WO2006070943A1

WO2006070943A1 - 縮合イミダゾール化合物およびその用途

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Publication number: WO2006070943A1
Application number: PCT/JP2005/024279
Authority: WO
Inventors: Osamu Uchikawa; Seiji Miwatashi
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-12-28
Filing date: 2005-12-28
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2007-06-28
Also published as: JPWO2006070943A1; CA2594325A1; US20080167314A1; EP1832588A1; EP1832588A4

Description

明細書

縮合ィミダゾール化合物およびその用途技術分野

本発明は、 p 38MAPキナーゼ阻害作用、 TNF— o；産生阻害作用、 MMP -13産生阻害作用等の優れた医薬作用、特に、優れた 38MAPキナーゼ阻害作用および MM P-13産生阻害作用を有する新規縮合二環式ィミダゾール化合物、その製造法および当該化合物を含む医薬等に関する。背景技術

TNF-α (腫瘍壊死因子一ひ）や I L—1 (インターロイキン— 1) 等のサィトカイン類は、感染その他の細胞性ストレスに呼応して単球またはマクロファージ等の種々の細胞によって産生される生物学的物質である（Ko j , A. ， B i o c h i m. B i o p h y s . A c t a , 1 3 1 7, 84— 94 ( 1 9 9 6) ) 。これらのサイト力イン類は、適量存在するときには免疫反応において重要な役割を担っているものの、過剰な産生は多くの炎症性疾患に関わっていると考えられている（D i n a r e l l o, C. A. ， Cu r r. O p i n. I mm uno l . ， 3, 941— 948 (1991) ) 。

MAP (マップ：マイトジェン活性化プロテイン）キナーゼ（以下、 MAPK ともいう）のホモローグとしてクローニングされた p 38MAPキナーゼ（以下、 p 38MAPKともいう）はこれらのサイトカイン類の産生の制御と受容体に力ップルしたシグナノレ伝達系に関与しているので、 p 38MAPキナーゼの阻害剤は炎症性疾患の治療薬となる可能性がある（S t e i n, B. , And e r s o n， D, , Annu a l Re p o r t i n Me d i c i n a l し h em i s t r y, B r i s t o l , J . A. (編集） , Ac a d em i c P r e s s, 31卷， 289— 298頁， 1996年）。

また、 MMP (マトリックス分解酵素） —13は、軟骨組織の主要な構成成分であるタイプ I Iコラーゲンの選択的な加水分解酵素であり、その産生は炎症性サイトカインである I L— 1 や TNF— αによって制御されている。また MM P— 13は、変形性関節症や関節リウマチ患者の軟骨で産生が亢進していることが知られており、特にこれら病態に深く関わっていると考えられている。（Ta r d i f , G. , Ro b o u l , P. ， P e l l e t i e r, J . 一 P. , Ma r t e l— P e l l e t i e r, J. , Mo d. Rh e uma t o l . , 14， 197-204 (2004) )

従来、 p 38 MAPキナーゼの阻害作用を有する化合物として、イミダゾール誘導体が特表平 7— 50317号公報（国際公開第 93 / 14081号パンフレット）に、ォキサゾール誘導体が特表平 9一 505055号公報（国際公開第 9 5/13067号パンフレツト) に記載されている。また、イミダゾ [1, 2- a ] ピリミジン化合物が特表 2003— 513977号公報（国際公開第 200 1/34605号パンフレット）に記載されている。さらに TNF— α産生阻害作用を有する化合物として 2環式ィミダゾール誘導体が特表平 4一 506215 号公報（国際公開第 90/15534号パンフレット）および特表平 5— 503 919号公報（国際公開第 91/00092号パンフレツト）に記載されている。また、 I L一 1誘発 ΜΜΡ_ 13産生阻害活性を有する化合物としては、 PD 98059や U0126の ERK阻害薬、 SB 203580や SB 202190 の Ρ 38ΜΑΡキ^ "一ゼ阻害薬、 SB 203580や SP 600125、タルクミン（c u r e um i n) の J NK阻害薬、 AP— 1や NF— κ Β阻害薬であるタルクン、 B a y— 11— 7085等が報告されている。（L i a c i n i , A, , Sy l v e s t e r, J . ， L i , W. Q. , Z a f a r u l l a h, M. ， Ma t r i x B i o l . , 21, 251-262 (2002) および L i a c i n i , A. ， Sy l v e s t e r, J . ， L i , W. Q . , Hu a n g, W. , D e h n a d e , F. ， Ahma d, M. , Z a f a r u l l a h a, M. ， Ex p. C e l l Re s. , 288, 208-217 (2003) ) また縮合二環式ィミダゾール系化合物としては、以下の化合物等が知られている。

1) 特開 2002— 234875号公報には

〔式中、 R 1および R 2は独立して水素原子またはアルキル基、ァルケエル基を表すか、あるいは一体となって各々結合している炭素原子およぴ窒素原子と共に環を形成することもでき、 R 3および R 4は独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ァリール基またはァラルキル基を表す。ただし、 R 3がフエ-ル基である場合は R 1はィソプロピル基ではない。また R 3がメチル基である場合は R 4は水素原子ではない。〕で表されるイミダゾール誘導体またはその塩が記載されている。

2 ) 米国特許第 6 4 5 1 5 2 0号公報には

〔式中、 R 1はアルキル基、ァリール基、ァラルキル基またはへテロアリール基を表し、 R 2は水素原子または R 1を表すか、あるいは R 1および R 2は一体となってテロ環を表し、 R 3および R 4はそれぞれ独立してァリール基またはへテロアリール基を表すか、あるいは一体となって 9、 1 0位が縮合されているスェナントレン基を表し、 R 3および R 4がフエナントレン環を形成する場合、 R 1はまた水素原子であってもよい。〕で表されるイミダゾールイ匕合物が記載されている。

し力、しながら、 p 3 8 MA Pキナーゼ阻害剤、 T N F—ひ産生阻害剤および M M P— 1 3産生阻害剤として作用効果、安全性、（経口）吸収性、（代謝）安定性等の点で満足の得られるものはこれまで見出されていない。従って、サイト力ィン関連疾患等の予防 ·治療に有効な医薬として、優れた！） 3 8 MA Pキナーゼ阻害剤、 T N F— _α産生阻害剤および MM P— 1 3産生阻害剤の開発が切望されている。 2005/024279

発明の開示

本発明者らは、種々検討した結果式 [I]

〔式中、 X¹、 X²および X³はそれぞれ置換されていてもよい CHまたは窒素原子であっていずれか一^ 3が窒素原子であり、

X ⁴は置換されていてもよい CH、

R¹は置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよい複素環基、 R ²は置換されていてもよいピリジン一 4ーィノレ基、置換されていてもよいピリジン一 N—ォキシドー 4 _ィル基または置換されていてもよいピリミジン一 4—ィノレ基を示す。〕で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（I) と略記することもある〕を初めて合成し、得られた化合物（I) 力その特異な化学構造に基づいて予想外にも優れた; 38MAPキナーゼ阻害作用、 TNF— α産生阻害作用、 MMP— 13産生阻害作用等の医薬作用、特に、優れた 38 MAPキナーゼ阻害作用および MM P— 13産生阻害作用を有することを見出した。

さらに、本発明者らは、当該化合物（I) または

式 [I

〔式中、 R²'は置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の各記号は前記と同義である。〕で示される化合物〔以下、化合物（1 ' ) と略記することもある〕を含む本発明の医薬は、優れた P 38MA Pキナーゼ阻害作用、 T N F—ひ産生阻害作用、 MMP- 1 3産生阻害作用等の医薬作用、特に、優れた p 38 MA Pキナーゼ阻害作用および MM P— 13産生阻害作用を有することに加えて、安定性、低毒性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出した。

本宪明者らは、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。

即ち、本発明は、

〔1〕式 Π]

〔式中、 X¹、 X²および X³はそれぞれ置換されていてもよい CHまたは窒素原子であっていずれか一つが窒素原子であり、

X⁴は置換されていてもよい CH、

R¹は置換されていてもよいフエ-ル基または置換されていてもよい複素環基、

R²は置換されていてもよいピリジン一 4ーィル基、置換されていてもよいピリジンー N了ォキシドー 4—ィル基または置換されていてもよいピリミジン一 4一^ f ル基を示す。〕 . で表される化合物またはその塩；

〔2〕 X¹、 X²および X³がそれぞれ置換されていてもよい CHまたは窒素原子であっていずれか一つが窒素原子であり、

X^SCH、

R¹が置換されていてもよいフエエル基または置換されていてもよい複素環基、 R ²が置換されていてもよいピリジン _ 4一ィル基または置換されていてもよいピリミジン一 4ーィノレ基である上記〔1〕記載の化合物；

〔3〕 R¹が置換されていてもよいフニル基である上記〔1〕記載の化合物；〔4〕 X¹が窒素原子； χ2が（_a) ハロゲン原子、（） — ₆アルキルチオ基、（c) d— ₆アルキルスルホニル基、（d) C — 6アルコキシ基、または（e) 式

R¹²

/

— N

ヽ R¹³

〔式中、 R¹²および R ¹³はそれぞれ（ ί ) 水素原子、（ i i ) — 6アルキル基、 ( i i i ) C₇_₁₆7ラルキル基、または（i v) C₃— ₁₀シクロアルキル基を示す。〕で表される基で置換されていてもよい CH；

X³が C^eアルキル基で置換されていてもよい CH；

X⁴が〇 ₆アルキル基、 C^ ₆アルコキシ基、 Ci— ₆アルキルチオ基またはアルキルスルフィエル基で置換されていてもよい CH；

R¹がハロゲン原子および C^eアルキル基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいフエ-ル基；

( I ) ハロゲン原子、じ ₆アルコキシ基および Ci— 6アルキル基から選ばれる置換基で置換されたピリジン一 4—ィル基、

( I I ) 式

/

— N -

V

〔式中、 ^ぉょび！^ェはそれぞれ

(a) 水素原子、

(b) ( i ) C — ₆アルコキシ基、

( i i ) アルキル基を 1ないし 2個有していてもよいアミノ基、

( i i i ) 水酸基、

( i v) C₃_₁₀シクロアルキル基、

(V) 5ないし 10員複素環基および

(v i ) 5ないし 7員飽和環状アミノ基、

から選ばれる基で置換されてい.てもよい C — ₆アルキル基、 (c) じ₇ー₁₆ァラルキル基、

(d) C₆— ₁₄ァリール環と縮合していてもよい C₃一 ₁₀シクロアルキル基、

(e) ハロゲン原子、 C^sアルキル基および C — ₆アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいじ₆_₁₄ァリール基、または

( f ) 式一（C = 0) — R⁵、一 (C = 0) — NR⁶R⁶' もしくは

一 S〇₂— R⁷

(式中、

R⁵は

( i ) C ^ ₆アルキル一カルボ-ルォキシ基、水酸基、ハロゲン原子、 Cト ₆ァノレキルチオ基および C , _₆アルキルスルホニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C 6アルキル基；

( i i ) 。₃ー₁₀シクロァルキル基；

( i i i ) ハロゲン原子で置換されていてもよい C ^eアルコキシ基、ハ口ゲン原子で置換されていてもよい C — ₆アルキル基、ハ口ゲン原子、 C^ ₆アルキルチオ基、 C ₆アルキルスルホ-ル基およびジ〇₁—₆アルキルアミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリール基；

( i V) Ci— ₆アルコキシ基で置換されていてもよい C₇一 ₁₆ァラルキ . ル基；

(V) ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— ₆アルコキシ基； .

(V i ) ハロゲン原子およびハロゲン原子で置換されていてもよい Cェ— ₆アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい 5ないし 1 0員複素環基であり、

R⁶は

( i ) 水素原子；

( i i ) ハロゲン原子、アルキル基、 C ₆アルコキシ基、

Cト ₆アルキル一力ルポュル基、 C i— 6アルキルチオ基およびシァノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆_ アリール基； (i i i) 水酸基、〇卜₆アルキルスルホニル基、ォキソ基、シァノ基およびハ口ゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい C — ₆アルキル基；

( i v) 水酸基で置換されていてもよい。₃_₁₀シクロアルキル基；または

(V) C;— ₆アルキル基で置換されていてもよい 5ないし 10員複素環基；

R⁶'は水素原子または C -6アルキル基；あるいは

R⁶および R⁶'は、それらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよい C 6^ ₄ァリール環と縮合していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ基を形成する；

R⁷は C₆— ₁₄ァリール基を示す。）で示される基を示す；あるいは

R^1Qおよび R¹¹は、それらが結合する窒素原子と共に、ォキソ基で置換されていてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ基を形成する。〕で表される置換基で置換されたピリジン一 4—ィル基、

(I I I) Ci— ₆アルキルスルホニル基で置換されていてもよい C ₆— ₁₄ァリール一カルボ-ルァミノ基で置換されたピリジン一N—ォキシドー 4—ィル基、または

(I V) . (1) アミノ基、（2) ァリール部がじ ₆アルキル基または一 ₆アルコキシ基で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリ一ルー力ルボエルァミノ基および .

(3) 5ないし 10員複素環基一カルボニルァミノ基から選ばれる置換基で置換されたピリミジン一 4—ィル基

である上記〔1〕記載の化合物。

〔5〕 4—メチルー N— {4一 [2— (3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2 — b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズアミド、

N— {4— [2— (3—メチルフエ二ノレ）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一

3—ィノレ] ピリジン一 2—ィル } シクロプロパンカルボキサミド、

4—フルオロー N— {4— [2- (3—メチルフエエル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズアミド、 N— {4— [2 - (4一フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2― b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 4—メトキシベンズアミド、 N—ェチルー N' — {4一 [2— (4—フルォロ _ 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3一^ fル] ピリジン— 2—ィル } 尿素、

4一フルオロー N— {4- [2- (4ーフノレオロー 3—メチノレフェェノレ）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズアミド、 N— {4- [2 - (4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2—イノレ} シクロプロパン力ルポキサミド、、

N— {4- し 2 (4一フルオロー 3—メチノレフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン 3ーィル Ί ピリジン一 2—イノレ} —2— (メチルチオ) ァセトアミド、

N— {4— [2 (4一フルオロー 3 _メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン 3—ィル] ピリジン一 2—イスレ } イソェコチンアミド、 ' N— {4- [2— (4一フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—^ fル] ピリジン _ 2—^ 1^ル} — 6—メチルニコチンアミド、 N— {4- [2— （4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一2—ィ /レ} 一 1, 3—ベンゾチアゾール - 6一ルボキサミド、

N— {4- [2 - (4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— . b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} 一 6 _キノリンカルポキサミド、、

N- {4一 [2 - (4一フルオロー 3—メチノレフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } —N' — （2—ヒドロキシェチル）尿素、

N— (2—シァノエチル）一 N，一 {4- [2- (4—フルオロー 3—メチルフェニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 尿素、 N— {4- [2— （4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—^ レ} —2—メチルイソニコチンァミド、、

N— {4_ [2 - (4一フルオロー 3—メチノレフエ-ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ェコチンアミドまたはそれらの塩；

〔6〕上記〔1〕記載の化合物のプロドラッグ；

〔7〕式 [ ]

〔式中、 R²'は置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の各記号は上記〔1〕と同義である。〕で示される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含んでなる医薬；

〔8〕 p 38MAPK阻害剤および/または MMP— 13産生阻害剤である上記〔7〕記載の医薬；

〔9〕炎症性疾患、自己免疫性疾患、消耗性疾患、骨，関節変性疾患、神経変性疾患、血管性疾患、腫瘍性疾患または感染性疾患の予防'治療剤である上記 . 〔7〕記載の医薬；

〔10〕哺乳動物に対して式 [Γ ]

〔式中、 R²'は置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の各記号は上記〔1〕と同義である。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、炎症性疾患、自己免疫性疾患、消耗性疾患、骨 ·関節変性疾患、神経変性疾患、血管性疾患、腫瘍性疾患または感染性疾患の予防 ·治療方法；

〔1 1〕炎症性疾患、自己免疫性疾患、消耗性疾患、骨 ·関節変†生疾患、神経変性疾患、血管性疾患、腫瘍性疾患または感染性疾患の予防 ·治療剤を製造するための式 [ Γ Ί

〔式中、 R ²'は置換されていてもよいフエュル基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の各記号は上記〔1〕と同義である。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；

〔1 2〕式 [ I I I ]

R— CHCOR

^Hal [ill]

〔式中、 _ H a 1はハロゲン原子、

R ¹は置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもょ、複素環基、 . R ²は置換されていてもよいピリジン一 4ーィル基、置換されていてもよいピリジン一N—ォキシドー 4ーィル基、または置換されていてもよいピリミジン一 4 _ ィル基を示す。〕

で表される化合物またはその塩と、式 [ I V]

〔式中、 X¹、 X²および X³はそれぞれ置換されていてもよい CHまたは窒素原子であっていずれか一つが窒素原子であり、 X⁴は置換されていてもよい CHを示す。〕で表される化合物またはその塩とを縮合させ、所望により脱保護反応、ァシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応および/または置換基交換反応を行うことを特徴とする上記〔1〕記載の化合物またはその塩の製造法、

に関する。発明を実施するための最良の形態

(R¹の説明）

前記式 [I] および [1 ' ] 中、 R¹は置換されていてもよいフエ-ル基または置換されていてもよい複素環基を示す。

該「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテ口原子を 1ないし 4個含む 5ないし 14員（単環、 2環または 3環式）複素環、好ましくは（i) 5ないし 14員（好ましくは 5ないし 10員、特に好ましくは 5ないし 6員）芳香族複素環、（i i) 5ないし 10員（好ましくは、 5ないし 7員）非芳香族複素環または（i i i) 7ないし 10員複素架橋環から任意の 1 個の水素原子を除いてできる 1価基等が挙げられる。

前記「（i) 5ないし 14員（好ましくは 5ないし 10員）芳香族複素環」と. しては、例えば、チォフェン、ベンゾ [b] チォフェン、ベンゾ [b] フラン、ベンズイミダゾーノレ、ベンズォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンズイソチアゾール、ナフト [ 2 , 3— b ] チオフェン、フラン、ピロ一ノレ、ィミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ィンドール、ィソインドール、 1H— ^ f ンダゾール、プリン、 4 H—キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、 ]3—カノレポリン、フエナントリジン、アタリジン、フエナジン、チアゾール、イソチアゾール、フエノチアジン、イソォキサゾール、フラザン、フエノキサジン等の芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）力ないし複数個（好ましくは 1または 2個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が挙げられる。

前記「（ii) 5ないし 1 0員（好ましくは、 5ないし 7員）非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、ィミダゾリン、ビラゾリジン、ビラゾリン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジォキサゾール、ォキサジァゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジァゾール、ジチアゾール、テトラヒドロフラン、 3 , 4—ジヒドロキノリン、 1 , 2 , 3， 4—テトラヒドロキノリン、 3 , 4—ジヒドロイソキノリン、 1， 2 , 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。なかでも、 1個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子おょぴ酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノが好ましく、具体例としては、ピロリジン— 1ーィノレ、ピペリジノ、ピぺラジン一 1—ィル、モノレホリノ、チオモルホリノ、へキサヒドロアゼピン一 1—ィル等が挙げられる。

前記「（ i i i ) 7ないし 1 0員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、 7—ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン等が挙げられる。

該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテロ原子を 1ないし 4個（好ましくは 1 ないし 3個）含む 5ないし 1 4員（好ましくは 5ないし 1 0員、より好ましくは 5また 6員）の（単環または 2環式、好ましくは単環式）複素環基である。具体的には、例えば 2—チェニル、 3—チェニル、 2—フリル、 3—フリル、 2— ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4ーキノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一イソキノリル、 3 _イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソキノリル、ピラジェル、 2—ピリミジェル、 4—ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3—ピリダジ -ル、 3—イソチァゾリル、 3 f ソォキサゾリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—ベンゾ [ b ] チェニル、 3—べンゾ [ b ] チェニル、 2—ベンゾ [ b ] フラエル、 3—べンゾ [ b ] フラ-ル等の芳香族複素環基、例えば 1一ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2— イミダゾリニル、 4一^ f ミダゾリ-ル、 .2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジュノレ、 4—ビラゾリジニノレ、ピぺリジノ、 2—ピぺリジノレ、 3一ピぺリジノレ、 4一ピぺリジル、 1一ピペラジニル、 2一ピペラジニル、モルホリノ、チォモノレホリノ、テトラヒドロフラン一 1一ィル、 1 , 2， 3 , 4—テトラヒドロフラン一 1ーィル、 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル等の非芳香族複素環基等である。

このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる 1または 2種のへテ口原子を 1ないし 3個含む 5または 6員の単環式複素環基等が更に好ましい。具体的には、 2—チェニル、 3—チェ-ル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—フリノレ、 3—フリル、ピラジュル、 2—ピリミジ -ル、 4—ピリミジ -ル、 3—ピロリル、 3—ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3—^ f ソォキサゾリル、 1一ピロリジニル、 2 _ピロリジニル、 3—ピ口リジエル、 2—イミダゾリニル、 4 _イミダゾリニル、 2—ビラゾリジニル、 3—ピラゾリジニル、 4一ビラゾリジエル、ピぺリジノ、 2—ピぺリジル、 3— ピぺリジノレ、 4一ピぺリジノレ、 1一ピペラジ-ノレ、 2—ピペラジュノレ、モノレホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラン一 1一^ fル等が挙げられる。

前記「置換されていてもよいフエ-ル基または置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、

置換されていてもょ、炭化水素基；

置換されていてもよいアミノ基 [例えば、式

_R3、、

/ 、、

— N ；

R，-一

〔式中、 R ³および R ⁴はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示し、また R ³および R ⁴は、それらが結合する窒素原子と共に環を形成していてもよい。〕で示される基] ；

ォキソ；

ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）；

アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等）；ニトロ；

シァノ；

置換されていてもよい水酸基 [例えば、 R^hO—、 R^h— CO—〇一、 R^hO-C O— O—または R^h— NH— CO— O—、 R^hR^h， N— CO— O— (R^hおよび R ^h' はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基。具体的には、水酸基；ハロゲン化されていてもよいじ卜 ₈アルコキシ；じ ₆アルコキシ一力ルポ二ルー C — ₆アルコキシ

(例、エトキシカルボニルメチルォキシ等）； C₆— ₁₄ァリール部がハロゲン原子、アルコキシおよびアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリールォキシ (例、フエュルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等）；〇₇_₁₆ァラルキル部がハロゲン原子、 C ₆アルキルおよび C ^6アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよい C ₇— ₁₆ァラルキルォキシ

(例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等）； — 6アルキル一カルボ- ルォキシ（例、ァセトキシ、プロピオ-ルォキシ等）；〇₆_₁₄ァリール部がハロゲン原子、 Ci-eアルコキシおよび Ci— 6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいじ₆—₁₄ァリール一力ルポ-ルォキシ (例、ベンゾィルォキシ、ナフチルカルボエルォキシ等) ； Ci— ₆アルコキシ一カルボニルォキシ (例、メトキシカルポニルォキシ、エトキシカルボエルォキシ、プロポキシカルボ-ルォキシ、プトキシカノレポ-ルォキシ等）；モノアルキル一力ルバモイルォキシ (例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ等）；ジー Ci一 ₆. アルキル一力ルバモイルォキシ（例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等）； C ₆— ₁₄ァリール部がハロゲン原子、 C — ₆アルコキシおよびアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール一力/レバモイルォキシ（例、フエ二ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシ等）；ニコチノィルォキシ等] ；

置換されていてもよいメルカプト基 [例えば、 R^mS— （R^raは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基。具体的には、メルカプト；ハロゲン化されていてもよい — 6アルキルチオ； C₆一 ₁₄ァリール部がハロゲン原子、 C — ₆アルコキシおよび C 一 ₆アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₆— _{1 4}ァリールチオ (例、フエ二ルチオ、 1 一ナフチルチオ、 2— ナフチノレチォ等）； C ₇— _{1 6}ァラルキル部がハロゲン原子、じい ₆アルキルおよび

〇 ₆アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよい C ₇一 _{1 6}ァラルキルチオ

(例えば、ベンジルチオ、フエネチルチオ等）等] ；

カ^^ボキシ；

置換されていてもよいァシル基；

置換されていてもよいアルコキシカルボエル基 [例えば、ハロゲン原子で置換されていてもよい C — ₆アルコキシ—カルボ-ル（例、メトキシカルボ-ル、エトキシカノレポニル、プロポキシ力ノレボニル、 t e r t 一ブトキシカルボ二/レ等) 等] ；

置換されていてもよいァリールォキシカルボニル基 [例えば、じ₆- _{1 4}ァリール部がハロゲン原子、 — ₆アルコキシおよびじト ₆アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₆— _{1 4}ァリールォキシ一カルボ-ル（例、フエノキシ力ルポニル等）等] ；

置換されていてもよいァラルキルォキシカルボ-ル基 [例えば、 C ₇— _{1 6}ァラルキル部がハロゲン原子、 C ^ eアルキルおよぴじ ₆アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよい C ₇— _{1 6}ァラルキルォキシ一力ルポ-ル (例、ペンジノレオキシカルボニル、フエネチルォキシカルボ-ル等）等] ；

チォカノバモイノレ；

置換スルホニル基 [例えば、 C ₆アルキルスルホ-ル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）； C ₆— _{1 4}ァリール部がハロゲン原子、じ ₆アルコキシおよびアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₆— _{1 4}ァリールスルホ-ノレ（例、フエニルスルホ -ル、 1—ナフチルスルホ -ル、 2—ナフチルスルホニル等）等] ；

置換スルフィニル基 [例えば、 C i— ₆アルキルスルフィエル（例、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル等）； C ₆ _ _{1 4}7リール部がハロゲン原子、 — 6ァルコキシおよび ₆アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい C 6 ₄ァリールスルフィエル（例、フエニルスルフィエル、 1—ナフチルスルフィエル、 2—ナフチルスルフィエル等）等] ； JP2005/024279

置換されていてもよい複素環基、具体的には、後述する置換基 B群から選ばれる 1ないし 3個の置換基（好ましくは、 ₆アルキル（例、メチル、ェチル、プ口ピル、イソプロピノレ、プチノレ、ィソブチノレ、 s e cーブチル、 t e r tーブチノレ、ペンチル、へキシル等）、 C ₆一 _{1 4}ァリール（例、フエ-ル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ二リル、 3—ビフエ-リノレ、 4ービフエユリノレ、 2— アンスリル等）、 d— ₆アルキル一カルボニル（例、ァセチル、プロピオ-ル等）、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2—チェニル、 3—チェエル、 2— ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4ーキノリル、 5—キノリノレ、 8一キノリル、 1—イソキノリル、 3ーィソキノリル、 4 ソキノリル、 5 _イソキノリル、 1—インドリノレ、 2—インドリル、 3― インドリノレ、 2—べンゾチアゾリノレ、 2—べンゾ [ b ] チェ二ノレ、 3—べンゾ

[ b ] チェニル、 2—べンゾ [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラエル等) 、ォキソ等）で置換されていてもよい複素環基 [例、 5ないし 7員飽和環状アミノ (例、ピロリジン一 1—ィル、ピペリジノ、ピぺラジン一 1—ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、へキサヒドロアゼピン一 1一^ fル等）、 5ないし 1 0員芳香族複素環基（例、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4 一ピリジノレ、 2—キノリスレ、 3一キノリル、 4一キノリル、 5—キノリノレ、 8一キノリル、 1一イソキノリル、 3—イソキノリル、 4一^ f ソキノリル、 5—イソキノリノレ、 1一インドリル、 2—インドリル、 3—インドリル、 2一べンゾチアゾリノレ、 2—べンゾ [ b ] チェ-ノレ、 3—ベンゾ [ b ] チェ二ノレ、 2—べンゾ . [ b ] フラニル、 3—べンゾ [ b ] フラニル等）等] ；

スルホ；

スノレファモイノレ；

スノレフイナモイノレ；

スルフエナモイル等（以下、置換基 A群と略記する）が挙げられる。

R ¹としての「置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよい複素環基」は、例えば前記した置換基 A群から選ばれる置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 9

置換基 A群における「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」、および R ³および R ⁴で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基 J としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、ァルケ- ル、アルキニル、シクロアルキル、ァリール、ァラルキル等) 等が挙げられる。このうち、炭素数 1ないし 1 6個の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。

「アルキル」としては、例えばアルキル (例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチノレ、ィソプチノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r t—プチノレ、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル等）等が挙げられ、好ましくは C — 6 アルキル (例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e cーブチノレ、 t e r t一プチル、ペンチル、へキシノレ等）等が挙げられ、より好ましくは ₃アルキル (例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル）等が挙げられる。

「ァルケニル」としては、例えば C ₂— ₆アルケニル（例えば、ビニル、ァリル

(allyl) 、イソプロぺニル、 1—ブテュル、 2—プテュル、 3—ブテュル、 2— メチル一2—プロぺ-ル、 1一メチル一 2—プロぺエル、 2—メチル一 1一プロぺニル等）等が挙げられる。

「アルキニル」としては、例えば C ₂— ₆アルキニル（例えば、ェチュル、プロパルギル、 1一プチ-ル、 2—ブチニノレ、 3—プチ-ル、 1一へキシュノレ等）等が挙げれる。

「シクロアルキル」としては、例えば C ₃一 i。シクロアルキル（例えば、シクロ. プロピル、シクロプチノレ、シクロペンチル、シクロへキシノレ等）等が挙げられる。

「ァリール J としては、例えば C ₆— _{1 4}ァリール（例えば、フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエエリノレ、 3—ビフエユリ/レ、 4ービフエ二リル、

2—アンスリル等）等が挙げられる。

「ァラルキル」としては、例えば C ₇一 _{1 6}ァラルキル（例えば、ベンジル、フエネチル、ジフエ-ノレメチル、 1一ナフチノレメチル、 2—ナフチノレメチル、 2 , 2 ージフエニノレエチル、 3—フエニルプロピノレ、 4—フエ二ノレプチノレ、 5—フエ二ルペンチル等）等が挙げられる。置換基 A群の「置換されていてもよい炭化水素基」および、 R³および R⁴で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、ォキソ；

ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）；

〇ト ₃アルキレンジォキシ (例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等) ；ニトロ；

シァノ；

ハロゲン原子、水酸基、じアルコキシ、モノ一 Ci一 ₆アルキルァミノ、ジー C i— 6アルキルァミノ、 C₃_₁₀シクロアルキル、ならびにハロゲン原子、 C_X_₆T ルキルおよび C卜 ₆アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環などから選ばれる置換基で置換されていてもよい Ci-sアルキル；ハロゲン化されていてもよい c₂_₆アルケニル；

カルボキシ C ₂— ₆アルケエル（例、 2—カルボキシェテュル、 2—カルボキシー 2—メチルェテュル等）；

ハロゲン化されていてもよい C₂_₆アルキ-ル；

ハロゲン化されていてもよい C ₃一 ₁₀シクロアルキル；

ハ口ゲン原子、 C _ ₆アルキルおよび C i— ₆アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール（例、フエエル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2了ビフエ二リル、 3—ビフエ-リル、 4ービフエエリノレ、 2—アンスリノレ等）； . ハロゲン化されていてもよい d— 8アルコキシ；

d— ₆アルコキシ一カルボュルー ₆アルコキシ（例、エトキシカルボ二ルメチルォキシ等）；

水酸基；

C₆— ₁₄ァリール部がハロゲン原子、 — 6アルコキシおよび — ₆アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい〇₆—₁₄ァリールォキシ（例、フエニルォキシ、 1一ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ等）； C ₇— _{1 6}ァラルキル部がハロゲン原子、 C i— ₆アルキルおよび C _₆アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよい C ?^ ₆ァラルキルォキシ（例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等) ；

メルカプト；

ハロゲン化されていてもよい C i _ ₆アルキルチオ；

C ₆— i ₄ァリール部がハ口ゲン原子、 C — ₆アルコキシぉよび C _ ₆アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい c ₆ _ _{1 4}ァリールチオ（例、フエ二ルチオ、 1—ナフチノレチォ、 2—ナフチ/レチォ等）；

C ₇— _{1 6}ァラルキル部がハロゲン原子、じい ₆アルキルおよび C — ₆アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよい C 7— i ₆ァラルキルチオ（例えば、ベンジルチォ、フエネチルチオ等）；

ァミノ；

ハロゲン原子、水酸基、 C — ₆アルコキシ、モノー ₆アルキルァミノ、ジ一 C 6アルキルァミノ、' 。₃ー_{1 0}シクロァルキル、ならびにハロゲン原子、 C i— ₆ァルキルおよび C ^ eアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノー C — 6アルキルアミノ

(例、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、 tーブチルァミノ、 1 一ェチルプロピルァミノ、ィソペンチルァミノ、 2—ヒドロキシェチルァミノ、 2 ーメトキシェチルァミノ、 2—ピベリジノエチァミノ、 2— (Ν， Ν—ジェチルァミノ）ェチルァミノ、シクロプロピルメチルァミノ、チェエルメチルァミノ、フリルメチルァミノ、テトラヒドロフラニルメチルァミノ等）；

C ₆ - ₄ァリール部がハ口ゲン原子、 C _ ₆アルコキシぉよび C — ₆アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいモノー C ₆_ _{1 4}ァリールァミノ（例、フエニルァミノ、 1—ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ、 2—メチルフエエルァミノ、 2 , 3—ジメチノレフエニノレアミノ、 4ーメチノレフエニルァミノ、 3—メチルフエニノレアミノ、 4—フルォロ一 2—メチルフエニルァミノ、 2—メトキシフヱニノレアミノ等）； C ₇— ₁₆ァラルキル部がハロゲン原子、 C — ₆アルキルおよび〇 — ₆アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよい C₇— ₁₆7ラルキルアミノ（例えば、ベンジルァミノ、 1一フエニルェチルァミノ、 2—フエニルェチルァミノ等）；ハロゲン原子、水酸基、 Ci— ₆アルコキシ、モノー C -eアルキルァミノ、ジ一C — ₆アルキルァミノ、〇₃ー₁₀シクロァルキル、ならびにハロゲン原子、 — ₆ァルコキシおよび C 6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる基で置換されていてもよいジーアルキルアミノ（例、ジメチノレアミノ、ジェチノレアミノ、ェチルメチルァミノ等）；

C₆— ₁₄ァリール基と縮合していてもよいモノー c ₃— ₁₀シクロアルキルアミノ (例、シクロプロピノレアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルァミノ、シク口へキシノレアミノ、 1, 2, 3， 4—テトラヒドロナフタレン _ 1ーィルアミノ等）；

ジ一C₃— ₁₀シクロアルキルアミノ（例、ジシクロプロピルァミノ、ジシクロペンチルァミノ、ジシクロへキシルァミノ、ペンチルへキシルァミノ等）；

C₆— ₁₄ァリール部がハロゲン原子、 C _ ₆アルコキシぉょぴ C _ ₆アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいジー C₆一 ₁₄ァリールァミノ（例、ジフエニルァミノ等）；

ホノレミノレ；

カルポキシ；

水酸基および C アルキルカルボニルォキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい — ₆アルキル一力ルポニル（例、ァセチル、プロピオエル、 2— ァセトキシプロピオ-ル等）；

C₃_₁₀シクロアルキル一カルボニル（例、シクロプロピルカルボ-ル、シクロぺンチルカルボニル、シクロへキシルカルボ-ノレ等）；

ハロゲン原子で置換されていてもよい — 6アルコキシ一カルボニル（例、メトキシカノレポ二ノレ、エトキシカルポニル、プロポキシカノレポェノレ、 t e r t一ブトキシカポニル等）；

C ₆— i ₄ァリール部がハ口ゲン原子、 C — ₆アルキルおよび C — ₆アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよい C 6^ ₄ァリール一力ルポニル（例、ベンゾィノレ、 4ーメトキシベンゾィノレ、 4—メチノレべンゾィノレ、 4—フノレオ口べンゾィノレ、 1—ナフトイル、 2—ナフトイル等）；

C ₆ァラルキル部がハロゲン原子、 — ₆アルキルおょぴ C卜₆アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよい C ₆ァラルキル一カルボ-ル（例、フエ二ルァセチ、 3—フエニルプロピオ-ル等）；

C ₆一 _{1 4}ァリール部がハ口ゲン原子、 C ₁ _ ₆アルコキシおよび C — ₆アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい〇₆—_{1 4}ァリールォキシ一カルボュル（例、フエノキシカルポニル等）；

C _{1 6}ァラルキル部がハロゲン原子、 c — ₆アルキルおよび c — ₆アルコキシから選ばれる基で置換されていてもよい c ₇ _ _{1 6}ァラルキルォキシ一カルボニル（例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチノレオキシカノレボニル等) ；

ハ口ゲン原子、 c i _ ₆アルコキシおよび C i— ₆アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環カルポニル（例、ェコチノィル、イソェコチノィル、テノィノレ、フロイノレ、モルホリノカルボ-ル、チオモルホリノカノレボニル、ピペラジン一 1ーィルカルボニル、ピロリジン一 1ーィルカルボ-ル等）；

力ルバモイル；

チォカルバモイノレ；

モノー C 6アルキル一力ルバモイル（例、メチルカルバモイノレ、ェチルカルバモイル等) ；ジ一 C ₆アルキル一力ルバモイノレ (例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル等) ；

C ₆ _ _{1 4}ァリール部がハロゲン原子、 C i— 6アルコキシおよび C i— ₆アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい。6 ₄ァリール—力ルバモイル（例、フェニルカルバモイル、 1一ナフチルカルバモイル、 2—ナフチルカルバモイル等）；

ハロゲン原子、アルコキシおよびアルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環力ルバモイル（例、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4—ピリジルカルバモイル、 2—チェ二ルカルバモイル、 3—チェ二ルカルバモイル等）；

C — ₆アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等）； C ₆一 _{1 4}ァリールスルホ-ル (例、フエニルスルホニル、 1一ナフチルスルホニル、 2一ナフチルスルホニル等) ；

C _ ₆アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル等）；

C ₆— _{1 4}ァリール部がハロゲン原子、 C i - eアルコキシおよび C - 6アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい C 6 ^ ₄ァリールスルフィエル（例、フエニノレスノレフィエル、 1一ナフチノレスルフィ二ノレ、 2—ナフチルスノレフイエノレ等）；

ホルミルアミノ；

C _x _ ₆アルキル部が C i _ ₆アルキル一力ルポ-ルォキシぉよぴ水酸基から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ—またはビス（ C i _ ₆アルキル一力ルポ二ノレ）ァミノ（例、ァセチ /レアミノ、 2—ァセトキシプロピオ二ァミノ、ェチル力ルポュルァミノ、 2—ヒドロキシェチルカルボ-ルァミノ、プロピルカルボ二ルァミノ、イソプロピルカルボニルァミノ、 t一プチルカルポニルァミノ、ネオペンチルカルボニルァミノ、ジプロピオニルァミノ等）；

C ₆— i ₄ァリール部が C — ₆アルキル、 C i— ₆アルコキシぉよびハ口ゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノーまたはビス（C ₆ _ _{1 4}7リール一力ルポニル）ァミノ（例、ベンゾィルァミノ、ナフトイルァミノ、 4ーメトキシべンゾイノアミノ、 4一メチルベンゾィルァミノ、 4 _ t—プチルベンゾィルアミノ、 4—クロ口べンゾイノレアミノ、 3—フノレオ口ベンゾィルアミノ、 2—フルォ口べンゾイノレアミノ、 4ーフノレオ口べンゾイノレアミノ、 3， 4ージクロ口べンゾィルァミノ、ビス ( 4一フルォロベンゾィル) アミノ等）；

d— eアルコキシで置換されていてもよい〇₇—_{1 6}ァラルキル一カルボニルァミノ (例、ベンジルカルポニルァミノ、 4—メトキシベンジルカルボ-ルァミノ等）；

ハ口ゲン原子で置換されていてもよい C _ ₆アルコキシ一カルボニルァミノ（例、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカルボニルァミノ）；

アルキル—カルボ-ルォキシ基（例、ァセチルォキシ等）および水酸基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C アルキル一カルボエルアミノ (例、ァセチルァミノ、ェチルカルボニルァミノ、 2—ヒドロキシェチルカルボニルァミノ、プロピルカルボエルァミノ、ィソプロピルカルボュルァミノ、 t _ ブチルカルボニルァミノ、ネオペンチルカルポニルァミノ、 2ーァセトキシプロピオニルァミノ等）；

モノーまたはジ— C ₃一 _{1 0}シクロアルキル一カルボニルァミノ（例、シクロプロピルカルポエルァミノ、ビス (シクロプロピルカルボニル) アミノ等) ；

ハ口ゲン原子、 C i— ₆アルキルおよび C — ₆アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環カルボニルァミノ（例、チォフェンカルボニルァミノ、ニコチノイノレアミノ、ィソニコチノィルァミノ、 2 _ピリジルカルポニルァミノ、 1ーピペリジノカルボニルァミノ、 3 , 4ージヒドロイソキノリルカルボニルァミノ等）；

d— 6アルコキシ一カルボニルァミノ (例、メトキシカルボニルァミノ、ェトキシカルボニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ、ブトキシカルポニルァミノ等）；

じ丄アルキルスルホニルァミノ (例、メチルスルホエルァミノ、ェチルスルホニルァミノ等）；

モノーまたはビス（C ₆_ _{1 4}7リールスルホニル）ァミノ（例、フエニルスルホ- ノレアミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1一ナフチルスルホエルァミノ、ビス (フモニルスルホニル) アミノ等) ；

C ₆_ _{1 4}ァリール部が ₆アルキル、アルコキシおよびハロゲン原子から. 選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₆_ _{1 4}ァリール一力ルバモイルァミノ (例、フエ二ルカルバモイルァミノ、 4一メチルフエ二ルカルバモイルァミノ、 2 一メチルフエ二ルカルバモイルァミノ、 3—メチルフエ二ルカルバモイルァミノ、 4ーメトキシフエ-ルカノレバモイルァミノ、 3 , 4—ジクロ口フエ二ルカルバモイノレアミノ等）；

C - 6アルキル—力ルバモイルァミノ（例、ェチルカルバモイルァミノ、プロピルカルバモイルァミノ、イソプロピル力ルバモイルァミノ）；

C ₃— _{1 0}シクロアルキル一力ルバモイルァミノ（例、シクロへキシルカルバモイルァミノ）；ジー Cい ₆アルキル—力ルバモイルァミノ (例、ジェチルカルバモイルァミノ）；

C,— ₆アルキル一カルボ-ルォキシ (例、ァセトキシ、プロピオニルォキシ奪）；

C₆_₁₄ァリール部がハロゲン原子、 Ci— ₆アルコキシおよび Ci— ₆アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆_₁₄ァリール一カルボ-ルォキシ（例、ベンゾイノレオキシ、ナフチルカノレポ-ノレォキシ等）；

d— ₆アルコキシ一カルボニルォキシ（例、メトキシカルボニルォキシ、ェトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシ等）；

モノー Ci-6アルキル—力ルバモイルォキシ (例、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカノレバモイレオキシ等) ；

ジー。ト₆アルキル一力ルバモイルォキシ (例、ジメチルカルバモイルォキシ、ジェチルカルバモイルォキシ等）；

C ₆— ₁₄ァリール一力ルバモイルォキシ（例、フエ-ルカルバモイルォキシ、ナフチルカルバモイルォキシ等）；

ニコチノィルォキシ；

ハ口ゲン原子、 C — ₆アルキルおよび C — ₆アルコキシから選ばれる置換基で置換されててもよい複素環基 [例、 C₆— ₁₄ァリールと縮合していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ（例、ピロリジン一 1一^ fル、ピペリジノ、ピぺラジン一 1. —ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、 4位に置換基を有していてもよい 1—ピペラジニル、 3, 4—ジヒドロキノリン一 1一ィル、 3， 4ージヒドロイソキノリンー 2—ィノレ、 1, 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1一ィル、へキサヒドロアゼピン一 1ーィル等）、 5ないし 10員芳香族複素環基（例、 2—チェニル、 3一チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジノレ、 2—キノリル、 3 —キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル、 1一^ f ソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソキノリル、 1一インドリル、 2 —インドリル、 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—べンゾ [b] チェ -ル、 3—ベンゾ [b] チェ-ル、 2—ベンゾ [b] フラニノレ、 3—ベンゾ

[b] フラニル等）等] ； ' スノレホ；

スノレファモイノレ；

スノレフイナモイノレ；

スルフエナモイル等（以下、置換基 B群と略記する）が挙げられる。

置換基 A群における「置換されていてもよい炭化水素基」として、より具体的には、（1) ハロゲン原子、水酸基、 Ci— ₆アルコキシ、モノー C — eアルキルァミノ、ジー Ci— ₆アルキルァミノ、 C 3— i ₀シクロアルキルならびにハロゲン原子、アルキルおよびアルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C^ ₈アルキル；（2) ハロゲン化されていてもよい C₂一 ₆アルケエル； (3) カルボキシ C₂— ₆アルケニノレ（例、 2—力ルポキシェテニル、 2—力ルポキシ一 2—メチルェテュル等）； (4) ハロゲン化されていてもよい C₂_₆アルキエル； (5) ハロゲン化されていてもよい C₃— ₁₀シクロアルキル；（6) ハロゲン原子、アルキルおょぴアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₆— ₁₄ァリール (例、フエ二ノレ、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 2—ビフエ-リノレ、 3—ビフエ二リル、 4—ビフエェリル、 2 _アンスリル等）；等が挙げられる。

R ³および R⁴で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、 R¹で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。

R³および R⁴で示される「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、置換基 B群から選ばれる置換基、なかでもハロゲン原子、水酸基、 C^ アルコキシ、モノー d— ₆アルキルァミノ、ジー C 一 ₆アルキルァミノ、 C₃一 ₁₀ シクロアルキル、ならびにハロゲン原子、 — 6アルキルおよび C — ₆アルコキシ力ら選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基などが挙げられる。

置換基 A群の「置換されていてもよいァシル基」、ならびに R ³および R⁴で示される「置換されていてもよいァシル基」としては、例えば、式：一（C = O) — R⁵、一 (C = 0) — NR⁶R⁶'または一 S0₂— R⁷ 〔式中、 R⁵は水素原子、置換されていてもよ！/、炭化水素基または置換されていてもよ V、複素環基、 R ⁶は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基、 R ⁶'は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であり、 R⁶および R⁶'はそれらが結合する窒素原子と共に環を形成していても良く、 R ⁷は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す〕で表される基等が挙げられる。

R^h、 R^h' 、 R⁵、 R⁶、 R⁶'および R⁷で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、置換基 A群の「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。

R^h、 R^h，、 R⁵、 R⁶、 R⁶'および R⁷で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、 R¹で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。

R^h、 R^h，、 R⁵、 R⁶、 R⁶'および R⁷で示される「置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、置換基 B群から選ばれる置換基、なかでもハロゲン原子、 C _ ₆アルキルおよび C i— ₆アルコキシから選ばれる置換基などが挙げられる。

置換基 A群の「置換されていてもよいァシル基」、ならびに R ³および R ⁴で示される「置換されていてもよいァシル基」の具体例としては、例えば、ホルミノレ； . 前記置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C _ ₆アルキル一力ルポ-ル（例、ァセチル、プロピオ-ル、 2—ァセトキシプロピオニル等）；前記置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C 3^ 0シクロアルキノレ一カノレポ二ノレ（例、シクロプロピルカルボ二ノレ、シクロペンチ/レカルボ-ノレ、シクロへキシルカルポ-ル等）；

前記置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルコキシ一力ノレボニル（例、メトキシカノレポ-ル、エトキシカノレポニル、プロポキシ力ルポ二ノレ、 t e r t一ブトキシカルボニル等）；前記置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₆— _{1 4}ァリール一力ルポ二ノレ（例、ベンゾィル、 4ーメトキシベンゾィノレ、 4—メチルベンゾィノレ、 4—フルォロベンゾィル、 1 _ナフトイル、 2—ナフトイノレ等) ；

前記置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C 7 ^ ₆ァラルキル一カルボュル（例、フエ-ルァセチル、 3—フエニルプロピオ-ル等）；前記置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい〇₆ _ _{1 4}ァリールォキシ一力ノレボニル (例、フエノキシカルボニル等) ；

前記置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₇_ _{1 6}ァラルキルォキシ一カルボ-ル (例、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボ二ル等）；

前記置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもょ、複素環カルボ-ル

(例、ニコチノイノレ、ィソニコチノィノレ、テノィノレ、フロイノレ、モルホリノ力ノレボニル、チオモルホリノ力ルポ-ル、ピぺラジン一 1ーィルカルポニル、ピロリジン一 1ーィルカルボニル等）；

カノレバモイノレ；

チォカノレバモイノレ；

前記置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ _ C — ₆アルキノレ一カノレバモイル (例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等) ；前記置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよいジ— C i— 6アルキル —力ルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメ. チルカルバモイル等) ；

前記置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₄ァリール一力ノレバモイノレ（例、フエ二ノレ力バモイノレ、 1一ナフチノレカノレバモイル、 2—ナフチノレカノレバモイル等）；

前記置換基 Β群から選ばれる置換基で置換されていてもょレ、複素環力ルバモイル (例、 2—ピリジルカルバモイル、 3—ピリジルカルバモイル、 4—ピリジルカノレバモイル、 2—チェエル力ルバモイル、 3—チェ-ルカルバモイル等）；前記置換基 Β群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C — ₆アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホ -ル等）； 2005/024279

前記置換基 B群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆-₁₄ァリ一ルスルホニル (例、フエニルスノレホニル、 1一ナフチノレス/レホニノレ、 2—ナフチノレスノレホニル等）；

C — ₆アルキノレスルフィニル (例、メチノレスルフィエル、ェチルスノレフィエル等）；

などが挙げられる。

R³および R⁴が結合する窒素原子と共に形成する環、 R⁶および R⁶'が結合する窒素原子と共に形成する環、ならびに R ^{1 Q}および R ¹¹が結合する窒素原子と共に形成する環としては、例えば、「置換されていてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ基」が挙げられる。さらに、当該「置換されていてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ基」は、 C₆_₁₄ァリール基（例、ベンゼン環等）等と縮合した縮合環（例、 ₄ァリール基と縮合した置換されていてもよい 5ないし 7員の飽和環状アミノ基等）の形態でもよい。

R³および R⁴が結合する窒素原子と共に形成する環、 R⁶および R⁶'が結合する窒素原子と共に形成する環、ならびに R^{1 Q}および R¹¹が結合する窒素原子と共に形成する環としては、具体的には、例えば、ピロリジン一 1一ィル、ピベリジノ、ピぺラジン一 1—ィル、モルホリノ、チオモルホリノ、 4位に置換基を有していてもよい 1ーピペラジニノレ、 3， 4ージヒドロキノリン _ 1ーィノレ、 3, 4- ジヒドロイソキノリン一 2一/ fル、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン _ 1 一ィル、へキサヒドロアゼピン一 1ーィル等が挙げられ、特に好ましいものとレては、ピペリジノ、 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロキノリン一 1ーィル等が挙げられる。

当該環が有していてもよい「置換基」としては、置換基 B群から選ばれる置換基、なかでも、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ、モノー C — ₆アルキルァミノ、ジ一 C — ₆アルキルァミノ、 C₃— ₁₀シクロアルキル、ならびにハロゲン原子、 _₆アルキルおよび —6アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよ、複素環基から選ばれる置換基等が挙げられる。

前記「ハロゲン原子、水酸基、 — ₆アルコキシ、モノー C ₆アルキルアミノ、ジーアルキルァミノ、 C₃_₁₀シクロアルキル、ならびにハロゲン原子、 C ト₆アルキルおよびアルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基から選ばれる置換基で置換されていてもよいじアルキル」とし Tは、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等) 、水酸基、アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、ぺンチルォキシ、へキシルォキシ等）、モノ一 C i - eアルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチノレアミノ、プロピノレアミノ、イソプロピルァミノ、プチルァミノ、ィソプチ/レアミノ、 s e c—プチノレアミノ、ペンチ/レアミノ、へキシルァミノ等）、ジー Cい ₆アルキルアミノ (例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプ口ピルァミノ、ェチルメチルァミノ等）、じ₃ー_{1 0}シクロァルキル（例、シクロプ口ピル、シクロプチノレ、シク口ペンチル、シクロへキシノレ等）、ならびにハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 C ^ ₆アルキル（例、メチル、ェチル等）および d— 6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ィソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—プトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピロリジン一 1—ィル、ピペリジノ、ピぺラジン一 1一ィル、モノレホリノ、チォモルホリノ、へキサヒドロアゼピン _ 1ーィノレ、 1一フリル、 2—フリノレ、 1 - チェ二ノレ、 2—チェ二ノレ、テトラヒドロー 1—フラニノレ、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー; ^—キノリエル等）力 ^選ばれる置換基で置換されていてもよい d一 ₈ァルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、 . s e c一ブチノレ、 t e r t—ブチル、ペンチノレ、へキシノレ、へプチノレ、オタチル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチノレ、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル、ペンタフルォロェチル、プロピル、 3， 3 , 3 - トリフルォロプロピル、ィソプロピル、プチル、 4 , 4， 4—トリフルォロプチノレ、イソプチノレ、 s e c—プチル、 t e r t—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、 2—ェチルプロピル、 5， 5 , 5—トリフルォロペンチル、へキシル、 6， 6， 6—トリフルォ口へキシル、 1—フリルメチル、テトラヒドロフラン一 1一^ fルメチル、 1—チェエルメチル等が挙げられる。前記「ハロゲン化されていてもよい C ₂— ₆アルケ-ル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂— ₆ァルケエル（例、ビュル、プロぺニル、ィソプロぺニノレ、 2—ブテン一 1—ィノレ、 4—ペンテン一 1ーィノレ、 5 —へキセン一 1一ィル）等が挙げられる。具体例としては、ビュル、 1—プロべニル、ァリノレ（allyl) 、 3， 3， 3—トリフルオロー 1一プロぺニル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい C ₂ _ ₆アルキ-ル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₂— ₆アルキ-ル（例、 2—ブチン— 1一ィル、 4—ペンチン一 1一ィル、 5—へキシン一 1—ィル等）等が挙げられる。具体例としては、 2—ブチン— 1一ィル、 4—ペンチン— 1一^ fル、 5一へキシン一 1 —ィル、 4， 4 , 4一トリフルオロー 2—ブチン一 1—ィル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよいじ₃—_{1 0}シクロアルキル」としては、例えば 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C ₃ _ _{1 0}シクロアルキル (例、シクロプロピル、シクロプチノレ、シクロペンチル、シクロへキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピノレ、シクロプチノレ、シク口ペンチノレ、シク口へキシノレ、 4， 4ージクロロシクロへキシル、 2 , 2， 3， 3—テトラフルォロシクロペンチル、 4ークロシク口へキシル等が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよい一 ₈アルコキシ」としては、例えば 1な. いし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフノレオロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 4 , 4， 4ートリフルォロプトキシ、イソプトキシ、 s e c一ブトキシ、ペンチノレオキシ、へキシルォキシ等が挙げられる。前記「ハロゲン化されていてもよい — 6アルキルチオ」としては、例えば 1 ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよい C — ₆アルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチォ、プロピノレチォ、イソプロピノレチォ、プチルチオ、 s e c一プチノレチォ、 t e r t一プチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルォ口メチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ィソプロピルチオ、ブチルチオ、 4， 4, 4一トリフルォロブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ等が挙げられる。

