WO2006056696A2 - 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates in particular to 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxyalkylamides, their preparation, compositions containing them, and their use as a medicament.Furthermore, and according to a first aspect, the invention relates to 2- 3,4,5-alkoxy-trihydroxyalkylamides useful as anticancer agents.
  • R2 is independently selected from the group consisting of:
  • R9 is selected from the group consisting of H, COO (RIO), CONH (R10), CO (R10), O (R10), R10, wherein each R10 is independently selected from non-binder electron pair, H, -alkyl, -alkylene, -alkynyl, -alkyl halogen, -cycloalkyl, wherein each R10 is optionally substituted with at least one substituent selected from OH 1 halogen, - (C1-C4) alkyl, -O- (C1-C4) ) alkyl, - (C1-C4) alkyl-aryl, aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, -heteroaryl, -N (CHs) 2 , -NH 2 , -CONH 2 ,
  • each of Rz is independently selected from the group consisting of H, COO (RIO), CONH (RIO) 1 CO (RIO), R10, wherein each R10 is independently selected from - (C1-C4) alkyl, - (C1- C4) halogenated alkyl, - (C1-C4) alkyl-aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, wherein each R10 is optionally substituted with a substituent selected from OH, halogen, - (C1-C4) alkyl, - O- (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkyl-aryl, aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, -heteroaryl;
  • R'-i, R ' 2) and R' 3 are independently selected from H, R9 or together may form together with R9 an aliphatic or aromatic ring comprising from 5 to 7 members, and from 0 to 3 heteroatoms independently selected from O, S, N.
  • R3 is selected from the group consisting of - (C1-C6) alkyl, - (C1-C6) alkyl-aryl, - (C1-C6) alkyl-heteroaryl, -aryl, -heteroaryl, -arylalkylene, - heteroarylalkylene .
  • R2 is preferably selected from heterocycles of the following general formula (II):
  • R9 is selected from the group consisting of H, COO (RIO), CONH (RIO), CO (RIO), O (R10), R10;
  • X is selected from CH 2 , O, S, SO, SO 2 , NO, N (Ry) in which Ry is independently selected from the group consisting of R 9;
  • Cy is (i) a bond or (ii) an aliphatic or aromatic ring comprising from 5 to 7 members, and from 0 to 3 heteroatoms independently selected from O, S, N;
  • - 1 is 0 or 1
  • each R8 is independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, N (RIO) 2 , NO 2 , CN, COO (RIO), CONH (RIO), O (R10), R10 and m is values 0, 1, 2, 3, or 4;
  • each R10 is independently selected from non-linking electron pair, H, -alkyl, -alkylene, -alkynyl, -alkyl halogen, -alkyl-aryl, -alkyl-heteroaryl, -alkyl-aryl-heteroaryl, -aryl, - heteroaryl, -cycloalkyl, wherein each R10 is optionally substituted with at least one substituent selected from OH, halogen, - (C1 -C4) alkyl, -O- (C1 -C4) alkyl, - (C1 -C4) alkyl-aryl , aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, -heteroaryl, -N (CH 3 ) 2 , -NH 2 , -CONH 2 ,
  • each of Rz is independently selected from the group consisting of H, COO (RIO), CONH (RIO), CO (RIO), R10, wherein each R10 is independently selected from - (C1-C4) alkyl, - (C1- C4) halogenated alkyl, - (C1-C4) alkyl-aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, wherein each R10 is optionally substituted with a substituent selected from OH, halogen, - (C1-C4) alkyl, - O- (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkyl-aryl, aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, -heteroaryl;
  • Rx is selected from H, alkyl, cycloalkyl, acyl, and wherein R6 is selected from H, OH, OCO-G, OCO-G-O-G-alkyl, with G selected from alkyl, allylene, aryl, heteroaryl;
  • R1 is not:
  • a preferred R 3 substituent is methyl.
  • R9 is selected from the group consisting of H, COO (RIO), CONH (RIO), CO (RIO), R10, in which each R10 is independently selected from - (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) halogenated alkyl, - (C1-C4) alkyl-aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, wherein each R10 is optionally substituted with a substituent selected from OH, halogen, - (C1-C4) alkyl, -O- (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkyl-aryl, aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, -heteroaryl,
  • each of Rz is independently selected from the group consisting of H, COO (RIO), CONH (RIO), CO (RIO), R10, wherein each R10 is independently selected from ⁇ (C1-C4) alkyl, ⁇ (C1- C4) halogenated alkyl, - (C1- C4) alkyl-aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, wherein each R10 is optionally substituted with a substituent selected from OH, halogen, - (C1-C4) alkyl, -O- (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkyl-aryl, aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, -heteroaryl;
  • R 90 and R 91 are each -CH 2 -;
  • q and r each independently take a value selected from 0, 1, 2, 3, and 4;
  • Cy is (i) a bond or (ii) an aliphatic or aromatic ring comprising from 5 to 7 members, and from 0 to 3 heteroatoms independently selected from O, S, N;
  • - 1 is 0 or 1
  • a preferred R2 substituent may be selected from the group consisting of:
  • R2 substituent is selected from the group consisting of
  • R9 is selected from the group consisting of H, alkene, - (C1-C6) alkylphenyl, - (C1-C6) alkylphenyl halogen, - (C1-C6) alkyl-phenyl-O-alkyl, - (C1-C6) alkyl-pyridine, - (C1-C6) alkyl-pyridine halogen, - (C1 -C6) alkyl- naphthyl, - (C1-C6) alkyl-N (CH 3) 2, and R8 and m are as defined in claim 2.
  • R2 is selected from the group consisting of:
  • R9 is an alkene or phenyl substituted with 4 or 5 substituents independently selected from R8 as defined in claim 2.
  • R2 substituents may be selected from the group consisting of:
  • each of R8 is independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, N (RIO) 2 , NO 2 , COO (RIO), CONH (RIO), O (R10), R10, wherein each R10 is independently selected from H, - (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) halogenated alkyl, - (C1-C4) alkyl-aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, wherein each R10 is optionally substituted by a substituent selected from halogen, - (C1-C4) alkyl, -O- (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkyl-aryl, aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, -heteroaryl ,
  • each of R9, Ry is independently selected from the group consisting of H, COO (RIO), CONH (RIO), CO (R10), R10, wherein each R10 is independently selected from - (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkyl halogen, - (C1-C4) alkyl-aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, wherein each R10 is optionally substituted by a substituent selected from OH, halogen, - (C1 -C4) alkyl, -O- (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkyl-aryl, aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, -heteroaryl,
  • each of Rz is independently selected from the group consisting of H, COO (RIO), CONH (RIO), CO (RIO), R10, wherein each R10 is independently selected from - (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) halogenated alkyl, - (C1-C4) alkyl-aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, wherein each R10 is optionally substituted with a substituent selected from OH 1 halogen, - (C1-C4) alkyl, -O- (C1-C4) alkyl, - (C1-C4) alkyl-aryl, aryl, - (C1-C4) alkyl-heteroaryl, -heteroaryl.
  • R2 substituents may be advantageously substituted by amines, and these amines may be advantageously salified.
  • the invention relates to the products exemplified in Tables 1 and 2.
  • Advantageously produced products according to the present invention are:
  • the products according to the present invention may exist in the form of bases, addition salts with acids, solvates, hydrates or prodrugs.
  • the products in accordance with the invention will preferably have a polyhydroxylated chain whose absolute conformation is:
  • the products according to the invention may be in non-chiral, or racemic form, or enriched in a stereoisomer, or enriched in an enantiomer; and may possibly be salified.
  • a product according to the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological state, in particular a cancer.
  • the present invention also relates to therapeutic compositions containing a compound according to the invention, in combination with an excipient pharmaceutically acceptable according to the chosen mode of administration.
  • the pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions include powders, capsules, tablets.
  • Oral forms may also include solid forms protected from the acidic environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • the liquid forms consist of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive carrier either water, or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the liquid forms will preferably be injectable and, therefore, will have an acceptable formulation for such use.
  • Acceptable injection routes of administration include intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, with the intravenous route being preferred.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration of the patient and the state of the latter.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • anticancer agents we can mention:
  • Platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin
  • antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin
  • antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoids (paclitaxel and docetaxel)
  • Anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
  • topoisomerases of groups I and II such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and tomudex
  • Fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, UFT, floxuridine
  • Cytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptomurine, 6-thioguanine
  • Adenosine analogues such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate
  • Antivascular agents such as derivatives of combretastatin or eolchicine and their prodrugs.
  • halogen refers to an element selected from F, Cl, Br, and I.
  • alkyl refers to a linear or branched, saturated hydrocarbon substituent having from 1 to 12 carbon atoms.
  • the substituents methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl,
  • alkylene refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having one or more unsaturations, having 2 to 12 carbon atoms.
  • the substituents ethylenyl, 1-methylethylenyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, Z-1-methylprop-1-enyl, E-1-methylprop-1-enyl, Z-1,2-dimethylpropyl 1-enyl, E-1, 2-dimethylprop-1-enyl, but-1,3-dienyl, 1-methylidenylprop-2-enyl, 2-methylbut-1,3-dienyl, E-2 methylbut-1,3-dienyl, 2-methyl-1-methylidenylprop-2-enyl, undec-1-enyl and undec-10-enyl are examples of alkylene substituents.
  • alkynyl refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having at least two unsaturations carried by a pair of vicinal carbon atoms having 2 to 12 carbon atoms.
  • Ethynyl substituents; prop-1-ynyl; prop-2-ynyl; and but-1 -ynyl are examples of alkynyl substituents.
  • aryl refers to a mono- or polycyclic aromatic substituent having from 6 to 14 carbon atoms. Phenyl, naphth-1-yl substituents; naphth-2-yl; anthracen-9-yl; 1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl; and 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl are examples of aryl substituents.
  • heteroaryl refers to a mono- or polycyclic heteroaromatic substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • Pyrrol-1-yl substituents; pyrrol-2-yl; pyrrol-3-yl; furyl; thienyl; imidazolyl; oxazolyl; thiazolyl; isoxazolyl; isothiazolyl; 1,2,4-triazolyl; oxadiazolyl; thiadiazolyl; tetrazolyl; pyridyl; pyrimidyl; pyrazinyl; 1,3,5-triazinyl; indolyl; benzo [b] furyl; benzo [b] thienyl; indazolyl; benzimidazolyl; azaindolyl; quinolyl; isoquinolyl; carbazolyl; and acridyl are examples of heteroaryl substituents.
  • heteroatom refers here to at least one divalent atom, different from carbon. NOT; O; S; and are examples of heteroatoms.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having from 3 to 12 carbon atoms. Cyclopropyl substituents; cyclobutyl; cyclopentyl; cyclopentenyl; cyclopentadienyl; cyclohexyl; cyclohexenyl; cycloheptyl; bicyclo [2.2.1] heptyl; cyclooctyl; bicyclo [2.2.2] octyl; adamantyl; and perhydronaphthyl are examples of cycloalkyl substituents.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • the saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent will be monocyclic and will have 4 or 5 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms.
  • Step 3 Preparation of (R) -2 - [(4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-Dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4-yl] -2-methoxy-N- (2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-yl) acetamide (5)
  • Step 2 Preparation of (R) -N - [(S) -1- (Biphenyl-4-ylmethyl) -2-oxo-perhydroazepin-3-yl] -2 - [(4R, 5S, 6R) ) -6 - ((E) -3,3-Dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl] -2-methoxy-acetamide (8); )
  • Step 3 Preparation of N - [(S) -1- (Biphenyl-4-ylmethyl) -2-oxo-perhydroazepin-3-yl] - (E) - (2R, 3R, 4S 1 5R) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Example 2)
  • Step 1 Preparation of (R) -2 - [(4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4-yl] -2-methoxy-N- (2-oxo-1-phenylazetidin-3-yl) -acetamide (10)
  • Step 2 N- (2-Oxo-1-phenyl-azetidin-3-yl) - (EM2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl -non-6-ènamide (Ex3)
  • Step 1 Preparation of (R) -2 - [(4R, 5S> 6R) -6 - ((E) -3 I 3-Dimethyl-but-1-enyl) - 5-hydroxy-2,2 dimethyl-1 s 3-dioxan-4-yl] -2-methoxy-N- (2-oxo-pyrroliciin-3-yl) - acetamide (12)
  • the product visibly solubilized in the aqueous phase is extracted twice with a mixture of 50 mL of CH 2 Cl 2 and 5 mL of MeOH.
  • the 3 organic phases are combined, dried, filtered and then evaporated to dryness.
  • Step 1 Preparation of 4 - ⁇ (R) -2 - [(4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-Dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2 Methyl 2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl] -2-methoxyacetylamino ⁇ -5-oxopyrrolidine-2-carboxylate (14)
  • Step 1 Preparation of (R) -2 - [(4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-Dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4-yl] -2-methoxy-N- (2-oxo-piperidin-3-yl) -acetamide 16
  • Step 1 Preparation of (R) -2 - [(4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-Dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2- dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]] - 2-methoxy-N- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-3-yl) -acetamide (Q8)
  • Example D N- (5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8, 8-dimethyl-non-6-enamide
  • Step 1 Preparation of (R) -2 - [(4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-Dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2- 1,3-dimethyl-dioxan-4-yl] -2-methoxy-N- (5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl) -acetamide (20)
  • Step 2 Preparation of N- (5-Oxo-perhydro-1, 4-thiazepin-6-yl) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-trihydroxy-2 -methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex8)
  • Step 1 Preparation of (R) -2 - [(4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-Dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2- 1-Dimethyl-1,3-dioxan-4-yl] -2-methoxy-N - ((7S, 12bR) -6-oxo-1-yl] hexadecylbenzazepine; ⁇ -yO-acetamide ⁇ )
  • Step 2 Preparation of N - ((7S ) 12bR) -6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro-pyrido [2,1-a] [2] benzazepine -7-yl) - (EH 2 R, 3 R, 4 S, 5 R) -3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex9)
  • Step 2 Preparation of (R) -2 - [(4R, 5S, 6R) -6- (Benzyloxyimino-methyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl] N - [(S) -1- (Biphenyl-4-ylmethyl) -2-oxo-perhydro-azepin-3-yl] -2-methoxy-acetamide (25)
  • Step 3 Preparation of N - [(S) -1- (biphenyl-4-ylmethyl) -2-oxo-perhydroazepin-3-yl] - (2R, 3R, 4S, 5R) -6- ( benzyloxyimino-3,4,5-trihydroxy-2-methoxyhexylamide (Ex10)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl) carbamate (26)
  • Step 4 Preparation of (R) -N- (4-Benzyl-5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl) -2 - [(4R, 5S, 6R) -6 - (( E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxyacetamide (29)
  • Example 12 N- (4- (3,4-difluorobenzyl) -5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl) - (EH 2 R, 3 R, 4 S, 5 R) -3.4.5 -Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide
  • Step 1 Preparation of tert-butyl [4- (3,4-difluoro-benzyl) -5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl] carbamate (30)
  • Step 3 Preparation of (R) -N- (4- (3,4-Difluorobenzyl) -5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl) -2 - [(4R, 5S, 6R) ) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxyacetamide (32) )
  • Step 4 Preparation of N- (4- (3,4-difluorobenzyl) -5-oxo-perhydro-1, 4-thiazepin-6-ylHE) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3 4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex12)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl [4- (3,5-difluoro-benzyl) -5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl] carbamate (33)
  • Step 3 Preparation of (R) -N- (4- (3,5-Difluorobenzyl) -5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl) -2 - [(4R, 5S, 6R) ) -6 - ((E) -3) 3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1, 3-dioxinan-4-yl] -2-methoxy-acetamide (35 ) 34 35
  • Step 4 Preparation of N- (4- (3,5-difluoro-benzyl) -5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex13)
  • Step 1 Preparation of [4- (2,6-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl) -5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl] -carbamate
  • Step 3 Preparation of (R) -N- (4- (2,6-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl) -5-oxo-p ⁇ rhydro-1, 4-thiazepin-6-yl) -2 - [(4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-1-butyl-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxyacetamide (38)
  • Step 4 Preparation of N- (4- (2,6-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl) -5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex14)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl [4- (4-butoxybenzyl) -5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl] carbamate (39)
  • Step 3 Preparation of (R) -N- (4- (4-Butoxy-benzyl) -5-oxo-perhydro-1, 4-thiazepin- ⁇ -yO-a-1-R. N, N'-Dimethyl-but-1-enyl-5-hydroxy-1-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxyacetamide (41)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl [4- (naphthalen-2-ylmethyl) -5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl] carbamate (42)
  • Step 3 Preparation of (R) -N- (4- (naphthha-2-ylmethyl) -5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl) -2 - [(4R, 5S) 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxyacetamide (44)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl [4- (2-dimethylamino-ethyl) -5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl] carbamate (45)
  • the medium is left stirring for 1.5 h, 20 ml of AcOEt and 20 ml of water are added to the reaction medium, after decantation, the organic phase is washed 3 times with 20 ml of water, 1 time with 20 ml of water, mL of HCI (1N) and finally 1 time with 20 mL of ammonia.
  • Step 3 Preparation of (R) -N- (4- (2-Dimethylamino-ethyl) -5-oxo-perhydro-1, 4-thiazepin-6-yl) -2 - [(4R, 5S J 6R ) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxyacetamide (47); )
  • Step 4 Preparation of N- (4- (2-dimethylamino-ethyl) -5-oxo-perhydro-1, 4-thiazepin-6-yl) - (EH 2 R, 3 R, 4 S, 5 R) -3.4 5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex17)
  • Step 1 Preparation of 6 - ⁇ (R) -2 - [(4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-Dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2 Benzyl 2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxy-acetylamino ⁇ -5-oxo-perhydro-1,4-diazepine-1-carboxylate (49)
  • Step 1 Preparation of (R) -2 - [(4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-Dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2- 1,3-dimethyl-dioxinan-4-yl] -2-methoxy-N- (4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl) acetamide (51.)
  • Example 20 N- (5- (3,5-difluoro-benzyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl) - (EH 2 R, 3 R, m.p. 4S, 5R) -3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl) carbamate (52)
  • Step 2 Preparation of tert-butyl [5- (3,5-difluoro-benzyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] carbamate (53)
  • Step 3 Preparation of 3-Amino-5- (3,5-difluoro-benzyl) -2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepin-4-one hydrochloride (54)
  • Step 4 Preparation of (R) -N- [5- (3,5-Difluoro-benzyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] -2 - [(4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4- yl] -2-methoxyacetamide (55)
  • Step 5 Preparation of N- (5- (3,5-difluoro-benzyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-ylHE) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex20)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (5-allyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl) -carbamate (56)
  • Step 3 Preparation of (R) -N- (5-Allyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl) -2 - [(4R, 5S) 6R) -6 - ((E) -3,3-dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxyacetamide (58)
  • Step 4 Preparation of N- (5-allyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-ylHE) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3 4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide (Ex21)
  • Example 22a & b N- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) - (E) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3.4 , 5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enamide
  • Step 1 Preparation of (R) -2 - [(4R, 5S, 6R) -6 - ((E) -3,3-Dimethyl-but-1-enyl) -5-hydroxy-2,2- dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl] -2-methoxy-N- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-yl) acetamide (60a); b)
  • Step 2 Preparation of N- (2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-3-ylHE) - (2R, 3R, 4S, 5R) -3 ) 4, 5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-enamide (Ex22a & b)
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (S) - (I-Dec-9-enyl-2-oxo-perhydro-azepin-3-yl) carbamate (62)
  • the anti-tumor activity of products 1 to 10 was determined by measuring the inhibition of cell proliferation of Hep-G2 cells.
  • the cells are seeded in a cell culture medium at a concentration of 1000 cells per well, and incubated for 4 hours at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • Medium used for the culture of Hep-G2 cells and HCT-116 Dubelcco modified Eagle's medium / Ham's F12 mixture (Gibco); NEAA (10%, non-essential amino acids, Gibco); sodium pyruvate (1%, Gibco); L-glutamine (1%, Gibco); Fetal calf serum (5%, PAA).
  • test products dissolved in a DMSO / cell culture medium mixture are added at various concentrations and the resulting mixtures are incubated for 72 hours at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • Intracellular ATP content was measured using the CelITiterGIo assay reagent (Promega).
  • the antiproliferative activity of the products of the examples of Table 2 was determined by measuring the inhibition of cell proliferation of HCT116 cells.
  • the cells are seeded in a cell culture medium at a concentration of 10,000 cells per well, in 0.17 ml of medium, and 20 ⁇ l of product to be tested, at different concentrations, and 10 ⁇ l of Thymidine [methyl-14C] (100 ⁇ l).
  • ⁇ Ci / ml - specific activity 47.90 mCi / mmol, NEN Technologies reference NEC568 batch 3550-001) are added, and the cells are then incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 .
