WO2006016637A1 - 新規環状アミノ安息香酸誘導体 - Google Patents

新規環状アミノ安息香酸誘導体 Download PDF

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WO2006016637A1
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Masahiro Nomura
Yasuo Takano
Kazuhiro Yumoto
Takehiro Shinozaki
Shigeki Isogai
Koji Murakami
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    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention is effective as an agent for human peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonist, particularly human PP AR aisoform, in the treatment of lipid metabolism disorders, diabetes and the like.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • the present invention relates to cyclic aminobenzoic acid derivatives and addition salts thereof, and pharmaceutical compositions containing these compounds.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor is a ligand-dependent transcription factor belonging to the nuclear receptor superfamily as well as steroid receptors, retinoid receptors and thyroid receptors.
  • ⁇ type ⁇ type
  • ⁇ type ⁇ type and ⁇ (or ⁇ ) type
  • PPARa is distributed in the liver, kidney, etc. with high fatty acid catabolism (Non-patent Document 2), and genes related to fatty acid metabolism and intracellular transport (eg, acyl CoA synthase, fatty acid binding protein, etc.).
  • PPAR ⁇ Lipoprotein lipase
  • AI, AII, CIII apolipoprotein genes related to metabolism of cholesterol and neutral lipids are positively and negatively controlled.
  • PPAR ⁇ is highly expressed in adipocytes and is involved in the differentiation of adipocytes (Non-patent Document 3).
  • ⁇ PAR ⁇ is ubiquitously expressed in each tissue in the body, centering on nerve cells.
  • Non-patent Document 5 It has been reported that PPAR ⁇ knockout mice exhibit hypertriglyceremia with aging and become obese mainly due to an increase in white fat cells. This strongly suggests an association between PPAR ⁇ activation and blood lipid (cholesterol and neutral lipid) lowering effects.
  • statin drugs and fibrate drugs are known as currently used antihyperlipidemic drugs.
  • statin drugs are free fatty acid triglyceride Fibrate drugs, which have a weak lowering action, have a weak cholesterol lowering action.
  • side effects such as gastrointestinal disorders, rashes, headaches, liver dysfunction, renal dysfunction and gallstones, which are thought to be due to their widespread pharmacological effects, have been reported.
  • Development of a therapeutic drug for hyperlipidemia by a specific mechanism that does not show the above is desired.
  • endogenous ligands for PPAR ⁇ include cytochromes.
  • the compound (J) is known, but none of them includes a compound having a benzoic acid structure substituted with an alicyclic amino group, and is different in structure from the compound of the present invention.
  • Patent Document 11 discloses a compound represented by the general formula (K)
  • R 5 represents a hydroxyl group, a C to C alkoxy group
  • R 6 represents a C to C alkyl group
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
  • X represents —CH—NR 8 C ⁇ —, —N (R 8 ) —CO
  • R 4 represents a phenyl group, a benzyl group, etc.
  • R 8 represents a hydrogen atom, C to C
  • This compound is a biphenylalkanoic acid derivative and is a compound of the present invention. Has a different structure.
  • Patent Document 12 discloses a compound represented by the general formula (L)
  • L represents a single bond or a C 1-6 alkylene group each optionally having one or more substituents
  • M represents a single bond or each has one or more substituents.
  • T represents a single bond
  • W represents a carboxyl group
  • [0018] represents a single bond or a double bond
  • X represents a single bond, an oxygen atom or the like
  • Y may have one or more substituents, and may have one or more heteroatoms.
  • Patent Document 13 discloses a compound represented by the general formula (M), and a compound for which a PPAR receptor ligand has been reported. [0019] [Chemical 6]
  • ring Arl, ring ArII, and ring Arlll independently represent aryl, heteroaryl, etc.
  • A represents an oxygen atom, sulfur atom, etc.
  • B represents an oxygen atom, sulfur atom, single bond
  • D represents an oxygen atom, a sulfur atom, a single bond
  • E represents a single bond or an ethylene group
  • a, b, c and e represent 0-4
  • d represents 0-5
  • R 9 and R 11 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, etc.
  • R 2 R 4, R 6 , R 8, R 1Q and R 12 independently - (CH) - represents X, q represents 0 to 3, X is hydrogen
  • Z represents R 21 0 C-, R 21 CO-, etc.
  • R 21 represents hydrogen, etc.
  • Patent Documents 12 and 13 A compound represented by (excerpt of a part of the explanation of the substituent) is known.
  • the ring Z or ring Aril of these compounds does not contain the alicyclic amino group, which is a feature of the compound of the present invention, and is different in structure from the compound of the present invention.
  • ring A may contain an oxygen atom, C to C cycloalkyl, or may contain an oxygen atom.
  • Good represents C to C cycloalkenyl, R 1 , R 2 ,
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, a nitro group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a C to C alkyl group, or a C to C alkoxy group,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C to C alkyl group, and X and Y may be substituted with an oxygen atom.
  • a compound represented by [representing C alkylene] is known.
  • ring A is the present invention.
  • Patent Documents 15 to 19 include compounds represented by the general formula (0)
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or the like
  • Y represents a sulfur atom.
  • OR is only a para-position substitution and has a different structure from the compound of the present invention.
  • Patent Document 20 As a compound having a cyclic aminobenzoic acid structure, a compound having an integrin antagonist activity is disclosed in Patent Document 20 as represented by the general formula (P)
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, etc.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom, or R 1 and R 2 may contain up to two oxygen atoms, nitrogen atoms, or sulfur atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C-C alkyl group, etc.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, etc.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C to C alkyl group, etc. Or R 3 and R 5 may contain up to 2 oxygen atoms, nitrogen atoms, or sulfur atoms. It may contain up to 2 double bonds. It represents a 4- to 7-membered ring, and R 6 is hydrogen. Atom, C-C alkyl
  • R 7 represents a hydrogen atom, a C to C alkyl group, or R 3 and R 7 are bonded to form a ring
  • X represents an oxygen atom or two hydrogen atoms] (partially extracted for explanation of substituents) is known.
  • this compound is not described at all in terms of PPARo; agonist activity, and is a benzoic acid derivative having a cyclic amino group at the para-position of the carboxylic acid, which is different in structure from the compound of the present invention.
  • Patent Document 21 discloses a compound represented by the general formula (Q) as a compound having serine protease inhibitory activity.
  • ring B represents a phenyl group or a pyridyl group
  • W represents a C to C alkyl group or the like.
  • Z 1 represents a 5- to 7-membered monocyclic or 8- to 11-membered bicyclic aryl group
  • L represents-(R 18 R 19 )-Y-
  • R 18a R 19a ) R 2 independently represents a hydrogen atom, etc.
  • R 1 and R 2 are each a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring optionally substituted by two R 26 s , R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom, R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, etc., R 8 represents a hydrogen atom, an alkyl group, etc., R 18 , R 18 ⁇ R 19 , R 19a represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, etc., R 26 , R 27 represents a hydrogen atom, an alkyl group, or the like, m represents 0, 1 or 2 when ring B is phenyl, and 0 or 0 when ring B is pyridyl.
  • R ° represents an aryl group which may be substituted with R 2
  • Q and Q ′ represent a bond, a carbocycle, etc.
  • X represents a bond
  • a 3- to 7-membered heptane T represents a heteroaryl group
  • W may be substituted with R 1 , a 5- to 14-membered aryl group, or may be substituted with R 1 , a 5- to 14-membered heteroaryl group
  • G represents a bond,-(CH)-,-(CH) -0- (CH)-, etc.
  • V represents an oxygen atom, a nitrogen atom
  • Y 1 represents an oxygen atom, -CONH-, etc.
  • Y 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom or a single bond
  • Y 3 represents a single bond
  • m and n are the same or different and each represents 0 or an integer of 1 to 3
  • s and t are the same or different and each represents an integer of 1 to 3
  • R 9 is an oxygen atom
  • R 10 represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group
  • R 14 represents a carboxyl group, etc.)] (excerpt of a part of the explanation of the substituent),
  • the benzoic acid derivative substituted with a cyclic amino group described in the examples of the patent specification is only a compound having an alicyclic amino group substituted at the 4-position of benzoic acid. It is different from a compound.
  • benzoic acid derivatives substituted with an alicyclic amino group are described in the examples of the patent specification. ⁇ ⁇ .
  • R 1 is —CONR 8 R 9 (wherein R 8 and R 9 independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, etc.), NHCOR 1Q (where R 10 is hydrogen Represents an atom, C1-6 alkyl group, etc.)
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, etc.]
  • V is a partial excerpt for the explanation of substituents.
  • the substituent R 1 is a functional group such as amide, hydroxamic acid, and the like. It does not contain a lower alkoxycarbo group and has a structure different from that of the compound of the present invention.
  • benzoic acid derivatives substituted with a cyclic amino group are described as intermediates, but the cyclic amino group strength S 1 to which these compounds also bind is described.
  • Patent Document 35 discloses a general formula (AE) as an inhibitor of Na + ZH + alternating transport function.
  • R 2 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a C to C alkyl group, Ph, PhCO, etc.
  • R 3 and R 4 each independently represents a hydrogen atom, a C to C alkyl group or the like] (substituent
  • ring Arl and ring Ar independently represent aryl, heteroaryl, etc., and A represents an oxygen atom, sulfur atom, or general formula (AF-a)
  • R 14 , R 15 , and R 16 represent a hydrogen atom, an alkyl group, and the like, R "and R 15 together with the nitrogen atom are 5-membered or 6-membered.
  • B represents an oxygen atom, a sulfur atom, etc.
  • E represents a single bond or an ethylene group
  • a and d represent 0-6,
  • b and c represent 0-4
  • R 5 and R 7 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, etc.
  • R 2 , X represents, q represents 0-3, X is hydrogen
  • Z represents R 21 0 C-, R 21 CO-, etc.
  • R 21 represents hydrogen, etc.
  • Patent Document 37 represents a compound represented by the general formula (AG).
  • Y and V represent a methylene and carbo group
  • F and G represent a hydrogen atom, a halogen atom, and the like
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • (C - C) represents an alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • 3 6 E represents a carbonyl group, a sulfonyl group, or methylene
  • W represents a bond, a carbonyl group, -N (H)-, etc.
  • A is a mono-N- or di-N, N- (C1-C6) alkylamino group, (C2-C6) alkanoylamino group, partially or completely saturated or all unsaturated, 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms And represents a 3- to 8-membered ring or the like] (partially extracted for explanation of substituents).
  • this compound binds at a position other than the nitrogen atom of the alicyclic amino group containing ⁇ [
  • This compound does not include a compound in which benzoic acid, which is a feature of the compound of the present invention, is bonded to the nitrogen atom of the alicyclic amino group, and has a structure different from that of the compound of the present invention. .
  • Patent Document 38 discloses a general formula ( ⁇ )
  • Ar represents a naphthyl group, a pyridyl group, etc.
  • X represents —CO— or —SO 2 —
  • Y represents
  • Q represents -0- or a single bond
  • Z represents 1 to 3 alkylene groups or -CITR.
  • R ' represents an alkyl group
  • R represents a hydroxyl group or —NH (CH 3) COOH (where m is 1 to
  • Patent Document 39 include a compound represented by the general formula (AI)
  • Ar represents a naphthyl group, a pyridyl group, etc.
  • Y represents
  • Q is - 0-or a single bond, Zeta 1-3 alkylene group or - CR 5 R 6 - (wherein, R 5, R 6 represents an alkyl group) represents, R 4 is a hydroxyl group or -NH (CH) COOH (wherein m is 1 to
  • the benzoic acid derivative is not included and the structure is different from that of the compound of the present invention. In addition, there are no reports on the PPAR agonist activity of these compounds.
  • Patent Document 40 discloses a compound represented by the general formula (AJ).
  • ring B represents a phenyl group or a pyridyl group, X or N CH, etc., W represents C to C
  • 2 represents an alkyl group
  • etc.Z represents a 5 7-membered monocyclic or 8 11-membered bicyclic aryl group, etc.
  • L is-(R 18 R 19 )
  • R 2 is a force independently representing a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 represent an aromatic ring, a heteroaromatic ring, etc.
  • R 8 represents a hydrogen atom
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
  • R 18 R 18 R 19 R 19a represents a hydrogen atom
  • Y represents CO or the like
  • m represents 0, 1, 2 when ring B is phenyl
  • Patent Document 41 a compound having p38 MAP kinase inhibitory activity is disclosed in Patent Document 41 as a compound represented by the general formula (AK).
  • a ring represents a C5 C10 monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring
  • R 1 represents a COOR u C1 C8 alkyl group, a C2 C8 alkyl group, etc.
  • R 2 represents a C1 C8 alkyl group.
  • G and J each independently represent a carbon atom, a nitrogen atom, etc.
  • E represents a C1 C8 alkylene group, a C2 C8 alkene group, -0-, etc.
  • the B ring is a C5 C10 monocycle Or a bicyclic hydrocarbon ring
  • R 3 represents a C1 C8 alkyl group, a C2 C8 alkyl group, etc.
  • R 11 represents a hydrogen atom, a Cl 8 alkyl group, etc.
  • m is 0 or 1 Represents an integer of 5, n represents an integer of 0 or 1 7, 1 represents an integer of 0 or 1 12,
  • [0066] represents a single bond or a double bond] (a partial excerpt is used for explanation of substituents).
  • this compound is a cyclic amide derivative different from the alicyclic amino group that is characteristic of the compound of the present invention, and all the benzoic acid derivatives described in the examples of the patent specification are para-substituted, The structure is different from that of the compound of the present invention.
  • compounds having a structure similar to that of the present invention include ⁇ adrenergic receptor agonists.
  • Patent Document 42 discloses a general formula (AL) as a compound having a strike activity.
  • ring A represents an aromatic ring or a hetero ring
  • X represents -OCH-, -SCH-, or a bond.
  • T 1 represents (CH 2 )
  • T 2 represents (CH 2 )
  • T is a bond, and may be substituted with a substituent R 11
  • R 3 independently represents a hydrogen atom, Cl-6 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, Cl-6 alkyl group, etc.
  • R 5 represents COOR 6 , general formula (AL-a)
  • R 6 may be substituted with a hydrogen atom, R U , R 12 , R 13 , ⁇ 6 alkyl group, etc.
  • the broken line represents a single bond or a double bond
  • m represents 1 to 3
  • n represents 1 to 3
  • R 6 represents a hydrogen atom, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R u , R 12 , and R 13 each independently represents a CI-6 alkyl group, a halogen atom, etc.
  • this compound is characterized by the aminoethanol structure, and
  • the benzoic acid derivative substituted with a cyclic amino group described in the examples of the patent specification is only a compound in which the cyclic amino group is substituted at the para position of the benzoic acid, and the compound of the present invention has a structure. Is different.
  • Patent Document 43 a compound having calcium receptor antagonist activity is disclosed in Patent Document 43 as a general formula (AM).
  • m represents an integer of 0 to 2
  • n represents an integer of 1 to 3
  • X represents a cyano group, a nitro group, etc.
  • Y represents a chlorine atom, a fluorine atom, etc.
  • Q And Z are independently a hydrogen atom, R, SO R
  • A represents a phenyl group or a naphthyl group which may be substituted with a hydroxyl group, a halogen atom, etc.
  • R, R', R" are independently a hydrogen atom
  • C1 -4 represents an alkyl group or the like] (excerpt of a part of the explanation of substituents) is known.
  • no report on the PPARo-agonist activity of this compound is given.
  • benzoic acid derivatives substituted with a cyclic amino group are not described at all.
  • Patent Document 44 discloses a compound represented by the general formula (AN) as an integrin-inhibiting activity.
  • Q represents an oxygen atom, a sulfur atom, etc.
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
  • R 1 represents an alkyl group, an aryl group, etc.
  • k is 0,
  • W represents a nitrogen atom
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom, etc.
  • R represents a hydrogen atom
  • A represents a general formula (AN-c)
  • Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, etc., n and m are each independently 0, 1, 2;
  • r represents 1, 2, R, R, R, R each independently represents a hydrogen atom
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group
  • R 16 and R each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group.
  • this compound is a cyclic amide derivative or the like different from the alicyclic anamino group, which is a feature of the compound of the present invention, and the substituent u is a functional group such as an amidino group or a guanidino group.
  • the characteristic carboxyl group and lower alkoxy carbo group are not included, and the structure is different from the compound of the present invention.
  • integrin ⁇ ⁇ antagonist As a compound having a structure similar to the compound of the present invention, integrin ⁇ ⁇ antagonist
  • Patent Document 45 discloses a general formula (AO)
  • R 7 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, etc.
  • R 13 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, etc.
  • R 19 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, etc.
  • X represents a halogen atom, a cyano group
  • E, G, L and M each independently represent a hydrogen atom, a C alkyl group, etc.
  • J is a hydrogen atom
  • R 1-8 1-8 represents an alkyl group
  • R 1 is a halogen atom
  • R 16 is a hydrogen atom
  • CR 6 is independent
  • R 16 represents a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, etc.
  • A represents a phenyl group optionally substituted by 0 to 2 R1, a C1-C6 alkyl group, a C3-C8 cycloalkyl group, etc.
  • D represents a bond, a fur group substituted with R la of 0 to 2, etc.
  • G is a bond
  • -CR 7 R 8 - represents like
  • J is formula (AP-a)
  • R u , R Ua and R Ub independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, etc.
  • Z represents a phenol group substituted with 0 to 2 R lb
  • 0 to 2 represents a naphthyl group substituted by R lb of 2 and the like
  • R 1 represents a halogen Atom, C 1-4 alkyl group, etc.
  • R la represents a halogen atom, C 1-4 alkyl group
  • R lb represents a halogen atom, OCH2-COOR 2b, etc.
  • R 2b represents a hydrogen atom
  • C1- 4 represents an alkyl group
  • R 12 and R 13 independently represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, etc.] (partially extracted for explanation of substituents)
  • Patent Document 1 Pamphlet of WO00 / 23407
  • Patent Document 2 Pamphlet of WO00 / 75103
  • Patent Document 3 WO01 / 40207 pamphlet
  • Patent Document 4 WO02 / 38553 pamphlet
  • Patent Document 5 WO02 / 28821 pamphlet
  • Patent Document 6 WO02 / 064549 pamphlet
  • Patent Document 7 WO03 / 051821 pamphlet
  • Patent Document 8 WO03 / 059875 pamphlet
  • Patent Document 9 WO2004 / 010936 pamphlet
  • Patent Document 10 WO2004 / 010992 pamphlet
  • Patent Document 11 WO03 / 055867 pamphlet
  • Patent Document 12 WO02 / 098840 pamphlet
  • Patent Document 13 WO00 / 64876 pamphlet
  • Patent Document 14 WO03 / 020269 pamphlet
  • Patent Document 15 JP-A-52-83676
  • Patent Document 16 JP-A-51-149234
  • Patent Document 17 Japanese Patent Laid-Open No. 51-149235
  • Patent Document 18 Japanese Patent Laid-Open No. 51-146478
  • Patent Document 19 Japanese Patent Laid-Open No. 51-146479
  • Patent Document 20 WO03 / 030889 pamphlet
  • Patent Document 21 W002 / 37937 pamphlet
  • Patent Document 22 W002 / 051831 pamphlet
  • Patent Document 23 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-136190
  • Patent Document 24 WO03 / 075929 pamphlet
  • Patent Document 25 WO03 / 076395 pamphlet
  • Patent Document 26 WO03 / 076400 pamphlet Patent document 27: WO03 / 076401 pamphlet Patent document 28: WO03 / 076421 pamphlet Patent document 29: WO03 / 076422 pamphlet Patent document 30: WO03 / 076430 pamphlet Patent document 31: WO03 / 076438 pamphlet Patent document 32: WO01 Patent Literature 33: WO01 / 27090 Pamphlet Patent Literature 34: WO01 / 27082 Pamphlet Patent Literature 35: Japanese Patent Laid-Open No. 7-267926
  • Patent Literature 36 Pamphlet of WO00 / 64888 Patent Literature 37: Pamphlet of WO2004 / 048334 Patent Literature 38: Pamphlet of WO93 / 12086 Patent Literature 39: Pamphlet of EP0607536
  • Patent Literature 40 Pamphlet of WO02 / 42273
  • Patent Literature 41 Pamphlet of WO03 / 043988
  • Patent Literature 42 Pamphlet of WO02 / 06232
  • Patent Literature 43 Pamphlet of WO00 / 09132
  • Patent Literature 44 Pamphlet of WO01 / 44230
  • Patent Literature 45 W098
  • Non-patent literature l Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 4653
  • Non-patent literature 2 Endocrinology, 1995, 137, 354
  • Non-patent literature 3 J Lipid. Res., 1996, 37, 907
  • Non-patent document 4 Nat. Med., 1998, 4, 1046
  • Non-patent document 5 J. Biol. Chem., 1998,273, 29577
  • Non-patent document 6 Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 312
  • Non-patent document 7 Cell, 2003, 113, 159
  • An object of the present invention is to provide a compound having a chemical structure different from that of the above-mentioned known compounds, having strong PPAR agonist activity, and exhibiting a strong effect in vivo. .
  • the inventors of the present invention are highly effective, long-lasting and safe as a therapeutic agent for hyperlipidemia, and have a specific structure related to lipid metabolism of human PPAR a, which is useful for the purpose of creating a new drug in terms of structure.
  • the novel cyclic aminobenzoic acid derivatives of the present invention i.e., cyclic aminobenzoic acid and cyclic aminobenzoic acid esters and their addition salts are excellent. It has been found that it has a phlegm action and exhibits an excellent lipid lowering action in vivo.
  • the present invention relates to the following (1) to (20).
  • the ring Ar represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group and a condensed ring group thereof;
  • Y is C to C alkylene, C to C alkylene, C to C alkylene or general formula (2)
  • T is a single bond, C to C alkylene, C to C alkylene, or C to c alkylene.
  • U represents a single bond, C-C alkylene or C-c alkenylene
  • A is a carbo group, oxygen atom, sulfur atom, -NRL 1 is hydrogen atom, halogen atom Lower alkyl group which may be substituted, aralkyl group which may have a substituent, may have a substituent, may have an aryl group or a substituent !, 5-membered or 6-membered aromatic Represents a heterocyclic group and a condensed ring group thereof), general formula (3)
  • L 2 represents a single bond or an oxygen atom
  • R 1 represents the same meaning as described above.
  • Z represents an oxygen atom, a sulfur atom or-(CH)-(n represents 0, 1, 2);
  • X is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group that may be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group that may be substituted with a rogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, or an amino group that may be substituted.
  • R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and —COOR is substituted at the ortho or meta position of the bond position of ring W And a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • Y represents the general formula (2a) [0106] [Chemical 44] One T 1 One A 1 — U 1 — (2a)
  • T 1 represents a single bond, C to C alkylene or C to C alkylene
  • U 1 represents a single bond
  • a 1 is oxygen atom, sulfur atom, general formula (3)
  • T 1 represents a single bond, C to C alkylene or C to C alkylene
  • U 1 represents a single bond
  • a 2 is oxygen atom, sulfur atom, general formula (3a)
  • R la represents a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted with a halogen atom or an aralkyl group which may have a substituent]
  • T 1 represents a single bond, C to C alkylene or C to C alkylene
  • u 2 represents a single bond or methylene
  • a 3 is the general formula (3a)
  • R la represents an aralkyl group which may have a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a substituent, or a general formula (4a)
  • Z represents an oxygen atom, a sulfur atom or methylene
  • X may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, or
  • a pharmacologically acceptable salt thereof which represents a substituted amino group
  • the ring Ar represents a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 2 may be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a cyclic alkyl group, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, an optionally substituted amino group, 5-membered] Or it may have a 6-membered cyclic amino group or a substituent! It may have a aryl group or a substituent.
  • R 3 represents a lower alkyl group or a cycloalkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom,
  • a PPAR aagonist comprising as an active ingredient at least one of the cyclic aminobenzoic acid derivative according to any one of (1) to (10) above and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • PPAR a, ⁇ dual agonist comprising as an active ingredient at least one of the cyclic aminobenzoic acid derivative according to any one of (1) to (10) and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • PPAR a, ⁇ dual agonist comprising as an active ingredient at least one of the cyclic aminobenzoic acid derivative according to any one of (1) to (10) and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • PPAR a , ⁇ , ⁇ triple agonist containing one or more of the cyclic aminobenzoic acid derivatives according to any one of (1) to (10) and pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredients ,
  • a PPAR modulator comprising as an active ingredient at least one of the cyclic aminobenzoic acid derivative according to any one of (1) to (10) and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a lipid-lowering agent comprising as an active ingredient at least one of the cyclic aminobenzoic acid derivative according to any one of (1) to (10) and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a prophylactic or therapeutic agent for arteriosclerosis comprising one or more of the cyclic aminobenzoic acid derivative according to any one of (1) to (10) and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a prophylactic or therapeutic agent for diabetes comprising as an active ingredient at least one of the cyclic aminobenzoic acid derivative according to any one of (1) to (10) and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • a prophylactic or therapeutic agent for obesity comprising as an active ingredient at least one of the cyclic aminobenzoic acid derivative according to any one of (1) to (10) above and a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is.
  • novel cyclic aminobenzoic acid derivative and its addition salt of the present invention have an excellent human PPARa transcription activation action and an excellent lipid lowering action in vivo.
  • These compounds of the present invention are effective as lipid-lowering drugs, particularly lipid-lowering drugs in the liver, and inhibitors against the progression of arteriosclerosis.
  • Halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Examples of the "lower alkyl group” include straight chain or branched ones having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl and the like.
  • cycloalkyl group examples include those having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Examples of the "lower alkoxy group” include straight chain or branched ones having 1 to 5 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, and topropoxy.
  • a lower alkyl group” includes the lower alkyl group and lower alkyl groups substituted with a halogen atom such as chloromethyl group and trifluoromethyl.
  • the "lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom” includes the lower alkoxy group substituted with a halogen atom such as the above-mentioned lower alkoxy group and trifluoromethoxy group.
  • Aryl group includes aromatic hydrocarbon groups such as phenyl and naphthyl groups.
  • aryloxy group examples include a phenoxy group and a naphthoxy group.
  • aralkyl group examples include benzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, phenethyl group, and phenylpropyl group.
  • Examples of the "aralkyloxy group” include a benzyloxy group and a phenethyloxy group.
  • "5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” in “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group and condensed ring group thereof” includes 1 to 3 nitrogen, oxygen and sulfur atoms
  • a 5-membered or 6-membered aromatic ring group for example, furanyl group, chenyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, triazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, Pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazyl group, pyratyl group, etc.
  • the condensed ring group means the benzene condensed ring of the above “5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group” or the above “5-membered or A condensed ring group consisting of two rings arbitrarily selected from ⁇ 6-member
  • amino group may be substituted with an amino group and a halogen atom such as an acyl group such as an acetyl group, a methanesulfol group, or a trifluoromethanesulfol group. It may have a substituent such as a lower alkylsulfol group, a fullylsulfol group, a tolylsulfol group, etc., which may be substituted with an arylsulfol group or a halogen atom! A lower alkyl group, an aryl group that may have a substituent, and an amino group substituted by an aralkyl group that may have a substituent.
  • a halogen atom such as an acyl group such as an acetyl group, a methanesulfol group, or a trifluoromethanesulfol group. It may have a substituent such as a lower alkylsulfol group,
  • Examples of the “5-membered or 6-membered cyclic amino group” include pyrrolidyl group, piperidyl group, piperazyl group, morpholyl group, thiomorpholyl group and the like.
  • Substituent may have a aryl group
  • Substituent may have a five or six-membered heterocyclic ring and condensed ring thereof”
  • Substituent optionally substituted aralkyl group The “substituent” in the “aralkyloxy group which may have a substituent” and the “may have a substituent!
  • Aryloxy group is a lower group which may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom.
  • a cyclic amino group, a cyano group, a carboxyl group, an aldehyde group, an aryl group that may have a substituent, an aralkyl group that may have a substituent, an aralkyloxy group that may have a substituent, and a substituent May have a group Examples thereof include a reloxy group, a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and a condensed ring group thereof.
  • “Lower alkylthio group” means a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, etc.
  • the straight chain or branched carbon number of 1 to 5 and the “lower alkoxy carbo group” means a straight chain or branched carbon number of 1 to 6 such as methoxy carbo yl group and ethoxy carbonyl group. Things.
  • the substituent mentioned here refers to the “substituent” described above.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if necessary.
  • pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as “hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid”, “acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citrate, methanesulfonic acid, tosylic acid”.
  • organic acid salts with bases such as “sodium salt, potassium salt, calcium salt” and the like.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof may be an inner salt, an anhydride, a hydrate or a solvate thereof. .
  • the compounds represented by the general formula (1) in the present invention include optical isomers based on asymmetric carbon, geometric isomers, stereoisomers, tautomers, and the like. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of this invention.
  • the compound represented by the general formula (1), which is the compound of the present invention can be produced by a method shown in Production Method 1 or a combination of known methods.
  • the leaving group represented by ⁇ includes a halogen atom, a sulfo-oxy group such as a trifluoromethane sulfo-oxy group, a ⁇ -tolylsulfo-oxy-oxy group, and a trimethyl-star group.
  • alkylstar groups (HO) (-and the like.
  • a suitable solvent such as toluene, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, isopropanol, 1,2-dimethoxyethane
  • a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, cesium acetate, tripotassium phosphate in 1,4-dioxane, etc., copper iodide (1), copper bromide (I), etc.
  • phase transfer catalyst such as cuprous salt, if necessary proline, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -methylglycine, ethylene glycol, ethylenediamine, and other ligands, and if necessary tetraptyl ammonium-molybdate, at room temperature to 160 ° C, 1 to This can be done by reacting for 70 hours.
  • reaction in dichloromethane, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, etc., triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, tetraptylammo -In the presence of a base such as umfloride, and copper (II) acetate, if necessary, molecular sieves, if necessary, suitable reaction aids such as pyridine ⁇ -oxide, 1,1, 6,6-tetramethyl
  • a cooxidant such as piperidinyloxy radical and myristic acid at 0 to 60 ° C. for 6 to 70 hours.
  • step B Conversion from the general formula (6) and the general formula (8) to the general formula (9) (step B) can be performed by the same method as in step 1-A.
  • General formula (9) Force Conversion to general formula (la) involves alcohols such as methanol and ethanol, or a mixture of these alcohols with an appropriate solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran. If necessary, the reaction can be carried out at 0-100 ° C for 1-24 hours using a cyanide salt such as potassium cyanide, sodium cyanide and manganese dioxide in the presence of an acid such as acetic acid.
  • a cyanide salt such as potassium cyanide, sodium cyanide and manganese dioxide in the presence of an acid such as acetic acid.
  • Conversion of general formula (la) force to general formula (lb) (step 1-D) is solvent-free or a suitable solvent such as water, acetic acid, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane Or in a mixture of these, acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, lithium hydroxide, Using a base such as sodium, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc., 0-10
  • the compound represented by the general formula (lc) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 2.
  • a a represents an oxygen atom, a sulfur atom, —NR 1 —, J represents a leaving group, and the rings Ar, T, U, W,
  • the leaving group represented by J includes a lower alkylsulfo-oxy group which may be substituted with a halogen atom such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfo-oxy group.
  • a halogen atom such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfo-oxy group.
  • arylsulfoloxy groups which may be substituted with lower alkyl groups such as a phenylsulfoloxy group and a p-tolylsulfoloxy group.
  • General Formula (10) and General Formula (11) Force Conversion to General Formula (lc) can be carried out by using a suitable solvent such as tolylene, hexane, tetrahydrofuran, jetinoreethenole, dichloromethane.
  • a suitable solvent such as tolylene, hexane, tetrahydrofuran, jetinoreethenole, dichloromethane.
  • an appropriate iodide salt such as sodium iodide, potassium iodide, tetrabutylammonium iodide or the like is added as necessary, and at -15 to 120 ° C.
  • the reaction can be performed from 1 to 24 hours.
  • Conversion of general formula (10a) force into general formula (12) (step 2-C) can be carried out without solvent or in a suitable solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, or a mixture thereof. If necessary, use a halogenating agent such as chlorothionyl, phosphorus oxychloride, thiobromide, etc. in the presence of a base such as pyridine, and react for 0.5 to 6 hours at -20 to 80 ° C.
  • a suitable solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, or a mixture thereof.
  • a halogenating agent such as chlorothionyl, phosphorus oxychloride, thiobromide, etc.
  • a suitable solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or a mixture thereof
  • a base such as triethylamine, pyridine, etc.
  • a suitable sulfonylating agent such as methanesulfuryl chloride, trifluoro.
  • the reaction can be carried out by reacting at -20 to 60 ° C for 0.5 to 3 hours using romethanesulfonic anhydride.
  • reaction in the absence of a solvent or an appropriate solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, or a mixture thereof, triphenylphosphine, and if necessary, carbon tetrabromide in the presence of imidazole,
  • a solvent or an appropriate solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, or a mixture thereof, triphenylphosphine, and if necessary, carbon tetrabromide in the presence of imidazole.
  • the compound represented by the general formula (Id) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 3.
  • electrophilic agents such as jetyl diazoate, diisopropyl azodicarboxylate, dipiperidine azodicarboxylate, the ability to react at 0-60 ° C for 3-24 hours, suitable
  • a solvent such as toluene, benzene, hexane, tetrahydrofuran, or a mixture thereof
  • the reaction is performed at room temperature to 120 ° C for 1 to 24 hours using a phosphorane compound such as cyanomethylenetributylphosphorane or cyanomethylenetrimethylphosphorane. Can be done.
  • the compound represented by the general formula (le) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 4.
  • T a is a single bond, C ⁇ C alkylene, C ⁇ C Aruke - Ren, C ⁇ C alkylene
  • U a represents a single bond, C to C alkylene, C to C alkylene, and rings Ar, T, U, W
  • General Formula (10b) and General Formula (14) Force Conversion to General Formula (le) may be performed using an appropriate solvent such as methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran. In these mixed liquids, etc., in the presence of acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and acetic acid, or Lewis acids such as aluminum chloride and zinc chloride, lithium borohydride, sodium borohydride, The reaction can be performed by using a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride at 0 to 60 ° C for 1 to 24 hours.
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride at 0 to 60 ° C for 1 to 24 hours.
  • step 4-B Conversion from the general formula (15) and the general formula (13b) to the general formula (le) (step 4-B) can be performed by the same method as in step 4_A.
  • step 4-B Conversion from the general formula (15) and the general formula (13b) to the general formula (le) (step 4-B) can be performed by the same method as in step 4_A.
  • step 4-B Conversion from the general formula (15) and the general formula (13b) to the general formula (le) (step 4-B) can be performed by the same method as in step 4_A.
  • the compounds represented by the general formula (la) the compounds represented by the general formula (If) and the general formula (lg) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 5.
  • the leaving group represented by M includes a lithium atom, a copper atom, Mg
  • X 1 (X 1 represents a halogen atom) and the like.
  • step 5-A Conversion from general formula (16) and general formula (13b) to general formula (If) (step 5-A) can be carried out by using a suitable solvent such as dichloromethane, chlorohonolem, tetrahydrofuran, jetinoreethenole, ⁇ , ⁇ -Bases such as pyridine, triethylamine, ⁇ -methylmorpholine, 4- (dimethylamino) pyridine, ⁇ -hydroxybenzotriazolone as required, in dimethylformamide or a mixture thereof
  • a suitable solvent such as dichloromethane, chlorohonolem, tetrahydrofuran, jetinoreethenole, ⁇ , ⁇ -Bases such as pyridine, triethylamine, ⁇ -methylmorpholine, 4- (dimethylamino) pyridine, ⁇ -hydroxybenzotriazolone as required, in dimethylformamide or a mixture thereof
  • ⁇ -Hydroxysuccinimide N 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine, etc. in the presence of a reaction aid such as dicyclohexylcarbodiimide, 3- (3-dimethylaminopropyl )-1-Ethylcarbodiimide hydrochloride, cyanoethyl decylate, diphenyl phosphate azide, carbodiimidazole, etc., and reaction at 15-120 ° C for 1-24 hours. be able to.
  • a reaction aid such as dicyclohexylcarbodiimide, 3- (3-dimethylaminopropyl )-1-Ethylcarbodiimide hydrochloride, cyanoethyl decylate, diphenyl phosphate azide, carbodiimidazole, etc.
  • the general formula (16) may be converted to a solvent-free or suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or a mixture thereof as required.
  • a solvent-free or suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or a mixture thereof as required.
  • a base such as pyridine or triethylamine
  • carboxyl thiol, thiol bromide, acetic anhydride, ketyl carbonate, etc. use carboxyl thiol, thiol bromide, acetic anhydride, ketyl carbonate, etc., and react at 15-50 ° C for 5 minutes to 3 hours.
  • reaction can also be carried out by reacting with general formula (13b) at -15 to 50 ° C for 30 minutes to 6 hours in the presence of a base such as pyridine, triethylamine or 4- (dimethylamino) pyridine.
  • a base such as pyridine, triethylamine or 4- (dimethylamino) pyridine.
  • Step 5-B involves first converting the general formula (16) to a solvent-free or suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, Use dichloromethane, thiobromide, acetic anhydride, ketyl carbonate, etc. in the presence of a base such as pyridine or triethylamine in dichloromethane or a mixture of these, if necessary.
  • a solvent-free or suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, Use dichloromethane, thiobromide, acetic anhydride, ketyl carbonate, etc.
  • a base such as pyridine or triethylamine in dichloromethane or a mixture of these, if necessary.
  • reaction For 5 minutes to 3 hours to convert the carboxyl group into a reactive derivative such as acid chloride, acid bromide, or acid anhydride, and then in a suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether, or a mixture thereof.
  • a reactive derivative such as acid chloride, acid bromide, or acid anhydride
  • a suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether, or a mixture thereof.
  • the reaction can be carried out by reacting with the general formula (17) at ⁇ 78 to 50 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (lh) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 6.
  • step 6-A Conversion from general formula (10b) and general formula (18) to general formula (lh) (step 6-A) can be carried out in the same manner as in step 5-A.
  • General formula (10c) and general formula (19) Conversion of force into general formula (li) can be carried out by using a suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or the like. Can be carried out by reacting at 0-100 ° C. for 0.5-12 hours in the presence of a base such as pyridine or triethylamine in a mixed solution thereof.
  • a suitable solvent such as toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide or the like.
  • a base such as pyridine or triethylamine in a mixed solution thereof.
  • Conversion from general formula (10c) and general formula (13b) to general formula (li) (step 7-B) is a suitable solvent, for example toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • a suitable solvent for example toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • the reaction can be carried out in a mixed solution of these, etc., in the presence of a base such as pyridine or triethylamine, if necessary, using carbodiimidazole at 0 to 60 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (lj) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 8.
  • Conversion from the general formula (15a) and the general formula (21) to the general formula (lk) can be performed by the same method as in step 9-A.
  • Conversion from the general formula (lk) to the general formula (11) (Step 9-C) is carried out by using a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof.
  • a metal catalyst such as palladium activated carbon, noradium activated carbon-ethylenediamine complex, platinum activated carbon, platinum oxide, rhodium-supported alumina, etc.
  • the compound represented by the general formula (lm) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 10.
  • Step 10-A Conversion from the general formula (12a) and the general formula (22) to the general formula (lm) is carried out by using an appropriate solvent such as toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphorus.
  • an appropriate solvent such as toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphorus.
  • a base such as sodium hydride, n-ptyllithium, lithium amide, potassium carbonate in acid triamide or a mixture thereof
  • an appropriate iodide salt such as sodium iodide, copper iodide (1) It is possible to carry out the reaction at -78 to room temperature for 1 to 12 hours after adding tetraptoylammoumide and the like.
  • the protecting group represented by PG 1 includes an acyl group such as an acetyl group and a trifluoroacetyl group, a lower alkoxy carbo group such as a t-butoxy carbo ol group, and a benzyloxy carbo ol. May have a substituent such as a group, or may have a substituent such as an aralkyloxycarbonyl group, a benzyl group, or a P-methoxybenzyl group, such as a aralkyl group. .
  • step 11-A Conversion from the general formula (23) and the general formula (11) to the general formula (25) (step 11-A) can be carried out by the same method as in step 2-A.
  • step 11_B The conversion from the general formula (24) and the general formula (13) to the general formula (25) (step 11_B) can be performed by the same method as in step 2_B.
  • step 11-C Conversion from the general formula (23a) to the general formula (24) (step 11-C) can be carried out by the same method as in step 2-C.
  • Examples include a method using an acid, a base, ultraviolet rays, hydrazine, tetraptyl ammonium fluoride, trimethylsilyl iodide, a reduction method, and the like.
  • step 12_A Conversion of general formula (23a) and general formula (13a) to general formula (25a) (step 12_A) can be performed in the same manner as in step 3-A.
  • step 13_B Conversion from general formula (26) and general formula (13b) to general formula (25b) (step 13_B) is the same as step 4-B. A similar method can be used.
  • the compound represented by the general formula (6c) can be synthesized by the synthesis method shown in the production method 15.
  • step 15-A Conversion from general formula (23b) and general formula (18) to general formula (29) (step 15-A) can be carried out in the same manner as in step 5-A.
  • step 16-C Conversion from the general formula (30) to the general formula (6d) (step 16-C) can be carried out by the same method as in step 11-D.
  • step 17-A Conversion from general formula (23b) and general formula (13c) to general formula (31) (step 17-A) can be performed in the same manner as in step 7-B.
  • step 18-A Conversion from the general formula (24a) and the general formula (20) to the general formula (32) (step 18-A) can be carried out by the same method as in step 9-A.
  • step 18-B Conversion from the general formula (26a) and the general formula (21) to the general formula (32) (step 18-B) can be performed by the same method as in step 9-B.
  • step 18-E Conversion from the general formula (33) to the general formula (6g) (step 18-E) can be carried out by the same method as in step 11-D.
  • step 19-A Conversion from the general formula (24a) and the general formula (22) to the general formula (34) (step 19-A) can be performed by the same method as in step 10-A.
  • PG 2 represents a protecting group or a hydrogen atom
  • a e represents an oxygen atom, a sulfur atom, —NR 1 —, —00C —, U, U a , W, X, Z, E is as defined above]
  • the protecting group represented by PG 2 includes an acyl group such as an acetyl group and a trifluoroacetyl group, a lower alkoxy carbo group such as a t-butoxy carbo ol group, and a benzyloxy carbo ol group. May have a substituent such as aralkyloxycarbonyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, triphenylmethyl group, etc. Examples include aralkyl groups, trimethylsilyl groups, silyl groups such as t-butyldimethylsilyl, and phthaloyl groups.
  • step 20-A Conversion from general formula (35) and general formula (7) to general formula (36) (step 20-A) can be performed in the same manner as in step 1_A.
  • step 20-B Conversion from general formula (35) and general formula (8) to general formula (37) (step 20-B) can be carried out in the same manner as in step 1-B.
  • step 20-D the conversion of the compound in which PG 2 represents a protecting group into the general formula (10), (16) (step 20-D) is performed by a known method, for example, “Protecting
  • Examples thereof include a method using acid, base, ultraviolet light, hydrazine, tetraptylammonium fluoride, trimethylsilyl iodide, and a reduction method.
  • a e is an oxygen atom (excluding compounds in which U represents a single bond) to the general formula (15) (Step 20-E) is appropriately converted.
  • a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, jetyl ether or a mixture thereof, a base such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, dimethyl sulfoxide, and optionally in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid.
  • an electrophile such as oxalyl, dicyclohexylcarbodiimide, sulfur trioxide pyridine complex or acetic anhydride.
  • Dess-Martin periodinane (1, 1, 1-tris (acetoxy) -1,1,1-dihydro-1,2, benzbenzoxol -3- (1 ⁇ ) -one) can also be synthesized by reacting at 0 to 50 ° C for 30 minutes to 12 hours.
  • tetrapropylammonium pentenate in the presence of 4-methylmorpholine N-oxide is used at 0 to 50 ° C. for 10 minutes to 36. It can also be synthesized by reacting for a time.
  • a suitable solvent such as chloroform, dichloromethane, benzene, toluene, etc.
  • a co-oxidant such as sodium hypochlorite, a reaction aid such as potassium bromide, and a buffer solution such as an aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the compound in which A e represents an oxygen atom is obtained by following a known method such as “Experimental Chemistry Course (Maruzen)” and using the Gabriel reaction. It can be converted to a compound representing SNH.
  • the compound represented by the general formula (lo) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 21.
  • a d represents an oxygen atom, —NR 1 —, and the rings Ar, T, U, W, X, Z, R a represents the same meanings as defined above]
  • Step 21-A Conversion of general formula (16) and general formula (13c) to general formula (lo)
  • Step 21-A involves first converting general formula (16) to a suitable solvent such as benzene, toluene, tetrahydrofuran, 1,4 -Dioxane or a mixture of these, in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, 4- (dimethylamino) pyridine and the like, using a phosphonic acid azide such as diphenylphosphonic acid azide at room temperature to 150 ° C After reacting with C for 3 to 12 hours to convert the carboxyl group to an isocyanate group, in a suitable solvent such as benzene, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane or a mixture thereof, pyridine, triethylamine, if necessary, It can be carried out by reacting with general formula (13c) at 0
  • the general formula (16) may be converted to a solvent-free or suitable solvent such as benzene, toluene, tetra In hydrofuran, dichloromethane, or a mixture of these, in the presence of a base such as pyridine or triethylamine, if necessary, use chlorohizol, thiol bromide, acetic anhydride, ketyl carbonate, etc.
  • a solvent-free or suitable solvent such as benzene, toluene, tetra In hydrofuran, dichloromethane, or a mixture of these, in the presence of a base such as pyridine or triethylamine, if necessary, use chlorohizol, thiol bromide, acetic anhydride, ketyl carbonate, etc.
  • an appropriate solvent such as water, acetone, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran , Benzene, toluene, dichloromethane or a mixture of these, in the presence of a reaction aid such as 18-crown-6, if necessary, using an azide salt such as sodium azide or a silyl azide such as trimethylsilyl azide.
  • reaction can be carried out by reacting with general formula (13c) at 0 to 150 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the compound represented by the general formula (1 g) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 22.
  • R 4 , R 5 , R 6 are the same or different and represent a lower alkyl group or an aryl group, and the rings Ar, T, U, W, X, Z, RJ are as defined above. Represents the same meaning
  • step 22-A The conversion from general formula (38) and general formula (39) to general formula (40) (step 22-A) can be carried out without a solvent or in a suitable solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, In the presence of Lewis acids such as zinc iodide in JETLE TEL, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, 1,4-dioxane, acetonitrile, or mixtures thereof, as necessary, at 0-60 ° C for 3-24 hours It can be carried out from the reaction.
  • a suitable solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran
  • Lewis acids such as zinc iodide in JETLE TEL, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, 1,4-dioxane, acetonitrile, or mixtures thereof, as necessary, at 0-60 ° C for 3-24 hours It can be carried out from the reaction.
  • step 22-C Conversion from the general formula (41) and the general formula (39) to the general formula (42) (step 22-C) can be carried out by the same method as in step 22-A.
  • step 22-D The conversion from the general formula (42) and the general formula (11) to the general formula (lg) (step 22-D) can be performed by the same method as in step 22-B.
  • the compound represented by the general formula (lb) can also be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 23.
  • reaction can be carried out by reacting for 1 to 6 hours at room temperature to reflux with heating using acid silver (I).
  • a suitable organic solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, potassium carbonate, etc.
  • the reaction can be carried out by reacting for 1 to 6 hours at room temperature to reflux with heating using acid silver (I).
  • water or a mixture of water and a suitable organic solvent such as t-butyl alcohol or dichloromethane is used, and a permanganate such as potassium permanganate is used at room temperature to heating under reflux for 1 to 6 It can also be performed by reacting for a time.
  • step 24-A Conversion from the general formula (lp) to the general formula (lq) (step 24-A) can be performed by the same method as in step 9-C.
  • Production Method 1 among the compounds represented by General Formula (6), the compound represented by General Formula (6i) can be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 25.
  • step 25-A Conversion from general formula (27) and general formula (13c) to general formula (6i) (step 25-A) can be carried out in the same manner as in step 21-A.
  • Production Method 1 among the compounds represented by General Formula (6), the compound represented by General Formula (6j) can be synthesized by the synthesis method shown in Production Method 26.
  • step 26-B The conversion from general formula (44) and general formula (39) to general formula (45) (step 26-B) can be carried out in the same manner as in step 22-C.
  • step 26-C Conversion from general formula (45) and general formula (11) to general formula (43) (step 26-C) can be carried out in the same manner as in step 22-D.
