 R ATR)C 297０ 285０ 716 649 568 533 5００
０674 71
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ) 5 ク 2 オ
。 (45) 1 (3 トキ ) 25) ジ 5
ピオン メチ ステ
０675 ０
Figure imgf000160_0001
０676 H NMR CDC 6 4 28 6H n 8０ 92 H n 2 253 3H n 2・5 9 29０ 2H n 3０ 3 8 2H n 323 385 8H n 389 422 3H n 533 and 537 o a H eachdd g
・1 2gand83 44Hz espec ve amde some s) 722 739 H n 742 756 2H n 79 H dd 7・8 34Hz) 8０7 8 1 H n 829 84０ H n 85０ 844 2H n
M E )m z 685 M 1) 687 M 3)
０677 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ 5 ク 2 オ
(45) 1 (3 トキ ) (25) L ジ 5 ド ピオン
０678 211
Figure imgf000160_0002
０679 H NMR CDC ) 6 8 3H 7 Hz) 2００ 223 2H m) 23 27 4H m ) 297 35０ 7H m) 358 383 4H m) 396 4 8 2H m) 534 542 H m) 7・2 1 755 4H m) 789 H 8０Hz) 8０8 H d 39Hz) 828 849 3H )
M E )m z 671 M 1) 673 M 3)
R ATR)Cm 2972 2852 716 647 585 518 4００
０68０ 72
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア 25 ク
(45) 1 (3 トキ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０681
Figure imgf000161_0001
０682 H NMR CDC 6 8 3H q 8 Hz) 22 29 2H n 2 ０ 255 2H
) 26 269 2H n 28 289 2H n 3０4 3 7 3H n 332 383 7H n 3 92 4０5 H n 4０8 4 8 2H n 534 542 H m) 732 736 H n 742 7 55 3H n 79 H q 39Hz) 8０8 H d 8 Hz) 827 and83 o a H eachS amde some s) 845 85０ H m) 865 and872 o a H eachS am de some s)
M E )m z 7０1 M 1) 7０3 M 3)
０683 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ 25 ク
(45) 1 (3 トキ ) (25) L ジ 5 ド プ ピオン ０684
Figure imgf000162_0001
０685 H NMR CDC 6 4 22 3H n 2０3 22 2H n 232 275 4H n 2・9 9 35 6H n 356 387 4H n 4００ 4 6 2H n 54０ H d 8・4 5 z) 724 H S) 73０ 754 4H n 788 H 89Hz) 8０8 H dd 3・9 ０gHz) 826 and83 o a H eachS amde some s) 846 H d 8 Hz) 8 5gand865 o a H eachS amde some s)
M E )m z 687 M ) 689 M 3)
R ATR)C 297０ 2848 716 647 57０ 5０4
Ana Cacd o C H C NO ０ 5HO C 5378 H 494 C 992 N 784 8
32 32 2 4 5 2 2
97
o nd C 54 H 478 C 958 N 748 854
０686 73
3 2 e トキ カ ボ レ (45) 1 (44 オ )L ジ 。
(25) ジ 5 ド プ ピオン メチ ステ
０687 4
Figure imgf000162_0002
０688 3 2 e トキ カ ボ 4 2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (2259 6・35m o)および44 オ ジン (1００9 6・35m o)の12 ク タン (5０m)に、ト アセトキ ナト ウム(2699 269mmo)を加え2０ した。
を加え０・5 した後に チ ンにて 出した。 わ た 出液を、飽和 食塩水にて 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 に溶媒を した。 られ た ラッ ク トグラ ィ にて精製し(Bo age ラッ ク ト ステム カラムサイズ 4０M n キサン チ 5０ 1００ )、不純 として ステ を含む (2229 76 )を 物として得た。
０689 H NMR CDC ) 6 2０ 6 H m) 86 2 8 4H m) 246 274 6H m) 2・ 83 295 H m) 3０6 3 7 2H m) 328 H 96Hz) 369 2H S) 398 4 ０8 H m) 4０9 4 9 H m) 499 5０8 H m) 735 H S)
M E )m z 46０ M 1)
。 。 ０69０ 3 2 (45) 1 (44 オ ) ジ (25) ジ 5
ピオン メチ ステ
０691
Figure imgf000163_0001
０692 3 2 e トキ カ ボ (4 ) 1 (44 オ ジ 。
(2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (2929 6・35m o)の チ ン (1００m)に、室温にてト オ (2０m)を加え3 した 。 を濃縮 、得られた を加え０・5 した後、塩 チ ンにて 出した。 わ た有機 、飽和食塩水にて 、無水硫酸ナト ウム で乾燥した。 に溶媒を 、不純 として ステ を含む
(22 g 94 )を 物として得た。 はこれ以上の精製を行わず 次の反応に用 た。
０693 H NMR CDC ) 6 5 H d 66Hz) 8０ 2０9 5H m) 248 27０ 7H 293 3 6 4H m) 324 332 H m) 37０ 2H S) 398 H S) 457 H d 8・8 74Hz) 739 737 H m)
M E )m z 36０ M )
０694 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア ノ)
(45) 1 (44 オ ) ジ (25) ジ 5
プ ピオン メチ ステ
０695
Figure imgf000164_0001
０696 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア (359 。
9 1・０mmo 3 2 (4 ) 1 (44 オ ) ジ (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (368mg 1・０mmo) EDC HC 286mg 1・5mmo)およびHOB 2０2mg 1・5mmo)の チ ン (1０m)に、室温に てト チ ア ン(０69m ００mmo)を加え、 17 した。 を減圧 にて 得られた 、 ク トグラ ィ にて精製し(Bo age
ク ト ステムカラムサイズ 25 n キサン チ 5０ 1 ００ )、不純 として ステ を含む (4０8mg 58 )を
物として得た。
０697 H NMR CDC ) 6 88 23 5H m) 248 275 6H m) 28 352 4H m) 3・5 6 374 4H m) 388 and389 o a 3H eachS amde some s) 3944０2 H m) 4 42 H m) 429 44 H m) 53０ 539 H m) 732 746 5H m) 78０ and78 o a H eachS amde some s) 8 ０ 8 8 H m) 827 and83 o a H eachS amde some s) 845 and854 o a H eachd 18 and 2０Hz espec ve amde some s)
０698 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(45) 1 (44 オ ) ジ (25) ジ 5
プ ピオン
０699 217
Figure imgf000165_0001
０7００ 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(45) 1 (44 オ ) ジ (25) ジ 5
プ ピオン メチ ステ (4０8mg ０・58m o)のテトラ ド ランメタノ
(4m 2m)に、室温にて N ナト ウム 溶液(2m 2mmo)を加 え、 14 した。 N 酸を用 てp を6に調整し、減圧 にて溶媒を した。 られた ク トグラ ィ に付し ホ ム メタノ 2０ (v v)、標記 (214mg)を無色ガラス 固体として得、 キ サンより 2０gmg 79 )を ガラス 固体として得た。
０7０1 H NMR CDC ) 6 9 2 ０ 4H m) 2 5 23０ H m) 25 276 7H m) 2・8 1 3 9 3H m) 329 392 6H m) 39 45 H m) 53 544 H m) 727 74 4 5H m) 772 78０ H m) 8０5 823 2H m) 863 H S) 874and875 o a H eachS amde some s)
M E )m z 687 M 1) 689 M 3)
R ATR)Cm 72０ 655 626 585 516 468
０7０2 下に示す 74 ら実施 78の 合物は、実施 73 同様の 法で 造した ０7０3 74
3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
(45) 1 (44 オ ジ (25) ジ 5 プ ピオ ン メチ ステ
０7０4
Figure imgf000166_0001
０7０5 H NMR CDC ) 6 9 2０8 5H m) 2０9 234 H m) 247 273 5H m) 2・7 8 32０ 3H m) 325 354 H m) 364 382 4H m) 388 and389 o a 3H eac hS amde some s) 395 4０3 H m) 4 2 4 8 H m) 435 444 H m) 533 539 H m) 729 749 5H m) 78０ H d 64 z) 8 ０ 8 7 H m) 8・2 4(1H d 23Hz) 874and88 o a H eachS amde some s)
M E )m z 717 M 1) 719 M 3)
０7０6 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア ノ)
。 。 (45) 1 (44 オ ) ジ (25) ジ 5
オン
０7０7
Figure imgf000167_0001
０7０8 H NMR CDC ) 6 9 2 ０ 4H m) 2 5 23０ H m) 25 276 7H m) 2・8 1 3 9 3H m) 329 392 6H m) 39 45 H m) 53 544 H m) 727 74 4 5H m) 772 78０ H m) 8０5 823 2H m) 863 H S) 874and875 o a H eachS amde some s)
M E )m z 7０4 M ) 7０6 M 3)
R ATR)Cm 2964 2852 72０ 653 533 5００ 469
０7０9 75
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ) 5 ク 2 オ
(45) 1 (44 オ ) ジ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０71０ 22０
Figure imgf000167_0002
J
07 H NMR CDC1 8 89 234 5H m 248 272 7H m 280 354 4H m 35
3
7 375 4H m 39 444 2H m 53 537 H m 735 757 4H m 79 a d 792 o a H eachd J=8 a d78Hz espec ve amde some s 809 H d 7 Hz) 833 and839 o a H eachd 142 and 8Hz espec ve a de some s) 85０ 845 2H n
M E )m z 7０5 M ) 7０7 M 3)
０712 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ) 5 ク 2 オ
(45) 1 (44 オ ) ジ (25) ジ 5 プ ピオン
０713 221
Figure imgf000168_0001
J
074 H NMR CDC1 8 2 7 24
3 H m 246 279 6H m 304334 3H m 33 6 367 4H m 370 378 H m 39 424 H m 534543 H m 727 75 8 4H m 79 H d J=78Hz 809a d8 0 o a H eachs amde some s 834 H d J= 59Hz 84 850 2H m
M E m z 69 M 693 M 3
R ATR cm 7 8 649 587 5 8 400
Ana Cac o C H C N ０5HO C 5489 R
32 3０ 3 4 4 2 2
8００ g 6
o nd C 5488 H 437 C 474 F 773 N 77０ 925
０715 76
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ) 25 ク
。 。 (45) 1 (44 オ ) ジ (25) ジ 5
オン メチ ステ
０716 222
Figure imgf000169_0001
０717 H NMR CDC 6 9０ 2０5 5H n 2０9 235 H n 249 27 5H n 2・7 7 356 5H n 364 383 4H n 396 443 2H n 536 H d 56 7・8 Hz) 734 757 4H m) 79 H dd 8・０ 3 Hz) 8０8 H d 5gHz) 8・ 29 H d 5Hz) 847 H dd 8・1 32Hz) 865 and872 o a H eac hS amde some s)
M E )m z 721 M 1) 723 M 3)
０718 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ 25 ク セ レ (45) 1 (44 オ )L ジ 。
(25) ジ 5 ド 。 オン
０719 223
Figure imgf000169_0002
J
0720 H NMR CDC1 8 2 7 24 H m 246 279 6H m 304334 3H m 33
3
6 367 4H m 370 378 H m 39 424 H m 534543 H m 727 75 8 4H m 79 H d J=78Hz 809a d8 0 o a H eachs amde some s 834 H d J= 59Hz 84 850 2H m
M E m z 707 M 709 M 3 R ATR)C 718 647 57０ 423 362 296
Ana Cac o C H C FNO ０5 63 RGG R 5 Rn
32 3０ 2 2 4 4 2 HO C 53
2
782 5 877
o nd C 533 H 427 C 965 F 5 4 N 757 877
０721 77
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア ノ) 5 ク 2 オ
。 (45) 1 (44 オ ) ジ (25) ジ 5 ピオン メチ ステ
０722 224
Figure imgf000170_0001
０723 H NMR CDC 6 9 233 5H n 248 27 6H n 278 3０5 2H n 3・０ 6 366 4H n 366 37 3H n 395 443 2H n 53０ 537 H n 735 74 8 4H m) 758 764 H n 8０ 8０8 H n 827 H d 137Hz) 83０(1 H d 64Hz) 839 and847 o a H eachd 5 and 8Hz espec ve amde some s)
M E )m z 688 M ) 69０ M 3)
０724 3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア ノ 5 ク 2 オ
(45) 1 (44 オ )L ジ (25) L ジ 5 ド ピオン
０725 225
Figure imgf000171_0001
J
0726 H NMR CDC1 8 93 230 5H m 255 276 7H m 283 3 9 3H m 32
3
5 347 H m 352 375 2H m 390453 H m 532 542 H m 724 H s 737 745 4H m 755 762 H m 799 807 H m 847 8 9 3H m
M E )m z 675 M ) 677 M 3)
R ATR)Cm 72０ 672 645 587 56０ 522 448
Ana Cac o C H C NO ０5 C 5 8
4 5 HO C 56 8
2 H 457 F 833 32 3０ 3 N 8 9 5 469
o nd C 559０ H 447 C 5０7 F 8０2 N 79 462
０727 78
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア ノ) 25 ク ( 45) 1 (44 オ ) ジ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０728 226
Figure imgf000171_0002
J
0729 H NMR CDC1 8 92 234 5H m 249 272 5H m 280 358 5H m 36
3
5 385 4H m 397444 3H m 533 539 H m 728 H s 735 747 4H m 757 764 H m) 8０ 8０8 H m) 82 H d 5Hz) 87０ and87 3 o a H eachS amde some s)
M E )m z 7０5 M ) 7０7 M 3)
０73０ 3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア ノ) 25 ク
(45) 1 (44 オ ) ジ (25) ジ 5 プ ピオン ０731 227
Figure imgf000172_0001
０732 H NMR CDC ) 6 94 234 6H m) 253 277 6H m) 285 297 H m) 3・1 1 2H q 77Hz) 333 387 3H m) 393 456 H m) 539 H d 174 9 Hz) 728 H S) 737 748 4H m) 757 763 H m) 8００ 8０7 H m) 8 8 and823 o a H eachS amde some s) 8286 and8294 o a H eachS a de some s) 85gand869 o a H eachS amde some s)
M E )m z 657 M 1) 659 M 3)
R ATR)Cm 2939 2833 718 643 572 5０8 427
Ana Cacd o C H C 5 29 ０ N H C 5349 H 463 C 987 F 5 N 78０ 5 446
o nd C 53０6 H 42０ C 959 F 5 3 N 756 442
０733 79
3 2 e トキ カ ボ (45) 1 (4 (222 ト オ ) チ
(25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０734 228
Figure imgf000173_0001
０735 3 2 e トキ カ ボ 4 (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (2０9 5・64m o)および4 (222 ト オ ) チ ラジン2ト オ 酸塩(2399 8・46mmo)の12 ク タン (5０m )に、ト アセトキ 素化 ナト ウム(3599 693mmo)を加え32 した。 を加え０・5 した後に チ ンにて 出した 。 わ た 出液を、飽和食塩水にて 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 に溶媒を した。 られた ラッ ク トグラ ィ にて精製し(Bo age ラッ ク ト ステムカラムサイズ 4０M チ メタノ ０ 5 )、標記 (2559 89 )を 物として得た。
０736 H NMR CDC ) 6 27 6H S) 43 gH S) 54 H S) 9０ 2 ０ H m) 2・ 43 289 8H m) 297 2H q g5Hz) 3 2 2H 7 Hz) 327 H 1００Hz) 369 3H S) 72gand733 o a H eachS amde so e s)
M E )m z 5０7 M 1)
０737 3 2 (45) 1 (4 (222 ト オ ) チ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
Figure imgf000173_0002
０738 229
Figure imgf000173_0003
０739 3 2 e トキ カ ボ (4 ) 1 (4 (222 ト オ ) チ
(25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (2559 5・０3 mmo 、4N キサン (5０m)を加え13 した。 を減圧 にて した。 られた ク ホ ムにて 、さらに テ を加え 出した 体を した。 にて乾燥 、標記 (3０29 Ove ed)を無色 体として得た。 化合物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用 た。 M E )m z 4０7 M )
０74０ 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
(45) 1 (4 (222 ト オ チ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０741 23０
Figure imgf000174_0001
０742 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア (０・2 。 79 ０・75mmo 3 2 (45) 1 (4 (222 ト オ ) チ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ 酸塩(０399 ０・75mmo ) EDC HC (０229 3m o)およびHOB ０ 59 3mmo)の チ ン (1０m)に、室温にてト チ ア ン(０52m 3・75mmo)を加え、 14 した。 を加え チ ンにて 出した。 わ た 出液を 和食塩水にて 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 に溶媒を した。 ら れた ラッ ク トグラ ィ にて精製し(Bo age ラッ ク ト ス テムカラムサイズ 25M チ メタノ ０ ０ )、標記 ( 34０mg 6 )を 物として得た。
０743 H NMR CDC ) 6 2０ 229 H m) 242 35 18H m) 355 379 4H m) 3・ 82 4０ 4H m) 525 555 H m) 723 748 5H m) 78０ H S) 78 H S) 8 ０ 8 8 H m) 827 and83 o a H eachS amde some s) 845 and854 o a H eachd 7 and 22Hz espec ve amde some s) M E )m z 749 M 1) 751 M 3)
０744 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(45) 1 (4 (222 ト オ ) チ (25) ジ 5 プ ピオン
０745 231
Figure imgf000175_0001
０746 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(45 (4 (222 ト オ ) チ ペラ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (０349 ０・45m o)のテトラ ド メタノ (4m 2m)に、室温にて N ナト ウム 溶液(2m 2 mmo)を加え、3 した。 N にてp を7に調整し、減圧 にて した。 られた ク トグラ ィ に付し ホ ム タノ 5 (v v)、 テ ク ホ ム r キサンにて再結 、標 記 mg 67 無色 体として得た。
