WO2006062129A1 - （５α，７α）－３－スピロ－２’－（１’，３’－ジオキソラン）－２４－オキソコレスト－２２－エン－７－イル ベンゾアートの製造方法 - Google Patents

（５α，７α）－３－スピロ－２’－（１’，３’－ジオキソラン）－２４－オキソコレスト－２２－エン－７－イル ベンゾアートの製造方法 Download PDF

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unsaturated ketone
spiro
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solution
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Kenichi Koyakumaru
Katsuji Ujita
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Kuraray Co Ltd
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Kuraray Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing (5 ⁇ , 70;)-3-spiro2,-(1 ', 3, -dioxolan) 24-oxocholest 22en-7-inole benzoate, which is useful as an intermediate for the synthesis of squalamine. .
  • the squalamine shown in [0004] has been reported to have a strong antibacterial activity against gram-positive bacteria, gram-negative bacteria, fungi, etc., and also has anticancer activity, and has attracted attention as a new antibiotic. This compound.
  • a solution of potassium bromide was added to a methylene chloride solution of the alcohol compound represented by [0010] (hereinafter sometimes referred to as alcohol (IV)) and 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine N-oxyl. Then, an aqueous solution adjusted to pH 9.5 by adding sodium hydrogen carbonate to an aqueous sodium hypochlorite solution was added, and the following formula (II)
  • step (a ′) A step of obtaining an aldehyde compound represented by the following (hereinafter sometimes referred to as aldehyde ( ⁇ )) (hereinafter also referred to as step (a ′)); and
  • step (b ') An unsaturated ketone (I) is reacted with a reaction product of a jetyl (3-methyl-2-oxobutyl) phosphonate (hereinafter sometimes referred to as compound (II ⁇ )) and sodium hydride represented by Step to obtain (hereinafter sometimes referred to as step (b ').)
  • Patent Document 1 A powerful method is known (see Patent Document 1 and Non-Patent Document 1).
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 98Z24800
  • Non-Patent Document 1 Journal of Organic Chemistry, 1998, 63rd, ⁇ 3786
  • unsaturated ketone (I) is usually a compound having gummy properties, and it is difficult to carry out purification by recrystallization, which is one of industrially advantageous purification methods. It is.
  • the crude product is dissolved in 5 ml of methanol containing 4 drops of pyridine, and the resulting solution is dissolved.
  • the solution was solidified by adding dropwise to 100 ml of water while shaking, and the resulting solid was filtered off and then washed with 20 ml of water three times to obtain 499 mg of unsaturated ketone (I) in a yield of 90%. 85-12 Obtained as a solid with a melting point of 1 ° C.
  • the problem to be solved by the present invention is that a large amount of a solvent and an unsaturated ketone
  • Unsaturated keton (I) that can be used as an intermediate for the synthesis of squalamine in a simple and industrially advantageous manner, without the need to use a large amount of a poor solvent necessary for precipitating (I) as a solid. Is to provide a method capable of producing a high purity and high recovery rate.
  • the unsaturated ketone (I) is insoluble in water.
  • the present inventors have disclosed a method for obtaining unsaturated ketone (I) as a solid by the method disclosed in Patent Document 1 and Non-Patent Document 1 in the field of polymer chemistry, which is referred to as so-called reprecipitation operation.
  • Unsaturated ketone (I) that can be used as a synthetic intermediate of squalamine has a narrower melting temperature range and higher purity than the prior art, without using a large amount of the poor solvent necessary for precipitating (I) as a solid.
  • the present invention was completed by finding that it can be easily obtained at a high recovery rate. That is, the present invention is shown as follows.
  • the crude product containing the unsaturated ketone (I) obtained from the reaction step is used in a mass ratio of 1 to the unsaturated ketone (I). Dissolve in methanol in the range of 5 to 3 to obtain a solution, and add the solution to the water in the range of 5 to 30 as a mass ratio of the unsaturated ketone (I) to the unsaturated ketone (I).
  • a method for producing an unsaturated ketone (I), comprising solidifying to obtain a suspension, separating a solid from the suspension, and drying the obtained solid.
  • unsaturated ketone (I) which is useful as a synthesis intermediate of squalamine having antibacterial activity and anticancer activity, can be produced simply, industrially advantageously and with high purity, which is useful as an intermediate for synthesis. It can be manufactured with a high recovery rate.
  • the unsaturated ketone (I) can be preferably produced by a reaction in which an aldehyde ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) and a metal phosphonate ( ⁇ ) are condensed.
  • the metal phosphonate (III) used in this reaction step has the following general formula ( ⁇ ⁇ ′) [0027] [7]
  • the alkyl group represented by R in the general formula ( ⁇ ) and the general formula ( ⁇ ') preferably has 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. Can be mentioned.
  • the aryl group represented by R preferably has 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a tolyl group, and a naphthyl group.
  • Examples of the metal atom represented by Met include alkali metal atoms such as lithium, sodium and potassium.
  • the basic substance to be reacted with phosphonate ( ⁇ ') to form metal phosphonate ( ⁇ ) is the one that is usually used to produce the corresponding metal salt from ketophosphonate in the field of synthetic organic chemistry. Can be used.
  • metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, sodium t-amyloxide, potassium t-butoxide
  • alkyl metals such as sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide, lithium jetylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, and potassium hexamethyldisilazide.
  • Metal alkoxides, especially tertiary alcohol alkali metal alkoxides such as sodium t-butoxide, are preferred from the standpoint of industrial handling and ease of reaction control.
  • the amount of basic substance used is usually in the range of 0.8 to 2 moles per mole of phosphonate ( ⁇ ,), but if excess basic substance remains, aldehyde ( ⁇ ) In the reaction with aldehyde ( ⁇ ), side effects such as epimerization of the 20-position methyl group of aldehyde ( ⁇ ) may be adversely affected. so Preferably there is. Specifically, it is preferably in the range of 0.8 to 1.1 mol per mol of phosphonate ( ⁇ ,)! /.
  • the reaction of phosphonate ( ⁇ ') and a basic substance is usually carried out in a solvent.