  • step 26-D Conversion from general formula (43) to general formula (6j) (step 26-D) can be carried out in the same manner as in step 11-D.
  • the compound represented by the compound represented by the general formula (41) can be synthesized by the synthesis method shown in the production method 27.
  • the compound having the ring Ar represented by the general formulas (11), (13), (14), and (17) to (23) can be obtained by a known method, for example, “ Heterocyclic Chemistry (Chapman and Hall fll (1995)), Synthetic Communication, 20 (16), 2537-2547 (1990), Heterocycles, 47 (2), 857-864 (1998), Journal of Organic Chemistry , 61 (19), 6496-6497 (1996), journal of American Chemical Society, 71, 2328 (1949), ⁇ Synthesis Communication, 19 (16), 2921-2924 (1989), etc. Can do.
  • substitution X represents a nitro group
  • substitution X represents an amino group by a reduction method using a metal such as iron powder or zinc powder, or a reduction method using palladium on activated carbon.
  • a compound in which substitution R 1 represents a hydrogen atom can be obtained by an alkylation reaction using an alkyl halide such as methyl iodide, a reductive amination reaction using an aldehyde such as acetaldehyde and a reducing agent such as sodium borohydride.
  • the substituent R 1 can be converted into a compound representing an alkyl group.
  • Each optical isomer of the compound represented by the general formula (1) can be synthesized by the above-described production methods 1 to 27 using an optically active raw material compound.
  • the racemate represented by the general formula (1) is obtained by fractional recrystallization using an optically active acid or base, or by reacting with an optically active alcohol derivative or an optically active oxazolidinone derivative.
  • the diastereomeric ester derivative can also be synthesized by hydrolyzing the oxazolidinone derivative after separation by fractional recrystallization or chromatography.
  • the extract was washed successively with a citrate aqueous solution, a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution, and a saturated brine, and then dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off to obtain 1.13 g (83%) of the title compound as a colorless oil.
  • the extract was washed successively with a mol / L potassium hydroxide aqueous solution and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off to obtain 712 mg (88%) of the title compound as a colorless oil.
  • Step A2) 1- (Benzyloxycarbol) -3- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) piperidine
  • Step C2) 4- (tert-Butoxycarbol) morpholine-2-ylmethylamine
  • Step D2) 4- (tert-Butoxycarbol) morpholine-methyl 2-carboxylate
  • the extract was washed successively with an aqueous citrate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Step D3) 4- (tert-Butoxycarbol) morpholine-2-carboxylic acid
  • Step 5b) 3-[[2- (4-Chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl] methoxymethyl] piperi [0462] [Chem 111]

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Abstract

　本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）アゴニスト、特にヒトPPARαアイソフォームに対するアゴニストとして、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有効な環状アミノ安息香酸誘導体およびその付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。 　一般式（1） 【化１】 ［式中、環Arは置換基を有してもよいアリール基などを表し；YはC1～C4アルキレン、C2 ～C4アルケニレン、C2～C4アルキニレンなどを表し； Zは酸素原子、硫黄原子、-(CH2)n-（nは0,1,2を表す）を表し； Xは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基などを表し； Rは水素原子、低級アルキル基を表し、-COORは環Wの結合位置のオルト位又はメタ位に置換している。］で表される環状アミノ安息香酸誘導体およびその薬理上許容される塩。  

Description

明 細 書
新規環状アミノ安息香酸誘導体
技術分野
[0001] 本発明はヒトペルォキシゾーム増殖薬活性ィ匕受容体 (PPAR)ァゴ-スト、特にヒト PP AR aァイソフォームに対するァゴニストとして、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有 効な環状アミノ安息香酸誘導体及びその付加塩並びにこれらの化合物を含有する 医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] ペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 (PPAR)はステロイド受容体、レチノイド受 容体やサイロイド受容体等と同様に核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド 依存性の転写因子である。また、この受容体には三つのァイソフォーム（α型、 γ型 および δ (または β )型）が存在し、種々の動物種で同定されて 、る（非特許文献 1)。 この内 PPAR aは脂肪酸異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており（非特許文献 2) 、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子 (例えばァシル CoA合成酵素、脂 肪酸結合タンパク質ゃリポ蛋白リパーゼ)およびコレステロールや中性脂質の代謝に 関連するアポリポ蛋白（AI、 AII、 CIII)遺伝子の発現を正や負に制御している。 PPAR γは脂肪細胞に高発現しており脂肪細胞の分ィ匕に関与している（非特許文献 3)。 Ρ PAR δは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。
PPAR δの生理的意義については、最近脂肪酸燃焼に関与することが報告されて いるが（非特許文献 4、 7)、未だ不明な点が多い。この様に PPARの各ァイソフォーム は特定の臓器や組織にぉ ヽて特異的な機能を果たして ヽる。
[0003] また、 PPAR αノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症を呈し、白色脂肪細 胞の増加を主とした肥満になることが報告されている（非特許文献 5)。これは PPAR αの活性化と血中脂質 (コレステロールおよび中性脂質)低下作用との関連を強く示 唆している。
[0004] 一方、現在主に使用されている高脂血症治療薬としてはスタチン系薬剤ゃフィブラ ート系薬剤が知られている。しかし、スタチン系薬剤は遊離脂肪酸ゃトリグリセライド の低下作用が弱ぐフイブラート系薬剤はコレステロール低下作用が弱い。またフイブ ラート系薬剤に関しては広範な薬理作用を示すことがその原因と考えられる胃腸障 害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の副作用が報告されており、こ れら副作用を示さない特異的なメカニズムによる高脂血症治療薬の開発が望まれて いる。
[0005] このような従来の高脂血症治療薬の現状およびこれまでに判明した PPAR a t 、う 転写因子の脂質代謝調節機能に関する役割および高脂血症の病態との関わりを考 えると、 PPAR o;、特にヒト PPAR aにリガンドとして直接結合し、ヒト PPAR aを強力に 活性ィ匕しうる化合物を創製することができれば、極めて特異的なメカニズムによる血 中脂質 (コレステロールおよび中性脂質の双方)低下作用を示す治療薬となりうること が期待される。
[0006] PPAR αの内因性リガンドとしては、ァラキドン酸の代謝物である LTBの他にシトクロ
4
ーム P-450による酸化を介して生じるヒドロキシエイコサテトラェン酸（HETE)群のエイ コサノイド、特に 8-HETE、 8-HEPE等が報告されている（非特許文献 6)。しかし、これ ら内在性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として 供することはできない。
[0007] 一方、 PPAR aァゴ-スト活性が報告されて 、る化合物としては表 1記載の式 (A)〜
(J)の化合物などが知られているが、いずれも脂環式ァミノ基で置換された安息香酸 構造を有する化合物は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。
[0008] [表 1]
Figure imgf000005_0001
[0009] また、本発明化合物と類似の構造を有し、 PPAR yァゴニスト活性が報告されている 化合物としては、特許文献 11には一般式 (K)
[0010] [化 1]
Figure imgf000005_0002
[0011] [式中 ITは一般式 (K-a)
[0012] [化 2]
Figure imgf000005_0003
[0013] 又は一般式 (K-b)
[0014] [化 3]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R5は水酸基、 C〜Cアルコキシ基を表し、 R6は C〜Cアルキル基などを表す
1 9 1 6
)を表し、 R2、 R3は水素原子、アルキル基などを表し、 Xは- CH - NR8C〇-、 -N(R8)-CO
2
CH -などを表し、 R4はフエ-ル基、ベンジル基などを表し、 R8は水素原子、 C〜Cァ
2 1 6 ルキル基を表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知 られている力 この化合物はビフエ二ルアルカン酸誘導体であり、本発明化合物とは 構造を異にする。
[0015] また、本発明化合物と類似の構造を有し、 PPARァゴ-スト活性が報告されて ヽる化 合物としては、特許文献 12には一般式 (L)
[0016] [化 4]
Figure imgf000006_0002
[0017] [式中 Lは単結合、またはそれぞれ 1以上の置換基を有していてもよい C1ないし 6のァ ルキレン基などを表し、 Mは単結合、またはそれぞれ 1以上の置換基を有していても よい C1ないし 6のアルキレン基などを表し、 Tは単結合などを表し、 Wはカルボキシル 基を表し、
[化 5]
[0018] は単結合または二重結合を表し、 Xは単結合、酸素原子などを表し、 Yは 1以上の置 換基を有していてもよぐ 1以上のへテロ原子を有していてもよい、 5〜14員芳香族基 、または C3ないし 7の脂環式炭化水素基を表し、環 Zおよび、 Uは同一または、異なつ ていてもよぐさらに 1から 4の置換基を有していてもよぐ 1以上のへテロ原子を有して いてもよぐ環の一部が飽和されていてもよい 5〜14員芳香族基を表す] (置換基の説 明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物、及び PPAR受容体リガンドが報告 されている化合物としては特許文献 13には一般式 (M) [0019] [化 6]
Figure imgf000007_0001
[式中、環 Arl、環 ArII、および環 Arlllは独立して、ァリール、ヘテロァリールなどを表 し、 Aは酸素原子、硫黄原子などを表し、 Bは酸素原子、硫黄原子、単結合などを表 し、 Dは酸素原子、硫黄原子、単結合などを表し、 Eは単結合またはエチレン基を表 し、 a、 b、 c及び eは 0〜4を表し、 dは 0〜5を表し、 fは 0〜6を表し、
Figure imgf000007_0002
R9お よび R11は独立して水素原子、ハロゲン原子などを表し、
R2、 R4、 R6、 R8、 R1Qおよび R12は独立して- (CH ) - Xを表し、 qは 0〜3を表し、 Xは水素
2 q
原子、ハロゲン原子などを表し、 Zは R210 C -、 R21CO-などを表し、 R21は水素などを表
2
す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知られて 、る。 しかし、これら化合物（特許文献 12、 13)の環 Z、或いは環 Arilには本発明化合物の 特徴である脂環式アミノ基は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。
[0020] また、本発明化合物と類似の構造を有し、 PPARァゴ-スト活性が報告されて 、る化 合物としては、特許文献 14には一般式 (N)
[0021] [化 7]
Figure imgf000007_0003
[0022] [式中、環 Aは酸素原子を含んでもよい C〜Cシクロアルキル、酸素原子を含んでも
3 8
よい C〜Cシクロアルケニルを表し、 R1, R2、
3 8
R4、 R5は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、ニトロ基、トリフルォ ロメチル基、トリフルォロメトキシ基、 C〜Cアルキル基、 C〜Cアルコキシ基を表し、
1 6 1 6
R3は水素原子、 C〜Cアルキル基を表し、 X、 Yは酸素原子で置換されてもよい C〜
1 6 1
Cアルキレンを表す]で表される化合物が知られている。しかし、環 Aには本発明化
6
合物の特徴である脂環式アミノ基は含まれておらず、更に環 Aと安息香酸部分力 を 介し結合しており、本発明化合物とは構造を異にする。 [0023] また、本発明化合物と類似の構造を有し、トリグセライド及びコレステロール低下作 用が報告されている化合物としては、特許文献 15〜19には一般式 (0)
[0024] [化 8]
Figure imgf000008_0001
[0025] [式中、 Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、 Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アル キル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ-ル基などを表し、 Yは Zが硫黄原 子の場合には水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表し、 Zが酸素原子の場 合には水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などを表す] ( 置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知られて 、る。し力し 、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環式ァミノ基とは異なるモルホリノン誘 導体であり、また特許明細書の実施例中に記載されて ヽる安息香酸誘導体 (X=CO
OR)はパラ位置換のみであり、本発明化合物とは構造を異にする。更に PPAR o;ァゴ 二スト活性に関する報告は全く記載されて 、な 、。
[0026] また、環状アミノ安息香酸構造を有する化合物としては、インテグリンアンタゴニスト 活性を有する化合物として特許文献 20には一般式 (P)
[0027] [化 9]
Figure imgf000008_0002
[式中、 R1は水素原子、水酸基などを表し、 R2は水素原子、ハロゲン原子を表すか、 R 1と R2とで、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を 2個まで含んでもよぐ二重結合を 2個まで含んでもよい 4〜7員環を表し、 R3は水素原子、 C〜C アルキル基などを表し
1 10
、 R4は水素原子、ハロゲン原子などを表し、 R5は水素原子、 C〜Cアルキル基などを 表すか、 R3と R5とで、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を 2個まで含んでもよぐ 二重結合を 2個まで含んでもよい 4〜7員環を表し、 R6は水素原子、 C〜Cアルキル
1 4 基などを表し、 R7は水素原子、 C〜Cアルキル基を表すか、 R3及び R7が結合して環
1 4
を表し、 Xは酸素原子または 2個の水素原子を表す] (置換基の説明については一部 を抜粋した)で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は PPAR o;ァゴ- スト活性に関する報告は全く記載されておらず、またカルボン酸のパラ位に環状アミ ノ基を有する安息香酸誘導体であり本発明化合物と構造が異なる。
[0029] また、環状アミノ安息香酸構造を有する化合物としては、セリンプロテアーゼ阻害活 性を有する化合物として特許文献 21には一般式 (Q)
[0030] [化 10]
Figure imgf000009_0001
[0031] [式中、環 Bはフエ-ル基またはピリジル基を表し、 Wは C〜C アルキル基などを表し
2 10
、 Z1は 5〜7員の単環又は 8〜11員の二環式ァリール基などを表し、 Lは- (R18R19) - Y- (
R18aR19a) R2は独立して水素原子などを表
Figure imgf000009_0002
す力 R1と R2とで、ほたは 2個の R26で置換されてもよい 5〜7員の飽和複素環を表し、 R5、 R6は独立して水素原子などを表し、 R7は水素原子、ハロゲン原子などを表し、 R8 は水素原子、アルキル基などを表し、 R18、 R18\ R19、 R19aは、水素原子、低級アルキル 基などを表し、 R26、 R27は水素原子、アルキル基などを表し、 mは、環 Bがフエ二ルの場 合、 0, 1 , 2を表し、環 Bがピリジルの場合、 0,
1を表し、 s、 tは独立して 0, 1 , 2を表す] (置換基の説明については一部を抜粋した） が知られている。しかし、この化合物には PPAR o;ァゴニスト活性に関する報告は全く 記載されていない。更にこの化合物はアミジン誘導体であり、また R1及び R2で形成さ れる環に対して置換する環 B及び Lが隣接して結合する点で本発明化合物とは構造 を異にする。 [0032] また、環状アミノ安息香酸構造を有する化合物としては、ファクター Xa阻害活性を 有する化合物として特許文献 22には一般式 (R)
[0033] [化 11]
R0— Q-X-Q' W-U-V-G-M ( R )
[0034] [式中、 R°は R2で置換されてもよいァリール基などを表し、 Q、 Q 'は結合手、カルボ- ルなどを表し、 Xは結合手、 3〜7員のへテロアリール基などを表し、 Wは R1で置換され てもよ 、5-14員のァリール基、 R1で置換されてもょ 、5-14員のへテロアリール基など を表し、 U
、 Gは結合手、 - (CH ) -、 -(CH ) - 0-(CH ) -などを表し、 Vは酸素原子、窒素原子、
m λ m m
硫黄原子を 1-4個含んでもよぐ R"で置換されてもよい 3-7員環、結合手などを表し、 Mは R14で置換されてもよい 6-14員のァリール基、水素原子などを表し、 R1はハロゲン 原子、ニトロ基などを表し、 R2はハロゲン、ニトロ基などを表し、 R"はハロゲン原子、 0 H、 COOHなどを表す] (置換基の説明については一部を抜粋した)で表される化合 物が、また特許文献 23には一般式 (S)
[0035] [化 12]
[0036] [式
Figure imgf000010_0001
又は異なって水素原子、水酸基などを表し、 Rは一般式 (S -a)
[0037] [化 13]
Figure imgf000010_0002
(CH2)n——丫4 γ5 R8
(式中、 R7は水素原子、低級アルキル基、 -C(=R9)R1Qを表し、 R°は水素原子、低級ァ ルキル基などを表し、 Y1は酸素原子、 -CONH-などを表し、 Y2は酸素原子、硫黄原子 、単結合を表し、 Y3は単結合、 [0039] [化 14]
Figure imgf000011_0001
[0042] を表し、 m、 nはそれぞれ同一又は異なって 0又は 1乃至 3の整数を表し、 s、 tはそれぞ れ同一又は異なって 1乃至 3の整数を表し、 R9は酸素原子、硫黄原子などを表し、 R10 は低級アルキル、低級アルコキシ基、 R14はカルボキシル基などを表す)などを表す] ( 置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した）が知られて 、る。しかし特許文献 22の化 合物には PPAR aァゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。更に特許明 細書の実施例中に記載されて 、る環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体は、脂 環式ァミノ基が安息香酸の 4位に置換されたィ匕合物のみであり本発明化合物とは異 なる。また、特許文献 23の化合物は PPAR aァゴ-スト活性に関する報告は全く記載 されておらず、更に特許明細書の実施例中には脂環式ァミノ基で置換された安息香 酸誘導体は記載されて ヽな ヽ。
[0043] また、本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、ヒストン脱ァセチルイ匕 酵素阻害作用を有する化合物として表 2記載の式 (T)〜 (AA)の化合物 [一般式 (T) 〜(AA)中、 R1は- CONR8R9 (式中、 R8、 R9はそれぞれ独立して水素原子、水酸基、 C 1-6アルキル基などを表す）、 NHCOR1Q (式中、 R10は水素原子、 C1-6アルキル基な どを表す)などを表し、一般式
(T)〜(Y)中、 R2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基などを表す] (置換基の説明につ Vヽては一部を抜粋した）が知られて!/、る。し力し!、ずれの化合物も PPAR aァゴ-スト 活性に関する報告は全く記載されていない。またいずれの化合物も置換基 R1はアミド 、ヒロドキサム酸等の官能基であり、本発明の構造的特徴であるカルボキシル基及び 低級アルコキシカルボ-ル基は含まれておらず本発明化合物とは構造が異なる。更 に、特許文献 24 29の特許明細書の実施例中には中間体として、環状アミノ基で置 換された安息香酸誘導体が記載されているが、これら化合物も結合する環状アミノ基 力 S 1—ピペラジル基、 4 アミノビペリジノ基であるなど本発明化合物とは構造が異な り、 PPAR aァゴニスト活性に関する報告も全く記載されていない。更に特許文献 30 31の特許明細書の実施例中には安息香酸誘導体は全く記載されていない。
[0044] [表 2]
Figure imgf000012_0001
[0045] また、本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、インテグリン α β拮抗
3 作用を有する化合物として表 3記載の式 (ΑΒ) (AD)の化合物が知られている。しか し、 V、ずれの化合物もカルボキシノレ基がリンカ を介してベンゼン環に結合しており 、また PPAR aァゴニスト活性に関する報告も全く記載されてレ、ない。更に、特許明細 書の実施例中には中間体として、脂環式ァミノ基で置換された安息香酸誘導体が記 載されているが、これら化合物も PPAR aァゴニスト活性に関する報告は全く記載され ていない。
[0046] [表 3]
Figure imgf000013_0001
[0047] また、本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、 Na+ZH+交互輸送機能 の阻害剤として特許文献 35には一般式 (AE)
[0048] [化 16]
Figure imgf000013_0002
[式中、 、 R2はそれぞれ独立して水素原子、 C〜Cアルキル基、 Ph、 PhCOなどを
1 6
表し、 R3、 R4はそれぞれ独立して水素原子、 C〜Cアルキル基などを表す] (置換基
1 6
の説明につ 、ては一部を抜粋した）の化合物が知られて 、る。しかしこの化合物は P PARひァゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。またこの化合物はベン ゾィルグァニジン構造を特徴とする化合物であり、更にフ ニル基に結合する環状ァ ミノ基力 —アミノビペリジノ基であり本発明化合物とは構造を異にする。更に特許明 細書の実施例中には中間体として、環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体が記 載されているが、それら化合物も本発明化合物とは構造を異にする上、 PPAR aァゴ 二スト活性に関する報告は全く記載されていない。また、本発明化合物と類似の構造 を有し、 PPAR受容体リガンドが報告されている化合物としては特許文献 36には一般 式 (AF)
[0049] [化 17]
Figure imgf000014_0001
[0050] [式中、環 Arl及び環 Arilは独立して、ァリール、ヘテロァリールなどを表し、 Aは酸素 原子、硫黄原子、一般式 (AF-a)
[0051] [化 18]
R14 R15
— N ( | ) h 0― ( AF-a )
R16
[0052] (式中、 hは 1〜4を表し、 R14、 R15、及び R16は水素原子、アルキル基などを表す力、 R" 及び R15は窒素原子と共に 5員または 6員のへテロ環などを表す)などを表し、 Bは酸素 原子、硫黄原子などを表し、 Eは単結合またはエチレン基を表し、 a及び dは 0〜6を表 し、 b及び cは 0〜4を表し、
Figure imgf000014_0002
R5、及び R7は独立して水素原子、ハロゲン原子など を表し、
R2、 Xを表し、 qは 0〜3を表し、 Xは水素
Figure imgf000014_0003
原子、ハロゲン原子などを表し、 Zは R210 C -、 R21CO-などを表し、 R21は水素などを表
2
す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知られて 、る。 しかし、この化合物は一般式 (AF-a)で表される環状アミノ基がリンカ一を介して環 Arl Iに結合しており、本発明化合物とは構造を異にする。更に特許明細書の実施例中 に環状アミノ基を有する化合物は記載されていない。また、本発明化合物と類似の構 造を有し、 PPARひァゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献 37〖こ は一般式 (AG)
[0053] [化 19]
Figure imgf000015_0001
[0054] [式中、 Y、 Vはメチレン、カルボ-ル基を表し、 F、 Gは水素原子、ハロゲン原子などを 表し、
Figure imgf000015_0002
)OH、 - C(0)0-(C - C )アルキルなどを表し、 R1は水素原子、（C - C )アルキル基など を表し、 R2は水素原子、（C - C )シクロアルキル基などを表し、
3 6 Eはカルボ-ル基、スル ホニル基、メチレンを表し、 Wは結合手、カルボ-ル基、 - N(H)-などを表し、 Aはモノ- N-又はジ- N,N- (C1-C6)アルキルアミノ基、（C2-C6)アルカノィルァミノ基、一部ある いは全て飽和されるかあるいは全て不飽和であり、 1〜4個の酸素原子、硫黄原子、 窒素原子を有してもょ 、3〜8員環などを表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜 粋した)で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は ^[が Υ、 Vを含む脂 環式ァミノ基の窒素原子以外の位置で結
合することを特徴とする化合物であり、本発明化合物の特徴である安息香酸が脂環 式ァミノ基の窒素原子に結合する化合物は含まれておらず、本発明化合物とは構造 を異にする。また、本発明化合物と類似の構造を有し、脂質低下作用が報告されて V、る化合物としては、特許文献 38には一般式 (ΑΗ)
[0055] [化 20]
Figure imgf000015_0003
[0056] [式中、 Arはナフチル基、ピリジル基などを表し、 Xは- CO-、又は- SO -を表し、 Yは
2
[0057] [化 21]
Figure imgf000015_0004
[0058] を表し、 Qは- 0-又は単結合を表し、 Zは 1〜3のアルキレン基又は- CITR。-（式中、 R' 、 Rはアルキル基を表す）を表し、 Rは水酸基又は- NH(CH ) COOH (式中、 mは 1〜
2 m
3の数を表す)を表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物 、及び特許文献 39には一般式 (AI)
[0059] [化 22]
Ar-CO-Y-^ ^ ( AI )
Q-Z— C0R4
[0060] [式中、 Arはナフチル基、ピリジル基などを表し、 Yは
[0061] [化 23] 一
Figure imgf000016_0001
[0062] を表し、 Qは- 0-又は単結合を表し、 Ζは 1〜3のアルキレン基又は- CR5R6- (式中、 R5 、 R6はアルキル基を表す）を表し、 R4は水酸基又は- NH(CH ) COOH (式中、 mは 1〜
2 m
3の数を表す)を表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物 が知られている。し力し、これら化合物は、置換基 Ar-X又は Ar-CO-がフエ-ル基に 対して環 Yの 4位窒素原子に結合しており、またこれら化合物の置換 COR4はフエ-ル 基と— Q— Z—
を介して結合しており、安息香酸誘導体は含まれておらず本発明化合物とは構造を 異にする。更にこれら化合物は PPAR aァゴニスト活性に関する報告は全く記載され ていない。
また、環状アミノ安息香酸構造を有する化合物としては、セリンプロテアーゼ阻害活 性を有する化合物として特許文献 40には一般式 (AJ)
[0063] [化 24]
( AJ )
Figure imgf000016_0002
[0064] [式中、環 Bはフエ-ル基またはピリジル基を表し、 X ま N CHなどを表し、 Wは C〜C
2 アルキル基などを表し、 Zは 5 7員の単環又は 8 11員の二環式ァリール基などを
10
表し、 Lは- (R18R19) R2は独立して水素原子などを表す力、 R
Figure imgf000017_0001
1と R2とで芳香環、複素芳香環などを表し、 R8は水素原子などを表し、 R3は水素原子、 アルキル基などを表し、 R18 R18 R19 R19aは、水素原子、低級アルキル基などを表し Yは COなどを表し、 mは、環 Bがフエ-ルの場合、 0, 1, 2を表し、環 Bがピリジルの場 合、 0,
1を表し、 s tは独立して 0, 1, 2を表す] (置換基の説明については一部を抜粋した） が知られている。しかし、この化合物には PPAR o;ァゴニスト活性に関する報告は全く 記載されて 、な 、。更に R1及び R2で形成される環に対して置換する環 B及び Lが隣接 して結合する点で本発明化合物とは構造を異にする。
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、 p38MAPキナーゼ阻害活性を 有する化合物として特許文献 41には一般式 (AK)
[0065] [化 25]
Figure imgf000017_0002
[式中、 A環は C5 C10の単環または二環式炭化水素環などを表し、 R1は COORu C1 C8アルキル基、 C2 C8ァルケ-ル基などを表し、 R2は C1 C8アルキル基など を表し、 Gおよび Jはそれぞれ独立して炭素原子、窒素原子などを表し、 Eは C1 C8 アルキレン基、 C2 C8アルケ-レン基、 -0-などを表し、 B環は C5 C10の単環また は二環式炭化水素環などを表し、 R3は C1 C8アルキル基、 C2 C8ァルケ-ル基な どを表し、 R11は水素原子、 Cl 8アルキル基などを表し、 mは 0または 1 5の整数を 表し、 nは 0または 1 7の整数を表し、 1は 0または 1 12の整数を表し、
[0066] [化 26] [0067] は単結合または二重結合を表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表 される化合物が知られている。しかし、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環 式ァミノ基とは異なる環状アミド誘導体であり、また特許明細書の実施例中に記載さ れている安息香酸誘導体は全てパラ置換であり、本発明化合物とは構造を異にする 。更に PPAR aァゴ-スト活性に関する報告は全く記載されて 、な 、。
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、 β アドレナリン受容体ァゴ-
3
スト活性を有する化合物として特許文献 42には一般式 (AL)
[0068] [化 27]
Figure imgf000018_0001
[0069] [式中、環 Aは芳香環又はへテロ環を表し、 Xは- OCH -、 -SCH -、又は結合手を表
2 2
し、 T1は (CH )を表し、 T2は (CH )を表し、 Tは結合手、置換基 R11で置換されてもよい
2 m
Cl〜6アルキル基などを表し、
Figure imgf000018_0002
R3はそれぞれ独立して水素原子、 Cl〜6アル キル基などを表し、 R4は水素原子、 Cl〜6アルキル基などを表し、 R5は COOR6、一般 式 (AL- a)
[0070] [化 28]
Figure imgf000018_0003
[0071] (式中、 Y、 Ζはそれぞれ独立して NR7、 0又は Sを表し、 R6は水素原子、 RU、 R12、 R13で 置換されてもょ 、 〜 6アルキル基などを表し、破線部分は単結合又は二重結合を 表す)などを表し、 mは 1〜3を表し、 nは 1〜3を表し、 R6は水素原子、炭素数 1〜6のァ ルキル基などを表し、 Ru、 R12、 R13はそれぞれ独立して CI〜6アルキル基、ハロゲン原 子などを表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知ら れている。しかし、この化合物はアミノエタノール構造を特徴とする化合物であり、また 特許明細書の実施例中に記載されて ヽる環状アミノ基で置換された安息香酸誘導 体は、環状アミノ基が安息香酸のパラ位に置換した化合物のみであり、本発明化合 物とは構造が異なる。更に PPAR aァゴ-スト活性に関する報告は全く記載されてい ない。
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、カルシウム受容体アンタゴニス ト活性を有する化合物として特許文献 43には一般式 (AM)
[0072] [化 29]
Figure imgf000019_0001
[0073] [式中、 mは 0〜2の整数を表し、 nは 1〜3の整数を表し、 Xはシァノ基、ニトロ基などを 表し、 Yは塩素原子、フッ素原子などを表し、 Q及び Zは独立して水素原子、 R、 SO R
1 2
'、 C(0)OR "などを表し、 Aは水酸基、ハロゲン原子などで置換されてもよいフエ- ル基またはナフチル基を表し、 R、 R '、 R "は独立して水素原子、 C1-4アルキル基 などを表す] (置換基の説明につ 、ては一部を抜粋した)で表される化合物が知られ ている。しかし、この化合物の PPAR o;ァゴ-スト活性に関する報告は全く記載されて V、な 、。また特許明細書の実施例中には環状アミノ基で置換された安息香酸誘導体 は全く記載されていない。
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、インテグリン阻害活性を有する 化合物として特許文献 44には一般式 (AN)
[0074] [化 30]
U— V_A— (Alk)厂 (CO-NH)h— (Alk)g— B ( AN )
[0075] [式中、 g、 h、 Iはそれぞれ独立して 0または 1を表し、 Alkはアルキレンを表し、 Uはアミ ジノ基、グァ -ジノ基、 - (G-Alk) - C(Q)-N(R)R (式中、 Gは単結合、酸素原子などを k 1
表し、 Qは酸素原子、硫黄原子などを表し、 Rは水素原子、アルキル基などを表し、 R 1はアルキル基、ァリール基などを表し、 kは 0,
1を表す)などを表し、 Vは一般式 (AN-a) [0076] [化 31]
3
Figure imgf000020_0001
[0077] 、一般式 (AN-b)
[0078] [化 32] W,
6、ヽ ( AN-b )
[0079] (式中、 Wは酸素原子、硫黄原子などを表し、 W、 W、 W、 Wは Nまたは C-Rを表し
1 3 4 5 6 4
、 Wは窒素原子などを表し、 Rは水素原子、ハロゲン原子などを表し、 Rは水素原子
7 4 6
、ハロゲン原子などを表す)などを表し、 Aは一般式 (AN-c)
[0080] [化 33]
Figure imgf000020_0002
[0081] 、一般式 (AN-d)
[0082] [化 34]
Figure imgf000020_0003
[0083] (式中、 Xは窒素原子、 C- Hを表し、 X2は C- Hなどを表し、 Yは- C(0)-、 - C(S)-などを
1 1
表し、 Zは酸素原子、硫黄原子などを表し、 n、 mはそれぞれ独立して 0、 1、 2であり、
2
且つ n+m=
1、 2、 3、 4を表し、 rは 1、 2を表し、 R、 R 、 R 、 R はそれぞれ独立して水素原子、アル
8 9 10 11
キル基などを表す)などを表し、 Bは一般式 (AN-e)
[0084] [化 35]
Figure imgf000021_0001
[0085] (式中、 R は水素原子、アルキル基などを表し、 R は水素原子、アルキル基、ァリー
15 17
ル基などを表し、 R
16、 R はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基を表し、 Eはカル 18
ボキシル基、アミド基などを表す)を表す] (置換基の説明については一部を抜粋した )で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は本発明化合物の特徴であ る脂環式ァミノ基とは異なる環状アミド誘導体などであり、また置換基 uはアミジノ基、 グァニジノ基などの官能基であり、本発明の構造的特徴であるカルボキシル基及び 低級アルコキシカルボ-ル基は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする
。更に PPAR aァゴ-スト活性に関する報告は全く記載されて 、な 、。
また本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、インテグリン α β 拮抗
3 作用を有する化合物として特許文献 45には一般式 (AO)
[0086] [化 36]
( A0 )
Figure imgf000021_0002
[0087] [式中、 Qは一般式 (AO-a)
[0088] [化 37]
Figure imgf000021_0003
[0089] (式中、 R7は水素原子、 C アルキル基などを表し、 R13は水素原子、 C アルキル基
1-8 1-8
などを表し、 R19は水素原子、 C アルキル基などを表し、 Xはハロゲン原子、シァノ基
1-8
などを表し、 pは 0〜4の整数を表し、 tは 0〜5の整数を表す）などを表し、 E、 G、 L及 び Mはそれぞれ独立して水素原子、 C アルキル基などを表し、 Jは水素原子、 C 了
1-8 1-8 ルキル基などを表し、 R1はハロゲン原子、（CH ) CO R16など置換されてもよいフエ- ル基などを表し、 R2は水素原子、 C R6はそれぞれ独立し
Figure imgf000022_0001
て水素原子、 C アルキル基などを表し、 R16は水素原子、 C 1-8アルキル基などを表
1-8
し、 m、 n、 pはそれぞれ独立して 0〜4の整数を表し、 oは 2〜5の整数を表す] (置換 基の説明については一部を抜粋した)で表される化合物が知られている。しかし、こ の化合物は環状アミノ基にアミノアルキルアミノ基が結合することを特徴とする化合物 であり、また特許明細書の実施例中に記載されている安息香酸誘導体に結合する環 状アミノ基は全て 4 アミノビペリジノ基であり、本発明化合物とは構造を異にする。 更に PPAR aァゴ-スト活性に関する報告も全く記載されていない。また本発明と類 似の構造を有する化合物としては、ファクター Xa阻害活性を有する化合物として特許 文献 46には一般式 (AP)
[0090] [化 38]
A-Y-D-E-G-J-Z-L ( AP )
[0091] [式中、 Aは 0〜2個の R1で置換されてもよいフエ-ル基、 C1〜C6アルキル基、 C3〜C 8シクロアルキル基などを表し、 Yは結合手、 -C(=0)_などを表し、 Dは結合手、 0〜2の Rlaで置換されたフヱ-ル基などを表し、 Eは- N(R5)-C(=0)-、 -C(=0)-N(R5)-などを表 し、 Gは結合手、 -CR7R8-などを表し、 Jは一般式 (AP-a)
[0092] [化 39]
Figure imgf000022_0002
[0093] (式中、 Ru、 RUa、 RUbは独立して水素原子、水酸基などを表す)などを表し、 Zは 0〜2 の Rlbで置換されたフエ-ル基、 0〜2の Rlbで置換されたナフチル基などを表し、 Lは 水素原子、シァノ基、 C(=0)NR12R13、 C(=NR12)NR12R13などを表し、 R1はハロゲン原子、 C 1-4アルキル基などを表し、 Rlaはハロゲン原子、 C 1-4アルキル基などを表し、 Rlbは ハロゲン原子、 OCH2-COOR2bなどを表し、 R2bは水素原子、 C1-4アルキル基など を表し、 R12、 R13は独立して水素原子、 C 1-4アルキル基など表す] (置換基の説明に ついては一部を抜粋した)で表される化合物が知れている。しかしこの化合物には環 状ァミノ基で置換された安息香酸誘導体は含まれておらず、本発明化合物とは構造 を異にする。また PPARひァゴ-スト活性に関する報告は全く記載されていない。 特許文献 1： WO00/23407号パンフレット
特許文献 2： WO00/75103号パンフレット
特許文献 3： WO01/40207号パンフレット
特許文献 4 :WO02/38553号パンフレット
特許文献 5： WO02/28821号パンフレット
特許文献 6 :WO02/064549号パンフレット
特許文献 7： WO03/051821号パンフレット
特許文献 8 :WO03/059875号パンフレット
特許文献 9 :WO2004/010936号パンフレット
特許文献 10 :WO2004/010992号パンフレット
特許文献 11 :WO03/055867号パンフレット
特許文献 12： WO02/098840号パンフレット
特許文献 13： WO00/64876号パンフレット
特許文献 14 :WO03/020269号パンフレット
特許文献 15 :特開昭 52-83676号公報
特許文献 16 :特開昭 51-149234号公報
特許文献 17：特開昭 51-149235号公報
特許文献 18：特開昭 51-146478号公報
特許文献 19：特開昭 51-146479号公報
特許文献 20 :WO03/030889号パンフレット
特許文献 21： W002/37937号パンフレット
特許文献 22： W002/051831号パンフレット
特許文献 23：特開 2000-136190公報
特許文献 24 :WO03/075929号パンフレット
特許文献 25： WO03/076395号パンフレット
特許文献 26 :WO03/076400号パンフレット 特許文献 27 :WO03/076401号パンフレット 特許文献 28 :WO03/076421号パンフレット 特許文献 29 :WO03/076422号パンフレット 特許文献 30 :WO03/076430号パンフレット 特許文献 31： WO03/076438号パンフレット 特許文献 32： WO01/54726号パンフレット 特許文献 33： WO01/27090号パンフレット 特許文献 34:WO01/27082号パンフレット 特許文献 35：特開平 7-267926号公報
特許文献 36 :WO00/64888号パンフレット 特許文献 37 :WO2004/048334号パンフレット 特許文献 38 :WO93/12086号パンフレット 特許文献 39： EP0607536号パンフレット
特許文献 40 :WO02/42273号パンフレット 特許文献 41： WO03/043988号パンフレット 特許文献 42： WO02/06232号パンフレット 特許文献 43： WO00/09132号パンフレット 特許文献 44:WO01/44230号パンフレット 特許文献 45： W098/57638号パンフレット 特許文献 46 :WO00/71515号パンフレット 非特許文献 l : Proc. Natl. Acad. Sci.,1992, 89, 4653 非特許文献 2 : Endocrinology, 1995,137, 354 非特許文献 3 : J. Lipid. Res., 1996,37, 907 非特許文献 4:Nat. Med., 1998, 4, 1046
非特許文献 5 : J. Biol. Chem., 1998,273, 29577 非特許文献 6 : Proc. Natl. Acad. Sci.,1997, 94, 312 非特許文献 7 : Cell, 2003, 113, 159
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0094] 本発明の課題は上記した公知の化合物とは化学構造が異なり、強 、PPAR aァゴ 二スト活性を有し、かつ生体内において強力な効果を示す化合物を提供すること〖こ ある。
課題を解決するための手段
[0095] 本発明者らは、高脂血症治療薬として有効性、持続性および安全性の高!、構造上 新規な薬物の創製を目的として、力かるヒト PPAR aの脂質代謝に関する特異的な役 割に着目し、鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規な環状アミノ安息香酸誘導体、 即ち環状アミノ安息香酸及び環状アミノ安息香酸エステルとそれらの付加塩が優れ たヒト PPAR a転写活性ィ匕作用を有し、かつ生体内において優れた脂質低下作用を 示すことを見出した。
[0096] すなわち、本発明は以下の（1)〜（20)に関する。
[0097] (1)一般式 (1)
[0098] [化 40]
Figure imgf000025_0001
[0099] [式中、環 Arは置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよい 5員若しく は 6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表し、
Yは C〜Cアルキレン、 C〜Cァルケ-レン、 C〜Cアルキ-レン又は一般式（2)
1 4 2 4 2 4
[0100] [化 41]
- T— A— U— (2)
[0101] (式中、 Tは単結合、 C〜Cアルキレン、 C〜Cァルケ-レン又は C〜cアルキ-レ
1 4 2 4 2 4 ンを表し、
Uは単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜cアルケニレンを表し、
1 4 2 4
Aはカルボ-ル基、酸素原子、硫黄原子、 -NRL 1は水素原子、ハロゲン原子で 置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいァラルキル基、置換基を有 してもょ 、ァリール基又は置換基を有してもよ!、5員若しくは 6員の芳香族複素環基 及びその縮合環基を表す)、一般式 (3)
[0102] [化 42]
Figure imgf000026_0001
[0103] (式中、 L1は単結合、酸素原子又は- NR1-を表し、 R1は前述したものと同意義を表す) 又は一般式 (4)
[0104] [化 43]
Figure imgf000026_0002
(式中、 L2は単結合又は酸素原子を表し、 R1は前述したものと同意義を表す)を表す )
を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子又は- (CH ) - (nは 0,1, 2を表す)を表し、
2 n
Xは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ノ、ロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、置 換されてもよいアミノ基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよい 5員 若しくは 6員の芳香族複素環基及びその縮合環基、置換基を有してもよ!ヽァラルキル 基、置換基を有してもょ ヽァリールォキシ基又は置換基を有してもょ ヽァラルキルォ キシ基を表し、
Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、 -COORは環 Wの結合位置のオルト位又 はメタ位に置換して 、る。 ]で表される環状アミノ安息香酸誘導体およびその薬理上 許容される塩、
[0105] (2) 前記一般式（1)において、 Yが一般式 (2a) [0106] [化 44] 一 T1一 A1— U1— （2a)
[0107] (式中、 T1は単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜Cァルケ-レンを表し、 U1は単結合
1 4 2 4
又は C〜cァノレキレンを表し、
1 4
A1は酸素原子、硫黄原子、一般式 (3)
[0108] [化 45]
Figure imgf000027_0001
[0109] (式中、 L1は単結合、酸素原子又は- NR1-を表し、 R1は前述したものと同意義を表す) 又は一般式 (4)
[0110] [化 46]
Figure imgf000027_0002
[0111] (式中、 L2は単結合又は酸素原子を表し、 R1は前述したものと同意義を表す)を表す )
で表される前記（1)に記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される 塩、
[0112] (3) 前記一般式（1)において、 Yが一般式 (2b)
[0113] [化 47] 一 T1一 A2— U1— (2b)
[0114] (式中、 T1は単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜Cァルケ-レンを表し、 U1は単結合
1 4 2 4
又は C〜cァノレキレンを表し、
1 4
A2は酸素原子、硫黄原子、一般式 (3a)
[0115] [化 48]
Figure imgf000028_0001
[0116] (式中、 Rlaは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を 有してもよいァラルキル基を表す）、または一般式 (4a)
[0117] [化 49]
Figure imgf000028_0002
[0118] (式中、 Rlaは前述したものと同意義を表す)を表す)で表される前記（1)記載の環状 ァミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
[0119] (4) 前記一般式（1)において、 Yが一般式 (2c)
[0120] [化 50] 一 T1一 A3— U2— (2c)
[0121] (式中、 T1は単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜Cァルケ-レンを表し、
1 4 2 4
u2は単結合又はメチレンを表し、
A3は一般式 (3a)
[0122] [化 51]
(3a)
Figure imgf000028_0003
[0123] (式中、 Rlaは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を 有してもょ 、ァラルキル基を表す)又は一般式 (4a)
[0124] [化 52]
Figure imgf000029_0001
[0125] (式中、 Rlaは前述したものと同意義を表す)を表す)を表す前記（1)記載の環状アミノ 安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
[0126] (5) 前記一般式（1)において、 Zが酸素原子、硫黄原子又はメチレンを表す前記（1
)〜 (4)の 、ずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される 塩、
[0127] (6) 前記一般式（1)において、 Zがメチレンを表す前記（1)〜（5)のいずれかに記 載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
[0128] (7) 前記一般式（1)において、 Xが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換 されてもょ 、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもょ 、低級アルコキシ基、 水酸基又は置換されてもょ ヽァミノ基を表す前記（1)〜（6)の ヽずれかに記載の環 状ァミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
[0129] (8) 前記一般式（1)において、環 Arが置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の芳 香族複素環基を表す前記（1)〜（7)の 、ずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導 体及びその薬理上許容される塩、
[0130] (9) 前記一般式（1)において、環 Ar力 一般式 (5)
[0131] [化 53]
Figure imgf000029_0002
[0132] (式中、 R2はハロゲン原子で置換されてもょ 、低級アルキル基、環状アルキル基、ハ ロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、 5員若 しくは 6員の環状アミノ基、置換基を有してもよ!ヽァリール基又は置換基を有してもよ い 5員若し
くは 6員の芳香族複素環基を表し、 R3は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもょ ヽ低級アルキル基又はシクロアルキ ル基を表し、
Gは酸素原子または硫黄原子を表す)を表す前記（1)から（8)の 、ずれかに記載の 環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、
(10) 前記一般式（1)で表される化合物が、
2- [3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピぺリジン -1-ィル]安息香酸、
3- [3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピぺリジン -1-ィル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン- 1-ィ ル]安息香酸、
2- [3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチル] ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
3- [3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチル] ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピペリ ジン- 1-ィル]安息香酸、
2-[3-[N- [[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]力ルバモイル] ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
(S)- 2- [3- [[2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピペリ ジン- 1-ィル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピペリ ジン- 1-ィル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピペリ ジン- 1-ィル]安息酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピペリ ジン- 1-ィル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン- 1 -ィル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン- 1 -ィル]安息香酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル]安息香酸、
(S)-2-[3-[N- [[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]カルバモ ィル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
又は（R) -2-[3-[N- [[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]カル バモイル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
である前記（1)に記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩、 (11) 前記（1)〜（10)のいずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬 理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする医薬品、
(12) 前記（1)〜（10)の 、ずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬 理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPAR aァゴニスト、
(13) 前記（1)〜（10)の 、ずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬 理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPAR a、 γデュアルァゴニスト、
(14) 前記（1)〜（10)の 、ずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬 理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPAR a、 δデュアルァゴニスト、 (15) 前記（1)〜（10)の 、ずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬 理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPAR a、 γ、 δトリプルァゴニスト、
(16) 前記（1)〜（10)の 、ずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬 理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPARモデュレータ、
(17) 前記（1)〜（10)の 、ずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬 理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする脂質低下剤、
(18) 前記（1)〜（10)の 、ずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬 理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬、
(19) 前記（1)〜（10)の 、ずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬 理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬、
(20) 前記（1)〜（10)の 、ずれかに記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬 理上許容される塩の 1種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬、 に関するものである。
発明の効果
[0135] 本発明の新規な環状アミノ安息香酸誘導体とその付加塩は優れたヒト PPAR a転写 活性化作用を有し、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示す。
[0136] これら本発明の化合物は、脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬 化の進展に対する抑制薬として有効である。
発明を実施するための最良の形態
[0137] 本発明の一般式 (1)で表される化合物の、該式中の定義を以下に具体的に説明す る。
[0138] 『ハロゲン原子』とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
[0139] 『低級アルキル基』とは、メチル、ェチル、 n-プロピル、 i-プロピルなどの直鎖若しく は分岐した炭素数 1〜6のものが挙げられる。
[0140] 『シクロアルキル基』とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルなどの炭 素数 3〜7のものが挙げられる。
[0141] 『低級アルコキシ基』とは、メトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、トプロポキシなどの直 鎖若しくは分岐した炭素数 1〜5のものが挙げられる。 [0142] 『ハロゲン原子で置換されてもよ!、低級アルキル基』とは、前記低級アルキル基、及 びクロロメチル基、トリフルォロメチルなどハロゲン原子で置換された低級アルキル基 が挙げられる。
[0143] 『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基』とは、前記低級アルコキシ基 、及びトリフルォロメトキシ基などハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基が挙げ られる。
[0144] 『ァリール基』とは、フエニル基、ナフチル基などの芳香族炭化水素基が挙げられる
[0145] 『ァリールォキシ基』とは、フエノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。
[0146] 『ァラルキル基』とは、ベンジル基、ジフエ-ルメチル基、トリフエニルメチル基、フエ ネチル基、フエ-ルプロピル基などが挙げられる。