０747 H NMR CDC ) 6 2 229 H m) 248 279 ０H m) 28 3 9 6H m) 3・ 3０ 346 H m) 35０ 377 2H m) 385 and387 o a 3H eachS amde some s ) 4００ and44０ o a H eachdd 9・9 72 and 3 69Hz espec ve amd e some s) 526 56０ H m) 724 726 H m) 728 745 3H m) 776 and779 (o a H eachS amde some s) 8０9 8 5 H m) 824and825 o a H each s amde some s) 836 H d 18Hz) 848 H S)
M E )m z 735 M ) 737 M 3)
R ATR)C 3435 3114 2947 2883 2821 718 644 ０748 下に示す 8０ ら実施 84の 、実施 79 同様の 法で 造し た。
０749 8０
3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(45) 1 (4 (222 ト オ チ ) ペラ (25) ジ 5
プ ピオン メチ ステ
０75０ 232
Figure imgf000176_0001
０751 H NMR CDC ) 6 2０6 227 H m) 236 352 16H m) 362 4０2 ０H m) 53０ 539 H m) 724 746 5H m) 777 782 H m) 8０9 8 7 H m) 822 and825 o a H eachS amde so e s)873 and88 o a H eachS amde s ome s)
M E )m z 765 M 1) 767 M 3)
０752 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(45) 1 (4 (222 ト オ ) チ (25) ジ 5
プ ピオン
０753 233
Figure imgf000176_0002
０754 H NMR CDC ) 6 8 9０ H m) 2 3 232 H m) 244 3 7 14H m) 3・ 3445 8H m) 525 559 H m) 723 744 5H m) 774and778 o a H ea hS amde some s) 8０8 8 4 H m) 8 6 and8 8 o a H eachS amde so me s) 863 and867 o a H eachS amde some s)
M E )m z 751 M ) 753 M 3)
R ATR)Cm 2951 2823 72０ 653 568 533
Ana Cacd o C H C FNO ０75HO C 5337 R 7 745
34 35 2 3 5 5 2 N ０98 4 9
o nd C 5366 H 47 C 93０ F 7０4 N ０62 4 7
０755 81
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ) 5 ク 2 オ
(45) 1 (4 (222 ト オ ) チ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０756 234
Figure imgf000177_0001
０757 H NMR CDC ) 6 95 23 2H m) 242 32０ 14H m) 3 9 365 3H m) 3・ 68 3H S) 376 444 2H m) 533 H 88Hz) 722 756 4H m) 79 an d792 o a H eachd 78 and8 Hz espec ve amde some s) 8０8 and 8 ０ o a H eachS amde some s) 829 853 3H m)
M E )m z 752 M ) 754 M 3)
０758 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ) 5 ク 2 オ
(45) 1 (4 (222 ト オ ) チ (25) ジ 5 プ ピオン 0759 b235
Figure imgf000178_0001
０76０ H NMR CDC ) 6 2 5 228 H m) 25０ 32 13H m) 328 348 H m) 3・ 54 377 2H m) 4００ H d 9・8 69Hz) 44 H dd 1０ 69Hz) 5・ 33 54０ H m) 724and725 o a H eachS amde some s) 734 756 4H m ) 785 793 H m) 8０8 H d 49Hz) 828 862 3H m) 829 832 3H )
M E )m z 738 M 1) 74０ M 3)
R ATR)Cm 3413 2956 2848 2823 718 653 585 518
０761 82
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ) 25 ク
(45) 1 (4 (222 ト オ ) チ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０762 236
Figure imgf000178_0002
０763 H NMR CDC ) 6 2 ０ 256 2H m) 266 2H d 7・5 48Hz) 282 29０ 2H m) 3０5 3 7 3H m) 322 3H S) 324 H S) 335 365 3H m) 366 38 3 5H m) 385 399 2H m) 536 and539 o a H eachdd 8・8 2gand86 44Hz espec ve amde some s) 732 and735 o a H eachS amde so e s) 74０ 755 3H n 79 H dd 7・8 34Hz) 8０9 H d 83Hz) 826 and83０ o a H eachS amde some s) 848 H dd 8・1 49Hz) 865 and 873 o a H eachS amde some s)
M E )m z 768 M ) 77０ M 3)
０764 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ 25 ク
(45) 1 (4 (222 ト オ ) チ L (25) L ジ 5 ド プ ピオン
０765 237
Figure imgf000179_0001
０766 H NMR CDC ) 6 78 228 H m) 24０ 32０ 13H m) 329 352 H m) 3・ 49 444 6H m) 534 H q 79Hz) 725 H S) 732 755 4H m) 79０ an d79 o a H eachd 78 and83Hz espec ve amde some s) 8０7 and 8０9 o a H eachS amde some s) 827 and83０ o a H eachS amde so e s) 847 and848 o a H eachd 76 and78Hz espec ve amde some s) 864and87 o a H eachS amde some s)
M E )m z 754 M ) 756 M 3)
R ATR)Cm 2951 2819 718 649 57０ 5０2 456
Ana Cacd o C H C FNO ０5 C 5 9０ gR 7
33 32 2 3 5 4 2
9 7 436
o nd C 5 87 H 47 C 93０ F 7０4 N ０62 4 7
０767 83
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア ノ) 5 ク 2 オ (45) 1 (4 (222 ト オ チ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０768 238
Figure imgf000180_0001
０769 H NMR CDC ) 6 98 229 2H m) 243 3 8 13H m) 322 34０ H m) 3・ 4０ 37 6H m) 397 and435 o a H eachdd ００ 66 and ０7 6 espec ve amde some s) 529 536( H m) 728 H S) 734 749 4H m) 7・ 58 764 H m) 8０ 8０8 H m) 822 832 2H m) 839 and847 o a H ea hd eachJ 8Hz amde some s)
M E )m z 736 M ) 738 M 3)
０77０ 3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア ノ) 5 ク 2 オ
(45) 1 (4 (222 ト オ ) チ ペラ (25) ジ 5 プ ピオン
０771 239
Figure imgf000180_0002
J
0772 H NMR CDC1 8 208 23 H m 248 279 H m 282 3 8 5H m 3
3
29 377 3H m 40 a d44 o a H eachdd J= 00 68a d 2 67Hz espec ve amde some s 533 54 H m 724 749 4H m 752 764 H m) 8０ 8 ０ H m) 825 H d 139Hz) 82gand83 o a H eachS a de some s) 833 and844 o a H eachd ０3 and 5Hz espec ve a mde some s)
M E )m z 722 M 1) 724 M 3)
R ATR)Cm 3415 2956 2825 714 649 587 558 522
０773 84
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア 25 ク ( 。
45) 1 (4 (222 ト オ ) チ (25) ジ 5
プ ピオン メチ ステ
０774 24０
Figure imgf000181_0001
０775 H NMR CDC 6 65 229 2H n 244 32０ 14H n 33０ 353 2H n 3・ 6442０ 6H n 437 H d ０8 64Hz) 535 H dd 52 74Hz) 7 36 and738 o a H eachS amde so e s) 739 748 2H n 757 764 H ) 8０ 8０9 H n 82 H d 25Hz) 829 H d 5gHz) 865 and 872 o a H eachd eachJ 17Hz amde some s)
M E )m z 752 M 1) 754 M 3)
０776 3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア ノ 25 ク
(45) 1 (4 (222 ト オ ) チ L (25) L ジ 5 ド プ ピオン
０777 241
Figure imgf000182_0001
０778 H NMR CDC ) 6 2 4 23 H m) 252 3 6 5H m) 333 4 ０ 4H m) 4・ 43 H d 11 65Hz) 538 H dd 172 82Hz) 734 746 4H m) 7 5 763 H m) 8００ 8０9 H m) 8 9 H d 164Hz) 828 and83０ o a H eachS amde some s) 858 and868 o a H eachS amde some s) M E )m z 738 M 1) 74０ M 3)
R ATR)Cm 2952 2823 718 644 57０ 5０6 45０
Ana Cacd o C H C FNO HO C 5239 5R 27 75R g2
33 32 2 3 5 5 2
6 5 424
o nd C 5257 H 43０ C 9 3 F 726 N 886 42０
０779 85
。 3 2 e トキ カ ボ (45) 4 (cs 26 メチ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０78０ 242
Figure imgf000182_0002
０781 3 2 e トキ カ ボ 4 2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (3０9 8・46m o)およびcs 26 メチ ン( カタ グ o D０746) 2 ０m 693mmo)の12 ク タン (5０ m)に、ト アセトキ 素化 ナト ウム(5389 2539mmo)を加え22 した。 を加え０・5 した後に チ ンにて 出し た。 わ た 出液を、飽和食塩水にて 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 に溶媒を した。 られた ラッ ク トグラ ィ にて精製し(Bo age ラッ ク ト ステムカラムサイズ 4０M チ メタノ ０ 5 )、標記 (3539 92 )を 物として得た。
H NMR CDC ) 6 ０8 33 14H m) 36 58 2H m) 68 85 2H m) 1・ 94 2 8 m 255 28０ 5 m 3 2 2 5g z 323 334 m 3・ 53 367 2H m) 369 3H S) 38 4 8 H m) 497 5 6 H m) 734 H S) M E )m z 454 M )
。
０782 3 2 (45) 4 (cs 26 メチ ) (25) ジ 5
プ ピオン メチ ステ
Figure imgf000183_0001
０783 243
Figure imgf000183_0002
。 ０784 3 2 e トキ カ ボ (4 ) 4 (cs 26 メチ ) (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (3539 7・78m o)に、4 N キサン (5０m)を加え17 した。 を減圧 にて した。 られた ク ホ ムにて 、さらに テ を加え 出した 体 を した。 にて乾燥 、標記 (3389 Ove ed)を 体とし て得た。 はこれ以上の精製を行わず次の反応に用 た。
M E )m z 356 M )
０785 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(45) 4 (cs 26 メチ ) (25) ジ 5
ピオン メチ ステ
０786 244
Figure imgf000184_0001
０787 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア (０27 。
9 ０・75mmo 3 2 (4 ) 4 (cs 26 メチ ) (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ 2 酸塩(０299 ０・75m o) EDO・ HC ０229 3mmo)およびHOB ０ 59 3mmo)の チ ン (1０ m)に、室温にてト チ ア ン(０52m 3・75mmo)を加え、3 した。 を減圧 にて 得られた 、 ク トグラ ィ にて精製し(Bo age ラ、 ク ト ステムカラムサイズ 25M チ メタノ ０ ０ )、標記 (41０mg 79 )を無色 物として得た。
０788 H NMR CDC ) 6 3 3H d ００Hz) 5 and 7 o a 3H eachd 64and66Hz espec ve amde some s) 7０ 9０ 2H m) 2 23０ H m) 256 292 6H m) 3０6 372 gH m) 389 and389 o a 3H eachS amde so e s) 397 and432 o a H eachdd ００ 66 and 8 66Hz espec ve amde some s) 529 536 H m) 725 H S) 732 746 5H m) 78０ and781 (o a H eachS amde some s) 8 ０ 8 7 H m) 828 and83 o a H each s amde some s) 845 and854 o a H eachd 8 and 23Hz espec ve amde some s)
M E )m z 696 M 1) 698 M 3)
０789 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(45) 4 (cs 26 メチ ) (25) ジ 5 プ ピオン
０79０ 245
Figure imgf000185_0001
０791 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(45) 4 (cs 26 メチ ) (25) ジ 5
プ ピオン メチ ステ (０4 9 ０・5gm o)のテトラ ド ランメタノ
(4m 2m)に、室温にて N ナト ウム 溶液(2m 2mmo)を 加え、3 した。 N にて を7に調整し、減圧 にて した 。 られた ク トグラ ィ に付し ホ ム タノ 5 (v v)、 テ ク ホ ム n キサンにて再結 、標記 合物(245mg 6 ) を無色 体として得た。
０792 H NMR CDC ) 6 4 3H d 6 Hz) 6 and 9 o a 3H eachd
5 and63Hz espec ve amde some s) 7０ 228 3H m) 257 299 6H m) 3０2 3 9 2H m) 332 377 7H m) 386 and388 o a 3H eachS amde so e s) 397 444 H m) 537 H 83Hz) 724 743 4H m) 778 and779 (o a H eachS amde some s) 8０8 8 5 H m) 825 and833 o a H each d 15 and 7Hz espec ve amde some s) 849 H d 2０Hz) M E )m z 682 M ) 684 M 3)
R ATR)C 2927 674 633 568 5０8 448 412
Ana Cacd o C
4H C
37 N6 5HO C 5758 5 R7 452 3 5 5 2
o nd C 57 7 51 nGGg 45
０793 下に示す 86 ら実施 9０の 、実施 85 同様の 法で 造し た。
０794 86
3 2 1 25 ク 4 メチ 3インド カ ボ ア (45) 4 (cs 26 メチ ) (25) ジ 5 プ ピオ ン メチ ステ
０795 246
Figure imgf000186_0001
０796 H NMR CDC 6 3 3H d 64Hz) 6 and 7 o a 3H eachd 64and6 Hz espec ve amde some s) 69 89 2H n 2００ 233 H n 256 29 6H n 3０7 3 6 2H m) 328 384 7H n 388 and389 o a 3H eachS amde some s) 397 H dd ０3 6 Hz 435 H dd 14 6・5 Hz) 53 539 H m) 732 747 5H n 779 and78０ o a H eachS amde so e s) 8 ０ 8 6 H n 822 and825 o a H eachS amde some s) 874a nd88 o a H eachS amde some s)
M E )m z 712 M 1) 714 M 3)
０797 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア ノ)
(45) 4 (cs 26 メチ ) レト (25) L ジ 5 ド プ ピオン
０798 247
Figure imgf000186_0002
J
0799 H NMR CDC1 8 3 2 6H m 74236 3H m 252 3 8 9H m 33 ０ 45 ０H m) 539 H d 185 82Hz) 72 746 5H m) 774and776 (o a H eachS amde some s) 8０7 822 2H m) 864and877 o a H each s amde e)
M E )m z 698 M ) 7００ M 3)
R ATR)C 297０ 2852 72０ 655 568 533
０8００ 87
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア 5 ク 2 オ
(45) 4 (cs 26 メチ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０8０1 248
Figure imgf000187_0001
０8０2 H NMR CDC 6 3 3H d 6 Hz) 5 and 8 o a 3H eachd 66 and66Hz espec ve amde some s) 69 9 2H n 2０7 23 H n 255 292 5H n 3 ０ and3 4 o a 2H each 76 and7 Hz espec ve amde some s) 322 367 5H m) 368 3Hs) 397 and432 o a H eachdd 9・6 64and 5 7 Hz espec ve amde some s) 532 and533 o a H each 78 and83Hz espec ve amde some s) 725 and727 o a H ea hS amde some s) 734 755 4H n 79 and792 o a H eachd 8０ an d78Hz espec ve amde some s) 8０8 and8 ０ o a H eachS amde so e s) 833 and838 o a H eachd 142 and 5Hz espec ve amde some s) 844 849 2H n
M E )m z 699 M ) 7０1 M 3)
０8０3 3 2 1 4 3 ベンゾb オ ア ノ 5 ク 2 オ (45) 4 (cs 26 メチ ) レ (25) ジ 5 。
ン
０8０4 M 249
Figure imgf000188_0001
０8０5 H NMR CDC 6 5 3H d 54Hz) 6 and 9 o a 3H eachd 54and63Hz espec ve amde some s) 77 98 2H n 2 7 232 H n 258 3 9 8H n 324 38 6H m) 4０2 and442 o a H anddd 82 a n 9 45Hz espec ve amde some s) 532 54０ H m) 722 73０ H n 732 756 3H n 79０ H dd 7・8 2gHz) 8０8 H S) 828 837 H n 844and846 o a 2H eachd 93 and63Hz espec ve amde some s) M E )m z 685 M ) 687 M 3)
R ATR)Cm 2972 286０ 72０ 644 585 518 4０2
Ana Cacd o C H C N6 H C 5636 5 GG 5 97n 797
33 34 4 5 2 2
g 2
o nd C 567 H 5０ C 479 F 266 N 762 896
０8０6 88
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ) 25 ク
(45) 4 (cs 26 メチ ) レト (25) L ジ 5 ド プ ピオン メチ ステ
０8０7 25０
Figure imgf000189_0001
０8０8 H NMR CDC 6 4 3H d 69Hz) 6 and 7 o a 3H eachd 5 gand6 Hz espec ve amde some s) 7０ 92 2H n 2０6 244 H n 257 293 7H n 3０7 3 6 2H m) 322 388 7H n 39gand434 o a H eachdd ００ 7 and 5 64Hz espec ve amde some s) 534and536 (o a H each 83 and5gHz espec ve amde some s) 736 739 H ) 74０ 759 3H n 789 794 H n 8０7 and8０9 o a H eachS amde s o e s) 827 and83０ o a H eachS amde some s) 845 85０ H n 865 an d872 o a H eachd 2０ and22Hz espec ve amde some s)
M E )m z 715 M ) 717 M 3)
０8０9 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ 25 ク
(45) 4 (cs 26 メチ ) レト (25) L ジ 5 ド ピオン
０81０ 251
Figure imgf000189_0002