  • DMEM medium 2 mM L-glutamine, 200 IU / ml penicillin, 200 ⁇ g / ml streptomycin and 10% (V / V) fetal calf serum (Life Technologies).
  • the IC50 values are calculated using equation 205 of the XLFit software (IDBS company, UK) using nonlinear regression analysis using the Marquardt algorithm (Donald W. MARQUARDT, J.Soc.industry.appI, Vol 11, No. 2, June, 1963).
  • the products of Table 2 exhibit an IC50 on HCT116 cells generally less than 30 .mu.M and preferably less than 10 .mu.m.

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Abstract

2-Alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur préparation, compositions les contenant et utilisation. La présente invention concerne notamment des 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur préparation, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicament, en particulier en tant qu'agents anticancéreux.

Description

2-ALCOXY-3,4,5-TRIHYDROXY-ALKYLAMIDES, LEUR PREPARATION, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne notamment des 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy- alkylamides, leur préparation, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicament.Plus particulièrement, et selon un premier aspect, l'invention concerne des 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides utiles comme agents anticancéreux.
Des 2-méthoxy-3,4,5-trihydroxy-alKylamides ont été décrits dans US 6239127, US 20010044433 A1 , WO 01/85697, WO 00/29382, US 4831135, EP 687673, et US 2002128474 A1. Ces documents divulguent essentiellement des analogues et dérivés de bengamide, un produit naturel isolé d'une éponge marine, Jaspis coriacea.
Ces mêmes produits ont été décrits dans la littérature : J. Org. Chem. (1986), 51(23), 4494-7 ; J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1733-41 ; J. Med. Chem. 2001, 44, 3692-9.
Kinder et al, dans J. Med. Chem. 2001 , 44, 3692-9, présentent l'activité de différents bengamides. Dans cette étude, les auteurs expliquent que la présence d'un ester lipophile sur le caprolactame est essentiel pour leur activité anti cancéreuse in vitro, et que la N-substitution du lactame par un méthyle n'a pas d'effet sur l'activité précitée.
Contre toute attente, il a été trouvé qu'il est possible d'obtenir des produits ayant une activité anticancéreuse significative en modifiant les substituants portés par l'azote du caprolactame. Il a également été trouvé des produits ayant une activité anticancéreuse significative en modifiant les substituants portés les atomes de carbone du caprolactame, notamment en substituant les carbones par un cycle. De plus, il a été trouvé qu'il est possible d'obtenir des produits dont le caprolactame a été remplacé par un autre hétérocycle, tout en maintenant une activité satisfaisante, à substituants identiques par ailleurs.
Ces produits répondent à la formule (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
(i) R1 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkylène, hétérocycfoalkylène, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroaralkyle, arylalkylène, hétéroarylalkylène, - C(R4)=N-O(R5), dans lequel R4 et R5 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, -(C1 -C6)alkyle, -(C1 -C6)alkyl-aryle, -(C1- C6)alkyl-hétéroaryle,
(ii) R2 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par :
Figure imgf000003_0002
- R9 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), O(R10), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi doublet d'électrons non liant, H, -alkyle, -alkylène, -alkynyle, -alkyle halogène, - -cycloalkyle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi OH1 halogène, -(C1- C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1 -C4)alkyl- hétéroaryle, -hétéroaryle, -N(CHs)2, -NH2, -CONH2,
Figure imgf000004_0001
chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO)1 CO(RIO), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi -(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogène, -(C1- C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1- C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl- hétéroaryle, -hétéroaryle ;
et R'-i, R'2) et R'3 sont indépendamment choisis parmi H, R9 ou peuvent former ensemble, ainsi qu'avec R9, un cycle aliphatique ou aromatique comprenant de 5 à 7 chaînons, et de 0 à 3 hétéroatomes indépendamment choisis parmi O, S, N.
(iii) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par -(C1-C6)alkyle, -(C1- C6)alkyl-aryle, -(C1-C6)alkyl-hétéroaryie, -aryle, -hétéroaryle, -arylalkylène, - hétéroarylalkylène.
R2 est, de préférence, choisi parmi les hétérocycles de formule générale (II) suivante:
Figure imgf000004_0002
dans laquelle :
- R9 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), O(R10), R10 ; - X est choisi parmi CH2, O, S, SO, SO2, NO, N(Ry) dans lequel Ry est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par R9 ;
- Cy est (i) une liaison ou (ii) un cycle aliphatique ou aromatique comprenant de 5 à 7 chaînons, et de O à 3 hétéroatomes indépendamment choisis parmi O, S, N ;
- 1 prend la valeur O ou 1 ;
- chaque R8 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, N(RIO)2, NO2, CN, COO(RIO), CONH(RIO), O(R10), R10 et m prend les valeurs 0, 1 , 2, 3, ou 4 ;
- chaque R10 est indépendamment choisi parmi doublet d'électrons non liant, H, -alkyle, -alkylène, -alkynyle, -alkyle halogène, -alkyl-aryle, -alkyl- hétéroaryle, -alkyl-aryle-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, -cycloalkyle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1 -C4)alkyle, -O-(C1 -C4)alkyle, -(C1 -C4)alkyl- aryle, aryle, -(C1 -C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle, -N(CH3)2, -NH2, - CONH2,
Figure imgf000005_0001
chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi -(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogène, -(C1- C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1- C4)alkyle, -O-(C1 -C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl- hétéroaryle, -hétéroaryle ;
sous réserve que : 1) lorsque R3 est méthyle et que R1 est CH=C(R4)(R5), avec R4 = H et R5 ≈ C1-C4 alkyle, alors R2 n'est pas :
Figure imgf000006_0001
dans lequel Rx est choisi parmi H, alkyle, cycloalkyle, acyle, et dans lequel R6 est choisi parmi H, OH, OCO-G, OCO-G-O-G-alkyle, avec G choisi parmi alkyle, aklylène, aryle, hétéroaryle ;
2) lorsque R2 est .
Figure imgf000006_0002
, alors R1 n'est pas :
(i) 3,3-diméthylbutènyle,
(ii) 3-méthylbut-1-ènyle ;
3) lorsque R3 est méthyle, X est -CH2-, t est O, et R1 est -CH=CH- C(CHs)3, alors R9 n'est pas -(CH2)-phényle, -(CH2)-pyridine, -(C1-C6)alkyl- OH ;
4) lorsque R3 est méthyle, X est -CH2-, t est O, et R9 est H, alors R1 n'est pas -CH≈CH-phényle, -CH=CH-cyclohexane, -CH≈CH-alkyle,
-cyclopropane-C(CH3)3, -phényle-C(CH3)3, -CH2-CH2-C(CHs)3, -C(CH3)=CH- C(CHs)3, -cyclohexène.
Avantageusement, R1 peut être choisi parmi -CH=C(RI 1)(R12), -CH=N- 0(R4), -CH=N(R4) ; dans lequel R11, R12 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (C1-C6)alkyle ; et R2 peut être un lactame. Plus particulièrement, R1 est -CH=C(RI 1)(R12), dans lequel R11 est H, et R12 est (C1-C6)alkyle. Très préférentiellement, R1 est choisi parmi (E) -CH=CH- CH(CH3)(C2H5), (E) -CH=CH-CH(CHa)2, et (E) -CH=CH-C(CH3)3.
Un substituant R3 préféré est un méthyle.
D'autres produits conformes à la présente invention sont caractérisés en ce que R1 est choisi parmi -CH=C(RI 1)(R12), -CH=N-O(R4), -CH=N(R4) ; dans lequel R11 , R12 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (C1-C6)alkyle ; et en ce que R2 est un lactame de formule générale (III) suivante:
Figure imgf000007_0001
dans lequel :
- R9 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi - (C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogène, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl- hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(C1 -C4)alkyle, - (C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1 -C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle,
Figure imgf000007_0002
chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi ~(C1-C4)alkyle, ~(C1-C4)alkyle halogène, -(C1- C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1- C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl- hétéroaryle, -hétéroaryle ;
- R90 et R91 sont chacun -CH2- ;
- q et r prennent chacun indépendamment une valeur sélectionnée parmi 0, 1 , 2, 3, et 4 ;
- Cy est (i) une liaison ou (ii) un cycle aliphatique ou aromatique comprenant de 5 à 7 chaînons, et de 0 à 3 hétéroatomes indépendamment choisis parmi O, S, N ;
- 1 prend la valeur 0 ou 1 ;
- R92 et R93 sont chacun choisis parmi C, CH, N, NH, O, et S1 étant entendu que lorsque l'un de R92 et R93 est NH, O, ou S, alors t = O.
Un substituant R2 préféré peut être sélectionné dans le groupe constitué par :
Figure imgf000008_0001
dans lequel R9, Cy, t, R8 et m sont tels que définis à la revendication 2.
Un substituant R2 plus préféré est sélectionné dans le groupe constitué par
Figure imgf000008_0002
dans lequel : - R9 est sélectionné dans le groupe formé par H, alkène, -(C1-C6)alkyle- phényle, -(C1-C6)a!kyle-phényle halogène, -(C1-C6)alkyle-phényle-O-alkyle, -(C1-C6)alkyIe-pyridine, -(C1-C6)alkyle-pyridine halogène, -(C1 -C6)alkyle- naphtyl, -(C1-C6)alkyle-N(CH3)2, et R8 et m sont tels que définis à la revendication 2.
Des produits conformes à la présente invention sont caractérisés en ce que R2 est sélectionné dans le groupe constitué par:
Figure imgf000009_0001
dans lequel R9 est un alkène ou un phényle substitué par 4 ou 5 substituants indépendamment choisis parmi R8 tel que défini à la revendication 2.
Un groupe d'autres substituants R2 plus préférés peuvent être sélectionnés dans le groupe constitué par :
Figure imgf000009_0002
dans lequel :
(i) m prend les valeurs 0, 1 , 2, 3 ou 4 ; (ii) n prend les valeurs 0, 1 , 2 ou 3 ;
chacun des R8 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, N(RIO)2, NO2, COO(RIO), CONH(RIO), O(R10), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi H, -(C1- C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogène, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl- hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi halogène, -(C1-C4)alky!e, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1- C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle,
Figure imgf000010_0001
(iv) chacun des R9, Ry, est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi -(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogène, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1- C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle,
Figure imgf000010_0002
(v) chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi -(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogène, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH1 halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1- C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle. Ces substituants R2 plus préférés pourront être avantageusement substitués par des aminés, et ces aminés pourront être avantageusement salifiées.
De manière préférée, l'invention concerne les produits exemplifiés dans les tableaux 1 et 2. Des produits avantageusement réalisés selon la présente invention sont :
Figure imgf000011_0001
Les produits selon la présente invention peuvent exister à l'état de bases, de sels d'additions avec des acides, de solvats, d'hydrates ou de prodrogues.
Les produits conformes à l'invention auront préférentiellement une chaîne poly-hydroxylée dont la conformation absolue est :
Figure imgf000011_0002
Les produits selon l'invention peuvent être sous forme non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère ; et peuvent éventuellement être salifiés.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer :
• les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine • les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine
• les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine
• les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel)
• les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone
• les topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex
• les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine
• les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine
• les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine
• le méthotrexate et l'acide folinique
• les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques
• les agents antivasculaires tels que les dérivés de Ia combretastatine ou de la eolchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter. Définitions
Le terme « halogène » fait référence à un élément choisi parmi F, CI, Br, et I.
Le terme « alkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl,
2-méthylpropyle, 1 ,1-diméthyléthyle, pentyle, 1-méthylbutyle, 2-méthylbutyle,
3-méthylbutyle, 1 ,1-diméthylpropyle, 1 ,2-diméthylpropyIe, 2,2-diméthyl- propyle, 1 -éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1-éthyl- butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1 -éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle.
Le terme « alkylène » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-1-ènyle, prop- 2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-1-ènyle, Z-1 ,2-diméthyl- prop-1-ènyle, E-1 ,2-diméthylprop-1-ènyle, but-1 ,3-diényle, 1-méthylidènyl- prop-2-ènyle, Z-2-méthylbut-1 ,3-diényle, E-2-méthylbut-1 ,3-diényle, 2-méthyl- 1 -méthylidènylprop-2-ènyle, undéc-1-ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène.
Le terme « alkynyle » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1 -ynyle sont des exemples de substituant alkynyle.
Le terme « aryle » fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle ; napht-2-yle ; anthracen-9-yl ; 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle ; et 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.
Le terme « hétéroaryle » fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ; furyle ; thienyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; thiazolyle ; isoxazolyle ; isothiazolyle ; 1 ,2,4-triazolyle ; oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidyle ; pyrazinyle ; 1 ,3,5-triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ; benzo[b]thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyle ; isoquinoléyle ; carbazolyle ; et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle.
Le terme « hétéroatome » fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome.
Le terme « cycloalkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle; cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2.1]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.
Le terme « hétérocyclyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.
Les avantages de l'invention seront plus particulièrement illustrés par les exemples suivants :
Abréviations :
Ac acétate ; Bn benzyle ; 0C degré Celsius ; cat. catalyseur ; CCM chromatographie sur couche mince ; CCP chromatographie sur colonne préparative ; cm centimètre ; δ déplacement chimique ; d doublet ; dd doublet de doublets ; DMF diméthylformamide ; DMSO-d6 diméthylsulfoxyde deutéré ; dt doublet de triplets ; éq. équivalent ; ES+/- electrospray (modes positif / négatif) ; Et éthyle ; g gramme ; h heure ; Hz hertz ; IC50 constante d'inhibition à 50% d'activité ; !Pr isopropyle ; j. jour ; J constante de couplage ; LCMS chromatographie liquide couplée à une spectrométrie de masse; m multiplet ; Me méthyle ; mg milligramme ; MHz mégahertz ; mL millilitre ; μL microlitre ; mm millimètre ; μm micromètre ; mmol millimole ; mn minute ; N mol.L"1 ; PF point de fusion ; Ph phényle ; ppm parties par million ; q quadruplet ; Rdt rendement ; Rf rapport frontal ; RMN 1H résonance magnétique nucléaire du proton ; s singulet ; si singulet large ; t triplet ; TA température ambiante ; tBu tertiobutyle ; TFA acide trifluoroacétique ; THF tétrahydrofuranne ; tR temps de rétention ; U.V. ultraviolet ; V volt.
Exemplei : N-(2-Méthyl-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1 H-2-benzazépin-4-yl)-(E)- (2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide
Figure imgf000016_0001
a) Etape 1: préparation du (2-Méthyl-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1H-2- benzazépin-4-yl)-carbamate de méthyle (2)
Figure imgf000016_0003
OMe
Figure imgf000016_0002
OOMe 1 2
Une solution de 176 mg (0,75 mmol) du produit 1 ((3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro- 1-H-2-benzazepin-4-yl)carbamate de méthyle, qui peut être préparé selon WO 02/057257 et dont le contenu de la description est incorporé ici par référence), en solution dans un mélange de 2 mL de THF sec et de 2 mL de DMF sec, est ajoutée goutte à goutte à température ambiante à une suspension de 36 mg (0,9 mmol) de NaH 60% dispersé dans l'huile, en suspension dans 2 mL de THF anhydre, sous atmosphère inerte. A la fin de l'addition, 159 mg (1,5 éq.) d'iodure de méthyle sont ajoutés. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures, puis 10 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés tout en réfrigérant le milieu réactionnel dans un bain de glace. Le mélange est extrait par 3 x 10 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont regroupées, lavées avec 2 x 10 mL d'une solution saturée en NaCI, séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 90/10. 82 mg (44%) du produit 2 attendu sont obtenus sous forme d'une huile. (CCM : Rf = 0,7 dichlorométhane/méthanol 90/10).
RMN 1H (CDCI3) : .δ (ppm)2.85-3.05 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.83 (d, 1H), 5.15-5.25 (m, 2H), 6.13 (dl, 1H), 7.05-7.25 (m, 4H.)
b) Etape 2: Préparation de la 4-Amino-2-méthyl-1,2,4,5~tétrahydro-2- benzazépin-3-one (3)
Figure imgf000017_0001
0,6 mL d'iodure de triméthylsilyle est ajouté à une solution de 203 mg (0,93 mmol) de produit 2 dans 10 mL de dichlorométhane, puis le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante et addition de 50 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est extraite avec 2 x 25 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. Les phases aqueuses sont rassemblées, refroidies, puis alcalinisées par ajout d'hydroxyde de sodium 5N. Les phases aqueuses basiques sont ensuite saturées en NaCI, puis extraites par 3 x 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et évaporées sous pression réduite pour produire un résidu huileux. Ce dernier est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 90/10. 100 mg (57%) du produit 3 attendu sont obtenus sous forme d'une huile.
CCM: Rf: 0,2 (dichlorométhane/méthanol 90/10).
RMN H1 (CDCI3) : δ (ppm). 2.35 (si, 2H), 2.95-3.15 (m, 1H), 3.10 (s, 3H),
3.35-3.45 (dd, 1H), 3.77-3.87 (d, 1H), 4.45-4.55 (d large, 1 H), 5.15-5.25 (d,
1H), 7.05-7.27 (m, 4H).
c) Etape 3: préparation du (R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-Diméthyl-but-1-ènyl)- 5-hydroxy-2,2-diméthyl-1 ,3-dioxan-4-yl]-2-méthoxy-N-(2-méthyl-3-oxo- 2,3,4,5-tétrahydro-1 H-2-benzazépin-4-yl)-acétamide (5)
Figure imgf000018_0001
Un mélange de 25 mg ( 0,13 mmol) du produit Z1 22 mg (0,13 mmol) de 2- éthylhexanoate de sodium et 25 mg (0,088 mmol) de lactone 4. (qui peut être préparée selon les modes opératoires décrites dans J. Med. Chem, 2001 , 44, 3692-3699, à partir du γ-lactone de l'acide α-glucoheptonique, et dont le contenu est incorporé ici par référence ) dans 2 mL de THF sont agités à température ambiante sous azote. La réaction est poursuivie jusqu'à disparition de l'aminé 3 (environ 92 heures), dont la présence est suivie par CCM (dichlorométhane/méthanol 90/10 v/v). Après addition de 20 mL d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 20 mL d'une solution aqueuse saturée de NaCI, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 97,5/2,5 v/v) pour produire une résine. Cette dernière est dissoute dans 20 mL de CH2CI2, lavée par 15 mL de NaOH 1 N, 15 mL d'une solution saturée en NaCI, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite pour donner 24 mg (59%) du produit attendu 5 sous forme d'une résine (2 diastéréoisomères). ES +/- : 475(+)=(M+H)(+) ; 949(+)=(2M+H)(+)
RMN 1H (CDCI3) : δ (ppm) 1 ,02 (m, 9H) ; 1,46 (m, 6H) ; 2,80 - 3,10 (m, 4H) ; 3,45 - 4,55 (m, 9H) ; 5,20 - 5,90 (m, 4H) ; 7,05 - 8,10 (m, 5H).
d) Etape 4: préparation du N-(2-Méthyl-3-oxo-2,3,4,5-tétrahydro-1H-2- benzazépin-4-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl- non-6-ènamide (Exemplei)
Figure imgf000019_0001
Dans un ballon muni d'une agitation magnétique, on introduit successivement à O0C, 24 mg (50μmol) du produit 5, puis 2 mL d'un mélange froid acide trifluoroacétique/tétrahydrofuranne/eau (1 ,6/1 ,6/1 ,0 v/v/v). Ce mélange est maintenu à 00C jusqu'à disparition du produit de départ sur CCM (1 heure), (dichlorométhane/méthanol 90/10 v/v). Le solvant est évaporé sous pression réduite, 2 mL de méthanol sont ajoutés au résidu, qui est de nouveau évaporé sous pression réduite. Cette dernière étape est répétée une seconde fois et le résidu est dissous dans 5mL d'eau dans un volume minimal de méthanol (0,5 mL). La solution est lyophilisée, donnant quantitativement le produit attendu Exemplei sous forme d'une meringue. ES +/- ;435(+)=(M+H)(+) ; 869(+)=(2M+H)(+); 417(+)=(M+H)(+)-H20
RMN 1H (CDCI3) : δ (ppm) 1,05 (s, 9H) ; 2,95 - 3,10 (m, 4H) ; 3,45 - 3,90 (m, 8H) ; 4,27 (m, 1 H) ; 5,25 (d large, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 5,35 - 5,50 (m, 2H) ; 5,85 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 7,05 - 7,30 (m, 4H) ; 8,08 (d large, J = 6,0 Hz, 1 H) .