  • the solvent used include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; dimethyl sulfoxide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, and the like.
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • dimethyl sulfoxide ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, ⁇ -methylpyrrolidone, and the like.
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 20 to 50 ° C.
  • the metal phosphonate ( ⁇ ) thus obtained is usually used directly for the reaction with aldehyde ( ⁇ ) without purification.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the same solvents as those used in the reaction of phosphoner ( ⁇ ′) with a basic substance are the same.
  • ethers such as tetrahydrofuran are preferred.
  • This reaction is usually carried out by adding a metal phosphate ( ⁇ ) or a solution thereof to a solution obtained by dissolving aldehyde (II) in a solvent, or an aldehyde in a metal phosphonate ( ⁇ ) or a solution thereof. This is done by adding the solution of (ii).
  • the amount of aldehyde ( ⁇ ) used is usually in the range of 0.5 to 2 mol per mol of phosphonate ( ⁇ ,,). If aldehyde ( ⁇ ) remains after the reaction, Since separation from the saturated ketone (I) is difficult, it is preferable that the aldehyde (soot) is consumed as much as possible in the reaction. More specifically, the amount of aldehyde ( ⁇ ) used is preferably in the range of 0.5 to 0.95 mol with respect to 1 mol of phosphonate ( ⁇ ,).
  • the amount of the solvent for dissolving the aldehyde ( ⁇ ) is usually in the range of 2 to 50 times the mass of the aldehyde ( ⁇ ).
  • the reaction temperature is usually in the range of -20 to 50 ° C.
  • the reaction time is a force that can vary depending on the type of metal phosphonate ( ⁇ ), the amount ratio used, the reaction temperature, etc. Usually, it is in the range of 0.5 to 48 hours.
  • reaction mixture Add water or aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the compound, dilute the organic layer with an organic solvent as necessary, separate the organic layer from the aqueous layer, and extract the aqueous layer with an organic solvent such as isopropyl ether or ethyl acetate.
  • organic solvent such as isopropyl ether or ethyl acetate.
  • the extract is combined with the previously separated organic layer, washed with an aqueous alkaline solution as necessary, and concentrated to obtain a crude product containing an unsaturated ketone (I).
  • the crude product containing the unsaturated ketone (I) thus obtained has a mass ratio of 1.5 to 3 with respect to the unsaturated ketone (I) contained in the crude product.
  • the resulting methanol solution is added dropwise to the unsaturated ketone (I) contained in the crude product by a method such as dropwise addition to water in the range of 5 to 30 as a mass ratio.
  • a suspension in which the unsaturated ketone (I) is dispersed as a fine solid that can be handled industrially can be obtained.
  • the ratio of methanol and water used is important.
  • the amount of methanol used relative to the unsaturated ketone (I) contained in the crude product is less than 1.5, the crude product of the unsaturated ketone (I) is completely dissolved. If it exceeds 3, the amount of water required to increase the recovery rate of unsaturated ketone (I) will increase, so it is necessary to precipitate a large amount of solvent and unsaturated ketone (I) as a solid. It is necessary to use a large amount of a poor solvent.
  • the amount of water used relative to the unsaturated ketone (I) contained in the crude product is less than 5 as a mass ratio, the recovery rate of the unsaturated ketone (I) decreases. As in the comparative example, the entire system is solidified and it becomes extremely difficult to take out. On the other hand, if it exceeds 30, the amount of the poor solvent necessary for precipitating the solvent and product as a solid increases, which is disadvantageous in terms of production cost.
  • the power to be added can be selected as appropriate.Since adding too quickly may result in a suspension that is difficult to handle industrially, and if too much time is used, productivity will decrease. It is preferable to add in the range of 5 minutes to 2 hours (for example, dropwise addition). It is also possible to age the suspension after addition. Aging can be carried out usually by stirring at a temperature in the range of 10 to 30 ° C for 5 minutes to 3 hours.
  • Industrially available methanol may contain acidic substances such as formic acid.
  • acidic substances such as formic acid.
  • a basic substance can be added to methanol in which the crude product containing is dissolved.
  • powerful basic substances include pyridine and sodium hydrogen carbonate, and the amount used is usually in the range of 1 to 3 times the amount necessary to neutralize acidic substances contained in methanol. It is.
  • a basic substance such as sodium hydrogencarbonate can be added to the water side to which the methanol solution of the crude product containing the unsaturated ketone (I) is added.
  • the amount used is usually in the range of 1 to 3 times the amount necessary to neutralize the acidic substances contained in methanol.
  • Unsaturated ketone (I) can be obtained by separating the solid from the suspension thus obtained.
  • a method for separating the solid for example, a method that is usually industrially performed, such as vacuum filtration, pressure filtration, and centrifugal filtration, can be appropriately selected. At this time, for the purpose of smoothly separating the solid, it is preferable to carry out the separation operation while keeping the temperature at the time of addition of the suspension or when it is aged.
  • Unsaturated ketone (I) can be obtained with high purity and good recovery rate by washing the obtained solid with water as necessary and then drying.
  • the aldehyde ( ⁇ ) can be obtained by oxidizing the hydroxyl group of the alcohol (IV). it can.
  • This oxidation can be carried out using various oxidants, for example 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine N-oxyl, 4-methoxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine N —Oxyl, 4-acetoxy 2, 2, 6, 6—tetramethylpiperidine N-oxyl compound catalysts such as sodium hypochlorite such as sodium hypochlorite Can be mentioned. This method is described in detail below. .
  • This oxidation reaction is usually carried out in a solvent.
  • the solvent to be used include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform; esters such as ethyl acetate and butylacetate; aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and mesitylene; pentane, And hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform
  • esters such as ethyl acetate and butylacetate
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, and mesitylene
  • pentane And hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane.
