WO2006090743A1 - １－（２ｈ）－イソキノロン誘導体 - Google Patents

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WO2006090743A1
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ethoxy
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isoquinoline
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Kazuo Hattori
Satoshi Niizuma
Miyako Masubuchi
Kohei Koyama
Osamu Kondoh
Toshiyuki Tsukaguchi
Takehiro Okada
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel 1 (2H) -isoquinolone derivative and a drug comprising the same as an active ingredient, and particularly to an antineoplastic agent useful as a therapeutic agent for diseases such as solid cancer.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 98Z51307
  • Patent Document 2 U.S. Pat.No. 4,942,163
  • Patent Document 3 International Publication No. 99Z11624
  • Patent Document 4 International Publication No. 2005Z075431
  • Patent Document 5 International Publication No. 2005Z075432
  • Non-Patent Document 1 J. Chem. Soc. (C), 2205-2208 (1968)
  • Non-Patent Document 2 J. Org. Chem., 47th, 3787-3, pp. 3788 (1982)
  • Non-Patent Document 3 Arch. Pharm. Res., Pp. 264-268 (1997)
  • Non-patent Document 4 Bioorg. Med. Chem. Lett., Pp. 41-46 (1998)
  • Non-Patent Document 5 Arch. Pharm. Res., 24th, 276-280 (2001)
  • Non-patent 6 Bioorg. Med. Chem., 10th, 2953-2961 (2002)
  • Non-patent Reference 7 Tetrahedron Lett., 45, 2763-2766 (2004)
  • Non-patent document 8 J. Org. Chem. 69, 2768-2727 (2004)
  • the present invention relates to a compound having a high antitumor activity and useful for a therapeutic and prophylactic agent effective for proliferative diseases such as cancer, a method for producing the compound, an intermediate compound useful for the production, and further It is an object to provide a pharmaceutical composition comprising a compound.
  • the present inventor has conducted extensive research for the purpose of providing a novel therapeutic agent and prophylactic agent effective for proliferative diseases such as cancer. As a result, it was found that the compound of the present invention has excellent antitumor activity, excellent solubility in water, and favorable properties as a pharmaceutical in terms of safety, and the present invention was completed. It came to do.
  • X is an aryl group or a heteroaryl group, and the aryl group or heteroaryl group may be substituted with one or more substituents selected from the group A force;
  • Group A is a C alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, aryl group, heteroaryl group)
  • C alkaryl group (the C alkenyl group is a halogen atom, C alkyl)
  • C alkynyl group (the C alkynyl group)
  • the aryl group may be substituted with one or more selected substituents), a halogen atom, a hydroxyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a cyan group, an amino group (the amino group is
  • the alkoxy group is an aryl group, a heteroaryl group, —OR u ,
  • NR 12 R 13 and halogen nuclear power are also selected, which may be substituted by one or more groups), a 4-7 membered heterocyclic group (the heterocyclic group is a C alkyl group, aryl group, aryl group C)
  • 1-8 1-6 alkyl group and heteroaryl group V substituted with one or more selected substituents may be aralkyloxy, heteroaryloxy and C alkylenedioxy
  • R U , R 12 , R 13 and R are independently a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is
  • the alkyl group may also be substituted with one or more substituents), aryl groups and Hetero reel strength is also selected; or R 12 and R 13 are joined together with the binding nitrogen.
  • Ra is a hydrogen atom, C alkyl group, aryl
  • Cy is a 4- to 7-membered monocyclic heterocycle or 8-: a L0-membered condensed heterocycle, and the heterocycle is selected from Q1 group force on a carbon atom contained in the ring.
  • Group Q1 is a group B force that may be substituted with one or more selected substituents
  • group B force C alkenyl optionally substituted by one or more selected substituents
  • the heterocyclic group includes C alkyl group, aryl group, aryl group C alkyl group and heteroaryl group.
  • the reel strength may also be substituted by 1 or 2 substituents selected), oxo and thixo;
  • R 21 and R 22 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is a halogen atom,
  • Aryl and heteroaryl forces are also selected.
  • R 21 and R 22 are a 4- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom together with the nitrogen atom to be bonded (the heterocyclic group is a hydroxyl group, a C alkyl group (the alkyl group)
  • the group is one or more substituents selected from hydroxyl, C alkoxy and aryl
  • aryl and heteroaryl groups may be substituted with one or more selected substituents, may be formed);
  • Q2 group is a C alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, hydroxyl group, C alcohol
  • Group B includes halogen atoms, aryl groups, heteroaryl groups, oxo groups, C alkyl
  • n2 is an integer from 0 to 2;
  • R 31 is a hydrogen atom, —PO (OR 41 ) OR 42 , C alkyl group (the alkyl group is a halogen atom)
  • the carboxy group and C cycloalkyl group are a hydroxyl group, NR 37 R 38 , water
  • Kirthio group guanidyl group, carboxy group, C alkoxycarbonyl group, C alkyl group
  • Force may also be selected and may be substituted with one or more substituents), an arylcarbonyl group, a heteroarylcarbonyl group, a 4- to 12-membered heterocyclic carbocyclic group (the arylcarbonyl group, Heteroaryl carbo group and heterocyclic carbo group include hydroxyl group, strong carboxy group, C alkyl group, C alkoxy carbo group, C alkyl carbo group.
  • Bonyl group (The C alkoxycarbonyl group is substituted with one or more 4- to 12-membered heterocyclic groups.
  • R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 37 , R 38 , R , ⁇ A and ⁇ S are each independently a hydrogen atom
  • C alkyl group (the alkyl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkoxy group,
  • S (O) R 83 (where n4 is 1 to 2 n4
  • C alkylcarbonyl group (the C alkylcarbonyl group is an amino group)
  • R 32 and R 33 , R 34 and R 35 , R 37 and R 84 and R 85 are 4 to 7 membered heterocycles containing at least one nitrogen atom together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • Group (the heterocyclic group is a hydroxyl group, a C alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group, a C alkoxy group)
  • the alkoxy group is selected from hydroxyl group, C alkoxy group and aryl base strength.
  • R 39 and R 83 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group,
  • C alkenyl group optionally substituted with one or more substituents selected from C), C alkenyl group, C cycl
  • R "and R 42 each independently represent a hydrogen atom, an aryl C alkyl group or a C
  • R 73 and R 75 are each independently a hydrogen atom, optionally substituted by one or more hydroxyl groups.
  • Each of R 74 and R 76 present is independently a hydrogen atom, a C alkyl group, or a hydroxyl group.
  • R 8 ° is substituted with a hydrogen atom, an aryl C alkyl group and one or more hydroxyl groups.
  • R 81 represents a C alkyl group
  • Cy is not particularly limited, for example,
  • Force group power may be a selected heterocycle; the heterocycle is substituted on the carbon atom contained in the ring by one or more substituents selected by Q1 group power Well;
  • R 1 is a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, C
  • Force group power may be the selected heterocycle! /.
  • Cy is a hydroxyl group or a group C on a carbon atom.
  • R 5Q is a hydrogen atom or a C alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group or a C alcohol
  • R 51 and R 52 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group and
  • R z and R q are independently selected from hydrogen atom and C alkyl group force
  • R 53 is a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is an aryl group, a hydroxyl group,
  • 1-6 1-6 1-3 selected from alkoxy group, C alkoxy C alkoxy group and NR x R y
  • Bonyl group includes hydroxyl group, C alkoxy group, aryl group, NR 61 R 62 , carboxy group,
  • Carbon groups include carboxy group, C alkoxycarbo group, C alkyl group.
  • R 54 and R 55 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group or Is substituted with an amino group, and is selected from: or R 54 and R 55 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 4-7 membered heterocycle
  • the tello ring is substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxyl and hydroxy C alkyl groups.
  • R 56 and R 57 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group,
  • the alkylsulfol group may be substituted with a hydroxyl group or an amino group, and may be selected from: or R 56 and R 57 together with the nitrogen atom to form a 4-7 membered heterocycle (The heterocycle may also be selected for hydroxyl and hydroxy C alkyl groups.
  • R 61 and R 62 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group and a C alkyl carbo
  • the alkyl carbonyl group includes a hydroxyl group, a C alkoxy group, an aryl group, an amino group,
  • R 61 and R 62 together with the nitrogen atom to which they are bound may form a 4 to 7 membered heterocycle ;
  • R x and R y are independently selected from a hydrogen atom and a C alkyl group
  • R 63 and R 64 are independently a hydrogen atom and a C alkyl group (the alkyl group is
  • the substituent on the ring carbon atom of Cy is a hydroxyl group and a C alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group, a C alkylamino group).
  • the heterocyclic group is substituted with a hydroxyl group or a C alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group.
  • the Si group includes a hydroxyl group and — (OCH 2 CH 3) —OR 73 (where R 73 and 1 are as defined above).
  • R 91 and R 92 are each independently selected from a hydrogen atom and a C alkyl group
  • R 91 and R 92 together with the nitrogen to which they are attached, a 4- to 7-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom (the heterocycle may be substituted with a hydroxyl group) It may be formed.
  • the substituent on the ring carbon atom of Cy is a hydroxyl group and a C alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group, a C alkylamino group).
  • heterocyclic group may be substituted by a hydroxyl group, which may be substituted by one or more substituents.
  • the Cy carbon atom is substituted with the group CR 51 R 52 —OR 53 ;
  • R 51 and R 52 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group or
  • R 53 is a hydrogen atom, —PO (OR 41 ) OR 42 , C alkylcarbonyl group, C cycloal
  • -Group is a hydroxyl group, —NR 37 R 38 , aryl group, carboxy group, C alkoxycarbo-
  • An aryl hydrocarbon group and a 4-7 membered heterocyclic carbocyclic group are a carboxy group, a C alkoxy
  • the alkylcarbo yl group is selected from a hydroxyl group, NR 37 R 38 , a carboxy group, and an optionally substituted one or more substituents selected from a hydroxyl group. Substituted with one or more substituents, which may be selected from
  • R 37 and R 38 are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is , Halogen atom, hydroxyl group, C alkoxy group, aryl group, amino group, C alkylamino
  • the C alkylcarbonyl group includes amino group, C alkylamino group, di (C alkyl group)
  • Aryl group strength is also selected (optionally substituted with one or more substituents), C
  • Aelile power is also selected.
  • R 37 and R 38 are a 4- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom together with the nitrogen atom to be bonded (the heterocyclic group is a hydroxyl group, a C alkyl group (the alkyl group)
  • the group may be substituted by a hydroxyl group, a C alkoxy group, an aryl group), a C
  • alkoxy group is substituted with a hydroxyl group, a C alkoxy group, or an aryl group.
  • R 39 is a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group, a C alkoxy group,
  • R "and R 42 each independently represent a hydrogen atom, an aryl C alkyl group or a C
  • the substituent on the ring carbon atom of Cy is selected from a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, and a 1-hydroxy-1-1-methylethyl group.
  • the substituent on the ring nitrogen atom of Cy is selected from C alkyl group (the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group).
  • the substituent on the ring carbon atom of Cy is CH 2 -OCOCH 2-(OCH 2 CH 3) -OR 73 (wherein R 73 and 1 are as defined above). ), Propio-loxymethyl group substituted with 1 or 2 hydroxyl group or CH
  • Z is preferably O.
  • the substituent on the ring carbon atom of Cy is not particularly limited.
  • the alkyl group is a hydroxyl group, c alkyl carbolamino group, and at least
  • a 4- to 7-membered heterocyclic group containing one nitrogen atom may be substituted by a hydroxyl group) and substituted with one or more substituents selected. In particular, it may be substituted with a hydroxyl group.
  • X may be substituted with one or more substituents selected from A1 group force or may be an aryl group; wherein A1 group Is a C alkyl group (the alkyl group is selected from a halogen atom and —NR 12 R 13
  • halogen atom optionally substituted by one or more substituents
  • hydroxyl group optionally substituted by one or more substituents
  • aryl group optionally substituted by one or more substituents
  • amino group optionally substituted by one or more substituents
  • halogen atom optionally substituted by one or more substituents
  • hydroxyl group optionally substituted by one or more substituents
  • aryl group optionally substituted by one or more substituents
  • amino group is also selected from C alkyl group and aryl group strength
  • the alkoxy group may be substituted by one or more groups wherein —OR 11 and halogen atomic energy are also selected), 4-7 membered hetero ring group (the hetero ring group is C alkyl
  • R U , R 12 , R 13 and R 14 are independently a hydrogen atom, a C alkyl group And reel power selected
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen to which they are attached may form a 4 to 7 membered heterocycle containing at least one nitrogen atom.
  • X is a halogen atom, C alkyl
  • a 4- to 7-membered heterocyclic group force is also selected. It may be an aryl group optionally substituted by one or more substituents. More specifically, X is an aryl group, The aryl group may be substituted with an ethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a phenol group or a morpholinyl group.
  • compositions comprising the above-acceptable salts thereof as active ingredients are provided.
  • a therapeutic agent for malignant tumors including solid cancer, comprising as an active ingredient the compound of formula (1), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And prophylactic agents are provided.
  • a 1- (2H) -isoquinolone derivative having excellent antitumor activity and water-soluble and safety-favorable characteristics as a pharmaceutical is provided. Further, according to the present invention, there are provided a compound useful for a therapeutic and prophylactic agent effective for proliferative diseases such as cancer, a method for producing the compound, an intermediate compound useful for the production, and a pharmaceutical composition containing these compounds. Provided.
  • the “aryl group” means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms and includes, for example, phenyl, 1 naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • the “heteroaryl group” means a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing one or more heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or the like.
  • a preferable halogen atom includes, for example, a fluorine atom.
  • C alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl examples include cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, and methylhexyl.
  • Preferred C alkyl groups include
  • branched C alkyl group more preferably a linear or branched C alkyl group.
  • C alkenyl group means a linear or branched alkyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • alkenyl group for example, etul (bule), 1 probe, 2 -probe (aryl), propene 2 -yl, 3 butur (homoallyl), 1, 4 pentagene-3 — Includes mail.
  • C alkynyl group means a linear or branched alkyl group having 2 to 7 carbon atoms.
  • Means a cycloalkyl group and includes, for example, ethynyl, 1-probule, 2-probule, 1-butynyl, 2-buturyl, and 3-butynyl.
  • C alkoxy group means a straight chain having 1 to 6 carbon atoms as an alkyl moiety.
  • an alkyloxy group having a branched chain and a cyclic and partially cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, 3-main Chirubutokishi, 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, 1 Echirupuropokishi, n - to Kishiruokishi, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy 1-methylpentoxy, 3-ethylbutoxy, and 2-ethylbutoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy, cyclohexenoyloxy, cyclopropylmethoxy, and the like.
  • aryloxy group means an aryloxy group having an aromatic hydrocarbon group having 6 to carbon atoms already defined as the aryl moiety, such as phenoxy, 1-naphthoxy and 2-naphthoxy, etc. Is included.
  • the "heteroaryloxy group” includes one or more oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms already defined as the heteroaryl moiety.
  • a heteroaryloxy group having an aromatic heterocyclic group for example, fluoroxy, cheniloxy, pyrrolyloxy, imidazolyloxy, virazolyloxy, oxazolyloxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazo Riloki Ci, oxadiazolyloxy, thiadiazolyloxy, triazolyloxy, tetrazolyloxy, pyridinyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazoloxy, pyridazinyloxy, indolyloxy, quinolinyloxy, isoquinolinyloxy, etc. It is.
  • the "heteroarylcarbonyl group” includes one or more oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms previously defined as the heteroaryl moiety.
  • the "Nonoguchi C alkyl group” is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms as the alkyl moiety.
  • the "Nonoguchi C alkoxy group” is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms as the alkyl moiety.
  • the "C alkylamino group” is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms as the alkyl moiety.
  • di (C alkyl) amino group means carbon as two alkyl moieties.
  • the “di (C alkyl) amino group” includes, for example, dimethyla
  • C alkylcarbonyl group means an alkyl moiety having 1 to
  • alkylcarbo- yl group having 6 straight or branched chains, and cyclic and partially cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms.
  • C alkoxy carbonyl group (the C alkoxy carboxy group is an amino group)
  • alanine May include: alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cystine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, serine, threonine, Also included are groups derived from a-amino acids such as tryptophan, tyrosine and parin (groups in which a carboxy group has been converted to a carbo- group).
  • C alkenyl group means a carbon number as an alkenyl moiety.
  • alkenylcarbonyl group having 2 to 7 linear or branched alkenyl groups having 2 to 7 linear or branched alkenyl groups.
  • Tastes for example, ethenolanorevo-nore (bi-norecanolevo-nore), 1-probe-reno-revo-nore, 2-probe-carpo-ol (aryl-carbole), propene- 2-ylcarbole, 3--butenyl
  • Examples thereof include carbonyl (homoallylcarbonyl), 1, 4 pentagen-3-ylcarbol and the like.
  • C alkylcarbonylamino group means carbon as an alkyl moiety.
  • alkylcarbo-lumino group having a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms and a cyclic or partially cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • C alkylcarbonyloxy group means carbon as the alkyl moiety.
  • alkylcarbo-loxy group having a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms and a cyclic or partially cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms is meant.
  • C alkoxycarbonyl group means a carbon number as an alkoxy moiety.
  • C alkylaminocarbonyl group means carbon as an alkyl moiety.
  • alkylaminocarbol group having a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms and cyclic and partially cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms.
  • di (C alkyl) aminocarbonyl group means two alkyl moieties and
  • dialkylaminocarbo carbyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be the same or different, each having a straight chain or branched chain having 3 to 6 carbon atoms, and cyclic and partially cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms.
  • “/ amino C alkoxycarbo group” means carbon as an alkoxy moiety.
  • hydroxy C alkyl group means an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms.
  • hydroxyalkyl group having a linear or branched chain and a cyclic or partially cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • C alkylthio group means a straight chain having 1 to 6 carbon atoms as an alkyl moiety.
  • alkylthio group having, for example, methylthio, ethylthio, n propylthio, i propinoreio, n-butinoreio, s butinoreio, i-butinoreio, tertinoreio, n pentylthio, 3-methylbutylthio, 2-methylbutylthio,
  • Examples include 1-methylbutylthio, 1-ethylpropylthio, n-hexylthio, 4-methylpentylthio, 3-methylpentylthio, 2-methylpentylthio, 1-methylpentylthio, 3-ethylbutylthio, 2-ethylbutylthio, and the like.
  • aryl C alkyl group has already been defined as an aryl moiety.
  • Aralkyl having an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms and a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms as an alkyl moiety, and cyclic and partially cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms Groups, including, for example, benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, and the like.
  • aryl C alkoxy group has already been defined as the aryl moiety.
  • the "4- to 7-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom” includes one or more nitrogen atoms, and additionally includes one or more heteroatoms selected from oxygen atoms and sulfur nuclear power. It means a saturated or unsaturated heterocycle having an atomic power of ⁇ 7 contained in the ring.
  • the hetero ring also includes an aromatic hetero ring which may have a single ring, a condensed ring or a spiro ring skeleton.
  • azetidine pyrrolidine, piperidine, piperazine, pyrrole, imidazole, imidazoline, imidazolidine, pyrazole, virazoline, oxazoline, oxazolidine, morpholine, thiomorpholine, hexamethyleneimine and the like. It is.
  • the "4- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom” includes one or more nitrogen atoms, and other heteroatoms selected from oxygen atoms and sulfur atoms. It means a saturated or unsaturated heterocyclic group having an atomic power of ⁇ 7 contained in the ring which may be contained above.
  • the heterocyclic group may have a single ring, a condensed ring or a spiro ring skeleton. It may be an aromatic heterocyclic group. Specific examples include, -L, pyridazil, oxazolidyl, hexamethylene imidic octahydroisoquinolyl and the like.
  • the substitution position of the heterocyclic group is not particularly limited as long as it can be substituted on a carbon atom or a nitrogen atom.
  • the “4- to 12-membered hetero ring group” means that a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom force may contain one or more selected hetero atoms, and the atomic force contained in the ring is 12 to 12.
  • the hetero ring also includes an aromatic hetero ring which may have a single ring, a condensed ring or a spiro ring skeleton.
  • the substitution position of the heterocyclic group is not particularly limited as long as it can be substituted on a carbon atom or a nitrogen atom.
  • the heterocyclic group has NH— in the ring, the substituent of the heterocyclic ring may be present on a carbon atom or a nitrogen atom unless otherwise specified.
  • the “4- to 7-membered heterocyclic group” includes one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and the number of atoms contained in the ring may be Means 4-7 saturated or unsaturated heterocyclic groups;
  • the hetero ring also includes an aromatic hetero ring which may have a single ring, a condensed ring or a spiro ring skeleton.
  • the substitution position of the heterocyclic group is not particularly limited as long as it can be substituted on a carbon atom or a nitrogen atom. Further, when the hetero ring group has NH in the ring, the substituent of the hetero ring may be present on a carbon atom or a nitrogen atom unless otherwise specified.
  • heterocycle in which a substituent is present include methyldioxoral, dimethyldioxole, ethyldioxole, jetyldioxolanyl, hydroxypiperidinyl, hydroxymethylpiperidinyl, hydroxye Tilpiperidinyl, methoxypiperidinyl, ethoxypiperidinyl, methylthio Obiperidinyl, carboxytetrahydrofuryl, hydroxytetrahydrofuryl, dihydroxytetrahydrofuryl, trihydroxytetrahydrofuryl, hydroxytetrahydrobiranyl, dihydroxytetrahydrobiranyl, trihydroxytetrahydrobiranyl, tetrahydroxytetrahydroviranyl, phenyltetrahydrochenyl, methoxycarbo Diruxosolil, methylcarborubiperazine and the like.
  • the "4- to 7-membered monocyclic heterocycle” means a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atomic force including one or more selected heteroatoms. 7 means saturated or unsaturated monocyclic heterocycle, including aromatic monocyclic heterocycle.
  • the heterocyclic ring has NH in the ring, the substituent of the heterocyclic ring may be present on a carbon atom or a nitrogen atom unless otherwise specified.
  • Cy in the above formula (1) is a 4 to 7-membered monocyclic heterocycle
  • the group consisting of Cy substituted with the group Z includes, for example, the following groups:
  • R 1 is as defined above, and each heterocycle may have a substituent as defined above.
  • the "8- to 10-membered condensed heterocycle” refers to a nitrogen atom, an oxygen atom, and one or more heteroatoms whose sulfur atomic force is also selected. : LO saturated or unsaturated heterocycle, including aromatic heterocycle.
  • the group capable of Cy force substituted by the group Z includes, for example, the following groups:
  • R 1 is as defined above, and each heterocycle may have a substituent as defined above.
  • the “4- to 12-membered heterocyclic carbo group” is selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom that have already been defined as a 4- to 12-membered heterocyclic moiety.
  • uronic acid residues derived from monosaccharides having a cyclic structure such as alluronic acid, altruuronic acid, glucuronic acid, mannuronic acid, guluronic acid, pyrophosphoric acid, galataturonic acid, and taruronic acid (carboxyl group is a carbonyl group) Groups converted to groups) are also included.
  • a pyrrolidine-2-ylcarbol group derived from proline which is an ⁇ -amino acid is also included.
  • R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 37 , R 84 and R 85 are as defined above.
  • R 32 , R 33 , R 34 and R 35 each independently represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • the alkyl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkoxy group, an aryl group, and an amino group.
  • C alkylamino group and di (C alkyl) amino group selected one or more substitutions
  • — S (O) R 83 (where n4 and R 83 are n4 as defined above)
  • 1-6 1-6 1 One or more positions selected from alkylamino group, di (C alkyl) amino group, aryl group
  • Bonyl, aryl and heteroaryl groups are selected.
  • R 32 and R 33 , and R 34 and R 35 are a 4- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom together with the nitrogen atom to be bonded (the heterocyclic group is a hydroxyl group).
  • the alkyl group is selected from hydroxyl group, c alkoxy group and aryl group strength.
  • C alkoxy group (the alkoxy group concerned)
  • R 32 and R 33 each independently represents a hydrogen atom, a C alkyl group, and
  • heterocyclic group is a hydroxyl group or a C alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group and a C alkyl group).
  • R 34 and R 35 together with the nitrogen atom to which R 34 and R 35 are bonded, a 4- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom is formed.
  • a 4- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom is formed.
  • R 71 and R 72 are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group (the C
  • C are preferably selected from alkoxycarbonyl groups! /.
  • nl s (o) (heteroaryll group).
  • S (O) R 14 j includes, for example, methylthio, ethylthio, n nl
  • the “C alkylenedioxy group” is a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • 1-6 xylene) O including, for example, methylenedioxy, ethylenedioxy, methinolemethylenedioxy, dimethylmethylenedioxy and the like.
  • thioxo group means “ ⁇ S”.
  • a methylene group substituted with a thoxo group forms a thiocarbonyl group [C ( ⁇ S)].
  • the number of substituents when substituted with a substituent having an arbitrary basic strength ⁇ or more, the number of substituents may be the same or different, and the number of substituents can be substituted from 1 Up to the maximum number.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 7, typically 1 to 5, particularly 1 to 3.
  • nl is preferably 0 or 2.
  • n3 and n4 are preferably 2.
  • -NR 32 for R 33 is a specific example of R 32 and R 33, -S (O) as the R 83 of R 83, C n4 1-8 alkyl group (said C alkyl group 1 or more hydroxyl groups ), C
  • alkenyl group, a c cycloalkyl group and an aryl group are preferred.
  • R 41 and R 42 each independently, a hydrogen atom and Ariru C alkyl group
  • R 41 and R 42 are preferably the same.
  • the present invention includes a salt of the compound represented by the formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug of the compound. These salts are produced by bringing the compound or a prodrug of the compound into contact with an acid or base that can be used in the production of a pharmaceutical product.
  • the salt examples include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, sulfonate, methanesulfonate, toluenesulfonate, phosphate, phosphonate; formate, Carboxylates such as acetate, oxalate, maleate, citrate, malate, succinate, malonate, benzoate, salicylate, fluoroacetate, trifluoroacetate, or Alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; Alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt; Ammonium salt, Alkyl ammonium salt, Dialkylammonium salt, Trialkylammonium salt Ammonium salts such as humic salts and tetraalkyl ammonium salts are included.
  • a "prodrug” of the present invention is a compound of formula (1) that is converted to a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof by enzymatic or non-enzymatic degradation under physiological conditions. ) Means a derivative of the compound. Prodrugs may be inactive when administered to a patient Force In vivo, it is converted into a compound of formula (1).
  • the compound of the formula (1) of the present invention may include those that act as prodrugs themselves.
  • the “prodrugs” in the present invention have the compounds described above in order to impart more preferable properties as pharmaceuticals. Further derivatized compounds are also included.
  • Prodrugs of the present invention include, for example:
  • Examples of the hydroxyl protecting group in the prodrug of the present invention include-PO (OR 41 ) OR 42 , C alkyl carbonyl group, C alkenyl carbonate group, C Shi
  • Chloalkylcarbol group (the relevant c alkylcarbole group, C alkenylcarbole group)
  • C -Cyl group and C cycloalkyl carboyl group are a hydroxyl group, NR 37 R 38 , and a hydroxyl group.
  • a rubonyl group and a di (C alkyl) aminocarbonyl group (the C alkylamino group);
  • a rubonyl group and a di (C alkyl) aminocarbonyl group are an amino group, a C alkyl group,
  • aryl carbonate group optionally substituted with one or more selected substituents
  • aryl carbonate group optionally substituted with one or more selected substituents
  • heteroaryl carboxyl group optionally substituted with one or more selected substituents
  • the reel carbo yl group and the heterocyclic carbo yl group include a hydroxyl group, a force carboxy group, a C alkoxy carbo ol group, a C alkyl carbo ol group (the corresponding C alkyl
  • a alkoxy carbo group and a C alkyl carbo ol group are a hydroxyl group, NR 84 R 85 , and
  • carboxy group strength may be substituted with one or more selected substituents).
  • substituents optionally substituted by one or more substituents, c
  • the C alkoxycarbonyl group is substituted with a 4 to 12-membered heterocyclic carbo group.
  • R 37 , R 38 , R 84 and R 85 are each independently a hydrogen atom, a C alkyl group (
  • the alkyl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkoxy group, and one (OCH 2 CH 3) 2 —OH.
  • n4 is an integer of 1 to 2
  • C alkyl n4 1-6 kill carbonyl group
  • the C alkylcarbonyl group is an amino group
  • a phenyl group, an aryl group and a heteroaryl group are selected;
  • R 37 and R 38 are a 4- to 7-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom together with the nitrogen atom to be bonded (the heterocyclic group is a hydroxyl group, a C alkyl group (the alkyl group)
  • the group may be substituted by a hydroxyl group, a C alkoxy group, an aryl group), a C
  • alkoxy group is substituted with a hydroxyl group, a C alkoxy group, or an aryl group.
  • R 83 is a hydrogen atom, a C alkyl group (the alkyl group is a hydroxyl group, a C alkoxy group,
  • the hydroxyl-protecting group includes a C alkylcarbonyl group (C alkylcarbonyl group).
  • R 37 and R 38 each independently represent a hydrogen atom, a C alkyl group (the C alkyl
  • Kill groups may be substituted with amino groups) and ⁇ -amino acid-derived groups (groups in which carboxylic groups are converted to carboxylic groups) are also preferred. ,.
  • the protected hydroxyl group is a natural amino acid (that is, asparagine, aspartate, lanine, arginine, isoleucine, glycine, glutamine, glutamate, cystine, serine, tyrosine, tryptophan, threonine, norin, histidine. , Phenylalanine, proline, methionine, lysine and leucine) or non-natural amino acid esters, dipeptide esters, tripeptide esters and tetrapeptide esters.
  • Examples of the protecting group for ⁇ group or amino group include C alkyl carbo yl group, aryl
  • the protected NH or amino group may be a natural or non-natural amino acid amide, a dipeptide amide, a tripeptide amide, and a tetrapeptide amide.
  • the amino group may be protected to form a saturated or unsaturated heterocyclic group such as a phthalimide group, a succinimide group, a dartarimide group, or a 1 pyrrolyl group.
  • ester group examples include c alkyl ester, aryl ester, heteroaryl. Ester, aryl c alkyl ester, hetero aryl c alkyl ester, c
  • ester groups include methyl ester groups, ethyl ester groups, 2-hydroxyethyl esters or 2- (dimethylamino) ethyl ester groups.
  • the amide group is, for example, an amide group represented by —CONR 71 R 72 , and R 71 and R 72 are, for example, a hydrogen atom, a C alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aryl group.
  • R 71 and R 72 Amino C alkyl group, hydroxyl group, and alkoxy group power can also be independently selected.
  • Examples include one (OCH CH) — OH, -OCH CH— OCH,-(OCH CH)-
  • OCH one (OCH CH) -OCH
  • OCH one (OCH CH) -OCH
  • OCH one (OCH CH) one OCH
  • OCH CH one O
  • Acetyl group is particularly preferred as the c alkylcarbonyl group in the kill carbonyl group.
  • Each of k, 1, i, m and j is an integer of 1 to 20, and is preferably 1 to 12 from the viewpoint of the ease of purchasing the corresponding reagent.
  • R 51 and R 52 are preferably independently selected from a hydrogen atom, a methyl group, and a vinyl group.
  • R 51 and R 52 are preferably the same. Furthermore, it is particularly preferred that R 51 and R 52 are simultaneously a hydrogen atom and a methyl group.
  • R 53 represents a hydrogen atom, a C alkylcarbonyl group (the C alkyl carbonyl).
  • the group is a hydroxyl group, — (OCH 2 CH 3) —OR 73 (where R 73 and 1 are as defined above)
  • the C alkyl carbo carbonyl group optionally substituted with a hydroxyl group in R 53 includes 2,
  • the propiol group substituted with 1 or 2 hydroxyl group in the propioloxy group substituted with 1 or 2 hydroxyl group includes 2,3 dihydroxypropiol group, 2, 2-bis (hydroxymethyl) propiol group is preferred! / ⁇ ,
  • the present invention further includes the following formula:
  • the present invention further includes the following formula:
  • D13 to D17 can be synthesized in the same manner as in Example 4-36.
  • D18 to D28 can be synthesized in the same manner as in Examples 4-49.
  • D29 to D34 can be synthesized in the same manner as in Examples 4-39.
  • D35 to D36 can be synthesized in the same manner as in Examples 4-48.
  • the compound represented by the formula (1) related to the present invention can be produced, for example, according to the following method.
  • the production method of the compound of the present invention is not limited to these.
  • the compounds of the present invention are all novel compounds not described in the literature, but can be produced by well-known chemical methods.
  • the raw materials used in the production are commercially available These may be used or may be produced by conventional methods as necessary.
  • X, Cy or Ra has the same meaning as described in the above formula (1).
  • Abbreviations used in the following reaction formulas have ordinary meanings that can be understood by those skilled in the art.
  • L is C or Br, and LG is a leaving group such as a halogen atom, a nitro group, a methanesulfuroxy group, a trifluoromethanesulfuroxy group, and a p-toluenesulfuroxy group;
  • G is a C alkyl group such as a hydrogen atom or a methyl group;
  • Rc is a C alkyl group;
  • Rd is included in the definition of R 32
  • acyl group eg, -S (O) R 39 , substituted !, C alkyl carbonyl
  • J is an azido group, —OR 31 or —NR 32 R 33 ;
  • R f and Rg are as defined above for R 21 and R 22 ;
  • Y is O or S
  • PG is a protecting group (eg acetyl, t-
  • R 21 , R 22 , R 31 , R 32 , R 39 are as defined above; or butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, t-butyldimethylsilyl and the like;
  • the 2-methylbenzamide derivative II can be easily prepared by using the known 2-methylbenzoic acid derivative I by the usual Amido method.
  • the obtained compound strength represented by the formula ⁇ is also known (US Pat. No. 4,942,163; Arch. Pharm. Res., Pp. 20, 264-268 (1997); Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 41-46 (1998); Arch. Pharm. Res., 24: 276-280 (2001); Bioorg. Med. Chem. 10, 10: 2953-2961 (2002)), the compound represented by the formula (III) can be produced. That is, the compound represented by the formula ( ⁇ ) is obtained by converting the compound represented by the formula I I in a suitable solvent (for example, THF and Et 2 O) and a suitable base (for example,
  • the compound represented by the formula (IV) is prepared from a compound represented by the formula (III) by a known method (aromatics).
  • Minoi reaction Wolfe, JP, J. Org. Chem., 65th, 1158- 1174 (2000), Harris, MC, Org. Lett., 4th, 2885-2888 (2002) ), Huang, X., Org. Lett., No. 3, pp. 3417-3419 (2001)).
  • the compound represented by the formula IV is obtained by converting the compound represented by the formula (III) into an appropriate solvent (toluene, THF, 1,4 dioxane, xylene, dimethoxyethane, etc.), an appropriate paradium catalyst (for example, , Pd (OAc), Pd dba, PdCl [P (o— tol)], Pd (0 CCF)
  • an appropriate paradium catalyst for example, Pd (OAc), Pd dba, PdCl [P (o— tol)], Pd (0 CCF)
  • suitable ligands eg P (o— tol), BINAP, DPPF, P (t— Bu), 2—disic
  • the compound represented by the formula (V) is a known method from the compound represented by the formula (IV) (Zandmeyer reaction: JL Hartwell, Org. Synth., III, p. 185 (1955); PJ Harring ton and LS Hegedus, J. Org. Chem., 49, 2657 (1984)).
  • the compound represented by the formula (la) has a known compound strength represented by the formula (V) (palladium-catalyzed aromatic amidation: Org. Lett., II, 1101-1104 ( 2000); Ding 6 & 11 ⁇ 2 dron Lett., 42nd, 7155-7157 (2001)). That is, the compound represented by the formula (la) is obtained by combining a compound represented by the formula (V) with a commercially available reagent or a cyclic amide prepared by a known method and an appropriate solvent (toluene, THF, 1,4 dioxane, xyle. , Dimethoxyethane, etc.), suitable palladium catalysts (eg Pd (OAc), Pd dba, P
  • NAP NAP, DPPF, P (t-Bu), 2-dicyclohexylphosphino 1, 2- (N, N dimethyl)
  • the compound represented by the formula (la) is obtained from a compound represented by the formula (V) by a known method (copper catalyst aromatic amidation reaction: Buchwald, SL, J. Am. Chem. Soc. 123, 7 727-7729 (2001), Buchwald, SL, J. Am. Chem. Soc., 124, 7421-7428 (2002)). it can.