Exemple2: N-[(S)-1-(biphényl-4-yImethyl)-2-oxo-perhydro-azépin-3-yl]-(E)- (2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide
Figure imgf000020_0001
a) Etape 1: Préparation du Chlorhydrate de (S)-3-Amino-1-(biphényl-4- ylméthyl)-perhydro-azépin-2-one (7)
Figure imgf000020_0002
Dans un ballon de 25 ml_ sous agitation, sous atmosphère inerte et plongé dans un bain de glace sont ajoutés successivement 6,5 mL d'une solution de HCI dans I1AcOEt (5,5 N) à O0C, et 2,00 g de 6 (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrits dans WO 2001068655, et dont le contenu est incorporé ici par référence). On laisse la solution revenir à TA sous agitation pendant 3 h. L'évaporation du solvant conduit à 1 ,93 g de mousse blanche, qui est triturée dans 10 mL d'EtaO. Le solide qui a précipité est filtré. Cependant, il est très hygroscopique donc il doit être récupéré avec MeOH puis évaporé à sec. 1,666 g de produit 7 sont recueillis (Rdt = 99 %). CCM (CH2CI2 90 / MeOH 10) : Rf ≈ 0,16 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 8,2 (s, 2H, NH2); 7,65 (m, 4H); 7,46 (m, 2H); 7,36 (m, 3H); 4,78 (d, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,36 (d, 1H); 3,63 (d, 1H); 3,32 (d, 1H); 1 ,96 à 1,14 (m, 6H)
LCMS (ES+, 50 V) : tR = 2,64 mn | m/z = 589+ (2M+H+); 295+ (M+H+); 167+ (PhBn+)
b) Etape 2: Préparation du (R)-N-[(S)-1-(Biphényl-4-ylméthyl)-2-oxo-perhydro- azépin-3-yl]-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-diméthyl-but-1-ènyl)-5-hydroxy-2,2- diméthyl-1 ,3-dioxan-4-yl]-2-rnéthoxy-acétamide (8)
Figure imgf000021_0001
Dans un ballon de 20 ml_ sous agitation et sous atmosphère d'argon sont introduits successivement 34,81 mg de 4 (0,122 mmol), 50,67 mg de 7_(0,153 mmol), 41,31 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,249 mmol), et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 22 h à TA. Le lendemain, 20,09 mg de 7 (0,061 mmol) et 10,54 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,063 mmol) sont introduits dans le milieu réactionnel. Au bout de 3 j., 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec successivement 20 mL d'une solution de NaOH (0,1 N), 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange AcOEt 70 / Heptane 30 (Rf = 0,23). 64,43 mg de produit 8 sont recueillis (Rdt = 91 %). LCMS (ES+/, 50 V) : tR = 4,59 mn | m/z = 1157+ (2M+H+); 579+ (M+H+); 521 + (IvHH+KH3C)2CO]); 1201 (2MH+HCOOH); 623 (MH+HCOOH). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 7,74 (d, 1 H); 7,58 (t, 4H); 7,45 (t, 2H); 7,36 (m, 1 H); 7,33 (m, 2H); 5,80 (d, 1 H1 J = 15,5 Hz); 5,55 (dd, 1 H); 4,29 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,72 (d, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 2,11 (m, 2H); 1 ,63 (m, 1H); 1 ,47 (m, 2H); 1 ,50 (s, 3H); 1 ,48 (s, 3H); 1 ,43 (m, 2H); 1 ,04 (s, 9H)
c) Etape 3: Préparation du N-[(S)-1-(Biphényl-4-ylméthyl)-2-oxo-perhydro- azépin-3-yl]-(E)-(2R,3R,4Sl5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non- 6-ènamide (Exemple2)
Figure imgf000021_0002
Un mélange de 0,6 mL de TFA, 0,6 mL de THF et 0,4 mL d'eau à 00C est introduit dans un ballon de 30 mL contenant 59,79 mg de 8 (0,103 mmol) et refroidi lui aussi à 00C. Le ballon est alors placé sous agitation à O0C et sous atmosphère d'argon pendant 2 h 1A Le milieu réactionnel est filtré sur millipore, les solvants sont ensuite évaporés sous vide à 00C, puis le produit est lyophilisé dans 10 ml_ d'eau pure et 0,5 mL de MeOH. 50,75 mg de produit Ex2 sont recueillis (Rdt = 91 %).
CCM (CH2CI290 / MeOH 10) : Rf = 0,16
LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 4,13 mn | m/z = 1077+ (2M+H+); 539+ (M+H+); 521 +
(M+H+H2O); 1121 (2MH+HCOOH); 583 (MH+HCOOH)
Exemple3: N-(2-Oxo-1-phényl-azétidin-3-ylME)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5- trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide
Figure imgf000022_0001
a) Etape 1 : Préparation du (R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-diméthyl-but-1-ènyl)- 5-hydroxy-2,2-diméthyl-1 ,3-dioxan-4-yl]-2-méthoxy-N-(2-oxo-1-phényl- azétidin-3-yl)-acétamide (10)
Figure imgf000022_0002
Dans un ballon de 20 mL sous agitation et sous atmosphère d'argon sont introduits successivement 25,39 mg de 4 (0,089 mmol), 44,36 mg de 2- éthylhexanoate de sodium (0,267 mmol), 27,37 mg de 9 (0,150 mmol) (qui peut être préparé selon US 6031094 et dont le contenu est incorporé ici par référence) et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 3 j. à TA. 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec 10 mL d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange CH2CI2 93 / MeOH 7 (Rf = 0,21 ). 30,57 mg de produit 10 sont recueillis (Rdt = 80 %). CCM (CH2CI2 97 / MeOH 3) : Rf = 0,07 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 7,37 & 7,16 (m, 5H); 5,81 (d, 1H); 5,54 (dd, 1H); 5,22 (t, 0,5H); 5,11 (t, 0,5H); 4,30 (d, 1 H); 4,13 (t, 1H); 4,05 (m, 1 H); 3,98 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,54 (d, 3H); 1 ,48 (s, 3H); 1 ,33 (s, 3H) 1,05 (s, 9H) LCMS (ES, 30 V) : tR = 3,72 mn | m/z = 491 (MH+HCOOH).
b) Etape 2: N-(2-Oxo-1-phényl-azétidin-3-yl)-(EM2R,3R,4S,5R)-3,4,5- trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide (Ex3)
Figure imgf000023_0001
Dans un ballon muni d'une agitation magnétique, on introduit successivement 0,466 mL de THF, 38,7 mg (86.66 μmol) du produit Ij), puis 0,932 mL de HCI (1N). Après 50 mn, le milieu réactionnel est amené à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur 2 plaques de silice préparative (20x20 cm, e = 0.5mm, Merck), éluant : CH2CI2/Me0H (96/4). 14 mg (40%) de produit Ex3 sont recueillis. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : mélange d'isomères 50% -50% : δ (ppm) 1 ,04 et 1 ,05 (2s, 9H) ; 3,55 et 3,56 (2s, 3H) ; de 3,51 à 3,71 (m, 2H) ; de 3,81 à 3,91 (m, 2H) ; 4,05 (m, 1H) ; 4,23 (m, 1 H) ; 5,09 et 5,19 (2m, 1 H) ; 5,44 (dd, J = 7,5 et 16,5 Hz, 1H) ; 5,86 (d large, J = 16,5 Hz, 1H) ; 7,16 (m, 1H) ; 7,37 (m, 4H) ; 7,54 (t large, J = 8,5 Hz, 1 H) . ES : m/z=405 (M-H)"
Exemple4: N-(2-Oxo-pyrrolidin-3-yI)-(EH2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2- méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide
Figure imgf000023_0002
a) Etape 1: Préparation du (R)-2-[(4R,5S>6R)-6-((E)-3I3-Diméthyl-but-1-ènyl)- 5-hydroxy-2,2-diméthyl-1 s3-dioxan-4-yl]-2-méthoxy-N-(2-oxo-pyrroliciin-3-yl)- acétamide (12)
Figure imgf000024_0001
Dans un ballon de 20 ml_ sous agitation et sous atmosphère d'argon sont introduits successivement 25,40 mg de 4 (0,089 mmol), 47,77 mg de 2- éthylhexanoate de sodium (0,287 mmol), 18,49 mg de ϋ (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrites dans J. Org. Chem. 1961 ,26, 1482-7 dont le contenu est incorporé ici par référence) (0,135 mmol), et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 4 j. à TA. 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec successivement 20 mL d'une solution de NaOH (0,1 N), 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée de NaCI. Comme du produit s'est visiblement solubilisé dans la phase aqueuse, ce dernier est extrait par 2 fois avec un mélange de 50 mL de CH2CI2 et 5 mL de MeOH. Les 3 phases organiques sont regroupées, séchées, filtrées puis évaporées à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange CH2Cb 93 / MeOH 7. 27,11 mg de produit 12 sont recueillis (Rdt = 79 %). CCM (CH2CI2 90 / MeOH 10) : Rf = 0,21 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 7,08 (d, 0,3H); 6,88 (d, 0,7H); 5,78 (d, 1H); 5,67 (m, 1 H); 5,55 (dd, 1 H); 4,40 (t, 1H); 4,26 (m, 1 H); 4,10 (m, 1H); 3,93 (d, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 3,53 (s, 3H); 2,84 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,49 (s, 3H); 1,47 (s, 3H); 1 ,03 (s, 9H)
LCMS (ES+, 30 V) : tR = 2,84 mn | m/z = 769+ (2M+H+); 385+ (M+H+); 327+ (M+H+[(H3C)2CO]); 813 (2MH+HCOOH); 429 (MH+HCOOH)
b) Etape 2: Préparation du N-(2-Oxo-pyrrolidin-3-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5- trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide (Ex4)
Figure imgf000025_0001
Un mélange de 0,6 ml_ de TFA, 0,6 ml_ de THF et 0,4 mL d'eau à 00C est introduit dans un ballon de 30 mL contenant 24,37 mg de 12 (0,063 mmol) et refroidi lui aussi à 00C. Le ballon est alors placé sous agitation à O0C et sous atmosphère d'argon pendant 40 mn. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide à O0C, puis le produit est lyophilisé dans 10 mL d'eau pure. 22,67 mg de produit Ex4 sont recueillis (Rdt = 96 %).
CCM (AcOEt 80 / EtOH 15 / H2O 5) : Rf = 0,20
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 7,29 (m, 1H); 5,85 (d, 1 H, J = 16 Hz);
5,43 (dd, 1H); 4,47 (m, 1 H); 4,25 (dd, 1H); 3,88 (t, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,65 (m,
1 H); 3,53 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 2,73 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,03 (s, 9H)
LCMS (ES+, 30 V) : tR ≈ 1 ,96 mn | m/z = 689+ (2M+H+); 345+ (M+H+); 327+
(M+H+H2O); 309+ (M+H+2H2O); 291 + (M+H+3H2O); 733 (2MH+HCOOH); 389
(MH+HCOOH).
Exemples : 5-Oxo-4-((EH2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8- diméthyl-non-6-ènoylamino)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle
Figure imgf000025_0002
a) Etape 1 : préparation du 4-{(R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-Diméthyl-but-1- ènyl)-5-hydroxy-2,2-diméthyl-1 ,3-dioxan-4-yl]-2-méthoxy-acétylamino}-5-oxo- pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle (14)
Figure imgf000025_0003
Dans un ballon de 5 mL sous agitation sont introduits successivement 43,88 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,264 mmol), 25,00 mg de 4 (0,088 mmol), 25,69 mg de 13 (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrites dans US4428960, et dont le contenu est incorporé ici par référence) (0,132 mmol), et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 6 j. à TA. 0,4 mL de DMF sont ajoutés puis l'agitation est maintenue 5 j. à 400C. 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec 10 mL d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange CH2CI2 95 / MeOH 5. 28,07 mg de produit 14 sont recueillis (Rdt = 72 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 7,07 & 6,70 (d, 1H); 5,78 (d, 1 H); 5,52 (dd, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,27 (dd, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 3,80 (s, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,15 (m, 1H); 1 ,93 (m, 2H); 1 ,48 (s, 3H); 1 ,46 (s, 3H); 1 ,03 (s, 9H) LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 2,98 mn | m/z = 885+ (2M+H+); 443+ (M+H+); 385+ (M+H+[(H3C)2CO]); 929 (2MH+HCOOH); 48.7(MH+HCOOH). b) Etape 2: Préparation du 5-Oxo-4-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2- méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènoylamino)-pyrrolidine-2-carboxylate de méthyle (Ex5)
Figure imgf000026_0001
Un mélange de 0,6 mL de TFA, 0,6 mL de THF et 0,4 mL d'eau à O0C est introduit dans un ballon de 30 mL contenant 26,70 mg de 14 (0,055 mmol) et refroidi lui aussi à O0C. Le ballon est alors placé sous agitation à O0C et sous atmosphère d'argon pendant 40 mn. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide à O0C, puis le produit est lyophilisé dans 10 mL d'eau pure. 23,20 mg de produit Ex5 sont recueillis (Rdt = 95 %). CCM (CH2CI2 90 / MeOH 10) : Rf = 0,40 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 7,36 (m, 1H); 7,27 (m, 1H); 5,84 (d, 1 H); 5,42 (dd, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,87 (dd, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,63 (t, 1H); 3,50 (s, 3H); 1,95 (m, 2H); 1,03 (s, 9H)
LCMS (ES+, 30 V): tR = 2,26 mn | m/z = 1207+ (3M+H+); 805+ (2M+H+); 403+ (MH-H+); 385+ (M+H+H2O); 367+ (M+H+2H2O); 349+ (M+H+3H2O); 849 ( Exempleβ: N-(2-oxo-piperidin-3-ylHEH2R(3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2- méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide
Figure imgf000027_0001
a) Etape 1: Préparation du (R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-Diméthyl-but-1-ènyl)- 5-hydroxy-2,2-diméthyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-méthoxy-N-(2-oxo-pipéridin-3-yl)- acétamide 16
Figure imgf000027_0002
4 15 iê
Dans un ballon de 20 mL sous agitation et sous atmosphère d'argon sont introduits successivement 24,64 mg de 4 (0,087 mmol), 41 ,05 mg de 2- éthylhexanoate de sodium (0,247 mmol), 20,16 mg de 15 (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrites dans WO 2002081480, et dont le contenu est incorporé ici par référence) (0,134 mmol), et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 4 j. à TA. 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec successivement 20 mL d'une solution de NaOH (0,1 N), 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée de NaCI. Comme du produit s'est visiblement solubilisé dans la phase aqueuse, ce dernier est extrait par 2 fois avec un mélange de 50 mL de CH2CI2 et 5 mL de MeOH. Les 3 phases organiques sont regroupées, séchées, filtrées puis évaporées à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange CH2CI2 93 / MeOH 7. 28,49 mg de produit 16 sont recueillis (Rdt = 83 %). CCM (CH2CI2 90 / MeOH 10) : Rf = 0,28
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 7,11 (d, 1H); 5,70 (d, 1H); 5,67 (m, 1 H); 5,48 (dd, 1 H); 4,72 (m, 1 H); 4,20 (d, 1 H); 4,02 (d, 1 H); 3,80 (d, 1 H); 3,50 (s, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 1 ,96 (m, 2H); 1 ,47 (s, 6H); 1 ,02 (s, 9H)
LCMS (ES+, 30 V) : tR = 2,92 mn | m/z = 797+ (2M+H+); 399+ (M+H+); 341 + (M+H+[(H3C)2CO]); 841 (2MH+HCOOH); 443(MH+HCOOH)
b) Etape 2: Préparation du N-fë-Oxo-pipéridin-S-ylHEJ-^R.SMS.δRJ-SAδ- trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide (Ex6)
Figure imgf000028_0001
16 Ex6
Un mélange de 0,6 mL de TFA, 0,6 mL de THF et 0,4 mL d'eau à O0C est introduit dans un ballon de 30 mL contenant 26,29 mg de 16 (0,066 mmol) et refroidi lui aussi à 00C. Le ballon est alors placé sous agitation à O0C et sous atmosphère d'argon pendant 40 mn. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide à 00C, puis le produit est lyophilisé dans 10 mL d'eau pure. 24,56 mg de produit Ex6 sont recueillis (Rdt = 96 %). CCM (AcOEt 80 / EtOH 15 / H2O 5) : Rf = 0,22 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 7,44 (d, 1 H,); 6,12 (m, 1 H); 5,84 (d, 1H, J = 16 Hz); 5,43 (dd, 1H); 4,39 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,82 (d, 1H); 3,65 (dd, 1 H); 3,52 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 2,48 (m, 1 H); 1 ,95 (m, 2H); 1 ,70 (m, 1H); 1,03 (s, 9H) LCMS (ES+/, 30 V) : tk = 2,22 mn | m/z = 71 T (2M+H+); 359+ (M+H+); 341 + (M+H+H2O); 323+ (M+H+2H2O); 305+ (M+H+3H2O); 761 (2MH+HCOOH); 403 (MH+HCOOH). Exemρle7: N-(2-Oxo-1J2,3,4-tétrahydro-quinolin-3-ylHE)-(2R,3R,4SJ5R)- 3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide
Figure imgf000029_0001
a) Etape 1 : préparation du (R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-Diméthyl-but-1-ènyl)- 5-hydroxy-2,2-diméthyl-1 ,3-dioxan-4-yl]]-2-méthoxy-N-(2-oxo-1 ,2,3,4- tétrahydro-quinolin-3-yl)-acétamide Q8)
Figure imgf000029_0002
Dans un ballon de 5 mL sous agitation sont introduits successivement 43,88 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,264 mmol), 25,00 mg de 4 (0,088 mmol), 26,22 mg de 17 (0,132 mmol) (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrits dans J. Med. Chem 1986, 29(12) 2427-32, et dont le contenu est incorporé ici par référence) et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 6 j. à TA. 0,4 mL de DMF sont ajoutés puis l'agitation est maintenue 5 j. à 4O0C. 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec 10 mL d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange CH2CI2 95 / MeOH 5. 36,60 mg de produit 18 sont recueillis (Rdt = 93 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 7,19 à 6,79 (4H); 5,77 (d, 1H); 5,54 (m, 1 H); 4,66 (m, 1H); 4,30 (t, 1 H); 4,11 (t, 1 H); 3,94 (m, 1 H); 3,57 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,48 (s, 3H); 2,85 (m, 1H); 1 ,05 (s, 9H)
LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 3,63 mn | m/z = 893+ (2M+H+); 447+ (M+H+); 389+ (M+H+[(H3C)2CO]); 937 (2MH+HCOOH); 491(MH+HCOOH). b) Etape 2 : Préparation du N-(2-Oxo-1 ,2,3,4-tétrahydro-quinolin-3-yl)-(E)~ (2R,3R,4S)5R)-3,4)5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide (Ex7)
Figure imgf000030_0001
Dans un ballon muni d'une agitation magnétique, on introduit successivement 0,714mL de THF, 35,7mg (80μmol) du produit 18, puis 0,357ml. de HCI (1N). Après 2h, le milieu réactionnel est refroidi (bain de glace/eau), neutralisé avec 0,26OmL de NaOH (2N), saturé en NaCI, puis est extrait avec AcOEt. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur 2 plaques de silice préparative (20x20 cm, e = 0.5mm, Merck), éluant : CH2CI2/MeOH (90/10). 16 mg (49%) de produit Ex7 sont recueillis. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) , mélange d'isomères 60%-40%, δ (ppm) = 1.02 et 1 ,04 (2s, 9H) ; de 2,88 à 3,60 (m, 7H) ; 3,68 (m, 1H) ; de 3,81 à 3,93 (m, 2H) ; de 4,11 à 4,41 (m, 2H) ; 4,67 (m, 1H) ; 5,43 (m, 1H) ; 5,84 (m, 1H) ; 6,83 (m, 1H) ; 7,04 (m, 1H) ; de 7,15 à 7,25 (m, 2H) ; 7,75 (m large, 1H) ; de 7,98 à 8,29 (m ;large, 1H).
Exempleδ: N-(5-Oxo-perhydro-1,4-thiazépin-6-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5- trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide
Figure imgf000030_0002
a) Etape 1 : Préparation du (R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-Diméthyl-but-1-ènyl)- 5-hydroxy-2,2-diméthyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-méthoxy-N-(5-oxo-perhydro-1,4- thiazépin-6-yl)-acétamide (20)
Figure imgf000031_0001
4 19 20
Dans un ballon de 20 ml_ sous agitation et sous atmosphère d'argon sont introduits successivement 25,39 mg de 4 (0,089 mmol), 44,36 mg de 2- éthylhexanoate de sodium (0,267 mmol), 27,37 mg de 19 (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrites dans WO 2000005246, et dont le contenu est incorporé ici par référence) (0,150 mmol), et 2 ml_ de THF.