[0147] 『ァラルキルォキシ基』とは、ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基などが挙げら れる。
[0148] 『5員若しくは 6員の芳香族複素環基及びその縮合環基』における『5員若しくは 6員 の芳香族複素環基』とは、窒素、酸素、硫黄原子を 1〜3個含有し得る 5員もしくは 6員 の芳香族環基であり、例えば、フラニル基、チェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基 、ォキサゾリル基、チアゾリル基、イソォキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリァゾリル基 、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピ ラチル基などが挙げられ、『その縮合環基』とは、上記『5員若しくは 6員の芳香族複素 環基』のベンゼン縮合環あるいは上記『5員若しくは 6員の芳香族複素環基』より任意 に選ばれた 2つの環より成る縮合環基であり、例えば、インドリル基、ベンズォキサゾリ ル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチェ-ル基、ベンズイミダゾリル 基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、イミダゾピリジル基、ピ ラゾロピリジル基、イミダゾピリミジル基などが挙げられる。
[0149] 『置換基されてもよ!、ァミノ基』とは、アミノ基、及びァセチル基などのァシル基、メタ ンスルホ-ル基、トリフルォロメタンスルホ-ル基などのハロゲン原子で置換されて ヽ てもよい低級アルキルスルホ-ル基、フヱ-ルスルホ-ル基、トリルスルホ-ル基など の置換基を有してもょ 、ァリールスルホ-ル基、ハロゲン原子で置換されて!、てもよ い低級アルキル基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよいァラル キル基によって置換されたァミノ基が挙げられる。
『5員若しくは 6員の環状アミノ基』とは、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モ ルホリル基、チオモルホリル基などが挙げられる。
『置換基を有してもょ ヽァリール基』、『置換基を有してもょ ヽ 5員若しくは 6員の複素 環及びその縮合環』、『置換基を有してもよいァラルキル基』、『置換基を有してもよい ァラルキルォキシ基』、『置換基を有してもよ!ヽァリールォキシ基』における『置換基』 とは、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、シク 口アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチ ォ基、低級アルコキシカルボ-ル基、ニトロ基、置換されてもよいアミノ基、 5員若しく は 6員の環状アミノ基、シァノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、置換基を有してもよ ぃァリール基、置換基を有してもよいァラルキル基、置換基を有してもよいァラルキル ォキシ基、置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよい 5員若しく は 6員の芳香族複素環基及びその縮合環基が挙げられ、『低級アルキルチオ基』と は、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基などの直鎖若しくは分岐した炭素 数 1〜5のものが挙げられ、『低級アルコキシカルボ-ル基』とは、メトキシカルボ-ル 基、エトキシカルボニル基などの直鎖若しくは分岐した炭素数 1〜6のものが挙げられ る。ここで言う置換基とは上記で説明した『置換基』を指す。
[0150] 本発明の一般式（1)で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とする ことができる。薬理上許容される塩としては、例えば、『塩酸、臭化水素酸、硫酸』等と の無機酸塩、『酢酸、フマル酸、マレイン酸、シユウ酸、クェン酸、メタンスルホン酸、ト シル酸』等との有機酸塩、および『ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩』等の塩基と の塩が挙げられる。
[0151] また、本発明の一般式（1)で表される化合物及びその薬理上許容される塩は、その 分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
[0152] また、本発明における一般式（1)で表される化合物には、不斉炭素に基づく光学異 性体、幾何異性体、立体異性体、互変異性体などが含まれるが、そのような異性体 及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。 [0153] 本発明化合物である一般式（1)で表される化合物は、製造法 1に示す方法ある 、 は公知の方法の組合せによって製造することができる。
[0154] [製造法 1]
[0155] [化 54]
Figure imgf000035_0001
[0156] [式中、 Eは脱離基を表し、 Raは低級アルキル基を表し、環 Ar、 W、 X、 Y、 Ζは前述した ものと同意義を表す]
[0157] ここで、 Εで表される脱離基としては、ハロゲン原子、トリフルォロメタンスルホ -ルォ キシ基、 ρ-トリルスルホ-ルォキシ基などのスルホ-ルォキシ基、トリメチルスタ-ル基 などのトリアルキルスタ -ル基、（HO) Β-などが挙げられる。
2
[0158] 一般式 (6)及び一般式 (7)力も一般式 (la)への変換 (工程 1— A)は、一般式 (7)の 脱離基 Eがハロゲン原子、スルホ二ルォキシ基を表す場合、適当な溶媒、例えばトル ェン、 1,4-ジォキサン、 t-ブチルアルコール、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ フランある 、はこれらの混液等中、 2,2， -ビス (ジフエ-ルホスフイノ) -1 , 1， -ビナフチル 、 1,1，-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口センなどのリガンド、及び炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド、リン酸三 カリウム、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基存在下、酢酸パラジウム (11)、トリス (ジべ ンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)、 [1,1， -ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジク ロロパラジウム (Π)などのパラジウム触媒、あるいはビス (1,5-シクロォクタジェン) -ッケ ル (0)などのニッケル触媒を用いて、室温〜 120°Cで 12〜48時間反応させることで行う ことができる。
[0159] また、脱離基 Eがハロゲン原子の場合、適当な溶媒、例えばトルエン、 Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、 1,2 -ジメトキシェタン、 1,4-ジォキサン等中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム 、酢酸セシウム、リン酸三カリウムなどの塩基存在下、必要に応じてヨウ化銅 (1)、臭化 銅（I)などの第一銅塩、必要に応じてプロリン、 Ν-メチルグリシン、エチレングリコール 、エチレンジァミンなどのリガンド、必要に応じてテトラプチルアンモ-ゥムョージドな どの相間移動触媒を用いて、室温〜 160°Cで 1〜70時間反応させることで行うことが できる。
[0160] 一般式 (7)の脱離基 Eがトリアルキルスタニル基、（HO) B-を表す場合、適当な溶媒
2
、例えばジクロロメタン、 1,4-ジォキサン、 N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、 Ν,Ν- ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド等中、トリエチルァミン、ピリジン、 2,6- ルチジン、テトラプチルアンモ -ゥムフロリドなどの塩基、および酢酸銅（II)の存在下 、必要に応じてモレキュラーシーブス、必要に応じて適当な反応助剤、例えばピリジ ン Ν-ォキシド、 1,1, 6,6-テトラメチルピペリジニルォキシラジカル、ミリスチン酸などのコ オキシダントを用いて、 0〜60°Cで 6〜70時間反応させることで行うことができる。
[0161] 一般式 (6)及び一般式 (8)から一般式 (9)への変換（工程ト B)は、工程 1-Aと同様 の方法により行うことができる。
[0162] 一般式（9)力 一般式（la)への変換（工程 1-C)は、メタノール、エタノールなどのァ ルコールあるいはこれらアルコールと適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロ フランとの混液等中、必要に応じて酢酸などの酸の存在下、シアン化カリウム、シアン 化ナトリウムなどのシアン化塩及び二酸化マンガンを用いて、 0〜100°Cで 1〜24時間 反応させることで行うことができる。
[0163] 一般式 (la)力も一般式 (lb)への変換 (工程 1-D)は、無溶媒、あるいは適当な溶媒 、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサンあるい はこれらの混液等中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、 0〜10
0°Cで 1〜48時間加水分解することで行うことができる。
[0164] 一般式（la)で表される化合物のうち、一般式（lc)で表される化合物は製造法 2に 示す合成法によっても合成できる。
[0165] [製造法 2]
[0166] [化 55]
Figure imgf000037_0001
(12) (1 c)
[0167] [式中、 Aaは酸素原子、硫黄原子、 -NR1-を表し、 Jは脱離基を表し、環 Ar、 T、 U、 W、
X、 Z、
Figure imgf000037_0002
Raは前述したものと同意義を表す]
[0168] ここで、 Jで表される脱離基としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルォキシ基、トリ フルォロメタンスルホ-ルォキシ基などのハロゲン原子で置換されてもよい低級アル キルスルホ-ルォキシ基、フエ-ルスルホ-ルォキシ基、 p-トリルスルホ -ルォキシ基 などの低級アルキル基で置換されてもよいァリールスルホ-ルォキシ基などが挙げら れる。
[0169] 一般式 (10)及び一般式 (11)力 一般式 (lc)への変換 (工程 2-A)は、適当な溶媒 、例えばトノレェン、へキサン、テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、ジクロロメタン、 N, N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンあるいはこれらの混液等中、 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、カリウム t—ブトキシド、ピリジン、トリェチルァミン、 Ν,Ν-ジメチル ァニリンなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ョ ゥ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモ-ゥム等を添カ卩して、 - 15〜120°Cで 1〜24時 間反応させること〖こより行うことができる。
[0170] 一般式（12)及び一般式（13)力 一般式（lc)への変換（工程 2-B)は工程 2-Aと同 様の方法により行うことができる。
[0171] 一般式 (10a)力も一般式 (12)への変換 (工程 2-C)は、無溶媒あるいは適当な溶媒 、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混 液等中、必要に応じて、ピリジンなどの塩基存在下、塩ィ匕チォニル、ォキシ塩化リン、 臭化チォ-ルなどのハロゲン化剤を用い、 - 20〜80°Cで 0.5〜6時間反応させる力 あ るいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドあるいはこれらの混液等中、トリェチルァミン、ピリジンなどの塩基存在下、適当なス ルホニル化剤、例えばメタンスルホユルク口リド、トリフルォロメタンスルホン酸無水物 等を用い、- 20〜60°Cで 0.5〜3時間反応させることにより行うことができる。
[0172] また、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロ フラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、トリフエ-ルホスフィン、必要に応じてィ ミダゾールの存在下、四臭化炭素、四塩化炭素、あるいはヨウ素を用い、 _20〜60°C で 0.5〜6時間反応させること〖こよっても行うことができる。
[0173] 一般式（la)で表される化合物のうち、一般式（Id)で表される化合物は製造法 3に 示す合成法によっても合成できる。
[0174] [製造法 3]
[0175] [化 56]
Figure imgf000038_0001
(10a) (1 d)
[0176] [式中、環 Ar、 U、 W、 X、 Z、 Raは前述したものと同意義を表す]
[0177] 一般式 (10a)及び一般式 (13a)から一般式 (Id)への変換 (工程 3-A)は、適当な溶 媒、例えばトルエン、へキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、トリフエ -ルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、ァゾジカルボン酸 ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、ァゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親 電子剤を用いて、 0〜60°Cで 3〜24時間反応させる力、適当な溶媒、例えばトルエン 、ベンゼン、へキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、シァノメチレント リブチルホスホラン、シァノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン化合物を用い て、室温〜 120°Cで 1〜24時間反応させることにより行うことができる。
[0178] 一般式（la)で表される化合物のうち、一般式（le)で表される化合物は製造法 4に 示す合成法によっても合成できる。
[0179] [製造法 4]
[0180] [化 57]
Figure imgf000039_0001
(15) (ie)
[0181] [式中、 Taは単結合、 C〜Cアルキレン、 C〜Cァルケ-レン、 C〜Cアルキ-レン
1 3 2 3 2 3
を表し、 Uaは単結合、 C〜Cアルキレン、 C〜Cァルケ-レンを表し、環 Ar、 T、 U、 W
1 3 2 3
、 X、 z、
Figure imgf000039_0002
は前述したものと同意義を表す]
[0182] 一般式 (10b)及び一般式 (14)力 一般式 (le)への変換 (工程 4-A)は、適当な溶 媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフランある いはこれらの混液等中、必要に応じて塩酸、臭化水素酸、酢酸などの酸、あるいは塩 化アルミニウム、塩ィ匕亜鉛などのルイス酸の存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化 ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム などの還元剤を用い、 0〜60°Cで 1〜24時間反応させることにより行うことができる。
[0183] 一般式（15)及び一般式（13b)から一般式（le)への変換（工程 4-B)は、工程 4_Aと 同様の方法により行うことができる。 [0184] 一般式（la)で表される化合物のうち、一般式（If)及び一般式（lg)で表される化合 物は製造法 5に示す合成法によっても合成できる。
[0185] [製造法5]
[0186] [化 58]
Figure imgf000040_0001
(ig)
[0187] [式中、 Mは脱離基を表し、 Ar、 T、 U、 W、 X、 Z、
Figure imgf000040_0002
Raは前述したものと同意義を表 す]
[0188] ここで、 Mで表される脱離基としては、リチウム原子、銅原子、 Mg
X1 (X1はハロゲン原子を表す)などが挙げられる。
[0189] 一般式 (16)及び一般式 (13b)から一般式 (If)への変換 (工程 5-A)は適当な溶媒、 例えばジクロロメタン、クロロホノレム、テトラヒドロフラン、ジェチノレエーテノレ、 Ν,Ν-ジメ チルホルムアミドあるいはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルァミン、 Ν-メチルモル ホリン、 4- (ジメチルァミノ)ピリジンなどの塩基、必要に応じて Ν-ヒドロキシベンゾトリア ゾーノレ、
Ν-ヒドロキシスクシンイミドゃ 3,4-ジヒドロ- 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -1,2,3-ベンゾトリアジ ンなどの反応助剤存在下、ジシクロへキシルカルボジイミド、 3-(3-ジメチルァミノプロ ピル)- 1-ェチルカルボジイミド塩酸塩、シァノリン酸ジェチル、ジフエ-ルリン酸アジド 、カルボ-ルジイミダゾールなどの縮合剤を用いて、 - 15〜120°Cで 1〜24時間反応さ せること〖こより行うことができる。
[0190] また、一般式（16)を、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラ ン、ジクロロメタン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じ てピリジン、トリェチルァミンなどの塩基存在下、塩ィ匕チォ -ル、臭化チォ -ル、無水 酢酸、クロ口炭酸ェチルなどを用い、 - 15〜50°Cで 5分〜 3時間反応させてカルボキシ ル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例 えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドあるいはこ れらの混液等中、ピリジン、トリェチルァミン、 4- (ジメチルァミノ)ピリジンなどの塩基存 在下に一般式（13b)と、 -15〜50°Cで 30分〜 6時間反応させることによつても行うこと ができる。
[0191] 一般式 (16)及び一般式 (17)力 一般式 (lg)への変換 (工程 5-B)は、まず一般式 ( 16)を無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン あるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリェチルァミンなどの塩基存在 下、塩化チォ -ル、臭化チォ -ル、無水酢酸、クロ口炭酸ェチルなどを用い、 - 15〜5 0°Cで 5分〜 3時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物等の 反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジェチルェ 一テル或いはこれらの混液等中、一般式（17)と、 -78〜50°Cで 0.5〜12時間反応させ ることで行うことができる。
[0192] 一般式（ 1 a)で表される化合物のうち、一般式（ lh)で表される化合物は製造法 6に 示す合成法によっても合成できる。
[0193] [製造法 6]
[0194] [化 59]
Figure imgf000041_0001
dob) (1 h)
[0195] [式中、環 Ar、 T、 U、 W、 X、 Z、
Figure imgf000041_0002
Raは前述したものと同意義を表す]
[0196] 一般式（10b)及び一般式（18)から一般式（lh)への変換（工程 6-A)は工程 5-Aと同 様の方法により行うことができる。
[0197] 一般式（la)で表される化合物のうち、一般式（li)で表される化合物は製造法 7に 示す合成法によっても合成できる。 [0198] [製造法 7]
[0199] [化 60]
Figure imgf000042_0001
(10c)
[0200] [式中、 Abは酸素原子、 - NR1-を表し、環 Ar、 T、 U、 W、 X、 Z、
Figure imgf000042_0002
Raは前述したものと 同意義を表す]
[0201] 一般式 (10c)及び一般式 (19)力も一般式 (li)への変換 (工程 7-A)は、適当な溶媒 、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドあるい はこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリェチルァミンなどの塩基存在下、 0〜 100°Cで 0.5〜12時間反応させることで行うことができる。
[0202] 一般式 (10c)及び一般式 (13b)から一般式 (li)への変換 (工程 7-B)は、適当な溶 媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミドある いはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリェチルァミンなどの塩基存在下、 カルボ-ルジイミダゾールを用いて 0〜60°Cで 0.5〜12時間反応させることで行うこと ができる。
[0203] 一般式（la)で表される化合物のうち、一般式（lj)で表される化合物は製造法 8に 示す合成法によっても合成できる。
[0204] [製造法 8]
[0205] [化 61]
Figure imgf000042_0003
[0206] [式中、環 Ar、 T、 U、 W、 X、 Z、 Raは前述したものと同意義を表す] [0207] 一般式（10b)及び一般式（13c)力 一般式（lj)への変換 (工程 8-A)は工程 7-Bと同 様の方法により行うことができる。
[0208] 一般式（la)で表される化合物のうち、一般式（lk)及び一般式（11)で表される化合 物は製造法 9に示す合成法によっても合成できる。
[0209] [製造法 9]
[0210] [化 62]
Figure imgf000043_0001
[0211] [式中、 はハロゲン原子を表し、 p、 qは同一または相異なって 0、 1、 2であり、且つ p+ qは 0、 1、 2を表し、 kは 2、 3、 4を表し、環 Ar、 W、 X、 Z、 Raは前述したものと同意義を表 す]
[0212] 一般式 (12a)及び一般式 (20)から一般式 (lk)への変換 (工程 9_A)は、まず一般式
(12a)を無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼンあ るいはこれらの混液等中、トリフエ-ルホスフィン、亜リン酸トリェチルなどの有機リン 化合物を用いて、 - 78〜120°Cで 1時間〜 12時間反応させた後、適当な溶媒、例えば トルエン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジメチルスルホキシドあるいはこれら の混液等中、水素化ナトリウム、 n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチ ゥムビス (トリメチルシリル)アミド、カリウム tーブトキシド、水酸化ナトリウムなどの塩基存 在下、一般式（20)と- 78〜120°Cで 1〜12時間反応させることで行うことができる。
[0213] 一般式（15a)及び一般式 (21)から一般式（lk)への変換（工程 9-B)は工程 9-Aと同 様の方法により行うことができる。 [0214] 一般式（lk)から一般式（11)への変換（工程 9-C)は、適当な溶媒、例えばメタノール 、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミドあるいはこ れら混液等中、パラジウム活性炭、ノラジウム活性炭一エチレンジァミン錯体、白金 活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、常圧〜 0.5MPaの水 素雰囲気下で、 0〜80°Cにて 0.5〜12時間還元することで行うことができる。
[0215] 一般式（la)で表される化合物のうち、一般式（lm)で表される化合物は製造法 10に 示す合成法によっても合成できる。
[0216] [製造法 10]
[0217] [化 63]
Figure imgf000044_0001
(12a) (1 m)
[0218] [式中、環 Ar、 W、 X、 Z、 R } p、 qは前述したものと同意義を表す]
[0219] 一般式 (12a)及び一般式 (22)から一般式 (lm)への変換 (工程 10-A)は、適当な溶 媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジメチルスルホキシド、へ キサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、 n-プチルリ チウム、リチウムアミド、炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩 、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅 (1)、テトラプチルアンモ-ゥムョージドなどを添カロ して、 -78〜室温で 1〜12時間反応させることで行うことができる。
[0220] 製造法 1において、一般式 (6)で表される化合物の内、一般式 (6a)で表される化合 物は製造法 11に示す合成法により合成できる。
[0221] [製造法 11]
[0222] [化 64]
Figure imgf000045_0001
(6a)
[0223] [式中、 PG1は保護基を表し、環 Ar、 T、 U、 W、 Z、 A Jは前述したものと同意義を表 す]
[0224] ここで、 PG1で表される保護基としては、ァセチル基、トリフルォロアセチル基などの ァシル基、 t-ブトキシカルボ-ル基などの低級アルコキシカルボ-ル基、ベンジルォ キシカルボ-ル基などの置換基を有してもよ!、ァラルキルォキシカルボ-ル基、ベン ジル基、 P-メトキシベンジル基などの置換基を有してもよ!ヽァラルキル基などが挙げ られる。
[0225] 一般式 (23)及び一般式（11)から一般式 (25)への変換 (工程 11-A)は工程 2-Aと同 様の方法により行うことができる。
[0226] 一般式 (24)及び一般式（13)から一般式 (25)への変換 (工程 11_B)は工程 2_Bと同 様の方法により行うことができる。
[0227] 一般式 (23a)から一般式 (24)への変換 (工程 11-C)は工程 2-Cと同様の方法により 行うことができる。
[0228] 一般式（25)力 一般式（6a)への変換（工程 11-D)は、公知の方法、例えば Protecti ng
Groups in Organic Synthesis (John Wily and Sons刊（1999) )などに従い脱保護する ことで行うことができる。 [0229] 例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラプチルアンモ -ゥムフロリド、トリメチル シリルョージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。
[0230] 製造法 11において、一般式 (25)で表される化合物のうち、一般式 (25a)で表される 化合物は製造法 12に示す合成法によっても合成できる。
[0231] [製造法 12]
[0232] [化 65]
Figure imgf000046_0001
(23a) (25a)
[0233] [式中、環 Ar、 U、 W、 Z、 PG1は前述したものと同意義を表す]
[0234] 一般式 (23a)及び一般式（13a)から一般式 (25a)への変換 (工程 12_A)は工程 3-Aと 同様の方法により行うことができる。
[0235] 製造法 11において、一般式 (25)で表される化合物のうち、一般式 (25b)で表される 化合物は製造法 13に示す合成法によっても合成できる。
[0236] [製造法 13]
[0237] [化 66]
Figure imgf000046_0002
(26) (25b)
[0238] [式中、環 Ar、 T、
Figure imgf000046_0003
PG1は前述したものと同意義を表す]
[0239] 一般式 (23b)及び一般式（14)から一般式 (25b)への変換 (工程 13_A)は工程 4-Aと 同様の方法により行うことができる。
[0240] 一般式 (26)及び一般式（13b)から一般式 (25b)への変換 (工程 13_B)は工程 4-Bと 同様の方法により行うことができる。
[0241] 製造法 1にお 、て、一般式 (6)で表される化合物のうち、一般式 (6b)で表される化 合物は製造法 14に示す合成法により合成できる。
[0242] [製造法 14]
[0243] [化 67]
Figure imgf000047_0001
(6b)
[0244] [式中、環 Ar、 T、 U、 W、 Z、
Figure imgf000047_0002
PG1は前述したものと同意義を表す]
[0245] 一般式 (27)及び一般式（13b)から一般式 (28)への変換 (工程 14-A)は工程 5_Aと同 様の方法により行うことができる。
[0246] 一般式 (28)から一般式 (6b)への変換 (工程 14-B)は工程 11-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0247] 製造法 1において、一般式 (6)で表される化合物の内、一般式 (6c)で表される化合 物は製造法 15に示す合成法により合成できる。
[0248] [製造法 15]
[0249] [化 68]
Figure imgf000047_0003
(6C)
[式中、環 Ar、 T、 U、 W、 Z、 PG1は前述したものと同意義を表す] [0251] 一般式 (23b)及び一般式（18)から一般式 (29)への変換 (工程 15-A)は工程 5-Aと同 様の方法により行うことができる。
[0252] 一般式 (29)から一般式 (6c)への変換 (工程 15-B)は工程 11-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0253] 製造法 1にお 、て、一般式 (6)で表される化合物のうち、一般式 (6d)で表される化 合物は製造法 16に示す合成法により合成できる。
[0254] [製造法 16]
[0255] [化 69]
Figure imgf000048_0001
[0256] [式中、環 Ar、 Ab、 T、 U、 W、 Z、
Figure imgf000048_0002
PG1は前述したものと同意義を表す]
[0257] 一般式 (23c)及び一般式（19)から一般式 (30)への変換 (工程 16-A)は工程 7-Aと同 様の方法により行うことができる。
[0258] 一般式 (23c)及び一般式（13b)から一般式 (30)への変換 (工程 16-B)は工程 7-Bと 同様の方法により行うことができる。
[0259] 一般式 (30)から一般式 (6d)への変換 (工程 16-C)は工程 11-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0260] 製造法 1において、一般式 (6)で表される化合物の内、一般式 (6e)で表される化合 物は製造法 17に示す合成法により合成できる。
[0261] [製造法 I7]
[0262] [化 70]
Figure imgf000049_0001
(23b) (31)
Figure imgf000049_0002
(6e)
[0263] [式中、環 Ar、 T、 U、 W、 Z、
Figure imgf000049_0003
PG1は前述したものと同意義を表す]
[0264] 一般式 (23b)及び一般式（13c)から一般式 (31)への変換 (工程 17-A)は工程 7-Bと 同様の方法により行うことができる。
[0265] 一般式 (31)から一般式 (6e)への変換 (工程 17-B)は工程 11-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0266] 製造法 1において、一般式 (6)で表される化合物の内、一般式 (6f)、 （6g)で表され る化合物は製造法 18に示す合成法により合成できる。
[0267] [製造法 18]
[0268] [化 71]
Figure imgf000049_0004
(6f) (6g) [0269] [式中、環 Ar、 W、 Z、 p、 q、 k、 PG1は前述したものと同意義を表す]
[0270] 一般式 (24a)及び一般式 (20)から一般式 (32)への変換 (工程 18-A)は工程 9-Aと同 様の方法により行うことができる。
[0271] 一般式 (26a)及び一般式 (21)から一般式 (32)への変換 (工程 18-B)は工程 9-Bと同 様の方法により行うことができる。
[0272] 一般式 (32)から一般式 (6f)への変換 (工程 18-C)は工程 1ト Dと同様の方法により 行うことができる。
[0273] 一般式 (32)力 一般式 (33)への変換 (工程 18-D)は工程 9-Cと同様の方法により行 ことができる。
[0274] 一般式 (33)から一般式 (6g)への変換 (工程 18-E)は工程 11-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0275] 一般式 (6f)から一般式 (6g)への変換 (工程 18-F)は工程 9-Cと同様の方法により行 ことができる。
[0276] 製造法 1において、一般式 (6)で表される化合物の内、一般式 (6h)で表される化合 物は製造法 19に示す合成法により合成できる。
[0277] [製造法 19]
[0278] [化 72]
Figure imgf000050_0001
[0279] [式中、環 Ar、 W、 Z、 } p、 q、 PG1は前述したものと同意義を表す] [0280] 一般式 (24a)及び一般式 (22)から一般式 (34)への変換 (工程 19-A)は工程 10-Aと 同様の方法により行うことができる。
[0281] 一般式 (34)から一般式 (6h)への変換 (工程 19-B)は工程 11-Dと同様の方法により 行うことができる。
[0282] 製造法 2〜10において、一般式（10)、（15)、（16)で表される化合物は製造法 20に 示す合成法により合成できる。
[0283] [製造法 20]
[0284] [化 73]
Figure imgf000051_0001
(15)
[0285] [式中、 PG2は保護基又は水素原子を表し、 Aeは酸素原子、硫黄原子、 -NR1—、 -00C -を表し、 U、 Ua、 W、 X、 Z、
Figure imgf000051_0002
Eは前述したものと同意義を表す]
[0286] ここで、 PG2で表される保護基としては、ァセチル基、トリフルォロアセチル基などの ァシル基、 t ブトキシカルボ-ル基などの低級アルコキシカルボ-ル基、ベンジルォ キシカルボ-ル基などの置換基を有してもよ!、ァラルキルォキシカルボ-ル基、ベン ジル基、 p—メトキシベンジル基、トリフエ-ルメチル基などの置換基を有してもよいァ ラルキル基、トリメチルシリル基、 tーブチルジメチルシリルなどのシリル基、フタロイル 基などが挙げられる。
[0287] 一般式 (35)及び一般式 (7)から一般式 (36)への変換 (工程 20-A)は工程 1_Aと同様 の方法により行うことができる。
[0288] 一般式 (35)及び一般式 (8)から一般式 (37)への変換 (工程 20-B)は工程 1-Bと同様 の方法により行うことができる。
[0289] 一般式 (37)から一般式 (36)への変換 (工程 20-C)は工程ト Cと同様の方法により行 うことができる。
[0290] 一般式 (36)において、 PG2が保護基を表す化合物から一般式（10)、（16)への変換 (工程 20-D)はへの変換は公知の方法、例えば『Protecting
Groups in Organic Synthesis (John Wily and Sons刊（1999) )』などに従い脱保護する ことで行うことができる。
例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラプチルアンモ -ゥムフロリド、トリメチル シリルョージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。
[0291] 一般式（10)において、 Aeが酸素原子である化合物 (但し、 Uが単結合を表す化合 物を除く）から一般式（15)への変換 (工程 20-E)は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタ ン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルあるいはこれらの混液等中、トリェチルァミン 、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミンなどの塩基、ジメチルスルホキシド、必要に応 じてトリフルォロ酢酸などの酸存在下、塩化ォキサリル、ジシクロへキシルカルボジィ ミド、三酸化硫黄ピリジン錯体、無水酢酸などの求電子剤を用いて、 -78〜50°Cで 15 分〜 6時間反応させることで行うことができる。
[0292] また、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロメタン、ァセトニトリル等中、 Dess- Martinペルョージナン（1, 1 , 1-トリス（ァセトキシ） - 1 , 1-ジヒドロ- 1 ,2-ベンズョードォキソ ル -3-(1Η)-オン）を用いて、 0〜50°Cで 30分〜 12時間反応させることによつても 合成できる。
また、適当な溶媒、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン、ァセトニトリル等中、 4-メチ ルモルホリン N-ォキシド存在下にテトラプロピルアンモ-ゥムパールテネートを用い て、 0〜50°Cで 10分〜 36時間反応させることによつても合成できる。 また、適当な溶媒、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等中、次 亜塩素酸ナトリウムなどの共酸化剤、臭化カリウムなどの反応助剤、及び炭素水素ナ トリウム水溶液などの緩衝液の存在下で、 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン N-ォキシド を
用いて、 0〜50°Cで 0.5〜6時間反応を行うことによつても合成できる。
[0293] 一般式（10)において、 Aeが酸素原子を表すィ匕合物は、公知の方法、例えば『実験化 学講座 (丸善刊）』などに従 ヽ、 Gabriel反応などを用いて 力 SNHを表すィ匕合物に変 換できる。
[0294] 一般式（la)で表される化合物のうち、一般式（lo)で表される化合物は製造法 21に示 す合成法によっても合成できる。
[0295] [製造法 21]
[0296] [化 74]
Figure imgf000053_0001
(10)
(16)
[0297] [式中、 Adは酸素原子、 - NR1-を表し、環 Ar、 T、 U、 W、 X、 Z、
Figure imgf000053_0002
Raは前述したものと 同意義を表す]
一般式 (16)及び一般式 (13c)から一般式 (lo)への変換 (工程 21-A)は、まず、一般 式（16)を適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン あるいはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルァミン、 N-メチルモルホリン、 4- (ジ メチルァミノ)ピリジンなどの塩基存在下、ジフエ-ルホスホン酸アジドなどのホスホン 酸アジドを用いて、室温〜 150°Cで 3〜12時間反応させてカルボキシル基をイソシァ ナート基とした後、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、 1,4-ジ ォキサンあるいはこれら混液等中、必要に応じてピリジン、トリェチルァミン、 N-メチル モルホリン、 4- (ジメチルァミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式（13c)と、 0〜150°C で 0.5〜12時間反応させることにより行うことができる。
[0298] また、一般式（16)を、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラ ヒドロフラン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエ チルァミンなどの塩基存在下、塩ィヒチォ -ル、臭化チォ -ル、無水酢酸、クロ口炭酸 ェチルなどを用い、 -15〜50°Cで 5分〜 3時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物 、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えば水、アセトン 、 1,4-ジォキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンあるいはこれ らの混液等中、必要に応じて 18-クラウン- 6などの反応助剤存在下、アジィ匕ナトリウム などアジ化塩、あるいはトリメチルシリルアジドなどのシリルアジドを用いて、 0〜50°C で 0.5〜6時間反応後、適当な溶媒、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォ キサンあるいはこれら混液等中、室温〜 150°Cで 3〜12時間反応させてカルボキシル 基をイソシアナート基とした後、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフ ラン、 1,4-ジォキサンあるいはこれら混液等中、必要に応じてピリジン、トリェチルアミ ン、 N-メチルモルホリン、 4- (ジメチルァミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式（13c) と、 0〜150°Cで 0.5〜12時間反応させることにより行うことができる。
一般式（ 1 a)で表される化合物のうち、一般式（ 1 g)で表される化合物は製造法 22に 示す合成法によっても合成できる。
[0299] [製造法 22]
[0300] [化 75]
Figure imgf000055_0001
[0301] [式中、 R4、 R5、 R6は、同一又は相異なって低級アルキル基又はァリール基を表し、環 Ar、 T、 U、 W、 X、 Z、 R Jは前述したものと同意義を表す]
[0302] 一般式 (38)及び一般式 (39)から一般式 (40)への変換（工程 22-A)は、無溶媒、或 いは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジェチルェ 一テル、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 1,4-ジォキサン、ァセトニトリルあるいはこれら混 液等中、必要に応じてヨウ化亜鉛等のルイス酸の存在下、 0〜60°Cで 3〜24時間反応 させること〖こより行うことができる。
[0303] 一般式 (12)及び一般式 (40)力 一般式 (lg)への変換（工程 22- B)は、まず一般式
(40)を適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル 、 1,4-ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの 混液等中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス (トリメチルシリ ル)アミド、カリウム t ブトキシドなどの塩基存在下、一般式（12)と- 78〜60°Cで 1〜12 時間反応させた後、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノ ール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、あるいはこれらの混液 中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸を用いて、 0〜100°Cで 1〜48時間反応させることで行 うことができる。
[0304] 一般式 (41)及び一般式 (39)から一般式 (42)への変換（工程 22- C)は工程 22- Aと 同様の方法により行うことができる。
[0305] 一般式 (42)及び一般式（11)から一般式（lg)への変換（工程 22-D)は工程 22-Bと同 様の方法により行うことができる。
[0306] 一般式（lb)で表される化合物は、製造法 23に示す合成法によっても合成できる。
[0307] [製造法 23]
[0308] [化 76]
Figure imgf000056_0001
[0309] [式中、環 Ar、 Y、 W、 X、 Zは前述したものと同意義を表す]
[0310] 一般式 (9)力 一般式 (lb)への変換 (工程 23-A)は、水あるいは水と適当な有機溶媒、 例えば t-ブチルアルコール、 2-プロパノール、ァセトニトリル等との混液中、イソプチ レン、亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩、及びリン酸二水素ナトリウムを用いて、 室温〜 50°Cで 1〜12時間反応させることで行うことができる。
[0311] また、水あるいは水と適当な有機溶媒、例えばテトラヒロドフラン、 1,4-ジォキサン等 との混液中、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウムなどの 塩基、及び酸ィヒ銀 (I)を用いて、室温〜加熱還流下で 1〜6時間反応させることによつ てち行うことがでさる。
[0312] また、水あるいは水と適当な有機溶媒、例えば t-ブチルアルコール、ジクロロメタン等 との混液中、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩を用いて、室温〜加熱還流下 で 1〜6時間反応させることによつても行うことができる。
[0313] 一般式（lb)で表される化合物のうち、一般式（lq)で表される化合物は製造法 24に 示す合成法によっても合成できる。
[0314] [製造法 24]
[0315] [化 77]
Figure imgf000057_0001
[0316] [式中、 p、 q、 k、環 Ar、 W、 X、 Zは前述したものと同意義を表す]
一般式（lp)から一般式（lq)への変換 (工程 24-A)は工程 9-Cと同様の方法により行う ことができる。製造法 1において、一般式 (6)で表される化合物のうち、一般式 (6i)で 表される化合物は製造法 25に示す合成法により合成できる。
[0317] [製造法 25]
[0318] [化 78]
Figure imgf000057_0002
[0319] [式中、環 Ar、 T、 U、 W、 X、 Z、
Figure imgf000057_0003
PG1は前述したものと同意義を表す]
一般式 (27)及び一般式（13c)から一般式 (6i)への変換 (工程 25-A)は工程 21-Aと同 様の方法により行うことができる。製造法 1において、一般式 (6)で表される化合物の うち、一般式 (6j)で表される化合物は製造法 26に示す合成法により合成できる。
[0320] [製造法 26]
[0321] [化 79]
Figure imgf000058_0001
(24) (43)
26-D|
Figure imgf000058_0002
(6i)
[0322] [式中、環 Ar、 T、 U、 W、 Z、 J、 R4、 R5、 R6、 PG1は前述したものと同意義を表す] 一般式 (24)及び一般式 (40)から一般式 (43)への変換 (工程 26-A)は工程 22-Bと 同様の方法により行うことができる。
一般式 (44)及び一般式 (39)から一般式 (45)への変換 (工程 26-B)は工程 22-Cと 同様の方法により行うことができる。
一般式 (45)及び一般式（11)から一般式 (43)への変換 (工程 26-C)は工程 22-Dと 同様の方法により行うことができる。
一般式 (43)から一般式 (6j)への変換 (工程 26-D)は工程 11-Dと同様の方法により 行うことができる。
製造法 22において、一般式 (41)で表される化合物で表される化合物は製造法 27 に示す合成法により合成できる。
[0323] [製造法 2ァ]
[0324] [化 80]
Figure imgf000059_0001
[0325] [式中、 U、 W、 X、 Z、 Ra、 PG2は前述したものと同意義を表す]
一般式 (46)及び一般式 (7)から一般式 (47)への変換は (工程 27-A)は工程 1-Aと同 様の方法により行うことができる。
一般式 (46)及び一般式 (8)から一般式 (48)への変換は (工程 27-B)は工程ト Bと同 様の方法により行うことができる。
一般式 (48)力 一般式 (47)への変換は (工程 27-C)は工程 1-Cと同様の方法により 行
うことができる。
一般式 (47)から一般式 (49)への変換は (工程 27-D)は工程 20-Dと同様の方法によ り行うことができる。
一般式 (49)において、 PG2が保護基を表すィ匕合物から一般式 (41)への変換は (ェ 程 27-E)は工程 20-Eと同様の方法により行うことができる。
[0326] 製造法 1〜27において、一般式（11)、（13)、（14)、及び（17)〜（23)で表される環 A rを有する化合物は、公知の方法、例えば『Heterocyclic Chemistry (Chapman and Hall fll (1995) )』、『Synthetic Communication, 20(16), 2537-2547(1990)』、『Heterocycles, 47(2), 857-864(1998)』、『Journal of Organic Chemistry, 61(19), 6496—6497(1996)』、『journal of American Chemical Society, 71, 2328(1949)』、 ^Synthesis Communication, 19(16), 2921- 2924(1989)』などに従い合成 することができる。
[0327] 製造法 1〜27に示した化合物の置換基 X、 R1は公知の方法、例えば『実験化学講座
(丸善刊)』などに従い変換できる。
例えば、置換 Xがニトロ基を表すィ匕合物は、鉄粉末、亜鉛粉末など金属を用いる還元 法、あるいはパラジウム活性炭などを用いる還元法により、置換 Xがアミノ基を表すィ匕 合物へ変換でき、置換 R1が水素原子を表す化合物は、ヨウ化メチルなどのハロゲン 化アルキルを用いるアルキル化反応、ァセトアルデヒドなどのアルデヒド及び水素化 ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる還元的ァミノ化反応により置換基 R1がアルキル 基を表す化合物に変換できる。
[0328] 一般式 (1)で表される化合物の各光学異性体は光学活性な原料化合物を用いて、 前述の製造法 1〜27により合成することができる。
[0329] また一般式（1)で表されるラセミ体を、光学活性な酸あるいは塩基を用いての分別 再結晶、あるいは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なォキサゾリジノン誘導 体と反応させて得られるジァステレオメリックなエステル誘導体ゃォキサゾリジノン誘 導体を分別再結晶又はクロマトグラフィーの手法により分離した後加水分解すること によっても合成することができる。
[0330] 更にキラル支持体を使用するクロマトグラフィーの手法により製造することもできる。
[0331] 実施例
本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定 されるものではない。
[0332] <参考例 1 >
1-ベンジル- 2-ォキソパーヒドロアゼピン
[0333] [化 81]
Figure imgf000061_0001
[0334] ε -力プロラタタム (3.00 g, 26.5 mmol)をテトラヒドロフラン（30
mL)に溶解し、水素化カリウム（3.34 g, 29.2 mmol)をカ卩え、室温下、 10分間撹拌した 。これにべンジルクロリド（3.36 mL, 29.2
mmol)及びヨウ化ナトリウム（100 mg)を加えた後、室温下、 3時間撹拌した。反応液に 水をカ卩えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾 燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 10： 1→2： 1)で精製したところ無色油状物の表題ィ匕合物を 3.04 g(5 7%)得た。
[0335] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.46—1.51 (2Η,
3
m), 1.66-1.74 (4H, m), 2.60-2.62 (2H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 4.59 (2H, s),
7.25-7.33 (5H, m).
FAB+(m/z): 204(M+H).
[0336] <参考例 2 >
1-ベンジル- 2-ォキソパーヒドロアゼピン- 3-カルボン酸メチル
[0337] [化 82]
Figure imgf000061_0002
[0338] — 78°C下、ジイソプロピルアミン（2.95 mL, 21.0
mmol)及び n-ブチルリチウム（11.3 mL, 18.0 mmol)をジェチルエーテル（50 mL)に 溶解した後、 10分間撹拌した。これに 1-ベンジルバーヒドロアゼピン (3.04 g, 15.0 mmol)のジェチルエーテル溶液 (3 mL)をカ卩えた後、室温で 10分間撹拌した 。反応液に二酸ィ匕炭素を導入しながら、 10分間撹拌した。反応液を氷水に加えた後 、水層を分取した。 2
mol/L塩酸をカ卩ぇ酸性とし、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた無色油状物 (2.97 g)を 10%塩化水素 -メタノール溶液に溶解し、室温下、 2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加 えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 10： 1→2： 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を 2.39 g(61%)得 た。
[0339] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.24—1.33 (1H,
3
m), 1.49-1.66 (2H, m), 1.82-1.94 (2H,m), 2.04-2.12 (1H, m), 3.19-3.25 (1H, m),
3.32-3.41 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 2.4, 11.0 Hz), 3.79 (3H, s), 4.55 (1H, d,
J = 14.7 Hz), 4.65 (1H, d, J = 14.7 Hz), 7.23-7.37 (5H, m).
FAB+(m/z): 262(M+H).
[0340] <参考例 3 >
1-ベンジルパーヒドロアゼピン- 3-ィルメタノール
[0341] [化 83]
Figure imgf000062_0001
[0342] 1-ベンジル- 2-ォキソパーヒドロアゼピン- 3-カルボン酸メチル（2.39
g, 9.15 mmol)をテトラヒドロフラン（50 mL)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（868 mg, 18.3 mmol)を加えた後、加熱還流下 2時間攪拌した。反応液に氷水及び 10% 水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えた後、室温で 1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し 、濾液を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス NH- DM2 035 (商品名、富士シリシァ化学株式会社製)，
へキサン：酢酸ェチル = 20： 1→3： 1)で精製したところ無色油状物の表題ィ匕合物 を 1.30 g(65%)得た。
[0343] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.49—1.65 (3H,
3
m), 1.70-1.86 (4H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.70-2.80 (3H, m), 3.45 (1H, dd, J = 10.4, 4.3 Hz), 3.57-3.60 (3H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m). FAB+(m/z): 220(M+H).
[0344] <参考例 4>
Htert-ブヒキシカルボ-ル) _パーヒドロアゼピン- 3- レメタノール
[0345] [化 84]
Figure imgf000063_0001
[0346] 1-ベンジルパーヒドロアゼピン- 3-ィルメタノール（1.30 g,
5.93 mmol)を 4.4%ギ酸-メタノール溶液 (30 mL)に溶解し、 10%パラジウム活性炭（1 .30 g)を加えた後、室温で 2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、セライト濾過し、 濾液を濃縮した。残渣をァ
セトニトリル（15 mL)に溶解し、氷冷攪拌下、トリェチルァミン（1.81
mL, 13.0 mmol)及び二炭酸ジ t-ブチル（1.42 g, 6.52 mmol)をカ卩えた後、室温で 4時 間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加えた後、 5%
クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色油状物の表題ィ匕合物を 1.13 g(83%)得 た。
[0347] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.36—1.43 (IH,
3
m), 1.47 (9H, s), 1.60-1.69 (3H, m), 1.93-1.99 (IH, m), 2.96-3.03 (IH, m), 3.11-3. 16
(IH, m), 3.39-3.54 (4H, m), 3.68—3.74 (IH, m), 3.77-3.85 (2H, m).
FAB+(m/z): 230(M+H).
[0348] <参考例 5 >
N-「「l-(tert-ブトキシカルボ-ル)パーヒドロアゼピン- 3-ィル 1メチル 1フタルイミド
[0349] [化 85]
Figure imgf000063_0002
[0350] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)パーヒドロアゼピン- 3-ィルメタノール（1.13 g, 4.93 mmol)をテトラヒドロフラン（10 mL)に溶解し、トリフエ-ルホスフィン（1.60 g, 5. 92mmol)及びフタルイミド（871
mg, 5.92 mmol)を加え、室温で 5分間攪拌した。 40%ァゾジカルボン酸ジェチルトル ェン溶液 (3.23 mL, 7.40 mmol)をカ卩え、室温で 4時間攪拌した。反応液に水を加えた 後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 10： 1→2： 1)で精製し、無色粉末の表題ィ匕合物を 1.27 g(72%)得た。
[0351] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.14—1.44 (11H,
3
m), 1.52-1.94 (4H, m), 2.13—2.35 (1H, m), 2.79— 3.05(1H, m), 3.11—3.27 (1H, m),
3.41-3.71 (4H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 7.82-7.86 (2H, m).
EI+(m/z): 358(M+).
[0352] <参考例 6>
l-(tert-ブトキシカルボ-ル)パーヒドロアゼピン- 3-ィルメチルァミン
[0353] [化 86]
Figure imgf000064_0001
[0354] N-[[(l-tert-ブトキシカルボ-ル)パーヒドロアゼピン- 3-ィル]メチル]フタルイミド（1.2 7
g, 3.54 mmol)をメタノール（30 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.343 mL, 7. 08 m ol)を加え、加熱還流下、 3時間攪拌した。冷後、析出物を濾去し、濾液を濃縮後、得 られた残渣に酢酸ェチルをカ卩え、 1
mol/L水酸ィ匕カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を留去し、無色油状物の表題化合物を 712 mg (88%)得た。
[0355] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.16—1.62 (14H,
3
m), 1.67-1.85 (4H, m), 2.51-2.70 (2H,m), 2.91—3.14 (1H, m), 3.27- 3.60(3H, m). EI+(M/Z): 228(M+). [0356] <参考例 7>
[0357] 工程 Al) 1- (ベンジルォキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメタノ
[0358] [化 87]
Figure imgf000065_0001
[0359] 3-ピペリジルメタノール (5.00 g, 43.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (20
mL)に、炭酸ナトリウム (6.90 g, 65.1 mmol)の水溶液 (20 mL)をカ卩えた後、氷冷下、ベ ンジルォキシカルボ-ルクロリド (9.36 g,
52.1 mmol)を加え、 1時間攪拌し、更に室温下 7時間撹拌した
。溶媒を留去し、残渣に酢酸ェチルを加えた後、水、 0.1 mol/L塩酸、飽和食塩水で 順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 5： 1→1： 1)で精製し、無色油状物の表題ィ匕合物を 9.15 g(85%)得た [0360] JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.09 (1H, qd,
6
J = 12.2, 3.1 Hz), 1.33 (1H, qt, J = 11.6, 3.7 Hz), 1.45-1.55 (1H, m),
1.59—1.64 (1H, m), 1.64—1.69 (1H, m), 2.42—2.65 (1H, m), 2.70—2.86 (1H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.27-3.31 (1H, m), 3.86-3.93 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 4.55 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.03—5.10 (2H,m), 7.29-7.39 (5H, m).
[0361] 工程 A2) 1- (ベンジルォキシカルボ-ル)- 3-(tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル )ピペリジン
[0362] [化 88]
Figure imgf000065_0002
[0363] 1- (ベンジルォキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメタノール（9.15 g 36.7 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 (40 mL)に、イミダゾール (3.00 g, 44.0 m mol)及び tert-ブチルジメチルシリルクロリド (6.63
g, 44.0 mmol)を加えた後、室温下 6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェ チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 20： 1→5： 1)で精製し、無色油状物の表題ィ匕合物を 13.2 g(99%)得 た。
[0364] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.02 (6H, s),
3
0.88 (9H, s), 1.11-1.25 (1H, m), 1.40-1.53 (1H, m), 1.61—1.71 (2H, m),
1.72-1.80 (1H, m), 2.54—2.66 (1H, m), 2.79 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz),
3.34-3.51 (2H, m), 3.99—4.09 (1H, m), 4.12—4.19 (1H, m), 5.12 (2H, s),
7.29-7.39 (5H, m).