  • hypochlorite added as an oxidizing agent is usually added in the form of an a
  • the amount of hypochlorite used is usually in the range of 0.8 to 2 times the amount necessary to oxidize the hydroxyl group of alcohol (IV) as the oxidizing agent. However, if the amount used is small, the raw material alcohol (IV) may remain, which may make purification difficult. If the amount used is excessive, the product aldehyde ( ⁇ ) Since the yield may be lowered by further acidification, it is preferable to use only the amount necessary to consume alcohol (IV) within the possible range. Specifically, the conversion of alcohol (IV) is traced during the reaction, and the addition of hypochlorite is terminated when the disappearance of alcohol (IV) is confirmed.
  • hypochlorite is preferably added as an aqueous solution of ⁇ 11-12.
  • the pH of the aqueous phase of the reaction system becomes too high due to the additive, there is a high risk of side reactions such as epimerization of the 20-position methyl group of the product aldehyde ( ⁇ ).
  • the control range of the pH of the aqueous phase is preferably 7 to 11 in consideration of the oxidation reaction rate and the possibility of side reactions.
  • Methods for controlling this pH include, for example, a method in which a buffer solution capable of controlling pH to 7 to L 1 is premixed in an aqueous phase, a method in which a substance having a buffering capacity is added in advance, a hypochlorite salt For example, a method of adding an acidic substance in accordance with the addition amount of the borate aqueous solution.
  • a buffer solution capable of controlling pH to 7 to L 1 is premixed in an aqueous phase
  • a method in which a substance having a buffering capacity is added in advance
  • a hypochlorite salt For example, a method of adding an acidic substance in accordance with the addition amount of the borate aqueous solution.
  • the substance having a buffer capacity include sodium hydrogen carbonate.
  • the amount of the N-oxyl compound used as a catalyst is not particularly limited, but is usually in the range of 0.001 to 0.10 monole with respect to the alcohol (IV), and 0.001 to 0.05 More preferable than monore range power.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 20 to 70 ° C, more preferably in the range of -10 to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and in practice, it can be varied by tracking the conversion rate of alcohol (IV). In general, it is usually in the range of 0.5 to LO time. is there.
  • a cocatalyst can be used to facilitate the reaction.
  • the cocatalyst include lithium bromide, sodium bromide, potassium bromide, lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide, and the like. Among these, sodium bromide and potassium bromide are preferable.
  • the amount added is usually in the range of 0.05 to 0.5 mol per 1 mol of alcohol (IV).
  • the method for isolating and purifying the aldehyde ( ⁇ ) obtained by vigorous acid-acid reaction is not particularly limited, and the organic compound such as recrystallization or column chromatography is performed after the extraction operation. It is possible to employ a method commonly used for isolation and purification. In addition, without adding a refining operation, the extract can be concentrated and dissolved in a solvent used for the reaction in the next step, and used in the next step.
  • Example 1 (5 ⁇ , 7 ⁇ ) — 3-spiro-1, 2- (1, 3, 1, 1-xolane) 1-24-oxocholest 22- 7-yl benzoate (production of unsaturated ketone (I)) )
  • the obtained methanol solution was dropped into 1128 g of water in which sodium hydrogen carbonate lg was dissolved (9.98 times by mass with respect to the unsaturated ketone (I)) at 15 to 20 ° C. over 1 hour. After completion of the dropwise addition, the obtained suspension was stirred at 0 to 4 ° C for 1 hour and then filtered at the same temperature. The obtained solid was washed with water and then dried under reduced pressure at 50 ° C. for 10 hours to obtain unsaturated keton (I) having the following physical properties as an off-white powder (117 g, purity 95% (By HPLC analysis), melting point: 87-92 ° C).
  • Patent Document 1 a small amount is obtained to obtain 499 mg of unsaturated ketone (I). Dissolve in 5 ml of methanol containing 10 parts of pyridine (10 mass times with respect to unsaturated ketone (I)), and drop the solution into 100 ml of water (200 mass times with respect to unsaturated ketone (I)) to solidify. However, the melting point is 85 to 121 ° C., which is a wide range of low-purity unsaturated ketones (I), and no strength is obtained.
  • the crude reaction product obtained in the same manner as in Example 1 was dissolved in various solvents and dropped into water. Summarizes the solvent types used and their usage (usage ratio (mass ratio) to unsaturated ketone (I)) and water (use ratio (mass ratio) to unsaturated ketone (I)). The results are shown in Table 2. In the case of V and shear, the unsaturated ketone (I) was handled! / And could not be obtained as an easy solid.
  • Unsaturated ketone (I) can be advantageously produced industrially without using a large amount of solvent and water, which is a poor solvent necessary for solidifying the product.

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Description

(5α, 7α)_3—スピロ _2，_(1，， 3，一ジォキソラン）一 24—ォキソコ レスト— 22—ェン _ 7—ィル ベンゾアートの製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、スクァラミンの合成中間体として有用な（5α, 70；)—3—スピロー2，ー（ 1', 3，ージォキソラン） 24—ォキソコレスト 22 ェンー7—ィノレ ベンゾアートの 製造方法に関する。
背景技術
[0002] 式 (V)
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0004] で示されるスクァラミン (squalamine)は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌などに 対する強力な抗菌活性を有するとともに、抗ガン活性を有することが報告され、新た な抗生物質として注目されて 、る化合物である。
[0005] 従来、スクァラミンはサメの肝臓力 抽出されていた力 その含有率が 0.001-0.