L'agitation est maintenue 3 j. à TA. 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec successivement 20 mL d'une solution de
NaOH (0,1 N), 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange CH2CI2 93 / MeOH 7. 30,57 mg de produit
20 sont recueillis (Rdt = 80 %).
CCM (CH2CI2 90 / MeOH 10) : Rf = 0,33
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 7,93 (d, 0,5H); 7,68 (d, 0,5H); 6,03 (m, 1 H); 5,81 (d, 1 H); 5,56 (m, 1H); 5,00 (m, 1 H); 4,30 (t, 1H); 4,10 (d, 1H); 3,94
(d, 1H); 3,71 (m, 2H); 3,57 (m, 1H); 3,53 (s, 3H); 2,80 (m, 2H); 2,70 (m, 2H);
1 ,49 (s, 3H); 1 ,47 (s, 3H); 1 ,04 (s, 9H)
LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 3,25 mn | m/z = 861 + (2M+H+); 431 + (M+H+); 373+
(M+H+[(H3C)2CO]); 475 (MH+HCOOH).
b) Etape 2: Préparation du N-(5-Oxo-perhydro-1 ,4-thiazépin-6-yl)-(E)- (2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide (Ex8)
Figure imgf000031_0002
2Q Ex8
Un mélange de 0,6 mL de TFA, 0,6 mL de THF et 0,4 mL d'eau à 00C est introduit dans un ballon de 30 mL contenant 26,70 mg de 20 (0,062 mmol) et refroidi lui aussi à 00C. Le ballon est alors placé sous agitation à 00C et sous atmosphère d'argon pendant 40 mn. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide à 00C, puis le produit est lyophilisé dans 10 mL d'eau pure. 25,75 mg de produit Ex8 sont recueillis (Rdt = 94 %). CCM (CH2CI2 90 / MeOH 10) : Rf = 0,23
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 8,12 (m, 1H); 7,27 (m, 1H); 5,83 (d, 1H); 5,43 (dd, 1H); 4,96 (m, 1H); 4,22 (t, 1H); 3,85 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,56 (s, 3H,); 3,74 (m, 2H); 2,82 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 1,02 (s, 9H) LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 2,56 mn | m/z = 1171+ (3M+H+); 781 + (2M+H+); 391 + (M+H+); 373+ (M+H+H2O); 355+ (M+H+2H2O); 337+ (M+H+3H2O); 1215 (3MH+HCOOH); 825 (2MH+HCOOH); 435 (MH+HCOOH). Exempleθ: N-((7S,12bR)-6-Oxo-1 ,2l3,4,6,7,8,12b-octahydro-pyrido[2,1- a][2]benzazéρin-7-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3I4,5-trihydroxy-2-méthoxy-8,8- diméthyl-non-6-ènamide
Figure imgf000032_0001
a) Etape 1: Préparation du (R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-Diméthyl-but-1-ènyl)- 5-hydroxy-2,2-diméthyl-1 ,3-dioxan-4-yl]-2-méthoxy-N-((7S, 12bR)-6-oxo- I^.S.^ej.δ.^b-octahydro-pyridop.i-aJpjbenzazépin^-yO-acétamide ^)
Figure imgf000032_0002
Dans un ballon de 30 mL sous agitation et sous atmosphère inerte (par exemple argon, azote, ou tout autre gaz rare acceptable) sont introduits successivement 28,15 mg de 4 (0,099 mmol), 28,24 mg de 21 (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrites dans WO 9404531 , et dont le contenu est incorporé ici par référence) (0,123 mmol), 18,44 mg de 2- éthylhexanoate de sodium (0,111 mmol), et 2 mL de THF. L'agitation est maintenue 3 j. à TA. 11 ,86 mg de 21 (0,051 mmol) et 9,80 mg de 2- éthylhexanoate de sodium (0,059 mmol) sont alors introduits dans le milieu réactionnel. Le lendemain, 20 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec successivement 20 mL d'une solution de NaOH (0,1 N), 20 mL d'eau et 20 mL d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange AcOEt 70 / Heptane 30. 43,53 mg de produit 22 sont recueillis (Rdt = 85 %). CCM (CH2CI2 95 / MeOH 5) : Rf = 0,32
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 7,60 (d, 1 H); 7,24 (d, 1H); 7,11 (dt, 2H); 6,98 (d, 1H); 5,72 (d, 1 H); 5,55 (dt, 1H); 5,45 (dd, 1 H); 5,25 (t, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,04 (m, 1 H); 3,86 (d, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,50 (m, 1 H); 3,44 (s, 3H); 2,60 à 1,53 (m, 8H); 1 ,44 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 0,96 (s, 9H) LCMS (ES+/, 50 V) : tR = 4,16 mn | m/z = 1051+ (2M+Na+); 1029+ (2M+H+); 515+ (M+H+); 457+ (M+H+[(H3C)2CO]); 1073 (2MH+HCOOH); 559 (MH+HCOOH)
b) Etape 2: Préparation du N-((7S)12bR)-6-oxo-1 ,2,3,4,6,7,8,12b-octahydro- pyrido[2,1-a][2]benzazépin-7-yl)-(EH2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy-2- méthoxy-8,8-diméthyl-non-6-ènamide (Ex9)
Figure imgf000033_0001
Un mélange de 0,6 mL de TFA, 0,6 mL de THF et 0,4 mL d'eau à 00C est introduit dans un ballon de 30 mL contenant 40,46 mg de 22 (0,079 mmol) et refroidi lui aussi à 00C. Le ballon est alors placé sous agitation à 00C et sous atmosphère d'argon pendant 1 h. Le milieu réactionnel est filtré sur millipore, les solvants sont ensuite évaporés sous vide à O0C, puis le produit est lyophilisé dans 10 mL d'eau pure et 0,5 mL de MeOH. 33,69 mg de produit Exempleθ sont recueillis (Rdt = 90 %). CCM (CH2CI290 / MeOH 10) : Rf = 0,22
LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 3,61 mn | m/z = 949+ (2M+H+); 475+ (M+H+); 457+
(M+H+H2O); 993 (2MH+HCOOH); 519 (MH+HCOOH).
Exemplei 0: N-[(S)-1 -(biphényl-4-ylmethyl)-2-oxo-perhydro-azépin-3~ yl]-(2R,3RI4S,5S)-6-benzyloxyimino-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy-hexylamide
Figure imgf000034_0001
a) Etape 1: Préparation de la (4S,7R)-7-Méthoxy-2,2-diméthyl-6-oxo- tétrahydro-furo[3,2-d]-1 ,3-dioxan-4-carbaldéhyde O-benzyl-oxime(24i
Figure imgf000034_0002
Dans un ballon de 100 mL sous agitation et sous atmosphère inerte, on introduit successivement 110 mg de O-benzylhydroxylamine hydrochloride (0,689 mmol), 144,6 mg de 23 (0,628 mmol) (qui peut être préparé selon les modes opératoires décrits dans J. Med. Chem, 2001, 44, 3692-3699, à partir du γ-lactone de l'acide α-glucoheptonique, et dont le contenu est incorporé ici par référence), 11 ,5 mL de CH2CI2, 56,2 μL de pyridine (0,689 mmol), et 6 gouttes d'eau. L'agitation est maintenue pendant 17 h à TA. La solution est diluée par l'ajout de 11 ,5 mL de CH2CI2, lavée avec 23 mL d'une solution saturée de NaCI, séchée, filtrée puis évaporée à sec. 215 mg de produit brut jaune sont recueillis. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange AcOEt 50 / Heptane 50 (Rf = 0,14 & 0,26). 64,7 mg d'un 1er isomère 24, qui se concrétise en solide jaune, sont recueillis (Rdt = 31 %). 67,8 mg du 2ème isomère, qui reste sous forme d'huile, sont recueillis (Rdt = 32 %). CCM (AcOEt 80 / EtOH 15 / H2O 5) : Rf = 0,28 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : isomère (E) : δ (ppm) = 7,56 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,37 (m, 5H); 5,13 (s, 2H); 4,71 (m, 2H,); 4,11 (m, 1 H); 4,10 (m, 1 H); 3,66 (s, 3H); 1 ,53 (s, 3H); 1 ,50 (s, 3H) isomère (Z) : δ (ppm) = 7,37 (m, 5H1 Ph); 6,84 (d, 1 H, J = 4 Hz, 6); 5,22 (m, 1H, 5); 5,15 (s, 2H, OCH2Ph); 4,75 (m, 1 H, 3); 4,46 (m, 1H, 4); 4,10 (m, 1H, 2); 3,68 (s, 3H, OCH3); 1 ,57 (s, 3H, C(CH3)2); 1,55 (s, 3H, C(CH3)2) LCMS (ES+/, 50 V) : tR = 3,42 mn | m/z = 671 + (2M+H+); 336+ (M+H+); 278+ (M+H+[(H3C)2CO]); 91 + (Bn+); 715 (2MH+HCOOH); 380 (MH+HCOOH)
b) Etape 2: Préparation du (R)-2-[(4R,5S,6R)-6-(Benzyloxyimino-méthyl)-5- hydroxy-2,2-diméthyl-1 ,3-dioxan-4-yl]-N-[(S)-1 -(biphényl-4-ylméthyl)-2-oxo- perhydro-azépin-3-yl]-2-méthoxy-acétamide (25)
Figure imgf000035_0001
Dans un ballon de 10 mL sous agitation et sous atmosphère d'argon, sont introduits successivement 35,45 mg de 24 (0,086 mmol), 28,94 mg de 7 (0,119 mmol), 29,45 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,177 mmol), et 1 mL de THF. L'agitation est maintenue 20 h à TA. 10 mL d'AcOEt sont ajoutés au milieu réactionnel qui est ensuite lavé avec successivement 10 mL d'une solution de NaOH (0,1 N), 10 mL d'eau et 10 mL d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séché, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par CCP avec un mélange AcOEt 70 / Heptane 30. 52,1 mg de produit 25 sont recueillis (Rdt = 96 %). CCM (CH2CI2 97 / MeOH 3) : Rf = 0,12
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) : δ (ppm) = 7,86 (d, 0,33H, isomère (Z)); 7,81 (d, 0.67H, isomère (E)); 7,57 (d, 0.67H, isomère (E)); 6,79 (d, 0.33H, isomère (Z)); 5,13 (s, 2xO,33H, isomère (Z)); 5,10 (s, 2χO,67H, isomère (E)); 5,03 (m, 0,33, isomère (Z)); 4,81 (m, 1 H); 4,72 (m, 1H); 4,56 (m, 1H); 4,47 (m, 0.67H, isomère (E)); 4,18 (m, 0,67H, isomère (E)); 4,16 (d, 0,33H, isomère (Z)); 4,04 (m, 0.33H, isomère (Z)); 3,87 (d, 0,33H, 2, isomère (Z)); 3,83 (d, 0,67H, 2, isomère (E)); 3,74 (m, 0.67H, isomère (E)); 3,50 (m, 1H); 3,30 (m, 1 H); 2,10 (m, 1H); 1 ,85 (m, 1 H); 1,75 (m, 1H); 1 ,49 (s, 3H); 1 ,48 (m, 2H); 1 ,47 (s, 3H); 1 ,35 (m, 1 H)
LCMS (ES+, 50 V) : tR = 4,41 mn | m/z = 1281+ (2M+Na+); 1259+ (2M+H+); 63O+ (M+H+); 572* (M+H+[(H3C)2CO])
c) Etape 3 : Préparation du N-[(S)-1-(biphényl-4-ylméthyl)-2-oxo~perhydro- azépin-3-yl]-(2R,3R,4S,5R)-6-(benzyloxyimino-3,4,5-trihydroxy-2-méthoxy- hexylamide (Ex10)
Figure imgf000036_0001
Un mélange de 0,6 ml_ de TFA, 0,6 mL de THF et 0,4 mL d'eau à 00C est introduit dans un ballon de 20 mL contenant 49,27 mg de 25 (0,078 mmol) et refroidi lui aussi à O0C. Le ballon est alors laissé sous agitation et sous atmosphère d'argon à 00C pendant 3 h, puis le bain de glace est retiré. Au bout de 2 h, les solvants sont évaporés sous pression réduite à O0C, puis le produit est lyophilisé dans 10 mL d'eau pure et 2 gouttes de MeOH. Le produit est purifié par CCP avec un mélange CH2CI2 93 / MeOH 7 (Rf = 0,30). 15,19 mg de produit Ex10 sont recueillis (Rdt = 31 %). CCM (CH2CI2 93 / MeOH 7) : Rf = 0,30
LCMS (ES+/, 30 V) : tR = 4,14 mn ) m/z = 1179+ (2M+H+); 59O+ (M+H+); 1223 (2MH+HCOOH); 634 (MH+HCOOH).
Exe m pie 11 : N-(4-benzyl-5-oxo-perhydro-1 ,4-thiazepin-6-yl)-(E)- (2R,3R,4S,5R)-3>4)5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-ènamide
Figure imgf000036_0002
a) Etape 1: Préparation de (5-Oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl)-carbamate de tert-butyle (26)
Figure imgf000037_0001
19 26
On place dans un tricol de 10OmL sous agitation, avec réfrigérant et sous atmosphère d'argon, 1 ,5 g de 19 (8,21 mmol) dans 20 ml_ de chloroforme. On injecte, en une seule fois, 2,54 ml_ de triéthylamine (18,07 mmol) et on place le tout dans un bain de glace. On injecte ensuite au goutte à goutte 1,79 g de di-tert-butyl-dicarbonate (8,21 mmol) dans 25 ml_ de chloroforme en prenant soin de maintenir la température inférieure à 50C. On maintient l'agitation pendant 2h30 puis on ajoute 45 mL de CH2CI2 et on lave trois fois avec 50 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 4OmL de CH2CI2 puis les phases organiques sont regroupées, séchées au sulfate de magnésium, filtrées et amenées à sec. On récupère 1,814 g de solide blanc 26 (Rdt = 64%). CCM (AcOEtδO/Cyclohexane20) : Rf = 0,33 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 8,03 (m, 1H) ; 6,54 (d, 1H) ; 4,48 (m, 1H) ; 3,48 (m, 2H) ; 2,6 (m, 4H) ; 1,37 (s, 9H).
LCMS (ES+/-, 30 V) : m/z = 493+ (2M+H) ; 247+ (M+H) ; 146+ (M+H-tBuOCO); 245" (M-H).
b) Etape 2: Préparation de (4-Benzyl-5-oxo-perhydro-1 ,4-thiazepin-6-yl)- carbamate de tert-butyle (27)
Figure imgf000037_0002
Dans un ballon de 50 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, on place 448 mg de 26 (1,82 mmol), 67,2 mg d'iodure de tétrabutylammonium (182 μmol), 216 μL de bromure de benzyle (1,82 mmol) et 112 mg d'hydroxyde de potassium (2 mmol) dans 18 mL de THF. La suspension blanche, obtenue, est maintenue sous agitation pendant 4 jours à TA. On ajoute 20 mL d'AcOEt au milieu réactionnel puis on lave la phase organique avec 3 fois 20 mL d'eau. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée. On récupère 663mg de produit brut qui est chromatographié sur silice avec un mélange Héptane80/AcOEt20. On récupère alors 417mg de produit 27 (Rdt = 68%). CCM (Heptane80/AcOEt20) : Rf = 0,25
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 7,3 (m, 5H) ; 6,78 (d, 1H) ; 4,77 (m, 1 H) ; 4,74 & 4,38 (dd, 2H) ; 3,8 & 3,6 (m, 2H) ; 2,6 (m, 4H,) ; 1 ,39 (s, 9H). LCMS (ES+/-, 30 V) : m/z ≈ 673+ (2M+H) ; 337+ (M+H) ; 236+ (M+H-tBuOCO); 246+ (M+H-Bn) ; 335^ (M-H).
c) Etape 3: Préparation de chlorhydrate de 6-Amino-4-benzyl-perhydro-1 ,4- thiazepin-5-one (28)
Figure imgf000038_0001
On reprend 405 mg de 28 (1,22 mmol) dans 1 mL d'AcOEt et on ajoute 28 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le Dioxanne (4M). On agite toute une nuit à TA sous argon. On évapore ensuite les solvants et on sèche sous vide. On obtient 327mg d'aminé 28 sous forme de chlorhydrate, qui est utilisée directement dans l'étape suivante. LCMS (ES+/-, 30 V) : m/z = 473+ (2M+H) ; 237+ (M+H) ; 146+ (M+H-Bn) ; 235" (M-H).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 8,38 (s large, 1H,) ; 7,32 (m, 5H) ; 4,83 & 4,36 (dd, 2H) ; 4,72 (m, 1H) ; 3,85 & 3,7 (m, 2H) ; 2,9-2,5 (m, 4H).
d) Etape 4: Préparation de (R)-N-(4-Benzyl-5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6- yl)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-dimethyl-but-1 -enyl)-5-hydroxy-2,2-dimethyl-1 ,3- dioxinan-4-yl]-2-methoxy-acetamide (29)
Figure imgf000039_0001
4 28 29
On introduit successivement dans un ballon de 50 mL sous agitation et sous atmosphère d'argon, 116 mg de 4 (407 μmol), 140 mg de 28 (513 μmol), 169 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (1,02 mmol), et 10 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 4 jours. On ajoute 40 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 40 mL d'une solution de soude à O1IM, puis 40 mL d'eau et 40 mL d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 340 mg d'une gomme jaunâtre qui est chromatographié sur silice (éluant : CH2CI297/MeOH3). On recueille 184 mg de produit 29 ( Rdt = 87%). CCM (CH2CI297/MeOH3) : Rf = 0,34
LCMS (ES+/- 50 V) : m/z = 1043+ (2M+H) ; 522+ (M+H) ; 464+ (M+H- CO(CHs)2) ; 1087X2M-H+HCOOH) ; 566' (M-H+HCOOH) ; 520" (M-H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ(ppm) = 8,05 (dd, 1H) ; 7,35 (m, 5H) ; 5,69 (d, 1H) ; 5,45 (dd, 1H) ; 5,05 (m, 1 H) ; 4,75 & 4,4 (dd, 2H) ; 4,53 (d, 1 H) ; 4,29 (m, 1H) ; 4,0-3,6 (m, 4H) ; 3,28 (m, 4H) ; 2,6 (m, 4H) ; 1 ,3 (d, 6H) ; 1 ,0 (s, 9H).
e) Etape 5: Préparation de N-(4-benzyl-5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl)- (E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-ènamide (Ex11)
Figure imgf000039_0002
On mélange 340 mg de 29 (653 μmol) dans 3,8 mL de THF et 6,8 mL d'acide chlorhydrique 1N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 4 heures à TA. Puis, la solution est ensuite refroidie à 5°C et neutralisée à pH 7,0 avec de la soude 2N. On ajoute 2,5 g de NaCI. Le mélange est ramené à température ambiante. On ajoute 5 ml_ d'AcOEt. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée puis amenée à sec. On recueille 228mg de produit brut, qui est ensuite chromatographié sur silice avec un gradient d'élution de CH2CI2 pur à CH2CI290/MeOH70. On obtient 153mg de produit Ex11 (Rdt = 49%). CCM (CH2CI29O/MeOH?0) : Rf = 0,44
LCMS (ES+/-, 50 V) : m/z = 969+ (2M+H) ; 482* (M+H) ; 464+ (M+H-H2O) ; 446+ (M+H-2H2O) ; 428+ (M+H-3H2O); 1007" (2M-H+HCOOH) ; 526" (M- H+HCOOH) ; 480" (M-H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ(ppm) = 8,05 (dd, 1H) ; 7,3 (m, 5H) ; 5,65 (d, 1 H) ; 5,35 (dd, 1 H) ; 5,02 (m, 1 H) ; 4,75 & 4,40 (dd, 2H) ; 4,58 (m, 2H1) ; 4,3 (m, 1 H) ; 4,02 & 3,74 (dd, 2H) ; 3,98 (m, 1H) ; 3,83 (m, 1 H) ; 3,6 (m, 1 H) ; 3,35 (m, 1 H) ; 3,25 (s, 3H) ; 2,8-2,4 (m, 4H) ; 0,97 (s, 9H).