[0365] 工程 A3) 3-(tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル)ピぺリジン
[0366] [化 89]
Figure imgf000066_0001
[0367] 1- (ベンジルォキシカルボ-ル)- 3-(tert-ブチルジメチルシリルォキシメチル)ピペリ ジン (13.2
g, 36.3 mmol)のメタノール溶液 (130 mL)に、 10%パラジウム活性炭 (1.32 g)を加えた 後、水素雰囲気下、室温下 1時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を留去し 無色油状物の表題化合物を 7.96
g(96%)得た。
[0368] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.03 (6H, s),
3
0.89 (9H, s), 1.07 (1H, qd, J = 12.2, 3.7 Hz), 1.44 (1H, qt, J = 12.2, 3.7 Hz), 1.59-1.69 (2H, m), 1.73-1.78 (2H, m), 2.30 (1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.53 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.00 (1H, dt, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.11-3.15 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 9.8, 7.3 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz). [0369] <参考例 8>
litert-ブ]:キシカルボ-ル ペコチン
[0370] [化 90]
Figure imgf000067_0001
[0371] 二ペコチン酸（6.46 g, 50.0 mmol)の飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (20
mL)に、 -炭酸ジ tert.ブチル（10.9 g, 50.0 mmol)のジクロロメタン（5 mL)溶液をカロえ 、室温で 18時間撹拌した。反応液を氷水にあけ、希塩酸で酸性とした後、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去 した。残渣をへキサンで洗浄し、乾燥させることで、無色固体の表題化合物を 5.30 g (46%)得た。
[0372] 1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.25— 1.35
6
(1Η, m), 1.39 (9H, s), 1.45—1.55 (1H, m), 1.55—1.65 (1H, m), 1.87—1.93 (1H, m), 2.27-2.32 (1H, m), 2.82 (1H, dt, J =13.4, 3.0 Hz), 2.90-3.15 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.77-4.10 (1H, m), 12.37 (1H, brs).
FAB+(m/z): 230(M+H).
[0373] <参考例 9>
二ペコチン酸べンジノレ
[0374] 工程 Bl) 1- (tert-ブトキシカルボ-ル) -ペコチン酸べンジル
[0375] [化 91]
Figure imgf000067_0002
1- (tert-ブトキシカルボ-ル) -ペコチン酸 (5.30 g, 23.1
mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (20 mL)溶液に、ベンジルブロマイド (4.34 g, 25.4 mmol),炭酸カリウム (4.80 g, 34.7
mmol)をカ卩えて、室温で 6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すること で淡黄色オイルの表題ィ匕合物を 7.11
g (96 %)得た。
[0377] 1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.30— 1.50
6
(2Η, m), 1.38 (9H, s), 1.53—1.64 (2H, m), 1.90—1.93 (1H, m), 2.80—2.90 (2H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.75—3.90 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.31-7.39 (5H, m).
[0378] 工程 B2)二ペコチン酸べンジル
[0379] [化 92]
Figure imgf000068_0001
[0380] l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -ペコチン酸べンジル (7.11
g, 22.3 mmol)のジクロロメタン (20 mL)溶液に、トリフルォロ酢酸 (43 mL, 558 mmol)を 加え、 3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、 1
mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで黄色オイル の表題化合物を 5.97
g (定量)得た。
[0381] JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.45— 1.70
6
(3H, m), 1.92-1.96 (1H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.81 (1H, t, J = 9.8 Hz),
2.94-3.02 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 12.6, 3.3 Hz), 5.10 (2H, d, J = 3.1 Hz),
7.27-7.38 (5H, m).
EI+ (m/z): 219(M+).
[0382] <参考例 10>
1-トリフルォロアセチル -3-ヒドロキシピペリジン
[0383] [化 93]
Figure imgf000068_0002
[0384] 3-ヒドロキシピペリジン (1.01 g, 10.0 mmol)のエタノール溶液 (10
mL)に、トリフルォロ酢酸ェチル (1.31 mL, 11.0 mmol)およびトリェチルァミン (1.68 mL 12.0 mmol)を加えた後、室温下で 8時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10： 1→2： 1)で精製し、無色油状 物の表題化合物を 1.68 g(85%)得た。
[0385] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.53—1.72 (2Η,
3
m), 1.82-2.04 (3Η, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 3.57-3.62 (1H, m),
3.78-3.92 (2H, m).
FAB+(m/z): 198(M+H).
[0386] <参考例 11 >
1-トリフルォロアセチルビペリジン- 3-ィルメタノール
[0387] [化 94]
Figure imgf000069_0001
[0388] 3-ピぺリジンメタノール (1.15 g, 10.0 mmol)を用いて参考例 10と同様に処理し、無 色油状物の表題ィ匕合物を 1.91
g(90%)得た。
FAB+(m/z): 212(M+H).
[0389] <参考例 12 >
l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 3- (ョードメチル)ピぺリジン
[0390] [化 95]
Figure imgf000069_0002
[0391] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメタノール (2.00 g, 9.29 mmol)のベンゼン溶液 (50 mL)に、イミダゾール (1.58 g, 23.2 mmol),トリフエ- ノレホスフィン (6.09 g, 23.2
mmol)及びヨウ素 (4.72 g, 18.6 mmol)をカ卩えた後、室温で 3時間撹拌した。反 応液をセライト濾過した後、溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出 し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 20： 1→5： 1)で精製し、淡黄色油状物の表題化合物を 2.91 g(96%) 得た。
[0392] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.19—1.28 (1H,
3
m), 1.40-1.52 (10H, m), 1.61—1.68 (2H,m), 1.91—1.95 (1H, m), 2.54—2.69 (1H, m),
2.79-2.84 (1H, m), 3.08 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.84 (1H, td, J = 13.4, 3.7 Hz),
3.97-4.13 (1H, m).
FAB+(m/z): 326(M+H).
[0393] <参考例 13 >
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 3-ホルミルピぺリジン
[0394] [化 96]
Figure imgf000070_0001
1-ベンジルォキシカルボ-ル- 3-ピペリジルメタノール (2.00 g, 8.02
mmol), 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン- N-ォキシル (12.5 mg, 0.0802 mmol)のジクロ口 メタン溶液 (20 mL)に、臭化カリウム (983
mg, 8.26 mmol)の水溶液 (2 mL)をカ卩えた後、氷冷下、 5分間撹拌した。これに、 0.35 mol/L次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (25.2 mL,
8.82 mmol)及び炭酸水素ナトリウム (1.96 g, 23.3 mmol)をカ卩えた後、 10分間撹拌した 。反応液を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し 、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 10： 1→2： 1)で精製し、無色油状物の表題ィ匕合物を 1.78 g(90%)得 た。
[0396] 1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.36—1.47
6
(1H, m), 1.52-1.65 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 3.10-3.16 (1H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J =13.4, 3.7 Hz), 5.07 (2H, m),
7.30-7.40 (5H, m), 9.59 (1H, s).
FAB+(M/Z): 248(M+H).
[0397] <参考例 14>
Utert-ブトキシカルボ-ル_)モルホリン- 2- レメタノール
[0398] [化 97]
Figure imgf000071_0001
[0399] (4-ベンジルモルホリン- 2-ィル)メタノール (1.00 g,
4.82 mmol)のメタノール溶液 (50 mL)に、ギ酸アンモ-ゥム (3.04g, 48.2 mmol)及び 10 % ノラジウム活性炭 (500 mg)を加えた後、室温下、 4時間撹拌した。反応液をセライト 濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣のァセトニトリル溶液 (20
mL)に、氷冷下、二炭酸ジ tert-ブチル (1.58 g, 7.23 mmol)及びトリェチルァミン (1.35 mL, 9.64 mmol)をカ卩えた後、室温下、 3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加 えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 5： 1→1： 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を 907 mg(87%)得た
[0400] JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.40 (9H, s),
6
2.47-2.66 (1H, m), 2.73-2.92 (1H, m),3.25— 3.45 (4H, m), 3.70 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77 (1H, t, J = 5.5 Hz).
[0401] <参考例 15 >
4- (tert-ブトキシカルボ-ル)モルホリン -2ィルメチルァミン [0402] 工程 CI) N- [[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)モルホリン- 2-ィル]メチル]フタルイミド [0403] [化 98]
Figure imgf000072_0001
[0404] 4- (tert-ブトキシカルボ-ル)モルホリン -2-ィルメタノール (340
mg, 1.56 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (3 mL)にトリフエ-ルホスフィン (506 mg, 1.87 mmol)及びフタルイミド (275 mg,
1.87 mmol)を加え、室温下、 5分間攪拌した。これに 40%ァゾジカルボン酸ジェチル- トルエン溶液 (1.06 mL, 2.34 mmol)をカ卩え、室温下、 4時間攪拌した。反応液に酢酸 ェチルを加えた後、巿水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 10： 1→3： 1)で精製し、無色粉末の表題ィ匕合物を 524 mg(97%)得た
[0405] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.46 (9Η, s),
3
2.70-2.84 (1Η, m), 2.93—3.05 (1H, m), 3.45 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 13.4, 4.9 Hz), 3.72-3.79 (2H, m), 3.86—4.04 (3H, m), 7.72-7.74 (2H, m), 7.86-7.88 (2H, m).
[0406] 工程 C2) 4-(tert-ブトキシカルボ-ル)モルホリン- 2ィルメチルァミン
[0407] [化 99]
Figure imgf000072_0002
N-[[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)モルホリン- 2-ィル]メチル]フタルイミド (524 mg, 1.51 mmol)のメタノール懸濁液 (15 mL)にヒドラジン一水和物 (0.146 mL, 3.02 mm ol)を加え、加熱還流下、 4時間攪拌した。反応液を冷却後、析出物を濾去し、溶媒を 留去した。残渣に 1
mol/L水酸ィ匕カリウム水溶液をカ卩えた後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を留去した。残渣を風乾し、無色油状物の表題化合物を 272 mg(83%)得た。
[0409] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.47 (9Η, s),
3
2.10 (2H, brs), 2.64 (1H, m), 2.71-2.81(2H, m), 2.93 (1H, m), 3.35—3.41 (1H m), 3.53 (1H, td, J = 11.6, J = 2.4 Hz), 3.75-4.00 (3H, m).
[0410] <参考例 16>
4- (tert-ブトキシカルボニル)モルホリン- 2-カルボン酸
[0411] 工程 D1) 4-ベンジルモルホリン- 2-カルボン酸メチル
[0412] [化 100]
Figure imgf000073_0001
[0413] 4-ベンジルモルホリン- 2-カルボン酸塩酸塩 (1.00 g, 3.88
mmol)の 10(w/w)%塩酸-メタノール溶液 (20 mL)を、室温で 2時間撹拌した。溶媒を留 去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸ェチル で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色 油状物の表題化合物を 730
mg(80%)得た。
[0414] 1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 2.24 (2Η, m),
6
2.47-2.54 (1H, m), 2.68 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.45-3.53 (2H, m),
3.53-3.59 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.85—3.90 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 7.3, 3.1 Hz), 7.24-7.35 (5H, m).
[0415] 工程 D2) 4-(tert-ブトキシカルボ-ル)モルホリン- 2-カルボン酸メチル
[0416] [化 101]
Figure imgf000073_0002
[0417] 4-ベンジルモルホリン- 2-カルボン酸メチル（355 mg,
1.51 mmol)のメタノール溶液 (10 mL)に、ぎ酸アンモ-ゥム (381 mg, 6.04 mmol)及び 1 0% ノラジウム活性炭 (180 mg)を加えた後、室温下、 1時間撹拌した。反応液をセライ ト濾過した後、溶媒を留去し、得られた残渣のァセトニトリル懸濁液 (10
mL)に、氷冷下、二炭酸ジ t-ブチル (395 mg, 1.81 mmol)及びトリェチルァミン (0.253 mL, 1.81 mmol)を加えた後、室温下、 2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸 ェチノレで抽出し、 5%
クェン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1→2： 1)で精製し、無色油状物の表題ィ匕合物を 251mg(68%)得た。
[0418] JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.40 (9H, s),
6
3.06-3.13 (1H, m), 3.29-3.38 (1H, m),3.46- 3.55 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.74-3.86 (2H, m), 4.19 (1H, dd, J = 8.6, 3.7 Hz).
[0419] 工程 D3) 4-(tert-ブトキシカルボ-ル)モルホリン- 2-カルボン酸
[化 101]
Figure imgf000074_0001
[0420] 4- (tert-ブトキシカルボ-ル)モルホリン- 2-カルボン酸メチル（251
mg, 1.02 mmol)のメタノール溶液 (15 mL)に 1 mol/L水酸化カリウム水溶液 (3 mL)を加 え、室温下、 8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、 5%
クェン酸水溶液をカ卩ぇ酸性とし、酢酸ェチルで抽出後
、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色粉末の表 題化合物を 219 mg(93%)得た。
[0421] JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.40 (9H, s),
6
2.70 (1H, dd, J = 41.6, 15.3 Hz), 3.03—3.09 (1H, m), 3.43—3.54 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.85 (1H, dt, J = 11.6, 3.7 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 8.6, 3.7 Hz), 12.73 (1H, brs).
[0422] <実施例 1 >
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボ-ルァミノメチル 1ピ ペリジン- 1-ィル 1安息呑酸メチル
[0423] 工程 la) N- [(1-tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメチル] -2-(4-クロ口フエ ニル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
[0424] [化 102]
Figure imgf000075_0001
[0425] 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボン酸（507
mg, 2.00 mmol)、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメチルァミン（429 mg , 2.00 mmol)、 ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（368
mg, 2.40 mmol)を N, N-ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、氷冷下、 3- (3-ジメチ ルァミノプロピル)- 1-ェチルカルボジイミド塩酸塩（460
mg, 2.40 mmol)及び N-メチルモルホリン（0.528 mL, 4.80 mmol)を加えた。室温で 4 時間攪拌した後、反応液に 5%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル
= 10： 1→2： 1)で精製し、無色アモルファスの表題ィ匕合物を 851 mg(95%)得た。
[0426] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.42—1.51 (11H,
3
m), 1.60-1.72 (1H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.05-3.86 (6H, m), 6.59
(1H, brs), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0427] 工程 lb) N- (ピペリジン- 3-ィルメチル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5- カノレボキサミド
[0428] [化 103]
Figure imgf000075_0002
[0429] N-[[(l-tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィル]メチル ]- 2-(4-クロロフ -メチルチアゾール -5-カルボキサミド（2.78
g, 6.18 mmol)をメタノール（30 mL)に溶解し、氷冷攪拌下、 5.7 mol/L塩化水素-メタ ノール溶液 (50 mL)を加えた。氷冷で 10分間攪拌後、室温で 3時間攪拌した。反応 液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、 lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した。 塩ィ匕ナトリウムを飽和させた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸 マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色粉末の表題化合物を 2.09
mg(97%)得た。
[0430] JH NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ 1.00-1.10
6
(1H, m), 1.26-1.37 (1H, m), 1.53-1.74 (3H, m), 2.18 (1H, dd, J = 9.8, 11.6 Hz), 2.40 (1H, dt, J = 2.4, 11.6 Hz), 2.59 (3H, s), 2.77-2.83 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 2.4, 11.6 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87
(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.30 (1H, t, J = 5.5 Hz).
[0431] 工程 lc) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ メチル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0432] [化 104]
Figure imgf000076_0001
[0433] N- (ピペリジン- 3-ィルメチル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボ キサミド（105mg,
0.300 mmol)、 2-フルォロ安息香酸メチル（0.0382 mL, 0.300 mmol)をジメチルスルホ キシド (5 mL)に溶解し、炭酸カリウム (82.9
mg, 0.600 mmol)を加え、 130°C加熱下、 6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢 酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 10： 1→2： 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を 29.5 mg(20%) 得た。
[0434] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.23-1.90 (3H, m), 2.08-2.19 (1H, m), 2.28—2.38 (1H, m), 2.73-2.79 (4H, m), 2.83—2.88 (1H, m), 3.09-3.24 (2H, m), 3.42—3.54 (2H, m), 3.85 (3H, s), 6.37-6.44 (1H, m), 7.02 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.44 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.86 (2H, d, J =8.6 Hz).
[0435] <実施例 2>
3-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボ-ルァミノメチル 1ピ ペリジン- 1-ィル 1安息呑酸メチル
[0436] [化 105]
Figure imgf000077_0001
[0437] N- (ピペリジン- 3-ィルメチル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボ キサミド（172mg,
0.492 mmol)、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸（177 mg, 0.984 mmol)、モレ キュラーシーブス 4 A (400 mg)をジクロロメタン（10
mL)に懸濁させ、酢酸銅（II) (188 mg, 0.984 mmol)及びトリェチルァミン（0.344 mL, 2.46 mmol)をカ卩えた後、室温で 8時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後 、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 20： 1→2： 1)で精製、無色粉末の表題化合物を 88.2 mg(37%)得た。
[0438] 1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.14—1.23
6
(1Η, m), 1.52-1.61 (1H, m), 1.75—1.82 (2H, m), 1.85—1.94 (1H, m), 2.53—2.58 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.72-2.79 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 3.60-3.69 (2H, m), 3.81 (3H, s), 7.19-7.24 (1H, m), 7.33-7.35 (2H, m), 7.46 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.45 (1H, t, J =
5.5 Hz).
[0439] <実施例 3 > 2-「3-「N-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メチル 1力ルバモイル 1 ピぺリジン- 1-ィル 1安息香酸メチル
[0440] 工程 3a) l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- N- [[2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾー ル -5-ィル]メチル]ピぺリジン- 3-カルボキサミド
[0441] [化 106]
Figure imgf000078_0001
[0442] 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィルメチルァミン（477
mg, 2.00 mmol)、 1-tert-ブトキシカルボ-ル-ペコチン酸（459 mg, 2.00 mmol)、 1-ヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物（368
mg, 2.40 mmol)を N, N-ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、氷冷下、 3- (3-ジメチ ルァミノプロピル)- 1-ェチルカルボジイミド塩酸塩（460
mg, 2.40 mmol)及び N-メチルモルホリン（0.484 mL, 4.40 mmol)をカ卩え、室温で 6時 間攪拌した。反応液に 5%クェン酸水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 5： 1→1： 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を 916 mg(100%)得た
[0443] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.36—1.51 (10Η,
3
m), 1.56-1.62 (1H, m), 1.67-1.85 (lH,m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.93-3.95 (5H, m), 4.56—4.60 (2H, m), 7.38(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0444] 工程 3b) N-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]ピぺリジン- 3 -カルボキサミド 塩酸塩
[0445] [化 107]
Figure imgf000079_0001
[0446] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- N- [[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル] メチル]ピぺリジン- 3-カルボキサミド（916
mg, 2.04 mmol)を 10%塩化水素-メタノール溶液（20 mL)に溶解し、室温下で 1時間 攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を風乾したところ無色アモルファス物質の表題ィ匕合 物を 769
mg(98%)得た。
[0447] JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.49—1.59
6
(1H, m), 1.64-1.80 (2H, m), 1.88—1.93 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.68-2.75 (1H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 4.35-4.47 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.93 (1H, t,J = 5.5 Hz), 8.96—9.09 (1H, m),
9.15-9.35 (1H, m).
[0448] 工程 3c) 2-[3-[N- [[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]カル バモイル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0449] [化 108]
Figure imgf000079_0002
[0450] N-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]ピぺリジン- 3-カルボ キサミド 塩酸塩（198mg,
0.513 mmol)、 2-フルォロ安息香酸メチル（0.0653 mL, 0.513 mmol)をジメチルスルホ キシド (5 mL)に溶解し、炭酸カリウム（142
mg, 1.03 mmol)を加え、 160°C加熱下、 6時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 5： 1→1： 1)で精製し、無色油状物質の表題化合物を 9.80 mg(4%) [0451] H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.63—1.69 (1H,
3
m), 1.93-2.17 (2H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 2.44-2.45 (3H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.73-2.80 (1H, m), 3.09—3.12 (2H, m), 3.34—3.37 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50 (1H, m), 7.75-7.82(4H, m).
[0452] <実施例 4>
3-「3-「N-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メチル 1力ルバモイル 1 ピぺリジン- 1-ィル 1安息香酸メチル
[0453] [化 109]
Figure imgf000080_0001
[0454] N-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]ピぺリジン- 3-カルボ キサミド 塩酸塩（123
mg, 0.318 mmol)をジェチルエーテルに懸濁させた後、 0.1 mol/L水酸化ナトリウム 水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。 得られた残渣をジクロロメタン（10
mL)に溶解し、 3— (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸（114 mg, 0.636 mmol)、モレ キュラーシーブス 4A (300 mg)、酢酸銅（Π) (122
mg, 0.636 mmol)及びトリェチルァミン（0.222 mL, 1.59 mmol)をカ卩え、室温で 16時間 攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後 、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 2： 1→0： 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を 20.1 mg(13%)得た
[0455] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.68—1.97 (4H,
3
m), 2.43 (3H, s), 2.59—2.65 (1H, m), 3.14—3.24 (2H, m), 3.32—3.41 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 6.96—6.99 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz),
7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.63-7.64 (1H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0456] <実施例 5 >
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メトキシメチル 1ピぺリジン-
1-ィル 息 #酸メチル
[0457] 工程 5a) l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール
-5-ィル]メトキシメチル]ピぺリジン
[0458] [化 110]
Figure imgf000081_0001
[0459] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメタノール（215
mg, 1.00 mmol)をテトラヒドロフラン（5 mL)に溶解し、氷冷下、 60%水素化ナトリウム 油性 (44.0 mg, 1.10 mmol)をカ卩え、 20分間攪拌した。これに 5-クロロメチル -2-(4-クロ 口フエ-ル) -4-メチルチアゾール（258
mg, 1.00 mmol)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液、ヨウ化ナトリウム（15.0 mg, 0.100 mm ol)を加えた。氷冷で 2時間攪拌後、室温で 6時間攪拌した。
反応液に酢酸ェチルを加えた後、 5%クェン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 20： 1→5： 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を 258 mg(59%)得 た。
[0460] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.17—1.29 (1H,
3
m), 1.40-1.49 (10H, m), 1.60- 1.67(lH,m), 1.74-1.86 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.64 (1H, m), 2.77-2.84 (1H, m), 3.32— 3.39(2H, m), 3.87—3.90 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.62 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0461] 工程 5b) 3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピペリ [0462] [化 111]
Figure imgf000082_0001
[0463] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィ
Figure imgf000082_0002
mg, 0.590 mmol)を用いて実施例 1の工程 lbと同様に処理し、無色油状物の表題化 合物を 169 mg(85%)得た。
[0464] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.08—1.18 (IH,
3
m), 1.40-1.51 (IH, m), 1.62—1.69 (IH, m), 1.75—1.86 (2H, m), 2.35 (IH, dd, J = 9.8, 12.2 Hz), 2.44 (3H, s), 2.55 (IH, dt, J = 3.1, J = 11.6 Hz), 2.97-3.02
(IH, m), 3.12-3.16 (IH, m), 3.30-3.36 (2H, m), 4.62 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0465] 工程 5c) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピ ペリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド
[0466] [化 112]
Figure imgf000082_0003
[0467] 3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピぺリジン（10 6
mg, 0.315 mmol)、 2—フルォロベンズアルデヒド（0.0329 mL, 0.315 mmol)を用いて 実施例 1の工程 lcと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を 45.2
mg (32%)得た。
[0468] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.19— 1.28(1H,
3
m), 1.73-1.87(3H, m), 2.11-2.21 (IH, m), 2.43 (3H, s), 2.68-2.73(1H, m),
2.82-2.89 (IH, m), 3.19-3.21 (IH, m), 3.33-3.37 (IH, m), 3.41-3.48 (2H, m), 4.63 (2H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.51 (1H, m),
7.77-7.84 (3H, m), 10.29 (1H, s).
[0469] 工程 5d) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピ ペリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0470] [化 113]
Figure imgf000083_0001
[0471] 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピぺリジン -1-ィル]ベンズアルデヒド（45.2
mg, 0.102 mmol)をメタノール（5 mL)に溶解し、シアン化ナトリウム（25.8 mg, 0.510 m mol)及び二酸化マンガン（88.7
mg, 1.02 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えた後、セライトろ過し、ろ液を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後 、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロマトレックス NH- DM2035 (商品名、富士シリシァ化学株式会社製） へキサン：酢酸ェチル = 50： 1→10： 1)で精製したところ無色油状物の表題ィ匕合物 を 27.9 mg (58%)得た。
[0472] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.13—1.23 (1Η,
3
m), 1.69-1.82 (3H, m), 2.08—2.19 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.55 (1H, dd, J = 9.8, 11.6 Hz), 2.70-2.76 (1H, m), 3.22-3.25 (1H, m), 3.37-3.47 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.59-4.66 (2H, m), 6.94 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.35-7.40 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.82 (2H, d J = 8.6 Hz).
[0473] <実施例 6>
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メトキシメチル 1ピぺリジン- 1-ィル 息 #酸メチル
[0474] 工程 6a) l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール 5-ィル]メトキシ]ピぺリジン
[0475] [化 114]
Figure imgf000084_0001
[0476] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-ヒロドキシピペリジン（201
mg, 1.00 mmol)、 5-クロロメチル- 2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール（258 mg, 1.00 mmol)を用いて、実施例 5の工程 5aと同様に処理し、無色油状物質の表題化合 物を 187
mg(44%)得た。
[0477] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.41—1.62 (11H,
3
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.88-1.97 (lH,m), 2.44 (3H, s), 3.12-3.22 (2H, m), 3.46 (1H, m), 3.53-3.56 (1H, m), 3.79 (lH,m), 4.64—4.81 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0478] 工程 6b) 3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン
[0479] [化 115]
Figure imgf000084_0002
[0480] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィ ル]メトキシ]ピぺリジン（187
mg, 0.442 mmol)を用いて実施例 1の工程 lbと同様に処理し、無色油状物質の表題 化合物を 119 mg(83%)得た。
[0481] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.39—1.49 (1H,
3
m), 1.53-1.61 (1H, m), 1.72—1.80 (1H, m), 1.91—2.00 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.64-2.70 (2H, m), 2.81—2.86 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 2.4, J = 12.2 Hz),
3.41-3.46 (1H, m), 4.65-4.72 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz). [0482] 工程 6c) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピベリジ ン -1-ィル]ベンズアルデヒド
[0483] [化 116]
Figure imgf000085_0001
3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン（59.1 mg, 0.183 mmol)、 2—フルォロベンズアルデヒド（0.0984 mL, 0.915 mmol)をジメチル スルホキシド (2 mL)に溶解し、炭酸セシウム（119
mg, 0.366 mmol)を加え、 130°C加熱下、 3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢 酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 20： 1→5： 1)で精製し、無色油状物質の表題化合物を 47.8 mg (61 %)得た。
[0484] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.47—1.54 (1Η,
3
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.11-2.15 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.84-2.92 (2H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.73-3.79 (1H, m), 4.69-4.77 (2H, m), 7.10-7.12 (2H, m), 7.39 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dt, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.79-7.85 (3H, m), 10.32 (1H, s).
[0485] 工程 6d) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピベリジ ン -1-ィル]安息香酸メチル
[0486] [化 117]
Figure imgf000085_0002
2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン- 1-ィ ル]ベンズアルデヒド（47.8
mg, 0.112 mmol)を用いて実施例 5の工程 5dと同様に処理し、無色油状物質の表題 化合物を 19.7 mg (38%)得た。
[0488] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.34-1.43 (IH,
3
m), 1.68-1.87 (2H, m), 2.15-2.19 (IH, m), 2.44 (3H, s), 2.63 (IH, dd, J = 9.8, 11.6 Hz), 2.70 (IH, dt, J = 3.1, 11.6 Hz), 3.21-3.24 (IH, m), 3.54-3.58 (IH, m), 3.70-3.77 (IH, m), 3.87 (3H, s), 4.69-4.76 (2H, m), 6.97-7.01 (IH, m), 7.04-7.06 (IH, m), 7.37-7.43 (3H, m), 7.73 (lH'dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0489] <実施例 7>
3-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メトキシメチル 1ピぺリジン- 1-ィル 1 i¾ ^メチル
[0490] [化 118]
Figure imgf000086_0001
[0491] 3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピぺリジン（62 .2
mg, 0.185 mmol)、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸（66.6 mg, 0.370 mmol)を 用いて実施例 2と同様に処理し無色油状物質の表題ィ匕合物を 69.2
mg(79%)得た。
[0492] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.17—1.26 (IH,
3
m), 1.63-1.83 (3H, m), 1.99-2.10 (IH, m), 2.45 (3H, s), 2.64 (IH, dd, J = 9.8, 11.6 Hz), 2.78-2.84 (IH, m), 3.41-3.48 (2H, m), 3.56-3.59 (IH, m), 3.68-3.72 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.62-4.69 (2H, m), 7.12 (IH, dd, J = 1.8, 7.9 Hz),
7.26-7.31 (IH, m), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46— 7.50(1H, m), 7.60— 7.61(1H, m), 7.84(2H, d J = 8.6 Hz).
[0493] <実施例 8>
3-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メトキシ 1ピぺリジン- 1-ィル 1 i ？^メチル [0494] [化 119]
Figure imgf000087_0001
[0495] 3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン（60.2 mg, 0.186 mmol)、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸（66.9 mg, 0.372 mmol)を 用いて実施例 2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を 61.0
mg(72%)得た。
[0496] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.48—1.72 (2H,
3
m), 1.88—1.96 (IH, m), 2.05-2.14 (IH, m), 2.46 (3H, s), 2.85—2.93 (2H, m), 3.47 (IH, td, J = 4.3, 12.2 Hz), 3.62—3.72 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.72-4.79 (2H, m), 7.10-7.12 (IH, m), 7.30 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.49-7.51 (IH, m), 7.61 (IH, m), 7.84 (2H, d, J= 8.6 Hz).
[0497] <実施例 9>
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボ-ルァミノメチル 1ピ 口リジン- 1-ィル 1安息呑酸メチル
[0498] 工程 9a) N-[[(l-tert-ブトキシカルボ-ル)ピロリジン- 3-ィル]メチル ]- 2-(4-クロ口フエ ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
[0499] [化 120]
Figure imgf000087_0002
[0500] 2-(4-クロロフヱ-ル) -4-メチルチアゾリル- 5-カルボン酸（804
mg, 3.17 mmol) , l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピロリジン- 3-ィルメチルァミン（635 mg: 3.17 mmol)を用いて実施例 1の工程
laと同様に処理し、無色粉末の表題ィ匕合物を 1.22 g(88%)得た。
[0501] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.46 (9Η, s),
Figure imgf000088_0001
(ϊοωιιι QOS
^ / - S - /— : ^ ^ - ( -ェ cm^- - ( ^ / - ε -ベ;^ ίίΰ )- Ν [80S0]
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'(ZH 9·8 = f 'P ΉΖ) ZVL '(ω 'Ηΐ) 06'S '(ω 'HS) 9S'S- TS '(ω 'Ηΐ) 8ΐ·ε- Ϊ0·ε
'(s Ήε) ZUZ '(ω 'Ηΐ) L -ZSVZ '(ω 'Ηΐ) 0 - ΐθ '(ω 'Ηΐ) 9Ζ·ΐ- ΐ9·ΐ
8l.M0/S00Zdf/X3d 98 .C99T0/900Z OAV ルホキシド (4 mL)に溶解し、炭酸カリウム（138
mg, 1.00 mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモ -ゥム（18.5 mg, 0.0500 mmol)をカロえ 、 140°C加熱下、 6時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 4： 1→2： 1)で精製し、無色アモルファス状物質の表題ィ匕合物を 136 mg(58%)得た。
[0509] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.77—1.86 (1Η,
3
m), 2.11-2.19 (1H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.21—3.38 (4H, m), 3.54
(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.87 (3H, s), 6.26 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.78 (1H, t, J =
7.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.63 (1H, dd, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 470(M+H).
[0510] <実施例 10>
3-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボ-ルァミノメチル 1ピ 口リジン- 1 -ィル 1 i¾ ^メチル
[0511] [化 123]
Figure imgf000089_0001
[0512] N- (ピロリジン- 3-ィルメチル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボ キサミド（168
mg, 0.500 mmol)、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸（180 mg, 1.00 mmol)を用 V、て実施例 2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 73.7
mg(31%)得た。
[0513] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.84—1.93 (1H,
3
m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.70-2.77 (4H, m), 3.20 (1H, dd, J = 6.1, 9.2 Hz),
3.33-3.40 (1H, m), 3.49-3.63 (4H, m), 3.90 (3H, s), 6.04 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.78 (IH, dd, J = 1.2, 8.6 Hz), 7.26-7.31
(2H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 7.86(2H, d,
J = 8.6 Hz).
[0514] <実施例 11 >
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァミノメチル 1パ ーヒドロアゼピン- 1-ィル 1安息香酸メチル
[0515] 工程 1 la) N-[[(l-tert-ブトキシカルボ-ル)パーヒドロアゼピン- 3-ィル]メチル ]- 2-(4- クロ口フエニル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
[0516] [化 124]
Figure imgf000090_0001
[0517] 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾリル- 5-カルボン酸（792
mg, 3.12 mmol) , l-(tert-ブトキシカルボ-ル)パーヒドロアゼピン- 3-ィルメチルァミン (712 mg, 3.12 mmol)を用いて実施例 1の工程
laと同様に処理し、無色アモルファスの表題ィ匕合物を 1.26 g(87%)得た。
[0518] JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.41—1.49 (10H,
3
m), 2.03-2.12 (IH, m), 2.77 (3H, s), 2.99—3.09 (2H, m), 3.13 (IH, dd, J = 3.7, 14.7 Hz), 3.58-3.64 (IH, m), 3.65-3.72(1H, m), 3.78 (IH, dd, J = 4.3, 14.7 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (IH, t, J = 5.5 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 464 (M+H).
[0519] 工程 1 lb) N- (パーヒドロアゼピン- 3-ィルメチル) -2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチア ゾール -5-カルボキサミド
[0520] [化 125]
Figure imgf000090_0002
[0521] N-[[(l-tert-ブトキシカルボ-ル)パーヒドロアゼピン- 3-ィル]メチル ]- 2-(4-クロロフ ェニル )-4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド（1.26
g, 2.72 mmol)を用いて実施例 1の工程 lbと同様に処理し、無色粉末の表題化合物 を 896 mg(90%)得た。
[0522] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.43—1.59 (3Η,
3
m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.90—2.01 (2H, m), 2.62—2.68 (IH, m), 2.75 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.06 (IH, td, J =4.3, 12.8 Hz), 3.33 (IH, td, J = 3.7,
12.8 Hz), 3.53 (IH, td, J = 5.2, 12.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (IH, m), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 364 (M+H).
[0523] 工程 11c) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミ ノメチル]パーヒドロアゼピン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0524] [化 126]
Figure imgf000091_0001
[0525] N- (パーヒドロアゼピン- 3-ィルメチル) -2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5 -カルボキサミド（200
mg, 0.550 mmol)、 2—フルォロ安息香酸メチル（0.140 mL, 1.10 mmol)を用いて実施 例 9の工程 9cと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を 52.7
mg(19%)得た。
[0526] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.52—1.58 (IH,
3
m), 1.66-1.79 (5H, m), 2.28-2.38 (IH, m), 2.56 (3H, s), 3.10- 3.16(1H, m), 3.21-3. 30
(2H, m), 3.36-3.42 (IH, m), 3.46 (IH, dd, J = 2.4, 13.4 Hz), 3.54-3.60 (IH, m),
3.88 (3H, s), 6.51 (IH, t, J = 5.5
Hz), 6.90 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.06 (IH,
d, J = 7.9 Hz), 7.34 (IH, dt, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54
(IH, dd, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.78 (2H, d,
J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498 (M+H).
[0527] <実施例 12 >
3-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァミノメチル 1パ ーヒドロアゼピン- 1-ィル 1安息香酸メチル
[0528] [化 127]
Figure imgf000092_0001
[0529] N- (パーヒドロアゼピン- 3-ィルメチル) -2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5 -カルボキサミド（200
mg, 0.550 mmol)、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸（198 mg, 1.10 mmol)を用 V、て実施例 2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 126
mg(46%)得た。
[0530] 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.30—1.46 (2Η,
3
m), 1.66-1.84 (3H, m), 1.97-2.06 (IH, m), 2.16-2.26 (IH, m), 2.75 (3H, s), 3.10 (IH, dd, J = 10.4, 15.3 Hz), 3.30- 3.37(1H, m), 3.38—3.46 (2H, m), 3.63—3.70 (IH, m), 3.81 (IH, dd, J = 4.3, 14.7 Hz),3.86 (3H, s), 5.96 (IH, t, J = 5.5
Hz), 6.87 (IH, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.24 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.29 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.35-7.36 (IH, m), 7.42 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz). FAB+(m/z): 498 (M+H).
[0531] <実施例 13 >
3-「3-「2-「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1ァセチルァミノ 1ピベリジ ン- 1-ィル 1 i¾ ^メチル
[0532] 工程 13a) N- [1- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィル] - 2- [2- (4-クロ口フエ- ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]ァセトアミド [0533] [化 128]
Figure imgf000093_0001
[0534] 2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]酢酸（1.60
g, 5.99 mmol) , l—(tert—ブトキシカルボ-ル)— 3—アミノピペリジン（1.20 g, 5.99 mmol) を用いて、実施例 1の工程 laと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 1.59 g(59%)得た。
[0535] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.41 (9Η, s),
3
1.49-1.57 (2Η, m), 1.59—1.68 (IH, m), 1.73—1.81 (IH, m), 2.42 (3H, s),
3.19-3.54 (4H, m), 3.69 (2H, s), 3.98 (IH, m), 5.70 (IH, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 450(M+H).
[0536] 工程 13b) N- (ピペリジン- 3-ィル) -2- [2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィ ル]ァセトアミド
[0537] [化 129]
Figure imgf000093_0002
[0538] N- [1- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィル] - 2- [2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メ チルチアゾール -5-ィル]ァセトアミド（1.59
g, 3.53 mmol)を用いて実施例 1の工程 lbと同様に処理し、無色粉末の表題化合物 を 1.06 g(86%)得た。
[0539] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.46—1.53 (IH,
3
m), 1.56-1.64 (IH, m), 1.66-1.80 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.60-2.64 (IH, m), 2.70-2.79 (2H, m), 2.96 (IH, dd, J = 3.1, 11.6 Hz), 3.70 (2H, s), 3.94—4.03 (IH, m), 6.18 (IH, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 350(M+H). [0540] 工程 13c) 3-[3-[2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]ァセチルアミ ノ]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0541] [化 130]
Figure imgf000094_0001
[0542] N- (ピペリジン- 3-ィル) -2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]ァセ トアミド (200
mg, 0.572 mmol)、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸（205 mg, 1.14 mmol)を用 V、て実施例 2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 162
mg(59%)得た。
[0543] 1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.65—1.76 (4Η,
3
m), 2.41 (3H, s), 3.01—3.06 (IH, m), 3.12 (IH, dd, J = 5.5, 12.2 Hz), 3.22—3.29 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.19-4.26 (IH, m), 6.02 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.03-7.06(lH, m), 7.25 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.49-7.52 (IH, m), 7.53-7.54 (IH, m), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 484(M+H).
[0544] <実施例 14>
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァミノ 1ピベリジ ン -1-ィル 1安息呑酸メチル
[0545] 工程 14a) N- [(1- tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィル] - 2-(4-クロ口フエニル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
[0546] [化 131]
Figure imgf000094_0002
[0547] 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボン酸（1.52
g, 5.99 mmol) , l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-アミノピペリジン（1.20 g, 5.99 mmol) を用いて実施例 1の工程 laと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 2.30 g(88%)得た。
[0548] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.47 (9Η, s),
3
1.56-1.74 (2H, m), 1.78-2.03 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.12—3.24 (IH, m),
3.34-3.50 (IH, m), 3.68—3.71 (2H, m), 4.13—4.19 (IH, m), 6.04 (IH, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
[0549] 工程 14b) N- (ピペリジン- 3-ィル) -2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-カル ボキサミド
[0550] [化 132]
Figure imgf000095_0001
[0551] N-[(l-tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィル] -2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチル チアゾール -5-カルボキサミド（2.30
g, 5.28 mmol)を用いて実施例 1の工程 lbと同様に処理し、無色粉末の表題化合物 を 1.75 g(99%)得た。
[0552] 1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.33—1.49
6
(2Η, m), 1.57-1.61 (IH, m), 1.80—1.84 (IH, m), 2.37-2.42 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.72-2.77 (IH, m), 2.93 (IH, dd, J = 3.1,11.6 Hz), 3.70-3.79 (IH, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (IH, d, J = 7.9 Hz).
[0553] 工程 14c) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミ ノ]ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド
[0554] [化 133]
Figure imgf000095_0002
[0555] N- (ピペリジン- 3-ィル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミ ド（67.2
mg, 0.200 mmol)、 2-フルォロベンズアルデヒド（0.211 mL, 2.00 mmol)を用いて実施 例 6の工程 6c同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 14.9
mg(17%)得た。
[0556] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.68—1.81 (2Η,
3
m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.92-2.99 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 2.4, 12.2 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 4.36—4.43 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.56 (1H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.79
(1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.88 (2H, d, J =8.6 Hz), 10.14 (1H, s).
[0557] 工程 14d) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミ ノ]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0558] [化 134]
Figure imgf000096_0001
[0559] 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピペリ ジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド（14.9mg,0.0339
mmol)を用いて実施例 5の工程 5dと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を 2.60 mg(16%)得た。
[0560] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.58—1.64 (1Η,
3
m), 1.68-1.73 (1H, m), 1.97-2.09 (lH,m), 2.14-2.17 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.86 (1H, dt, J = 2.4, 11.6 Hz), 2.98 (lH'dd, J = 2.4, 12.2 Hz), 3.20-3.29 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.34-4.39 (1H, m), 7.07
(1H, dt, J = 1.2, 7.3 Hz), 7.13 (1H, dd,
J = 1.2, 7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.48 (1H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0561] <実施例 15 >
3-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァミノ 1ピベリジ ン -1-ィル 1安息呑酸メチル
[0562] 工程 15a) 3-[3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル [0563] [化 135]
Figure imgf000097_0001
[0564] 3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)ピぺリジン（200mg,
1.00 mmol)、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸（360 mg, 2.00 mmol)、モレキュ ラーシーブス 4 A (100 mg)をジクロロメタン（10
mL)に懸濁させ、酢酸銅（II) (182 mg, 1.00 mmol)及びトリェチルァミン（0.280 mL, 2. 00 mmol)をカ卩えた後、室温で 15時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後 、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン
：酢酸ェチル = 10： 1→5： 1)で精製し、得られた無色油状物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (クロマトレックス NH-DM2035 (商品名、富士シリシァ化学株式会社製） , へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を 154mg(46%)得 た。
[0565] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.46 (9Η, s),
3
1.55-1.59 (1Η, m), 1.68—1.76 (1H, m), 1.78—1.89 (2H, m), 3.01—3.05 (1H, m), 3.16 (2H, m), 3.37-3.40 (1H, m), 3.82-3.90 (4H, m), 4.87 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d,J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, m).
EI+(m/z): 334(M+).
[0566] 工程 15b) 3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミ ノ]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0567] [化 136]
Figure imgf000097_0002
[0568] 3-[3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル（154 mg, 0.461 mmol)を 10%塩化水素-メタノール溶液（10 mL)に溶解し、室温下で 1時間 攪拌した。反応液を濃縮し、褐色アモルファス状物質を 135
mg得た。得られたアモルファス状物質（118 mg)、 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチア ゾール -5-カルボン酸（111 mg, 0.436 mmol) , ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和 物（80.1
mg, 0.523 mmol)を N, N-ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、氷冷下、 3- (3-ジメチ ルァミノプロピル)- 1-ェチルカルボジイミド塩酸塩（100
mg, 0.523 mmol)及び N-メチルモルホリン（0.115 mL, 1.05 mmol)を加えた。室温で 6 時間攪拌した後、反応液に 5%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル
= 5： 1→1： 1)で精製し、淡黄色粉末の表題化合物を 112 mg得た。
[0569] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.78-1.95 (4Η,
3
m), 2.72 (3Η, s), 3.04—3.10 (1H, m), 3.29—3.41 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.41 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.4 , 8.6 Hz), 7.34 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+ (m/z): 470(M+H).
[0570] <実施例 16>
(R)-3-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァミノ 1ピぺ リジン- 1-ィル 1安息呑酸メチル
[0571] 工程 16a)(R)- N- [(1-tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィル] -
2-(4-クロ口フエニル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
[0572] [化 137]
Figure imgf000098_0001
[0573] 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボン酸（12.4
g, 48.9 mmol)、（R)-l-(tert-ブトキシカルボ-ル)-3-ァミノピぺリジン（9.79 g, 48.9 m mol)を用 V、て実施例 1の工程
laと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 18.3 g(86%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.47 (9Η, s),
3
1.58-1.74 (2H, m), 1.78-2.01 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.11—3.26 (IH, m),
3.34-3.50 (IH, m), 3.57—3.82 (2H, m), 4.13—4.19 (IH, m), 6.01 (IH, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
[0574] 工程 16b) (R)- N- (ピペリジン- 3-ィル) -2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5- カノレボキサミド
[0575] [化 138]
Figure imgf000099_0001
(R)- N-[(l-tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィル] - 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メ チルチアゾール -5-カルボキサミド（18.2
g, 41.7 mmol)を用いて実施例 1の工程 lbと同様に処理し、無色粉末の表題化合物 を 14.9 g (quant.)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.35—1.52
6
(2H, m), 1.59-1.63 (IH, m), 1.82—1.86 (IH, m), 2.39-2.44 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.75-2.78 (IH, m), 2.95 (IH, dd, J = 3.1 Hz, J = 11.6 Hz), 3.72—3.80 (IH, m), 7.58-(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (IH, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z): 336(M+H).
[0576] 工程 16c) (R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエニル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボニル ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0577] [化 139]
Figure imgf000100_0001
[0578] (R)-N- (ピペリジン- 3-ィル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキ サミド (336
mg, 1.00 mmol)、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸（360 mg, 2.00 mmol)を用 いて実施例 2と同様に処理し淡黄色粉末の表題ィ匕合物を 142
mg(30%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.78—1.93 (4Η,
3
m), 2.72 (3Η, s), 3.04—3.10 (IH, m), 3.29—3.41 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.39—4.44 (IH, m), 6.31 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (IH, m), 7.34 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56-7.58 (IH, m), 7.63-7.64 (IH, m), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 470(M+H).
[ α ]27·4° —110。 (C
D
= 1.2, CHC1 )
3
HPLC (CHIRALCEL OJ (商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ 0.46 X 25 cm,移動相：へキサン/エタノール = 80/20、流速： 1 mL/min,温度： 40°C): Rt 39.1 min (98% ee)
[0579] <実施例 17>
(S)-3-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァミノ 1ピぺ リジン- 1-ィル 1安息呑酸メチル
[0580] 工程 17a)(S)- N- [(1-tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィル] -
2-(4-クロ口フエニル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
[0581] [化 140]
Figure imgf000100_0002
[0582] 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボン酸（1.27
g, 4.99 mmol)、（S)- 1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-アミノビペリジン（1.00 g, 4.99 mm ol)を用いて実施例 1の工程
laと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 1.84 g(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.47 (9Η, s),
3
1.57-1.74 (2H, m), 1.78-2.01 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.13—3.24 (IH, m),
3.35-3.49 (IH, m), 3.64—3.76 (2H, m), 4.13—4.19 (IH, m), 6.04 (IH, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
[0583] 工程 17b) (S)-N- (ピペリジン- 3-ィル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5- ィルカルボキサミド
[0584] [化 141]
Figure imgf000101_0001
[0585] (S)- N- [(1- tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィル] - 2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メ チルチアゾール -5-カルボキサミド（1.74
g, 3.99 mmol)を用いて実施例 1の工程 lbと同様に処理し、無色粉末の表題化合物 を 1.23 g(92%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.35—1.51
6
(2Η, m), 1.60-1.63 (IH, m), 1.82-1.85 (IH, m), 2.38-2.44 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.75-2.78 (IH, m), 2.93—2.96 (IH, m), 3.70—3.82 (IH, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (IH, d,J = 7.3 Hz).
FAB+(m/z): 336(M+H).
[0586] 工程 17c) (S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ル ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0587] [化 142]
Figure imgf000102_0001
[0588] (S)-N- (ピペリジン- 3-ィル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキ サミド (336
mg, 1.00 mmol)、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸（360 mg, 2.00 mmol)を用 いて実施例 2と同様に処理し無色粉末の表題ィ匕合物を 233
mg(50%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.78—1.93 (4Η,
3
m), 2.72 (3Η, s), 3.04—3.10 (IH, m), 3.29—3.41 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.38—4.44 (IH, m), 6.31 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.18 (IH, m), 7.34 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.58 (IH, m), 7.63—7.64 (IH, m), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 470(M+H)
[ α ]27·6° +113。 (C
D
= 1.0, CHC1 ).