  • the compound represented by the formula (la) is obtained by converting the compound represented by the formula (V) into an appropriate solvent (1, 4 dioxane, tetrahydrofuran, jetyl ether, toluene, etc.), an appropriate copper catalyst (metal copper ( Powder), salty copper (I), copper oxide (I), copper oxide (II), copper chloride (II), copper sulfate (II), copper acetate (II) aceto copper acetate (II), copper iodide (I), copper trifluoromethanesulfonate (I), etc.), suitable ligands (1,2-cyclohexane diamine, N, N'-dimethylethylene diamine, N, N 'dimethyl 1, 2, -Cyclohexanediamine, 1, 10-phenanthroline, etc.) and a suitable base (such as potassium phosphate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium t-butoxide, potassium hexamethyldisilazan
  • the defined Q2 group force is also a selected substituent;
  • B is a linking group having 1 to 5 atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and a carbon atom (provided that the general formula ( Binds to NH of the compound represented by IV)
  • linking group may contain a double bond.
  • the linking group is already defined on the carbon atom as the Q1 group force is selected.
  • PG may be a protecting group (eg acetyl, t-butoxycarbol, benzyloxycarboro) -L, t-butyldimethylsilyl, etc.) or a hydrogen atom; Cy, Y, and L are as defined above]
  • the compound represented by the formula (VI) is obtained by reacting the compound represented by (IV) used in the reaction step 1 with a known method (for example, an alkyl halide which can be purchased as a reagent or prepared by a known method).
  • a known method for example, an alkyl halide which can be purchased as a reagent or prepared by a known method.
  • the compound represented by the formula (VI) is obtained from a compound represented by the formula ( ⁇ ) used in the reaction step 1 by a known method (aromatic amination: Org. Lett., 2nd, 1101–1104 (2000); Tetrahedron Lett., 42nd, 7155–7157 (2001)).
  • the compound represented by the formula (lb) can be obtained by deprotecting the formula (VI) by a known method, if necessary, after a known method (when A is O or N—Rb 1 , phosgene, CS, etc.
  • the compound represented by the formula (lc) was prepared by a known method (for example, ammonia, which can be purchased as a reagent, or prepared by a known method). Reaction of alkylamine or alkoxyamine with a condensing agent such as WSC or DCC: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 12, pp. 2931-2934 (2002)).
  • the compound represented by the formula (Id) is obtained by deprotecting the compound of the formula (VII) that can be produced by the reaction step 2 by an existing method (for example, a reaction under acidic conditions such as TFA).
  • the compound power of formula (VIII) is also known in the known methods (for example, condensation reaction with diamine derivatives which can be purchased as reagents or prepared by known methods; Tetrahedron Letters, 46, 2197-2199 (2005) , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8th, 4353-4356 (1989), Tetrahedron Letters, 30th, 2197-2199 (2005), Journal of Medicinal Chemistry, 29th, 1065 — Pp. 1080 (1986), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 13, Vol. 1989- 1992 (2003)).
  • Rd, Cy and X are as defined above, and n is an integer of 0 to 8.
  • the compound represented by the formula (le) can be purchased using a carboxylic acid, acid anhydride, amino acid, etc. that can be purchased or synthesized by a known method.
  • the compound of formula (IX) that can be prepared according to 2 is prepared by a known method (for example, condensation reaction with DCC, WSCI reagent, etc. with DMAP, and acylation reaction with acid anhydride or acid halide: experimental chemistry course 4th edition (Maruzen) No.22, pp.43-82).
  • the compound represented by the formula (le) can be purchased or an alcohol that can be synthesized by a known method is prepared by a known method (reaction with phosgene or the like: Organic Synthesis Collective Volume 6, 715). (1988), reaction with 4-chlorophenyl formic acid; WO2005018568, and the like, followed by condensation with a compound of formula (IX). Further, as another synthesis method, the compound of formula (IX) is prepared by a known method (reaction with phosgene or the like: Organic Synthesis Collective Volume 6, page 715, (1988), crotuccinic acid 4--trophenol. Reaction after the reaction according to WO200 5018568), and can be produced by condensation with an alcohol that can be purchased or synthesized by a known method.
  • the compound represented by the formula (le) is obtained by converting the compound of the formula (IX) into a known method (reaction with phosgene or the like: Organic Synthesis Collective Volume 6, page 715, (1988), It can be prepared by condensation with amines that can be purchased or synthesized by a known method after being activated by the reaction with glutinic acid 4-trophenol; WO2005018568). Furthermore, as another synthesis method, a compound of the formula (IX) and a known method (using a known method (isocyanate that can be purchased or synthesized by a known method) Experimental Chemistry Course, No. 20, page 358 (4th edition)).
  • LG, J, Rd, Cy and X are as defined above, and n is an integer of 0 to 8]
  • the compound represented by the formula (If) is obtained by converting the hydroxyl group of the compound of the formula (IX), which can be produced by the reaction step 1 or the reaction step 2, from an existing method to a leaving group,
  • oxygen nucleophiles eg, sodium alkoxides
  • nitrogen nucleophiles eg, morpholine, piperidine, and pyrrolidine
  • sulfur nucleophiles eg Na SMe etc.
  • the compound represented by the formula (lk) can be synthesized from an existing method by reducing sodium azide as a nucleophile after the reaction to the compound represented by the formula (X).
  • the compound represented by the formula (11) is obtained by subjecting the obtained compound represented by the formula (lk) to an acylation reaction (for example, a condensation reaction using a carboxylic acid or the like and a DCC or WSCI reagent, an acid anhydride or an acid halide).
  • an acylation reaction for example, a condensation reaction using a carboxylic acid or the like and a DCC or WSCI reagent, an acid anhydride or an acid halide.
  • Rc, Rf, Rg, Cy and X are as defined above, and n is an integer of 0-6. ]
  • the compound represented by the formula (lm) can be purchased after hydrolysis of the compound of the formula (XI) which can be produced by the reaction step 1 or the reaction step 2 from the existing method, or can be synthesized by the existing method.
  • An amine can be used in the same manner as the reaction reaction in reaction step 6.
  • Rc, Rh, Cy and X are as defined above, and n is an integer of 0-6.
  • the compound represented by the formula (In) can be prepared by a known method (for example, reaction with an organometallic reagent such as MeMgBr: J. Or g. Chem, 70, 261-267 (2005)).

Landscapes

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Description

明 細 書
1 - (2H)—イソキノロン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は新規な 1一（2H)—イソキノロン誘導体およびそれを有効成分とする医薬 、特に、固形癌などの疾患の治療薬として有用な抗悪性腫瘍剤に関する。
技術背景
[0002] 3位に置換基を有する 1一（2H) イソキノロン誘導体の合成方法にっ 、ては、既 にいくつかの報告がなされている。例えば、 1968年に Roseらは、 3 ァリールイソク マリン誘導体にアンモニアを作用させることにより、 1 - (2H) イソキノロン誘導体を 合成する方法を報告している（非特許文献 1を参照)。また、 1982年に Poindexterは 、 N, 2—ジメチルベンズアミドと-トリル誘導体の反応により 1— (2H)—イソキノロン 誘導体を合成する方法を報告して ヽる (非特許文献 2を参照)。
[0003] 一方、このようなイソキノロン誘導体の薬理活性についての報告もなされており、 Oc tamer社の研究者によって抗炎症作用を有するイソキノロン誘導体についての報告が なされている（特許文献 1を参照）。 Guilford社の研究者によって、 3 フエ二ルー 1 (2H) イソキノロンがポリ（ADP リボース）ポリメラーゼに対しての阻害活性を有す ること、およびその放射線増感剤としての使用につ 、て報告がされて 、る（特許文献 3を参照）。また、抗癌作用を有するイソキノロン誘導体については、 1989年に Du Po nt社の研究者によって 3—（1 ナフチル）ー1 （2H) イソキノロン誘導体が抗癌 作用を示すことが報告されている (特許文献 2を参照)。また、本出願と同時係属の特 許出願において抗癌作用を示す 1一（2H)—イソキノロン誘導体が開示されている（ 本願優先日以降に公開；特許文献 4および 5を参照)。さらにその後、 Won-Jea Choら は、抗癌作用を有する 3—ァリールイソキノロン誘導体についての報告を行っている（ 非特許文献 3〜8を参照)。しかし、これらのイソキノロン誘導体においてこれまでに抗 癌剤として実用化された化合物はなぐより高い抗癌活性を有し、かつ好ましい物性 を有する化合物が求められていた。
特許文献 1：国際公開第 98Z51307号パンフレット 特許文献 2 :米国特許第 4942163号明細書
特許文献 3：国際公開第 99Z11624号
特許文献 4:国際公開第 2005Z075431号
特許文献 5：国際公開第 2005Z075432号
非特許文献 1 :J. Chem. Soc. (C)、第 2205— 2208頁（1968年）
非特許文献 2 :J. Org. Chem.、第 47卷、第 3787— 3788頁（1982)
非特許文献 3 : Arch. Pharm. Res.、第 20卷、第 264— 268頁（1997) 非特許文献 4 : Bioorg. Med. Chem. Lett.、第 8卷、第 41— 46頁（1998) 非特許文献 5 :Arch. Pharm. Res.、第 24卷、第 276— 280頁（2001) 非特許文献 6 : Bioorg. Med. Chem.、第 10卷、第 2953— 2961頁（2002) 非特許文献 7 : Tetrahedron Lett.、第 45卷、第 2763— 2766頁（2004) 非特許文献 8 :J. Org. Chem.ゝ第 69卷、第 2768— 2772頁（2004)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、高い抗腫瘍活性を有し、癌等の増殖性疾患に有効な治療および予防 薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれら の化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者は、癌などの増殖性疾患に有効な、新規な治療薬および予防薬を提供 することを目的に鋭意研究を行った。その結果、本発明の化合物が優れた抗腫瘍活 性を有すること、水に対する溶解性に優れていること、および安全性の面などにおい て医薬品として好ましい特性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
[0006] すなわち、本発明の一つの側面によれば、式（1)：
[0007] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、 Xは、ァリール基またはへテロアリール基であり、当該ァリール基またはへテロ ァリール基は A群力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよく；
A群は、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリ
1-8
ール基、—OR11および— NR12R13から選択される 1以上の置換基により置換されてい てもよい）、 C ァルケ-ル基（当該 C ァルケ-ル基は、ハロゲン原子、 C アルキル
2-7 2-7 1-8 基、ァリール C アルキル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択される 1以
1-6
上の置換基により置換されていてもよい）、 C アルキニル基（当該 C アルキニル基
2-7 2-7
は、ハロゲン原子、 c アルキル基、ァリール C アルキル基、ァリール基およびへテ
1-8 1-6
ロアリール基力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン 原子、水酸基、ァリール基、ヘテロァリール基、シァノ基、アミノ基（当該アミノ基は、
— OR11または— NR12R13で置換されていてもよい C アルキル基、ァリール基、ァリー
1-8
ル C アルキル基およびへテロアリール基力 選択される 1または 2の置換基により窒
1-6
素原子上を置換されていてもよい）、— S (O) R" (ここで nlは 0〜2の整数である）、 nl
C アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ァリール基、ヘテロァリール基、—ORu、 一
1-6
NR12R13およびハロゲン原子力も選択される 1以上の基により置換されていてもよい） 、 4〜7員へテロ環基（当該へテロ環基は、 C アルキル基、ァリール基、ァリール C
1-8 1-6 アルキル基およびへテロアリール基力 選択される 1以上の置換基により置換されて V、てもよ 、）、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基および C アルキレンジォキ
1-6
シ基からなり；ここで、
RU、 R12、 R13および R"は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は
1-8
、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール C アルコキシ基、ァリール基およびへテロァリ
1-6 1-6
一ル基カも選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、ァリール基および ヘテロァリール基力も選択され;または、 R12および R13は結合する窒素と一緒になつて
、少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜7員へテロ環を形成していてもよく；
Zは、 0、 Sまたは NRaであり； Raは、水素原子、 C アルキル基、ァリール C アル
1-8 1-6 キル基、ァリール基またはへテロアリール基であり；
Cyは、 4〜7員単環へテロ環または 8〜： L0員縮合へテロ環であり、当該へテロ環は 、環に含まれる炭素原子上を Q1群力 選択される 1以上の置換基により置換されて いてもよぐここで当該へテロ環が NH を含む場合、当該窒素原子は Q2群から 選択される置換基により置換されていてもよく；
Q1群は、 B群力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい C アル
1-8 キル基、 B群力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい C ァルケ-
2-7 ル基、水酸基、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、 C
1-6 1-6 アルコキシ基、アミノ基、 c アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、ァリール基
1-6 1-6
およびへテロアリール基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 C
1 アルキルカルボニル基、—CONR21R22、カルボキシ基、ァリール基で置換されてい
-6
てもよい C アルコキシカルボニル基、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基、
1-6
アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、 4〜7員へテロ環基（当該
1-6 1-6
ヘテロ環基は、 C アルキル基、ァリール基、ァリール C アルキル基およびへテロア
1-8 1-6
リール基力も選択される 1または 2の置換基により置換されていてもよい）、ォキソ基お よびチォキソ基力 なり；ここで
R21および R22は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン
1-8
原子、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基、アミノ基、 C アルキルアミノ基および
1-6 1-6
ジ (C アルキル)アミノ基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、
1-6
ァリール基およびへテロアリール基力も選択され;または
R21および R22は結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4〜7員へテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、 C アルキル基（当該アルキル
1-8
基は、水酸基、 C アルコキシ基およびァリール基力 選択される 1以上の置換基で
1-8
置換されていてもよい）、ァリール基およびへテロアリール基力 選択される 1以上の 置換基で置換されて 、てもよ 、）を形成して 、てもよく； Q2群は、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコ
1-8 1-6 キシ基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、ァリール基および
1-6 1-6
ヘテロァリール基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 c アル
1-6 コキシカルボニル基、ァリール C アルコキシカルボニル基、ァリール基、およびへテ
1-6
ロアリール基力 なり；
B群は、ハロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリール基、ォキソ基、 C アルキルカル
1-6
ボ-ル基、 C アルキルアミノカルボ-ル基、ジ（C アルキル）ァミノカルボ-ル基、 C
1-6 1-6
アルコキシカルボ-ル基、アジド基、 OR31、— NR32R33および— S (O) R39 (ここ
1-6 n2 で n2は 0〜2の整数である）からなり；ここで、
R31は、水素原子、 -PO (OR41) OR42, C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲ
1-8
ン原子、水酸基、 C アルコキシ基で置換されていてもよい C アルコキシ基、ァリー
1-6 1-6 ル基および— NR34R35から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、ァリ ール基、ヘテロァリール基、 C アルキルカルボ-ル基、 C ァルケ-ルカルポ-ル
1-6 2-7
基、 C シクロアルキルカルボ-ル基（当該 C アルキルカルボ-ル基、 C ァルケ-
3-8 1-6 2-7 ルカルボ-ル基および C シクロアルキルカルボ-ル基は、水酸基、 NR37R38、水
3-8
酸基で置換されて ヽてもよ 、ァリール基、ヘテロァリール基、メルカプト基、 C アル
1-6 キルチオ基、グァニジル基、カルボキシ基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキ
1-6 1-6 ルカルボニルォキシ基、ァリール C アルコキシ基、ァミノカルボニル基、 C アルキ
1-6 1-6 ルァミノカルボニル基、およびジ（C アルキル）ァミノカルボニル基（当該 C アルキ
1-6 1-6 ルァミノカルボニル基およびジ（C アルキル）ァミノカルボニル基は、アミノ基、 C ァ
1-6 1-6 ルキルアミノ基、およびジ (C アルキル)アミノ基カゝら選択される 1以上の置換基で置
1-6
換されていてもよい）、および—（OCHR74CH )— OR73 (ここで 1は 1〜20の整数であ
2 1
る）力も選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、ァリールカルボニル基 、ヘテロァリールカルボ-ル基、 4〜12員へテロ環カルボ-ル基（当該ァリールカル ボニル基、ヘテロァリールカルボ-ル基およびへテロ環カルボ-ル基は、水酸基、力 ルボキシ基、 C アルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ル
1-6 1-6 1-6
基（当該 C アルコキシカルボニル基および C アルキルカルボニル基は、水酸基、
1-6 1-6
— NR84R85およびカルボキシ基カゝら選択される 1以上の置換基で置換されて 、てもよ い）から選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい）、 c アルコキシカル
1-6
ボニル基（当該 C アルコキシカルボニル基は、 1以上の 4〜12員へテロ環基で置換
1-6
されていてもよい）、 CONR71R72、 一 CO (OCHR76CH ) — OR75 (ここで kは 1〜20
2 k
の整数である）または— S (O) R81 (ここで n3は 1〜2の整数である）
n3
から選択され；
R 32、 R 33、 R 34、 R 35、 R 37、 R 38、 R 、 ^ Aおよび ^ Sは、それぞれ独立に、水素原子
、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、
1-8 1-6
(OCH CH ) — OH (ここで mは 1〜20の整数である）、 C アルコキシカルボ-ル基
2 2 m 1-6
、ァリール基、アミノ基、 C アルキルアミノ基およびジ (C アルキル)ァミノ基から選
1-6 1-6
択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 S (O) R83 (ここで n4は 1〜2の n4
整数である）、 C アルキルカルボニル基（当該 C アルキルカルボニル基は、ァミノ
1-6 1-6
基、 C アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、ァミノカルボ-ル基、水酸基で
1-6 1-6
置換されて ヽてもよ 、ァリール基、ヘテロァリール基、水酸基、メルカプト基、 C アル
1-6 キルチオ基、グァ -ジル基およびカルボキシ基力 選択される 1以上の置換基で置 換されていてもよい）、 C アルキルアミノカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基
1-6 1-6
、 4〜7員へテロ環カルボ-ル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され； または
R32および R33、 R34および R35、 R37および ¾らびに R84および R85は、結合する窒素 原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜7員へテロ環基（当該へテ 口環基は、水酸基、 C アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、 C アルコキシ基
1-8 1-8
およびァリール基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 C アル
1-8 コキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、 C アルコキシ基およびァリール基力 選択
1-8
される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、ァリール基およびへテロアリール基 から選択される 1以上の置換基で置換されて 、てもよ 、）を形成して 、てもよく； R39および R83は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、
1-8
C アルコキシ基、ァリール C アルコキシ基、ァリール基およびへテロアリール基か
1-6 1-6
ら選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 C アルケニル基、 C シク
2-8 3-6 口アルキル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され； R"および R42は、それぞれ独立に、水素原子、ァリール C アルキル基または C ァ
1-6 1-8 ルキル基から選択され；
R73および R75は、独立に、水素原子、 1以上の水酸基で置換されていてもよい C
1-6 アルキル基およびァリール C アルキル基から選択され；
1-6
存在する R74および R76の各々は、独立に、水素原子、 C アルキル基、水酸基で置
1-6
換されている C アルキル基および一 CH (OCH CH )— OR8° (ここで iは 1〜20の
1-6 2 2 2 i
整数である)から選択され；
R8°は、水素原子、ァリール C アルキル基および 1以上の水酸基で置換されていて
1-6
もよい C アルキル基力 選択され；
1-6
R81は、 C アルキル基を表す]
1-6
の化合物、そのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩が提供される。
[0009] この発明の側面における 1つの態様において、 Cyは特に限定されないが、例えば
[0010] [化 2]
Figure imgf000010_0001
[0011] 力 なる群力 選択されるへテロ環であってもよく；当該へテロ環は、環に含まれる炭 素原子上を Q1群力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよく；
R1は、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C
1-8 1-6 アルコキシ基、アミノ基、 c アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、ァリール基
1-6 1-6
およびへテロアリール基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 c
1 アルコキシカルボニル基、ァリール c アルコキシカルボニル基、ァリール基または
-6 1-6
ヘテロァリール基である。
[0012] この発明の側面における別の態様において、 Cyは、
[0013] [化 3]
Figure imgf000011_0001
[0014] 力 なる群力 選択されるへテロ環であってもよ!/、。
[0015] この発明の側面における別の態様において、 Cyは炭素原子上を、水酸基、基 C
( = 0) - OR50、 一 CR51R52 - OR53、 一 CR qCR51R52 - OR53、 一 C ( = 0) - NR54R55 または一 CR51R52— NR56R57力も選択される 1または 2の基により置換されており； R5Qは、水素原子または C アルキル基（当該アルキル基は水酸基または C アルコ
1-6 1-6 キシ基により置換されて 、てもよ 、)であり；
R51および R52は独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は水酸基およ
1-3
びァミノ基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、および c アル
2-3 ケニル基から選択され；
Rzおよび Rqは独立に、水素原子、 C アルキル基力も選択され；
1-3
R53は、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、ァリール基、水酸基、 C 了
1-6 1-6 ルコキシ基、 C アルコキシ C アルコキシ基および NRxRyから選択される 1〜3の
1-6 1-6
置換基により置換されていてもよい）、 c アルキルカルボニル基（当該アルキルカル
1-6
ボニル基は、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基、 NR61R62、カルボキシ基、
1-3
CONR63R64および— (OCHR74CH )— OR73 (ここで R73、 R74および 1は既に定義した
2 1
とおりである）力も選択される 1〜3の置換基により置換されていてもよい）、ァリール力 ルポ-ル基または 4〜7員へテロ環カルボ-ル基（当該ァリールカルボ-ル基および ヘテロ環カルボ-ル基は、カルボキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキ
1-6 1-6 ルカルボ-ル基（当該 C アルコキシカルボ-ル基および C アルキルカルボ-ル基
1-6 1-6
は、 NR61R62、カルボキシ基、および水酸基から選択される 1以上の置換基で置換 されて 、てもよ 、）力 選択される 1以上の置換基により置換されて 、てもよ 、）および -CO (OCHR76CH ) — OR75 (ここで R75、 R76および kは既に定義したとおりである）
2 k
であり、
R54および R55は独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は水酸基また はァミノ基により置換されて 、てもよ 、)から選択され；または R54および R55は結合する 窒素原子と一緒になつて、 4〜7員へテロ環を形成してもよく（当該へテロ環は、水酸 基およびヒドロキシ C アルキル基力 選択される 1〜3の置換基より置換されていて
1-6
ちょい）；
R56および R57は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は水酸基ま
1-6
たはアミノ基により置換されていてもよい）および C アルキルスルホニル基（当該ァ
1-6
ルキルスルホ-ル基は水酸基またはアミノ基により置換されて 、てもよ 、）から選択さ れ;または R56および R57は結合する窒素原子と一緒になつて、 4〜7員へテロ環を形 成してもよく（当該へテロ環は、水酸基およびヒドロキシ C アルキル基力も選択され
1-6
る 1〜3の置換基より置換されていてもよい）；
R61および R62は独立に、水素原子、 C アルキル基および C アルキルカルボ-ル
1-6 1-6
基（当該アルキルカルボ-ル基は、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基、アミノ基、
1-3
C アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、およびカルボキシ基力 選択され
1-6 1-6
る 1〜3の置換基により置換されていてもよい）から選択され;または R61および R62は結 合する窒素原子と一緒になつて、 4〜7員へテロ環を形成してもよく；
Rxおよび Ryは独立に、水素原子および C アルキル基力 選択され；
1-6
R63および R64は独立に、水素原子および C アルキル基（当該アルキル基は水酸
1-6
基またはアミノ基により置換されて 、てもよ 、）力 選択され; Rxおよび Ryまたは R63お よび R64は結合する窒素原子と一緒になつて、 4〜7員へテロ環を形成してもよ 、。 この発明の側面におけるさらに別の態様において、 Cyの環炭素原子上の置換基 は、水酸基および C アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、 C アルキルアミノ基
1-8 1-6
、ジ (C アルキル)アミノ基、少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜7員へテロ環基（当
1-6
該ヘテロ環基は、水酸基、水酸基で置換されてもよい C アルキル基により置換され
1-6
て 、てもよ 、）、 C アルキルカルボ-ルォキシ基（当該 C アルキルカルボ-ルォキ
1-6 1-6
シ基は、水酸基および—（OCH CH )—OR73 (ここで R73および 1は既に定義したとお
2 2 1
りである）力 選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい）、 -OCO (OC HR76CH ) — OR75 (ここで R75、 R76および kは既に定義したとおりである）力も選択さ
2 k
れる 1以上の置換基により置換されていてもよい）および— CONR91R92から選択され ；ここで、
R91および R92は、それぞれ独立に、水素原子および C アルキル基カゝら選択され；
1-6
または、 R91および R92は結合する窒素と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4〜7員へテロ環（当該へテロ環は、水酸基により置換されていてもよい）を形成し ていてもよい。
[0017] この発明の側面におけるさらに別の態様において、 Cyの環炭素原子上の置換基 は、水酸基および C アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、 C アルキルアミノ基
1-8 1-6
、ジ (C アルキル)アミノ基および少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜7員へテロ環
1-6
基（当該へテロ環基は、水酸基により置換されて 、てもよ 、）力も選択される 1以上の 置換基により置換されて 、てもよ 、）から選択される。
[0018] この発明の側面におけるさらに別の態様において、 Cyの炭素原子上を、基 CR51 R52— OR53により置換されており；
R51および R52は独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は水酸基また
1-3
はァミノ基により置換されていてもよい）、および C ァルケ-ル基力 選択され；
2-3
R53は、水素原子、— PO (OR41) OR42、 C アルキルカルボニル基、 C シクロアル
1-6 3-8 キルカルボニル基（当該 C アルキルカルボニル基および C シクロアルキルカルボ
1-6 3-8
-ル基は、水酸基、—NR37R38、ァリール基、カルボキシ基、 C アルコキシカルボ-
1-6
ル基、 C アルキルアミノカルボニル基、およびジ（C アルキル）ァミノカルボニル基
1-6 1-6
(当該 C アルキルアミノカルボニル基およびジ（C アルキル）ァミノカルボ二ル基は
1-6 1-6
、ァミノ基、 C アルキルアミノ基、およびジ (C アルキル）アミノ基カゝら選択される 1以
1-6 1-6
上の置換基で置換されて 、てもよ 、）力 選択される 1以上の置換基で置換されて!ヽ てもよい）、ァリールカルボ-ル基および 4〜7員へテロ環カルボ-ル基（当該ァリー ルカルボ-ル基およびへテロ環カルボ-ル基は、カルボキシ基、 C アルコキシカル
1-6
ボ-ル基、 C アルキルカルボ-ル基（当該 C アルコキシカルボ-ル基および C
1-6 1-6 1-6 アルキルカルボ-ル基は、水酸基、 NR37R38、カルボキシ基、および水酸基から選 択される 1以上の置換基で置換されていてもよい)から選択される 1以上の置換基に より置換されて 、てもよ 、)から選択され；
R37および R38は、それぞれ独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は 、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基、アミノ基、 C アルキルアミノ
1-6 1-6
基およびジ (C アルキル)アミノ基力 選択される 1以上の置換基で置換されていて
1-6
もよい）、 S (O) R39 (ここで n2は 1〜2の整数である）、 C アルキルカルボニル基（ n2 1-6
当該 C アルキルカルボニル基は、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ（C アルキル
1-6 1-6 1-6
)ァミノ基、ァリール基力も選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 C
1-6 アルキルアミノカルボニル基、 C アルコキシカルボニル基、ァリール基およびへテロ
1-6
ァリール基力も選択され;または
R37および R38は、結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4〜7員へテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、 C アルキル基（当該アルキル
1-8
基は、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基により置換されていてもよい）、 C アル
1-8 1-8 コキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基により置換さ
1-8
れて 、てもよ 、）またはァリール基およびへテロアリール基により置換されて 、てもよ い）を形成していてもよく；
R39は水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、 C アルコキシ基、
1-8 1-6
ァリール C アルコキシ基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択される 1以上
1-6
の置換基で置換されていてもよい）、 C アルケニル基、 C シクロアルキル基、ァリー
2-8 3-6
ル基およびへテロアリール基力 選択され；
R"および R42は、それぞれ独立に、水素原子、ァリール C アルキル基または C ァ
1-6 1-8 ルキル基力 選択される、上記式（1)の化合物、そのプロドラッグ、またはそれらの製 薬上許容されうる塩が提供される。
[0019] この発明の側面におけるさらに別の態様において、 Cyの環炭素原子上の置換基 は、水酸基、ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル基力 選択される
[0020] この発明の側面におけるさらに別の態様において、 Cyの環窒素原子上の置換基 は、 C アルキル基（当該アルキル基は、水酸基により置換されていてもよい）力も選
1-8
択される。
[0021] この発明の側面におけるさらに別の態様において、 Cyの環炭素原子上の置換基 は、 CH -OCOCH - (OCH CH )—OR73 (ここで R73および 1は前記と同義であ る）、 1または 2の水酸基で置換されているプロピオ-ルォキシメチル基または CH
2
- OCO (OCHR76CH ) - OR75 (ここで 5、 R76および kは前記と同義である）である
2 k
[0022] この発明の側面における 1つの態様において、 Zは Oであることが好ましい。また、 C yの環炭素原子上の置換基は特には限定されないが、例えば水酸基および C アル
1-8 キル基（当該アルキル基は、水酸基、 c アルキルカルボ-ルァミノ基、および少なく
1-6
とも 1個の窒素原子を含む 4〜7員へテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基により置 換されて 、てもよ 、）力 選択される 1以上の置換基により置換されて 、てもよく、特 に水酸基により置換されて 、てもよ 、)から選択されうる。
[0023] この発明の側面における 1つの態様において、 Xは A1群力 選択される 1またはそ れ以上の置換基により置換されて 、てもよ 、ァリール基であってもよく；ここで A1群は 、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子および— NR12R13から選択される
1-8
1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、ァ リール基、アミノ基（当該アミノ基は、 C アルキル基およびァリール基力も選択される
1-8
1または 2の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、 SR14、C アルコ
1-6 キシ基（当該アルコキシ基は、—OR11およびハロゲン原子力も選択される 1以上の基 により置換されていてもよい）、 4〜7員へテロ環基（当該へテロ環基は、 C アルキル
1-8 基力も選択される 1または 2の置換基で置換されていてもよい）であり；ここで、 RU、 R12 、 R13および R14は、独立に、水素原子、 C アルキル基およびァリール基力 選択さ
1-8
れ;または、 R12および R13は結合する窒素と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子 を含む 4〜7員へテロ環を形成して 、てもよ 、。
[0024] この発明の側面における 1つの態様において、 Xは、ハロゲン原子、 C アルキル
1-6 基、ハロ c アルキル基、 C アルコキシ基、ハロ C アルコキシ基、ァリール基、およ
1-6 1-6 1-6
び 4〜7員へテロ環基力も選択される 1以上の置換基により置換されていてもよいァリ ール基であってもよぐさらに具体的には、 Xは、ァリール基であり、当該ァリール基は 、ェチル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 フエ-ル基またはモルホリニル基により置換されて 、てもよ 、。
[0025] 本発明の別の側面によれば、上記式（1)の化合物、そのプロドラッグ、または製薬 上許容されうるそれらの塩を有効成分とする医薬組成物が提供される。
[0026] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式（1)の化合物、そのプロドラッグ、または 製薬上許容されうるそれらの塩を有効成分とする、固形癌を含む悪性腫瘍の治療剤 および予防剤が提供される。
発明の効果
[0027] 本発明により、優れた抗腫瘍作用を有し、水溶性の面や安全面でも医薬として好ま しい特徴を有する 1— (2H)—イソキノロン誘導体が提供される。また本発明により、 増殖性疾患、例えば癌に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その製造方法 、その製造に有用な中間体ィ匕合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物が提 供される。
発明の実施の形態
[0028] 本発明において「ァリール基」とは、炭素数 6〜10の芳香族炭化水素基を意味し、 例えば、フエニル、 1 ナフチル、 2—ナフチルなどが含まれる。
[0029] 本発明にお 、て「ヘテロァリール基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子か ら選択される 1以上のへテロ原子を含む 5〜10員芳香族へテロ環基を意味し、例え ば、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリ ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリル、トリァゾリル、テト ラゾリル、ピリジ -ル、ピリミジニル、ピラジ -ル、ピリダジ -ル、インドリル、キノリニル、 イソキノリル、ベンズイミダゾリルなどが含まれる。
[0030] 本発明にお 、て「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原 子などを意味する。好ましいハロゲン原子としては、例えばフッ素原子が挙げられる。
[0031] 本発明において「C アルキル基」とは、炭素数 1〜8の直鎖状または分岐鎖状のァ
1-8
ルキル基、ならびに炭素数 3〜8の環状および部分的に環状のアルキル基を意味し 、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル、 s ブチル、 iーブ チル、 tーブチル、 n ペンチル、 3—メチルブチル、 2—メチルブチル、 1ーメチルブ チル、 1 ェチルプロピル、 n—へキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3 ェチルブチル、および 2 ェチルブチ ルなど、ならびに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチル、シクロォクチル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、およ びメチルへキシルなどが含まれる。好ましい C アルキル基としては、例えば、直鎖状
1-8
または分岐鎖状の C アルキル基、さらに好ましくは直鎖状または分岐鎖状の C ァ
1-8 1-6 ルキル基が挙げられる。
[0032] 本発明にお 、て「C ァルケ-ル基」とは、炭素数 2〜7の直鎖または分岐鎖状のァ
2-7
ルケ-ル基を意味し、例えば、ェテュル（ビュル）、 1 プロべ-ル、 2—プロべ-ル（ ァリル）、プロペン— 2—ィル、 3 ブテュル（ホモアリル）、 1, 4 ペンタジェン— 3— ィルなどが含まれる。
[0033] 本発明において「C アルキニル基」とは、炭素数 2〜7の直鎖または分岐鎖状のァ
2-7
ルキ-ル基を意味し、例えば、ェチニル、 1 プロビュル、 2—プロビュル、 1ーブチ ニル、 2 ブチュル、および 3 ブチニルなどが含まれる。
[0034] 本発明において「C アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜6の直鎖
1-6
または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状のアルキル基を 有するアルキルォキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 iープ ロポキシ、 n ブトキシ、 s ブトキシ、 i ブトキシ、 t ブトキシ、 n ペントキシ、 3—メ チルブトキシ、 2—メチルブトキシ、 1 メチルブトキシ、 1 ェチルプロポキシ、 n—へ キシルォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3—メチルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 1 ーメチルペントキシ、 3 ェチルブトキシ、および 2 ェチルブトキシ、シクロプロポキ シ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロへキシノレ才キシ、シクロプロピルメトキシな どが含まれる。
[0035] 本発明において「ァリールォキシ基」とは、ァリール部分として既に定義した炭素数 6〜： LOの芳香族炭化水素基を有するァリールォキシ基を意味し、例えば、フエノキシ 、 1 ナフトキシおよび 2—ナフトキシなどが含まれる。
[0036] 本発明において「ヘテロァリールォキシ基」とは、ヘテロァリール部分として既に定 義した 1以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるへテロ原子を含 む 5〜： LO員芳香族へテロ環基を有するヘテロァリールォキシ基を意味し、例えば、フ リルォキシ、チェニルォキシ、ピロリルォキシ、イミダゾリルォキシ、ビラゾリルォキシ、 ォキサゾリルォキシ、イソォキサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、イソチアゾリルォキ シ、ォキサジァゾリルォキシ、チアジアゾリルォキシ、トリアゾリルォキシ、テトラゾリル ォキシ、ピリジニルォキシ、ピリミジニルォキシ、ピラジュルォキシ、ピリダジニルォキシ 、インドリルォキシ、キノリニルォキシ、イソキノリニルォキシなどが含まれる。