０811 H NMR CDC ) 6 3 2 6H m) 76 99 2H m) 2 7 234 H m) 2・5 4 32０ 7H m) 326 4 6H m) 444 H d 14 67Hz) 534 544 H ) 723 H S) 734 753 4H m) 789 H 7 Hz) 8０5 8０9 H m) 8 23 and829 o a H eachS amde so e s) 846 H d 8 Hz) 85gand8 69 o a H eachd J= ０ and０7Hz espec ve amde some s) M E )m z 7０1 M ) 7０3 M 3)
R ATR)Cm 297０ 2858 72０ 647 57０ 5０4 425
Ana Cacd o C H C NO HO C 55０7 5 R 7 R 891
33 34 2 4 5 2 2
o nd C 5538 R5 5 72 S 874
０812 89
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア ノ) 5 ク 2 オ
(45) 4 (cs 26 メチ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０813 252
Figure imgf000190_0001
０814 H NMR CDC 6 3 3H d 66Hz) 5 and 8 o a 3H eachd eac h 63Hz amde some s) 68 92 2H n 96 232 2H n 256 294 5H ) 3０4 379 gH n 398 and432 o a H eachdd ００ 63 and 5 6・ Hz espec ve amde some s) 537 528 H n 75 7 7 4H n 763 75 7 H m) 8０9 8０ H n 85０ 823 3H n
M E )m z 683 M 1) 685 M 3)
０815 3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア ノ 5 ク 2 オ
(45) 4 (cs 26 メチ ) レト (25) L ジ 5 ド プ ピオン
０816 253
Figure imgf000191_0001
08 7 H NMR CDC1 8 2 2 6H m 7423 3H m 256 3 8 7H m 32
3
438 5H m 40 a d440 o a H eachdd J=98 69a d 2 67Hz es pec ve amde some s 535 H J=78Hz 698 H s 724a d726 o a 2H eachs amde some s 734 745 3H m 755 762 H m 800 807 H m 822 a d827 o a H eachs amde some s 829 H d J=39Hz 8 32 a d842 o a H eachd eachJ= 5Hz amde some s
M E m z 669 M 67 M 3
Figure imgf000191_0002
2972 2937 287 720 649 587 52 448
A a Cacd o C
3H C1
34 FN 075
4 6 HO C 5806 s 9a R 1Q 97R 3 2
82 47０
o nd C 5794 H 528 C 559 F 287 N 797 467
０818 9０
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア ノ) 25 ク ( 45) 4 (cs 26 メチ ) (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０819 254
Figure imgf000191_0003
０82０ H NMR CDC 6 9 6H n 68 94 2H n 2０6 232 2H n 2・5 8 293 5H n 3０6 3 7 2H n 326 388 6H n 39gand434 o a H eac
9・3 63 and 5 66Hz espec ve amde some s) 53０ 54０ H n 728 H S) 734 748 4H n 757 764 H n 8０ 8０8 H n 82０ and8 23 o a H eachS amde some s) 829 H d 26Hz) 83０ H d 2・4 Hz) 865 and873 o a H eachd eachJ 5Hz amde some s)
M E )m z 699 M 1) 7０1 M 3)
０821 3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア ノ 25 ク セ レ ( 45) 4 (cs 26 メチ ) レト (25) L ジ 5 ド プ ピオン ０822 255
Figure imgf000192_0001
０823 H NMR CDC ) 6 2 2 6H m) 76 97 2H m) 2 9 232 H m) 2・5 2 3００ 5H m) 3０4 3 6 2H m) 333 4０7 5H m) 4０2 and443 o a H eac
9・5 66 and ０5 6 Hz espec ve amde some s)532 544 H m) 724 H S) 736 745 4H m) 754 762 H m) 8００ 8０6 H m) 8 6 and8 22 o a H eachS amde some s) 8276 and8284 o a H eachS amde so e s) 858 and866 o a H eachS amde some s)
M E )m z 685 M 1) 687 M 3)
R ATR)Cm 297０ 2856 72０ 647 572 5０8 448
０824 91
( e トキ カ ボ (3 ) キ 2 ) ジ ボン メチ ステ 0825 b256
OH
。。O e 。
０826 1０Cに メタノ (1００m)に (92０m 26m o)を した。 了後、(3 ) キ プ ン( 、アク ス) 55 g 42０mmo)を 加え、室温まで し 5 した。 の 減圧 得られ た メタノ ジ テ 系で結 して(3 ) キ プ ン メ チ ステ 酸塩(7669)を得た。この 酸塩を14 キサン(1００m)に懸 濁 、ト チ ア ン(176m 263mmo) e カ ボネ ト(11・０ 9 5０4mmo)を加え、室温にて2 した。 出したト チ ア の 酸塩を 吸引 過で して 液を濃縮した。 られた チ で希釈し およ び 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られ た カゲ を用 た ク トグラ n キサン チ 3 ～ 製し、標記 (9００9 87 )を無色 物として得た。
０827 H NMR CDC ) 6 4 and 47 o a gH eachS) 88 95 H m) 2０6 2 6 2H m) 353 369 2H m) 375 3H S) 4 8 and429 o a H eachS) 443 4 45 H m)
０828 e トキ カ ボ (3 ) トキ 2 ) ジ ボン
０829 257 OEt ㏄
Boc ０83０ e トキ カ ボ (3 ) キ 2 ) ジ ボン メチ ステ (9００9 367mmo) タン(88０m 1０mmo)をDM 75m)に溶 解し ０Cにて 素化ナト ウム(6０ nO 2・2０9 55０mmo)を加え、 了後、 反応 温まで 、さらに 5 した。 水を加えた N 酸を加えて 酸性にし、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を用 た ク トグラ n キサン チ 6 製 して、( e トキ カ ボ (3 ) トキ 2 ) ジ ボン メチ ステ ステ 換した( e トキ カ ボ 3 ) トキ 2 ) ジ )カ ボン チ ステ の 合物を淡 物として得た。こ の 合物をテ ラ ド ラ 6０m に溶解し N 酸化ナ リク 溶液 6 6 m o)を加え、室温にて2０ した。 N 酸を加えて 酸性にし、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥 後、 減圧 して (83 g 87 )を無色 物として得た。
０831 H NMR CDC ) 6 9 24 3H m) 4 53 gH m) 98 2０5 2H m) 3・4 7 357 4H m) 436 44０ 2H m)
M C E )m z 6０ M Boc)
０832 5 e トキ カ ボ (3 ) トキ 2 ) ジ ア
ン メチ ステ
０833 258
Figure imgf000194_0001
０834 e トキ カ ボ (3 ) トキ (2 ) ジ ボン (2０39 7・83mmo 5 ア ノ リン メチ ステ 酸塩(1429 7・84mmo EDC HC 225 7m o) HOB ０6 784mmo 、およびト チ ア ン(546 m 392mmo)をDM 45m)に溶解し、室温にて15 した。 液を水で希 釈 、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで 乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を用 た ク トグラ ク ホ ム メタノ 5０ 製し、標記 合物(2００9 66 )を 物として得た。
０835 H NMR CDC ) 6 2０ 3H 7 Hz) 47 gH boadS) 97 2０ 2H m
3 ) 264 283 4H m) 349 36０ 4H m) 368 3H S) 4 3 436 4H m)
M C E )m z 387 M 1)
。 ０836 3 2 ( e トキ カ ボ (3 ) トキ (2 ) ジ 5
ピオン メチ ステ
０837 259
Figure imgf000195_0001
０838 5 ( e トキ カ ボ (3 ) トキ 2 ) ジ ア
ン メチ ステ (2００9 5・18m o)をト ン(5０m)に溶解し、 ソ ン (23０9 5・69mmo)を加えた後、9０Cに 3 した。 温まで 、 反応 水を加え、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫 酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を用 た ク トグラ n キサン チ 3 ～2 製し、標記 (1439 72 )を 物として得た。
０839 H NMR CDC ) 6 23 3H 7 Hz) 35 and 49 o a gH eachS) 1・9 8 2０8 2H m) 265 2H 75Hz) 3０9 3 4 2H m) 35０ 369 o a 7H s e es O m nc dng3H s a 6 369) 4 44 8 H m) 5００ and5 5 o a H eachS) 74０ H S)
M C E )m z 385 M 1)
。
０84０ 3 2 ((35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０841 26０
Figure imgf000196_0001
。
０842 3 2 ( e トキ カ ボ 3 ) トキ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ ( 439 3・72m o)を チ ン(7m)に溶解し、 ト オ (7m)を加えた後、室温にて1 した。 酸水 素ナト ウム 溶液を加えて ア カ とし、ク ホ ムで 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 して
(０969 9 )を 物として得た。
０843 H NMR CDC ) 6 23 3H 7 Hz) 87 95 2H m) 265 2H 7
3
5Hz) 3０8 3 4 3H m) 32 33 H m) 348 373 o a 5H Se es O m nc dng3H s a 6 369) 4 9 42 H m) 445 446 H m) 74０ 74 H m) ０844 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(35) トキ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０845 261
Figure imgf000196_0002
０846 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア (241 。
9 ０・67m o 3 2 ((3 ) トキ 2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ V 19０mg ０67mmo) EDC HC 192mg ００mmo HOB 9０ mg ０・67m o)およびト チ ア ン(14０ 1・００mmo)をDM 7m)に溶解し、 室温にて15 した。 液を水で希釈し、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を用 た ク トグラ ィ ク ホ ムメタノ 6０ ～3０ 製し、標記 (397mg 95 )を ア ァス 固体 として得た。
０847 H NMR CDC ) 6 2０ 24 3H m) 2０7 23 2H m) 263 268 2H m) 3・０ 8 3 5 2H m) 346 382 o a gH Se es O m nc dng3H s a 6 368) 389 (3H S) 4 5 4 6 and426 427 o a H eachm) 523 and545 o a H each s) 734 748 5H m) 78０ and78 o a H eachS) 8 3 8 5 H m) 829 8 3 H m) 846 and853 o a H eachd 23Hz)
M C E )m z 627 M 1)
０848 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０849 262
Figure imgf000197_0001
０85０ 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (397mg ０・63mmo)をテトラ ド ラン(3m)に溶解し、０・5N ナト ウ ム 溶液(25０m 1・25mmo)を加え、室温にて15 した。 N 酸 を加えて酸性とし、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫 酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を用 た ク トグラ ィ ク ホ ムメタノ 5０ ～ 5 製し、標 記 (231 mg 6０ )を無色ア ァス 固体として得た。
０851 H NMR DM 6 7 3H q 7 Hz) 98 2 8 2H m) 254 26 2 H m) 298 3０6 2H m) 338 352 2H m) 362 389 o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 389) 4 7 H S) 5 gand546 o a H eachS) 72０ 73０ 2H m) 735 757 3H m) 767 774 H m) 8 5 H d 8 Hz) 83 H s) 927 and93０ o a H eachS) 23 H boadS)
Figure imgf000198_0001
657 518 4０2 ０99 744
M C E )m z 613 M 1)
Ana Cac o C H C NO C 5877 5 57 3
3０ 3０ 4 5
1０
o nd C 5846 H 493 N 894 524 C 575 F 3０5
０852 下に示す 92 ら実施 96の 、実施 91 同様の 法で 造し た。
０853 92
3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０854 263
Figure imgf000198_0002
０855 H NMR CDC ) 6 9 25 3H m) 2０8 23 2H m) 263 267 2H m) 3・０ 6 3 5 2H m) 353 385 o a gH Se es O m nc dng3H s a 6 369) 389 (3H S) 4 5 4 6 and427 428 o a H eachm) 525 and547 o a H each s) 733 747 5H m) 78０ and78 o a H eachS) 8 2 8 5 H m) 823 8 25 H m) 875 and88０ o a H eachS)
M C E )m z 643 M 1)
０856 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０857 264
Figure imgf000198_0003
０858 H NMR DM d 6 7 3H q 69Hz) 99 2 7 2H m) 254 26 2 H m) 298 3０6 2H m) 345 398 o a gH Se es O m nc dng3H s a 6 3・ 89) 4 44 9 H m) 52０ and545 o a H eachS) 72０ 729 2H m) 747 H S) 754 758 2H m) 788 and792 o a H eachS) 8 5 H d 78Hz ) 82gand83０ o a H eachS) 933 and936 o a H eachS) 229 H bo R ATR)Cm 653 5０2 373 1０1 ０76 744
M C E )m z 629 M )
Ana Cacd o C H C NO 2HO C 5643 R R 77 5ng
3０ 3０ 2 4 5 2
０
o nd C 5662 R R RR 5 R ０94
０859 93
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ )ア ノ 5 ク 2 オ
(35) トキ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０86０ 265
Figure imgf000199_0001
０861 H NMR CDC ) 6 2 25 3H m) 2０6 23０ 2H m) 265 2H q 75H z) 3０8 3 4 2H m) 35 37０ o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 368) 375 383 2H m) 4 6 4 7 and426 427 o a H eachm) 523 and545 o a H eachS) 735 753 4H m) 79 793 H m) 8０8 8０9 H m) 833 84 ０ H m) 846 849 2H m)
M C E )m z 63０ M 1)
０862 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ )ア ノ 5 ク 2 オ
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン 0863 b266
Figure imgf000200_0001
０864 H NMR DM 6 4 2０ 3H m) 99 2 6 2H m) 254 26 2H m) 298 3０7 2H m) 352 39 6H m) 4 5 4 8 H m) 5 gand547 o a H eachS) 739 76０ 5H m) 8 ０ H d 76Hz) 845 H d 7 Hz) 864 and865 o a H eachS) ００gand ０ o a H eachS) 23０ H boadS) R ATR)Cm 649 518 4００ 215 1０1 766
M C E )m z 616 M 1)
Ana Cacd o CgH C
7 N C 5653 H 442 N 682 ０4 C 575 F 3０8
o nd C 5657 H 452 N 67０ ０44 C 553 F 298
０865 94
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ )ア ノ 25 ク
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０866 267
Figure imgf000200_0002
J
0867 H NMR CDC1 8 20 30 3H m 209 232 2H m 263 268 2H m 30
3
9 3 6 2H m 355 390 o a 9H se eso m c d g3H s a 8 369 4 6 428 H m 525 a d547 o a H eachs 738 754 4H m 79 793 H m 808 809 H m 827 829 H m 847 849 H m 868a d874 o a H eachs M C E )m z 646 M 1)
０868 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ )ア ノ 25 ク
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０869 268
Figure imgf000201_0001
０87０ H NMR DM 6 4 9 3H m) 98 2 9 2H m) 254 26 2H m) 298 3０7 2H m) 347 4０6 6H m) 4 5 4 8 H m) 52 and546 o a H eachS) 744 75 3H m) 758 and762 o a H eachS) 773 and778 o a H eachS) 8 ０ H d ００Hz) 845 H d 7 Hz) 864and865 o a H eachS) ０ 3 and ０ 5 o a H eachS) 23０ H boadS)
Figure imgf000201_0002
647 5０4 375 211 ０8０ 766
M C E )m z 632 M )
Ana Cacd o C H C NO C 55０6 R GG f A 2
29 27 2 3 5 2
o nd C 5497 R GG 5 ０93
０871 95
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ )ア ノ 5 ク 2 オ
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ス テ
０872 269
Figure imgf000201_0003
J
0873 H NMR CDC1 8 20 25 3H m 206 235 2H m 263 268 2H m 30
3
8 3 5 2H m 346 38 o a 9H se eso m c d g3H s a 8 368 4 7 427 H m) 523 and545 o a H eachS) 736 752 4H m) 759 76０ H ) 8０5 8０7 H m) 828 83０ 2H m) 838 847 H m)
M C E )m z 614 M 1)
０874 3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ )ア ノ 5 ク 2 オ
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン ０875 27０
Figure imgf000202_0001
０876 H NMR DM d 6 4 9 3H m) 98 2 9 2H m) 254 26 2H m) 298 3０6 2H m) 352 39 6H m) 4 6 4 7 H m) 5 8 and547 o a H eachS) 737 747 3H m) 753 76 2H m) 77０ 772 H m) 8０8 8 ０ H m) 882 and883 o a H eachS) 997 andg99 o a H eachS) 23０ H b
Figure imgf000202_0002
521 4０2 1０3 748
M C E )m z 6００ M )
Ana Cacd o C H C NO C 58０5 H 454
7 3 6 N 7００ 534 C 59 F 3 29 2 ・ 17
o nd C 5775 H 458 N 694 539 C 582 F 3 6
０877 96
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ )ア ノ 25 ク
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０878 271
Figure imgf000202_0003
０879 H NMR CDC ) 6 2０ 25 3H m) 2０7 233 2H m) 263 268 2H m) 3・０ 9 3 6 2H m) 353 389 o a gH Se es O m nc dng3H s a 6 369) 4 6 428 H m) 525 and546 o a H eachS) 739 748 4H m) 759 762 H m) 8０3 8０7 H m) 82 822 H m) 82gand83０ o a H eachS) 868 an d874 o a H eachS)
M C E )m z 63０ M 1)