3
HPLC (CHIRALCEL OJ (商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ 0.46 X 25 cm,移動相：へキサン/エタノール = 80/20、流速： 1 mL/min,温度： 40°C): Rt 24.4 min (98% ee)
[0589] <実施例 18>
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボ-ルァミノメチル 1ピ ペリジン- 1-ィル 1安息呑酸
[0590] [化 143]
Figure imgf000102_0002
2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチル] ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル（29.5 mg, 0.0609 mmol)をメタノール（3 mL)に溶解し、 1 mol/L水酸化カリウム水溶液（0.1 83 mL, 0.183 mmol)をカ卩え、加熱還流下、 2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に 水を加えた後、 2
mol/L塩酸を加え酸性とした。析出した粉末をろ取後、水洗し、無色粉末の表題ィ匕 合物を 23.2 mg(81%)得た。
[0592] 1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.11—1.34
6
(2Η, m), 1.59-1.72 (IH, m), 1.85—1.95 (2H, m), 1.97-2.10 (IH, m), 2.58 (3H, s), 2.85 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.99—3.12 (3H,m), 3.15-3.22 (IH, m), 7.44 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (IH, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 8.37 (IH, t, J = 5.5 Hz), 17.91 (IH, brs). HR- FAB+(m/z): 470.1291(-1.4
mmu).
元素分析値（％) :C H C1N O S -2/5H Oとして
24 24 3 3 2
C H N
計算値： 60.41 5.24 8.81
実測値： 60.25 5.09 8.62.
[0593] <実施例 19〜32 >
実施例 2〜17の化合物を実施例 18と同様に処理し、表 4の化合物を得た。
[0594] [表 4]
Figure imgf000104_0001
カルボン酸の
絶対配置 Y Z
結合位置
実施例 19 ラセミ CONHCH2 CH2 3位
実施例 20 ラセミ CH2NHCO CH2 2位
実施例 21 ラセミ CH2NHCO CH2 3位
実施例 22 ラセミ CH2OCH2 CH2 2位
実施例 23 ラセミ CH20 CH2 2位
実施例 24 ラセミ CH2OCH2 CH2 3位
実施例 25 ラセミ CH20 CH2 3位
実施例 26 ラセミ CONHCH2 ― 2位
実施例 27 ラセミ CONHCH2 ― 3位
実施例 28 ラセミ CONHCH2 HgCHg 2位
実施例 29 ラセミ CONHCH2 3位
実施例 30 ラセミ CH2CONH CH2 3位
実施例 31 ラセミ CONH CH2 2位
実施例 32 ラセミ CONH CH2 3位
実施例 33 R CONH CH2 3位
実施例 34 S CONH CH2 3位 《実施例 19の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.13—1.23
6
(IH, m), 1.52-1.62 (IH, m), 1.75-1.95 (3H, m), 2.50-2.57 (IH, m), 2.62 (3H, s) 2.71-2.77 (1H， m), 3.17-3.35 (2H, m), 3.59—3.62 (IH, m), 3.66—3.67 (IH, m), 7.17-7.20 (1H， m)， 7.29-7.35 (2H, m), 7.47-7.48 (IH, m), 7.59 (2H， d， J = 8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.45 (1H， t， J = 5.5 Hz), 12.80 (1H， brs).
HR-FAB+ (m/z): 470.1303(- 0.2
mmu).
元素分析値（％) :C H C1N O S ' 1/10H Oとして
24 24 3 3 2
C H N
計算値： 61.10 5.17 8.91 実測値： 60.95 5.08 8.84.
[0596] 《実施例 20の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.24 (IH, m),
6
1.60-1.68 (2H, m), 1.87—1.96 (2H, m),2.37 (3H, s), 2.96—3.04 (2H, m), 3.08—3.15 (2H, m), 4.39-4.41 (2H, m), 7.41 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.72 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.70 (IH, t,J = 5.5 Hz), 17.39 (IH, brs).
HR- FAB+ (m/z): 470.1291(-1.4
mmu).
[0597] 《実施例 21の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.50—1.62
6
(2H, m), 1.70-1.79 (IH, m), 1.81-1.89 (IH, m), 2.39 (3H, s), 2.45-2.55 (IH, m), 2.69-2.74 (IH, m), 2.84 (IH, t, J = 2.0 Hz), 3.62—3.65 (IH, m), 3.71-3.73 (IH, m), 4.37-4.48 (2H, m), 7.17-7.20 (IH, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.46 (IH, m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.62 (IH, t, J = 5.5 Hz).
HR- FAB+ (m/z):
470.1343(+3.8mmu).
[0598] 《実施例 22の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.24 -
6
1.32(1H, m), 1.62 - 1.71(1H, m), 1.80 - 1.90(2H, m), 1.99 - 2.10(1H, m), 2.36(3H, s), 2.85(1H, t, J = 11.6 Hz), 2.96 - 3.11(3H, m), 3.42 - 3.48(2H, m), 4.66(2H, s), 7.43(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.53(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 - 7.71(2H, m), 7.89(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03(1H, d J = 7.9 Hz), 17.86(1H, brs).
HR- FAB+ (m/z)
457.1321(-3.2mmu). [0599] 《実施例 23の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.60—1.78
6
(2Η, m), 1.83-1.99 (2Η, m), 2.37 (3H, s),2.91— 3.10 (3H, m), 3.25-3.41 (IH, m), 3.78-3.82 (IH, m), 4.70-4.81 (2H, m), 7.42 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65-7.73 (2H, m), 7.90 (2H, d,J = 8.6 Hz), 8.03-8.05 (IH, m), 17.22 (IH, brs).
HR- FAB+ (m/z):
443.1183(-1.4mmu).
[0600] 《実施例 24の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.13—1.23
6
(IH, m), 1.50-1.62 (IH, m), 1.67-1.79 (2H, m), 1.86-1.98 (IH, m), 2.39 (3H, s), 2.58 (IH, dd, J = 9.8, 12.2 Hz), 2.70-2.77 (IH, m), 3.40-3.46 (2H, m),
3.56-3.59 (IH, m), 3.64-3.68 (IH, m), 4.66-4.73 (2H, m), 7.15-7.17 (IH, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.45 (IH, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.81 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z):
457.1361(+0.8mmu).
[0601] 《実施例 25の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.41—1.59
6
(2H, m), 1.79-1.82 (IH, m), 1.98—2.03 (IH, m), 2.38 (3H, s), 2.83—2.92 (2H, m), 3.41-3.44 (IH, m), 3.58—3.64 (IH, m), 3.69—3.72 (IH, m), 4.79 (2H, s),
7.20-7.22 (IH, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46 (IH, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.82 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z):
443.1196(+0.0mmu). Ήε) WZ '(ω 'Ηΐ) 32·ζ-9Γ2 '(ω Ή^) 68"ΐ-ΖΖ·ΐ '(ω 'Ηΐ) S9'I— 9S'I '(ω 'Ηΐ)
9 ·ΐ- 8ε·ΐ 9 (9ρ- oswa '2 00，） Η醒 Ητ
Figure imgf000107_0001
· 6·8 SL'f LV09 :軍腿第
8Γ6 68·， SS 9 :軍翥
N H O
^O ΗΟΐ/ΐ-S O NID H つ 峯^
•(nuiui
0'0+)6Wr9S :(z/ui)+eVH-HH •(sjq Ήΐ) 89 ΐ '(ΖΗ ΐ·9 = f ' 'Ηΐ) 8 ·8 '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 36"Ζ '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 1^1 '(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ηΐ) 9ΖΊ '(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ) 9ΓΖ '(ω 'Ηΐ) 90· '(ΖΗ 9·8 '8·ΐ = f 'ΡΡ 'Ηΐ) 9 '(ω 'HS) ΖΥζ-ζΖτ '(ΖΗ 8·6 'ΐ·9 = f 'ΡΡ 'Ηΐ) 60·ε '(ω 'Η 9 — 9S '(ω 'Ηΐ) ΐ — 90 '(ω 'Ηΐ)
8·ΐ- SZ'I 9 ( P-OS^a 'ζ 00，） Η醒 Ητ
Figure imgf000107_0002
•(nuiui
6·ΐ— )6SII'9S ： (z/ui) +eVH-HH
Figure imgf000107_0003
'Ηΐ) fZ'£l '(ΖΗ S"S = f ^ 'Ηΐ) S '8 '(ΖΗ 9·8 = f 'P 'ΗΖ) WL '(^H 9·8 = f 'P 'H2)ZS"Z '(ZH 6"Z '2"T = f 'PP 'Ηΐ) SS"Z '(^H 6"Z '2"T = f '^P 'Ηΐ) ΖΖ' L '(^H
6"Z = f 'P 'Ηΐ) 06·9 '(ΖΗ Z'L = f Ήΐ)9Ζ ·9 '(ω 'HS) ZS'S― S'S '(ΖΗ 8·6 ' 9 = f 'PP 'Ηΐ) SOT '(s Ήε) 6S '(ω 'Ηΐ) 9S — '(ω 'Ηΐ) 60 — ΐθ '(ω 'Ηΐ)
·ΐ- 89·ΐ 9 ( P-OS^a 'ζ 00，） Η醒 Ητ
Figure imgf000107_0004
l.M0/S00Zdf/X3d 901- .C99T0/900Z OAV 3.08-3.27 (6H, m), 7.33-7.37 (IH, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61-7.66 (2H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (IH, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 8.39 (IH, t, J = 5.5 Hz), 17.74 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z): 484.1469(+0.7
mmu).
元素分析値（％) :C H C1N O S ' 1/IOH Oとして
25 26 3 3 2
C H N
計算値： 61.81 5.44 8.65
実測値： 61.57 5.36 8.39.
[0605] 《実施例 29の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.20- 1.33(2H,
6
m), 1.54-1.67 (2H, m), 1.68—1.78 (lH,m), 1.86—1.98 (IH, m), 2.06—2.19 (IH, m) 2.63 (3H, s), 3.02 (IH, dd, J = 10.4,15.3 Hz), 3.15-3.30 (3H, m), 3.65 (IH, td, J = 5.5, 14.7 Hz), 3.78 (IH, dd, J =3.7, 14.7 Hz), 6.92 (IH, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.13 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (IH, t, J = 5.5 Hz), 12.70 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z): 484.1461(— 0.1
mmu).
元素分析値（％) :C H C1N O S ' 1/IOH Oとして
25 26 3 3 2
C H N
計算値： 61.81 5.44 8.65
実測値： 61.61 5.31 8.37.
[0606] 《実施例 30の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.40—1.50
6
(IH, m), 1.55-1.66 (IH, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.71-2.76 (IH, m), 2.86-2.92 (IH, m), 3.46—3.49 (IH, m), 3.58 (IH, dd, J = 3.1, 12.2 Hz), 3.71 (2H, s), 3.75-3.84 (IH, m), 7.16-7.19 (IH, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.44 (IH, m)
7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.28 (IH, d, J = 7.3 Hz),
12.82 (IH, brs).
HR- FAB+ (m/z): 470.1303(- 0.2
mmu).
元素分析値（％) :C H C1N O S - 1/5H Oとして
24 24 3 3 2
C H N
計算値： 60.87 5.19 8.87
実測値： 60.78 5.18 8.67.
[0607] 《実施例 31の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.64-1.77
6
(2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.60 (3H, s),2.97— 3.07 (4H, m), 4.02-4.12 (IH, m), 7.37 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.58—7.60 (3H, m), 7.65 (IH, dt, J = 1.8 Hz, J = 7.9 Hz), 7.94-7.99 (3H, m), 8.32 (IH, d, J = 6.7 Hz), 16.46 (IH, brs).
HR— FAB+ (m/z): 456.1165(+1.6
mmu).
[0608] 《実施例 32の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.53—1.68
6
(2H, m), 1.81-1.85 (IH, m), 1.92—1.95 (IH, m), 2.61 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m) 3.59-3.62 (IH, m), 3.73 (IH, dd, J = 3.6,12.2 Hz), 3.94— 4.00 (IH, m), 7.23 (IH, td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.47 (IH, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (IH, d,J = 7.3 Hz), 12.84 (IH, brs). HR— FAB+(m/z): 456.1153(+0.5
mmu).
元素分析値（％) :C H C1N O Sとして
23 22 3 3
C H N 計算値： 60.59 4.86 9.22
実測値： 60.41 4.94 9.01.
[0609] 《実施例 33の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 1.53—1.68 (2Η, m),
1.81-1.85 (IH, m), 1.92—1.95 (IH, m), 2.60 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m),
3.59-3.62 (IH, m), 3.73 (IH, dd, J = 3.6,11.6 Hz), 3.91—4.01 (IH, m), 7.22 (IH, td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m),7.47 (IH, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 12.83 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 456.1147(-0.2
mmu).
元素分析値（％) :C H C1N O Sとして
23 22 3 3
C H N
計算値： 60.59 4.86 9.22
実測値： 60.41 4.79 8.93.
[ α ]27·7° —130。 (C
D
= 1.0, DMF)
HPLC (CHIRALCEL OJ (商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ 0.46 X 25 cm,移動相：へキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA),流速： 1 mL/min,温度： 40 °C): Rt 26.6 min (99%
ee)
[0610] 《実施例 34の化合物》
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 1.53—1.68 (2H, m),
1.81-1.85 (IH, m), 1.92—1.95 (IH, m), 2.60 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m),
3.59-3.62 (IH, m), 3.73 (IH, dd, J = 3.6,11.6 Hz), 3.92—4.02 (IH, m), 7.22 (IH, td, J = 2.4, 7.3 Hz), 7.31-7.36 (2H, m),7.47 (IH, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 12.84 (IH, brs).
HR-FAB+(m/z): 456.1180(+3.1 mmu).
元素分析値（％) :C H C1N O Sとして
23 22 3 3
C H N
計算値： 60.59 4.86 9.22
実測値： 60.48 4.77 8.93.
[ α ]27·8° +128° (C
D
= 1.0, DMF)
HPLC (CHIRALCEL OJ (商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ 0.46 X 25 cm,移動相：へキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA),流速： 1 mL/min,温度： 40 °C): Rt 17.2 min (99%
ee)
[0611] <実施例 35〉
2-「3-「(4' -クロロビフェニル-4-ィル)カルボニルァミノ1ピぺリジン-1-ィル1安息呑酸メ チル
[0612] 工程 35a) 2-[3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[化 144]
Figure imgf000111_0001
3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ)ピぺリジン（7.07 g， 35.3
mmol)を N, N-ジメチルホルムアミド（120 mL)に溶解させ、炭酸カリウム（9.80 g, 70.9 mmol)、 2-フルォロ安息香酸メチル（5.0
mL, 39.2 mmol)をカ卩ぇ 130°Cで 8時間加熱撹拌した。冷後、反応液を酢酸ェチルで 希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 10:1→5:1)により精製し、黄 色油状物の表題化合物を 2.34
g(20%)得た。
1H NMR(400 MHz, CDC1 ) δ 1.46 (9Η, s), 1.55-1.66 (2H, m), 1.74-1.85 (1H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.84 (1H, t, J = 9.8 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 11.6, 5.0 Hz), 3.01—3.10 (2H, m), 3.86—3.92 (1H, m), 3.94 (3H, s), 5.62 (1H, brs), 7.01-7.07 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.1 Hz).
[0613] 工程 35b) 2-[3-[(4， -クロロビフエ-ル -4-ィル)カルボ-ルァミノ]ピぺリジン- 1-ィル]安 息香酸メチル
[0614] [化 145]
Figure imgf000112_0001
[0615] 2-[3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル（2.34 g, 7.00 mmol)を無水ジクロロメタン（50 mL)に溶解させ、氷冷撹拌下、トリフルォロ酢 酸 (5.2 mL, 6.82 mmol)を加え 3時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物に 10% 塩酸-メタノール液 (50 mL)を加え室温で 1時間撹拌後、反応液を濃縮した。同様の 操作を 3回繰り返し、得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄し、無色粉末を 1.33 g得た。 得られた無色粉末
(113 mg)を N, N-ジメチルホルムアミド (4 mL)に溶解させ 0。Cに冷却、攪拌下、 4，-クロ 口
ビフエ-ル- 4-カルボン酸 (103 mg, 0.443 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水 和物 (63.8
mg, 0.417 mmol), N-メチルモルホリン (160 μ L, 1.46 mmol), 3- (3-ジメチルァミノプロ ピル)- 1-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (78.0
mg, 0.407 mmol)を加え、 20分攪拌後、室温で 6時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル で希釈し、有機層を 5%クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =3:1)により精製し、無色結晶の表題化合物を 1 42
[ΐ- 9挲] [8Ϊ90]
<ZSf^¾?第〜 9Si^¾i第 > [ΖΪ90]
Figure imgf000113_0001
•(ω Ήε) ZZ'S-fVS
'(ΖΗ 8·ΐ 'S"Z=f 'ΡΡ 'Ηΐ) Ϊ8"Ζ '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) Ζ9Ί '(ΖΗ 9·8 = f
'ΗΖ) 93"Ζ '(ΖΗ 8·ΐ 'S"Z = f 'Ρ^ 'Ηΐ) ^" '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) ZVL '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 3ΓΖ '(ΖΗ 9·8 = f ' 'Ηΐ) 80"Ζ '(ω 'Ηΐ) ΖΥ '(s Ήε) Ζ8·ε '(ΖΗ
9·π = f 'ρ 'ΗΪ) οε·ε '(ζΗ 9·π = f 'ρ 'ΗΪ) ζτζ '(ΖΗ '9·π = f 'ΡΡ 'ΗΙ) ·ε '(ΖΗ VZ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ ΉΪ) 68 '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 80 - S6'I '(ω
'Η ZL-\-W\ 9 (\DQD ' ΖΗ 00)Η醒 Ητ [9190]
。 III l.M0/S00Zdf/X3d .C99T0/900Z OAV
Figure imgf000114_0001
COOMeの 結合位置 実施例 36 CONH 実施例 37 CONH 実施例 38 CONH 実施例 39 CONH 実施例 40 CONH 実施例 41 CONH
Figure imgf000114_0002
実施例 42 CONH 実施例 43 CONH 実施例 44 CONH 実施例 45 CONH 実施例 46 CONH 実施例 47 CONH 実施例 48 CONH 実施例 49 CONH 実施例 50 CONH [0619] [表 6-2]
COOMeの 絶対配置 Ar Y
結合位置 実施例 51 S 3位 実施例 52 S 3位 実施例 53 S 3位 実施例 54 ラセミ 2位 実施例 55 ラセミ 3位 実施例 56 ラセミ 2位 実施例 57 ラセミ 3位
Figure imgf000115_0001
[0620] 《実施例 36の化合物》
無色アモルファス
'Η NMR(400 MHZ, CDCl ) δ 1.54—1.73 (2H，
3
m), 1.90-2.09 (IH, m), 2.18-2.26 (IH, m), 2.90 (IH, dd, J = 11.6， 2.4 Hz), 3.01 (IH, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.24 (IH, d, J = 11.6 Hz), 3.29 (IH, d, J = 11.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.34—4.41 (IH, m), 6.97—7.13 (7H， m), 7.17 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.50 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.82 (IH, ddj = 7.9, 1.8 Hz), 8.07—8.15 (3H, m).
FAB+(m/z): 449(M+H).
[0621] 《実施例 37の化合物》
黄色アモルファス
JH NMR(400 MHz, CDCl ) δ 1.65—1.82 (2H, '(s 'Ηΐ) Ζ6·9 '(ω 'Ηΐ) fVf- Z-f '(s Ήε) ΐ6·ε '(ΖΗ ΐ·ε 'Ζ'ΖΙ = ί 'ΡΡ 'Ηΐ) OS'S '(ω 'ΗΖ) '(ΖΗ Ζ·9 'Ζ'ΖΙ = ί 'ΡΡ 'Ηΐ) Ζΐ·ε '(ω 'Η2) 86·Η8·ΐ '(ω
'Η 98"T-SZ"T 9 ( OQD 'ζ 00 )Η醒 ΗΤ
Figure imgf000116_0001
•(s 'Ηΐ) Z6"Z '(ω Ή2) 2Z"Z-S9"Z '(s Ήΐ) ^9" '(ω Ή^) S^L-LVL '(^H 9·8 = f 'P ΉΖ) ZVL '(ZH 6"Z = f 'Ηΐ) SS" '(ΖΗ 6"Z = f 'P 'Ηΐ) 8ΓΖ '(^H 6"Z
= f 'p 'HI) 9s'9 '(ω 'ΗΪ) '(s Ήε) 06·ε '(ζΗ ιτ 'ζ'ζι = ί 'ΡΡ 'ΗΙ) wz '(ω 'ΗΙ) 6ε'ε- οε'ε '(ζΗ S'S Ϊ = f 'PP 'HI) 6ST '(^ 'HI) osx-ors '(^
'Η ) Z6"T-SZ"T 9 ( OQD '2 00 ) 醒 HT
Figure imgf000116_0002
•(ZH 6"Z = f 'P 'HI)
Z0"8 '(ZH 6"Z = f 'P 'Ηΐ) 86· '(ZH 6"Z = f 'P 'Ηΐ) SZ"Z '(ω 'Ηΐ) Z9"Z-^9"Z '(ω 'ΗΖ) 8S"Z-SS"Z '(ω 'Ηΐ) 2S" -9^" '(^H 6"Z = f 'Ηΐ) WL '(^H 2"ΐ '6"Ζ
= f 'PP 'ΗΪ) ΐζ· '(ω 'ΗΪ) · —9ε· '(s Ήε) ΐ6·ε '(ζΗ ο·ε ΐ = f 'PP 'HI) ex '(ω Ήζ) ιζτ-ζζτ '(ΖΗ Ζ·9 Ϊ = f 'PP 'ΗΙ) 6ΐ·ε '(^ Ήε) so - ε6·ΐ '(^
'Η 98·ΐ- 9 ·ΐ 9 ( OQD '2 00 )Η醒 Ητ
Figure imgf000116_0003
•(ui Ήΐ)
ZVS-eZ'S '(ΖΗ 6"Z = f 'P 'Ηΐ) Ζ0·8'(ΖΗ ΐ·9 = f 'P 'Ηΐ) 86· '(ZH 8·ΐ '6"Ζ = f 'PP 'Ηΐ) 8ΓΖ '(ΖΗ ΖΊ '6"Ζ = f 'PVHI) WL '(^H 2"ΐ '6"Ζ = f 'PP 'Ηΐ) 8^" '(ω 'Ηΐ) LVL-ZVL '(ω 'Η2) ZVL-^L'{^ 'Ηΐ) LV -OV '(s Ήε) ZO'f '(ω 'Η2)
'(ω 'Ηΐ) ΙΖτ- τ '(ΖΗ 8·6= f ' 'Ηΐ) S6 '(ω Ή2) 90 — S6'I '(ω
8l .M0/S00Zdf/X3d ャ .C99T0/900Z OAV 7.14-7.20 (2H, m), 7.33 (IH, t, J = 7.9 Hz),7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.61-7.65 (IH, m), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 440(M+H).
[ α ]28·8° +39.9。 (C
D
= 0.2, DMF)
[0625] 《実施例 41の化合物》
淡黄色粉末
JH NMR(400 MHz, CDCl ) δ 1.75—1.96 (4H,
3
m), 3.10-3.18 (IH, m), 3.26 (IH, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 3.30—3.39 (IH, m), 3.42 (IH, dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.37-4.45 (IH, m), 6.39 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (IH, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.34 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.62-7.66 (IH, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (IH, s).
FAB+(m/z): 456(M+H).
[0626] 《実施例 42の化合物》
無色粉末
JH NMR(400 MHz, CDCl ) δ 1.75—1.95 (4H,
3
m), 2.51 (3H, s), 3.05—3.14 (IH, m), 3.30 (IH, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 3.33—3.42 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.35-4.45 (IH, m), 6.25-6.35 (IH, m), 7.07 (IH, s), 7.18 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.37 (3H, m),7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (IH, s).
FAB+(m/z): 469(M+H).
[0627] 《実施例 43の化合物》
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.69—1.1.86
3
(2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.89 (3H, s),3.08- 3.24 (2H, m), 3.28-3.36 (IH, m), 3.60 (IH, dd, J = 11.2, 3.1 Hz), 3.90 (3H, s), 4.27-4.37 (IH, m), 7.16-7.24 (IH, m), 7.31 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.52 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.64-7.66 (IH, m), 7.76 (2H, dd,J = 6.7, 1.8 Hz) .
FAB+(m/z): 470(M+H).
[0628] 《実施例 44の化合物》
赤褐色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.75—1.85 (2H,
3
m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.20-3.25 (2H, m), 3.25-3.35 (IH, m), 3.49 (IH, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.92 (3H, s), 4.38 (IH, s), 6.57 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (IH, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.33 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.65 (IH, s), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz) .
FAB+(m/z): 454(M+H).
[0629] 《実施例 45の化合物》
淡黄色粉末
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.66—1.84 (2H,
3
m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.10 (IH, dd, J = 12.9, 7.6 Hz), 3.16-3.22 (IH, m), 3.28-3.36 (IH, m), 3.90 (3H, s), 4.31 (IH, s), 7.20 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.53 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.65 (IH, m), 7.93 (2H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz)
FAB+(m/z): 453(M+H).
[0630] 《実施例 46の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.75—1.94 (4H, m),
3
2.74 (3H, s), 3.04-3.14 (IH, m), 3.27-3.43 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.37-4.46 (IH, m), 6.25-6.36 (IH, m), 7.15-7.21 (IH, m), 7.34 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.43-7.47 (3H, m), 7.57 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.64 (IH, s), 7.91-7.95 (2H, m) . FAB+(m/z): 436(M+H).
[0631] <実施例 47の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.78—1.86 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.07—3.12 (IH, m), 3.26—3.42 (3H, m), 3.91 (3H s), 4.37-4.43 (IH, m), 6.27 (IH, d, J =8.0 Hz), 7.17 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.64 (IH, s), 7.82 (2H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz) .
FAB+(m/z): 450(M+H).
[0632] 《実施例 48の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.80—1.88 (4H,
3
m), 2.71 (3H, s), 3.05—3.13 (IH, m), 3.28—3.42 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.91 (3H s), 4.36-4.44 (IH, m), 6.95 (2H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.15-7.20 (IH, m), 7.34 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (IH, s), 7.87 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz) .
FAB+(m/z): 466(M+H).
[0633] 《実施例 49の化合物》
黄色粉末
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.78-1.97 (4H, m),
3
2.74 (3H, s), 3.34 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.38—3.45 (IH, m), 3.91 (3H, s), 4.43-4.46 (IH, m), 6.35 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (IH, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.34 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.63-7.67 (IH, m), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.0 Hz).
FAB+(m/z): 504(M+H)
[0634] 《実施例 50の化合物》
黄色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.77-1.97 (4H,
3
m), 2.72 (3H, s), 3.03—3.10 (IH, m), 3.34 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.38—3.44 (IH, m), 3.91 (3H, s), 4.38—4.46 (IH, m), 6.34(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (IH, tt, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.17 (IH, dd, J = 8.0, 1.8
Hz), 7.34 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.57 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.62-7.65 (IH, m).
FAB+(m/z): 472(M+H).
[0635] 《実施例 51の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.74—1.96 (4H,
3
m), 3.05 (IH, t, J = 8.5 Hz), 3.32— 3.38(3H, m), 3.91 (3H, s), 4.41-4.46 (IH, m), 6.75 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (IH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.41 (IH, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (IH, d, J= 7.4 Hz), 7.60—7.63 (IH, m), 7.66 (IH, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 407(M+H).
[0636] 《実施例 52の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.75—1.95 (4H,
3
m), 3.06-3.16 (IH, m), 3.24—3.28 (IH, m), 3.31—3.44 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.38-4.46 (IH, m), 6.46 (IH, d, J = 8.6 Hz),6.96 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 6.98-7.09 (4H, m), 7.15-7.19 (IH, m), 7.33 (lH,t, J = 8.0 Hz), 7.54 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.62-7.64 (IH, m), 7.73 (2H, d, J = 9.2 Hz).
FAB+(m/z): 449(M+H).
[0637] 《実施例 53の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.78—1.98 (4H,
3
m), 3.08-3.17 (IH, m), 3.23—3.43 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.44-4.50 (IH, m), 6.57 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.17-7.21 (IH, m),7.33 (IH, t, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.50-7.65 (3H, m), 7.61 (2H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.63-7.66 (IH, m), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz).
FAB+(m/z): 449(M+H).
[0638] 《実施例 54の化合物》
淡黄色粉末 H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.52-1.60 (IH,
3
m), 1.64-1.69 (IH, m), 1.93—2.03 (IH, m), 2.09—2.13 (IH, m), 2.57 (3H, s), 2.85-2.91 (IH, m), 2.93-2.97 (IH, m), 3.08—3.15 (IH, m), 3.19—3.22 (IH, m), 3.94 (3H, s), 4.23-4.29 (IH, m), 6.37 (IH, d, J= 15.3 Hz), 7.09 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.13 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.70 (IH, d, J = 6.7 Hz), 7.77 (IH, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.79 (IH, d, J = 15.3 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 496(M+H).
[0639] 《実施例 55の化合物》
淡黄色粉末
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.76—1.92 (4H,
3
m), 2.57 (3H, s), 3.07—3.12 (IH, m), 3.21 (IH, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.30—3.38 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.33—4.41 (IH, m), 6.00 (IH, d, J = 7.9 Hz), 6.12 (IH, d, J = 15.3 Hz), 7.17 (IH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.33 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.62-7.63 (IH, m), 7.80 (IH, d, J = 15.3 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 496(M+H).
[0640] 《実施例 56の化合物》
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.42—1.52 (IH,
3
m), 1.53-1.57 (IH, m), 1.73-1.84 (IH, m), 1.96-2.00 (IH, m), 2.43 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.79 (IH, td, J =11.6, 2.4 Hz), 2.85—2.89 (IH, m),
3.03-3.06 (IH, m), 3.09—3.12 (IH, m), 3.15-3.23 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.10-4.15 (IH, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.35 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.42 (IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.48 (IH, d, J = 6.7 Hz), 7.74 (IH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498(M+H).
[0641] 《実施例 57の化合物》 無色粉末
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.62-1.72 (4H,
3
m), 2.41 (3H, s), 2.46—2.55 (2H, m), 2.98—3.04 (IH, m), 3.07 (IH, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.13-3.17 (2H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.19-4.25 (IH, m), 5.81 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (IH, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.24-7.28 (IH, m), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (IH, brs), 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498(M+H).
[0642] <実施例 58>
2-「3-「2-「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1ァセチルァミノ 1ピベリジ ン- 1-ィル 1 i¾ ^メチル
[0643] [化 146]
Figure imgf000122_0001
[0644] アルゴン雰囲気下、 N- (ピペリジン- 3-ィル) -2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチア ゾール -5-ィル]ァセトアミド
(37.2 mg, 0.106 mmol)、 2-ョード安息香酸メチル (27.8 mg, 0.106 mmol)のトルエン溶 液 (1 mL)に、トリ (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (4.85mg,
0.00530 mmol), Ι, -ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン (9.09 mg, 0.0159 mmol), 炭酸セシウム (48.2 mg,
0.148 mmol)を加え、 100度加熱下、 8時間攪拌した。冷後、反応液をセライト濾過し、 濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル
= 2： 1→1： 1)で精製し、無色油状物の表題ィ匕合物を 23.0 mg(45%)得た。
[0645] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.50 (IH, tt, J
3
= 13.5, 4.3 Hz), 1.60—1.65 (IH, m), 1.91 (IH, qt, J = 13.5, 4.3 Hz), 2.02—2.05 (IH, m), 2.47 (3H, s), 2.84 (IH, td, J= 11.6, 3.1 Hz), 2.90 (IH, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.09-3.16 (2H, m), 3.79 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.13-4.18 (IH, m), 7.05 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.44 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.74 (1H, brs), 7.77 (1H, dd, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 484(M+H).
[0646] <実施例 59>
3-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メチルァミノ 1ピぺリジン- 1- ィル 1安息呑酸メチル
[0647] 工程 59a) 3-(3-アミノビペリジン- 1-ィル)安息香酸メチル
[0648] [化 147]
Figure imgf000123_0001
3-[3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
(451 mg, 1.35 mmol)のジクロロメタン (2 mL)液に、トリフルォロ酢酸 (2 mL)をカ卩え、室 温で 1時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え アルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シゥムで乾燥後、溶媒を留去し、淡黄色油状物の表題ィ匕合物を 158
mg(50%)得た。
[0649] 1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.32—1.41
6
(1Η, m), 1.53-1.63 (1H, m), 1.75-1.83 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 12.2, 9.1 Hz), 2.78-2.84 (1H, m), 3.01—3.08 (1H, m), 3.47 (1H, td, J =
12.2, 4.3 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.84 (3H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.46-7.47 (1H, m).
[0650] 工程 59b) 3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチルァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0651] [化 148]
Figure imgf000123_0002
[0652] 3-(3-アミノビペリジン- 1-ィル)安息香酸メチル (79.0
mg, 0.337 mmol)、 2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-カルボアルデヒド (80. 1 mg, 0.337 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (5
mL)に、酢酸 (0.0251 mL, 0.438 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (97.7 mg, 0.438 mmol)を加えた後、室温で 16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (クロマトレックス NH- DM2035 (商品名、富士シリシァ化学株式会社製），へキサン ：酢酸ェチル = 5： 1→2： 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を 59.4 mg(39%)得 た。
[0653] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.37—1.46 (1H,
3
m), 1.65-1.75 (1H, m), 1.82—1.90 (1H, m), 1.94—2.01 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J = 11.6, 7.9 Hz), 2.86—2.96 (2H, m), 3.43 (1H, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.60-3.64 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.04 (1H, d, J =
14.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz),7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.60—7.61 (1H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 456(M+H).
[0654] <実施例 60>
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メチルァミノ 1ピぺリジン- 1- ィル 1安息呑酸メチル
[0655] 工程 60a) 2-(3-アミノビペリジン- 1-ィル)安息香酸メチル
[0656] [化 149]
Figure imgf000124_0001
2-[3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル (246 mg, 0.736 mmol)を用いて実施例 59の工程 59aと同様に処理し、褐色油状物の表題 化合物を 91.6 mg(53%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.22-1.32
6
(IH, m), 1.52-1.62 (IH, m), 1.72-1.79 (IH, m), 1.85-1.91 (IH, m), 2.56 (IH, dd, J = 11.0, 9.1 Hz), 2.69 (IH, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 2.96—3.02 (IH, m), 3.07
(IH, td, J = 11.6, 4.3 Hz), 3.21 (IH, dd, J =11.0, 3.7 Hz), 3.82 (3H, s), 7.01 (IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (IH, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.58 (IH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz).
[0658] 工程 60b) 2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチルァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0659] [化 150]
Figure imgf000125_0001
[0660] 2-(3-アミノビペリジン- 1-ィル)安息香酸メチル (45.8 mg,
0.195 mmol)を用いて実施例 59の工程 59bと同様に処理し、無色油状物の表題化合 物を 22.2 mg(25%)得た。
[0661] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.42-1.50 (IH,
3
m), 1.56-1.76 (2H, m), 1.82-1.92 (IH, m), 2.40 (3H, s), 2.71-2.78 (IH, m), 2.82-2. 88
(IH, m), 2.91-2.99 (IH, m), 3.06—3.11 (IH, m), 3.30-3.34 (IH, m), 3.86 (3H, s), 3.98 (2H, brs), 6.99 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.04 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.42 (IH, m), 7.71 (IH, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 456(M+H).
[0662] <実施例 61 >
2-「3-「(4，-クロロビフエニル -4-ィル)カルボニルァミノメチル 1ピぺリジン- 1-ィル 1安息 呑酸メチル
[0663] 工程 61a) 2-[3- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド [0664] [化 151]
Figure imgf000126_0001
[0665] 3-ピペリジルメタノール (2.30 g, 20.0 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 (20 mL)に、 2-フルォロベンズアルデヒド (3.26 mL, 30.0 mmol),炭酸カリウム (5.64 g, 40.0 mmol),及びテトラプチルアンモ-ゥムョージド (739
mg, 2.00 mmol)をカ卩えた後、 130°C加熱下、 8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 5： 1→1： 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を 1.56 g(36%)得た [0666] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.17-1.27 (1H,
3
m), 1.42 (1H, brs), 1.74-1.90 (3H, m),l.99-2.09 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J =
11.6, 9.8 Hz), 2.84-2.90 (1H, m), 3.19—3.24 (1H, m), 3.36—3.40 (1H, m),
3.56-3.67 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.48-7.53 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 10.29 (1H, s).
[0667] 工程 61b) 2-[3- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0668] [化 152]
Figure imgf000126_0002
[0669] 2- [3- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド (1.56
g, 7.11 mmol)を実施例 5の工程 5dと同様に処理し、淡黄色油状物の表題ィ匕合物を 1. 29 g(73%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.31—1.40 (1H,
3
m), 1.66-1.80 (2H, m), 1.86—2.01 (2H, m), 2.27 (1H, brs), 2.81 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 2.84-2.90 (1H, m), 3.05—3.10 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.64-3.73 (2H, m), 3.90 (3H, s), 6.99 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).
[0670] 工程 61c) N-[[l-[2- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィル]メチル]フタルイ ミド、
[0671] [化 153]
Figure imgf000127_0001
[0672] 2-[3- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル (1.29
g, 5.17 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (10 mL)に、トリフエ-ルホスフィン (1.68 g, 6.20 mmol)及びフタルイミド (799
mg, 5.43 mmol)をカ卩えた後、室温で 10分間攪拌した。次いで 40%ァゾジ力 ルボン酸ジェチル-トルエン溶液 (3.52 mL, 7.76
mmol)を加えた後、室温で 8時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽 出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 20： 1→5： 1)で精製し、淡黄色油状物の表題化合物を 1.85 g(95%) 得た。
[0673] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.14—1.24 (1Η,
3
m), 1.67-1.78 (1H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.72 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.19—3.26 (2H, m), 3.58 (1H, dd, J = 14.1, 7.9 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 13.4, 6.7 Hz), 3.80 (3H, s), 6.95 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.37 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.69-7.74 (2H, m), 7.83-7.87 (2H, m).
[0674] 工程 61d) 2- [3- (アミノメチル)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0675] [化 154]
Figure imgf000128_0001
[0676] N-[[l-[2- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィル]メチル]フタルイミド (495 mg, 1.31 mmol)をメタノール (10 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物 (190 L)を加え 3 時間加熱還流した。反応液を水で希釈した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮し、橙色油状物の表 題化合物を 253
mg(78%)得た。
[0677] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.04—1.15 (1Η,
3
m), 1.66-1.90 (4H, m), 2.47 (1H, dd, J= 11.6, 9.2 Hz), 2.65 (2H, d, J = 5.5
Hz), 2.66-2.75 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.37 (1H, dt, J = 11.6, 1.8 Hz), 3.89 (3H, s), 6.96 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.38 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.69 (1H, dd,J = 7.3, 1.8 Hz).
[0678] 工程 61e) 2-[3-[(4，-クロロビフエ-ル -4-ィル)カルボ-ルアミノメチル]ピぺリジン- 1- ィル]安息香酸メチル
[0679] [化 155]
Figure imgf000128_0002
2- [3- (アミノメチル)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル (78.2
mg, 0.315 mmol)を N, N-ジメチルホルムアミド (3 mL)に溶解し、 0°Cに冷却、攪拌下、 4， -クロロビフエ-ル- 4-カルボン酸 (81.1
mg, 0.349 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 (54.1 mg,0.353 mmol), N- メチルモルホリン (90 n
0.819 mmol), 3- (3-ジメチルァミノプロピル)- 1-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (64.6 mg, 0.337 mmol)を加え、 20分攪拌後、室温で 12時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで 希釈し、有機層を 5%クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =2:1)により精製し、無色粉末の表題化合物を 1 11
mg(76%)得た。
[0681] 1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.34-1.45 (1Η,
3
m), 1.67-1.90 (3H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 2.75 (1H, t, J = 8.6 Hz), 2.86 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.24(1H, d, J = 10.4 Hz), 3.48—3.60 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.66—6.80 (1H, m), 7.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.45 (3H, m), 7.53 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.88 (2H, d, J =8.6 Hz).
FAB+(m/z): 463(M+H).
[0682] <実施例 62 >
3-「3-「(4' -クロロビフェニル-4-ィル)カルボニルァミノメチル1ピぺリジン-1-ィル1安息 呑酸メチル
[0683] 工程 62a) 3-[3- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0684] [化 156]
Figure imgf000129_0001
g, 15.3 mmol), 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸 (5.51 g, 30.6 mmol)のジクロ口 メタン溶液 (150 mL)に、酢酸銅 (ΠΧ5.85
g, 30.6 mmol)及びトリェチルァミン (4.28 mL, 30.6 mmol)を加えた後、室温下、 48時間 攪拌した。反応液に酢酸ェチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 30分間 撹拌後、セライト濾過した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル = 50： 1→10： 1)で精製し、淡黄色油状物を 4.81 g得た。得られた油状 物 (4.81 g)の酢酸-テトラヒドロフラン-水 (1： 1： 1)溶液 (50
mL)を、加熱還流下、 6時間攪拌した。冷後、溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸ェ チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 10： 1→1： 1)で精製し、無色油状物の表題ィ匕合物を 1.33 g(40%)得 た。
[0686] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.16—1.25 (1H,
3
m), 1.47 (1H, brs), 1.66-1.76 (1H, m),1.80- 1.86 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.62 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.80 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.57-3.67 (3H, m), 3.72-3.76 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.14 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.61— 7.62(1H, m).
[0687] 工程 62b) N-[[l-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィル]メチル]フタル イミド
[0688] [化 157]
Figure imgf000130_0001
[0689] 3-[3- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル (1.33
g, 5.33 mmol)を用いて実施例 61の工程 61cと同様に処理し、無色粉末の表題化合物 を 1.91 g(95%)得た。
[0690] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.20—1.30 (1H,
3
m), 1.61-1.72 (1H, m), 1.80—1.89 (2H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J = 12.2, 9.8 Hz), 2.81 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.51—3.58 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J = 14.1, 7.3 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 14.1, 7.3 Hz), 3.89 (3H, s), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.6Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz),
7.58-7.59 (1H, m), 7.72-7.74 (2H, m), 7.86-7.88 (2H, m).
[0691] 工程 62c) 3- [3- (アミノメチル)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0692] [化 158]
Figure imgf000131_0001
[0693] N-[[l-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]ピぺリジン- 3-ィル]メチル]フタルイミド (533 mg, 1.41 mmol)を用いて実施例 61の工程 61dと同様に合成し、無色油状物の表題化 合物を 237 mg(68%)得た。
JH NMR(400 MHz, CDC1 ) δ 1.05—1.17 (IH,
3
m), 1.63-1.93(4H, m), 2.49(1H, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.68(2H, d, J = 6.7 Hz), 2.75(1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.64(1H, d, J = 12.2 Hz), 3.72(1H, dd, J =
11.6, 1.8 Hz), 3.90(3H, s), 7.14(1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.29(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47(1H, dd, J = 6.1, 1.8 Hz), 7.58- 7.63(1H, m).
FAB+(m/z)： 249(M+H).
[0694] 工程 62d) 3-[3-[(4，-クロロビフエ-ル -4-ィル)カルボ-ルアミノメチル]ピぺリジン- 1- ィル]安息香酸メチル
[0695] [化 159]
Figure imgf000131_0002
[0696] 3- [3- (アミノメチル)ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル (76.2
mg, 0.307 mmol), 4，-クロロビフエ-ル- 4-カルボン酸（77.2 mg, 0.332 mmol)を用い て実施例 61の工程 61eと同様に処理し、淡黄色粉末の表題化合物を 117
mg(82%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.24—1.35 (IH,
3
m), 1.66-1.78 (IH, m), 1.82—1.97 (2H, m), 2.00-2.13 (IH, m), 2.69(1H, t, J = 12.2 Hz), 2.85 (IH, t, J = 12.2 Hz), 3.50(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.58 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.65 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.89(3H, s), 6.25-6.40 (IH, m), 7.12 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (IH, t, J = 8.6 Hz),7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (IH, d, J = 6.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (IH, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz)
7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 463(M+H).
[0697] <実施例 63〜66>
実施例 61、又は実施例 62と同様の方法により、表 7の化合物を得た。
[0698] [表 7]
Figure imgf000132_0001
[0699] 《実施例 63の化合物》
無色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.30—1.45 (IH,
3
m), 1.70-1.95 (3H, m), 2.05—2.19 (IH, m), 2.68-2.76 (IH, m), 2.80—2.88 (IH, m) 3.12-3.25 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.62 (IH, brs), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97-7.12 (6H, m), 7.41 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 463(M+H).
[0700] 《実施例 64の化合物》
黄色アモルファス
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.26—1.37 (IH, m), 1.74-1.94 (3H, m), 2.13-2.25 (IH, m), 2.67 (IH, t, J = 8.6 Hz), 2.81 (IH, t, J = 8.6 Hz), 3.18-3.25 (IH, m), 3.30 (IH, d, J = 10.4 Hz), 3.52 (2H, t, J =
6.8 Hz), 4.11 (3H, s), 6.97 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.06 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.49 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.55 (IH, td, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.67 (IH, brs), 7.73 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.97 (IH, d, J =
7.9 Hz), 8.04 (IH, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z) : 410(M+H).
[0701] 《実施例 65の化合物》
無色アモルファス
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.26—1.30 (IH,
3
m), 1.65-1.78 (IH, m), 1.80—1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (IH, m), 2.67 (IH, t, J = 9.8 Hz), 2.84 (IH, t, J = 11.6 Hz), 3.64(2H, t, J = 6.7 Hz), 3.54-3.67 (2H, m), 3.89 (3H, s), 6.15-6.25 (IH, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95—7.15 (5H, m), 7.29 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.49 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (IH, s), 7.75 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z) : 463(M+H).
[0702] 《実施例 66の化合物》
無色アモルファス
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.27-1.37 (IH,
3
m), 1.67-1.78 (IH, m), 1.83—1.92 (IH, m), 1.93—2.00 (IH, m), 2.05—2.18 (IH, m), 2.69 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.83 (IH, t, J = 11.0 Hz), 3.45-3.63 (2H, m), 3.59 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.68 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.88 (3H, s), 7.13 (IH, d, J = 6.1 Hz), 7.30 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.46-7.64 (5H, m), 7.99 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (IH, d, J = 7.3 Hz).
FAB+(m/z): 410(M+H).
[0703] <実施例 67>
2-「3-「N-「(4，-クロロビフエニル- 4-ィル)メチル 1力ルバモイル 1ピぺリジン- 1-ィル 1安息 香酸メチル [0704] 工程 67a) l-[2- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル] -ペコチン酸べンジル
[0705] [化 160]
Figure imgf000134_0001
[0706] -ペコチン酸べンジル (5.90 g, 26.9 mmol)、 2-フルォロ安息香酸メチル（3.70 mL, 29.0 mmol)を用いて実施例 1の工程 lcと同様に処理し、無色油状物の表題化合 物を 1.64 g(17%)得た。
JH NMR(400 MHz, CDC1 ) δ 1.54—1.65 (IH,
3
m), 1.67-1.87 (2H, m), 2.07-2.16 (IH, m), 2.73 (IH, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.80-2.94 (2H, m), 3.25 (IH, d, J = 11.6 Hz), 3.52 (IH, d, J = 11.6 Hz), 3.84 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.98 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.04 (IH, d, J = 7.3 Hz),
7.29-7.42 (5H, m), 7.70 (IH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz).
[0707] 工程 67b) l-[2- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]二ペコチン酸
[0708] [化 161]
Figure imgf000134_0002
1-[2- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル] -ペコチン酸べンジル（1.64
g, 4.64 mmol)をメタノール（40 mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下、 10%パラジウム 活性炭（169 mg)、 1,4-シクロへキサジェン（0.65
mL, 6.98 mmol)をカ卩ぇ室温で 8時間撹拌した。反応液
を濾過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチ ル =5:1
→ 1:2)により精製し、黄色油状物の表題化合物を 510 mg(42%)得た。
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.40—1.63
6
(2H, m), 1.70-1.74 (IH, m), 1.90—2.00 (IH, m), 2.48-2.60 (2H, m), 2.65-2.73 (IH, m), 2.77 (IH, t, J = 11.6 Hz), 3.11 (lH,d, J = 11.6 Hz), 3.79 (3H, s), 7.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 12.27 (1H, brs).
[0710] 工程 67c)
2-[3-[N-[(4，-クロロビフエ-ル -4-ィル)メチル]力ルバモイル]ピぺリジン- 1-ィル]安息 香酸メチル
[0711] [化 162]
Figure imgf000135_0001
[0712] 1- [2- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル] -ペコチン酸 (77.5
mg, 0.294 mmol), (4，-クロロビフエ-ル- 4-ィル)メチルァミン塩酸塩（72.2 mg, 0.284 mmol)を用いて実施例 3の工程 3aと同様に処理し、無色アモルファスの表題化合物を 114
mg(87%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.57-1.77 (2Η,
3
m), 1.85-2.13 (2Η, m), 2.67 (1H, t, J = 11.6 Hz), 2.75-2.81 (1H, m), 3.08—3.20 (2H, m), 3.36 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.48 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.30-7.50 (9H, m), 7.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.71 (1H, brs).