[0037] 本発明にお 、て、「ヘテロァリールカルボニル基」とは、ヘテロァリール部分として既 に定義した 1以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるへテロ原子 を含む 5〜： LO員芳香族へテロ環基を有するヘテロァリールカルボ-ル基を意味し、 例えば、フリルカルボ-ル、チェ-ルカルポ-ル、ピロリルカルボ-ル、イミダゾリルカ ルボニル、ピラゾリルカルボニル、ォキサゾリルカルボニル、イソォキサゾリルカルボ二 ル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、ォキサジァゾリルカルボニル、 チアジアゾリルカルボニル、トリァゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジニ ルカルボニル、ピリミジ-ルカルボ-ル、ピラジュルカルボ-ル、ピリダジ-ルカルボ ニル、インドリルカルボニル、キノリニルカルボニル、イソキノリニルカルボニルなどが 含まれる。
[0038] 本発明において「ノヽ口 C アルキル基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜6の直
1-6
鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状のアルキル基 を有する、 1以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、例えば、トリフル ォロメチル、トリクロロメチル、クロロジフルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、 ノ ーフルォロェチル、 2, 2, 2—トリクロロェチル、ブロモメチノレ、ジブ口モメチノレ、トリ ブロモメチル、ョードメチル、ジフルォロメチル、およびジクロロメチルなどが含まれる
[0039] 本発明において「ノヽ口 C アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜6の直
1-6
鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状のアルキル基 を有する、 1以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味し、例えば、トリフ ルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、クロロジフルォロメトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエト キシ、パーフルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシ、ブロモメトキシ、ジブ口モメト キシ、トリブロモメトキシ、ョードメトキシ、ジフルォロメトキシ、およびジクロロメトキシな どが含まれる。
[0040] 本発明にお 、て「C アルキルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜6の直 鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状のアルキル基 を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルァミノ、ェチルアミ入 n—プロピル アミ入 i プロピルアミ入 n ブチルアミ入 s ブチルァミノ、 i ブチルアミ入 tーブ チルァミノ、 n ペンチルアミ入 3 メチルブチルアミ入 2 メチルブチルアミ入 1 メチルブチルアミ入 1 ェチルプロピルアミ入および n—へキシルアミ入 4 メチル ペンチルァミノ、 3—メチルペンチルァミノ、 2—メチルペンチルァミノ、 1ーメチルペン チルァミノ、 3 ェチルブチルアミ入および 2 ェチルブチルァミノなどが含まれる。
[0041] 本発明において「ジ (C アルキル)アミノ基」とは、 2つのアルキル部分として炭素
1-6
数 1〜6の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状 のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該 2つのアルキル部分は同一 でも異なって 、てもよ 、。当該「ジ (C アルキル)アミノ基」には、例えば、ジメチルァ
1-6
ミノ、ジェチルァミノ、ジ n—プロピルァミノ、ジ i プロピルァミノ、ジ n—ブチルァミノ、 メチルー n ブチルアミ入メチルー s ブチルアミ入メチルー i ブチルアミ入メチ ルー tーブチルァミノ、ェチルー n—ブチルァミノ、ェチルー s ブチルァミノ、ェチル i ブチルアミ入ェチルー t ブチルアミ入などが含まれる。
[0042] 本発明にお 、て「C アルキルカルボニル基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜
1- 6
6の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状のアル キル基を有するアルキルカルボ-ル基を意味する。
[0043] また、「C アルコキシカルボ-ル基（当該 C アルコキシカルボ-ル基は、アミノ基
1-6 1-6
、グァ -ジル基、カルボキシ基、メルカプト基、ァミノカルボ-ル基、メチルチオ基、水 酸基で置換されていてもよいフエニル基、水酸基、インドリル基力も選択される 1以上 の置換基で置換されていてもよい）」には、ァラニン、アルギニン、ァスパラギン、ァス パラギン酸（Aspartic acid)、システィン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチ ジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチォニン、フエ二ルァラニン、セリン、トレオニン 、トリプトファン、チロシンおよびパリンなどの a—アミノ酸由来の基 (カルボキシ基が カルボ-ル基に変換された基)も含まれる。
[0044] 本発明にお 、て「C ァルケ-ルカルポ二ル基」とは、アルケニル部分として炭素数
2- 7
2〜7の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を有するアルケニルカルボ二ル基を意 味し、例えばエテュノレカノレボ-ノレ（ビ-ノレカノレボ-ノレ）、 1 プロべ-ノレカノレボ-ノレ、 2 プロべ-ルカルポ-ル（ァリルカルボ-ル）、プロペン 2—ィルカルボ-ル、 3— ブテニルカルボニル（ホモアリルカルボ二ル）、 1, 4 ペンタジェンー3—ィルカルボ -ルなどが挙げられる。
[0045] 本発明にお 、て「C アルキルカルボニルァミノ基」とは、アルキル部分として炭素
1-6
数 1〜6の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状 のアルキル基を有するアルキルカルボ-ルァミノ基を意味する。
[0046] 本発明にお 、て「C アルキルカルボニルォキシ基」とは、アルキル部分として炭素
1-6
数 1〜6の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状 のアルキル基を有するアルキルカルボ-ルォキシ基を意味する。
[0047] 本発明にお 、て「C アルコキシカルボ-ル基」とは、アルコキシ部分として炭素数
1-6
1〜6の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状のァ ルコキシ基を有するアルコキシカルボ-ル基を意味する。
[0048] 本発明にお 、て「C アルキルアミノカルボニル基」とは、アルキル部分として炭素
1-6
数 1〜6の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状 のアルキル基を有するアルキルアミノカルボ-ル基を意味する。
[0049] 本発明において「ジ（C アルキル）ァミノカルボ-ル基」とは、 2つのアルキル部分と
1-6
して同一または異なってもよい炭素数 1〜6の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状のアルキル基を有するジアルキルァミノカルボ-ル 基を意味する。
[0050] 本発明にお!/、て「ァミノ C アルコキシカルボ-ル基」とは、アルコキシ部分として炭
1-6
素数 1〜6の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環 状のアルコキシ基を有するアミノアルコキシカルボ-ル基を意味する。
[0051] 本発明において「ヒドロキシ C アルキル基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜6
1-6
の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状のアルキ ル基を有するヒドロキシアルキル基を意味する。
[0052] 本発明にお 、て「C アルキルチオ基」とは、アルキル部分として炭素数 1〜6の直
1-6
鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状のアルキル基 を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n プロピルチ ォ、 i プロピノレチォ、 n—ブチノレチォ、 s ブチノレチォ、 iーブチノレチォ、 tーブチノレ チォ、 n ペンチルチオ、 3—メチルブチルチオ、 2—メチルブチルチオ、 1 メチル ブチルチオ、 1 ェチルプロピルチオ、 n—へキシルチオ、 4 メチルペンチルチオ、 3 メチルペンチルチオ、 2 メチルペンチルチオ、 1 メチルペンチルチオ、 3 ェ チルブチルチオ、および 2—ェチルブチルチオなどが含まれる。
[0053] 本発明において「ァリール C アルキル基」とは、ァリール部分として既に定義した
1-6
炭素数 6〜10の芳香族炭化水素基を有し、アルキル部分として炭素数 1〜6の直鎖 または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状のアルキル基を 有するァラルキル基であり、例えば、ベンジル、 1ーフエネチル、 2—フエネチルなどを 含む。
[0054] 本発明において「ァリール C アルコキシ基」とは、ァリール部分として既に定義した
1-6
炭素数 6〜10の芳香族炭化水素基を有し、アルコキシ部分として炭素数 1〜6の直 鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3〜6の環状および部分的に環状のアルコキシ 基を有するァラルキルォキシ基であり、例えば、ベンジルォキシ、 1 フエネチルォキ シ、 2—フエネチルォキシなどを含む。
[0055] 本発明において「少なくとも窒素原子を一つ含む 4〜7員へテロ環」とは、 1以上の 窒素原子を含み、その他に酸素原子および硫黄原子力 選択されるへテロ原子を 1 以上含んでいてもよぐ環に含まれる原子数力 〜7の飽和または不飽和へテロ環を 意味する。当該へテロ環は、単環、縮合環またはスピロ環骨格を有していてもよぐ芳 香族へテロ環も含まれる。具体的には、例えば、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、 ピぺラジン、ピロール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ビラゾリ ン、ォキサゾリン、ォキサゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、へキサメチレンィミン などが含まれる。
[0056] 本発明において「少なくとも窒素原子を一つ含む 4〜7員へテロ環基」とは、 1以上 の窒素原子を含み、その他に酸素原子および硫黄原子から選択されるへテロ原子を 1以上含んでいてもよぐ環に含まれる原子数力 〜7の飽和または不飽和へテロ環 基を意味する。当該へテロ環基は、単環、縮合環またはスピロ環骨格を有していても よぐ芳香族へテロ環基であってもよい。具体的には、例えば、ァゼチジュル、ピロリ ジ -ル、ピベリジニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリ-ル、イミダゾリ ジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ォキサゾリニル、ォキサゾリジニル、モルホリニル、 チオモルホリニル、ピリジ -ル、ピラジ -ル、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、ォキサゾリジ -ル、へキサメチレンイミ入ォクタヒドロイソキノリルなどが含まれる。当該へテロ環基 の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定 されない。
本発明において「4〜12員へテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力も選択されるへテロ原子を 1以上含んでいてもよい、環に含まれる原子数力 〜 12 の飽和または不飽和へテロ環基を意味する。当該へテロ環は、単環、縮合環または スピロ環骨格を有していてもよぐ芳香族へテロ環も含まれる。具体的には、後述する 「4〜7員へテロ環基」の具体例に加え、イソベンゾフラニル、クロメ-ル、インドリジ- ル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、プリル、キノリジ -ル、イソキノリニル、キノ リニル、フタラジュル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテ リジニル、イソクロマニル、クロマニル、キヌクリジニル、ォキサシクロへプチル、ジォキ サシクロへプチル、チアシクロへプチル、ジァザシクロへプチル、ォキサシクロォクチ ル、ジォキサシクロォクチル、ァザシクロォクチル、ジァザシクロォクチル、ァザォキサ シクロォクチル、チアシクロォクチル、ジチアシクロォクチル、チアォキサシクロォクチ ル、ァザチアシクロォクチル、ォキサシクロノニル、ジォキサシクロノニル、トリオキサシ クロノ-ル、ァザシクロノ-ル、ァザォキサシクロノ-ル、トリァザシクロノ-ル、チアシク ロノニル、ジチアシクロノニル、ァザジチアシクロノ-ル、ォキサシクロデ力-ル、ジォ キサシクロデ力-ル、トリオキサシクロデ力-ル、ァザシクロデ力-ル、ジァザシクロデ 力-ル、ァザォキサシクロデ力-ル、ァザジォキサシクロデ力-ル、ジァザォキサシク ロデ力-ル、チアシクロデ力-ル、ジチアシクロデ力-ル、トリチアシクロデ力-ル、ァ ザチアシクロデ力-ル、ジァザチアシクロデ力-ル、ォキサシクロウンデ力-ル、ジォ キサシクロウンデ力-ル、トリオキサシクロウンデ力-ル、ァザシクロウンデ力-ル、ジ ァザシクロウンデ力-ル、トリァザシクロウンデ力-ル、チアシクロウンデ力-ル、ジチ ァシクロウンデ力-ル、トリチアシクロウンデ力-ル、ァザォキサシクロウンデ力-ル、 ァザチアシクロウンデ力-ル、ァザジォキサシクロウンデ力-ル、ジァザォキサシクロ ゥンデ力-ル、ァザチアシクロウンデ力-ル、ジァザチアシクロウンデ力-ル、ァザジ チアシクロウンデ力-ル、ォキサシクロドデ力-ル、ジォキサシクロドデ力-ル、トリオ キサシクロドデ力-ル、テトラオキサシクロドデ力-ル、ァザシクロドデ力-ル、ジァザ シクロドデ力-ル、トリァザシクロドデ力-ル、テトラァザシクロドデ力-ル、チアシクロド デ力-ル、ジチアシクロドデ力-ル、トリチアシクロドデ力-ル、テトラチアシクロドデカ -ル、ァザォキサシクロドデ力-ル、ァザチアシクロドデ力-ル、ジァザォキサシクロド デ力-ル、ァザジォキサシクロドデ力-ル、ァザトリオキサシクロドデ力-ル、ァザジチ ァシクロドデ力-ル、ジァザジチアシクロドデ力-ル、ァザトリチアシクロドデ力-ルな どが含まれる。当該へテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置 換可能な位置であれば特に限定されない。また、当該へテロ環基が環内に NH— を有する場合、当該へテロ環の置換基は、特に言及がなければ炭素原子上に存在 しても窒素原子上に存在してもよ ヽ。
本発明において「4〜7員へテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子か ら選択されるへテロ原子を 1以上含んで 、てもよ 、、環に含まれる原子数が 4〜7の 飽和または不飽和へテロ環基を意味する。当該へテロ環は、単環、縮合環またはス ピロ環骨格を有していてもよぐ芳香族へテロ環も含まれる。具体的には、例えば、ァ ゼチジ -ル、ピロリジ -ル、ピベリジ-ル、ピペラジ -ル、ピロリル、イミダゾリル、イミダ ゾリニル、ピラゾリル、ビラゾリニル、ォキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル 、ピリジ -ル、ピラジ -ル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、へキサメチレンイミ入フリル、テ トラヒドロフリル、チェニル、テトラヒドロチェニル、ジォキソラニル、ォキサチオラニル、 ジォキサニルなどが含まれる。当該へテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒 素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されない。また、当該へテロ環基が環 内に NH を有する場合、当該へテロ環の置換基は、特に言及がなければ炭素原 子上に存在しても窒素原子上に存在してもよい。置換基が存在する当該へテロ環の 具体例としては、メチルジォキソラ -ル、ジメチルジォキソラ -ル、ェチルジォキソラ- ル、ジェチルジォキソラニル、ヒドロキシピペリジニル、ヒドロキシメチルピペリジニル、 ヒドロキシェチルピペリジニル、メトキシピベリジニル、エトキシピペリジニル、メチルチ オビペリジニル、カルボキシテトラヒドロフリル、ヒドロキシテトラヒドロフリル、ジヒドロキ シテトラヒドロフリル、トリヒドロキシテトラヒドロフリル、ヒドロキシテトラヒドロビラニル、ジ ヒドロキシテトラヒドロビラニル、トリヒドロキシテトラヒドロビラニル、テトラヒドロキシテトラ ヒドロビラニル、フエニルテトラヒドロチェニル、メトキシカルボ二ルジォキソラニル、メチ ルカルボ-ルビペラジ-ルなどが挙げられる。
[0058] 本発明において「4〜7員単環へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原 子力 選択される 1以上のへテロ原子を含む、環に含まれる原子数力 〜7の飽和ま たは不飽和単環へテロ環を意味し、芳香族単環へテロ環も含まれる。また、当該へテ 口環が環内に NH を有する場合、当該へテロ環の置換基は、特に言及がなけれ ば炭素原子上に存在しても窒素原子上に存在してもよい。上記式（1)における Cyが 4〜7員単環へテロ環の場合、基 Z =で置換された Cyからなる基には、例えば以下の 基が含まれる：
[0059] [化 4]
Figure imgf000025_0001
[0060] [化 5]
Figure imgf000026_0001
[0061] ここで R1は既に定義されたとおりであり、各へテロ環は既に定義されたとおりに置換 基を有していてもよい。
[0062] 本発明において「8〜10員縮合へテロ環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原 子力も選択される 1以上のへテロ原子を含む、環に含まれる原子数が 8〜： LOの飽和 または不飽和へテロ環を意味し、芳香族へテロ環も含まれる。上記式（1)における C yが 8〜10員縮合へテロ環の場合、基 Z =で置換された Cy力もなる基には、例えば 以下の基が含まれる：
[0063] [化 6]
Figure imgf000027_0001
[0064] ここで R1は既に定義されたとおりであり、各へテロ環は既に定義されたとおりに置換 基を有していてもよい。
[0065] 本発明において、「4〜 12員へテロ環カルボ-ル基」とは、 4〜 12員へテロ環部分と して既に定義した窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるへテロ原子を 1以上含んでいてもよい、環に含まれる原子数力 〜 12の飽和または不飽和へテロ 環基を有するヘテロ環カルボ-ル基を意味し、例えば、ァゼチジュルカルボ-ル、ピ ロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリノレカ ルボニル、イミダゾリルカルボ-ル、イミダゾリニルカルボニル、ピラゾリルカルボ-ル、 ピラゾリニルカルボニル、ォキサゾリニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チォ モノレホリニノレカノレボニノレ、ピリジニルカルボニル、ピラジュルカルボニル、ピリミジニル カルボ-ル、ピリダジ-ルカルボ-ル、へキサメチレンィミノカルボ-ル、フリルカルボ ニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チェニルカルボニル、テトラヒドロチェニルカルボ ニル、ジォキサシクロペンチルカルボニル、イソべンゾフラニルカルボニル、クロメニ ルカルボニル、インドリジニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボ -ル、インダゾリルカルボ-ル、プリルカルボ-ル、キノリジ -ルカルボ-ル、イソキノリ ニルカルボニル、キノリニルカルボニル、フタラジュルカルボニル、ナフチリジニルカ ルボニル、キノキサリニルカルボニル、キナゾリニルカルボニル、シノリニルカルボ二 ノレ、プテリジニノレカノレボニノレ、イソクロマ二ノレカノレボニノレ、クロマ二ノレカノレボニノレ、キヌ タリジニルカルボニル、ォキサシクロへプチルカルボニル、ジォキサシクロへプチルカ ルボニル、チアシクロへプチルカルボニル、ジァザシクロへプチルカルボニル、ォキ サシクロォクチルカルボニル、ジォキサシクロォクチルカルボニル、ァザシクロォクチ ルカルボニル、ジァザシクロォクチルカルボ -ル、ァザォキサシクロォクチルカルボ- ル、チアシクロォクチルカルボニル、ジチアシクロォクチルカルボニル、チアォキサシ クロォクチルカルボニル、ァザチアシクロォクチルカルボニル、ォキサシクロノ二ルカ ルボニル、ジォキサシクロノニルカルボニル、トリオキサシクロノニルカルボニル、ァザ シクロノ-ルカルポ-ル、ァザォキサシクロノ-ルカルポ-ル、トリァザシクロノ-ルカ ルボニル、チアシクロノ-ルカルポ-ル、ジチアシクロノ-ルカルポ-ル、ァザジチア シクロノ-ルカルポ-ル、ォキサシクロデ力-ルカルポ-ル、ジォキサシクロデ力-ル カルボ-ル、トリオキサシクロデ力-ルカルポ-ル、ァザシクロデ力-ルカルポ-ル、 ジァザシクロデ力-ルカルポ-ル、ァザォキサシクロデ力-ルカルポ-ル、ァザジォ キサシクロデ力-ルカルポ-ル、ジァザォキサシクロデ力-ルカルポ-ル、チアシクロ デ力-ルカルポ-ル、ジチアシクロデ力-ルカルポ-ル、トリチアシクロデ力-ルカル ボニル、ァザチアシクロデ力-ルカルポ-ル、ジァザチアシクロデ力-ルカルポ-ル、 ォキサシクロウンデ力-ルカルポ-ル、ジォキサシクロウンデ力-ルカルポ-ル、トリ ォキサシクロウンデ力-ルカルポ-ル、ァザシクロウンデ力-ルカルポ-ル、ジァザシ クロウンデ力-ルカルポ-ル、トリァザシクロウンデ力-ルカルポ-ル、チアシクロウン デ力-ルカルポ-ル、ジチアシクロウンデ力-ルカルポ-ル、トリチアシクロウンデカ 二ルカルボ-ル、ァザォキサシクロウンデ力-ルカルポ-ル、ァザチアシクロウンデカ 二ルカルボ-ル、ァザジォキサシクロウンデ力-ルカルポ-ル、ジァザォキサシクロウ ンデ力-ルカルポ-ル、ァザチアシクロウンデ力-ルカルポ-ル、ジァザチアシクロウ ンデ力-ルカルポ-ル、ァザジチアシクロウンデ力-ルカルポ-ル、ォキサシクロドデ 力-ルカルポ-ル、ジォキサシクロドデ力-ルカルポ-ル、トリオキサシクロドデ力-ル カルボニル、テトラオキサシクロドデ力-ルカルポ-ル、ァザシクロドデ力-ルカルボ -ル、ジァザシクロドデ力-ルカルポ-ル、トリァザシクロドデ力-ルカルポ-ル、テト ラァザシクロドデ力-ルカルポ-ル、チアシクロドデ力-ルカルポ-ル、ジチアシクロド デ力-ルカルポ-ル、トリチアシクロドデ力-ルカルポ-ル、テトラチアシクロドデ力- ルカルボニル、ァザォキサシクロドデ力-ルカルポ-ル、ァザチアシクロドデ力-ルカ ルボニル、ジァザォキサシクロドデ力-ルカルポ-ル、ァザジォキサシクロドデ力-ル カルボニル、ァザトリオキサシクロドデ力-ルカルポ-ル、ァザジチアシクロドデ力-ル カルボニル、ジァザジチアシクロドデ力-ルカルポ-ル、ァザトリチアシクロドデ力-ル カルボニルなどが含まれる。
[0066] また、アルロン酸、アルトルロン酸、グルクロン酸、マンヌロン酸、グルロン酸、ィヅロ ン酸、ガラタツロン酸、タルロン酸などの環状構造をとり得る単糖由来のゥロン酸残基 (カルボキシキ基がカルボニル基に変換された基)も含まれる。
[0067] さらに、 α—アミノ酸であるプロリン由来の、ピロリジンー2—ィルカルボ-ル基も含 まれる。
[0068] R32、 R33、 R34、 R35、 R37、
Figure imgf000029_0001
R84および R85は、既に定義したとおりである 力 R32、 R33、 R34および R35につ 、ては、それぞれ独立に、水素原子、 C アルキル基
1-8
(当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基、アミノ基
1-6
、C アルキルアミノ基およびジ (C アルキル)アミノ基力 選択される 1以上の置換
1-6 1-6
基で置換されていてもよい）、— S (O) R83 (ここで n4および R83は既に定義した通り n4
である）、 C アルキルカルボニル基（当該 C アルキルカルボニル基は、アミノ基、 C
1-6 1-6 1 アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、ァリール基カゝら選択される 1以上の置
-6 1-6
換基で置換されていてもよい）、 C アルキルアミノカルボニル基、 C アルコキシカル
1-6 1-6
ボニル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され;または
R32および R33、ならびに R34および R35は、結合する窒素原子と一緒になつて、少なく とも 1個の窒素原子を含む 4〜7員へテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、 C アル
1-8 キル基（当該アルキル基は、水酸基、 c アルコキシ基およびァリール基力 選択さ
1-8
れる 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基
1-8
は、水酸基、 C アルコキシ基およびァリール基力 選択される 1以上の置換基で置
1-8
換されていてもよい）、ァリール基およびへテロアリール基力 選択される 1以上の置 換基で置換されて 、てもよ 、）を形成して 、るのが好まし 、。
[0069] さらに、 R32および R33としては、それぞれ独立に、水素原子、 C アルキル基および
1-8
C アルキルカルボ-ル基力 選択される力、または R32および R33が結合する窒素原
1-6
子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜7員へテロ環基（当該へテロ 環基は、水酸基、または C アルキル基（当該アルキル基は、水酸基および C アル
1-8 1-8 コキシ基力 選択される置換基で置換されて 、てもよ 、)で置換されて 、てもよ 、）を 形成して!/、るのが好まし！/、。
[0070] またさらに、 R34および R35としては、 R34および R35が結合する窒素原子と一緒になつ て、少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜7員へテロ環基を形成しているのが好ましい
[0071] なお、 R71および R72としては、それぞれ独立に、水素原子、 C アルキル基（当該 C
1-8 1 アルキル基は、 （OCH CH ) —OHまたは 1〜5の水酸基で置換されている）お
-8 2 2 m
よび C アルコキシカルボニル基から選択されるのが好まし！/、。
1-6
[0072] 本発明において「― S (O) R14」は、— SR14、— SOR14または— SO R14を意味し、 nl 2
例えば、— s(o) nl (c アルキル基）、—
1-6 s(o) (ァリール基）、—
nl s(o) (ヘテロァリ nl ール基)を含む。「一 S (O) R14jの具体例には、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n nl
プロピルチオ、イソプロピルチオ、トリフルォロメチルチオ、ベンジルチオ、 4ーメチ ノレフエニノレチォ、フエニノレチォ、メチノレスノレフィニノレ、ェチノレスノレフィニノレ、 n プロピ ノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィ-ノレ、トリフノレオロメチノレスノレフィ-ノレ、ベンジノレ スノレフィ-ノレ、 4—メチノレフエ-ノレスノレフィ-ノレ、フエ-ノレスノレフィ-ノレ、メチノレスノレホ 二ノレ、ェチノレスノレホニノレ、 n—プロピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、トリフノレ ォロメチノレスノレホニノレ、ベンジノレスノレホニノレ、 4ーメチノレフエニノレスノレホニノレ、および フエ-ルスルホ-ルなどが含まれる。
[0073] 本発明において「C アルキレンジォキシ基」は、炭素数 1〜6の直鎖状または分岐
1-6
鎖状のアルキレン基を含み隣接する炭素原子に結合する 2価の基「一 O— (C アル
1-6 キレン） O 」であり、例えば、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、メチノレメチレン ジォキシ、ジメチルメチレンジォキシなどが含まれる。
[0074] 本発明において「ォキソ基」とは、「 = 0」を意味し、例えば、ォキソ基で置換されたメ チレン基はカルボニル基 [ c ( = o) ]を形成する。
[0075] 本発明において「チォキソ基」とは、「 = S」を意味し、例えば、チォキソ基で置換さ れたメチレン基はチォカルボニル基 [ C ( = S) ]を形成する。
[0076] 本発明において、任意の基力 ^以上の置換基で置換されている場合、当該置換基 は同一であっても異なっていてもよぐ置換基の数は 1から化学構造上置換可能な最 大数までである。置換基の数は、例えば 1〜7であり、典型的には 1〜5であり、特に 1 〜3である。
[0077] nlとしては 0および 2が好ましぐ n3および n4としては、 2が好ましい。
[0078] —NR32R33における R32および R33の具体例である、—S (O) R83の R83としては、 C n4 1-8 アルキル基（当該 C アルキル基は 1以上の水酸基で置換されていてもよい）、 C ァ
1-8 2-8 ルケニル基、 c シクロアルキル基およびァリール基が好ましい。
3-6
[0079] R41および R42としては、それぞれ独立に、水素原子およびァリール C アルキル基
1-6
力 選択されるのが好ましぐ中でも水素原子およびベンジル基力 選択されるのが 好ましい。また、 R41および R42は、同一であるのが好ましい。
[0080] 本発明は、式（1)で表される化合物の塩および当該化合物のプロドラッグの薬学的 に許容な塩を含む。これらの塩は、当該化合物または当該化合物のプロドラッグと、 医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。 当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸 塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩；ギ酸塩、酢 酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、 安息香酸塩、サリチル酸塩、フルォロ酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩などのカルボン酸 塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシゥ ム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモ-ゥム塩、アルキルアンモ-ゥム塩、ジアルキ ルアンモ -ゥム塩、トリアルキルアンモ-ゥム塩、テトラアルキルアンモ-ゥム塩などの アンモ-ゥム塩などが含まれる。
[0081] 本発明の「プロドラッグ」とは、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よつて、式（ 1)の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（1)の化合物の 誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよい 力 生体内では式（1)の化合物に変換されて存在するものである。本発明の式（1) の化合物にはそれ自体でプロドラッグとして作用するものも含まれ得る力 本発明に おける「プロドラッグ」には、医薬としてより好ましい特性を付与するために、当該化合 物をさらに誘導体化した化合物も含まれる。
[0082] 本発明の「プロドラッグ」には、例えば：
1)式（1)の化合物が分子内に水酸基を有する場合、当該水酸基が保護基により保 護された化合物；
2)式（1)の化合物が分子内に NH 基、またはアミノ基を有する場合、これらの基 が保護基により保護されたィ匕合物;および
3)式（ 1 )の化合物が分子内にカルボキシ基を有する場合、当該カルボキシ基がエス テル基または置換されて 、てもよ 、アミド基に変換されたィ匕合物、などが含まれる。
[0083] 本発明のプロドラックにおける水酸基の保護基、例えば R31および R53の例には、 - PO (OR41) OR42、 C アルキルカルボ-ル基、 C ァルケ-ルカルポ-ル基、 C シ
1-6 2-7 3-8 クロアルキルカルボ-ル基（当該 c アルキルカルボ-ル基、 C アルケニルカルボ
1-6 2-7
-ル基および C シクロアルキルカルボ-ル基は、水酸基、 NR37R38、水酸基で置
3-8
換されていてもよいァリール基、ヘテロァリール基、メルカプト基， C アルキルチオ
1-6
基、グァニジル基、カルボキシ基、 c アルコキシカルボニル基、 C アルキルカルボ
1-6 1-6
ニルォキシ基、ァリール C アルコキシ基、ァミノカルボニル基、 C アルキルアミノカ
1-6 1-6
ルボニル基、およびジ（C アルキル）ァミノカルボニル基（当該 C アルキルアミノカ
1-6 1-6
ルボニル基およびジ（C アルキル）ァミノカルボニル基は、アミノ基、 C アルキルァ
1-6 1-6 ミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基力 選択される 1以上の置換基で置換されていても
1-6
よい）および一（OCHR74CH )—OR73 (ここで 1、 R73および R74は前記と同義である）
2 1
力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、ァリールカルボ-ル基、へ テロァリールカルボ-ル基および 4〜 12員へテロ環カルボ-ル基（当該ァリールカル ボニル基、ヘテロァリールカルボ-ル基およびへテロ環カルボ-ル基は、水酸基、力 ルボキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ル基（当該 C アル
1-6 1-6 1-6 コキシカルボ-ル基および C アルキルカルボ-ル基は、水酸基、 NR84R85、およ
1-6
びカルボキシ基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい)から選択さ れる 1以上の置換基により置換されていてもよい）、 c アルコキシカルボ-ル基（当
1-6
該 C アルコキシカルボ-ル基は、 4〜 12員へテロ環カルボ-ル基で置換されてい
1-6
てもよい）、 CONR71R72および一 CO (OCHR76CH ) — OR75 (ここで k、 R75、 R76は
2 k
前記と同義である）が含まれる。
[0084] ここで、 R37、 R38、 R84および R85は、それぞれ独立に、水素原子、 C アルキル基（当
1-8
該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、一（OCH CH ) -OH
1-6 2 2 m
(ここで mは前記と同義である）、 C アルコキシカルボニル基、ァリール基、アミノ基、
1-6
C アルキルアミノ基およびジ (C アルキル)アミノ基力 選択される 1以上の置換基
1-6 1-6
で置換されていてもよい）、— S (O) R83 (ここで n4は 1〜2の整数である）、 C アル n4 1-6 キルカルボニル基（当該 C アルキルカルボニル基は、アミノ基、 C アルキルアミノ
1-6 1-6
基、ジ (C アルキル)アミノ基、ァミノカルボニル基、水酸基で置換されて 、てもよ ヽ
1-6
ァリール基、ヘテロァリール基、水酸基、メルカプト基、 c アルキルチオ基、グァニジ
1-6
ル基およびカルボキシ基力 選択される 1以上の置換基で置換されて 、てもよ!/、）、 C アルキルアミノカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 4 7員へテロ環力
1-6 1-6
ルポ二ル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され;または
R37および R38は、結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4〜7員へテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、 C アルキル基（当該アルキル
1-8
基は、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基により置換されていてもよい）、 C アル
1-8 1-8 コキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基により置換さ
1-8
れて 、てもよ 、）またはァリール基およびへテロアリール基により置換されて 、てもよ い）を形成していてもよく；
R83は水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、 C アルコキシ基、
1-8 1-6
ァリール C アルコキシ基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択される 1以上
1-6
の置換基で置換されていてもよい）、 C アルケニル基、 C シクロアルキル基、ァリー
2-8 3-6
ル基およびへテロアリール基力 選択される。
[0085] 水酸基の保護基としては、 C アルキルカルボニル基（C アルキルカルボニル基
1-6 1-6
は、水酸基、—NR37R38、カルボキシ基、 C アルキルカルボ-ルォキシ基、アミノ基
1-6
で置換されて!/、てもよ!/、C アルキルアミノカルボニル基およびおよび—（OCHR74C H )—OR73 (ここで 1、 R73および R74は前記と同義である）から選択される 1〜3の置換
2 1
基で置換されて!/、てもよ!/、）、カルボキシ基で置換されて!/、てもよ!/、ァリールカルボ二 ル基、ヘテロァリールカルボニル基、 4〜 12員へテロ環基で置換されていてもよい C
1 アルコキシカルボニル基、—CONR71R72 (ここで R71および R72は前記と同義である）
-6
および— CO (OCHR76CH ) — OR75 (ここで k、 R75、 R76は前記と同義である）力 選
2 k
択されるのが好ましい。
[0086] R37および R38としては、それぞれ独立に、水素原子、 C アルキル基（当該 C アル
1-8 1-8 キル基はァミノ基で置換されていてもよい）おおよび α—アミノ酸由来の基 (カルボキ シ基がカルボ-ル基に変換された基)力も選択されるのが好ま U、。
[0087] また、保護された水酸基は、天然型アミノ酸 (すなわち、ァスパラギン、ァスパラギン 酸、了ラニン、アルギニン、イソロイシン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、システィ ン、セリン、チロシン、トリプトファン、トレオニン、ノ リン、ヒスチジン、フエ二ルァラニン 、プロリン、メチォニン、リシンおよびロイシン）のエステルあるいは非天然型アミノ酸の エステル、ジペプチドのエステル、トリペプチドのエステルおよびテトラペプチドのエス テルであってもよい。
[0088] ΝΗ 基またはァミノ基の保護基の例には、 C アルキルカルボ-ル基、ァリール
1-6
カルボ-ル基、ヘテロァリールカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アル
1-6 1-6 キルアミノカルボ-ル基、ジ（C アルキル）ァミノカルボ-ル基、ァリール C アルキ
1-6 1-6 ル基、ヘテロァリール C アルキル基、（ァリール C アルキル）ァミノカルボ-ル基、
1-6 1-6
— P ( = 0) (OH) 、一 CH OP ( = 0) (OH) 、 C アルキル基、 C アルキルスルホ
2 2 2 1-6 1-6
-ル基などが含まれる。また、保護された NH 基またはアミノ基は、天然型あるい は非天然型アミノ酸のアミド、ジペプチドのアミド、トリペプチドのアミドおよびテトラべ プチドのアミドであってもよ ヽ。
[0089] また、アミノ基は保護されることにより、フタル酸イミド基、コハク酸イミド基、ダルタル 酸イミド基、 1 ピロリル基などの飽和または不飽和へテロ環基を形成して 、てもよ ヽ
[0090] カルボキシ基がエステル基または置換されて 、てもよ 、アミド基に変換される場合、 当該エステル基の例には、 c アルキルエステル、ァリールエステル、ヘテロァリール エステル、ァリール c アルキルエステル、ヘテロァリール c アルキルエステル、 c
1-6 1-6 1-6 アルコキシ c アルキルエステル、ァリールォキシ c アルキルエステル、ァリール c
1-6 1-6 1- アルキコキシ C アルキルエステル、ヒドロキシ C アルキルエステル、ァミノ C アル
6 1-6 1-6 1-6 キルエステル、 c アルキルアミノ C アルキルエステル、ジ（C アルキル）ァミノ C
1-6 1-6 1-6 1-6 アルキルエステルなどが含まれる。好ましいエステル基には、メチルエステル基、ェチ ルエステル基、 2—ヒドロキシェチルエステルまたは 2—（ジメチルァミノ）ェチルエステ ル基などが含まれる。
[0091] 当該アミド基は、例えば— CONR71R72で示されるアミド基であり、 R71および R72は、 例えば、水素原子、 C アルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリール C 了
1-6 1-6 ルキル基、ヘテロァリール C アルキル基、 C アルコキシ C アルキル基、ァリール
1-6 1-6 1-6
ォキシ C アルキル基、ァリール C アルキコキシ C アルキル基、ヒドロキシ C アル
1-6 1-6 1-6 1-6 キル基、ァミノ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アルキル基、ジ（C アルキル）
1-6 1-6 1-6 1-6 ァミノ C アルキル基、水酸基、アルコキシ基力も独立に選択されうる。 R71および R72
1-6
は、好ましくは、水素原子、メチル基、ェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、または 2— ( ジメチルァミノ）ェチル基である。
[0092] - (OCHR74CH ) -OR73 (ここで R73および R74は既に定義した通りである）の具
2 1
体例としては、一（OCH CH ) — OH、 -OCH CH— OCH 、 - (OCH CH ) -
2 2 2 2 2 3 2 2 2
OCH 、 一 (OCH CH ) -OCH 、 一 (OCH CH ) 一 OCH 、 一 (OCH CH ) 一 O
3 2 2 5 3 2 2 3 3 2 2 4
CH 、 一 (OCH CH ) -OCH 、 一 (OCH CH ) 一 OH、 一 (OCH CH ) 一 OH、
3 2 2 6 3 2 2 3 2 2 5 一 (OCH CH ) 一 OH、 一 (OCH CH ) 一 OCH 、 一 (OCH CH ) 一 OCH 、 一 (
2 2 6 2 2 10 3 2 2 7 3
OCH CH ) -OCH 、 一 (OCH CH ) 一 OCH 、 一 (OCH CH ) 一 OCH 、 一 (
2 2 8 3 2 2 9 3 2 2 11 3
OCH CH ) -OCH 、 一 (OCH CH ) 一 OH、 一 (OCH CH ) 一 OH、 一 (OCH
2 2 12 3 2 2 7 2 2 8
CH ) 一 OH、 一 (OCH CH ) 一 OH、 一 (OCH CH ) 一 OH、 一 (OCH CH )
2 2 9 2 2 10 2 2 11 2 2 12
—OHなどが挙げられる。また、―（OCHR74CH )—OR73で置換されている C アル
2 1 1-6 キルカルボニル基における c アルキルカルボニル基としては、ァセチル基が特に好
1-6
ましい。
[0093] -CO (OCHR76CH ) —OR75 (ここで k、 R75および R76は既に定義した通りである）
2 k
の具体例としては、 CO (OCH CH ) -OH, -CO (OCH CH ) — OH、 一 CO (
2 2 2 2 2 3 OCH CH ) -OH, -CO (OCH CH ) 一 OH、 一 CO (OCH CH ) 一 OH、 一 C
2 2 4 2 2 6 2 2 7
0 (OCH CH ) -OH, -CO (OCH CH ) 一 OH、 一 COOCH CH 一 OCH (CH
2 2 8 2 2 9 2 2
OH) CH OH、 -CO (OCH CH ) OCH (CH OH) CH OH、 -CO (OCH C
2 2 2 2 2 2 2 2
H ) -OH, -CO (OCH CH ) OCH 、 - COOCH (CH (OCH CH ) OH
2 10 2 2 10 3 2 2 2 2
) CH (OCH CH ) -OH, - COOCH (CH OCH (CH (OCH CH ) OH) CH
2 2 2 2 2 2 2 2 2
(OCH CH ) OH) CH (OCH CH ) OH、 - COOCH (CH OCH CH OH)
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
CH OCH CH OH、 - COOCH (CH (OCH CH ) OH) CH (OCH CH )
2 2 2 2 2 2 3 2 2 2 3
OH、 -COOCH CH OCH 、 -CO (OCH CH ) OCH 、 -CO (OCH CH
2 2 3 2 2 2 3 2 2
) 一 OCH 、 -CO (OCH CH ) 一 OCH 、 -CO (OCH CH ) 一 OCH 、 一 CO (
3 3 2 2 4 3 2 2 5 3
OCH CH ) OCH 、 -CO (OCH CH ) OCH 、 -CO (OCH CH ) OCH
2 2 6 3 2 2 7 3 2 2 8
、 -CO (OCH CH ) OCH 、 -CO (OCH CH ) OCH 、 -CO (OCH CH
3 2 2 9 3 2 2 11 3 2 2
) -OCH 、 -CO (OCH CH ) —OH、 -CO (OCH CH ) —OHなどが挙げら
12 3 2 2 11 2 2 12
れる。
[0094] k、 1、 i、 mおよび jは、それぞれ 1〜20の整数である力 対応する試薬の購入容易 性の観点では、それぞれ 1〜 12であるのが好ましい。
[0095] R51および R52としては、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、ビニル基から選択さ れるのが好ましい。また、 R51および R52は、同一であるのが好ましい。さらに、 R51およ び R52が同時に水素原子およびメチル基であるの力 特に好まし 、。
[0096] R53としては、水素原子、 C アルキルカルボニル基（当該 C アルキルカルボ-ル
1-6 1-6
基は、水酸基、―（OCH CH )—OR73 (ここで R73および 1は既に定義した通りである）
2 2 1
選択される 1〜3の置換基で置換されていてもよい）および— CO (OCHR76CH ) -
2 k
OR75 (ここで 5、 R76および kは既に定義した通りである）力も選択されるのが好ま ヽ [0097] R53における水酸基で置換されていてもよい C アルキルカルボ-ル基としては、 2,
1-6
3 ジヒドロキシプロピオ-ル基、 2, 2 ビス（ヒドロキシメチル）プロピオ-ル基、 3— ヒドロキシー 2, 2—ビス（ヒドロキシメチル）プロピオ-ル基が好まし!/、。
[0098] 1または 2の水酸基で置換されているプロピオ-ルォキシ基における 1または 2の水 酸基で置換されているプロピオ-ル基としては、 2, 3 ジヒドロキシプロピオ-ル基、 2, 2-ビス（ヒドロキシメチル）プロピオ-ル基が好まし!/ヽ,
[0099] 本発明の具体例には、例えば、以下の式：
[0100] [化 7]
Figure imgf000037_0001
[0101] および表で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定される ものではない。
[0102] [表 1-1]
Figure imgf000038_0001
[0103] [表 1-2]
Figure imgf000039_0001
[0104] [表 1-3]
Figure imgf000040_0001
[0105] [表 H]
Figure imgf000041_0001
[0106] [表 1-5]
Figure imgf000042_0001
6 303180
[0107] [表 1-6]
Figure imgf000043_0001
[0108] 以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
(1) : 7— (2—ォキソァゼチジン一 1一ィル） - 3- (2—トリフルォロメチルフエニル） 一 2H—イソキノリン一 1一オン、
(2)：7- (2—ォキソピペリジン一 1—ィル）一3— (2—トリフルォロメチルフエニル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、
(3) : 7— (2—ォキソ一2H—ピリジン一 1一ィル）一3— (2—トリフルォロメチルフエ- ル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、
(4)： 7— ( (R)一 4ーヒドロキシ一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル）—3— (2—トリフル ォロメチルフエニル）—2H—イソキノリン一 1—オン、
(5) : 7— ( (S)— 4ーヒドロキシ一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル）一3— (2—トリフル ォロメチルフエ二ル）— 2H—イソキノリン一 1—オン、
(6) : 7— (4—メトキシ一 2—ォキソ一2, 5—ジヒドロピロール一 1—ィル）一 3—（2—ト リフルォロメチルフエニル）—2H—イソキノリン一 1一オン
(7) : 7— ( (S)— 2—ヒドロキシメチルー 5—ォキソピロリジン一 1一ィル）—3— (2—ト リフルォロメチルフエ-ル）一2H—イソキノリン一 1一オン (8) :7- (4—ベンジルォキシ一 2—ォキソ 2, 5 ジヒドロピロール一 1—ィル） 3 - (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(9) :7— [3—（2 ヒドロキシェチル） 2 ォキソイミダゾリジン 1ーィル ] 3— (2 -トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(10) :7- ((R)—4 ヒドロキシメチル一 2—ォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(11) :安息香酸 (R)— 2 ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ -ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 4—ィルメチル、
(12) :7- (5 クロロメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）ー3—（2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(13) :7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— ( 2 -トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
(14) :7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン、
(15) :7—（2 ォキソピロリジン 1 ィル）ー3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン、
(16) :7— ((R)—2—ヒドロキシメチル一 5—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(17) :7- (2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、
(18) :7—（3—メチルー 2 ォキソ—2, 3 ジヒドロイミダゾールー 1 ィル）ー3— ( 2 -トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
(19) :7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 モルホリン一 4—ィルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、
(20) :7- ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2—メトキシフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、
(21) :7- ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— o トリル一 2H—イソキノリン一 1—オン、 (22) :7- ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、
(23) :3 ビフエ-ル一 2—ィル一 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキ サゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン、
(24) :3—（2 ェチルフエ-ル）ー7—（（R)— 5 ヒドロキシメチルー 2—ォキソォキ サゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン、
(25) :3— (2, 6 ジメトキシフエ-ル） 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキ ソォキサゾリジン 3—ィル） 2H—イソキノリン 1 オン、
(26) :3—（2 フルオロフェ -ル）ー7—（（S)— 5 ヒドロキシメチルー 2—ォキソォ キサゾリジン 3—ィル） 2H—イソキノリン 1 オン、
(27) :7- ((S) 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）ー3— ( 2—トリフルォロメトキシフエ二ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、
(28) :7- ((S) 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）ー3— (