Exempf e12: N-(4-(3,4-difluoro-benzyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4-thiazepin-6-yl)- (EH2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-ènamide
Figure imgf000040_0001
a) Etape 1: Préparation de [4-(3,4~Difluoro-benzyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4- thiazepin-6-yl]-carbamate de tert-butyle (30)
Figure imgf000040_0002
Dans un ballon de 50 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant
20 mL de THF et 500 mg de 26 (2,03 mmol), on introduit à TA 81 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (2,03 mmol). On agite le milieu pendant 1h, et puis ajoute 420 mg (2,03 mmol) de bromure de 3,4- difluorobenzyl. On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit, on ajoute 20 mL d'AcOEt et 20 mL d'eau au milieu réactionnel, après décantation, on lave la phase organique avec 1 fois avec 20 ml_ d'eau. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. On récupère 1,5 g de produit brut qui est chromatographié sur silice (éluant : Héptane80/AcOEt20). On récupère 460 mg de produit 30 (Rdt = 61%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 1,46 (s, 9H) ; de 2,42 à 2,58 (m, 2H) ; 2,72 (dd, J = 9,5 et 14,5 Hz, 1H) ; 2,85 (d, J = 14,5 Hz, 1 H) ; 3,61 (d large, J = 16,0 Hz, 1H) ; 3,87 (dd large, J = 8,5 et 16,0 Hz, 1 H) ; 4,31 (d, J = 14,5 Hz, 1H) ; 4,83 (d, J = 14,5 Hz, 1H) ; 4,86 (m partiellement masqué, 1 H) ; 6,10 (d large, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 6,98 (m large, 1 H ) ; de 7,05 à 7,17 (m, 2H).
b) Etape 2: Préparation de chlorhydrate de 6-Amino-4-(3,4-dif!uorobenzyl)- perhydro-1 ,4-thiazepin-5-one (31)
Figure imgf000041_0001
On reprend 460 mg de 30 (1 ,235 mmol) dans un ballon de 25 mL et on ajoute 9,3 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le Dioxanne (4M). On agite le milieu pendant 4h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient 460 mg d'aminé 3J. sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement dans étape suivante. RMN 1H (300 MHz DMSO-d6), δ (ppm): de 2,53 à 2,73 (m, 2H) ; 2,75 (dd, J = 9,0 et 14,5 Hz, 1 H) ; 2,93 (dd, J = 4,0 et 14,5 Hz, 1 H) ; de 3,62 à 3,75 (m masqué, 1 H) ; de 3,80 à 3,95 (m, 1H) ; 4,30 (d, J = 15,0 Hz, 1H) ; 4,75 (dd, J = 4,0 et 9,0 Hz, 1H) ; 4,82 (d, J = 15,0 Hz, 1 H) ; 7,17 (m, 1H) ; de 7,32 à 7,47 (m, 2H) ; 8,49 (m étalé, 3H).
c) Etape 3: Préparation de (R)-N-(4-(3,4-Difluorobenzyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4- thiazepin-6-yl)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-dimethyl-but-1-enyl)-5-hydroxy-2,2- dimethyl-1 ,3-dioxinan-4-yl]-2-methoxy-acetamide (32)
Figure imgf000042_0001
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 50 mg de 4 (176 μmol), 109 mg de 31 (352 μmol), 73 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (440 μmol), et 1 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 3 jours. On ajoute 3 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 3mL d'une solution d'HCI (1N), puis 3 mL d'une solution saturée de NaHCOs et 3 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 100 mg d'une huile jaune qui est chromatographiée sur une cartouche de silice greffée NHb (3g, éluant, Heptane 75/ AcOEt 25). On recueille 54 mg de produit attendu 32 ( Rdt = 50% ).
RMN 1H (400 MHz DMSO-d6), un mélange 50 % - 50 % d'isomères avec δ (ppm) : 0,99 (s, 9H) ; 1,27 (s, 3H) ; 1 ,32 (s, 1 ,5H) ; 1 ,33 (s, 1,5H) ; de 2,51 à 2,75 (m, 4H) ; de 3,24 à 3,31 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,29 (s, 3H) ; 3,66 (m, 1 H) ; 3,79 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 H) ; 3,84 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 H) ; 3,88 (m, 1H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,28 (m, 1 H) ; 4,34 (m, 1 H) ; 4,45 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 H) ; 4,57 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 4,76 (m, 1H) ; 5,06 (m, 1H) ; 5,47 (dd, J = 7,5 et 16,0 Hz1 1H) ; 5,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,14 (m, 1 H) ; de 7,31 à 7,43 (m, 2H) ; 8,03 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H) ; 8,07 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H) .
e) Etape 4: Préparation de N-(4-(3,4-difluoro-benzyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4- thiazepin-6-ylHE)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl- non-6-ènamide (Ex12)
Figure imgf000042_0002
On mélange 54 mg de 32 (97 μmol) dans 0.5 ml_ de THF et 0,97 ml_ d'acide chlorhydrique 1N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 5 heures à TA. Puis, la solution est neutralisée à pH 7,0 avec de la soude 1 N. On extrait 2 fois avec 5 ml_ d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées puis amenées à sec. On obtient 38,5 mg de produit Ex12 (Rdt = 77%). ES : 517(+)=(M+H)(+); 499(+)=(M+H)(+) -H2O
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), un mélange de 2 isomères 50/50, avec δ (ppm): 0,97 (s, 9H) ; de 2,52 à 2,77 (m partiellement masqué, 4H) ; de 3,23 à 3,38 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,26 (s, 1 ,5H) ; 3,28 (s, 1 ,5H) ; de 3,54 à 3,72 (m, 2H) ; 3,73 (d, J = 7,0 Hz, 0,5 H) ; 3,74 (d, J = 7,0 Hz, 0,5 H) ; 3,88 (m, 1H) ; 3,98 (m, 1 H) ; de 4,32 à 4,39 (m, 2H) ; 4,50 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 4,58 (m, 1 ,5 H) ; 4,74 (d, J = 15,0 Hz, 1H) ; 5,04 (m, 1 H) ; 5,34 (m, 1H) ; 5,63 (d large, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,14 (m, 1H) ; de 7,29 à 7,44 (m, 2H) ; 8,03 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H) ; 8,07 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H).
Exemplei 3: N-(4-(3,5-difluoro-benzyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4-thiazepin-6-yl)- (EH2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-ènamide
Figure imgf000043_0001
a) Etape 1 : Préparation de [4-(3,5-Difluoro-benzyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4- thiazepin-6-yl]-carbamate de tert-butyle (33)
Figure imgf000043_0002
Dans un ballon de 50 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 20 mL de DMF et 500 mg de 26 (2,03 mmol), on introduit à TA 121 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (3,05 mmol). On agite le milieu pendant 1h, et puis ajoute 454 mg (2,03 mmol) de bromure de 3,5- difluorobenzyle. On laisse le milieu sous agitation pendant 3h, on ajoute 50 ml_ d'AcOEt et 50 mL d'eau au milieu réactionnel, après décantation, on lave la phase organique avec 50 mL d'eau. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. On récupère 1 ,5 g de produit brut qui est chromatographié sur une cartouche de silice (20 g, éluant : Héptane80/AcOEt20). On récupère 600 mg de produit 33 (Rdt = 79%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : 1,39 (s, 9H) ; de 2,54 à 2,77 (m, 4H) ; 3,64 (m, 1H) ; 3,86 (m, 1H) ; 4,32 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; 4,77 (m masqué, 1 H) ; 4,80 (d, J = 15,5 Hz1 1 H) ; 6,76 (d, J = 6,5 Hz, 1H) ; 7,00 (m, 2H ) ; 7,11 (tt, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1H).
b) Etape 2: Préparation de chlorhydrate de 6-Amino-4-(3,5-difluorobenzyl)- perhydro-1 ,4-thiazepin-5-one (34)
Figure imgf000044_0001
On reprend 230 mg de 33 (1.235 mmol) dans un ballon de 25 mL et on ajoute 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le Dioxanne (4M). On agite le milieu pendant 2h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient
230 mg d'aminé 34 sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement dans étape suivante.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : De 2,62 à 2,72 (m, 2H) ; 2,77 (dd, J = 8,5 et 14,5 Hz, 1H) ; 2,90 (dd, J = 4,0 et 14,5 Hz, 1 H) ; 3,74 (m, 1 H) ; 3,91
(m, 1H) ; 4,29 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; 4,79 (m, 1H) ; 4,91 (d, J ≈ 15,5 Hz, 1H) ;
7,03 (m, 2H) ; 7,15 (tt, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1 H) ; 8,44 (m large, 3H).
c) Etape 3: Préparation de (R)-N-(4-(3,5-Difluorobenzyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4- thiazepin-6-yl)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3)3-dimethyl-but-1-enyl)-5-hydroxy-2,2- dimethyl-1 ,3-dioxinan-4-yl]-2-methoxy-acetamide (35)
Figure imgf000045_0001
û 34 35
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 50 mg de 4 (176 μmol), 217 mg de 34 (352 μmol), 132 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (754 μmol), et 2,5 ml_ de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 3 jours. On ajoute 10 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 10 mL d'une solution d'HCI (1N), puis 10 mL d'une solution saturée de NaHCO3 et 10 mL d'eau saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 120 mg d'une huile jaune qui est chromatographiée sur une cartouche de silice greffée NH2 (3g, éluant, CH2CI2). On recueille 48 mg de produit attendu 35 ( Rdt = 49% ). RMN 1H (400 MHz, CDCI3), un mélange de 2 isomères 50/50, avec δ (ppm) : 1 ,03 (s, 4,5H) ; 1 ,04 (s, 4,5H) ; 1 ,45 (s, 1 ,5H) ; 1 ,46 (s, 1,5H) ; 1 ,49 (s, 3H) ; de 2,49 à 2,62 (m, 2H) ; 2,68 (dd, J = 9,5 et 14,5 Hz, 0,5H) ; 2,73 (dd, J = 9,5 et 14,5 Hz, J = 0,5H) ; 2,78 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) ; 2,84 (dd, J = 3,0 et 14,5 Hz, 0,5H) ; 2,90 (dd, J = 3,0 et 14,5 Hz, 0,5H) ; 3,44 (d, J = 3,5 Hz, 0,5H) ; de 3,50 à 3,58 (m partiellement masqué, 0,5H) ; 3,51 (s, 1 ,5H) ; 3,55 (s, 1 ,5H) ; de 3,60 à 3,68 (m, 1 H) ; de 3,87 à 3,98 (m, 2H) ; de 4,08 à 4,11 (m, 1 H) ; 4,29 (m, 1H) ; 4,36 (d large, J = 15,5 Hz, 1H) ; 4,86 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; 5,14 (m, 1H) ; 5,53 (dd, J = 6,5 et 16,0 Hz, 0,5H) ; 5,57 (dd, J = 6,5 et 16,0 Hz, 0,5H) ; 5,78 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; de 6,72 à 6,83 (m, 3H) ; 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 0,5H) ; 8,00 (d, J = 6,0 Hz, 0,5H) .
e) Etape 4: Préparation de N-(4-(3,5-difluoro-benzyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4- thiazepin-6-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl- non-6-ènamide (Ex13)
Figure imgf000046_0001
21 Ex13
On mélange 48 mg de 35 (97 μmol) dans 0.42 mL de THF et 0,92 ml_ d'acide chlorhydrique 1 N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 4 heures à TA. Puis, la solution est neutralisée à pH 7,0 avec de la soude 1N. On extrait 2 fois avec 2 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées puis amenées à sec. On obtient 33,5 mg de produit Ex13 (Rdt = 55%). ES : 517(+)=(M+H)(+); 499(+)=(M+H)(+) -H2O
RMN 1H (400 MHz, CDCI3), un dédoublement 60 % - 40 % d'isomères avec δ (ppm): 1 ,04 (s, 9H) ; de 2,48 à 3,04 (m, 4H) ; 3,20 (d, J = 7,0 Hz, 0,4H) ; 3,35 (d, J = 7,0 Hz, 0,6H) ; 3,59 (s, 3H) ; de 3,60 à 3,70 (m, 2H) ; de 3,77 à 3,87 (m, 2H) ; 3,93 (m, 1 H) ; 4,08 (s large, 0,6H) ; 4,19 (s large, 0,4H) ; 4,25 (m, 1H) ; 4,41 (m, 1 H) ; 4,83 (m, 1H) ; 5,11 (m, 1H) ; 5,44 (dd, J = 8,0 et 16,5 Hz, 1H) ; 5,85 (d, J = 16,5 Hz, 1H) ; de 6,76 à 6,84 (m, 3H) ; 8,24 (d, J = 6,5 Hz, 0,6H) ; 8,29 (d, J = 6,5 Hz, 0,4H) .
Exemplei 4: N-(4-(2,6-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4- thiazepin-6-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl- non-6-ènamide
Figure imgf000046_0002
a) Etape 1 : Préparation de [4-(2,6-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-5-oxo- perhydro-1 ,4-thiazepin-6-yl]-carbamate
Figure imgf000046_0004
Figure imgf000046_0003
26 36 Dans un ballon de 50 ml_, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 20 mL de DMF et 500 mg de 26 (2,03 mmol), on introduit à TA 121 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (3,05 mmol). On agite le milieu pendant 1h, et puis ajoute 489 mg (2,03 mmol) de 4-bromométhyl- 2,6-dichloropyridine. On laisse le milieu sous agitation pendant 3h, on ajoute 50 mL d'AcOEt et 50 mL d'eau au milieu réactionnel, après décantation, on lave la phase organique avec 1 fois avec 50 mL d'eau. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. On récupère 1,5 g de produit brut qui est chromatographié sur une cartouche de silice (20 g) avec un mélange HéptaneS0/AcOEt20. On récupère 190 mg de produit 36 (Rdt = 23%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ .(ppm) : 1 ,39 (s, 9H) ; de 2,59 à 2,79 (m, 4H) ; 3,67 (m, 1 H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,32 (d, J = 16,5 Hz, 1H) ; 4,81 (m partiellement masqué, 1 H) ; 4,87 (d, J = 16,5 Hz, 1H) ; 6,80 (d, J = 6,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (s, 2H ).
b) Etape 2: Préparation de chlorhydrate de 6-Amino-4-(2,6-Dichloro-pyridin-4- ylmethyl)-perhydro-1 ,4-thiazepin-5-one (37)
Figure imgf000047_0001
On reprend 230 mg de 36 (0,57 mmol) dans un ballon de 25 mL et on ajoute 3 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le Dioxanne (4M). On agite toute pendant 2h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient
290 mg d'aminé 37 sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement dans étape suivante.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): de 2,66 à 2,81 (m, 3H) ; 2,91 (dd, J = 4,5 et 15,0 Hz, 1 H) ; de 3,63 à 3,76 (m masqué, 1 H) ; 3,96 (m, 1 H) ; 4,31 (d, J
= 16,5 Hz, 1H) ; 4,83 (m, 1 H) ; 4,95 (d, J = 16,5 Hz, 1H) ; 7,48 (s, 2H) ; 8,44
(s large, 3H). c) Etape 3: Préparation de (R)-N-(4-(2,6-Dichloro-pyridin-4-ylmethyl)-5-oxo- pθrhydro-1 ,4-thiazepin-6-yl)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-dimΘthyl-but-1-enyl)-5- hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl]-2-methoxy-acetamide (38)
Figure imgf000048_0001
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 50 mg de 4 (176 μmol), 290 mg de 37 (339 μmol), 99 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (595 μmol), et 2,5 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 3 jours. On ajoute 10 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 10 mL d'une solution d'HCI (1 N), puis 10 mL d'une solution saturée de NaHCO3 et 10 mL d'eau saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 120 mg d'une huile jaune qui est chromatographiée sur une cartouche de silice (7g, éluant, CH2CI2 90 /AcOEt 10). On recueille 78 mg de produit attendu 38 ( Rdt = 75% ).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), un mélange de 2 isomères 50/50, avec δ(ppm): 0,99 (s, 9H) ; 1 ,25 (s, 1 ,5H) ; 1 ,26 (1,5H) ; 1 ,31 (s, 1 ,5H) ; 1 ,32 (1 ,5H) ; de 2,57 à 2,78 (m, 4H) ; de 3,21 à 3,33 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,28 (s, 1 ,5H) ; 3,30 (s, 1,5H) ; de 3,64 à 3,73 (m, 1 H) ; 3,79 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 3,84 (d, J = 8,5Hz, 0,5H) ; 3,94 (m, 1 H) ; de 3,97 à 4,07 (m, 1 H) ; de 4,26 à 4,36 (m, 2H) ; 4,44 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H) ; 4,55 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H) ; 4,90 (m, 1H) ; 5,14 (m, 1 H) ; 5,47 (m, 1H) ; 5,69 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 8,00 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H) ; 8,04 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H).
e) Etape 4: Préparation de N-(4-(2,6-Dichloro-pyridin-4-yImethyl)-5-oxo- perhydro-1 ,4-thiazepin-6-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy- 8,8-dimethyl-non-6-ènamide (Ex14)
Figure imgf000049_0001
38 • Ex14
On mélange 57 mg de 38 (97 μmol) dans 0.52 mL de THF et 1 mL d'acide chlorhydrique 1N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 4 heures à TA. Puis, on refroidit la solution à 00C, qui est neutralisée à pH 7,0 avec de la soude 1N. On extrait 2 fois avec 2 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées puis amenées à sec. On obtient 46 mg de produit Ex14 (Rdt = 85%). ES : 550(+)=(M+H)(+); 532(+)=(M+H)(+) -H2O
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), un mélange de 2 isomères 60/40, avec δ(ppm): 1 ,03 (s, 5,4H) ; 1 ,04 (s, 3,6H) ; de 2,57 à 2,70 (m, 2H) ; 2,75 (m, 1 H) ; 2,86 (dd, J = 3,0 et 14,5 Hz, 0,6H) ; 2,93 ((dd, J = 3,0 et 14,5 Hz, 0,4H) ; 3,58 (s, 3H) ; de 3,59 à 3,66 (m, 2H) ; 3,81 (m, 1H) ; 3,85 (m, 1 H) ; 3,99 (m, 1 H) ; de 4,21 à 4,29 (m, 2H) ; de 4,91 à 5,00 (m, 1 H) ; 5,15 (m, 1H) ; 5,44 (m, 1H) ; 5,83 (d, J = 15,5 Hz, 0,6 H) ; 5,84 (d, J = 15,5 Hz, 0,4 H) ; 7,14 (s, 1 ,2H) ; 7,16 (s, 0,8H) ; 8,17 (d, J ≈ 7,0 Hz, 0,6H) ; 8,20 (d, J = 7,0 Hz, 0,4H).