前記「ハロゲン原子、 C^ ₆アルキルおよび Ci-sアルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環」の「複素環」としては、例えば R¹で示される「置換されていてもょ、複素環基」の複素環と同様のもの等が挙げられる。

該「ハロゲン原子、 Ci-eアルキルおよび C -6アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環」の具体例としては、例えば、ピペリジノ、モルホリノ、 3, 4—ジヒドロキノリン _ 1一ィル、 3, 4—ジヒドロイソキノリン一 2—ィル、 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル、 6, 7—ジメトキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル等が挙げられる。

なかでも、 R¹で示される「置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよい複素環基」の「置換基」としては、ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基が好ましく、置換されていてもよい炭化水素基がより好ましい。 . R¹として好ましくは、'置換されていてもよいフエニル基等が挙げられ、特に好ましくは、 ₆アルキル基（例、メチル等）、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素等）等で置換されたフニル基等が挙げられる。

(R²の説明）

式 [I] において、 R²は置換されていてもよいピリジン一 4—ィル基、置換されていてもよいピリジン一 N—ォキシド一 4—ィル基または置換されていてもよいピリミジン一 4—ィル基である。

前記式 [I] 中、 R²で示される「置換されていてもよいピリジンー4ーィル基、置換されていてもよいピリジン一N—ォキシド _ 4一ィル基または置換されてい JP2005/024279

てもよいピリミジン一 4ーィル基」の「置換基」としては、例えば、 R¹としての「置換されていてもよいフエ-ル基または置換されていてもよい複素環基」の「置換基」として例示した置換基 A群から選ばれる「置換基」等が挙げられる。 R²におけるこれら「置換基」の中では、例えば、ハロゲン原子、前記した置換されていてもよい炭化水素基、 R^hO—で表される基（R^hは上記で定義した通りである）または置換されていてもよいアミノ基（例、前記した式

R3、

一

ノ

〔式中、 R³および R⁴は前記と同意義を示す。〕で表される基）が好ましい。

R²としての「置換されていてもよいピリジン一 4ーィル基、置換されていてもよいピリジン一 N—ォキシドー 4一ィル基または置換されていてもよいピリミジンー 4ーィノレ基」が有していてもよい置換基として、特に好ましいものは、以下の（I) 〜（V I) から選ばれる置換基である：

(I) ハロゲン原子（例、フッ素等）；

(I I) じ — ₆ァノレコキシ基（例、エトキシ等）；

(I I I) — 6アルキル基（例、メチル等）；

(IV) アミノ基；

(V) すキソで置換されていてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ基（例、テトラヒドロピリミジニルー 2 (1 H) 一オン）；

(VI)

(1) C₆— ₁₄ァリール環と縮合していてもよい C₃— ₁₀シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、シク口へキシル、 1 , 2， 3 ,

4ーテトラヒドロナフチル等）；

(2) Ci一 ₆アルキル基（例、. メチル、ェチル、プロピル、プチル、イソペンチル、 1—ェチルプロピル等）；

(3) ヒドロキシ C^sアルキル基（例、ヒドロキシェチル等）；

(4) C₃— ₁₀シクロアルキル — 6アルキル基（例、シクロプロピルメチル等）； (5) d— 6アルコキシ C^ ₆アルキル基 (例、メトキシェチル等) ；

(6) 5ないし 7員飽和環状アミノじ ₆アルキル基（例、ピペリジルェチル、ピロリジルメチル等) ；

(7) 5または 6員複素環じ一 ₆アルキル基（例、チェ-ルメチル、フリルメチル、 2—テトラヒドロフラニルメチル等) ；

(8) モノまたはジーじ ₆アルキルアミノ Ci一 ₆アルキル基 (例、 2— (N, N—ジェチノレアミノ) ェチル等) 、好ましくはジ— C — 6アルキルアミノ C — eァルキル基；

(9) C₇— ₁₆ァラルキル基 (例、ベンジル、 1一フエ-ノレェチル等）； (10) C 一 ₆アルコキシ基 (例、メトキシ）、じ ₆アルキル基（例、メチル等）およびハロゲン原子（例、フッ素等）カら選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリール基 (例、フエニル、 2—メチルフエニル、 2, 3一ジメチルフエエル、 4一メチルフエニル、 3—メチルフエュル、 4—フルォロ- 2—メチノレフエェノレ、 2—メトキシフエ二ノレ等）；

(1 1) Ci— ₆アルキル一カルボニルォキシ基 (例、ァセチルォキシ等) 、水酸基、ハロゲン原子（例、フッ素原子等）、アルキルチオ基（例、メチルチォ等）および — 6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル等）力ら選ばれる置換基で置換されていてもよい — 6アルキル一カルボ-ル基（例、ァセチル、ェチノレ力/レポエノレ、 2—ヒドロキシェチノレカノレボニノレ、プロピノレカルポ二ノレ、イソプロピノレカノレポ-ル、 t 一プチルカノレボ-ル、ネオペンチルカルボ二ノレ、 2—ァセトキシプロピオエル、 3， 3， 3—トリフルオロー 1一プロピオニル、 2—メチルチオェチルカルボ-ル、メチルチオメチルカルポ-ル等）；

(12) C ₃一 ₀シクロアルキル一力ルポ二ノレ基（例、シクロプロピル力ルポ- ル等）；

(13) ハロゲン原子（例、フッ素原子等）で置換されていてもよいァルコキシ基（例、メトキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素原子等）で置換されていてもよい — ₆アルキル基（例、メチル、 t—プチノレ）、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素等）、 — 6アルキルチオ基（例、メチルチオ等）、 C — 6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホ -ル等）およびジアルキルアミノ基（例、ジメチルァミノ等）力ら選ばれる置換基で置換されていてもよい C 6 ^ ₄ァリール

—カルボ- -ル基（例、ベンゾィル、 4ーメトキシベンゾィル、 4—メチルベンゾィル、 4— t—ブチノレべンゾィノレ、 4—クロ口べンゾィノレ、 3—フノレオ口べンゾィル、 2—フルォ口べンゾィル、 4—フルォロベンゾィル、 3， 4ージクロ口べンゾィル、 4—フルオロー 2—メトキシベンゾィル、 4一（メチルチオ）ベンゾィル、 4— ■ (ジメチノレアミノ）ベンゾィノレ、 4—フノレオ口一 3—メトキシベンゾィル、 3—フルオロー 4ーメトキシベンゾィノレ、 4一 (トリフノレオロメチノレ）ベンゾィル、 4一 (トリフルォロメトキシ) ベンゾィノレ、 4 _クロロー 2—メチルベンゾ 'ィル 2—メチノレべンゾィル、 3—メチノレべンゾィル、 4ーメトキシ一 2 一メチルベンゾィル、 1 _ナフチルカルポエル、 2—ナフチルカルボニル等)

( 1 4 ) C i— ₆アルコキシ基で置換されていてもよい〇₇—_{1 6}ァラルキル一カルポエル基（例、ベンジルカルボニル、 4ーメトキシベンジルカルボニル等）；

( 1 5 ) ハロゲン原子（例、塩素等）で置換されていてもよい C — ₆アルコキシ一カルボニル基（例、 2， 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカルボニル等）； ( 1 6 ) C ₆— _{1 4}ァリールースルホ -ル基 (例、フエニルスルホニル等) ；

( 1 7 ) C ₆— _{1 4}ァリール部が C ^ ₆アルキル基（例、メチル等）、 C — sアルコキシ基（例、メトキシ等）、ハロゲン原子（例、塩素等）、 C — ₆アルキル— カルボエル基（例、ァセチル等）、じ ₆アルキルチオ基（例、メチルチオ等）およびァノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノーまたはジー C ₆ ― _{1 4}ァリール—力ルバモイル基（例、フエエルカルバモイル、 4一メチルフエ二. ノレ力ルバモイル、 2—メチノレフェニルカノレバモイノレ、 3—メチノレフエ二ノレ力ルバモイノレ、 4ーメトキシフエ二ノレ力ルバモイノレ、 3， 4—ジクロ口フエ二ノレカノレバモイル、 4—シァノフエエル力ルバモイル、 4ーメチルチすフエ二ルカルバモイル等）；

( 1 8 ) 水酸基、じ ₆アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル等）、ォキソ基、シァノ基およびハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノー ₆アルキル一力ルバモイル基

(例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、 2—シァノエチルカルバモイル、プロピル力ルバモイル、イソプロピル力ルバモイル、 4—ヒドロキシブチルカノレバモイル、 2—ヒドロキシプロピノレカノレバモイル、 1ーェチノレプロピノレカルノモイル、 t e r t一プチルカルバモイノレ、 s e cーブチノレカノレバモイル、 3— クロ口プロピノレカノレバモイル、 2， 2 , 2— トリフルォロェチノレ力ルバモイル、メチルスルホニ /レメチノレカゾレバモイノレ、メチノレスルホニノレエチノレカノレバモイル等）またはジー — 6アルキル—力ルバモイル基（例、ジェチルカルバモイル等）；

( 1 9 ) 水酸基で置換されていてもよいモノーまたはジ一 C ₃ _ _{1 0}シクロアルキルー力ルバモイル基（例、シクロプロピル力ルバモイル、 4ーヒドロキシシクロへキシルカルバモイノレ、シク口へキシルカルバモイル等) ；

( 2 0 ) 〇 ₆アルキル基で置換されていてもよい 5ないし 1 0員複素環基； ( 2 1 ) 水酸基で置換されていてもよい。₆—_{1 4}ァリール環（例、ベンゼン環）と縮合していてもよい 5ないし 7員の飽和環状アミノーカルボニル基（例、 1 _ ピペリジノカルボニル、 3 , 4—ジヒドロイソキノリルカルボニル、モルホリノ力ルポ-ル、 4ーヒドロキシピぺリジン一 1一力ルポニル等）；

( 2 2 ) ハロゲン原子 (例、塩素原子) およびハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいアルキル（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい 5〜1 0員複素環一カルボニル基（例、 4—ピリジノレカルボ-ノレ、 4—クロロー 3—ピリジノレカノレポニル、 2—クロ口一3—ピリジルカノボ -ル、 6—クロロー 3—ピリジルカルポニル、 2—ピリジルカルポ二ノレ、 2—クロロー 4一ピリジルカルボニル、 6—トリフノレオロメチル _ 3—ピリ. ジノレ力ルポニル、 6—メチルー 3—ピリジルカルポニル、 5—クロ口一 3 _ピリジルカルボニル、 2—メチルー 3—ピリジルカルポニル、 5—メチル一3—ピリジルカルポエル、 2—クロ口一 5—メチル一 4—ピリジルカルボニル、 3—チォフェンカルボニル、 3—フリル力ルポニル、 2—ピラジンカノレポニル、 1， 3— ベンゾチアゾーノレ一 6—カルボニル、 6—キノリンカルボニ^ \ 8一キノリンカルポニル、 6—メチル一 4一ピリジルカルポニル、 3—ピリジルカルポニル等）；

( 2 3 ) 力ルバモイル；および (24) C 一 ₆アルキル（例、メチル等）で置換されていてもよい 5〜10員複素環—力ルバモイル基 (例、 3一チェ二ルカルバモイル、 3—ピリジルカノレバモイル、（3—メチルー 1H—ピラゾール _5_ィル）力ルバモイル、（テトラヒドロー 2H—ピラン一 4 fル) 力ルバモイル等)

から選ばれる置換基でモノ一又はジー置換されたァミノ基。

ジ一置換されたァミノ基としては、例えば、

( 1) C -6アルキル—カルボニル基 (例、ェチルカルポニル等）；

(2) じ₃_₁₀シクロアルキル一カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル等）；

(3) ハロゲン原子で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリール—カルボエル基 (例、 4—フルォロベンゾィル等) ；および

(4) C₆一 ₁₄ァリール—スルホニル基 (例、フエュルスルホニル等)

カら選ばれる置換基でジー置換されたァミノ基等が好ましい。

R²としての「置換されていてもよいピリジンー4ーィル基、置換されていてもよいピリジン一 N—ォキシド _ 4一ィ< /レ基または置換されていてもよいピリミジンー 4ーィル基」は、置換基として、例えば前記置換基 A群から選ばれる置換基、好ましくは上記（I) 〜（V I) に列挙した置換基を、置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよく、置換基数が 2個以上の場合、各置換基.は同一または異なっていてもよい。

(X\ X²および X³の説明）

式 [I] および [1 ' ] 中、 X¹、 X²および X³はそれぞれ置換されていてもよい CHまたは窒素原子であっていずれか一つが窒素原子である。また、 X⁴は置換されていてもよい CHである。

Xi X³のいずれかが「置換されていてもよい CH」である場合の「置換基」および X⁴の「置換されていてもよい CH」の置換基としては、例えば、 R¹としての「置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよい複素環基」の置換基として例示した置換基 A群から選ばれる「置換基」と同様なものが挙げられる。好ましくは、該「置換されていてもよい CH」の「置換基」は、ハロゲン原子、 R^mS—で表される基（R^mは上記で定義した通りである）、 R^hO—で表される基（R^hは上記で定義した通りである）、置換スルフィエル基、置換スルホニル基、式

R⁸ ヽ

ノ

〔式中、 R ⁸および R ⁹はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基を示し、あるいは、 R⁸および R⁹はそれらが結合している窒素原子と共に環を形成していてもよい。〕で表される基などである。

前記式 R ⁸および Zまたは R ⁹で示される「置換されていてもょレ、炭化水素基」としては、例えば、 R¹で示される「置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよい複素環基」の置換基として例示した置換基 A群の「置換されていてもよい炭化水素基」と同様なものが挙げられる。

あるいは、 R⁸および R⁹は、それらが結合する窒素原子と共に環を形成していてもよい。当該 R⁸および R⁹がそれらが結合する窒素原子と共に形成する環としては、例えば、「R²の説明」で上述した、「R³および R⁴がそれらが結合する窒素原子と共に形成する環」と同様のものが挙げられる。

X¹、 X²、 X³および X⁴で表される「置換されていてもよい CH」の「置換基」として特に好ましいものは、例えば、

(a) ハロゲン原子（例、塩素原子等）、

(b) Ci— 6アルキル基（例、メチル、 t e r t—プチル等）、

(c) — ₆アルキルチオ基（例、メチルチオ基等）、

(d) C — 6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル基等）、

(e) C -6アルキルスルホ -ル基（例、メチルスルホニル基等）、

(f ) —6アルコキシ基（例、メトキシ基等）、および

(g) 式

R⁸'

/

一 N

V'

〔式中、 R⁸'および R⁹'は、それぞれ . (i) 水素原子、

(i i) 一 ₆アルキル基（例、メチル等）

( i i i ) C₇— ₁₆ァラルキル基（例、ベンジル等）、および

( i v) C₃— ₁₀シクロアルキル基（例、シクロへキシル等）

力選ばれる置換基を示す。〕

力ら選ばれる置換基等である。

(R²'の説明）

式 [1， ]中、 R²'は置換されていてもよいフエエノレ基または置換されていてもよい複素環基である。

R²' としての「置換されていてもよいフエ-ル基または置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、 R¹で例示した「置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよい複素環基」と同様なものがそれぞれ挙げられる。化合物（I) としては、例えば、次の（A) 〜（F) に示す化合物等が好ましく用いられる。

(A)

R¹が置換されていてもよいフエニル基であり；

R ²が置換されていてもよいピリジン一 4—ィル基であり；

X¹が窒素原子であり；かつ .

X ²および X³がそれぞれ置換されていてもよい CHである化合物（I) 。

(B)

Riがハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）および Ci— 6アルキル基（例、メチル基）から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニル基であり；が

(I) ハロゲン原子（例、フッ素原子等）、 — ₆アルコキシ基（例、エトキシ等）およびアルキル基（例メチル）から選ばれる置換基で置換されたピリジン一 4ーィル基、

(I I) 式 R¹⁰

/

〔式中、 ^ぉょび！^ まそれぞれ

(a) 水素原子、

(b) (i) C 一 6アルコキシ基（例、メトキシ等）、

(i i) C — ₆アルキル基（例、ェチル等）を 1ないし 2個有していてもよぃァミノ基、

( i i i ) 水酸基、

( i v) C₃_₁₀シクロアルキル基 (例、シクロプロピル、シクロプチノレ、シク口ペンチノレ、シク口へキシノレ等) 、

( V ) 5ないし 10員（好ましくは 5または 6員）複素環基（例、フリル、チェニル、テトラヒドロフラエル等）および

( V i ) 5ないし 7員飽和環状アミノ基（例、ピペリジル等）、力ら選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基（例、メチノレ、ェチル、プロピル、プチノレ、ィソペンチノレ、 1—ェチルプロピル等）、

(c) C₇一 ₁₆ァラルキル基（例、ベンジル、 1一フエニルェチル等）、

(d) .C₆— ₁₄ァリール環（例、ベンゼン環）と縮合していてもよい C₃一 ₁₀シク口アルキル基 (例、シクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、シ. クロへキシル等）、

(e) ハロゲン原子（例、フッ素）、 C — ₆アルキル基（例、メチル）および C^₆アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる基で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリール基（例、フエエル等）または

(f ) 式一（C = O) —R⁵、一 (C = O) —NR⁶R⁶'または

一 SO₂_R⁷

(式中、 R⁵は

( i ) C — ₆アルキル一カルボエルォキシ基（例、ァセチルォキシ等）、水酸基、ハロゲン原子 . (例、フッ素等）、 C -6アルキルチ P T/JP2005/024279

ォ基（例、メチルチオ等）および C卜₆アルキルスルホニル基（例、メチルスルホエル等）から選ばれる置換基で置換されていてもい

C - 6アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 t—プチノレ、ネオペンチル等）；

( i i ) 〇₃ー_{1 0}シクロァルキル基（例、シクロプロピゾレ等）；

( i i i ) ハロゲン原子（例、フッ素等）で置換されていてもよい〇 —₆アルコキシ基（例、メトキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素等）で置換されていてもよい〇ト₆アルキル基（例、メチル、 t - ブチル等）、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素等）、 ₆アルキルチオ基 (例、メチルチオ等) 、 C卜 ₆アルキルスルホニル基 (例、メチルスルホニル等）およびジ〇₁一 ₆アルキルアミノ基 (例、ジメチルァミノ等）から選ばれる置換基で置換されていてもよい C ュ ₄ ァリール基（例、フエ-ル、ナフチル等）；

( i V ) C i— ₆アルコキシ基（例、メトキシ等）で置換されていてもよい C ₇— i ₆ァラルキル基（例、ベンジル等）；

( V ) ハロゲン原子（例、塩素等）で置換されていてもよい — ₆ァルコキシ基（例、エトキシ等）；または

( V i ) ハロゲン原子（例、塩素等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素等）で置換されていてもよい一 ₆アルキル基（例、メチル等）力ら選ばれる置換基で置 mされていてもよい 5ないし 1 0員镌素環基（例、チェニル、フリル、ピリジル、ピラジュル、ベンゾチァゾリル、キノリル等）、

は

( i ) 水素原子；

( i i ) ハロゲン原子（例、塩素等）、 - 6アルキル基（例、メチル等）、 — 6アルコキシ基（例、メトキシ等）、アルキル一カルポニル基（例、ァセチル等）、 ₆アルキルチオ基（例、メチルチォ等）およびシァノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい

C 6— ₄ァリール基（例、フエエル等）； ( i i i) 水酸基、 C — ₆アルキルスルホ -ル基（例、メチルスルホニル等）、ォキソ基、シァノ基およびハロゲン原子（例、フッ素、塩素等）力ら選ばれる置換基を有していてもよい Ci— 6アルキル基（例、メチノレ、ェチノレ、プロピル、イソプロピノレ、プチル、 t e r tーブチル、 1—ェチルプロピル等）；

( i v) 水酸基で置換されていてもよい C₃_₁₀シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロへキシル等）；または

(V) じ ₆アルキル基（例、メチノレ等）で置換されていてもよい 5ないし 10員複素環基（例、チェ-ル、ピリジル、テトラヒドロビラ二ル等）；

R⁶'は水素原子または Ci— ₆アルキル基（例、ェチル等）；あるいは R⁶および R⁶'は、それらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリール基（例、ベンゼン環等）と縮合していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ基（例、ピペリジノ、モルホリノ等）を形成していても良い、

R⁷は C₆— ₁₄ァリール基（例、フエ二ノレ等）を示す。 ) で示される基を示す。あるいは、！^ ぉょび！^ ま、それらが結合する窒素原子と共に、ォキソ基で置換されていてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ基（例、テトラヒドロピリミジニル等) を形成する。〕

で示される置換基で置換されたピリジン一 4一^ Tル基、 .

(I I I) C^ ₆アルキルスルホ -ル基（例、メチルスルホ -ル等）で置換されていてもよい C₆— ₁₄7リール一カルボニルァミノ基（例、フエニルカルボ-ルァミノ等）で置換されたピリジン一 N—ォキシドー 4—ィル基、または

(I V) (1) アミノ基、 (2) ァリール部が Ci— sアルキル基（例、メチル等）または — 6アルコキシ基（例、メトキシ等）で置換されていてもよい Ce— i ₄ァリール一力ルポニルァミノ基（例、フエニルカルボニルァミノ等）、および (3) 5ないし 10員複素環基一力ルポ-ルァミノ基（例、ピリジルカルポニルアミノ等）から選ばれる置換基で置換されたピリミジン一 4ーィル基；

X¹が窒素原子；ハロゲン原子（例、塩素原子等）、

C^ ₆アルキルチオ基（例、メチルチオ等）、

C -6アルキルスルホ -ル基（例、メチルスルホニル等）、

d— ₆アルコキシ基（例、メトキシ等）、または

式

〔式中、 R ¹²および R ¹³はそれぞれ

( i ) 水素原子、

(i i) C — 6アルキル基（例、メチル等）、

(i i i) C₇— ₁₆ァラルキル基（例、ベンジル等）、または

を示す。〕

で置換されていてもよい CH；

X³が C — ₆アルキル基（例、 t e r t一プチノレ等）で置換されていてもよい CH であり；

X⁴が〇ト ₆アルキル基（例、メチル等）、 — 6アルコキシ基（例メトキシ等）、 Ci— ₆アルキルチオ基（例メチルチオ等）または ₆アルキルスルフィエル基.

(例メチルスルフィニル等）で置換されていてもよい CH

である、化合物（I) 。

(C)

Riがハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子）および Ci— ₆アルキル基（例、メチル基）から選ばれる置換基で置換されていてもよいフエニル基であり；

R²が式

R¹⁴

/

—

ヽ R¹⁵ 〔式中、 R ¹⁴および R ¹⁵はそれぞれ

(a) 水素原子、

( b ) ( i ) C ₃_ 0シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シク口ブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）および

(i i) 5ないし 10員（好ましくは 5または 6員）複素環基（例、フリル、チェエル、テトラヒドロフラエル等）

から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、プチル、イソペンチル、 1-ェチルプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシェチル、チェニルメチル、フリルメチル、テトラヒドロフラニノレメチル等）、

(c) C₇— ₁₆ァラルキル基 (例、ベンジル、 1一フエニルェチル等) 、

(d) 〇₆_₁₄ァリール環（例、ベンゼン環）と縮合していてもよい〇₃_₁₀シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク口へキシル等）、

(e) ハロゲン原子（例、フッ素原子等）、 ₆アルキル基（例、メチル等）および Ci-6アルコキシ基（例、メトキシ等）力ら選ばれる基で置換されていてもよい〇₆_₁₄ァリール基（例、フエ二ノレ等）、ならびに

( f ) 式一（C = 0) — R⁵または一（C = 0) -NR⁶R⁶'

(式中、

R⁵は（ i ) ハロゲン原子（例、塩素、フッ素等）、〇 ₆アルキル基（例、メチル、 t一ブチル等）および Ci-6アルコキシ基（例、メトキシ等）力、ら選ばれる基で置換されていてもよい〇₆_₁₄ァリール基（例、フエニル等）または（i i) ハロゲン原子（例、塩素、フッ素等）およびハロゲン原子（例、塩素、フッ素等）で置換されていてもよいアルキル基

(例メチル基等）力ら選ばれる置換基で置換されていてもよい 5ないし 1 0員複素環基を示し、

R⁶は（ i) ハロゲン原子（例、塩素等）、アルキル基（例、メチル等）およびアルコキシ基（例、メトキシ等）力、ら選ばれる置換基で置換されていてもよい C ₆— ァリール基（例、フエニル等）または (i i) 水酸基、 C — ₆アルキルスルホニル基（例メチルスルホニル基）、ォキソ基、シァノ基およびハロゲン原子（例フッ素、塩素等）力、ら選れる置換基で置換されていてもよい C^ ₆アルキル基（例メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、 t e r t一ブチル基等）を示し、

R⁶'は水素原子または Ci— ₆アルキル基（例、ェチル等）を示す、あるいは

R⁶および R⁶'は、それらが結合する窒素原子と共に、〇₆ー₁₄ァリール環 (例、ベンゼン環等）と縮合していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ基（例、ピペリジノ、モルホリノ等）を形成する）で示されるァシル基から選ばれる基である。〕

で示される置換基で置換されたピリジン一 4—ィル基であり；

X¹が窒素原子；

X²が

式

R¹⁶

/

一 N

R¹⁷

〔式中、 R ¹⁶および R ¹⁷はそれぞれ水素原子または Ci— ₆アルキル基を示す。〕で示される置換基で置換されていてもよい CH；

X ³が C H；かつ

X⁴が CHである

化合物（I) 。

(D)

実施例 1〜64で製造される化合物（I) 。

(E)

4— [6—クロロー 2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン— 3—ィル] 一 N—シクロへキシルピリジン一 2—ァミン（実施例化合物 2) 4- [6—クロロー 2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] -N- ( 4一フノレオロー 2—メチルフェ二ノレ) ピリジン一 2— ァミン（実施例化合物 3— 1)

4— [6—クロ口一 2— (3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—^ Tル] —N— （2—メチルフエ-ル）ピリジン一 2—ァミン（実施例化合物 3— 2)

N— (シクロプロピルメチル) —4一 [2— (3—メチルフエエル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ァミン（実施例化合物 5)

N—シクロへキシノレ一 4 _ [2 - (3—メチルフエ二ノレ) イミダゾ [1, 2 - b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン (実施例化合物 6 - 1 ) N—シクロペンチノレ一 4— [2 - (3—メチノレフエ-ノレ）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（実施例化合物 6— 2) N— (2—メチルフエニル）一 4一 [2— （3—メチノレフエ二ノレ）イミダゾ [1 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン (実施例化合物 6—1 0)

4- [2- (3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] 一 N— （テトラヒドロフラン一 2—イノレメチル）ピリジン _ 2—ァミン（実施例化合物 6— 16 )

N- (2， 2—ジメチルプロピル）一 4— [2— （3—メチルフエ-ル）イミダ. ゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン— 2—ァミン（実施例化合物 6— 18)

N— （1一ェチルプロピル）一 4一 [2— (3—メチルフエニル）イミダゾ [1

2- b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン (実施例化合物 6— 2 0)

3- [2- (シクロへキシルァミノ）ピリジン _ 4一ィル] — N， N—ジメチノレ —2— （3—メチノレフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 6—ァミン

(実施例化合物 7) 3- [2— （シクロへキシルァミノ）ピリジン一 4一ィル] —N—メチルー 2— (3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2-b] ピリダジンー6—ァミン (実施例化合物 8— 1 )

4ーメチノレー N— {4_ [2 - (3—メチルフエ二ノレ）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズァミド（実施例化合物 20 一 1)

4—メトキシー N— {4— [2- (3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズァミド（実施例化合物

20-2)

N- {4一 [2- (3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一

3一^ fル] ピリジン一 2—ィル } シクロプロパンカルボキサミド (実施例化合物 20-10)

4 _フルオロー N— {4- [2- (3—メチルフエュル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3一^ル] ピリジン一 2—ィル } ベンズアミド (実施例化合物 20- 1 1)

N— {4- [2— （4—フルオロー 3—メチルフエ-ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一3—ィル] ピリジン _ 2—ィル } —4ーメチノレベンズアミドトリフルォロ酢酸塩（実施例化合物 21-15)

N— {4- [2— （4一フルオロー 3—メチルフエ-ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3_ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 4—メトキシベンズアミド. (実施例化合物 21- 16)

N- {4- [2- (4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2—ィル } シクロプロパンカルボキサミドトリフルォロ酢酸塩（実施例化合物 21— 19)

N—ェチルー N' ― {4- [2 - (4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 尿素（実施例化合物 28— 3 ) N— { 4一 [2— (4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2 - b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 N，一イソプロピル尿素

(実施例化合物 28— 5)

N- {4- [2— （4ーフノレオ口 _ 3—メチルフエ-ル）イミダゾ [1, 2_ b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 4ーメトキシベンズァミド

(実施例化合物 39— 3)

4 _フルオロー N— {4- [2 - (4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズァミド (実施例化合物 41-1)

N— { 4一 [2 - (4ーフノレオ口一 3—メチルフエェノレ) イミダゾ [1, 2一 b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} シクロプロパンカルボキサミド（実施例化合物 42— 3)

N— {4— [2— （4一フルォロ一 3—メチルフエ-ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } ィソニコチンアミド (実施例化合物 42-23)

6—クロ口一N— {4- [2 - (4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—^ ニコチンアミド (実施例化合物 42— 24)

N— {4— [2 - (4一フルォロ一 3 _メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} 一 6—メチルニコチンアミド. (実施例化合物 42— 27)

N— {4— [2— （4ーフノレオロー 3—メチルフエ-ノレ）イミダゾ [1， 2— b ] ピリダジン一 3—^ Tル] ピリジン一 2—ィル } 一 1 , 3一べンゾチアゾール一 6—カルボキサミド（実施例化合物 42— 35)

N— {4一 [2— （4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 6—キノリンカルボキサミド（実施例化合物 42— 36) N- {4- [2- (4—フルォロ一 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } — N '— (2—ヒドロキシェチル）尿素（実施例化合物 51— 1 1 )

N— （2—シァノエチノレ）一 N，一 {4- [2- (4—フルオロー 3—メチルフェニル) イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2—^ レ} 尿素（実施例化合物 51-14)

N- {4— [2 - (4一フルオロー 3—メチルフエエル) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 2 _メチルイソニコチンァミド（実施例化合物 58)

(F)

4—メチルー N— { 4 - [2- (3—メチノレフエ二ノレ) イミダゾ [1， 2 - b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2 _イノレ} ベンズァミド（実施例化合物 20-1)

N— {4- [2- (3—メチノレフエ-ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3一^ Tル] ピリジン— 2—ィル } シクロプロパンカルボキサミド（実施例化合物 20-10)

4—フルオロー N— {4- [2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2_ b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ベンズァミド（実施例化合物 20- 11)

N— {4— [2— （4一フルォロ一 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 4—メトキシベンズアミド (実施例化合物 21-16)

N—ェチルー N，一 {4- [2— （4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 尿素（実施例化合物 28— 3 )

4ーフノレオ口一 N— {4_ [2— (4—フノレオ口一 3—メチノレフエ二ノレ）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズァミド (実施例化合物 41一 1) N- {4- [2— （4一フルオロー 3—メチルフエ-ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } シクロプロパンカルボキサミド（実施例化合物 42— 3)

N— {4_ [2— （4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } -2- (メチルチオ）ァセトアミド（実施例化合物 42— 6 )

N— {4— [2— （4—フルオロー 3—メチノレフエ-ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3_ィル] ピリジン一 2—ィル } イソニコチンアミド（実施例化合物 42-23)

N- {4- [2 - ( 4ーフルォ口一 3—メチルフェニル) イミダゾ [1， 2一 b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 6 _メチルニコチンアミド (実施例化合物 42— 27)

N- {4- [2 - (4ーフノレオ口一 3—メチノレフエ-ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一2—イノレ} 一 1， 3一べンゾチアゾール — 6—カルポキサミド (実施例化合物 42- 35)

N- {4- [2 - (4一フルオロー 3 _メチルフエエル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 6 _キノリンカルポキサミド（実施例化合物 42— 36)

N— {4— [2— (4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} — N，一 (2—ヒドロキシェチル) 尿素 (実施例化合物 5 1-1 1)

N- (2—シァノエチノレ）一 N，一 {4- [2 - (4ーフノレオロー 3—メチルフェニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } 尿素（実施例化合物 51-14)

N- {4- [2- (4一フルオロー 3—メチルフエエル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2—ィル } 一 2—メチルイソニコチンァミド（実施例化合物 58) N— { 4 - [ 2 - ( 4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [ 1 , 2一 b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ニコチンアミド（実施例ィ合物 5 9 )

また、化合物（I ) としては、

R ¹が置換されていてもよいフエニル基であり；

R ²が置換されていてもよいピリジン一 4ーィル基であり；

X ¹が窒素原子であり；かつ

X ²および X ³がそれぞれ置換されていてもよい C Hである化合物（I ) も好ましい例としてあげられる。

化合物（I ) または（ ) の塩としては、例えば金属塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性ァミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリゥム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリゥム塩等のアル力リ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 2， 6ールチジン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノーノレアミン、シクロへキシノレアミン、ジシクロへキシノレアミン、 N， N ' —ジペンジノレエチレンジァミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アル力リ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニゥム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

化合物（I) および（1 ' ) の製造法の例として、代表的な化合物（I) の製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。化合物（I a) 、 (I b) 、（I c) 、 (I d) , (I e) 、（I f ) 、（I g) 、（I h) 、 (I i) 、（I j ) 、（I k) または（Im) は化合物 (I) に含まれる化合物である。また、化合物（1 ' ) は化合物（I) の製造法を参照して製造することがでさる。

化合物（I) は、下記の反応式 1、 2、 3、 4、 5および 6で示される方法またはそれに準じた方法等により得られる。

反応式 1、 2、 3、 4、 5および 6中の化合物は塩を形成している場合も含み該塩としては、例えば化合物（I) の塩と同様のもの等が挙げられる。

化合物（ I V) 、（V) 、 (V I) , (V I I) , (V I I I) , ( I X) および（X) は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。

(反応式 1)

[反応式 1中、 Ha 1はハロゲン原子を示し、 R R²、 X¹、 X²、 X³および X ⁴はそれぞれ式 [I]と同義である。 ]

化合物（I I) および（I I I) は、例えば、 WOO 0/64894、 WOO 1/10865および WO 01/7481 1に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物（I I I) は、化合物（I I) をハロゲン類で処理することにより得られる。本反応は、所望により塩基または塩基性塩の存在下で行う。 ' ハロゲン類の使用量は、化合物（I I) 1モルに対し、約 1. 0モルないし約 5. 0モル、好ましくは約 1. 0モルないし約 2. 0モルである。

該「ハロゲン類」としては、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。

塩基の使用量は、化合物（I I) 1モルに対し、約 1. 0モルないし約 10. 0モル、好ましくは約 1. 0モルないし約 3. 0モルである。

該「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シク口へキシルジメチノレァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチノレアニリン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。

塩基性塩の使用量は、化合物（I I) 1モルに対し、約 1. 0モルないし約 1 0. 0モル、好ましくは約 1. 0モルないし約 3. 0モルである。

該「塩基性塩」としては、例えば炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸セシゥム、炭酸水素ナトリゥム、酢酸ナトリゥム、酢酸力リゥム等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族ァミン類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約一 20 °Cないし約 150 °C、好ましくは約 0でないし約 10 0°Cである。

反応時間は、通常 5分ないし約 24時間、好ましくは約 10分ないし約 14時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる力常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。化合物（I ) は、化合物（I I I ) と化合物（I V) とを縮合することにより得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。 ' 化合物（I V) は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法まだはこれに準じた方法等により得られる。

化合物（I V) の使用量は、化合物 ( I I I ) 1モルに対し、約 0 . 5モルないし約 5 . 0モノレ、好ましくは約 0 . 8モルないし約 1 . 5モルである。

塩基の使用量は、化合物（I I I ) 1モルに対し、約 1モルないし約 3 0モル、好ましくは約 1モルないし約 5モルである。

該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ニナトリゥム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチノレアミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N— メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、アルコーノレ類、二トリル類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約一 5 °Cないし約 2 0 0 °C、好ましくは約 5でないし約 1 5 0。C である。

反応時間は、通常約 0 . 5時間ないし約 1 2 0時間、好ましくは約 2時間ないし約 7 2時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる力常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

R ^{3 1}がァシル基である化合物（I b ) および化合物（I n ) は、反応式 2で示される方法またはそれに準じた方法によっても得られる。 (反応式 2)

[反応式 2中、 R ³¹は置換されていてもよいァシル基であり、 Yは置換されていてもよい CHまたは窒素原子であり、 R X¹、 X²、 X³および X⁴は式 [I]と同義である。 ]

化合物 (I b) は、対応するァミン (I a) と化合物 (V) とを、所望により塩基または酸の存在下、反応させることにより得られる。

酸 R³¹OH (式中、 R³¹は前記と同義である。）またはその反応性誘導体である化合物 (V) としては、たとえば酸ハライド、酸無水物、エステル等があげられる。

R³¹で表される「置換されていてもよいァシル基」としては、例えば、 R³または R⁴で示される「置換されていてもよいァシル基」と同様のものが挙げられる。

Yで表される「置換されていてもよい CHまたは窒素原子」としては、例えば、 X¹、 X²および/または X³で表される「置換されていてもよい CHまたは窒素原子」と同様のものが挙げられる。

化合物（V) の使用量は、対応するァミン（l a) 1モルに対し、約 1モルないし約 5モル、好ましくは約 1モルないし約 2モルである。

塩基または酸の使用量は、対応するァミン（l a) 1モルに対し、約 0. 8モルないし約 5モル、好ましくは約 1モルないし約 2モルである。

該「塩基」としては、例えばトリェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルアミノビリジン等が挙げられる。該「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。 ' 本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、芳香族ァミン類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は約一 2 0 ないし約 1 5 0 °C、好ましくは約 0 °Cないし約 1 0 0 °C である。

反応時間は通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる 1 常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトダラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

また化合物（I b ) は、後述する化合物（I n ) を、所望により塩基または酸の存在下、反応させることによつても得られる。

塩基または酸の使用量は、対応する化合物 ( I n ) 1モルに対し、約 1モルないし約 1 0 0モル、好ましくは約 2モルないし約 5 0モルである。

該「塩基」としては、例えばアンモニア、メチルァミン、ェチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ピペリジン、モルホリン等の第 1級および第 2級ァミン等が挙げられる。

該「酸」としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の鉱酸等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、アルコール類、水またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。反応温度は約一 20 °Cないし約 150 °C、好ましくは約 0 °Cないし約 100 °C である。 " 反応時間は通常約 5分ないし約 48時間、好ましくは約 10分ないし約 14時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる 1 常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

また化合物 (I n) は、対応するァミン（I a) と化合物（V) とを、所望により塩基または酸の存在下、反応させることにより得られる。

酸 R³¹OH (式中、 R³¹は前記と同義である。）またはその反応性誘導体である化合物（V) としては、たとえば酸ハライド、酸無水物、エステル等があげられる。

Yで表される「置換されていてもよい CHまたは窒素原子」としては、例えば、 X¹、 X²および/または X³で表される「置換されていてもよい CHまたは蜜素原子」と同様のものが挙げられる。

化合物（V) の使用量は、対応するァミン（l a) 1モノレに対し、約 1モルないし約 10モル、好ましくは約 2モルないし約 5モルである。

塩基または酸の使用量は、対応するァミン (l a) 1モルに対し、約 0. 8モノレないし約 10モル、好ましくは約 2モルないし約 5モルである。

該「塩基」としては、例えばトリェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等が挙げられる。

該「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、芳香族ァミン類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は約一 20°Cないし約 150°C、好ましくは約 0°Cないし約 100°C である。

反応時間は通常約 5分ないし約 48時間、好ましくは約 10分ないし約 24時間である。

化合物（I d) は、反応式 3で示される方法またはそれに準じた方法によってあ得られる。

(反応式 3)

[反応式 3中、 R³²は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であり、 Yは反応式 2と同義であり、 R X¹、 X²、 X³および X⁴は式 [ I]と同義である。 ]

化合物（I d) は化合物（I c) のアミド基を還元剤により還元することによつて得られる。

R³²で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、置換基 A群の「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。

R³²で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、 R¹で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。

還元剤の使用量は、化合物（ I c ) 1モルに対し、約 1. 0モルないし約 5. 0モル、好ましくは約 1. 0モルないし約 3. 0モルである。該「還元剤」としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジィソブチルアルミニゥム等の金属水素化物類、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリゥム等の金属水素錯化合物類、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルポラン等のァルキルポラン類等が挙げられる。

本反応は所望により還元剤とともに酸を加えてもよい。

酸の使用量は、化合物（I c ) 1モルに対し、約 0 . 8モルないし約 5 . 0モル、好ましくは約 1 . 0モルないし約 3 . 0モルである。

該「酸」としては、例えば塩ィ匕アルミニウム等のルイス酸が挙げられる。

本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は約— Ί 8 °Cないし約 1 5 0 °C、好ましくは約 0 ないし約 1 0 0 °C である。反応時間は通常約 5分ないし約 2 4時間、好ましくは約 1 0分ないし約 5時間である。

また、化合物（I f ) は、以下の反応式 4に示す方法によっても得られる。

(反応式 4 )

(le) (11) [反応式 4中、 R³³は脱離基を示し、 R³⁴および R³⁵は水素原子、置換されていてもよレ、炭化水素基、置換されていてもょ、複素環基または置換されていても 'よいァシル基を示し、 Yは反応式 2と同義であり、 R X¹、 X²、 X³および X⁴ は式 [I] と同義である。 ]

化合物（I f ) は化合物（I e) にァミン R³⁴R³⁵NH (V I) (式中、 R³⁴ および R³⁵は前記と同義である。）を所望により塩基の存在下、縮合することによって得られる。

化合物（I e) 中、 R³³で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいァリ一ルスルホニル基等が挙げられる。当該「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。また、当該「ハロゲン化されていてもよいアルキルスルホニル基」としては、例えば、メタンスルホエル基やトリフルォロメタンスルホニル基等が挙げられる。当該「置換されていてもよいァリ一ルスルホ -ル基」としては、例えば、フエ-ルスルホニル基ゃ 4一メチルフエニルスルホニル基等が挙げられる。

化合物（V I) および（I ί) 中、 R³⁴および R³⁵で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよいァシル基」としては、例えば、上記で R ³および R ⁴としてそれぞれ例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよいァシル基」等が挙げられ、好ましくは、上記で R^1Qおよび R¹¹としてそれぞれ例示した置換基等が挙げられる。

ァミン（V I) の使用量は、化合物（I e) 1モルに対し、それぞれ約 1. 0 モルないし約 100. 0モル、好ましくは約 1モルないし約 50モルである。

塩基の使用量は、化合物（I e) 1モルに対し、それぞれ約 0. 1モルないし約 50モル、好ましくは約 1モルないし約 20モルである。

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t e r t—ブトキシド等の金属アルコキシド類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級アミン齒等の有機塩基類等が用レ、られる。

本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、ェ一テル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応時間は、通常約 1 0分ないし約 5 0時間、好ましくは約 3 0分ないし約 1 8時間である。

反応温度は、通常約 0 °Cないし約 3 0 0 °C、好ましくは約 2 0 °Cないし約 2 5 0 °Cである。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

また化合物 ( I g ) および（I i ) は、以下の反応式 5に示す方法によって得られる。

(反応式 5)

[反応式 5中、 R ³⁶は置換されていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ、複素環基を示し、 R ³⁷はハ口ゲン原子で置換された C i _ ₃アルキル基を示し、 R ³⁸および R ³⁹はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素を示すか、あるいは R ³⁸および R ³⁹はそれらが結合する窒素原子と共に環を形成してもよく、 Wは酸素原子または硫黄原子を示し、 Yは反応式 2と同義であり、 R X¹、 X²、 X³および X⁴は式 [I] と同義である。 ]

化合物（I g) は、化合物（I a) と化合物（V I I) とを所望により塩基の存在下縮合することによって得られる。

R³⁶で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、置換基 A群として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」等が挙げられる。 R³ ⁶で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、 R¹としての「置換されていてもよい複素環基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」等が挙げられる。好ましい R³⁶としては、例えば、 R⁶として例示した置換基等が挙げられる。 R³⁸および R³⁹で示される「置換されていてもよい炭化水素」としては、例えば、置換基 A群として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」等が挙げられ、好ましくは、 R⁶および R⁶' としてそれぞれ上記に例示した置換基等が挙げられる。

R³⁸および R³⁹がそれらが結合する窒素原子と共に形成する「環」としては、例えば、 C ₆ _ i ₄ァリール基と縮合していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ基が挙げられ、好ましくは、 R⁶および R⁶'がそれらが結合する窒素原子と共に形成する環として上記で例示したもの（例、ピペリジエル、 3， 4ージヒドロキノリル等）が挙げられる。

化合物（V I I) の使用量は、化合物（l a) 1モルに対し、約 0. 8モルないし約 50モノレ、好ましくは約 2モルないし約 20モルである。

塩基の使用量は、化合物（ I a) 1モルに対し、約 0. 1モルないし約 3モル、好ましくは約 0. 3モルないし約 1. 2モルである。

該「塩基」としては、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、シク口へキシルジメチルァミン、 4―ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチノレアエリン、 N—メチルピぺリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、通常約 0 °Cないし約 200 °C、好ましくは約 20 ないし約 10 0°Cである。

反応時間は、通常約 8時間ないし約 120時間、好ましくは約 12時間ないし約 72時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる力常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。化合物（I i) はまた、化合物（l a) を化合物（V I I I) で処理することにより得られる化合物（I h) とァミン R³⁸R³⁹NH₂ (I X) (式中、 R³ および R ³⁹は前記と同義である）を反応させることによつても得られる。

反応式 5中、 R ³⁷で表される「ハロゲン原子で置換されたアルキル基」としては、例えば 2， 2, 2—トリクロ口ェチル基等が挙げられる。

化合物（I h) は、化合物（I a) と化合物（V I I I) とを所望により塩基の存在下縮合することによって得られる。

化合物（V I I I) の使用量は、化合物 (l a) 1モルに対し、約 0. 8モルないし約 2モル、好ましくは約 0. 8モルないし約 1. 2モルである。

塩基の使用量は、化合物（l a) 1モルに対し、約 1モルないし約 10モル、好ましくは約 1モルないし約 3モルである。

該「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチゥム等のアルカリ金属類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリゥム、酢酸ナトリゥム等の塩基'性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シク口へキシルジメチルァミン、 4一ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァ二リン、 N—メチルビペリジン、 N—メチノレピロリジン、 N—メチノレモノレホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。

本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、有機酸類、芳香族ァミン類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約一 20 °Cないし約 150 °C、好ましくは約 0 °Cないし約 10 . 0 °Cである。反応時間は、通常約 5分ないし約 24時間、好ましくは約 1時間ないし約 14時間である。

生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。化合物（I i ) は、化合物（ I h) とァミン R³⁸R³⁹NH ( I X) (式中、 R ³⁸および R³⁹は前記と同義である）とを反応することによって得られる。本反応は、所望により塩基の存在下にて行う。

化合物（I X) の使用量は、化合物（I h) 1モルに対し、約 0. 5モルないし約 3. 0モル、好ましくは約 0. 8モルないし約 2モルである。

塩基の使用量は、化合物（ I h) 1モルに対し、約 1モルないし約 3. 0モル、好ましくは約 1モルな!/ヽし約 2モルである。

該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、シクロへキシルジメチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチノレビペリジン、 N 一メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、ュトリル類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応温度は、約一 5 °Cないし約 200 °C、好ましくは約 5でないし約 150 °C である。反応時間は、通常約 5分ないし約 72時間、好ましくは約 1時間ないし約 30時間である。

化合物（I k) および（Im) は、以下の反応式 6に示す方法によっても得られる。 (反応式 6)

dm)

[反応式 6中、 R⁴¹は脱離基を示し、 R⁴²は置換されていてもよいアミノ基、 R ^mS—で表される基（R^mは上記で定義した通りである）または R^hO—で表される基（R^hは上記で定義した通りである）であり、 Zは水素またはナトリウムや力リウムなどの金属を示し、 R¹および R²は式 [I]と同義である。 ]

化合物（I j ) 中、 R⁴¹で示される「脱離基」は、ハロゲン原子等の脱離基を示す。当該ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子等が挙げられる。

R⁴²で示される「置換されていてもよいアミノ基」、「R^mS—で表される基」および「R^hO_で表される基」としては、例えば、置換基 A群で挙げた「置換されていてもよいアミノ基」、「R^mS—で表される基」および「R^hO—で表される基」と同様のものがそれぞれ挙げられる。

化合物（I k) は化合物（I j ) を還元することによって得られる。

還元に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物類、ポランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチノレスルフィド錯体等のボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボラン等のアルキルポラン類、ジボラン、または亜鉛、アルミニウム、錫、鉄等の金属類、ナトリウム、リチウム等のアルカリ金属/液体アンモニア（パーチ還元）等が挙げられる。また水素添加触媒として例えばパラジウム炭素、酸ィヒ白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類の場合、化合物（I j ) 1モルに対して約 1 . 0モルないし約 1 0モル、好ましくは約 1 . 0モルないし約 3 . 0モル、金属水素錯化合物類の場合、化合物（I 〗） 1モルに対して約 1 . 0モルないし約 1 0モル、好ましくは約 1 . 0モルないし約 3 . 0モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類またはジボランの場合、化合物（I j ) 1モルに対して約 1 . 0モルないし約 5 . 0 モル、金属類の場合約 1 . 0当量ないし 2 0当量、好ましくは約 1当量ないし 5 当量、アルカリ金属を用いる場合約 1当量ないし 2 0当量、好ましくは約 1当量ないし 5当量、水素添加の場合、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーエッケル、ラネーコバルト等の触媒を化合物（I j ) に対して約 5重量％ないし 1 0 0 0重量％、好ましくは約 1 0重量％ないし約 3 0 0重量％である。

本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、有機酸類等の溶媒若しくはそれらの混合溶媒等が好ましい。

反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常約 0 . 5時間ないし約 3 0時間、好ましくは約 1時間ないし約 1 4時間である。

反応温度は通常約 0 °Cないし約 1 2 0 °C、好ましくは約 2 0 °Cないし約 8 0 °C である。 . 水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約 1気圧ないし約 1 0 0気圧でめる。

本反応は所望により還元剤とともに酸または塩基を加えてもよい。

酸の使用量は、化合物（I j ) 1モルに対し、約 0. 8モルないし約 5 . 0モノレ、好ましくは約 1 . 0モルないし約 3 . 0モノレである。

該「酸」としては、例えば塩化アルミユウム等のルイス酸や酢酸等の有機酸、塩酸等の鉱酸が挙げられる。

塩基の使用量は、化合物（ I j ) 1モルに対し、約 1 . 0モルないし約 5 . 0 モル、好ましくは約 1 . 0モルないし約 3 . 0モルである。該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリゥム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、シク口へキシルジメチルァミン、 N , N—ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルアミノビリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N 一メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等が挙げられる。生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる 1 常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ一等の分離手段により容易に精製することができる。

化合物 ( I m) は化合物 ( I j ) に化合物 ( X) (式中、 R ^{4 2}および Zは前記と同義である）を所望により塩基の存在下、縮合することによって得られる。

化合物（X ) の使用量は、化合物（I j ) 1モルに対し、それぞれ約 1モルないし約 1 0 0モル、好ましくは約 2モルないし約 5 0モルである。

塩基の使用量は、化合物（I j ) 1モルに対し、それぞれ約 0 . 1モルないし約 5 0モル、好ましくは約 1モノレないし約 2 0モルである。

該「塩基」としては、例えば水素化ナトリウム、水素化力リゥム等のアル力リ金属水素化物類、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t e r t—ブトキシド等の金属ァルコキシド類、ピリジン、ルチジン等の芳香族ァミン類、トリェチルァミン、トリプロピルァミン、トリプチルァミン、' シク口へキシルジメチルァミン、 4ージメチルアミノビリジン、 N , N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N 一メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン等の第 3級ァミン類等の有機塩基類等が用いられる。

本反応は、無溶媒中または反応に不活性な溶媒存在下で行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、ェ一テル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類、水またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

反応時間は、通常約 1 0分ないし約 5 0時間、好ましくは約 3◦分ないし約 2 4時間である。反応温度は、通常約 0 °Cないし約 3 0 0 °C、好ましくは約 2 0 °Cないし約 2 5 0 °Cである。

前記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基を有する場合、これらの基にぺプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノ基の保護基としては、例えばホルミルまたはそれぞれ置換されていてもよい C — ₆アルキル一カルボニル (例えば、ァセチル、プロピオエル等) 、フエ二ノレカノレポ-ノレ、 C — ₆ァノレコキシ一カルボ-ノレ（例えば、メトキシカノレボニノレ、エトキシカルボニル等）、 C s— i ₄ァリールォキシカルボニル（例えば、フエ-ルォキシカルボ-ル等）、 C ₆ァラルキルォキシ一カルボニル（例えば、ベンジルォキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキル一カルボニル（例えば、ァセチル、プロピオ-ル、パレリル等）、ニト口等が用いられ、置換基の数は 1ないし 3個である。

カルボキシル基の保護基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよい。ト ₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、 t e r t一プチル等）、フエニル、トリチル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、 C — ₆アルキル一力ルポニル（例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチルカルポ - レ等）、ニトロ、ァノレキノレ列えば、メチノレ、ェチル、 t e r t一プチル等）、 C ₆— ₁₄ァリール（例えば、フエニル、ナフチル等）等が用いられ、置換基の数は 1ないし 3個である。

水酸基の保護基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよい —6アルキ /レ（ί列えば、メチ /レ、ェチノレ、プロピノレ、イソプロピ /レ、プチル、 t e r t—ブチル等）、フエニル、 C ₇ _ _{1 6}ァラルキル（例えば、ベンジル等）、ホルミル、 C 卜₆アルキル一カルボニル (例えば、ァセチル、プロピオニル等) 、 c ₆一 _{1 4}ァリールォキシカルボエル (例えば、フエニルォキシカルボニル等) 、 c ₇— _{1 6}ァラルキルォキシ—力ルポエル（例えば、ベンジルォキシカルボニル等）、テトラヒドロビラエル、テトラヒドロフラ -ル、シリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、 C ^ ₆アルキル（例えば、メチル、ェチル、 t e r t —ブチル等）、〇₇_ _{1 6}ァラルキル（例えば、ベンジル等) 、 C ₆— ₁₄ァリール (例えば、フエニル、ナフチル等) 、二ト口等が用いられ、置換基の数は 1ないし 4個である。