０88０ 3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ )ア ノ 25 ク
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０881 272
Figure imgf000203_0001
０882 H NMR DM 6 4 2０ 3H m) 99 2 8 2H m) 254 26０ 2H m) 298 3０6 2H m) 346 4０4 6H m) 4 5 4 8 H m) 52０ and546 o a H eachS) 737 75 3H m) 758 762 H m) 772 779 2H m) 8０7 8 ０ H ) 88 and882 o a H eachS) ００2 and ００4 o a H eachS) 229 H b oadS)
R(ATR)Cm 645 572 5０8 3０4 122 1０3 ０8０ 748
M C E )m z 616 M 1)
Ana Cacd o C H C NO C 565０ H 44 N 682 52０ C 5０
29 27 2 3 6
o nd C 5625 H 442 N 674 53０ C 28
０883 97
5 ( ベンジ オキ カ ボ (3 ) トキ 2 ) ジ ア ン メチ ステ
０884 273
Figure imgf000204_0001
０885 5 ( e トキ カ ボ (3 ) トキ 2 ) ジ ア
ン メチ ステ (7759 ００5m o)を4N 4 キサン(7０ 。 m)に溶解し、室温にて2 した。 減圧 5 (3 ) トキ 2 ) ジ カ ボ ア ン メチ ステ 酸塩(6479)を淡褐色 ア ァス 固体として得た。この ト (1００m)に溶解し、ト チ ア ン(1398m ００3mmo) ク ホ メ ト(573m 4０ mmo) を加え室温にて1・5 した。 出したト チ ア の 酸塩を吸引 過で 、 液を濃縮した。 られた チ で希釈し、水、および 和食塩 水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥した後、 減圧 した。 られた
ラッ カ ク トグラ ィ Bo age ラッ ク ト ステムカラムサイ ズ 4０M、 n キサン チ 2～ 9)で 製し、標記 (4・4 79 53 )を無色 物として得た。
０886 H NMR CDC ) 6 9 3H 7 Hz) 2００ 2０6 2H m) 26 273 4H m ) 347 372 o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 368) 4００ 442 4H m) 5 5 8 2H m) 7 5 737 5H m)
０887 3 2 (1 ベンジ オキ カ ボ (3 ) トキ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ
０888 274
Figure imgf000204_0002
０889 5 (1 ベンジ オキ カ ボ 3 ) トキ 2 ) ジ ア ブ メチ ステ (2399 5・68m o をト (17０m に溶解し、オ キ ン(3 8m 34 mmo)を加えた後、 1 Cに 3 した。 温まで 、反応 酸水素ナト ウム 溶液に で3０ した後、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を用 た ク トグラ
ク ホ ム メタノ 6０ ～3０ 製し、標記 合物(1979 86 )を淡褐色 物として得た。
０89０ H NMR CDC ) 6 9 23 3H m) 2０3 223 2H m) 252 269 2H m) 2・8 6 3０ 2H m) 348 373 o a 7H Se es O m) 4０44０9 H m) 495 5 8 3 H m) 668 67 H m) 7 6 737 5H m)
M C E )m z 4０3 M 1)
０891 3 2 ((35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ス テ
０892 275
Figure imgf000205_0001
０893 3 2 (1 ベンジ オキ カ ボ (3 ) トキ (2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ ( 979 4・9０m o)をメタノ (2０m)に溶解 し、 1０ ラジウム (０4０9)を加えた後、室温にて2 加した 。 吸引 過して 、 液を濃縮して (1 79 89 )を 物として得た。
０894 H NMR CDC ) 6 22 3H 7 Hz) 96 2０3 H m) 2０8 2 7 H m ) 263 269 3H m) 295 3０ 2H m) 324 334 2H m) 345 36 2H m) 3・7 ０ 3H S) 426 428 H m) 443 444 H m) 67 672 H m)
０895 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０896 276
Figure imgf000206_0001
０897 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア (25 ０m ０・69mmo 3 2 ((3 ) トキ (2 ) ジ 5 プ ピオ ン メチ ステ (186mg ０69mmo EDC HC 19gmg ０4mmo HOB (94mg ０・69m o)およびト チ ア ン(145 1・０4mmo)をDM 7m)に溶解 し、室温にて2 した。 液を水で希釈し、 チ で 出した。 出液 を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られ た 、 カ ク トグラ ィ Bo age ラ、 ク ト ステムカラ ムサイズ 25 、 チ ンメタノ 2００～2０ )で 製し、標記 (41０mg 97 )を淡褐色 物として得た。
０898 H NMR CDC ) 6 9 28 3H m) 2 2 235 2H m) 262 267 2H m) 2・9 5 3００ 2H m) 348 38０ o a gH Se es O m nc dng3H s a 6 369) 389 (3H S) 4０44０5 and4 9 42０ o a H eachm) 5０4and525 o a H each s) 669 and673 o a H eachS) 733 746 4H m) 78０ 78 H m) 8 3 8 5 H m) 83０ H S) 848 852 H m)
M C E )m z 611 M 1)
０899 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０9００ 277
Figure imgf000206_0002
０9０1 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (41０mg ０・67m o)をテトラ ド ラン(3m)に溶解し、０・5N ナト ウム 溶液(27０m 1・35mmo)を加え、室温にて16 した。 N 酸を加えて酸性とし、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水 硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を用 た ク トグラ ィ ク ホ ムメタノ 6０ ～3０ 製し、 標記 (2０6mg 5 )を無色ア ァス 固体として得た。
０9０2 H NMR DM d 6 2 8 3H m) 98 22 2H m) 252 259 2H m) 282 29０ 2H m) 349 388 o a gH Se es O m nc dng3H s a 6 388) 3・ 99 4００ and422 423 o a H eachm) 495 and528 o a H eachS) 677 an d688 o a H eachS) 7 9 728 2H m) 736 748 H m) 755 H d 8・ Hz) 766 77 H m) 8 4 H d 8 Hz) 83０ H S) 927 929 H m) 227 H boadS)
R ATR)Cm 655 518 4０2 ０99 744
M C E )m z 597 M 1)
Ana Cacd o C H C NO 4HO C 599０ 51 ・ ㏄ 3
3０ 3０ 4 6 2
16
o nd C 6００2 5 R 5 577 3 ０
０9０3 下に示す 98 ら実施 1０6の 、実施 97 同様の 法で 造し た。
０9０4 98
3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０9０5 278
Figure imgf000207_0001
０9０6 H NMR CDC ) 6 8 25 3H m) 2 2 234 2H m) 262 266 2H m) 2・9 7 3０ 2H m) 35０ 38０ o a gH Se es O m nc dng3H s a 6 369) 389 (3H S) 4０5 4０6 and4 9 42０ o a H eachm) 5０4and528 o a H each s) 67０ and673 o a H eachS) 732 748 4H m) 779 78０ H m) 8 2 8 5 H m) 823 824 H m) 875 and879 o a H eachS)
M C E )m z 627 M 1)
０9０7 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン
０9０8 279
Figure imgf000208_0001
０9０9 H NMR DM d 6 2 8 3H m) 2０ 222 2H m) 252 259 2H m) 282 29０ 2H m) 349 424 o a ０H Se es O m nc dng3H s a 6 388) 4 97 and526 o a H eachS) 678 and689 o a H eachS) 7 8 728 2H m) 746 755 2H m) 786 and789 o a H eachS) 8 4 H d 76Hz) 829 ( H S) 934 935 H m) 228 H b oadS)
R ATR)Cm 655 5０2 373 1０1 ０76 744
M C E )m z 613 M )
Ana Cacd C 583
Figure imgf000208_0002
H 497 N g０7 C 47 o nd C 5825 H 497 N 887 C 4０
０91０ 99
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ )ア ノ 5 ク 2 オ
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０911 28０
Figure imgf000209_0001
０912 H NMR CDC ) 6 2０ 25 3H m) 2０8 237 2H m) 26 267 2H m) 2・9 4 3００ 2H m) 35０ 387 o a gH Se es O m nc dng3H s a 6 369) 4０4 4０5 and42０ 42 o a H eachm) 5０4and525 o a H eachS) 669 674 ( H m) 736 754 3H m) 79０ 792( H m) 8０8 8０9 H m) 833 849 3H m)
M C E )m z 614 M 1)
０913 1００
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ )ア ノ 25 ク
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ス テ
０914 281
Figure imgf000209_0002
０915 H NMR CDC 6 9 26 3H n 2０4 236 2H n 262 266 2H n 2・9 7 299 2H n 35０ 387 o a gH Se es O nc dng3H s a 6 369) 4０5 4０6 and42０ 42 o a H eachn 5０5 and528 o a H eachS) 67０ and6 74 o a H eachS) 743 753 3H n 79 H d 8 Hz) 8０9 H S) 8・2 9 H S) 848( H d 76Hz) 866 and87０ o a H eachS)
M C E )m z 63０ M 1)
０916 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ )ア ノ 25 ク
(35) トキ (25) L ジ 5 トキサド プ ピオン
０917 282
Figure imgf000210_0001
０918 H NMR DM 6 3 9 3H m) 2０4 224 2H m) 253 26０ 2H m) 283 292 2H m) 349 397 o a 6H Se es O m) 4０2 4０3 and425 426 o a H eachm) 498 and528 o a H eachS) 679 and69０ o a H eachS) 7・ 44 76０ 3H m) 774 777 H m) 8０9 8 ０ H m) 844 846 H m) 864(1 H S) ０ 4 ０ 5 H m) 232 H boadS)
R(ATR)Cm 643 5０4 423 373 1０3 ０8０ 766
M C E )m z 616 M )
Ana Cacd o CgH C 46
7 N 4H C 56０9 H 4 N 677 5 6 C 42
o nd C 56 7 GG GR 5 5 ０96
０919 1０1
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ )ア ノ 5 ク 2 オ
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０92０ 283
Figure imgf000210_0002
092 H NMR CDC1 8 20 25 3H m 208 237 2H m 26 267 2
3 H m 29
4300 2H m 349 384 o a 9H se eso m c d g3H s a 8 369 404 405 a d42042 o a H eachm 504a d525 o a H eachs 669a d6 74 o a H eachs 737 749 3H m 758 762 H m 802 808 H m 82 7 830 2H m 838 845 H m M C E )m z 598 M )
０922 3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ )ア ノ 5 ク 2 オ
(35) トキ 25) ジ 5 プ ピオン
０923 284
Figure imgf000211_0001
０924 H NMR DM 6 3 9 3H m) 2０2 226 2H m) 253 26０ 2H m) 283 29 2H m) 34 389 o a 6H Se es O m) 4００ 4０2 and424425 o a H eachm) 496 and53０ o a H eachS) 678 and689 o a H eachS) 7・ 37 759 4H m) 77０ 772 H m) 8０7 8 ０ H m) 883 H S) 997 998 1 H m) 23 H boadS)
Figure imgf000211_0002
645 523 4０4 12０ 1０3 748
M C E )m z 584 M 1)
Ana Cacd o C H C NO C 5964 H 466 7
9 27 3 N 2０ C 6０7 F 325 2
o nd C 5938 H 466 N 7０3 C 623 F 326
０925 1０2
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ )ア ノ 25 ク
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０926 285
Figure imgf000211_0003
0927 H NMR CDC1 8 9 25 3H m 204236 2H m 264 2H J=76Hz
3
297 299 2H m 350 387 o a 9H se es o m c d g3H s a 8 369 405 406a d42042 o a H eachm 505 a d528 o a H eachs 670 and673 o a H eachS) 738 75０ 3H m) 758 762 H m) 8０3 8０6 H ) 822 823 H m) 829 H S) 866 and87０ o a H eachS)
M C E )m z 614 M )
０928 3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ )ア ノ 25 ク
(35) トキ 25) ジ 5 プ ピオン
０929 286
Figure imgf000212_0001
０93０ H NMR DM d 6 3 9 3H m) 2０4 225 2H m) 253 26０ 2H m) 283 29 2H m) 349 397 6H m) 4０2 4０3 and425 426 o a H eachm) 498 and527 o a H eachS) 679 and69０ o a H eachS) 737 745 2H ) 752 and76０ o a H eachS) 77０ 779 2H m) 8０8 8 ０ H m) 882(1 H S) ００2 ００3 H m) 232 H boadS)
R(ATR)Cm 641 5０8 3００ 119 1０3 ０8０ 748
M C E )m z 6００ M )
Ana Cacd o C H C NO 4HO C 5758 5 GG 5 72
29 27 2 3 2
o nd C 5783 5n GG 7R 34
０931 1０3
3 2 1 7 オ 2 (5 オ 2 メチ )ア ノ 6ベンゾ
(35) トキ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０932 287
Figure imgf000212_0002
COMe ０933 H NMR CDC ) 6 8 28 3H m) 2０4 239 5H m nc dng3H s a 6 2 3０) 258 266 2H m) 29０ 299 2H m) 349 388 o a gH Se es O m) 4０4 4０5 and4 9 42０ o a H eachm) 5０6 and526 o a H eachS) 665 677 (2H m) 7０3 736 4H m) 8０6 8 ( H m)
M C E )m z 569 M 1)
０934 3 2 1 7 オ 2 (5 オ 2 メチ )ア ノ 6ベンゾ
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン ０935 288
Figure imgf000213_0001
０936 H NMR DM d 6 2 8 3H m) 99 234 5H m nc dng3H s a 8 229) 252 257 2H m) 28 289 2H m) 345 365 3H m) 372 392 3H m) 4００ 4０ and422 423 o a H eachm) 495 and528 o a H eachS) 677 727 o a 5H Se es O m) 792( H dd 14 26Hz)
Figure imgf000213_0002
637 576 281 1０3 ０68 8０2
M C E )m z 555 M 1)
０937 1０4
3 2 1 2 (2 メチ )ア ノ 6ベンゾ (35) トキ (25) ピ ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０938 289
Figure imgf000213_0003
0939 H NMR CDC1 8 08a d 2 o a 3H each J=7 Hz 204225 2
3 H m ) 235 and237 o a 3H eachS) 258 267 2H m) 29 3００ 2H m) 328 38 o a gH Se es O m) 4０5 4０6 and4０9 4 ０ o a H eachm) 5０ and529 (o a H eachS) 67０ and67 o a H eachS) 699 74 o a 7H Se es O ) 8０7 8 4 H m)
M C E )m z 533 M )
０94０ 3 2 1 2 (2 メチ )ア ノ 6ベンゾ (35) トキ
(25) ピ ジ 5 プ ピオン
０941 29０
Figure imgf000214_0001
０942 H NMR DM d 6 ０5 9 3H m) 99 22０ 2H m) 23０ 3H S) 25 256 2H m) 282 286 2H m) 344 358 3H m) 366 382 3H m) 397 398 and4 6 4 7 o a H eachm) 496 and522 o a H eachS) 676 and684 o a H eachS) 69０ 7０9 2H m) 72０ 73 4H m) 78０ 783 H m) 96 1 H boadS) 233 H boadS)
Figure imgf000214_0002
635 572 439 244 1０3
M C E )m z 519 M 1)
Ana Cacd o C H NO 4HO C 6429 H 588 N ０7
28 3０ 4 6 2
o nd C 6446 H 62０ N ０24
０943 1０5
3 2 1 7 オ 2 (5 オ 2 トキ )ア ノ 6ベンゾ
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０944 291 。 。
e N
H N の
coMe ０945 H NMR CDC ) 6 6 28 3H m) 2０4 238 2H m) 259 266 2H m) 2・9 1 299 2H m) 349 369 5H m) 375 39 7H m) 4０3 4０4and4 8 4 9 o a H eachm) 5０6 and526 o a H eachS) 666 673 2H m) 68０ 684 H m) 7０4 727 2H m) 776 H b oadS) 826 83０ H m)
M C E )m z 585 M 1)
０946 3 2 1 7 オ 2 (5 オ 2 トキ )ア ノ 6ベンゾ
(35) トキ (25) ジ 5 プ ピオン ０947 292
Figure imgf000215_0001
０948 H NMR DM 6 2 8 3H m) 99 222 2H m) 252 256 2H m) 28 289 2H m) 345 366 3H m) 372 393 6H m nc dng3H s a 6 38 5) 4００ 4０ and422 423 o a H eachm) 495 and529 o a H eachS) 6・ 76 69 2H m) 698 7 3 2H m) 724 H 83Hz) 8 6 82０ H m) ０ 7 H boa )
R ATR)Cm 641 577 444 217 ０68
M C E )m z 571 M 1)
Ana Cacd o C H FNO C 5894 R 666
28 28 2 4
o nd C 5899 H 533 N 934 F 659
０949 1０6
3 2 1 2 (2 トキ )ア ノ 6ベンゾ (35) (25) ピ ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０95０ 293
Figure imgf000216_0001
０951 H NMR CDC ) 6 ０6 ０gand 9 23 o a 3H eachm) 2０4 23０ 2H
) 257 265 2H m) 288 298 2H m) 326 38 o a gH Se es O m) 394(3 H S) 4０3 4０4and4０9 4 ０ o a H eachm) 5０2and527 o a H eachS) 669and67 o a H eachS) 69 693 H m) 7００ 7 3 3H m) 725 726 and732 733 o a H eachm) 737 744 H m) 762 and766 o a H each s) 838 842 H m)
M C E )m z 549 M )
０952 3 2 1 2 (2 トキ )ア ノ 6ベンゾ (35) ト キ 25) ジ 5 プ ピオン
０953 294
Figure imgf000216_0002
J
0954 H NMR DM O d 8 05 08a d 0 4 o a 3H eachm 99 220 2
6
H m 252 256 2H m 282 286 2H m 344358 3H m 366 379 3H m 385 3H s 397 398a d4 64 7 o a H eachm 496a d523 o a H eachs 676a d684 o a H eachs 692 708 4H m 72 733 2H m 8 6 8 8 H m 953 H boads 236 H boads