FAB+(m/z): 463(M+H).
[0713] <実施例 68>
3-「3-「N-「(4' -クロロビフエ-ル -4-ィル)メチル 1力ルバモイル 1ピぺリジン- 1-ィル 1安息 呑酸メチル
[0714] 工程 68a) 1-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]二ペコチン酸べンジル
[0715] [化 163]
Figure imgf000135_0002
[0716] -ペコチン酸べンジル (4.39 g, 20.0 mmol), 3-メトキシカルボ-ルフエ-ルホウ酸 (7. 20
g, 40.0 mmol)を用いて実施例 2と同様に処理し、無色油状物の表題ィ匕合物を 2.34 g (33%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.55—1.79 (2Η,
3
m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.00—2.10 (1H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.86—2.94 (1H, m), 3.14 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.48-3.52 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 12.3, 3.7 Hz), 3.90 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.26-7.37 (6H, m), 7.50 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.58-7.62 (1H, m).
[0717] 工程 68b) 1- [3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]二ペコチン酸
[0718] [化 164]
Figure imgf000136_0001
[0719] アルゴン雰囲気下、 1-[3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]二ペコチン酸べンジル (2.34 g, 6.60 mmol)のメタノール (50 mL)溶液に 10%パラジウム活性炭 (234 mg)、ギ酸アン モ -ゥム (1.66 g, 26.4 mmol)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した。反応液をセライト濾過し 、濾液を濃縮後、残渣に 5%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで淡赤褐色粉 末の表題化合物を 1.57
g (90%)得た。
[0720] 1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.54—1.62
6
(2Η, m), 1.69-1.75 (1H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 12.2, 9.2 Hz), 3.47 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.84 (3H, s) 7.21-7.25 (1H, m), 7.34-7.38 (2H, m),
7.45-7.47 (1H, m), 12.39 (1H, brs).
EI+(m/z): 263 (M+).
[0721] 工程 68c) 3- [3- [N-[(4，-クロロビフエニル- 4-ィル)メチル]力ルバモイル]ピぺリジン- 1 -ィル]安息香酸メチル
[0722] [化 165]
Figure imgf000137_0001
[0723] 1- [3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]二ペコチン酸 (108
mg, 0.410 mmol), (4，-クロロビフエ-ル- 4-ィル)メチルァミン塩酸塩（95.0 mg, 0.374 mmol)を用いて実施例 3の工程 3aと同様に合成し、無色結晶の表題化合物を 120 mg(69%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.68—1.78 (IH,
3
m), 1.82-1.96 (3H, m), 2.59—2.65 (IH, m), 3.08—3.15 (IH, m), 3.26—3.35 (2H, m), 3.48 (IH, dd, J = 12.2, 3.6 Hz), 3.89 (3H, s), 4.48- 4.55(2H, m), 6.73—6.81 (IH, m), 7.12 (IH, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.30 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.54 (4H, m), 7.55 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (IH, s).
FAB+(m/z): 463(M+H).
[0724] <実施例 69>
工程 69a) l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- N-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾー ル -5-ィル]ピぺリジン- 3-カルボキサミド
[0725] [化 166]
Figure imgf000137_0002
5-ァミノ- 2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール
(197 mg, 0.877 mmol), 1- (tert-ブトキシカルボ-ル)二ペコチン酸 (205 mg, 0.877 mm olを用いて実施例 3の工程 3aと同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を 115 mg(30%)得た。 H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.45 (9H, s),
3
1.53-1.61 (2H, m), 1.66-1.76 (IH, m), 1.84-1.92 (IH, m), 2.21-2.33 (IH, m), 2.50 (3H, s), 2.66-2.71 (IH, m), 3.35-3.44 (IH, m), 3.45-3.55 (IH, m),
3.60-3.63 (IH, m), 3.83—3.97 (IH, m), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).
[0727] 工程 69b) N-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]ピぺリジン- 3-カル ボキサミド
[化 167]
Figure imgf000138_0001
[0728] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- N-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル ]ピペリジン- 3-カルボキサミド (115
mg, 0.264 mmol)を用いて実施例 1の工程 lbと同様に処理し、黄色粉末の表題化合 物を 72.3 mg(81%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.36—1.46
6
(IH, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.83-1.90 (IH, m), 2.40 (3H, s), 2.53-2.59 (IH, m), 2.64-2.74 (2H, m), 2.84 (IH, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.00 (IH, d, J = 11.0 Hz), 7.50(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84(2H, d, J = 8.6 Hz), 10.92(1H, brs).
[0729] 工程 69c) 3-[3-[N-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]力ルバモイル ]ピペリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0730] [化 168]
Figure imgf000138_0002
N-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]ピぺリジン- 3-カルボキサミド (3
6.0 mg, 0.107 mmol)、 3-メトキシカルボニルフエ-ルホウ酸 (38.5 mg, 0.214 mmol)を用 いて実施例 4と同様に処理し淡黄色粉末の表題化合物を 21.3
mg(42%)得た。
[0731] :H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.80—1.91 (2Η,
3
m), 1.93-2.01 (2Η, m), 2.16-2.21 (IH, m), 2.23 (3H, s)， 2.92-2.98 (2H, m), 3.15 (IH, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.64 (IH, td， J = 11.0, 3.7 Hz), 3.77-3.81 (1H， m)， 3.93 (3H, s)， 7.33 (1H， dd, J = 7.9， 1.8 Hz), 7.37 (2H， d, J = 8.6 Hz), 7.44
(IH, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (IH, d, J = 7.3Hz), 7.79-7.80 (IH, m), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.24 (IH, brs).
FAB+(m/z): 470( +H).
[0732] <実施例 70〜75〉
実施例 67、又は実施例 68、又は実施例 69と同様の方法により、表 8の化合物を得た。
[0733] [表 8]
Figure imgf000139_0001
[0734] 《実施例 70の化合物》
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.55—1.75 (2Η,
3
m), 1.94-2.10 (2H, m), 2.67 (IH, t, J = 11.6 Hz), 2.73-2.78 (IH, m), 3.06—3.18 (2H, m), 3.33 (IH, d, J = 11.6 Hz), 3.77 (3H, s), 4.40 (IH, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 4.49 (IH, dd, J = 14.7, 5.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.88—6.95 (2H, m), 6.96-7.03 (2H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.47 (IH, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.79 (IH, dd, J = 7.9,
1.8 Hz), 8.63(1H, brs).
FAB+(m/z): 463(M+H).
[0735] 《実施例 71の化合物》
無色油状物
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.63—1.78 (2H,
3
m), 2.08-2.22 (2H, m), 2.66 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.83—2.88 (IH, m), 3.10—3.22 (2H, m), 3.44 (IH, d, J = 11.0 Hz), 3.71 (3H, s), 4.90 (IH, dd, J = 16.5, 6.1 Hz), 4.95 (IH, dd, J = 16.5, 6.1 Hz),7.10 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.15 (IH, d, J =
7.9 Hz), 7.32 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz),7.42 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.49 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.75-7.80 (2H, m), 7.92 (IH, d, J = 7.9 Hz), 9.42 (IH, brs).
FAB+(m/z): 410(M+H).
[0736] 《実施例 72の化合物》
黄色油状物
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.67-1.74 (IH,
3
m), 1.78-1.83 (IH, m), 1.99—2.06 (IH, m), 2.09 (3H, s), 2.21-2.27 (IH, m), 2.66-2.72 (IH, m), 2.97—3.00 (IH, m), 3.21—3.28 (2H, m), 3.56—3.59 (IH, m), 3.79 (3H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.35 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.54 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.37 (IH, brs). FAB+(m/z): 470(M+H).
[0737] 《実施例 73の化合物》
無色油状物
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.68—1.78 (IH,
3
m), 1.81-1.94 (3H, m), 2.56—2.64 (IH, m), 3.06—3.14 (IH, m), 3.26—3.34 (2H, m) 3.47 (IH, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.90 (3H, s), 4.38-4.50 (2H, m), 6.66-6.72 (IH, m), 6.89-6.98 (4H, m), 6.99—7.05 (2H,m), 7.09-7.14 (IH, m), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.56(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60-7.62 (IH, m).
FAB+(m/z): 463(M+H).
[0738] 《実施例 74の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.70—1.84 (IH,
3
m), 1.85-2.03 (3H, m), 2.66-2.78 (IH, m), 3.17-3.30 (2H, m), 3.38—3.48 (2H, m) 3.89 (3H, s), 4.91 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.29-7.35 (IH, m), 7.38 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.47 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.50-7.62 (2H, m), 7.68(1H, s), 7.86 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (IH, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z): 410(M+H).
[0739] 《実施例 75の化合物》
無色アモルファス
1H NMR (CDCl -d, 400 MHz) δ 1.77-2.02
3
(3H, m), 2.04-2.13 (IH, m), 2.73-2.80 (IH, m), 3.12-3.20 (IH, m), 3.30-3.43 (2H, m), 3.56 (IH, d, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.92
(3H, s), 6.90-6.96 (4H, m), 6.97-7.02
(2H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.39 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.73 (IH, s), 8.90 (IH, s).
FAB+(m/z): 449(M+H).
[0740] <実施例 76> 3-「3-「(ベンゾチアゾール -2 1-ィル 息 #酸メチル
[0741] 工程 76a) l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3- [(ベンゾチアゾール -2-ィル)ォキシメチル] ピぺリジン
[0742] [化 169]
Figure imgf000142_0001
[0743] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメタノール (300
mg, 1.39 mmol)の N, N-ジメチルホルムアミド溶液 (5 mL)に、氷冷下、 60%水素化ナト リウム油性 (83.6 mg, 2.09 mmol)をカ卩えた後、氷冷で 10分間、更に室温で 10分間攪 拌した。次 、で 2-クロ口べンゾチアゾール (0.344
mL, 2.78 mmol)及びヨウ化ナトリウム (208 mg, 1.39 mmol)をカ卩えた後、室温下、 5時間 攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 20： 1→5： 1)で精製し、無色粉末の表題化合物を 460 mg(95%)得た [0744] JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.25—1.45
6
(11H, m), 1.56-1.67 (1H, m), 1.75—1.85 (1H, m), 1.93—2.06 (1H, m), 2.59—3.11 (2H, m), 3.53-4.07 (2H, m), 4.38—4.48 (2H, m), 7.28 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J =
7.9, 1.2 Hz).
[0745] 工程 76b) 3- [(ベンゾチアゾール -2-ィル)ォキシメチル]ピぺリジン
[0746] [化 170]
Figure imgf000142_0002
[0747] 1-tert-ブトキシカルボ-ル- 3- [(ベンゾチアゾール -2-ィル)ォキシメチル]ピぺリジン (460
mg, 1.32 mmol)のジクロロメタン溶液 (2 mL)に、トリフルォロ酢酸 (2 mL)をカ卩えた後、室 温下、 3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加えた後、 1
mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした。酢酸ェチルで抽出後、飽和 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色油状物の表題ィ匕 合物を 297mg(91%)得た。
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.20—1.30
6
(1H, m), 1.38-1.49 (1H, m), 1.61-1.66 (1H, m), 1.77-1.82 (1H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.45 (1H, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.90-2.95 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 10.4, 7.3 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz).
[0748] 3-[3- [(ベンゾチアゾール -2-ィル)ォキシメチル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0749] [化 171]
Figure imgf000143_0001
[0750] 3- [(ベンゾチアゾール -2-ィル)ォキシメチル]ピぺリジン（(58.0
mg, 0.234 mmol), 3- (メトキシカルボニル)フエニルボロン酸 (84.2 mg, 0.468 mmol)を 用いて実施例 2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を
17.6 mg(20%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.32-1.42 (1H,
3
m), 1.71-1.80 (1H, m), 1.85—1.96 (2H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.75-2.80 (1H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 3.58—3.63 (1H, m), 3.75-3.79 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.50 (1H, dd, J = 10.4, 7.9 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 10.4, 5.5 Hz), 7.14-7.16 (1H, m), 7.23 (1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, td, J =
8.6, 1.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.62 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz). FAB+(m/z): 383(M+H).
[0751] <実施例 77>
3-「3-「(4，-クロロビフエニル -4-ィル)メトキシ 1ピぺリジン- 1-ィル 1安息香酸メチル
[0752] 工程 77a) l-(tert-ブトキシカルボニル) -3-[(4，-クロロビフエニル -4-ィル)メトキシ]ピ ペリジン
[0753] [化 172]
Figure imgf000144_0001
[0754] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-ヒドロキシピペリジン (403
mg, 2.00 mmol), 4，—クロ口— 4—クロロメチルビフエ-ル (474 mg, 2.00 mmol)を用いて を用いて実施例 6の工程 6aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 672 mg(84%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.41-1.50 (10Η,
3
m), 1.54-1.63 (IH, m), 1.73—1.84 (lH,m), 1.93—2.02 (IH, m), 3.04—3.26 (2H, m), 3.40-3.49 (IH, m), 3.59 (IH, td, J = 13.4, 4.9 Hz), 3.68-4.01 (IH, m),
4.55-4.58 (IH, m), 4.66-4.69 (IH, m), 7.39-7.43 (4H, m), 7.49-7.53 (4H, m). FAB+(m/z): 402(M+H).
[0755] 工程 77b) 3-[(4，-クロロビフエ-ル -4-ィル)メトキシ]ピぺリジン
[0756] [化 173]
Figure imgf000144_0002
l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3- [(4，-クロロビフエ-ル- 4-ィル)メトキシ]ピぺリジン (672 mg, 1.67 mmol)を用いて実施例 76の工程 76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合 物を 441 mg(87%)得た。 H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.23—1.38
6
(2H, m), 1.57-1.66 (IH, m), 1.93—2.02 (IH, m), 2.34-2.42 (2H, m), 2.71 (IH, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.05 (IH, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.27-3.33 (IH, m), 4.55 (2H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0758] 工程 77c) 3-[3-[(4，-クロロビフエ-ル -4-ィル)メトキシ]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸 メチル
[0759] [化 174]
Figure imgf000145_0001
[0760] 3-[(4， -クロロビフエ-ル -4-ィル)メトキシ]ピぺリジン (220
mg, 0.729 mmol、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸 (263 mg, 1.46 mmol)を用 V、て実施例 2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を 107
mg(34%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.48—1.58 (IH,
3
m), 1.62-1.74 (IH, m), 1.88-1.95 (IH, m), 2.09-2.17 (IH, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.50 (IH, td, J = 11.6, 3.6 Hz), 3.61—3.69 (IH, m), 3.72-3.76 (IH, m), 3.90 (3H, s), 4.65 (IH, d, J = 12.2 Hz), 4.69 (IH, d, J = 12.2 Hz), 7.11 (IH, brs), 7.30 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48-7.52 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (IH, brs).
FAB+(m/z): 436(M+H).
[0761] <実施例 78>
3-「3-「(4，-クロロビフエニル -4-ィル)メトキシメチル 1ピぺリジン- 1-ィル 1安息香酸メチ
[0762] 工程 78a) l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -3-[(4，-クロロビフエ-ル- 4-ィル)メトキシメチ ル]ピぺリジン [0763] [化 175]
Figure imgf000146_0001
l-(tert-ブトキシカルボ-ル)-ピぺリジン- 3-ィルメタノール (431
mg, 2.00 mmol), 4，-クロ口- 4-クロロメチルビフエ-ル (474 mg, 2.00 mmol)を用いて実 施例 5の工程 5aと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を 711
mg(86%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.20—1.30 (IH,
3
m), 1.42-1.50 (10H, m), 1.62—1.67 (lH,m), 1.78—1.90 (2H, m), 2.60-2.73 (IH, m),
2.78-2.85 (IH, m), 3.33—3.40 (2H, m),3.89 (IH, td, J = 13.5, 3.7 Hz), 3.97—4.08
(IH, m), 4.53(2H, s), 7.39-7.42 (4H,
m), 7.49-7.54 (4H, m).
FAB+(m/z): 416(M+H).
[0764] 工程 78b) 3- [(4，-クロロビフエ-ル- 4-ィル)メトキシメチル]ピぺリジン
[0765] [化 176]
Figure imgf000146_0002
[0766] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3- [(4，-クロロビフエ-ル- 4-ィル)メトキシメチル]ピペリ ジン (711
mg, 1.71 mmol)を用いて実施例 76の工程 76bと同様に処理し、無色油状物の表題化 合物を 474 mg(88%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1.01— 1.11(1Η,
6
m), 1.27-1.38 (IH, m), 1.49-1.55 (lH,m), 1.64-1.74 (2H, m), 2.20 (IH, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.38 (IH, td, J = 11.6,3.1 Hz), 2.81 (IH, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 2.94-2.99 (IH, m), 3.27 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.48 (2H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0767] 工程 78c) 3-[3-[(4，-クロロビフエ-ル -4-ィル)メトキシメチル]ピぺリジン- 1-ィル]安息 香酸メチル
[0768] [化 177]
Figure imgf000147_0001
[0769] 3-[(4， -クロロビフエ-ル -4-ィル)メトキシメチル]ピぺリジン (237
mg, 0.750 mmol)、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸 (270 mg, 1.50 mmol)を用 V、て実施例 2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を 168
mg(50%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.18-1.28 (IH,
3
m), 1.64-1.75 (IH, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.03—2.14 (IH, m), 2.65 (IH, dd, J = 12.2, 9.8 Hz), 2.77-2.84 (IH, m), 3.41—3.48 (2H, m), 3.59 (IH, td, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.74 (IH, dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.55 (IH, d, J =12.2 Hz), 4.57 (IH, d, J = 12.2 Hz), 7.13 (IH, dd,J = 7.9, 2.4 Hz), 7.29 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.39-7.43 (4H, m), 7.47 (IH, d, J =7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (IH, brs).
FAB+(m/z): 450(M+H).
[0770] <実施例 79>
3-「3-「(4，-クロロビフエニル -4-ィル)ォキシメチル 1ピぺリジン- 1-ィル 1安息香酸メチル l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -3-[(4，-クロロビフエ-ル -4-ィル)ォキシメチル]ピベリジ ン
[化 178]
Figure imgf000148_0001
l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺリジン- 3-ィルメタノール (323
mg, 1.50 mmol)、 4，—クロ口— 4—ヒドロキシビフエ二ノレ (307 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロ フラン懸濁液 (15 mL)に、トリフエ-ルホスフィン (608
mg, 2.25 mmol)をカ卩えた後、室温で 10分間撹拌した。これに 40%ジェチルァゾジカ ルボキシレート-トルエン溶液 (1.36 mL, 3.00
mmol)を加えた後、室温で 16時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで 抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 50： 1→10： 1)で精製し、無色粉末状の表題化合物を 401 mg(67%) 得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.34—1.53 (11H,
3
m), 1.67-1.74 (1H, m), 1.86-1.95 (1H,
m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.62-3.02 (2H,
m), 3.80-4.25 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.44-7.48 (4H, m).
FAB+(m/z): 401(M+H).
[0771] 3- [(4， -クロロビフエ-ル- 4-ィル)ォキシメチル]ピぺリジン
[0772] [化 179]
Figure imgf000148_0002
[0773] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3- [(4，-クロロビフエ-ル- 4-ィル)ォキシメチル]ピペリ ジン (401 mg, 0.998 mmol)を用いて実施例 76の工程 76bと同様に処理し、無色粉末の表題ィ匕 合物を 250 mg(83%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.14—1.24
6
(IH, m), 1.31-1.42 (IH, m), 1.55—1.60 (IH, m), 1.78—1.89 (2H, m), 2.32 (IH, dd, J = 11.6, 9.2 Hz), 2.44 (IH, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.83 (IH, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.02 (IH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.85 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0774] 3-[3-[(4，-クロロビフエ-ル -4-ィル)ォキシメチル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル [0775] [化 180]
Figure imgf000149_0001
[0776] 3- [(4， -クロロビフエ-ル- 4-ィル)ォキシメチル]ピぺリジン (125
mg, 0.414 mmol), 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸 (149 mg, 0.828 mmol)を 用いて実施例 2と同様に処理し、無色粉末状の表題化合物を 105
mg(58%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.32-1.42 (IH,
3
m), 1.71-1.81 (IH, m), 1.84—1.96 (2H, m), 2.23—2.33 (IH, m), 2.74-2.80 (IH, m), 2.84-2.90 (IH, m), 3.62 (IH, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.80 (IH, dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.91 (3H, s), 3.92-4.00 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.50 (5H, m), 7.63 (IH, brs).
FAB+(m/z): 436(M+H).
[0777] <実施例 80>
3-「3-「(4-フ 二ルチアゾール -2-ィル)チオメチル 1ピぺリジン- 1-ィル 1安息香酸メチ ノレ [0778] 工程 80a) l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -3-[(4-フエ-ルチアゾール -2-ィル)チオメチ ル]ピぺリジン
[0779] [化 181]
Figure imgf000150_0001
[0780] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-ョードメチルピペリジン (500
mg, 1.54 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 (5 mL)に、 2-メルカプト- 4-フエ-ル チアゾール (304 mg, 1.54mmol)及び炭酸カリウム (261
mg, 1.85 mmol)をカ卩えた後、室温で 30分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸 ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 40： 1→10： 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を 598 mg(99%) 得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.31—1.38 (1Η,
3
m), 1.41-1.49 (10H, m), 1.65—1.72 (lH,m), 1.92—2.01 (2H, m), 2.67—3.00 (2H, m),
3.19-3.28 (2H, m), 3.77-3.85 (1H, m),3.91— 4.08 (1H, m), 7.30-7.35 (2H, m),
7.39-7.43 (2H, m), 7.87-7.89 (2H, m).
FAB+(m/z): 391(M+H).
[0781] 工程 80b) 3- [(4-フエ二ルチアゾール -2-ィル)チオメチル]ピぺリジン
[0782] [化 182]
Figure imgf000150_0002
l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -3-[(4-フエ-ルチアゾール -2-ィル)チオメチル]ピペリ ジン (598
mg, 1.53 mmol)を用いて実施例 76の工程 76bと同様に処理し、淡黄色油状物の表題 化合物を 420 mg(92%)得た。 H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.15—1.24
6
(IH, m), 1.28-1.38 (10H, m), 1.54-1.61 (IH, m), 1.73-1.83 (IH, m), 1.84-1.91 (IH, m), 2.30 (IH, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.42 (IH, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.81 (IH, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.00—3.03 (IH, m), 3.17 (IH, dd, J = 13.4, 6.7 Hz), 3.21 (IH, dd, J = 13.4, 6.7 Hz), 7.35 (IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.43-7.46 (2H, m), 7.91-7.94 (2H, m), 8.02 (IH, m).
[0784] 工程 80c) 3-[3-[(4-フエ-ルチアゾール -2-ィル)チオメチル]ピぺリジン- 1-ィル]安息 香酸メチル
[0785] [化 183]
Figure imgf000151_0001
[0786] 3-[(2-フエ-ルチアゾール -4-ィル)チオメチル]ピぺリジン (210
mg, 0.707 mmol)、 3- (メトキシカルボニル)フエニルボロン酸 (254 mg, 1.41 mmol)を用 V、て実施例 2と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を 159
mg(53%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.29—1.39 (IH,
3
m), 1.65-1.76 (IH, m), 1.80—1.88 (IH, m), 2.00—2.06 (IH, m), 2.14-2.25 (IH, m), 2.73 (IH, dd, J = 12.2, 9.8 Hz), 2.85 (IH, td, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.30 (IH, dd, J = 13.4, 7.3 Hz), 3.34 (IH, dd, J = 13.4, 6.1 Hz), 3.57 (IH, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.75-3.79 (IH, m), 3.89 (3H, s), 7.12 (IH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.25-7.29 (IH, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 7.47-7.49 (IH, m), 7.59-7.60 (IH, m), 7.86-7.89 (2H, m).
FAB+(m/z): 425(M+H).
[0787] <実施例 81 >
3-「3-「「4-(4-フルオロフエノキシ)フエニル 1メトキシ 1ピぺリジン- 1-ィル 1安息香酸メチ i
[0788] 工程 81a) 1-トリフルォロアセチル -3- [[4- (4-フルオロフエノキシ)フエ-ル]メトキシ] ピぺリジン
[0789] [化 184]
Figure imgf000152_0001
[0790] 1-トリフルォロアセチル -3-ヒドロキシピペリジン (394 mg,
2.00 mmol)、 4- (4-フルオロフエノキシ)ベンジルクロリド (473 mg, 2.00 mmol)を用いて 実施例 6の工程 6aと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を 434
mg(55%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.47—1.61 (1Η,
3
m), 1.64-1.79 (1H, m), 1.84—2.06 (2H, m), 3.22—3.31 (1H, m), 3.43—3.50 (1H, m),
3.52-3.62 (2H, m), 3.82—3.95 (1H, m), 4.46—4.63 (2H, m), 6.92—7.05 (5H, m),
7.26-7.29 (3H, m).
FAB+(m/z): 397(M+H).
[0791] 工程 81b) 3- [[4- (4-フルオロフエノキシ)フエ-ル]メトキシ]ピぺリジン
[0792] [化 185]
Figure imgf000152_0002
[0793] 1-トリフルォロアセチル -3-[4-(4-フルオロフエノキシ)ベンジルォキシ]ピぺリジン (43 4
mg, 1.09 mmol)のメタノール溶液 (4 mL)に 1 mol/L水酸化カリウム水溶液 (2 mL)をカロ え、 2時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色油状物の 表題化合物を 314
mg(95%)得た。
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.23—1.36
6
(2H, m), 1.56-1.64 (1H, m), 1.92-1.99 (1H, m), 2.32-2.42 (2H, m), 2.69-2.73 (IH, m), 3.01-3.04 (IH, m), 3.24—3.31 (IH, m), 4.47 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0794] 工程 81c) 3- [3- [[4- (4-フルオロフエノキシ)フエ-ル]メトキシ]ピぺリジン- 1-ィル]安息 香酸メチル
[0795] [化 186]
Figure imgf000153_0001
3-[4-(4-フルオロフエノキシ)ベンジルォキシ]ピぺリジン (157 mg,
0.521 mmol)、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸 (187 mg, 1.04 mmol)を用いて 実施例 2と同様に処理し、無色油状物の表題ィ匕合物を 94.8
mg(42%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.46—1.55 (IH,
3
m), 1.59-1.75 (IH, m), 1.87—1.94 (IH, m), 2.07-2.15 (IH, m), 2.81—2.90 (2H, m), 3.50 (IH, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.57—3.66 (IH, m), 3.70-3.74 (IH, m), 3.90 (3H, s), 4.57 (IH, d, J = 11.6 Hz), 4.61 (IH, d, J = 11.6 Hz), 6.93—7.05 (6H, m), 7.09-7.11 (IH, m), 7.28-7.34 (3H, m), 7.49 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (IH, brs).
FAB+(m/z): 436(M+H).
[0796] <実施例 82 >
3-「3-「「4- (4-フルオロフエノキシ)フエニル 1メトキシメチル 1ピぺリジン- 1-ィル 1安息香 酸メチル
[0797] 工程 82a) 1-トリフルォロアセチル - 3-[[4-(4-フルオロフエノキシ)フエ-ル]メトキシメチ ル]ピぺリジン
[0798] [化 187]
Figure imgf000154_0001
[0799] 1-トリフルォロアセチルビペリジン- 3-ィルメタノール (422
mg, 2.00 mmol) 4- (4-フルオロフエノキシ)ベンジルクロリド (473 mg, 2.00 mmol)を用 いて実施例 5の工程 5aと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を 110 mg(13%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.28—1.37
6
(IH, m), 1.38-1.50 (IH, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.80-1.89 (IH, m), 2.77-3.40 (4H, m), 3.72-3.93 (IH, m), 4.11—4.25 (IH, m), 4.42 (IH, d, J = 12.2 Hz), 4.43 (IH, d, J = 12.2 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05-7.08 (2H, m), 7.23 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 411(M+H).
[0800]
工程 82b) 3-[[4-(4-フルオロフエノキシ)フエ-ル]メトキシメチル]ピぺリジン
[0801] [化 188]
Figure imgf000154_0002
[0802] 1-トリフルォロアセチル -3-[4-(4-フルオロフエノキシ)ベンジルォキシメチル]ピペリ ジン (110
mg, 0.267 mmol)を用いて実施例 81の工程 81bと同様に処理し、無色油状物の表題 化合物を 71.4 mg(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 1.01—1.11
6
(IH, m), 1.29-1.40 (IH, m), 1.51-1.58 (IH, m), 1.65-1.73 (2H, m), 2.23 (IH, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.42 (IH, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.85 (IH, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 2.96-2.99 (IH, m), 3.24—3.26 (2H, m), 4.39 (IH, d, J = 12.2 Hz), 4.41 (IH, d, J = 12.2 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.23 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6Hz).
[0803] 工程 82c) 3-[3-[[4-(4-フルオロフエノキシ)フエ-ル]メトキシメチル]ピぺリジン- 1-ィル
]安息香酸メチル
[0804] [化 189]
Figure imgf000155_0001
[0805] 3-[4- (4-フルオロフエノキシ)ベンジルォキシメチル]ピぺリジン (35.7
mg, 0.113 mmol)、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸 (40.7 mg, 0.226 mmol)を 用いて実施例 2と同様に処理し、無色油状物の表題ィ匕合物を 29.1
mg(57%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.16-1.25 (IH,
3
m), 1.45—1.93 (3H, m), 2.02—2.12 (IH, m), 2.60—2.65 (IH, m), 2.76—2.83 (IH, m), 3.38—3.45 (2H, m), 3.56—3.61 (IH, m), 3.70-3.74 (IH, m), 3.89 (3H, s), 4.47 (IH, d, J = 11.6 Hz), 4.49 (IH, d, J = 11.6 Hz), 6.93—7.05 (6H, m), 7.11 (IH, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.29-7.31 (3H, m), 7.47 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (IH, brs).
FAB+(m/z): 450(M+H).
[0806] <実施例 83 >
3-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メトキシカルボニルァミノ 1ピ ペリジン- 1-ィル 1安息呑酸メチル
[0807] [化 190]
Figure imgf000155_0002
[0808] 1- [3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]二ペコチン酸 (105
mg, 0.400 mmol)のベンゼン懸濁液 (8 mL)に、ジフエ-ルホスホン酸アジド (0.0948 mL , 0.440 mmol)及びトリェチルァミン (0.0615 mL, 0.440 mmol)をカ卩えた後、加熱還流下 2時間撹拌した。これに 2-(4-クロ口フエ- ル) -4-メチルチアゾール -5-ィルメタノール (105 mg,
0.440 mmol)及びトリェチルァミン (0.0615 mL, 0.440 mmol)を加えた後、加熱還流下 6 時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 10： 1→2： 1)で精製し、無色粉末の表題ィ匕合物を 103mg(52%)得た。 JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.52-1.95 (4Η,
3
m), 2.50 (3Η, s), 3.06—3.13 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.35-3.38 (1H, m), 3.90
(3H, s), 3.93-4.00 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 6.7 Hz), 5.24 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, brs), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H).
[0809] <実施例 84>
2-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メトキシカルボニルァミノ 1ピ ペリジン- 1 -ィル 1 i¾ ^メチル
[0810] [化 191]
Figure imgf000156_0001
[0811] 1- [2- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]二ペコチン酸 (79.0
mg, 0.300 mmol), 2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィルメタノール (71.9 mg, 0.300 mmol)を用いて実施例 83と同様に処理し、淡黄色油状物の表題ィ匕合物を 4 3.7
mg(29%)得た。
[0812] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.54—1.65 (2H,
3
m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.83 (1H, td, J = 11.0, 1.8 Hz), 2.99-3.10 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.90—3.96 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.27 (1H, d, J = 13.4 Hz), 6.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.02-7.06(2H, m), 7.37-7.43(3H, m),
7.71(1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.83(2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H).
[0813] <実施例 85 >
3-「3-「3-「2- (4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1ウレイド 1ピぺリジン- 1-ィ ル 1 南、 メチル
[0814] [化 192]
Figure imgf000157_0001
[0815] 1- [3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ル]二ペコチン酸 (54.0
mg, 0.205 mmol)のベンゼン懸濁液 (4 mL)に、ジフエ-ルホスホン酸アジド (0.0487 mL , 0.226 mmol)及びトリェチルァミン (0.0316
mL, 0.226 mmol)をカ卩えた後、加熱還流下 2時間撹拌した。これに 5-ァミノ- 2-(4-クロ 口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール (46.0 mg,
0.205 mmol)及びトリェチルァミン (0.0316 mL, 0.226 mmol)を加えた後、加熱還流下 6 時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、 0.1
mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン
：酢酸ェチル = 4 : 1→1： 4)で精製し、黄色粉末状の表題ィ匕合物を 43.5 mg(44%)得 た。
[0816] 1H NMR(400 MHz, CDC1 ) δ 1.68— 1.80(4Η, m),
3
2.33(3Η, s), 3.00— 3.05(1Η, m), 3.16 (1Η, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), ),
3.20- 3.25(1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.87(3H, s), 4.12— 4.18(1H, m), 5.49(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.72(1H, brs), 7.07(1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),
7.25-7.29(lH, m), 7.36(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49(1H, d, J =7.3 Hz),
7.53-7.54(lH, m), 7.76(2H, d, J = 8.6 Hz). FAB+(m/z) : 485(M+H).
[0817] <実施例 86>
2-「3-「3-「2- (4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1ウレイド 1ピぺリジン- 1-ィ ル 1 南、 メチル
[0818] [化 193]
Figure imgf000158_0001
[0819] 1- (2-メトキシカルボ-ル-フエ-ル)二ペコチン酸 (79.0
mg, 0.300 mmol)、 5-ァミノ- 2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール (67.4 mg, 0.30 0 mmol)を用いて実施例 85と同様に処理し、淡黄色アモルファス状の表題ィ匕合物を 2 9.0
mg(20%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.47-1.74 (2Η,
3
m), 1.97-2.03 (2Η, m), 2.40 (3H, s), 2.84-2.90 (1H, m), 2.95—2.98 (1H, m), 3.05-3.08 (1H, m), 3.13—3.16 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.10—4.13 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 6.92 (1H, brs), 7.07 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.3,1.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 485(M+H).
[0820] <実施例 87>
3-「3-「2-「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1- 2-ォキソェチル 1ピペリ ジン- 1-ィル 1安息呑酸メチル
[0821] 工程 87a) 2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル] -2- (トリメチルシリル ォキシ)ァセトニトリル
[0822] [化 194]
Figure imgf000159_0001
[0823] 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボアルデヒド (475
mg, 2.00 mmol)のァセトニトリル懸濁液 (4 mL)に、トリメチルシリルシア-ド (0.529 mL, 4.00 mmol)及びヨウ化亜鉛 (12.8
mg, 0.0400 mmol)をカ卩えた後、室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸 ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し た。残渣を風乾し、淡黄色粉末の表題化合物を 669
mg (疋直)得： Γこ。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 0.25 (9Η, s),
3
2.49 (3Η, s), 5.69 (1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 337(M+H).
[0824] 工程 87b) l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3- [2- [2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾ ール -5-ィル] -2-ォキソェチル]ピぺリジン
[0825] [化 195]
Figure imgf000159_0002
アルゴン雰囲気下、 2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル] -2- (トリメ チルシリルォキシ)ァセトニトリル (669
mg, 1.99 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL)に、 - 78°C冷却下、 1.8 mol/Lリチウムジ イソプロピルアミド-ヘプタン/テトラヒドロフラン/ェチルベンゼン溶液 (1.22 mL, 2.19 mmol)をカ卩えた後、 20分間撹拌した。次いで l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -3 -ョードメチルピペリジン (647 mg, 1.99
mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (2 mL)を加えた後、 - 78°C力 室温に昇温させながら 1 時間撹拌した。反応液に、氷冷した 0.5 mol/L塩酸を加えた後、 10分間撹拌し、酢酸 ェチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン
：酢酸ェチル = 20： 1→5： 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を 429 mg(50%)得 た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.22-1.52 (12H,
3
m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.86—1.93 (lH,m), 2.18—2.28 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J = 7.3, 15.9 Hz), 2.78 (3H, s), 2.82 (lH'dd, J = 15.9, 6.1 Hz), 2.87-3.10 (1H, m), 3.67-3.97 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 434(M+H).
[0826] 工程 87c) 3-[2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル] - 2-ォキソェチル
]ピペリジン
[0827] [化 196]
Figure imgf000160_0001
[0828] l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-[2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール - 5- ィル] -2-ォキソェチル]ピぺリジン（429
mg, 0.986 mmol)を用いて実施例 76の工程 76bと同様に処理し、黄色油状物の表題 化合物を 281 mg(85%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.08—1.18
6
(1Η, m), 1.31-1.42 (1H, m), 1.51-1.58 (1H, m), 1.72-1.78 (1H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.25 (1H, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.43 (1H, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 2.71 (3H, s), 2.75-2.85 (3H, m), 2.90 (1H, dd, J =11.6, 2.4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0829] 工程 87d) 3-[3-[2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル] - 2-ォキソェ チル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0830] [化 197] sri)ベ / -ェ fH
Figure imgf000161_0001
(1。画 8'ε 's
ΟΟ'ΐ /— 、 ^ ^ - -( / ェ crn^- - ^ ΕΙΕΙ^- s [es80]
Figure imgf000161_0002
[86。 ]
A^— マ
^ / ェ fH ^ [ / - S - /— 、 ^ ^ - ( -ェ crn^- - (B88 ¾ェ KS80]
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<SS W > KS80] •(H+ )89 :(z/ui)+eVH
•(ZH 9·8 = f
'P ΉΖ) S0'8 '(sjq Ήΐ) 6S"Z '(ZH6" = f 'P 'Ηΐ) LVL '(^H 9·8 = f 'P 'ΗΖ) WL
'(ZH 6"Z = f ^ 'Ηΐ) 6Z'L '(ZH 8·ΐ '6"Ζ = f 'PP 'Ηΐ) £VL '(s Ήε) 06"S '(ZH
∑τ 'ζ'ζι = f 'pp 'HI) S9T '(ΖΗ ε· ΐ = f 'ρ^ 'ΗΪ) ST '(ω ΉΖ) Z^Z-L^Z
'(ω 'Η Z^Z-L Z '(ΖΗ 8·6 '9·ΐΐ =
[ 'ΡΡ 'Ηΐ) 0 -2 '(ω 'Ηΐ) O^Z-OVZ '(ω
'Η ) S6'I- ΐ 9 (OQD 'ΖΗ 00，） Η醒 Ητ
。 ¾(%S )Sra (louiui 928 OSI)邈べ ΰ ^ / ェ ( / ^ / ^^ )- ε (ϊοωιιι siVO
( )ベ
[ΐε80]
Figure imgf000161_0003
8l.M0/S00Zdf/X3d 691- .C99T0/900Z OAV g, 4.26 mmol)及びヨウ化ナトリウム (580 mg, 3.87 mmol)をカ卩えた後、加熱還流下、 5時 間撹拌した。析出した粉末を濾取し、へキサン洗浄し、無色粉末の表題化合物を 2.4 3
g (定量)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.80(3H, d, J
6
= 3.1 Hz), 5.45 (2H, d, J = 14.1), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74-7.82 (14H, m), 7.93-7.98 (3H, m).
[0836] 工程 88b) 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 3-[2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチア ゾール -5-ィル]ェテニル]ピぺリジン
[0837] [化 199]
Figure imgf000162_0001
アルゴン雰囲気下、 [2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチルトリフエ 二ノレホスホスホニゥム ョージド (1.80
g, 2.94 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液 (20 mL)に、 - 78°C冷却下、 1.59 mol/L n-ブ チルリチウム-へキサン溶液 (2.03 mL,
3.23 mmol)を加えた後、 -78°C力も室温に昇温させながら 1時間撹拌した。次いで反 応液を- 78°Cに冷却し、 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 3-ホルミルピぺリジン (727 mg, 2.94 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (5 mL)をカ卩えた後、 -78°C冷却下、 1時間撹拌 し、さらに室温で 6時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽 和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル = 20： 1→5： 1)で精製し、黄色油状物の表題ィ匕合物を 1.16 g(87%)得 た。
FAB+(m/z): 453(M+H).
[0838] 工程 88c) 3-[2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]ェテュル]ピペリ ジン [化 200]
Figure imgf000163_0001
[0839] 1-ベンジルォキシカルボ-ル- 3-[2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5- ィ
ノレ]エテュノレ]ピぺリジン（1.16 g, 2.56 mmol)の 6
mol/L塩酸溶液 (25 mL)を、加熱還流下、 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで洗 浄後、 10 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩ぇアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽 出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を風 乾し、黄色粉末の表題化合物を 749
mg(92%)得た。
FAB+(m/z): 319(M+H).
[0840] 工程 88d) (E)-3-[3-[2-[2-(4-クロ口フエニル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]ェテニル
]ピペリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0841] [化 201]
Figure imgf000163_0002
[0842] 3- [2- [2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル]ェテュル]ピぺリジン (153 mg, 0.480 mmol)、 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸 (173 mg, 0.960 mmol)を 用いて実施例 2と同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を 77.7
mg(36%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 )
3 δ 1.35—1.45 (1Η,
m), 1.70-1.81 (1H, m), 1.83-1.90 (1H, m), 1.95-2.01 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.52-2.62 (1H, m), 2.67-2.72 (1H, m), 2.80 (1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz),
3.65-3.68 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.91 (3H, s), 5.94 (1H, dd, J = 15.9, 7.3 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.62-7.63
(IH, m), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 453(M+H).
[0843] <実施例 89>
3-「2-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァミノメチル 1モ ルホリン- 4-ィル 1安息香酸メチル
[0844] 工程 89a) N-[[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)モルホリン- 2-ィル]メチル ]- 2-(4-クロロフ ェニル )-4-メチルチアゾール -5-カルボキサミド
[0845] [化 202]
Figure imgf000164_0001
[0846] 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボン酸 (307 mg,
1.21 mmol), 4-(tert-ブトキシカルボ-ル)モルホリン- 2ィルメチルァミン (262 mg, 1.21 mmol)を用いて実施例 1の工程 laと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 483 mg(88%)得た。
JHMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.47 (9Η, s), 2.66-2.76 (4Η, m),
3
2.93 (IH, m), 3.25-3.36 (IH, m), 3.53—3.62 (2H, m), 3.74-3.79 (IH, m),
3.83-4.04 (3H, m), 6.20 (IH, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0847] 工程 89b) N- (モルホリン- 2-ィルメチル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール-
5-カルボキサミド
[0848] [化 203]
Figure imgf000164_0002
N-[[4- (tert-ブトキシカルボ-ル)モルホリン- 2-ィル]メチル ]-2-(4-クロロフ メチルチアゾール -5-カルボキサミド (483 mg, 1.07 mmol)を用いて実施例 76の工程 76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合 物を 366mg(97%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 2.36 (IH, dd,
6
J = 12.2, 9.8 Hz), 2.58-2.67 (5H, m),2.80 (IH, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 3.23 (2H, td, J = 5.5, 1.8 Hz), 3.42 (IH, td, J = 11.0, 3.7 Hz), 3.46—3.52 (IH, m),
3.72-3.74 (IH, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (IH, t, J = 5.5 Hz).
[0849] 工程 89c) 3-[2-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミ ノメチル]モルホリン -4-ィル]安息香酸メチル
[0850] [化 204]
Figure imgf000165_0001
[0851] N- (モルホリン -2-ィルメチル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボ キサミド (120
mg, 0.341 mmol), 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸 (123 mg, 0.682mmol)を用 V、て実施例 2と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 102
mg(62%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.64—2.69 (IH,
3
m), 2.75 (3H, s), 2.90 (IH, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.42-3.51 (2H, m), 3.58-3.62
(IH, m), 3.80-3.92 (6H, m), 4.07-4.11 (IH, m), 6.26 (IH, t, J = 5.5 Hz), 7.11
(IH, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.55-7.59 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0852] <実施例 90>
3-「2-「N-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メチル 1力ルバモイル 1 モルホリン- 4-ィル 1安息香酸メチル
[0853] 工程 90a) N- [[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル ]- 4-(tert-ブ トキシカルボニル)モルホリン- 2-カルボキサミド [0854] [化 205]
Figure imgf000166_0001
[0855] 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィルメチルァミン (39.4
mg, 0.165 mmol), 4- (tert-ブトキシカルボ-ル)モルホリン- 2-カルボン酸 (38.3 mg, 0. 165 mmol)を用いて実施例 3の工程 3aと同様に処理し、無色アモルファス状の表題化 合物を 49.5
mg(67%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.47 (9Η, s),
3
2.46 (3Η, s), 2.76 (1H, t, J = 12.2 Hz), 2.88 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.57 (1H, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.92—3.96 (3H, m), 4.32—4.43 (1H, m), 4.60 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.90 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0856] 工程 90b) N-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]モルホリン- 2-カルボキサミド
[0857] [化 206]
Figure imgf000166_0002
[0858] N- [[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル ]- 4-(tert-ブトキシカ ルボニル)モルホリン- 2-カルボキサミド (49.5 mg,
0.110 mmolを用いて実施例 76の工程 76bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 29.5 mg(76%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 2.39 (3Η, s),
6
2.46 (1H, dd, J = 12.2 10.4 Hz), 2.58-2.70 (3H, m), 3.00 (1H, dd, J = 12.2 3.1 Hz), 3.49 (1H, td, J = 11.0 3.1 Hz), 3.77-3.83 (2H, m), 4.39 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, t, J = 6.1 Hz). 工程 90c) 3-[2-[N- [[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]カル バモイル]モルホリン -4-ィル]安息香酸メチル
[化 207]
Figure imgf000167_0001
[0860] N-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]モルホリン- 2-カルボ キサミド (29.5
mg, 0.0838 mmol), 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸 (30.2 mg, 0.168 mmol)を 用いて実施例 2と同様に処理し、無色油状物の表題ィ匕合物を 28.9
mg(71%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.47 (3Η, s),
3
2.71 (IH, dd, J = 12.2, 11.0 Hz), 2.89 (IH, td, J = 12.2 3.1 Hz), 3.47-3.50
(IH, m), 3.83 (IH, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 3.91 (3H, s), 4.04—4.11 (2H, m), 4.22 (IH, dd, J = 11.4 Hz, J = 3.1 Hz), 4.63 (2H,d, J = 6.1 Hz), 6.96 (IH, t, J =
5.5 Hz), 7.15 (IH, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.60—7.61 (IH, m), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0861] <実施例 91 >
2-「2-「N-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メチル 1力ルバモイル 1 モルホリン- 4-ィル 1安息呑酸メチル
[0862] [化 208]
Figure imgf000167_0002
[0863] N-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]モルホリン- 2-カルボ キサミド (54.4
mg, 0.155 mmol), 2-ョード安息香酸メチル (40.6 mg, 0.155 mmol)を用いて実施例 58 と同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 64.5
mg(86%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.47 (3Η, s),
3
2.76 (IH, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.89 (IH, td, J = 11.0 Hz, J = 3.1 Hz),
3.15-3.20 (IH, m), 3.69 (IH, dt, J = 12.2 Hz,J = 2.4 Hz), 3.87—3.93 (4H, m), 3.99-4.03 (IH, m), 4.28 (IH, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.55-4.66 (2H, m), 6.97 (IH, t, J = 6.1 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (IH, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.79 (IH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0864] <実施例 92 >
3-「2-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メトキシメチル 1モルホリン-
4-ィル 1 i¾ ^メチル
[0865] 工程 92a) 4-(tert-ブトキシカルボ-ル) -2-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾー ル -5-ィル]メトキシメチル]モルホリン
[0866] [化 209]
Figure imgf000168_0001
[0867] 4- (tert-ブトキシカルボ-ル)モルホリン -2-ィルメタノール (217
mg, 1.00 mmol), 5-クロロメチル- 2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール (258 mg, 1.00 mmol)を用いて実施例 5の工程 5aと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を 303
mg(69%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.46 (9H, s),
3
2.45 (3H, s), 2.74 (IH, t, J = 11.6 Hz), 2.88-3.00 (IH, m), 3.49—3.63 (4H, m), 3.78 -4.00
(3H, m), 4.71 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0868] 工程 92b) 2-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]モル ホリン [0869]
Figure imgf000169_0001
[0870] 4-tert-ブトキシカルボ-ル- 2-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル] メトキシメチル]モルホリン (303 mg, 0.690 mmol)を用いて実施例 76の工程 76bと同様 に処理し、黄色油状物の表題化合物を 220
mg(94%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 2.33-2.42
6
(4Η, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.76 (IH, dd,J = 12.2, J = 2.4 Hz), 3.36—3.45 (4H, m), 3.48-3.53 (IH, m), 3.68—3.72 (IH, m),4.67 (2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0871] 工程 92c) 3-[2-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル] モルホリン- 4-ィル]安息香酸メチル
[0872] [化 211]
Figure imgf000169_0002
[0873] 2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]モルホリン (49.