002質量％と極めて低ぐ抽出効率が悪いため、化学的合成方法が種々検討されて きた。特に、式 (I)
[0006] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0007] で示される（5 α , 7 α )— 3—スピロ一 2，一（1，， 3，一ジォキソラン）一 24—ォキソコ レスト 22 ェンー 7—ィル ベンゾアート（以下、不飽和ケトン (I)と呼ぶことがある ( )はスクァラミンの重要な合成中間体であることが知られている（特許文献 1、非特許 文献 1参照)。
[0008] 従来、不飽和ケトン (I)を製造する方法としては、
工程 (a' ) :下記式 (IV)
[0009] [化 3]
Figure imgf000004_0002
[0010] で示されるアルコール化合物（以下、アルコール (IV)と呼ぶことがある。 )および 2, 2 , 6, 6—テトラメチルピペリジン N—ォキシルの塩化メチレン溶液に臭化カリウム水 溶液を加えた後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液に炭酸水素ナトリウムを加えて pH9. 5 に調整した水溶液を添加して、下記式 (II)
[0011] [化 4]
Figure imgf000005_0001
[0012] で示されるアルデヒド化合物（以下、アルデヒド (Π)と呼ぶことがある。 )を得る工程 (以 下、工程 (a' )と呼ぶことがある。 )；および
工程 (b ' )：前記工程 (a ' )で得られるアルデヒド (II)に、下記式 (III ' )
[0013] [化 5]
Figure imgf000005_0002
[0014] で示されるジェチル （3—メチルー 2—ォキソブチル）ホスホナート（以下、化合物（II Γ)と呼ぶことがある。）および水素化ナトリウムの反応物を作用させて、不飽和ケトン ( I)を得る工程 (以下、工程 (b' )と呼ぶことがある。 )
力 なる方法が知られている (特許文献 1、非特許文献 1参照)。
[0015] 特許文献 1：国際公開第 98Z24800号パンフレット
非特許文献 1 :ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organic Chemistry) , 1998年、第 63卷、 ρ3786
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0016] し力しながら、不飽和ケトン (I)は、通常ガム状の性状を有する化合物であり、工業 的に有利な精製法の一つである再結晶法による精製を実施することは困難である。 上記工程 (a' )および工程 (b' )を行う方法 (特許文献 1、非特許文献 1参照）によれ ば、粗生成物をピリジン 4滴を含むメタノール 5mlに溶解し、得られた溶液を 100ml の水に振盪させながら滴下することにより固化させ、得られた固体を濾別した後、 20 mlの水で 3回洗浄する方法により、 499mgの不飽和ケトン（I)を収率 90%、 85〜12 1°Cの融点を示す固体として得て 、る。
[0017] この方法では、得られる不飽和ケトン (I)の量に比較して、溶媒であるメタノールおよ び不飽和ケトン (I)を固体として析出するために必要な貧溶媒である水を大量に使用 しなければならず、し力も得られる不飽和ケトン (I)の融点の幅が広く純度も高 、とは 言い難いことから、工業的に実施するためには生産性、製造コストの観点から大いに 改善の余地がある。
[0018] すなわち、本発明により解決しょうとする課題は、大量の溶媒、および不飽和ケトン
(I)を固体として析出させるために必要な貧溶媒を大量に使用することなぐ生産性よ ぐ簡便に、工業的に有利に、スクァラミンの合成中間体として使用可能な不飽和ケト ン (I)を高純度かつ高い回収率で製造し得る方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0019] 不飽和ケトン (I)は、水に対して不溶である。本発明者らは、特許文献 1及び非特許 文献 1で開示されて 、る方法で不飽和ケトン (I)を固体として得る方法は、高分子化 学分野において、いわゆる再沈殿操作と称する単離操作と同様であることに着想を 得て、水と混和しかつ不飽和ケトン (I)を溶解する、メタノールのような水混和性溶媒 に不飽和ケトン (I)を溶解させ、次いで水に添加することによって水と水混和性溶媒 の混合液中で固体として析出させることが可能との仮説を立てて、不飽和ケトン (I)の 溶解に用いる水混和性の溶媒の種類およびその使用量、水の使用量、温度などの 条件について詳細に検討した。その結果、意外にも不飽和ケトン (I)に対して特定範 囲の質量比のメタノール及び水を用いて不飽和ケトン (I)の析出操作を行うことにより 、大量の溶媒、および不飽和ケトン (I)を固体として析出させるために必要な貧溶媒 を大量に使用せず、従来技術より融解温度範囲が狭く純度の高い、スクァラミンの合 成中間体として使用可能な不飽和ケトン (I)が簡便に、高い回収率で得られることを 見出し、本発明を完成した。 [0020] すなわち、本発明は以下のように示される。
[0021] [1]不飽和ケトン (I)を製造するにあたり、反応工程より得られる不飽和ケトン (I)を 含む粗生成物を、含有される不飽和ケトン (I)に対し質量比として 1. 5〜3の範囲のメ タノールに溶解して溶液を得、該溶液を不飽和ケトン (I)に対し質量比として 5〜30 の範囲の水に添加することにより不飽和ケトン (I)を固化せしめて懸濁液を得、該懸 濁液より固体を分離し、得られた固体を乾燥することを特徴とする不飽和ケトン (I)の 製造方法。
[2]反応工程が、アルデヒド (II)と一般式 (ΙΠ)
[0022] [化 6]
OMet
(RO)2P(0) ノ ( m )
[0023] (式中、 Rはアルキル基またはァリール基を表し、 Metは金属原子を表す）
で示されるケトホスホナートの金属塩 (以下、金属ホスホナート (III)と称する）とを縮 合させる工程である、 [1]に記載の不飽和ケトン (I)の製造方法。
[3]アルコール (IV)を含む溶液と緩衝液との混合物に N—ォキシルイ匕合物存在下 に、水層の pHが 7〜： L 1の範囲で次亜塩素酸塩を酸化剤として添カ卩して酸ィ匕して得 られるアルデヒド (Π)を用いることを特徴とする [2]に記載の不飽和ケトン (I)の製造 方法。
発明の効果