また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォカルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモ -ゥムフルオリド、酢酸パラジゥム等で処理する方法または還元反応が用レ、られる。

いずれの場合にも、更に所望により、公知の脱保護反応、アシノレ化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物

( I ) または（1， ) を合成することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座 1 4、 1 5卷、 1 9 7 7年（丸善出版）等に記載の方法が採用される。前記「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、 t e r t —ブタノール等が挙げられる。

前記「エーテル類」としては、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テル、ジフエニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン等が挙げられる。

前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、四塩化炭素等が挙げられる。

前記「脂肪族炭化水素類」としては、例えば、へキサン、ペンタン、シクロへキサン等が挙げられる。

前記「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン等が挙げられる。前記「芳香族ァミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン、キノリン等が挙げられる。 ' 前記「アミド類」としては、例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N ージメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。前記「ケトン類」としては、例えば、アセトン、メチルェチルケトン等が挙げられる。

前記「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。

前記「二トリル類」としては、例えば、ァセトニトリル、プロピオ二トリル等が挙げられる。

前記「有機酸類」としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸等が挙げられる。

前記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。力べして得られる化合物（I ) または（1 ' ) は、公知の手段、例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィ一等により反応溶液から単離、精製することができる。

化合物（I ) または（1，）力コンフィギユレーショナルァイソマー（配置異性体）、ジァステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（I ) または（1 ' ) がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段により S体および R体に分離することができる。

化合物（I ) または（1 ' ) に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。

また、化合物（I ) または（Γ ) は、水和物または非水和物であってもよい。化合物（I ) または（1 ' ) は同位元素（例、 ³ H、 ^{1 4} C、 ^{3 5} S ) 等で標識されていてもよい。

化合物（I ) または（ ) のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物 ( I ) または（1 ' ) に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I) または（ ) に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（I) に変化する化合物をいう。化合物（I) または（1 ' ) のプロドラッグとしては、化合物

(I) または（1 ' ) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I) または（1 ' ) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラエル化、ペンチルァミノカルボニル化、 (5—メチルー 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4ーィノレ) メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 t e r t_ブチル化された化合物等）；化合物（I) または（1 ' ) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I) または（1 ' ) の水酸基がァセチル化、パルミトイノレ化、プロパノィル化、ビバロイル化、スクシェノレ化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボエルィヒされた化合物等）；化合物

(I) または（ ) のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物 (例、化合物（I) または ( I ' ) のカルボキシル基がェチルエステルイ匕、フエュルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバ口ィルォキシメチルエステル化、ェトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル) メチルエステル化、シク口へキシルォキシカルボニルェチノレエステル化、メチルァミド化された化合物等) ；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 (I) または（1 ' ) から製造することができる。

また、化合物（I) のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的条件で化合物（I) 、（I a) 、（I b) 、 (I c) または（I d) 、あるいは化合物 (I ' ) に変化するものであってもよい。

本発明化合物（I) または（ ) は、優れた p 38 MAPキナーゼ阻害作用、 TNF—ひ阻害作用（TNF— 産生阻害作用、 TNF—ひ作用阻害作用）、 M MP— 13産生阻害作用（例えば、 I L一 1誘発 MMP— 1 3産生阻害作用）、特に、優れた p 3 8 MA Pキナーゼ阻害作用および MM P— 1 3産生阻害作用を示すことから、これらの作用に基づく安全な医薬品としても有用である。

例えば、化合物（I ) または（1 ' ) を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスタ^"、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト等）に対して、 p 3 8 MA Pキナーゼ関連疾患や T N F— α関連疾患、 I L一 1関連疾患、 ΜΜ Ρ— 1 3関連疾患、より具体的には、炎症性疾患（例、急性膝炎、慢性膝炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（C O P D) 、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、肝炎、全身性炎症反応症候群（S I R S ) 、手術または外傷後の炎症、肺炎、肝炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス等）、自己免疫性疾患（例、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、多発性硬化症（M S ) 、多発性筋炎、皮膚筋炎（DM) 、結節性多発性動脈炎（P N) 、混合性結合性組織症 (MC T D) 、シユーダレン症候群腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレープス病、自己免疫性胃炎、 I型おょぴ I I型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫†生好中球減少症、血小板減少症、ァトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎（I B D) 、クローン病、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎等). 、骨 ·関節変性疾患（例、骨粗鬆症、変形性関節症等）、消耗性疾患

(例、過敏性腸症候群（I B S ) 、急性または慢性下痢等）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、.脳虚血、外傷性神経変性疾患、多発性硬化症等）、血管性疾患（例、脳卒中（例、脳出血、脳梗塞、脳浮腫）、脊髄損傷、心筋虚血症、虚血性心疾患、腎虚血、腎不全、狭心症、心筋梗塞、うつ血性心不全、動脈硬化症、心肥大、透析低血圧、汎発性血管内凝固症候群等）、腫瘍性疾患（例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、力ポジ肉腫、血管増殖、悪液質等）または感染性疾患（例、感染症、毒血症、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック、肺結核、ウィルス性疾患（例、サイトメガロウィルス性肺炎、アデノウィルス性感冒、後天性免疫不全症候群 (AI DS) 、結膜炎、エイズ脳症等）等）等の予防'治療剤としても用いることができる。好ましくは、関節リウマチまたは変形性関節症等の予防■治療剤として用いることができる。

ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投^：することを意味する。

化合物（I) または（1 ' ) を含有してなる本発明の医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、化合物

(I) または（ ) をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（I) または（Γ ) の本発明医薬中の含有量は、医薬全体の約 0. 01重量％ないし約 100重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば関節リウマチの患者（体重約 6 O k g) に対し、経口剤として、 1日当たり、有効成分（化合物（I) または（1 ' ) ) として約 0., lmg/k g体重ないし約 3 OmgZk g体重、好ましくは約 lmg/ k g体重ないし 2 OmgZk g体重を、 1日 1回ないし数回に分けて投与すればよい。

本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添力口物を適宜、適量用いることもできる。

賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、 D—マン-トール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンェトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチノレセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。

崩壌剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチノレセルロースカノレシゥム、カルボキシメチノレスターチナトリウム、 Lーヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油等が挙げられる。

溶解捕助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンェトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。

懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリノレ硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルポキシメチルセルロースナトリウム、メチノレセルロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレ口. ース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。

等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

無痛化剤としては、例えばべンジルアルコール等が挙げられる。

防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 CK—トコフエ口ール等が挙げられる。

本発明の予防'治療剤においては、他の薬剤と共に用いることもできる。例えば、化合物（I) または（1，）が p 38MAPキナーゼ阻害剤、 TNF— _α産生阻害剤、 ΜΜΡ— 13産生阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。

(1) 非ステロイド性抗炎症薬（NSA I D s)

(i) C l a s s i c a l NSA I D s

アルコフエナク、ァセクロフエナク、スリンダク、ト/レメチン、エトドラクフエノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフエナム酸、メロキシカム、テ才キシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、ァセトァミノフェン、フエナセチン、ェテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレエン、アスピリン、メフエナム酸、フノレフエナム酸、ジクロフエナックナトリウム、ロキソプロフエンナトリウム、フエニノレプタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプ口フェン、ナプロキセン、ォキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、ェピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガべキサート、メシル酸力モスタツト、ゥリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スノレフィンビラゾン、ベン、ブロマロン、ァロプリノーノレ、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアノレロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モノレヒネ、ペチジン、レポファノ一ノレ、ォキシモノレフォンまたはその塩など。

(ii) シクロォキシゲナーゼ抑制薬（COX— 1選択的阻害薬、 COX— 2選択的阻害薬など）

サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、口フエコキシプ、アスピリン）、 MK - 663、バルデコキシブ、 SC_57666、チラコキシブ、 S-2474、ジクロフエナック、インドメタシン、ロキソプロフェンなど。

(iii) COX阻害と 5—リポキシゲナーゼ阻害を併せ持つ薬物

ML - 3000、 p54(C0X阻害 & 5-リポキシゲ "一ゼ阻害）など。 (iv) N i t r i c o x i d e遊離型 N S A I D s

(2) 疾患修飾†生抗リゥマチ薬（DMARD s)

(i) 金製剤

Au r a n o f i nなど。

(ii) ぺニシラミン

D—ぺニシラミン

(iii) スルフアサラジン

(iv) 抗マラリア薬

クロロキンなど。

(v) ピリミジン合成阻害薬

レフノレノマイドなど。

(vi) プログラフ

(3) 抗サイトカイン薬

(I) タンパク質製剤

(i) TNF阻害薬

ェタナーセブト、インフリキシマブ、 D2E7、 CDP- 571、 PASSTNF- α、可溶性 TNF - α受容体、 TNF-ひ結合蛋白、抗 TNF- 抗体など。

(ii) インターロイキン一 1阻害薬

アナキンラ（インターロイキン- 1受容体拮抗薬)、可溶性ィンターロイキン - 1 受容体など。

(iii) インターロイキン一 6阻害薬

MRA (抗インターロイキン- 6受容体抗体）、抗インターロイキン-⁶抗体など。

(iv) インターロイキン一 10薬

インターロイキン- 10など。

(V) インターロイキン一 12阻害薬

抗インターロイキン - 12抗体など。

(vi) インターフェロン一ひおよび一 r阻害、および TNF— 阻害を併せ持つ薬物（ポリクローナノレ抗体）

AGT- 1 (II) 非タンパク質製剤

(i) MAPキナーゼ阻害薬

PD-98059など。

(ii) 遺伝子調節薬

SP - 100030、 NF-fc, NF-/cB, IKK- 1, IKK- 2， AP-1などシグナル伝達に関係する分子の阻害薬など。

(iii) サイトカイン産生抑制薬

T - 614、 SR- 31747、ソナチモドなど。

(iv) TNF— α変換酵素阻害薬

(ν) インターロイキン - 10変換酵素阻害薬

HMR3480/VX-740など。

(vi) インターロイキン一 6拮抗薬

SA T-7など。

(vii) インターロイキン一 8阻害薬

IL-8拮抗薬、 CXCR1 & CXCR2拮抗薬など。 '

(viii) ケモカイン拮抗薬

MCP-1拮抗薬など。

(ix) インターロイキン一 2受容体拮抗薬

デロイキン、ディフチトツクスなど。

(x) Th e r a p e u t i c v a c c i n e s

TNF-α ワクチンなど。

(xi) 遺伝子治療薬

インターロイキン- 4、インターロイキン- 10、可溶性インターロイキン- 1受容体、可溶性 T F - 受容体など抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。

(xii) アンチセンス化合物

ISIS- 104838など。

(4) 免疫調節薬（免疫抑制薬）

(i) T細胞分化調節薬 6， 7—ジメトキシー 4一 (3， 4ージメトキシフエニル）一2— (1, 2, 4一トリアゾールー 1—ィルメチル）キノリン一 3一力ルボン酸ェチルエステノレ（特開平 7— 1 18266号公報）

(ii) その他

メトトレキサート、シクロフォスフアミド、 MX_68、ァチプリモドディハイドロクロライド、 BMS- 188667、 CKD - 461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、ダスペリムス、ァザチォプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、ィンターフェロンなど。

(5) ステロイド薬

デキサメサゾン、へキセストローノレ、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノ口ンァセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンァセトエド、プレド-ゾロン、メチノレプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒド口コルチゾン、フノレオロメトロン、プロピオン酸べクロメタゾン、エストリオ一/レなど。

(6) c- J un N末端キナーゼ（ J NK) 阻害薬

WO 00/35906、 WO 00/35909、 WO 00/35921、 W O00/64872または WO 00/ 75118に記載の化合物など。

(7) アンジォテンシン変換酵素阻害薬

ェナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、. ぺリンドプリルなど。

(8) アンジォテンシン Π受容体拮抗薬

カンデサルタン、シレキセチル (TCV- 1 16) 、バルサルタン、ィルべサルタン、オルメサルタン、ェプロサルタンなど。

(9) 利尿薬

ヒドロクロ口チアジド、スピロノラタトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シク口ペンチアジドなど。

(10) 強心薬

ジゴキシン、ドブタミンなど。 (1 1) β受容体拮抗薬

力ノレベジローノレ、メトプロローノレ、ァテノロ一ノレなど。

(12) C a感受性増強薬

MCC- 135など。

(1 3) C aチャネル拮^:薬

エフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミノレなど。

(14) 抗血小板薬、抗凝固薬

へパリン、アスピリン、ヮノレフアリンなど。

(1 5) HMG -Co A還元酵素阻害薬

アトロノスタチン、シンバスタチンなど。

(16) 避妊薬

(i) †生ホノレモンまたはその誘導体

黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、 17ひ-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノ/レエチステロン、ノルェチステロンェナンタート、ノルェチンドロン、酢酸ノルェチンドロン、ノルェチノドレル、レポノルゲストレル、ノルゲストレノレ、二酢酸ェチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメグストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、 Org- 30659、 TX - 525、 EMM-310525) あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオーノレエナンタート、エストラジオ一ノレへキサヒドロべンゾアート、エストラジオールフエエルプロピオナート、エストラジオ一ノレゥンデカノアート、吉草酸エストラジォ一/レ、エストロン、ェチニノレエストラジオール、メストラノール）との合剤など。

(ii) 抗卵胞ホルモン薬

ォノレメロキシフェン、ミフェプリストン、 Org - 33628など。

(iii) 殺精子薬ゥシエノレセノレなど。

(17) その他

(i) T細胞阻害薬

IR-501 ( T細胞受容体ぺプチド）など。

(ii) イノシン一リン酸脱水素酵素（IMPDH) 阻害薬

マイコフエノレートモフエチル、 VX-497など。

(iii) 接着分子阻害薬

ISIS- 2302、セレクチン阻害薬、 ELAM- 1、 VCAM- 1、 ICAM- 1など。

(iv) サリドマイド

(v) カテブシン阻害薬

(vi) マトリックスメタ口プロテアーゼ（MMP s) 阻害薬

BB - 3644、 CGS-27023A_N Bay_12- 9566、 KB- R7785、 L- 758354、 POL-641など。

(vii) グルコース一 6—リン酸脱水素酵素阻害薬

CBF-BS2など。

(viii) Dihydroorotate脱水素酵素（DHODH) 阻害薬

(ix) ホスホジエステラーゼ IV (PDE IV) 阻害薬

CG-1088など。

(X) ホスホリパーゼ A₂阻害薬

(xi) . i NO S阻害薬

N0X-200など。

(xii) Microtuble刺激薬

パクリタキセルなど。

(xiii) Microtuble阻害薬

リューマコンなど。

(xiv) MHCクラス II拮抗薬

ZD-2315など。

v) Prostacyclin作働薬

イロプロストなど。

(xvi) CD 4拮抗薬 4162W94、ケリキシマブなど。

(xvii) CD 23拮抗薬

(xviii) LTB4受容体拮抗薬

CGS-25019Cなど。

(xix) 5—リポキシゲナーゼ阻害薬

ジリュートンなど。

(XX) コリンエステラーゼ阻害薬

ガランタミンなど。

(xxi) チロシンキナーゼ阻害薬

YT-146など。

(xxii) カレプシン B阻害薬

、xxiilノ Adenosine deaminase fe 薬

ペントスタチンなど。

(xxiv) 骨形成刺激薬

(2R, 4 S) - (一）一 N— [4一（ジエトキシホスホリルメチル）フエエル] — 1， 2, 4， 5—テトラヒドロ一 4一メチル一7, 8—メチレンジォキシー 5—ォキソ一 3 _ベンゾチェピン一 2—カルボキサミドまたはその塩 (特開平 8— 231659) など。.

(XXV) ジぺプチジルぺプチダーゼ阻害薬

TMC-2Aなど。

(xxvi) TRK— 530、 TOK— 8801

(xxvii) コラーゲン作働薬

AI-200など。

(xxviii) C a p s a i c i nクリーム

(xxix) ヒアルロン酸誘導体 .

シンビスク（hy lan G-F 20)、オルソビスクなど。

(XXX) 硫酸ダルコサミン

(xxxi) アミプリローゼ上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳 ·去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、杭てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿 ·尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。

( 1 ) 抗菌薬

①サルファ剤

スノレファメチゾール、スノレフイソキサゾ一ノレ、スノレファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジァジン銀など。

②キノリン系抗菌薬

ナリジタス酸、ピぺミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、ォフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸口メフロキサシン、スパノレフロキサシン、フレロキサシンなど。

③抗結核薬

イソ二アジド、エタンプトール（塩酸エタンプトール）、パラアミノサリチル酸（パラァミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、ェチォナミド、プロチォナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。

④抗抗酸菌薬

ジァフェ二 ^/スホン、リファンピシリンなど。

⑤抗ウィルス薬

イドタスゥリジン、ァシク口ビル、ビタラビン、ガンシク口ビルなど。

⑥抗 H I V薬 P T/JP2005/024279

ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど。

⑦抗スピロヘータ薬

⑧抗生物質

塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、ォキシテトラサイタリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピぺラシリン、チカノレシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロノレ、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシノレ、セフアマンドーノレ、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムへキセチル、セフロキシムアキセチノレ、セフジ二 Λ^、セフジトレンピポキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフエピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフオペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チェナマイシン、スルファゼシン、ァズスレォナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル' ォブ，アンチバイオティックス（J. Antibiotics) , 38, 877— 885 (1985) 〕、ァゾール系化合物〔2— 〔（1 R, 2R) 一 2— (2, 4一ジフノレオ口フエ-ノレ）一 2—ヒドロキシー 1ーメチノレ一 3— ( 1 H- 1 , 2， 4一トリァゾールー 1一ィル）プロピル〕一4一〔4— (2, 2, 3, 3—テトラフルォロプロポキシ）フエ-ルー 3— (2H, 4H) —1, 2， 4—トリァゾロン、フルコナゾ一/レ、イトラコナゾーノレ等〕など。

(2) 抗真菌薬

①ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシン B、ナイスタチン、トリコマイシン）

②グリセオフルビン、ピロール二トリンなど

③シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン） ④イミダゾール誘導体（例、ェコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾ一ノレ、ビホナゾーノレ、クロコナゾ一ノレ）

⑤トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）

⑥チォ力ルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）など。

( 3 ) 抗原虫薬

メトロニダゾール、チニダゾール、クェン酸ジェチルカルバマジン、塩酸キ- ーネ、硫酸キニーネなど。

( 4 ) 鎮咳■去たん薬

塩酸エフェドリン、塩酸ノス力ピン、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノス力ピン、ァロクラマイド、クロルフエジァノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキローノレ、ィソプロテレノーノレ、サルブタモール、テレプタリン、ォキシぺテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸ォキシコドン、リン酸ジモルフアン、ヒベンズ酸チぺピジン、クェン酸ペントキシベリン、塩酸クロフエダノール、ベンゾナテート、グァイフェネシン、塩酸ブロムへキシン、塩酸アンプロキソール、ァセチルシスティン、塩酸ェチルシスティン、カルボシスティンなど。

( 5 ) 鎮静薬

塩酸クロルプロマジン、硫酸アト口ピン、フエノバルビタール、バルピタール、ァモバルビタール、ペントバルビタール、チォペンタールナトリウム、チアミラ. 一ルナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリァゾラム、フノレ-トラゼパム、プロムヮレリノレ尿素、抱水クロラー Λ^、トリクロホスナトリゥムなど。

( 6 ) 麻酔薬

( 6 - 1 ) 局所麻酔薬

塩酸コカイン、塩酸プロ力イン、リドカイン、塩酸ジブ力イン、塩酸テトラ力イン、塩酸メピバ力イン、塩酸ブピバ力イン、塩酸ォキシププロ力イン、ァミノ安息香酸ェチル、ォキセサゼィンなど。

( 6 - 2 ) 全身麻酔薬 ①吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフラン、ェンフノレラン）、

②静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チォペンタールナトリウム、チアミラーノレナトリウム、ペントバノレビタール）など。

( 7 ) 抗潰瘍薬

塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラエチジン、ファモチジン、ゥロガストリン、ォキセサゼイン、プログルミド、オメブラゾール、スクラルフアート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナ一ト、ァノレジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。

( 8 ) 不整脈治療薬

①ナトリゥムチャンネル遮断薬 (例、キエジン、プロ力インアミド、ジソビラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フエニトイン）、

② 遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフエトロール、オクスプレノロール、ァテノロ一ノレ、ァセブトロール、メトプロローノレ、ピソプロローノレ、ピンドロール、カルテオローノレ、塩酸ァロチノローノレ）、

③カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、

④カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）など。

( 9 ) 降圧利尿薬

へキサメトニゥムプロミド、塩酸クロ二ジン、ヒドロクロ口チアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタエド、メフルシド、ァゾセミド、スピロノラタトン、カンレノ酸力リゥム、トリアムテレン、アミ口リド、ァセタゾラミド、 D—マンニトール、イソソルビド、アミノフィリンなど。

( 1 0 ) 抗凝血薬

へパリンナトリウム、クェン酸ナトリウム、活性化プロテイン組織因子経路阻害剤、アンチトロンビン III、ダルテパリンナトリウム、ヮルフアリンカリゥム、アルガトロバン、ガべキサート、クェン酸ナトリウム、ォザグレルナトリゥム、ィコサペンタ酸ェチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロビジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ゥロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。 (1 1) 精神安定薬

ジァゼパム、ロラゼパム、ォキサゼパム、クロルジァゼポキシド、メダゼパムォキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、プロマゼパム、ェチゾラム、フノレジァゼパム、ヒドロキシジンなど。

(12) 抗精神病薬

塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフエナジン、ェナント酸フルフエナジン、マレイン酸プ口クロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ノヽロペリドール、プロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。

(13) 抗腫瘍薬

6一 O— (N—クロロアセチルカルバモイノレ) フマギローノレ、ブレオマイシンメトトレキサート、ァクチノマイシン D、マイトマイシン C、ダウノノレビシン、アドリアマイシン、ネオカ^^チノスタチン、シトシンァラビノシド、フ^^オロウラシル、テトラヒドロフリル一 5—フルォロゥラシル、ピシバニ一ル、レンチナン、レバミゾール、べスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸へプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスフアミド、メルファラン、ズスノレファン、チォテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、ァザチォプリン、メノレカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、ェナント酸テストステロン、メピチォスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリンなど。

(14) 抗高脂血症薬

クロフイブラート、 2—クロ口一 3— 〔4— (2—メチル一 2—フエニルプロポキシ）フエニル〕プロピオン酸ェチノレ〔ケミカル'アンド■ファーマシューティカル ·プレティン（Chem. Pharm. Bull) ， 38， 2792-2796 (199 0) 〕、プラバスタチン、シンパスタチン、プロブコール、ベザフイブラート、クリノフイブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウムなど。

( 1 5 ) 筋弛緩薬

プリジノール、ッボクラリン、パンクロ-ゥム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロノレフエネシン、バクロフェン、クロノレメザノン、メフエネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザェジンなど。

( 1 6 ) 抗てんかん薬

フエニトイン、エトサクシミド、ァセタゾラミド、クロルジァゼポキシド、トリぺタジオン、カ^/バマゼピン、フエノバノレビターノレ、プリミドン、スノレチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジァゼパム、ニトラゼパムなど。

( 1 ) 抗うつ薬

イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、ァモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルポキサミン、塩酸トラゾドンなど。

( 1 8 ) 抗ァレルギ一薬

ジフェンヒドラミン、クロルフエエラミン、トリぺレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフエニノレビラリン、メトキシフエナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レビリナスト、アンレキサノクス、ィプジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、メキタジン、塩酸ァゼラスチン、ェピナスチン、塩酸ォザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。

( 1 9 ) 強心薬

トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、ェチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフイリン、べシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ュビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチノレジゴキシン、ラナトシド〇、 G—スト口ファンチンなど。

( 2 0 ) 血管拡張薬

ォキシフエドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、へキソベンジン、バメタン、クロ-ジン、メチルドパ、グアナべンズなど。

( 2 1 ) 血管収縮薬ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。

( 2 2 ) 降圧利尿薬

へキサメトェゥムプロミド、ペントリ二ゥム、メカミルァミン、ェカラジン、クロ二ジン、ジルチアゼム、エフェジピンなど。

( 2 3 ) 糖尿病治療薬

トルプタミド、クロルプロパミド、ァセトへキサミド、ダリベンクラミド、トラザミド、ァカルボース、ェパルレスタツト、トログリタゾン、グノレ力ゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフオルミン、プフォルミン、メトフオルミンなど。 ( 2 4 ) 麻薬拮抗薬

レバロノレフアン、ナロノレフィン、ナロキソンまたはその塩など。

( 2 5 ) 脂溶性ビタミン薬

①ビタミン A類：ビタミンビタミン A₂およびパルミチン酸レチノール

②ビタミン D類：ビタミン D₂、 D₃、 D₄および D₅

③ビタミン E類： CK一トコフェローノレ、 J3—トコフェローノレ、 γ—トコフエ口一ノレ、 δ—トコフェローノレ、ニコチン酸 dl— ¾—トコフェローノレ

④ビタミン K類：ビタミン Κ Κ₂、 Κ₃および Κ₄

⑤葉酸（ビタミン Μ) など。

( 2 6 ) ビタミン誘導体

ビタミンの各種誘導体、例えば、 5， 6—トランスーコレカルシフエロール、 2 , 5—ヒドロキシコレカノレシフェローノレ、 1一ひーヒドロキシコレカノレシフェ. ロールなどのビタミン D₃誘導体、 5 , 6—トランス一ェルゴカルシフエロール等のビタミン D₂誘導体など。

( 2 7 ) 抗喘息薬

塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロ力テロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ッ口ブテ口ール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フヱノテロール、塩酸エフェドリン、臭化ィプロトロピウム、臭化ォキシトロピウム、臭ィ匕フノレトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レビリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフエナジン、メキタジン、ァゼラスチン、ェピナスチン、塩酸ォザダレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリゥム、プ口ピ才ン酸べク口メタゾンなど。

(28) 頻尿 ·尿失禁治療薬

塩酸フラボキサートなど。

(29) アトピー性皮膚炎治療薬

クロモグリク酸ナトリゥムなど。

(30) アレルギー性鼻炎治療薬

クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフエ二ラミン、酒石酸ァリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフエナジン、メキタジンなど。

(31) 昇圧薬

ドノミン、ドブタミン、デノノヽ。ミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシド〇、 G—スト口ファンチンなど。

(32) その他

ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストローノレ酢酸、 -セロゴリン、プロスタグランジン類など。

併用に際しては、化合物（I) もしくは（1 ' ) と併用薬物の投与時期は限定されず、 -化合物（I) またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（I) または（1 ' ) と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1) 化合物 (I) もしくは（1 ' ) またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2) 化合物（I) もしくは

(I ' ) またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 (3) 化合物 (I) もしくは（ ) またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、

(4) 化合物（I) もしくは（Γ ) またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5) 化合物（I) もしくは（1 ' ) またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（I) もしくは（ ) またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

本発明の併用剤における化合物（I) または（1 ' ) と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。

例えば、本発明の併用剤における化合物（I) または（Γ ) の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ないし 50重量％、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。

本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ないし 50重量％、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。

本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によつて相違するが、 -通常製剤全体に対して約 1ないし 99. 99重量％、好ましくは約 10 ないし 90重量 °/₀程度である。

また、化合物 (I) または（ ) および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよ、。

投与量は化合物（I) もしくは（1 ' ) または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、関節リウマチの患者（体重約 60 k g) に経口的に投与する場合、 1日当たり体重 l k gあたり化合物（I) または（1，）として約 0. lmg/k g体重ないし約 3 Omg Zk g体重、好ましくは約 lmg/k g体重ないし 2 OmgZk g体重を、 1日 1回ないし数回に分けて投与すればよい。本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（I) または (I ' ) の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モノレモット、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ゥマ、ブタ、ヒッジ、サル、ヒトなどの哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、 1週間に約 0. 1から約 l O Omgの化合物（I) または（ ) が投与製剤から放出されるようにすればよい。

併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0. 001〜2000mg、好ましくは約 0. 01〜50 Omg、さらに好ましくは、約 0. 1〜： L 0 Omg程度であり、これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。

本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物（I) または（1 ' ) を投与してもよいし、化合物 (I) または（1， ) を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後 1分〜 3 日以内、 -好ましくは 10分〜 1日以内、より好ましくは 15分〜 1時間以内に化合物（I) または（ ) を投与する方法が挙げられる。化合物（I) または . (1 ' ) を先に投与する場合、化合物（I) または（1 ' ) を投与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 10分〜 6時間以内、より好ましくは 15分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。実施例

本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 10°Cないし約 35°Cを示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。但し、収率は mo 1 /mo 1 % を示す。

, その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。

s ：シングレット s i n g l e t)

d ：ダブレット（d o ub l e t)

t ：トリプレツト（t r i p l e t)

q ： 7ノレテット qu a r t e t)

d d ：ダブルダブレット ( d o u b 1 e d o ub l e t)

d d d ：ダブノレダブルダブレツト (d o u b l e d o u b l e d ou b l e t)

d t ：ダブルトリプレット（d o u b 1 e t r i l e t)

d q ：タ、、プノレ力/レテツト (d o u b 1 e qu a r t e t)

b r ：ブロード (b r o a d)

J ：カツプリング定数 (c o u 1 i n g c o n s t a n t)

H z ：ヘルツ（He r t z)

CDC 13 ：重クロロホルム

DMS O- d ₆ ：重ジメチルスルホキシド

C D 3 OD ：重メタノール

aH-NMR ：プロトン核磁気共鳴

0：ォノレト

m：メタ

P ：ノヽ。ラ

n ：ノノレマノレ

s e c :セカンダリー

t e r t '·ターシャリ一本願明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。

〔配列番号： 1〕プライマー P 38— Uのヌクレオチド配列

〔配列番号： 2〕

プライマー P AG— Lのヌクレオチド配列

〔配列番号： 3〕

プライマー MKK— Uのヌクレオチド配列

〔配列番号： 4〕

プライマー MKK— Lのヌクレオチド配列

〔配列番号： 5〕

プライマー S ER— Uのヌクレオチド配列

〔配列番号： 6〕

プライマー S ER— Lのヌクレオチド配列

(参考例 1)

2—ブロモー 2 - (2—フノレオ口ピリジン一 4—ィノレ) 一 1一（3—メチノレフェニゾレ）エタノン

臭素（13mL， 0. 25mo 1 ) を WOO 0/64894記載の方法により得られた 2— （2—フルォロピリジン一 4一ィル）一 1一（3—メチルフエ- ル）エタノン（54 g， 0. 24mo 1 ) の酢酸（ 250 m L) 溶液に滴下した後、反応混合物を 80°Cで 90分撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより表題化合物（収量 54 g，収率 74%) を得た。

融点 66— 67°C (酢酸ェチノレ一へキサン） ¾-NMR (CDC1₃) δ ·· 2.43 (3H s), 6.20 (1H, s)， 7.12 (1H， m), 7.31-7.43 (3H_: ra), 7.77-7.81 (2H, ra), 8.23 (1H， d, J=5.2Hz)。

(参考例 2 )

6—クロ口一 4ーメチルビリダジン一 3—ァミン

US 4104385に記載の方法に準じて合成した。

(参考例 3)

6—クロ口一 5— t e r tーブチノレピリダジン一 3—ァミン

WO 1996/8496に記載の方法に準じて合成した。

(参考例 4)

6 _クロロー 4ーメトキシピリダジン一 3—ァミン

W02004/108690に記載の方法に準じて合成した。

(参考例 5 )

t e r t—ブチノレ 4一 [2—ヒドロキシ一 2— (3—メチルフエニル）エテュル] 一 2—ピリミジニルカルバマート

WO 2002/062792に記載の方法に準じて合成した。

(参考例 6)

t e r t—ブチル 4— [2—ヒドロキシ一 2— (4—フルオロー 3—メチルフェニル) エテュル] 一 2—ピリミジ-ノレ力ルバマート

参考例 5に準じ、 N— (3—メチルベンゾィル）プロピレンィミンの代わりに、 N— (4—フルオロー 3 _メチルベンゾィル）プロピレンイミンを用いて合成し融点 193— 1 94 °C (酢酸ェチル一ィソプロピルエーテル） ^-NMR (CDClg) δ :1.58 (9H， s)， 2.32 (3H， d, J=1.9Hz), 5.94 (1H, s), 6.53 (1H, d, J=5.5Hz) , 7.03 (1H， t, J=8.9Hz), 7.67-7.74 (1H, m), 7.75-7.81 (1 H, m), 8.16 (1H, d， J=5.5Hz) , 8.35 (1H, brs)。

(参考例 7)

6_クロ口一 4— (メチルチオ) ピリダジン一 3—ァミン

参考例 4に準じ、ナトリウムメトキシドの代わりに、ナトリウムメチルチオラートを用いて、下記の参考例化合物 7を合成した。

融点 186— 187 °C (エタノール）

^-NMR (CDC1₃) 6：2.55 (3Η, s)， 4.89 (2H, brs), 6.98 (1H， s)_c (実施例 1 )

6—クロロー 3— （2—フルォロピリジン一 4一ィル） - 2 - (3—メチルフエ -ル）イミダゾ [ 1， 2-b] ピリダジン

参考例 1で得られた 2—プロモー 2— （2—フルォロピリジン一 4—ィル） 1— (3—メチノレフエニル）エタノン（50. 0 g， 162mmo 1) と 3—ァミノ一 6—クロ口ピリダジン（27. 3 g, 21 lmmo 1 ) およびリン酸水素ニナトリウム（34. 5 g， 243mmo 1 ) をエタノーノレ (50 OmL) 中で 6時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 41. 0 g, 収率 75 °/₀) を得た。

融点 215— 216 °C (ェタノール） - NMR (CDCI3) δ ·· 2.38 (3H， s), 7.16-7.35 (5H, ra), 7.42-7.45 (IE

3 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=9.4Hz), 8.28 (1H， d, J=5.3Hz)。

(実施例 2)

4 - [6—クロロー 2— ( 3 _メチルフエ二ノレ）イミダゾ 2-b] ピリダジン一 3—ィル] — N—シク口へキシルピリジン一 2—ァ

実施例 1で得られた 6—クロロー 3— （2—フルォロピリジン一 4—ィル）一 2— (3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン (1. 50 g， 4. 43mmo 1 ) とシク口へキシルァミン ( 1 5mL) をマイクロウエーブ照射下 1 50°Cで 90分撹拌した。室温まで放冷した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7〜8 ： 2) で精製し、酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合物（収量 750mg, 収率. 40 %) を得た。

融点 1 91一 192 °C (酢酸ェチル）

一画 R (CDC1₃) 5： 1.09-1.43 (6Η, m), 1.57—1.80 (2H， m), 1.96—2.05 (2H, m)， 2.36 (3H, s)， 3.32-3.42 (1H， m), 4.57 (1H, d, J=7.7Hz) , 6.63 (1H， s), 6.7 5 (1H, dd， J=5.2, 1.4Hz), 7.09-7.25 (3H, m), 7.40 (1H， d, J=7.7Hz) , 7.57 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=9.3Hz) , 8.12 (1H, dd， J=5.2, 0.6Hz)₀

元素分析値： C₂₄H₂₄C1N₅として

計算値： C, 68.97； H, 5.79； N, 16.76。

実測値： C, 68.98; H, 5.85; N, 15.78。 . (実施例 3)

実施例 2に準じ、シク口へキシルァミンの代わりに、 4一フルオロー 2—メチルァ-リンおよび 2—メチルァニリンをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 3 一 1および 3— 2を合成した。実施例化合物 3— 1 ： 4— [6—クロ口一 2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] -N- (4一フルオロー 2—メチノレフエニル）ピリジン一 2—ァミン

融点 191一 192°C (酢酸ェチル）

^-NMR (CDC1₃) δ： 2.27 (3Η, s)， 2.37 (3H, s)， 6.27 (1H, s), 6.75-6.81 (2H, m), 6.89-6.93 (2H, m), 7.10 (1H, d, J=9.5Hz) , 7.18-7.26 (3H， m), 7.35 (1 H， d, J=7.5Hz) , 7.52 (1H, s)， 7.92 (1H, d, J=9.5Hz) , 8.22 (1H, d, J=5. H z)。

元素分析値： C₂₅H₁₉C1FN₅として

計算値：（：， 67.64; H, 4.31； , 15.78。

実測値： C， 67.66; H， 4.25； N, 15.73。実施例化合物 3— 2 ： 4一 L6-クロ口一2— (3—メチルフエ二ノレ）ィミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] —N— （2—メチルフエ二ノレ）ピリジン —2—ァミン

融点 191一 192°C (酢酸ェチル）

^-NMR (CDC1₃) δ ·· 2.29 (3Η, s)， 2.38 (3H, s), 6.44 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J=5.2， 1.他）, 6.98-7.12 (4H, m), 7.19—7,32 (4H， m), 7.39 (1H， d, J=7.5H z)， 7.55 (1H, s)， 7.94 (1H, d, J=9.3Hz), 8.25 (1H, dd, J=5.2, 0.7Hz)。

元素分析値： C₂₅H₂₀C1N₅として

計算値： C， 70.50; H, 4.73； N, 16.44。

実測値： C， 70.59; H, 4.80； N, 16.43。

(実施例 4)

3— （2—フルォロピリジン一 4一^ル）一2— (3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン

実施例 1で得られた 6—クロ口一 3— （2—フルォロピリジン一 4一ィル）一 2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン（500mg， 1. 48mmo 1 ) および 10 %パラジウムカーボン粉末（ 50 %含水品）（1 0 Omg) を齚酸溶媒 (5 OmL) 中、水素圧 0. 5 MP aの水素雰囲気下、 5 0°Cで 7時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =

3 ： 7〜8 ： 2) で精製し、得られた結晶を酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合物（収量 248mg, 収率 55%) を得た。

融点 144一 145 °C (酢酸ェチル）

— NMR (CDC1₃) δ： 2.38 (3Η, s)， 7.15-7.28 (3H, m), 7.33-7.37 (2H, ra), 7.4 2-7.46 (1H, m), 7.55 (1H, s)， 8.03-8.07 (1H， m)， 8.24 (1H, d， J=5.2Hz) , 8. 39 (1H, dd, J=4.5, 1.5Hz)₀

元素分析値： C₁₈H₁₃FN₄として

計算値： C， 71.04； H, 4.31； N， 18.41。

実測値： C, 71.10; H, 4.31； N, 18.46。

(実施例 5)

N— (シクロプロピルメチル) -4- [2— （3—メチルフエエル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ァミン

実施例 4で得られた 3_ (2—フルォロピリジン一 4一ィル）一 2— (3—メチノレフヱ-ノレ）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン（15 Omg, 0. 493m mo 1 ) と 1ーシクロプロピルメチノレアミン（1. OmL) をマイクロウエーブ照射下、 150°Cで 90分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7〜8 ： 2) で精製し、酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合物（収量 146mg，収率

83 %) を得た。

融点 134— 135 °C (酢酸ェチル） ¾-麗 R (CDCI3) δ： 0.20-0.25 (2Η, m)， 0.49-0.55 (2H， ra), 1.03-1.09 (1H, tn), 2.36 (3H, s)， 3.10 (2H, m), 4.73 (1H， t， J=5.3Hz) , 6.68-6.69 (1H, m)， 6.7 9 (1H， dd， J=5.5， 1.4Hz), 7.06—7.23 (3H， m), 7.41 (1H, d， J=7.4Hz) , 7.64 (1H, s)， 8.01 (1H, dd, J=9.1, 1.7Hz), 8.16 (1H， ra), 8.33 (1H, dd， J=4.4, 1. 7Hz)₀

元素分析値： C₂₂H₂₁N₅として

計算値： C, 74.34； H, 5.96; N, 19.70。

実測値： C, 74.27; H, 5.97； N, 19.70。 (実施例 6)

実施例 5に準じ、 1—シク口プロピルメチルァミンの代わりに、シクロへキシルァミン、シク口ペンチノレアミン、シクロプチルァミン、シクロプロピノレアミン 2—アミノエタノール、 2—メトキシァニリン、 2， 3_ジメチルァニリン、 4 ーメチノレアニリン、 3—メチルァニリン、 2—メチルァニリン、ァニリン、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1一ナフチルァミン、 2—メトキシェチルァミン、 1一（2—アミノエチル）ピぺリジン、 1_ (2—チェニル）メチルァミン、テトラヒドロフノレフリルァミン、フノレフリルアミン、ネオペンチルァミン、 N, N —ジェチノレエチレンジァミン、 3—ァミノペンタン、（1 S) _1_フエニノレエチルアミ.ン、（1R) — 1—フエエルェチルァミン、ベンジルァミン、 1—プチルァミン、 1一プロピルァミンおよびェチルァミン水溶液をそれぞれ用いて、下. 記の実施例化合物 6— 1〜 6— 26を合成した。

： N—シクロへキシル一4— [2 - (3—メチルフエ二ノレ) b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

融点 169— 170 °C (酢酸ェチル）

¾-NMR (CDC1₃) δ 1.06-1.39 (5H， ra), 1.57-1.75 (3H, ra), 1.92 - 2.00 (2H, m)， 2.37 (3H, s), 3.34-3.43 (IH, m)， 4.51 (IH, d, J=8. OHz) , 6.58 (1H， s), 6.8 4 (1H， dd, J-5.2, 1.4Hz), 7.08—7.23 (3H， ra), 7.43 (1H， d， J=7.7Hz), 7.62 (1H， s)， 8.02 (IH, dd， J=9.2, 1.7Hz), 8.17 (IH, dd, J=5.2, 0.7Hz) , 8.35 (1 H, dd, J=4.4, 1.7Hz)₀

元素分析値： C₂₄H₂₅N₅として

計算値： C, 75.17； H, 6.57; N, 18.26。

実測値： C, 75.03; H, 6.57; N, 18.25。実施例化合物 6— 2 ： N—シクロペンチルー 4一 [2— (3—メチルフエ-ノレ) イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一' 2—ァミン

融点 130— 131 °C (酢酸ェチル）

ー羅 R (CDC1₃) δ： 1.41-1.96 (8Η, m)， 2.36 (3H, s)， 3.84-3.90 (IH, m), 4.6 5 (IH, d， J=6.9Hz) , 6.33 (1H， d， J=l.1Hz), 6.83 (IH, dd, J=5.2， 1.5Hz), 7. 06-7.25 (3H, m), 7.43 (IH, d， J=7.8Hz) , 7.63 (IH, s)， 8.00 (1H， dd, J=9.1, 1.6Hz) , 8.16 (1H， dd, J=5.2, 0.8Hz), 8.33 (IH, dd, J=4. , 1.6Hz)₀ 元素分析値： C₂₃H₂₃N₅として

計算値： C， 74.77； H, 6.27; N, 18.96。

実測値： C, 74.65； H, 6.26; N, 18.90。実施例化合物 6— 3 ： N—シクロプチルー 4— [2- (3—メチノレフエエル）ィミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ァミン

融点 152— 153 °C (酢酸ェチル）

¾一 NMR (CDC1₃) δ : 1.67-1.87 (4Η, m), 2.27—2.34 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.9 9-4.06 (1H， m)， 4.83 (1H， d, J=6.6Hz), 6.57 (1H， s)， 6.84 (1H, dd, J=5.2, 1.4Hz), 7.06-7.24 (3H, ra)， 7.41 (1H, d, J=8.1Hz), 7.62 (1H, s)， 8.01 (1H, dd, J=9.2, 1.6Hz), 8.15 (1H， d， J=5.2Hz) , 8.33 (1H, dd, J=4.4, 1.6Hz)₀ 元素分析値： C₂₂H₂₁N₅として .

計算値-: C, 74.34; H， 5.96; N, 19.70。

実測値： C， 74.19; H， 6.01; N, 19.52。実施例化合物 6— 4 ： N—シクロプロピル一 4— [2- (3—メチルフエエル) イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2—ァミン

2 - 203 °C (酢酸ェチル) ¾-NMR (CDCI3) 8： 0.43-0.63 (4H, m), 2.37-2. 1 (4H， m)， 5.13 (1H, s)， 6.9 7-6.99 (2H, m), 7.08-7.25 (3H, m), 7.42 (1H, d, J=7.5Hz) , 7.63 (1H, s), 8. 02 (1H, dd, J=9.1， 1.7Hz), 8.18 (1H, dd, J=4.5, 1.5Hz)， 8.35 (1H, dd， J=4. 4, 1.7Hz)₀

元素分析値： C₂₁H₁₉N₅として

計算値： C， 73.88； H, 5.61; N， 20.51。

実測値： C, 73.60; H, 5.61； N, 20.28。実施例化合物 6— 5 ： 2— （ {4- [2- (3—メチルフエニル）イミダゾ 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ァミノ）エタノール

融点 176 _ 177 °C (酢酸ェチル）

-應 R (CDC1₃) δ： 2.38 (3Η, s), 3.48-3.47 (2H， ra), 3.81 (2H， t， J=4.7Hz), 4.77 (1H, br), 4.95 (1H, t, J=5.5Hz)， 6.78-6.84 (2H, m)， 7.11 (1H, dd, J =9.2， 4.3Hz)， 7.15-7.19 (1H, m), 7.23 (1H， t, J=7.5Hz) , 7.39 (1H， d， J=7,

5Hz)， 7.64 (1H， s)， 8.03 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.11 (1H, d， J=6.0Hz), 8.

34 (1H, dd, J=4.3, 1.7Hz)。

元素分析値： C₂₀H₁₉N₅Oとして

計算値： C， 69.55; H, 5.54； N， 20.28。

実測値： C, 69.41; H, 5.58; N, 20.03。実施例化合物 6— 6 ： N— （2—メトキシフエニル）一 4一 [2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—アミン

融点 157— 158 °C (酢酸ェチル）

-雇 R (CDC1₃) δ： 2.39 (3Η, s), 3.87 (3H, s), 6.79-6.95 (3H, m), 7.02-7.0 7 (2H, m)， 7.12 (1H, dd, J=9.2, 4.3Hz) , 7.17-7.23 (2H， m) , 7.25-7.29 (1H, m), 7.44 (1H, d， J=7.5Hz), 7.63 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 8.0 3 (1H, dd, J=9.2， 1.7Hz), 8.33 (1H, d, J=5.3Hz), 8.36 (1H, dd, J=4.3, 1.7 Hz)₀

元素分析t： C₂₅H₂₁N₅0として

計算値： C， 73.69; H， 5.19; N, 17.19。

実測値： C， 73.51; H， 5.20; N, 17.17。実施例化合物 6— 7 ： N- (2， 3—ジメチルフエ-ル）一 4一 [2- (3—メチルフエ-ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2— ァミン '

融点 187— 188 °C (酢酸ェチル）

¾ - NMR (CDC1₃) δ： 2.12 (3Η, s)， 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s)， 6.38 (1H, s), 6.75 (1H， s)， 6.86—6.95 (2H, m), 6.97-7.05 (2H， m), 7.09 (1H, dd, J=9.1, 4.3Hz), 7.16-7.29 (2H， m), 7.38 (1H, d, J=7.4Hz) , 7.55 (1H, s)， 7.99 (1H_: d, J=9.1Hz) , 8.28 (1H, d， J=5.1Hz) , 8.32 (1H， d, J=4.3Hz)₀

元素分析値： C₂₆H₂₃N₅として

計算値： C， 77.01; H， 5.72； , 17.27。

実測値： C， 76.71； H, 5.68; N, 17.05。実施例化合物 6— 8 ： N— (4—メチノレフェェノレ) -4- [2 - (3—メチルフェエル）イミダゾ [1 , 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

融点 2 1 3— 2 1 4 °C (酢酸ェチル）

^- MR (CDC1₃) δ ·· 2.28 (3Η, s), 2.39 (3H, s)， 6.65 (1H， s), 6.98—7.07 (6H， ra)， 7.11 (1H， dd, J=9.0， 4.4Hz), 7.19- 7.32 (2H， m), 7.42 (1H, d, J=7.4H z), 7.60 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J=9.0, 1.7Hz), 8.28 (1H, dd, J=4.9, 0.9H z), 8.35 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz)。.

元素分析値： C₂₅H₂₁N₅として

計算値： C， 76.70； H, 5.41； N, 17.89。

実測値： C， 76.42； H, 5.42; N， 17.69。実施例化合物 6— 9 ： N- (3—メチルフエ-ノレ） -4- [2— (3—メチルフェニル）イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

融点 1 95— 196 °C (酢酸ェチル）

¾-雇 R (CDC1₃) δ 2.27 (3H， s), 2.39 (3H， s)， 6.61 (1H， s), 6.81 (1H， d， J=7.5Hz) 6.91-6.98 (1H, m) , 7.01-7.23 (6H， ra), 7.27 (1H, t, J=7.4Hz) , 7.4 3 (1H, d, J=7.5Hz) , 7.62 (1H, s)， 8.02 (1H， dd, J=9.1, 1.6Hz) , 8.30 (1H, d, J=5.3Hz) , 8.36 (1H， dd, J=4.4, 1.6Hz)。

元素分析値： C₂₅H₂₁N₅として

計算値： C, 76.70; H, 5.41； N, 17.89。

実測値： C, 76.58； H, 5.46; N, 17.68。実施例化合物 6— 10 ： N- (2—メチルフエニル) —4— [2- (3—メチルフエ-ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3_ィル] ピリジンー2—アミン .

融点 208— 209 °C (酢酸ェチル）

¾ -腿 (CDC1₃) δ '· 2.25 (3H， s)， 2.39 (3H, s)， 6.36 (1H, s), 6.92-7.03 (3H, m), 7.06 (1H， dd, J=5.3, 1.6Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 7.15—7.23 (3H, m)， 7. 27 (1H， t, J=7.5Hz) , 7.40 (1H, d, J=7.5Hz)， 7.58 (1H, s)， 8.00 (1H， dd, J =9.1, 1.7Hz)， 8.30 (1H, dd, J=5.3, 0.8Hz) , 8.34 (1H, dd, J=4.5, 1.7Hz)。元素分析値： C₂₅H₂₁N₅として計算値： C， 76.70； H, 5.41； N, 17.89。

実測値： C， 76.43; H, 5.44； N, 17.73。実施例化合物 6—11 ： 4— [2— (3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— hi ピリダジン一 3—ィノレ] 一 N—フエエノレビリジン一 2—ァミン

ー扁 R (CDC1₃) 6： 2.40 (3Η, s)， 6.66 (1H， s), 6.95-7.02 (IH, m)， 7.10-7.3 2 (9H, m), 7. 2 (IH, d, J=7.5Hz), 7.61 (IH, s)， 8.02 (IH, dd, J=9.2, 1.5H z)， 8.31 (1H， d, J=5.3Hz) , 8.36 (IH, dd, J=4.3, 1.5Hz)。実施例化合物 6—12 ： 4- [2- (3—メチノレフエ-ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン _3—^ fル] 一 N— （1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン — 1一^ fル）ピリジン一 2—ァミン.

融点 195— 196 °C (酢酸ェチル）

ー應 R (CDC1₃) 6： 1.78 - 2.05 (4Η, m)， 2.38 (3H， s)， 2.71—2.88 (2H, m)， 4.7 5 (1H， d, J=8.3Hz) , 4.95-5.05 (1H， m), 6.71 (1H， s), 6.87 (1H， dd, J=5.3, 1.3Hz), 7.08-7.19 (5H， ra), 7.25 (IH, t， J=7.5Hz), 7.36-7. 2 (IH, m)， 7.4 5 (1H， d， J=7.5Hz)， 7.64 (1H， s)， 8.02 (1H， dd, J=9.0, 1.7Hz), 8.22 (1H, d, J=5.3Hz)， 8.35 (1H， dd, J=4.5, 1.7Hz)。

元素分析値： C₂₈H₂₅N₅として

計算値： C， 77.93； H, 5.84； N> 16.23。

実測値： C, 77.90; H, 5.84； N, 16.09。実施例化合物 6— 13 ： N— （2—メトキシェチル）一 4一 [2- (3—メチルフエ-ノレ）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—アミン

融点 99一 100°C (酢酸ェチル）

¾ -麗 R (CDC1₃) δ ·· 2.37 (3Η, s)， 3.38 (3H, s), 3.48-3.61 (4H, m), 4.87 (1H, t, J=5.4Hz) , 6.73 (1H, s)， 6.80 (1H， dd, J=5.3, 1.4Hz), 7.10 (1H, dd, J= 9.0， 4.他）, 7.17 (1H， d, J=7.4Hz) , 7.21-7.25 (1H, m), 7.41 (1H， d， J=7.4 Hz), 7.-65 (1H, s)， 8.02 (1H, dd, J=9.0, 1.7Hz), 8.18 (1H, d， J=5.3Hz), 8. 34 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz)。

元素分析値： C₂₁H₂₁N₅0として

計算値： C， 70.17; H， 5.89; N， 19.48。

実測値： C, 70.10； H， 5.89; N, 19.66。実施例化合物 6— 14 ： 4一 [2- (3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] -N- [2- (ピペリジン一 1—ィル）ェチル] ピリジン一 2—ァミン

融点 143— 144 °C (酢酸ェチル）

-删 R (CDC1₃) δ : 1.42 - 1.46 (2Η, m), 1.52-1.58 (4H, m), 2.37 (7H, s), 2.5 3 (2H, t, J=6.2Hz) , 3.31 (2H, m), 5.22 (1H, t, J=5.0Hz) , 6.70 (1H， s)， 6. 77 (1H， dd, J=5.2, 1.1Hz), 7.08 (1H， dd, J=9.6, 4. Hz), 7.13-7.16 (1H, m) ,

7.19-7.23 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=7.4Hz) , 7.65 (1H, s), 7.99-8.02 (1H, m), 8.17 (1H， d, J=5.2Hz) , 8.33 (1H， dd, J=4. , 1.4Hz)。

元素分析値： C₂₅H₂₈N₆として

計算値： C, 72.79; H, 6.84； N, 20.37。

実測値： C， 72.68; H, 6.74； N, 20.27。実施例化合物 6— 15 : 4— [2- (3—メチルフユ-ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] —N— （2—チェ-ルメチル）ピリジン— 2—アミン .