Figure imgf000216_0003
637 574 437 252 03 746
M C E m z 535 M
A a Cacd o C H NO 4HO C 6239 H 570
8 30 4 7 2 N 039
2 o nd C 6226 H 568 N ０ 3
０955 1０7
3 2 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 3 ク 45) トキ ( 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０956 295
Figure imgf000217_0001
０957 4 (2 ベンゾ ア ノ 3 ク ( または2)(2０ g 。
０・68mmo 3 2 (4 ) トキ (2 ) ジ 5 プ ピオン メ チ ステ ( )(18 9 ０68mmo EDC HC 196mg ０2mmo 、H OB 92mg ０・68m o)、およびト チ ア ン(142 1・０2mmo)をNN メチ ホ ムア ド(7m)に溶解し、室温にて18 した。 液を水で希釈 、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた 分取 ク トグラ 2m 、展開 ク ホ ムメタノ 2０ 製し、標記 合物(3０7mg 8 ) を 物として得た。
０958 H NMR CDC ) 6 23 272 4H m) 3０7 322 5H m) 355 385 7H m) 4・０ 2 4０8 H m) 53０ 532 and546 549 o a H eachm) 7 3 754 8H m) 8・ 44and854 o a H eachd 83Hz)
M C E )m z 555 M 1)
０959 3 2 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 3 ク 4 ) トキ 。
(25) ジ 5 プ ピオン
０96０ 296
Figure imgf000218_0001
c H ０961 3 2 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 3 ク 4 ) トキ 。
(2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (3０7mg ０・55mm )をテトラ ド ラン(3m)に溶解し、０・5N ナト ウム 溶液(22m 1・1０m mo)を加え、室温にて18 した。 N 酸を加えて 酸性とし、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を用 た ク トグラ ク ホ ム メタノ 3０ ～０ 製し、標記 合物(12 mg 4０ ) を無色ア ァス 固体として得た。
０962 H NMR DM d 6 238 259 4H m) 294 3０9 o a 5H m nc dng3H s a 6 3０8) 342 393 4H m) 4０3 4０9 H m) 524 526 and55 553 o a H eachm) 7０9 748 8H m) 788 and795 o a H eachd 83Hz) 999 ( H b oadS) 223 H b oadS)
R ATR)Cm 635 585 566 236 742
M C E )m z 541 M 1)
Ana Cacd o C H CNO 2HO C 5678 H 476 N ０ 9 C 645 5
26 25 4 5 2
83
o nd C 5687 H 455 N ００9 C 687 56
０963 下に示す 1０8 ら実施 114の 、実施 1０7 同様の 法で
造した。
０964 1０8
3 2 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 5 ク 2 オ (4 5) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０965 297
Figure imgf000219_0001
０966 H NMR CDC ) 6 236 27０ 4H m) 3０7 32 5H m) 366 389 o a 7H m nc dng3H s a 6 368) 4０6 4 H m) 538 54０ and547 549 o a H eachm) 7 8 757 7H m) 842 and85 o a H eachd 18Hz) M C E )m z 573 M )
０967 3 2 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 5 ク 2 オ ( 。
4 ) トキ 2 ) ジ 5 プ ピオン
０968 298
Figure imgf000219_0002
０969 H NMR DM 6 27０ 29０ 4H m) 325 334 2H m) 34０ 3H S) 37 427 4H m) 435 442 H m) 553 556 and582 584 o a H eachm) 744 765 3H m) 775 782 3H m) 836 839 H m) ０25 H b oadS) 229 1 H boadS)
Figure imgf000219_0003
624 57０ 4０6 244 756 742
M C E )m z 559 M 1)
Ana Cacd o C H C NO 2HO C 5498 a R GG A 3
26 24 4 5 2
34 565
o nd C 55０5 H 433 N 972 C 625 F 338 563
０97０ 1０9
3 2 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 25 ク 45) (25) ピ ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０971 299
Figure imgf000220_0001
J
0972 H NMR CDC1 8 233 274 4
3 H m 305 322 5H m 349 39 o a 7H m c d g3H s a 8 368 4064 3 H m 54 544a d548 55 o a H eachm 7 6 72 H m 724 757 6H m 867 a d875 o a H eachs
M C E )m z 589 M 1)
０973 3 2 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 25 ク 4 ) ト 。
キ (25) ジ 5 プ ピオン
０974 3００
Figure imgf000220_0002
CC H J
0975 H NMR DM O d 8 236 259 4
6 H m 295 304 2H m 3 0a d3 o a
3H eachs 349 397 4H m 405 4 2 H m 523 526a d55 553 o a H eachm 7 3 725 2H m 735 755 4H m 822 827 H m
R ATR cm 633 583 240 082 742
M C E m z 575 M
Ana Cac o C
6H C
24 2N 2 53
2 4 5 HO C 43
2 H 43 ・ 9 549
o nd C 5323 H 4 9 N 946 C 2 3 553
０976 11０ 3 2 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 3 ク アセ 45) トキ (25 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０977 3０1
Figure imgf000221_0001
０978 H NMR CDC ) 6 23０ 272 4H m) 3０7 324 5H m) 355 389 7H m) 4・０ 2 4０8 H m) 53０ 533 and547 549 o a H eachm) 7０6 782 8H m) 8・ 27 84 H m)
M C E )m z 571 M 1)
０979 3 2 1 4 (2 ベンゾ ル ア ノ 3 ク 45) トキ (2 。
5) ジ 5 プ ピオン
０98０ 3０2
Figure imgf000221_0002
098 H NMR DM O d 8 236 259 4H m 293 303 2H m 306a d308 o a
6
3H eachs 340 392 4H m 402 407 H m 522 525 a d550 552 o a H eachm 706 753 6H m 777 H d J=8 Hz 805 a d8 3 o a H eachd J=8 Hz
Figure imgf000221_0003
525 44 425 404 754
M C E m z 557 M
A a Cacd o C H C1NO 2
4 4 2 HO C 55 6 a 3 m QfV 9 s 26 25 2
33
Fo d C 55 9 Fn m Qs a s 26 ０982 11
3 2 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 5 ク 2 オ 45) トキ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０983 3０3
Figure imgf000222_0001
０984 H NMR CDC ) 6 233 278 4H m) 3０5 326 5H m) 34０ 397 o a 7H m nc dng3H s a 6 368) 4０44 9 H m) 537 556 H m) 72０ 782 7H m) 84０ and852 o a H eachd 18Hz)
M C E )m z 589 M )
０985 3 2 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 5 ク 2 オ (4 。
) トキ 25) ジ 5 プ ピオン
０986 3０4
Figure imgf000222_0002
０987 H NMR DM d 6 235 258 4H m) 293 3０3 2H m) 3０8 3H S) 338 395 4H m) 4０3 4 ０ H m) 522 525 and55０ 552 o a H eachm) 718 ( H 76Hz) 729 733 2H m) 746 H d 76Hz) 76 H d 7・ 6Hz) 782 H d 78Hz) 832 834 H m)
Figure imgf000222_0003
1527 4０4 19０ 754
M C E )m z 575 M )
A a Cacd o C H C1FN 3 4HO C 5306 a37 R9 9
26 24 4 4 2 2
323 090 o nd C 53 5 H 4 5 N 94０ C 63 F 333 ０89
０988 112
3 2 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 25 ク (45) トキ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
０989 3０5
Figure imgf000223_0001
CCLMe ０99０ H NMR CDC ) 6 233 278 4H m) 3０5 329 5H m) 348 394 7H m) 4・０ 7 4 3 H m) 54 544and549 55 o a H eachm) 72０ 746 4H m) 7・ 51 782 3H m) 85gand87０ o a H eachS)
M C E )m z 6０5 M 1)
０991 3 2 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 25 ク 4 ) トキ 。
(25) ジ 5 プ ピオン
０992 3０6
Figure imgf000223_0002
0993 H NMR DM O d 8 235 258 4H m 294303 2H m 308a d3 0 o a
6
3H eachs 347 396 4H m 4044 H m 522 525 a d549 55 o a H eachm 7 7 H J=76Hz 730 760 4H m 78 H d J=78Hz 844a d850 o a H eachboads
R ATR cm 520 080 754
M C E m z 59 M Ana Cac o C H C N 3 4HO C 5 6 55 gGG 11 79
26 24 2 4 4 2 2
1０6０
o nd C 5 69 nR 1 69
０994 113
3 2 1 4 (5 オ 2 ベンゾ ル ア ノ 5 ク 2 オ
4 ) トキ 2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ０995 3０7
Figure imgf000224_0001
０996 H NMR CDC ) 6 233 278 4H m) 3０6 328 5H m) 34 39０ 7H m) 4・０ 5 4 4 H m) 538 54０ and547 55０ o a H eachm) 694 7０5 H m) 7・ 25 773 5H m) 834and845 o a H eachd 18Hz)
M C E )m z 6０7 M 1)
０997 3 2 1 4 (5 オ 2 ベンゾ ル ア ノ 5 ク 2 オ
(45) トキ (25) ジ 5 プ ピオン ０998 3０8
Figure imgf000224_0002
0999 H NMR DM O d 8 238 258 4H m 294303 2H m 308 3H s 338
6
395 4H m 403 4 0 H m 52 524a d550 552 o a H eachm 704 H J=83Hz 730 734 H m 745 748 2H m 782 785 H m 82 829 H m 024 H boads 222 H boads
Figure imgf000225_0001
720 523 423 404 9 850 627
M C E m z 593 M
Ana Cac o C H C N 3 4HO C 5 48 n7 A 5
26 23 2 4 4 2 2
626 ０57
o nd C 5 55 H 389 N g23 C 6 2 F 627 ０64
1０００ 114
3 2 1 4 (4 ク 2 ベンゾ ル ア ノ 3 ク (45) ト キ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
1００1 3０9
Figure imgf000225_0002
1００2 H NMR CDC ) 6 23 272 4H m) 3０4 326 5H m) 355 389 7H m) 4・０ 2 4 ０ H m) 53 534and547 55０ o a H eachm) 7 ０ 744 6H m) 7・ 54 757 H m) 8 7 and829 o a H eachd 86Hz)
M C E )m z 6０5 M 1)
1００3 3 2 1 4 (4 ク 2 ベンゾ ル ア ノ 3 ク 4 ) 。
トキ (25) ジ 5 プ ピオン
1００4 ０
Figure imgf000225_0003
005 H NMR DM O d 8 238 259 4H m 290 303 2H m 308a d309 o a 3H eachs 342 393 4H m 403 408 H m 524527 a d552 554 o a H eachm 709 747 5H m 776 778 H m 8 2 a d820 o a H each d J=83Hz 025 H boads 225 H boads
Figure imgf000226_0001
525 42 302 093 766
M C E m z 59 M
A a Cacd o C H C NO 4HO C 5239 a\a m a QfVs
26 24 2 4 4 2 2
０76
o nd C 52 9 1 GG ０62
1００6 115
3 2 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 25 ク 35) トキ 。
2 ) ジ 5 プ ピオン
1００7 311
Figure imgf000226_0002
008 3 2 ((35) トキ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
( 91) 13０mg ０・46mmo 4 (2 ベンゾ )ア ノ 25 ク ( 2) 161 mg ０46m o EDC HC 131 mg ０69m o) HOB 62mg ０・46m o)、およびト チ ア ン(96 1 ０・69mmo)をNN メチ ホ ムア ド(7m)に溶解し、室温にて16 した。 液を水で希釈 、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた 分取 ク トグラ 2m 、展開 ク ホ ム メタノ 2０ 製し 3 2 1 4 (2 ベンゾ )ア 。 ノ 25 ク 35) トキ 25) ジ 5
ピオン メチ ステ (224mg)を 物として得た。 られた ステ (224mg)をテトラ ド ラン(3m)に溶解し、０・5N ナト ウム 溶液(1・5 m ０・75mmo)を加え、室温にて18 した。 N 酸を加えて 性とし、 出した 体を した。 した 体を再度 チ に溶解して 和 食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた 分取 ク トグラ ０・5m 、展開 ク ホ ムメタノ 15 製し、標記 (57mg 2 2 )を無色ア ァス 固体と して得た。
1００9 H NMR DM 6 3 8 3H m) 98 2 3 2H m) 253 259 2H m) 296 3０5 2H m) 34 392 6H m) 4 3 4 6 H m) 5 8 and543 o a H eachS) 7 7 H 77Hz) 732 H 73Hz) 742 759 3H m) 78 H d 78Hz) 848 85 H m) ０ ０ H boadS) 227 H b oadS) R ATR)Cm 52０ 379 169 ０78 754
M C E )m z 6０5 M )
Ana Cacd o C H C NO 2HO C 5277 11
27 26 2 4 4 2 2
1０44
o nd C 5236 R nR 1 7 ０47
1０1０ 116
( e トキ カ ボ 3 ) キ 2 ) ジ ボン ベンジ ステ
1０11 312
Figure imgf000227_0001
1０12 3 ) キ プ ン( 、アク ス) 4989 3798mmo)をテトラ ド ラン (7０m)に懸濁 N ナト ウム 溶液(57m 57００mmo)を加えて した 。 e カ ボネ ト(9959 4557mmo)のテトラ ド ラン (2０m)を加え、室温にて19 した。 N (6０m 6０００m o)を加えて 酸性とし、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無 水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた NN メチ ア ド(8０m)に溶解し、炭酸水素カ ウム(76 g 7596m o)
(452m 3798mmo)を加え、室温にて15 した。 N 酸を加え て 酸性とし、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナ ト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた ラッ カ ク トグラ ィ Bo age ラッ ク ト ステム カラムサイズ 4０M、 n キ サン チ 3 ～ )で 製し、標記 合物(11０69 9 2 )を無色 体として得た。
1０13 H NMR CDC ) 6 33 and 46 o a gH eachS) 88 92 H m) 2０4 22
2H m) 357 366 2H m) 42 and435 o a H eachS) 443 H S) 5０8 5 27 2H m) 734 736 5H m)
1０14 (3 ) トキ e トキ カ ボ (2 ) ジ カ ボン ベンジ ステ
1０15
Figure imgf000228_0001
1０16 e トキ カ ボ (3 ) キ 2 ) ジ ボン ベンジ ステ (11０69 3442m o)を チ ン(1００m)に溶解し、ピ ジン(418 m 5 62mmo) 無水 (422m 4474mmo)を 、室温にて2 した。
N 酸を加え、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、 無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を用 た ク トグラ n キサン チ 4 製し、標 記 (12989 ０4 )を無色 物として得た。
1０17 H NMR CDC ) 6 33 and 48 o a gH eachS) 96 222 5H m) 347 37 4 2H m) 42gand444 o a H eachS) 5 2 53０ 3H m) 734 736 5H m)1０18 (3 ) トキ e トキ カ ボ 2 ) ジ カ ボン
1０19 4
Figure imgf000229_0001
1０2０ (3 ) キ e トキ カ ボ 2 ) ジ カ ボン ベンジ ステ 12989 3572m o)をメタノ 12０m)に溶解し、1０ ラ ジウム (269 2０ ) 、室温にて18 加した。 吸引 過して 、 液を濃縮して (97０9 99 )を無色 物として得た。1０21 H NMR CDC ) 6 44and 5 o a gH eachS) 2０3 224 5H m) 33 37 6 2H m) 428 and44０ o a H eachS) 535 and558 o a H eachS) M C E )m z 74 M Boc)
1０22 5 3 ) トキ e トキ カ ボ 2 ) ジ カ ボ ア ン メチ ステ
1０23
Figure imgf000229_0002
1０24 (3 ) トキ e トキ カ ボ (2 ) ジ カ ボン (97０9 3549mmo) 5 ア ノ ブ ン メチ ステ 酸塩(6459 3549m o)、E DC HC 1０2 g 5324mmo) HOB 48０9 3549mmo) およびト チ ア ン (2474m 7747mmo)をNN メチ ホ ムア ド(2００m)に溶解し、室温にて4 した。 液を水で希釈 、 チ で 出した。 出液を 和食塩水 で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カ ゲ を用 た ク トグラ ク ホ ムメタノ 2００～2０ 製し、標記 (1０369 73 )を 物として得た。
1０25 H NMR CDC ) 6 44and 49 o a gH eachS) 2０ 22 o a 5H m nc dng3H s a 6 2０9) 266 275 4H m) 348 368 o a 5H m nc dng3H s a 6 368) 4 8 438 3H m) 52gand54０ o a H eachboadS)
M C E )m z 423 M Na)
1０26 3 2 (3 ) トキ e トキ カ ボ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ
1０27
Figure imgf000230_0001
1０28 5 3 ) トキ e トキ カ ボ 2 ) ジ カ ボ ア ン メチ ステ (1０369 2587mmo)をト ン(13０m)に溶解し、 ソン (115 g 2846mmo)を加えた後、9０Cに 3 した。 温まで 、反応 水を加え、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を 用 た ク トグラ ク ホ ムメタノ 1００ ～3０ 製し、標記 (2669 26 )を 物として得た。
1０29 H NMR CDC ) 6 36 and 49 o a gH eachS) 2０2 2 3 o a 4H m nc dng3H s a 6 21０) 23 233 H m) 266 2H 74Hz) 3 ０ 3 5 2H m) 35 369 o a 5H m nc dng3H s a 6 369) 5０2 and5 5 o a H eachS) 54０ and545 o a H eachS) 742 H S)
M C E )m z 399 M )
1０3０ 3 2 (35) トキ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ス テ
1０31
Figure imgf000231_0001
1０32 3 2 (3 ) トキ e トキ カ ボ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ (2669 6・68m o)を チ ン(1０m)に溶解し 、ト オ (1０m)を加えた後、室温にて2 した。 酸 水素ナト ウム 溶液を加えて ア カ とし、ク ホ ムで 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 して (16０9 8０ )を 物として得た。