0
mg, 0.145 mmol), 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸 (52.2 mg, 0.290 mmol)を 用いて実施例 2と同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を 50.5
mg(74%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.47 (3H, s),
3
2.68 (IH, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.90 (IH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.47 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.56—3.66 (3H, m), 3.82(1H, td, J = 11.6 Hz, J = 2.4 Hz),
3.89—3.90 (4H, m), 4.06—4.10 (IH, m), 4.75 (2H, s), 7.10 (IH, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.33 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.54 (IH, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.58-7.59 (IH, m), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0874] <実施例 93 >
2-「2-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メトキシメチル 1モルホリン-
4-ィル 1安息呑酸メチル
[0875] [化 212]
Figure imgf000170_0001
[0876] 2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]モルホリン (110 mg, 0.325 mmol)、 2-ョード安息香酸メチル (85.2 mg, 0.325 mmol)のトルエン溶液 (1 m L)を用いて実施例 58と同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を 81.4 mg(53%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 2.45 (3Η, s),
3
2.73 (IH, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.94 (IH, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.11—3.15 (IH, m), 3.23 (IH, dt, J = 11.6, 1.8 Hz), 3.53—3.63 (2H, m), 3.86—3.91 (4H, m), 3.93-3.97 (IH, m), 4.00 (IH, dt, J = 12.2, 2.4 Hz), 4.72 (2H, s), 7.01-7.05
(2H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 7.75 (IH, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0877] <実施例 94>
5-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァミノ 1ピベリジ ン -1-ィル 1-2-メトキシ安息香酸メチル
[0878] 工程 94a) 5- [3- [[2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミ ノ]ピぺリジン- 1-ィル] -2-メトキシベンズアルデヒド
[0879] [化 213]
Figure imgf000170_0002
[0880] N- (ピペリジン- 3-ィル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミ ド（254
mg, 0.756 mmol)、 3-ホルミル- 4-メトキシフエ-ルボロン酸（273 mg, 1.52 mmol)を用 V、て実施例 2と同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を 49.8
mg(14%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.73— 1.94 (4Η,
3
m), 2.74 (3H, s), 2.92—2.98 (IH, m), 3.13—3.30 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.37-4.44
(IH, m), 6.39 (IH, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (IH, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.25 (IH, m),
7.39-7.44 (3H, m), 7.87 (2H, d, J =
8.6 Hz), 10.45 (IH, s).
FAB+ (m/z): 470(M+H).
[0881] 工程 94b) 5-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミ ノ]ピぺリジン- 1-ィル] -2-メトキシ安息香酸メチル
[0882] [化 214]
Figure imgf000171_0001
[0883] 5-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピペリ ジン- 1-ィル] -2-メトキシベンズアルデヒド（45.2
mg, 0.0962 mmol)を用いて実施例 5の工程 5dと同様に処理し、クリーム色粉末の表題 化合物を 31.8 mg(66%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.72-1.93 (4Η,
3
m), 2.74 (3H, s), 2.88—2.98 (IH, m),3.18 (2H, d, J = 3.4 Hz), 3.24-3.30 (IH, m), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.37-4.44 (IH, m), 6.45 (IH, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (IH, dd, J= 8.6, 5.4 Hz), 7.40-7.45 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H).
[0884] <実施例 95 >
5-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボニルァミノ 1ピベリジ ン -1-ィル 1-
2-フルォ口-安息香酸メチル
[0885] 工程 95a) 5-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミ ノ]ピぺリジン- 1-ィル] -
2-フルォ口-ベンズアルデヒド
[0886] [化 215]
Figure imgf000172_0001
[0887] N- (ピペリジン- 3-ィル -)-2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミ ド（238
mg, 0.709 mmol)、 3-ホルミル- 4-フルオロフェ-ルボロン酸（238 mg, 1.42 mmol)を 用いて実施例 2と同様に処理し、淡黄色粉末の表題化合物を 55.0
mg(17%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl ) δ 1.76—1.93 (4Η,
3
m), 2.73 (3H, s), 3.02—3.09 (IH, m),3.16 (IH, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.22—3.30 (IH, m), 3.34 (IH, dd, J = 11.6, 3.0Hz), 4.36—4.43 (IH, m), 6.24 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (IH, t, J = 9.1 Hz), 7.20-7.25 (IH, m), 7.38 (IH, dd, J = 5.5, 3.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.34 (IH, s).
FAB+(m/z): 458(M+H).
[0888] 工程 95b) 5-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミ ノ]ピぺリジン- 1-ィル] -
2-フルォロ-安息香酸メチル
[0889] [化 216]
Figure imgf000172_0002
[0890] 5-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピペリ ジン-トイル] -
2-フルォ口-ベンズアルデヒド（52.7 mg, 0.115 mmol) )を用いて実施例 5の工程 5dと 同様に処理し、無色粉末の表題化合物を 30.7 mg(55%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.76—1.94 (4Η,
3
m), 2.74 (3H, s), 2.97—3.05 (IH, m),
3.16-3.22 (IH, m), 3.25-3.33 (2H, m),
3.93 (3H, s), 4.37-4.44 (IH, m), 6.31 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.04-7.08 (IH, m), 7.09-7.15 (IH, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (IH, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).
EI+(m/z): 487(M+).
[0891] <実施例 96>
3-ベンジルォキシ -5-「3-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1カルボ ニルアミノ 1ピぺリジン- 1 -ィル 1安息番酸メチル
[0892] 工程 96a) 3-ベンジルォキシ -5-[3-(tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)ピぺリジン- 1-ィル
]安息香酸メチル
[0893] [化 217]
Figure imgf000173_0001
[0894] 3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)ピぺリジン (301
mg, 1.50 mmol), 3-ベンジルォキシ一 5— (トリフルォロメタンスルフォ -ルォキシ)安息 香酸メチル (595 mg, 1.52 mmol)を用いて実施例 58と同様に処理し、茶色油状物を 3 9.7
mg(6.0%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.38—1.54 (10Η,
3
m), 1.63-1.73 (IH, m), 1.75-1.87 (2H, m), 2.97—3.05 (IH, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.32-3.38 (IH, m), 3.80—3.93 (4H, m), 4.81—4.89 (IH, m), 5.08 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.13-7.17 (1H, m), 7.23-7.27 (
1H, m), 7.30-7.47 (5H, m).
FAB+ (m/z): 441(M+H).
[0895] 工程 96b) 3-ベンジルォキシ -5-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィ ル]カルボ-ルァミノ]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0896] [化 218]
Figure imgf000174_0001
3-ベンジルォキシ- 5-(3-tert-ブトキシカルボ-ルァミノ-ピぺリジン- 1-ィル) -安息香 酸メチル（23.0
mg, 0.0522 mmol)を無水ジクロロメタン（0.5 mL)に溶解させ、氷冷撹拌下、トリフルォ 口酢酸 (80 μ L, 6.82 mmol)を加え 2時間撹拌した。反応液を濃縮後、残留物に 10% 塩酸一メタノール液（1.5 mL)を加え室温で 1時間撹拌後、反応液を濃縮した。同様 の操作を 3回繰り返し、得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄し、褐色粉末を 20.9 mg得た。得られた粉末 (19.8 mg)を N, N-ジメチルホルムアミド (1 mL)に溶解させ 0°Cに 冷却、攪拌下、 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボン酸 (15.5 mg, 0.0611 mmol), 1-ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 (8.8 mg, 0.0575 mmol), N-メチルモルホリン (17 n
0.155 mmol), 3- (3-ジメチルァミノプロピル)- 1-ェチルカルボジイミド塩酸塩 (11.7 mg, 0.0610 mmol)を加え、 20分攪拌後、室温で 6時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで 希釈し、有機層を 5%
クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥して溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサ ン：酢酸ェチル =4:1)により精製し、無色粉末の表題化合物を 22.8
mg(75%)得た。
XW NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.74-1.92 (4Η, m), 2.71 (3H, s), 3.01—3.08 (IH, m),3.32 (2H, d, J = 3.6 Hz), 3.35-3.43 (IH, m), 3.90 (3H, s), 4.36-4.42 (IH, m), 5.08 (2H, s), 6.27 (IH, d, J = 7.9 Hz), 6.75-6.79 (IH, m), 7.19 (IH, s), 7.28-7.43 (8H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 576(M+H)
[0898] <実施例 97>
5-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール - 5-カルボニル 1ァミノ 1ピぺリジン- 1 -ィル 1-2-ュトロ安息呑酸メチル
[0899] [化 219]
Figure imgf000175_0001
[0900] N- (ピペリジン- 3-ィル)- 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボキサミ ド、
(10.1 g, 30.0 mmol), 5-フルォロ- 2-二トロ安息香酸メチル (5.97 g, 30.0 mmol)の Ν,Ν- ジメチルホルムアミド溶液 (60
mL)に、炭酸カリウム (5.08 g, 36.0 mmol)をカ卩えた後、室温下、 2時間撹拌した。溶媒 を留去し、残渣に水を加えた後、析出晶を濾取し、 0.1
mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、精製水、エタノールで順次洗浄し、黄 色粉末状の表題化合物を 14.6 g(95%)得た。
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.51—1.61
6
(IH, m), 1.67-1.76 (IH, m), 1.80-1.87 (IH, m), 1.95-1.99 (IH, m), 2.57 (3H, s), 3.16-3.24 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.85—3.92 (2H, m), 3.98—4.02 (IH, m),
7.07-7.11 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01
(IH, d, J = 9.1 Hz), 8.33 (IH, d, J = 6.7 Hz).
[0901] <実施例 98>
2-アミノ- 5-「3-「「2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-カルボ-ル 1アミノ 1ピぺ リジン- 1-ィル 1 i¾ ^メチル [0902] [化 220]
Figure imgf000176_0001
[0903] 5-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール - 5-カルボ-ル]ァミノ]ピぺリジン- 1-ィル] -2--トロ安息香酸メチル (14.6
g, 28.4 mmol)の酢酸懸濁液 (140 mL)に、還元鉄 (9.49 g, 170 mmol)をカ卩えた後、 80 度加熱下、 3時間撹拌した。冷後、反応液をセライト濾過し、溶媒を留去した。残渣に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、析出した粉末を濾取し、 水洗した。得られた粉末を酢酸ェチルに溶解し、セライト濾過後、溶媒を留去すること で、淡黄色粉末状の表題化合物を 12.7
g(26.2 mmol, 92%)得た。
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.46 (1H, qd,
6
J = 11.0, 3.7 Hz), 1.60-1.69 (1H, m), 1.79- 1.84 (1H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.52-2.57 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.19—3.24 (1H, m), 3.29—3.41 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.95-4.04 (1H, m), 6.29 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.1 Hz),7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[0904] <実施例 99>
(R)-3-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1メトキシ 1ピぺリジン- 1- ィル 1 i¾ ^メチル
[0905] 工程 99a) (R)- l-(tert-ブトキシカルボ二ル)- 3-[[2-(4-クロ口フエニル) -4-メチルチア ゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン
[0906] [化 221]
Figure imgf000176_0002
[0907] アルゴン雰囲気下、（R)- l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-ヒドロキシピペリジン
(604 mg, 3.00 mmol), 5-クロロメチル- 2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール (775 mg, 3.00 mmol)を用いて実施例 6の工程 6aと同様に処理し、黄色油状の表題化合物 を 996
mg(78%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.42-1.50 (10Η,
3
m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 1.90-1.96 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.12-3.22 (2H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.67-3.89 (1H, m), 4.64-4.67 (1H, m), 4.73-4.80 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0908] 工程 99b) (R)- 3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピペリ ジン
[0909] [化 222]
Figure imgf000177_0001
[0910] (R)- 1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 3- [[2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール - 5- ィル]メトキシ]ピぺリジン (946
mg, 2.24 mmol)を用いて実施例 76の工程 76bと同様に処理し、淡黄色油状の表題化 合物を 608 mg(84%)得た。
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.26—1.37
6
(2H, m), 1.56-1.64 (1H, m), 1.92—2.00 (1H, m), 2.31—2.41 (5H, m), 2.71 (1H, td, J = 11.6, J = 3.7 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 11.6 Hz, J = 2.4 Hz), 3.30-3.36 (1H, m), 4.69(2H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0911] 工程 99b) (R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエニル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピ ペリジン- 1-ィル]安息香酸メチル
[0912] [化 223]
Figure imgf000178_0001
[0913] (R)-3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン (294 mg,
0.911 mmol), 3- (メトキシカルボ-ル)フエ-ルボロン酸 (328 mg, 1.82 mmol)を用いて 実施例 2と同様に処理し、無色油状の表題化合物を 167
mg(40%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.48—1.57 (IH,
3
m), 1.62-1.73 (IH, m), 1.88-1.96 (IH, m), 2.06-2.12 (IH, m), 2.46 (3H, s), 2.85-2.93 (2H, m), 3.47 (IH, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.63—3.72 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.74 (IH, d, J = 12.8 Hz), 4.77 (lH,d, J = 12.8 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.29 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.60-7.61 (IH, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
[0914] <実施例 100 >
2-「2-「「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール - 5-カルボ-ル 1アミノメチル 1モルホ リン _4_ィル 1安息呑酸 tert-ブチル
[0915] [化 224]
Figure imgf000178_0002
N- (モルホリン- 2-ィルメチル) -2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-カルボ キサミド (120
mg, 0.341 mmol), 2-ョード安息香酸 tert-ブチル (104 mg, 0.341 mmol)を用いて実施 例 58と同様に処理し、淡黄色アモルファスの表題ィ匕合物を 113
mg(63%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.59 (9H, s),
[ΐ— 6挲] [8Ϊ60] 。 呦^ «6挲、 翁^; 8ΐί^¾ϊ第
<ε9ΐ〜ΐ0ΐί^¾ϊ第 > [ΖΪ60] •(ΖΗ 9·8 = f 'P 'ΗΖ) LS'L '(ΖΗ 8·ΐ '6"Ζ = f 'PP
'Ηΐ) 09"Z '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) ZVL '(ΖΗ 8·ΐ '6"Ζ = f 'Ρ^ 'Ηΐ) 8S"Z '(ω 'ΗΖ) SO"Z-TO"Z '(ΖΗ S"S = f 'Ηΐ) 62"9 '(ΖΗ VZ 'VOX = f '^Ρ 'Ηΐ) ΟΟ^ '(ω 'Η2) 96Τ-Ζ8Τ '(ω 'Ηΐ) -ε-ΐ Τ '(ω 'Ηΐ) LVZ-0VZ '(ΖΗ 8·ΐ '9·ΐΐ = f ' Ρ 'Ηΐ)
·ε '(ω 'ΗΪ) 6ΐ·ε— srs '(ζΗ ΐ·ε '9·π = f 'ρ^ 'ΗΪ) WZ '(ω Ή^) srs— ors l .M0/S00Zdf/X3d II I .C99T0/900Z OAV
Figure imgf000180_0001
カルボン酸の 絶対配置 Ar X Y
結合位置 実施例 101 H CONH CH2 3位 実施例 102 H CONH CH2 3位
(= .0、 Me
実施例 103 CONH CH2 3位 実施例 104 H CONH CH2 3位
Me
実施例 105 H CONH CH2 3位
N、
実施例 106 S MeO- H CONH CH, 3位
/=\ N、 Me
実施例 107 CONH CH2 3位 実施例 108 H CONH CH2 3位 実施例 109 H CONH CH2 3位
Figure imgf000180_0002
実施例 1 10 H CONH CH2 3位 実施例 1 1 1 CONH CH2 3位 実施例 112 ラセミ H CONH CH2 2位 実施例 113 ラセミ H CONH CH2 2位 実施例 1 14 ラセミ H CONH CH2 2位 実施例 1 15 S H CONH CH2 3位
l.M0/S00Zdf/X3d 6Z V .C99T0/900Z OAV カルボン酸の 絶対配置 Ar X Y
結合位置 実施例 1 16 S H CONH CH2 3位
Figure imgf000182_0001
実施例 1 17 s ci-<_ γ、~ " H CONH CH2 3位 実施例 1 18 S H CONH CH2 3位 実施例 1 19 S H CONH CH2 3位 実施例 120 ラセミ CI- H CONHCH2 CH2 2位 実施例 121 ラセミ H CONHCH2 CH2 2位 実施例 122 ラセミ H CONHCH2 CH2 2位 実施例 123 ラセミ H CONHCH2 CH, 3位 実施例 124 ラセミ H CONHCH2 CH2 3位 実施例 125 ラセミ H CONHCH2 CH2 3位 実施例 6 ラセミ H CH2NHCO CH2 2位 実施例 127 ラセミ H CH2NHCO CH2 2位 実施例 128 ラセミ H CH2NHCO CH2 2位 実施例 129 ラセミ C卜 H CH2NHCO CH2 3位 実施例 130 ラセミ H CH2NHCO CH2 3位 実施例 131 ラセミ H CH2NHCO CH2 3位 実施例 132 ラセミ H NHCO CH2 3位
- 6挲] [0260] l.M0/S00Zdf/X3d 1-81 .C99T0/900Z OAV カルボン酸の 絶対配置 Ar X Y
結合位置 実施例 133 ラセミ OCH2 CH2 3位 実施例 134 ラセミ CH30 CH. 3位 実施例 135 ラセミ OCH, CH. 3位
Figure imgf000184_0001
実施例 136 ラセミ CI H CH2OCH2 CH2 3位 実施例 137 ラセミ CH.O CH2 3位 実施例 138 ラセミ H CH2OCH, CH2 3位 実施例 139 ラセミ 4-MeO CONH CH2 3位 実施例 140 ラセミ C卜 H CH2CONH CH2 2位 実施例 141 ラセミ C卜 CH2NH CH, 3位 実施例 142 ラセミ CI- CH2NH CH. 2位 実施例 143 ラセミ CI- H NHCO CH2 3位 実施例 144 ラセミ CI - NHCO CH, 2位
O
実施例 145 ラセミ C卜 CH. 3位
O
実施例 146 ラセミ CI- CH. 2位 実施例 147 ラセミ C卜 H CH2CH2CONト CH: 3位 実施例 148 ラセミ CI - H 3H2CH2CONト CH2 2位 実施例 149 ラセミ CI- H CH2OCONH CH2 3位 9- 4] 絶対配置 Ar X カルボン酸の
Y
結合位置 実施例 150 ラセミ C卜 H CH2OCONH CH2 2位 実施例 151 ラセミ C卜 H NHCONH CH2 3位 実施例 152 ラセミ H NHCONH CH2 2位 実施例 153 ラセミ ?ί s s Ns N s N Nss Ν N N N S s N H COCH2 CH2 3位 実施例 154 ラセミ H CH2 3位 実施例 155 ラセミ SCH2 CH2 3位
Figure imgf000185_0001
実施例 156 ラセミ C卜 H CONHCH2 O 3位 実施例 157 ラセミ C卜 H CH2NHCO O 3位 実施例 158 ラセミ CI- H CH2NHCO 0 2位 実施例 159 ラセミ CI- H CH2OCH2 0 3位 実施例 160 ラセミ C卜 H CH2OCH2 O 2位 実施例 161 ラセミ CI- 4-N02 CONH CH2 3位 実施例 162 ラセミ CI - 4-NH2 CONH CHZ 3位 実施例 163 R CI- H CH20 CH2 3位 実施例 164 ラセミ C卜 4-F CONH CH2 3位 実施例 165 ラセミ C卜 5-BnO CONH CH2 3位 O Η0ΐ/ε· O NID H D- 峯^
•(nuiui
Figure imgf000186_0001
S8 ΐ '(ΖΗ ε- = f 'Ρ 'Ηΐ) ε ·8 '(ΖΗ 8·ΐ 'Γ9 = f 'PP 'ΗΖ) 6Γ8 '(ΖΗ 8·ΐ 'Γ9 = f 'PP Ή2) Ζ9"Ζ '(ΖΗ 8·ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) LVL '(ω 'Η2) ZS"Z-0S"Z '(ω 'Ηΐ) ΙΖ' L- Z' L
'(ω 'ΗΪ) eo^-s6"s '(ζΗ ζ·π = f 'ρ Ήΐ) 08·ε '(ζΗ ζ·π = f 'ρ 'ΗΪ) ζνζ '(ΖΗ
Ζ·ΐΐ = f 'ΗΖ) SZ '(s Ήε) WZ '(ω'Ηΐ) Ζ^Ζ-Ζ^\ '(ω Ήΐ) 06·ΐ- 08·ΐ '(ω
Ήζ) εη- ss'i 9 (9p-os^a 'ΖΗ兩 ο ) Η醒 ΗΤ
(dna 'ο'ΐ =つ） οΐζι+
•0Γ6 ZV 3Γ09 :軍腿第
ΐ·6 LS'f Π 9 :軍翥
N H O
^O ΗΟΐ/2-S O NID H つ：（％)H l^ ^峯^
•(nuiui ΐ·ε+) 08ΐΐ·93 :(z/ui)+eVH-HH
•(saq 'HI) S'Zl '(ZH 6"Z = f 'P 'Ηΐ) 82"8 '(ZH 'Ζ·9 = f 'PP 'Η2) 00·8 '(ΖΗ 8·ΐ 'Ζ"9 = f 'PP 'ΗΖ) L 'L '(s Ήΐ) SVL '(ω 'Η2) 9S"Z-TS"Z '(ω 'Ηΐ) Z'L~IZ'L '(ω 'Ηΐ) 90· 86·ε '(ΖΗ 6·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 69·ε '(ΖΗ 8 ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) 09·ε
'(ω 'ΗΖ) WZ-^Z '(s Ήε) 08 '(ω 'Ηΐ) 96·ΐ- 88·ΐ '(ω 'Ηΐ) S8'I- Sri '(ω 'Η 2 "T-29"T 9 (9p-OS^a 'ZH勵 0，） Η醒 Ητ
8l.M0/S00Zdf/X3d .C99T0/900Z OAV C H N
計算値： 62.04 5.05 9.44
実測値： 62.03 4.90 9.40.
[ α ]27·2° +178。 (C =
D
1.1, DMF)
[0924] 《実施例 103の化合物》
無色粉末
JH NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 1.60—1.75 (2H,
6
m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.80—2.93 (2H, m), 3.56—3.68 (2H, m), 3.96-4.08 (IH, m), 7.23-7.26 (IH, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.47 (IH, m), 7.63 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.99 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 8.04 (IH, s), 12.84 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z) : 440.1384 (+0.7
mmu).
元素分析値（％) :C H C1N O ·3/10Η Οとして
23 22 3 4 2
C H N
計算値： 62.03 5.05 9.44
実測値： 62.02 4.90 9.43.
[ α ]27·°° +110。 (C =
D
1.0, DMF)
[0925] 《実施例 104の化合物》
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 1.50—1.70 (2H,
6
m), 1.79-1.85 (IH, m), 1.90—1.95 (lH,m), 2.60 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.60 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.73 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.90—3.99 (IH, m), 7.20-7.24 (IH, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.47 (IH, s), 7.51-7.54 (3H, m), 7.93-7.97 (2H, m) 8.25 (IH, d, J = 7.3 Hz), 12.85 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z) : 422.1545 (+0.7 mmu).
元素分析値（％) :C H N O S' 1/ΙΟΗ Οとして
23 23 3 3 2
C H N
計算値： 65.26 5.50 9.93
実測値： 65.20 5.45 9.81.
[ α ]27·9° +117。 (C =
D
1.1, DMF)
[0926] 《実施例 105の化合物》
無色粉末
JH NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 1.51—1.69 (2H,
6
m), 1.78-1.85 (IH, m),l.88-1.95 (IH, m), 2.36 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.78-2.84
(2H, m), 3.57-3.65 (IH, m), 3.73-3.77(lH, m), 3.90—4.01 (IH, m), 7.19-7.25 (IH m), 7.30-7.36 (4H, m), 7.47 (IH, s),7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (IH, d, J =
7.3 Hz), 12.83 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z) : 436.1715 (+2.0
mmu).
元素分析値（％) :C H N O Sとして
24 25 3 3
C H N
計算値： 66.18 5.79 9.65
実測値： 66.08 5.78 9.48.
[ α ]27·6° +120。 (C =
D
1.1, DMF)
[0927] 《実施例 106の化合物》
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 1.53—1.69 (2H,
6
m), 1.78-1.87 (IH, m), 1.91—1.97 (lH,m), 2.59 (3H, s), 2.75-2.83 (2H, m), 3.61 (IH, d, J = 12.7 Hz), 3.73 (IH, dd, J= 11.3, 3.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.90—4.02 (IH, m), 7.06 (2H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.19-7.26 (IH, m), 7.30-7.35 (2H, m), •(sjq Ήΐ) S8 ΐ '(ΖΗ ε- = f 'Ρ 'Ηΐ) Γ8 '(ΖΗ 8·ΐ '6"Ζ = f 'ΡΡ 'ΗΖ) WL '(ω 'HZ)WL '(ω 'Η2) ΓΖ— 6S' '(ω 'Η2) Z'L-^VL
'(ω 'ΗΪ) so' 06·ε '(ζΗ 9·ε 'ζ'ζι =ί 'ΡΡ 'ΗΪ) ιζ·ε '(ζΗ S Ϊ = f 'ρ 'ΗΙ)
8ST '(ω 'Η2) S8 - S '(s Ήε) 6S '(ω'Ηΐ) 96·ΐ- 88·ΐ '(ω 'Ηΐ) 98·ΐ- 8Γΐ '(ω
'ΗΖ) 89·ΐ— 6 ·ΐ 9 (9p-OS^a 'ΖΗ勵 0，） Η醒 ΗΤ
Figure imgf000189_0001
つ） 。 + a。ra["]
·0ε·8 8 · 96"8S :軍腿第
8S'8 SS^ 68.8S :軍翥
N H O
ε z z ζζ κ
•(nuiui
Vf+) 9SW06 ： (z/ui)+eVH-HH "(s-i 'HI) ZS'Zl '(ΖΗ ε- = f 'P 'HI) 8 '(ZH 6"Z = f 'P 'ΗΖ) 9Γ8 '(ΖΗ 9·8 = f 'P Ή2) 68· '(s Ήΐ) LVL '(ω 'Η2) ΐε·
'(S 'ΗΪ) τι '(^ 'ΗΪ) so' ΐ6·ε '(ω 'ΗΪ) θ -ε-ΐ τ '(ΖΗ 9·π = f 'ρ 'ΗΙ)
Ζ9τ '(ω Ή2) 98 - 9 '(s Ήε) S9 '(ω'Ηΐ) 86·ΐ— 06·ΐ '(ω 'Ηΐ) Ζ8·ΐ- S8'I '(ω
'Η ΐΓΐ- SS'I 9 (9p-OS^a 'ΖΗ勵 0，） 醒 Ητ
=っ) 。 "] •(nuiui
Figure imgf000189_0002
£S'Zl '(ZH Z'L = f 'P 'Ηΐ) ΖΓ8 '(ΖΗ S 'Ζ·9 = f 'PP 'Η2) 88· '(ω 'Ηΐ) SVL- VL
8l.M0/S00Zdf/X3d Ζ8Ι- .C99T0/900Z OAV HR— FAB+(m/z)： 458.1371 (+2.2
mmu).
元素分析値（％) :C H F N O Sとして
23 21 2 3 3
C H N
計算値： 60.38 4.63 9.18
実測値： 60.15 4.55 8.91.
[ α ]26·7° +105。 (C
D
= 1.1, DMF)
[0930] 《実施例 109の化合物》
無色粉末
JH NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 1.46—1.54 (IH,
6
m), 1.56-1.69 (IH, m), 1.79-1.87 (lH,m), 1.88-1.96 (IH, m), 2.73-2.89 (2H, m), 3.49-3.58 (IH, m), 3.66—3.72 (IH, m),3.91— 4.00 (IH, m), 7.18-7.24 (IH, m), 7.36 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.46-7.48 (3H, m), 7.69 (IH, s), 8.56 (IH, d, J = 7.3 Hz), 12.79 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z) : 393.0811 (+3.8
mmu).
元素分析値（％) :C H C1 N O · 1/10Η Οとして
19 18 2 2 3 2
C H N
計算値： 57.76 4.62 7.09
実測値： 57.58 4.48 7.08.
[ α ]28·6° +75.9° (C
D
= 1.0, DMF)
[0931] 《実施例 110の化合物》
無色粉末
1H NMR (400MHz, DMSO— d ) δ 1.51—1.70 (2H,
6
m), 1.79-1.86 (IH, m), 1.89—1.97 (lH,m), 2.64-2.78 (2H, m), 3.67 (IH, d, J = 11.8 Hz), 3.76 (IH, d, J = 11.8 Hz), 3.92—4.03 (IH, m), 7.01 (2H, dd, J = 6.7, •(sjq Ήΐ) 6·9ΐ '(ΖΗ ε- = f 'Ρ 'Ηΐ) 6 ·8 '(ΖΗ S-
= f 'Ρ 'Ηΐ) 00·8 '(ΖΗ 9·8 = ΓΡ 'Η2) 96· '(ω 'Η ) '(ω Ή2) 0 Ι-09Ί
'(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ Ή¾ SS"Z '(ΖΗ S"Z = f '； 'Ηΐ) OVL '(ω 'Ηΐ) 32^-60^
'(ΖΗ ο·ε 'ο'π = f 'ΡΡ 'ΗΪ) ε '(ω Ήε) ει·ε- ε6 '(ω Ήε) 90's- 06·ΐ '(ω Ήζ)
08·ΐ— 39"ΐ 9 (9Ρ— OS 'ζ 00，） Η醒 Ητ
(dna 'ο'ΐ = つ） 06-S6+G^[«]
•(nuiui
0·ΐ— )99WSS :(z/ui)+eVH-HH
•(sjq Ήΐ) 06 ΐ '(ΖΗ ε- = f 'Ρ 'Ηΐ) ZVS '(ΖΗ S'8 = f 'P 'ΗΖ) Z6"Z '(ω 'Η^) 6L'L-ZL'L '(ΖΗ VZ '8·9 = f 'PP 'H¾SS"Z '(ω 'Ηΐ) SVL-9VL '(ω Ή2) 9S"Z-0S"Z '(ω 'Ηΐ) Z'L-0Z'L '(ω 'Ηΐ) Ζ0·ト Ζ6·ε ' (ΖΗ S ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) ΐ8·ε '(ΖΗ S ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) 89·ε '(ω 'ΗΖ) 6 Ζ-69τ '(ω 'Ηΐ) 86·ΐ— S6'I '(ω 'Ηΐ) 8·ΐ— 08·ΐ '(ω 'Η2)
Figure imgf000191_0001
α Τΐ =
Figure imgf000191_0002
8ε·9 e zr 89 ：
ε-9 89 ：
Ν Η Ο
s
ΟΗ0ΐ/ε· ΟΝΗ Η つ 峯^
•(nuiui
S -) ST resi' :(z/ui)+evH-HH
•(sjq Ήΐ) SZ ΐ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 62"8 '(ΖΗ 8·ΐ ' 9 = f 'PP Ή2) 68· '(s Ήΐ) 9VL '(ω 'HS) SS" -8r '(ω 'Η2) 9ΓΖ-2ΓΖ '(ΖΗ 8·ΐ
8l.M0/S00Zdf/X3d 681· .C99T0/900Z OAV HR— FAB+ (m/z): 435.1483 (+0.7
mmu).
元素分析値 (%)： C H C1N O - 1/5H Oとして
25 23 2 3 2
C H N
計算値： 68.47 5.38 6.39
実測値： 68.23 5.33 6.29.
[0934] 《実施例 113の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.65—1.77
6
(2H, m), 1.87-2.03 (2H, m), 2.92—3.10 (2H, m), 3.14-3.27 (2H, m), 4.01—4.15 (IH, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.38 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.55-7.68 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (IH, brs).
HR- FAB+ (m/z): 435.1750 (+2.9
mmu).
元素分析値 (%)： C H FN O -3/10H O
25 23 2 4 2 として
C H N
計算値： 68.26 5.41 6.37
実測値： 68.23 5.30 6.33.
[0935] 《実施例 114の化合物》
淡黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.65—1.85
6
(2Η, m), 1.88-2.02 (2Η, m), 2.93 (IH, t, J = 9.2 Hz), 3.03—3.12 (2H, m), 3.20 (IH, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 4.10-4.20 (IH, m), 7.34 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.53-7.68 (4H, m), 7.95 (IH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),8.14 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (IH, d, J = 7.9 Hz), 9.20 (IH, d, J = 7.9 Hz), 16.30 (IH, brs).
HR- FAB+ (m/z): 382.1197 (-2.8
mmu). [0936] 《実施例 115の化合物》
クリーム色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.58—1.85
6
(3Η, m), 1.88-1.95 (IH, m), 2.78 (IH, t, J = 11.6 Hz), 2.88 (IH, t, J = 11.6 Hz), 3.64 (IH, d, J = 11.6 Hz), 3.75 (IH, d,J = 11.6 Hz), 3.97-4.08 (IH, m), 7.20-7.26 (IH, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.47 (IH, s), 7.55-7.65 (2H, m), 8.14 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (IH, d, J = 7.9 Hz), 9.09 (IH, d, J = 7.9 Hz), 12.81 (IH, brs).
HR- FAB+ (m/z): 382.1191 (-3.4
mmu).
元素分析値（％) :C H N O S'3/ΙΟΗ Οとして
20 19 3 3 2
C H N
計算値： 62.09 5.11 10.86
実測値： 62.39 5.15 10.58.
[ α ]27·°° +108。 (C =
D
1.1, DMF)
[0937] 《実施例 116の化合物》
クリーム色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.54—1.70
6
(2H, m), 1.78-1.88 (IH, m), 1.93—2.01 (IH, m), 2.63-2.81 (2H, m), 3.68 (IH, d J = 12.2 Hz), 3.82 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.97-4.07 (IH, m), 7.18-7.26 (IH, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.47 (IH, s), 7.52-7.68 (3H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80-7.90 (2H, m), 8.11 (IH, s), 8.47 (IH, d,J = 7.3 Hz), 12.81 (IH, brs). HR— FAB+ (m/z): 435.1512 (+3.6
mmu).
元素分析値 (%)： C H C1N O -2/5H Oとして
25 23 2 3 2
C H N
計算値： 67.92 5.43 6.34 実測値： 67.76 5.23 6.38.
[ α ]28·7° +73.2。 (C
D
= 1.1, DMF)
[0938] 《実施例 117の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.55—1.70
6
(2H, m), 1.75-1.85 (IH, m), 1.86-1.95 (IH, m), 2.73-2.83 (2H, m), 3.63 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.74 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.95—4.06 (IH, m), 7.18-7.25 (IH, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.44 (IH, s), 7.46 (IH, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.80 (IH, d, J = 7.3 Hz), 12.80 (IH, brs).
HR- FAB+ (m/z): 426.1242 (+2.2
mmu).
元素分析値 (%)： C H C1N Oとして
22 20 3 4
C H N
計算値： 62.05 4.73 9.87
実測値： 61.73 4.69 9.75.
[ α ]28·7° +40.6。 (C
D
= 1.1, DMF)
[0939] 《実施例 118の化合物》
クリーム色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.50—1.72
6
(2Η, m), 1.79- 1.88 (IH, m), 1.92—2.02 (IH, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.66 (IH, d J = 12.2 Hz), 3.79 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.90—4.02 (IH, m), 7.19 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.47 (IH, s), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (IH, s), 8.66 (IH, d, J =7.9 Hz), 12.83 (IH, brs).
HR— FAB+ (m/z): 442.1001 (+0.9
mmu).
[ a -7° +53.1。 （C = 0.5, DMF)
[0940] 《実施例 119の化合物》
橙色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.50—1.70
6
(2Η, m), 1.75-1.86 (IH, m), 1.87—1.96 (IH, m), 2.41 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 10.4 Hz), 3.58 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.71 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.90—4.03 (IH, m), 7.24 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.30-7.37 (2H,m), 7.41 (IH, s), 7.44-7.74 (3H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (IH, d, J =7.3 Hz), 12.83 (IH, brs).
HR- FAB+ (m/z): 455.1160 (-3.6
mmu).
[ a -8° +118。 (C
D
= 1.0, DMF)
[0941] 《実施例 120の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.20—1.33
6
(IH, m), 1.56-1.72 (IH, m), 1.89 (2H, t, J = 14.0 Hz), 2.00-2.10 (IH, m), 2.86 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.96-3.06 (2H, m), 3.10 (IH, d, J = 7.9 Hz), 3.18—3.30 (2H, m), 7.42 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.70-7.78 (5H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.54-8.62 (IH, m), 17.99 (IH, brs).
HR— FAB+ (m/z): 449.1657 (+2.5
mmu).
元素分析値 (%)： C H C1N Oとして
26 25 2 3
C H N
計算値： 69.56 5.61 6.24
実測値： 69.46 5.60 6.14.
[0942] 《実施例 121の化合物》
無色粉末 H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.18—1.32
6
(IH, m), 1.55-1.72 (IH, m), 1.74 -2.08 (2H, m), 2.84 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.95-3.10 (2H, m), 3.15-3.35 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.15 (2H: m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.42 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.72 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.02 (IH, d, J = 6.1 Hz), 8.40-8.48 (IH, m), 17.99 (IH, brs).
HR- FAB+ (m/z): 449.1883 (+0.6
mmu).
元素分析値 (%)： C H FN O -3/10H Oとして
26 25 2 4 2
C H N
計算値： 68.80 5.68 6.17
実測値： 68.83 5.76 5.87.
[0943] 《実施例 122の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.20—1.35
6
(IH, m), 1.55-1.70 (IH, m), 1.78-1.98 (2H, m), 2.04-2.17 (IH, m), 2.86 (IH, t J = 11.0 Hz), 3.02 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.10 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.55 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.61 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.66 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.73 (IH, d, J= 7.9 Hz), 8.01 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.10 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.20 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 9.31 (IH, t, J = 6.1 Hz), 17.92 (IH, brs).
HR— FAB+ (m/z): 396.1402 (+2.0
mmu).
[0944] 《実施例 123の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.10—1.24
6
(IH, m), 1.48-1.65 (IH, m), 1.70—1.83 (2H, m), 1.83—2.00 (IH, m), 2.70-2.80 (IH, m), 3.59 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.67 (lH,d, J = 12.2 Hz), 7.12-7.23 (IH, m), 7.25-7.38 (2H, m), 7.47 (IH, s), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70-7.83 (4H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (IH, t, J = 5.5 Hz), 12.81 (IH, brs).
HR— FAB+ (m/z): 449.1657 (+2.5
mmu).
[0945] 《実施例 124の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.10—1.25
6
(IH, m), 1.48-1.62 (IH, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.83-1.95 (IH, m), 2.72 (IH, t, J = 11.0 Hz), 3.15-3.30 (3H, m), 3.54- 3.68(2H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08-7.20 (3H, m), 7.21-7.35 (4H, m), 7.45 (IH, s), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (IH, t, J = 5.5 Hz), 12.79 (IH, brs).
HR- FAB+ (m/z): 449.1913 (+3.7
mmu).
元素分析値 (%)： C H FN O - 1/5H O
26 25 2 4 2 として
C H N
計算値： 69.07 5.66 6.20
実測値： 68.83 5.56 6.07.
[0946] 《実施例 125の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.10—1.23
6
(IH, m), 1.48-1.62 (IH, m), 1.70—1.83 (2H, m), 1.92—2.05 (IH, m), 2.48—2.60 (IH m), 2.72 (IH, t, J = 12.2 Hz), 3.57 (lH,d, J = 12.2 Hz), 3.64 (IH, d, J = 12.2 Hz), 7.15-7.20 (IH, m), 7.25-7.34 (2H, m), 7.45 (IH, s), 7.57 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.63 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz),8.14 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.22 (IH, d, J = 7.3 Hz), 9.36 (IH, t, J = 6.1 Hz), 12.76 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 396.1354 (-2.8
mmu).
元素分析値（％) :C H N O S' 1/ΙΟΗ Οとして C H N
計算値： 63.49 5.38 10.58
実測値： 63.39 5.27 10.48.
[0947] 《実施例 126の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.60—1.74
6
(2Η, m), 1.85-2.00 (2Η, m), 2.65-2.75 (IH, m), 2.95—3.07 (2H, m), 3.16 (2H, d
J = 7.9 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (IH, t, J
= 7.9 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62-7.69 (3H, m), 7.75 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.56 (IH, t, J =
5.5 Hz), 17.41 (IH, brs).
HR- FAB+ (m/z): 449.1596 (-3.6
mmu).
元素分析値 (%)： C H C1N O -3/5H O
26 25 2 3 2 として
C H N
計算値： 67.92 5.74 6.09
実測値： 67.75 5.51 6.02.
[0948] 《実施例 127の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.57-1.72
6
(2Η, m), 1.85-1.97 (2Η, m), 2.55-2.73 (IH, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.08-3.18 (2H, m), 4.23 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96—7.05 (2H, m), 7.15-7.25 (4H, m), 7.41 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.65 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.72 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (IH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.50 (IH, t, J = 5.5 Hz), 17.51 (IH, brs).
HR- FAB+ (m/z): 449.1907 (+3.0
mmu).
元素分析値 (%)： C H FN O - 1/5H Oとして C H N
計算値： 69.07 5.66 6.20
実測値： 68.81 5.62 5.99.
[0949] 《実施例 128の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.60—1.75
6
(2Η, m), 1.90-2.03 (2Η, m), 2.68—2.80 (IH, m), 2.96—3.07 (2H, m), 3.17 (2H, d J = 7.3 Hz), 4.60-4.72 (2H, m), 7.38 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (IH, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (2H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 9.07 (IH, t, J = 6.1 Hz), 17.32 (IH, brs).
HR— FAB+ (m/z): 396.1402 (+2.0
mmu).
元素分析値（％) :C H N O Sとして
21 21 3 3
C H N
計算値： 63.78 5.35 10.63
実測値： 63.51 5.29 10.33.
[0950] 《実施例 129の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.51—1.67
6
(2Η, m), 1.72-1.80 (IH, m), 1.84-1.95 (IH, m), 2.48-2.59 (IH, m), 2.73 (IH, t, J = 12.2 Hz), 2.87 (IH, t, J = 12.2 Hz), 3.66 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.76 (IH, d, J = 12.2 Hz), 4.30 (IH, dd, J = 15.3, 5.5
Hz), 4.37 (IH, dd, J = 15.3, 5.5 Hz),
7.18-7.24 (IH, m), 7.28-7.38 (4H, m), 7.47 (IH, s), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (IH, t, J = 6.1 Hz). HR— FAB+ (m/z): 449.1648 (+1.6
mmu). 元素分析値 (%)： C H C1N Oとして
26 25 2 3
C H N
計算値： 69.56 5.61 6.24
実測値： 69.39 5.62 6.13.
[0951] 《実施例 130の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.50—1.63
6
(2H, m), 1.70-1.77 (IH, m), 1.83-1.90 (IH, m), 2.45-2.55 (IH, m), 2.65-2.75 (IH, m), 2.83 (IH, t, J = 12.2 Hz), 3.64 (lH,d, J = 12.2 Hz), 3.73 (IH, d, J = 12.2 Hz), 4.22 (IH, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 4.29 (IH, dd, J = 15.3, 5.5 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.98—7.05 (2H, m), 7.15-7.35 (7H, m), 7.45 (IH, s), 8.42 (IH, t, J = 6.1 Hz), 12.78 (IH, brs).
HR- FAB+ (m/z): 449.1869 (-0.7
mmu).
元素分析値 (%)： C H FN Oとして
26 25 2 4
C H N
計算値： 69.63 5.62 6.25
実測値： 69.58 5.61 6.11.
[0952] 《実施例 131の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.56—1.67
6
(2Η, m), 1.73-1.82 (IH, m), 1.87-1.97 (IH, m), 2.52—2.63 (IH, m), 2.73 (IH, t: J = 12.2 Hz), 2.87 (IH, t, J = 12.2 Hz), 3.66 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.80 (IH, d, J = 12.2 Hz), 4.65 (IH, dd, J = 16.5, 6.1Hz), 4.71 (IH, dd, J = 16.5, 6.1 Hz), 7.18-7.25 (IH, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.40 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.45-7.53 (2H, m), 7.93 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (IH, d,J = 7.3 Hz), 8.98 (IH, t, J = 6.1 Hz), 12.83 (IH, brs).
HR— FAB+ (m/z): 396.1373 (—0.9 mmu).
元素分析値（％) :C H N O S- 1/5H Oとして
21 21 3 3 2
C H N
計算値： 63.20 5.41 10.53
実測値： 63.04 5.33 10.50.
[0953] 《実施例 132の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.53—1.68
6
(2H, m), 1.74-1.83 (IH, m), 1.90—2.00 (IH, m), 2.60-2.78 (2H, m), 2.87 (IH, t J = 12.2 Hz), 3.70 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.84 (IH, d, J = 12.2 Hz), 6.92-7.02 (4H, m), 7.14-7.26 (3H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.48 (IH, s), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.00 (IH, s), 12.81 (IH, brs).
HR— FAB+ (m/z): 435.1703 (—1.8
mmu).
元素分析値 (%)： C H FN O - 1/lOH O
25 23 2 4 2 として
C H N
計算値： 68.83 5.36 6.42
実測値： 68.77 5.31 6.34.
[0954] 《実施例 133の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.30—1.40
6
(IH, m), 1.57-1.67 (IH, m), 1.76-1.82 (IH, m), 1.84-1.90 (IH, m), 2.17-2.27 (IH, m), 2.75 (IH, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.81 (IH, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.58 (IH, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.71 (IH, dd, J = 12.2, 3.1 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.20 (IH, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.26-7.35 (3H, m), 7.40 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.48 (IH, brs), 7.67 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (IH, d, J = 7.3 Hz).
HR- FAB+(m/z): 369.1258 (-1.5 mmu).
[0955] 《実施例 134の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.42—1.59
6
(2Η, m), 1.78-1.85 (IH, m), 1.99—2.06 (IH, m), 2.83—2.91 (2H, m), 3.45 (IH, td J = 12.2, 3.6 Hz), 3.54-3.60 (IH, m), 3.71 (IH, dd, J = 12.2, 3.6 Hz), 4.64 (2H, s), 7.20 (IH, td, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.43-7.45 (3H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.82 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 422.1514 (-0.9
mmu).
元素分析値 (%) : C H C1NOとして
25 24 3
C H N
計算値： 71.17 5.73 3.32
実測値： 71.30 5.70 3.26.
[0956] 《実施例 135の化合物〉〉無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.28—1.38
6
(IH, m), 1.57-1.68 (IH, m), 1.76-1.83 (IH, m), 1.85-1.92 (IH, m), 2.09-2.17 (IH, m), 2.72 (IH, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.80 (IH, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.61 (IH, td, J = 12.8, 3.1 Hz), 3.75 (IH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.97-4.04 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (IH, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.29-7.36 (2H, m), 7.46-7.48 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.87 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z): 422.1552 (+2.9
mmu).
[0957] 《実施例 136の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.15—1.25 (IH, m), 1.52-1.63 (IH, m), 1.69—1.80 (2H, m), 1.91—2.01 (IH, m), 2.61 (IH, dd J = 12.2, 10.4 Hz), 2.72-2.79 (IH, m), 3.41 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.56—3.62 (IH, m), 3.68-3.72 (IH, m), 4.52 (IH, d, J =12.8 Hz), 4.55 (IH, d, J = 12.8 Hz), 7.16 (IH, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.43-7.46 (3H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.82 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z): 436.1701 (+2.2
mmu).
元素分析値 (%) : C H C1NOとして
26 26 3
C H N
計算値： 71.63 6.01 3.21
実測値： 71.61 5.96 3.13.
[0958] 《実施例 137の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.37—1.56
6
(2H, m), 1.74-1.81 (IH, m), 1.95—2.01 (IH, m), 2.77-2.87 (2H, m), 3.41 (IH, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.49-3.54 (IH, m), 3.64—3.68 (IH, m), 4.54 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.15-7.22 (3H, m), 7.25-7.33 (4H, m), 7.41 (IH, brs), 12.78 (IH, brs).
HR-FAB+(m/z): 422.1748 (-1.9
mmu).
元素分析値 (%) : C H FNOとして
25 24 4
C H N
計算値： 71.24 5.74 3.32
実測値： 71.05 5.79 3.19.