融点 185— 186°C (酢酸ェチル）

¾ -删 R (CDC1₃) δ : 2.37 (3H， s)， )4.69 (2H， d， J=5.7Hz) , 4.90 (1H， t, J=5.7 Hz), 6.78 (1H， s), 6.88 (1H, dd, J=5.2, 1.5Hz), 6.92-6.98 (2H, m), 7.08—7. 25 (4H， ra), 7.41 (1H, d, J=7.4Hz), 7.62 (1H， s)， 8.02 (1H， dd, J=l.7, 9.1 Hz), 8.22 (1H， d, J=5.2Hz)， 8.33 (1H， dd, J=4.5, 1.7Hz)。

元素分析値： C₂₃H₁₉N₅Sとして計算値： C， 69.50; H, 4.82； N， 17.62,

実測値： C, 69.27； H， 4.78; N， 17.56, 実施例化合物 6— 16 ： 4— [2 (3—メチノレフエ二ノレ）イミダゾ [1， 2 b] ピリダジン一 3—ィル] -Ν· (テトラヒドロフラン一 2—ィルメチル）リジン一 2ーァミン

融点 137— 138 °C (酢酸ェチル）

- NMR (CDC1₃) δ： 1.61-1.72 (1H, m), 1.87-2.05 (3H, m)， 2.37 (3H， s)， 3.2 2-3.31 (1H, m), 3.54-3.62 (1H， m)， 3.73-3.81 (1H， m), 3.85-3.92 (1H, m), 4.06-4.14 (1H， ra), 4.87 (1H, t, J=5.2Hz) , 6.74 (1H， d, J=0.8Hz)， 6.79 (IE dd, J=5.2, 1.4Hz), 7.08-7.25 (3H, m), 7.41 (1H， d, 7.4Hz), 7.64 (1H, s)

8.02 (1H, dd, J=9.1, 1.7Hz), 8.17 (1H， d, J=5.2Hz) 8.34 (1H, dd, J=4.5

1.7Hz)。

元素分析値： C₂₃H₂₃N₅0として

計算値： C, 71.67； H, 6.01; N, 18.17。

実測値： C， 71.66； H， 5.98; N， 18.29。実施例化合物 6— 17： N- (2—フリルメチル） _4一 [2- (3—メチルフェ -ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

融点 150— 151 °C (酢酸ェチル）

¾—丽 R (CDC1₃) 5： 2.37 (3Η, s)， 4.51 (2H， d, J=5.7Hz)， 4.87 (IH, t, J=5.7

Hz), 6.20 (IH, d， J=3.3Hz) , 6.31 (IH, dd, J=3.3, 1.8Hz), 6.79 (IH, d, J=0. 8Hz), 6.86 (1H， ra), 7.09—7.25 (3H, ra), 7.35 (1H， dd, J=l.9, 0.8Hz)， 7.40 (IH, d, J=7.7Hz), 7.63 (IH, s)， 8.02 (1H， dd, J=9.1, 1.7Hz), 8.21 (IH, d， J=5.5Hz) , 8.34 (IH, dd, J=4.4, 1.7Hz)。

元素分析値： C₂₃H₁₉N₅0として

計算値： C, 72.42； H， 5.02; N, 18.36。

実測値： C, 72.38; H, 5.05; N, 18.36。実施例化合物 6— 18 ： N— (2, 2—ジメチルプロピル) -4 - [2 - (3— メチルフエ-ル）イミダゾ [1, 2- b] ピリダジン一 3一^ fル] ピリジン一 2 ーァミン

融点 157 _ 158 °C (酢酸ェチル）

一 MR (CDC1₃) δ： 0.95 (9H， s)， 2.37 (3H, s) , 3.02 (2Η， d, J=6. ΟΗζ)， 4.63 (IH, m), 6.67 (IH, d, J=0.8Hz), 6.80 (IH, dd, J=5.2, 1.5Hz) 7.07-7.24 (3

H, m), 7.42 (IH, d, J=7.7Hz) , 7.63 (IH, s), 8.01 (1H， dd, J=9.1, 1.6Hz)，

8.15 (IH, dd, J=5.2, 0.8Hz) , 8.34 (IH, dd, J=4.4, 1.6Hz)₀

元素分析値： C₂₃H₂₅N₅として

計算値： C, 74.36; H, 6.78; N， 18.85。 .. , 実測値： C， 74.27； H, 6.74; N, 18.80。実施例化合物 6— 19 ： N, N—ジェチル— N，一 {4- [2— (3—メチルフェニル) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン _ 2—ィル } エタンー 1， 2—ジァミン

融点 97— 98°C (酢酸ェチル）

¾—應 R (CDC1₃) δ : 1.02 (6H， t, J=7.2Hz) , 2.37 (3H, s)， 2.56 (4H, q, ]=7.2

Hz), 2.68 (2H， t, J=6. OHz) , 3.30-3.32 (2H, ra)， 5.22 (1H, m), 6.72 (1H, s)，

6.78 (1H， m), 7.08-7.26 (3H, m), 7.43 (1H， d, J=8. OHz) , 7.66 (1H， s)， 8. 02 (1H, dd, J=9.2, 1.8Hz), 8.18 (1H， dd， J=5.1, 0.9Hz), 8.35 (1H, dd， J=4. 5, 1.8Hz)。

元素分析直： C₂₄H₂₈N₆として

計算値： C， 71.97； H, 7.05; N, 20.98。

実測値： C, 71.78； H, 7.01； N, 21..10。実施例化合物 6— 20 ： N— （1一ェチルプロピル） —4一 [2— （3—メチルフエ二ノレ）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—アミ

融点 155— 156 °C (酢酸ェチル) -腿 R (CDCI3) δ： 0.87 (6Η, t， J=7.4Hz) , 1.35-1.48 (2H， m)， 1.49-1.62 (2H, m)， 2.36 (3H, s), 3.31-3.42 (1H， m), 4.40 (1H， d, J=8.9Hz) , 6.57 (1H, s), 6.85 (1H， dd, J=5.3， 1.5Hz), 7.10 (1H， dd, J=9.0， 4.5Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.45 (1H， d, J=7.5Hz) , 7.62 (1H, s)， 8.02 (1H, dd, J=9.0, 1.7Hz), 8.

17 (1H, d, J=5.3Hz) , 8.35 (1H， dd, J=4.5, 1.7Hz)₀

元素分析値： C₂₃H₂₅N₅として

計算値： C， 74.36; H， 6.78; N， 18.85。

実測値： C, 74.23； H, 6.69; N, 18.62。実施例化合物 6— 21 ： 4― [2— (3—メチノレフヱニル) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] 一 N— [ ( 1 S) 一 1—フエエルェチル] ピリジン _2—ァミン

融点 1 54— 1 5 5 °C (酢酸ェチル）

-麗 R - (CDC1₃) δ ·· 1.52 (3Η, d, J=6.8Hz) , 2.37 (3H, s)， 4.58-4.67 (1H, m), 5.01 (1H, d, J=6.0Hz) , 6.55. (1H, s), 6.84 (1H, dd, J=5.3, 1.5Hz), 7.06·

(1H， dd, J=9.1, 4.4Hz) , 7.15-7.29 (7H， m)， 7.35 (1H, d, J=7.0Hz), 7.56 (1

H, s), 7.97 (1H， dd, J=9.1, 1.7Hz), 8.15 (1H， d， J=5.3Hz) , 8.22 (1H， dd,

J=4.4, 1.7Hz)₀

元素分析値： C₂₆H₂₃N₅として

計算値： C， 77.01； H, 5.72; N, 17.27。

実測値： C， 76.97； H, 5.68; N, 17.35。実施例化合物 6— 22 ： 4— [2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3 fル] 一 N— [ (1 R) 一 1一フエニルェチル] ピリジン一 2—ァミン

融点 154— 1 55°C (酢酸ェチル）

¾ - NMR (CDC1₃) δ 1.52 (3Η, d, J=6.8Hz) , 2.37 (3H, s), 4.58-4.68 (1H， m), 5.02 (1H， d, J=6.0Hz), 6.55 (1H, s), 6.84 (1H， dd， J=5.3, 1.5Hz)， 7.05 (1H, dd, J=9.1, 4.4Hz), 7.15-7.29 (7H, m)， 7.35 (1H， d， J=7.0Hz) , 7.57 (1 H, s)， 7.97 (1H, dd, J=9.1, 1.7Hz)， 8.16 (1H， d, J=5.3Hz) , 8.22 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz)₀

元素分析値： C₂₆H₂₃N₅として

計算値： C, 77.01; H, 5.72； N, 17.27。

実測値： C， 77.08; H， 5.74； N, 17.31。実施例化合物 6— 23 ： N—べンジル _4一 [2— (3—メチルフエエル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—^ fル] ピリジン _ 2—ァミン

融点 193— 1 94°C (酢酸ェチル）

¾-匪 R (CDC1₃) S 2.37 (3Η, s)， 4.48 (2H， d, J=5.7Hz) , 4.92 (1H， t, J=5.7 Hz), 6.72 (1H, s), 6.86 (1H， dd, J=5.2, 1.2Hz)， 7.09 (1H, dd, J=9.1, 4.4H z), 7.16-7.33 (7H, m), 7.40 (IH, d， J=7.4Hz), 7.62 (1H， s), 8.01 (IH, dd: J=9.1, 1.7Hz), 8.20 (IH, d, J=5.2Hz) , 8.30 (IH, dd, J=4.4, 1.7Hz)。

元素分析値： C₂₅H₂₁N₅として

計算値： C， 76.70； H, 5.41; N， 17.89。

実測値： C, 76.44； H， 5.36; N， 17.70。実施例化合物 6— 24 : N—プチルー 4一 [2- (3—メチノレフエニル) イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

融点 128— 129°C (酢酸ェチル）

¾-NMR (CDC1₃) δ ·· 0.93 (3H， t, J=7.3Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.52-1.61 (2H: m), 2.37 (3H， s), 3.16-3.27 (2H， m), 4.58 (1H， t， J=5.4Hz), 6.66 (1H， s) : 6.82 (IH, dd, J=5.3, 1.1Hz), 7.10 (IH, dd, J=9.1, .4Hz), 7.16 (IH, d， J

=7.5Hz), 7.23 (IH, t, J=7.5Hz) , 7.43 (1H， d, J=7.5Hz) , 7.65 (IH, s)， 8.02 (1H， dd, J=9.1， 1.6Hz), 8.18 (1H， d， J=5.3Hz), 8.34 (IH, dd, J=4.4, 1.6H z)。 . 元素分析値： C₂₂H₂₃N₅として

計算値： C， 73.92; H, 6.49； N, 19.59。

実測値： C, 74.01； H, 6.56; N, 19.59。実施例化合物 6— 25 : 4— [2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] —N—プロピルピリジン一 2—ァミン

融点 128— 129°C (酢酸ェチル）

-麗 R (CDC1₃) δ： 0.96 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.54—1.66 (2H， m), 2.37 (3H, s), 3.16-3.22 (2H, m), 4.59 (1H， t, J=5.7Hz), 6.66 (1H, s), 6.82 (1H， dd, J=

5.2， 1.4Hz), 7.10 (1H, dd, J=9.1, 4.4Hz) , 7.16 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m) 7.43 (1H, d， J=7.4Hz) , 7.65 (1H， s)， 8.02 (1H， dd, J=9.1, 1.7Hz), 8.18

(1H， d, J=5.2Hz), 8.35 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz)。

元素分析値： C₂₁H₂₁N₅として

計算値： C, 73.44； H, 6.16; N, 20.39。

実測値： C， 73.52； H, 6.13; N, 20.42。実施例化合物 6— 26 ： N—ェチル一4— [2— (3—メチルフエ-ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

融点 151— 153 °C (酢酸ェチル）

¾ー删 R (CDC1₃) δ： 1.23 (3Η, t, 1=7.1Hz), 2.37 (3H, s)， 3.23—3.32 (2H, m), 4.53 (1H， t, J=5.1Hz) , 6.67-6.68 (1H， m), 6.81 (1H， dd, J=5.1, 1.7Hz), 7.

10 (1H, dd, J=9.3, 4.5Hz), 7.16 (1H, d, J=7.4Hz), 7.20-7.25 (1H， m), 7.4

2-7.44 (1H, m)， 7.66 (1H， s)， 8.02 (1H, dd, J=9.3, 1.8Hz), 8.18 (1H, dd, J=5.1, 0.9Hz)， 8.34 (1H, dd, J=4.5, 1.8Hz)。

元素分析値： C₂₀H₁₉N₅として計算値： C, 72.93； H, 5.81; N， 21.26。

実測値： C, 73.08; H， 5.72; N， 21.33。

(実施例 7)

3— [2— （シクロへキシルァミノ）ピリジン一 4一^ fル] —N, N—ジメチル -2- (3 _メチルフエニル) イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 6—ァミン

実施例 2で得られた 4一 [6—クロロー 2— (3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] 一 N—シクロへキシルピリジン一 2—ァミン（l O Omg, 0. 239mmo 1 ) を 2. OMジメチルアミンーテトラヒドロフラン溶液（2. OmL) 中でマイクロウエーブ照射下、 150°Cで 3. 5 時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7〜8 ： 2) で精製し、酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合物（収量 78. 8 m g , 収率 77 %) を得た。

融点 191一 192°C (酢酸ェチル）

^XH- MR (CDC1₃) 6： 1.09 - 1.72 (8Η, m), 1.91-1.94 (2H， m), 2.35 (3H， s), 3.1 0 (6H, s)， 3.27-3.32 (1H, ra), 4.45 (1H, d, J=7.4Hz) , 6.65 (1H， s), 6.80 (1H, d, J=9.8Hz), 6.93 (1H， dd, J=5. Hz, 1.4Hz), 7.09-7.11 (1H, m), 7.17— 7.22 (1H, ra), 7.37 (1H， d, J=7.2Hz), 7.54 (1H， s)， 7.74 (1H, d, J=9.8Hz), 8.07 (1H， dd, J=5.4, 0.8Hz)_D

元素分析値： C₂₆H₃。N₆として計算値： C, 73.21; H, 7.09; N, 19.70。

実測値： C， 73.05； H, 7.09; N, 19.69。

(実施例 8)

実施例 7に準じ、 2. 0 Mジメチルァミンーテトラヒドロフラン溶液の代わりに、 30 %メチルァミンーェタノール溶液、シクロへキシルァミンおよびべンジルァミンをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 8— 1〜 8 _ 3を合成した。

実施例化合物 8— 1 ： 3— [2— （シクロへキシルァミノ）ピリジン— 4ーィル] — N—メチルー 2_ (3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 6—ァミン

一 NMR (CDC1₃) δ ·· 1.16 - 1.30 (5Η, .m), 1.61—1.75 (3H， m), 1.94 (2H， d， 11, 3Hz)， 2.35 (3H， s)， 2.96 (3H, d, J=5.1Hz), 3.24-3.38 (1H， m), 4.43 (1H， d_: J=5.1Hz) , 4.47 (1H， d， J=8.4Hz)， 6.48 (1H, d, J=9.6Hz), 6.68 (1H, s), 6, 93 (1H, dd， J=5.3， 0.9Hz) , 7.11 (1H, d, J=7.5Hz) , 7.20 (1H， t， J=7.5Hz), 7.37 (1H, d, J=7.5Hz) , 7.55 (1H, s)， 7.68 (1H， d， J=9.6Hz) , 8.08 (1H， d, J=5.3Hz；)。実施例化合物 8— 2： N—シク口へキシルー 3— [ 2— （シク口へキシルァミノ）ピリジン一 4一ィル] —2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 6—ァミン

NMR (CDCI3) δ 1.12—1.80 (16H, ra), 1.90—1.95 (2H, m), 2.08—2.12 (2E m)， 2.35 (3H， s)， 3.24-3.36 (1H， m)， 3.57-3.71 (1H， m), 4.24 (1H， d， J=7. 4Hz), 4.43 (IH, d, J=7.4Hz), 6.44 (IH, d, J=9.5Hz), 6.60 (1H， s)， 6.94 (1 H， dd, J=5.5, 1.2Hz), 7.11 (IH, m), 7.20 (1H， t, J=7.4Hz), 7.38 (1H， d, J =7.4Hz), 7.55 (1H， s), 7.67 (IH, d, J=9.5Hz) , 8.08 (IH, d, J=5.5Hz) ₀ 実施例化合物 8— 3 ： N—ベンジル一 3— [2- (シクロへキシルァミノ）ピリジン一 4—ィル] —2— (3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 6—ァミン

¾-NMR (CDCI3) δ (5H， ra), 1.52 - 1.73 (3H, m)， 1.87-1.97 (2H, m),

2.34 (3H, s)， 3.25-3.37 (1H， m), 4.34 (IH, d, J=8. OHz), 4.52 (2H， d, J=5. 5Hz), 4.74-4.80 (IH, m)， 6.50 (1H， d， J=9.6Hz), 6.54 (IH, s)， 6.75 (IH, d d, J=5.2, 1. Hz), 7.09 (1H， d, J=8. OHz), 7.16-7.21 (IH, m), 7.24-7.36 (6H, m), 7.52 (IH, s)， 7.69 (1H， d， J=9.6Hz) , 8.02 (IH, dd, J=5.2, 0.7Hz)₀

(実施例 9) N—シクロへキシルー 4— [6—メトキシ一 2— (3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

実施例 2で得られた 4一 [6—クロロー 2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2 - b] ピリダジン一 3—ィル] 一 N—シクロへキシルピリジン一 2—ァミン（300mg， 0. 718 mm o 1 ) のメタノール（ 6 m L) 溶液に 28 % ナトリウムメトキシド一メタノール溶液（0. 2 OmL) を加えて 15時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7〜8 ： 2) で精製し、酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合物. （収量 184 m g，収率

62%) を得た。

融点 188— 189°C (酢酸ェチル）

- NMR (CDC1₃) δ 1.10-1.32 (5H， m), 1.57-1.75 (3H， m), 1.94 (2H, d, J=ll. 1Hz), 2.36 (3H, s), 3.24—3.36 (1H, m), 3.97 (3H, s)， 4.50 (1H, d, J=8.1H z), 6.61 (1H, s), 6.76 (1H， d, J=9.6Hz), 6.90 (1H， dd， J=5.3, 1.3Hz)， 7.1

3-7.16 (1H, ra), 7.22 (1H, t, J=7.5Hz) , 7.38 (1H, d, J=7.5Hz) , 7.56 (1H, s)， 7.86 (1H， d, J=9.6Hz)， 8.12 (1H， d, J=5.3Hz) ₀

元素分析値： C₂₅H₂₇N₅0として

計算値： C， 72.61;H， 6.58; N, 16.94。

実測値： C， 72.46 ;H, 6.53; N， 16.90。

(実施例 10) シクロへキシル一4一 [2- (3—メチルフエニル) 一 6— (メチノレチォ) ダゾ [1, 2-b] ピリダジン _ 3 _ィル] ピリジン一 2—ァミン

実施例 2で得られた 4一 [6—クロ口— 2— (3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] —N—シクロへキシルピリジン一 2—ァミン（500mg， 1. 20 mm o 1 ) のエタノール（ 7 m L) 溶液に 1 5⁰/₀ナトリウムメタンチオラートーエタノール溶液（3. OmL) を加えて 2時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7〜8 ： 2) で精製し、酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合物（収量 41 1 m g，収率

86 %) を得た。

融点 150— 151 °C (酢酸ェチル）

-雇 R J(CDC1₃) δ 1.09 - 1.33 (5Η, m), 1.63-1.72 (3H， m), 1.92 (2H, d, J=10. 7Hz),2.36 (3H, s), 2.57 (3H， s), 3.25-3.37 (1H, m), 4.48 (1H, d, J=8.1Hz) , 6.56 (lH,s)， 6.89—6.97 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=7.7Hz), 7.22 (1H， t， J=7.

7Hz)， 7.41 (1H, d, J=7.7Hz), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H， d, J=9.2Hz), 8.13 (1

H， d, J=5.3Hz)₀

元素分析値： C₂₅H₂₇N₅Sとして

計算値： C， 69.90; H, 6.34； N, 16.30。

実測値： C， 69.84； H, 6.31; N, 16.33。

(実施例 1 1 ) N—シクロへキシル _ 4一 [2— （3—メチルフエエル）一6— （メチルスルホ -ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

実施例 10で得られた N—シクロへキシルー 4 _ [2- (3—メチルフエ- ル）一 6— (メチルチオ) イミダゾ [ 1 , 2-b] ピリダジン一 3一^ fル] ピリジン一 2—ァミン（30 Omg, 698 mm o 1 ) のメタノーノレ ( 1 OmL) 溶液にォキソン（登録商標）（1. O O g, 1. 63mmo 1 ) の水（10mL) 溶液を加えて室温で 3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7〜8 ： 2) で精製し、酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合物（収量 134mg，収率 42%) を得た。

融点 196 _ 1 97°C (酢酸ェチル）

— NMR (CDC1₃) δ '· 1.12 - 1.36 (5Η, m)， 1.63-1.74 (3H， m), 1.94—1.98 (2H, m), 2.38 (3H， s), 3.30 (3H， s)， 3.34-3.38 (1H, m), 4.59 (1H， d， J=8.1Hz), 6.

57 (1H, s)， 6.79 (1H， dd, J=5.2, 1.4Hz), 7.19-7.21 (1H, m)， 7.26 (1H， t，

J=7.7Hz), 7.45 (lH,d， J=7.7Hz), 7.62 (1H, s)， 7.74 (1H, d， J=9.3Hz) , 8.16 (1H， dd, J=5.2, 0.6Hz) , 8.22 (1H， d， J=9.3Hz)₀

元素分析値： C₂₅H₂₇N₅0₂Sとして

計算値： C, 65.05; H, 5.90; N, 15.17。

実測値： C, 65.18; H, 5.96; N, 15.34。

(実施例 12 ) 4— [6—クロロー 2— (3—メチノレフェェノレ）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィ /レ] ピリジン一 2—ァミン

WO 01/74811記載の方法により得られた 2— (2—アミノビリジン一 4—ィル）一 2—プロモー 1一（3—メチルフエ-ル）エタノン臭化水素酸塩 (20. 0 g， 51. 8mmo 1 ) と 3—アミノー 6—クロ口ピリダジン（ 6. 71 g, 5 1. 8mmo 1 ) をエタノール（ 200 m L) 中で 14時間加熱還流した。室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、析出した固体をろ取し、水洗後乾燥した。得られた粉末をテトラヒドロフランに溶かしてろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶することにより表題化合物（収量 10. 5 g, 収率 6 0%) を得た。

融点 247— 248 °C (酢酸ェチル）

¾ -腿 (CDC1₃) δ 2.36 (3H， s), 4.51 (2H, brs), 6.80 (1H， dd, J=l.4, 0.8H z), 6.83 (1H, ddd, J=5.2, 1.4, 0.8Hz), 7.11 (1H, d, J=9.3Hz), 7.14-7.24

(2H, ra), 7.36 (1H, d, 1=7.4Hz) , 7.58 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=9.3Hz), 8.1.4 (1H， d, J=5.2Hz)₀

元素分析値： C₁₈H₁₄C1N₅ · 0.75H₂0として

計算値： C， 61.89; H, 4.47； N, 20.05。

実測値： C, 61.75; H， 4.39; N, 20.34。

(実施例 13)

実施例 12に準じ、 2— (2—アミノビリジン一 4—ィル）一 2—プロモ一 1 一（3—メチルフエニル）エタノン臭化水素酸塩の代わりに、 WOO 1/748 11記載の方法により得られた 2— （2—アミノビリジンー4一ィル）一2—プ口モー 1— ( 3 _クロ口フエエル）エタノン臭化水素酸塩、 2— （2—アミノビリジン一 4—ィノレ） _2_ブロモ一1— (4—フノレオ口一 3 _メチルフエ二ノレ）エタノン臭化水素酸塩、 2— （2—アミノビリジン一 4一ィル） _2—プロモ一 1一（4一クロ口フエニル）エタノン臭化水素酸塩および 2— （2—アミノビリジン一 4一ィル）一 2—ブロモー 1一（4—フルオロフェニル）エタノン臭化水素酸塩をそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 13— 1〜 1 3— 4を合成した。実施例化合物 13—1 ： 4- [6—クロ口— 2— （3—クロロフヱ-ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ァミン

融点 268— 269 °C (テトラヒドロフラン）

¾-删 R (DMS0- d₆) δ 6.19 (2Η, brs), 6.57 (1H, dd, J=5.2, 1.4Hz), 6.60 (1H, dd, J=l.4, 0.8Hz), 7.40-7.44 (2H, ra), 7.47 (1H, d, J=9.3Hz) , 7.52-7.59 (1H, m), 7.68-7.72 (1H， m), 8.06 (1H, dd, J=5.2, 0.8Hz)， 8.31 (1H， d, J=9. 3Hz)。 . '

元素分析値： C₁₇H_UC1₂N₅として

計算値： C， 57.32； H, 3.11； N， 19.66。

実測値： C, 57.13； H， 3.08； N, 19.46。実施例ィ匕合物 13-2 : 4- [6—クロロー 2— (4—フノレオ口一 3—メチノレフェ -ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

得られた粗結晶をそのまま精製することなく、実施例 16の反応に用いた。 'H-N R (DMS0 - d₆) δ 2.24 (3Η, d， J=l.5Hz), 6.21 (2H， brs), 6.58 (1H， dd, J=5.3, 1.3Hz), 6.63 (1H, s)， 7.12-7.20 (1H， ra), 7.34-7.42 (1H， m), 7.46 (1H, d, J=9.5Hz), 7.67 (1H， dd, J=7.5, 1.5Hz), 8.04 (1H， dd, J=5.3， 0.4H z)， 8.29 (1H, d, J=9.5Hz)。実施例化合物 13-3： 4— [6_クロロー 2— (4—クロロフエニル) ィミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

得られた粗結晶をそのまま精製することなく、実施例 16の反応に用いた。 — NMR (DMS0-d₆) δ '· 6.17 (2H， brs), 6.67 (1H, dd, J=5.4, 1.2Hz), 6.59 (IE s), 7.46 (1H， d, J=9.5Hz), 7.47 (2H， d， J=8.7Hz) , 7.65 (2H， d， J=8.7Hz) , 8.04 (1H, d, J=5.4Hz), 8.29 (1H, d, J=9.5Hz)₀ 実施例化合物 13— 4 : 4_ [6—クロロー 2— （4—フルオロフヱニル）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

得られた粗結晶をそのまま精製することなく、実施例 16の反応に用いた

(実施例 14)

4- [2- (3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2 - b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

実施例 12で得られた 4一 [6—クロロー 2— （3—メチルフエエル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（5. 00 g, 14. 9mmo 1 ) および 10%パラジウムカーボン粉末（50%含水品）（1. O O g)-を酢酸溶媒（50mL) 中、水素圧 0. 5 MP aの水素雰囲気下、 5 0°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて析出した粗結晶をろ取した。粗結晶を水洗いし、乾燥した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 2. 43 g，収率 54%) を得た。

融点 188— 189 °C (ェタノール）

MS (ESI+): 302 (M+H)。

-匿 (CDC1₃) 8 ·· 2.37 (3H， s)， 4.50 (2H， brs), 6.83 (IH, dd, J=l.4, 0.8H z)， 6.87 (1H， dd, J=5.2, 1.4Hz), 7.10 (IH, dd, J=9.3, 4.4Hz) , 7.13-7.19 (IH, m)， 7.22 (1H， t, J=7.1Hz), 7.37-7.42 (1H， m), 7.60—7.63 (IH, m)， 8.0 1 (1H, dd， J=9.3， 1.6Hz), 8.14 (1H， dd, J=5.2, 0.8Hz), 8.33 (1H, dd, J=4. 4, 1.6Hz)₀

元素分析値： C₁₈H₁₅N₅ · 0.5H₂0として

計算値 ·· C， 69.66; H， 5.20; N, 22.57。

実測値： C， 69.72； H, 5.18; N， 22.40。

(実施例 15)

4— [2— (3—クロ口フエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジンー3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

実施例 13— 1で得られた 4一 [6—クロロー 2— （3—クロ口フエニル）ィミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（5. 62 g , 1 5. 8mmo 1 ) _s 10 %パラジウムカーボン粉末（ 50 %含水品）（0 56 g) およびトリエチノレアミン（.4. 4mL, 31. 6mmo 1 ) を N, N— ジメチルホルムアミド（200mL) 中、水素雰囲気下、室温で 1時間撹拌後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて析出した粗結晶をろ取した。粗結晶を水洗いし、乾燥して表題化合物- (収量 4. 83 g, 収率 95%) を得た。粗結晶をさらに精製することなくそのまま実施例 21および 28の反応に用いた。

MS (ESI+)： 322 (M+H)。

— NMR (DMS0-d₆) 6： 6.13 (2H> brs), 6.59 (1H， dd, J=5.3, 1.3Hz), 6.65 (IE s), 7.35 (1H, dd, J=9.2, 4.3Hz), 7.39-7.45 (2H， m), 7.56-7.62 (1H， m), 7. 71 - 7.76 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J=5.3, 0.6Hz) , 8.23 (1H, dd, J=9.2， 1.7Hz), 8.55 (1H, dd, J=4.3, 1.7Hz)。 (実施例 16)

実施例 1 5に準じ、 4_ [6—クロロー 2— （3—クロ口フエニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ァミンの代わりに、 4一 [6—クロ口一 2— （4一フルオロー 3—メチルフエ二ノレ）イミダゾ [1， 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（実施例化合物 13— 2) 、 4- [6—クロロー 2— (4—クロ口フエェノレ）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（実施例化合物 13— 3) および 4一

[6—クロ口一 2_ (4—フルオロフェニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン— 3—ィノレ] ピリジン一 2—ァミン（実施例化合物 13— 4) をそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 16— 1〜16— 3を合成した。実施例化合物 16— 1： 4- [2 - ( 4一フルォロ _ 3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

実施例 1 3— 2で得られた 4一 [6—クロロー 2— （4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（8. O g, 23mmo 1 ) _s 10 %パラジウムカーボン粉末（ 50 %含水品）（0. 80 g) およびトリエチルァミン（6. 3mL, 45mmo l) を N, N—ジメチノレホルムアミド（320mL) 中、水素雰囲気下、室温で 2時間撹拌後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて生じた混合液を酢酸ェチル /テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して表題化合物（収量 7. 2 g，収率 100 %) を得た。

融点 179— 180°C (エタノール） -匪 R (CDCI3) δ 2.29 (3Η, d, J=1.9Hz), 4.52 (2H, brs), 6.82 (IH, dd, J= 1.6, 0.6Hz) , 6.85 (IH, dd, J=5.4, 1.6Hz), 6.96 (1H， dd, J=9.3, 8.5Hz) , 7. 11 (IH, dd, J=9.2, 4.4Hz), 7.35—7.41 (1H， m), 7.63 (1H， dd, J=8.0， 2.1Hz), 8.00 (IH, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.15 (IH, dd, J=5. , 0.6Hz), 8.34 (IH, dd, J=4.4, 1.7Hz)。

元素分析値： C₁₈H₁₄FN₅として

計算値： C, 67.70; H, 4.42； N, 21.93。

実測値： C, 67.67； H, 4.43； N, 21.85。実施例化合物 16— 2 : 4— [2— (4—クロ口フエニル）ィミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン _ 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

融点 252— 253°C (酢酸ェチル）

-丽 R (DMS0 - d₆) δ 6.10 (2Η, brs), 6.57 (1H， dd, J=5.2, 1.7Hz)， 6.63 (1H， s), 7.-32 (IH, dd, J=9.1， 4.4Hz), 7.46 (2H， d, J=8.8Hz), 7.67 (2H， d, J=8. 8Hz), 8.01 (1H， d, J=5.2Hz) , 8.21 (1H， dd, J=9.1, 1.7Hz) , 8.53 (IH, dd, J =4.4, 1.7Hz)。

元素分析値： C₁₇H₁₂C1N₅ · 0.5H₂0として

計算値： C， 61.73； H, 3.96; N, 21.17。

実測値： C， 62.16; H, 4.20； N, 21.41。実施例化合物 16— 3 ： 4— [2— （4一フルオロフェニル）イミダゾ [1, 2 — b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

^-NMR (CDCI3) 6： 6.10 (2H, brs), 6.58 (1H， dd， J=5.3, 1.5Hz)， 6.65 (1H， s), 7.21—7.29 (2H, m)， 7.33 (1H, dd， J=9.2, 4.4Hz) , 7.66—7.76 (2H, ra), 8. 02 (1H， d， J=5.3Hz) , 8.21 (1H, dd， J=9.2， 1.5Hz) , 8.54 (1H, dd， J=4.4, 1. 5Hz)。

(実施例 17)

N- {4— [6—クロ口一 2_ (3—メチノレフエニル) イミダゾ [1， 2- b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィノレ）ァセトアミド

実施例 12で得られた 4— [6—クロロー 2 _ (3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2—ァミン（1 50mg, 0. 447mmo 1 ) のジクロロメタン一 N， N—ジメチルホルムアミド（ 1 ： 1) 混合溶媒（1 OmL) 溶液にトリェチルァミン（74. 7 μ L, 0. 644 mmo 1 ) とァセチノレクロリド（38. l /z L, 0. 536mmo 1 ) とをカロえて室温で 20分間撹拌した。トリェチルァミン（74. 7 0. 644mm o 1 ) とァセチルクロリド（38. 1 μ L, 0. 536 mm 0 1 ) を追加して室温でさらに 20分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアンモニア一エタノール溶液（2. 0M， 5mL) に溶解させ、室温で 5分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 3〜3 ： 2) で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより表題化合物（収量 52. Omg, 収率 31%) を得た。

融点 228— 229 °C (酢酸ェチルーへキサン）

MS (ESI+)： 378 (M+H)。

¾-NMR (CDC1₃) δ： 2.22 (3Η, s)， 2.35 (3H， s)， 7.09—7.27 (4H, m)， 7.34 (IE d, J=7.4Hz) , 7.57 (1H, s), 7.98 (1H， d， J=9.3Hz) , 8.17 (1H， s)， 8.31 (IE d, J=5.2Hz) , 8.58 (1H， s)。

元素分析値： C₂₀H₁₆C1N₅0として

計算値： C， 63.58; H, 4.27； N, 18.54。

実測値： C， 63.48； H, 4.14； N， 18.48。

(実施例 18)

N— {4_ [6 _クロ口— 2— (3—メチノレフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—^ ノレ] ピリジン一 2—^ i; ) — 4ーメトキシベンズァミド実施例 17に準じ、ァセチルクロリドの代わりに、 4—メトキシベンゾイルク口リドを用いて合成した。

融点 204— 205 °C (酢酸ェチ 7レ）

^-NMR (CDCI3) δ： 2.36 (3H， s)， 3.88 (3H， s)， 6.96-7.02 (2H, ra), 7.12—7.1 9 (3H， m), 7.22 (1H, t, J=7.4Hz) , 7.37 (1H， d, J=7.4Hz), 7.60 (1H, s), 7. 89-7.92 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=9.4Hz) , 8.35 (1H, dd, J=5.3, 0.8Hz), 8.58 (1H, s)， 8.76 (1H, dd, J=l.4, 0.8Hz)。元素分析値： C₂₆H₂₀C1N₆0₂として

計算値： C, 66.45； H, 4.29； N, 14.90。

実測値： C， 66.36; H, 4.28; N, 14.86。 (実施例 19)

N— {4- [2- (3 _メチルフエニル) イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—イノレ} ベンズアミド

実施例 14で得られた 4— [2- ( 3—メチノレフェニル）ィミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ァミン（150mg， 0. 498m mo 1) のジクロロメタン（8mL) 溶液にトリエチルァミン（208 L, 1. 49mmo 1 ) とべンゾイルクロリド（ 173 μ L, 1. 49mmo 1 ) とをカロえて室温で 30分撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた。生じた混合液にアンモニア一エタノール溶液（2. OM, 1 OmL) を加えて、室温で 30分間撹拌した後、減 j£下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲノレク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7〜8 ： 2) で精製し、酢酸ェチ^/から再結晶することにより表題化合物（収量 145 m g，収率 72%) を得た。

融点 178— 180 °C (酢酸ェチル）

-腿 (CDC1₃) δ 2.37 (3Η, s), 7.12—7.19 (3H， m)， 7.23 (1H, t, J=7.5Hz),

7.40 (1H， d， J=7.5Hz), 7.47—7.60 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.93-7.96 (2H, ra), 8.05 (1H， dd, J=9.1, 1.6Hz)， 8.26 (1H， dd, J=5.3, 0.8Hz), 8.41 (1H， d d, J=4.4, 1.6Hz)， 8.88 (1H, s), 8.92 (1H， d, J=0.8Hz)_o

元素分析値： C₂₅H₁₉N₅0として計算値： C， 74.06； H, 4.72； , 17.27,

実測値： C， 73.81； H, 4.71； N, 17.24,

(実施例 20)

実施例 1 9に準じ、ベンゾイルク口リドの代わりに、 4_メチルベンゾイルク口リド、 4ーメトキシベンゾィノレクロリド、 4 _クロ口べンゾィノレクロリド、 3 一フルォロベンゾイルク口リド、 2—フルォロベンゾイルク口リド、 2_ァセトキシプロピオユルクロリド（テトラへドロンアシンメトリー 10卷、 299 7— 3002頁、 1999年記載の方法により合成した）、ァセチルク口リド、フエニノレアセチノレク口リド、プロピオユルク口リド、シクロプロパンカルボニルクロリド、 4—フルォロベンゾイルクロリド、 4ーメトキシフエ二ルァセチノレク口リド、 4一 t e r t—プチノレべンゾイルク口リド、 3, 4—ジクロロべンゾィルクロリド、塩化プチリル、ピバロイルクロリド、イソブチリルクロリドおよび 3 , 3—ジメチルプチリルクロリドを用いて、下記の実施例化合物 20— 1〜 2 0—18を合成した。実施例化合物 20—1 ： 4ーメチノレー N— {4- [2- (3—メチルフエニル）ィミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—^ fル} ベンズァ

実施例 14で得られた 4一 [2- (3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（1. O g, 3. 3mmo 1) のテトラヒドロフラン（20mL) 溶液にトリェチルァミン（ 500 m g , 4. 9mmo 1 ) と 4ーメチノレべンゾィノレクロリド（ 770 m g， 5. Ommo 1 ) とを加えて室温で 1時間撹拌後、反応液に 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液をカロえた。生じた混合液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液にアンモニア—エタノール溶液 (2. OM, 2 OmL) を加えて、室温でー晚撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 8〜7 ： 3) で精製し、酢酸ェチルーテトラヒドロフランから再結晶することにより表題化合物（収量 740m g，収率 53 %) を得た。

融点 1 94一 196 °C (酢酸ェチルーテトラヒドロフラン）

¾-NMR (CDC1₃) δ ·· 2.37 (3Η, s), 2.44 (3H, s)， 7.12-7.27 (4H, m), 7.31 (2H: d， J=7.9Hz) , 7. 0 (1H, d, J=7.4Hz) , 7.62 (1H， s)， 7.84 (2H, m), 8.05 (IE dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.32 (1H， dd， J=5.1， 0.8Hz) , 8.41 (1H， dd, J=4.3, 1.7 Hz), 8.65 (1H, s)， 8.91 (1H, dd, J=l.5， 0.8Hz)₀

元素分析値： C₂₆H₂₁N₅0として

計算値： C， 74.44； H, 5.05; N, 16.70。

実測値： C， 74.39; H, 5.06; N， 16.75。実施例化合物 20-2 ： 4ーメトキシ— N— {4- [2 - (3—メチルフエ二ル）ィミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン— 3一ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズァミド .

融点 177— 178 °C (酢酸ェチル）

¾ -删 R (CDC1₃) δ ·· 2.37 (3Η, s) , 3.88 (3Η， s)， 6.99 (2Η, d, J=8.9Hz) , 7.1 1-7.27 (4H， ra), 7.40 (1H， d, J=7.5Hz), 7.62 (1H， s), 7.92 (2H, d, J=8.9H z), 8.04 (1H, dd, J=9.1， 1.6Hz), 8.30 (1H, d, J=5.1Hz) , 8.40 (1H， dd, J=4. 4, 1.6Hz), 8.68 (1H， s), 8.90 (1H, s)。

元素分析値： C₂₆H₂₁N₅0₂として

計算値： C， 71.71; H, 4.86； N, 16.08。

実測値： C, 71.68; H, 4.85； N, 16.11。 . 実施例化合物 20— 3 ： 4_クロロー N— {4- [2- (3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ベンズァミド、

融点 21 1 - 212°C (酢酸ェチル）

¾-NMR (CDC1₃) δ： 2.37 (3H， s), 7.13-7.27 (4H, m), 7.39 (1H， d, J=7.4Hz), 7.46—7.52 (2H, m)， 7.62 (1H, s)， 7.85-7.91 (2H, ra), 8.05 (1H， dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.32 (1H, dd, J=5.3, 0.8Hz)， 8.41 (1H， dd, J=4.3, 1.7Hz), 8.64

(1H, s), 8.88 (1H， dd, J=l.3， 0.8Hz)。

元素分析値： C₂₅H₁₈C1N₅0として .

計算値： C, 68.26； H, 4.12； N, 15.92。

実測値： C， 68.20; H, 4.14； N， 15.96。実施例化合物 20— 4 ： 3—フノレオロー N— {4- L2- (3—メチルフエ二ル）ィミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ベンズァミド

融点 204— 205 °C (酢酸ェチル）

— MR (CDC1₃) δ 2.37 (3Η, s)， 7.13—7.21 (3H， m)， 7.24-7.31 (2H, m)， 7.3 9 (IH, d, J=7.4Hz) , 7.45-7.52 (1H， m)， 7.61-7.72 (3H, ra), 8.05 (IH, dd， J =9.1， 1.6Hz)， 8.31 (IH, d， J=5.3Hz)， 8.41 (IH, dd, J=4.4, 1.6Hz), 8.73 (1 H, s)， 8.89 (IH, s)。

元素分析値： C₂₅H₁₈FN₅0として

計算値： C, 70.91; H, 4.28； N, 16.54。

実測値： C， 70.80; H， 4.45； N, 16.14。実施例化合物 20— 5 ： 2—フルオロー N— {4— L2- (3—メチルフエ二ル）イミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズアミド

融点 180— 181 °C (酢酸ェチル）

-NMR (CDClg) 5： 2.37 (3Η, s), 7.12-7.26 (5H, m)， 7.29-7.35 (IH, m), 7.4 0 (1H， d, J=7.4Hz), 7.52-7.59 (IH, m), 7.63 (1H， s)， 8.05 (IH, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.15 (IH, ra), 8.36 (IH, dd, J=5.3, 0.8Hz), 8.41 (IH, dd, J=4.4, 1.7Hz), 8.90 (1H， s)， 9.17 (IH, d, J=14.0Hz)_o 元素分析値： C₂₅H₁₈FN₅0として

計算値： C, 70.91； H, 4.28; N, 16.54。

実測値： C, 70.87; H, 4.32； N, 16.45。実施例化合物 20— 6 : 1—メチルー 2 - ( {4— L2- (3—メチルフエ二ル）イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン- 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } アミノ）一 2—ォキソェチルァセタート

¾一 NMR (CDC1₃) δ 1.58 (3Η, d, J=6.9Hz)， 2.23 (3H, s)， 2.36 (3H, s), 5.37 (1H, q, J=6.9Hz), 7.12—7.27 (4H, m)， 7.36 (1H, d， J=7.4Hz) , 7.59 (1H, s) 8.04 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.31 (1H, d, J=5.3Hz), 8,39 (1H, dd， J=4.3, 1.7Hz), 8.56 (1H, s)， 8.74 (1H, s)。実施例化合物 20— 7 ： N— {4— [2- (3—メチルフヱニル）イミダゾ [1 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ァセトアミド

融点 227— 228。C (酢酸ェチルーへキサン)

MS (ESI+)： 344 (M+H)。 'H-NMR (CDClg) δ : 2.22 (3H， s), 2.36 (3H, s)， 7.01—7.24 (4H, m), 7.37 (IE d， J=7.0Hz)， 7.60 (1H， s)， 8.03 (1H, dd， J=9.2， 1.5Hz), 8.22-8.32 (2H, m)， 8.37 (1H, dd, J=4.4, 1.5Hz)， 8.67 (1H， s)。

元素分析値： C₂₀H₁₇N₅Oとして

計算値： C, 69.96; H, 4.99； N, 20.40。

実測値： C， 69.72； H, 4.81； N, 20.22。実施例化合物 20— 8 ： N— {4— [2 - (3—メチルフユニル）イミダゾ [1 2 - b] ピリダジン一 3—^ fル] ピリジン一 2—ィル } 一 2—フエ二ルァセトァミド

MS (ESI+)： 420 (M+H)。

¾-NMR (CDC1₃) δ ·· 2.35 (3Η， s) , 3.78 (2Η， s)， 7.06—7.23 (4Η, m)， 7.30—7.4 6 (6Η, m), 7.58 (1H， s), 7.91 (1H, s), 8.03 (1H， dd, J=9.1， 1.6Hz), 8.22 (1H, dd, J=5.3, 0.8Hz) , 8.38 (1H, dd, J=4.5, 1.6Hz)， 8.72 (1H, s)。実施例化合物 20— 9 ： N— {4- [2- ( 3 _メチルフユニル）イミダゾ [1 2 - b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジンー2—イノレ} プロパンアミド

138-139 °C (酢酸ェチルーへキサン) MS (ESI+): 358 (M+H)。

^XH-NMR (CDCI3) δ : 1.18-1.34 (3H, m), 2.36 (3H, s)， 2.46 (2H， q, J=7.6Hz) , 7.07-7.24 (4H, m), 7.37 (1H, d, J=7.5Hz) , 7.60 (1H, s)， 7.99 (1H, s)， 8. 03 (1H, dd, J=9.1, 1.6Hz), 8.27 (1H, dd， J=5.3, 0.8Hz)， 8.39 (1H， dd, J=4. 4， 1.6Hz), 8.72 (1H, s)。

元素分析値： C₂₁H₁₉N₅0として

計算値： C， 70.57; H， 5.36； N， 19.59。

実測値： C， 70.27; H， 5.53； N, 19.69。実施例化合物 20— 10： N- {4_ [2 - (3—メチルフエニル) イミダゾ

[1， 2— b] ピリダジン _ 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } シクロプロパン力ルポキサミド

実施例 14で得られた 4— [2- (3—メチルフエ二ノレ) イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（55 g, 0. 18mo 1 ) · のテトラヒドロフラン（l O O OmL) 溶液にシクロプロパンカルボユルクロリド（30 g， 0. 28mo 1 ) を加えて室温で 30分間撹拌後、トリェチルァミン（39mL, 0. 28mo 1 ) を加えて室温で 2時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えて生じた混合液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（1 0 OmL) とアンモエアーエタノール溶液（2. OM, 10 OmL) とを加えて、室温で 14時間撹拌した。混合液を濾過にして生じた沈澱を集めてエタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 48 g，収率 58%) を得た。

融点 203— 204°C (エタノール） MS (ESI+)： 370 (M+H)。

¾-删 R (CDCI3) δ 0.82-0.96 (2H, m), 1.05-1.16 (2H， m), 1.48-1.63 (1H， m):

2.36 (3H, s)， 7.05-7.25 (4H， m), 7.36 (1H, d, J二 7.3Hz)， 7.59 (1H, s)， 8. 02 (1H， dd， J=9.2, 1.7Hz), 8.22-8.32 (1H, ra), 8.32-8.44 (2H, m)， 8.70 (IE s)。

元素分析値： C₂₂H₁₉N₅0として

計算値： C， 71.53; H, 5.18; N, 18.96。

実測値： C， 71.30； H， 5.29; N, 19.06。 4- [2 - (3—メチルフエ二ル] ピリジン一 2—ィル } ベン

実施例 14で得られた 4一 [2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2_ b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（300mg, 1. Ommo■ 1) のテトラヒドロフラン（l O OmL) 溶液に 4 _フルォロベンゾイルクロリド（320mg， 2. Omo 1 ) を加えて室温で 5分間撹拌後、トリェチルアミン（0. 28mL, 2. Ommo 1 ) を加えて室温で 2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて生じた混合液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（3mL) とアンモニア一エタノール溶液（2. OM, 3mL) とを加えて室温で 14時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 5 ： 5〜酢酸ェチル）で精製しエタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 220mg，収率 5 2%) を得た。

MS (ESI+): 424 (M+H：)。

¾-NMR (CDC1₃) δ 2.37 (3H， s)， 7.10-7.25 (6H， m), 7.39 (1H, d， J=7.5Hz), 7.62 (1H, s), 7.89-8.00 (2H, m)， 8.05 (1H， dd, J=9.2, 1.6Hz), 8.27-8.35 (1H， m), 8.41(1H, dd, J=4.4, 1.6Hz), 8.65 (1H, s), 8.88 (1H, s)。実施例化合物 20— 12 : 2— （4—メトキシフユニル）一 N— {4_ [2—

(3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2ーィル } ァセトアミド

融点 213 _ 214°C (酢酸ェチルーへキサン）

MS (ESI+)： 450 (M+H)。

¾ - NMR (CDC1₃) δ ·· 2.35 (3Η, s), 3.72 (2H, s), 3.83 (3H, s)， 6.86-6.99 (2H， m), 7.05-7.45 (7H, m), 7.58 (1H， s)， 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J=9.2,■ 1.7 Hz), 8.22 (1H， d, J=5.3 Hz) , 8.38 (1H, dd, J=4.5， 1.7 Hz), 8.72 (1H， s)_D

元素分析値： C₂₇H₂₃N₅0₂として

計算値： C, 72.14； H, 5.16； N, 15.58。

実測値： C， 71.93; H, 5.26； Ν,· 15.22。実施例化合物 20— 13 : 4— t e r t—プチル一 N— {4— [2— (3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一3—ィル] ピリジン一 2—ィル} ベンズァミドギ酸塩

MS (ESI+)： 462 (M+H)。

- MR (CD3OD) δ： 1.36 (9H， s)， 2.33 (3H, s)， 7.19-7.29 (3H, m), 7.33-7.3 9(2H， m), 7.50 (1H, s)， 7.56 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.89 (2H， d， J=8.5Hz) , 8.0 7-8.12 (1H， m), 8.33-8.38 (1H， m), 8.50-8.53 (1H， m), 8.63 (1H， s), hidde n (3H)。実施例化合物 20-14 : 3, 4—ジクロロ _N— {4- [2_ (3—メチルフェニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2—ィル } ベンズァミドギ酸塩

MS (ESI+)： 474 (M+H)。

-腿 (DMS0-d₆) δ： 2.31 (3Η, s)， 7.16-7.21 (1H， m), 7.26 (1H, t， 7.6Hz), 7.31 (1H， dd, J=5.1, 1.5Hz), 7.36-7.40 (2H, m), 7.60 (1H, s)， 7.79 (1H, d， J=8.5Hz) , 7.96-7.99 (1H, m), 8.23-8.30 (2H， m)， 8.49-8.53 (2H, m), 8.5 8 (1H, dd, J=4.5, 1.5Hz)， 11.20 (1H, s)， hidden (2H)。実施例化合物 20—15 ： N— {4— [2- (3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ブタンアミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 372 (M+H)。実施例化合物 20— 16 ： 2, 2—ジメチル— N_ {4— [2— (3—メチルフェュル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一2—ィル }

MS (ESI+)： 386 (M+H)。

¾-腿 R (DMS0 - ) δ 1.23 (9Η, s), 2.30 (3H， s)， 7.15-7.20 (2H, ra), 7.25 (IH, t， J=7.5Hz) , 7.32-7.39 (2H， .m)， 7.58 (IH, s)， 8.24 (IH, dd, J=9.2， 1. 5Hz), 8.38—8.40 (IH, m), 8.42 (1H， dd, J=5. , 0.7Hz) , 8.56 (1H， dd, J=4.4, 1.5Hz)， 9.96 (1H， s)， hidden (2H)。実施例化合物 20— 17 ： 2—メチルー N_ {4— [2— (3—メチルフエ二ル）ィミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ィル } プロパンァミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 372 (M+H)。実施例化合物 2 0— 1 8 ： 3, 3—ジメチル一 N— { 4 - [2— （3—メチルフェ -ル）イミダゾ [ 1， 2 _ b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2—イノレ} 5 ブタンアミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 400 (M+H)。

¾-NMR (CD₃OD) 8 ： 1.06 (9H， s)， 2.29 (211, s)， 2.33 (311, s) , 7. 17-7.41 (5R m)， 7. 6 (1H, s), 8.09 (1H, dd, J=9.2, 1.5Hz), 8.32 (1H, d, J=5.3Hz), 8. 10 40 (1H， s)， 8.52 (1H, dd, J=4.4, 1.5Hz)， hidden (2H)。

(実施例 21)

実施例 2 0に準じ、 4 _ [2— （ 3—メチルフエ二クレ）イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミンの代わりに、 4— [2 - ( 3 15 —クロ口フエニル）イミダゾ [ 1 , 2 _ b] ピリダジン一 3—^ fル] ピリジン一 2—ァミン（実施例化合物 1 5) 、 4— [ 2 - (4—フルオロー 3 _メチルフエ. ニル）イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ァミン (実施例化合物 1 6— 1 ) 、 4 - [2 - (4—クロロフヱニル）イミダゾ [ 1， 2 - b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン _ 2—ァミン（実施例化合物 1 6— 0 2) および 4一 [2 - (4一フルオロフェニル）イミダゾ [ 1 , 2 _ b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン— 2—ァミン（実施例化合物 1 6— 3 ) をそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 2 1— 1〜 2 1 — 4 0を合成した。実施例化合物 2 1 — 1 ： N— { 4 _ [ 2 - (3—クロ口フユエル）イミダゾ [ 1， 5 2 - b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン 2—ィル } ベンズァミド

融点 213— 214°C (エタノール）

MS (ESI+)： 426 (M+H)。

I-NMR (CDC1₃) 5： 7.13-7.20 (2Η, ra), 7.24-7.36 (2H， m), 7.47-7.62 (4H, m) 7.78 (1H， dd, J=l.9， 1.7Hz), 7.90-7.96 (2H, m), 8.04 (1H, dd, J=9.1， 1.7 Hz), 8.35 (1H, dd, J=5.2, 0.6Hz), 8.41 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz), 8.71 (1H, brs), 8.85 (1H, dd, J=l.4, 0.8Hz)。

元素分析値： C₂₄H₁₆C1N₅0 · 0.2¾0として

計算値： C, 67.12； H, 3.85; N, 16.31。

実測値： C， 67.38; H, 3.80; N, 16.19。実施例化合物 21-2 ： N— {4_ [2- (3—クロ口フニル）イミダゾ [1 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } —4—メチルベンズアミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+): 440 (M+H)。

- NMR (DMS0-d₆) 5： 2.38 (3Η， s)， 7.29-7.34 (3Η， m), 7.38-7.46 (3Η， m), 7. 54-7.60 (1Η, m), 7.75 (1H， s), 7.93 (2H, d, J=8.1Hz), 8.29 (1H， dd, J=9.2,

1.5Hz)， 8.50 (1H, s), 8.53 (1H, d， J=5.1Hz), 8.60 (1H, dd, J=4.3, 1.5Hz),

10.90 (1H， s), hidden (1H)。実施例化合物 21 -3 ： N— {4- [2 - (3—クロ口フエ二ル) ィミダゾ [1 , 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } —4—メトキシベンズァ F

融点 223-224 °C (テトラヒドロフラン一水)

!H- MR (CDC1₃) δ： 3.88 (3Η, s)， 6.97—7.02 (2H， m), 7.12-7.22 (2H， m)， 7.2

5-7.35 (2H, m), 7.50-7.54 (1H， m), 7.78-7.80 (1H， m)， 7.88-7.94 (2H, m),

8.05 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz)， 8.35 (1H, dd, J=5.2, 0.7Hz)， 8.41 (1H, dd, J

=4.3， 1.7Hz)， 8.66 (1H, s)， 8.84—8.85 (1H, m)。

元素分析値： C₂₆H₁₈C1N₅0₂として

計算値： C, 65.86； H， 3.98； N, 15.36。

実測値： C， 65.82; H, 3.97; N, 15..33。実施例化合物 21一 4 - [2 - (3—クロ口フエ二ノレ） . イミダゾ [ 1， 2 -

ル] ピリジン一 2—ィル } ベンズァミドギ酸塩

■ 460 (M+H)₀ 実施例化合物 21 -5 ： N- {4- [2- (3—クロロフエニル) イミダゾ [1 2-b] ピリダジン— 3一^ ίル] ピリジン一 2—ィル } —4—フルォ口べンズァミドギ酸塩

MS (ESI+)： 444 (M+H) 実施例化合物 21— 6 ： N— {4_ [2— (3—クロ口フエ-ル) イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ァセトアミドトリフルォロ酢酸塩

•CF₃COつ H

MS (ESI+)： 364 (M+H)。実施例化合物 21 -7 ： N— {4- [2— （3—クロロフニル）イミダゾ L1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル Ί ピリジン一 2—ィル } プロパンアミド

融点 192— 193 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 378 (M+H)。

'ti-MR (CDC1₃) δ： 1.26 (3Η, t， J=7.7Hz), 2. 6 (2H， q, J=7.7Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.23-7.35 (2H， ra) , 7.46—7.51 (IH, m), 7.74 (IH, dd, J=l.6, 0.9H z), 7.96 (IH, brs), 8.03 (IH, dd, J=9.1, 1.6Hz), 8.31 (IH, d， J=5.2Hz) , 8. 38 (1H， dd, J=4.4, 1.6Hz), 8.66 (IH, s)。

元素分析値： C₂₀H₁₆C1N₅0として

計算値： C, 63.58； H, 4.27； N, 18.54。

実測値： C， 63.34； H, 4.11； N， 18.35。実施例化合物 21— 8 ： N— {4- [2 - (3—クロ口フエニル）ィミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—^ (^レ} シクロプロパンカルポキサミド- トリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 390 (M+H)。

-應 R (DMSO- d₆) δ 0.73-0.87 (4Η, m)， 1.98-2.05 (IH, m), 7.22 (1H， dd, J =5.1， 1.5Hz)， 7.36-7.45 (3H, m),.7.51-7.53 (IH, m)", 7.71 (IH, s)， 8.27 (1 H， dd, J=9.2, 1.5Hz)， 8.36 (IH, s)， 8.45 (1H， d, J= 5.1Hz), 8.57 (IH, dd, J=4.4, 1.5Hz), 10.99 (IH, s)， hidden (1H)。実施例化合物 21-9 ： 3， 4ージクロロー N— {4一 [2- (3—クロ口フエ -ル）イミダゾ [ 1 , 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズァミドギ酸塩

MS (ESI+)： 494 (M+H)₀ 実施例化合物 21— 10 ： N- {4- [2 - (3 _クロ口フエ二ノレ）ィミダゾ

[1， 2 - b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ブタンアミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 392 (M+H)。実施例化合物 21— 1 1 ： N— {4- [2- (3—クロ口フエ-ル）ィミダゾ

[1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } -2, 2—ジメチルプロパンアミドギ酸塩

MS (ESI+)： 406 (M+H)。

-麗 R (DMSO - d₆) δ ·· 1.24 (9H， s)， 7.23 (1H, dd, J=5.1, 1.3Hz)， 7.36-7.45 (3H, m), 7.50 (1H， ra), 7.72 (1H, s), 8.28 (1H， dd, J:9.2, 1.5Hz), 8.39 (1 H, s), 8.46 (1H, d, J=5.1Hz) , 8.59 (1H, dd, J=4.5, 1.5Hz), 10.00 (1H, s)， hidden (2H)。実施例化合物 21 - 12 : N- {4— [2— (3—クロ口フエニル) ィミダゾ

[1， 2 - b] ピリダジン 3—ィノレ] ピリジン _ 2 ル} _ 2 _メチルプロパンアミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 392 (M+H)。実施例化合物 21— 13 : N— {4- [2- (3—クロ口フエエル）ィミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2 ^レ} —3, 3—ジメチルブタンアミドトリフルォ口酢酸塩

MS (ESI+)： 420 (M+H)。

- NMR (DMSO- d₆) δ ·· 0.98 (9H， s)， 2.27 (2H, s), 7.30 (IH, dd, J=5.3, 1.5H z)， 7.36-7.44 (3H， m), 7.52-7.58 (IH, m), 7.70 (IH, s)， 8.27 (1H， dd, J=9. 2， 1.5Hz)， 8.36 (IH, s), 8.45 (IH, d, J=5.3Hz)， 8.59 (IH, dd, J=4.4, 1.5H z), 10.52 (IH, s)， hidden (1H)。実施例化合物 21 -14： N- {4_ [2- (4 _フルオロー 3—メチルフエ二ル）ィミダゾ [ 1， 2 _ b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} ベンズァミド

融点 189— 190 °C (エタノール）

MS (ESI+)： 424 (M+H)。

¾-NMR (CDC1₃) δ ·· 2.29 (3Η, d, J=1.9Hz), 6.96 (IH, dd, J=9.3, 8.8Hz), 7.1 4 (1H， dd, J=9.1, 4.4Hz), 7.17 (1H， dd, J=5.2, 1.4Hz) , 7.35—7.41 (IH, m), 7.47-7.66 (4H， m), 7.90-7.95 (2H, m), 8.03 (IH, dd, J=9.1， 1.7Hz), 8.33 (IH, dd, J=5.2, 0.8Hz), 8.40 (IH, dd, J=4.4, 1.7Hz), 8.69 (1H， brs), 8.86

(IH, dd, J=l.4, 0.8Hz)。

元素分析値： C₂₅H₁₈FN₅0として

計算値： C, 70.91; H, 4.28； N, 16.54。

実測値： C， 70.77； H, 4.33； N, 16.53。実施例化合物 21- 1 5 ： N- {4- [2 - ( 4—フルォロー 3—メチルフェ二ル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } —4 一メチルベンズァミドトリフルォ口酢酸塩

MS (ESI+)： 438 (M+H)。

—匪 R (DMSO- d₆) δ 2.24 (3H， s), 2.38 (3H, s)， 7.12-7.20 (1H， m), 7.28-7. 35 (3H， m), 7.36-7.45 (2H， m), 7.67-7.72 (1H, m), 7.93 (2H, d, J=8.1Hz) , 8.26 (1H， dd, J=9.2, 1.5Hz) , 8.48-8.52 (2H, m), 8.59 (1H， dd, J=4.3, 1.5H z), 10.89 (1H, s)， hidden (1H)。実施例化合物 21-16 : N— {4一 [2— (4—フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ィル } 一 4 ーメトキシベンズアミド

実施例 16— 1で得られた 4— [2- (4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（1. 0 g， 3. 3mmo 1 ) のピリジン（20mL) 溶液に 4—メトキシベンゾイルクロリド（1. 3 g, 7. 6mmo 1) を加えて 50 °Cで 3時間撹拌した。再ぴ 4 —メトキシベンゾイルクロリド（1. 3 g,. 7. 6mmo 1 ) を加えて 50°Cで一晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた混合液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液にアンモニア一エタノール溶液（2. 0M, 2 OmL) を加えて、室温で 12時間撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残漳をシリカゲルクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 8〜 7 ： 3) で精製し、酢酸ェチルーテトラヒド口フランから再結晶することにより表題化合物（収量 740mg，収率 5 3%) を得た。

融点 222— 223 °C (酢酸ェチルーテトラヒドロフラン）

— NMR (CDC1₃) δ 2.29 (3H， d, J=l.7Hz), 3.88 (3H, s), 6.93—7.02 (3H, ra), 7.10-7.19 (2H, m)， 7.35-7.43 (1H， m), 7.64 (1H, dd, J=7.4, 1.7Hz)， 7.88-

7.94 (2H, m), 8.03 (1H， dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.31 (1H， dd, J=5.2, 0.7Hz), 8.