Exemple15: N-(4-(4-butoxy-benzyl)-5-oxo-perhydro-1,4-thiazepin-6-yl)-(E)- (2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-ènamide
Figure imgf000049_0002
a) Etape 1 : Préparation de [4-(4-Butoxy-benzyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4- thiazepin-6-yl]-carbamate de tert-butyle (39)
Figure imgf000049_0003
Dans un ballon de 25 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 20 mL de THF et 500 mg de 26 (2,03 mmol), on introduit à TA 81 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (2,03 mmol). On agite le milieu pendant 1h, et puis ajoute 1,1 g (2,34 mmol) de bromure de 4- butoxybenzyl. On laisse le milieu sous agitation pendant 16h, on ajoute 20 mL d'AcOEt et 20 mL d'eau au milieu réactionnel, après décantation, on lave la phase organique avec 10 mL d'eau. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec pour donner 1,3 g de produit brut, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (25 g) avec un mélange Héptane90/AcOEt70. On récupère 420 mg de produit 39 (Rdt = 53%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 1,39 (s, 9H) ; 1 ,42 (m, 2H) ; 1 ,67 (m, 2H) ; 2,39 (m, 1 H) ; de 2,51 à 2,71 (m, 3H) ; 3,60 (m, 1H) ; 3,74 (m, 1H) ; 3,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 4,33 (d, J = 14,5 Hz, 1H) ; 4,59 (d, J = 14,5 Hz, 1H) ; 4,72 (m large, 1H) ; 6,73 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
b) Etape 2: Préparation de chlorhydrate de 6-Amino-4-(4-butoxy-benzyl)- perhydro-1 ,4-thiazepin-5-one (40)
Figure imgf000050_0001
On reprend 260 mg de 39 (0,64 mmol) dans un ballon de 25 mL et on ajoute 4 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le Dioxanne (4M). On agite toute pendant 4h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient 280 mg d'aminé 40 sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement dans étape suivante.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 1,42 (m, 2H) ; 1,67 (m, 2H) ; de 2,46 à 2,55 (m partiellement masqué, 1H) ; de 2,61 à 2,75 (m, 2H) ; 2,83 (m, 1H) ; 3,65 (m partiellement masqué, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,94 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 4,30 (d, J = 14,5 Hz, 1H) ; 4,68 (m partiellement masqué, 1H) ; 4,71 (d, J = 14,5 Hz, 1H) ; 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,25 (m étalé, 3H). c) Etape 3: Préparation de (R)-N-(4-(4-Butoxy-benzyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4- thiazepin-δ-yO-a-^R.δS.βRÎ-δ-^EÎ-S.a-dimethyl-but-i-enylJ-S-hycIroxy^^- dimethyl-1 ,3-dioxinan-4-yl]-2-methoxy-acetamide (41)
Figure imgf000051_0001
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 50 mg de 4 (176 μmoi), 121 mg de 40 (351 μmol), 73 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (440 μmol), et 1 ml_ de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 3 jours. On ajoute 2 ml_ d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 1 mL d'une solution d'HCI (1N), puis 1 mL d'une solution saturée de NaHCO3 et 1 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 135 mg d'une résine incolore qui est chromatographiée sur une cartouche de silice (5g, éluant, Heptane 50 /AcOEt 50). On recueille 97 mg de produit attendu 4J. ( Rdt = 95% ).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), un mélange de 2 isomères 50/50, avec δ(ppm): 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,99 (s, 9H) ; 1,28 (s, 3H) ; 1 ,33 (s, 3H) ; 1 ,42 (m, 2H) ; 1 ,68 (m, 2H) ; 2,42 (m, 1H) ; de 2,52 à 2,72 (m, 3H) ; 3,27 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,29 (s, 3H) ; 3,64 (m partiellement masqué, 1 H) ; de 3,77 à 3,86 (m, 2H) ; 3,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,95 (m partiellement masqué, 1H) ; 4,29 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,45 (d, J = 8,0 Hz, 0,5 H) ; 4,57 (d, J = 8,0 Hz, 0,5 H) ; 4,63 (m, 1H) ; 5,01 (m, 1 H) ; 5,45 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,02 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H) ; 8,07 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H).
e) Etape 4: Préparation de N-(4-(4-butoxy-benzyl)-5-oxo-perhydro-1,4- thiazepin-6-yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl- non-6-ènamide (Ex15)
Figure imgf000052_0001
il Ex15
On mélange 97 mg de 41 (164 μmol) dans 0,82 ml_ de THF et 1,6 mL d'acide chlorhydrique 1N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 5 heures à TA. Puis, on refroidit la solution à O0C, qui est neutralisée à pH 7,0 avec de la soude 1N. On extrait 2 fois avec 3 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées puis amenées à sec. On obtient 71 mg de produit qui est purifié sur une plaque préparative de silice (éluant, CH2CI2 90/MeOH 10) pour donner 13 mg de produit attendu Ex15 (Rdt = 14%). ES : 570(+)=(M+H)(+); 553(+)=(M+H)(+) -H2O
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6), un mélange de 2 isomères 60/40, avec δ(ppm): 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,98 (s, 9H) ; 1 ,42 (m, 2H) ; 1 ,68 (m, 2H) ; 2,38 (m, 1H) ; de 2,54 à 2,65 (m, 2H) ; 2,71 (m, 1H) ; 3,27 (s, 1 ,2H) ; 3,28 (s, 1 ,8H) ; 3 34 (m partiellement masqué, 1 H) ; de 3,55 à 3,71 (m, 2H) ; 3,74 (m, 1 H) ; 3,80 (m, 1 H) ; 3,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ; 3,98 (m, 1 H) ; de 4,35 à 4,43 (m, 2H) ; 4,53 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H) ; de 4,58 à 4,53 (m, 2,6H) ; 4,99 (m, 1 H) ; 5,34 (m, 1H) ; 5,64 (d, J = 15,5 Hz1 1H) ; 6,88 (d large, J = 8,5 Hz1 2H) ; 7,20 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,05 (d, J = 6,5 Hz, 0,4H) ; 8,07 (d, J = 6,5 Hz, 0,6H).
Exemple16: N-(4-(naphthalen-2-ylmethyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4-thiazepin-6- yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6- ènamide
Figure imgf000052_0002
a) Etape 1 : Préparation de [4-(naphthalen-2-ylmethyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4- thiazepin-6-yl]-carbamate de tert-butyle (42)
Figure imgf000053_0001
Dans un ballon de 25 ml_, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 20 mL de THF et 500 mg de 26 (2,03 mmol), on introduit à TA 81 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (2,03 μmol). On agite le milieu pendant 1h, et puis ajoute 449 mg (2,03 mmol) de 2- (bromomethyl)naphthalène. On laisse le milieu sous agitation pendant 16h, on ajoute 20 mL d'AcOEt et 20 mL d'eau au milieu réactionnel, après décantation, on lave la phase organique avec 10 mL d'eau. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec pour donner 1 ,5 g de produit brut, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (25 g) avec un mélange Héptane90/AcOEt70. On récupère 510 mg de produit 42 (Rdt = 65%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ(ppm): 1 ,40 (s, 9H) ; de 2,40 à 2,75 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,68 (m, 1 H) ; 3,84 (m, 1H) ; 4,54 (d, J = 14,5 Hz, 1H) ; 4,80 (m, 1 H) ; 4,91 (d, J = 14,5 Hz, 1H) ; 6,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H) ; 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; de 7,45 à 7,55 (m, 2H) ; 7,80 (s, 1H) ; de 7,83 à 7,93 (m, 3H).
b) Etape 2: Préparation de chlorhydrate de 6-Amino-4-(naphthalen-2- ylmethyl)-perhydro-1 ,4-thiazepin-5-one (43)
Figure imgf000053_0002
On reprend 510 mg de 42 (1 ,32 mmol) dans un ballon de 25 mL et on ajoute 10 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le Dioxanne (4M). On agite tout pendant 3h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient 510 mg d'aminé 43 sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement dans étape suivante.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): De 2,53 à 2,70 (m, 2H) ; 2,79 (dd, J = 8,5 et 14,5 Hz, 1 H) ; 3,00 (dd, J = 3,5 et 14,5 Hz, 1H) ; 3,73 (m, 1H) ; 3,90 (m, 1 H) ; 4,52 (d, J = 15,0 Hz1 1 H) ; 4,78 (dd, J = 3,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 5,00 (d, J = 15,0 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J = 2,0 et 7,5 Hz, 1H) ; de 7,45 à 7,55 (m, 2H) ; 7,84 (s, 1H) ; de 7,85 à 7,92 (m, 3H) ; 8,62 (s large, 3H).
c) Etape 3: Préparation de (R)-N-(4-(naphtha!en-2-ylmethyl)-5-oxo-perhydro- 1 ,4-thiazepin-6-yl)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-dimethyl-but-1-enyl)-5-hydroxy- 2,2-dimethyl-1 ,3-dioxinan-4-yl]-2-methoxy-acetamide (44)
Figure imgf000054_0001
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 50 mg de 4 (176 μmol), 114 mg de 43 (352 μmol), 73 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (440 μmol), et 1 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24h. On ajoute 3 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 3 mL d'une solution d'HCI (1 N), puis 3 mL d'une solution saturée de NaHCO3 et 3 mL d'une solution saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 140 mg d'une huile, qui est chromatographiée sur une cartouche de silice greffée NH2 (11g, éluant, Heptane 50 /AcOEt 50). On recueille 40 mg de produit attendu 44 ( Rdt = 44% ).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3), un mélange de 2 isomères 60/40, avec δ(ppm) : 1 ,04 (s, 9H) ; 1 ,48 (s, 3H) ; 1 ,51 (s, 3H) ; de 2,38 à 2,51 (m, 2H) ; de 2,66 à 2,92 (m, 2,6H) ; de 3,47 à 3,61 (m partiellement masqué, 1,4H) ; 3,53 (s, 1 ,8H) ; 3,56 (s, 1 ,2H) ; de 3,62 à 3,77 (m, 1 H) ; de 3,88 à 3,97 (m, 2H) ; 4,11 (d large, J = 6,5 Hz, 1H) ; 4,29 (m, 1H) ; 4,67 (d, J = 15,5 Hz, 0,4H) ; 4,72 (d, J = 15,5 Hz, 0,6H) ; 4,93 (d, J = 15,5 Hz1 0,6H) ; 4,97 (d, J = 15,5 Hz, 0,4H) ; 5,15 (m, 1H) ; 5,54 (dd, J = 6,5 et 16,0 Hz, 0,4H) ; 5,58 (dd, J = 6,5 et 16,0 Hz, 0,6H) ; 5,79 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,37 (m, 1H) ; de 7,43 à 7,59 (m, 2H) ; de 7,64 à 7,72 (m, 1H) ; de 7,78 à 7,89 (m, 3,6H) ; 8,10 (d, J = 7,0 Hz, 0,4H) .
e) Etape 4: Préparation de N-(4-(naphthalen-2-ylmethyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4- thiazepin-6-yl)-(EH2R,3R,4S,5R)-3,415-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl- non-6-ènamide Ex16
Figure imgf000055_0001
On mélange 40 mg de 44 (70 μmol) dans 0,38 mL de THF et 0,75 mL d'acide chlorhydrique 1N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 5 heures à TA. Puis, on refroidit la solution à 00C, qui est neutralisée à pH 7,0 avec de la soude 1 N. On extrait 2 fois avec 2 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées puis amenées à sec. On obtient 25 mg de produit attendu Ex16 (Rdt = 67%). ES : 531(+)=(M+H)(+); 513(+)=(M+H)(+) -H2O
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), un mélange de 2 isomers 50/50, avec δ(ppm): 0,98 (s, 9H) ; de 2,42 à 2,61 (m partiellement masqué, 2H) ; de 2,65 à 2,79 (m, 2H) ; 3,29 (s, 1,5H) ; 3,30 (s, 1,5H) ; de 3,30 à 3,40 (m partiellement masqué, 1H) ; 3,61 (m, 1 H) ; de 3,68 à 3,71 (m, 2H) ; 3,90 (m, 1H) ; 3,99 (m, 1H) ; 4,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 4,52 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; de 4,56 à 4,63 (m, 2,5H) ; 4,90 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 5,07 (m, 1H) ; 5,35 (dd large, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,65 (d large, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,50 (m partiellement masqué, 2H) ; 7,82 (s large, 1H) ; de 7,85 à 7,92 (m, 3H) ; 8,08 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H) ; 8,12 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H).
Exemple17: N-(4-(naphthalen-2-ylmethyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4-thiazepin-6- yl)-(E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6- ènamide
Figure imgf000056_0001
a) Etape 1: Préparation de [4-(2-Dimethylamino-ethyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4- thiazepin-6-yl]-carbamate de tert-butyle (45)
Figure imgf000056_0002
Dans un ballon de 25 ml_, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 5 ml_ de DMF et 123 mg de 26 (0,5 mmol), on introduit à 00C 53 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (1 ,3 mmol). On laisse le milieu revenir à TA pendant 1h, et puis ajoute une solution de DMF (2 ml_) contenant 128 mg (0,55 mmol) de bromhydrate de 2-bromoethyl dimethylamine et 165 mg de NaI (1 ,1 mmol) . On laisse le milieu sous agitation pendant 1 ,5h, on ajoute 20 ml_ d'AcOEt et 20 mL d'eau au milieu réactionnel, après décantation, on lave la phase organique avec 3 fois avec 20 mL d'eau, 1 fois avec 20 mL d'HCI (1N) et enfin 1 fois avec 20 mL d'ammoniaque. La phase organique est en suite séchée, filtrée puis évaporée à sec pour donner 82 mg de produit 45_(Rdt = 52%).
b) Etape 2: Préparation de dichlorhydrate de 6-Amino-4-(2-dimethylamino- ethyl)-perhydro-1 ,4-thiazepin-5-one (46)
Figure imgf000056_0003
On met 114 mg de 45 (0,359 mmol) dans un ballon de 20 mL et on ajoute 4 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le Dioxanne (4M). On agite tout pendant 3h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient 113 mg d'aminé 46 sous forme de dichlorhydrate qui est utilisé directement dans étape suivante. c) Etape 3: Préparation de (R)-N-(4-(2-Dimethylamino-ethyl)-5-oxo-perhydro- 1 ,4-thiazepin-6-yl)-2-[(4R,5SJ6R)-6-((E)-3,3-dimethyl-but-1-enyl)-5-hydroxy- 2,2-dimethyl-1 ,3-dioxinan-4-yl]-2-methoxy-acetamide (47)
Figure imgf000057_0001
On introduit successivement dans un ballon de 2OmL sous agitation et sous atmosphère d'argon, 45 mg de 4 (158 μmol), 50 mg de 46 (198 μmol), 66 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (396 μmol) et 2,5 ml_ de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 6 jours. On ajoute 10 mL d'AcOEt. La phase organique est lavée successivement avec 10 mL d'une solution de soude à 0,1 M, 10 mL d'une solution de NaCI saturée et 10 mL d'une solution de NH4CI saturée. La phase organique est séchée avec MgSO4, filtrée et évaporée. On recueille 31 ,3 mg d'une huile visqueuse jaune 47 (Rdt = 40%).
CCM (CH2CI297/MeOH3) : Rf = 0,4
LCMS (ES+/-, 50 V) : m/z = 1005+ (2M+H) ; 503+ (M+H) ; 445+ (M+H-
CO(CHs)2) ; 1049~-(2M-H+HCOOH) ; 5471 (M-H+HCOOH) ; 501 - (M-H).
d) Etape 4: Préparation de N-(4-(2-dimethylamino-ethyl)-5-oxo-perhydro-1 ,4- thiazepin-6-yl)-(EH2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl- non-6-ènamide (Ex17)
Figure imgf000057_0002
41 Ex17
On dissout 31 mg de 47 (62 μmol) dans 0,6 mL de THF dans un ballon de 50 mL et on refroidit le milieu à 00C. On ajoute ensuite 0,4 mL d'eau à O0C puis 0,6mL de TFA à O0C. Le ballon est maintenu 2 heures sous agitation à 00C. Les solvants sont évaporés sous vide poussé à 0°C. on ajoute 5 mL de méthanol refroidi à O0C puis on évapore à sec. On recueille 35 mg d'un solide amorphe qui est chromatographié sur silice avec CHbCbSO/AcOEtΣO. On récupère 20 mg de produit attendu Ex17 (Rdt = 70%). CCM (CH2Cl280/MeOH20) : Rf = 0,58
LCMS (ES+/- 50 V) : m/z = 925+ (2M+H) ; 463+ (M+H) ; 445+ (M+H-H2O) ; 427+ (M+H-2H2O) ; 409+ (M+H-3H2O); 969" (2M-H+HCOOH) ; 507"(M- H+HCOOH) ; 461" (M-H).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ(ppm) = 7,98 (dd, 1H) ; 5,65 (d, 1 H) ; 5,35 (dd, 1 H) ; 4,92 (m, 1H) ; 4,5 (d, 2H) ; 4,33 (m, 1H) ; 3,98 (m, 1H) ; 3,71 (d, 1 H) ; 3,58 (m, 1H) ; 3,33 (m, 1H) ; 3,25 (s, 3H) ; 2,4-2,8 (m, 4H) ; 2,20 (s large, 6H) ; 1 ,0-1 ,4 (m, 6H) ; 0,97 (s, 9H).
Exemple18: 5-Oxo-6-((E)-(2RJ3R,4S,5R)-3>4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8- dimethyl-non-6-enoylamino)-perhydro-1 ,4-diazepine-1-carboxylate de benzyle
Figure imgf000058_0001
a) Etape 1 : Préparation de 6-{(R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-Dimethyl-but-1- enyl)-5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl]-2-methoxy-acetylamino}-5- oxo-perhydro-1,4-diazepine-1-carboxylate de benzyle (49)
Figure imgf000058_0002
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 4 (352 μmoi), 370 mg de 6-amino-5~oxo- [1 ,4]diazepane-1-carboxylate de benzyle 48 (1,4 mmol) (commercial chez AstraTech. Inc), 292 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (1 ,76 mmol), et 2,5 ml_ de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 6 jours. On ajoute 5 ml_ d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 5 ml_ d'une solution d'HCI (1N), puis 5 mL d'une solution saturée de NaHCO3 et 5 ml_ d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 190 mg d'une huile, qui est chromatographiée sur une cartouche de silice greffée Nhfe (7g, éluant, Heptane 40 /AcOEt 60). On recueille 81 mg de produit attendu 49 ( Rdt = 42% ).
RMN 1H (300 MHz DMSO-d6), un mélange de 2 isomères 60/40, avec δ (ppm): 0,99 (s, 9H) ; de 1 ,15 à 1 ,39 (m étalé, 6H) ; 2,99 (m étalé, 2H) ; de 3,10 à 3,55 (m partiellement masqué, 3H) ; 3,27 (s, 1 ,8H) ; 3,28 (s, 1 ,2H) ; 3,79 (d, J = 11 ,5 Hz, 0,4H) ; 3,82 (d, J = 11 ,5 Hz, 0,6H) ; de 3,90 à 4,15 (m, 3H) ; 4,27 (m, 1 H) ; de 4,36 à 4,60 (m, 2H) ; de 5,03 à 5,14 (m, 2H) ; 5,45 (m, 1H) ; 5,69 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) ; de 7,25 à 7,44 (m, 5H) ; 7,82 (m étalé, 0,6H) ; 7,91 (d, J = 7,0 Hz, 0,4H) ; 8,08 (m étalé, 1H)
b) Etape 2: Préparation de 5-Oxo-6-((E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroxy~2- methoxy-8,8-dimethyl-non-6-enoylamino)-perhydro-1 ,4-diazepine-1- carboxylate de benzyle (Ex18)
Figure imgf000059_0001
On mélange 81 mg de 49 (148 μmol) dans 0,75 mL de THF et 1 ,5 mL d'acide chlorhydrique 1N (750 μmol), sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 5 heures à TA. Puis, on refroidit la solution à 00C, qui est neutralisée à pH 7,0 avec de la soude 1N. On extrait 2 fois avec 2 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et filtrée puis amenée à sec. On obtient 49 mg de produit attendu.
Exemple18 (Rdt = 66%). ES : 508(+)=(M+H)(+); 490(+)=(M+H)(+) -H2O RMN 1H (400 MHz, CDC13), δ (ppm): 1 ,03 (s, 9H) ; 3,01 (m étalé, 2H) ; de 3,24 à 3,72 (m large, 5H) ; 3,56 (s, 3H) ; de 3,75 à 3,87 (m, 2H) ; 4,23 (m large, 1H) ; de 4,27 à 4,53 (m étalé, 2H) ; 4,63 (m étalé, 1 H) ; de 5,09 à 5,26 (m étalé, 2H) ; 5,43 (m, 1 H) ; 5,84 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 6,16 (m étalé, 1H) ; de 7,29 à 7,49 (m, 5H) ; 7,93 (m étalé, 1H).
Exemple 19: N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl)-(E)- (2R,3R,4S,5R)-3,4(5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-ènamide
Figure imgf000060_0001
a) Etape 1: Préparation de (R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-Dimethyl-but-1-enyl)- 5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl]-2-methoxy-N-(4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 ,5-benzothiazepin-3-yl)-acetamide (51.)
Figure imgf000060_0002
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 50 mg de 4 (176 μmol), 68 mg de 3-Amino-2,3-dihydro- 5H-1 ,5-benzothiazepin-4-one 50 (0,35 mmol) (commercial chez Interchim), 73 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,44 mmol), et 1 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 2 jours. On ajoute 3 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave avec 3 mL d'une solution d'HCI (1 N), il forme un insoluble sous forme de gel, qui après filtration sur verre fritte, donne 78 mg de produit attendu 5J, (Rdt = 93%, solide blanc).
RMN 1H (400 MHz DMSO-d6), δ (ppm): 0,98 (s, 9H) ; 1 ,22 (s, 3H) ; 1 ,28 (s, 3H) ; 3,12 (m, 1H) ; 3,23 (s large, 4H) ; 3,52 (m partiellement masqué, 1H) ; 3,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 3,89 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 4,25 (d large, J = 7,0 Hz, 1H) ; 4,41 (m, 1H) ; 5,43 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,17 (dd, J = 1,5 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,21 (dt J = 1 ,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,46 (dt, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 7,61 (dd, J = 1,5 et 8,0 Hz, 1H) ; 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 10,15 (s, 1 H).
b) Etape 2: Préparation de N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,5-benzothiazepin-3- yl)-(E)-(2R,3R)4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6- ènamide (Ex19)
Figure imgf000061_0001
On mélange 78 mg de 51 (163 μmol) dans 0,8 ml_ de THF et 1 ,6 mL d'acide chlorhydrique 1 N (1 ,6 mmol), sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 5 heures à TA. Puis, on refroidit la solution à 00C1 qui est neutralisée à pH 7,0 avec de la soude 1 N. On extrait 2 fois avec 5 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées puis amenées à sec. On obtient 19,5 mg de produit attendu Ex19 (Rdt = 27%). ES : 439(+)=(M+H)(+); 421(+)=(M+H)(+) -H2O RMN 1H (400 MHz DMSO-d6), δ (ppm): 0,95 (s, 9H) ; 3,14 (m, 1H) ; 3,20 (s, 3H) ; de 3,45 à 3,57 (m, 2H) ; 3,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; de 4,23 à 4,34 (m, 2H) ; 4,42 (m, 1H) ; 4,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 5,28 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,62 (d large, J = 16,0 Hz, 1 H) ; 7,16 (dd, J = 1 ,5 et 8,0 Hz1 1 H) ; 7,21 (dt, J = 1 ,5 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,45 (dt, J = 1 ,5 et 8,0 Hz, 1H) ; 7,61 (dd, J = 1,5 et 8,0 Hz, 1H) ; 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 10,15 (s, 1H).