[0024] 本発明によれば、抗菌活性および抗ガン活性を有するスクァラミンの合成中間体と して有用である不飽和ケトン (I)を生産性よぐ簡便に、工業的に有利に、高純度か つ高い回収率で製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0025] 不飽和ケトン (I)は、好ましくはアルデヒド (Π)と金属ホスホナート (ΠΙ)とを縮合させ る反応により製造できる。
[0026] 本反応工程に用いる金属ホスホナート (III)は、下記一般式 (ΠΓ ' ) [0027] [ィ匕 7]
(RO)2P(0) (m， ，）
Figure imgf000008_0001
[0028] (式中、 Rは前記定義と同様である）
で示される対応するケトホスホナート（以下、ホスホナート (ΠΓ， )と称する）と金属を含 む塩基性物質とを反応させることにより得られる。
[0029] 一般式 (ΠΙ)及び一般式 (ΠΓ ' )において Rが表すアルキル基は、好ましくは炭素数 1〜4であり、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基など が挙げられる。 Rが表すァリール基は、好ましくは炭素数 6〜10であり、例えばフエ- ル基、トリル基、ナフチル基などが挙げられる。また、 Metが表す金属原子としては、 リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属原子が挙げられる。
[0030] 金属ホスホナート (ΠΙ)を生成させるためにホスホナート (ΠΓ ' )と反応させる塩基性 物質としては、有機合成化学の分野において、ケトホスホナートから対応する金属塩 を生成するために通常用いられるものを使用することができる。例えば水素化ナトリウ ム、水素化カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ トリウム tーブトキシド、ナトリウム t—アミロキシド、カリウム t—ブトキシドなどのアルカリ 金属アルコシキド;メチルリチウム、 n—ブチルリチウムなどのアルキル金属；ナトリウム アミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジェチルアミド、リチウム へキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシ ラジドなどの金属アミドなどが挙げられる。工業的な取り扱いやすさ、反応制御のし易 さなどの観点からは金属アルコキシド、特にナトリウム t—ブトキシドなどの第三級アル コールのアルカリ金属アルコキシドが好まし 、。
[0031] 塩基性物質の使用量は、通常、ホスホナート（ΠΓ，） 1モルに対して、 0. 8〜2モル の範囲であるが、過剰の塩基性物質が残存した場合、アルデヒド (Π)との反応におい てアルデヒド (Π)の 20位メチル基のェピマー化などの副反応を併発するなど、悪影 響を与えることがあることから、可能な限り塩基性物質が残存しない範囲の使用量で あることが好ましい。具体的には、ホスホナート（ΙΠ，，）1モルに対して 0. 8〜1. 1モ ルの範囲であることが好まし!/、。
[0032] ホスホナート (ΠΓ ' )と塩基性物質の反応は、通常、溶媒中で行う。用いる溶媒とし ては、例えばテトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテル；トルェ ンなどの芳香族炭化水素；ジメチルスルホキシド、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν- メチルピロリドンなどが挙げられる。溶媒の使用量に特に制限はないが、通常、ホスホ ナート（Π ' )に対して 2〜50質量倍の範囲である。反応温度は、通常、— 20〜50 °Cの範囲である。
[0033] このようにして得られた金属ホスホナート (ΠΙ)は、通常、精製することなくそのままァ ルデヒド (Π)との反応に用いる。反応は、通常、溶媒中で行ない、用いる溶媒としては
、ホスホナー ΗπΓ ' )と塩基性物質との反応で用いる溶媒と同様の溶媒が挙げられ る。工業的な観点からは、ホスホナー Hm")と塩基性物質との反応に用いる溶媒と 、得られる金属ホスホナート (in)とアルデヒド (π)との反応に用いる溶媒が同じもので あることが有利であり、特にテトラヒドロフランなどのエーテルが好ましい。
[0034] この反応は、通常、アルデヒド (II)を溶媒に溶解させて得られる溶液に対し、金属ホ スホナート (ΠΙ)もしくはその溶液を添加する力、または金属ホスホナート (ΠΙ)もしくは その溶液にアルデヒド (Π)の溶液を添加する方法で行う。アルデヒド (Π)の使用量は 、通常、ホスホナート（ΙΠ，，） 1モルに対して 0. 5〜2モルの範囲である力 反応後に アルデヒド (Π)が残存した場合、 目的生成物である不飽和ケトン (I)との分離が困難 であることから、反応においてアルデヒド (Π)が可能な限り消費されることが好ましい。 より具体的には、アルデヒド（Π)の使用量は、ホスホナート（ΠΓ，） 1モルに対して、 0. 5〜0. 95モルの範囲であることが好ましい。
[0035] アルデヒド (Π)を溶解させる溶媒の使用量は、通常アルデヒド (Π)に対して 2〜50 質量倍の範囲である。反応温度は、通常— 20〜50°Cの範囲で行う。反応時間は、 金属ホスホナート (ΠΙ)の種類、使用量比、反応温度などによって異なり得る力 通常 、 0. 5〜48時間の範囲である。
[0036] このようにして得られた反応混合物からの不飽和ケトン (I)を含む粗生成物の取得 は、通常の有機合成化学において用いられる単離操作を適用できる。例えば反応混 合物に水または炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、必要に応じて有機層を有機溶媒 で希釈した後、有機層と水層を分離し、水層をイソプロピルエーテル、酢酸ェチルな どの有機溶媒で抽出して、抽出液を先に分離した有機層と合わせ、必要に応じてァ ルカリ水溶液で洗浄後、濃縮することにより不飽和ケトン (I)を含む粗生成物を得る。