1０33 H NMR CDC ) 6 86 95 H m) 2０4 2 6 o a 4H m nc dng3H s a
8 2０8) 266 2H 75Hz) 3０8 3 4 2H m) 3 7 327 2H m) 365 37 4 o a 4H m nc dng3H s a 6 37０) 453 H S) 539 54 H m) 742 M C E )m z 299 M 1)
1０34 3 2 (35) トキ 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 3 ク
(25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
1０35
Figure imgf000231_0002
1０36 4 (2 ベンゾ )ア ノ 3 ク ( または2を参照)(2 。
4０mg ０・79mmo 3 2 (3 ) トキ 2 ) ジ 5 プ ピオ ン メチ ステ (237mg ０79mmo) EDC HC 228mg gmmo) HOB (1０7mg ０・79m o)、およびト チ ア ン(166 1・1gmmo)をNN メチ ホ ムア ド(7m)に溶解し、室温にて17 した。 液を水で希釈 、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 を減圧 した。 られた 分取 ク トグラ 2m 、展 開 ク ホ ム メタノ 2０ 製し、標記 合物(364mg 79 )を淡褐 色ア ァス 固体として得た。
1０37 H NMR CDC ) 6 2０9 267 o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 2０9) 3０9 3 4 2H m) 355 39０ o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 368) 5・ 23 and543 o a H eachS) 533 and55０ o a H eachd 42Hz) 7 2 7 53 8H m) 843 852 H m)
M C E )m z 583 M )
1０38 3 2 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 3 ク 3 ) キ 。
(25) ジ 5 プ ピオン
1０39
Figure imgf000232_0001
1０4０ 3 2 (35) トキ 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 3 ク
。
(25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ (364mg ０・62 m o)をテトラ ド ラン(3m)に溶解し、０・5N ナト ウム 溶液(25m 1・2 5mmo)を加え、室温にて5 した。 N 酸を加えて 酸性とし、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた 分取 ク トグラ 2m 、展開 ク ホ ムメタノ 1０ 製し、標記 合物(188mg 57 ) を無色ア ァス 固体として得た。
1０41 H NMR DM 6 85 2 5 2H m) 252 26０ 2H m) 296 3０4 2H m) 359 38０ 4H m) 433 434 H m) 5０6 and52 o a H eachS) 55０ H b oadS) 7０7 756 8H m) 787 and794 o a H eachd 83Hz)
R ATR)Cm 633 585 566 236 741
M C E )m z 527 M 1) Ana Cac o C H CN 3 4HO C 5555 5 R GG 5 5
25 23 4 5 2
93
o nd C 5568 H 44０ N ０24 C 664 6 3
1０42 下に示す 117 ら実施 123の 、実施 116 同様の 法で 造した。
1０43 117
3 2 (35) トキ 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 5 ク 2 オ
25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ1０44 32０
Figure imgf000233_0001
1０45 H NMR CDC ) 6 2０8 272 o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 21０) 3０9 32０ 2H m) 362 39 o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 369) 5 28 and542 o a H eachS) 538 and55 o a H eachd 42Hz) 7 6 7 62 7H m) 84０ 85０ H m)
M C E )m z 6０1 M 1)
1０46 3 2 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 5 ク 2 オ (3 5) キ (25) ジ 5 プ ピオン
1０47 321
Figure imgf000233_0002
048 H NMR DM O d 8 85 2 6 2H m 254260 2H m 297 305 2H m
6
359 385 4H m 434435 H m 505 a d52 o a H eachs 552 a d5 65 o a H eachb oadS) 7 3 756(7H m) 8０6 8０8 H m) R(ATR)Cm 729 612 571 539 457 44０ 425 4０4 242 184 735 M C E )m z 545 M 1)
Ana Cac o C H C NO 4HO C 5465 H 4 3 N ０2０ C 645
25 22 4 5 2 F 346 5 584
o nd C 5467 H 4 5 N g94 C 664 F 356 584
1０49 118
3 2 (35) トキ 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 25 ク
(25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
1０5０ 322
Figure imgf000234_0001
1０51 H NMR CDC ) 6 2 ０ 27０ o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 21０) 3０9 3 6 2H m) 367 392 o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 369) 5・ 32 and545 o a H eachS) 539 and552 o a H eachd 42Hz) 7 7 7 62 7H m) 868 and874 o a H eachS)
M C E )m z 617 M 1)
1０52 3 2 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 25 ク 3 ) キ (25) ジ 5 プ ピオン
1０53 323
Figure imgf000234_0002
054 H NMR DM O d 8 9 2 5 2H m 252 259 2H m 297 305 2H m
6 36０ 392 4H m) 435 436 H m) 5０6and52０ o a H eachS) 552 H b oadS) 7 3 725 2H m) 744 756 4H m) 822 826 H m)
R ATR)Cm 631 583 525 234 ０82 742
M C E )m z 561 M )
Ana Cacd o C H C NO 4HO C 53０6 v・ 567
25 22 2 4 5 2
o nd C 53００ g9 gR 546
1０55 119
3 2 (35) トキ 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 3 ク チ ( 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
1０56 324
Figure imgf000235_0001
1０57 H NMR CDC ) 6 2０5 27 o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 2０9) 3０5 3 4 2H m) 355 394 o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 368) 5・ 23 and543 o a H eachS) 533 and55 o a H eachd 42Hz) 7０6 7 82 8H m) 829 84０ H m)
M C E )m z 599 M 1)
1０58 3 2 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 3 ク 3 ) キ 。
(25) ジ 5 プ ピオン
1０59 325
Figure imgf000235_0002
J
060 H NMR DM O d 8 842 3 2H m 252 260 2H m 296 304 2H m 359 380 4H m 432 433 H m 506a d52 o a H eachs 550 H b oads 706 756 6H m 778 H d J=78Hz 805 8 4 H m
R ATR cm 527 44 404 7 754
M C E m z 543 M
Ana Cac o C C
25H23 N 2HO C 5439 2 mn GG S
4 4 2 2
1162
o nd C 5423 R R 6 S 47
1０61 12０
3 2 (35) トキ 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 5 ク 2 オ
25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
1０62 326
Figure imgf000236_0001
1０63 H NMR CDC ) 6 2０8 23 4H m) 255 27 3H m) 3０9 32０ 2H m) 3・6 2 396 o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 369) 528 552 2H m) 722 782 7H m) 84０ 852 H m)
M C E )m z 617 M 1)
1０64 3 2 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 5 ク 2 オ (3 ) キ (25) ジ 5 プ ピオン
1０65 327
Figure imgf000236_0002
J
066 H NMR DM O d 8 92 2 5 2
6 H m 252 26 2H m 297 305 2H m 359 385 4H m 434 H s 505 a d520 o a H eachs 55 552 a d5 65 566 o a H eachm 7 7 72 H m 732 756 3H m 762 H d J= 76Hz 783 H d J=78Hz 834 H boads
R ATR cm 7 2 62 525 404 88 752
M C E m z 56 M
A a Cacd o C H C1FN 3 4HO C 5226 a 9 7R 7
25 22 4 4 2 2
33 6
o nd C 5226 H 4０5 N g57 C 63０ F 343 3
1０67 121
3 2 (35) トキ 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 25 ク
25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
1０68 328
Figure imgf000237_0001
1０69 H NMR CDC ) 6 2０6 27 o a 7H Se es O m) 3０5 32０ 2H m) 365 39 5 o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 369) 532 553 2H m) 7 ０ 782 (o a 8H Se es O m)
M C E )m z 633 M 1)
1０7０ 3 2 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 25 ク 3 )
。
キ (25) ジ 5 プ ピオン
1０71 329
Figure imgf000237_0002
1０72 H NMR DM 6 87 2 7 2H m) 252 26０ 2H m) 297 3０5 2H m) 36 39 4H m) 435 H S) 5０6 and52０ o a H eachS) 552 and565 o a H eachb oadS) 7 8 H 76Hz) 73 735 H m) 742 and745 o a H eachS) 755 76 2H m) 782 H d 76Hz) 85０ H b oadS)
Figure imgf000238_0001
712 635 518 379 169 ０78 752
M C E )m z 577 M )
Ana Cacd o C H C
22 2NO 2
4 4 2 HO C 5 2０ R 5 55 1 n 25 2
1０93
o nd C 5 4 2 5 RR 1 g ０89
1０73 122
3 2 (35) トキ 1 4 (3 ベンゾb オ )ア ノ 5 ク 2 オ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
1０74 33０
Figure imgf000238_0002
1０75 H NMR CDC ) 6 76 24 o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 8０) 278 289 2H m) 332 36 o a 7H Se es O m nc dng3H s a 6 338) 4・ 9gand5 2 o a H eachS) 5０gand52０ o a H eachd 42Hz) 7０2 7 24 4H m) 76０ 8 8 o a 5H Se es O m)
M C E )m z 644 M 1)
1０76 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ )ア ノ 5 ク 2 オ
。
(35) キ (25) ジ 5 プ ピオン
1０77 331 OH
Figure imgf000239_0001
J
078 H NMR DM O d 8 87 2 8 2
6 H m 252 26 2H m 297 306 2H m 360 389 4H m 434435 H m 506a d522 o a H eachs 553 a d5 67 o a H eachb oads 739 759 5H m 809 8 H m 843 846 H m 865 a d867 o a H eachm 0 0a d 0 2 o a H eachs 233 H boads
R ATR cm 63 525 398 3 5 228 762
M C E m z 588 M
A a Cacd o C 1 543 ans 7
27H C 2
23 FN3 5 2 HO C a
2
3 8 ０74
o nd C 5446 H 392 N 7 3 C 597 F 326 ０93
079 123
3 2 (35) トキ 1 4 (3 ベンゾb オ )ア ノ 25 ク
(25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ 080 332
Figure imgf000239_0002
J
08 H NMR CDC1 8 206 270 o a 7
3 H se es o m c d g3H s a 8 2 0
308 320 2H m 365 392 o a 7H se es o m c d g3H s a 8 369 5 33 a d545 o a H eachs 539a d553 o a H eachd J=42Hz 736 7 54 4H m 79 793 H m 808a d809 o a H eachs 828a d830 o a H eachs 847 849 H m 868a d874 o a H eachs M C E )m z 66０ M )
1０82 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ )ア ノ 25 ク
(35) キ 25) ジ 5 プ ピ
1０83 333
Figure imgf000240_0001
1０84 H NMR DM 6 88 2 8 2H m) 252 26０ 2H m) 297 3０6 2H m) 345 396 4H m) 435 436 H m) 5０7 and522 o a H eachS) 553 and5 67 o a H eachb oadS) 744 752(3H m) 757and762 o a H eachS) 7・ 73and778 o a H eachS) 8０8 8 H m) 843 846 H m) 864and86 5 o a H eachS) ０ 4and ０ 6 o a H eachS) 23０ H boadS)
Figure imgf000240_0002
631 5００ 375 ０8０ 764
M C E )m z 6０4 M 1)
Ana Cacd o C H C NO 2HO C 5286 R GG R5 11 5G
27 23 2 3 5 2 2
1０45
o nd C 5273 2 g GG 1 2 ０4０
1０85 下に示す 124 ら実施 125の 、実施 24で用 た3 2 ( e トキ カ ボ (4R) トキ (25) ジ 5 プ ピオン メ チ ステ 、および または2で示したカ ボン 導体を使用し、実施 115 同様の 法で 造した。
1０86 124
3 2 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 25 ク 4 トキ (25) ピ ジ 5 プ ピオン メチ ステ
1０87 334
Figure imgf000241_0001
CCLMe 1０88 H NMR CDC ) 6 23 239 H m) 257 267 3H m) 3０9 3 5 2H m) 3・3 4and335 o a 3H eachS) 344 386 7H m) 4０8 427 H m) 537 54０ and 548 55 o a H eachm) 7 6 72０ H m) 725 757 6H m) 865 and873 (o a H eachS)
M C E )m z 589 M 1)
1０89 3 2 1 4 (2 ベンゾ ア ノ 25 ク 4 ト 。
キ (25) ジ 5 プ ピオン
1０9０ 335
Figure imgf000241_0002
1０91 H NMR DM 6 226 26０ 4H m) 298 and3０4 o a 2H 7 Hz) 326 and33０ o a 3H eachS) 356 388 4H m) 4０8 4 8 H m) 523 527 and548 552 o a H eachm) 7 3 725 2H m) 74０ 753 4H m) 82 826 ( H m)
Figure imgf000241_0003
633 583 24０ ０82 741
M C E )m z 575 M )
Ana Cacd o C H C NO 4HO C 5384 H 426 N 966 C 223
26 24 2 4 5 2
553
o nd C 538 ? 9 15 555
1０92 125
3 2 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 25 ク 4 トキ 25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
1０93 336
Figure imgf000242_0001
1０94 H NMR CDC ) 6 23０ 242 H m) 258 27０ 3H m) 3０9 3 7 2H m) 3・3 5 and336 o a 3H eachS) 357 397 o a 7H m nc dng3H s a 6 369) 4０9 432 H m) 537 54０ and549 557 o a H eachm) 72 754 5H m) 762 782 2H m)85gand868 o a H eachS)
M C E )m z 6０5 M )
1０95 3 2 1 4 (2 ベンゾ )ア ノ 25 ク 4 トキ 。
(25) ジ 5 プ ピオン
1０96 337
Figure imgf000242_0002
097 H NMR DM O d 8 226 260 4H m 297 306 2H m 326a d330 o a
6
3H eachs 3574 8 5H m 523 527a d548 550 o a H eachm 7 8 H J=75Hz 73 76 4H m 782 H d J=76Hz 849 85 H m
Figure imgf000242_0003
520 44 379 078 754
M C E m z 59 M
A a Cacd o C H C NO C 5279 H 409 N 947 C 99 084
26 24 2 4 4 2
Fo d C 527 H 4 4 N 9 8 C 73 095
098 j 26 1 ベンジ オキ カ ボ 2 )カ
1０99 338
Figure imgf000243_0001
ベンジ オキ カ ボ プ ン(52 g 2０gm o)とNメチ ン 。
(23０m 2０gmmo)をテトラ ド ラン(5０m)に溶解し ０Cに ク チ (2００m 2０gmmo)を加えて15 した。 27 アン ア (27 m) を加え に 温まで し 5 した。 液を水で希釈し、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 して (52０9 ００ )を無色ア ァス 固体として得た。11０1 H NMR CDC ) 6 89 24 4H m) 34 357 2H m) 423 438( H m) 5・1 2 52０(2H m) 558 H boadS) 598 and67 o a H eachboadS) 736(5 H boadS)
M C E )m z 249 M 1)
11０2 ベンジ オキ カ ボ (2 )
11０3 339
Figure imgf000243_0002
11０4 ベンジ オキ カ ボ 2 )カ ジン(52０9 2０gm o)を ジン(6０m)に溶解し、p ト ンス ク ド(4799 25 mmo)を加え ００Cに 3 した。 温まで 、反応 N 酸を加えて酸性にし、 チ で 出した。 出液を N 、および 和食塩水で 、無水硫酸 ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を用 た ク トグラ ィ n キサン チ 2 製し、標記 合物 (5０29 ０4 )を無色 物として得た。
11０5 H NMR CDC ) 6 2０5 229 4H m) 338 349 H m) 356 364 H m) 4・5 5 464 H m) 5 7 522 2H m) 728 743 5H m)
M C E )m z 231 M 1)
11０6 5 (1 ベンジ オ 。
キ カ ボ (2 ) ジ 1 O 2Hテトラゾ
11０7 34０
Figure imgf000244_0001
。
11０8 ベンジ オキ カ ボ (2 ) ジン(5０29 2 8m o)、アジ ナ ト ウム(2839 435mmo)および (2459 ０gmmo)を2 プ ノ (3 ０m) (6０m)に溶解し、 15 間加熱 流した。 温まで 、反応 3N 酸を加えて酸性にし、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水 硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 して (5729 96 )を無色ア ァス 固体として得た。
11０9 H NMR CDC ) 6 2０6 239 4H m) 294 299 H m) 35 354 2H m) 5・1 ０ 524 3H m) 73０ 737 5H m)
M C E )m z 274 M 1)
。
111０ 3 5 (1 ベンジ オキ カ ボ (2 ) ジ 2Hテトラゾ 2
プ ピオン チ ステ
1111 341
Figure imgf000244_0002
1112 5 (1 ベンジ オキ カ ボ (2 ) ジ 1 O 2Hテトラゾ (34 g
5mmo) カ ウム(2599 87mmo)をNN メチ ホ ムア ド(3０m)に 解し 3 プ ピオン チ (32０m 25０m o)を加 。