40 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz), 8.71 (1H, s)， 8.85—8.87 (1H， m)。

元素分析値： C₂₆H₂₀FN₅0₂として

計算値： C， 68.86; H， 4.45; N, 15.44。

実測値： C, 68.75; H, 4.49； N， 15.36。実施例化合物 21-17 : 4—クロロー N_ {4_ [2— （4一フルオロー 3— メチルフエ-ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2 一イスレベンズアミド

融点 207— 209 °C (ェタノ一ルーテトラヒドロフラン）

-腿 (CDC1₃) δ 2.29 (3Η, s), 6.98 (1H, t, J=9.0Hz) , 7.11-7.23 (2H， m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.49 (2H, d， J=8.5Hz) , 7.64 (1H， d, J=7.4Hz), 7.88 (2 H， d, J=8.5Hz), 8.04 (1H， d, J=9. OHz), 8.32 (1H， d, J=5.1Hz), 8.36-8.47 (IH, m), 8.72 (IH, s)， 8.84 (IH, s)。

元素分析値： C₂₅H₁₇C1FN₅0として

計算値： C, 65.58; H, 3.74； N， 15.29。

実測値： C, 65.55; H, 3.73； N, 15.29。実施例化合物 21-18 ： N- {4_ [2 - (4一フルオロー 3—メチノレフヱ二ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } プロパンアミド

融点 166— 167 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 376 (M+H)。

^XH-NMR (CDC1₃) 8： 1.26 (3Η, t， J=7.7Hz) , 2.28 (3H, d, J=l.6Hz)， 2.46 (2H, q, J=7, 7Hz), 6.95 (1H， t, J=8.9Hz) , 7.10—7.16 (2H， m), 7.30-7.38 (IH, m) 7.60 (IH, dd, J=7.4, 1.9Hz), 8.01 (1H， dd, J=9.3, 1.7Hz) , 8.03 (IH, s)，. 8.28 (1H， dd, J=5.2, 0.8Hz), 8.37 (1H， dd, J=4.4, 1.9Hz) , 8.67 (1H， s)。元素分析値： C₂₁H₁₈FN₅0として

計算値： C, 67.19； H, 4.83; N, 18.66。

実測ィ直： C， 67.31； H, 4.97； N， 18.77。実施例化合物 21-19 ： N— {4- [2 - (4一フルオロー 3 _メチルフエ二ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } シク口プロパンカルボキサミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 388 (M+H)。

-腿 (DMSO - d₆) δ : 0.71-0.85 (4H, m), 1.97-2.09 (1H, m), 2.23 (3H， s) , 7. 10-7.18 (1H, ra), 7.20 (1H， dd, J=5.3, 1.5Hz), 7.32-7.41 (2H, m), 7.66 (1H， dd, J=7.5, 1.5Hz)， 8.23 (1H, dd, J=9.0, 1.5Hz)， 8.38 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=5.3Hz)， 8.56 (1H， dd, J=4.5, 1.5Hz), 10.96 (1H, s), hidden (1H)。実施例化合物 21— 20 : 4—フルオロー N— {4— [2- (4—フルオロー 3

-メチノレフェニノレ）ィミダゾ [ 1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズァミドギ酸塩

MS (ESI+)： 442 (M+H)。

^XH- MR (DMS0-d₆) 8 2.25 (3H, d, J=l.5Hz), 7.12-7.20 (1H， m), 7.30-7.44 (5H, m), 7.70 (1H， dd, J=7.5, 1.5Hz) , 8.06-8.13 (2H, m)， 8.26 (1H， dd, J= 9.2， 1.5Hz)， 8.47-8.53 (2H， m), 8.58 (1H， dd, J=4.4, 1.5Hz), 11.02 (1H, s), hidden (2H)。実施例化合物 21-21 ： 4- t e r t一プチル— N— {4一 [2— (4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} ベンズァミドギ酸塩.

MS (ESI+): 480 (M+H)。

-腿 (DMS0-d₆) 8 '· 1.32 (9H, s), 2.25 (3H, d, J=l.5Hz)， 7.12-7.19 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=5.1， 1.7Hz), 7.36-7.44 (2H， ra), 7.50-7.56 (2H， m), 7. 70 (1H, dd, J二 7.6， 1.7Hz), 7.94-8.00 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J=9.2, 1.5Hz) 8.49-8.53 (2H, m), 8.58 (1H, dd, J=4.5, 1.5Hz), 10.86 (1H， s)， hidden (2 H)。実施例化合物 21-22 ： 3， 4ージクロ口一 N— {4_ [2— （4—フルォロ一 3_メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズアミドギ酸塩

MS (ESI+)： 492 (M+H) 実施例化合物 21-23 ： N— {4一 [2- (4一フルオロー 3—メチルフエ- ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—^ レ} ブタンアミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 390 (M+H) 実施例化合物 21— 24 ： N- { 4一 [2 - (4—フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2一^ fル} 一 2 2—ジメチルプロパンアミドギ酸塩

MS (ESI+)： 404 (M+H)。

¾-NMR (CD₃0D) δ： 1.31 (9H， s), 2.25 (3H， s), 7.05 (IH, t, J=9.1Hz) , 7.2 2-7.29 (1H， m), 7.34—7.40 (2H, ra), 7.53 (IH, d, J=7.他）， 8.04-8.12 (1H，. ra), 8.34 (IH, d， J=5.1Hz), 8.46 (1H， s), 8.48-8.53 (1H， m), hidden (3H)。実施例化合物 21— 25 ： N— {4一 [2- (4—フルオロー 3—メチルフエ- ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2—ィル } - 2 —メチルプロパンアミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 390 (M+H)₀ 実施例化合物 21— 26 : N— {4- [2- (4一フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } -3, 3—ジメチルブタンアミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 418 (M+H)。

-删 R (DMS0-d₆) δ ·· 0.99 (9H， s), 2.23 (3H, d, J=0.8Hz) , 2.27 (2H， s), 7. 09-7.18 (1H， m), 7.29 (IH, dd, J=5.1， 1.3Hz), 7.34-7.42 (2H， ra)， 7.63-7..6 6 (IH, m)， 8.24 (1H， dd, J=9.1, 1.5Hz), 8.36 (IH, s)， 8.43 (IH, d， J=5. IH z), 8.57 (1H， dd, J=4.3, 1.5Hz), 10.49 (IH, s)， hidden (1H)。実施例化合物 21— 27 : N— {4- [2— (4 _クロ口フエニル）イミダゾ

[1, 2-b] ピリダジン一 3 イル] ピリジン一 2—ィル } ベンズァミド

融点 218— 219 °C (ェタノール）

^-NMR (CDC1₃) δ '· 7.13-7.20 (2H， m)， 7.36 (2Η， d, 8.7Hz), 7.48-7.60 (3H, m), 7.65 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.91—7.98 (2H， m), 8.05 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz)

8.36 (1H, dd, J=5.1, 0.8Hz) , 8.41 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz), 8.72 (1H， s), 8.85 (1H， dd, J=l.4, 0.8Hz)。

元素分析値： C₂₄H₁₆C1N₅0として

計算値： C, 67.69； H, 3.79; N, 16.44。

実測値： C, 67.74; H, 3.81； N, 16.51。実施例化合物 21— 28 ： N— {4 - [2- (4—クロ口フユ-ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—イスレ } プロパンアミド

融点 204— 205 °C (ェタノール）

'H-NMR (CDCI3) δ ·· 1.26 (3H， t， J=7.5Hz), 2.46 (2H， q, J=7.5Hz), 7.12 (1H, dd, J=5.3, 1.3Hz)， 7.15 (1H， dd, J=9.1， 4.3Hz) , 7.34 (2H, d, J=8.7Hz) , 7

62 (2H， d, J=8.7Hz), 8.03 (1H, dd, J=9.1, 1.7Hz), 8.04 (1H, s)， 8.31 (1H, dd, J=5.3, 0.7Hz), 8.39 (1H, dd, J=4.3, 1.7Hz)， 8.66 (1H, s)。

元素分析値： C₂₀H₁₆C1N₅0として計算値： C， 63.58； H, 4.27； N， 18.54。

実測値： C， 63.38； H, 4.22； N, 18.47。実施例化合物 21—29 ： N- {4- [2— (4—フルオロフェ -ル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—^ fル] ピリジン一 2—ィル } —4ーメチノレベンズアミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 424 (読）。

¾-NMR (DMS0-d₆) δ ·· 2.38 (3H， s)， 7.23-7.34 (5Η, m), 7.39 (1H， dd, J=9.2, 4.5Hz), 7.67-7.74 (2H， m), 7.93 (2H， d, J=8.1Hz) , 8.27 (1H, dd, J=9.2， 1. 6Hz), 8.45-8.54 (2H, m), 8.59 (1H, dd, J=4.5, 1.6Hz)， 10.88 (1H, s)， hidd en (1H)。実施例化合物 21— 30 ： N— {4- [2- (4—フルオロフヱ-ル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _2—ィル } —4—メトキシべンズァミド' トリフルォ口酢酸塩

MS (ESI+)： 440 (M+H)。

¾-NMR (DMS0-d₆) S 3.84 (3Η， s)， 7.04 (2Η， d, J=8.9Hz), 7.22-7.30 (3H， m), 7.39 (1H, dd, J=9.1, .5Hz), 7.65—7.76 (2H， m), 8.03 (2H, d, J=8.9Hz) 8.27 (1H， dd， J=9.1, 1.5Hz), 8.48 (IH, s), 8.50 (IH, d, J=5.3Hz) , 8.58 (1H， dd, J=4.5, 1.5Hz)， 10.82 (1H， s)， hidden (1H)。実施例化合物 21-31 : 4—クロ口一 N_ {4_ [2— (4—フルオロフェニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズアミドギ酸塩

MS (ESI+)： 444 (M+H)。

¾ -匪 R (DMS0-d₆) δ： 7.23-7.41 (4Η, m), 7.59 (2H， d, J=8.5Hz), 7.67-7.74 (2H, tn), 8.03 (2H, d, J=8.5Hz) , 8.28 (IH, dd, J=9.1, 1.2Hz), 8.48 (1H， s)， 8.52 (IH, d, J=5.1Hz) , 8.56-8.60 (IH, ra), 11.09 (IH, s)， hidden (2H)。実施例化合物 21— 32 ： N— { 4 - [2 - (4一フルオロフェニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィ /レ] ピリジン一 2—ィル } ァセトアミドトリフルォロ酢酸塩

S (ESI+)： 348 (M+H)。実施例化合物 21— 33 ： N- {4- [2- (4一フルオロフェニル）イミダゾ [1 , 2-b] ピリダジン— 3一^ ル] ピリジン— 2—ィル } シクロプロパン力ルポキサミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 374 (M+H)。

¾-NMR (DMS0-d₆) δ '· 0.73-0.85 (4Η, m), 1.98-2.07 (1Η， m), 7.18-7.29 (3Η, ra), 7.36 (1H， dd, J=9.2, 4.5Hz), 7.63-7.70 (2H， m), 8.25 (1H, dd, J=9.2， 1.5Hz), 8.36 (1H, s)， 8.43 (1H, d, J=5.1Hz), 8.56 (1H， dd, J=4.5, 1.5Hz) 10.97 (1H, s)， hidden (1H)。 ' 実施例化合物 21 _ 34 : 4_フルオロー N_ {4- [2- (4—フルオロフヱニル）ィミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズァミドギ酸塩

MS (ESI+)： 428 (M+H)。

¾-NMR (DMS0-d₆) 8： 7.26-7.41 (6H， m) 7.71 (2H, dd, J=8.9, 5.5Hz)， 8.10 (2H, dd, J=8.9, 5.5Hz)， 8.27 (1H, dd, J=9.2, 1.5Hz)， 8.48 (1H， s)， 8.52 (1H， d, J=5.1Hz), 8.59 (1H, dd, J=4.3 1.5Hz)， 11.03 (1H， s)， hidden (2H) 実施例化合物 21-35 ： 4一 t e r t—ブチル— N— {4一 [2— （4一フルオロフェニル）ィミダゾ [ 1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2 - ィル } ベンズアミドギ酸塩

MS (ESI+)： 466 (M+H)。

¾一 NMR (DMS0-d₆) δ： 1.32 (9Η, s)， 7.22—7.31 (3H, m), 7.38 (1H， dd, J=9.1, 4.4Hz) , 7.53 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.67-7.75 (2H, m)， 7.97 (211, d, J=8.5Hz) , 8.27 (1H, dd, J=9.1, 1.4Hz), 8.49-8.53 (2H， m)， 8.59 (1H, dd, J=4.4, 1.4 Hz), 10.87 (1H, s), hidden (2H)。実施例化合物 21— 36 ： 3， 4ージクロロ一 N— {4— [2 - (4—フルォロフエニル) イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一2—ィル} ベンズアミドギ酸塩

MS (ESI+): 478 (M+H)。

¾-腿 (DMS0-d₆) δ ·· 7.23-7.29 (2Η, m), 7.33 (1H， dd, J=5.1, 1.5Hz), 7.39 (1H, dd, J=9.2, 4.3Hz) , 7.66-7.75 (2H, m), 7.79 (1H, d， J=8.5Hz) , 7.95-7. 98 (1H， ra), 8.23-8.33 (2H， m), 8. 7 (1H， s), 8.53 (1H， d， J=5.1Hz) , 8.59 (1H, dd, J=4.3, 1.5Hz)， 11.21 (1H， s), hidden (2H)。実施例化合物 21— 37 ： N— {4- [2— (4—フルオロフェニル) イミダゾ

[1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ブタンアミドトリフルォロ酢酸塩 .

MS (ESI+)： 376 (M+H) 実施例化合物 21— 38 ： N- {4— [2 - (4—フルオロフェニル) イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3一^ fノレ] ピリジン一2—ィル } -2, 2_ジメチルプロパンアミドギ酸塩

MS (ESI+)： 390 (M+H) 実施例化合物 21— 39 ： N- {4- L2- (4—フルオロフヱニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } —2—メチルプロパンァミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 376 (M+H) 実施例化合物 21— 40 ： N— { 4 - [ 62- (4一フルオロフ -ル）イミダゾ

6 ,

[1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2—ィル } —3, 3—ジメチルブタンアミドトリフルォロ酢酸塩

MS (ESI+)： 404 (M+H)。

-删 R -(DMS0-d₆) δ : 0.99 (9Η, s)， 2.28 (2H， s)， 7.21-7.27 (2H; m), 7.30 (1H, dd, J=5.1, 1.5Hz)， 7.39 (1H, dd, J=9.2, 4.3Hz) , 7.63—7.71 (2H, m) , .8. 27 (1H, dd, J=9.2, 1.5Hz) , 8.32 (1H, s), 8.43 (1H， d, J=5.1Hz) , 8.60 (1H， dd, J=4.3, 1.5Hz), 10.61 (1H， s), hidden (1H)。

(実施例 22)

N— {4— [2- (3—メチノレフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } —N—プロピオ-ルプロパンアミド

実施例 14で得られた 4_ [2- (3_メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3_ィル] ピリジン一 2—ァミン（1 5 Omg， 0. 498m mo 1) のジクロロメタン _N, N—ジメチルホルムアミド (1 ： 1) 混合溶媒 (6mL) 溶液にトリエチルァミン（1 75 μ L, 1. 25mmo 1 ) とプロピォエルクロリド（109/ L, 1. 25mmo 1 ) を加えて室温で 30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2 ： 3〜3 ： 1) で精製し、酢酸ェチル一へキサンから再結晶することにより表題化合物（収量 70. Omg, 収率 34%) を得た。

融点 210— 21 1 °C (酢酸ェチルーへキサン）

MS (ESI+)： 414 (M+H)。

¾-NMR -(CDC1₃) δ： 1.11 (6Η, t, J=7.3Hz), 2.39 (3H， s)， 2.59 (4H, q, J=7.3 Hz), 7.11-7.32 (3H， m), 7.39 (1H, d， J=7.3Hz) , 7.48 (1H, d, J=0.8Hz) , 7..5

8 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J=5.3, 1.5Hz), 8.06 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.40 (1H, dd, J=4.5, 1.7Hz), 8.68 (1H， d, J=5.3Hz)。

元素分析値： C₂₄H₂₃N₅0₂として

計算値： C， 69.72; H， 5.61； N, 16.94。

実測値： C， 69.73; H, 5.68; N, 16.93。

(実施例 23) 実施例 22に準じ、プロピオユルク口リドの代わりに、シクロプロパンカルボユルク口リドおよび 4一フルォロベンゾイルク口リドをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 23_1および 23— 2を合成した。実施例化合物 23—1 ： N— （シクロプロピルカルボニル）一N— {4- [2— (3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジンー 2—イノレ} シクロプロパンカノレボキサミド

融点 173— 175 °C (酢酸ェチル一へキサン）

MS (ESI+)： 438 (M+H)。

-丽 R (CDC1₃) δ ·· 0.83-0.98 (4Η, m), 1.08-1.21 (4H， m), 1.97-2.14 (2H， m), 2.38 (3H， s)， 7.11-7.31 (3H, ra), 7.39 (1H, d, J=7.3Hz) , 7.58 (1H， s)， 7.

64 (1H, d, J=0.8 Hz) , 7.76 (1H, dd, J=5.3, 1.5Hz), 8.06 (1H, dd, J=9.2, 1.

7Hz)， 8: 38 (1H, dd, J=4.3， 1.7Hz), 8.68 (1H, d, J=5.3Hz；)。

元素分析値： C₂₆H₂₃N₅0₂として

計算値： C, 71.38; H, 5.30； N, 16.01。

実測値： C, 71.25； H, 5.40； N, 15,92。実施例化合物 23— 2 ： 4—フルオロー N— (4—フルォ口べンゾィル）一 N— {4- [2- (3—メチルフエエル）イミダゾ [1, 2_b] ピリダジン一 3— ィル] ピリジン一2—ィル } ベンズアミド

MS (ESI+)： 546 (M+H)。

- NMR (CDC1₃) δ '■ 2.39 (3H, s), 6.98-7.10 (4H, m)， 7.11-7.36 (4H, m)， 7.4 7 (1H， dd, J=5.3， 1.6Hz), 7.56 (1H， s), 7.66 (1H， s)， 7.74-7.87 (4H, m), 8.03 (1H， dd, J=9.1, 1.6Hz), 8.31 (1H, dd, J=4.3, 1.6Hz), 8.43 (1H, dd, J =5.3, 0.8Hz)。

(実施例 24)

N- {4- [2— （3—メチノレフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } -N- (フエ-ルスルホ -ル）ベンゼンスルホンアミド

実施例 14で得られた 4 _ [2— (3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（l O Omg, 0. 332m mo 1 ) のジクロロメタン（3mL) 溶液にトリェチルァミン（140 μ L，： 0 Ommo 1 ) とベンゼンスノレホニルクロリド（ 128 L, 1. 0 Ommo 1) を加えて室温で 2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1〜酢酸ェチル）で精製し、酢酸ェチル ~キサンから再結晶することにより表題化合物（収量 132mg, 収率 68%) を得た。

MS (ESI+)： 582 (M+H)。

^- MR (CDC1₃) δ： 2.43 (3Η, s), 6.49 (1H， dd, J=7.8, 2.0Hz) , 7.19-7.43 (6 H， m), 7.45-7.69 (5H， m), 7.81-7.95 (4H， m), 8.06 (1H, dd, J=9.1, 1.6Hz)， 8.21 (1H, d， J=7.8Hz) , 8.47 (1H, dd, J=4.5, 1.6Hz), 8.51 (1H， d， J=l.6H z)。

(実施例 25)

N— {4- [2 - (3—メチノレフエ二ノレ) イミダゾ [1， 2- b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一2—イノレ} ベンゼンスノレホンアミド

実施例 24で得られた N— {4- [2 - (3—メチルフエニル）イミダゾ [1 2- b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } -N- (フエ二/レスルホ. ニル）ベンゼンスノレホンアミド（85. Omg, 0. 146mmo 1 ) をアンモユア一エタノール溶液（2. OM, 5mL) に溶解させ、室温で 2時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより表題化合物（収量 15. 3mg，収率 24%) を得た。 MS (ESI+)： 442 (M+H)。 — MR (CDCI3) δ： 2.39 (3H， s)， 6.93 (1H， dd, J二 6.0， 1.6Hz), 7.11-7.63 (8 H, m), 7.86-8.02 (3H, m), 8.06 (1H， dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.20 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.33 (1H， dd, J=4.5, 1.7Hz), 12.04 - 13.12 (1H, m)。 (実施例 26 )

N— {4- [2- (3—メチノレフエ二ノレ) イミダゾ [1 , 2-b] ピリダジン- 3一^ fル] ピリジン一 2—ィル } 一 N' —フエ-ル尿素

実施例 14で得られた 4 _ [ 2— (3一メチルフエ-ノレ）ィミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（10 Omg， 0. 332m mo 1 ) のジクロロメタン（3mL) 溶液にイソシアン酸フエエル（90. Om L， 0. 828mmo 1 ) を加えて室温で 3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン = 3： 2〜酢酸ェチル）で精製し、酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより表題化合物（収量 58. 4mg, 収率 42%) . を得た。

融点 247— 249 °C

MS (ESI+)： 421 (M+H)。

— NMR (CDC1₃) δ： 2.38 (3H， s)， 7.07 (1H, t, J=7.4Hz) , 7.12—7.41 (8H, m),

7.55—7.66 (3H， ra)， 8,06 (1H， dd, J=9.1, 1.6Hz), 8.11 (1H， s)， 8.26 (1H, d, J=5.5Hz) , 8.34 (1H, dd, J=4.3, 1.6Hz)， 11.77 (1H， s)。

元素分析値： C₂₅H₂₀N₆0として

計算値： C， 71.41; H, 4.79; N, 19.99。

実測値： C， 71.20; H， 4,63; N， 19.91。 . (実施例 27)

実施例 26に準じ、イソシアン酸フエニルの代わりに、イソシアン酸一 P—トリル、イソシアン酸一 m—トリル、イソシアン酸 _ o—トリル、イソシアン酸ェチル、イソシアン酸— n—プロピル、イソシアン酸イソプロピル、およびイソシアン酸シク口へキシルを用いて、下記の実施例化合物 27— 1〜 27— 7を合成し /し実施例化合物 27— 1 ： N— (4一メチルフエニル) — N' - {4- [2- (3 —メチルフエ二ル）イミダゾ [1, 2- b] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2—イノレ} 尿素

¾ - NMR (CDC1₃) δ 2.32 (3H， s)， 2,37 (3H， s), 7.07-7.28 (6H， ra), 7.32-7.4 1 (2H, m), 7. 7 (2H， d, J=8.3Hz)， 7.60 (1H, s)， 8.03-8.09 (1H, m), 8.23-8. 32 (3H， m), 11.63 (1H， s)。実施例化合物 27— 2 ： N— (3—メチルフ: nニル）一 N， - {4- [2— (3 —メチノレフエニル）イミダゾ [1, 2_b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 尿素

融点 202— 203 °C (酢酸ェチル）

—画 R (CDC1₃) δ： 2.29 (3Η, s), 2.36 (3H, s), 6.88 (1H， d, J=7.5Hz), 7.0 7-7.27 (5H, m), 7.36-7.47 (4H, m)， 7.60 (1H， s)， 8.05 (1H, dd， J=9.2, 1.7 Hz), 8.23 (1H， d， J=5.5Hz) , 8.29 (1H， dd, J=4.3, 1.7Hz), 8.72 (1H, s)， 11. 61 (1H, s)。

元素分析値： C₂₆H₂₂N₆0として

計算値： C， 71.87； H, 5.10； N, 19.34₀

実測値： C, 71.80; H, 5.15； N, 19.30。実施例化合物 27— 3 ： N_ (2—メチルフエ二ノレ） _Ν' - {4- [2— (3 一メチルフエ-ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 尿素 .

¾一 MR (CDC1₃) δ： 2.38 (3H， s), 2.43 (3H， s)， 7.00 (1H, t, J=7.4Hz), 7.1 1—7.27 (6H, in), 7.38 (2H, s), 7.61 (1H, s), 8.05-8.12 (2H, in), 8.23 (1H, d， J=5.5Hz), 8.31 (1H， d, J=3.0Hz), 8.38 (1H, s)， 11.72 (1H, s)。実施例化合物 27— 4 : N_ェチル一N' - (4- [2- (3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1, 2_b] ピリダジン—.3—ィル] ピリジン一 2—ィル）尿素

融点 2 1 2— 2 1 3 °C (酢酸ェチル）

—麗 R (CDC1₃) δ： 1.24 (3H， t, J=7.3Hz) , 2.36 (3H, s)， 3.35-3.44 (2H， m), 7.06 (1H, dd, J=5.3， 1.4Hz) , 7.11-7.25 (4H, m), 7.35 (1H, d, J=7.4Hz) , 7. 58 (1H， s), 8.04 (1H， dd, J=9.0, 1.7Hz), 8.16 (1H， d, J=5.3Hz), 8.24 (1H, s)， 8.36 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz), 9.18 (1H, s)。

元素分析値： C₂₁H₂₀N₆0として

計算値： C， 67.73； H, 5.41； N, 22.57。

実測値： C, 67.60; H, 5.42； N, 22.40。実施例化合物 2 7— 5 ： N- {4- [2 - (3 _メチルフエニル) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2 レ} — N，一プロピル尿素

¾- MR (CDC1₃) δ 0.99 (3H， t, J=7.4Hz)， 1.58—1.70 (2H, m), 2.37 (3H， s)， 3.30-3.38 (2H， ra)， 7.08-7.24 (5H, m), 7.31—7.38 (1H， ra), 7.58 (1H， s), 7. 66 (1H, s)， 8.04 (1H， dd, J=9.1, 1.7Hz), 8.18 (1H, d, J=5.5Hz), 8.36 (1H， dd, J=4.5, 1.7Hz) , 9.25— 9.35 (1H, m)。実施例化合物 27— 6 ： N—イソプロピル一 N' — {4- [2— (3—メチルフェ -ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル }

融点 193— 1 95 °C (酢酸ェチル）

-删 R (CDC1₃) δ 1.27 (6Η, d, J=6.6Hz), 2.37 (3H, s), 4.02-4.14 (1H， ra), 7.08 (IH, dd, J=5.5, 1.4Hz), 7.12-7.23 (4H, ra), 7.35 (IH, d, J=7.4Hz), 7. 58 (2H， s)， 8.04 (IH, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.18 (1H， d, J=5.5Hz), 8.36 (IH, dd, J=4.4, 1.7Hz), 9.13 (1H， d, J=7.4Hz)。

元素分析値： C₂₂H₂₂N₆0として

計算値： C， 68.38; H, 5.74； N, 21.75。

実測値： C， 68.23; H, 5.83； N, 21.41。実施例化合物 27— 7 ： N—シクロへキシル一 N， - {4— [2- (3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル} 尿素

¾-NMR (CDC1₃) 8： 1.21-1 50 (5H, m), 1.53-1.61 (IH, ra), 1.67—1.79 (2H, m)

1.93-2.05 (2H, m)， 2.37 (3H, s), 3.70-3.86 (1H， m), 7.07 (1H， dd, J=5.5, 1.3Hz), 7.12-7.25 (4H, m), 7.35 (1H， d, J=7.4Hz) , 7.59 (2H， s)， 8.04 (IH, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.18 (IH, d， J=5.5Hz) , 8.36 (IH, dd, J=4.4, 1.7Hz), 9. 24 (1H， d, J=7.2Hz)。

(実施例 28) 実施例 27に準じ、 4— [2- (3—メチノレフエニル) イミダゾ [1， 2- b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2—ァミンの代わりに 4— [2- (4 - フルォロー 3—メチルフェニル) イミダゾ [1, 2- b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（実施例化合物 16— 1) 、 4- [2— (3—クロ口フエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—イスレ] ピリジン— 2—アミン (実施例化合物 15 ) 、 4- [2- (4—クロ口フエニル）イミダゾ [1， 2 一 b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2—ァミン（実施例化合物 16— 2) および 4一 [2— (4—フルオロフユエル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン (実施例化合物 16— 3) を用いて、下記の実施例化合物 28— 1〜 28— 11を合成した。実施例化合物 28_1 ： N— {4_ [2— (4—フルオロー 3 _メチルフエェル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2—ィル } 一 N， ― (3—メチルフエ-ル）尿素

融点 213— 215 °C (酢酸ェチル）

¾-NMR (CDC1₃) δ： 2.30 (3Η, d, J=l.7Hz), 3.80 (3H， s)， 6.82-6.89 (2H, m), 7.00 (1H, t, J=8.9Hz), 7.10 (1H， dd， J=5.5, 1.3Hz), 7.16 (1H, dd， J=9.2, 4.4Hz), 7.30 (1H， s)， 7.35-7.40 (1H， m), 7.46-7.52 (2H, m) , 7.61 (1H， dd, J=7.4, 1.8Hz)， 7.96 (1H， s)， 8.05 (1H， dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.27 (1H, d， J

=5.5Hz)， 8.33 (1H， dd, J=4. , 1.7Hz), 11.52 (1H， s)。

元素分析値： C₂₆H₂₁FN₆0₂として

計算値： C， 66.66; H, 4.52； N, 17.94。

実測値： C, 66.52; H, 4.47； N, 17.59。 . 実施例化合物 28— 2 : N— （3, 4ージクロ口フエニル) _N， — {4一 [2 一（4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } 尿素

^LH-NMR (DMS0 - d₆) δ： 2.26 (3Η, d, J=l.3Hz), 7.11-7.24 (2H， m), 7.32-7.48 (3H， m), 7.56 (1H， d, J=8.9Hz) , 7.67 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz)， 7.78 (1H, s)， 7.96 (1H， d, 2.5Hz)， 8.25 (1H， dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.41 (1H, d， J=5.3Hz), 8.59 (1H, dd, J=4.5, 1.7Hz) , 9.76 (1H， s)， 10.83 (1H, s)。実施例化合物 28— 3 : N—ェチルー N' - {4- [2- (4一フルオロー 3— メチルフエニル）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2 ーィル } 尿素 .

実施例 16— 1で得られた 4一 [2— (4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン _ 3 _ィル] ピリジン一 2—ァミン（200 mg， 0. 63mmo 1) のテトラヒドロフラン（5 m L) 溶液にイソシアン酸ェチル（ 100 L， 1. 3 mm o 1 ) を加えて 65でで 14時間撹拌後、反応液にイソシアン酸ェチル（100 μ L， 1.. 3mmo 1 ) を加えて 50 °Cで 24 時間撹拌した。再びィソシァン酸ェチル（l O O/^ L, 1. 3mmo 1 ) を加えて 50でで 8時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、エタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 190mg，収率 76.%) を得た。

融点 223— 224°C (エタノール）

MS (ESI+)： 391 (M+H) ₀

^-NMR (CDC1₃) δ 1.25 (3Η, t， J=7.1Hz), 2.29 (3H, d， J=1.7Hz), 3.40 (2H, dq, J=5.5, 7.1Hz), 6.97 (1H， t, J=8.9Hz), 7.04 (1H, dd, J=5.4, 1.4Hz), 7.

14 (1H， dd, J=9.2, 4.4Hz) , 7.15 (1H, s)， 7.30—7.37 (1H, m), 7.59 (1H， dd, J=7.2, 1.6Hz)， 7.79 (1H, brs), 8.02 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.19 (1H, d， J=5.4Hz) , 8.35 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz), 9.22 (1H, t, J=5.5Hz)。

元素分析値： C₂₁H₁₉FN₆0として

計算値： C， 64.60； H, 4.91； N, 21.53。

実測値： C， 64.44； H, 4.96； N, 21.41。実施例化合物 28— 4 ： N— {4— [2- (4—フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—^ Tル] ピリジン— 2—イノレ} 一 N' —プロピル尿素

融点 231— 232 °C (酢酸ェチル）

¾- MR (CDC1₃) δ 0.99 (3Η, t， J=7.4Hz), 1.58-1.70 (2H, m), 2.29 (3H, d, J=l.5Hz), 3.30-3.37 (2H, m), 6.98 (1H, t， J=9.0Hz) , 7.05 (1H， ra), 7.14-7. 19 (2H, ra), 7.32-7.38 (1H， m), 7.61 (1H, dd, J=7.4, 1.5Hz), 7.76-6.91 (1H_: brs), 8.03 (1H， dd, J=9.1, 1.7Hz)， 8.20 (1H， d， J=5.5Hz), 8.37 (1H, dd, J=4.3， 1.7Hz), 9.29 (1H, s)。元素分析値： C₂₂H₂₁FN₆0として

計算値： C, 65.33; H, 5.23; N, 20.78。

実測値： C， 65.10； H, 5.24； N， 20.63。実施例化合物 28— 5 ： N- {4_ [2— （ 4一フルオロー 3—メチルフエ二ル）ィミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン _ 2—ィル } - N，一イソプロピル尿素

融点 232— 233 °C (酢酸ェチル）

¾一 NMR (CDC1₃) δ 1.27 (6Η, d, J=6.6Hz) , 2.29 (3H, d, J=l.7Hz) , 4.01—4.14 (1H, m), 6.94-7.02 (1H， m), 7.04 (1H， dd, J=5.5, 1.3Hz), 7.11-7.19 (2H, m), 7.30-7.38 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J=7. , 1.6Hz), 7.75 (1H， s), 8.03 (1 H， dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.20 (1H, d, J=5.5Hz) , 8.36 (1H, dd, J=4.3, 1.7Hz), 9.11 (-1H, d, J=7.0Hz) ₀

元素分析値： C₂₂H₂₁FN₆0として

計算値： C, 65.33; H， 5.23； N, 20.78。

実測値： C， 65.20; H, 5.32； N, 20.50。実施例化合物 28— 6 ： N—シクロへキシルー N' — {4一 [2- (4一フルォ口一 3—メチルフエ二ノレ）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ィル } 尿素

融点 229— 230 °C (酢酸ェチル）

— NMR (CDC1₃) δ 1.24 - 1.76 (8Η, m), 1.98—2.01 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.7 5 3.87 (1H， m), 6.99 (1H, t, J=8.9Hz), 7.05 (1H, m), 7.11-7.21 (2H， m), 7. 32-7.37 (1H， ra), 7.52 (1H， s), 7.61 (1H， dd, J=7.4, 1.8Hz)， 8.03 (1H, dd, J=9.1, 1.7Hz)， 8.20 (1H, d, J=5.3Hz), 8.36 (1H, dd, J=4.3, 1.7Hz), 9.25 (1H, d, J=6.8Hz)。

元素分析値： C₂₅H₂₅FN₆0として

計算値： C, 67.55； H, 5.67; N, 18.91。

実測値： C， 67.49； H, 5.81; N, 18.65。実施例化合物 28— 7 ： N- {4_ [2— （3—クロ口フユニル）ィミダゾ [ 1， 2-b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—イノレ} 一 N，一ェチル尿素

融点 230— 231 °C (エタノール）

MS (ESI+)： 393 (M+H)。

—NMR (CDC1₃) δ 1.25 (3H， t, J=7.1Hz), 3.41 (2H, dq, J=5.6， 7.1Hz), 7.0 5 (1H， dd, J=5.4, 1.4Hz), 7.10 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=9.3, 4.4Hz), 7.29 (1H， d， J=7.7Hz) , 7.31—7.37 (1H, m), 7.43—7.48 (1H， m)， 7.59 (1H， brs), 7.75 (1H， t, J=1.9Hz), 8.04 (1H, dd, J-9.3, 1.7Hz), 8.22 (1H， d, J=5.4Hz) , 8.37 (1H， dd, 1=4.4, 1.7Hz), 9.22 (1H, t, J=5.6Hz)₀

元素分析値： C₂₀H₁₇ClN₆Oとして

計算値： C， 61.15; H, 4.36； N， 21.39。

実測値： C, 61.06; H, 4.48； N, 21.11。実施例化合物 28— 8 ： N— {4_ [2 - (4一クロロフヱニル）イミダゾ 2-b] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2—ィル } 一 N' —ェチル尿素

融点 223— 224 °C (ェタノール）

¾-NMR (CDC1₃) S： 1.24 (3Η, t, J=7.2Hz), 3.40 (2H， dq, J=5.4, 7.2Hz), 7.0

3 (1H, dd, J=5.4, 1.4Hz), 7.16 (1H， s)， 7.17 (1H， dd, J=9.1, 4.5Hz) , 7.36 (2H, d, J=8.7Hz), 7.62 (2H, d, J=8.7Hz) , 7.95 (1H， s)， 8.04 (1H, dd, J=

9.1， 1.5Hz), 8.22 (1H, d, J=5.4Hz) , 8.37 (1H， dd, J=4.5, 1.5Hz), 9.22 (1H_: t, J=5.4Hz)。

元素分析値： C₂₀H₁₇C1N₆0として

計算値： C， 61.15; H, 4.36； N, 21.39。

実測値： C, 61.05; H, 4.47； N, 21.24。実施例化合物 28— 9 ： N— {4- [2- (4一フルオロフヱニル）イミダゾ

[1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } -N' 一プロピル

融点 219— 220 °C (酢酸ェチル）

—雇 R (CDC1₃) δ： 0.98 (3Η, t， J=7.4Hz), 1.57—1.70 (2H, m), 3.29—3.37 (2H, m)， 7.03-7.18 (5H， ra), 7.62-7.69 (2H, m), 7.93 (1H, s) , 8.04 (1H， dd, J=

9.2, 1.7Hz), 8.21 (1H, d, J=5.5Hz) , 8.37 (1H， dd, J=4.5, 1.7Hz), 9.29 (1H, 。

元素分析値： C₂₁H₁₉FN₆0として

計算値： C, 64.60； H, 4.91； N, 21.53。

実測値： C, 64.42； H, 4.89； N, 21.34。実施例化合物 28— 10 ： N— {4- [2— （4一フルオロフ -ル）イミダゾ

[1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 N，ーィソプロピル尿素 .

融点 222— 223 °C (酢酸ェチル）

—删 R (CDC1₃) δ ·· 1.26 (6H， d， J=6.6Hz), 4.00-4.14 (1H, m), 7.02—7.18 (5H, m)， 7.62-7.69 (2H， m)， 7.93 (1H， s), 8.04 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz) , 8.21(1 H， d, J=5.3Hz), 8.36 (1H, dd, J=4.3, 1.7Hz)， 9.11 (1H, d, J=7.4Hz)₀ 元素分析値： C₂₁H_igFN₆0として計算値： C, 64.60; H, 4.91； , 21.53。

実測値： C, 64.51; H， 4.88； N, 21.40。実施例化合物 2 8— 1 1 ： N—シクロへキシルー N' ― {4 - [2 - (4一フルオロフェ -ル）イミダゾ [1 , 2— b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2— ィル} 尿素

¾— NMR (CDC1₃) δ ： 1.24-1.61 (6Η, m), 1.68-1.79 (2H, ra), 1.91—2.06 (2H, m), 3.74-3.85 (1H, m), 7.00-7.19 (5H, m)， 7.61-7.72 (3H, m), 8.04 (1H， dd, J =9.1， 1.6Hz) , 8.21 (1H, d， J=5.3Hz), 8.36 (1H, dd, J=4.4, 1.6Hz), 9.24 (1 H, d, J=7.4Hz)。

(実施例 2 9)

2—ヒドロキシ一 N— {4- [2- (3—メチルフエニル）イミダゾ 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—^ ^レ} プロパンアミド

実施例 20— 6で得られた 1—メチル一 2— ( {4— [2 - (3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—^ fル] ピリジン一 2—ィル } ァミノ）一 2 _ォキソェチルアセテート（1 5 Omg， 0. 3 6 lmmo 1 ) (D テトラヒドロフラン一メタノール（3 : 1) 混合溶媒（2mL) に 1M水酸化ナトリウム水溶液（0. 397mL, 0. 397 mm o 1 ) を加えて室温で 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水を加えて酢酸ェチルーテトラヒドロフラン（1 ： 1) で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7-8 ： 2) で精製し、酢酸ェチルから再結晶することにより表題ィ匕合物（収量 80.. 0 m g， 59 %) を得た。

融点 223— 224 °C (酢酸ェチル）

'H-NMR (CDC1₃) δ： 1.31 (3Η, d, J=6.8Hz) , 2.30 (3H, s), 4.18—4.28 (1H， ra), 5.91 (1H, s), 7.18 (1H， d, J=7.5Hz) , 7.22-7.28 (2H, ra), 7.37 (2H, m), 7.

57 (1H, s), 8.25 (1H， dd, J=9.1, 1.6Hz)， 8.41-8.45 (2H, m)， 8.57 (1H， dd, J=4.4, 1.6Hz), 9.78 (1H， s)。

元素分析値： C₂₁H₁₉N₅0₂として

計算値： C， 67.55; H, 5.13; N, 18.76。

実測値： C, 67.62； H, 5.13; N, 18.84。

(実施例 30)

2, 2， 2—トリクロ口ェチル {4_ [2 - (3—メチノレフェェノレ）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } 力ルバメート

実施例 14で得られた 4一 [2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一2—ァミン（2. 5 g, 8. 3mmo 1 ) のピリジン溶液（50mL) にクロロギ酸 2, 2, 2—トリクロ口ェチル (2. 3mL、 16. 7mmo 1) を加えて室温で 3時間撹拌した。反応液に 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液にアンモエアのエタノール溶液（2. 0M, 5 OmL) を加えて室温で一晚撹拌した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7〜8 ：' 2) で精製し得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより表題化合物（収量 2. 9 g，収率 73 %) を得た。

- NMR (CDC1₃) δ 2.37 (3H， s)， 4.85 (2H， s)， 7.12-7.25 (4H, ra)， 7.37 (1H_: d， J=7.4Hz) , 7.61 (1H， s), 8.05 (1H， dd， J=9.1， 1.7Hz), 8.40 (1H, dd, J= 4.4, 1.7Hz), 8.47 (1H, dd, J=5.4, 0.7Hz), 8.52 (1H， s)， 9.72 (1H, s)。

(実施例 3 1 )

N— {4- [2 - (3 _メチルフエエル）イミダゾ [1 , 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ピぺリジン— 1—カルボキサミド

実施例 30で得られた 2， 2, 2—トリクロ口ェチル { 4一 [2— (3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ィ. ノレ } 力ルバメート（1 50mg， 0. 3 1 5mmo 1 ) , ピペリジン（3 7. 4 μ L, 0. 3 78mmo 1 ) および Ν—ェチルジイソプロピノレアミン（6 5. 8 μ L, 0. 3 78mmo 1 ) のジメチルスルホキシド溶液 (3mL) を 70°Cで 1 2時間撹拌後、反応液に 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1〜9 ： 1) で精製し、得られた粗結晶をエタノール一水から再結晶することにより表題化合物（収量 73. 6mg, 収率 57%) を得た。

融点 1 73— 1 75 °C (エタノール一水） . 一 NMR (CDCI3) δ '· 1.64 (6H, s), 2.36 (3H, s)， 3.47—3.52 (4H, m), 6.99 (1H, dd， J=5.1, 1.5Hz), 7.10 (1H, dd， J=9.2, 4.5Hz), 7.15 (1H， d, J=7.5Hz) , 7. 19-7.24 (1H， m), 7.30 (1H， s), 7.39 (1H， d, J=7.5Hz) , 7.61 (1H, s), 8.01 (1H， dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.21 (1H， dd， J=5.1， 0.7Hz) , 8.38 (1H， dd， J=4.5, 1.7Hz) , 8.53-8.54 (1H， m)。

元素分析値： C₂₄H₂₄N₆0として

計算値： C, 69.88; H， 5.86； N, 20.37。

実測値： C， 69.81; H， 5.94; , 20.18。 (実施例 32)

実施例 3 1に準じ、ピぺリジンの代わりにジェチルァミンおょぴ 1, 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリンを用いて、下記の実施例化合物 32— 1および 3 2-2を合成した。実施例化合物 32— 1 ： N, N—ジェチルー N，一 {4- [2- (3—メチルフェ -ル）イミダゾ [ 1 , 2— b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } 尿素

融点 166— 167 °C (エタノ一ノレ一水）

¾ - NMR (CDC1₃) δ : 1.25 (6Η, t,. J=7.2Hz), 2.36 (3H， s)， 3.41 (4H, q, J=7.2

Hz), 6.98 (1H, dd, J=5.3, 1.5Hz)， 7.10 (1H, dd, J=9.2， 4.5Hz), 7.14-7.24

(3H， m)， 7.39 (1H， d, J=7.5Hz), 7.61 (1H， s)， 8.01 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz) 8.21 (1H, dd, J=5.3, 0.7Hz)， 8.38 (1H, dd, J=4.5, 1.7Hz), 8.62 (1H, ra)₀ 元素分析値： C₂₃H₂₄N₆0として

計算値： C, 68.98; H, 6.04； N, 20.99。 . 実測値： C， 68.87; H， 6.19; N, 20.79。実施例化合物 32-2 ： N— {4_ [2— (3—メチノレフエニル) イミダゾ [1,

2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一？一ィル } 一 3， 4—ジヒドロイソキノリン一 2 (1 H) —カルボキサミド

融点 1 22— 124 °C (ェタノ一ルー水）

ー删 R (CDC1₃) 6： 2.36 (3H， s)， 2.96 (2H, t, J=5.8Hz), 3.77 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.72 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J=5.3, 1.5Hz), 7.09-7.25 (7H, m)， 7.35—7. 41 (2H, ra), 7.61 (1H, s)， 8.02 (1H, dd, J=9.1, 1.7Hz), 8.23 (1H, dd, J=5. 3, 0.8Hz) , 8.38 (1H， dd, J=4.3, 1.7Hz)， 8.59-8.60 (1H, ra)。

(実施例 33)

3— （2—アミノビリジン一 4一ィル）一2— (4一フルオロー 3—メチルフエニル）一N—メチルイミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 6—ァミン

実施例 7に準じ、 4一 [6—クロロー 2— （3—メチルフエニル）イミダゾ .