[0037] このようにして得られた不飽和ケトン (I)を含む粗生成物は、該粗生成物中に含有さ れる不飽和ケトン (I)に対し質量比として 1. 5〜3の範囲のメタノールに溶解させて、 得られるメタノール溶液を、該粗生成物中に含有される不飽和ケトン (I)に対し質量 比として 5〜30の範囲の水に滴下などの方法で添加することにより、不飽和ケトン (I) が工業的に取り扱い可能な微細な固体として分散した懸濁液を得ることができる。メ タノール及び水の使用量比は重要である。この操作の際、粗生成物中に含有される 不飽和ケトン (I)に対するメタノールの使用量が質量比として 1. 5を下回ると、不飽和 ケトン (I)の粗生成物が完全には溶解せず、また 3を上回ると不飽和ケトン (I)の回収 率を高めるために必要な水の使用量が増えるため、大量の溶媒および不飽和ケトン (I)を固体として析出させるために必要な貧溶媒を大量に使用することが必要となる。 かつ、粗生成物中に含有される不飽和ケトン (I)に対する水の使用量が質量比として 5を下回ると、不飽和ケトン (I)の回収率が低下し、極端な場合には後述する比較例 のように、その系全体が固化して取り出しが極めて困難となってしまう。一方、 30を上 回ると溶媒および生成物を固体として析出させるために必要な貧溶媒の使用量が増 加するため、製造コストの面で不利となる。
[0038] 不飽和ケトン (I)を含む粗生成物を溶解する水混和性の溶媒として、メタノール以 外の溶媒、例えばエタノール、テトラヒドロフラン、ァセトニトリルなどを用いた場合に は、たとえ溶媒及び貧溶媒としての水の使用量を本発明の範囲のように規定して用 いたとしても、粗生成物を溶解させた溶液を水に滴下しても不飽和ケトン (I)が固化 せず油状物質として分離してしまい、固体として取り出せな力つたりする。あるいは粗 生成物を溶解させた溶液を水に滴下すると、分散した懸濁液にならずにガム状に固 化して、取り出しが極めて困難となる場合など、メタノールを使用した場合のような、 工業的に取り扱い可能な微細な固体が析出して分散した懸濁液を生じない。そのた め、工業的に取り扱うことが困難であるか、もしくは不可能となる。 [0039] 不飽和ケトン (I)を含む粗生成物のメタノール溶液を水に添加する際には、より工業 的に取り扱いやすい懸濁液を得るため、水を攪拌もしくは振盪させながら該添加操 作を行うこともできる。添加の際の温度は適宜選ぶことができる力 通常 5〜30°Cの 範囲で実施することが好ましい。添カ卩時間は適宜選択することができる力 余り速く添 加すると工業的に取り扱いの困難な懸濁液となってしまうおそれがあること、また余り 時間をかけると生産性が下がることから、通常 5分〜 2時間の範囲で添加する（例え ば滴下など)ことが好ましい。さらに添加後、懸濁液を熟成することも可能である。熟 成は、通常— 10〜30°Cの範囲の温度で 5分〜 3時間攪拌することにより行うことがで きる。
[0040] 工業的に入手可能なメタノール中には、ギ酸等の酸性物質が含まれているおそれ がある。この酸性物質による不飽和ケトン (I)のァセタール部分などの保護基の脱離 、二重結合の異性ィ匕あるいは 20位メチル基のェピマー化などの悪影響を回避する ため、不飽和ケトン (I)を含む粗生成物を溶解させるメタノールには、塩基性物質を 加えることができる。力かる塩基性物質としては、例えばピリジン、炭酸水素ナトリウム などが挙げられ、その使用量は、メタノール中に含まれる酸性物質を中和するに必要 な量に対して、通常 1〜3倍の範囲である。
[0041] また、同様の理由で不飽和ケトン (I)を含む粗生成物のメタノール溶液を添加する 水の側にも、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性物質を添加することができる。その使用 量は、メタノール中に含まれる酸性物質を中和するに必要な量に対して、通常 1〜3 倍の範囲である。
[0042] このようにして得られた懸濁液から固体を分離することにより不飽和ケトン (I)を得る ことができる。固体を分離する方法としては、例えば減圧濾過、加圧濾過、遠心濾過 など、通常工業的に実施される方法を適宜選択することができる。この際、固体の分 離を円滑に実施する目的で、懸濁液を添加時の温度、もしくは熟成した場合には熟 成時の温度に保ったまま分離操作を行うことが好ましい。
[0043] 得られた固体を必要に応じて水で洗浄した後、乾燥することにより、不飽和ケトン (I )を高純度かつ回収率よく取得することができる。
[0044] 一方、アルデヒド（Π)は、アルコール (IV)の水酸基を酸化することにより得ることが できる。この酸化は、種々の酸化剤を用いて実施することができる力 例えば、 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン N—ォキシル、 4ーメトキシー 2, 2, 6, 6—テトラメチル ピぺリジン N—ォキシル、 4ーァセトキシ 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン N ーォキシルなどの N ォキシルイ匕合物触媒の存在下、次亜塩素酸ナトリウムなどの 次亜塩素酸塩により酸ィ匕する方法などが挙げられる。以下、この方法について詳しく 述べ。。
[0045] この酸化反応は、通常、溶媒中で行う。用いる溶媒としては、例えばジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素；酢酸ェチル、酢酸ブ チルなどのエステル；トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ペンタン 、へキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素などが挙げられる。これらの溶媒は水 と混和せず、一方、酸化剤として加える次亜塩素酸塩は通常工業的に入手できる水 溶液の形態で添加するため、反応系は通常二相系となる。溶媒の使用量は特に限 定されないが、アルコール (IV)に対し、通常、 5〜50質量倍の範囲である。
[0046] 次亜塩素酸塩の使用量は、酸化剤としてアルコール (IV)の水酸基を酸化させるに 必要な量に対して、通常、 0. 8〜2倍の範囲である。但し、使用量が少ない場合には 、原料であるアルコール (IV)が残存し、精製を困難にするおそれがあること、また使 用量が過剰である場合には、生成物であるアルデヒド (Π)がさらに酸ィ匕されることによ り収率が下がるおそれがあるため、可能な範囲内でアルコール (IV)が消費されるに 必要な量だけ使用することが好ましい。具体的には、反応中にアルコール (IV)の転 化率を追跡し、アルコール (IV)の消失を確認した時点で次亜塩素酸塩の添加を終 了する等の方法が採用される。