え、6０Cに 6 した。 温まで 、 N 酸を加えて酸性にし、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を用 た ク トグラ ィ n キサン チ 4 ～ 製し、標記 (2Hテトラゾ 導体、低 ， 269 27 )を無色 物として得た。
1113 2H some
H NMR CDC ) 6 24 28 3H m) 97 2 ０ 3H m) 229 234 H m) 2・9 2 ( H 7 Hz) 3０6 H 7 Hz) 352 363 H m) 37 375 H m ) 4 442０ 2H m) 475 and486 o a 2H each 7 Hz) 496 53 3H ) 7 2 736 5H m)
M C E )m z 374 M )
。
1114 3 5 ((2 ) ジ 2Hテトラゾ 2 プ ピオン チ ステ1115 342
Figure imgf000245_0001
1116 3 5 (1 ベ 。
ンジ オキ カ ボ 2 ) ジ 2Hテトラゾ 2 プ ピオン チ ステ ( 269 3・37mmo)をメタノ (3０m)に溶解し、 1 ０ ラジウム (０259)を加え、室温にて16 加した。
した後、 減圧 して 合物(81０mg ００ )を無色 物として得 た。
H NMR CDC ) 6 26 3H 7 Hz) 2 ０ 225 2H m) 23０ 239 H m ) 246 255 H m) 3 ０ 2H 7 Hz) 349 352 2H m) 4 8 2H q 7 Hz) 492 2H 7 Hz) 5０4 5０7 H m)
M C E )m z 24０ M )
1117 3 5 1 4 (3 ベンゾb オ )ア 5 ク 2 オ
(25) ジ Hテトラゾ 2 プ ピオン チ ステ
1118 H 343
Figure imgf000246_0001
CC t 1119 4 3 ベンゾb カ ボ )ア ノ 5 ク 2 オ
。
(355m ０・98mmo 3 5 ((2 ) ジ 2Hテトラゾ 2 プ ピオ ン チ ステ (22０mg ０92mmo) EDC HC 281 mg 47mmo HOB 198mg 1・47m o)およびト チ ア ン(2０4 1 1・46mmo)をNN メチ ホ ムア ド(5m)に溶解し、室温にて4 した。 液を水で希釈し、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた 、 カ ク トグラ ィ Bo age ラ、 ク ト ステムカラムサイズ 4０M、 n キサン チ ～ 2 )で 製し、標記 (5 mg 95 )を ア ァス 固体として得た。
112０ H NMR D ) 6 25 3H 7 Hz) 2０2 245 4H m) 3０4 3０9 2H m ) 362 386 4H m) 4 7 2H q 7 Hz) 483 49 2H m) 538 and55０ o a H eachdd 7・8 2 Hz) 736 754 3H m) 79０ 793 H m) 8０9 H 5) 833 849 3H m)
M C E )m z 585 M 1)
1121 3 5 1 4 (3 ベンゾb オ )ア 5 ク 2 オ
。
(25) ジ Hテトラゾ 2 プ ピオン
1122 344
Figure imgf000246_0002
1123 3 5 1 4 (3 ベンゾb オ )ア 5 ク 2 オ (25) ジ Hテトラゾ 2 プ ピオン チ ステ (298mg ０・5 mmo)をテトラ ド ラン(3m)に溶解し、０・25N ナ ト ウム 溶液(3０m ０・75mmo)を加え、室温にて3０ した。 N 酸を加えて酸性にし、 チ で 出した。 出液を 和食塩水で 、無 水硫酸ナト ウムで乾燥後、 減圧 した。 られた カゲ を用 た ク トグラ ィ ( ク ホ ムメタノ 5０ ～5 )で 製し 、標記 82mg 29 を無色ア ァス 固体として得た。
24 H NMR DM 6 82 24０ 4H m) 297 3０4 2H m) 338 352 H m) 37０ 388 3H m) 479 and485 o a 2H each 66Hz) 529 532 and56０ 562 o a H eachm) 739 757 4H m) 8 ０ H d 73Hz) 844 H d 73Hz) 865 H S) ００7 ０ ０ H m) 256 H b oadS)
R ATR)Cm 62０ 518 4０2 217 766
M C E )m z 557 M 1)
Ana Cacd o C 6 66
25H C
22 NO 2
6 4 HO C 53０5
2 H 4 ０ 14 6 336 5 567
o nd C 53０ H 42０ N 47０ C 62 F 33 569
1125 127
3 2 e トキ カ ボ (4 ) N メチ ア ノ 2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
1126 345
Figure imgf000247_0001
1127 3 2 e トキ カ ボ 4 2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ ( 469 4・12m o)およびN メチ
ン 酸塩(16 g 648mmo)の12 ク タン (1００m)に、ト アセトキ 素化 ナト ウム( 75m9 8・24mmo)を加え14 した。 を加え、０・5 した後、塩 チ ンにて 出した。 わ た 出液を 、飽和食塩水にて 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧 に溶媒を した。 られた 、 ク トグラ ィ にて精製し(Bo age ラッ ク ト ステム カラムサイズ 4０M n キサン チ 4０ 8０ )、標記 (1289 78 )を 物として得た。
1128 H NMR CDC ) 6 23 52 4H m) 57 gH S) 252 and256 o a 3H each s amde some s) 265 2H 76Hz) 3０5 328 3H m) 342 and35 o a 3H eachS amde some s) 3689 3694 o a 3H eachS amde some s) 497 5 3 H m) 734and738 o a H eachS amde some s)
M E )m z 4００ M 1)
。
1129 3 2 (4 ) N メチ ア ノ 2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
Figure imgf000248_0001
113０ 346
Figure imgf000248_0002
1131 3 2 e トキ カ ボ (4 ) N メチ ア ノ 2 )
ジ 5 プ ピオン メチ ステ ( 289 3・2０m o)に、4N キサン (1００m)を加え15 した。 を減圧 にて 、標記 物を 物として得た。 はこれ以上の精製を行わず次の反 応に用 た。
M E )m z 3００ M 1)
1132 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
(45) N メチ ア ノ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
1133 347
Figure imgf000249_0001
1134 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア (191 。
9 ０・53mmo 3 2 (4 ) N メチ ア ノ 2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ 2 酸塩(188mg ０・53mmo) EDO・HC (152mg ０8０m o)およびHOB 1０7mg ０8０mmo)の チ ン (1０m) に、室温にてト チ ア ン(０37m 2・65mmo)を加え、2 した。
を減圧 にて 得られた 、 ク トグラ ィ にて精製し(Bo age ラ、 ク ト ステム カラムサイズ 25 メタノ チ ０ ０ )、標記 (193mg 57 )を 物として得た。
1135 H NMR CDC ) 6 22 28 7H m) 3０3 335 3H m) 334 379 8H m) 3・8 44０ 4H m) 4０9 4 9 H m) 5 3 564 H m) 728 752 5H m) 78０(1 H S) 78 H S) 8 8 7 H m) 828 and83０ o a H eachS amde so e s) 845 and854 o a H eachd 23 and 2０Hz espec ve amde some s)
M E )m z 642 M 1) 644 M 3)
1136 3 2 1 5 ク 2 オ 4 (1 メチ 3インド ア
。 (4 ) N メチ ア ノ 2 ) ジ 5
ピオン
1137 348
Figure imgf000249_0002
1138 3 2 1 5 ク 2 オ 4 メチ 3インド ア 。
(45) N メチ ア ノ (25) ジ 5
ピオン メチ ステ (193mg ０・3０m o)のテトラ ド ランメタノ
(4m 2m)に、室温にて N ナト ウム 溶液(2m 2mmo)を加え、 17 した。 を減圧 にて 得られた N にてp を5 に調整し、ク ホ ムメタノ ０ (v v)にて 出した。あわ た 出液を、 飽和食塩水にて した。 られた有機 、無水硫酸ナト ウムにて乾燥 、減圧 にて溶媒を した。 られた ク トグラ ィ に付し
ホ ムメタノ 1０ (v v)、標記 合物(152mg 8 )を無色ガラス 固体として得、 キサンより 152mgを無色ガラス 固体として得た。1139 H NMR CDC ) 6 2 9 239 H m) 244 28０ 6H m) 3０3 3 6 2H m) 3・1 8 346 3H m) 347 382 4H m) 383 42 4H m) 533 558 H m) 73０ 74 7 5H m) 78０ and782 o a H eachS amde some s) 8 4 8０7 H m) 834 826 H m) 847 H dd 19 23Hz)
M E )m z 628 M 1) 63０ M 3)
R ATR)Cm 3421 31０7 3０49 2951 2854 724 655 624 585
4０ 下に示す 128 ら実施 132の 、実施 127 同様の 法で
造した。
1141 128
3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド カ ボ ア
。
(45) N メチ ア ノ (25) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
1142 349
Figure imgf000250_0001
J
43 H NMR CDC1 8 2 3 24
3 H m 245 277 6H m 304333 3H m 33 7 354 4H m 358404 8H m 407425 H m 530 56 H m 727 75 2 5H m) 775 783 H m) 8０5 83 2H m) 883 87 H m) M E )m z 658 M 1) 66０ M 3)
1144 3 2 1 25 ク 4 (1 メチ 3インド ア
。
(45) N メチ ア ノ (25) ジ 5 プ ピオ ン
1145 35０
Figure imgf000251_0001
1146 H NMR CDC ) 6 22０ 239 H m) 248 275 6H m) 3０3 335 3H m) 3・3 3 378 6H m) 379 425 5H m) 534 56 H m) 729 75 5H m) 779 and 78０ H S) 8０7 8 4 H m) 82 and824 o a H eachS) 859 H S) 8・7 3 and874 o a H eachS amde some s)
M E )m z 644 M 1) 646 M 3)
R ATR)Cm 3423 3111 3０47 2952 2856 724 653 568
1147 129
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア 5 ク 2 オ
(4 ) N メチ ア ノ 2 ) ジ 5
プ ピオン メチ ステ
1148 351
Figure imgf000251_0002
J
49 H NMR CDC1 8 227 28 7H m 304335 3H m 337 354 4H m 36 1 39０ 5H m) 394424 H m) 532 559 H m) 728 757 4H m) 789 79 4 H m) 8０8 and8０9 o a H eachS amde some s) 826 and829 o a H eachS amde some s) 845 85０ H m) 866 and874 o a H eachS amde so e s)
M E )m z 645 M 1) 647 M 3)
115０ 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア 5 ク 2 オ
(4 ) N メチ ア ノ 2 ) ジ 5
プ ピオン
1151 352
Figure imgf000252_0001
1152 H NMR CDC ) 6 2 7 24 H m) 246 279 6H m) 3０4 334 3H m) 3・3 6 367 4H m) 37０ 378 H m) 39 424 H m) 534 543 H m) 727 75 8 4H m) 79 H d 78Hz) 8０gand8 ０ o a H eachS amde some s) 834 H d 5 gHz) 84 85０ 2H m)
M E )m z 631 M 1) 633 M 3)
R ATR)Cm 2956 2889 2856 72０ 645 585 516
Ana Cacd o
Figure imgf000252_0002
o nd C 5388 R f 958
1153 13０
3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ) 25 ク
。
(4 ) N メチ ア ノ 2 ) ジ 5 プ ピオ ン メチ ステ
1154 353
Figure imgf000253_0001
1155 H NMR CDC 6 249 269 5H n 3０7 378 16H n 4０5 H 358
23Hz) 534 539 H n 734 753 6H n 787 2H dd 268 82Hz) 8０9 H q 2０Hz) 834 2H 16Hz) 843 848 2H n
M E )m z 661 M 1) 663 M 3)
1156 3 2 1 4 (3 ベンゾb オ ア ノ 25 ク
。 (4 ) N メチ ア ノ (2 ) L ジ 5 ド オン
1157 354
Figure imgf000253_0002
CQH J
58 H NMR CDC1 8 04 72 0 273 7
3 H m 87 H m 296 334 7H m 3 50 378 5H m 38943 2H m 74 H s 742 755 2H m 788 793 H m 809 H d J=27Hz 829 H d J=7 Hz 847 H d J=83Hz 870 H d J=66Hz
M E m z 647 M 649 M 3
R ATR cm 2954 2885 2852 720 645 570 502
A a Cacd o C H C NO HO C 5233 A59 R A? s 963
29 28 2 4 5 2 2
Fo d C 527 99 s 95 1159 131
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア 5 ク 2 オ
(4 ) N メチ ア ノ 2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
116０ 355
Figure imgf000254_0001
1161 H NMR CDC ) 6 224 279 7H m) 3０3 335 3H m) 336 382 gH m) 3・8 1 423 H m) 529 555 H m) 727 749 4H m) 757 764 H m) 8０2 8０ 8 H m) 825 and828 o a H eachS amde so e s) 828 and83０ o a H eachS amde some s) 838 and847 o a H eachd eachJ 8Hz amde s o e s)
M E )m z 629 M 1) 631 M 3)
1162 3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア 5 ク 2 オ
(4 ) N メチ ア ノ 2 ) ジ 5 プ ピオン
1163 356
Figure imgf000254_0002
64 H NMR CDC1 8 22 238 H m 246 275 6H m 308 H J=74Hz
3
3 3 H J=76Hz 3 9 333 H m 340a d343 o a 3H eachs amd e some s 347 379 4H m 38 430 H m 532 555 H m 730 749 4 H m 756 762 H m 800 807 H m 825 a d829 o a H eachs amd e some s) 82gand83 o a H eachd eachJ 6 Hz amde some s) 842 H d 18Hz)
M E )m z 615 M 1) 617 M 3)
R ATR)Cm 2952 2887 2854 72０ 643 587 518
Ana Cacd o C 63 Rg R 7 5０3
Figure imgf000255_0001
o nd C 55 2 G R 492
1165 132
3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア 25 ク ( 。
4 ) N メチ ア ノ (2 ) ジ 5 プ ピオン メチ ステ
1166 357
Figure imgf000255_0002
1167 H NMR CDC ) 6 22 242 H m) 243 28 6H m) 3０4 336 3H m) 3・3 8 356 3H m) 363 394 5H m) 394425 H m) 533 56０ H m) 728 75 2 5H m) 757 763 H m) 8０2 8０8 H m) 82 and824 o a H eachS a de some s) 82gand83０ o a H eachS amde some s) 863 and87０ o a H eachS amde some s)
M E )m z 645 M 1) 647 M 3)
1168 3 2 1 4 (3 ベンゾb ラ ア 25 ク
。
(45) N メチ ア ノ (25) ジ 5 プ ピオン1169 358
Figure imgf000256_0001
117０ H NMR CDC 6 ０4 72 ０H n 87 273 7H n 296 334 7H n 3 5０ 378 5H n 389 43 2H n 74 H S) 742 755 2H n 788 793 1 H n 8０9 H d 27Hz) 829 H d 7 Hz) 847 H d 83Hz) 87０ H d 66Hz)
M E )m z 631 M ) 633 M 3)
R ATR)C 3273 3136 2956 2852 72０ 67０ 643 56０
Ana Cac o H C ０75HO C 54００ N R GG S 4
29 28 2 4 6 2
o nd C 54０4 5 R RG 492
1171 133
1 ベンジ 2 メチ (2545) 4 トキ 2 L ンジカ ボキ ト
1172 359
Figure imgf000256_0002
1173 2 4 ) 1 (ベンジ オキ ) 4 キ 2 ジンカ ボン (3０ ０9 13m o)をDM (28０m) に溶解し、 メタン(155m 248mmo)を加 えた。 ０Cにて に水素 ナト ウム(9959 249mmo)を少量ず 、 了後、反応 を徐 に して、室温で24 した。
チ (5００m)で希釈し、 した 酸水溶液(15０m)に で 、 チ にて 出した。 られた 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナ ト ウムで乾燥後、濃縮した。 られた カゲ カラ ク トグラ ( 、 K opack 4０ E 8０mm X 5００mm 6０m mn
Figure imgf000257_0001
チ 73 にて精製し、無色 の 題化合物(329 97 )を得た。
。
1174 3R6 7a ) 6 トキ 3 (ト ク メチ )テトラ ド H 12 c 13
ゾ 1
1175 36０
Figure imgf000257_0002
。
1176 ベンジ 2 メチ (2 4 ) 4 トキ 2 ンジカ ボキ ト(3259 mmo)をテトラ ド ラン メタノ の (4００m )に溶解し、 1 ナト ウム 溶液(222m 222mmo)を加えて 4 した。 を減圧 、 テ で した。 、 ク ン酸を加えて酸性とし、 チ ンにて 出した。 出液を無水硫酸ナト ウム で乾燥後、濃縮した。 られた メタノ に溶解し 5 ラジウム(WE T)を5 えて、水素ガス(3MPa)下に 24 した。 液 を減圧で した。 ラ (216m 222mmo) ト (1０ ０m)を加えて3０ 間加熱 流した。 液を減圧 、 ト (2０m)を加えて (3 ) 得られた カゲ カラ ク トグラ ( 、HghFash 、直径26mmX 1００mm 2０m n
チ ン)にて精製し、標題 合物 (21 9 69 )を無色ア ァス 固形 体 として得た。
1177 H NMR 4００MHz CDC ) 6 2０4 H dd 14０ 9・5 32Hz) 253 H d
142Hz) 324 3H S) 332 2H S) 386 H S) 4０7 H d 96Hz) 524 M E )m z 274 M H)
1178 3R6 7aR) 6 トキ 7a (メトキ メチ ) 3 (ト ク メチ )テトラ ド H 12 c 13 ゾ 1
1179 H 361
Figure imgf000258_0001
118０ したテトラ ド ラン(5０m)に ソプ ピ ン(5 m 36 m o)およ びn チウム(22 gm 1・5 n キサン 36 mmo)を
78Cで加えて、さらに反応 ０Cで15 した。これを、(3R6 7a ) 。
6 トキ 3 (ト ク メチ )テトラ ド H 2 3 ゾ 1 。
(9459 344mmo)のテトラ ド ラン(25m) 78Cにて 、 度 で3０ した。 ク メチ メチ テ ( 、2・87m 37 8mmo)を 78Cにて えて、反応 し 3０ 間で 4０Cに 、さらに 4０Cに 2 した。 液を チ ( 6００m)に注ぎ、 チ に 3 出した。 出液を 和食塩水で して無水硫酸ナト ウムで乾 燥後、減圧で した。 られた カゲ カラ ク トグラ ( 3０x００mm 2０m n ク ホ ム)にて精製し、標題化合物(4 ０29 37 )を無色 物として得た。
1181 H NMR CDC ) 6 227 H d 144 37Hz) 238 H dd 143 2 z) 3 8 H dd 137 24Hz) 326 3H S) 342 3H S) 342 H dd 2・7 134Hz) 366 2H dd ０2 22Hz) 392 H 3０Hz) 53０ H S) M E )m z 32０ M H)
1182 2R4 ) 1 (e トキ カ ボ ) 4 トキ 2 (メトキ メチ ) 2 ジンカ ボン
1183 362
Figure imgf000259_0001
。1184 3R6 7aR) 6 トキ 7a (メトキ メチ ) 3 (ト ク メチ )テトラ ド H
12 c 13 ゾ 1 オン(2929 9・17m o)をテトラ ド ラン(3０m) に溶解し、6 酸水溶液(3 。
０m)を 、 1００Cで24 間加熱 流した 。 了後、反応 温に冷却 、減圧で有機 した。 溶液を チ ンで した後、水 を減圧 した。 られた ト (2０m)を加え e カ ボネ ト(2０9 9・2mmo) テトラメチ アン ウム ド・5 (1669 9・2０mo)を加えて 3 した 。 を減圧で 、 チ ン ク ン 水溶液を加え チ ンにて 出した。 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧で した。 カゲ カラ ク トグラ ( 3０mmX ００m 2０m n チ ン メタノ 、 1００ o973)にて精製し、標題 (1 69 44 )を無色 物として得た。
1185 H NMR CDOD) 6 43 and 45 eachS o a gH) 2 222 H m) 246 2 57 H m) 33０ 3H S) 337 3H S) 355 37 3H m) 4０2 4 4 2H m) M E )m z 29０ M H)
1186 e チ (2R4 ) 4 トキ 2 5 トキ 25 ペンチ )ア
2 (メトキ メチ ) 1 ジンカ ボキ ト
1187 363
Figure imgf000259_0002
1188 2R4 ) 1 (e トキ カ ボ ア ノ) 4 トキ 2 (メトキ メチ ) 2