[1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] —N—シクロへキシルピリジン一 2—ァミンの代わりに実施例 13— 2で得られた 4一 [6—クロロー 2— （4—フルォ口一 3—メチルフエエル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2—アミンを、 2. OMジメチルァミン一テトラヒドロフラン溶液の代わりに、 30 %メチルァミン一ェタノール溶液をそれぞれ用いて合成した。

MS (ESI+)： 349 (M+H)。

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ : 2.22 (3H, d， J=l.5Hz) , 2.76 (3H, d, J=4.7Hz) , 5.98 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=5.3, 1.5Hz), 6.69-6.76 (2H, m), 7.00—7.14 (2H, ra)， 7.27-7.39 (1H， m), 7.56 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.74 (1H， d, J=9.6Hz) 7.94 (1H, d， J=5.3Hz)₀

(実施例 34)

4— [6—クロ口一 2— (3—メチルフエュノレ）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一 3 _ィル] 一 2—ピリミジンアミン

参考例 5で得られた t e r t—プチル 4 - [2—ヒドロキシ一 2 _ (3—メ. チルフエエル）ェテュル] — 2—ピリミジ-ルカルバマート（1. O g， 3. 1 mmo 1 ) と酢酸ナトリウム（0. 50 g， 6. 1 1 mm o 1 ) の酢酸溶液 (1 OmL) に臭素（0. 16mL， 3. 1 mm o 1 ) を室温で滴下した。そのまま反応混合物を室温で 2時間かき混ぜた。酢酸を減圧下で留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水を加えた。混合物を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を乾燥濃縮した。残渣をエタノール（10mL) に溶かし、その溶液に 3—アミノー 6—クロロピリダジン（0. 40 g, 3. lmmo 1 ) を加えた。反応混合物を 14時間加熱還流した。室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に炭酸水素ナトリゥム水を加え、酢酸ェチル一THFで抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1〜9 ： 1) で精製し、表題化合物（収量 0. 23 g，収率 22%) を得た。

融点 237— 238 °C (酢酸ェチルーへキサン）

MS (ESI+)： 337 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃) δ： 2.38 (3H， s)， 5.10 (2H, s), 7.08 (1H， d， J=5.1Hz), 7.14 (1H， d, J=9.5Hz) , 7.16-7.20 (IH, m), 7.24 (1H， t， J=7.5Hz) , 7.40- 7.50 (1H， ra), 7.61-7.65 (1H， m)， 7.96 (IH, d, J=9.5Hz) , 8.42 (IH, d， J=5. lHz)。 (実施例 35)

4 - [6_クロ口一 2— (4—フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1，

2— b] ピリダジン一 3—ィル] —2—ピリミジンアミン

実施例 34に準じ、 t e r t—プチノレ 4— [2—ヒドロキシ一 2— (3—メチノレフェニル）ェテュル] —2—ピリミジェノレカルパマートの代わりに、参考例 6で得られた t e r t—ブチル 4— [2—ヒドロキシ— 2— （4—フノレオ口一

3—メチルフエニル）ェテニル] 一 2—ピリミジェルカルバマートを用いて合成しフ

融点 1 96- 197°C

^- MR (CDCI3) δ： 2.25 (3H， d, J=l.7Hz), 6.85 (2H, s)， 6.72 (IH, d，

J=4.9Hz), 7.16 (1H， t, J=9.2Hz), 7.50 (1H， d, J=9.6Hz) , 7.52-7.59 (IE ra), 7.79 (IH, dd, J=8.0, 1.7Hz), 8.32 (IH, d， J=9.6Hz), 8.44 (1H， d, J=4.9Hz)。 (実施例 36)

実施例 1 2に準じ、 2— (2—アミノビリジン一 4 fル) _2—プロモ一 1 - (3—メチノレフエ二ノレ）エタノン臭化水素酸塩の代わりに、 WOO 1/748 11記載の方法により得られた 2— （2—アミノビリジンー4一ィル）一 2—プロモ一 1_ (4—フルオロー 3—メチルフエエル）エタノン臭化水素酸塩を、また 3_アミノー 6_クロ口ピリダジンの代わりに参考例 2で得られた 6—クロ口 - 4—メチノレビリダジン一 3—ァミン、参考例 3で得られた 6_クロ口— 5— t e r t—プチノレピリダジン— 3—ァミン、参考例 4で得られた 6—クロ口一4— メトキシピリダジン一 3—アミンおよび参考例 4で得られた 6_クロ口— 4— (メチルチオ) ピリダジン— 3—アミンをそれぞれ用いて下記の実施例化合物 3 6— 1〜36— 4を合成した。実施例化合物 36—1 : 4— [6—クロロー 2— （4一フルオロー 3—メチルフェニル) - 8ーメチノレイミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] —2—ピリジルァミン

融点 218— 219 °C (エタノール） '

^-NMR (CDC1₃) δ 2.29 (3Η, d, J=l.7Hz), 2.73 (3H, d, J=0.9Hz), 4.52

(2H, s)， 6.79 (1H， s), 6.80 (1H， dd, J=5.2, 1.5Hz), 6.92—7.02 (2H, m)

7.31-7.40 (1H， m)， 7.59 (1H, dd, J=7.5, 1.7Hz), 8.11-8.16 (1H, m)₀ 元素分析値： C₁₉H₁₅FC1N₅として

計算値： C, 62.04; H, 4.11； N, 19.04。

実測値： C, 61.94; H, 4.22； N, 18.68。実施例化合物 36— 2 : 4— [7 - t e r t—プチルー 6—クロロー 2— （4一フルオロー 3—メチルフエエル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン— 3—ィル] 一 2—ピリジノレアミン

融点 232-233 °C [エタノール）

MS (ESI+)： 410 (M+H)。

^XH-NMR (CDC1₃) δ： 1.55 (9Η， s) , 2.29 (3Η， d， J=l.7Hz) , 4.52 (2Η, s), 6.82 (1Η, s)， 6.84 (1H, dd， J=5.3, 1.4Hz), 6.97 (1H, t, J=9.0Hz), 7.34- 7.41 (1H, ra)， 7.60 (1H, dd, J=7.7, 1.9Hz)， 8.01 (1H, s), 8.14 (1H, dd, J=5.3, 0.9Hz)。

元素分析値： C₂₂H₂₁FC1N₅として

計算値： C， 64.47； H, 5.16; N, 17.09。

実測値： C, 64.52； H, 5.17； N， 17.16。実施例化合物 36-3 ： 4- [6—クロロー 2_ (4—フルオロー 3—メチルフェニル）一 8—メトキシィミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] 一 2— . ピリジルァミン

融点 200— 201 °C (エタノール）

^XH-NMR (CDC1₃) δ： 2.27 (3Η, d, J=1.9Hz), 4.16 (3H， s)， 4.52 (2H, s)， 6.49 (1H, s)， 6.76-6.79 (1H, m), 6.81 .(1H， dd, J=5.3, 1.4Hz), 6.90—6.98 (IH, ra)， 7.31-7.39 (1H， m)， 7.64 (1H， dd, J=7.4, 1.7Hz), 8.15 (1H， dd， J=5.3, 0.8Hz)。実施例化合物 36— 4 : 4— [6—クロロー 2— (4—フルオロー 3—メチルフェニル）一 8— (メチルチオ）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] — 2—ピリジルァミン

融点 237— 238 °C (ェタノール）

^XH-NMR (CDC1₃) δ '· 2.28 (3H， d, J=1.7Hz), 2.65 (3H, s)， 4.95 (2H, brs), 6.77 (IH, s), 6.82 (1H， dd, J=5.2, 1.3Hz)， 6.87 (IH, dd, J=l.3， 0.7Hz)， 6.96 (IH, t, J=9. OHz) , 7.30-7.39 (IH, m), 7.59 (1H， dd, J=7.4, 1.6Hz) , 8.06 (IH, d, J=5.2Hz)。

(実施例 37)

実施例 15に準じ、 4_ [6—クロロー 2— (3—クロ口フエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミンの代わりに、 4— [6—クロ口一2— (3—メチノレフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン —3—ィル] _2_ピリミジンアミン（実施例化合物 34) 、 4一 [6—クロ口一 2— (4—フルォロ一 3—メチルフエニル）一8—メチルイミダゾ [1， 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] — 2—ピリジルァミン（実施例化合物 36-1) 、 4一 [7 - t e r t—プチルー 6 _クロロー 2 _ (4 _フルオロー 3—メチルフェニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン— 3—ィル] 一 2—ピリジルァミン (実施例化合物 36— 2) および 4_ [6—クロロー 2 _ (4—フルオロー 3— メチルフエ-ル）一8—メトキシイミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] 一 2—ピリジルァミン（実施例化合物 36— 3) をそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 37— 1〜37— 4を合成した。実施例化合物 37—1 ： 4— [2— （3—メルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] 一 2—ピリミジンアミン

融点 250-251 °C (ェタノール)

^-NMR (DMS0-d₆) δ ·· 2.31 (3Η, s), 6.09 (2H, brs), 6.56 (IH, dd, J=5.2, 1.7Hz), 6.66 (IH, s), 7.16 (1H， d， J=7.4Hz) , 7.26 (1H， dd, J=7.7, 7.4Hz) 7.32 (1H， dd, J=9.4, 4.4Hz) , 7.38 (1H， d, J=7.7Hz) , 7.59 (IH, s), 8.01 (1H， d， J=5.2Hz), 8.21 (1H， dd, J=9.1, 1.7Hz), 8.53 (IH, dd, J=4.4,

1.7Hz)。実施例化合物 37— 2 : 4_ [2—ズ 4一フルオロー 3—メチルフエ-ル） _8 —メチルイミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—^ fル] —2—ピリジルァミン

融点 212— 213 °C (エタノール）

^- MR (CDC1₃) δ 2.29 (3H， d， J=l.7Hz), 2.74 (3H， d, J=1.0Hz)， 4.51 (2H, s), 6.82 (IH, s)， 6.84 (IH, dd, J=5.3, 1.5Hz), 6.92 (1H， dd, J=4.5. l.OHz), 6.97 (IH, t， J=9. OHz), 7.34-7.42 (IH, m), 7.62 (1H， dd, J=7.4, 1.8Hz), 8.14 (IH, dd, J=5.3, 0.6Hz), 8..22 (1H， d, J=4.5Hz)₀ 元素分析値： C₁₉H₁₆FN₅として

計算値： C, 68.46； H, 4.84； N, 21.01。

実測値： C， 68.19; H, 5.11； N, 20.68。実施例化合物 37— 3 ： 4- [7- t e r t—プチル一 2 - (4一フルォロ一メチルフエニル) イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン— 3—ィル] 一 2— ジノレアミン

融点 212— 213°C (エタノール）

XH-NMR (CDC1₃) δ : 1.42 (9Η, s)， 2.29 (3H， d, J=l.7Hz), 4.51 (2H， s),

6.83 (1H， s), 6.86 (1H, dd, J=5.3, 1.4Hz)， 7.00 (1H， t, J=9.0Hz)， 7.35-

7.43 (1H， m)， 7.63 (1H， dd, J=7.5, 1.9Hz) , 7.88 (1H， d, J=2.3Hz) , 8.14

(1H， d, J=5.3Hz), 8.43 (1H, d, J=2.3Hz)。

元素分析値： C₂₂H₂₂FN₅として .

計算値： -C， 70.38; H, 5.91; N, 18.65。 , 実測値： C， 70.39; H， 5.97; N， 18.58。実施例化合物 37_4 ： 4- [2- (4一フルオロー 3 _メチルフエ-ル） _8 ーメトキシイミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一 3—ィル] 一 2—ピリジルアミン

融点 219— 220 °C (ェタノール）

'H-NMR (CDC1₃) δ : 2.27 (3H， d, J=l.9Hz), 4.14 (3H, s)， 4.50 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=5.3Hz), 6.76-6.82 (1H， m)， 6.85 (1H, dd, J=5.6， 1.1Hz), 6.89-7.00 (1H， ra), 7.32-7.43 (1H， m), 7.68 (1H, dd, J=7.6， 1.5Hz), 8.16 (1H， d， J=5.3Hz)， 8.20 (1H， d, J=5.6Hz；)。ヽ

(実施例 38)

N— (シク口へキシルメチル) 一 4— [2— (3—メチルフエ二ノレ) イミダゾ [1, 2 b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン

実施例 5に準じ、 1—シクロプロピルメチルァミンの代わりに、シクロへキシルメチルァミンを用いて合成した。

融点 128—130 °C (酢酸ェチル）

'H-NMR (CDC1₃) δ： 0.87—1.01 (2Η,. m), 1.16-1.29 (3H, m)， 1.42—1.58 (1H， m)， 1.65 - 1.80 (5H, m)， 2.37 (3H, s), 3.05 (2H, t， J=6.3Hz) , 4.65-4.69

(1H, m), 6.64 (1H， s), 6.81 (1H, dd, J=5.3, 1.5Hz), 7.10 (1H, dd, J=9.0,.

4.3Hz) , 7.14-7.19 (1H, m)， 7.21-7.25 (1H， m)， 7.42 (1H, d, J=7.5Hz), 7.65

(1H, s)， 8.02 (1H, dd, J=9.0, 1.7Hz) , 8.14-8.20 (1H, m)， 8.35 (1H, dd,

J=4.3, 1.7Hz)。

元素分析値： C₂₅H₂₇N₅として

計算値： C, 75.54； H, 6.85; N, 17.62。

実測値： C， 75.41； H, 6.79； N, 17.34。

(実施例 39) 実施例 19に準じ、ベンゾイルク口リドの代わりに 4—メトキシベンゾイルクロリドを、 4一 [2- (3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミンの代わりに 4一 [6—クロ口一 2— (4- フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [¾， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（実施例化合物 13— 2) 、 4一 [2- (3—クロ口フエニル) イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3一^ fル] ピリジン— 2—アミン（実施例化合物 15) および 4一 [2— (4—フルオロー 3—メチルフエ- ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ァミン（実施例化合物 16— 1 ) をそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 39_1〜39— 3を合成した。実施例化合物 39—1 ： N— {4- [6—クロロー 2— (4—フルオロー 3—メチルフエニル）ィミダゾ [1， 2-b] ピリダジン— 3 _ィル] ピリジン— 2 - ィル } —4—メトキシベンズアミド

MS (ESI+)： 488 (M+H)。

^- MR (CDC1₃ ) δ： 2.28 (3Η, d, J=l.3Hz)， 3.89 (3H， s), 6.93—7.02 (3H， ra), 7.15 (1H， d, J=9.4Hz) , 7.19 (1H， dd， J=5.3, 1.5Hz)， 7.36 (1H, m), 7.59—7. 64 (1H, m)， 7.90 (2H， d， J=8.9Hz), 7.97 (1H, d， J=9.4Hz) , 8.37 (1H, d, J= 5.3Hz)， 8.59 (1H, s), 8.72 (1H， s)。実施例化合物 39-2 ： N— {4- [2— （3—クロ口フエニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } —4ーメトキシベンズァ

融点 223— 224。C (テトラヒドロフラン一水）

iH-NMR (CDC1₃ ) δ： 3.38 (3Η, s), 6.97—7.02 (2H, m)， 7.12—7.22 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.50-7.54 (1H， m), 7.78-7.80 (1H， m), 7.88-7.94 (2H, ra), 8.05 (1H， dd， J=9.2, 1.7Hz), 8.35 (1H， dd, J=5.2, 0.7Hz) , 8.41 (1H, dd, J=4.3, 1.7Hz), 8.66 (1H, s), 8.84-8.85 (1H, m)。

元素分析値： C₂₅H₁₈C1N₅0₂として

計算値： C, 65.86; H, 3.98; N, 15.36。

実測値： C， 65.82； H, 3.97; N， 15.33。実施例化合物 39— 3 ： N— {4_ [2- (4一フルオロー 3—メチルフエ- ル）ィミダゾ [ 1， 2 _ b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2ーィル } 一 4 ーメトキシベンズアミド

融点 222— 223。C (エタノ一ノレ一テトラヒドロフラン）

1 H-NMR (CDC1₃ ) 6： 2.29 (3Η, d, J=l.7Hz)， 3.88 (3H， s)， 6.93—7.02 (3H， m), 7.10-7.19 (2H， m)， 7.35—7.43 (1H， ra), 7.64 (1H, dd, J=7.4， 1.6Hz) , 7.88-7.94 (2H, m), 8.03 (1H， dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.31 (1H, dd, J=5.2, 0.8Hz), 8.40 (1H, dd， J=4.4, 1.6Hz), 8.71 (1H, s), 8.86 (1H, dd, J=l.3, 0.8Hz)。

元素分析値： C₂₆H₂。FN₅0₂として

計算値： C, 68.86; H, 4.45； N, 15.44。

実測値： C， 68.75; H, 4.49； N， 15.36。

(実施例 40)

実施例 19に準じ、 4— [2— （3—メチルフエ-ノレ）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2—ァミンの代わりに 4一 [2— (4一フルオロフェニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン (実施例化合物 1 6— 3 ) を、ベンゾイルクロリドの代わりにィソニコチノイルクロリド塩酸塩および 6 _クロ口ニコチノイルクロリドをそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 40— 1〜4'0— 2を合成した。実施例化合物 40— 1 ： N— { 4一 [2- (4—フル才ロフエニル) イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ィソニコチンアミ K

融点 226— 227。C (ェタノ一ノレ一テトラヒドロフラン）

MS (ESI+)： 411 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃) δ '· 7.04-7.13 (2Η， ra), 7.18 (1Η, dd, J=9.2, 4.5Hz), 7.24— 7.26 (1H, m)， 7.64-7.70 (2H， m), 7.74-7.78 (2H, m), 8.06 (1H，. dd, J=9.2, 1.7Hz)， 8.32—8.37 (1H， ra), 8.42 (1H, dd, J=4.5, 1.7Hz), 8.80—8.86 (4H, ra) 元素分析値： C₂₃H₁₅FN₆0として

計算値： C， 67.31; H, 3.68； N, 20.48。

実測値： C, 67.01； H, 3.76； N, 20.36。実施例化合物 40— 2 ： 6—クロロー N— {4— [2- (4一フルオロフェェル）イミダゾ [1, 2- b] ピリダジン— 3—ィノレ] ピリジン一 2一^ fル} ニコチンアミド

融点 247— 248。C (エタノールーテトラヒドロフラン）

MS (ESI+)： 445 (M+H)。

LJi—NMR (CDC1₃) δ： 7.04-7.12 (2Η, m), 7.18 (1H， dd, J=9.2, 4.4Hz) , 7.24 (1H, dd, J=5.2, 1.4Hz), 7.48 (1H， dd, J=8.3， 0.6Hz) , 7.64-7.70 (2H, m), 8.05 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.20. (1H, dd, J=8.3, 2.5Hz), 8.32 (1H, dd, J=5.2, 0.6Hz), 8.41 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz) , 8.78—8.80 (1H， m), 8.88 (1H, s)， 8.94 (1H, dd, J=2.5, 0.6Hz)。

元素分析値： C₂₃H₁₄C1FN₆0として

計算値： C， 62.10; H, 3.17; N, 18.89。

実測値： C, 61.94； H, 3.23; N, 18.67。 ' (実施例 4 1)

実施例 1 9に準じ、ベンゾイルクロリドの代わりに 4—フルォロベンゾイルクロリドを、 4一 [2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジンー2—ァミンの代わりに 4一 [2— （4一フルオロー 3 一メチルフエニル）イミダゾ [1, 2_b】ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン (実施例化合物 16— 1 ) 、 4— [6—クロ口— 2— (4一フルォロ一 3—メチルフエエル）一 8—メチルイミダゾ [1 , 2-b] ピリダジン一 3 - ィル] 一 2—ピリジルァミン (実施例化合物 36- 1) 、 4一 [7 - t e r t - プチノレ一 6—クロ口一 2— （4 _フルオロー 3—メチノレフエ二ノレ）イミダゾ [1 2-b] ピリダジン一 3—ィル] — 2 _ピリジルァミン（実施例化合物 36— 2) 、 4― [2- (4一フルオロー 3—メチノレフエニル) 一 8—メチルイミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル ] 一 2—ピリジルァミン（実施例化合物 3 7-2) および 4一 [7 - t e r t—プチル一 2— （4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] —2—ピリジルアミン (実施例化合物 37— 3 ) をそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 41 - 1 ~ 41一 5を合成した。実施例化合物 41—1 ： 4—フノレオロー N— {4— [2— （4—フルオロー 3— メチルフエュル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン— 3 fル] ピリジン一 2 —ィル } ベンズアミド

実施例 16 _ 1で得られた 4— [2- (4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2_b] ピリダジン一3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（400 mg， 1. 3mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（2 OmL) 溶液にトリェチルァミン（320mg， 3. 2mmo 1 ) と 4ーフノレオ口べンゾイルクロリド（50 Omg, 3. 2mmo 1 ) とを加えて室温で 3時間撹拌後、反応液に 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた混合液を酢酸ェチル /テトラヒドロフランで抽出した。抽出液にアンモニア一エタノール溶液（2. OM, 2 OmL) を加えて、室温で一晩撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7〜8 ： 2) で精製し、エタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 450 m g , 収率 82%) を得た。

融点 212— 214°C (エタノール）

MS (ESI+)： 442 (M+H)。

^XH-NMR (CDC1₃) S 2.29 (3Η, d, J=l.9Hz)， 6.94-7.01 (1H， m), 7.13-7.23 (4H, m), 7.35-7.41 (IH, m), 7.64 (1H， dd, J=7.6, 1.8Hz)， 7.92-7.98 (2H, m), 8.04 (IH, dd, J=9.1, 1.7Hz), 8.31 (IH, d， J=5.2Hz) , 8.41 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz), 8.67 (1H， s), 8.84 (IH, s)。

元素分析値： C₂₇H₁₇F₂N₅0として

計算値： C， 68.02; H, 3.88; N, 15.87。

実測値： C, 67.80; H, 3.88; N, 15.69。実施例化合物 41 - 2 : N— {4一 [6—クロ口 _2— （4—フルオロー 3—メチルフエエル） - 8—メチノレイミダゾ [1 , 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ― 2—ピリジル } — 4一フルォ口べンズァミド

融点 235— 236 °C (ェタノール）

雇 R (CDC1₃) δ ·· 2.28 (3Η, d， J=l.7Hz), 2.75 (3H, d, J=0.9Hz), 6.95 (IH, d, J=8.9Hz) , 7.00 (1H， d, J=0.9Hz), 7.14-7.23 (3H, m), 7.32-7.39 (IH, m)， 7.60 (IH, dd, J=7.4, 1.6Hz), 7.90—7.99 (2H, in), 8.34 (1H， dd J=5.3, 0.6Hz)， 8.64 (1H， s)， 8.71 (IH, d, J=0.6Hz)₀

元素分析値： C₂₆H₁₈F₂C1N₅0として

計算値： C， 63.74； H， 3.70; , 14.30。 . . 実測値： C， 63.59; H， 3.75； N, 14.22。 ' 実施例化合物 41一 3 : N— {4— [7— t e r t—プチノレ一 6—クロロー 2— (4一フルオロー 3 _メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 ーィル Ί —2—ピリジル } 一 4—フルォロベンズアミド

融点 181— 182 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 532 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃) δ： 1.56 (9H， s)， 2.29 (3H, d， J=l.9Hz) , 6.98 (1H, t， J=9.1Hz), 7.15-7.24 (3H， m)， 7.34-7.41 (1H， m), 7.61 (1H， dd, J=7.4,

2.2Hz) , 7.93-8.00 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.34 (1H， d, J=5.2Hz), 8.67 (1H， s), 8.77 (1H, s)。

元素分析値： C₂₉H₂₄F₂C1N₅0'0.75H₂0として

計算値： -C, 63.85； H, 4.71; , 12.84。

実測値： C, 63.99; H, 4.78； N, 12.87。実施例化合物 41—4 ： N— {4— [2— （4—フルオロー 3—メチルフヱニル）一 8—メチルイミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 fル] 一 2—ピリジノレ）一 4一フルォロベンズアミド

融点 243— 244°C (エタノール）

^-NMR (CDCI3) δ： 2.29 (3H， d， J=1.7Hz), 2.76 (3H, s)， 6.96 (IH, dd, J=5.1, 1.1Hz), 6.98 (IH, d, J=9.2Hz), 7. 14-7.23 (3H, m), 7.34-7.41 (IH, ra)， 7.62 (1H， dd, J=7.4， 2.0Hz), 7.91—8.00 (2H, ra), 8.28 (1H， d,

J=4.5Hz), 8.29 (IH, d, J=5. 1Hz) , 8.71 (1H， s), 8.84 (1H， s)。

元素分析値： C₂₆H₁₉F₂N₅0として

計算値： C， 68.56； H, 4.20； N， 15.38。

実測値： C， 68.53； H, 4.15； N, 15.36。実施例化合物 41— 5 : N— {4- [7— t e r t—プチル— 2_ (4—フルォロー 3—メチルフエ-ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ー2 一ピリジル } —4一フルォロベンズアミド

融点 201— 202°C (エタノール）

l -MR (CDClg) δ 1.42 (9Η, s)， 2.29 (3H, d, J=l.9Hz), 6.95 (IH, t, J=9.1Hz), 7. 17 (IH, dd, J=5.2， 1.4Hz), 7.18-7.24 (2H， ra), 7.36-7.42 (IH, ra), 7.62 (1H， dd, J=7.0， 1.8Hz), 7.90 (IH, d, J=2.3Hz), 7.95-8.00 (2H， ra)， 8.29 (1H, dd， J=5.2， 0.8Hz) , 8.51 (1H， d， 1=2.3Hz) , 8.69 (1H, s), 8.89 (1H, dd， J=l.4, 0.8Hz)。

元素分析値： C₂₉H₂₅F₂N₅0として

計算値： C， 70.01; H, 5.06; N, 14.08。

実測値： C， 70.00; H, 4.94； N, 14.15。

(実施例 42)

実施例 1 9に準じ、 4一 [2— (3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2_ b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミンの代わりに 4— [2— (4- フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2 - b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（実施例化合物 1 6— 1) を、ベンゾイルク口リドの代わりに 3， 3， 3—トリフルォロプロピオユルク口リド、 2—メチルプロピオェルクロリド、シクロプロパンカルボユルクロリド、ブチリルクロリド、 3— （メチルチオ) プロピオユルクロリド、 2- (メチルチオ) ァセチルクロリド、 4一クロ口べンゾィノレクロリド、 4ーフノレオ口一 2—メトキシベンゾィノレクロリド、 4— (メチルチオ）ベンゾイルクロリド、 4一（ジメチルァミノ）ベンゾイルクロリド塩酸塩、 4一フルオロー 3—メトキシベンゾイルクロリド、 3 _フルォロ一 4ーメトキシベンゾィレクロリド、. 4— (トリフノレオロメチル）ベンゾイノレク口リド、 - 4— (トリフルォロメトキシ）ベンゾイルク口リド、 4_クロロー 2— メチノレべンゾィノレクロリド、 2—メチノレべンゾィノレクロリド、 3—メチノレべンゾィノレクロリド、 4ーメトキシー 2—メチルベンゾイルク口リド、 2—ナフトイルクロリド、 1一ナフトイルク口リド、 2—ピリジンカルボユルク口リド塩酸塩、 2—クロ口ニコチノイルク口リド、イソニコチノイルクロリド塩酸塩、 6—クロ口ニコチノイノレクロリド、 2—クロ口イソニコチノイノレクロリド、 6—トリフノレォロメチルニコチノイルクロリド塩酸塩、 6—メチルュコチノイルクロリド塩酸塩、 5—クロロュコチノイルクロリド塩酸塩、 2—メチルニコチノイルクロリド塩酸塩、 5—メチルニコチノイルクロリド塩酸塩、 2—クロ口— 6—メチルイソニコチノイルク口リド、 3—テノイルク口リド、 3—フロイルク口リド、 2—ピラジンカルボエルク口リド塩酸塩、 1 , 3，ベンゾチアゾールー 6—力ルポユルク口リド、 6—キノリンカルボエルク口リド塩酸塩および 8—キノリンカルボエルクロリド塩酸塩をそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 42— 1〜42— 37を合成した。実施例化合物 42— 1 : 3， 3， 3—トリフルォロ—N— {4- [2— (4—フルォ口一 3 _メチルフエニル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジンー3—ィル] ピリジン _2—ィル } プロパンアミド

融点 220— 221。C (エタノール）

MS (ESI+)： 430 (M+H)。

^XH-NMR (CDC1₃) 8 2.28 (3H， d, J=l.7Hz), 3.32-3.35 (2H, m), 6.93—7.01 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=9.0, 1.7Hz), 7.24 (1H， dd， J=5.3, 1.5Hz), 7.32- 7.38 (1H, ra), 7.60 (1H, dd, J=7.4, 1.6Hz), 8.04 (1H, dd, J=9.0, 1.7Hz) , 8.32 (1-H, dd, J=5.3, 0.8Hz)， 8.39 (1H， dd, J=4.3, 1.7Hz), 8.50 (1H， s)， 8.66 (1H, s)₀

元素分析値： C₂₁H₁₅F₄N₅0として '

計算値： C， 58.74; H, 3.52; N， 16.31。

実測値： C， 58.62; H， 3.44； N, 16.16。実施例化合物 42— 2： N— {4- [2— （ 4—フルオロー 3—メチルフエュル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 Tル] ピリジン一 2—^ ^レ} -2 一メチルプロパンアミド

融点 2 14— 2 1 5 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 390 (M+H)。

iH—N R (CDC1₃) δ '· 1.28 (6Η, d, J=6.9Hz) , 2.28 (3H, d, J= 1.9Hz), 2.52-

2.65 (1H, m), 6.91 (1H， m), 7.10 (2H， m)_: 7.32-7.39 (1H, m), 7.58-7.63

(1H， m), 7.98—8.05 (2H， in), 8.29 (1H, dd_: J=5.2, 0.8Hz), 8.39 (1H， dd,

J=4.5, 1.8Hz), 8.70-8.74 (1H, m)。

元素分析値： C₂₂H₂。FN₅0として

計算値： C， 67.85; H, 5.18; N, 17.98。

実測値： C, 68.09; H, 5.31; N, 18.18。実施例化合物 42— 3 ： N- {4- [2— (4_フルオロー 3—メチルフエュル）イミダゾ [ 1， 2- b] ピリダジン一 3一ィル] ピリジン一 2—ィノレ）シク口プロパンカルボキサミド

実施例 16— 1で得られた 4— [2— （4一フルオロー 3_メチルフエニル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（500 mg, 1. 6mmo 1 ) とシクロプロパンカノレポ-ルクロリド（ 3 30 m g， 3 2mmo 1) のテトラヒドロフラン（1 OmL) 溶液にトリェチルァミン（32 Omg, 3. 2mmo 1) を加えて室温で 30分間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた混合液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液にアンモニア一エタノール溶液（2. OM, 2 OmL) を加えて、室温で 1時間撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9〜 6 ： 4) で精製し、エタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 38 Omg, 収率 62 %) を得た。

融点 217— 218 °C (エタノール）

MS (ESI+)： 388 (M+H)。

XH-NMR (CDC1₃) δ： 0.86-0.94 (2H， m), 1.07—1.15 (2H, m), 1.53—1.60 (1H, m), 2.28 (3H， d, J= 1.9Hz), 6.92-6.99 (1H, m), 7.08-7.16 (2H， m), 7.31- 7.39 (1H, m)， 7.58—7.64 (1H， m)， 8.01 (1H, dd, J=9.1, 1.7Hz)， 8.30 (1H, dd, J=5.2, 0.8Hz) , 8.35 (1H, s)， 8.38 (1H， dd, J=4.7, 1.7Hz), 8.66 (1H, s)₀

元素分析値： C₂₂H₁₈FN₅0として

計算値： C， 68.21; H, 4.68； N, 18.08。

実測値： C, 68.33; H, 4.86； N, 18.25。実施例化合物 42-4 ： N- {4- [2 - (4一フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ブタンァミド

融点 181— 183°C (エタノール)

MS (ESI+)： 390 (M+H)。 ^-NMR (CDClg) δ ·· 1.01 (3H, t, J=7.41 z), 1.71-1.83 (2H, m), 2.28 (3H, d_; J=1.9Hz)， 2.40 (2H， t, J=7.4Hz) , 6.93 6.99 (1H， m)， 7.11-7.17 (2H, ra), 7.33-7.38 (1H， m), 7.59-7.63 (1H, ra) 8.02 (1H, dd, J=9.3， 1.7Hz), 8.09 (1H, s), 8.30 (1H， dd, J=5.2, 0.8Hz) 8.39 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz), 8.69 (1H, s)₀

元素分析値： C₂₂H₂。FN₅0として

計算値： C, 67.85; H, 5.18； N, 17.98。

実測値： C, 68.08； H, 5.30; N, 18.19。実施例化合物 42-5 ： N— {4_ [2- (4 _フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン _ 2—ィル } - 3 - (メチルチオ）プロパンアミド

融点 1 -58— 159 °C (ェタノール）

^-NMR (CDCI3) δ： 2.17 (3Η, s)， 2.28 (3H， d, J=l.6Hz) , 2.72 (2H, t,

J=6.9Hz) , 2.89 (2H， t， J=6.9Hz), 6.93 (1H, t， J=8.9Hz) , 7.14 (1H， dd,

J=9.1, 4.4Hz), 7.18 (1H, dd, J=5.2, 1.6Hz)， 7.32-7.39 (1H, m), 7.59-7.64

(1H， m), 8.02 (1H， dd, J=9.1, 1.7Hz) , 8.25 (1H, s)， 8.32 (1H, dd, J=5.2,

0.8Hz), 8.38 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz), 8.66 (1H, s)。

元素分析値： C₂₂H₂。FN₅0Sとして

計算値： C， 62.69; H, 4.78； , 16.62。

実測値： C, 62.64； H, 4.62； N， 16.66。実施例化合物 42— 6 : N— {4— [2- (4一フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1 , 2— b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン— 2一^ fル} 一 2 - (メチルチオ) ァセトアミド

メチノレチォ酢酸（22 Omg， 2. 0 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン（5m L) 溶液にォキサリルクロリド（260mg, 2. Ommo 1 ) と触媒量のジメチルホルムアミドとを加えて室温で 2時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（20mL) 溶液に実施例 16— 1で得られた 4 — [2— (4—フルォロ一3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2—ァミン（50 Omg， 1. 6 mm o 1 ) とトリェチルァミン（20 Omg, 2. Ommo 1 ) とを加えて室温で 14時間撹拌した。反応液に再び調製したメチルチオァセチルクロリド（2. Ommo 1) のテトラヒドロフラン（5mL) 溶液を加えて室温で 14時間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた混合液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 8： 2〜酢酸ェチル）で精製し、エタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 210mg, 収率 33 %) を得た。

融点 1 55— 156 °C (ェタノール）

'H-NMR (CDC1₃) δ： 2.22 (3Η, s)， 2.28 (3H， d， J=l.9Hz), 3.37 (2H, s), 6.96 (1H, t， J=9.1Hz), 7.15 (1H， dd, J=9.1， 4.4Hz), 7.21 (1H， dd, J=5.2， 1.7Hz), 7.33-7.39 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.03 (1H， dd, J=9.1， 1.7Hz), 8.36 (1H, dd, J=5.2, 0.8Hz), 8.38 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz), 8,67 (1H, s)， 9.26 (1H， s)。元素分析値： C₂₁H₁₈FN₅0Sとして

計算値： C， 61.90； H, 4.45； N, 17.19。

実測値： C, 61.70； H, 4.42; N, 17.07。実施例化合物 42-7 ： 4—クロロー N— {4- [2— （4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2 - b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2— イノレ} ベンズァミド

融点 208— 209 °C (エタノール一テトラヒドロフラン）

^-NMR (CDC1₃ ) 6： 2.29 (3H， d, J=2.1Hz) , 6.95-7.01 (1H, m), 7.13—7.21

(2H, m), 7.35-7.40 (1H， m), 7.46—7.51 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J=7.5,

2.1Hz) , 7.85-7.90 (2H， m), 8.04 (IH, dd, J=9.0, 1.4Hz), 8.32 (1H, dd, J=5.3, 0.8Hz), 8.40 (IH, dd, J=4.1, 1.4Hz)， 8.71 (IH, s)， 8.84 (IH, dd, J=l.4, 0.8Hz)。

元素分析値： C₂₅H₁₇C1FN₅0として

計算値： C, 65.58; H, 3.74； N, 15.29。

実測値： C， 65.55; H, 3.73; N, 15.29。実施例化合物 42— 8 ： 4—フルオロー N— {4— [2— (4—フルオロー 3— メチノレフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジンー2 ーィル } —2—メトキシベンズアミド

融点 251— 252 °C (エタノール一テトラヒドロフラン一水）

MS (ESI+): 472 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃) δ ·· 2.28 (3Η, d, J=l.9Hz), 4.11 (3H, s)， 6.75-6.89 (2H, ra), 6.93-7.01 (1H， m), 7.12-7.22 (2H， tn), 7.36-7.43 (IH, m)， 7.62-7.66

(1H， m), 8.03 (1H， dd， J=9.3, 1.7Hz) , 8.27 (IH, dd, J=8.8， 7.1Hz) 8.35-

8.47 (2H, m)， 8.86-8.90 (IH, tn), 10.28 (1H， s)。

元素分析値： C₂₆H₁₉F₂N₅0₂として

計算値： C, 66.24; H, 4.06； N, 14.85。

実測値： C， 66.20； H， 4.04； N, 14.87。実施例化合物 42— 9 ： N— {4- [2 - (4—フルオロー 3—メチルフエ- ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } —4 一（メチノレチォ）ベンズアミド

融点 191一 192 °C (エタノール一テトラヒドロフラン）

MS (ESI+)： 470 (M+H)。

iH-NMR (CDCI3) 6： 2.29 (3H， d， J=l.7Hz), 2.54 (3H, s), 6.94-7.01 (IH, m), 7.13-7.18 (2H, m)， 7.30-7.35 (2H, m)， 7.35—7.41 (IH, ra), 7.62-7.66 (1H， m), 7.83-7.87 (2H， m), 8.03 (1H， dd， J=9.4, 1.7Hz)， 8.34 (1H, dd, J=5.2, 1.7Hz), 8.40 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz), 8.65 (1H， s)， 8.85-8.87 (1H, m)。

元素分析値： C₂₆H₂₀FN₅OS · 0.3¾0として

計算値： C, 65.75; H, 4.37； N, 14.75。

実測値： C, 65.87； H, 4.40； N, 14.71。実施例化合物 42— 10 ： 4— （ジメチルァミノ）一 N— {4- [2- (4ーフルォ口一 3—メチルフエニル) イミダゾ [1 , 2— b] ピリダジン一 3一^ ル] ピリジン— 2—ィル } ベンズァミド

融点 245— 246 °C (酢酸ェチルーへキサン）

MS (ESI+)： 467 (M+H)。

^-NMR -(CDC1₃) 6： 2.28 (3Η， d, J=1.7Hz), 3.06 (6H， s)， 6.69-6.75 (2H， ra)， 6.94-7.00 (1H， m), 7.09-7.16 (2H, ra), 7.36-7.42 (1H， m), 7.64 (1H, dd, J=7.4, 1.6Hz) , 7.81-7.87 (2H, ra), 8.02 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.32 (1H, dd, J=5.2, 0.6Hz), 8.40 (1H, dd, J=4.3， 1.7Hz), 8.58 (1H， s), 8.85- 8.88 (1H， m)。

元素分析値： C₂₇H₂₃FN₆0として

計算値： C， 69.51; H， 4.97； N, 18.01。

実測値： C， 69.34; H, 4.91； N, 17.92。実施例化合物 42— 1 1 ： 4ーフノレオロー N— {4- [2- (4一フルオロー 3 —メチルフエニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } _ 3—メトキシベンズアミド

融点 217— 218 °C (エタノ一ルーテトラヒドロフラン）

MS (ESI+)： 472 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃ ) δ ·· 2.29 (3Η, d， J=l.7Hz), 3.96 (3H， s)， 6.93-7.02 (1H, m)， 7.12-7.23 (3H, m)， 7.35-7.42 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, ra), 7.59-7.67 (2H， m), 8.04 (1H, dd, 9.1， 1.6Hz), 8.31 (1H, d, 5.3Hz), 8.41 (1H, dd, J=4.4, 1.6Hz), 8.83 (1H, s), 8.86 (1H， s)。

元素分析値： C₂₆H₁₉F₂N₅0₂ ' 0.1¾0として

計算値： C， 65.98; H, 4.09; N, 14.80。

実測値： C， 65.84; H, 4.07； N, 14.71。実施例化合物 42— 12 ： 3_フルオロー N— {4_ [2— （4一フルオロー 3' —メチルフエ-ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ィル } 一 4—メトキシベンズアミド

融点 202— 203°C (エタノーノレーテトラヒドロフラン一水) MS (ESI+): 472 (M+H)。

^-NMR (CDCI3 ) δ : 2.29 (3H， d， J=l.1Hz) 3.97 (3H, s)， 6.92-7.08 (2H, m), 7.11-7.21 (2H, ra), 7.34-7.43 (1H， m) 7.61—7.76 (3H, ra), 8.04 (1H， dd, J=9.1, 1.6Hz), 8.33 (1H, d， J=5.1Hz) 8.40 (1H, dd, J=4.4, 1.6Hz),

8.64 (1H， s)， 8.83 (1H, s)。

元素分析値： C₂₆H₁₉F₂N₅0₂ · 0.3H₂0として

計算値： C, 65.49; H, 4.14； N, 14.69。

実測値： C, 65.57； H, 4.11; N, 14.54。実施例化合物 42-13 ： N— {4- [2- (4ーフノレオロー 3—メチノレフエ二ル）イミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3 —ィル] ピリジン— 2—^ fル} - 4 — (トリフルォロメチル) ベンズァミド

融点 2-24 - 225°C (エタノール一テトラヒドロフラン)

MS (ESI+)： 492 (M+H)。

-丽 R (CDC1₃ ) δ ·· 2.29 (3Η, d, J=1.7Hz), 6.95—7.02 (1H， m), 7.17 (1H， dd, J=9.1, 4.3Hz), 7.23 (1H, dd, J=5.3， 1.5Hz), 7.35-7.41 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J=7.4, 1.7Hz), 7.79 (2H, d， J=8.3Hz) , 8.02-8.08 (3H， m), 8.35 (1H, d, J=5.3Hz), 8.42 (1H， dd, J=4.3, 1.7Hz)， 8.70 (1H， s)， 8.86 (1H， s) 。

元素分析値： C₂₆H₁₇F₄N₅0として

計算値： C， 63.54； H, 3.49； N， 14.25。

実測値： C, 63.52; H, 3.42； N, 14.23。実施例化合物 42— 14 : N— {4- [2— (4一フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2—ィル } -4 一（トリフノレオロメトキシ）ベンズアミド

融点 225-226 °C (エタノール一テトラヒドロフラン)

MS (ESI+)： 508 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃ ) δ 2.29 (3H， d， J=l.5Hz), 6.92-7.04 (1H, ra)， 7.16 (1H， dd, J=9.2, 4.5Hz) , 7.20 (1H, dd, J=5.2, 1.5Hz)， 7.31-7.42 (3H, m)， 7.64 (1H, dd, J=7.4， 1.6Hz) , 7.95-8.02 (2H， m), 8.04 (1H， dd, J=9.2, 1.7Hz)， 8.30 (1H, dd, J=5.2, 0.5Hz), 8.41 (1H, dd, J=4.5, 1.7Hz)， 8.79 (1H， s), 8.84-8.86 (1H， m)₀

元素分析値： C₂₆H₁₇F₄N₅0₂として

計算値： C, 61.54； H, 3.38; N, 13..80。

実測値： -C, 61.49； H, 3.29; N, 13.77。実施例化合物 42-15 : 4一クロロー N— {4- [2— （4—フルオロー 3— メチノレフエニル）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2 ーィル } 一 2—メチルベンズアミド

融点 1 96— 197 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 472 (M+H)。

^XH-NMR (CDC1₃) 6： 2.30 (3Η， d, J=l.7Hz) , 2.51 (3H， s), 6.95-7.02 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=9.2, 4.5Hz) , 7.21 (1H, dd, J=5.3, 1.4Hz), 7.24-7.30 (2H， m), 7.35-7.41 (1H， m), 7.51 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (1H, dd, J=7.5, 1.7Hz), 8.04 (1H， dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.24 (1H, dd, J=5.3, 0.6Hz) , 8.41 (1H， dd, J=4.5, 1.7Hz), 8.51 (1H, s)， 8.80 (1H, s)₀

元素分析値： C₂₆H₁₉C1FN₅0■ H₂0として

計算値： C, 63.74; H, 4.32； N, 14.29。

実測値： C, 64.06； H, 4.56； N, 14.43。実施例化合物 42- 16 ： N- {4- [2- (4一フルオロー 3—メチノレフエ二ル）イミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3—^ Tル] ピリジン一 2—イノレ} ― 2 一メチルベンズアミド

融点 265— 266。C (エタノ一ルーテトラヒドロフラン）

MS (ESI+)： 438 (M+H)。

^-NMR (CDCI3) S： 2.30 (3H， d， J=1.9Hz), 2.53 (3H， s)， 6.95-7.02 (1H， m), 7.15 (1H, dd, J=9.1, 4.4Hz) , 7.19 (1H， dd, J=5.2, 1.7Hz), 7.25-7.30

(2H， m), 7.36-7.42 (2H, m)， 7.55-7.59 (1H„ m), 7.63-7.66 (1H， m), 8.04

(1H, dd, J=9.1， 1.7Hz)， 8.27 (1H, dd, J=5.2， 0.8Hz), 8.41 (1H, dd, J=4.4,

1.7Hz)， 8.43 (1H, s), 8.82—8.86 (IH, m)。

元素分析値： C₂₆H₂。FN₅0として

計算値： C， 71.38； H, 4.61; N， 16.01。 . 実測値： C， 71.23; H， 4.67； N, 15.89。実施例化合物 42— 17 : N— {4- [2 - (4—フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1, 2_b] ピリダジン一 3—ィル] —2—ピリジル } —3—メチノレベンズァミド

融点 203— 204 °C (ェタノール）

^-NMR (CDC1₃) δ： 2.29 (3Η, d, J=l.7Hz), 2.44 (3H, s)， 6.92-7.02 (1H, ra), 7.15 (1H, dd, J=9.3, 4.4Hz), 7.18 (1H, dd, J=5.3, 1.5Hz), 7.35-7.43 (3H, m), 7.64 (1H， dd, J=7.4, 1.7Hz), 7.68-7.74 (1H， m), 7.75 (1H, s), 8.03 (1H， dd, J=9.3, 1.6Hz), 8.33 (1H, dd, J=5.3, 0.6Hz), 8.40 (1H， dd, J=4.4, 1.6Hz) , 8.70 (1H， s), 8.89 (1H, dd, J=l.5, 0.6Hz)。

元素分析値： C₂₆H₂₀FN₅0として .

計算値： C， 71.38; H， 4.61； N, 16.01。

実測値： C， 71.24； H, 4.55; N， 16.02。実施例化合物 42— 18 : N_ {4- [2- (4 _フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—^ ^レ} -4 ーメトキシー 2—メチルベンズアミド

融点 200— 202 °C (ェタノール）

MS (ESI+): 468 (M+H)。

!H-NMR (CDC1₃) δ： 2.29 (3Η， d, J=l.7Hz) , 2.54 (3H, s) , 3.84 (3H， s), 6.76-6.81 (2H, m), 6.94-7.01 (1H， m), 7.12—7.18 (2H, m) , 7.36-7.42 (1H， m), 7.54-7.59 (1H, m)， 7.65 (1H， dd， J=7.4, 1.7Hz) , 8.03 (1H， dd, J=9.1, 1.6Hz), 8.26 (1H， dd, J=5.2, 0.7Hz), 8.40 (1H, dd, J=4.4, 1.6Hz), 8.45 (1H， s), 8.82 (1H, s)。

元素分析値： C₂₇H₂₂FN₅0₂■ 1.2¾0として

計算値： C， 66.30; H, 5.03; N, 14.32。

実測値： C, 66.29； H, 5.14； N, 14.34。実施例化合物 42- 1 9 ： N— {4_ [2- (4—フルオロー 3—メチルフニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 2 一ナフトアミド

融点 1 8 7— 1 8 8 °C (ェタノール）

^- MR (CDCI3) δ： 2.30 (3Η, d, J=l.7Hz) , 6.99 (1H, t, J=8.9Hz), 7.16 (1H， dd, J=9.1， 4.4Hz), 7.21 (1H, dd, J=5.2, 1.4Hz), 7.37-7.44 (1H, m), 7.55-7.68 (3H, m), 7.90—8.01 (4H， ra), 8.05 (1H， dd, J=9.1， 1.7Hz), 8.38 (1H， dd, J=5.2, 0.6Hz), 8.42 (1H, dd， J=4.4, 1.7Hz) , 8.47 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8.93 (1H, dd, J=l.4, 0.6Hz)。

元素分析値： C₂₉H₂₀FN₅Oとして

計算ィ直： C， 73.56; H, 4.26; N, 14.79。

実測値： C， 73.52； H， 4.18; N, 14.70。実施例化合物 42— 20 : N— {4_ [2- (4ーフノレオ口一 3 _メチルフエ二ル）イミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン一 3一ィル] ピリジン一 2ーィル } 一 1

融点 252-253 °C (エタノ一ルーテトラヒドロフラン）

^- MR (CDC1₃) δ： 2.32 (3Η, d, J=l.6Hz), 7.01 (1H, t， J=9.1Hz), 7.17

(1H, dd, J=9.1, 4.4Hz), 7.22 (1H, dd, J=5.2, 1.7Hz) , 7.38-7.46 (1H, m)， 7.51-7.70 (4H, m)， 7.84 (1H， dd, J=7.1， 1, 1Hz), 7.90-7.95 (1H， m), 8.01 (1H, d, J=8.2Hz), 8.05 (1H， dd, J=9.1, 1.7Hz) , 8.29 (1H， dd, J=5.2, 0.8Hz) , 8.41-8.47 (2H, m), 8.68 (1H， s), 8.97 (1H， s)。

元素分析値： C₂₉H₂。FN₅0として

計算値： C， 73.56； H， 4.26; N， 14.79。

実測値： C, 73.34； H， 4.41； , 14.62。実施例化合物 42— 21 : N— {4— [2— （4—フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } ピリジン一 2—カルボキサミド

融点 234-235 °C (エタノール一テトラヒドロフラン一水)

^- MR (CDClg ) 5： 2.28 (3Η, d, J=l.5Hz), 6.94-6.70 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J=9.2, 4.3Hz), 7.21 (1H， dd, J=5.2, 1.4Hz), 7.36-7.43 (1H, m), 7.49— 7.53 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J=7.4, 1.6Hz) , 7.89-7.93 (1H， ra), 8.04 (1H， dd, J=9.2, 1.7Hz)， 8.28 (1H, d, J=7.9Hz), 8.38-8.45 (2H, m), 8.66 (1H， d: J=4.1Hz) , 8.88 (1H, s), 10.67 (1H, s)。

元素分析値： C₂₄H₁₇FN₆0として

計算値： C, 67.92; H, 4.04； N, 19.80。

実測値： C, 67.74; H, 3.98; N, 19.77。実施例化合物 42— 22 ： 2—クロ口— N— {4— L2— （4一フルオロー 3— メチルフエニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2 一^ (^ル}.ニコチンアミド

実施例 16— 1で得られた 4一 [2- (4—フノレオロー 3—メチルフエ二ノレ）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン _ 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（400 mg, 1. 3mmo 1) のテトラヒドロフラン（12mL) 溶液にトリェチルァミン（150mg， 1. 5mmo 1) と 2.—クロ口ニコチノイノレクロリド（26 Omg, 1. 5mmo 1) とを加えて室温で 5時間撹拌後、反応液に 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた混合液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液にアンモニア—エタノール溶液（2. 0M， 1 2mL) を加えて、室温でー晚撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7 〜8 ： 2) で精製し、酢酸ェチル一へキサンから再結晶することにより表題ィ匕合物（収量 420 m g , 収率 73 %) を得た。

MS (ESI+)： 459 (M+H)。

^XH-NMR (CDC1₃ ) δ 2.30 (3Η, d, J=l.1Hz), 6.96-7.02 (1H， m), 7.17 (1H, dd_: J=9.2, 4.5Hz), 7.23-7.31 (1H， ra), 7.36-7.43 (2H, m)， 7.64 (1H, dd， J=7.4_: 1.6Hz), 8.05 (1H, dd, J=9.2, 1.5Hz), 8.17 (1H， dd， J=7.6, 2.0Hz)' 8.30 (1H, d, J=5.3Hz), 8.42 (1H, dd, J=4.5, 1.5Hz), 8.54 (1H, dd, J=4.8, 2. OH z), 8.81 (1H， s), 9.09 (1H, s)。実施例化合物 42-23 ： N— {4_ [2— ( 4一フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2—ィル } イソニコチンアミド

実施例 16— 1で得られた 4— [2— (4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（1. 0 g, 3. lmmo 1 ) のテトラヒドロフラン（2 OmL) 溶液にトリェチルアミン（1. 9 g， 19mmo 1) とイソニコチノイルクロリド塩酸塩（1. 7 g, 9. 5mmo 1) とを加えて室温で 3時間撹拌後、反応液に 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた。生じた混合液を酢酸ェチル /テトラヒドロフランで抽出した。抽出液にアンモエアーエタノール溶液（2. 0M, 2 OmL) を加えて、室温で一晚撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリ力ゲルク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7〜8 ： 2) で精製し、エタノールーテトラヒドロフランから再結晶することにより表題化合物（収量 720mg, 収率 54%) を得た。

融点 219— 220 °C (エタノールーテトラヒドロフラン）

MS (ESI+)： 425 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃) δ： 2.29 (3Η, d, J=l.7Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.17 (1H, dd， J=9.1, 4.4Hz) , 7.23-7.27 (1H, m), 7.34-7.41 (1H， m) , 7.63 (1H， dd, J=7.5, 1.9Hz), 7.75-7.79 (2H, ra)， 8.05 (1H, dd, J=9.1, 1.6Hz)， 8.34 (1H, d, J=5.3Hz) , 8.41 (1H， dd, J=4.4, 1.6Hz), 8.80-8.86 (4H, m)。

元素分析値： C₂₄H₁₇FN₆0として

計算値： C, 67.92; H, 4.04； N, 19.80。

実測値： C, 67.56； H, 4.06； N, 19.76。実施例化合物 42— 24 ： 6—クロロー N— {4- [2— (4—フルオロー 3— メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2 ーィル } ニコチンアミド

融点 225— 226 °C (ェタノ一ルーテトラヒドロフラン一水）

^-NMR (CDCI3) δ： 2.29 (3H， d, J=1.5Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.17 (1H， dd, J=9.2, 4.3Hz), 7.23-7.27 (1H， m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.49 (1H, d， J=8.3Hz), 7.63 (1H， dd, J=7.4, 1.9Hz), 8.05 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.20 (1H, dd, J=8.3, 2.5Hz), 8.34 (1H, d, J=5.3Hz), 8.41 (1H, dd， J=4.3, 1.7Hz), 8.73 (1H, s)， 8.81 (1H， s)， 8.95 (1H, d， ]=2.5Hz) ₀

元素分析値： C₂₄H₁₆C1FN₆0として

計算値： C, 62.82; H, 3.51； N, 18.31。

実測値： C， 62.79; H, 3.53; N, 18.35。実施例化合物 42— 25 ： 2—クロ口一 N— {4_ L2- (4一フルオロー 3— メチノレフェニノレ）イミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2 —ィル } ィソニコチンアミド

融点 224— 225 °C (ェタノ一ノレ一テトラヒドロフラン一水）

MS (ESI+): 459 (M+H)。

!H-NMR (CDClj) δ 2.30 (3Η, s)， .6.93-7.06 (1H, ra), 7.18 (1H， dd, J=9.1, 4.4Hz)， - 7.24-7.44 (2H, m), 7.59-7.71 (2H, m)， 7.82 (1H, s)， 8.01-8.09 (1H, ra), 8.32 (1H， d, J=5.1Hz) , 8.39—8.45 (1H， m), 8.59 (1H, d, J=5.1Hz), 8.81 (1H, s), 8.87 (1H, s)。

元素分析値： C₂₄H₁₆C1FN₆0 · 0.3H₂0として

計算値： C, 62.09; H, 3.60； N, 18.10。

実測値： C, 62.20； H, 3.59； N, 17.88。実施例化合物 42— 26 ： N— {4— [2- (4一フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } —6 - (トリフノレオロメチノレ）ェコチンアミド

融点 225— 226。C (エタノ一ルーテトラヒドロフラン）

MS (ESI+)： 493 (M+H)。

-麗 R (CDC1₃ ) δ： 2.30 (3H， d， J=l.5Hz) , 6.95-7.03 (1H, ra)， 7.18 (1H， dd, J=9.1, 4.4Hz) , 7.25-7.34 (1H， ra), 7.35-7.41 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J=7.4, 1.6Hz), 7.86 (1H, d， J=8.1Hz) , 8.06 (1H, dd, J-9.1, 1.6Hz), 8.36 (1H， d, J=5.1Hz), 8.40-8.48 (2H, m)， 8.74 (1H, s), 8.83 (1H， s), 9.26 (1H， d, J=l.5Hz)₀

元素分析値： C₂₅H₁₆F₄N₆0として

計算値： C, 60.98; H, 3.28； N, 17.07。

実測値： C, 60.89; H, 3.13; N, 16.97。実施例化合物 42— 27 : N— {4_ [2— (4—フノレオロー 3—メチルフエェル）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一 3一^ fル] ピリジン一 2—ィル } - 6 一メチルニコチンアミド

6—メチルニコチン酸（23 Omg， 1. 7mmo 1 ) のテトラヒドロフラン (5mL) 懸濁液にォキサリルクロリド（21 Omg， 1. 7mmo 1) と触媒量のジメチルホルムアミドとを加えて室温で 30分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（lmL) 懸濁液を実施例 16— 1で得られた 4 _ [2 - (4一フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2 - b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン ( 1 5 Omg, 0. 47 mm o 1) とトリエチルァミン（1 7 Omg, 1. 7mmo 1 ) のテトラヒドロフラン（ 3 m L) 溶液に加えて室温で 3時間撹拌後、反応液に 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた混合液を酢酸ェチルダテトラヒドロフランで抽出した。抽出液にアンモエア—エタノール溶液（2. OM, 3mL) を加えて、室温で一晚撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリ力ゲルク口マトグラフィー（酌酸ェチル：へキサン = 3 ： 7〜8 ： 2) で精製し、エタノールーテトラヒドロフランから再結晶することにより表題化合物（収量 25 m g，収率 12%) を得た。

融点 214— 215 °C (ェタノ一ルーテトラヒドロフラン）

MS (ESI+)： 439 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃) δ： 2.29 (3Η, d， J=l.3Hz), 2.66 (3H, s)， 6.94-7.02 (1H， ra), 7.16 (1H， dd, J=9.1， 4.4Hz), 7.22 (1H, dd， J=5.1, 1.4Hz), 7.31 (1H, d， J=8.1Hz) , 7.35-7.41 (1H， m)， 7.61-7.66 (1H， m), 8.04 (1H， dd, J=9.1, 1.6Hz), 8.13 (1H, dd, J=8.1, 2.1Hz) , 8.36 (1H， d, J=5.1Hz) , 8.41 (1H, dd, J=4.4, 1.6Hz)， 8.64 (1H， s)， 8.85 (1H， s)， 9.06 (1H， d， J=2. lHz)₀ 元素分析値： C₂₅H₁₉FN₆0 · 0.3H₂0として

計算値： C, 67.65; H， 4.45； N, 18.93。

実測値： C, 67.50; H, 4.36; N, 18.88。実施例化合物 42_ 28 ： 5—クロ口一 N— {4- [2— （4—フルオロー 3— メチルフェニル）イミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2 —ィル } ニコチンアミド

融点 252— 254°C (エタノール一テトラヒドロフラン）

MS (ESI+)： 459 (M+H)。

¹ H-N R (DMS0-d₆) δ 2.25 (3Η, d， J=l.1Hz), 7.11-7.22 (IH, m), 7.33 (1H， dd, J=5.3， 1.3Hz), 7.35-7.46 (2H, ra)， 7.69 (IH, dd, J=7.6, 1.9Hz), 8.26 (1H， dd, J=9.2, 1.5Hz), 8.45-8.49 (IH, m), 8.50—8.51 (IH, m), 8.53 (IH, dd, J=5.3Hz) , 8.59 (1H， dd, J=4.5, 1.5Hz), 8.83 (IH, d, J=2.3Hz) , 9.05 (IH, d, J=1.9Hz), 11.35 (IH, s)。

元素分析値： C₂₄H₁₆C1FN₆0として

計算値： C, 62.82； H, 3.51; N, 18.31。

実測値： C， 62.81; H, 3.52; N, 18.11。実施例化合物 42— 29 ： N- {4- [2- (4一フルォロ一 3—メチルフエェル）イミダゾ [ 1， 2 _ b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } - 2 一メチルニコチンアミド

融点 258— 259 °C (ェタノール)

MS (ESI+)： 439 (M+H)。 ^-NMR (CDCI3) 6： 2.30 (3H, d， J=l.7Hz)， 2.77 (3H, s), 6.95-7.03 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J=9.1, 4.4Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.35-7.41 (1H， m), 7.63-7.65 (1H, m), 7.85 (1H， dd, J=7.7, 1.7Hz), 8.05 (1H, dd, J=9.1, 1.6Hz) , 8.17 (1H, dd, J=5.3, 0.8Hz), 8.42 (1H， dd, J=4.4, 1.6Hz)， 8.63 (1H, dd, J=4.9, 1.7Hz), 8.72 (1H, s)， 8.83 (1H， s)。

元素分析値： C₂₅H₁₉FN₆0として

計算値： C， 68.48； H, 4.37； N, 19.17。

実測値： C, 68.12； H, 4.59； N， 18.96。実施例化合物 42-30 : N— {4- [2 - (4一フルォロ一 3—メチノレフエ二ル）イミダゾ [1, 2 - b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィ /レ} 一 5 一メチルニコチンアミド

融点 238— 240 °C (エタノール一テトラヒドロフラン）

MS (ESI+): 439 (M+H)。

—删 R (CDCI3) δ ·· 2.29 (3Η, d， J=l.7Hz), 2.45 (3H， s), 6.95—7.02 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=9.1, 4.他）， 7.23 (1H， dd, J=5.3, 1.5Hz), 7.35-7.41 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J=7.4, 1.7Hz), 8.02-8.07 (2H， m), 8.36 (1H, d, J=5.3H z)， 8.41 (1H, dd, J=4.4, 1.6Hz), 8.62-8.65 (2H, m), 8.84 (1H, s), 8.96-8.