Exe m p le 20: N-(5-(3,5-difluoro-benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,5- benzothiazepin-3-yl)-(EH2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8- dimethyl-non-6-ènamide
Figure imgf000061_0002
.
61
a) Etape 1: Préparation de (5-Oxo-perhydro-1 ,4-thiazepin-6-yl)-carbamate de tert-butyle (52)
Figure imgf000062_0001
On place dans un tricol de 50 ml_ sous agitation, sous atmosphère d'argon, 0,4 g de 50 (2,06 mmol) dans 10 mL de chloroforme. On injecte, en une seule fois, 289 μL de triéthylamine (2,06 mmol) et on place le tout dans un bain de glace. On injecte ensuite au goutte à goutte 449 mg de di-tert-butyl- dicarbonate (2,06 mmol) dans 10 mL de chloroforme en prenant soin de maintenir la température inférieure à 5°C. On maintient l'agitation pendant 3h, on lave le milieu réactionnel avec 20 mL d'HCI (0,5N). La phase organique est séchée au sulfate de magnésium, filtrée et amenée à sec. On récupère 0,43 g de solide blanc 52 (Rdt = 71%).
b) Etape 2: Préparation de [5-(3,5-Difluoro-benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzothiazepin-3-yl]-carbamate de tert-butyle (53)
Figure imgf000062_0002
Dans un ballon de 50 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant 20 mL de DMF et 610 mg de 52 (2,07 mmol), on introduit à TA 112 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile (2,82 mmol). On agite le milieu pendant 1h, et puis ajoute 858 mg (4,14 mmol) de bromure de 3,5- difluorobenzyl. On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit, on ajoute 20 mL d'AcOEt et 00 mL d'eau au milieu réactionnel, après décantation, on lave la phase organique avec 20 mL d'eau. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. On récupère après chromatographie sur une cartouche de silice (70 g) avec un mélange Heptane/AcOEt (en gradient : AcOEt 6 à 50%). On récupère 470 mg de produit 53 (Rdt = 54%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-(J6), δ(ppm): 1,35 (s, 9H) ; 3,11 (t, J = 11 ,5 Hz, 1H) ; 3,48 (dd, J = 7,0 et 11,5 Hz, 1H) ; 4,15 (m, 1H) ; 5,03 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 5,13 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; de 6,98 à 7,10 (m, 3H) ; 7,28 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,39 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; de 7,47 à 7,53 (m, 2H) ; 7,63 (d large, J = 7,5 Hz1 IH .
c) Etape 3: Préparation de chlorhydrate de 3-Amino-5-(3,5-difluoro-benzyl)- 2,3-dihydro-5H-1 ,5-benzothiazepin-4-one (54)
Figure imgf000063_0001
On reprend 520 mg de 53 (1 ,24 mmol) dans un ballon de 25 mL et on ajoute 10 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le Dioxanne (4M). On agite toute pendant 3h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient
470 mg d'aminé 54 sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement dans étape suivante.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 3,25 (t, J = 11 ,5 Hz, 1H) ; 3,75 (dd, J = 7,0 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 3,94 (dd, J = 7,0 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 5,09 (d, J = 16,0 Hz,
1 H) ; 5,24 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; de 6,97 à 7,15 (m, 3H) ; 7,33 (m, 1H) ; de
7,48 à 7,59 (m, 2H) ; 7,68 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,63 (s large, 3H).
d) Etape 4: Préparation de (R)-N-[5-(3,5-Difluoro-benzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 ,5-benzothiazepin-3-yl]-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-dimethyl-but-1 - enyi)-5-hydroxy-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxinan-4-yl]-2-methoxy-acetamide (55)
Figure imgf000063_0002
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 4 (352 μmol), 251 mg de 54 (0,70 mmol) , 146 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,88 mmol), et 2,0 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24h. On ajoute 3 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 3 mL d'une solution d'HCI (1 N), puis 5 mL d'une solution saturée de NaHCO3 et 3 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 350 mg d'une huile, qui est chromatographiée sur une cartouche de silice (10g, éluant, Heptane/AcOEt- en gradient : AcOEt 12 à 100%). On recueille 149 mg de produit attendu 55 ( Rdt = 70% ). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,98 (s, 9H) ; 1 ,21 (s, 3H) ; 1,27 (s, 3H) ; de 3,13 à 3,33 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,23 (s, 3H) ; 3,49 (dd, J = 7,0 et 11,5 Hz, 1H) ; 3,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 3,91 (d large, J = 8,5 Hz, 1H) ; 4,25 (d large, J = 7,0 Hz, 1H) ; 4,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 4,46 (m, 1 H) ; 5,04 (d, J = 16,5 Hz, 1H) ; 5,18 (d, J = 16,5 Hz, 1H) ; 5,43 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; de 6,97 à 7,11 (m, 3H) ; 7,30 (m, 1H) ; de 7,46 à 7,57 (m, 2H) ; 7,65 (dd, J = 1 ,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H).
e) Etape 5: Préparation de N-(5-(3,5-difluoro-benzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 ,5-benzothiazepin-3-ylHE)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2- methoxy-8,8-dimethyl-non-6-ènamide (Ex20)
Figure imgf000064_0001
On mélange 149 mg de 55 (163 μmol) dans 1,2 mL de THF et 2,4 mL d'acide chlorhydrique 1N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 4 heures à TA. Puis, on refroidit la solution à 00C, qui est neutralisée à pH 7,0 avec de la soude 1N. On extrait 2 fois avec 3 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées puis amenées à sec. Le brut est ensuite chromatographié sur une cartouche de silice (12g, éluant, Heptane/AcOEt-eπ gradient : AcOEt 6 à 50 %). On recueille 45 mg de produit attendu Ex20 ( Rdt = 32% ). ES : 565(+)=(M+H)(+); 547(+)=(M+H)(+) -H2O RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,95 (s, 9H) ; 3,20 (s, 3H) ; 3,21 (t, J = 12,0 Hz, 1H) ; de 3,32 à 3,47 (m masqué, 1H) ; 3,48 (dd, J = 7,0 et 12,0 Hz, 1 H) ; 3,50 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,30 (m large, 2H) ; 4,45 (m, 1H) ; 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 5,03 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 5,21 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 5,28 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,61 (d large, J = 16,0 Hz, 1H) ; de 7,00 à 7,10 (m, 3H) ; 7,29 (m, 1 H) ; de 7,45 à 7,55 (m, 2H) ; 7,61 (dd, J = 1,5 et 7,5Hz, 1H) ; 8,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Exemple21 : N-(5-allyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,5-benzothiazepin-3~yl)-(E)- (2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-ènamide
Figure imgf000065_0001
a) Etape 1 : Préparation de (5-allyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,5- benzothiazepin-3-yl)-carbamate de tert-butyle (56)
Figure imgf000065_0002
Dans un ballon de 100 mL, sous agitation et atmosphère d'argon, contenant
25 mL de THF et 660 mg de 52 (2,24 mmol), on introduit à TA 54 mg d'hydrure de sodium en suspension à 60% (2,24 mmol). On agite le limieu pendant 1h, et puis ajoute 452 mg (2,24 mmol) de bromure d'allyle. On laisse le milieu sous agitation pendant une nuit, on ajoute 25 mL d'AcOEt et 25 mL d'eau au milieu réactionnel, après décantation, on lave la phase organique avec 20 mL d'eau. La phase organique est séchée, filtrée puis évaporée à sec. On récupère 0,7 g de produit brut, qui est chromatographié sur une cartouche de silice (20 g) avec un mélange Heptane 75/AcOEt25. On récupère 610 mg de produit 56 (Rdt = 81 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1 ,32 (s, 9H) ; 3,04 (t, J = 11 ,5 Hz, 1 H) ; 3,41 (dd, J = 7,5 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 4,08 (td, J = 7,5 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 4,30 (dd, J = 6,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 4,60 (dd, J = 4,5 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,04 (d, J = 10,5 Hz, 1 H) ; 5,17 (d, J = 18,0 Hz, 1H) ; de 5,69 à 5,81 (m, 1H) ; de 7,25 à 7,37 (m, 2H) ; 7,52 (m, 2H) ; 7,63 (d, J = 7,5 Hz1 1H) .
b) Etape 2: Préparation de chlorhydrate de 3-Amino-5-al!yl-2,3-dihydro-5H- 1 ,5-benzothia
Figure imgf000066_0001
On reprend 610 mg de 56 (1 ,82 mmol) dans un ballon de 25 mL et on ajoute 15 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le Dioxanne (4M). On agite toute pendant 3h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient un résidu gommeux, qui est trituré avec de l'éther isopropylique, on obtient, après filtration, 441 mg d'aminé 57 sous forme de chlorhydrate (solide crème).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 3,18 (t, J = 11 ,5 Hz, 1 H) ; 3,72 (dd, J = 7,0 et 11,5 Hz, 1H) ; 3,83 (dd, J = 7,0 et 11,5 Hz, 1H) ; 4,37 (tdd, J = 1,5 - 6,5 et 16,0 Hz, 1H) ; 4,68 (tdd, J = 1 ,5 - 5,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,10 (qd, J = 1 ,5 et 10,5 Hz, 1H) ; 5,24 (qd, J = 1,5 et 17,5 Hz, 1H) ; 5,78 (m, 1H) ; de 7,30 à 7,40 (m, 1 H) ; de 7,55 à 7,62 (m, 2H) ; 7,69 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,61 (m étalé, 3H) .
c) Etape 3: Préparation de (R)-N-(5-Allyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepin-3-yl)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-dimethyl-but-1-enyl)-5-hydroxy- 2,2-dimethyl-1 ,3-dioxinan-4-yl]-2-methoxy-acetamide (58)
Figure imgf000066_0002
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 4 (352 μmol), 191 mg de 57 (0,70 mmol) , 146 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,88 mmol), et 2,0 ml_ de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 24h. On ajoute 3 ml_ d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 3 mL d'une solution d'HCI (1 N), puis 5 mL d'une solution saturée de NaHCO3 et 3 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 350 mg d'une huile, qui est chromatographiée sur une cartouche de silice (10g, éluant, Heptane/AcOEt- en gradien : AcOEt 12 à 100%). On recueille 131 mg de produit attendu 58 ( Rdt = 72% ).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,98 (s, 9H) ; 1 ,22 (s, 3H) ; 1 ,27 (s, 3H) ; 3,08 (t, J = 11 ,5 Hz, 1H) ; de 3,19 à 3,33 (m partiellement masqué, 1 H) ; 3,22 (s, 3H) ; 3,43 (m, 1H) ; 3,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 3,89 (d large, J = 8,5 Hz, 1H) ; 4,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H) ; de 4,28 à 4,47 (m, 3H) ; de 4,53 à 4,64 (m, 1 H) ; 5,05 (d large, J = 10,5 Hz, 1H) ; 5,19 (d large, J = 17,5 Hz, 1H) ; 5,43 (dd, J = 7,5 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 5,77 (m, 1H) ; de 7,25 à 7,35 (m, 1H) ; de 7,51 à 7,59 (m, 2H) ; 7,66 (m, 1H) ; 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H).
d) Etape 4: Préparation de N-(5-allyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,5- benzothiazepin-3-ylHE)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8- dimethyl-non-6-ènamide (Ex21)
Figure imgf000067_0001
On mélange 131 mg de 58 (252 μmol) dans 1 ,25 mL de THF et 2,5 mL d'acide chlorhydrique (1N), sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 4 heures à TA. Puis, on refroidit la solution à 00C, qui est neutralisée à pH 7,0 avec de la soude 1 N. On extrait 2 fois avec 3 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et filtrée puis amenée à sec. Le brut est ensuite chromatographié sur une cartouche de silice (12g, éluant, Heptane/AcOEt- en gradient : AcOEt 6 à 50 %). On recueille 44 mg de produit attendu Ex21 ( Rdt = 44% ). ES : 479(+)=(M+H)(+); 461 (+)=(M+H)(+) -H2O
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 0,95 (s, 9H) ; 3,11 (t, J = 11,5 Hz, 1H) ; 3,19 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,32 (m partiellement masqué, 1H) ; de 3,40 à 3,50 (m, 2H) ; 3,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,91 (m, 1 H) ; de 4,25 à 4,36 (m, 3H) ; 4,41 (td, J = 7,0 et 11 ,5 Hz, 1H) ; 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) ; 4,62 (dd large, J = 5,5 et 16,5 Hz, 1H) ; 5,04 (d large, J = 10,5 Hz, 1H) ; 5,19 (d large, J = 17,5 Hz, 1H) ; 5,27 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz1 1H) ; 5,61 (d large, J = 16,0 Hz, 1H) ; 5,77 (m, 1H) ; de 7,26 à 7,34 (m, 1H) ; de 7,51 à 7,57 (m, 2H) ; 7,65 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H) .
Exemple22a & b: N-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1 -benzazepin-3-yl)-(E)- (2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-ènamide
Figure imgf000068_0001
a) Etape 1 : Préparation de (R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-Dimethyl-but-1-enyl)- 5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dioxinan-4-yl]-2-methoxy-N-(2-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-1-benzazepin-3-yl)-acetamide (60a & b)
Figure imgf000068_0002
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 100 mg de 4 (352 μmol), 150 mg de 59 (0,70 mmol) (commercial chez Interchim), 146 mg de 2-éthylhexanoate de sodium (0,88 mmol), et 2,5 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 2 jours. On ajoute 3 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave avec 3 mL d'une solution d'HCI (1N), il forme un insoluble sous forme de gel, qui après filtration sur verre fritte, donne 53 mg de produit attendu 60a & b (ratio 85 :15) (Rdt = 33%, solide blanc). Le filtrat est décanté, la phase organique est ensuite lavée par 3 mL d'une solution saturée de NaHCO3, 3 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtré, et puis concentré à sec. On obtient, après chromatographie sur une cartouche de silice greffé NH2 (3g, éluant Heptane 50/AcOEt 50), 57 mg de 60a & b (ratio 15 :85) (Rdt=35%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-dβ), δ (ppm) pour 60a : 0,98 (s, 9H) ; 1 ,22 (s, 3H) ; 1,27 (s, 3H) ; 2,08 (m, 1 H) ; 2,26 (m, 1H) ; de 2,65 à 2,78 (m, 2H) ; de
3.21 à 3,33 (m masqué, 1H) ; 3,25 (s, 3H) ; 3,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 3,90 (d large, J = 8,5 Hz1 1H) ; 4,20 (m, 1H) ; 4,26 (d, J = 7,0 Hz, 1H) ; 4,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 5,44 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,13 (t large, J = 7,5 Hz, 1H ) ; de 7,24 à 7,32 (m, 2H) ; 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 9,80 (s, 1 H).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) pour 60b : 0,99 (s, 9H) ; 1 ,24 (s, 3H) ; 1 ,29 (s, 3H) ; 2,06 (m, 1 H) ; 2,26 (m, 1H) ; de 2,63 à 2,79 (m, 2H) ; de
3.22 à 3,32 (m masqué, 1H) ; 3,23 (s, 3H) ; 3,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 3,95 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; de 4,21 à 4,32 (m, 2H) ; 4,41 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 5,44 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1 H) ; 5,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,24 à 7,32 (m, 2H) ; 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,34 (s, 1 H).
b) Etape 2: Préparation de N-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1-benzazepin-3- ylHE)-(2R,3R,4S,5R)-3)4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6- ènamide (Ex22a & b)
On mélange
Figure imgf000069_0001
de THF et 1,15 mL d'acide chlorhydrique 1N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 5 heures à TA. Puis, on refroidit la solution à 00C, qui est neutralisée à pH 7,0 avec de la soude 1 N. On extrait 2 fois avec 5 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées puis amenées à sec. On obtient 32,5 mg de produit attendu Ex22a & b (ratio 85 :15) (Rdt = 67%).
Figure imgf000070_0001
(ratio 15:85) Ex22a & b (ratio 15:85)
On mélange 57 mg de 60a & b (ratio 15:85) (124 μmol) dans 0,65 mL de THF et 1 ,24 mL d'acide chlorhydrique 1 N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 5 heures à TA. Puis, on refroidit la solution à 00C, qui est neutralisée à pH 7,0 avec de la soude 1N. On extrait 2 fois avec 5 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et filtrée puis amenée à sec. On obtient 40,7 mg de produit attendu Ex22a & b (ratio 15 :85) (Rdt = 78%).
ES : 421(+)=(M+H)(+); 403(+)=(M+H)(+) -H2O RMN 1H (300 MHz ,DMSO-d6), δ (ppm) pour Ex22a: 0,96 (s, 9H) ; 2,07 (m, 1 H) ; 2,33 (m, 1H) ; de 2,63 à 2,80 (m, 2H) ; 3,23 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,36 (m masqué, 1H) ; 3,53 (m, 1H) ; 3,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 3,95 (m, 1H) ; de 4,17 à 4,32 (m, 2H) ; 4,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H) ; 4,53 (m large, 1 H) ; 5,31 (dd, J = 7,0 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,63 (d large, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; de 7,23 à 7,32 (m, 2H) ; 8,97 (d, J = 8,0 Hz1 1H) ; 9,89 (s, 1H).