2 -モルホリン 4 ィルフエ-ル） 2H イソキノリン一 1 オン、
(29) :7— [5— (2 ヒドロキシェチル）ー2 ォキソォキサゾリジンー3—ィル ]ー3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン、
(30) :7—（5 アジドメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）ー3—（2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(31) :7—（5 アミノメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）ー3—（2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(32)： N— {2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 -ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチル }ァセトアミド、
(33) :7- (5 モルホリンー4ーィルメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）
3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(34) :7— [5— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキソォキサゾリジ ン一 3 ィル] 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(35) :7— ((R)—4 ベンジルォキシメチル一 3—メチル 2—ォキソイミダゾリジン — 1—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(36) :7— ((R)—4 ヒドロキシメチル一 3—メチル 2—ォキソイミダゾリジン一 1— ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(37) :3—（2 ェチルフエ-ル）ー7—（（S)— 5 ヒドロキシメチルー 2—ォキソォキ サゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン、
(38) :7- [(S) -5- (2 ヒドロキシェチル）ー2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル] -3- (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(39) :7-[(S) -5-((R)-l, 2 ジヒドロキシェチル）ー2 ォキソォキサゾリジン —3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(40) :3—{2—[2—（2 べンジルォキシエトキシ）エトキシ]フ 二ル} 7—（（R)— 5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 2H—イソキノリン一 1— オン、
(41) :3— {2— [2— (2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]フ 二ル} 7— ((R)—5 ヒ ドロキシメチル 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン
(42) :3— {2— [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]フ 二ル} 7—（（S)— 5 ヒ ドロキシメチル 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン
(43) :3— (2, 6 ビストリフルォロメチルフエ-ル） 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル 2 ォキソォキサゾリジン 3—ィル） 2H—イソキノリン 1 オン、
(44) :7— [5— (2 ヒドロキシ一 1—ヒドロキシメチルェチル） 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン、
(45) :2—ォキソ 1—[1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2- ジヒドロイソキノリン 7—ィル]ピロリジン 3—カルボン酸ェチル、
(46) :7— (3 ヒドロキシメチル一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(47) :7- ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— ( 2 -イソブチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(48) :3— (2 ァリルフエ-ル） 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキ サゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン、
(49) :7— (2—ォキソ一 [1, 3]ォキサジナン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチ ノレフエ二ノレ） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(50) :7— (4 ヒドロキシ一 2—ォキソ 2, 5 ジヒドロピロール一 1—ィル） 3— (2 -トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(51) :1-[1-ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1 , 2 ジヒドロイソキ ノリン一 7—ィル]ピロリジン一 2, 5 ジオン。
[0109] 本発明の具体例には、例えば以下の式：
[0110] [化 8]
Figure imgf000047_0001
[0111] および表で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定される ものではない。
[0112] [表 2-1]
Figure imgf000048_0001
2]
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
4]
Figure imgf000051_0001
[0116] [表 2- 5]
Figure imgf000052_0001
[0117] [表 2-6]
Figure imgf000053_0001
7]
Figure imgf000054_0001
]
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
(A1) :2 ォキソ 3- [1 ォキソ 3—（2—トリフルォロメチルフエ-ル） — 1, 2- ジヒドロイソキノリン- -7- -ィル]ォキサゾリジン- _ 5—力ノレボン酸ェチノレ、
(A2) :2 ォキソ 3- [1 ォキソ 3—（2—トリフルォロメチルフエ-ル） — 1, 2- ジヒドロイソキノリン- -7- -ィル]ォキサゾリジン- -5—力ルボン酸メチル、
(A3):7-[5-(lーヒドロキシ 1 メチルェチル） 2 ォキソォキサゾリジン —3 ィル] 3—（2—トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A4) :2 ォキソ 3- [1 ォキソ 3—（2—トリフルォロメチルフエ-ル） — 1, 2- ジヒドロイソキノリン- -7- -ィル]ォキサゾリジン- -5—力ノレボン酸、
(A5) :2 ォキソ 3- [1 ォキソ 3—（2—トリフルォロメチルフエ-ル） — 1, 2- ジヒドロイソキノリン- -7- -ィル]ォキサゾリジン- -5—力ルボン酸アミド、
(A6) :2 ォキソ 3- [1 ォキソ 3—（2—トリフルォロメチルフエ-ル） — 1, 2- ジヒドロイソキノリン- -7- -ィル]ォキサゾリジン- - 5—力ルボン酸メチルアミド
(A7) :2 ォキソ 3- [1 ォキソ 3—（2—トリフルォロメチルフエ-ル） — 1, 2- ジヒドロイソキノリン- -7- -ィル]ォキサゾリジン- _ 5—カルボン酸ジメチルアミド、
(A8) :2 ォキソ 3- [1 ォキソ 3—（2—トリフルォロメチルフエ-ル） — 1, 2- ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5—力ルボン酸（2 ヒドロキシェチル )ァミド、
(A9) :7-[5- (モルホリン— 4 カルボ-ル） 2 ォキソォキサゾリジン 3—ィル
1— 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A10) :7— [5— (4 ヒドロキシピペリジン一 1—カルボ-ル） 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン、
(All) :7— [(S)—5— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン、
(A12) :7— [(R)— 5— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン、
(A13)： (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフヱ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 カルボン酸アミド、
(A14)： (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 カルボン酸アミド、
(A15) :7— [(S)—5— (4 ヒドロキシピペリジン一 1—カルボ-ル） 2—ォキソォ キサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン、
(A16) :7— [(R)—5— (4 ヒドロキシピペリジン一 1—カルボ-ル） 2—ォキソォ キサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン、
(A17) :7— [(R)—5— (2—メトキシエトキシメチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3 —ィル ]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、 (A18) :7— ((R)—5—メトキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (
2 -トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
(A19) :7— { (R)— 5— [2— (2—メトキシエトキシ）エトキシメチル]—2—ォキソォキ サゾリジン一 3—ィル } 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
(A20) :7— [(R)—5— (2 モルホリン— 4—ィルエトキシメチル）—2—ォキソォキ サゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
(A21) :7-((R)—5 ベンジルォキシメチル— 2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル )-3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A22) :7-((S) 2 ォキソー5 ピペリジンー1ーィルメチルォキサゾリジンー3 —ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、 (A23) :7-[(S) -5-((S)—2 ヒドロキシメチルピロリジン— 1—ィルメチル）—2 —ォキソォキサゾリジン— 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—ィ ソキノリン 1一才ン、
(A24) :7— [(S)— 5— ((S)— 3 ヒドロキシピペリジン 1—ィルメチル） 2 ォキ ソォキサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノ リンー1 オン、
(A25)： 7— [ (S)— 5— ( (R)— 3 ヒドロキシピペリジン一 1—ィルメチル） 2 ォキ ソォキサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノ リンー1 オン、
(A26) :7-[(S) -5-((R)—2 ヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィルメチル） 2 —ォキソォキサゾリジン— 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—ィ ソキノリン 1一才ン、
(A27) :7-[(S) -5- (4ーヒドロキシメチルピペリジン 1 ィルメチル）ー2—ォキ ソォキサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノ リンー1 オン、
(A28) :7-[(S) 5—（4ーメトキシピペリジン 1 ィルメチル） 2 ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オン、
(A29) :7-((S)—5 モルホリン— 4—ィルメチル— 2—ォキソォキサゾリジン— 3 —ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、 (A30) :7— [(S) - (4 ヒドロキシピペリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オン、
(A31)： N— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル }メタンス ノレホンアミド、
(A32)：ェタンスノレホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオ口 メチルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チル }ァミド、
(A33)：プロパン一 1—スルホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチル }ァミド、
(A34)：プロパン一 2—スルホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチル }ァミド、
(A35)：ペンタン一 1—スノレホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチル }ァミド、
(A36)： N— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5—ィルメチル }べンゼ ンスノレホンアミド、
(A37)：ェテンスルホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チル }ァミド、
( A38)： 2 ヒドロキシエタンスルホン酸 { (R)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン —5—ィルメチル」 }アミド、 (A39) :7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3 - (2—プロピルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A40) :7—（（R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3
[2—（2—メチルァリル）フエ-ル ] 2H—イソキノリン 1 オン、
(A41) :7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3 - (2—プロポキシフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A42) :7—（（R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3 — [2— (2—メトキシエトキシ）フエ-ル]— 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A43) :3— (2 エトキシフエ-ル） 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォ キサゾリジン 3—ィル） 2H—イソキノリン 1 オン、
(A44) :3— [2— (2, 3 ジヒドロキシ一 2—メチルプロピル）フエ-ル]— 7— ((R) - 5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 2H—イソキノリン一 1— オン、
(A45) :7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3 — [2— (2—ヒドロキシプロピル）フエ-ル]— 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A46) :3— (1—ェチル—1H ベンゾイミダゾールー 2—ィル） 7— ((R)—5 ヒ ドロキシメチル 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン
(A47) :7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3
- (2—メチルスルファユルフェ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A48) :7 （（R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3
- (2—メタンスルホユルフェ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A49) :7—（4ーヒドロキシ 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジン 3— ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A50) :7— [(S)— 5— ((S)— 1, 2 ジヒドロキシェチル）—2—ォキソォキサゾリジ ン一 3 ィル] 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(A51)：シクロプロパンスルホン酸 { (R)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ フルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチル }ァミド、
(A52) :7- (4 ヒドロキシメチル一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A53)： 7— ( (S)— 3 ヒドロキシ一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A54) :2—ォキソ 1— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2
-ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ピロリジン 3—カルボン酸ジメチルアミド、
(A55) :7- (3 モルホリン— 4—ィルメチル— 2—ォキソピロリジン— 1—ィル）—3
- (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A56) :7— (2—ォキソ 3 ピぺリジン一 1—ィルメチルピロリジン一 1—ィル） 3
- (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A57) :7- [3- (4 ヒドロキシピペリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキソピロリジン
— 1—ィル] 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A58) :7— ((3R, 4R)— 3, 4 ジヒドロキシ一 2—ォキソピロリジン一 1 ィル） 3
- (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A59) :7— (5—ヒドロキシメチル） 3—メチル 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル
)— 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A60) :7 （（R)—4 ベンジルォキシメチル— 2—ォキソイミダゾリジン— 1—ィル）
—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A61) :7— ((R)—4 ヒドロキシメチル一 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル） 3—
(2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン、
(A62) :7- (3—メチル 2—ォキソテトラヒドロピリミジン一 1—ィル） 3— (2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A63) :3—ォキソ 4— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2
-ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ピぺラジン 1 カルボン酸ベンジル、
(A64) :7- (2—ォキソピペラジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル
)ー211—ィソキノリンー1ーォン、 (A65) :7-[(R) -5-((S)-l, 2 ジヒドロキシェチル） 2—ォキソォキサゾリジ ン一 3 ィル] 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(A66) :7 [(R) 5— ((R) 1, 2 ジヒドロキシェチル） 2—ォキソォキサゾリジ ン一 3 ィル] 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(A67) :7- (5, 5 ビスヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3
- (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A68) :7— [3— (2—ヒドロキシェチル）—5—ォキソイミダゾリジン— 1—ィル]—3—
(2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン、
(A69) :7 （（R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3
- (3—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A70) :7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3
—ナフタレン一 1—イノレー 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A71):3 フラン一 2—ィル一 7— ((R)— 5 ヒドロキシメチル 2 ォキソォキサゾ リジン一 3—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A72) :7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3 —チォフェン一 2—ィル一 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A73) :7-((S) 5 ジメチルアミノメチルー 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） -3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A74) :7-[(S) -5- (1—ヒドロキシ— 1—ビュルァリル）—2—ォキソォキサゾリジ ン一 3 ィル] 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
(A75) :7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3
- (4—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A76) :7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3
- (3—メチルチオフェン一 2—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(A77) :7- (3—ォキソモルホリン— 4—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル ) - 2H-イソキノリンー 1—オン。
[0122] さらに本発明の具体例には、例えば以下の式:
[0123] [化 9]
Figure imgf000063_0001
[0124] および表で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定される ものではない。
[0125] [表 3-1]
Figure imgf000064_0001
2]
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
4]
Figure imgf000067_0001
[0129] [表 3- 5]
Figure imgf000068_0001
[0130] 以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。
(B1)：メチルァミノ酢酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチ ルエステル 塩酸塩、
(B2)：ァミノ酢酸 （R)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルエス テル 塩酸塩、
(B3)： (S)— 2 ァミノプロピオン酸 （1¾ 2—ォキソー3—[1ーォキソー3—（2— トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B4)： (S)—ピロリジン一 2—カルボン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジ ン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B5)： (S)— 2 アミノブタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B6)： (S)— 2 ァミノペンタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル 塩酸塩、
(B7)： (S)— 2 アミノー 4—メチル一ペンタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキ ソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォ キサゾリジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩、 (B8)： (2S, 3S)— 2 アミノー 3—メチルペンタン酸 （R)—2 ォキソー3— [1ーォ キソ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B9)： (S)— 2 アミノー 3—メチル一ブタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ —3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキ サゾリジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B10)： (S)— 2 ァミノへキサン酸 （1¾ 2—ォキソー3—[1ーォキソー3—（2—ト リフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル 塩酸塩、
(B11)：ジメチルァミノ酢酸 （R)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2—トリフルォ ロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チルエステル 塩酸塩、
(B12) : 3 ァミノプロピオン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B13)： (S)— 2 アミノー 3 フエ-ルプロピオン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォ キソ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B14) :4 アミノブタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チルエステル 塩酸塩、
(B15) : 3—メチルァミノプロピオン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B 16)： 3 ジメチルァミノプロピオン酸 （R)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン —5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B17) : 3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ -ル }プロピオン酸ナトリウム、
(B18) : 2— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ 二ル}安息香酸ナトリウム、
(B19) : 2 アミノエチルサクシナミン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン —5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B20)：メチルァミノ酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロ メチルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チルエステル 塩酸塩、
(B21)：ジメチルァミノ酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2—トリフルォ ロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チルエステル 塩酸塩、
(B22)： (S)— 2 アミノー 3 メチルブタン酸 （3)—2—ォキソー3—[1ーォキソー 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサ ゾリジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B23) : 2 アミノー 2—メチルプロピオン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3 トリフルォロメチルフエニル] 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン —5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B24) : 2-メチル 2 （メチルァミノ）プロピオン酸 （R)— 2 ォキソ 3— [ 1ーォ キソ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B25) : 1—アミノ一シクロペンタンカルボン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサ ゾリジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(B26) :リン酸 ジベンジルエステル （R)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]—ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル。
[0131] さらに本発明には以下の式:
[0132] [化 10]
Figure imgf000071_0001
[0133] および表で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定される ものではない。
[0134] [表 4-1]
Figure imgf000072_0001
2]
Figure imgf000073_0001
]
Figure imgf000074_0001
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(C 1)： 3— { (S)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル )—1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ二 ル}プロピオン酸ナトリウム、 (C2) : 2- { (S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル )—1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ二 ル}安息香酸ナトリウム、
(C3) : 3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル )—1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ二 ル}ブタン酸ナトリウム、
(C4)： (Z)— 3— { (R)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカル ボ-ル }アクリル酸ナトリウム、
(C5) : 2—（1ーメチルー 1 { (S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3—（2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィ ルエトキシカルボ-ル}プロピオン酸ナトリウム、
(C6) : 2—（1ーメチルー 1 { (S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3—（2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィ ルエトキシカルボ二ル}安息香酸ナトリウム、
(C7)： (S)— 2 アミノコハク酸 1— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]—ォキサゾリジン — 5—ィルメチル }エステル、
(C8)： (S)— 2 アミノー 3 ヒドロキシプロピオン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォ キソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル トリフルォロ酢酸塩、
(C9)： (2S, 3R)— 2 アミノー 3 ヒドロキシブタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1— ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル
]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル トリフルォロ酢酸塩、
(C10)： (Z)— 3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメトキシカ ルポ-ル}アクリル酸ナトリウム、
(C11) : 3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ -ル }ブタン酸ナトリウム、
(C12) :2- (1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィ ルエトキシカルボ-ル}ブタン酸ナトリウム、
(C13) :3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ -ル } - (S)—2—ヒドロキシプロピオン酸ナトリウム、
(C14) :3— { (S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ -ル }ェタン酸ナトリウム、
(C15) : (R)— 2, 3 ジヒドロキシプロピオン酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ —3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキ サゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(C16) :3 ヒドロキシー 2 ヒドロキシメチルー 2—メチルプロピオン酸 （S)—2—ォ キソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキ ノリンー 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(C17) :3 ヒドロキシー 2,2 ビスヒドロキシメチルプロピオン酸 （S)—2—ォキソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン -7-ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
(C18) : (2 アミノアセチル)メチルァミノ酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサ ゾリジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(C 19) :2 アミノアセチルァミノ酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルエステル 塩酸塩、
(C20)： (S) 2— [(S)— 2 アミノー 3—（1H—インドールー 3 ィル） プロピオ ニノレアミノ]—ペンタン二酸 5— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチル }エステル、
(C21)： [2—（2 ヒドロキシエトキシ）ェチル]力ルバミン酸 （S)— 2 ォキソ 3— [ 1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7— ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
(C22)： (2, 3 ジヒドロキシプロピル)力ルバミン酸 (R)— 2—ォキソ—3— [1—ォキ ソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォ キサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(C23)： (2, 3 ジヒドロキシプロピル）カルノミン酸 （S)—2 ォキソー3—[1ーォ キソ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(C24)： (2 ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチルェチル）力ルバミン酸 （S)— 2—ォキ ソ一 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリ ン— 7—ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
(C25) : [ (2R, 3S)— 2, 3, 4 トリヒドロキシブチル]カルノミン酸 （S)—2—ォキソ — 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリ ン— 7—ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
(C26) : [ (2S, 3R, 4R, 5R)— 2, 3, 4, 5, 6 ペンタヒドロキシへキシル]カルバミ ン酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1 , 2 -ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチルエステル、 (C27)： { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフヱ-ル） — 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボニル アミノ}酢酸 ェチルエステル、
(C28) :炭酸 ェチルエステル （1¾ 2—ォキソー3—[1ーォキソー3—（2—トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル、
(C29)：-コチン酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル エステル 塩酸塩、
(C30)：ァセトキシ酢酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチ ノレエステノレ、
(C31)： (2—メトキシエトキシ）酢酸 （S)— 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3—（2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル、
(C32)： [2—（2—メトキシエトキシ）エトキシ]酢酸 （S)— 2 ォキソ 3— [1ーォキ ソ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォ キサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(C33)： [2—（2— {2— [2—（2—メトキシェトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）ェトキ シ]酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフヱ-ル） — 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチルエステル、 (C34)： { 2— [2—（2—メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }酢酸 （S)— 2 ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン -7-ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
(C35)： (2— { 2— [2—（2—メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）酢酸 （S) — 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(C36)： {2— [2— (2— {2— [2—（2—メトキシェトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ） エトキシ]エトキシ }酢酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチ ノレエステノレ
(C37)： [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]酢酸 （S)— 2 ォキソ 3— [1ーォ キソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(C38) :{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }酢酸 （S)— 2 ォキソ — 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリ ン— 7—ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
(C39)： [2—（2— { 2— [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エト キシ]酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル )—1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5—ィルメチルエステル、 (C40)： { 2— [2—（2— { 2— [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ )エトキシ]ェトキシ}酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2—トリフルォロ メチルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チルエステル、
(C41)：炭酸 2— [2— (2—メトキシー 1 メチルエトキシ） 1 メチルエトキシ ] 1 —メチルェチルエステル （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2—トリフルォロ メチルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チルエステル、
(C42) :炭酸 2—（2 ヒドロキシエトキシ）ェチルエステル （3)—2—ォキソー3—[ 1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7— ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
(C43)：炭酸 2— [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]ェチルエステル （S) - 2 —ォキソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイ ソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(C44)：炭酸 2— { 2— [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェチルエス テル （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1 , 2 -ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチルエステル、 (C45)：炭酸 2— [2—（2— { 2— [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェ トキシ）エトキシ]ェチルエステル （S) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3—（2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル、
(C46)：炭酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ -ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステ ル 1, 4, 7, 10—テトラオキサシクロドデクー 2—ィルメチルエステル、 (C47) :炭酸 2—（2 ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチルエトキシ）ェチルエステル （ S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジ ヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(C48)：炭酸 2- {2- [2- (2- {2- [2— (2— [2— [2— (2 ヒドロキシエトキシ) エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]エトキシ }ェチルエス テル （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1 , 2 -ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチルエステル、 (C49)：炭酸 2- {2- [2- (2- {2- [2— (2— [2— [2— (2—メトキシェトキシ）エト キシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェチルエステ ル （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 2 ージヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(C50)：炭酸 2— [2— (2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]—1 [2— (2 ヒドロキシェ トキシ）エトキシメチル]ェチルエステル （S)—2 ォキソー3—[1 ォキソー3— (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(C51)：炭酸 2— [2—（2—ヒドロキシェトキシ）ェトキシ]ー1 [2—[2—（2—ヒドロ キシエトキシ）エトキシ] 1 [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル]エトキシメ チル]ェチルエステル (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル エステル、
(C53)：炭酸 2—（2 ヒドロキシエトキシ） 1 （2 ヒドロキシエトキシメチル）ェチ ルエステル （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5—ィルメチルエステル
(C54)：炭酸 2— {2— [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ } 1 {2— [ 2- (2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシメチル }ェチルエステル （S)—2—ォ キソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキ ノリンー 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、 (C55)：炭酸 2— { 2— [2—（2— [2— [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ ]エトキシ）エトキシ]エトキシ }ェチルエステル （3)—2—ォキソー3—[1ーォキソー3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン 5—ィルメチルエステル、
(C56)：炭酸 2—（2— { 2— [2—（2— [2— [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]ェ トキシ]エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）ェチルエステル （S)—2 ォキソー3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 -ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
(C57)：炭酸 2— [2—（2— {2— [2—（2— [2— [2—（2 ヒドロキシエトキシ）ェトキ シ]エトキシ]エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]ェチルエステル （S) - 2
—ォキソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイ ソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(C58)： (2— {2— [2— (2— [2— [2—（2— [2— [2— (2—メトキシエトキシ)エトキシ]ェ トキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)酢酸 (S) 2— ォキソ 3— [1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル) 1, 2 ジヒドロイソキ ノリンー 7—ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル。
[0145] さらに本発明には以下の式：
[0146] [化 11]
Figure imgf000088_0001
[0147] および表で表される化合物も含まれる。しかし、本発明はこれらの例示に限定される ものではない。
[0148] [表 5-1]
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
[0150] [表 5- 3]
Figure imgf000091_0001
[0151] [表 5-4] //:/ O 08ϊεοε900ί1£ ε060900ίAV 06
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
[0154] [表 5- 7]
Figure imgf000095_0001
[0155] (Dl) :ァミノ酢酸 1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィル }ェチルエステル 塩酸塩、
(D2)：メチルァミノ酢酸 1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリ ジン— 5—ィル }ェチルエステル 塩酸塩、
(D3)：ジメチルァミノ酢酸 1ーメチルー l— { (S)—2 ォキソー3—[1 ォキソー3 - (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン 5—ィル }ェチルエステル 塩酸塩、
(D4) :4 アミノブタン酸 1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3 - (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン 5—ィル }ェチルエステル 塩酸塩、