98 (1H， m)。実施例化合物 42-31 : 2—クロロー N_ {4— [2- (4—フルオロー 3— メチルフエニル）ィミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2 —ィル } 一 6—メチルイソニコチンアミド

2—クロ口一 6—メチルイソニコチン酸（67 Omg, 3. 9 mm o 1 ) とォキシ塩化リン（15mL) の混合液を 50°Cで 1時間撹拌後、減圧下ォキシ塩化リンを留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（3mL) 懸濁液を実施例 16— 1で得られた 4一 [2 - (4一フルオロー 3—メチノレフエ-ノレ) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ァミン (46 Omg, 1 4 mm o 1 ) とトリェチノレアミン（790mg， 7. 8 mm o 1 ) のテトラヒド口フラン（10mL) 溶液に加えて室温で 3時間撹拌後、反応液に 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた。生じた混合液を酢酸ェチル /テトラヒドロフランで抽出した。抽出液にアンモニア一エタノール溶液（2. 0M, 1 OmL) を加えて、室温で一晩撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチ . ノレ：へキサン = 3 ： 7~8 ： 2) で精製し、エタノールーテトラヒドロフランから再結晶することにより表題化合物（収量 630 m g，収率 92%) を得た。融点 298— 300 °C (エタノールーテトラヒドロフラン）

MS (ESI+)： 473 (M+H)。

-丽 R (CDC1₃) δ： 2.30 (3H， d, J=l.9Hz), 2.64 (3H， s)， 6.95-7.02 (1H, ra) 7.17 (1H, dd, J=9.2, 4.5Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.53 (1H， d， J=0.8Hz) , 7.60-7.65 (2H， m), 8.05 (1H， dd, J=9.2， 1.7Hz)， 8.35 (1H， dd, J=5.3, 0.8Hz)， 8.41 (1H， dd, J=4.5, 1.7Hz), 8.71 (1H, s)， 8.80 (1H, s)₀ 実施例化合物 42-32 ： N- {4— [2- (4—フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン _ 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } チォフェン一 3—カノレポキサミド

融点 217-218 °C (エタノール一テトラヒドロフラン一水）

MS (ESI+)： 430 (M+H)。

!H- MR (CDC1₃ ) δ： 2.29 (3Η, s), 6.93—7.01 (1H， m), 7.10—7.22 (2H， m), 7.32-7.46 (2H, ra)， 7.55 (1H, dd, J=5.1, 1.3Hz), 7.61-7.66 (1H， m), 7.98— 8.11 (2H, m), 8.32 (1H, dd, J=5.1, 0.8Hz) , 8.40 (1H, dd, J=4.7, 1.7Hz), 8.59 (1H， s)， 8.83 (1H, dd, J=l.3, 0.8Hz)。

元素分析値： C₂₃H₁₆FN₅0Sとして

計算値： C, 64.32； H, 3.76; N, 16.31。

実測値： -C， 64.23； H, 3.73; N, 16.22。実施例化合物 42-33 ： N- { 4一 [2- (4—フノレオロー 3—メチノレフエ二ル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィノレ) -3 —フルアミド

融点 199— 200°C (エタノール一テトラヒドロフラン一水）

MS (ESI+)： 414 (M+H)。

^XH-NMR (CDC1₃) δ '· 2.29 (3Η, d, J=l.5Hz), 6.78 (1H， dd, J=l.9, 0.8Hz) , 6.93-7.02 (IH, m)， 7.11-7.21 (2H， m), 7.34-7.41 (IH, m)， 7.48- 7.53 (IH, m), 7.63 (IH, dd, J=7.4, 1.6Hz)， 8.03 (IH, dd, J=9.2, 1.7Hz)， 8.07-8.11 (IH, m)， 8.30-8.42 (3H， ra), 8.78-8.82 (1H， m)。

元素分析値： C₂₃H₁₆FN₅0₂として

計算値： C, 66.82； H, 3.90; N, 16.94。

実測値： C, 66.55; H, 3.88; N, 16.77。実施例化合物 42-34 ： N— {4_ [2- ( 4ーフノレオロー 3—メチルフエェル）ィミダゾ [1， 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ビラジン一 2—力ノレボキサミド

融点 229— 230 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 426 (M+H)。

^XH-NMR (CDCI3) δ： 2.29 (3Η, d, J=l.7Hz), 6.94-7.02 (1H， m), 7.17 (IH, dd, J=9.1, 4.他）, 7.23-7.28 (1H， m), 7.35-7.42 (1H， m), 7.64 (1H， dd,

J=7.4, 1.7Hz), 8.05 (IH, dd, J=9.1, 1.6Hz), 8.40-8.45 (2H， m)， 8.65 (1H， dd, J=2.5, 1.5Hz)， 8.84 (IH, d， J=2.5Hz), 8.86-8.89 (IH, m), 9.5 (1H， d，

J=l.5Hz), 10.31 (1H， s)。

元素分析値： C₂₃H₁₆FN₇0として

計算値： C, 64.94； H, 3.79; N, 23.05。実測値： C, 64.77; H, 3.93； N, 22.84, 実施例化合物 42-35 ： N— {4_ [2— （ 4—フルオロー 3 _メチルフエ二ル）イミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン— 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 1， 3—ベンゾチアゾールー 6—力ノレポキサミド

1， 3—ベンゾチアゾ一/レー 6—カノレポン酸（34 Omg， 1. 9 mm o 1 ) と —ォキシ塩化リン（lmL) の混合液を 80°Cで 3時間撹拌後、減圧下ォキシ塩化リンを留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（10mL) 溶液に実施例 16- 1で得られた 4一 [2— ( 4 -フルォロー 3—メチルフエエル) イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2—ァミン (30 Omg, 0 94 mm o 1 ) とトリェチルァミン（190mg， 1. 9 mm o 1 ) とを加えて室温で 14時間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた混合液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（3mL) とアンモニア一エタノール溶液（2. OM, 5mL) とを加えて室温で 14時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、テトラヒドロフラン一エタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 124 m g，収率 27%) を得た。

融点 252— 253 °C (エタノールーテトラヒドロフラン）

'H-NMR (CDC1₃) δ： 2.30 (3H， d, J=1.9Hz)， 6.99 (1H, t, J=9.1Hz), 7.18 (1H， dd, J=9.1, 4.5Hz), 7.22 (1H, dd, J=5.2, 1.4Hz) , 7.38-7.46 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz), 8.02-8.09 (2H, m)， 8.26 (1H， d， J=8.5Hz), 8.36 (1H， dd， J=5.2, 0.8Hz) , 8.42 (1H， dd, J=4.5, 1.7Hz)， 8.63 (1H， d， J=l.7Hz) , 8.78 (1H, s)， 8.88 (1H, dd, J=l.4, 0.8Hz) , 9.18 (1H, s)。

元素分析値： C₂₆H₁₇FN₆0Sとして

計算値： C， 64.99； H, 3.57; N， 17.49。

実測値： C, 64.82； H， 3.66; N， 17.18。実施例化合物 42-36 ： N- {4- [2- ( 4一フルオロー 3—メチノレフエ二ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—^ fル] ピリジン一 2—ィル } —6 一キノリンカノレポキサミド

キノリン一 6—カルボン酸（33 Omg, 1. 9mmo 1 ) とォキシ塩化リン (ImL) の混合液を 80°Cで 3時.間撹拌後、減圧下ォキシ塩化リンを留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（l OmL) 溶液に実施例 16— 1で得られた 4一 [2— (4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン _ 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（30 Omg， 0. 94mmo 1 ) とトリエチルァミン（19 Omg, 1. 9mmo 1 ) とを加えて室温で 14時間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた混合液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（3mL) とアンモニア一エタノール溶液（2. OM, 5mL) とを加えて室温で 14時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、ェタノ一ルーテトラヒドロフランから再結晶することにより表題化合物（収量 22 Omg, 収率 49 %) を得た。融点 210-21 1 °C (ェタノ一ルーテトラヒドロフラン）

丄11—匪 R (CDC1₃) δ 2.30 (3Η, d, J=l.6Hz), 6.99 (1H， t， J=8.9Hz) , 7.17

(1H， dd, J=9.1, 4.4Hz) , 7.23 (1H, dd, J=5.2, 1.7Hz), 7.37-7.44 (1H, m),

7.53 (1H, dd, J=8.2, 4.1Hz), 7.66 (1H, dd, J=7.7, 1.9Hz), 8.06 (1H, dd,

J=9.1, 1.7Hz), 8.21-8.27 (2H, m), 8.30 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 8.38 (IE d， J=5.2Hz), 8.43 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz)， 8.47 (1H， s), 8.85 (1H, s)，

8.92 (1H, d, J=0.8Hz), 9.05 (1H, dd, J=4.1, 1.7Hz)₀

元素分析値： C₂₈H₁₉FN₆0-0.25H₂0として

計算値： C， 70.21； H, 4.10； N， 17.55。

実測値： C， 70.34； H， 4.04； N， 17.61。実施例化合物 42-37 ： N— {4- [2— （ 4一フルオロー 3 _メチルフエ二ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 8 ーキノリンカルボキサミド

融点 229— 230 °C (ェタノ一ルーテトラヒドロフラン）

MS (ESI+)： 408 (M+H；)。

'H-NMR (CDC1₃) δ 2.28 (3Η, d, J=l.7Hz), 6.96 (1H， t, J=9.1Hz), 7.14 (1H, dd, J=9.1, 4.4Hz) , 7.18 (1H, dd, J=5.2, 1.7Hz), 7.24—7.29 (1H， m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J=8.3, 4.4Hz) , 7.66 (1H， d, J=8.5Hz), 7.73 (1H, t， J=7.8Hz), 8.01-8.08 (2H, m), 8.35 (1H, dd, J=8.5, 1.7Hz), 8.41 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz) , 8.49 (1H， dd, J=5.2, 0.8Hz)， 8.93 (1H, dd, J=7.8, 1.7Hz), 8.99 (1H， dd, J=l.7, 0.8Hz) , 9.17 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz)。 (実施例 43)

N— {4— [2- (3—メチルフエ二ノレ) イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3 ル] ピリミジン一 2—ィル } ベンズアミド

実施例 19に準じ、 4— [2— （3—メチノレフエエル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ァミンの代わりに 4— [2— (3- メチルフエニル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3一^ fル] —2—ピリミジンアミン（実施例化合物 37—1) を用いて合成した。

融点 200— 201 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 407 (M+H)。

^- MR (CDC1₃) δ： 2.39 (3Η， s), 7.19—7.31 (3Η, m), 7.44-7.53 (3H， m), 7.54-7.61 (1H， m), 7.64 (1H, d， J=5.2Hz), 7.66 (1H， s)， 7.87-7.93 (2H, ra), 8.08 (1H， dd， J=9.3, 1.6Hz), 8.46 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz)， 8.61 (1H, brs), 8,81 (1H, d， J=⁵. ：)。

(実施例 44)

実施例 43に準じ、ベンゾイルク口リドの代わりに 4 _メチルベンゾイルク口リド、 4ーメトキシベンゾイルク口リドおよびイソニコチノイルクロリド塩酸塩をそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 44ー 1〜44一 3を合成した。実施例化合物 44—1 ： 4—メチルー N— {4— [2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2_b] ピリダジン一 3—ィル] ピリミジン一 2—ィル } ベンズアミド

融点 21 1— 212 °C (エタノール）

MS (ESI+)： 421 (M+H)。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ 2.39 (3H, s)， 2.43 (3H， s)， 7.19-7.26 (2H， ra), 7.27- 7.32 (3H， ra), 7.47 (IH, d， J二 7.6Hz) , 7.63 (1H， d, J=5.2Hz) , 7.66 (1H， s), 7.80 (2H, d， J=8.1Hz) , 8.08 (1H， dd， J=9.1, 1.6Hz)， 8.46 (IH, dd， J=4.3, 1.7Hz), 8.53 (IH, s), 8.81 (1H， d， J=5.2Hz)₀ 実施例化合物 44一 2： 4ーメトキシー N— {4_ [2— (3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリミジン一 2ーィル } ベンズァミド

融点 193— 194°C (エタノール）

MS (ESI+)： 437 (M+H)。

¹ H-NMR (CDCI3) δ ·· 2.39 (3Η, s)， 3.88 (3H, s)， 7.19-7.32 (3H， m), 7.19- 7.32 (4H, m), 7.47 (IH, d， J=7.4Hz) , 7.61 (IH, d, J=5.2Hz) , 7.66 (1H， s)， 7.88 (2H, d, J=8.9Hz) , 8.08 (1H， dd, J=9.0, 1.5Hz), 8.46 (IH, dd, J=4.4, 1.6Hz), 8.49 (IH, s)， 8.81 (1H， d， J=5.2Hz)₀ 実施例化合物 44一 3 ： N— { 4- [ 2 - (3—メチルフエニル) イミダゾ [ 1 , 2 - b] ピリダジン一 3一^ fル] ピリミジン一 2—ィル } イソニコチンアミド

融点 1 8 1— 1 8 2°C (エタノール）

MS (ESI+)： 408 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃) δ： 2.39 (3Η, s)， 7.19—7.31 (3H, m), 7.45 (1H, d,

J=7.3Hz), 7.64 (1H, s) , 7.67-7.73 (3H, ra), 8.09 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz),

8.46 (1H, dd, J=4.3, 1.7Hz) , 8.73 (1H, s)， 8.77—8.83 (3H， m)。 (実施例 4 5)

実施例 7に準じ、 4— [6—クロロー 2_ (3—メチルフエ-ル）イミダゾ

[1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] —N—シクロへキシルピリジン一 2—ァミンの代わりに N— {4- [6—クロロー 2 _ (3—メチノレフエニル）イミダゾ [1, 2 -b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _ 2—ィル } —4ーメトキシべンズアミド（実施例化合物 1 8) および N— {4- [6—クロロー 2— (4—フ. ルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1 , 2_ b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} — 4ーメトキシベンズァミド（実施例化合物 3 9— 1) をそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 4 5― 1および 4 5 - 2を合成した。実施例化合物 4 5— 1 ： N- {4- [6— (ジメチルァミノ）一 2— （3—メチルフエ-ル）イミダゾ [1 , 2 - b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル} —4ーメトキシベンズアミド

融点 1 93— 194 °C (エタノール一水）

^-NMR (CDC1₃ ) δ： 2.36 (3Η， s)， 3.13 (6Η, s)， 3.88 (3H， s), 6.84 (IH, d， J=10. OHz), 6.96-7.02 (2H, ra), 7.10-7.15 (2H， m)， 7.18-7.24 (IH, m)， 7.36 (IH, d, J=7.7Hz), 7.57 (1H， s), 7.76 (1H， d， J=10. OHz), 7.84-7.94 (2H, m), 8.18 (IH, dd, J=5.3， 0.6Hz), 8.61 (1H， s), 9.10-9.14 (IH, m)。実施例化合物 45— 2 ： N- {4— [6 - (ジメチノレアミノ) —2— (4—フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } —4—メトキシベンズアミド

融点 224— 225 °C (エタノールーテトラヒドロフラン一水）

MS (ESI+)： 497 (M+H)。

^XH- MR (CDCI3 ) δ : 2.28 (3H， d， J=l.3Hz), 3.13 (6H, s)， 3.88 (3H， s), 6.85 (IH, d, J=10. OHz) , 6.92-7.02 (3H, m), 7.12 (1H， dd, J=5.3, 1.5Hz)， 7.31-7.38 (IH, m), 7.57 (IH, dd, J=7.5， 1.5Hz), 7.75 (1H， d， J=10. OHz), 7.87-7.94 (2H, m)， 8.21 (1H， d， J=5.3Hz), 8.61 (IH, s)， 9.06-9.09 (IH, m) 元素分析値： C₂₈H₂₅FN₆0₂ · 0.5H₂0として計算値： C， 66.52； H， 5.18; N, 16.62。

実測値： C, 66.56; H， 5.16; N, 16.51。

(実施例 46)

N- {4一 [2- (4一フルオロー 3—メチルフエ-ル) 一 6— (メチノレアミノ）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン— 3 fル] ピリジン一 2—ィル } —4 ーメトキシベンズアミド

実施例 45に準じ、 2. OMジメチルアミンーテトラヒドロフラン溶液の代わりに、 30 °/₀メチルァミン一ェタノール溶液を用いて合成した。

融点 178— 180 °C (エタノールーテトラヒドロフラン一水）

MS (ESI+)： 483 (M+H)。

, 3.88 (3H, s)， 4. 5-4.51 (IH, m)， 6.52 (1H， d, J=9.4Hz) , 6.92—7.01 (3H， m),

7.13 (IH, dd, J=5.2, 1.7Hz), 7.30-7.36 (IH, m), 7.54-7.57 (IH, m), 7.67

(IH, d, J=9.4Hz), 7.88-7.93 (2H, m), 8.22 (IH, dd, J=5.2, 0.8Hz), 8.62

(IH, s)， 9.07 (1H， dd, J=l.7, 0.8Hz)。

元素分析値： C₂₇H₂₃FN₆0₂■ 1.5H₂0として

計算値： C, 63.64； H， 5.14； N, 16.49。

実測値： C， 63.80; H， 4.96； N, 16.43。

(実施例 47) 実施例 26に準じ、 4一 [2- (3—メチノレフェュル）ィミダゾ [1 , 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—アミンの代わりに 4一 [2- (4- フルオロー 3—メチノレフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン (実施例化合物 16— 1) を、イソシァン酸フェニルの代わりに、イソシアン酸メチル、イソシアン酸 t e r t—プチル、イソシアン酸 s e c—プチル、イソシアン酸 3—クロ口プロピル、イソシアン酸 4一シァノフエ-ルおよびイソシアン酸 3—チェニルを用いて、下記の実施例化合物 47— 1〜47— 6を合成した。実施例化合物 47— 1 ： N- {4- L2 - (4 _フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } — N '―メチル尿素

融点 2 -25— 227 °C (ェタノ一ルー水）

MS (ESI+)： 377 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃) δ： 2.29 (3Η, d, J=l.7Hz), 2.95 (3H, d, J=4.7Hz), 6.95- 7.01 (1H， ra), 7.06 (1H, dd, J=5.5, 1.3Hz)， 7.12-7.20 (2H， m)， 7.31-7.38 (1H, m), 7.60 (1H， dd, J=7.4， 1.6Hz), 7.94 (1H， s)， 8.03 (1H, dd, J=9.0_: 1.7Hz), 8.20 (1H, d， J=5.5Hz) , 8.37 (1H, dd, J=4.5, 1.7Hz), 9.13-9.24 (1H， m)。

元素分析値： C₂。H₁₇FN₆0として

計算値： C， 63.82; H, 4.55； N, 22.33。

実測値： C， 63.63; H, 4.64； N, 22.03。実施例化合物 47-2 ： N— ( t e r t一プチル）一 N' - {4一 [2— (4— フルォロ _ 3—メチルフエ-ル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} 尿素

融点 234-235 °C (エタノール一テトラヒドロフラン一水)

MS (ESI+)： 419 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃ ) δ： 1.43 (9Η, s), 2.29 (3H， d, J=l.9Hz) , 6.94—7.01 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=9.1， 4.3Hz), 7.20 (1H， s)， 7.32-7.38 (1H, m), 7.59-

7.64 (1H, m), 7.99-8.06 (2H, rn), 8.17 (1H, dd, J=5.5, 0.4Hz) , 8.35 (1H, dd, J=4.3， 1.7Hz), 9.25 (1H, s)。

元素分析値： C₂₃H₂₃FN₆0として

計算値： C， 66.01; H, 5.54; N, 20.08。

実測値： C, 65.96; H, 5.55； N, 20..06。実施例化合物 47-3 ： N- (s e c一プチル） -N' 一 {4— [2 - (4—フ. ノレオロー 3—メチノレフェニル) イミダゾ [1， 2 -b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} 尿素

融点 196— 197°C (エタノール一テトラヒドロフラン一水) ^-NMR (CDCI3 ) δ : 0.97 (3H， t, J=7.4Hz) , 1.23 (3H， d， J=6.6Hz), 1.54- 1.65 (2H, m), 2.29 (3H， d， J=l.7Hz), 3.83-3.97 (1H， m), 6.93-7.05 (2H， m), 7.15 (IH, dd, J=9.1, 4.4Hz) , 7.20 (1H， s)， 7.32-7.39 (IH, m)， 7.61 (IH, dd, J=7.5, 1.7Hz)， 7.99 (IH, s)， 8.03 (IH, dd, J=9.1， 1.6Hz), 8.19 (IH, d, J=5.5Hz), 8.36 (IH, dd, J=4.4, 1.6Hz)， 9.11 (1H， d， J=7.5Hz)。元素分析値： C₂₃H₂₃FN₆0として

計算値： C， 66.01; H, 5.54； N, 20.08。

実測値： C， 65.96; H, 5.54； N, 19.99。実施例化合物 47— 4 ： N_ (3—クロ口プロピル）一 N， - {4- [2— (4 一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 ( ル] ピリジン一 2—ィル } 尿素

融点 170— 171 °C (ェタノ一ルー水）

MS (ESI+)： 439 (M+H)。

^-NMR (CDCI3) δ： 2.03-2.12 (2Η, m), 2.29 (3H, d, J=L 7Hz), 3.48-3.56 (2H， m)， 3.64 (2H, t， J=6.5Hz)， 6.95-7.02 (IH, m), 7.05 (IH, dd, J=5.5, 1.4Hz), 7.16 (IH, dd, J=9.2, 4.4Hz), 7.27 (1H， s)， 7, 33-7.38 (1H， m), 7.59-7.63 (IH, m)， 8.04 (IH, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.19 (IH, d, J=5.5Hz)， 8.37 (IH, dd, J=4.4, 1.7Hz)， 8.47 (IH, s), 9.40—9.47 (IH, m)。

元素分析値： C₂₂H₂。C1FN₆0として

計算値： C, 60.21； H, 4.59； N, 19.15。

実測値： C, 60.19； H, 4.72; N, 19.16。実施例化合物 47— 5 ： N— (4—シァノフエ-ル）一 N， - {4- [2— (4 一フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2 ~ b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—^ ^レ} 尿素

融点 204— 206 °C (ェタノール）

^-NMR (CDC1₃) δ 2.30 (3Η, d, J=l.9Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m)， 7.33—7.39 (2H， ra), 7.54-7.59 (2H, m), 7.60-7.64 (1H， ra), 7.71— 7.76 (2H, m)， 8.08 (1H, dd, J=9.3, 1.7Hz), 8.26-8.31 (2H, m), 8.34 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz), 12.34 (1H, s)。

元素分析値： C₂₆H₁₈FN₇0 · 0.8¾0として

計算値： C， 65.35; H, 4.13; N, 20.52。

実測値： C， 65.42； H, 4.37； N, 20.27。実施例化合物 47— 6 ： N— {4- [2- (4—フルオロー 3 _メチルフエ二ル）イミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—イノレ} - N，一3—チェュル尿素

(エタノールーテトラヒドロフラン一水)

MS (ESI+)： 445 (M+H)₀ ^XH- MR (DMSO - d₆) δ ·· 2.25 (3H, d, J=1.7Hz), 7.11—7.16 (3H， ra)， 7.35-7.41

(3H, m), 7.47 (1H, dd, J=5.2, 3.3Hz), 7.67 (1H， dd, J=7.4, 1.7Hz), 7.77

(1H, s), 8.24 (1H， dd, J=9.2, 1.5Hz), 8.38 (1H， dd, J=5.2， 0.6Hz) , 8.58

(1H， dd, J=4.5, 1.5Hz), 9.62 (1H, s), 10.71 (1H, s)。

元素分析値： C₂₃H₁₇FN₆OSとして

計算値： C, 62.15; H， 3.86; N, 18.91。

実測値： C， 62.02; H, 4.02; N, 18.69。

(実施例 48)

実施例 26に準じ、ィソシアン酸フエニルの代わりにィソシアン酸ェチルを、 4— [2— (3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2 - b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ァミンの代わりに 4— [6—クロ口一 2— （4—フノレオ口一 3 _メチルフエニル）一8—メチルイミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] — 2—ピリジルァミン (実施例化合物 36- 1) 、 4— [7- t e r tーブチノレー 6—クロロー 2— (4—フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン— 3—ィル] —2—ピリジルァミン（実施例化合物 36— 2) 、 4— [2 - (4一フルオロー 3—メチルフエ-ル）一8—メチルイミダゾ [1， 2— b] ピリダジン _ 3—ィル] —2—ピリジルァミン（実施例化合物 3 7-2)-、 4― [7— t e r t—ブチル—2— (4—フルオロー 3—メチルフエエル）ィミダゾ [ 1 , 2 _ b ] ピリダジン一 3—ィル] 一 2—ピリジルァミン . (実施例化合物 37— 3) および 3— （2—アミノビリジン一 4—ィル） -2- (4一フルオロー 3—メチルフエニル）一 N—メチルイミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一 6—ァミン（実施例化合物 33 ) をそれぞれ用いて、下記の実施例化合物 48— 1〜48— 5を合成した。実施例化合物 48—1 ： N— {4- [6—クロロー 2— (4—フルオロー 3—メチルフエニル）一8—メチルイミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] 一 2—ピリジル } — N，一ェチル尿素

融点 229— 230 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 439 (M+H)。

¹ H-N R (CDC1₃) δ： 1.24 (3Η, t, J=7.2Hz)， 2.29 (3H， s)， 2.73 (3H， s),

3.41 (2H， dq, J=7.2, 5.4Hz) , 6.93-7.07 (3H， ra), 7.10 (1H， s)， 7.28-7.37

(1H, ra), 7.56 (1H， dd, J=7.4, 1.9Hz), 7.81 (1H, s)， 8.19 (1H， d,

J=5.4Hz) , 9.23 (1H, t， J=5.4Hz)。

元素分析値： C₂₂¾。C1FN₆0として

計算値： C, 60.21； H, 4.59; N, 19.15。

実測値： C, 60.22; H, 4.54； N, 19.12。実施例化合物 48-2 ： N- {4- [7- t e r t—プチルー 6—クロロー 2— ( 4―フルォロ— 3—メチルフェエル) イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3 一ィル] -一 2 _ピリジル } 一 N，一ェチル尿素

融点 246— 247 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 481 (M+H)。

¹ H-NMR (CDClg) δ： 1.25 (3H， t， J=7.3Hz) , 1.55 (9H， s)， 2.29 (3H， d，

J=l.7Hz), 3.42 (2H, dq, J=7.3, 5.5Hz), 6.99 (1H, t, J=9.1Hz) , 7.04 (1H, dd, J=5.5, 1.1Hz), 7.12 (1H， s), 7.30-7.37 (IH, m), 7.57 (IH, dd， J=7.4， 2.2Hz)， 7.64 (IH, s), 8.03 (IH, s), 8.19 (IH, d， J=5.5Hz) , 9.26 (1H， t, J=5.5Hz)。

元素分析値： C₂₅H₂₆C1FN₆0として

計算値： C， 62.43； H， 5.45； N, 17.47。

実測値： C， 62.36； H, 5.49； N, 17.40。実施例化合物 48— 3 ： N— {4- [2- (4—フルオロー 3—メチルフエ- ル）一 8—メチノレイミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] _ 2—ピリジノレ } —N, 一ェチル尿素

融点 240— 241 °C (エタノール一へキサン）

MS (ESI+)： 405 (M+H)。

^-NMR-iCDC^) δ： 1.25 (3H， t, J=7.2Hz) , 2.30 (3H, d, J=l.7Hz), 2.75 (3H， s)， 3.42 (2H， dq, J=7.2, 5.0Hz), 6.93-7.03 (2H, m), 7.04—7.10 (2H， m)， 7.21 (IH, s)， 7.30-7.38 (IH, m), 7.58 (1H， dd, J=7.7, 1.9Hz), 8.19

(1H， d, J=5.8Hz) , 8.24 (IH, d, J=4.5Hz) , 9.27 (IH, t, J=5.0Hz)_o 元素分析値： C₂₂H₂₁FN₆0 · 0.5¾0として

計算値： C， 63.91; H, 5.36; N, 20.33。

実測値： C, 64.12； H, 5.08; N， 20.16。実施例化合物 48— 4 ： N— {4— [7- t e r t一ブチル—2— (4—フルォ口 _ 3—メチルフエエル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] -2 一ピリジル } — N，一ェチル尿素

融点 212— 213 °C (ェタノ一ノレ）

MS (ESI+)： 447 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃) δ： 1.25 (3Η, t, J=7.1Hz) , 1.42 (9H, s), 2.29 (3H, d, J=l.6Hz), 3.41 (2H, dq, J=7.1, 5.6Hz) , 6.98 (1H, t， J=8.9Hz) , 7.04 (1H， dd， J=5.5， 1.4Hz), 7.18 (1H, s)， 7.32-7.38 (1H, ra)， 7.59 (1H， dd， J=7.4, 1.7Hz), 7.77 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=2.3Hz) , 8.18 (1H, d, J=5.5Hz), 8.45 (1H, d, J=2.3Hz), 9.25 (1H， t， J=5.6Hz)₀

元素分析値： C₂₅H₂₇FN₆0として

計算値： C, 67.25; H， 6.09; N, 18.82。

実測値： C, 66.97; H, 6.17; N， 18.72。実施例化合物 48— 5 ： N—ェチル一 N' — {4- [2- (4一フルオロー 3— メチノレフエ二ノレ） - 6 - (メチノレアミノ) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3一^ ル] ピリジン一 2—ィル } 尿素

融点 263— 264°C (エタノール)

MS (ESI+)： 420 (M+H)。 'H- MR (DMSO- d₆) δ : 1.09 (3H， t， J=7.1Hz) , 2.23 (3H, d, J=l.4Hz), 2.77 (3H， d, 5.0Hz)， 3.15-3.24 (2H, m)， 6.75 (1H, d， J=9.6Hz)， 6.96 (1H, dd， J=5.2, 1.4Hz), 7.07-7.14 (2H， ra), 7.24 (1H， m), 7.51-7.55 (1H, ra)， 7.72 (1H， s), 7.77 (1H， d， J=9.6Hz) , 8.17 (1H, d, J=5.2Hz) , 8.28-8.38 (1H， m), 9.26-9.39 (1H, m)。

元素分析値： C₂₂H₂₂FN₇0■ 0.2H₂0として

計算値： C, 62.46； H, 5.34； N, 23.18。

実測値： C, 62.67; H, 5.51; N, 23.01。 (実施例 49)

N— { 4 - [6—クロ口一2— (4ーフノレオ口 _ 3—メチルフエ-ル) イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ィル } — N，一イソプロピル尿素

実施例 26に準じ、イソシアン酸フエニルの代わりにイソシアン酸イソプロピノレを、 4一 [2— （3—メチルフエ-ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミンの代わりに 4 _ [6—クロロー 2— (4—フノレオロー 3—メチルフエエル) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ァミン（実施例化合物 13— 2) をそれぞれ用いて合成した。

MS (ESI+): 439 (M+H)。

^-NMR (CDClg ) δ： 1.26 (6Η， d, J=6.6Hz), 2.28 (3H， d, J=l.7Hz), 3.99-

4.12 (1H， m), 6.94—7.02 (2H, ra), 7.12-7.18 (2H， ra), 7.29-7.36 (1H， m),

7.58 (1H， dd, J=7.4, 1.7Hz), 7.97 (1H, d, J=9.4Hz) , 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=5.5Hz), 9.10 (1H， d, J=7.4Hz)₀ (実施例 50)

2, 2, 2—トリクロ口ェチル {4一 [2_ (4—フルオロー 3—メチルフエ二ル) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } カルバメート

実施例 30に準じ、 4一 [2- (3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2一 b] ピリダジン一3—ィル] ピリジン一 2—ァミンの代わりに 4一 [2— （4— フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（実施例化合物 16_ 1) を用いて合成した。

実施例 16—1で得られた 4一 [2- (4—フルオロー 3 _メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ァミン（5. 0 g， 16mmo 1 ) のピリジン溶液 .（10 OmL) にクロロギ酸 2， 2, 2—トリクロロェチル（4. 3mL、 31 mmo 1 ) を加えて 50 °Cでー晚撹拌した。再ぴ反応液にクロロギ酸 2, 2 , 2—トリクロ口ェチル（4. 3mL、 31mm. o 1 ) を加えて 50°Cで一晩撹拌後、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液にアンモユアのエタノール溶液（2. 0M, 10 OmL) を加えて室温で一晩撹拌した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7〜8 ： 2) で精製し表題化合物（収量 2. 6 _g，収率 3 4%) を得た。

_雇 R (DMS0- d₆) δ： 2.23 (3H， d, J=1.4Hz), 4.94 (2H， s)， 7.15 (1H， t, J=9. 1Hz), 7.28 (1H， dd， J=5.2, 1.4Hz), 7.34-7.42 (2H， m)， 7.65 (1H， dd, J=7.7， 2.2Hz) , 8.08 (1H， s)， 8.25 (1H, dd， J=9.3， 1.7Hz), 8.43 (1H， d, J=5.2Hz) 8.57 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz), 10.85 (1H， s)。

(実施例 51)

実施例 31に準じ、 2, 2, 2—トリクロ口ェチル {4— [2_ (3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィノレ } カノレバメートの代わりに 2, 2, 2—トリクロ口ェチル {4一 [2 - (4 - フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3 f ル] ピリジン一 2—ィノレ) 力ルバメート (実施例化合物 50) を、ピぺリジンの代わりにシクロプロピルァミン、 2, 2, 2—トリフルォロェチルァミン、イソプチルァミン、 1_ェチルプロピルァミン、 2一 (メチルスルホニル) ェチルァミン、 4一 (メチルチオ) ァュリン、ピリジン一 3—ァミン、 3—メチノレ一 1H —ピラゾール一5—ァミン、アンモニア—ジォキサン溶液、 4—アミノシクロへキサノール、 2—アミノエタノール、 4 _アミノブタノール、 2—アミノー 1— メチルエタノール、 3ーァミノプロピオ二トリノレ、テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4ーァミン、モルホリンおよび 4ーヒドロキシピペリジンを用いて、下記の実施例化合物 51—：！〜 5 1— 17を合成した。実施例化合物 51— 1 ： N—シクロプロピル一N， - {4- [2— （4—フルォロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリ. ジン一 2—ィル } 尿素

融点 222 223°C (エタノール一テトラヒドロフラン一水)

MS (ESI+)： 403 (M+H)₀ iH-NMR (CDC1₃) δ : 0.57 - 0.87 (4H， m), 2.29 (3H， d, J=l.7Hz), 2.68—2.83 (1H, m), 6.93-7.01 (1H， m)， 7.05 (1H, dd， J=5.5, 1.3Hz), 7.14 (1H, dd, J=9.1, 4.4Hz), 7.23-7.39 (2H， m), 7.59 (1H, dd, J=7.4, 1.7Hz)， 7.86 (1H, s)， 8.02 (1H, dd, J=9.1, 1.6Hz)， 8.18 (IH, d， J=5.5Hz), 8.36 (1H, dd, J=4.4, 1.6Hz), 9.19 (IH, brs)₀

元素分析値： C₂₂H₁₉FN₆0として

計算値： C， 65.66; H, 4.76； N， 20.88。

実測値： C, 65.52； H, 4.69； N, 20.71。実施例化合物 51 -2 ： N— {4— [2— (4—フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } - N' - (2， 2, 2—トリフルォロェチル）尿素

融点 2-29— 230°C (エタノール一テトラヒドロフラン一水）

MS (ESI+)： 445 (M+H)。

!H-NMR (CDC1₃) δ： 2.30 (3Η， d， J=l.7Hz), 3.96-4.07 (2H, m), 6.96-7.02 (1H， m), 7.11 (IH, dd, J=5.5, 1.3Hz), 7.17 (IH, dd, J=9.2, 4.5Hz) , 7.27 (IH, s)， 7.32-7.39 (IH, m), 7.61 (IH, dd, J=7.4, 1.6Hz), 8.04 (IH, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.21 (IH, d, J=5.5Hz) , 8.37 (IH, dd, J=4.5, 1.7Hz) , 8.54 (1H， s), 9.99 (1H， s)。

元素分析値： C₂₁H₁₆F₄N₆0として

計算値： C， 56.76； H, 3.63; N, 18.91。

実測値： C， 56.71; H， 3.63; N， 18.85。実施例化合物 5 1-3 ： N— {4一 [2- (4一フルオロー 3—メチルフエ二ル) イミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン一 3一ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 N' 一イソプチル尿素

融点 213-214 °C (エタノール一水）

MS (ESI+)： 419 (M+H)。

删 R (CDC1₃ ) 6： 0.98 (6Η, d， J=6.8Hz), 1.86-1.96 (IH, m), 2.30 (3H, d， J=l.7Hz), 3.21 (2H, dd, J=6.6, 5.8Hz)， 6.95-7.02 (IH, m), 7.05 (1H， dd, J=5.5, 1.5Hz) , 7.12-7.19 (2H， ra), 7.32-7.39 (IH, ra), 7.61 (IH, dd, J=7.4, 1.6Hz), 7.81 (1H， s)， 8.03 (IH, dd, J=9.1， 1.7Hz), 8.20 (IH, d, J=5.5Hz), 8.37 (IH, dd, J=4.3, 1.7Hz), 9.34-9.39 (IH, m)。

元素分析値： C₂₃H₂₃FN₆0として

計算値： C, 66.01; H, 5.54； N, 20..08。

実測値: -C， 66.01; H, 5.52； N, 20.10。実施例化合物 51—4 ： N— (1—ェチルプロピル）一 N' - {4_ [2— （4 一フルオロー 3 _メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} 尿素

融点 187— 188 °C (エタノール一水)

¹ H-NMR (CDC1₃) δ： 0.95 (6H， t， J=7.4Hz) , 1.50—1.65 (4H, ra), 2.29 (3H, d， J=l.1Hz), 3.70-3.82 (IH, m), 6.94-7.01 (2H, m), 7.14 (IH, dd, J=9.2, 4.5Hz), 7.30 (1H， s)， 7.32-7.39 (IH, m), 7.62 (1H， dd, J=7.4, 1.5Hz), 8.03 (1H， dd, J=9.2, 1.5Hz), 8.16 (IH, d, J=5.5Hz) , 8.35 (1H， dd, J=4.5, 1.5Hz) , 8.60 (1H， s)， 8.95-9.09 (IH, ra)。

元素分析値： C₂₄H₂₅FN₆0として

計算値： C, 66.65; H， 5.83; N， 19.43。

実測値： C， 66.46； H, 5.78; N， 19.35。実施例化合物 51— 5 ： N— {4_ [2 - (4—フルオロー 3—メチルフエ二ル）ィミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2 fル} - N，一 [2— (メチルスルホニル）ェチル] 尿素

融点 204— 205 °C (エタノール）

MS (ESI+)： 469 (M+H)。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ： 2.30 (3Η, d， J=l.9Hz), 2.98 (3H， s), 3.39 (2H, t， J=6.3Hz), 3.84—3.95 (2H, m), 6.95-7.05 (IH, m), 7.12 (1H， dd, J=5.5, 1.4Hz)， 7.15-7.21 (2H, m), 7.30—7.37 (IH, ra), 7.58—7.63 (1H， m), 7.69 (1H， s), 8.04 (IH, dd, J=9.1， 1.7Hz), 8.23 (IH, dd, J=5.5, 0.6Hz), 8.39 (IH, dd, J=4.4, 1.7Hz), 9.82 (IH, brs)。

元素分析値： C₂₂H₂₁FN₆0₃Sとして

計算値： C， 56.40； H， 4.52； N, 17.94。

実測値： C, 56.27; H, 4.47； N， 18.07。 . 実施例化合物 51-6 ： N— {4_ [2- (4—フルォロ一 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [ 1 , 2-b] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2ーィル } - N，一 [4一（メチルチオ）フエニル] 尿素

融点 2 1 9 - 220 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 485 (M+H)。

扁 R (CDC1₃) δ 2.29 (3Η, d, J=l.7Hz), 2.47 (3H， s)， 6.96-7.03 (1H, ra), 7.09 (1H, dd, J=5.5, 1.5Hz)， 7.14-7.22 (3H， m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=7.6, 2.0Hz), 8.05 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.24-8.29 (2H， m)， 8.67 (1H， s), 11.80 (1H, s)。

元素分析値： C₂₆H₂₁FN₆0Sとして

計算値： C, 64.45； H, 4.37； N, 17..34。

実測値： -C, 64.33; H, 4.43； N, 17.31。実施例化合物 51-7 ： N- {4_ [2— （4一フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ィル } - N， - (ピリジン一 3—ィル）尿素

融点 233-234 °C (ェタノ一ルーテトラヒドロフラン）

MS (ESI+)： 440 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃) δ '· 2.29 (3H， d, J=L7Hz), 6.95-7.03 (IH, m)， 7.13 (IH, dd， J=5.5, 1.7Hz), 7.15-7.21 (2H, m), 7.34-7.41 (1H， m), 7.45 (1H， s)， 7.59-7.64 (IH, m), 8.32 (1H， dd, J=9.3, 1.7Hz), 8.10-8.16 (IH, m), 8.27- 8.30 (1H， m)， 8.32 (IH, dd, J=4.7, 1.4Hz), 8.36 (IH, dd, J=4.4, 1.7Hz), 8.72-8.75 (IH, ra), 8.99 (IH, s)， 12.08 (IH, s)。実施例化合物 51— 8 : N— {4- [2— (4—フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2—ィル } - N，一 (3—メチル一 1 H—ピラゾール一 5—ィル) 尿素

融点 239— 240。C (エタノールーィソプロピルエーテル）

MS (ESI斗）： 443 (M+H)。

^-NMR (DMS0-d₆) δ 2.19 (3Η, s), 2.25 (3H， s)， 6.08 (1H， brs), 7.09- ·

7.21 (2H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.68 (1H， dd, J=7.6, 1.8Hz)， 7.84 (IH, brs), 8.25 (1H， dd, J=9.2, 1.4Hz), 8.37 (1H， d, J=5.3Hz) , 8.58 (IH, dd,

J=4.3, 1.4Hz), 9.22-9.95 (IH, ra), 10.04-10.70 (1H， ra), 12.00 (1H， m)。元素分析値： C₂₃H₁₉FN₈0として

計算値： C, 62.44； H， 4.33； N， 25.33。

実測値： C， 62.31； H， 4.33； N， 25.22。実施例化合物 51—9 ： N— {4- [2— （4一フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィノレ）尿素

融点 254— 255 °C (エタノールーテトラヒドロフラン一水）

MS (ESI+)： 363 (M+H)。

^-NMR (CDC1₃ ) 8： 2.25 (3Η, d, J=l.1Hz), 6.84-7.24 (4H, m), 7.32-7.40 (2H， ra), 7.62-7.74 (2H， ra), 8.23 (1H, dd, J=9.2, 1.5Hz), 8.30 (1H， d， J=5.3Hz)， 8.56 (1H， dd, J=4.5, 1.5Hz)， 9.26 (1H， s)。

元素分析値： C₁₉H₁₅FN₆0として

計算値： C, 62.98; H, 4.17； N, 23.19。

実測値： C， 62.82; H， 4.10； N， 23.03。実施例化合物 51- 10 ： N- {4— [2— (4一フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2ーィル } - N' - (4ーヒドロキシシクロへキシル) 尿素

融点 218-220 °C (エタノーノレ)

MS (ESI+)： 461 (M+H)

H-NMR (DMS0-d₆) δ： 1.16-1.31 (4H, m) 1.77 - 1.92 (4H, ra), 2.25 (3H, d,

J=l.3Hz), 3.38-3.52 (2H， ra), 4.55 (1H， d， J=4.3Hz), 7.04 (1H， dd, J=5.3, 1.3Hz), 7.11-7.19 (1H, ra), 7.32-7.40 (2H, ra), 7.63-7.69 (2H， m), 8.01- 8.05 (IH, in), 8.23 (IH, dd, J-9.2, 1.7Hz), 8.27 (1H， d, J=5.3Hz), 8.56 (1H， dd, J=4.5, 1.7Hz), 9.23 (1H， s)。

元素分析値： C₂₅H₂₅FN₆0₂として

計算値： C, 65.20; H, 5.47; N, 18.25。 .

実測値： C， 65.02; H， 5. 7； N, 18.23。実施例化合物 5 1— 1 1 ： N— {4— [2- (4一フルオロー 3 _メチルフエ二ル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ― N， - (2—ヒドロキシェチノレ) 尿素

実施例 50で得られた 2， 2, 2—トリクロ口ェチル {4— [2— (4—フルォロ— 3 _メチルフエニル）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} 力ルバメート（.30 Omg， 0. 6 1 mm o 1 ) 、 2—了ミノエタノール (5 6mg, 0. 9 2mmo 1 ) および N—ェチルジイソプロピルァミン（1 20mg， 0. 93 mm o 1 ) のジメチルスノレホキシド溶液（ 1 0 m L) を室温で一晩撹拌後、反応液に 5。/。炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルーテトラヒドロフランで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 1 70mg，収率 6 7%) を得た。

融点 1 8 9— 1 90 °C (テトラヒドロフラン一酢酸ェチル）

MS (ESI+)： 407 (M+H)。

^- MR (CDC1₃) δ： 2.30 (3Η， d, J=l.5Hz), 3.17 (IH, t, J=5.3Hz), 3.52- 3.59 (2H， m)， 3.78-3.85 (2H, m), 6.95-7.02 (IH, m), 7.08 (IH, dd, J=5.5, 1.2Hz), 7.16 (1H， dd, J=9.1， 4.4Hz), 7,21 (IH, s)，. 7.31—7.37 (IH, m), 7.60 (1H， dd, J=7.4, 1.8Hz), 7.83 (1H， s), 8.04 (1H, dd, J=9.1， 1.