[0047] 次亜塩素酸塩は、その安定性の観点から、 ρΗ11〜12の水溶液として添加するの が好ましい。但し、添カ卩により反応系の水相の pHが高くなりすぎると、生成物である アルデヒド (Π)の 20位メチル基のェピマー化などの副反応を併発する恐れが高くな るため、水相の pHを制御しつつ反応を行うことが好ましい。水相の pHの制御範囲と しては、酸化反応速度、副反応の併発の可能性などを勘案すると、 7〜11であること が好ましい。この pHを制御する方法としては、例えば水相に pHを 7〜： L 1に制御でき る緩衝液を予め混合させる方法、緩衝能を有する物質を予め添加する方法、次亜塩 素酸塩水溶液の添カ卩に合わせて酸性物質を添加する方法などが挙げられる。なお、 緩衝能を有する物質としては、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
[0048] 触媒として用いる N—ォキシルイ匕合物の使用量に特に限定はないが、通常、アルコ 一ノレ（IV)に対して 0. 001〜0. 10モノレの範囲であり、 0. 001〜0. 05モノレの範囲力 より好まし 、。
[0049] 反応温度は、好ましくは 20〜70°Cの範囲であり、より好ましくは—10〜40°Cの 範囲である。反応時間は反応条件によって異なり、また、実際にはアルコール (IV) の転ィ匕率を追跡しながら実施するので変化し得る力 工業的には、通常、 0. 5〜： LO 時間の範囲である。
[0050] 本酸ィ匕反応においては、反応を円滑に進めるため、助触媒を使用することができる 。助触媒としては、例えば臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム 、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられ、中でも臭化ナトリウム、臭化カリウム が好ましい。助触媒をさらに使用する場合、その添加量はアルコール (IV) 1モルに 対して、通常、 0. 05〜0. 5モルの範囲である。
[0051] 力かる酸ィ匕反応により得られるアルデヒド (Π)の単離 ·精製方法は特に制限されず 、抽出操作などを行った後に、再結晶またはカラムクロマトグラフィーを行うなどの有 機化合物の単離'精製に通常用いられる方法を採用することが可能である。また、精 製操作を加えずに、抽出液を濃縮して、次工程の反応に用いる溶媒に溶解させて、 次工程に用いることも可能である。
実施例
[0052] 以下、本発明を実施例により具体的に説明する力 本発明はこれらの実施例により 何ら制限されるものではな 、。
参考例 1 : (5 α , 7 α , 20S)—3—スピロー2，一（1，， 3，ージォキソラン） 20—メチ ルー 21 ォキソプレダナン— 7 ィル ベンゾアート（アルデヒド（Π) )の製造
窒素雰囲気下、容量 1000mlのフラスコに、（5 α , 7 a , 20S)— 3—スピロ 2，—（ 1 ' , 3，一ジォキソラン）一 20—メチル 21 ヒドロキシプレダナン一 7, 21—ジォー ル 7 べンゾアート（アルコール（1) ) (含有量 104g, 209mmol)、酢酸ェチル（569 g)、 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン N—ォキシル（167mg, lmmol)、臭化カリ ゥム（5. lg, 42mmol)、炭酸水素ナトリウム（5. 3g, 63mmol)及び水（54g)の 2層 になった混合物を内温 0〜5°Cで攪拌した。この混合物に、内温を 0〜5°Cに保ちつ つ、 12質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（138g、 239mmol)を滴下により添カロし た。次亜塩素酸ナトリウム水溶液の添カ卩は、 49g、 48g、 37g、 4gの 4回に分けて行い 、それぞれの添カ卩終了後に高速液体クロマトグラフィー（HPLC)にてアルコール (I) の転化率を分析した。この間、反応混合物の pHは 8〜 10の範囲内に保たれていた。 アルコール (I)の消失を確認した後、反応混合物内に残存する過剰の次亜塩素酸 ナトリウムを分解するために、反応混合物に亜硫酸ナトリウム (42mg, 0. 3mmol)を 0〜2°Cで加えて攪拌した。有機層を分離し、脱気した 3質量％食塩水で 2回（285g +40g)洗浄し、洗浄した水層の pHが 7〜8の範囲であることを確認した。有機層を 5 0°Cで濃縮し、さらに溶媒をテトラヒドロフランに置換して、テトラヒドロフラン Z酢酸ェ チル =98Z2とし、アルデヒド（II) (含有量 103g, 208mmol, 99%収率）を含有す るテトラヒドロフラン溶液 (440g)を得た。
実施例 1 : (5 α , 7 α )— 3—スピロ一 2，一（1，， 3， 一ジォキソラン）一 24—ォキソコレ スト 22 ェンー 7—ィル ベンゾアート（不飽和ケトン（I)の製造）
窒素雰囲気下、容量 1000mlのフラスコに、ナトリウム t—ブトキシド（22g, 229mm ol)及びテトラヒドロフラン（278g)を入れ、攪拌して懸濁させた。この懸濁液にジェチ ル （3—メチル—2—ォキソブチル）ホスホナート（57g, 250mmol)を内温 20〜25 °Cで 1時間かけて滴下した後、 10分間攪拌した。次いで、この溶液に、参考例 1で得 た（5 α , 7 α , 20S)— 3—スピロ一 2，一（1，， 3， 一ジォキソラン）一 20—メチノレ一 21 —ォキソプレダナン一 7—ィル ベンゾアート（アルデヒド（Π) )のテトラヒドロフラン溶 液（439g；アルデヒド（Π)含有量 103g, 208mmol)を内温 20〜25°Cで 1時間かけ て滴下し、さらに同温度で 20時間反応させた。
アルデヒド (Π)の残存量が 1%以下であることを HPLCにて確認した後、反応混合 物に 2質量％炭酸水素ナトリウム水溶液（174g)を加え反応を停止させた。さらにイソ プロピルエーテル（139g)を加えて有機層と水層を分離し、水層をイソプロピルエー テル（139g)で抽出した。抽出液と先に分離した有機層を合わせて、 20位がカルボ ン酸に酸化された副生成物を目的化合物 (不飽和ケトン (I) )に対して 1%以下に除 去するため、 5質量％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した (87g X 4回)。この有機層に、 2質量％炭酸水素ナトリウム水溶液 (87g)を加えて洗浄し、 60°Cで濃縮した。この時 点で、濃縮物中に不飽和ケトン (I)が含有されることを HPLCにて確認した (net. 11 3g, 201mmol)。得られた濃縮物に、ピリジンを 1. 5質量％含有するメタノールを、 含有される不飽和ケトン (I) Zメタノール = 1/2 (質量比）となるように加えて溶解させ た。