(D5)： (S)— 2 ァミノプロピオン酸 1ーメチルー l— { (S)—2 ォキソー3—[1 ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル ]ォキサゾリジン 5—ィル }ェチルエステル 塩酸塩、 (D6)： (S)— 2 アミノー 3—メチルブタン酸 1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3 — [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィル }ェチルエステル 塩酸塩、
(D7)： (S)—ピロリジン一 2—カルボン酸 1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [ 1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7— ィル]ォキサゾリジン 5—ィル }ェチルエステル 塩酸塩、
(D8) : [ (2 アミノアセチル)メチルァミノ]酢酸 1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ — 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリ ンー 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィル }ェチルエステル 塩酸塩、
(D9)： (S)—l— (2 アミノアセチル）ピロリジン— 2—カルボン酸 1—メチル 1 — { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ージヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィル }ェチルエステル 塩酸塩
(D10)： (E)— 3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメトキシカ ルポ-ル}アクリル酸ナトリウム、
(D11)： (S)— 2 ァミノペンタン二酸 1— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3 - (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン— 5—ィルメチル }エステル、
(D12)： (2S, 3R, 4S, 5R)— 3, 4, 5, 6—テトラヒドロキシテトラヒドロピラン一 2—力 ルボン酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） — 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチルエステル、 (D13)： (2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—メトキシェトキシ）エトキシ]エトキシ }エト キシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)酢酸 （S) 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(D14)： [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—メトキシェトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ）エトキシ]酢酸 （S) 2 ォキソ 3— [1ーォ キソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(D15)： {2— [2— (2— {2— [2— (2— {2— [2— (2—メトキシェトキシ）エトキシ]エト キシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }酢酸 （S)—2—ォキソ — 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリ ン 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、（D16) : [2—（2—{2—[2— (2— [2— [2— (2— [2— [2— (2—メトキシェトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ] エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ）エトキシ]酢酸（S)—2 ォキソー3— [1 -ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエニル) 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 ィ ル] ォキサゾリジンー5—ィルメチルエステル、
(D17) : [2— [2—（2— {2— [2— (2— [2— [2— (2— [2— [2— (2—メトキシエトキシ） エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ）エト キシ]エトキシ]酢酸（S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ノレ) 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル] ォキサゾリジン 5 ィルメチル エステル、
D13から D17は、実施例 4— 36と同様の方法で合成できる。
(D18)：炭酸 2- [2- (2- {2- [2- (2— {2— [2— (2— [2— [2— (2—メトキシェ トキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }エト キシ）エトキシ]ェチルエステル （S) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3—（2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル、
(D19)：炭酸 2- (2— {2— [2—（2— {2— [2—（2— [2— [2—（2—メトキシェトキ シ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ
)ェチルエステル (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルエス テノレ、
(D20)：炭酸 2— [2—（2— {2— [2—（2— [2— [2—（2—メトキシェトキシ）エトキシ ]エトキシ]エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]ェチルエステル （S)—2— ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソ キノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(D21)：炭酸 2—（2— {2— [2—（2— [2— [2—（2—メトキシェトキシ）エトキシ]エト キシ]エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）ェチルエステル （S)—2 ォキソー3— [ 1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7— ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
(D22)：炭酸 2— { 2— [2—（2— [2— [2—（2—メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ] エトキシ）エトキシ]エトキシ }ェチノレエステノレ （ S )— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン 5—ィルメチルエステル、
(D23)：炭酸 2— [2— (2— [2— [2— (2—メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]ェトキ シ）エトキシ]ェチルエステル （S) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3—（2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィ ルメチルエステル、
(D24)：炭酸 2—（2— [2— [2—（2—メトキシェトキシ）エトキシ]エトキシ]エトキシ）ェ チルエステル （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ -ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステ ル、
(D25)：炭酸 2— [2— [2—（2—メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]ェチルエステル (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2- ジヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(D26) :炭酸 2— [2— (2—メトキシエトキシ）エトキシ]ェチルエステル （S)—2— ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソ キノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(D27) :炭酸 2—（2—メトキシエトキシ）ェチルエステル （S)— 2 ォキソ 3— [1 —ォキソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィ ル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(D28) :炭酸 2—メトキシェチルエステル （3)—2—ォキソー3—[1ーォキソー3— (2—トリフルォロメチルフエニル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリ ジン 5—ィルメチルエステル、
D18から D28は、実施例 4— 49と同様の方法で合成できる。
(D29)： (2— { 2— [2—（2— { 2— [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェ トキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)酢酸 （S) 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(D30)： [2- (2- {2- [2- (2- {2- [2- (2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]ェトキ シ}エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ)エトキシ]酢酸 （S) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル ]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルエステル、
(D31)： {2— [2— (2— {2— [2— (2— {2— [2— (2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ] エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }酢酸 （S)—2—ォ キソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキ ノリンー 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(D32)： (2— {2— [2— (2— {2— [2— (2— {2— [2— (2 ヒドロキシエトキシ）ェトキ シ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)酢酸
(S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2- ジヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(D33)： [2— (2— {2— [2— (2— {2— [2— (2— {2— [2— (2 ヒドロキシエトキシ) エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ） エトキシ]酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ -ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステ ル、
(D34)： (2— [2— (2— {2— [2— (2— {2— [2— (2— {2— [2— (2 ヒドロキシエト キシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }エト キシ)エトキシ] }ェトキシ)酢酸 (S) 2 ォキソー3— [1 ォキソー3—（2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル、
D29から D34は、実施例 4— 39と同様の方法で合成できる。
(D35)：炭酸 2- (2- {2- [2- (2— {2— [2— (2— [2— [2— (2 ヒドロキシエト キシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキ シ）ェチノレエステノレ （S)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレ フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルェ ステル、
(D36)：炭酸 2- [2- (2- {2- [2— (2— {2— [2— (2— [2— [2— (2 ヒドロキシ エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ } エトキシ）エトキシ]ェチルエステル （S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3—（2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル、
D35から D36は、実施例 4— 48と同様の方法で合成できる。
[0156] 次に本発明化合物の製造方法について説明する。なお、以下に示した製造方法 にお 、て、定義した基が実施方法の条件下で望まな 、ィ匕学的変換を受けてしまう場 合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施するこ とができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Greene and Wuts , Protective uroups in Organic ¾ythesis (第 2/¾x, John Wiley & ¾on s 1991)」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いれ ばよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。 一般式（1)で示される本発明化合物の製造方法としては、種々の方法が考えられ、 通常の有機合成手段を用いて合成できるが、代表的なものとしては例えば以下に示 す方法により製造することができる。
[0157] ィ弋 1¾告 法
本発明に関わる式（1)で表される化合物は例えば下記の方法に従って製造するこ とができる力 本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。本発明 の化合物はいずれも文献未載の新規ィ匕合物であるが、周知の化学的手法により製 造することができる。なお製造に際して用いる原料ィ匕合物としては市販されているも のを用いても、または必要に応じて常法により製造しても良い。なお以下の反応工程 1〜8およびその説明において X、 Cyまたは Raは前記式（1)に記載のものと同意義 である。また以下の反応式において使用する略号は、当該技術分野の当業者が理 解しうる通常の意味を有するものである。また Lは Cほたは Brであり、 LGは、ハロゲン 原子、ニトロ基、メタンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基、お よび p—トルエンスルホ-ルォキシ基などの脱離基であり； Gは水素原子またはメチル 基などの C アルキル基であり； Rcは C アルキル基であり； Rdは、 R32の定義に含ま
1-6 1-6
れるァシル基（例えば、 - S (O) R39、置換されて!、てもよ 、C アルキルカルボ-ル
2 1-6
基 (ここで、置換基がアミノ基、または C アルキルアミノ基の場合、当該基は保護基
1-6
により保護されている）など）であり; Jは、アジド基、— OR31または— NR32R33であり； R fおよび Rgは、上述の R21および R22の定義と同様であり； Rhは、 C アルキル基或!ヽ
1-5
はじ ァルケ-ル基であり； Yは Oまたは Sであり； PGは保護基（例えばァセチル、 t—
2-7
ブトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル、 tーブチルジメチルシリルなど）また は水素原子を表し;ここで、 R21、 R22、 R31、 R32、 R39は既に定義されたとおりである。
[0158] 1.式（1)の化合物（la)の一般的合成法
丁-程 1
[0159] [化 12]
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
[0160] [式中、 Lは Cほたは Brであり； Gは水素原子またはメチル基であり；Xおよび Cyは既 に定義したとおりである]
2—メチルベンズアミド誘導体 IIは、既知の 2—メチル安息香酸誘導体 Iを通常のァ ミドィ匕の方法を用いることにより容易に調製することができる。得られた式 Πで表される 化合物力も公知の方法（米国特許第 4942163号明細書; Arch. Pharm. Res. ,第 20卷，第 264— 268頁（1997年）； Bioorg. Med. Chem. Lett.第 8卷，第 41— 4 6頁（1998年）； Arch. Pharm. Res. ,第 24卷，第 276— 280頁（2001年）； Bioor g. Med. Chem.第 10卷，第 2953— 2961頁（2002年））を用いることより式（III)で 表される化合物を製造することができる。すなわち、式 (ΠΙ)で表される化合物は、式 I Iで表される化合物を適当な溶媒中（例えば THFおよび Et O)、適当な塩基 (例えば
2
、 LDA、 t BuLi、 s BuLiおよび BuLi)にて適当な温度（たとえば、 78°Cから溶 媒沸点まで)でリチオイ匕し、適当な温度 (たとえば、 78°Cから溶媒沸点）において、 巿販試薬あるいは公知の方法で調製した芳香族ある 、はへテロ芳香族-トリル誘導 体と反応させること〖こよって得ることができる。
[0161] 式 (IV)で表される化合物は、式 (III)で表される化合物から公知の方法 (芳香族ァ ミノィ匕反応： Wolfe, J. P. , J. Org. Chem. ,第 65卷，第 1158— 1174頁（2000年 ) , Harris, M. C. , Org. Lett. ,第 4卷，第 2885— 2888頁（2002年）、 Huang, X. , Org. Lett. ,第 3卷，第 3417— 3419頁（2001年)）を用いて製造することが できる。すなわち、式 IVで表される化合物は、式 (III)で表される化合物を適当な溶 媒（トルエン、 THF、 1, 4 ジォキサン、キシレン、ジメトキシェタンなど）、適当なパラ ジゥム触媒（例えば、 Pd (OAc) 、 Pd dba 、 PdCl [P (o— tol) ] 、 Pd(0 CCF )な
2 2 3 2 3 2 2 3 2 ど）、適当な配位子（例えば、 P (o— tol) 、 BINAP、 DPPF、 P (t— Bu) 、 2—ジシク
3 3
口へキシルホスフィノー 2， - (N, N ジメチルァミノ）ビフエ-ル、 2— (ジ— t ブチ ルホスフイノ）ビフエ-ル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ-ルなど）、および L iHMDS存在下、適当な温度 (室温から溶媒の沸点)で反応させることにより製造す ることがでさる。
[0162] 式 (V)で表される化合物は、式 (IV)で表される化合物から公知の方法 (ザンドマイ ヤー反応: J. L. Hartwell, Org. Synth. , III,第 185頁（1955年）； P. J. Harring tonおよび L. S. Hegedus, J. Org. Chem. ,第 49卷，第 2657頁（1984年））を用 いて製造することができる。
[0163] 式（la)で表される化合物は、式 (V)で表される化合物力も公知の方法 (パラジウム 触媒芳香族アミド化： Org. Lett. ,第 2卷，第 1101—1104頁（2000年）；丁6 &1½ dron Lett. ,第 42卷，第 7155— 7157頁（2001年)）により製造できる。すなわち 、式（la)で表される化合物は、式 (V)で表される化合物に巿販試薬あるいは公知の 方法で調製した環状アミドと適当な溶媒（トルエン、 THF、 1, 4 ジォキサン、キシレ ン、ジメトキシェタンなど）、適当なパラジウム触媒 (例えば、 Pd (OAc) 、 Pd dba 、 P
2 2 3 dCl [P (o— tol) ] 、 Pd(0 CCF )など）、適当な配位子（例えば、 P (o— tol) 、 BI
2 3 2 2 3 2 3
NAP、 DPPF、 P (t-Bu) 、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2， - (N, N ジメチ
3
ルァミノ）ビフエ-ル、 2— (ジ— t—ブチルホスフイノ）ビフエ-ル、 2— (ジシクロへキシ ルホスフイノ）ビフエ-ル、 2，、 6，一ジメトキシ一 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフ ェニル、 2' , 4' , 6， 一トリイソプロピル一 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ-ル 、 4, 5—ビスジフエ-ルホスファ-ル 9, 9—ジメチルー 9H—キサンテン、 4, 5—ビ ス [ビス（3, 5—ビストリフルォロメチルフエ-ル）ホスファ-ル]— 9, 9—ジメチルー 9 H キサンテン、 1, 3 ジァリルジヒドロイミダゾリゥム塩など）、および適当な塩基 (t BuONa、 Cs CO、 K POなど）を適当な温度（室温から溶媒の沸点）で反応させ
2 3 3 4
ること〖こより製造することができる。
[0164] また式（la)で表される化合物は、式 (V)で表される化合物から公知の方法 (銅触 媒芳香族アミド化反応： Buchwald, S. L. , J. Am. Chem. Soc. ,第 123卷，第 7 727— 7729頁（2001年）、 Buchwald, S. L. , J. Am. Chem. Soc. ,第 124卷， 第 7421— 7428頁（2002年)）を用いて製造することもできる。すなわち式（la)で表 される化合物は、式 (V)で表される化合物を適当な溶媒（1, 4 ジォキサン、テトラヒ ドロフラン、ジェチルエーテル、トルエンなど）、適当な銅触媒 (金属銅 (粉末)、塩ィ匕 銅 (I)、酸化銅 (I)、酸化銅 (II) ,塩化銅 (II)、硫酸銅 (II)、酢酸銅 (II)ァセト酢酸銅 ( II)、ヨウ化銅 (I)、トリフルォロメタンスルホン酸銅 (I)など）、適当な配位子（1, 2—シ クロへキサンジァミン、 N, N'ージメチルエチレンジァミン、 N, N' ジメチルー 1, 2 ーシクロへキサンジァミン、 1, 10—フエナンスロリンなど）、および適当な塩基（リン酸 カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウム t ブトキシド、カリウムへキサメチル ジシラザン、ナトリウムへキサメチルジシラザン、フォスファゼンなど)存在下、巿販試 薬あるいは公知の方法で調製した適当なアミド化合物と、適当な温度 (室温力 溶媒 の沸点)で反応させることにより、製造することができる。
[0165] 2.式（1)の化合物（lb)の一般的合成法
反応工程 2
[0166] [化 13]
Figure imgf000104_0001
[0167] [式中、 Aは、 O— C ( = 0) - (ただし酸素原子に PGが連結し、カルボニル基に B が連結する）、 Oまたは N— Rb1であり； Rb1は既に定義された Q2群力も選択される置 換基であり； Bは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、炭素原子から選択される 1〜5の 原子を主鎖とする連結基 (ただし、一般式 (IV)で表される化合物の NHと結合す
2 る Bの主鎖末端は、炭素原子である）であり、当該連結基は二重結合を含んでもよぐ 当該連結基は炭素原子上を既に定義された Q1群力 選択される 1以上の置換基で 、および窒素原子上を既に定義された Q2群力 選択される 1以上の置換基で置換さ れていてもよく； PGは保護基（例えばァセチル、 t—ブトキシカルボ-ル、ベンジルォ キシカルボ-ル、 t—ブチルジメチルシリルなど）または水素原子であり； Cy、 Y、 お よび Lは既に定義したとおりである]
式 (VI)で表される化合物は、反応工程 1にお 、て用いる（IV)で表される化合物を 公知の方法 (たとえば、試薬として購入可能な、または公知の方法で調製したアルキ ルハライドとの Ν アルキル化反応；試薬として購入可能な、または公知の方法で調 製したアルデヒドまたはケトンとの還元的アルキルィ匕反応；またはグリシドールなどの 巿販試薬、もしくは公知の方法で調製したエポキシドとの反応； EP50827、 US446 1773に開示された方法等）を用いることより式 (VI)で表される化合物を得ることがで きる。
[0168] また、式 (VI)で表される化合物は、反応工程 1において用いる式 (ΠΙ)で表される 化合物から公知の方法 (芳香族ァミノ化: Org. Lett. ,第 2卷，第 1101— 1104頁（ 2000年）； Tetrahedron Lett. ,第 42卷，第 7155— 7157頁（2001年））でも製 造できる。式（lb)で表される化合物は、式 (VI)を必要に応じて公知の方法により脱 保護した後に公知の方法 (Aが Oまたは N—Rb1の場合は、ホスゲンまたは CS等に
2 よるカノレボニノレイ匕反応またはチォカノレボニノレ反応; Journal of Organic Chemis try,第 60卷（20) ,第 6604— 6607頁（1995年）， Journal of Organic Chemi stry,第 66卷（11) ,第 3940— 3947頁（2001年）；ハロゲン化ァセチルハライドによ る環化反応： Heterocycles,第 38卷（5) ,第 1033— 1040頁（1994年）； A力 CO ( =0)の場合は、 DCC, WSCI (N ェチル N， - (3—ジメチルァミノプロピル）力 ルボジイミド塩酸塩)または BOP試薬等による縮合反応)を用いて製造することがで きる。
[0169] 3.式（1)の化合物（lc)の一般的合成法
反 工程 3
[0170] [化 14]
Figure imgf000106_0001
[0171] [式中、 Ra、 Cyおよび Xは既に定義したとおりである]
式（lc)で表される化合物は、反応工程 2により製造することができる式（1 ） の化合物を、公知の方法 (たとえば、アンモニア、試薬として購入可能な、あるいは公 知の方法で調製したアルキルアミンまたはアルコキシァミン等と WSCや DCC等の縮 合剤との反応： Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,第 12卷，第 2931 - 2934頁（2002年)）で製造することができる。
4.式（1)の化合物（Id)の一般的合成法
丁-程 4
[0172] [化 15]
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
(1d)
[0173] [式中、 Rc、 Cyおよび Xは既に定義したとおりである]
式（Id)で表される化合物は、反応工程 2により製造することができる式 (VII)の化 合物を既存の方法 (たとえば、 TFA等の酸性条件による反応等）により脱保護し、得 られた式 (VIII)の化合物力も公知の方法 (たとえば、試薬として購入可能な、または 公知の方法で調製したジァミン誘導体と縮合反応; Tetrahedron Letters,第 46 卷，第 2197— 2199頁（2005年）， Bioorganic& Medicinal Chemistry Letter s,第 8卷，第 4353— 4356頁（1989年）、 Tetrahedron Letters,第 30卷，第 21 97— 2199頁（2005年）、 Journal of Medicinal Chemistry,第 29卷，第 1065 — 1080頁（1986年）、 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,第 13卷， 第 1989— 1992頁（2003年)）を用いることで製造することができる。
5.式（1)の化合物（le)の一般的合成法
反 工程 5
[0174] [化 16]
Figure imgf000108_0001
[0175] [式中、 Rd、 Cyおよび Xは既に定義したとおりであり、 nは 0〜8の整数である。 ] エステル誘導体の合成として、式（le)で表される化合物は、購入可能或いは、公 知の方法により合成できるカルボン酸、酸無水物やアミノ酸等を用いて反応工程 1或 いは、反応工程 2により製造することができる式 (IX)の化合物を公知の方法 (たとえ ば、 DCC, WSCI試薬等と DMAPによる縮合反応，酸無水物や酸ハロゲンィ匕物によ るァシルイ匕反応：実験化学講座第 4版 (丸善)第 22卷、第 43— 82頁)で製造すること ができる。
[0176] カルボネート誘導体の合成として、式（le)で表される化合物は、購入可能或いは、 公知の方法により合成できるアルコールを公知の方法 (ホスゲン等による反応： Orga nic Synthesis Collective Volume 6,第 715頁， （1988年）、クロ口ぎ酸 4— - トロフエニルによる反応; WO2005018568号明細書）により活性ィ匕した後、式 (IX) の化合物との縮合で製造することができる。さらに、別の合成方法として、式 (IX)の 化合物を公知の方法（ホスゲン等による反応： Organic Synthesis Collective V olume 6,第 715頁， （1988年）、クロ口ぎ酸 4— -トロフエ-ルによる反応； WO200 5018568号明細書）により活性ィ匕した後、購入可能或いは、公知の方法により合成 できるアルコールとの縮合で製造することができる。
力ルバメート誘導体の合成として、式（le)で表される化合物は、式 (IX)の化合物を 公知の方法（ホスゲン等による反応： Organic Synthesis Collective Volume 6,第 715頁， （1988年）、クロ口ぎ酸 4— -トロフエ-ルによる反応； WO20050185 68号明細書）により活性ィ匕した後、購入可能或いは、公知の方法により合成できるァ ミンとの縮合で製造することができる。さらに、別の合成方法として、購入可能或いは 、公知の方法により合成できるイソシアン酸を用いて式 (IX)の化合物と公知の方法（ 実験化学講座，第 20卷，第 358頁 (第 4版)）で製造することができる。
6.式（1)化合物（lf、 lg、 lk、 11)の一般的合成法
反 工程 6
[化 17]
Figure imgf000109_0001
[式中、 LG, J, Rd、 Cyおよび Xは既に定義したとおりであり、 nは 0〜8の整数である o ]
式（If)で表される化合物は、反応工程 1或いは反応工程 2により製造することがで きる式 (IX)の化合物の水酸基を既存の方法から脱離基へと変換後、公知の方法 (例 えば、酸素求核種 (例えばナトリウムアルコキシドなど）： Tetrahedron,第 43卷、第 3 803— 3816頁（1987年）、窒素求核種（例えばモルホリン、ピぺリジン、及びピロリジ ンなど）： J. Med. Chem.第 23卷、第 1380— 1386頁（1980年）、 Bioorganic Me d. Chem. Lett.第 13卷、第 4169— 4172頁（2003年）、硫黄求核種（例えば、 Na SMeなど）： Bioorganic Med. Chem. Lett.第 15卷，第 699— 703頁（2005年） 、 Bioorganic Med. Chem.第 12卷，第 4393— 4401頁（2004年）との反応）で 製造することができる。式（lk)で表される化合物は、既存の方法から式 (X)で表され る化合物に求核種としてナトリウムアジドを反応後還元し合成することができる。式（11 )で表される化合物は、得られた式（lk)で表される化合物をァシル化反応 (たとえば 、カルボン酸等と DCC, WSCI試薬等による縮合反応，酸無水物や酸ハロゲン化物 によるァシル化反応:実験化学講座第 4版 (丸善)第 22卷、第 137— 173頁、 Tetmh edron,第 57卷，第 1551— 1558頁（2001年)）で製造することができる。 7.式（1)の化合物（lm)の一般的合成法
反 工程 7
[0179] [化 18]
Figure imgf000110_0001
XII (1m)
[0180] [式中、 Rc、 Rf、 Rg、 Cyおよび Xは既に定義したとおりであり、 nは 0〜6の整数であ る。]
式（lm)で表される化合物は、反応工程 1或いは反応工程 2により製造することがで きる式 (XI)の化合物を既存の方法から加水分解後、購入可能或いは、既存の方法 により合成できるアミンを用いて反応工程 6でのァシルイ匕反応と同様にして製造する ことができる。
8.式（1)化合物（In)の一般的合成法
反 工程 8
[0181] [化 19]
Figure imgf000110_0002
[0182] [式中、 Rc、 Rh, Cyおよび Xは既に定義したとおりであり、 nは 0〜6の整数である。 ] 式（In)で表される化合物は、反応工程 1或いは反応工程 2により製造することがで きる式 (XI)に、公知の方法 (たとえば、 MeMgBr等の有機金属試薬との反応: J. Or g. Chem,第 70卷，第 261— 267頁（2005年)）を用いることで製造することができ る。
[0183] 本発明化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知 の原料ィ匕合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成でき る。
[0184] 以上、本発明に係る式（1)の化合物の製造方法の一例を示した力 上述の反応ェ 程に示した目的化合物の単離 ·精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、 各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
[0185] 本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、式（1)で表される化合物 の全ての立体異性体（例えば、ェナンチォマー、ジァステレオマー（シス及びトランス 幾何異性体を含む。；)）、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。
[0186] また本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、いくつかの互変異性 形態、例えばェノール及びイミン形態、ケト及びェナミン形態、ならびにそれらの混合 物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物とし て存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変 異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体 が含まれる。
[0187] 本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していても よい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換すること ができる。
[0188] また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得 られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。
[0189] 本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、優れた抗腫瘍作用を有 し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、癌を含む増殖性疾患の 予防剤または治療剤 (特に治療剤）として有用である。優れた水溶性は、化合物、そ のプロドラッグおよびそれらの塩の、体内での優れた吸収性につながり、さらには薬 効の増大などが期待できる。また、本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し 得る塩は、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、脾臓癌、肝臓癌、子宮癌、脳腫瘍、前立腺 癌、血液がん (急性白血病、悪性リンパ腫など)、膀胱癌、食道癌、皮膚癌、精巣癌、 甲状腺癌および胃癌のような種々の癌、特に乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、脾臓癌、 肝臓癌、子宮癌、脳腫瘍、前立腺癌および胃癌などの固形癌の予防剤または治療 剤 (特に治療剤）として有用である。さらに本発明の化合物は、 CYP3A4などの薬物 代謝酵素に対する影響 (酵素阻害など)が少ない等の特徴を有するので、安全面に お!、て医薬として好ま U、効果を有する。
[0190] これらの方法は、開示した本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含 む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とする力またはこのよう な疾患または状態に力かった患者に投与する工程を包含する。
[0191] 本発明の医薬組成物を、癌などの増殖性疾患の治療剤又は予防剤として使用する 場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的 (静脈内的、筋肉内的、皮下的） 、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的 (点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはタリ ーム)投与および吸入（口腔内または鼻スプレー)などが挙げられる。その投与形態と しては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口 用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填 した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放 出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
[0192] 上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤 (コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味 矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
[0193] 例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等の デンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
[0194] コーティング剤としては、例えば、ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウパロウ、パラフィン等 を挙げることができる。
[0195] 結合剤としては、例えばポリビュルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様 の化合物を挙げることができる。
[0196] 崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウ ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化学修飾さ れたデンプン ·セルロース類を挙げることができる。
[0197] 安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息 香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ-ルエチルアルコール のようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、タレゾールのようなフエェ ノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
[0198] 矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げるこ とがでさる。
[0199] また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フエノール、クロ口クレゾ一 ル、精製水、蒸留水等を使用することができる。
[0200] 界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート 80、ステアリン酸ポリオキ シル 40、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
[0201] 本発明の医薬組成物を、増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤として使用する場合 、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重 、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者 (温血 動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分 (式 (1)で表される本発明 の化合物）として、経口剤の場合、一日にっき体重 lkg当たり好ましくは 0. 01-500 Omg、さらに好ましくは体重 lkg当たり 0. l〜500mgの範囲にある。非経口剤の場 合、一日につき体重 lkg当たり好ましくは 0. 01〜5000mg、さらに好ましくは体重 lk g当たり 0. l〜500mgである。これを症状に応じて投与することが望ましい。
実施例
[0202] 以下本発明を実施例により更に詳しく説明するが本発明はこれら実施例に限定さ れるものではな ヽ。なお NMR解析 ίお EOL社衡 NM— EX270 (270MHz)、 JNM GSX400 (400MHz)、 JNM— A500 (500MHz)あるいは Bruker社製 NMR (300 MHz)を用いて行い NMRデータは ppm (parts per million)で表わし、サンプル溶媒 力 の重水素ロック信号を参照した。質量スペクトルデータ ίお EOL社衡 MS— DX3 03、JMS— SX/SX102Aあるいは Micromass社製 Quttromicroを用いて、また 高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータは、 Waters社製 996— 60 0E勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（micromass社製 ZMD)ある!/ヽ は Waters社製 2525勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（micromass 社製 ZQ)を用いて得た。高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記のいずれかを用 高谏液体クロマトグラフィーの条件 1
カラム： Combi ODS(ODS, δμηι, 4.6mml. D. x50mm,和光純薬工業社製 )、 COSMOSIL(ODS, 5/zm, 4. 6mml. D. x50mm,ナカライテスタ社製）、 Ine rtsil C18(ODS, 5/zm, 4.6mml. D. x50mm, GLサイエンス社製）、ある!/、 ίま S unFireC18(ODS, 4.6mml. D. x50mm, Waters社製;）
移動相： 0.05%トリフルォロ酢酸を含有する水（A)及び 0.05%トリフルォロ酢酸 を含有するァセトニトリル (B)
溶出法： 10%Bから 95%B(3. 5分）、 95%Bから 10%B(1分）、 10%Bで保持（0. 5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速： 4. OmLZ分
高谏液体クロマトグラフィーの条件 2
カラム： Combi ODS(ODS, δμηι, 4.6mml. D. x50mm,和光純薬工業社製 )、 COSMOSIL(ODS, 5/zm, 4. 6mml. D. x50mm,ナカライテスタ社製）、 Ine rtsil C18(ODS, 5/zm, 4.6mml. D. x50mm, GLサイエンス社製）、ある!/、 ίま S unFireC18(ODS, 4.6mml. D. x50mm, Waters社製;）
移動相： 0.05%トリフルォロ酢酸を含有する水（A)及び 0.05%トリフルォロ酢酸 を含有するァセトニトリル (B)
溶出法： 300/0Β力ら 350/0Β(0. 2分）、 350/0Β力ら 980/0Β(3. 3分）、 980/0Β力ら 30 %Β(1分）、 30%Βで保持 (0. 5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速： 4. OmLZ分
高谏液体クロマトグラフィーの条件 3
カラム： Combi ODS(ODS, δμηι, 4.6mml. D. x50mm,和光純薬工業社製 )、あるいは SunFireC18(ODS, δμηι, 4.6mml. D. x50mm, Waters社製） 移動相： 0.05%トリフルォロ酢酸を含有する水（A)及び 0.05%トリフルォロ酢酸 を含有するァセトニトリル (B)
溶出法： 10%Bから 95%B(2分）、 95%Bで保持（1. 5分）、 95%Bから 10%B(1 分）、 10%Bで保持 (0. 5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速： 4. OmLZ分 有機合成反応には市販の試薬を更に精製しないで行った。室温とは 20〜25oC程 度の範囲を言う。すべての禁水性反応は窒素雰囲気下実施した。減圧下での濃縮 は或 ヽは溶媒留去は特に言及しな 、限りロータリーエバポレータを用 、て行つたもの である。
[0204] 化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子の保 護体を調製した後、保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は例えば「Gr eene and Wuts, 'Protective Group in Organic synthesis 弟 2版、 John Wiley & Sons 1991」」に記載の方法により実施した。
[0205] [実施例 1 1]
7- (2—ォキソァゼチジン— 1—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）—2 H イソキノリン 1一才ン
工程 A
5 クロ口一 2, N ジメチルベンズアミド
[0206] [化 20]
Figure imgf000115_0001
[0207] 5 クロロー 2 メチル安息香酸（25. 0g、 14711111101)に塩化チォ-ル（42. 8mL 、 586mmol)を加え、加熱還流下 1. 5時間攪拌した後、過剰の塩ィ匕チォ-ルを減圧 下留去した。残った残渣を塩化メチレン（140mL)に溶解し、氷冷下にて 40%メチル ァミン水溶液（34. 2mL、 440mmol)を滴下後 0°Cにて 1日攪拌した。反応液を酢酸 ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン = 1 : 3— 3 : 2)で精製し、 5 クロ口 2, N ジメチルベンズアミド（24. 2g、 収率 90%)を無色固体として得た。
[0208] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 40 (3H, s) , 2. 99 (3H, d, J=4.
3
6Hz) , 5. 77 (1H, brs) , 7. 15 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 27 (1H, dd, J = 2. 3, 8 . 3Hz) , 7. 33 (1H, d, J = 2. 3Hz)
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 184 (M + H)。
[0209] 工程 B
7 クロ口一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン [0210] [化 21]
Figure imgf000116_0001
[0211] 1. 8Mリチウムジイソプロピルアミド THF溶液（45. 3mL、 81. 6mmol)を THF (6 8mL)で希釈し、これに工程 Aで調製した 5 クロ口 2, N ジメチルベンズアミド（5 . Og、 27. 2mmol)を THF (28mL)に溶解させた溶液を—78°Cにて滴下した。これ にさらに 2 トリフルォロメチルベンゾ-トリル（4. 65g、 27. 2mmol)を THF (28mL )に溶解させた溶液を加え、 78°Cにて 2. 5時間攪拌した。反応液を室温まで昇温 し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカロえたのち酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して生じた固体をろ取 することにより、 7 クロ口一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン (6. 87g、収率 78%)を無色固体として得た。
[0212] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 6. 49 (1H, s) , 7. 33— 7. 72 (5H,
3
m) , 7. 81 - 7. 84 (1H, d, J = 7. 26Hz) , 8. 32— 8. 33 (1H, d, J= l. 65Hz) , 9. 18 (1H, brs)
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 324 (M + H)。
[0213] 工程 C
7 ァミノ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン [0214] [化 22]
Figure imgf000117_0001
[0215] 工程 Bで調製した 7 クロ口一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノ リン一 1—オン（2. 50g、 7. 72mmol)、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ-ル (64. 9mg、 0. 185mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（70. 7mg、 0. 0772mmol)の混合物に、 1Mリチウムビス（トリメチルシリル）アミド THF溶液（21 mL、 21mmol)をカ卩え、加熱還流下 1日攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、 1N 塩酸 (63mL)を加え 5分間攪拌した後、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (8mL)で中和し 、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：へキサン = 3 : 1— 6 : 1)で精製することにより、 7 ァミノ一 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル）— 2H—イソキノリン— 1—オン（2. 14g、収率 91%)を茶色固体 として得た。
[0216] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :4. 00 (2H, brs) , 6. 43 (1H, s) , 7.
3
07 (1H, dd, J = 2. 5, 8. 3Hz) , 7. 40 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 50— 7. 69 (4H, m) , 7. 76- 7. 83 (1H, m) , 8. 63 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 305 (M + H)。
[0217] 工程 D
7 ョード 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン [0218] [化 23]
Figure imgf000117_0002
[0219] 工程 Cで得られた 7 ァミノ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノ リン— 1—オン（1. 52g、 5. Ommol)の酢酸溶液（15mL)に 1規定硫酸水溶液（30 mL)と亜硝酸ナトリウム（862. 5mg、 12. 5mmol)を 0°Cにてカ卩え、 30分間撹拌した のちョクイ匕ナトリウム（2. 62g、 17. 5mmol)、ョクイ匕銅（I) (952. 3mg、 5. Ommol) を加え、 80°Cにて 1時間撹拌した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、濃縮することによって得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル：へキサン = 1 :4- 1 : 2)で精製後、チォ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄す ることにより、 7 ョード 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン（1. 87g、収率 90%)を淡黄色の固体として得た。
[0220] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 6. 47 (1H, s) , 7. 31 (1H, d, J = 8.