RMN 1H (300 MHz ,DMSO-d6), δ (ppm) pour Ex22b : 0,96 (s, 9H) ; 2,07 (m, 1 H) ; 2,32 (m, 1H) ; de 2,65 à 2,80 (m, 2H) ; 3,23 (s, 3H) ; de 3,24 à 3,36 (m masqué, 1H) ; 3,53 (m, 1H) ; 3,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 3,93 (m, 1H) ; de 4,13 à 4,42 (m, 3H) ; 4,52 (m large, 1 H) ; 5,29 (dd, J = 6,5 et 15,5 Hz, 1 H) ; 5,62 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; de 7,22 à 7,32 (m, 2H) ; 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 9,84 (s, 1H) Exemple23: N-(1 -dec-9-enyl-2-oxo-perhydro-azepin-3-yl)-(E)- (2R)3R14S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-ènamicle
Figure imgf000071_0001
a) Etape 1 : Préparation de (S)-(I -Dec-9-enyl-2-oxo-perhydro-azepin-3-yl)- carbamate de tert-butyle (62)
Figure imgf000071_0002
On met 41 ,2 mg (1 ,2 mmol) de NaH en suspension dans l'huile dans 3 mL de DMF. On ajoute à cette solution 228,3 mg (1 mmol) de composé 61. (commercial chez Senn Chemical AG) dissous dans 2 mL de DMF. On ajoute ensuite goutte à goutte 1 ,05 g de 10 bromo-1 -décène (4,8 mmol). On agite à TA pendant 5 h, et verse le mélange sur de la glace. On extrait la phase aqueuse 3 fois par de TAcOEt et on lave les phases organiques à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de NaCI. On sèche les phases organiques sur Na2SO4, filtre et évapore à sec. On obtient 1 ,6 g de produit brut, qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec comme éluant un mélange heptaneδO /AcOEt20. On récupère 1 ,31g de produit 62 sous forme d'une huile incolore (Rdt=80%). ES: (M+H)+ = 367+
RMN 1H (400 MHz, CDCI3), δ (ppm) : 6,42 (d, 1 H) ; 5,70 (m, 1 H) ; 4,97 (m, 2 H) ; 4,22 (m, 1 H) ; 3,50 à 3,20 (m, 4 H) ; 2,00 (q, 2 H) ; 1,85 à 1 ,15 (m, 18H), 1,38 (s, 9 H )
b) Etape 2: Préparation du chlorhydrate de (S)-3-Amino-1-dec-9-enyl- perhydro-azepin-2-one (63)
Figure imgf000072_0001
On reprend 1 ,3 g de 62 (3,55 mmol) dans un ballon de 250 mL et on ajoute 90 mL d'une solution d'acide chlorhydrique dans le Dioxanne (4M). On agite tout pendant 3h à TA sous argon. Après évaporation du solvant, on obtient 1 ,23 g d'aminé 63 sous forme de chlorhydrate qui est utilisé directement dans étape suivante. ES: (M+H)+ = 303+
RMN 1H (400MHz, DMSO d6), δ (ppm : 8,13 (s large, 1 H) ; 5,80 (m, 1 H) ; 4,95 (m, 2 H) ; 4,22 (m, 1 H) ; 3,70 à 3,25 (m, 4 H) ; 2,00 (q, 2 H) ; 1,90 à 1,20 (m, 18 H)
c) Etape 3 : Préparation de (R)-N-(I -Dec-9-enyl-2-oxo-perhydro-azepin-3-yl)-
2-[(4R,5S,6R)-6-((E)-3,3-dimethyl-but-1-enyl)-5-hydroxy-2,2-dimethyl-1,3- dioxinan-4-yl]-2-methoxy-acetamide (64)
Figure imgf000072_0002
On introduit successivement dans un tube Wheaton, sous agitation et sous atmosphère d'argon, 85 mg de 4 (300 μmol), 136 mg de 63 (445 μmol), 149 mg de 2-éthy!hexanoate de sodium (0,90 mmol), et 1,5 mL de THF. On maintient l'agitation à TA pendant 48h. On ajoute 20 mL d'acétate d'éthyle au milieu réactionnel. On lave successivement avec 2OmL d'une solution d'HCI (1N) et 20 mL d'eau saturée de NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 270 mg d'une huile, qui est chromatographiée sur une cartouche de silice (8 g, éluant, CH2CI2 98/MeOH 2). On recueille 140 mg de produit attendu 63 (Rdt = 85%; Rf : 0,2). ES : (M+H)+= 551 + d) Etape 4: Préparation de N-(1-dec-9-enyl-2-oxo-perhydro-azepin-3-yl)-(E)-
(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-non-6-ènamide
(Ex23)
Figure imgf000073_0001
On mélange 140 mg de 64 (254 μmol) dans 2,8 ml_ de THF et 2,8 ml_ d'acide chlorhydrique 1 N, sous agitation et sous argon. L'agitation est maintenue 4 heures à TA. Puis, on refroidit la solution à O0C, qui est neutralisée à pH 7,0 avec de la soude 1 N. On extrait 2 fois avec 3 ml_ d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et filtrées puis amenées à sec pour donner 101 mg de produit brut, qui est ensuite chromatographié sur une cartouche de silice (12g, éluant, CH2CI2 97/lsopropanol 3). On recueille 69 mg de produit attendu Ex23 ( Rdt = 53%, Rf : 0,15). IC: 511(+)=(M+H)(+)
RMN 1H (400 MHz , DMSO-d6) , ppm (δ): 0,97 (s, 9H) ; de 1 ,17 à 1 ,39 (m, 12H) ; 1 ,44 (m, 2H) ; de 1,60 à 1 ,91 (m, 4H) ; 2,00 (m, 2H) ; de 3,20 à 3,36 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,26 (s, 3H) ; de 3,50 à 3,60 (m, 2H) ; 3,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H) ; 3,97 (m, 1H) ; 4,38 (m large, 1 H) ; de 4,46 à 4,54 (m, 2H) ; 4,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H) ; 4,93 (d large, J = 11,0 Hz, 1H) ; 4,99 (d large, J = 17,5 Hz1 1H) ; 5,33 (dd, J = 6,5 et 16,0 Hz, 1H) ; 5,64 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 5,79 (m, 1 H) ; 7,85 (d, J = 6,5 Hz, 1 H) . IR ( CCI4): 3374; 2931 ; 2858; 1643; 1513; 1486; 1433; 1114; 974 & 912 crrf1
Activité antiprolîférative des produits préparés:
L'activité anti-tumorale des produits 1 à 10 a été déterminée par mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire de cellules Hep-G2. Les cellules sont ensemencées dans un milieu de culture cellulaire à une concentration de 1000 cellules par puit, et incubées pendant 4 heures à 37°C et 5% de CO2. Milieu utilisé pour la culture de cellules Hep-G2 et HCT-116: Milieu de Eagle, modifié par Dubelcco/Mélange F12 de Ham (Gibco) ; NEAA (10% ; acides aminés non essentiels, Gibco) ; pyruvate de sodium (1%, Gibco) ; L- glutamine (1%, Gibco) ; Sérum de veau fœtal (5% ; PAA).
A l'issue des 4 heures, les produits à tester dissous dans un mélange DMSO/milieu de culture cellulaire, sont ajoutés à des concentrations variées et les mélanges résultants sont incubés pendant 72 heures à 37°C et 5% de CO2. Le contenu intracellulaire en ATP a été mesuré en utilisant le réactif d'essais CelITiterGIo (Promega).
Les résultats des tests de prolifération cellulaire sont donnés dans le tableau 1 , ci-après :
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
- Tableau 1 - L'activité antiproliférative des produits des exemples du tableau 2 a été déterminée par mesure de l'inhibition de la prolifération cellulaire de cellules HCT116. Les cellules sont ensemencées dans un milieu de culture cellulaire à une concentration de 10 000 cellules par puits, dans 0.17 mL de milieu, et 20 μL de produit à tester, à différentes concentrations, et 10 μL de Thymidine [methyl-14C] (100 μCi/ml - activité spécifique 47.90 mCi/mmol; NEN Technologies référence NEC568 batch 3550-001) sont ajoutés, puis les cellules sont incubées à 37°C et 5% de CO2.
Milieu utilisé pour la culture de cellules HCT116 : milieu DMEM 2 mM L- glutamine, 200 Ul/ml pénicilline, 200 μg/ml streptomycine and 10% (V/V) Sérum de veau fœtal (Life Technologies).
Après 48 heures, l'incorporation de 14C-thymidine est comptée dans un compteur à scintillation liquide 1450 Microbeta Wallac Trilux. Les résultats R sont exprimés en cpm (coups par minute) et convertis en pourcentage d'inhibition de croissance Gl% en faisant premièrement la soustraction de la moyenne du nombre de cpm des puits sans cellules B et en divisant ensuite par le nombre de cpm des puits des cellules non traitées C comprenant 20μL de milieu de dilution du produit contentant 1% d'éthanol. (Gl % = (R - B) x 100 / C %).
Les valeurs d'IC50 sont calculées à l'aide de l'équation 205 du logiciel XLFit (IDBS company, UK) par analyse de régression non linéaire utilisant l'algorithme Marquardt (Donald W. MARQUARDT, J.Soc.industry.appI, vol 11, No. 2, June, 1963). Les produits du tableau 2 présentent une IC50 sur les cellules HCT116 généralement inférieure à 30μM et de préférence inférieure à 10OnM.
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
- Tableau 2 -

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit comprenant une chaîne poly-hydroxylée de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000079_0001
caractérisé en ce que
(i) R1 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkylène, hétérocycloalkylène, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroaralkyle, arylalkylène, hétéroarylalkylène, - C(R4)=N-O(R5), dans lequel R4 et R5 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, -(C1-C6)alkyle, -(C1 -C6)alkyl-aryle, -(C1- C6)alkyl-hétéroaryle,
(ii) R2 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par :
Figure imgf000079_0002
- R9 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), O(R10), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi doublet d'électrons non liant, H, -alkyle, -alkylène, -alkynyle, -alkyle halogène, -alkyl-aryle, -alkyl-hétéroaryle, -alkyl-aryle-hétéroaryle, -aryle, - hétéroaryle, -cycloalkyle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1- 19
C4)alkylθ, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl- hétéroaryle, -hétéroaryle, -N(CHs)2, -NH2, CONH2,
Figure imgf000080_0001
chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi ~(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogène, -(C1-
C4)alkyl-aryle, -(C1 -C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-
C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl- hétéroaryle, -hétéroaryle ;
et R'i, R'2) et R'3 sont indépendamment choisis parmi H, R9 ou peuvent former ensemble, ainsi qu'avec R9, un cycle aliphatique ou aromatique comprenant de 5 à 7 chaînons, et de 0 à 3 hétéroatomes indépendamment choisis parmi O, S, N.
(iii) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par -(C1-C6)alkyle, -(C1- C6)alkyl-aryle, -(C1-C6)alkyl-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, -arylalkylène, - hétéroarylalkylène.
2 Produit comprenant une chaîne poly-hydroxylée de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000080_0002
caractérisé en ce que (i) R1 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, alkylène, hétérocycloalkylène, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, hétéroaralkyle, arylalkylène, hétéroarylalkylène, - C(R4)=N-O(R5), dans lequel R4 et R5 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, -(C1-C6)alkyle, -(C1-C6)alkyl-aryle, -(C1- C6)alkyl-hétéroaryle,
(ii) R2 est choisi parmi les hétérocycles de formule générale (II) suivante: :
Figure imgf000081_0001
- R9 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), O(R10), R10 ;
- X est choisi parmi CH2, O, S1 SO1 SO2, NO1 N(Ry) dans lequel Ry est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par R9 ;
- Cy est (i) une liaison ou (ii) un cycle aliphatique ou aromatique comprenant de 5 à 7 chaînons, et de 0 à 3 hétéroatomes indépendamment choisis parmi O1 S, N ;
- 1 prend la valeur 0 ou 1 ;
- chaque R8 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, F1 Cl, Br, N(RIO)2, NO2, CN1 COO(RIO)1 CONH(RIO)1 0(RIO), R10 et m prend les valeurs 0, 1 , 2, 3, ou 4 ;
- chaque R10 est indépendamment choisi parmi doublet d'électrons non liant, H, -alkyle, -alkylène, -alkynyle, -alkyle halogène, -alkyl-aryle, -alkyl- hétéroaryle, -alkyl-aryle-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, -cycloalkyle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1 -C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl- aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle, -N(CHa^, -NH2, - CONH2,
Figure imgf000082_0001
chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans Ie groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi -(C1-C4)alkyle, -(C1 -C4)alkyle halogène, -(C1- C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1- C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl- hétéroaryle, -hétéroaryle ;
(iii) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par -(C1-C6)alkyle, -(C1- C6)alkyl-aryle, -(C1-C6)alkyl-hétéroaryle, -aryle, -hétéroaryle, -arylalkylène, - hétéroarylalkylène,
sous réserve que :
1 ) lorsque R3 est méthyle et que R1 est CH=C(R4)(R5), avec R4 = H et R5 = C1-C4 alkyle, alors R2 n'est pas :
Figure imgf000082_0002
dans lequel Rx est choisi parmi H, alkyle, cycloalkyle, acyle, et dans lequel R6 est choisi parmi H, OH, OCO-G, OCO-G-O-G-alkyle, avec G choisi parmi alkyle, aklylène, aryle, hétéroaryle ; 2) lorsque R2 est .
Figure imgf000083_0001
, alors R1 n'est pas :
(i) 3,3-diméthylbutènyle,
(ii) 3-méthyibut-1-ènyle ;
3) lorsque R3 est méthyle, X est -CH2-, t est 0, et R1 est
-CH=CH-C(CH3)3, alors R9 n'est pas -(CH2)-phényle, -(CH2)-pyridine, -(C1-C6)alkyl-OH ;
4) lorsque R3 est méthyle, X est -CH2-, t est 0, et R9 est H, alors R1 n'est pas -CH=CH-phényle, -CH=CH-cyclohexane, -CH=CH-alkyle, -cyclopropane~C(CH3)3, -phényle-C(CH3)3, -CH2-CH2-C(CH3)3, -
C(CH3)=CH-C(CH3)3, -cyclohexène.
3. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi -CH=C(RI 1)(R12), -CH=N-O(R4), -CH=N(R4) ; dans lequel R11 , R12 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (C1- C6)alkyle ; et en ce que R2 est un lactame.
4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 est méthyle.
5. Produit selon la revendication 3 ou la revendication 4, caractérisé en ce que R1 est (E) -CH=C(RI 1)(R12), dans lequel R11 est H, et R12 est (C1- C6)alkyle.
6. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi (E) -CH=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -CH=CH-CH(CHs)2, et (E) -CH=CH- C(CHs)3.
7. Produit caractérisé en ce que R1 est choisi parmi -CH=C(RI 1)(R12), - CH=N-O(R4), -CH=N(R4) ; dans lequel R11, R12 sont indépendamment sélectionnés parmi H, (C1-C6)alkyle ; et en ce que R2 est un lactame de formule générale (III) suivante:
Figure imgf000084_0001
dans lequel :
- R9 est sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi - (C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogène, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl- hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, - (C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle,
Figure imgf000084_0002
chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi -(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogène, -(C1-
C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alky!-hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-
C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1 -C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl- hétéroaryle, -hétéroaryle ;
- R90 et R91 sont chacun -CH2- ;
- q et r prennent chacun indépendamment une valeur sélectionnée parmi O1 1 , 2, 3, et 4 ; - Cy est (i) une liaison ou (ii) un cycle aliphatique ou aromatique comprenant de 5 à 7 chaînons, et de 0 à 3 hétéroatomes indépendamment choisis parmi O, S, N ;
- 1 prend la valeur 0 ou 1 ;
- R92 et Rg3 sont chacun choisis parmi C, CH, N, NH, O, et S, étant entendu que lorsque l'un de R92 et Rg3 est NH, O, ou S, alors t = O.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que R2 est sélectionné dans le groupe constitué par:
Figure imgf000085_0001
dans lequel R9, Cy, t, R8 et m sont tels que définis à la revendication 2.
9. Produit selon la revendication 8, caractérisé en ce que R2 est sélectionné dans le groupe constitué par :
Figure imgf000085_0002
dans lequel :
- R9 est sélectionné dans le groupe formé par H1 alkène, -(C1-C6)alkyle- phényle, -(C1-C6)alkyle-phényle halogène, -(C1-C6)alkyle-phényle-0-alkyle, ~(C1-C6)alkyle-pyridine, -(C1-C6)alkyle-pyridine halogène, -(C1-C6)alkyle- naphtyl, -(C1-C6)alkyle-N(CH3)2 ;
et R8 et m sont tels que définis à la revendication 2.
10. Produit selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que R2 est sélectionné dans le groupe constitué par:
Figure imgf000086_0001
dans lequel R9 est un alkène ou un phényle substitué par 4 ou 5 substituants indépendamment choisis parmi R8 tel que défini à la revendication 2.
11. Produit selon la revendication 7, caractérisé en ce que R2 est sélectionné dans le groupe constitué par :
Figure imgf000086_0002
dans lequel :
(i) m prend les valeurs 0, 1 , 2, 3 ou 4 ;
(ii) n prend les valeurs 0, 1 , 2 ou 3 ;
(iii) chacun des R8 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, F, CI, Br, N(RIO)2, NO2, COO(RIO), CONH(RIO), O(R10), R10, dans lequel chaque Rio est indépendamment choisi parmi H, -(C1- C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogène, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl- hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1- C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle,
Figure imgf000087_0001
(iv) chacun des R9, RY, est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), R10, dans lequel chaque R10 est indépendamment choisi parmi -(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogène, -(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1 -C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, -(C1-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1- C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle,
Figure imgf000087_0002
(v) chacun des Rz est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, COO(RIO), CONH(RIO), CO(RIO), R10, dans lequel chaque
R10 est indépendamment choisi parmi -(C1 -C4)alkyle, -(C1-C4)alkyle halogène, ~(C1-C4)alkyl-aryle, -(C1-C4)alkyl-hétéroaryle, dans lequel chaque
R10 est éventuellement substitué par un substituant choisi parmi OH, halogène, ~(C1-C4)alkyle, -O-(C1-C4)alkyle, -(C1-C4)alkyl-aryle, aryle, -(C1- C4)alkyl-hétéroaryle, -hétéroaryle.
12. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi:
Figure imgf000088_0001
13. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la conformation absolue de la chaîne poly-hydroxylée est :
Figure imgf000088_0002
14. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme :
1) non chirale, ou
2) racémique, ou
3) enrichie en un stéréo-isomère, ou
4) enrichie en un énantiomère ;
et en ce qu'il est éventuellement salifié.
15. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
16. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
17. Utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer.
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MX2007006241A MX2007006241A (es) 2004-11-29 2005-11-25 2-alcoxi-3,4,5-trihidroxi-alquilamidas, su preparacion, composiciones que las contienen y su utilizacion.
CA002595305A CA2595305A1 (fr) 2004-11-29 2005-11-25 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2901554A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901556A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901555A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
WO2008000131A1 (fr) * 2006-06-22 2008-01-03 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences COMPOSÉS ET COMPOSITIONS D'AMIDES α-AMINO SUBSTITUÉS EN N, ET LEURS UTILISATIONS
WO2009074020A1 (fr) * 2007-12-11 2009-06-18 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Amides n-substitués par alpha-amino, composition pharmaceutique les contenant et leurs utilisations
US7585855B2 (en) 2004-11-29 2009-09-08 Aventis Pharma Sa Bengamides with a substituted caprolactam cycle, method for the preparation thereof, compositions containing them and use thereof
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
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US8163929B2 (en) 2008-12-23 2012-04-24 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
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US8372865B2 (en) 2008-12-23 2013-02-12 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3886854A4 (fr) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. Composés pyrrole et pyrazole et leurs procédés d'utilisation

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
US4831135A (en) * 1986-06-18 1989-05-16 The Regents Of The University Of California Bengamide anthelmintics
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
GB9411841D0 (en) 1994-06-14 1994-08-03 Pharma Mar Sa New antitumoral compounds from jaspis sponge
JP2002241368A (ja) 1997-02-18 2002-08-28 Shionogi & Co Ltd 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US6239127B1 (en) * 1999-11-17 2001-05-29 Novartis Ag Certain substituted caprolactams, pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation
CO5140099A1 (es) * 1998-11-17 2002-03-22 Novartis Ag Ciertas caprolactamas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen, y su uso en el tratamiento de tumores
ES2299515T3 (es) * 2000-05-11 2008-06-01 Novartis Ag Carbonatos y eteres de caprolactama sustituidos y su uso como agentes antitumorales.
EP1337854A2 (fr) * 2000-11-14 2003-08-27 Novartis AG Methode de criblage de composes antiproliferatifs et methode permettant d'inhiber une croissance tumorale
US6545148B2 (en) * 2001-03-12 2003-04-08 Novartis Ag Process for preparing certain substituted caprolactams
JP2004262793A (ja) 2003-02-28 2004-09-24 Noyaku Bio Technology Kaihatsu Gijutsu Kenkyu Kumiai 化合物ｎ−９０１１、その製造法及び用途
CN1856486A (zh) * 2003-07-25 2006-11-01 诺瓦提斯公司 取代的内酰胺和它们作为抗癌剂的用途
US7153846B2 (en) * 2003-10-24 2006-12-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bengamide derivatives, process for preparing them, and their use
DE10349669B3 (de) 2003-10-24 2005-05-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Bengamide-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
FR2878525B1 (fr) * 2004-11-29 2007-02-23 Aventis Pharma Sa Bengamides possedant un cycle caprolactame substitue, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901555A1 (fr) 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901554B1 (fr) 2006-05-24 2011-04-01 Sanofi Aventis 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901556A1 (fr) 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide, leur preparation, compositions les contenant et utilisation

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7585855B2 (en) 2004-11-29 2009-09-08 Aventis Pharma Sa Bengamides with a substituted caprolactam cycle, method for the preparation thereof, compositions containing them and use thereof
WO2007135295A3 (fr) * 2006-05-24 2008-01-10 Sanofi Aventis Derives de 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide, leur préparation, compositions les contenant et utilisation
US7994162B2 (en) 2006-05-24 2011-08-09 Sanofi-Aventis 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepines, the preparation and use thereof, and compositions containing the same
US7994161B2 (en) 2006-05-24 2011-08-09 Sanofi-Aventis Derivatives of 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkyl amides, preparation and use thereof, and compositions containing the same
FR2901554A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
WO2007135294A3 (fr) * 2006-05-24 2008-01-17 Sanofi Aventis 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur préparation, compositions les contenant et utilisation
WO2007135293A3 (fr) * 2006-05-24 2008-05-02 Sanofi Aventis 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepine, leur préparation, compositions les contenant et utilisation
US7960373B2 (en) 2006-05-24 2011-06-14 Sanofi-Aventis 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxyalkylamide-benzothiazepines preparation thereof, compositions containing them and use thereof
FR2901556A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2901555A1 (fr) * 2006-05-24 2007-11-30 Sanofi Aventis Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
WO2008000131A1 (fr) * 2006-06-22 2008-01-03 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences COMPOSÉS ET COMPOSITIONS D'AMIDES α-AMINO SUBSTITUÉS EN N, ET LEURS UTILISATIONS
WO2009074020A1 (fr) * 2007-12-11 2009-06-18 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Amides n-substitués par alpha-amino, composition pharmaceutique les contenant et leurs utilisations
CN101456824B (zh) * 2007-12-11 2013-04-17 中国科学院上海药物研究所 α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其用途
US8470763B2 (en) 2007-12-11 2013-06-25 Shanghai Institute Of Materia Medica Chinese Academy Of Sciences Alpha-amino-N-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
US8153809B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone ureas as P2X7 modulators
US8163929B2 (en) 2008-12-23 2012-04-24 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
US8288552B2 (en) 2008-12-23 2012-10-16 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amidesas P2X7 modulators
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