得られたメタノール溶液を、炭酸水素ナトリウム lgを溶解させた水 1128g (不飽和ケ トン (I)に対して 9. 98質量倍）に 15〜20°Cで 1時間かけて滴下した。滴下終了後、 得られた懸濁液を 0〜4°Cで 1時間攪拌した後、同温度でろ過した。得られた固体を 水で洗浄した後、 50°Cで 10時間、減圧下に乾燥し、下記の物性を有する不飽和ケト ン (I)をオフホワイトの粉末として得た（117g、純度 95% (HPLC分析による）、融点： 87〜92°C)。
[0054] ^—NMRスペクトル（270MHz、 CDC1、 TMS、 ppm) δ : 0. 71 (s, 3H) , 0. 8
3
8 (s, 3H) , 1. 07- 2. 00 (m, 30H) , 2. 18— 2. 30 (m, 1H)、 2. 79 (heptet, 1 H, J = 6. 9Hz)、 3. 87 (brs, 4H)、 5. 15 (brs, 1H)、 6. 03 (d, 1H, J= 15. 8Hz )、 6. 64 (dd、 1H, J = 8. 9Hz, 15. 8Hz)、 7. 47 (t, 2H, J = 6. 9Hz)、 7. 58 (t, 1H, J = 6. 9Hz)、 8. 05 (d, 2H, J = 6. 9Hz)
[0055] 実施例 2〜5
実施例 1と同様にして得られた濃縮物を、表 1に示す量比 (不飽和ケトン (I)に対す る使用量比（質量比））で、ピリジンを 1. 5質量％含有するメタノールに溶解させて水 に滴下することにより、不飽和ケトン (I)を工業的に取り扱い可能な粉末として得た。
[0056] [表 1]
表
Figure imgf000015_0001
※添加時の温度： 2 O
[0057] 特許文献 1または非特許文献 1では、 499mgの不飽和ケトン (I)を得るために少量 のピリジンを含有するメタノール 5ml (不飽和ケトン (I)に対して 10質量倍）に溶解さ せ、その溶液を 100mlの水（不飽和ケトン (I)に対し 200質量倍）に滴下して固化さ せて、融点が 85〜121°Cと幅広ぐ純度の低い不飽和ケトン (I)し力得られていない 。一方、上記の実施例の結果より、反応で得られた粗生成物中に含有される不飽和 ケトン (I)に対して、特定質量範囲のメタノール及び水を用いて、同様に固化させると 、融点幅が狭い不飽和ケトン (I)を高い回収率で得られることが分かる。ここにおける 特定質量範囲のメタノール及び水の使用量はいずれも特許文献 1または非特許文 献 1で開示されているメタノール及び水の使用量よりも少なぐこのように少量の溶媒 による操作で、従来得られていたものと同等もしくはそれ以上の純度を持つ、本来の 目的である医薬品の中間体として使用可能な化合物が得られることを見出せたこと は、本発明者らにとつても意外で、かつ満足できる結果である。
[0058] 比較例 1〜4
実施例 1と同様にして得られた粗反応物を各種溶媒に溶解し、水に滴下した。使用 した溶媒種とその使用量 (不飽和ケトン (I)に対する使用量比 (質量比)）、及び水の 使用量 (不飽和ケトン (I)に対する使用量比 (質量比)）をまとめ、結果とともに表 2に 示す。 V、ずれの場合も不飽和ケトン (I)を取り扱!/、易い固体として取得することはでき なかった。
[0059] [表 2]
表 2
Figure imgf000016_0001
※添加時の温度： 2 O :
産業上の利用可能性
強力な抗菌活性および抗ガン活性を有するスクァラミンの製造中間体として有用な 不飽和ケトン (I)を、大量の溶媒および生成物を固化させるために必要な貧溶媒であ る水を大量に使用することなぐ工業的に有利に製造できる。

Claims

請求の範囲 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000018_0001
で示される（5α, 7α)— 3—スピロ一 2，一（1，， 3，一ジォキソラン）一 24—ォキソコ レスト— 22 ェン— 7—ィル ベンゾアートを製造するにあたり、反応工程から得られ る（5α, 7α)— 3—スピロ一 2，一（1，， 3，一ジォキソラン）一 24—ォキソコレスト一 2 2 ェン 7—ィル ベンゾアートを含む粗生成物を、含有される（5 α , 7α)—3—ス ピロ一 2，一（1，， 3，一ジォキソラン）一 24—ォキソコレスト一 22 ェン一 7—ィノレ ベ ンゾアートに対し質量比として 1. 5〜3の範囲のメタノールに溶解して溶液を得、か つ含有される（5α, 7α)— 3—スピロ一 2，一（1，， 3，一ジォキソラン）一 24—ォキソ コレスト 22 ェンー 7—ィル ベンゾアートに対し質量比として 5〜30の範囲の水 に該溶液を添加することにより（5ひ， 7ひ）一 3—スピロ一 2，一（1，， 3，一ジォキソラ ン） 24—ォキソコレスト一 22 ェン一 7—ィル ベンゾアートを固化せしめた懸濁 液を得、該懸濁液より固体を分離し、得られた固体を乾燥することを特徴とする（5 α , 7α)— 3—スピロ一 2，一（1，， 3，一ジォキソラン）一 24—ォキソコレスト一 22 ェン 7—ィル ベンゾアートの製造方法。
[2] 反応工程が、式 (II)
[化 2]
Figure imgf000019_0001
で示されるアルデヒド化合物と一般式 (ΠΙ)
[化 3]
(
Figure imgf000019_0002
(式中、 Rはアルキル基もしくはァリール基を表し、 Metは金属原子を表す）で示され るケトホスホナートの金属塩とを縮合させる工程である請求項 1記載の（5 α , 7 α )— 3—スピロ一 2，一（1 '， 3，一ジォキソラン） 24—ォキソコレスト一 22 ェン一 7—ィ ル ベンゾアートの製造方法。
(IV)
Figure imgf000019_0003
で示されるアルコールィ匕合物を含む溶液と緩衝液との混合物に N ォキシルイ匕合物 存在下に、水層の pHが 7〜： L 1の範囲内で次亜塩素酸塩を酸化剤として添カ卩して酸 化して得られるアルデヒドィ匕合物を用いることを特徴とする請求項 2に記載の（5 α , 7 α )—3—スピロ一 2，一（1，， 3，一ジォキソラン） 24—ォキソコレスト一 22 ェン一 7—ィル ベンゾアートの製造方法。
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