8.20 (1H， d, J=5.5Hz), 8.39 (1H， dd, J=4.4, 1.6Hz), 9.60-9.68 (1H, 元素分析値： C₂₁H₁₉FN₆0₂ · 0.2 0として

計算値： C， 61.52; H, 4.77； N, 20.50。

実測値： C， 61.42； H, 4.81； N, 20.64。実施例化合物 5 1-12 ： N— {4- [2— (4一フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } 一 N' - (4ーヒドロキシブチノレ) 尿素塩酸塩

融点 188— 189 °C (エタノ一ノレ一ィソプロピルエーテル）

^- MR (DMS0-d₆) δ 1.40-1.60 (4Η, m)， 2.27 (3H, d, J=l, 7Hz)， 3.13—3.25 (2H， m), 3.37-3. 6 (2H, ra), 7.15—7.25 (2H, m), 7.39-7.53 (2H， m), 7.66- 7.84 H， m)， 8.27 (1H, d, J=6.1Hz) , 8.31 (1H， dd, J=9.1, 1.7Hz), 8.66 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz), 10.60 - 10.89 (1H, ra), 2H (hidden) ₀

元素分析値： C₂₃H₂₄C1FN₆0₂■ 0.6¾0として

計算値： C, 57.34； H, 5.27; N, 17.45。

実測値： C， 57.19; H, 5.07; N, 17.32。実施例化合物 51— 13 ： N— {4- [2— (4—フノレオロー 3—メチノレフエル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } 一 N' 一（2—ヒドロキシプロピル）尿素

融点 139— 140 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 421 (M+H)。

¹ H-NMR (CDC1₃) δ： 1.23 (3Η, d， J=6.3Hz)， 2.30 (3H， d, J= 1.9Hz), 3.21- 3.37 (2H， m), 3.45-3.56 (IH, m)， 3.97-4.11 (IH, m)， 6.94-7.03 (IH, ra),

7.05-7.11 (1H， m), 7.16 (1H， dd， J=9.3, 4.4Hz) , 7.22 (IH, s)， 7.30-7.38

(IH, m), 7.60 (IH, dd, J=7.7, 1.7Hz), 7.85 (1H， s)， 8.04 (IH, dd， J=9.3, 1.7Hz)， 8.16—8.22 (IH, s)， 8.39 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz)， 9.62 (1H， brs)。元素分析値： C₂₂H₂₁FN₆0₂■ 0.5H₂0として

計算値： C, 61.53； H, 5.16; N， 19.57。

実測値： C， 61.69; H, 5.08; N, 19.70。実施例化合物 51-14 ： N— (2—シァノエチル) — N' ― {4- [2— (4 一フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3一^ ル] ピリジン— 2 レ} 尿素

実施例 50で得られた 2， 2, 2_トリクロ口ェチル ί4一 [2— （4一フルオロー 3—メチルフエ二ノレ）イミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } カノレバメート（300mg， 0. 61mmo l) 、 3—アミノプロピオエトリル（64mg， 0. 9 lmmo 1 ) および N—ェチルジイソプ口ピノレアミン（1 2 Omg， 0. 93mmo 1 )

(1 OmL) を 80°Cで一晩撹拌後、反応液に 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルーテトラヒドロフランで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 5 ： 1〜9 ： 1) で精製し、得られた粗結晶をェタノ一ル一ィソプロピルエーテルから再結晶することにより表題ィ匕合物（収量 190 m g，収率 74%) を得た。

融点 213-214 °C (エタノール—ィソプロピルエーテル）

^-NMR (CDC1₃) δ 2.31 (3Η, d, J=1.9Hz), 2.72 (2H， t, J=6.5Hz), 3.62- 3.70 (2H, m), 6.97-7.04 (1H, m)， 7.12 (1H, dd， J=5.5, 1.4Hz), 7.15-7.20 (2H, ra), 7.32-7.38 (1H， m)， 7.61 (1H, dd, J=7.4, 1.5Hz), 7.78 (1H, s), 8.04 (1H， dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.23 (1H， d， J=5.5Hz)， 8.38 (1H, dd, J=4.3, 1.7Hz) , 9.83—9,91 (1H, m)。

元素分析値： C₂₂H₁₈FN₇0として

計算値： C， 63.61； H, 4.37； N, 23.60。

実測値： C, 63.39； H, 4.39； N, 23.44。実施例化合物 51- 15 ： N— {4— [2- (4—フルオロー 3—メチルフエ- ル）イミダゾ [1, 2 - b] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2—ィル } - . N，一（テトラヒドロー 2H—ピラン一4—ィル）尿素

(エタノール)

^-NMR (CDCI3) δ： 1.58-1.73 (2H, m), 1.97—2.07 (2H， m)， 2.30 (3H， d， J=l.9Hz), 3.49-3.59 (2H, m), 3.94-4.10 (3H， m), 6.99 (1H， t, J=8.9Hz) , 7.09 (1H, dd, J=5.5, 1.4Hz), 7.12 (1H， s)， 7.16 (1H， dd, J=9.3, 4.4Hz), 7.31-7.38 (1H， m)， 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J=7.1, 1.7Hz), 8.04 (1H, dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.22 (1H， d， J=5.5Hz) , 8.37 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz), 9.44 (1H, d, J=7.4Hz)。

元素分析値： C₂₄H₂₃FN₆0₂-0.5H₂0として

計算値： C, 63.29; H, 5.31; N, 18.45。

実測値： C, 63.43; H, 5.36; N, 18.12。実施例化合物 51- 16 ： N— {4_ [2— (4—フルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } モルホリン一 4_カルボキサミド塩酸塩

融点 164— 166 °C (ェタノ一ルーィソプロピルエーテノレ）

^-NMR (DMSO— d₆) δ ·· 2.27 (3Η, d, J=l.3Hz), 3.50-3.57 (4H, m), 3.59-3.67 (4H, m), 7.15—7.23 (1H， m), 7.27-7.31 (1H， m)， 7.39-7.49 (2H， m)， 7,68 (1H， dd, J=7.5, 1.7Hz), 8.17 (1H， d, J=l. lHz)， 8.30 (1H， dd, J=9.2, 1.5Hz), 8.34 (1H， d , J=6.0 Hz), 8.64-8.66 (1H, m)， 10.35 (1H， brs), hidden (1H)。

元素分析値： C₂₃H₂₂C1FN₆0₂として

計算値： C， 58.91； H， 4.73； N, 17.92。

実測値： C, 58.52； H, 4.60； N, 17.94。実施例化合物 5 1 - 17： N- {4- [2- (4—フルオロー 3—メチノレフエ二ル）ィミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン一 3一ィル] ピリジン— 2—ィル } —4 ーヒドロキシピペリジン一 1一カノレポキサミド塩酸塩

融点 156 - 157 °C (エタノールーィソプロピルエーテル）

^-NMR (DMSO- d₆) δ 1.32—1.48 (2H， m), 1.73-1.85 (2H, m), 2.28 (3H, d, J=l.1Hz), 3.23-3.35 (2H, m), 3.71-3.80 (1H， m), 3.85-3.99 (2H, m), 7.16- 7.27 (1H, m), 7.37 (1H， dd， J=6.6, 1.7Hz), 7.44-7.57 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 8.25—8.39 (3H, m)， 8.71 (1H， dd, J=4.5, 1.5Hz), 11.00 (1H, s), 2H (hidden)

(実施例 52 )

N— {4- [2- (3—メチルフエル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 N，一（テトラヒドロー 2 H—ピラン一 4— ィル）尿素 · 実施例 31に準じ、ピぺリジンの代わりにテトラヒドロ一 2 H—ピラン一 4— アミンを用いて合成した。

融点 222— 222 °C (ェタノール) ^-NMR (CDCI3) δ： 1.58 - 1.73 (2Η, m), 1.97—2.07 (2H, ra)， 2.39 (3H， s),

3.49-3.61 (2H, m)， 3.93 - 4.11 (3H, m)， 6.94 (1H, s)， 7.04 (1H， s)， 7.12-

7.20 (2H, m), 7.20-7.26 (2H， m), 7.35 (1H, d， J=7.2Hz), 7.58 (1H, s)，

8.05 (1H， dd, J=9.2, 1.7Hz), 8.22 (1H, d,. J=5.5Hz), 8.37 (1H， dd， J=4.4, 1.6Hz) , 9.44 (1H， d, J=7.9Hz)₀

元素分析値： C₂₄H₂₄N₆0₂として

計算値： C， 67.27； H, 5.65; N， 19.61。

実測値： C， 67.35; H, 5.70； N, 19.74。 (実施例 53 )

N- {4- [2 - (4—フルォ口一 3_メチルフエ-ノレ） _6—メトキシイミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} -N' —イソプ口ピル尿素

実施例 9に準じ、 4— [6—クロ口— 2— (3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一3—ィル] 一 N—シクロへキシルピリジン一 2—ァミンの代わりに N— {4- [6—クロロー 2— （4—フノレオ口一 3—メチノレフエニル）ィミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ィル } - N' 一イソプロピル尿素（実施例化合物 49) を用いて合成した。

融点 233— 234°C (エタノール）

MS (ESI+)： 435 (M+H)。

'H- MR (CDCI3) δ '· 1.27 (6H， d, J=6.6Hz), 2.29 (3H， d, J=1.7Hz), 3.99 (3H, s)， 3.99—4.13 (1H， m), 6.81 (1H, d, J=9.6Hz) , 6.93-7.00 (1H， ra), 7.02 (1H, dd, J=5.5, 1.5Hz)， 7.22 (IH, s)， 7.27-7.34 (1H, m), 7.53-7.56 (ΙΗ' m), 7.86 (1H， d， J=9.6Hz) , 7.90 (1H, s)， 8.15 (1H， d, J=5.1Hz) , 9.24 (1H， d, J=7.4Hz：)。

元素分析値： C₂₃H₂₃FN₆0₂として

計算値： C, 63.58; H, 5.34； N, 19.34。

実測値： C， 63.57； H, 5.42； N, 19.32。

(実施例 54)

N- {4_ [2- (4—フルォロ _ 3—メチルフエ-ル）一 6_ (メチルチオ）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一2—ィル } _N， ― イソプロピル尿素

実施例 1 0に準じ、 4一 [6—クロ口—2— (3 _メチルフエ-ル) イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン _ 3 _ィル] —N—シクロへキシルピリジン一 2—ァミンの代わりに N— {4- [6—クロ口一 2— （4—フルォロ _ 3—メチルフエニル）ィミダゾ [1 , 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2ーィル } 一 N' —イソプロピル尿素（実施例化合物 49) を用いて合成した。

融点 241— 242 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 451 (M+H)。

'H- MR (CDC1₃) δ ·· 1.27 (6Η, d, J=6.6Hz), 2.29 (3H, d， J=l.7Hz), 2.58 (3H, s), 4.01-4.02 (1H, m), 6.94-7.00 (2H, m), 7.02 (1H, dd， J=5.5, 1.3Hz)， 7.22 (1H, s), 7.28—7.35 (1H， tn), 7.57 (1H， dd， J=7.4, 1.5Hz)， 7.78 (1H, d, J=9.4Hz), 8.07 (1H， s)， 8.15 (1H, d, J=5.5Hz) , 9.24 (1H, d_; J=7.4Hz)₀

元素分析値： C₂₃H₂₃FN₆0Sとして · 計算値： C， 61.32； H， 5,15; N, 18.65。

実測値： C， 61.38; H， 5.19; N， 18.72。

(実施例 55)

1一 {4_ [2 - (4ーフノレオロー 3—メチノレフエ二ノレ）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } テトラヒドロピリミジン一 2 (1 H) —オン

実施例 47— 4で得られた N— （3—クロ口プロピル）一 N' — {4- L2- (4一フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3 一ィル] ピリジン一 2—ィル } 尿素（25 Omg， 0. 57 Ommo 1 ) のテトラヒドロフラン（5m l) 溶液に 0°Cでーブトキシカリウム（90mg, 0. 68mmo 1 ) を加えて、 0°Cで 1時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗浄し、エタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 1 26mg, 収率 55 %) を得た。

融点 213— 215 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 403 (M+H)。

'H- MR (CDC1₃) δ 2.06-2.16 (2H， ra), 2.28 (3H, d, J=l.7Hz), 3.39-3.46 (2H, ra), 4.05-4.12 (2H， m), 4.99 (1H， s), 6.92—7.00 (1H， ra), 7.07—7.14 (2H, m), 7.37-7.44 (1H， m), 7.66 (1H， dd, J=7.4, 1.6Hz), 8.01 (1H， dd, J=9.0, 1.7Hz) , 8.36 (1H， dd, J=4.5, 1.7Hz), 8.37-8.43 (2H, ra)。

元素分析値： C₂₂H₁₉FN₆0 · 0.5¾0として

計算値： C， 64.22； H， 4.90； N, 20.43。

実測値： C, 64.45； H， 4.99； , 20.51。 . (実施例 56 )

N- {4- [2— （4ーフノレオ口一 3—メチノレフエ-ノレ）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2一^ fル} —3— (メチルスルホニル) プロパンアミド

実施例 42— 5で得られた N— {4— [2— (4—フルオロー 3—メチルフエ -ル）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 3 _ (メチルチオ）プロパンアミド（0. 35 g, 0. 83mmo l) の DMF (5mL) 溶液に 70%m—クロ口過安息香酸（0. 38 g， 1. 7mmo 1 ) を加え、室温で 4時間かき混ぜた。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルー THFで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、得られた粗結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 0. 24 g, 収率 63 %) を得た。

融点 227— 228 °C (ェタノール）

-匪 R (CDC1₃) δ ·· 2.29 (3H， d， J=l.6Ηζ)， 2.98 (3H, s)， 3.03 (2H, t, J=7.7Hz) , 3.48 (2H， t, J=7.7Hz), 6.97 (1H, t, J=8.9Hz) , 7.16 (1H, dd, J=9.1, 4.4Hz), 7.26 (1H, dd, J=5.2, 1.他）, 7.32-7.38 (1H, ra), 7.59-7.64 (1H, ra), 8.04 (1H， dd, J=9.1, 1.7Hz) , 8.35 (1H, d, J=5.2Hz), 8.39 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz), 8.52 (1H， s), 8.56 (1H， s)。

元素分析値： C₂₂H₂₀FN₅0₃Sとして

計算値： C， 58.27; H, 4.45; N， 15.44。

実測値： C, 58.21; H, 4.46； N， 15.35。 (実施例 57)

実施例 56に準じ、 N— {4— [2— （4—フルオロー 3 _メチルフエニル）イミダゾ [ 1， 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } -3- (メチルチオ）プロパンアミドの代わりに N— {4_ [2- (4一フルオロー 3 一メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2.—ィル } 一 2— (メチノレチォ）ァセトアミド (実施例化合物 42— 6) および 4- [6—クロロー 2— (4—フルオロー 3—メチルフエ-ル）一8— (メチルチォ）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] —2—ピリジルァミン (実施例化合物 36— 4 ) をそれぞれ用いて下記の実施例化合物 57 _ 1および 57— 2を合成した。実施例化合物 57—1 ： N— {4— [2— （4—プルオロー 3—メチルフエ二ル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2—ィル } - 2 - (メチルスルホ -ル）ァセトアミド

融点 240— 241 °C (エタノール）

- NMR (CDC1₃) δ： 1.57 (3H， s)， 2.29 (3H, d, J=1.9Hz), 4.06 (2H, s), 6.98 (1H， t, 1=9.1Hz), 7.17 (1H, dd, J=9.1, 4.4Hz) , 7,32 (1H, dd, J=5.2, 1.4H z)， 7.33-7.39 (1H, ra)， 7.58-7.64 (1H， ra)， 8.04 (1H， dd, J=9.1, 1.6Hz)， 8. 37-8.42 (2H, m)， 8.55 (1H, s)， 8.90 (1H， s)。

元素分析値： C₂₁H₁₈FN₅0₃S-0.25¾0として

計算値： C， 56.81; H, 4.20； N, 15.77。

実測値： C, 56.85; H， 4.14; N, 15.78。実施例化合物 57-2 ： 4— [6—クロロー 2— (4一フルオロー 3—メチノレフェエル） - 8 - (メチルスルフィエル）イミダゾ [1 , 2 - b] ピリダジン一 3 一ィル] — 2—ピリジルァミン

融点 216— 217 °C (エタノール）

^-NMR (CDC1₃) δ： 2.29 (3H， d, J=l.9Hz), 3.27 (3H， s), 4.58 (2H, brs)，

6.76-6.81 (2H, ra)， 6.98 (1H, t， J=8.9Hz), 7.34-7.41 (1H， m), 7.54—7.59 (1H, m), 7.64 (1H， s)， 8.18 (1H， dd, J=5.2, 0.9Hz)。

(実施例 58 )

N— {4- [2— (4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 2—メチノレイソニコチンァミド

実施例 42— 31で得られた 2—クロロー N— {4- L2- (4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン —2—イノレ} —6—メチルイソニコチンアミド（9. 0 g, 19mmo 1 ) , トリエチルァミン（3. 9 g， 38mmo 1 ) および 10 %パラジウムカーボン粉末（50%含水品）（1. 8 g) をジメチルホルムアミド溶媒 (45mL) 中、 0. 5MP aの水素雰囲気下、 50でで 8時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて混合溶媒（テトラヒドロフラン：齚酸ェチル =1 ： 1) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリ力ゲルク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3 ： 7〜8 ： 2) で精製し、得られた結晶をエタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 4. 4 g, 収率 52%) を得た。

融点 200— 202°C (エタノール）

MS (ESI+)： 439 (M+H)。

'H-M (CDC1₃) δ 2.30 (3H， d, J=l.5Hz), 2.68 (3H, s)， 6.95-7.02 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J=9.1， 4.4Hz) , 7.23—7.28 (1H， m), 7.35—7.41 (1H, m), 7.53-7.56 (1H, ra), 7.61-7.66 (2H, ra), 8.05 (1H， dd, J=9.1, 1.6Hz) , 8.36 (1H, d, J=5.3Hz), 8.41 (1H， dd, J=4.4, 1.6Hz), 8.66-8.73 (2H, m), 8.84 (1H, 。

元素分析値： C₂₅H₁₉FN₆0として

計算値： C, 68.48； H, 4.37； N, 19.17。

実測値： C, 68.10； H, 4.25; N, 19.03。

(実施例 59)

N— {4- [2— (4一フルォロ一 3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2— . b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ニコチンアミド

実施例 58に準じ、 2—クロ口一 N— {4- [2— （4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル} 一 6—メチルイソニコチンアミドの代わりに 2—クロロー N— {4— [2— (4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3 一ィル] ピリジン一 2—ィル } ニコチンアミド（実施例化合物 42— 22) を用いて合成した。

融点 221-222 °C (エタノ一ルーテトラヒドロフラン一水)

MS (ESI+)： 425 (M+H)。

^XH- MR (CDC1₃) δ 2.29 (3Η, d, J=l.7Hz), 6.95-7.01 (1H， m), 7.17 (1H, dd, J=9.1, 4.4Hz), 7.22 (1H, dd, J=5.2, 1.7Hz), 7.35—7.41 (1H, ra)， 7.44- 7.49 (1H， m)， 7.64 (1H, dd, J=7.4, 1.9Hz) , 8.05 (1H， dd, J=9.1, 1.7Hz), 8.22-8.27 (1H, m), 8.30-8.34 (1H, ra), 8.41 (1H, dd, J=4.4, 1.7Hz), 8.81 (1H, dd, J=4.7, 1.7Hz), 8.84—8.87 (1H, m)， 8.89 (1H， s), 9.18 (1H， d， J=l.9Hz)。

元素分析値： C₂₄H₁₇FN₆0として

計算値： C, 67.92; H, 4.04； N, 19.80。

実測値： C， 67.59; H, 3.99; N, 19.59。

(実施例 60 )

4一クロ口一 N— {4 [2 - (4—フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ

2 - b] ピリダジン— 3—ィル Ί ピリジン一 2—ィル } ベンズアミド塩

実施例 21— 1 7で得られた 4一クロロー N— {4- [2— (4—フルォロ一 3—メチルフエ二ノレ) イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジンー2_ィル} べンズァミド（1 001118， 0. 2 1 8 mm o 1 ) の酢酸ェチル (2mL) 溶液に 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 (1 70 /i L, 0. 6 80 mm o 1 ) を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール一テトラヒド口フランから再結晶することにより表題ィ匕合物（収量 77mg，収率 72%) を得た。

融点 264— 266 °C (エタノールーテトラヒドロフラン）

MS (ESI+)： 458 (M+H)。

LH-NMR (CDC1₃) 6： 2.33 (3H， d, J=l.7Hz), 7.06-7.13 (1H, m)， 7.32—7.40 (2H， m), 7.51-7.57 (5H， m), 8.07 (1H， d, J=6.6Hz) , 8.14 (1H, dd, J=9.2, 1.2Hz)， 8.28 (2H, d, J=8.5Hz) , 8.53-8.65 (1H， m), 9.62 (1H, s)， 12.19 (1H, s)。

元素分析値： C₂₅H₁₈C1₂FN₅0として

計算値： C， 60.74； H, 3.67; N, 14.17。

実測値： C， 60.63; H, 3.69; N, 14.10。

(実施例 6 1)

実施例 60に準じ、 4_クロ口一N— {4— [2- (4一フルオロー 3—メチノレフエニル）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ィ' ル} ベンズアミドの代わりに N— {4_ [2— （3—クロ口フエニル）イミダゾ

[1, 2-b] ピリダジンー 3—ィル] ピリジンー 2 |^レ} —4ーメトキシべンズアミド（実施例化合物 2 1— 3) 、 4—メチルー N— {4— [2— （3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2_b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一2— ィル } ベンズアミド（実施例化合物 20— 1) 、 N— {4- [2- (4一フルォロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } —4ーメトキシベンズアミド（実施例化合物 2 1— 1 6) 、 N 一 {4- [2- (4ーフノレオロー 3—メチルフエ二ノレ）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジンー3—^ fル] ピリジン一2—ィル } —2—メチルイソニコチンアミド (実施例化合物 58) 、 6—クロ口一 N— {4一 [2- (4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2— ィル } ニコチンアミド（実施例化合物 42— 24) および N— {4- [2- (4 —フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ. [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} ニコチンアミド (実施例化合物 59 ) をそれぞれ用いて下記の実施例化合物 61— 1〜61— 6を合成した。実施例化合物 6 1—1 ： N— {4- [2- (3—クロロフ：ニル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジンー2—ィル } 一 4ーメトキシベンズァミド塩酸塩

融点 236— 238。C (ェタノ一ノレーテトラヒドロフラン）

MS (ESI+): 456 (M+H)。 .

'H- MR DMS0-d₆) δ： 3.85 (3Η, s), 7.07 (2H， d， J=8.9Hz) , 7.37-7.49 (4H, m)， 7.54-7.60 (1H， m)， 7.74-7.78 (1H， m)， 8.06 (2H， d, J=8.9Hz), 8.32

(1H， dd, J=9.2, 1.5Hz), 8.50 (1H, s), 8.53 (1H， d， J=5.5Hz)8.64 (1H, dd,

J=4.5, 1.5Hz) , 11.16 (1H, s)， hidden (1H)。

元素分析値： C₂₅H₁₉C1₂N₅0₂として

計算値： C， 60.99; H, 3.89; N, 14.22。

実測値： C， 60.77； H， 4.12； N, 14.11。実施例化合物 61—2 ： 4—メチルー N— {4- [2- (3—メチルフエニル）イミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジン一 3—ィノレ] ピリジン一 2—ィル } ベンズァミド塩酸塩

融点 263— 264°C (エタノール）

MS (ESI+)： 420 (M+H)。

!H-NMR (DMS0 - d₆) δ '· 2.33 (3Η， s), 2.40 (3Η, s)， 7.21-7.26 (1Η， m)， 7.28-

7.33 (1Η, m)， 7.34-7.42 (4H, m)， 7.49 (1H， dd, J=9.2, 4.5Hz), 7.60 (1H, s), 7.98 (2H， d, J=8.1Hz), 8.33 (1H， dd, J=9.2， 1.5Hz), 8.51 (1H， d,

J=5.5Hz)， 8.55 (1H， d, J=0.9Hz) , 8.68 (1H， dd, J=9.2, 1.5Hz), 11.35 (1H, s), hidden (1H)。

元素分析値： C₂₆H₂₂C1N₅0として

計算値： C， 68.49； H， 4.86； N， 15.36。

実測値： C, 68.34； H， 4.85； N, 15.28。実施例化合物 61— 3 : N— {4_ [2- (4—フルオロー 3—メチルフエ二ル）ィミ'ダゾ [ 1， 2-b] ピリダジン一 3一ィル] ピリジン一 2一^ fル} -4 —メトキシベンズアミド塩酸塩

融点 233— 234 °C (ェタノール)

MS (ESI+)： 454 (M+H)。 ^- MR (DMS0-d₆) δ： 2.33 (3H, d, J=l.5Hz), 3.89 (3H， s)， 7.01-7.12 (3H, m), 7.32 (1H， dd, J=9.2, 4.5Hz) , 7.35-7.41 (1H， m), 7.44-7.46 (1H, m), 7.56 (1H， dd, J=7.2, 1.5Hz), 8.06 (1H, d, J=6, 4Hz) , 8.12 (1H, dd, J=9.2， 1.3Hz) , 8.29 (2H， d, J=8.9Hz), 8.57 (1H， dd, J=4.5, 1.3Hz), 9.60 (1H, s) 11.82 (1H， s), hidden (1H)。

元素分析値： C₂₆H₂₁C1FN₅0₂ · 0.4H₂0として

計算値： C, 62.82; H, 4.42； N, 14.09。

実測値：（， 62.81; H, 4.66； N, 13.90。実施例化合物 6 1— 4 ： N— {4— [2- (4—フノレオロー 3 _メチルフエ二ル）ィミダゾ [ 1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } 一 2 ーメチルイソニコチンアミド二塩酸塩

MS (ESI-+)： 439 (M+H)。

^-NMR (DMSO- d₆) δ： 2.25 (3Η, d, J=1.3Hz), 2.77 (3H， s) , 7.13-7.22 (1H，. ra), 7.38-7.47 (3H， ra), 7.69 (1H, dd, J=7.4, 1.8Hz), 8.15 (1H， dd, J=5.8,

I.1Hz), 8.26 (1H， s)， 8.29 (1H， dd, J=9.2, 1.5Hz), 8.49-8.51 (1H, m), 8.54-8.58 (1H， m)， 8.62 (1H， dd, J=4.5, 1.5Hz) , 8.88 (1H， d， J=5.8Hz) ,

II.62 (1H， s)， hidden (2H)。

元素分析値： C₂₅H₂₁C1₂FN₆0 · 1.5H₂0として

計算値： C, 55.77； H, 4.49； N， 15.61; CI, 13.17; F, 3.53。

実測値： C， 55.96; H， 4.47； N, 15.66； CI, 12.95; F, 3.65。実施例化合物 61-5 ： 6—クロロー N_ { 4― [2 - (4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2— ィル } ニコチンアミド塩酸塩

融点 250— 251 °C (エタノール）

^XH-NMR (DMS0 - d₆) δ： 2.25 (3H， d, J=l.7Hz)， 7.11-7.22 (1H, m), 7.34 (1H， dd, J=5.2, 1.7Hz), 7.36-7.47 (211, ra), 7.64-7.73 (2H, m), 8.28 (1H， dd, J=9.1, 1.7Hz), 8.37 (1H, dd, J=8.4, 2.6Hz) , 8.48-8.55 (2H, m)， 8.61 (1H， dd, J=4.4, 1.7 Hz), 8.94-9.00 (1H， tn), 11.41 (1H, s)， hidden (1H)。

元素分析値： C₂₄H₁₇C1₂FN₆0として

計算値： C, 58.19; H, 3.46； N, 16.97; C1, 14.31。

実測値： C, 57.96; H, 3.60; N, 16.90; C1, 14.24。実施例化合物 61—6 ： N— {4— [2- (4—フルオロー 3_メチルフエ- ル）イミダゾ [1， 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ニコチンアミド二塩酸塩

^-NMR (DMSO— d₆) δ ·· 2.26 (3Η, d， J=1.4Hz), 7.16—7.25 (1H, m), 7.37—7.54 (3H, m), 7.70 (1H， dd, J=7.4, 1.7Hz), 7.95 (1H, dd, J=8.1, 5.4Hz) , 8.34 (1H， dd, J=9.3, 1.7Hz)， 8.53-8.59 (2H， m), 8.68 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz),

8.74-8.80 (1H, ra)， 8.98 (1H, dd, J=5.4, 1.5Hz)， 9.34 (1H, d， J=1.9Hz),

11.72 (1H, s)， hidden (2H)。

元素分析値： C₂₄H₁₉C1₂FN₆0 · 2 0として

計算値： C， 54.04； H, 4.35； N, 15.76； C1, 13.29。

実測値： C， 53.84; H, 4.55； N， 15.64； CI, 13.14。

(実施例 62)

4一クロ口 _N— { 4 - [2 - (4—フノレオ口一 3—メチルフエ二ノレ) イミダゾ [1， 2- b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズァミドメタンスルホン酸塩

実施例 60に準じ、 4 N塩ィヒ水素一酢酸ェチル溶液の代わりにメタンスルホン酸を用いて合成した。

融点 239— 241。C (エタノール）

MS (ESI+): 458 (M+H)。

^-NMR (DMS0 - d₆) δ： 2.26 (3H， s)， 2.36 (3H, s)， 7.16-7.22 (1H, m)， 7.37- 7.49 (3H， ra), 7.62 (2H, d， J=8.7Hz), 7.69 (1H， dd, J=7.5, 1.5Hz), 8.04 (2H， d， J=8.7Hz) , 8.31 (1H, dd, J=9.0, 1.5Hz), 8.47 (1H, s)， 8.52 (1H, d, J=5.5Hz), 8.65 (1H, dd, J=4.5, 1.5Hz), 11.32 (1H， s)， hidden (1H)。

元素分析値： C₂₆H₂₁C1FN₅0₄S■ 0.5H₂0として

計算値： C, 55.47; H， 3.94； , 12.44。

実測値： C, 55.62; H, 3.97； N, 12.40。 (実施例 63)

N— {4一 [2 - (4—フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2― b] ピリダジン一 3 _ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 N， - (2—ォキソプロピル）尿素

ジメチルスルホキシド（ 140 μ 1 , 1. 9mmo 1 ) のジクロロメタン（] Oml ) 溶液にォキサリルクロリド（ 78； 1 , 0. 89 mm o 1 ) を一 50 °C で加えて、一 50°Cで 2分間撹拌した。この反応液に実施例 51— 13で得られた N— {4— [2 - (4—フルォロ一 3—メチルフエエル）イミダゾ [1， 2_ b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2 ル} — N，一 (2—ヒドロキシプ口ピル）尿素（170mg， 0. 40 mm o 1 ) のジクロロメタン（2. 0m 1 ) 溶液を一 50 °Cで加えて、 0でで 15分間さらに撹拌した。この反応液にトリエチルァミン（560 1, 4. Ommo 1 ) を 0°Cで加えて、室温でさらに 1時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチル一テトラヒドロフラン（1 ： 1) 混合溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =10 ： 0〜8. 5 : 1. 5) で精製し、エタノールから再結晶することにより表題化合物（収量 86 m g，収率 51 %) を得た。

融点 208— 209 °C (ェタノール）

MS (ESI+)： 419 (M+H)。

'H-NMR (CDC1₃) δ： 2.23 (3Η, s)， 2.30 (3H， d， J=l.7Hz), 4.29 (2H， d, J=5.1Hz), 6.95-7.03 (1H, m, J=9. OHz), 7.11 (1H， dd, J=5.2, 1.4Hz), 7.13- 7.19 (2H， m), 7.31-7.39 (1H, ra)， 7.60 (1H, dd, J=7. , 1.6Hz), 7.65 (1H， s)， 8.03 (1H, dd, J=9.0, 1.7Hz)， 8.27 (1H, d, 】二 5.2Hz)， 8.37 (1H， dd, J=4.4, 1.7Hz), 9.81 (1H， s)。

元素分析値： C₂₂H₁₉FN₆0₂として

計算値： C， 63.15; H, 4.58； N, 20.08。

実測値： C， 62.92; H, 4.63; N, 20.01。

(実施例 64)

6—クロ口 _ 3— （2—エトキシピリジン一 4一ィル）一2— (3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン

参考例 1で得られた 2—プロモ一 2 _ (2—フルォロピリジン一4—ィル) 一 1― (3—メチノレフエニル）エタノン（1. 1 g， 2. 8mmo 1 ) 、 3—アミノ一6—クロ口ピリダジン（0. 30 g, 2. 3mmo 1 ) をエタノール（20 mL) 中で 24時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9〜3 ： 7) で精製することにより表題化合物（収量 30mg, 収率 3 %) および 6—クロロー 3— （2—フルォロピリジン一 4一ィル）一2— （3—メチルフヱニル）イミダゾ [ 1 , 2-b] ピリダジン（実施例化合物 1，収量 200 mg，収率 21%) を得た。

融点 144一 146 °C (酢酸ェチル）

^XH-NMR (DMS0-d₆) δ 1.34 (3H， t, J=7. OHz), 2.31 (3H, s)， 4.36 (2H， q,

J=7.0Hz) , 7.03 (1H， s)， 7.03-7.05 (1H， m), 7.19-7.21 (1H， m), 7.27 (1H， t, J=7.7Hz) , 7.29-7.31 (1H， m), 7.49 (1H, d， J=9.4Hz), 7.52 (1H, s)， 8.27 (1H， d, J=5.3Hz), 8.32 (1H， d， J二 9.4Hz)。

(製剤例 1 )

( 1 ) 実施例化合物 28-3 50 m g

(2) ラタトース 34mg

(3) トウモロコシ澱粉 0. 6 m g

(4) トウモロコシ澱粉（のり状) 5 m g

(5) ステアリン酸マグネシウム 0. 4 m g

(6) カノレポキシメチノレセノレ口 2 Om g

常法に従い上記（1) 〜（6) を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る ₍

(製剤例 2 )

( 1 ) 実施例化合物 28— 3

(2) .乳糖

(3) コーンスターチ

(4) ゼラチン

(5) ステアリン酸マグネシウム実施例化合物 28— 3 (10. Omg) 、乳糖（60. Omg) およびコーンスターチ（35. Omg) の混合物を 10 %ゼラチン水溶液（0. 03 m 1、ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。力べして得られる顆粒をステアリン酸マグネシゥム 2. Omgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよぴァラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。

が施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。

(製剤例 3 )

( 1 ) 実施例化合物 28— 3

(2) 乳糖

(3) コーンスターチ

(4) 可溶性デンプン

(5) ステアリン酸マグネシウム実施例化合物 28— 3 (10. Omg) およびステアリン酸マグネシウム（3. Omg) を可溶性デンプンの水溶液（ 0. 07 m 1、可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化した後、乾燥し、乳糖（70. Omg) およびコーンスターチ (50. Omg) と混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。

(実験例 1)

以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Ma n i a t i sら、モレキュラー■クローニング、 Co l d S p r i n g Ha r b o r L a b o r a t o r y、 1 989年）に記載されている方法又は試薬の添付プロトコールに記載の方法に従つた。

(1) ヒト p 38MAPキ^ "一ゼ遺伝子のクローユングと組換えバキュ口ウィルスの調製

ヒト p 38MAPキナーゼ遺伝子のクローユングは、腎臓 cDNA (東洋紡， QU I CK— C l o n e c DNA) を鎵型とし、 H a nらの報告（S c i e n c e 265 (5173) , 808-81 1 (1994) ) の p 38 MA Pキナーゼ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット

P 38-U： 5， -

- 3

〔配列番号 1〕

P AG-L：

CT- 3 '

〔配列番号 2〕

を用いた PC R法により行った。

P CR反応は Amp 1 i Wa x P CR G e m 1 00 (宝酒造）を用いた Ho t S t a r t法で行った。下層混液として、 l O x LA P CR B u f f e r 2 し、 2. 5mM d NT P溶液 3 μ L、 1 2. 5 Mプライマー溶液各 2 5 μ L、滅菌蒸留水 1 0 μ Lを混合した。上層混液としては、錶型としてヒト心臓 c DNA ( I n g/mL) を 1 // L、 1 0 x LA P CR B u f f e r 3 μ L、 2. 5mM (1^^丁？溶液1 / 1、 T a K a R a LA T a q DNA p o 1 yme r a s e (宝酒造） 0. 5 L、滅菌蒸留水 24. 5 /x Lを混合した。調製した下層混液に Amp 1 i Wa x P CR G e m 1 00 (宝酒造）を 1個添加し、 70 °C で 5分間、氷中で 5分間処理後、上層混液を加え P C Rの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラ一（パーキンエルマ一社）にセットした後、 9 5でで 2分間処理した。さらに、 9 5 °Cで 1 5秒間、 6 8 °C で 2分間のサイクルを 3 5回繰り返した後、 7 2 °Cで 8分間処理した。得られた P CR産物をァガロースゲル（1 %) 電気泳動し、 p 3 8 MA Pキナーゼ遺伝子を含む 1. 1 k bの DNA断片をゲルから回収した後、 p T 7 B l u e— T v e c t o r (宝酒造）に揷入することによりプラスミド pHP 3 8を作製した。プラスミド P FAS TBAC 1 (C I B COBRL) の 4. 8 k b Xh o I _Kp n I断片と上記プラスミド pHP 3 8の 1. l k b Xh o l — Kp n断片とを連結し、プラスミド P FBHP 3 8を作製した。

プラスミド P FBHP 3 8及び B AC— TO— B AC B a c u l o v i r u s E x r e s s i o n S y s t e m (G I B C O B R L) を用いて組換えバキュロウィルスのウィルスストツク B AC— HP 38を調製した。 (2) ヒト MKK 3遺伝子のクローニングと組換えバキュロウィルスの調製ヒト MKK 3遺伝子のクローニングは、腎臓 cDNA (東洋紡， QU I CK— C l o n e c DNA) を铸型とし、 D e r i j a r d, B. らの報告（S c i e n c e 26 7 (5 1 98) , 682-685 (1 9 9 5) ) の MKK3遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット

M K-U ：

〔配列番号 3〕

M K-L ：

3,

〔配列番号 4〕

を用いた PC R法により行った。

PCR反応は Amp 1 i Wa x PCR G em 1 00 (宝酒造）を用いた Ho t S t a r t法で行った。下層混液として、 l O x LA PCR Bu f f e r 2 At 1、 2. 5mM (11^丁？溶液3 1^、 1 2. 5 μ Mプライマー溶液各 2. 5 、-滅菌蒸留水10 //しを混合した。上層混液としては、錄型としてヒト腎臓 c DNA ( 1 n g/mL) を 1 J L、 1 0 X LA PCR Bu f f e r 3 jn L 2. 5mM (1ΝΤΡ ¾1 μ T a Ka R a LA T a q DNA p o 1 yme r a s e (宝酒造） 0. 5 L、滅菌蒸留水 24. 5 /x Lを混合した _c 調製した下層混液に Amp 1 i Wa x PCR Gem 1 00 (宝酒造）を 1個添加し、 70でで 5分間、氷中で 5分間処理後、上層混液を加え P C Rの反応液を調製した。反応液の入ったチュープをサ一マルサイクラ一（パーキンエルマ一社）にセットした後、 9 5 °Cで 2分間処理した。さらに、 9 5 °Cで 1 5秒間、 6 8でで 2分間のサイクルを 35回繰り返した後、 72でで 8分間処理した。得られた PC R産物をァガロースゲル（1 %) 電気泳動し、 MKK3遺伝子を含む 1. 0 k bの DNA断片をゲルから回収した後、 pT7B l u e_T v e c t o r (宝酒造）に挿入し、プラスミド PHMKK3を得た。

MKK3を構成的活性型（189番目の S e rを G l u、 193番目の Th r を G 1 u) に変異させるためにプライマーセット

S ER-U： -

GATGCCGGCTGC-3'

〔配列番号 5〕

S ER-L ：

CAC CAAGTAGCC- 3 '

〔配列番号 6〕

を用いて、 Q i kCh a n g e S i t e— D i r e c t e d Mu t a g e n e s i s K i t (S t r a t a g e n e) により変異を導入し、 p e a MK K3を得た。

プラスミド p FASTBAC 1 (C I BCOBRL) の 4. 8 k b E c oR I— Xb a I断片と上記プラスミド p c aMKK3の 1. O k b Ec oR I— Xb a I断片を連結し、プラスミド p FB c aMKK 3を作製した。

プラスミド p FB c aMKK 3と BAC— TO— BAC B a c u l o v i r u s Ex r e s s i o n Sy s t em (G I BCOBRL) を用いて糸且換えパキュロウィルスのウィルスストック BAC— c aMKK 3を調製した。

( 3 ) 活性型 p 38 MA Pキナーゼの調製

S f — 21細胞を 1 X 106 c e 1 1 sZmLとなるように 10 Om 1 S f - 900 I I SFM培地（G I BCOBRL) に播種した後、 27°( で24時間培養した。組換えバキュロウィルスのウィルスストツク B AC— HP 38と B AC— c aMKK3をそれぞれ 0. 2mL添加した後、さらに 48時間培養した。培養液から遠心分離（3000 r pm、 l Om i n) により、細胞を分離した後、 PB Sで細胞を 2回洗浄した。細胞を 1 OmL Ly s i s b u f f e r (2 5mM HEPES (pH7. 5) , 1% T r i t o n X, 1 30 mM N a C I , 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 2 5 mM β - g l y c e r o p h o s p h a t e , 2 OmM 1 e u p e p t i n, 1 mM APMS F, 1 mM S o d i um o r t h o v a n a d a t e) に懸濁した後、ホモジナイザー (POLYTRON) で 20000 r pm、 2分間処理を 2回行うことで細胞を破砕した。遠心分離（40000 r pm、 4 5分間）して得た上清から An t i — F LAG M2 A f f i n i t y G e l (ィーストマン■ケミカル社）を用いて、活性型 p 38 MAPキナーゼを精製した。 (4) p 38MAPキナーゼ阻害活性の測定

260 n gの活性型 p 3 8 MA Pキナーゼ及ぴ 1 μ gの M y e 1 i n B a s i c P r o t e i nを含む 3 7. 5 μ L反応溶液（2 5 mM HE PES (pH7. 5) , 1 OmM Ma g n e s i um Ac e t a t e) に DMS Oに溶角旱した供試化合物を 2. 5 /z L添加した後、 30°Cで 5分間保温した。 ATP溶液（2. 5 μΜ ATP, 0. 1 C i [g - 32 P] ATP) を: L O /i L添加することにより反応を開始した。 30 で 60分間反応させた後、 20 % T C A溶液を 5 0 μ L添加することで反応を停止した。反応溶液を 0°C、 20分間放置した後、セノレハーべスター (パッカードジャン) を用いて、 GF/C f i l t e r (パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファーし、 25 OmM H3 P O 4で洗浄した。 45°Cで 60分間乾燥させた後、 M i c r o s c i n t 0 (パッカードジャパン）を 40 ju L添加し、トップカウント（パッカ ^"ドジャパン）で放射活性を測定した。 3 2 Pの酸不溶画分への取り込みを 50%阻害するのに必要な供試化合物の濃度（I C₅₀値）を PR I SM2. 01 (グラフパッドソフトウェア社）にて算出した。

結果を表 1に示す。表 1

これより、化合物（I ) は優れた ρ 3 8 MAPキナーゼ阻害活性を有することがわかる。 (実験例 2)

TNF- α産生阻害活性の測定

1 %非働化ゥシ胎児血清（ライフテクノ口ジ一社（L i f e T e c h n o l o g i e s , I n c . ) 製、国名：アメリカ）及び 1 OmM HE P E S (ρΗ7 5) を含む PRM I 1 640培地（ライフテクノロジ一社（L i f e T e c h n o l o g i e s , I n c. ) 製）で培養した TH P— 1細胞を 96ゥエルプレートへ l x l 05 c e 1 1 s/w e 1 1となるように播種した後、 DMSOに溶解した供試化合物を 1 μ L添加した。 3 7°Cで 1時間炭酸ガスィンキュベータ一中で培養した後、 LP S (和光純薬）を最終度 5 μ g/mLとなるように添加した。 37°Cで 4時間炭酸ガスインキュベータ一中で培養した後、遠心分離により上清を得た。上清中の TNF α濃度を E L I S A (R&D S y s t e m s社、 Qu a n t i k i n e K i t) により測定した。 TNF o;産生を 50 %阻害するのに必要な供試化合物の濃度（ I C₅。値）を PR I SM2. 0 1 (グラフパッドソフトウェア社）にて算出した。

結果を表 2に示す。

表 2

これより、化合物（I) は優れた TNF—ひ産生阻害活性を有することがわかる。

(実験例 3 )

ΜΜΡ— 13産生阻害活性の測定

ヒト正常関節軟骨細胞（キャンプレックス）を軟骨細胞增殖培地（CGM:キヤンプレックス）で増殖させた後，細胞を軟骨細胞分化培地（CDM:キャンプレツタス）懸濁し 9 6 w e 1 1 p 1 a t eに 2 X 1 0⁴ c e 1 1 s /w e 1 1 (1 5 0 μ L/w e 1 1 ) で播種した。 3 7°C， 5% C O ₂条件下で 3日間培養後、培養液を 0. 1 %B S A添カ卩 a一 m o d i f i c a t i o n o f E a g l e ' s (ひ一 MEM:ギブコ）に交換し、 4時間培養した。化合物を添加し、 1時間培養後に R e c omb i n a n t h uma n I L- 1 ]3 ( r h I L— 1 j3 : R &D システムズ）を 0. 1 n g Zm Lで添カ卩した。培養 24時間後に培養上清を回収し，培養上清中の MMP— 1 3濃度を E L I SA法（アマシャム）により測定した。結果を表 3に示す。表 3

実施例化合物 I C₅₀ (μΜ)

1 0. 6 0

2 0. 0 1 1

4 1. 5 2

5 0. 0 1 1

6 - 1 0 0. 0 8 2

7 0. 00 5 1

1 7 0. 2 2

1 9 0. 0 7 3

20- 1 0. 0 7 3

2 0- 1 0 0. 0 2 5

20 - 1 1 0. 040

2 1 - 1 6 0. 04 1

2 6 0. 0 7 7

2 8 - 3 0. 5 7

2 8 - 5 0. 0 64

4 1 - 1 0. 0 3 5

4 2 - 3 0. 0 3 5

4 2 - 6 0. 0 1 1

4 2 - 2 3 0. 0 1 4

4 2- 2 7 0. 0 1 6

4 2- 3 5 0. 0 0 6 2

4 2 - 3 6 0. 0 1 1

5 1 - 1 1 0. 0 6 4

5 1— 1 4 0. 0 3 2

5 8 0. 04 1

5 9 0. 0 2 0 これより、化合物（I) は優れた MMP— 13産生阻害活性を有することがわかる。産業上の利用可能性

本発明化合物（I) および（1，）は、優れた p 38MAPキナーゼ阻害作用、 TNF— α阻害作用（TNF— α産生阻害作用、 TNF— α作用阻害作用）、 M MP— 13産生阻害作用（例、 I L一 1誘発 MMP— 13産生阻害作用等）等、特に、優れた ρ 38 MAPキナーゼ阻害作用および MM P— 13産生阻害作用を示すことから、これらの作用に基づく安全な医薬の原料として有用である。また化合物（I) または（ ) を含有してなる本発明の医薬は、毒性が低く、経口的または非経口的に安全に投与することができる。本出願は日本で出願された特願 2004-381947を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。

Claims

請求の範囲

1. 式 [I]

〔式中、 X¹、 X ²および X ³はそれぞれ置換されていてもよい CHまたは窒素原子であっていずれか一つが窒素原子であり、

X ⁴は置換されていてもよい CH、

R¹は置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよい複素環基、 R ²は置換されていてもよいピリジン一 4—ィル基、置換されていてもよいピリジン一N—ォキシド _ 4一ィル基または置換されていてもよいピリミジン一 4ーィル基を示す。〕

で表される化合物またはその塩。

-

2. X¹、 X²および X³がそれぞれ置換されていてもよい CHまたは窒素原子で. あっていずれか一つが窒素原子であり、

X⁴が CH、

R¹が置換されていてもよいフエニル基または置換されていてもよい複素環基、 R ²が置換されていてもよいピリジン一 4一ィル基または置換されていてもよいピリミジン一 4ーィル基である請求項 1記載の化合物。

3. R¹が置換されていてもよいフエニル基である請求項 1記載の化合物。 4. X¹が窒素原子 χ2が (_a) ハロゲン原子、（b) C — ₆アルキルチオ基、（c) C — ₆アルキルスルホ-ル基、（d) C — ₆アルコキシ基、または（e) 式

〔式中、 R ¹²および R ¹³はそれぞれ（ i ) 水素原子、（ i i ) C ₆アルキル基、 (i i i) C₇— ₁₆ァラルキル基、または（ i v) じ₃ー₁₀シクロァルキル基を示す。〕で表される基で置換されていてもよい CH；

X³が C^ ₆アルキル基で置換されていてもよい CH；

X⁴が C - 6アルキル基、 Ci-6アルコキシ基、 Ci— ₆アルキルチオ基または

Ci-6アルキルスルフィエル基で置換されていてもよい CH；

R¹がハロゲン原子おょぴ C^eアルキル基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいフエニル基；

が

(I) ハロゲン原子、 C^ ₆アルコキシ基および C — 6アルキル基から選ばれる置換基で置換されたピリジン一 4—ィル基、

(I I) 式

/

N -

V¹

〔式中、 ^ぉょぴ！^ まそれぞれ

(a ) 水素原子、

(b) i ) 。 ₆アルコキシ基、

i i ) C^ ₆アルキル基を 1ないし 2個有していてもよいァ

i i i) 水酸基、

i v) じ₃_₁₀シクロアルキル基、

V) 5ないし 10員複素環基および

V i ) 5ないし 7員飽和環状ァミノ基、

から選ばれる基で置換されていてもよい C 一 ₆アルキル基、 (c) C₇— ₁₆ァラルキル基、

(d) C 6— ₁₄ァリール環と縮合していてもよい C 3一 ₁₀シクロアルキル基、

(e) ハロゲン原子、 C — 6アルキル基および Cい ₆アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C 6^ ₄ァリール基、または

(f ) 式一（C = O) — R⁵、一 (C = 0) 一 NR⁶R⁶' もしくは

一 S0₂— R⁷

(式中、

R⁵は

( i ) C — ₆アルキル—カルボニルォキシ基、水酸基、ハロゲン原子、 C i_₆アルキルチオ基および C^eアルキルスルホエル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいじ ₆アルキル基；

( i i ) ₃_₁₀シクロアルキル基；

( i i i ) ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— 6アルコキシ基、ノヽ口ゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、ハ口ゲン原子、じ ₆アルキルチオ基、 Ci— 6アルキルスルホニル基およびジ C — ₆アルキルァミノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリール基；

( i V ) アルコキシ基で置換されていてもよい C₇_₁₆7ラルキ

- ル基；

( V ) ハロゲン原子で置換されていてもよい C -6アルコキシ基；または

( V i ) ハロゲン原子おょぴハロゲン原子で置換されていてもよい

— 6アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい 5ないし 10員複素環基であり、

R ⁶は

( i ) 水素原子；

( i i ) ハロゲン原子、 C ₆アルキル基、 C ₆アルコキシ基、 C _ ₆アルキル一カルボニル基、 C _ ₆アルキルチオ基およぴシァノ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい C 6^ ^ァリール基； ( i i i ) 水酸基、〇 ₆アルキルスルホ-ル基、ォキソ基、シァノ基およびハ口ゲン原子から選ばれる置換基で置換されていてもよい

Ci-eアルキル基；

( i v) 水酸基で置換されていてもよい C₃一 ₁₀シクロアルキル基；または

(V) Ci-6アルキル基で置換されていてもよい 5ないし 10員複素環基；

R⁶'は水素原子または — 6アルキノレ基；あるいは

R⁶および R⁶'は、それらが結合する窒素原子と共に、水酸基で置換されていてもよい 0₆—₁₄ァリール環と縮合していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ基を形成する；

1 ⁷は ₆—₁₄ァリール基を示す。）で示される基を示すか；あるいは R^1Qおよび R¹¹は、それらが結合する窒素原子と共に、ォキソ基で置換されていてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ基を形成する。〕で表される置換基で置換されたピリジン一 4ーィル基、

(I I I) — 6アルキルスルホ-ル基で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリール一力ルポニルァミノ基で置換されたピリジン一 N—ォキシドー 4—ィル基、または

(I V)- (1) アミノ基、（2) ァリール部が — 6アルキル基または C — ₆アルコキシ基で置換されていてもよい C₆-₁₄7リール一力ルポニルァミノ基および . (3) 5ないし 10員複素環基一カルボニルァミノ基から選ばれる置換基で置換されたピリミジン一 4—ィル基

である請求項 1記載の化合物。 5. 4ーメチルー N— {4- [2 - ( 3—メチノレフエ二ノレ）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3_ィル] ピリジン— 2—ィル } ベンズァミド、

N— {4- [2— （3—メチノレフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン _2—ィル } シクロプロパンカルボキサミド、 4ーフノレオロー N— {4— [2— (3—メチノレフエニル) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズアミド、

N— {4- [2— ( 4—フルォ口— 3—メチルフェニル) イミダゾ [1， 2 - b] ピリダジン一 3一^ fル] ピリジン一 2—ィル } 一 4ーメトキシベンズアミド N—ェチル一 N' - {4- [2- (4一フルオロー 3 _メチルフエ-ル）イミダゾ [1, 2-b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 尿素、

4一フルォロ一 N— {4- [2— （4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン— 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ベンズアミド、 N- {4- [2 - (4一フルォロ— 3—メチルフエニル) イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3 fル] ピリジン一 2 !^レ} シクロプロパンカルボキサミド、、

N— {4- [2— （4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } —2— （メチルチオ）ァセトアミド、

N- {4_ [2- (4一フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2一 b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジンー2—^ イソニコチンアミド、

N— {4- [2— （4—フルオロー 3—メチルフエエル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 6—メチルニコチンアミド N— {4- [2 - (4一フルオロー 3—メチルフエニル) イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—イノレ} — 1, 3一べンゾチアゾール一 6 _カルボキサミド、

N— {4— [2— （4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1， 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 6—キノリンカルポキサミド、、

N- {4- [2— （4一フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } -N' - (2—ヒドロキシェチル）尿素、 N— (2—シァノエチル）一 N，一 { 4一 [2 - ( 4ーフルォ口一 3—メチノレフェニル) イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン— 2—ィル } 尿素、

N- {4- [2 - (4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2一 b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } 一 2—メチルイソニコチンァ Sド、、

N— {4— [2— (4—フルオロー 3—メチルフエニル）イミダゾ [1, 2— b] ピリダジン一 3—ィル] ピリジン一 2—ィル } ニコチンアミドまたはそれらの塩。請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。

7. 式 [ ]

〔式中、 -R²'は置換されていてもよいフエ-ル基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の各記号は請求項 1と同義である。〕で示される化合物もしく · はその塩またはそのプロドラッグを含んでなる医薬。

8. p 38MAP K阻害剤およぴ Zまたは MM P— 13産生阻害剤である請求項 7記載の医薬。

9. 炎症性疾患、自己免疫性疾患、消耗性疾患、骨 ·関節変性疾患、神経変性疾患、血管性疾患、腫瘍性疾患または感染性疾患の予防 ·治療剤である請求項 7記載の医薬。

0 . 哺乳動物に対して式 [ I ' ]

〔式中、 R ²'は置換されていてもよいフエ-ル基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の各記号は請求項 1と同義である。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、炎症性疾患、自己免疫性疾患、消耗性疾患、骨 ·関節変性疾患、神経変性疾患、血管性疾患、腫瘍性疾患または感染性疾患の予防 ·治療方法。

1 1 . 炎症性疾患、自己免疫性疾患、消耗性疾患、骨 ·関節変性疾患、神経変性疾患、血管性疾患、腫瘍性疾患または感染性疾患の予防'治療剤を製造するための式 [ Γ ]

〔式中、 R ²'は置換されていてもよいフエ-ル基または置換されていてもよい複素環基を示し、他の各記号は請求項 1と同義である。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。

1 2 . 式 [ I I I ]

R— CHCOR

Hal [III] 〔式中、 Ha 1はハロゲン原子、

R ¹は置換されていてもよいフエエル基または置換されていてもょ、複素環基、 R²は置換されていてもよいピリジン一 4ーィル基、置換されていてもよいピリジンー N—ォキシドー 4一^ fル基、または置換されていてもよいピリミジン一 4一ィル基を示す。〕

で表される化合物またはその塩と、式 [I V]

〔式中、 X¹、 X²および X³はそれぞれ置換されていてもよい CHまたは窒素原子であっていずれか一つが窒素原子であり、 X⁴は置換されていてもよい CHを示す。〕で表される化合物またはその塩とを縮合させ、所望により脱保護反応、了シル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応および Zまたは置換基交換反応を行うことを特徴とする請求項 1記載の化合物またはその塩の製造法。