3
6Hz) , 7. 55 (1H, dd, J= l. 7, 7. 3Hz) , 7. 59— 7. 73 (2H, m) , 7. 83 (1H, dd, J = 2. 0, 6. 9Hz) , 7. 96 (1H, dd, J= l. 8, 8. 4Hz) , 8. 72 (1H, d, J= l. 6Hz) , 9. 06 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 416 (M + H)。
[0221] 工程 E
7- (2—ォキソァゼチジン— 1—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）—2 H イソキノリン 1一才ン
[0222] [化 24]
Figure imgf000118_0001
工程 Dで調製した 7 ョード—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノ リン— 1—オン（10. Omg、 0. 024mmol)、ヨウィ匕銅（I) (0. 48mg、 0. 0025mmol) 、 2 ァゼチジノン（2. 13mg、 0. 03mmol)、リン酸カリウム（11. lmg、 0. 0525m mol)を 1, 4 ジォキサン（0. 25mL)に懸濁し、これに N, N，一ジメチルエチレンジ ァミン（2. 6 L)を加え加熱還流下一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、これに 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3：1-6:1)で精製することにより、 7- (2—ォキソァゼチジン— 1—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H —イソキノリン一 1—オン（3. 8mg、収率 44%)を無色固体として得た。
[0224] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3. 20 (2H, t, J=4. 6Hz), 3. 77(2
3
H, t, J=4. 6Hz), 6. 51 (1H, s), 7. 50— 7. 71 (4H, m), 7. 80— 7. 87 (2H, m), 8. 27(1H, dd, J = 2. 3, 8. 6Hz), 8. 65(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 359 (M + H)。
[0225] 以下に示す化合物（実施例 1 2〜 1 12)は実施例 1 1工程 Dで得られた 7 ョ ード一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを原料とし て用い、実施例 1—1工程 Eと類似の反応により合成した。
[0226] [実施例 1 2]
7- (2—ォキソピペリジン— 1—ィル）—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2H イソキノリン 1 オン
[0227] [化 25]
Figure imgf000119_0001
[0228] H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1. 95— 2. 00 (4H, m), 2. 61 (2H,
3
t, J = 5. 9Hz), 3. 78 (2H, t, J = 6. 1Hz), 6. 52(1H, s), 7. 52— 7. 69 (4H, m), 7. 73(1H, dd, J = 2. 3, 8. 6Hz), 7. 83 (1H, dd, J=l. 7, 7. 6Hz), 8. 2 4(1H, d, J = 2. 3Hz), 8.44 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 387 (M + H)。
[0229] [実施例 1 3]
7- (2—ォキソ 2H ピリジン— 1—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル) °(H + PV)68S z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(s 'HI) 09 ΊΙ '(ZHS 'Ζ = ί 'Ρ 'HI)9S ·8 '(ζΗε 'Ζ ' 8 ·Ζ = Γ'ΡΡ 'Ηΐ) ΐ ·8 '(ΖΗ8 'Ζ=Γ 'Ρ 'ΗΙ)88 ' L ' 'Η ）ΐ8 Ί-£9 ' L '(s
'Ηΐ)6 ·9 '(ΖΗ9 Έ = Γ'Ρ 'Ηΐ)ε '9 Ή 'ΗΙ)9^ ' ' (ΖΗΖ '9 '9 ΌΙ=Γ ' ΡΡ 'ΗΙ)6Ι ' '(ΖΗ9 ΌΙ=Γ'Ρ 'ΗΙ)0Ζ Έ '(ZHS ·9 '6 ' L\=i 'ΡΡ 'ΗΙ)06 · Ζ '(ΖΗ6 ·ΖΙ=Γ'Ρ 'ΗΙ)Ζε -Z-(maa) 9 (V-OSPVa 'ZH 0 S)H N-HT [f£Z0]
Figure imgf000120_0001
\iz \ [εεεο]
Figure imgf000120_0002
( / ェ /
Figure imgf000120_0003
°(H + PV)S8S z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
Figure imgf000120_0004
Ι)Ζ9 ·8 '(ζΗε 'Ζ = ί'ν 'Ηΐ) ε ·8 ' ^ 'Η2)68 ·Ζ 08 ' L ' 'Η ）ε9 'し一
Ζ ' L ' ^ 'HS)6 Ί- ' L '(ΖΗΖ ·6 'Ζ ·ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)0Ζ ·9 '(s 'ΗΙ)Ζ9 · 9 '(ΖΗ8 ·9 'ε
Figure imgf000120_0005
'ZH 0 S)H N-HT [IZZO
Figure imgf000120_0006
[92^ ] [οεεο] ベ I一べ fl ^
08TC0C/900Zdf/X3d 8 C17.060/900Z OAV °(H + V) 10 z/m(、— ^^ S —つ 1)IS3
(sjq *HI)S9 ΊΙ ' (ZH9 'Ζ = ί 'Ρ 'Ul)Z ·8 ' (ZH9 'Ζ ' L ·8 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)9Ι ·8 '(^ 'Η9)88 'Z-I9 ' L '(s 'ΗΙ)9^ ·9 '(s 'HI)6S '9
'(s 'HS)S9 ' '(s Ήε)68 ·ε: (radd) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT
Figure imgf000121_0001
[62^ ] [6S20]
Figure imgf000121_0002
( / ェ ^ ci /
Figure imgf000121_0003
[9-Ip«^] [8S20] °(H + PV)68S z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(s 'HI) 19 ΊΙ '(ΖΗ ·2 = Γ'Ρ 'ΗΙ)Ζε ·8 '( ΖΗ ·2 Ί ·Ζ = Γ'ΡΡ 'Ηΐ) ΐ ·8 '(ΖΗΖ Ί = ΓΡ 'ΗΙ)88 ' L ' 'Η^)28 'し一
99 ' L '(s 'Ηΐ)6 ·9 Ή 'Ηΐ) '9 Ή 'ΗΙ)9^ ' '(ΖΗΙ '9 Ί ΌΙ=Γ ' ΡΡ 'ΗΙ)6Ι ' '(ΖΗΙ ΌΙ=Γ'Ρ 'ΗΙ)ΟΖ Έ '(ΖΗ2 ·9 'Ζ Ί1=ί 'ΡΡ 'ΗΙ)06 · Ζ '(ZHS ·ΖΙ=Γ'Ρ 'ΗΙ)Ζε '2： (radd) 9 (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT [ZS20]
Figure imgf000121_0004
\%Z \ [9S20] ェ /
ΰ / fH— — ε—
Figure imgf000121_0005
- (s))-z
08TC0C/900Zdf/X3d 6 £1^060/900Z OAV (s '
HI)99 ΊΙ '(ZHS 'Ζ = ΓΡ 'Ηΐ)9 ·8 '(ZHS 'Ζ Ό ·8 = ΓΡΡ 'ΗΙ)εΐ ·8 '(ζ
S ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)Ζ8 ' L ' ^ 'Η6)Ι8 Ί-1£ ' L '(s 'ΗΙ)9^ ·9 '(s 'ΗΙ)09 '9
'(s 'Η2)^Ι '9 '(s 'Η2)89 ' ：（U W) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0002
- ( / ェ ^ el / fH - Z
Figure imgf000122_0003
[8-ip«^] zo]
° (H + V) εο z/ra ^^ S — oi) isa
(s 'HI)09 ΊΙ '(ΖΗ0 ·2 = Γ'Ρ 'Ηΐ) ε ·8 '(^ 'H9)S6 · Z-S9 ' L '(s 'Ηΐ)6 ·9 '(ΖΗ9 Έ '6 ·Ζ = ΓΡΡ 'ΗΙ) ^ '(^ 'HS)S9 Έ— ε ·ε '( 'Η^Ο '2-οο 's: ( 9 (P-OSPVQ 'ZH O S)H N-Ht [ε ]
Figure imgf000122_0004
[οε^ ] ο] ^ el /
(H— — ε— ( / - 1
Figure imgf000122_0005
(S))-Z
08TC0C/900Zdf/X3d 031- C17.060/900Z OAV ΖΗ9 ·8 'ε ·2 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)96 ' L '(ΖΗ6 ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)88 ' L ' 'U£)ZS Ί- 99 ' L '(ΖΗ6 ·9 = ΓΡ 'Ηΐ) 9 ' L '(s 'Ηΐ)6 ·9 '(ZHS ·9 = Γ 'ΗΙ)2Ι '9 '
'ΗΙ)Ι8 ' -IL ' '(ΖΗ9 ·8 = Γ 'ΗΙ)^9 ' '(ZHS ·8 'ε ^=Γ'ΡΡ 'ΗΙ
)9S ' 'Ο^ 'Η2)99 ·ε ·ε: (racW) g (9p-ospva 'ZH O S)H N-HT
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0002
( / ェ ^ Λ
Λ^(Λ-Ζ)— ε— ( / - ε - ^ 4-^ -Ζ- /^^ ^ - - (Ή))-Ζ
[οト ΐ圏第] [oeso]
°(H + PV)8I^ z/ra ^^ S — ΟΊ) IS3
(ZH8 ·8 '9 ·2 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)69 ·8 'ΗΙ)9
·8 '(m 'Η2)98 'LSI ' L ' Ή^)£1 'L-Z ' L '(s 'ΗΙ)Ι9 ·9 'ΗΖ
)εο 96 ·ε ' ^ Ήζ)06 ·ε— 08 ·ε Ήζ)ζι ·ε— ·ε '(ΖΗΟ ·9=Γ'^
ΉΖ)0 Έ ' ^ 'HI)S8 'Ζ- 1 -Z- (MAA) 9 (\θαθ 'ZH 0 S)H N-H. [6W0]
Figure imgf000123_0003
βε^ ] ο]
Figure imgf000123_0004
( / ェ ^ Λ / η
Figure imgf000123_0005
08TC0C/900Zdf/X3d VZ\ £1^060/900Z OAV
Figure imgf000124_0001
[es ] [zeso]
Figure imgf000124_0002
( / ェ /
Figure imgf000124_0003
[SI-IpM^] [9S20] °(H + PV)609 z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(sjq *HI)Z9 ·8 ' 'HS)8S ·8— OS ·8 ' (ra 'Η2)86 'Z-06 ' L '(ΖΗ ·Ζ = ΓΡ 'HI)S8 ' L '(^ 'Η9)9Ζ Ί-Ζ ' L '(ζ
Η6 ·Ζ = Γ ΉΖ)£^ ' L '(s 'ΗΙ)Ι9 ·9 'ΗΙ)ΟΙ '9-00 '9 '(ΖΗ6 ·8 = Γ
HI)SZ ' ' ^ 'HS)09 S ' ： (radd) g (\ο θ 'ZH 0 S)H N-H. [SS20]
Figure imgf000124_0004
[^eso]
Figure imgf000124_0005
/ -ェ ^ ci / fH -ε- ^-χ]-ε- ^-2-
[u-iPM^] [seso]
(H + V) so z/ra ^^ S oi) isa
(s 'HI)S9 ·χχ '(ζΗε ·2 = Γ'Ρ 'Ηΐ) ε ·8 '(
08TC0C/900Zdf/X3d ΖΖΥ £1^060/900Z OAV [0258] H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.77— 3.90 (2H, m), 4.10—4.2
3
0(1H, m), 4.32(1H, t, J = 9.1Hz), 4.90— 5.03(1H, m), 6.54(1H, s), 7.53-7.72 (4H, m), 7.83(1H, d, J = 7.6Hz), 7.95(1H, d, J = 2.3Hz) , 8.58 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 8.75(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 423 (M + H)。
[0259] [実施例 1 13]
7-((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
工程 A
7-((S)-2, 3 ジヒドロキシプロピルァミノ） -3- (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0260] [化 36]
Figure imgf000125_0001
[0261] 実施例 1—1工程 Cにより得られた 7 ァミノ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） — 2H—イソキノリン一 1—オン（358.3mg、 1.18mmol)のエタノール溶液（4mL) に (R)—グリシドール（78.3 L、 1.18mmol)を加え、加熱還流下 3日間撹拌した 。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩ィ匕 メチレン:メタノール =20:1)で精製することにより、 7-((S)-2, 3 ジヒドロキシプ 口ピルァミノ） -3- (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（ 281.9mg、収率 63%)を淡黄色非晶物質として得た。
[0262] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :2.95— 3.05 (1H, m), 3.23
6
-3.46 (3H, m), 3.64— 3.73(1H, m), 4.66(1H, t, J = 5.3Hz), 4.84(1 H, d, J=5. OHz), 6.03 (1H, t, J = 5.4Hz), 6.29 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J =2.0, 8.8Hz), 7.24 (1H, d, J = 2. OHz), 7.40(1H, d, J = 8.8Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.75(1H, t, J = 7.5Hz), 7 .84(1H, d, J = 7.5Hz), 11.24 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 379 (M + H)。
[0263] 工程 B
7-((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0264] [化 37]
Figure imgf000126_0001
[0265] 工程 Aで得られた 7— ( (S) -2, 3 ジヒドロキシプロピルァミノ）—3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン（281.9mg、0.745mmol)を炭 酸ジェチル（2.93mL)に懸濁し、 28%ナトリウムメトキシド—メタノール溶液（117 L)を加え、 105°Cにて 13時間撹拌した。その後、減圧下炭酸ジェチルを留去し、得 られた残渣をメタノール（15mL)に溶解し、加熱還流下 10分間撹拌した。反応液を 濃縮後残渣に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、これを酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (塩化メチレン:メタノール =40: 1— 20:1)で精製することにより 7— ((S) 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）ー3—（2 トリフルォロ メチルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン（233.8mg、収率 78%)を得た。
[0266] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.55— 3.79 (2H, m), 3.90
6
—4.00(1H, m), 4.22(1H, t, J = 8.9Hz), 4.70—4.83(1H, m), 5.25(1 H, t, J = 5.6Hz), 6.49(1H, s), 7.60— 7.90 (5H, m), 8.09(1H, dd, J = 2 .3, 8.6Hz), 8.25(1H, d, J = 2.3Hz), 11.62(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 405 (M + H)。
[0267] [実施例 1 14] 7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
工程 A
7-((R)-2, 3 ジヒドロキシプロピルァミノ） -3- (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0268] [化 38]
Figure imgf000127_0001
[0269] 実施例 1— 13工程 Aと類似の反応により調製した。
[0270] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :2.95— 3.05 (IH, m), 3.20
6
-3.46 (3H, m), 3.64— 3.73(1H, m), 4.60—4.70(1H, m), 4.85(1H, d, J=4.6Hz), 6.00-6.08 (IH, m), 6.29(1H, s), 7.13(1H, dd, J = 2.0 , 8.3Hz), 7.24(1H, s), 7.40(1H, d, J = 8.3Hz), 7.58(1H, d, J = 7.3H z), 7.66(1H, t, J = 7.3Hz), 7.75(1H, t, J = 7.3Hz), 7.84(1H, d, J = 7. 3Hz), 11.24(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 379 (M + H)。
[0271] 工程 B
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0272] [化 39]
Figure imgf000127_0002
[0273] 実施例 1— 13工程 Bと類似の反応により表題の化合物を合成した。
[0274] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.55— 3.79 (2H, m), 3.90
6
—4.00(1H, m), 4.21 (1H, t, J = 8.7Hz), 4.70—4.83(1H, m), 5.25(1 H, t, J = 5.4Hz), 6.49(1H, s), 7.60— 7.90 (5H, m), 8.09(1H, dd, J = 2 .3, 8.9Hz), 8.25(1H, d, J = 2.3Hz), 11.62(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 405 (M + H)。
[0275] [実施例 1 15]
7- (2—ォキソピロリジン— 1—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキノリン 1 オン
[0276] [化 40]
Figure imgf000128_0001
[0277] 実施例 1—1工程 Dで調製した 7 ョード 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（20.8mg、 0. O5mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン )ジパラジウム（2.2mg、0. O025mmol)、 9, 9ージメチノレー 4, 5 ビス（ジフエ二ノレ ホスフイノ）キサンテン（4.2mg、 0. O075mmol)、炭酸セシウム（22.8mg、 0.07m mol)、 2 ピロリドン (4.6 を1, 4 ジォキサン（0.5mL)に懸濁し、加熱還流 下一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、これに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶 媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:へキサン =2: 1— 5:1)で精製することにより、 7—（2—ォキソピロリジンー1 ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（15.3m g、収率 82%)を無色固体として得た。
[0278] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.23 (2H, quintet, J = 7.5Hz), 2
3
.68 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.01 (2H, t, J = 7.5Hz), 6.52(1H, s), 7.53— 7 .71 (4H, m), 7.82(1H, d, J = 7.3Hz), 8.05(1H, d, J = 2.3Hz), 8.65(1 Ζ = Γ'Ρ 'HI)S8 ' L ' ^ 'Η^)9Ζ 'Z-99 ' L '(s 'ΗΙ)^9 ·9 '(ΖΗ0 ·8 = Γ 'Η
Z)L ' '(ΖΗ0 ·8 = Γ 'Η2)Ι2 ： (radd) g (\ο θ 'ZH 0 S)H N-H. [S820]
Figure imgf000129_0001
ベ I一べ fl ^
( / -ェ ^ / fH—s)— ε— ( / -£- ^ 4-^ ^ - z ) -L
°{ + M)ZOV z/ra SPV-ΙΉ
(sjq 'Ul)ZL ·8 '(ZHIS 'Z = i'V 'HI)9S ·8 ' (s 'H l)\Z ·8 '(m 'HI)S8 'Z-08 ' L '(^ 'Η^)ΟΖ 'L-£ ' L '(s 'HI)S9 ·9 '(^ ' HI)S9 ー 6 ' '(m 'HS)06 '£-01 Έ '(^ 'HI)98 'S-S 'Z '(^ 'Ηΐ)
9 '2-29 'Z ' 'HS) 'Ζ- Ζ -Z-(maa) 9 (\θαθ 'ZH 0 S)H N-H. [2820]
Figure imgf000129_0002
[ΐ^] [1820]
Figure imgf000129_0003
( / ェ ^ Λ /
Figure imgf000129_0004
[9ト ΐ圏第] [0820]
Figure imgf000129_0005
°(Η+ρν)εζε z/ra ^^ S oi) isa
(sjq *HI)9Z ·8 ' (ZH9 ·8 'S 'Ζ = ΓΡΡ 'Η
08TC0C/900Zdf/X3d Z3I- £1^060/900Z OAV .3Hz), 7.90-8.00(1H, m), 8.60(1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 8.73(1H , brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 375 (M + H)。
[0286] [実施例 1 18]
7— ( 3 メチル 2 ォキソ 2, 3 ジヒドロイミダゾール 1 ィル） 3— ( 2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
工程 A
1— (2, 2—ジメトキシェチル）— 1—メチル—3— [1—ォキソ—3— (2—トリフルォ ロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]尿素
[0287] [化 43]
Figure imgf000130_0001
[0288] 実施例 1—1工程 Cで得られた 7 アミノー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2 H—イソキノリン一 1—オン（30.4mg、0. lmmol)を塩化メチレン一 DMF1： 1混合 溶媒（0.5mL)に溶解し、氷冷下にてピリジン（16.2μ 0.2mmol)とクロロギ酸 4 -トロフエ-ル（24.2mg、 0.12mmol)をカ卩え、室温にて 2時間撹拌した。これに 2, 2 ジメトキシ— N—メチルェチルァミン（15.4 レ0. 12mmol)を加え、室温に て一晩撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、その抽出液を飽和食塩水 で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することによって得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =5:1)で精製することにより、 1一（ 2, 2 ジメトキシェチル） 1 メチル 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ-ル）ー1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]尿素（17.5mg、収率 39%)を無 色非晶物質として得た。
[0289] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.08 (3H, s), 3.45— 3.54(8
6
H, m), 4.55(1H, t, J = 5. 1Hz), 6.48 (1H, s), 7.50— 7.70 (4H, m), 7. 78-7.83(1H, m), 7.98— 8.02(1H, m), 8.11(1H, brs), 8.22(1H, dd , J = 2.3, 8.6Hz), 8.71 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 450 (M + H)。
[0290] 工程 B
7— ( 3 メチル 2 ォキソ 2, 3 ジヒドロイミダゾール 1 ィル） 3— ( 2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0291] [化 44]
Figure imgf000131_0001
[0292] 工程 Aで得られた 1— (2, 2 ジメトキシェチル）一 1—メチル 3— [1—ォキソ 3
- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]尿素（17 .5mg、 0. O389mmol)をギ酸（0.2mL)に溶解し室温にてー晚撹拌したのち、減 圧下ギ酸を留去し、得られた残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することによって得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =4： 1-1:0) で精製することにより、 7— (3—メチル 2—ォキソ 2, 3 ジヒドロイミダゾールー 1 —ィル） -3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（10.9 mg、収率 73%)を無色固体として得た。
[0293] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.23 (3H, s), 6.52 (1H, s),
6
6.80(1H, d, J = 3.3Hz), 7.20(1H, d, J = 3.3Hz), 7.61— 7.84 (4H, m) , 7.85-7.93(1H, m), 8.09(1H, dd, J = 2.6, 8.6Hz), 8.56(1H, d, J = 2.3Hz), 11.66 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 386 (M + H)。
[0294] [実施例 1 19]
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- モルホリン一 4—ィルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン
工程 A 5 クロロー 2, N, N—トリメチルベンズアミド
[0295] [化 45]
Figure imgf000132_0001
[0296] 5 クロロー 2 メチル安息香酸を出発原料とし、実施例 1 1工程 Aと類似の方法 により表題の化合物を合成した。
[0297] 1H-NMR(270MHz, CDCl ) δ (ppm) : 2. 25 (3H, s)、 2. 85 (3H, s)、 3. 12
3
(3H, s)、 7. 15 (1H, d, J = 8. 4Hz) 7. 16 (1H, d, J = 2. 3Hz)、 7. 24 (1H, dd , J = 2. 3, 8. 4Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 198 (M + H)。
[0298] 工程 B
7 クロ口一 3— (2 モルホリン一 4—ィルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン [0299] [化 46]
Figure imgf000132_0002
[0300] 1. 8Mリチウムジイソプロピルアミド THF溶液（5. 39mL、 9. 69mmol)を THF (1 OmL)で希釈し、これに工程 Aで調製した 5 クロロー 2, N, N—トリメチルベンズアミ ド（383mg、 1. 94mmol)を THF (5mL)に溶解した溶液を—78°Cにて滴下した。こ れにさらに 2—（4ーモルホリノ）べンゾ-トリル（43811^、 2. 33mmol)を THF (5mL) に溶解した溶液を加え、 78°Cにて 30分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液を加えたのち酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた黄色油状物をへキサン Z酢酸 ェチル（3 : 1)より結晶化し、 7 クロ口 3— (2 モルホリン— 4—ィルフエ-ル）— 2
Figure imgf000133_0001
ェ / 一 一ベ ri ε— ( ^ ^ ρΰ、 ¾^— ε 'ζ- (Η))-Ζ
α¾χ [9οεο]
Figure imgf000133_0002
(sjq *ΗΙ)98 ΌΙ ' (ΖΗ 'Ζ = ί 'Ρ 'Ηΐ)
9 ' L ' ^ 'ΗΙ)69 'Z-99 ' L ' ^ ΉΖ) ^ Ί~ £ ' L ' ^ ΉΖ)ΟΖ Ί-01 ' L ' (ΖΗΙ ' L Ό ·2 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)90 ' L '(s 'ΗΙ)Ζ9 ·9 Ή 'Η2)00 '(^ 'Η ）0
6 Έ一 8 Έ ' ^ 'Η ）66 '2-96 'Ζ- (maa) 9 (\θαθ 'ZH 00 )丽 Ν— Ητ [S0S0]
Figure imgf000133_0003
-UZ- ( / -ェ / — —ベ fi ¾— -Z- ^- ^¾ ^9¾ [W)S0]
Figure imgf000133_0004
[εοεο]
Figure imgf000133_0005
W βοεο]
°(H + V) ΐ ε z/m(、— ^^ S つ 1)IS3
Figure imgf000133_0006
HI)OI ΊΙ '(s 'HI)6S ·8 '(^ 'UZ)Z9 'Z-69 ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'HI)S9 ' L
'(ZH9 ' L 'Z -\=i'V 'Ηΐ)ε ' L '(m 'HS)6I ' L '(s 'HI)IZ ·9 '(^ 'H ）0
6 Έ-Ζ8 ·ε '(m 'H ）00 Έ-Ζ6 '2： (^dcj) g (\ο θ 'ZH 00^)H N-HT [TOSO] 。 ェつ; 眢 (% 8*¾ί Srag g)
Figure imgf000133_0007
08TC0C/900Zdf/X3d V£V £1^060/900Z OAV
Figure imgf000134_0001
[0308] 工程 Cで得られた 7 アミノー 3—（2 モルホリン 4ーィルフエ-ル）—2H—イソ キノリン一 1—オンを出発原料として用い、実施例 1— 13工程 Aと類似の反応により 調製した。
[0309] 1H-NMR(270MHz, CDCl) δ (ppm) :2.96— 2.99 (4H, m), 3.34(1H,
3
dd, J=13.0, 7.5Hz) , 3.48 (1H, dd, J= 13.0, 5. OHz) , 3.71 (1H, dd, J = 11.5, 6. OHz), 3.81-3.90 (5H, m), 4.07—4.13(1H, m), 6.69(1H , d, J=l.5Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 7.12— 7.20 (2H, m), 7 .37(1H, ddd, J = 8.0, 8.0, 1.5Hz), 7.43(1H, d, J = 8.5Hz), 7.55— 7. 59 (2H, m), 10.97(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 396 (M + H)。
[0310] 工程 E
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- モルホリン一 4—ィルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン
[0311] [化 49]
Figure imgf000134_0002
[0312] 工程 Dで得られた 7— ( (R)—2, 3 ジヒドロキシプロピルァミノ）—3— (2 モルホ リン一 4—ィルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを出発原料とし、実施例 1—1 3工程 Bと類似の反応により表題の化合物を合成した。
[0313] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :2.81— 2.89 (4H, m), 3.57 [ie^] [6ΐεο] ベ — I
4-ο-ε- ( / - ε - -Ζ- /^^ ^ - g - (Η))-Ζ
[is-iP«^] [8ΐεο] °(H+PV)Z9S z/ra ^^ S — ΟΊ) isa
Figure imgf000135_0001
92 ΊΙ '(ΖΗ9 '2 = Γ 'Ρ 'ΗΙ)22 ·8 '(ΖΗ9 '2 Ό ·6 = ΓΡΡ 'ΗΙ)ΖΟ ·8 '(ΖΗ0 · 6 = Γ'Ρ 'ΗΙ)2Ζ ' L ' ^ 'HS)8 ' L-ZV ' L '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ) ΐ ' L '(ΖΗ9
·Ζ = Γ 'ΗΙ)90 ' L '(s 'ΗΙ)29 ·9 '(ΖΗ9 ·9 = Γ 'ΗΙ)92 '9 'ΗΙ)6
-Ι '(ΖΗ0 ·6 = Γ 'ΗΙ)Ι2 '（ZHO ·9 Ό '6=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)96 Έ '(s 'HS
)28 Έ ' ^ ΉΖ)91 '£-19 Έ: (mdci) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-H. [ TSO]
Figure imgf000135_0002
[oe^] [9 τεο]
Figure imgf000135_0003
( / ェ ^^
-S)— ε— ( ^ - ε - -Ζ- Λ(^ ^ ^ - Q - (Η))-Ζ
[os-iP«^] [siso] 幾 : 6ΐ— ΐί^¾ϊ第《(8S— "[〜0S— ΐί^¾ϊ第）呦 ^^ · ^止！^ [^ΐεθ]
°{u+w)zz z/ra ^^ S — oi) isa
(s 'Ηΐ)6 ΊΙ '(ΖΗ9 '2 = Γ 'Ρ 'HI)SS •8 '(ΖΗ9 '2 Ό ·6 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)80 ·8 '(ΖΗ0 ·6 = ΓΡ 'ΗΙ)9Ζ ' L '(ΖΗ0 '2 Ό
'8 = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)29 ' L '(ΖΗ0 '2 Ό ·8 Ό ·8 = ΓΡΡΡ 'Ηΐ) ' L ' 'UZ)Ll · L-Zl ' L '(s 'ΗΙ)28 ·9 '(ΖΗ9 ·9 = Γ 'ΗΙ)92 '9 'ΗΙ)6Ζ '^-Ο ' ' (ΖΗ9 ·8 = Γ 'HI)SS - '(ΖΗ0 ·9 '9 ·8 = ΓΡΡ 'ΗΙ)96 Έ 'Η9)9Ζ Έ-
08TC0C/900Zdf/X3d εεΐ· £1^060/900Z OAV °(u+w)iz^ z/ra ^^ S — oi) isa
Figure imgf000136_0001
(zHg ·ζ = ['Ρ ΉΙ) Ζ ·8 ' (ZH9 'Ζ Ό ·6 = ΓΡΡ 'ΗΙ)60 ·8 '(ΖΗ0 ·6 = ΓΡ ' ΗΙ)9Ζ ' L ' ^ 'Η^Ο 'Z-09 ' L '(s 'ΗΙ)99 ·9 '(ΖΗ9 ·9 = Γ 'ΗΙ)92 '9 '
(ra 'ΗΙ)08 ' -IL ' '(ζΗΟ ·6 = Γ 'ΗΙ)22 '(ΖΗ9 ·9 Ό ·6 = ΓΡΡ 'ΗΙ
)96 Έ ' ^ ΉΖ)91 '£-19 Έ: (mdci) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT [SSSO]
Figure imgf000136_0002
ベ —" [—ベ fi ^ — HS—
Figure imgf000136_0003
-2)— ε— ( / — ε—ベ；^ fi 、 ^ ^ — ^ ^ p 、 — s— (H))-Z
[ss-iP«^] [ εο]
°(H + PV)I9S z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(s 'HI)9^ ΊΙ '(ΖΗ9 ·2 = Γ'Ρ
ΉΙ)£Ζ ·8 '(ΖΗ9 '2 Ό '6 = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)80 ·8 '(ζΗΟ ·6 = ΓΡ 'Ul)ZL ' L '
'Η ）0 Ί-9Ζ ' L '(s 'Ηΐ)6 ·9 '(ΖΗ9 ·9 = Γ 'ΗΙ)92 '9 'ΗΙ)6Ζ '
-IL ' '(ζΗΟ ·6 = Γ 'ΗΙ)Ι2 '(ΖΗ9 ·9 Ό ·6 = ΓΡΡ 'ΗΙ)96 Έ 'Η
ζ)9ΐ '£-1 ·ε '(S 'Ηε)χε -z-(maa) 9 (p-osna 'ZH O S)H N-HT [ΟΖ£0]
Figure imgf000136_0004
08TC0C/900Zdf/X3d £1^060/900Z OAV (2 トリフルォロメトキシフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンは、実施例 1— 19ェ 程 Dと同様の方法によって得られる 7—クロ口一 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル )—2H—イソキノリン一 1—オンを原料にして、以下の方法によっても合成できる。
[0325] 7— ((R)— 2, 3 ヒドロキシプロピルァミノ） 3— (2 トリフルォロメトキシフエ-ル )— 2H—イソキノリン一 1—オン
[0326] [化 53]
Figure imgf000137_0001
[0327] 7 クロ口一 3— (2 トリフルォロメトキシフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン（3 40mg、 1. OOmmol) , (R)— ( + )— 3 ァミノ— 1, 2 プロノ ンジオール（273mg、 3. OOmmol)、 2 ジシクロへキシルホスフイノ一 2，一（N, N ジメチルァミノ）ビフエ -ル（47.2mg、0.12mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（45.8m g、 0. O5mmol)を THF(5mL)に溶解した溶液に、 1Mリチウムビス（トリメチルシリル )ァミド THF溶液（7mL、 7. OOmmol)をカ卩え、加熱還流下 14時間攪拌した。反応溶 液を室温まで放冷し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮する ことによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノ ール =50 :1— 20:1)で精製することにより、 7-((R)-2, 3 ヒドロキシプロピルァ ミノ） 3—（2 トリフルォロメトキシフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（83.4m g、 21%)を橙色固体として得た。
[0328] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.30 (1H, dd, J=13.0, 7.5Hz),
3
3.45 (1H, dd, J=13.0, 4. OHz), 3.69 (1H, dd, J=ll.0, 6. OHz), 3.81 ( 1H, dd, J=ll.0, 3.5Hz), 4.03—4.12(1H, m), 6.61(1H, s), 7.03(1 H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 7.34— 7.45 (4H, m), 7.52(1H, d, J = 2. OHz), 7.55 (1H, dd, J = 7.5, 2. OHz), 9.03 (1H, brs) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 395 (M + H)。
[0329] [実施例 1 23]
3 ビフエニル一 2—ィル一 7 ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0330] [化 54]
Figure imgf000138_0001
[0331] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.54— 3.72 (2Η, m), 3.92(
6
IH, dd, J = 9.0, 6.5Hz), 4. 17(1H, t, J = 9. OHz), 4.68—4.78 (IH, m) , 5.23(1H, t, J = 5.5Hz), 6.31 (IH, s), 7.23— 7.30 (5H, m), 7.45— 7 .60 (5H, m), 8.01 (IH, dd, J = 8.5, 2. OHz), 8.13(1H, d, J = 2. OHz), 1 1.26 (IH, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 413 (M + H)。
[0332] [実施例 1 24]
3- (2 ェチルフエ-ル） -7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0333] [化 55]
Figure imgf000138_0002
-NMR (270MHz, CD OD) δ (ppm) :1.15 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.70 (
3
q, J = 7.5Hz), 3.74 (IH, dd, J=12.5, 4. OHz), 3.90(1H, dd, J=12 .5, 3. OHz), 4.08 (IH, dd, J = 9.0, 6.5Hz), 4.27(1H, t, J = 9. OHz), 4 .77-4.84(1H, m), 6.59(1H, s), 7.26— 7.45 (4H, m), 7.72(1H, d, J =9. OHz), 8.25 (IH, d, J = 2.5Hz), 8.29(1H, dd, J = 9.0, 2.5Hz) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 365 (M + H)。
[0335] [実施例 1 25]
3- (2, 6 ジメトキシフエ-ル） 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキ サゾリジン一 3—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0336] [化 56]
Figure imgf000139_0001
[0337] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.57— 3.77 (2Η, m), 3.72 (
6
6H, s), 3.95 (IH, dd, J=9. O, 6.5Hz), 4.21 (IH, t, J = 9. OHz), 4.70— 4.79(1H, m), 5.26 (IH, t, J = 5.5Hz), 6.39(1H, s), 6.75 (2H, d, J = 8 .5Hz), 7.39 (IH, t, J = 8.5Hz), 7.66 (IH, d, J = 8.5Hz), 8.06 (IH, dd , J = 8.5, 2.5Hz), 8.20(1H, d, J = 2.5Hz), 11.20(1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 397 (M + H)。
[0338] [実施例 1 26]
3—（2 フルオロフェ -ル）ー7—（（S) 5 ヒドロキシメチルー 2—ォキソォキサゾ リジン一 3—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0339] [化 57]
Figure imgf000139_0002
[6S^ ] [ fZ0
-Z)— ε— ( / -£- C 4-^ ^ -Z- /^^ ^ - g - (S))-Z
°(u+w)iz^ z/ra ^^ S — oi) isa
(s 'HI)09 ΊΙ '
(zHg ·ζ = ['Ρ ΉΙ)9Ζ ·8 ' (ZH9 'Ζ Ό ·6 = ΓΡΡ 'ΗΙ)ΟΙ ·8 '(ΖΗ0 ·6 = ΓΡ ' ΗΙ)ΖΖ ' L ' ^ 'Η^Ο 'Z-09 ' L '(s 'ΗΙ)99 ·9 '(ΖΗ9 ·9 = Γ 'ΗΙ)^ '9 '
(ra 'ΗΙ)08 'V-ZL ' '(ζΗΟ ·6 = Γ 'ΗΙ)22 '(ΖΗ9 ·9 Ό ·6 = ΓΡΡ 'ΗΙ
)96 Έ ' ^ ΉΖ)91 '£-19 Έ: (mdci) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-H. [ZfZO
Figure imgf000140_0001
[8s^ ] [zno
-Z)— ε— ( / -£- C 4-^ ^ -Z- /^^ ^ - g - (S))-Z
°(H+PV)ggs z/ra ^^ S — oi) isa
(s 'H
1)92 ·8 '(ΖΗ0 ·6 = ΓΡ 'ΗΙ)60 ·8 '(ΖΗ0 ·6 = ΓΡ 'ΗΙ)9Ζ ' L '(ΖΗ0 ·8 = Γ
'ΗΙ)99 ' L ' ^ 'ΗΙ)99 ·Ζ— 8 ' L ' ΉΖ)6£ Ί~0£ ' L '(s 'ΗΙ)9Ζ ·9 ' (ra 'ΗΙ)08 ' - L ' '(ΖΗ0 ·6 = Γ 'ΗΙ)22 '(ΖΗ9 ·9 Ό ·6 = ΓΡΡ 'ΗΙ
)96 Έ ' ^ ΉΖ) 1 '£-19 Έ: (mdci) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT [O^SO]
08TC0C/900Zdf/X3d 881- C17.060/900Z OAV
Figure imgf000141_0001
[0346] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :2.82— 2.88 (4H, m), 3.59
6
-3.76 (6H, m), 3.96 (IH, dd, J = 6.1, 8.8Hz), 4.22(1H, t, J = 9.0Hz) , 4.70-4.79(1H, m), 5.25(1H, t, J = 5.7Hz), 6.82(1H, s), 7.12— 7 . 18 (2H, m), 7.42(1H, t, J = 7.7Hz), 7.51 (IH, dd, J=l.7, 7.7Hz), 7 .75(1H, d, J = 8.9Hz), 8.07(1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 8.22(1H, d, J = 2.5Hz), 11.49 (IH, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 422 (M + H)。
[0347] [実施例 1 29]
7— [5—（2 ヒドロキシェチル） 2 ォキソォキサゾリジン 3—ィル ] 3— (2- トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
工程 A
7- (2, 4 ジヒドロキシブチルァミノ） -3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキノリン 1 オン
[0348] [化 60]
Figure imgf000141_0002
文献公知の方法（例え ^Journal of Organic Chemistry (1981年）， 46 (5) , 第 930— 9頁など）に従って調製した 3, 4 エポキシ— 1—ブタノールを用い、実施 例 1— 13工程 Αと類似の反応により調製した。 [0350] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.45— 1.60 (1H, m), 1.63
6
-1.76 (1H, m), 3.00— 3. 18 (2H, m), 3.49— 3.61 (2H, m), 3.73— 3. 83 (1H, m), 4.40(1H, t, J = 5.0Hz), 4.72(1H, d, J = 5.3Hz), 6.00— 6 . 10(1H, m), 6.29(1H, s), 7.12(1H, dd, J = 2.5, 8.6Hz), 7.23(1H, d , J = 2.1Hz), 7.40(1H, d, J = 8.9Hz), 7.53— 7.86 (4H, m), 11.24 (1H , brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 393 (M + H)。
[0351] 工程 B
7-[5- (2 ヒドロキシェチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0352] [化 61]
Figure imgf000142_0001
[0353] 工程 Aで得られた 7— (2, 4 ジヒドロキシブチルァミノ）—3— (2 トリフルォロメチ ルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オンを出発原料として用い、実施例 1— 13ェ 程 Bと類似の反応により表題の化合物を合成した。
[0354] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.80— 2.06 (2Η, m), 3.53
6
-3.65 (2H, m), 3.92(1H, dd, J = 7.3, 8.9Hz), 4.29 (1H, t, J = 8.7Hz) , 4.73(1H, t, J = 5.0Hz), 4.80—4.95(1H, m), 6.49(1H, s), 6.60— 7 .93 (5H, m), 8.09 (1H, dd, J = 2.6, 8.7Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.6Hz), 1 1.62(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 419 (M + H)。
[0355] [実施例 1 30]
7- (5 アジドメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） -3- (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン 工程 A
7- (2, 3 ジヒドロキシプロピルァミノ） -3- (2 トリフルォロメチルフ
H イソキノリン 1一才ン
[0356] [化 62]
Figure imgf000143_0001
[0357] 実施例 1—1工程 Cで得られた 7 アミノー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2 H—イソキノリン— 1—オンを原料とし、実施例 1— 13工程 Aと類似の方法により表題 の化合物を合成した。
[0358] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :2.95— 3.05 (IH, m), 3.20
6
-3.46 (3H, m), 3.64— 3.73(1H, m), 4.65(1H, t, J = 5.6Hz), 4.84(1 H, d, J=4.9Hz), 6.00-6.08 (IH, m), 6.30(1H, s), 7.13(1H, dd, J = 2.5, 8.6Hz), 7.24 (IH, d, J = 2.5Hz), 7.40(1H, d, J = 8.6Hz), 7.58 ( IH, d, J = 7.4Hz), 7.60— 7.80 (2H, m), 7.84(1H, d, J = 7.9Hz), 11.2 4(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 379 (M + H)。
[0359] 工程 B
7- (5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフル ォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0360] [化 63]
Figure imgf000143_0002
[0361] 工程 Aで得られた 7— (2, 3 ジヒドロキシプロピルァミノ）一 3— (2—トリフルォロメ チルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを原料とし、実施例 1— 13工程 Bと類似 の方法により表題の化合物を合成した。
[0362] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 65 (1H, t, J = 6. 4Hz) , 3. 76— 3
3
. 87 (1H, m) , 3. 98—4. 01 (1H, m) , 4. 12—4. 24 (2H, m) , 5. 78— 5. 90 ( 1H, m) , 6. 52 (1H, s) , 7. 52— 7. 73 (4H, m) , 7. 78— 7. 85 (1H, m) , 7. 9 6 (1H, d, J = 2. 5Hz) , 8. 55 (1H, dd, J = 2. 6, 8. 8Hz) , 8. 64 (1H, brs) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 405 (M + H)。
[0363] 工程 C
メタンスルホン酸 2 -ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエ-ル )— 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル
[0364] [化 64]
Figure imgf000144_0001
[0365] 工程 Bで得られた 7—（5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） — 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン（186. 7mg、 0. 462mmol)の塩化メチレン（2. 3mL)に溶解した溶液に、氷冷下にてトリェチル ァミン（128 L)とメタンスルホン酸クロリド（71 を加え、 30分間撹拌した。その 後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：へキサン = 2： 1、その後塩化メチレン：メタノール = 30： 1)で精製すること により、メタンスルホン酸 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル（1 69. lmg、収率 76%)を無色泡状物質として得た。
[0366] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 3. 13 (3H, s) , 4. 11 (1H, dd, J = 6 . 1, 9.4Hz), 4.33 (1H, t, J = 9.2Hz), 4.48 (1H, dd, J=4.4, 11.6Hz), 4.55(1H, dd, J = 3.8, 11.6Hz), 4.96— 5.07(1H, m), 6.53(1H, s), 7. 53-7.72 (4H, m), 7.80— 7.86(1H, m), 7.98(1H, d, J=2.3Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 8.60(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 483 (M + H)。
[0367] 工程 D
7- (5 アジドメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） -3- (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0368] [化 65]
Figure imgf000145_0001
[0369] 工程 Cで得られたメタンスルホン酸 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィ ルメチル（169. lmg、0.351mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（1.3mL)に溶 解した溶液にアジィ匕ナトリウム（96.2mg、 1.33mmol)をカ卩ぇ 65°Cにて 4時間撹拌 した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 :1-3:1)で精製することにより、 7- (5 アジドメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン（139.6mg、収率 93%)を無色固体 として得た。
[0370] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.64 (1H, dd, J=4.5, 13.3Hz),
3
3.76 (1H, dd, J=4.4, 13.3Hz), 4.03 (1H, dd, J = 6.3, 9.2Hz), 4.25(1 H, t, J = 9.1Hz), 4.82-4.93(1H, m), 6.53(1H, s), 7.52— 7.72 (4H, m), 7.83(1H, dd, J=l.5, 7.4Hz), 7.94(1H, d, J = 2.6Hz), 8.59(1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 8.64(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 430 (M + H)。
[0371] [実施例 1— 31]
7- (5 アミノメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） -3- (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0372] [化 66]
Figure imgf000146_0001
[0373] 実施例 1— 30で得られた、 7—（5 アジドメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3— ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（50. Om g、 0.116mmol)をテトラヒドロフラン（387 /zL)に溶解した溶液にトリフエ-ルホスフ イン（33.6mg、0. 128mmol)と水（20.9 L)をカロえ、 40。Cにて 14時間携枠した。 反応液に 1規定塩酸 (0.5mL)をカ卩え、酢酸ェチルで洗浄した。残った水層に 1規定 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. OmL)をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することによって得られた 残渣をボンドエルート (登録商標) NH2 (バリアン社、 lg)を用いたカラムクロマトダラ フィー (塩化メチレン：メタノール =50:1)で精製することにより、 7— (5 アミノメチル —2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキノリン 1 オン (45.8mg、収率 98%)を無色泡状物質として得た。
[0374] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.59 (3H, brs), 3.01 (1H, dd, J =
3
5.6, 13.7Hz), 3.16(1H, dd, J=4.0, 13.7Hz), 4.04 (1H, dd, J = 6.8, 8.9Hz), 4.19(1H, t, J = 8.9Hz), 4.69—4.80(1H, m), 6.49 (1H, s), 7 .52-7.72 (4H, m), 7.77— 7.82(1H, m), 7.90— 7.92(1H, m), 8.56 ( 1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 404 (M + H)。 [0375] [実施例 1 32]
N— {2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2- ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル }ァセトアミド
[0376] [化 67]
Figure imgf000147_0001
[0377] 実施例 1— 31で得られた 7—（5 アミノメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3—ィ ル）一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（15.3mg 、0. O38mmol)のピリジン（380 L)に溶解した溶液に塩化ァセチル（3.2/zL)を 加え、室温にて 2時間撹拌した。氷冷下にて 1規定塩酸を加え酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 20： 1)で 精製することにより、 N— {2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル }ァ セトアミド（12. lmg、収率 71%)を無色非晶物質として得た。
[0378] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.85 (3H, s), 3.43— 3.52(2
6
H, m), 3.89(1H, dd, J = 6.5, 9. 1Hz), 4.24 (1H, t, J = 9. OHz), 4.71—
4.82(1H, m), 6.49(1H, s), 7.60— 7.90 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J = 2.