ジンカ ボン (87０m9 3・０ m o)と5 ア ノ ン メチ ステ (546mg 3・０ mmo メチ ホ ムア ド(3０m) に溶解し、EDC 酸塩(865m9 4・51 mmo) ベンゾト アゾ (4０6m9 3・０ mmo)、ト チ ア ン(252m ０mmo)を加えて 24 、さらに5０Cで24 した。
液を チ (1０m) (2０m)の 注ぎ、 チ にて 出した 。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧で し た。 られた カゲ カラ ク トグラ ィ (Bo age ラ、 ク ト ステムカラムサイズ 4 、 キサン チ ら０ ０) にて精製し、標記 (273mg 22 )を無色 物として得た。
1189 H NMR CDC ) 6 57 gH S) 97 2０6 H m) 232 253 2H m) 257 28
5H m) 335 6H S) 336 347 H m) 364 372 H m) 367 3H S) 3844 ０3 2H m) 4０8 43０ 2H m)
M E )m z 417 M H)
。
119０ 2 ((2R4 ) e トキ カ ボ 4 トキ 2 (メトキ メチ ) 2
5 アゾ プ ピオン メチ ステ
1191 H 364
Figure imgf000260_0001
92 e チ (2R4 ) 4 トキ 2 5 トキ 25 ペンチ )ア
2 (メトキ メチ ) 1 ジンカ ボキ ト(273mg ０・66m o)を (1０m)に溶解し、 ソン (8０1 mg 1・98 mmo)を加えて9０Cに 24 した。 液を放 、飽和食塩水を加え、 チ にて 出した。 出 液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧で した。 ら れた カゲ カラ ク トグラ ( HghFash 、 キサ ン チ 2 )にて精製し 得られた T C(ワット ン K 5 、厚 さ mm、4 、展開 チ ン メタノ 、964)にて精製し、標記 ( 15０mg 69 )を無色 物として得た。 1193 H NMR CDC ) 6 23 52 gH m) 235 26 H m) 262 284 3H m) 3・０ 7 326 5H m) 335 342 3H m) 349 366 H m) 364 373 5H m) 37443 4 3H m) 722 74 H m)
M E )m z 415 M H)
1194 3 2 (2R45) 1 2 (25 ク 4 (1 メチ 1Hインド 3イ )
ア 4 トキ 2 (メトキ メチ ) ジ アゾ 5 プ ピオン
1195 365
Figure imgf000261_0001
1196 e チ (2R4 ) 4 トキ 2 (メトキ メチ ) 2 5 (3 トキ 3 ソプ ピ ) 13 アゾ 2 ジンカ ボン (15０mg ０・36m o)を キサン(1０m)に溶解し、4 ジオキサン (1０m)を加えて 24
した。 減圧 に留 、 ト ンを加えて する 作を3 繰り 返した。 られた DM ( )に溶解し 2 (25 ク 4 (1 メチ Hイ ンド 3イ ) ア ) (137mg ０・36mmo)
ベンゾト アゾ (49０mg ０・36mmo) EDC 酸塩(1０4mg ０・54mmo)、ト チ ア ン(０3０3m 2・ mmo)を加えて 48 した。 水を 加え、 チ にて 出した。 出液を 和食塩水で 、無水硫酸ナト ウムで 乾燥後、減圧で した。 られた T C(メ ク 、厚さ2mm、3 、 2０x2０。m、 チ ン メタノ 、937)にて精製して表題 ステ 体を得た。 られた ステ 体をテトラ ド ラン メタノ の (2 m 2 V v)に溶解し、 ナト ウム 溶液(7m 7・０mmo)を加えて 2 した。 酸水溶液を加えて酸性として、 チ ンにて 出した。 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧で した。 られた T C(メ ク 、厚さ2mm、2 、2０X2０。m、展開 チ ン メタノ 、88 2v v にて精製し、標記 合物(194mg 82 )を無色 物として得た。 97 H NMR DM 6 ０86 2H 67Hz) 234 H d 135 3 Hz) 2 59 H dd 137 54Hz) 296 3H 72Hz) 3 3 3H S) 332 3H S) 38０ H d 93Hz) 385 3H S) 389 3H S) 4０7 4０9 H m) 429 H d 93Hz) 722 H 72Hz) 728 H 72Hz) 732 H S) 754 7 57 2H m) 79０ H S) 8 5 H d 76Hz) 83０ H S) 94０ H S) R cm ) 2923 2825 654 5０2 373 ０99
M E )m z 659 M H)
Ana Cacd o C H C NO 2 HO C 5353 599 n Rn5
31 32 2 4 6 2
46
o nd C 5362 H 524 C ０7 N 784 452
98
4 (2 ベンゾ )ア ノ 3 ク チ ステ
1199 366
Figure imgf000262_0001
12００ 2 ク ベンゾ ゾ (743 6・5 m o)および4 ア ノ 3 ク
チ ステ ( )(13 6・5 mmo)をキ ン(1０m) 、 流した。 温に冷却 、水(3０m)を加え、ク ホ ムにて 出した。 出液を無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧で した。 られた カゲ を用 る ク トグラ にて精製し n キサン チ (9 V v) より 合物(17０9 79 )を として得た。
12０1 H NMR CDC ) 6 25 28 3H) 358 s 2H) 4 44 9 2H) 7 5 7
9 H) 724 73０ 3H) 736 738 2H) 752 754 H) 85 853 ( H)
M E ) m z 331 M 1)
12０2 4 2 ベンゾ ア ノ 3 ク 203 b367
Figure imgf000263_0001
12０4 4 (2 ベンゾ ア ノ 3 ク チ ステ ( 7０9 5・14m o)にテトラ ド ラン(3０m)および０・5NNaOH 3０m 5０mmo)を 、室温で2０h した。 を減圧 、冷却 NHCを加えて酸性に した。 を減圧 、水洗 、乾燥して (1249 8０ )を として得た。
12０5 H NMR DM 6 362 s 2H) 7 ０ 7 9 H) 72 728 H) 73０
73 H) 738 74０ H) 745 749 3H) 794 796 H)12０6 下に示す a ら dの 、上記 1 同様の 法で 造し た。
12０7
Figure imgf000264_0002
12０8 2
2 5 オ ベンゾ アゾ
12０9 368
Figure imgf000264_0001
2 ０ ( 269 7・3 mmo を ト (25m に 、 、 硝酸イソア
( 47m ０gmmo)を加 。
え、6０Cで０ した。 2 ア ノ 5 オ ベンゾ アゾ ( 239 7・31 m o)を加え、さらに反応 6０Cで した。 温に放 、 C (5０m)に だ。 を減圧 、水洗 、 チ (5０m)に溶解した。 を順次、 C、飽和食 塩水洗浄、無水硫酸ナト ウムで乾燥後、減圧で した。 られた
カゲ を用 る ク トグラ にて精製し n キサ チ (7 v v) より (1０79 63 )を として得た。
1211 H NMR CDC ) 6 7 8 723 H) 764 777 2H)
1212 5 ク 4 (5 オ 2 ベンゾ )ア ノ 2 オ メ チ ステ
1213 369
Figure imgf000265_0001
1214 2 5 オ ベンゾ アゾ (548mg 2・36m o 4 ア ノ 5 ク 2 オ ) チ ステ )ace a ( )(54 9 2・36 mmo)、および ジ ウム P ト ンス ホン (PPT )( 9 ０・71 mmo)をキ ン(5m) 、 3 間加熱 流した。 温に冷却 、減圧で した。 られた カゲ を用 る ク トグラ にて精製し キサン チ (7 V v) より (298mg 33 )を として得た。
1215 H NM CDC 6 28 7 Hz 3H) 36 s 2H) 4 7 q 7 Hz 2 H) 695 698 H) 728 73０ H) 739 742 H) 754 757 H) 769 b oadS H) 84０ 843 H)
1216 5 ク 4 5 オ 2 ベンゾ ア ノ 2 オ
1217 37０
Figure imgf000265_0002
1218 5 ク 4 (5 オ 2 ベンゾ ア ノ 2 オ メ チ ステ (298mg ０・78mmo)にテトラ ド ラン(5m)に溶解し、０・ a H 5０m 2・5０mmo)を加え、室温で3 した。 (2０m)および N HC (1 )に だ。 を減圧 、水洗 、減圧 して (237mg 86 )を として得た。
1219 H NMR DM 6 364 s 2H) 7０3 7０8 H) 745 755 2H) 783
786 828 83 m ０26 b oadS 256 b oadS
122０ 下に示す 2a ら2hの 、上記 2 同様の 法で 造した。1221 2
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000268_0001
1223 1 質のインビト ( o
h 4と 1インテグ ンを形質 入することにより強制発現したC O 胞をCos 3 599プ トに (3 ０ ０ x we ) 、2 する。 地をb
2 、assa b に希釈したE hVCAM D D7 gGを5０ we える。 2 DM O assa b 「(6 ヒト ア ブ ンの 存、ある は )に希釈した被験 質を5０ 1 e ( ca cha danays sを実施するwe は別途 釈した 液を添加する。)、プ ト キサ で5 、さらに 1 する。その 、b Aで4 、増強 (DE FA )を1００ we 加し、プ ト キサ を用 て5 した後、時間分解 度計(DE AWa ac)で 度を測定する。 質の C5０(C E 3 hVCAM D 1D7 gGとの 合を5 害する )は( (
N F ( の T N T N 式 ら られる 合率 ら めた。ここで、 は被験 質を含まな Ww の 度、 は被験 質及びhVCAM D D7 gGを含まな Ww の 度、 は被験 N
質を含む 度を示す。 合の さを示すKd およびB ax 大 )は、 cach dana s s法に従 、０・０6～2０nMの 囲で推定した。 果を表4～7に示す。1224
Figure imgf000269_0001
Kd 1225 K は、上記 に従 計算した。 ( ガンド )
1226 b fe A 25mMHEPE PH75) 15０mMNaC、 mMCa 、 mMMg 、4m n assa b fe 5mMHEPE PH75) 5０mMNaC、 mMCa 、 MMg 、4mMMn 、０ B A 2０ MDTPA w h w ho 6 A BUMN HUM AN ERUM C NA 653 GMA)
1227 質のnV o
1228 4
Figure imgf000270_0001
1229 5
Figure imgf000271_0001
123０
Figure imgf000272_0001
Figure imgf000273_0001
rg n c nd n h tryL tt r :
urn f h r gy n xp r nt h r p ut : ( の 合物
2
質のインビ (nVvo)
アスカ ス( タ ) 動感作 起の ウス
アスカ ス 動感作 起により の 誘導されることが報告されて る c o・ 8 8 ( 995) 。 で被験 物の 価を実施した。 、 2 日の経口投与を 、 48 間後の 中の総 、好 を算出し、被験 とで効果を判定し た。
1233 8
ウス 験結果
Figure imgf000274_0003
1234 9
マウス 験結果
Figure imgf000274_0002
1235 1０
ウス 験結果
Figure imgf000274_0001
1236
Figure imgf000275_0002
1237 ウス 験結果
V A 4 体、2 日の・。・ p００ VsDcon b S den s es1238 3
および 試験
質を に０・5mg kgカセット 口投与したときの ラメ タは次の 通りであ た。 果を次表に示す。
イヌ および 試験結果
1239
Figure imgf000275_0001
(ng h ) tota r und L th p n ntr t n urdb L thd) vru t u v Lt t (L nkg) apprntp a a c ranc n t d tr n d 124０ 4
解性試験 質の JP pH 2)および 2 ( P2 pH68)での 解性を 評価した。 果を表 3 4に示す。
13
解性試験結果
Figure imgf000276_0001
[表14]
Figure imgf000277_0001
の化合物 上の利用 ， はその塩は、細胞 子が 4に結合するのを選択的に 阻害すると共に高 経口 を有し、白血球の 走及び 着により 介される各 種 患、例えば 患、 自己 患、癌 、気管支 息、 、 尿病、 関節 、乾癬、多発 、炎症 患及び 絶反応 の 防及び 又は治療薬として使用でき、し も経口で高 果を示し長期 能であること ら臨床上の有用性が極めて高 。

Claims

求の
記の ㈲
Figure imgf000279_0001
、Yは置換 を有することもある2 ア 置換 を有することもある2 価の ア 基を示し、Vは置換 を有することもあるア 置換
2
を有することもある ア 基を示し、R R はそれぞれ 立して 素原子 、水酸基、 ゲン 子、低級ア キ 、低級ア キ 置換 を有するこ
3 4
ともあるア ノ基を示し、R R はそれぞれ 立して 素原子、水酸基、 ゲン 子、ア ノ 、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア 、置換 を有することもある 、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア ア キ 、置換 を有することもある ク ア キ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有すること もある ア キ ア ノ 、置換 を有することもある環状ア ノ 、置換 を有するこ ともあるア キ ス ア ノ 、置換 を有することもあるア ス ア ノ 、置換 を有することもある ア オキ 置換 を有することも
3 4
あるア オキ 基を示し、更 3 4 。
に、R とR が一緒にな てR とR が結合して る ジン環を構成して る 素原子と共に、 3 ら7 の は ( 上に、 ら3個のそれぞれ 立して 酸基、 ゲン 子、ア ノ 、ア キ 、ア キ 、ア 、ア オキ 、ア キ ア ノ 、環状ア ノ 、ベンジ オキ および ア 基 ら選ばれる を有することもあ る)を形成することがあり、 は 又は の数を示す。 で表される はその 。2 記の (1 ) 2
Figure imgf000280_0001
2
、Yは置換 を有することもある2 ア 置換 を有することもある2
2
価の ア 基を示し、Vは置換 を有することもあるア 置換 を有することもある ア 基を示し、Wは酸素原子 子を示し、R
22
R はそれぞれ 立して 素原子、水酸基、 ゲン 子、低級ア キ 、低
23 24
級ア キ 置換 を有することもあるア ノ基を示し、R R はそれぞれ 立して 素原子、水酸基、ア ノ 、 ゲン 子、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア 、置換 を有することもある
、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア ア キ 、置換 を有することもある ク ア キ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有すること もある環状ア ノ 、置換 を有することもあるア キ ス ア ノ 、置換 を 有することもあるア ス ア ノ 、置換 を有することもある ア
23 2 オ 4 キ 置換 を有することもあるア オキ 基を示し、更に、R とR が 一 23 24
緒にな てR とR が結合して る ジン環を構成して る 素原子と共に、 3 ら7 の は ( 上に、 ら3個のそれぞれ 立して 酸基、 ゲン 子、ア ノ 、ア キ 、ア キ 、ア 、ア オ キ 、ア キ ア ノ 、環状ア ノ 、ベンジ オキ および ア 基 ら選ばれる を有することもある)を形成することがあり、 又は の数を示 す。 で表される はその 。
3 ㈲におけるV ( a) ら( e)
3
Figure imgf000281_0001
こで、A"は酸素原子、 R"を示しにこで、R"は水素原子 低 級ア キ 基を示す)、A"は 素原子 を示しにこで、R は水素原子 低級ア キ 基を示す)、A"は 素原子 C R"を示しにこで、R"は水素原子 低級ア キ 基を示す)、A"は 素原子 C R"を示しにこで、R"は水素原 子 低級ア キ 基を示す)、A"は酸素原子、 R"を示しにこで 、R"は水素原子 低級ア キ 基を示す)、R"は水素原子、水酸基、ア ノ 、 ゲン 子、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもあるア キ ス ア ノ 、置換 を 有することもあるア キ チオ 置換 を有することもあるア キ ス
。
基を示す。R は前記R"に同じであり、R は前記R"に同じであり、R は前記R"に同 。
じであり、R は前記R"に同じであり、Rは前記R"に同じであり、R は前記R"に同じ であり、R は前記R 同じであり、Rは前記R 同じであり、Rは前記R"に同じで ある。 の ずれ である に記載の 合物 はその 。
2
4 (11)におけるVが ( a) ら( e)
4
Figure imgf000282_0001
) i
Figure imgf000282_0002
こで、A は酸素原子、 R を示しにこで、R は水素原子 低
2 2
級ア キ 基を示す)、Ab
は 素原子 を示しにこで、R は水素原子 低級ア キ 基を示す)、A は 素原子 C R を示しにこで、R は水素原子 低級ア キ 基を示す)、A は 素原子 C R を示しにこで、R は水素原 子 低級ア キ 基を示す)、A は酸素原子、 R"を示しにこで 、R"は水素原子 低級ア キ 基を示す、 "は水素原子、水酸基、ア ノ 、 ゲン 子、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもあるア キ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもある ア キ ア ノ 、置換 を有することもあるア キ ス ア ノ 、置換 を 有することもあるア キ チオ 置換 を有することもあるア キ ス
2。 2 2 基を示す。R は前記R2
に同じであり、R は前記R"に同じであり、R は前記R"に同じ
2 2 2
であり、R2。
は前記R2
に同じであり、Rは前記R"に同じであり、R R"に同じであり
2 2
R は前記R2 2
に同じであり、Rは前記R"に同じであり、Rは前記R"に同じである。 の ずれ である 2に記載の 合物 はその 。
5 ㈲におけるV ( a)又は( c)で表わされるものである 3 載 の 合物 はその 。
2
6 (11)にお て、 のとき、Vが ( a)で表わされるものである 4 に記載の 合物 はその 。
2
7 ( )にお て、 の き、Vが ( e)で表わされるものである 4 載の 合物 はその 。 8 ㈲におけるYが ( a) ら( )
5
Figure imgf000283_0001
にこで、左の結 Yが ジン環の炭素原子と結合して ることを示し、右の結 Yがプ ピオン酸の3 素原子と結合することを示す)の ずれ である 、 3または5に記載の はその 。
2
9 (11)にお て、Yが ( a) ら(
6
Figure imgf000283_0002
2
にこで、左の結 Yが ジン環の炭素原子と結合して ることを示し、右の結 2
Yがプ ピオン酸の3位の炭素原子と結合することを示す)の ずれ であ る 2、4または6に記載の 合物 はその 。
０ ㈲におけるYが (V 、 (v 、 (v c)又は(v d)で表わされる ものである 8 載の 合物 はその 。
( 2
11)にお て、 のときYが (v )で表わされるものである 9 載の 合物 はその 。
2
2 (11)にお て、 のとき、Yが (v )又は(vⅢ b)で表わされるもの である 9 載の 合物 はその 。
3 ㈲における が ( a) ( b)( c)又は( d) 7 "
Figure imgf000284_0001
( ) (v ) にこで、左の結 Yが の 素原子と結合して ることを示し 右の結 Yがプ ピオン酸の3位の炭素原子と結合することを示す)の ずれ である 5に記載の 合物 はその 。
2
4 (11)にお て、 のとき、 が ( a)
化8
Figure imgf000284_0002
2
こで、左の結 Yが ジン環の炭素原子と結合して ることを示し 右の結 2
Yがプ ピオン酸の3位の炭素原子と結合することを示す)である 6に記 載の 合物 はその 。
2
5 (11)にお て、 のときYが (v )又は(v b)
化9
Figure imgf000284_0003
2
にこで、左の結 Yが ジン環の炭素原子と結合して ることを示し 右の結 2
Yがプ ピオン酸の3位の炭素原子と結合することを示す)である 7に記 載の 合物 はその 。
6 ㈲におけるYが (v a)で表わされるものである 3 載の 合物 はその 。 2
(11)にお て、 のとき、Yが (v )
1０
Figure imgf000285_0001
2
こで、左の結 Yが ジン環の炭素原子と結合して ることを示し 右の結 2
Yがプ ピオン酸の3位の炭素原子と結合することを示す)である 7に記 載の 合物 はその 。
(18 ) ら(18 133)
Figure imgf000286_0001
) ( )
Figure imgf000286_0002
[化12
Figure imgf000287_0001
Figure imgf000287_0002
13
Figure imgf000288_0001
(1 4 ) ( ) 14
Figure imgf000289_0001
(1 4 ) (184 )
Figure imgf000289_0002
(1 4 )
(18 47)
Figure imgf000289_0003
CO2H
(1 )
Figure imgf000289_0004
15
Figure imgf000290_0001
(18 ) (18 5 )
Figure imgf000290_0002
( 8 8)
( 8 7)
Figure imgf000290_0003
(18 2)
(1 1)
16
Figure imgf000291_0001
)
[化17
Figure imgf000292_0001
( ) (18 0) 18
Figure imgf000293_0001
Figure imgf000293_0002
Figure imgf000293_0003
Figure imgf000293_0004
Figure imgf000293_0005
Figure imgf000293_0006
19
Figure imgf000294_0001
8 (18 1 )
Figure imgf000294_0002
( 8 1 ) (18 1 )
Figure imgf000294_0003
Figure imgf000294_0004
Figure imgf000294_0005
2０
Figure imgf000295_0001
(18 ) (1 )
Figure imgf000295_0002
18 ) (1 1 )
H
Figure imgf000295_0003
の ずれ 一 で表される はその 。
9 (18 ) (18 36) (18 46)又は(18 47)で表される 合物 はその 。 21
Figure imgf000296_0001
( ) 1
Figure imgf000296_0002
Figure imgf000296_0003
47 2０ 9の ずれ 1項に記載の はその塩を含有する医薬。2 9の ずれ 1項に記載の はその塩を主成分として 有す る、細胞 着に起因する 患の および 又は治 。
22 着に起因する 下の より選ばれる、請求 2 に記載の 着 に起因する 患の および 又は治
応、
自己 患、
癌 、
気管支 息、 尿病、
関節 、 、
炎症 患、
および
絶反応 23 薬を製造するための 9の ずれ 1項に記載の はその塩 の使用。
24 9の ずれ 1項に記載の はその塩を投与することを特徴 とする細胞 着に起因する 患の および 又は治療方法。
25 着に起因する 下の より選ばれる、請求 24に記載の
および 又は治療方法
応、
自己 患、
癌 、
気管支 息、 尿病、
関節 、 、
炎症 患、
および
絶反応
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