[0959] 《実施例 138の化合物》
無色油状物
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.13—1.23 (IH, m), 1.51-1.62 (IH, m), 1.69-1.77 (2H, m), 1.88-1.98 (IH, m), 2.58 (IH, dd J = 12.2, 9.8 Hz), 2.71-2.78 (IH, m), 3.38 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.56—3.61 (IH, m), 3.65-3.69 (IH, m), 4.46 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.15 (IH, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz),
7.28-7.36 (4H, m), 7.44 (IH, brs), 12.80 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 436.1947 (+2.3
mmu).
[0960] 《実施例 139の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.48—1.62
6
(IH, m), 1.63-1.77 (IH, m), 1.78-1.97 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.66—2.88 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.97-4.12 (IH, m), 7.07 (IH, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.43 (2H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.6 Hz).
HR-FAB+(m/z): 486.1274(+2.0
mmu).
[0961] 《実施例 140の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.48—1.57
6
(IH, m), 1.63-1.73 (IH, m), 1.85—1.99 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.83—2.88 (IH, m), 2.92-2.97 (IH, m), 3.00—3.05 (IH, m), 3.11—3.14 (IH, m), 3.66 (IH, d, J = 6.5 Hz), 3.70 (IH, d, J = 6.5 Hz), 3.81—3.89 (IH, m), 7.34-7.38 (IH, m), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59-7.64 (2H, m), 7.84 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.95 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.36-8.37 (IH, m), 16.78 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 470.1315 (+1.0
mmu).
[0962] 《実施例 141の化合物》
淡黄色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.20—1.30 (IH, m), 1.49-1.58 (IH, m), 1.72—1.80 (IH, m), 1.93—2.00 (IH, m), 2.36 (3H, s) 2.54-2.59 (IH, m), 2.65-2.77 (2H, m), 3.52—3.55 (IH, m), 3.73-3.75 (IH, m), 3.95 (IH, d, J = 15.9 Hz), 3.97 (IH, d, J = 15.9 Hz), 7.17 (IH, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.45 (IH, brs), 7.52(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz).
HR— FAB+(m/z): 442.1395 (+3.9
mmu).
[0963] 《実施例 142の化合物》
淡黄色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.45—1.57
6
(IH, m), 1.60-1.70 (IH, m), 1.93-1.99 (IH, m), 2.05-2.15 (IH, m), 2.39 (3H, s) 2.89-2.95 (2H, m), 3.05—3.08 (IH, m), 3.09—4.00 (2H, m), 4.08-4.40 (2H, m), 7.37 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.51-7.60 (3H, m),7.66 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (IH, d, J = 7.3 Hz).
HR— FAB+(m/z): 442.1399 (+4.3
mmu).
[0964] 《実施例 143の化合物》
淡黄色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.57—1.70
6
(2H, m), 1.76-1.85 (IH, m), 1.93-2.02 (IH, m), 2.43 (3H, s), 2.75-2.80 (IH, m)
2.88-2.95 (2H, m), 3.70-3.73 (IH, m), 3.85—3.92 (IH, m), 7.25 (IH, td, J = 7.3,
1.8 Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.49-7.53 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.67
(IH, s), 12.83 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z): 456.1153 (+0.5
mmu).
[0965] 《実施例 144の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.64—1.75 (2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.38 (3H, s),2.97— 3.09 (3H, m), 3.17-3.26 (2H, m), 7.39 (IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.47 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.64 (IH, td, J = 7.3,
I.2 Hz), 7.72 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (IH, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 10.71 (IH, brs), 17.26 (lH'brs).
HR— FAB+(m/z): 456.1151 (+0.2
mmu).
[0966] 《実施例 145の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.43—1.52
6
(IH, m), 1.58-1.68 (IH, m), 1.78—1.92 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.73 (IH, dd, J =
II.6, 8.6 Hz), 2.87-2.93 (IH, m), 3.51 (IH, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.66 (IH, dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.86—3.95 (IH, m), 6.42 (IH, d, J = 15.3 Hz), 7.20 (IH, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.45 (IH, brs), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (IH, d, J = 15.3 Hz), 7.96 (2H, d, J =8.6 Hz), 8.27 (IH, d, J = 7.3 Hz), 12.81 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z): 482.1319 (+1.4
mmu).
元素分析値（％):C H CIN O S ' 1/ΙΟΗ Οとして
25 24 3 3 2
C H N
計算値： 62.06 5.04 8.69
実測値： 61.98 5.01 8.46.
[0967] 《実施例 146の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.50—1.60
6
(IH, m), 1.67-1.77 (IH, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.87-2.92 (IH, m) 2.94-2.99 (IH, m), 3.03—3.08 (IH, m), 3.20—3.23 (IH, m), 3.95—4.03 (IH, m), 6.39 (IH, d, J = 15.3 Hz), 7.36-7.40 (IH, m),7.56 (IH, d, J = 15.3 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 7.94-7.99 (3H, m), 8.33 (IH, d, J = 6.7 Hz), 16.75 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 482.1344 (+3.9
mmu).
元素分析値（％):C H C1N O S .3/5H Oとして
25 24 3 3 2
C H N
計算値： 60.93 5.15 8.53
実測値： 60.64 4.85 8.38.
[0968] 《実施例 147の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.31—1.40
6
(IH, m), 1.52-1.62 (IH, m), 1.74-1.81 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.52-2.57 (IH, m), 2.74-2.80 (IH, m), 3.03 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.47-3.52 (IH, m), 3.58 (IH, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.73—3.82 (IH, m), 7.12 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.33 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (IH, brs), 7.49 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (IH, d, J = 7.3 Hz), 12.89 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 484.1488 (+2.6
mmu).
元素分析値（％):C H C1N O S .1/4H Oとして
25 26 3 3 2
C H N
計算値： 61.47 5.47 8.60
実測値： 61.33 5.29 8.41.
[0969] 《実施例 148の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.41—1.48
6
(IH, m), 1.61-1.68 (IH, m), 1.81—1.93 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.74-2.79 (IH, m), 2.87-2.92 (IH, m), 2.97—3.01 (3H, m), 3.05—3.08 (IH, m), 3.85 (IH, m), 7.36 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (IH, d, J = 6.1 Hz), 16.83 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 484.1485 (+2.3
mmu).
元素分析値（％):C H C1N O S .3/10H Oとして
25 26 3 3 2
C H N
計算値： 61.35 5.48 8.59
実測値： 61.28 5.34 8.42.
[0970] 《実施例 149の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.32—1.42
6
(IH, m), 1.51-1.61 (IH, m), 1.74-1.79 (IH, m), 1.82-1.87 (IH, m), 2.43 (3H, s), 2.58-2.63 (IH, m), 2.69-2.75 (IH, m), 3.49—3.56 (2H, m), 3.64—3.67 (IH, m), 5.21 (IH, d, J = 13.4 Hz), 5.26 (IH, d, J = 13.4 Hz), 7.16 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.44 (IH, brs), 7.46 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.80 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 486.1230 (-2.5
mmu).
[0971] 《実施例 150の化合物》
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.42—1.52
6
(IH, m), 1.60-1.70 (IH, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.78-2.83 (IH, m),
2.86-2.91 (IH, m), 2.99—3.02 (IH, m), 3.13 (IH, dd, J = 11.0, 3.1 Hz),
3.58-3.67 (IH, m), 5.21 (2H, s), 7.36 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.57-7.65 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (IH, dd, J = 7.9, 1.2
Hz), 16.65 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z): 486.1281 (+2.7
mmu). '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 20"8 '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 09"Ζ '(ω 'Ηΐ) WL '(ω 'ΗΖ) ZZ'L- L '(ω 'Ηΐ) ΐτΐ-ΙΥΙ '(ΖΗ 8·ΐ 'Ζ'ΖΙ = ί 'ΡΡ 'Ηΐ) 89Τ '(ΖΗ Ζ·ε ΐ
= f 'Ρ^ 'Ηΐ) ΐ9·ε '(ΖΗ Γ9 'ΓΖΐ= f 'PP 'Ηΐ) ΖΟ '(ΖΗ ΐ·9 'ΓΖΐ = f 'PP 'Ηΐ) 68 '(ΖΗ ΐ·ε 'Ζ'ΖΙ = ί 'Ρ^ 'Ηΐ) 6L'Z '(s Ήε) Z '(ω 'Ηΐ) Ζ9 — 8S '(ω 'Ηΐ) ΐτΖ-^VZ '(ω 'Ηΐ) 98·ΐ— 6Γΐ '(ω 'Ηΐ) SZ'I— ΟΓΐ '(ω 'Ηΐ) 9·ΐ— ·ΐ '(ω 'Ηΐ)
οε·ΐ— os'i 9 ( os^a l οο^) Η Ν ΗΤ
<(¾^ )esTp}¾i^> Ζ60]
•(nuiui s"i+) ε επ ΐ' :(z/ui)+evH-HH
"(s-i 'Ηΐ) 2 -9Ϊ '(s 'Ηΐ) 8Γ6
'(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ 'Ηΐ)，6· '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'Η2) 6Ζ"Ζ '(ω 'Η2) S9"Z-ZS"Z '(ΖΗ 9·8
= f 'Ρ Ή2) LVL '(ΖΗ Z'L = f ΎΗΙ) SS"Z '(^H ΐ·9 = f 'Ρ 'Ηΐ) 28"9 '(ω 'Ηΐ)
88·ε— 08·ε '(ΖΗ ΐ·ε 'ο'π = f 'PP 'ΗΙ) ·ε '(^ Ήε) 90·ε— 86 '(ΖΗ 9·8 'ο'π
= f 'ΡΡ 'Ηΐ) Ζ6'Ζ '(s Ήε) ΖΖ'Ζ '(ω 'ΗΖ) 86·ΐ— 68·ΐ '(ω 'Ηΐ) 6Ζ·ΐ— 89·ΐ '(ω 'Ηΐ)
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000209_0002
•(nuiui
2 +) 09SrU :(z/ui)+eVH-HH •(sjq Ήΐ) 08 ΐ '(s 'Ηΐ) 60·6 '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'Η2) Ϊ8"Ζ
'(ω Ήε) m'L-WL '(ω Ή2) 8S"Z-2S"Z '(ΖΗ 8·ΐ '6"Ζ = f 'Ρ^ 'Ηΐ) ΖΖΊ '(ΖΗ 6"Ζ
= f 'Ρ 'Ηΐ) ΖΖ·9 '(ω 'Ηΐ) Ζ8·ε— 6Ζ·ε '(ΖΗ
'9·ΐΐ = f 'PP 'Ηΐ) WZ '(ω 'Ηΐ) '(ω 'Ηΐ) 9ΐ·ε- ΐΐ·ε '(ΖΗ ε- '9·ΐΐ
= f 'PP 'ΗΪ) οο·ε '(s Ήε) οε '(ω Ήε) 8·ΐ— sz'i '(ω 'ΗΪ)
Figure imgf000209_0003
'(ω 'ΗΙ)
Figure imgf000209_0004
Figure imgf000209_0005
l.M0/S00Zdf/X3d Ζ03 .C99T0/900Z OAV 12.77 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z): 455.1192 (—0.4
mmu).
元素分析値（％):C H C1N O S .1/4H Oとして
24 23 2 3 2
C H N
計算値： 62.74 5.16 6.10
実測値： 62.71 4.96 5.87.
[0975] 《実施例 154の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.36—1.46
6
(IH, m), 1.57-1.68 (IH, m), 1.76-1.81 (IH, m), 1.89-1.93 (IH, m), 2.42 (3H, s) 2.46-2.55 (IH, m), 2.69 (IH, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.76 (IH, td, J = 12.2, 2.4 Hz), 3.65 (IH, td, J = 12.2, 4.3 Hz), 3.73 (IH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 6.03 (IH, dd, J = 15.9, 7.3 Hz), 6.75 (IH, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 7.23 (IH, td, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.48 (IH, m), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.80 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z): 439.1255 (+0.8
mmu).
元素分析値（％) :C H C1N O Sとして
24 23 2 2
C H N
計算値： 65.67 5.28 6.38
実測値： 65.62 5.32 6.15.
[0976] 《実施例 155の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.26—1.36
6
(IH, m), 1.50-1.61 (IH, m), 1.73-1.80 (IH, m), 1.91-1.98 (IH, m), 1.99-2.10 (IH, m), 2.68 (IH, dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 2.78 (IH, td, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.27-3.40 (2H, m), 3.59 (IH, td, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.76—3.80 (IH, m), 7.17 (IH, ddd, J = 7.9, 2.4, 1.2 Hz), 7.28 (IH, t, J = 7.3Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.42-7.44 (2H, m), 7.46-7.47 (IH, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.03 (IH, s), 12.82 (IH brs).
HR- FAB+(m/z): 411.1177 (-2.4
mmu).
元素分析値（％):C H N O Sとして
22 22 2 2
C H N
計算値： 64.36 5.40 6.82
実測値： 64.46 5.35 6.58.
[0977] 《実施例 156の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 2.49—2.55
6
(IH, m), 2.63 (3H, s), 2.75 (IH, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.39—3.50 (2H, m), 3.55 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.64-3.69 (2H, m), 3.72-3.78 (IH, m), 4.00 (IH, d, J = 11.6 Hz), 7.22-7.24 (IH, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.49 (IH, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (IH, t, J = 5.5 Hz), 12.88 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 472.1117 (+1.9
mmu).
元素分析値（％):C H C1N O S - 1/5H Oとして
23 22 3 4 2
C H N
計算値： 58.09 4.75 8.84
実測値： 57.95 4.66 8.72.
[0978] 《実施例 157の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 2.41 (3Η, s),
6
2.73 (IH, dd, J = 12.2, 9.8 Hz), 2.83(1H, td, J = 12.2, 3.1 Hz), 3.52 (IH, d, J = 11.6 Hz), 3.72-3.78 (2H, m), 4.04 (IH, dt, J = 11.0, 2.4 Hz), 4.16 (IH, dd, J = 9.8, 3.1 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.1Hz), 7.22-7.25 (IH, m), 7.36 (IH, t, J = 7.3 Hz), 7.41-7.42 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (IH, m), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (IH, t,J = 5.5 Hz), 12.90 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 472.1118 (+2.1
mmu).
元素分析値（％):C H C1N O S .2/5H Oとして
23 22 3 4 2
C H N
計算値： 57.65 4.80 8.77
実測値： 57.73 4.69 8.48.
[0979] 《実施例 158の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 2.40 (3H, s),
6
2.91 (IH, dd, J = 11.6, 10.4 Hz), 2.99—3.08 (2H, m), 3.27-3.43 (IH, m), 3.74-3.80 (IH, m), 4.07 (IH, dt, J = 11.6, 2.4 Hz), 4.19 (IH, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.38-4.48 (2H, m), 7.29 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.49-7.54 (3H, m), 7.58 (IH, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.86-7.89 (3H, m), 8.70 (IH, t, J = 6.1 Hz), 14.91 (lH'brs).
HR- FAB+(m/z): 472.1118 (+2.1
mmu).
元素分析値（％):C H C1N O S .1/4H Oとして
23 22 3 4 2
C H N
計算値： 57.98 4.76 8.82
実測値： 57.97 4.61 8.53.
[0980] 《実施例 159の化合物》
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 2.40 (3Η, s),
6
2.49-2.55 (IH, m), 2.71 (IH, td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.54 (IH, d, J = 12.2 Hz), 3.59-3.68 (4H, m), 3.74-3.79 (IH, m), 3.97 (IH, dd, J = 11.6, 1.8 Hz), 4.74 (2H, s), 7.20 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7 .34 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.46-7.48 (IH, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.87 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 459.1186 (+4.1
mmu).
元素分析値（％):C H C1N O S .2/5H Oとして
23 23 2 4 2
C H N
計算値： 59.26 5.15 6.01
実測値： 59.29 4.99 5.86.
[0981] 《実施例 160の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 2.38 (3H, s),
6
2.86-2.91 (IH, m), 3.00-3.10 (3H, m),3.52— 3.61 (2H, m), 3.70 (IH, td, J = 11.0 3.1 Hz), 3.80-3.85 (IH, m), 4.00—4.03 (IH, m), 4.72 (2H, s), 7.35 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 15.97 (lH.brs).
HR— FAB+(m/z): 459.1193 (+4.8
mmu).
[0982] 《実施例 161の化合物》
黄色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.50—1.62
6
(IH, m), 1.66-1.75 (IH, m), 1.78—1.88 (IH, m), 1.92—2.01 (IH, m), 2.58 (3H, s) 3.11-3.21 (2H, m), 3.84—3.95 (2H, m), 4.01 (IH, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 7.01 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (IH, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92-8.01 (3H, m), 8.32 (IH, d, J = 7.3 Hz), 13.44 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 501.1036 (+3.7
mmu).
[0983] 《実施例 162の化合物》
無色粉末 H NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ 1.41-1.54
6
(IH, m), 1.59-1.73 (IH, m), 1.77-1.85 (IH, m), 1.86-1.94 (IH, m), 2.53-2.64 (5H, m), 3.22-3.37 (2H, m), 3.94-4.07 (IH, m), 6.71 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7.09 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (IH, brs), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.14-8.59 (3H, m).
HR— FAB+(m/z): 471.1272 (+1.4
mmu).
[0984] 《実施例 163の化合物》
淡黄色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.41—1.60
6
(2H, m), 1.77-1.84 (IH, m), 1.97-2.04 (IH, m), 2.38 (3H, s), 2.83—2.92 (2H, m), 3.43 (IH, td, J = 12.2, 3.7 Hz), 3.58—3.64 (IH, m), 3.70 (IH, dd, J = 12.2, 3.7 Hz), 4.79 (2H, s), 7.21(1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.46 (IH, m), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d,J = 8.6 Hz), 12.82 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z): 443.1204(+0.8mmu).
元素分析値 (％) :C H C1N O Sとして
23 23 2 3
C H N
計算値： 62.36 5.23 6.32
実測値： 62.06 5.31 6.06.
[ α ]28·8° —14.1。 (C
D
= 1.0, DMF)
HPLC (CHIRALCEL OJ (商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ 0.46 X 25 cm,移動相：へキサン/エタノール = 85/15(0.1% TFA),流速： 1 mL/min,温度： 40
°C)： Rt 27.5 min (>99%
ee)
[0985] 《実施例 164の化合物》
無色結晶
JH NMR(400 MHz, DMSO— d ) δ 1.46—1.67 (2H, [ ZZ^ [8860] ¾L ^ / L -^ - S - /— 、 ^ ^ - /-ェ cm^-W-S」」-S」-S
<99l M > 860] 'OVL SO'S eST9 :軍腿第
OVL 80'S 03X9 :軍翥
N H O
z f ΐ 82 οε
^Ο ΗΟΐ/ε-S Ο NID Η D-
•(nuiui
S"2-)2½r29S :(z/ui)+eVH-HH
"(sjq 'Ηΐ) S'Zl '(ΖΗ Z' L = f 'P 'Ηΐ) £Z'S '(ΖΗ 9·8 = f 'P 'ΗΖ) £6'L '(ΖΗ 9·8 = f 'P ΉΖ) 9S"Z '(^H Z' L = f 'P 'ΗΖ) ZY L '(^H Z' L = f ^ 'ΗΖ) 9S"Z '(ω 'Ηΐ) ZZ'L-ZZ'L '(s Ήΐ) 60"Z '(s Ήΐ) S6'9 '(ω 'Ηΐ) S8'9- 8Γ9 '(s Ή2) ore '(ω 'ΗΪ) 6·ε— 98·ε '(ζΗ
Figure imgf000215_0001
=ί 'ρ 'ΗΪ) ΟΖΤ '(ΖΗ = ί 'ρ 'ΗΪ) sex
'(ω 'Η2) 6 ·2-99"2 '(s Ήε) L -Z '(ω 'Ηΐ) ε6·ΐ- 98·ΐ '(ω 'Ηΐ) ε8·ΐ- '(ω 'ΗΖ)
Figure imgf000215_0002
Figure imgf000215_0003
•8S'8 Vf S0"9S :軍腿第
WS \V 3Γ93 :軍翥
Ν Η Ο
^a^O H-S O NH!D H つ 峯^
•(nuiui
8"T+)2 0TW :(z/ui)+eVH-HH •(sjq Ήΐ) ΐ·εΐ '(ΖΗ 6"Z = f 'P 'Ηΐ) fZ'S '(ΖΗ 9·8
= f 'P 'ΗΖ) £6'L '(ΖΗ 9·8 = f 'P 'H2)9S"Z '(ω 'Ηΐ) SS"Z-82"Z '(ω 'Ηΐ) - ΖΓΖ
'(ζΗ χ·6 = r 'ρ 'ΗΪ) srz '(ω 'ΗΪ) so' 88·ε '(ζΗ
Figure imgf000215_0004
= ί 'ρ 'ΗΪ) 09·ε '(ζΗ τΖ\ = ί 'Ρ 'Ηΐ) LVZ '(ω 'ΗΖ) U'Z-L^Z '(s Ήε) 8S '(ω 'Η2) ε6·ΐ— SZ'I '(ω
8l.M0/S00Zdf/X3d .C99T0/900Z OAV
Figure imgf000216_0001
[0989] 2-[2-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール - 5-カルボ-ル]アミノメチル]モル ホリン- 4-ィル]安息香酸 tert-ブチル (113
mg, 0.214 mmol)のジクロロメタン溶液 (1 mL)にトリフルォロ酢酸 (1 mL)を加えた後、室 温下、 2時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に lmol/L
水酸ィ匕カリウム水溶液をカ卩ぇアルカリ性とした後、 2 mol/L塩酸をカ卩ぇ酸性とした。析 出した粉末を濾取後、水洗し、無色粉末の表題化合物を 78.2
mg(78%)得た。
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 2.61 (3H, s),
6
2.86 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.01—3.16 (3H, m), 3.39—3.46 (2H, m), 3.70 (1H, td,
J = 11.6, 1.8 Hz), 3.79-3.84 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.36 (1H, t, J
= 7.3 Hz), 7.57-7.67 (4H, m), 7.94-7.96 (3H, m), 8.40 (1H, t, J = 5.5 Hz),
15.96 (1H, brs).
HR- FAB+(m/z): 472.1143(+4.5
mmu).
元素分析値（％) :C H C1N O S.3/10H Oとして
23 22 3 4 2
C H N
計算値： 57.87 4.77 8.80
実測値： 57.71 4.60 8.50.
[0990] <実施例 167 >
2-「3-「(ベンゾチアゾール -2-ィル)ォキシメチル 1ピぺリジン- 1-ィル 1安息香酸
[0991] 工程 167a) 2-[3- [(ベンゾチアゾール -2-ィル)ォキシメチル]ピぺリジン- 1-ィル]ベンズ アルデヒド
[0992] [化 226]
Figure imgf000217_0001
[0993] 3- [(ベンゾチアゾール -2-ィル)ォキシメチル]ピぺリジン (58.0
mg, 0.234 mmol), 2-フルォロベンズアルデヒド (0.0381 mL, 0.351 mmol)を用いて実 施例 1の工程 lcと同様に処理し、無色油状表題化合物を 10.1
mg(12%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.58—1.62 (1Η,
3
m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.86—1.93 (1H, m), 2.00—2.06 (1H, m), 2.28—2.38 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J = 12.8, 10.4 Hz), 3.26—3.33 (1H, m), 4.02—4.09 (3H, m),
4.22-4.26 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.29 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 10.59 (1H, s).
FAB+(m/z): 353(M+H).
[0994] 工程 167b) 2-[3- [(ベンゾチアゾール -2-ィル)ォキシメチル]ピぺリジン- 1-ィル]安息 香酸
[0995] [化 227]
Figure imgf000217_0002
[0996] 2-[3- [(ベンゾチアゾール -2-ィル)ォキシメチル]ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒ ド、 (10.1
mg, 0.0287 mmol), 2-メチル -2-ブテン (0.00912 mL, 0.0861 mmol)の tert-ブタノール 溶液 (3 mL)に、亜塩素酸ナトリウム (7.46
mg, 0.0660 mmol)及びリン酸二水素ナトリウム (6.89 mg, 0.0574 mmol)の水溶液 (1 mL )を加えた後、室温下、 5時間攪拌した。反応液に 2
mol/L塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸 マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を風乾し、無色粉末の表題化合物を 7. 50
mg(71%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.38—1.48
6
(1H, m), 1.51-1.62 (1H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.91 (1H, dd, J =9.8, 7.3 Hz), 3.99—4.05 (2H, m), 4.10 (1H, dd, J = 12.8, 3.6 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, td, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (lH'td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.40
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz),7.63 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).
HR- FAB+(m/z): 369.1250(- 2.3
mmu).
[0997] <実施例 168 >
2-「3-「(4' -クロロビフエ-ル -4-ィル)メトキシ 1ピぺリジン- 1-ィル 1安息呑酸
[0998] 工程 168a) 3-[3-[(4，-クロロビフエ-ル -4-ィル)メトキシ]ピぺリジン- 1-ィル]ベンズァ ルデヒド
[0999] [化 228]
Figure imgf000218_0001
[1000] 3-[(4， -クロロビフエ-ル -4-ィル)メトキシ]ピぺリジン (220
mg, 0.729 mmol)、 2-フルォロベンズアルデヒド (0.159 mL, 1.46 mmol)の Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミド溶液 (5 mL)に、ヨウ化テトラブチルアンモ -ゥム (26.9
mg, 0.0729 mmol)及び炭酸カリウム (206 mg,1.46 mmol)を加えた後、 100°C加熱下、 8 時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後 、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン
：酢酸ェチル = 40： 1→10： 1)で精製し、淡黄色粉末の表題化合物を 156 mg(53%) 得た。
1H NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.48—1.57 (IH,
3
m), 1.71-1.82 (IH, m), 1.89—1.96 (IH, m), 2.12-2.19 (IH, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.17 (IH, td, J = 7.3, 3.6 Hz), 3.46—3.50 (IH, m), 3.70-3.77 (IH, m), 4.62 (IH, d, J = 12.2 Hz), 4.65 (IH, d, J = 12.2Hz), 7.09-7.12 (2H, m), 7.39-7.43 (4H, m), 7.49-7.55 (5H, m), 7.80 (IH, dd, J =7.9, 1.2 Hz), 10.31 (IH, s).
FAB+(m/z): 406(M+H).
[1001] 工程 168b) 2-[3-[(4，-クロロビフエ-ル -4-ィル)メトキシ]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸 [1002] [化 229]
Figure imgf000219_0001
[1003] 3-[3-[(4，-クロロビフヱ-ル -4-ィル)メトキシ]ピぺリジン- 1-ィル]ベンズアルデヒド (15 6
mg, 0.384 mmol)を用いて実施例 167の工程 167bと同様に処理し、無色粉末の表題 化合物を 95.7 mg(59%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.61—1.69
6
(IH, m), 1.76-1.88 (2H, m), 1.94—2.03 (IH, m), 2.93—3.06 (2H, m), 3.11 (IH, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.30-3.37 (IH, m), 3.76—3.81 (IH, m), 4.56 (IH, d, J = 12.2 Hz), 4.64 (IH, d, J = 12.2 Hz), 7.43 (IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68-7.75 (4H, m), 8.04 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 17.39 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 422.1562(+3.9
mmu).
元素分析値（％) :C H C1NO · 1/10Η Oとして
C H N
計算値： 70.86 5.76 3.28 実測値： 70.57 5.77 3.19.
[1004] <実施例 169〜179 >
実施例 168と同様の方法により、表 10の化合物を得た。
[1005] [表 10]
Figure imgf000221_0001
絶対配置 Ar Y 実施例 169 ラセミ CI \ OCH2
Figure imgf000221_0002
《実施例 169の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.37—1.45 (IH, m), 1.68-1.77 (IH, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.20-2.30 (IH, m), 2.95-3.11 (3H, m), 3.25 (IH, dd, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.94 (IH, dd, J = 9.8, 7.3 Hz), 4.04 (IH, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (IH, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.72 (IH, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 8.04 (IH, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 17.76 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 422.1510 (-1.3
mmu).
元素分析値（％) :C H C1NO · 1/10Η Oとして
25 24 3 2
C H N
計算値： 70.86 5.76 3.28
実測値： 70.58 5.67 3.21.
[1007] 《実施例 170の化合物》
無色アモルファス
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.22—1.32
6
(IH, m), 1.60-1.71 (IH, m), 1.79—1.89 (2H, m), 2.00-2.10 (IH, m), 2.82—2.88 (IH, m), 2.94-3.04 (2H, m), 3.10 (IH, dd, J =11.6, 3.7 Hz), 3.35 (IH, dd, J = 9.8, 7.3 Hz), 3.42 (IH, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.47 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.63-7.70 (4H, m), 8.01 (IH, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 17.89 (IH, brs). HR— FAB+(m/z): 436.1694 (+1.5
mmu).
[1008] 《実施例 171の化合物》
無色油状物
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.59—1.67
6
(IH, m), 1.71-1.79 (IH, m), 1.80—1.88 (IH, m), 1.91—2.01 (IH, m), 2.92-2.97 (IH, m), 2.99-3.02 (IH, m), 3.04—3.10 (IH, m), 3.28—3.31 (IH, m), 3.73-3.77 (IH, m), 4.48 (IH, d, J = 11.6 Hz), 4.56 (IH, d, J = 11.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 8.04 (IH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.40 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 422.1786 (+1.9
mmu).
[1009] 《実施例 172の化合物》
無色油状物
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.23—1.33
6
(IH, m), 1.61-1.72 (IH, m), 1.79-1.85 (IH, m), 1.86-1.91 (IH, m), 2.01-2.09 (IH, m), 2.83-2.88 (IH, m), 2.96—3.06 (2H, m), 3.10-3.13 (IH, m), 3.29—3.37 (IH, m), 3.42 (IH, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 4.42 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 9.2, 4.9 Hz), 7.22 (2H, t, J =8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.66 (IH, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.71 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.03 (IH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.76 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z): 436.1937 (+1.3
mmu).
[1010] 《実施例 173の化合物》
無色アモルファス
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.28—1.36 (IH,
6
m), 1.65-1.75 (IH, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.32-2.41 (IH, m), 2.71 (3H, s), 2.88
(IH, t, J = 9.4 Hz), 2.98-3.08 (4H, m), 3.13 (IH, dd, J = 11.0, 3.7 Hz),
7.40-7.44 (IH, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 8.01—8.04 (3H, m), 17.78 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z): 455.1192 (—0.4
mmu).
[1011] 《実施例 174の化合物》
無色アモルファス
JH NMR (400 MHz, DMSO- d ) δ 1.44-1.55 (IH, m), 1.67-1.79 (IH, m), 1.91—2.01 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.63-2.72 (IH, m), 2.97-3.09 (3H, m), 3.19 (IH, dd, J = 11.6, 4.3 Hz), 5.97 (IH, dd, J = 15.9, 6.7 Hz), 6.77 (IH, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 7.43 (IH, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 17.64 (IH, brs).
HR— FAB+(m/z): 439.1272 (+2.5
mmu).
[1012] 《実施例 175の化合物》
無色粉末
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.33—1.43
6
(IH, m), 1.61-1.72 (IH, m), 1.90—1.95 (IH, m), 2.00—2.04 (IH, m), 2.16-2.27
(IH, m), 2.91-2.97 (IH, m), 2.98—3.08 (2H, m), 3.24 (IH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz),
3.28-3.35 (2H, m), 7.35 (IH, td, J = 7.3, 1.8
Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.64-7.70 (2H,
m), 7.90-7.93 (2H, m), 8.02—8.04 (2H, m), 17.47 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 411.1174 (-2.7
mmu).
[1013] 《実施例 176の化合物》
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.26 (IH, qd,
6
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.60-1.73 (IH, m), 1.83- 1.97 (2H, m), 1.98—2.08 (IH, m), 2.58 (3H, s), 2.85 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.99—3.06 (2H, m), 3.10 (IH, dd, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.16-3.22 (IH, m), 3.25— 3.30(1H, m), 7.44 (IH, td, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (IH, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (IH, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz), 8.37 (IH, t, J = 5.5 Hz), 17.90 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 470.1336 (+3.1
mmu). [ α ]28·6° -44.3° (C
D
= 1.1, DMF)
HPLC (CHIRALCEL OJ (商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ 0.46 X 25 cm,移動相：へキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA),流速： 1 mL/min,温度： 40
°C)： Rt 12.8 min (>99%
ee)
[1014] 《実施例 177の化合物》
無色アモルファス
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.26 (IH, qd,
6
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.60-1.72 (IH, m), 1.83- 1.97 (2H, m), 1.98—2.09 (IH, m), 2.59 (3H, s), 2.85 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.99—3.07 (2H, m), 3.10 (IH, dd, J = 11.6, 3.7 Hz), 3.16-3.23 (IH, m), 3.25— 3.28(1H, m), 7.44 (IH, td, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (IH, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.73 (IH, dd, J =
7.9, 1.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (IH, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.2 Hz), 8.37 (IH, t, J = 5.5 Hz), 17.89 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 470.1313 (+0.7
mmu).
[ a -8° +41.4。 (C
D
= 1.1, DMF)
HPLC (CHIRALCEL OJ (商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ 0.46 X 25 cm,移動相：へキサン/エタノール = 60/40 (0.1% TFA),流速： 1 mL/min,温度： 40 °C)： Rt 7.4 min
(93% ee)
[1015] 《実施例 178の化合物》
無色粉末状
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.27 (IH, qd,
6
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.61-1.72 (IH, m), 1.77-1.93 (2H, m), 1.99-2.10 (IH, m), 2.36 (3H, s), 2.85 (IH, t, J = 11.0 Hz), 2.96—3.06 (2H, m), 3.09 (IH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.39 (IH, dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 3.47 (IH, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.66
(2H, s), 7.41-7.45 (IH, m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (IH, td, J = 7.9,
1.2 Hz), 7.70 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (IH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.83 (IH, s).
HR- FAB+(m/z): 457.1327 (- 2.6mmu).
元素分析値（％) :C H CIN O S' 1/ΙΟΗ Οとして
24 25 2 3 2
C H N
計算値： 62.83 5.54 6.11
実測値： 62.66 5.47 5.95.
[ α ]28·6° +17.2。 (C
D
= 1.1, CHC1 )
3
HPLC (CHIRALCEL OJ (商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ 0.46 X 25 cm,移動相：へキサン/エタノール = 90/10 (0.1% TFA),流速： 1 mL/min,温度： 40 °C)： Rt 65.3 min
099% ee)
《実施例 179の化合物》
無色粉末状
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.33 (IH, qd,
6
J = 11.6, 3.1 Hz), 1.67-1.78 (IH, m), 1.83- 1.98 (2H, m), 2.04—2.16 (IH, m), 2.42 (3H, s), 2.90 (IH, t, J = 11.0 Hz), 3.01—3.12 (2H, m), 3.15 (IH, dd, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.45 (IH, dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 3.52 (IH, dd, J = 9.2, 5.5 Hz), 4.72 (2H, s), 7.46-7.50 (IH, m), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (IH, dt, J = 7.9,
1.2 Hz), 7.76 (IH, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (IH, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 17.90 (IH, s).
HR- FAB+(m/z): 457.1340
(- 1.3mmu).
元素分析値（％) :C H C1N O S.3/10H Oとして
24 25 2 3 2
C H N 計算値： 62.34 5.58 6.06
実測値： 62.33 5.50 5.87.
[ α ]28·7° —16.0° (C
D
= 0.9, CHC1 )
3
HPLC (CHIRALCEL OJ (商品名、ダイセル化学工業株式会社製） φ 0.46 X 25 cm,移動相：へキサン/エタノール = 90/10 (0.1% TFA),流速： 1 mL/min,温度： 40
°C)： Rt 57.7 min
099% ee)
[1017] <実施例 180 >
3-「3-「2-「2-(4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1ェチル 1ピぺリジン- 1-ィ ル， 、赫
[1018] [化 230]
Figure imgf000227_0001
[1019] 3-[3-[2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]ェテュル]ピぺリジン- 1 -ィル]安息香酸 (35.0
mg, 0.0797 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (5 mL)に、 10%パラジウム活性炭 (5 mg)を 加え、水素雰囲気、室温下、 5時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を留去し 、無色粉末の表題化合物を 35.1
mg (疋直)得： Γこ。
JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.08—1.18
6
(1H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.59-1.67 (2H, m), 1.71-1.76 (1H, m), 1.85-1.89 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.46—2.53 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.60-3.63 (1H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 7.19 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.78 (1H, brs).
HR— FAB+(m/z): 441.1441 (+3.7 mmu).
[1020] <実施例 181 >
2-「3-「2-「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル 1ェチル 1ピぺリジン- 1-ィ ル，魏赫
[1021] [化 231]
Figure imgf000228_0001
[1022] 2-[3-[2-[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]ェテュル]ピぺリジン- 1 -ィル]安息香酸 (10.0
mg, 0.0228 mmol)を用いて実施例 180と同様に処理し、無色油状物の表題化合物を 8 .00 mg (79%)得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.21—1.30
6
(IH, m), 1.54-1.71 (3H, m), 1.74—1.83 (IH, m), 1.86—1.95 (2H, m), 2.32 (3H, s),
2.79-2.86 (3H, m), 2.98—3.08 (2H, m), 3.16 (IH, dd, J = 11.0, 3.1 Hz), 7.44
(IH, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (IH, td, J = 7.9, 1.8
Hz), 7.73 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.86 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.04 (IH, dd, J = 7.9,
1.2 Hz), 18.07 (IH, brs).
HR- FAB+(m/z): 441.1374 (-3.0
mmu).
[1023] <実施例 181 >
(S)-3-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール - 5-カルボニル 1メチルァミノ 1ピ ペリジン- 1 -ィル 1 i¾ ^メチル
[1024] [化 232]
Figure imgf000228_0002
[1025] (S)- 3- [3- [[2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-カルボ-ル]ァミノ]ピベリジ ン -1-ィル]安息香酸メチル (100
mg, 0.213 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液 (2 mL)に、ヨウ化メチル (0.0530 mL, 0.852 mmol)及び酸化銀 (197
mg, 0.852 mmol)をカ卩えた後、 80°C加熱下で、 3時間攪拌した。反応液をセライト濾過 し、濾液に酢酸ェチルを加えた後、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル = 10： 1→2： 1)で精製したところ無色油状物の表題ィ匕合物を 59.4 mg( 58%)得た。
JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ 1.52- 1.60(1Η,
3
m), 1.74-1.84(2Η, m), 1.88— 1.99(2Η, m), 2.51(3Η, s), 2.65-2.71(1Η, m), 2.92(1Η, t, J = 11.0 Hz), 3.06(3H, s), 3.64— 3.76(2H, m), 3.91(3H, s), 7.12(1H, m),
7.30(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41(2H, d, J = 8.6Hz), 7.51(1H, d, J = 7.3 Hz),
7.59(1H, brs), 7.85(2H, d, J = 8.6 Hz).
[1026] <実施例 182 >
(S)-3-「3-「「2-(4-クロ口フエ二ル)- 4-メチルチアゾール - 5-カルボニル 1-メチルァミノ 1ピ ペリジン- 1-ィル 1
[1027] [化 233]
Figure imgf000229_0001
[1028] (S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール - 5-カルボ-ル]メチルァミノ] ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸メチル (59.4
mg, 0.123 mmol)のメタノール溶液 (5 mL)に、 1 mol/L水酸化カリウム水溶液 (1 mL)を 加えた後、加熱還流下で、 1時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を精製水に溶解させ た後、 2
mol/L塩酸をカ卩ぇ酸性とし、析出した粉末を濾取し水洗したところ、無色アモルファス 状の表題化合物を 56.4 mg(98%)得た。 H NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ 1.53— 1.69(1H,
6
m), 1.76-1.90(3H, m), 2.40(3H, s), 2.70(1H, t, J = 12.2 Hz), 2.94- 3.03(4H, m), 3.26-3.42(lH, m), 3.64-3.76(2H, m), 7.14-7.23(1H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.46(1H, brs), 7.57(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93(2H, d, J = 8.6 Hz), 12.83(1H, brs).
HR— FAB+(m/z) 470.1286(— 1.9
mmu).
[ a -8° —58.0。 (C
D
= 1.0, DMF)
[1029] <試験例 1 >
ヒトペルォキシゾーム谐 靠活件ィ [^容体 (PPAR) に針する転写活件化試,験
10%ゥシ胎児血清を含む Ham ' s F12培地で培養した CHO-K1細胞に、酵母転写 因子 GAL4の DNA結合領域とヒト型 PPAR aのリガンド結合領域（Biochemistry, 1993, 32, 5598)との融合タンパク質を発現する受容体プラスミド及びそのレポーター プラスミド（STRATAGENE社、ホタルルシフェラーゼレポータープラスミド）、及び内部 標準用のゥミシィタケルシフェラーゼプラスミド（Promega社）を、リポフエクトァミン (イン ビトロジェン社)を用い無血清状態にて 2時間コトランスフエタトした。その後 10%脱脂 牛血清を含む Ham's
F12培地中で被検化合物を添加し、 37°Cで 20時間培養後、両ルシフェラーゼ活性を 測定し、内部標準により補正した。結果を表 11に示す。
[1030] [表 11]
Figure imgf000230_0001
[1031] 上述の結果から、本発明の環状アミノ安息香酸誘導体は優れたヒト PPAR a転写活 性ィ匕作用を有する新規な化合物群であることが確認された。
産業上の利用可能性
[1032] 本発明の環状アミノ安息香酸誘導体は優れたヒト PPAR a転写活性化作用を有する 新規な化合物群である。
[1033] これら本発明の化合物は、ヒト PPAR aに対する作動活性を有する事から医薬分野 において、脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬化の進展に対す る抑制薬として有効である。

Claims

請求の範囲
一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000232_0001
[式中、環 Arは置換基を有してもよいァリール基又は置換基を有してもよい 5員若しく は 6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表し、
Yは C〜Cアルキレン、 C〜Cァルケ-レン、 C〜Cアルキ-レン又は一般式（2)
1 4 2 4 2 4
[化 2]
— T— A— U— (2)
(式中、 Tは単結合、 C〜Cアルキレン、 C〜Cァルケ-レン又は C〜cアルキ-レ
1 4 2 4 2 4
ンを表し、
Uは単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜cアルケニレンを表し、
1 4 2 4
Aはカルボ-ル基、酸素原子、硫黄原子、 -NRi- 1は水素原子、ハロゲン原子で 置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいァラルキル基、置換基を有 してもょ 、ァリール基又は置換基を有してもよ!、5員若しくは 6員の芳香族複素環基 及びその縮合環基を表す)、一般式 (3)
[化 3]
Figure imgf000232_0002
(式中、 L1は単結合、酸素原子又は- NR1-を表し、 R1は前述したものと同意義を表す) 又
は一般式 (4)
[化 4]
Figure imgf000233_0001
(式中、 L2は単結合又は酸素原子を表し、 R1は前述したものと同意義を表す)を表す )
を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子又は- (CH ) - (nは 0,1, 2を表す)を表し、
2 n
Xは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、 ノヽ π
ゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、置換さ れてもよぃァミノ基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよい 5員若し くは 6員の芳香族複素環基及びその縮合環基、置換基を有してもよ!ヽァラルキル基、 置換基
を有してもょ ヽァリールォキシ基又は置換基を有してもょ ヽァラルキルォキシ基を表 し、
Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、 -COORは環 Wの結合位置のオルト位又 はメタ位に置換して 、る。 ]で表される環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許 容される塩。
前記一般式（1)において、 Yが一般式 (2a)
[化 5] 一丁1一 A1— U1— (2a)
(式中、 τ1は単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜cァルケ-レンを表し、 u1は単結合
1 4 2 4
又は C 〜Cァノレキレンを表し、
1 4
A1は酸素原子、硫黄原子、一般式 (3)
[化 6]
Figure imgf000234_0001
(式中、 L1は単結合、酸素原子又は- NR1-を表し、 R1は前述したものと同意義を表す) 又
は一般式 (4)
[化 7]
Figure imgf000234_0002
(式中、 L2は単結合又は酸素原子を表し、 R1は前述したものと同意義を表す)を表す )
で表される請求項 1記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩 前記一般式（1)において、 Yが一般式 (2b)
[化 8] 一 T1— A2— U1— （2b)
(式中、 τ1は単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜cァルケ-レンを表し、 u1は単結合
1 4 2 4
又は C〜Cァノレキレンを表し、
1 4
A2は酸素原子、硫黄原子、一般式 (3a)
[化 9]
Figure imgf000234_0003
(式中、 Rlaは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を 有してもょ 、ァラルキル基を表す)又は一般式 (4a) [化 10]
Figure imgf000235_0001
(式中、 Rlaは前述したものと同意義を表す)を表す)で表される請求項 1記載の環状 ァミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
前記一般式（1)において、 Yが一般式 (2c)
[化 11] 一丁1一 A3— U2— (2c)
(式中、 T1は単結合、 C〜Cアルキレン又は C〜cァルケ-レンを表し、
1 4 2 4
u2は単結合又はメチレンを表し、
A3は一般式 (3a)
[化 12]
Figure imgf000235_0002
(式中、 Rlaは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を 有してもょ 、ァラルキル基を表す)又は一般式 (4a)
[化 13]
Figure imgf000235_0003
(式中、 Rlaは前述したものと同意義を表す)を表す)を表す請求項 1記載の環状アミノ 安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
前記一般式（1)において、 Zが酸素原子、硫黄原子又はメチレンを表す請求項 1〜 4のいずれか 1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。 [6] 前記一般式（1)において、 Zがメチレンを表す請求項 1〜5のいずれか 1項記載の 環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
[7] 前記一般式（1)において、 Xが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されて もよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基 又は置換されてもよいアミノ基を表す請求項 1〜6のいずれか 1項記載の環状アミノ 安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
[8] 前記一般式（1)において、環 Arが置換基を有してもよい 5員若しくは 6員の芳香族複 素環基を表す請求項 1〜7のいずれか 1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びそ の薬理上許容される塩。
[9] 前記一般式（1)において、環 Arが、一般式 (5)
[化 14]
Figure imgf000236_0001
(式中、 R2はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハ ロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、 5員若 しくは 6員の環状アミノ基、置換基を有してもよ!ヽァリール基又は置換基を有してもよ い 5員若し
くは 6員の芳香族複素環基を表し、
R3は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもょ ヽ低級アルキル基又はシクロアルキ ル基を表し、
Gは酸素原子又は硫黄原子を表す)を表す請求項 1〜8のいずれか 1項記載の環 状アミ
ノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
前記一般式（1)で表される化合物が、
2- [3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピぺリジン -1-ィル]安息香酸、
3- [3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピぺリジン -l-ィル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン- 1-ィ ル]安息香酸、
2- [3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチル] ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
3- [3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチル] ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピペリ ジン- 1-ィル]安息香酸、
2-[3-[N- [[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]力ルバモイル] ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
(S)- 2- [3- [[2- (4-クロ口フエ-ル)- 4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピペリ ジン- 1-ィル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピペリ ジン- 1-ィル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピペリ ジン- 1-ィル]安息酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシメチル]ピペリ ジン- 1-ィル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン- 1 -ィル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メトキシ]ピぺリジン- 1 -ィル]安息香酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルアミノメチ ル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル]安息香酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]カルボ-ルァミノ]ピ ペリジン- 1-ィル]安息香酸、
(S)-2-[3-[N- [[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]カルバモ ィル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
又は（R) -2-[3-[N- [[2-(4-クロ口フエ-ル) -4-メチルチアゾール -5-ィル]メチル]カル バモイル]ピぺリジン- 1-ィル]安息香酸、
である請求項 1記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
[11] 請求項 1〜10のいずれか 1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許 容される塩の 1種類以上を有効成分とする医薬品。
[12] 請求項 1〜10のいずれか 1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許 容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPAR aァゴニスト。
[13] 請求項 1〜10のいずれか 1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許 容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPAR a、 yデュアルァゴニスト。
[14] 請求項 1〜10のいずれか 1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許 容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPAR α、 δデュアルァゴニスト。
[15] 請求項 1〜10のいずれか 1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許 容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPAR «、 γ、 δトリプルァゴニスト。
[16] 請求項 1〜10のいずれか 1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許 容される塩の 1種類以上を有効成分とする PPARモデュレータ。
[17] 請求項 1〜10のいずれか 1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許 容される塩の 1種類以上を有効成分とする脂質低下剤。
[18] 請求項 1〜10のいずれか 1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許 容される塩の 1種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬。 [19] 請求項 1〜10のいずれか 1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許 容される塩の 1類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬。
[20] 請求項 1〜10のいずれか 1項記載の環状アミノ安息香酸誘導体及びその薬理上許 容される塩の 1種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬。
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