5, 8.7Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.23— 8.32(1H, m), 11.62(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 446 (M + H)。
[0379] [実施例 1 33]
7- (5 モルホリンー4ーィルメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）ー3— ( 2 -トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1—オン
[0380] [化 68]
Figure imgf000148_0001
[0381] 実施例 1 30工程 Cで得たメタンスルホン酸 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン —5—ィルメチル（20. Omgゝ 0.0415mmol)をァセトニトリル（0. lmL)に溶解した 溶液に、モルホリン（3.6 L)を加え、加熱還流下 22時間撹拌した。反応液を室温 まで冷却し、減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（塩化メチレン:メタノール =40:1)で精製することにより、 7— (5 モルホリン —4—ィルメチル— 2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル）—3— (2 トリフルォロメチ ルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン（9.7mg、収率 49%)を無色非晶物質と して得た。
[0382] 1H-NMR(270MHz, CD OD) δ (ppm) :2.55— 2.70 (4Η, m), 2.80 (2H
3
, d, J = 5.6Hz), 3.70 (4H, t, J=4.6Hz), 3.99(1H, dd, J = 7.0, 8.9Hz) , 4.30(1H, t, J = 8.9Hz), 4.89— 5.01 (1H, m), 6.61 (1H, s), 7.59— 7 .79 (4H, m), 7.83— 7.89(1H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.29(1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz)
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 474 (M + H)。
[0383] [実施例 1 34]
7- [5- (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0384] [化 69]
Figure imgf000149_0001
[0385] 実施例 1 30工程 Cで得たメタンスルホン酸 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3—（2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン —5—ィルメチルを原料とし、実施例 1— 33と類似の方法により表題の化合物を合成 した。
[0386] 1H-NMR(270MHz, CD OD) δ (ppm) :1.50— 1.65 (2H, m), 1.81— 1.
3
92 (2H, m), 2.30— 2.45 (2H, m), 2.78— 2.82 (2H, m), 2.87— 3.00(2 H, m), 3.57-3.67(1H, m), 3.95(1H, dd, J = 7.2, 8.9Hz), 4.30(1H, t, J = 8.9Hz), 4.85-5.00(1H, m), 6.61 (IH, s), 7.60— 7.80 (4H, m) , 7.85-7.90(1H, m), 8.24 (IH, d, J = 2.4Hz), 8.29(1H, dd, J = 2.4, 8.7Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 488 (M + H)。
[0387] [実施例 1 35]
7-((R)—4 ベンジルォキシメチル一 3—メチル 2—ォキソイミダゾリジン一 1— ィル）ー3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン
工程 A
7-((R)—3 ベンジルォキシ一 2—メチルァミノプロピルァミノ） 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0388] [化 70]
Figure imgf000150_0001
Fmoc— MeSer(Bzl)— OH (lg、 2. 3mmol)のジクロロメタン溶液に BOP Reag ent (l. 2g、 2. 8mmol)、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 5mLゝ 3mmol)及 び N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（273mg、 2. 8mmol)を加え、室温にて 1日攪拌した。反応液を 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 2)で精製した。得られた 油状物（850mg)のうち、 238mgを THF (2mL)に溶解し、水素化リチウムアルミ-ゥ ム（10mg、 0. 25mmol)の THF溶液（8mL)に— 78°Cにて滴下した。 78°Cにて 1 . 5時間攪拌後、さらに水素化リチウムアルミニウム（10mg、0. 25mmol)を加え、 - 78°Cにて 30分攪拌した。反応液に― 78°Cにて飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカロえ 室温まで昇温し、セライトろ過後、ろ液をジクロロメタンにて抽出した。抽出液を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して生じた油状物を精 製せずにメタノール 5mLに溶解し、 7 アミノー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） — 2H—イソキノリン一 1—オン（100mg、 0. 33mmol)、酢酸 lmLを加えた。これに 氷冷下にてシァノ水素化ホウ素ナトリウム（135mg、 2. lmmol)をカ卩え、室温に昇温 して 3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで 抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2- 2 : 1)で精製することにより 、黄色泡状物質を得た。この黄色泡状物質をジクロロメタン（5mL)に溶解した溶液に ピぺリジン（lmL)を加えて、室温にて攪拌した。 4時間後、反応液を濃縮後、 1N塩 酸（2mL)及びメタノール（2mL)を加え、 40°Cにて攪拌した。 6時間後、反応液を氷 冷下にて 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得ら れた残渣を分取用ァミノ TLC (富士シリシァ化学 (株） PLC05：ジクロロメタン：メタノー ル =20:1)で精製することにより、 7-((R)—3 ベンジルォキシ 2—メチルァミノ プロピルァミノ） -3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン (48mg、収率 31%)を黄色泡状物質として得た。
[0390] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.43 (3H, s), 2.99— 3.04 (1H,
3
m), 3. 18-3.27(1H, m), 3.34— 3.42(1H, m), 3.54— 3.66 (2H, m), 4 .55 (2H, s), 4.73(1H, brt), 6.42(1H, s), 7.01 (1H, dd, J = 2.31, 8.24 Hz), 7.31-7.39 (6H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.47Hz) , 7.52— 7.67 (3H, m), 7.80(1H, d, J = 6.76Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 482 (M + H)。
[0391] 工程 B
7-((R)—4 ベンジルォキシメチル一 3—メチル 2—ォキソイミダゾリジン一 1— ィル）ー3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0392] [化 71]
Figure imgf000151_0001
[0393] 炭酸ビス（トリクロロメチル）（4.5mg、 0. O15mmol)をジクロロメタン（4mL)に溶解 させ、これに工程 Aで調製した 7— ((R)—3 ベンジルォキシ一 2—メチルァミノプロ ピルァミノ） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（20 mg、 0.04mmol)及び N, N—ジイソプロピルェチルァミン（16 L、 0. O9mmol)を ジクロロメタン（lmL)に溶解した溶液を氷冷下にて滴下し、滴下後 1時間攪拌した。 反応液に水を加えたのちジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後濃縮した。得られた残渣を分取用シリガゲル TLC (ジクロロメタン:メタノール = 2 0:1)で精製することにより、 7-((R)—4 ベンジルォキシメチル一 3—メチル 2— ォキソイミダゾリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソ キノリン— 1—オン（16mg、収率 77%)を白色泡状物質として得た。
[0394] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.95 (3H, s), 3.58— 3.68 (2H,
3
m), 3.70-3.77(1H, m), 3.81— 3.90(1H, m), 4.01—4.08 (1H, m), 4 .59 (2H, s), 6.50(1H, s), 7.31— 7.40 (5H, m), 7.54— 7.69 (4H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 8.50(1H, brs), 8.80(1H, dd, J = 2.31, 8.90Hz) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 508 (M + H)。
[0395] [実施例 1 36]
7-((R)—4 ヒドロキシメチル一 3—メチル 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル） -3- (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0396] [化 72]
Figure imgf000152_0001
[0397] 実施例 1—35で調製した 7 ((R)—4 ベンジルォキシメチル— 3—メチル—2— ォキソイミダゾリジン一 1一ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソ キノリンー1 オン（13mg、 0. O25mmol)をメタノール（5mL)に溶解した溶液に、 1 0%Pd—C(3mg)を加え、水素雰囲気下 3時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、 ろ液を濃縮した。得られた残渣を分取用シリカゲル TLC (ジクロロメタン:メタノール = 20:1)で精製することにより、 7— ( (R)— 4 ヒドロキシメチル 3 メチル 2 ォキ ソイミダゾリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリ ン 1 オン（10.9mg、定量的）を白色固体として得た。
[0398] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.97 (3H, s), 3.49 (1H, brs), 3.
3
74-3.81 (2H, m), 3.88— 3.93 (2H, m), 4.01—4.08 (1H, m), 6.50(1 H, s), 7.52-7.70 (4H, m), 7.80— 7.82 (2H, m), 8.44 (IH, brs), 8.76 (IH, dd, J = 2.47, 8.90Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 418 (M + H)。
[0399] [実施例 1 37]
3- (2 ェチルフエ-ル） -7-((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0400] [化 73]
Figure imgf000153_0001
[0401] 実施例 1— 19と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0402] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.10 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.6
6
5(2H, q, J = 7.5Hz), 3.57— 3.75 (2H, m), 3.96(1H, dd, J = 9.0, 6.5H z), 4.21 (IH, t, J = 9.0Hz), 4.70—4.80(1H, m), 5.25(1H, t, J = 6. OH z), 6.48 (IH, s), 7.27-7.45 (4H, m), 7.72(1H, d, J = 8.5Hz), 8.08 ( IH, d, J = 8.5Hz), 8.24 (IH, brs), 11.47(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 365 (M + H)。
[0403] [実施例 1 38]
7-[(S) -5- (2 ヒドロキシェチル）ー2 ォキソォキサゾリジンー3—ィル ]ー3 一 （2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1一オン
工程 A
7-((S)-2, 4ージヒドロキシブチルァミノ） 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0404] [化 74]
Figure imgf000154_0001
[0405] 文献公知の方法（例え ί ournal of Organic Chemistry 1992年、第 57卷， 第 4352— 4361頁など）に従って調製した（S)—3, 4 エポキシ— 1—ブタノールを 用い、実施例 1— 13工程 Aと類似の反応により調製した。
[0406] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.50—1.60 (1H, m), 1.66
6
-1.74 (1H, m), 3.00— 3. 18 (2H, m), 3.50— 3.59 (2H, m), 3.75— 3. 85 (1H, m), 4.40(1H, t, J = 5.1Hz), 4.72(1H, d, J = 5.3Hz), 6.06(1H , t, J = 5.5Hz), 6.29(1H, s), 7.11(1H, dd, J = 2.6, 8.7Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.40(1H, d, J = 8.6Hz), 7.58(1H, d, J = 7. 1Hz), 7.63— 7.77 (2H, m), 7.84(1H, d, J = 8.2Hz), 11.24 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 393 (M + H)。
[0407] 工程 B
7-[(S) -5- (2 ヒドロキシェチル）ー2 ォキソォキサゾリジンー3—ィル ]ー3 一（2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0408] [化 75]
Figure imgf000154_0002
工程 Aで得られた 7—（（S) -2, 4ージヒドロキシブチルァミノ） -3- (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オンを出発原料として用い、実施例 1 13工程 Bと類似の反応により表題の化合物を合成した。
[0410] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.80— 2.05 (2H, m), 3.54
6
-3.63 (2H, m), 3.92(1H, dd, J = 7.4, 8.7Hz), 4.29 (1H, t, J = 8.7Hz) , 4.70(1H, t, J = 5. OHz), 4.85 (1H, quintet, J = 7.1Hz), 6.50 (1H, s), 7.60-7.90 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 8.23(1H, d, J = 2 .5Hz), 11.62(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 419 (M + H)。
[0411] [実施例 1— 39]
7-[(S)-5-((R)-l, 2-ジヒドロキシェチノレ） -2-ォキソォキサゾリン一 3— ィル ] 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン
工程 A
3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 7— ((2S, 3R)— 2, 3, 4 トリヒドロキシブ チルァミノ） 2H—イソキノリン 1 オン
[0412] [化 76]
Figure imgf000155_0001
[0413] 実施例 1—1工程 Cで得られた 7 アミノー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2 H—イソキノリン一 1—オン（2.04gゝ 0.986mmol)と D—(—）一エリトロース（807m g、 6.72mmol)をメタノール（40mL)に溶解した溶液に、酢酸（2.31mL、 40.3m mol)、 1Mシァノ水素化ホウ素ナトリウム THF溶液（20.2mL、 20.2mmol)を 0°C にて加え、室温で 4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、塩化メチ レンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮 することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノー ル = 15： 1— 10： 1)で精製することにより、 3 - (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 7 — ((2S, 3R)— 2, 3, 4 トリヒドロキシブチルァミノ）一 2H—イソキノリン一 1—オン（ 1. 15g、42%)を得た。
[0414] NMR(300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.30— 3.08 (IH, m), 3.43
6
-3.45 (3H, m), 3.62 (2H, d, J = 5.67Hz) , 4.41 (IH, s), 4.69(1H, s), 4.79(1H, s), 5.88(1H, t, J = 5.73Hz) , 6.29(1H, s), 7. 14(1H, dd, J= 2.26, 8.85Hz), 7.26 (IH, d, J = 2.25Hz) , 7.40(1H, d, J = 8.34Hz) , 7 .58(1H, d, J = 7.71Hz), 7.63— 7.76 (2H, m), 7.84(1H, d, J = 8.11Hz ), 11.20(1H, s)
ESI (ポジティブモード） mZz 409(M+H)。
[0415] 工程 B
7-[(S)-5-((R)-l, 2-ジヒドロキシェチノレ） -2-ォキソォキサゾリン一 3— ィル ] 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0416] [化 77]
Figure imgf000156_0001
[0417] 工程 Aで得られた 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 7— ((2S, 3R)—2, 3, 4 —トリヒドロキシブチルァミノ） 2H—イソキノリン一 1—オンを原料として用い、実施 例 1— 13工程 Bと類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0418] 'H-NMROOOMHz, DMSO— d) δ (ppm) :3.79— 3.91 (IH, m), 4. 17(
6
2H, d, J = 9.15Hz), 4.75—4.81 (2H, m), 5.39 (IH, s), 6.48 (IH, s), 7 .64(1H, d, J = 7.62Hz) , 7.68— 7.80 (3H, m), 7.87(1H, d, J = 7.31Hz ), 8.10(1H, dd, J = 2.40, 8.76Hz) , 8.26 (IH, d, J = 2.61Hz), 11.59(1 H, s)
ESI (ポジティブモード） mZz 435(M+H)。
[0419] [実施例 1 40] 3-{2-[2- (2 ベンジルォキシエトキシ）エトキシ]フエ-ル} 7— ((R)—5 ヒ ドロキシメチル 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン 工程 A
2— [2— (2—ベンジルォキシエトキシ）エトキシ]ベンゾ-トリル
[0420] [化 78]
Figure imgf000157_0001
[0421] 2 ヒドロキシベンゾ-トリル（300mg、 2.52mmol)、ジ（エチレングリコール）ベン ジルエーテル（593mg、 3.02mmol)、 1, 1，—ァゾビス（N, N ジメチルホルムアミ ド）（867mg、 5.04mmol)をトルエン（15mL)に溶解した溶液に、トリー n ブチル ホスフィン（1.26mL、 5.04mmol)を 20°C〖こてカロえ、同温度で 2時間攪拌した。生 成した沈殿を濾過し、濾液を酢酸ェチル（20mL)で希釈した。酢酸ェチル溶液を水 で 2回、飽和食塩水で 1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。得 られた淡褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製す ることにより、 2— [2— (2 ベンジルォキシエトキシ）エトキシ]ベンゾ-トリル（529mg 、 71%)を無色油状物として得た。
[0422] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.65— 3.67 (2Η, m), 3.79— 3.8
3
1(2H, m), 3.93 (2H, t, J = 5.0Hz), 4.24 (2H, t, J = 5. OHz), 4.57 (2H, s), 6.88(1H, d, J = 7.5Hz), 6.99(1H, t, J = 7.5Hz), 7.26— 7.35 (5H, m), 7.49(1H, t, J = 7.5Hz), 7.54(1H, d, J = 7.5Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 298 (M + H)。
[0423] 工程 B
3-{2-[2- (2 ベンジルォキシエトキシ）エトキシ]フエ-ル} 7— ((R)—5 ヒ ドロキシメチル 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン [0424] [化 79]
Figure imgf000158_0001
[0425] 工程 Aで調製した 2— [2- (2 ベンジルォキシエトキシ）エトキシ]ベンゾ-トリルを 原料として用い、実施例 1—19と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0426] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ :3.40— 3.85 (8Η, m), 3.88—4.0(
6
1H, m), 4.21-4.30 (3H, m), 4.64—4.83(1H, m), 6.73(1H, s), 7.0 -7.30 (7H, m), 7.32— 7.50 (2H, m), 7.69(1H, d, J = 8.6Hz), 8.05(1 H, dd, J = 2.4, 8.9Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 531 (M + H)。
[0427] [実施例 1—41]
3-{2-[2- (2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]フエ-ル} 7— ((R)— 5 ヒドロキ シメチル 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン
[0428] [化 80]
Figure imgf000158_0002
[0429] 実施例 1—40で得られた 3— { 2— [2—（2 べンジルォキシエトキシ）エトキシ]フエ -ル } 7 ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 2 H—イソキノリン— 1—オンを原料とし、実施例 1— 36と類似の方法により表題の化合 物を合成した。
[0430] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ :3.40— 3.85 (8Η, m), 3.87—4.0(
6
1Η, m), 4.12-4.35 (3H, m), 4.64—4.83 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.0 -7.26 (2H, m), 7.31— 7.64 (2H, m), 7.73(1H, d, J = 8.9Hz), 8.07(1 H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 8.22(1H, d, J = 2.5Hz)
ESI(LC— MSポジティブモード）mZz 441 (M+H)。
[0431] [実施例 1 42]
3-{2-[2- (2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]フエ-ル} 7— ((S)— 5 ヒドロキ シメチル 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン
[0432] [化 81]
Figure imgf000159_0001
[0433] 実施例 1—40およびそれに続く実施例 1—41と類似の方法により表題の化合物を 合成した。
[0434] [実施例 1 43]
3— [2, 6 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一
2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0435] [化 82]
Figure imgf000159_0002
[0436] 2, 6 ビス（トリフルォロメチル）ベンゾ-トリルを原料として用い、実施例 1—19と類 似の方法により表題の化合物を合成した。
[0437] 'H-NMR (400MHz, DMSO d ) δ :3.52— 3.80 (2H, m), 3.90—4.05
6
(1H, m), 4.22(1H, t, J=9.2Hz), 4.71—4.80(1H, m), 5.28 (1H, brs) , 6.55(1H, s), 7.75(1H, d, 8.6Hz), 7.97(1H, t, J = 8.6Hz), 8.10(1H , d, J = 8.6Hz), 11.71 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 473 (M + H)。
[0438] [実施例 1 44]
7- [5—（2 ヒドロキシ 1ーヒドロキシメチルェチル）ー2 ォキソォキサゾリジン —3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン 工程 A
7— [5— (2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキサン— 5—ィル）—2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン
[0439] [化 83]
Figure imgf000160_0001
[0440] 文献公知 (J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I、第 1879— 1883頁（1985年））で ある 2, 2 ジメチルー 5 ォキシラニル [1, 3]ジォキサンを原料として用い、実施例 1— 13と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0441] 'H-NMROOOMHz, CDCl) δ (ppm) :1.41 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.91
3
(1H, m), 3.83 (1H, m), 3.97—4.19 (4H, m), 4.31 (1H, t, J = 8.8Hz), 5.04 (1H, q, J = 8.8Hz) , 6.55(1H, s) , 7.54— 7.71 (4H, m), 7.82(1H, d, J = 7.6Hz)、 7.95 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.59 (1H, dd, J = 2, 3, 8.8Hz), 9.29 (1H, brs)。
[0442] 工程 B
7- [5—（2 ヒドロキシ 1ーヒドロキシメチルェチル）ー2 ォキソォキサゾリジン —3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン [0443] [化 84]
Figure imgf000161_0001
[0444] 工程 Aで得られた 7— [5— (2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキサンー5 ィル）ー2— ォキソォキサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソ キノリンー1 オン（30mg、 0. 061mmol)を THF (2mL)に溶解した溶液に、 3NH C1(0. 116mL、 0. 348mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和 重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (塩化メチレン：メタノール = 15 : 1)で精製することにより、 7— [5—（2 ヒドロキシ 1ーヒドロキシメチルェチル）ー2 ォキソォキサゾリジンー3—ィル ]ー3—（2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（20mg、 73%)を得た。
[0445] NMR(300MHz, CD OD) δ (ppm) : 2. 15 (1Η, m) , 3. 78— 3. 93 (4H
3
, m) , 4. 24—4. 38 (2H, m) , 4. 94 (1H, q, J = 8. 1Hz) , 6. 63 (1H, m) , 7. 6 3— 7. 81 (4H, m) , 7. 89 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 27— 8. 31 (2H, m)。
[0446] [実施例 1—45]
2 -ォキソ 1— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1 , 2 ジヒド 口イソキノリン— 7—ィル]ピロリジン— 3—カルボン酸ェチル
工程 A
2 ォキソピロリジン 1, 3 ジカルボン酸 l—tert ブチルエステル 3 ェチ ノレエステノレ
[0447] [化 85]
Figure imgf000162_0001
[0448] 2 ピロリドン（1. OmL、 10. 5mmol)、二炭酸ジ— tert—ブチル（4. 6g、 21. Om mol)、4— (ジメチルァミノ）ピリジン（5. lg、42. Ommol)の混合物をァセトニトリル（ 50mL)に溶解し、室温にて 2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 に注下し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、 2—ォキソピロリジン— 1—力 ルボン酸 tert—ブチルの粗生成物（1. 7g、 75%)を赤褐色油状物質として得た。
[0449] 1Mへキサメチルジシラザンリチウム THF溶液（5. 4mL、 5. 4mmol)に、 2—ォキ ソピロリジン— 1—カルボン酸 tert—ブチルの粗生成物（500mg、 2. 70mmol)の T HF溶液（lOmL)を一 78°Cで滴下し、 50分攪拌した。これにさらにクロ口ぎ酸ェチル (0. 27mL、 2. 84mmol)を THF (5mL)に溶解した溶液を—78°Cで滴下し、室温 に昇温後、 4時間攪拌した。反応液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に注下し、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃 縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1— 2： 1 )で精製することにより、 2 ォキソピロリジン 1, 3 ジカルボン酸 l—tert—ブチ ルエステル 3 ェチルエステル (468mg、 67%)を茶褐色油状物質として得た。
[0450] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 31 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 1. 53 (9
3
H, s) , 2. 16- 2. 46 (2H, m) , 3. 53 (1H, dd, J = 7. 4, 9. 1Hz) , 3. 66— 3. 7 5 (1H, m) , 3. 84- 3. 93 (1H, m) , 4. 24 (2H, dd, J = 7. 1, 14. 3Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 258 (M + H)。
[0451] 工程 B
2 -ォキソ 1— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1 , 2 ジヒド 口イソキノリン— 7—ィル]ピロリジン— 3—カルボン酸ェチル
[0452] [化 86]
Figure imgf000163_0001
[0453] 工程 Aで調製した 2 ォキソピロリジン 1, 3 ジカルボン酸 l—tert—ブチルェ ステル 3 ェチルエステル（100mg、 0.389mmol)をジクロロメタン（5mL)に懸濁 し、氷冷下トリフルォロ酢酸（0.5mL、 6.490mmol)を滴下した。室温に昇温し、 1 時間攪拌した。反応液を濃縮して、 2 ォキソピロリジンー3—力ルボン酸ェチルの粗 生成物を得た。
[0454] この粗成生物と、実施例 1—1工程 Dで得られた 7 ョード 3— (2—トリフルォロメ チルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン（161mg、 0.389mmol)を原料として 用い、実施例 1—1工程 Eと類似の反応により 2—ォキソ 1—[1—ォキソ 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 1, 2-ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ピロリジン一 3—力 ルボン酸ェチルを合成した。
[0455] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.24 (3H, t, J = 7. 1Hz), 2.3
6
2-2.47 (2H, m), 3.81 (1H, t, J = 8.7Hz), 3.96—4.04 (2H, m), 4. 18( 2H, ddd, J=14.1, 7.1, 1.3Hz), 6.50(1H, s), 7.63— 7.81 (4H, m), 7. 88 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.10(1H, dd, J = 8.7, 2.3Hz), 8.37(1H, d, J = 2 .3Hz)ll.64 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 445 (M + H)。
[0456] [実施例 1 46]
7- (3 ヒドロキシメチル一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0457] [化 87]
Figure imgf000164_0001
[0458] 実施例 1—45工程 Bで調製した 2—ォキソ 1— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロ メチルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ピロリジン一 3—カルボン酸 ェチノレ（llmg、 0. O25mmol)、水素ィ匕ほう素ナトリウム（9.5mg、 0.25mmol)、塩 化カルシウム（27.7mg、0.25mmol)をメタノール（5mL)に溶解し、室温で 16時間 攪拌した。反応液を濃縮し、 ODSカートリッジ 5g(Varian社製 Mega Bond Elut( 登録商標） C18;水:メタノール =1:0— 0:1)で精製後、分取 HPLC (カラム： Wako 社製 CombiODS( φ 28.0mmx50mm)；展開溶媒 0.05%トリフルォロ酢酸入り水 :0.05%トリフルォロ酢酸入りァセ卜-卜リル =90 :10— 5 :95)により分取し、 7— (3 —ヒドロキシメチル一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフ ェ -ル） 2H—イソキノリン— 1—オン（5mg、 50%)を白色非晶物質として得た。
[0459] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.08— 2.26 (2H, m), 2.71
6
-2.79(1H, m), 3.65(1H, dd, J = 3.6, 10.6Hz), 3.76(1H, dd, J = 5.2 , 10.6Hz), 3.87-3.92 (2H, m), 4.85(1H, brs), 6.48 (1H, s), 7.63—
7.81 (4H, m), 7.87(1H, d, J = 6.7Hz), 8.17(1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz),
8.36(1H, d, J = 2.5Hz), 11.56(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 403 (M + H)。
[0460] [実施例 1—47]
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- イソブチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0461] [化 88]
Figure imgf000165_0001
[0462] 実施例 1— 19と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0463] 1H-NMR(270MHz, CD OD) δ :0.68 (6Η, d, J = 6.6Hz), 1.68 (1H, se
3
xt, J = 6.6Hz), 2.50 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.40— 3.85 (8H, m), 3.59— 3 .87(1H, m), 3.92—4.05(1H, m), 4.10—4.26(1H, m), 4.63—4.82( 1H, m), 6.50(1H, s), 7.10— 7.39 (4H, m), 7.63(1H, d, J = 8.6Hz), 8 .09-8.22(1H, m)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 393 (M + H)。
[0464] [実施例 1 48]
3- (2 ァリルフエ-ル） 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0465] [化 89]
Figure imgf000165_0002
[0466] 実施例 1— 19と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0467] 1H-NMR(270MHz, CD OD) δ :1.71 (2Η, d, J=4.9Hz), 3.59— 3.86
3
(2H, m), 3.91-4.03(1H, m), 4.11—4.25(1H, m), 4.63—4.82(1H, m), 6. 1-6.35 (3H, m), 6.50(1H, s), 7.16— 7.39 (3H, m), 7.49— 7. 68 (2H, m), 8.11— 8.26 (2H, m), 8.44 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 377 (M + H)。 [0468] [実施例 1 49]
7- (2—ォキソ— [1, 3]ォキサジナン— 3—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフ ェニノレ） - 2H-イソキノリン一 1—オン
工程 A
7- [3- (tert—ブチルジメチルシリルォキシ）プロピルァミノ]— 3— (2—トリフルォ ロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0469] [化 90]
Figure imgf000166_0001
[0470] 実施例 1—1工程 Cで得られた 7 ァミノ 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2 H—イソキノリン一 1—オン（300mg、 0. 986mmol)をメタノール（10mL)に溶解し た溶液に、 3— [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ ]ー1 プロパノール（186mg 、 0. 986mmol)、酢酸（0. 339mL)、 1Mシァノ水素化ホウ素ナトリウム THF溶液（ 2. 96mL, 2. 96mmol)を 0°Cにて加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽 和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ キサン = 1： 3)で精製することにより、 7— [3— (tert—プチルジメチルシリルォキシ） プロピルァミノ]— 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン (376mgゝ 80%)を得た。
[0471] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0. 09 (6H, s) , 0. 94 (9H, s) , 1. 85
3
- 1. 95 (2H, m) , 3. 37 (2H, t, J = 6. 5Hz) , 3. 81 (2H, t, J = 5. 3Hz) , 6. 43 (1H, s) , 6. 98 (1H, dd, J= 2. 3, 8. 4Hz) , 7. 38 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 45 ( 1H, d, J = 2. 7Hz) , 7. 51— 7. 66 (3H, m) , 7. 79 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 8. 79 (1H, brs)
ESI (ポジティブモード） mZz 477 (M+H) o [0472] 工程 B
7- (3 ヒドロキシプロピルァミノ） -3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H— イソキノリン 1一才ン
[0473] [化 91]
Figure imgf000167_0001
[0474] 工程 Aで得られた 7— [3— (tert—ブチルジメチルシリルォキシ)プロピルァミノ] - 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン（435mg、 0. 91 3mmol)を THF(9mL)に溶解した溶液に、 1Mフッ化テトラブチルアンモ -ゥム TH F溶液（1. lmL、 1. Immol)を室温で加え、 5時間攪拌した後、塩化メチレンをカロえ た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮すること によって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 30： 1)で精製することにより、 7- (3 ヒドロキシプロピルァミノ） 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（337mg、 95%)を得た。
[0475] NMR(300MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1. 90—1. 99 (2H, m), 3.42 (2H,
3
t, J = 6. 9Hz), 3.84 (2H, t, J = 5. 7Hz), 6.43(1H, s), 7.03(1H, dd, J = 2 . 3, 8. OHz), 7. 38(1H, d, J = 8.8Hz), 7. 51— 7.66 (4H, m), 7. 78 (1H, d, J = 7. 6Hz), 8.65 (1H, brs)
ESI (ポジティブモード） mZz 363(M+H)。
[0476] 工程 C
7- (2—ォキソ— [1, 3]ォキサジナン— 3—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフ ェニノレ） -2H-イソキノリン一 1—オン
[0477] [化 92]
Figure imgf000168_0001
[0478] 工程 Bで得られた 7—（3 ヒドロキシプロピルァミノ） 3—（2 トリフルォロメチルフ ェ -ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを原料として用い、実施例 1— 13工程 Bと類似 の方法により表題の化合物を合成した。
[0479] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.22— 2.31 (2H, m), 3.85 (2H,
3
t, J = 6.1Hz), 4.47 (2H, t, J = 5.3Hz), 6.52(1H, s), 7.53— 7.70 (4H, m), 7.80-7.84 (2H, m), 8.22(1H, brs), 9.09(1H, brs)
ESI (ポジティブモード） mZz 389(M+H)。
[0480] [実施例 1 50]
7- (4 ヒドロキシ一 2—ォキソ 2, 5 ジヒドロピロール一 1—ィル） 3— (2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0481] [化 93]
Figure imgf000168_0002
[0482] 実施例 1 8で調製した 7—（4 ベンジルォキシ 2 ォキソ 2, 5 ジヒドロピロ 一ルー 1 ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン（8mg、 0.017mmol)、水酸化パラジウム（2mg)の混合物をメタノールに溶解し、 水素雰囲気下 1時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮して得られた残渣を分 取 HPLC (カラム： Wako社製 CombiODS((i)28. Ommx50mm)；展開溶媒 0.05 %トリフルォロ酢酸入り水： 0.05%トリフルォロ酢酸入りァセトニトリル = 90 :10-5: 95)により分取し、 7— (4—ヒドロキシ一 2—ォキソ 2, 5 ジヒドロピロール一 1—ィ ル）一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（lmg、 15 %)を無色油状物質として得た。
[0483] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :4.48 (2H, s), 5.02 (1H, s),
6
6.41 (1H, s), 7.61-7.75 (4H, m), 7.84(1H, d, J = 7.6Hz), 8.15(1H, d, J = 8.7Hz), 8.35(1H, s), 11.49(1H, brs), 11.99(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 387 (M + H)。
[0484] [実施例 1— 51]
1— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン —7—ィル]ピロリジン一 2, 5 ジオン
[0485] [化 94]
Figure imgf000169_0001
[0486] 実施例 1—1工程 Dで得られた 7 ョードー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（30mg、 0.072mmol)を原料として用い、実施例 1—1 工程 Eと類似の反応により表題の化合物を合成した。
[0487] 1H-NMR(270MHz, CDCl) δ (ppm) :2.97 (4H, s), 6.65 (1H, s), 7.26
3
-7.84 (7H, m), 8.37(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 387 (M + H)。
[0488] [実施例 2—1]
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフェニノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—カルボン酸ェチル
工程 A
2 ヒドロキシ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジ ヒドロイソキノリン一 7—ィルァミノ]プロパン酸ェチル
[0489] [化 95]
Figure imgf000170_0001
[0490] 実施例 1—1工程 Cで得られた 7 ァミノ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）― 2 H—イソキノリン一 1—オン（820mg、 2.69mmol)をエタノール（5.4mL)に溶解し た溶液にグリシド酸メチル（313mg、 2.69mmol)を加え、加熱還流下 4日間撹拌し た。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 2 — 3:1)で生成し、 2 ヒドロキシ一 3— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエ -ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン— 7—ィルァミノ]プロパン酸ェチル（795.5mg、7 0%)を黄色泡状物質として得た
1H-NMR(270MHz, CDCl) δ (ppm) :1.31 (3H, t, J = 7. 1Hz), 3.28— 3
3
.33(1H, m), 3.50— 3.73 (2H, m), 4.08—4.31 (2H, m), 4.40—4.50 ( 2H, m), 6.44 (1H, s), 7.07(1H, dd, J = 2.6, 8.5Hz), 7.40(1H, d, J = 8 .5Hz), 7.50-7.70 (4H, m), 7.78— 7.83 (1H, m), 8.51 (1H, brs) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 421 (M + H)。
[0491] 工程 B
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフェニノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—カルボン酸ェチル
[0492] [化 96]
Figure imgf000170_0002
[0493] 工程 Aで得られた 2 ヒドロキシ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ -ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン— 7—ィルァミノ]プロパン酸メチル（203mg、 0.5 mmol)を THF(2.5mL)に溶解した溶液に、カルボ-ルジイミダゾール（8 lmg、 0. 5mmol)を加え、室温にて 5.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3:1— 6:1)で精製することにより、 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフル ォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5—力 ルボン酸メチル（152.3mg、 70%)を無色油状物質として得た。
[0494] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.37 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.26—4
3
.49 (4H, m), 5.12(1H, dd, J = 5.5, 9.6Hz), 6.53(1H, s), 7.54— 7.72 (4H, m), 7.81-7.85(1H, m), 7.94(1H, d, J = 2.4Hz), 8.52(1H, brs) , 8.57(1H, dd, J = 2.4, 8.9Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 447 (M + H)。
[0495] [実施例 2— 2]
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフェニノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—カルボン酸メチル
[0496] [化 97]
Figure imgf000171_0001
[0497] グリシド酸メチルを用い、実施例 2—1と類似の方法により表題の化合物を合成した
[0498] H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.90 (3H, s), 4.30 (1H, dd,
6
J = 5.3, 9.6Hz), 4.44 (1H, t, J = 9.6Hz), 5.15(1H, dd, J = 5.3, 9.6Hz ), 6.52(1H, s), 7.53-7.73 (4H, m), 7.81 (1H, dd, J=l.0, 7.3Hz), 7 .91 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.49 (1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 9.28 (1H, brs) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 433 (M + H)。
[0499] [実施例 2— 3]
7— [5—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 2 ォキソォキサゾリジン 3—ィル ]-3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0500] [化 98]
Figure imgf000172_0001
[0501] 実施例 2—1で得られた 2 ォキソー3—[1 ォキソー3—（2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸メ チル（15.5mg、0. O358mmol)の THF溶液（0.5mL)に、メチルマグネシウムクロ リドの THF溶液 (0.6M、 290 L)を氷冷下でカ卩え、そのまま 1時間撹拌した。反応 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（アセトン:へキサン =1:1)で精製することにより、 7— [5—（1ーヒド ロキシー1ーメチルェチル）ー2 ォキソォキサゾリジンー3—ィル ]ー3—（2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン（12.6mg、 81%)を無色非晶 物質として得た。
[0502] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.30 (3H, s), 1.42 (3H, s),
6
2.76 (1H, s), 4.07(1H, t, J = 9.1Hz), 4.25(1H, dd, J = 7.3, 9.1Hz), 4 .50(1H, dd, J = 7.3, 9.1Hz), 6.51 (1H, s), 7.50— 7.70 (4H, m), 7.78 -7.83(1H, m), 7.92(1H, d, J = 2.5Hz), 8.51 (1H, dd, J = 2.6, 8.8Hz ), 9.03 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 447 (M + H)。
[0503] [実施例 2— 4]
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフェニノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—カルボン酸
[0504] [化 99]
Figure imgf000173_0001
[0505] 実施例 2—1で得られた 2 ォキソー3—[1 ォキソー3—（2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸メ チル（24. 3mg、0. 0562mmol)のメタノール（2mL)の懸濁液に水酸化リチウム一 水和物（11. 8mg、 0. 281mmol)をカ卩え、室温にて 30分間撹拌した。 1規定塩酸（ 300 L)を加えたのち、減圧下反応液を濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルを加 え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥することにより、 2—ォキソ—3— [1—ォキ ソ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォ キサゾリジンー5—力ルボン酸（23. 2mg、 99%)を無色非晶物質として得た。
[0506] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :4. 23 (1H, dd, J = 5. 5, 9. OH
6
z) , 4. 49 (1H, t, J = 9. 6Hz) , 5. 23 (1H, dd, J = 5. 4, 9. 7Hz) , 6. 50 (1H, s ) , 7. 62- 7. 88 (6H, m) , 8. 01 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 6Hz) , 8. 30 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 11. 64 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 419 (M + H)。
[0507] [実施例 2— 5]
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフェニノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—カルボン酸アミド
[0508] [化 100]
Figure imgf000174_0001
[0509] 実施例 2—4で得られた 2 ォキソー3—[1 ォキソー3—（2 トリフルォロメチル フエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸（1 2.5mg、 0. O3mmol)と 25%アンモニア水溶液（3.06 L、 0.045mmol)をイソ プロパノール（0.3mL)に溶解し、これに 4— (4, 6 ジメトキシ— 1, 3, 5 トリァジン —2—ィル）—4—メチルモルホリュウムクロリド（13.3mg、 0.045mmol)をカ卩え、室 温にて 3.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール =30:1)で精製することにより、 2—ォ キソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキ ノリン— 7—ィル]ォキサゾリジン— 5—カルボン酸アミド（9.8mg、 78%)を無色非晶 物質として得た。
[0510] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :4.12(1H, dd, J = 5.9, 8.9H
6
z), 4.43 (1H, t, J = 9.3Hz), 5.09 (1H, dd, J = 5.8, 9.6Hz), 6.50 (1H, s ), 7.63-7.92 (7H, m), 8.02(1H, dd, J = 2.7, 8.6Hz), 8.32(1H, d, J =2.4Hz), 11.64(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 418 (M + H)。
[0511] 以下に示すィ匕合物（実施例 2— 6〜2— 10)は実施例 2— 5と類似の方法により合成 した。
[0512] [実施例 2— 6]
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフェニノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—カルボン酸メチルアミド
[0513] [化 101] 0(H+PV) 9 z/ra ^^ S — oi) isa
(sjq *HI)86 ·6 ' (ZH8 ·8 '9 'Ζ = ί 'ΡΡ 'Ηΐ)8 ·8 ' (ΖΗΖ 'Z = i'V 'ΗΙ)ΖΟ · 8 ' ^ 'HI)S8 'L-6L ' L ' 'Η^)ΙΖ Ί→ ' L '(s 'ΗΙ)99 ·9 '(ΖΗ6 ·8 '6
·9 = Γ'ΡΡ 'Ηΐ) ε '9 '(ΖΗ6 ·8 '6 '9 = Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 8 ' ' (ΖΗΖ ·6 = Γ 'ΗΙ)
£Ζ ' '(s Ή£)ζζ ·ε '(s ¾ε)εο ·ε: (maa) g ( ο ο 'ZH O S)H N-HT [ZTSO]
Figure imgf000175_0001
[ZOl^ [9 ISO]
、 ^ ^ 邈べ^ -9-ベ d ^ i^y -L-
Figure imgf000175_0002
-z m [siso] (s
'Ηΐ) 9 ΊΙ '(m 'ΗΙ)9^ ·8— ·8 '(ΖΗ 'Ζ = ί 'Ρ 'HI)SS ·8 '(ΖΗ9 ·8 ' ·2 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)00 ·8 ' ^ 'Η9)68 Ί-£9 ' L '(s 'ΗΙ)09 ·9 '(ΖΗ9 ·6 '8 '9
= Γ'ΡΡ 'ΗΙ)2Ι '9 '(ΖΗ2 ·6 = Γ 'Ηΐ)ε ' '(ΖΗ6 ·8 '6 ·9 = ΓΡΡ 'Ηΐ) ΐ • '(ΖΗ6 · =ΓΡ ¾ε)89 '2： (radd) g (V-OSPVQ 'ZH 0 S)H N-HT [WSO]
Figure imgf000175_0003
08TC0C/900Zdf/X3d C17.060/900Z OAV 口イソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5 カルボン酸（2 ヒドロキシェチル）アミ ド、
[0519] [化 103]
Figure imgf000176_0001
[0520] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.15— 3.26 (2Η, m), 3.43
6
-3.50 (2H, m), 4.12(1H, dd, J = 5.9, 8.9Hz), 4.43 (IH, t, J = 9.3Hz) , 4.77(1H, t, J = 5.3Hz), 5.14(1H, dd, J = 5.9, 9.5Hz), 6.50 (IH, s), 7.62-7.90 (5H, m), 8.02(1H, dd, J = 2.6, 8.8Hz), 8.31 (IH, d, J = 2 .4Hz), 8.44 (IH, t, J = 5.7Hz), 11.63(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 462 (M + H)。
[0521] [実施例 2— 9]
7-[5- (モルホリン— 4—カルボ-ル）—2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル]—3 一（2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0522] [化 104]
Figure imgf000176_0002
[0523] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.48—4.05 (8Η, m), 4.32 (
6
IH, dd, J = 5. 1, 9.2Hz), 4.42(1H, t, J = 9.2Hz), 5.70(1H, dd, J = 5.1 , 9.2Hz), 6.50(1H, s), 7.62— 7.90 (5H, m), 8.07(1H, dd, J = 2.4, 8. 6Hz), 8.27(1H, d, J = 2.4Hz), 11.65(1H, brs) [90ΐ^ ] [82S0] ^ 濯べ^
Figure imgf000177_0001
-Z 'ΐ—( / -ェ ^ ci / fH— -ε- ^-χ]-ε- ^-2- (s)
Figure imgf000177_0002
( / -ェ ^ cl / fH S)
-£- C 4-^ ^ -Z- ( /^ /^- 1 -^ ^-i) -Q- (S)]-Z
[II-SpM^] [ so] °(H + PV)S09 z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
Figure imgf000177_0003
8 '(ΖΗ9 'Ζ '6 ·8=Γ Ρ 'Ul)L ·8 '(^ 'ΗΙ)60 ·8— 90 ·8 '(^ 'HI)S8 'し一
SL ' L '(m 'Η^Ι 'Z-99 ' L '(s 'HI) 19 ·9 '(ΖΗΖ ·8 Ί '9 Ί 'Ζ = ΓΡΡΡ ' ΗΙ)Ζ£ '9 '(ΖΗ8 ·8 Ί '9 = Γ '^Ρ 'ΗΙ)68 ' '(ΖΗΙ ·6 = Γ 'ΗΙ)22 '(^ '
Ηε)9ΐ '，一 ·ε ' ^ 'Ηΐ)ΐ9 ·ε— 9 ·ε ¾ΐ)ο Έ-8ΐ ·ε ' ^ ¾ε)ε
0 'Ζ-Ιί Ί ' ^ ΉΖ)01 Ί-99 ·ΐ: (U W) g (\ο θ 'ZH 0 S)H N-H. [92S0]
Figure imgf000177_0004
[30ΐ^ ] [S2S0]
Figure imgf000177_0005
( / -ェ ^ ci / fH— — ε—[ / — ε
° (H + V) 88， z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
08TC0C/900Zdf/X3d 9 I- C17.060/900Z OAV
Figure imgf000178_0001
[0529] (S)—グリシド酸メチルを用い、実施例 2— 1と類似の方法により表題の化合物を合 成した。
[0530] 1H-NMR(270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.90 (3H, s), 4.31 (1H, dd, J = 5
3
.3, 9.6Hz), 4.44 (1H, t, J = 9.6Hz), 5.14(1H, dd, J = 5.3, 9.6Hz), 6 .52(1H, s), 7.25-7.72 (4H, m), 7.80— 7.84(1H, m), 7.93(1H, d, J =2.5Hz), 8.52(1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 8.81 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 433 (M + H)。
[0531] 工程 B
7-[(S) -5- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3 —ィル ]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0532] [化 107]
Figure imgf000178_0002
[0533] 工程 Aで得られた（S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸メ チル（400mg、 0.925mmol)を THF(4.6mL)に溶解した溶液に、 3Mメチルマグ ネシゥムブロミド THF溶液（1.08mL、 3.24mmol)を一 78°Cにて加え、 0°Cにて 30 分間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えたのち、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒 を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へキサ ン = 4： 1)で精製することにより、 7-[(S)-5-(l-ヒドロキシ - 1—メチルェチル） —2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキノリン 1 オン（205. lmg、 51%)を無色泡状物質として得た。
[0534] 1H-NMR(270MHz, CDCl) δ (ppm) :1.30 (3H, s), 1.43 (3H, s), 4.09
3
(1H, t, J = 9.1Hz), 4.23(1H, dd, J = 7.4, 8.9Hz), 4.50(1H, dd, J = 7. 4, 9. OHz), 6.52(1H, s), 7.54— 7.72 (5H, m), 7.80— 7.85(1H, m), 7 .94(1H, d, J = 2.5Hz), 8.57(1H, dd, J = 2.6, 8.8Hz), 8.59(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 433 (M + H)。
[0535] [実施例 2— 12]
7-[(R)-5- (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3 —ィル ]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
工程 A
(R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2 ージヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—力ルボン酸メチル
[0536] [化 108]
Figure imgf000179_0001
[0537] (R)—グリシド酸メチルを用い、実施例 2— 1と類似の方法により表題の化合物を合 成した。
[0538] ESI(LC— MSポジティブモード）mZz 433(M+H)。
[0539] 工程 B
7— [(R)— 5— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3 —ィル ]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン [0540] [化 109]
H0
Figure imgf000180_0001
[0541] 実施例 2— 11工程 Bと類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0542] 1H-NMR(270MHz, CDCl) δ (ppm) :1.29 (3H, s), 1.41 (3H, s), 3.61
3
(IH, brs), 4.03 (IH, t, J = 9.1Hz), 4.26 (IH, t, J = 8.9Hz), 4.49 (IH, t , J = 8.4Hz), 6.48 (IH, s), 7.43(1H, d, J = 8.9Hz), 7.54— 7.68 (3H, m), 7.76 (IH, d, J = 7.7Hz), 7.83(1H, d, J = 2.0), 8.40(1H, dd, J = 2. 0, 8.8Hz), 9.52 (IH, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 433 (M + H)。
[0543] [実施例 2— 13]
(S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2- ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸アミド
工程 A
(S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2- ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸
[0544] [化 110]
Figure imgf000180_0002
[0545] 実施例 2— 11工程 Aで得られた（S)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— カルボン酸メチルを原料として用い、実施例 2—4と類似の方法により表題の化合物 を調製した。
[0546] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :4.24 (1H, dd, J = 5.3, 9.8H
6
z), 4.50(1H, t, J = 9.5Hz), 5.26 (1H, dd, J = 5.4, 9.2Hz), 6.50 (1H, s ), 7.62-7.90 (5H, m), 8.01 (1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 8.30(1H, d, J =2.5Hz), 11.64(1H, brs), 13.64(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 419 (M + H)。
[0547] 工程 B
(S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2- ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸アミド
[0548] [化 111]
Figure imgf000181_0001
[0549] 工程 Aで得られた（S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸を 合成原料として用い、実施例 2— 5と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0550] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :4.12(1Η, dd, J = 5.8, 9. OH
6
z), 4.42(1H, t, J = 9.3Hz), 5.08 (1H, dd, J = 5.8, 9.3Hz), 6.50 (1H, s ), 7.60-7.83 (6H, m), 7.84— 7.94(1H, m), 8.01 (1H, dd, J = 2.5, 8. 7Hz), 8.32(1H, d, J = 2.6Hz), 11.63(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 418 (M + H)。
[0551] [実施例 2— 14]
(R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2 —ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸アミド 工程 A
(R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2 —ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸
[0552] [化 112]
HO
Figure imgf000182_0001
[0553] 実施例 2— 12工程 Aで得られた (R)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— カルボン酸メチルを原料として用い、実施例 2—4と類似の方法により表題の化合物 を調製した。
[0554] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :4.24 (1H, dd, J = 5.4, 9.2H
6
z), 4.50(1H, t, J = 9.5Hz), 5.25(1H, dd, J = 5.4, 9.7Hz), 6.50 (1H, s ), 7.62-7.90 (5H, m), 8.01 (1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz), 8.30(1H, d, J =2.3Hz), 11.63(1H, brs), 13.64(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 419 (M + H)。
[0555] 工程 B
(R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2 —ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸アミド
[0556] [化 113]
Figure imgf000183_0001
[0557] 工程 Aで得られた（R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸を 合成原料として用い、実施例 2— 5と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0558] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :4.14 (1H, dd, J = 6.0, 8.6H
6
z), 4.44 (1H, t, J = 9.3Hz), 5.10(1H, dd, J = 6.0, 9.3Hz), 6.50 (1H, s ), 7.63-7.92 (5H, m), 8.02(1H, dd, J=l.5, 8.7Hz), 8.33(1H, d, J =1.5Hz), 11.65 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 418 (M + H)。
[0559] [実施例 2— 15]
7-[(S) -5- (4—ヒドロキシピペリジン一 1—カルボ-ル） 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン
[0560] [化 114]
Figure imgf000183_0002
実施例 2— 13工程 Aで調製した (S)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— カルボン酸を原料として用い、実施例 2— 5と類似の方法により表題の化合物を合成 [0562] H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.30—1.60 (2H, m), 1.70
6
-1.90 (2H, m), 3.00— 3.40 (2H, m), 3.70—4.00 (3H, m), 4.25—4. 34 (1H, m), 4.35—4.45(1H, m), 4.78 (1H, d, J=4. OHz), 5.62— 5.75 (1H, m), 6.50(1H, s), 7.60— 7.83 (4H, m), 7.84— 7.91 (1H, m), 8.0 0-8.10(1H, m), 8.27(1H, dd, J = 2.3, 6.1Hz), 11.63(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 502 (M + H)。
[0563] [実施例 2— 16]
7-[(R) -5- (4—ヒドロキシピペリジン一 1—カルボ-ル） 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン
[0564] [化 115]
Figure imgf000184_0001
[0565] 実施例 2— 14工程 Aで調製した (R)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 一力ルボン酸を原料として用い、実施例 2— 5と類似の方法により表題の化合物を合 成した。
[0566] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.33— 1.47 (2Η, m), 1.75
6
-1.87 (2H, m), 3.73— 3.76 (1H, m), 4.11 (4H, dd, J = 0.8, 5.3Hz), 4 . 14—4.44 (2H, m), 4.83(1H, d, J = 3.8Hz), 5.69(1H, dd, J = 5.3, 8. 6Hz), 6.50(1H, s), 7.63— 7.81 (4H, m), 7.87(1H, d, J = 7.6Hz), 8.0 7(1H, d, 8.7Hz), 8.27(1H, d, 4. OHz), 11.65 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 502 (M + H)。 [0567] [実施例 2— 17]
7-[(R) -5- (2—メトキシエトキシメチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル] -3- (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0568] [化 116]
Figure imgf000185_0001
[0569] 2—メトキシメタノール（14.2mg、0.18mmol)の DMF溶液（0.5mL)に氷冷下 にて水素化ナトリウム（7.5mg、0.18mmol)をカ卩え、 0°Cにて 30分間撹拌した。こ の反応液に実施例 2— 22工程 Aで得られたメタンスルホン酸 (R) - 2 ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチル（30. Omg、0.06mmol)を氷冷下にて加え 、 0°Cにて 30分間撹拌した。水を加え塩化メチレンで抽出した。抽出液を水と飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール =40: 1) で精製することにより、 7— [(R)—5— (2—メトキシエトキシメチル） 2—ォキソォキ サゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 —オン（3. lmg、 11%)を無色固体として得た。
[0570] NMR(300MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.23 (3H, s), 3.45— 3.55(2
6
H, m), 3.60— 3.80 (4H, m), 3.90—4.00(1H, m), 4.20—4.30(1H, m ), 4.80— 5.00(1H, m), 6.48 (1H, s), 7.60— 7.90 (5H, m), 8.07(1H, d, J = 8.5Hz), 8.23(1H, s), 11.59(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 463 (M + H)。
[0571] 以下の化合物（実施例 2— 18〜2— 20)は実施例 2— 17と類似の反応により合成 した。 —9 ·ε '( 'HS) ·ε— 9ε ·ε '(^ Ή^) Ζ Έ-6ΐ ·ε '(ζΗε · =Γ 'ΗΙ)
91 'Ζ 'Ο^ 'ΗΙ)99 'Ζ '-Ζ9 '2： (radd) g (V-OSPVQ 'zHPVOOS)HPVN-H. [ZZSO]
Figure imgf000186_0001
[8Π¾] [9ZS0]
Figure imgf000186_0002
[6i-sp}¾i ] [ezeo]
°(H + PV)6I^ z/ra ^^ S — ΟΊ) IS3
(ZH8 ·8 ' 'Z = i'VV 'HI)S9 ·8 'ΗΙ)09 ·8 '(ΖΗ 'Ζ = ί 'Ρ 'ΗΙ
)，6 ' L '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)28 ' L ' ^ 'Η^Ο 'ZOS9 ' L '(s 'ΗΙ)29 ·9
'ΗΙ)06 '（ΖΗ6 ·8 = Γ 'ΗΙ)02 '(ζΗΟ ·9 = Γ 'ΗΙ)ΟΙ ' '
'UZ) L ·ε— 89 ·ε '(s ¾ε)9 ·ε: ( g ( ο ο 'ZHPVOOS)HPVN-H. [^zeo]
Figure imgf000186_0003
Figure imgf000186_0004
( / ェ ^ el / fH— — ε— ( / — ε—ベ fi、 ^ ^ — ^ ^ΕΗ — s— (Η))-Ζ
[8ΐ— S圏第] [ SO]
08TC0C/900Zdf/X3d ャ81> εΐ?.060/900Ζ OAV [OZl^ [28S0]
Figure imgf000187_0001
( / -ェ ^ Λ
Figure imgf000187_0002
Figure imgf000187_0003
( / -ェ ^ ci / fi i-Z)
— ε— ( / - ε - ^ 4-^ ^ -Ζ- Λ^^^^^ ·^ - 9 - (Η)) -Ζ
Figure imgf000187_0004
[iseoj
0(H + PV)8I9 z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(sjq *HI)S9 ΊΙ ' (s 'HI)SI ·8 ' (ZHZ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)8
S 'L ' ^ 'Η9)Ι8 'Z-09 ' L '(s 'ΗΙ)09 ·9 '(^ 'HS)IS '，一 SI '(ZHO '9
I '9 Έ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ)εο ' '(ΖΗΖ · ΐ Ί ·9=Γ'ρρ 'Ηΐ)ε9 ·ε '( 'Η^)ε9 ·ε
8 Έ ' ^ ΉΙ)9Ζ '£-ΙΖ Έ '(ΖΗ9 · =Γ 'ΗΙ)9Ζ 'Ζ ' ^ 'HS)99 'Ζ- £9 'Ζ '(ra 'Η^ ε 'Ζ-Ζ£ ·ζ:(ταάά) g (V-OSPVO 'ZH 00S)H N-HT [08S0]
Figure imgf000187_0005
[6Π¾] [6 SO]
Figure imgf000187_0006
- ( / -ェ ^ ci / fH—s)— ε [ / — ε ベ
{Λ^ ^ ^Λ^→- (^Λ^-Ζ) -9- (Η)]-Ζ
[_oz-zum^ [8 so]
°(H + PV)Z09 z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(sjq *HI)S9 ΊΙ ' (s 'HI)SI ·8 ' 'Η9)68 'Z-0
9 ' '(s 'HI)09 ·9 '(m 'UZ)ZZ ' -Ll ' '(ZHI '91 '9 Έ = Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 0 ·
'(ΖΗΖ '91 'Ζ ·9 = Γ'ΡΡ 'HI)S9 Έ 'Η2)Ι9 Έ-99 Έ 'Η2)09 Έ
08TC0C/900Zdf/X3d 981- £1^060/900Z OAV
Figure imgf000188_0001
[0583] 実施例 1—1工程 Cで得られた 7 アミノー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2 H—イソキノリン一 1—オンおよび (R)—ベンジルグリシジルエーテルを原料として用 い、実施例 2—1工程 Aと類似の反応により表題の化合物を合成した。
[0584] 1H-NMR(270MHz, CDCl) δ (ppm) :2.55 (1H, brs), 3.29 (1H, dd, J =
3
7.4, 12.8Hz), 3.45 (1H, dd, J=4.0, 12.9Hz), 3.56 (1H, dd, J = 6.3, 9.6Hz), 3.66 (1H, dd, J = 3.7, 9.5Hz), 4.08—4.18 (1H, m), 4.59(2 H, s), 6.43(1H, s), 7.03(1H, dd, J = 2.6, 8.5Hz), 7.27— 7.41 (6H, m ), 7.49-7.67 (4H, m), 7.77— 7.82(1H, m), 8.37(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 469 (M + H)。
[0585] 工程 B
7-((R)—5 ベンジルォキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— ( 2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0586] [化 121]
Figure imgf000188_0002
工程 Aで得られた 7 ((R)—3 ベンジルォキシ— 2 ヒドロキシプロピルァミノ） - 3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを原料として用い 、実施例 2— 1工程 Bと類似の反応により表題の化合物を合成した。 [0588] 1H-NMR(270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.73(1H, dd, J=4.3, 10.6Hz),
3
3.78 (IH, dd, J=4.5, 10.6Hz), 4.07(1H, dd, J = 6.3, 9.2Hz), 4.19(1 H, t, J = 8.9Hz), 4.60(1H, d, J=12. OHz), 4.66(1H, d, J=12. OHz), 4 .79-4.89(1H, m), 6.52(1H, s), 7.27— 7.39 (5H, m), 7.54— 7.69(4 H, m), 7.77-7.82(1H, m), 7.90(1H, d, J = 2.5Hz), 8.58(1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 9.08 (IH, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 495 (M + H)。
[0589] [実施例 2— 22]
7— [ (S) 2—ォキソ 5 (ピペリジン一 1 ィルメチル）ォキサゾリジン一 3 ィル ]-3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
工程 A
メタンスルホン酸 (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル [0590] [化 122]
Figure imgf000189_0001
[0591] 実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オンを原料として用い、実施例 1— 30工程 Cと類似の方法により表題の化合物を合 成し 7こ。
[0592] 1H-NMR(270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.13 (3H, s), 4.11 (IH, dd, J = 5
3
.6, 8.9Hz), 4.33(1H, t, J = 9.2Hz), 4.47(1H, dd, J=4.5, 11.5Hz), 4.55(1H, dd, J = 3.9, 1 1.6Hz), 4.92-5.08 (1H, m), 6.53(1H, s), 7.54— 7.74 (4H, m), 7.8
0- 7.88(1H, m), 7.98(1H, d, J = 2.6Hz), 8.47(1H, brs), 8.53(1H, d d, J = 2.5, 8.9Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 483 (M + H)。
[0593] 工程 B
7— [ (S) 2 ォキソ 5—(ピペリジン 1 ィルメチル）ォキサゾリジン 3—ィル
1- 3- (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0594] [化 123]
Figure imgf000190_0001
[0595] 工程 Aで得られたメタンスルホン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル（20mg、 0.0415mmol)をァセトニトリル（0. lmL)に溶解した溶液 に、ピぺリジン (8.2 L)を加え、加熱還流下 12時間撹拌した。反応液を濃縮し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 30： 1)で 精製することにより、 7— ((S)—2—ォキソ 5 ピぺリジン一 1—ィルメチルォキサゾ リジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オン（14.3mg、 73%)を無色非晶物質として得た。
[0596] 1H-NMR(270MHz, CD OD) δ (ppm) :1.44— 1.54 (2H, m), 1.56— 1.
3
69 (4H, m), 2.55— 2.65 (4H, m), 2.70— 2.80 (2H, m), 3.93(1H, dd, J =7.3, 8.9Hz), 4.30(1H, t, J = 8.9Hz), 4.90—4.99 (1H, m), 6.60(1 H, s), 7.58-7.77 (4H, m), 7.82— 7.88(1H, m), 8.23(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27(1H, dd, J = 2.4, 8.6Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 472 (M + H)。 [0597] 以下の化合物（実施例 2— 23〜2— 30)は実施例 2— 22と類似の方法により合成 した。
[0598] [実施例 2— 23]
7-[(S) -5-((S)—2 ヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキソ ォキサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリ ンー1 オン
[0599] [化 124]
Figure imgf000191_0001
[0600] H— NMR(500MHz, CDCl) δ (ppm) :1.66— 1.91 (5H, m), 2.49 (IH,
3
q, J = 8.4Hz), 2.76— 2.81 (IH, m) , 2.83(1H, dd, J=4.0, 13.8Hz), 3 .21 (IH, dd, J = 6.5, 13.8Hz), 3.24— 3.28 (IH, m), 3.45(1H, dd, J = 3.8, 10.9Hz), 3.65(1H, dd, J = 3.7, 10.9Hz), 4.00(1H, t, J = 8. OHz ), 4.16(1H, t, J = 8.8Hz), 4.80—4.86(1H, m), 6.49(1H, s), 7.54— 7 .67 (4H, m), 7.78 (IH, d, J = 8.2Hz), 7.87(1H, d, J = 2. 1Hz), 8.52(1 H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 9.29 (IH, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 488 (M + H)。
[0601] [実施例 2— 24]
7-[(S) -5-((S)一（3 ヒドロキシピペリジン 1 ィル)メチル）ー2—ォキソォ キサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0602] [化 125]
Figure imgf000192_0001
[0603] H— NMR(500MHz, CDCl) δ (ppm) :1.48— 1.59 (2H, m), 1.60—1.7
3
2(1H, m), 1.76-1.83(1H, m), 2.40— 2.50 (4H, m), 2.58— 2.83 (3H , m), 3.79-3.81 (IH, m), 3.92(1H, dd, J = 7.1, 8.9Hz), 4.20(1H, t , J = 8.8Hz), 4.80-4.87(1H, m), 6.51 (IH, s), 7.55— 7.68 (4H, m), 7.80(1H, d, J = 7.8Hz), 7.90(1H, d, J = 2.3Hz), 8.55(1H, dd, J = 2.5 , 8.8Hz), 9.08 (IH, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 488 (M + H)。
[0604] [実施例 2— 25]
7-[(S)-5-((R)—3 ヒドロキシピペリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキソォキ サゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン
[0605] [化 126]
Figure imgf000192_0002
[0606] H— NMR(500MHz, CDCl) δ (ppm) :1.50—1.61 (2H, m), 1.62—1.7
3
0(1H, m), 1.78— 1.86(1H, m), 2.50— 2.64 (4H, m), 2.65— 2.70(1H , m), 2.74 (IH, dd, J = 5.8, 13.6Hz), 2.83(1H, dd, J = 5.7, 13.6Hz), [SZl^ [Π90]
Figure imgf000193_0001
( / -ェ ^ ci / fH—s)— ε—[ / — ε—ベ d ^
Figure imgf000193_0002
° (H + V) 88， z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(sjq ΐ) ε ·6 '(ΖΗ8 ·8 '9 'Z = i'VV 'Η
1)19 ·8 '(ζΗε 'Ζ = ί'ν 'ΗΙ)68 ' L '(ΖΗ8 ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)6Ζ ' L ' 'Η^)Ζ9 ·
' L '(s 'Ηΐ)6 ·9 ' ^ 'Ηΐ) 8 ' '(ΖΗ6 ·8 = Γ 'HI)SS ' '(
ΖΗ0 ·8 = Γ 'HI)S6 Έ '(ΖΗ0 ΊΙ '9 Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)99 Έ '(ΖΗ ·ΐΐ Ί Έ
= Γ'ΡΡ 'Ηΐ)9 Έ ' ^ 'ΗΙ)82 '£→Ζ Έ '(ΖΗΙ ΈΙ 'Ζ '9 = Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) ΐ · S '(ΖΗ0 ΈΙ 'ε ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)ε8 'Ζ ' ^ 'ΗΙ)9Ζ '2-2 '2 '(ΖΗ ·8 = Γ¾
'ΗΙ) ^ 'Ζ ' ^ 'Η9)Ι6 Ί-89 ·ΐ: (U W) 9 (οαθ 'ZHPV009)HPVN-H. [6090]
Figure imgf000193_0003
[LZl^ [8090] ベ H—ベ fi,
-^ -uz- ( / -ェ ^ ci / fH— — ε—[ / — ε—ベ d ^ ^
J^-Z- {Λ ^{Λ^- Ι- ^ ^ ^^ ^-Ζ) -(H))-9-(S)]-Z
Figure imgf000193_0004
090] ° (H + V) 88， z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(ra 'HS)S9 '8-09 ·8 '(s 'HI)S6 ' L '(ΖΗ8 Ί = ί 'Ρ 'ΗΙ)
ZS ' L '(m 'Η^)0Ζ 'L→ ' L '(s 'HI)S9 ·9 '(^ 'HI)98 ' '(ZH8 ·
8 = Γ 'HI)SS - '(ΖΗ8 ·8 Ό Ί = ί 'ΡΡ 'ΗΙ)96 Έ '(^ 'Ηΐ) 8 Έ
08TC0C/900Zdf/X3d 1-61. £1^060/900Z OAV l)Z8 ' L '(m 'H^)OZ 'Z-09 ' L '(s 'HI)S9 ·9 '(^ 'HI)06 ' '(ZH
I ·6 = Γ 'HI)OS ' '(ZHI ·6 '6 ·9 = ΓΡΡ 'ΗΙ)86 'Ζ '(s ¾ε) ε Έ '(^ '
Ηΐ)οε Έ-os ·ε ' ^ ）S8 'ζ-οι 'ζ ' ^ ¾s)o — εε 'ζ ' ^ Ήζ)ο
0 'Z-OS Ί '( ΉΖ)01 ·Ι-09 ·ΐ: (U W) g
Figure imgf000194_0001
'ζΗ1 Ι00ε)Η] ΙΝ-Ητ
Figure imgf000194_0002
[62ΐ^ ] [ ΐ90]
Figure imgf000194_0003
- ( / -ェ ^ ci / fH—s)— ε— [ / — ε—ベ
^ -^^ ^-Z- 1 - ^ -9- (S)]-Z
Figure imgf000194_0004
°(H + PV)S09 z/ra ^^ S — ΟΊ) IS3
(sjq *HI)Z9 ·8 ' (ZH8 ·8 ' 'Z = i'VV 'HI)S9 ·8 ' (Z
HS 'Z = i'V 'Ηΐ) 6 ' L '(ΖΗ ·Ζ = Γ'Ρ 'HI)S8 ' L '(^ 'H^)I ' L '( s 'HI)S9 ·9 '(m 'HI)00 '9-08 ' '(ΖΗ6 ·8 = Γ 'HI)IS '（ΖΗ6 ·8 Ί · Ζ = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)66 Έ '(ζΗε ·9 = ΓΡ 'Η2)Ι9 Έ 'Η2)9Ι Έ-Ι6 '2 ' HS)06 '2 ' ΉΖ)1£ 'Ζ-ΟΙ 'Ζ ' ^ 'Η2)08 Ί-99 Ί 'ΗΙ)0
9 ·Ι-9^ Ί ' ε)0 Ί-02 ·ΐ: (U W) g (\ο θ 'ZHPV009)HPVN-H. [2Ϊ90]
Figure imgf000194_0005
08TC0C/900Zdf/X3d 361- £1^060/900Z OAV [ΐεΐ^] [0290]
Figure imgf000195_0001
- ( / -ェ ^ ci / fH— — ε— { / — ε—ベ
Figure imgf000195_0002
[OS— S圏第] [6190] z/ra ^^ S - ΟΊ) isa
(ΖΗ8 ·8 '9 'Ζ
=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)82 ·8 '(ΖΗ -Z = i'V 'HI)SS ·8 'ΗΙ)Ζ8 'L-£S ' L '(^ 'Η
) L 'Z-69 ' L '(s 'ΗΙ)09 ·9 'ΗΙ)Ι0 '9-88 ' '(ΖΗ8 ·8 = Γ 'ΗΙ)
OS ' '(ΖΗΖ ·6 Ό ·Ζ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)86 Έ 'Η^)9Ζ Έ-99 Έ '(^ 'UZ)£S
'Z-9L 'Ζ ' ^ 'Η^)69 '2-09 'Ζ- (maa) 9 (QO QO 'ZH 0 S)H N-HT [8Ϊ90]
Figure imgf000195_0003
[οετ^ ] [Ζΐ90]
Figure imgf000195_0004
( / -ェ ^ ci / fH—s)— ε— [
Figure imgf000195_0005
一 (s)]-z
[6S— S圏第] [通] °(H + PV)S09 z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
Figure imgf000195_0006
ZH8 ·8 '9 'Z = i'VV 'ΗΙ)09 ·8 '(ΖΗ9 ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)26 ' L ' (ΖΗΖ ·8=ΓΡ 'Η
08TC0C/900Zdf/X3d 861- £1^060/900Z OAV
Figure imgf000196_0001
[0621] H-NMR(270MHz, CD OD) δ (ppm) :1.54— 1.66 (2H, m), 1.81— 1.
3
91 (2H, m), 2.31— 2.43 (2H, m), 2.75— 2.82 (2H, m), 2.83— 3.00(2
H, m), 3.57-3.66(1H, m), 3.94(1H, dd, J = 7.2, 9. OHz), 4.29(1H, t, J = 8.8Hz), 4.86-4.99(1H, m), 6.59(1H, s), 7.58— 7.76 (4H, m) , 7.82-7.88(1H, m), 8.23(1H, d, J = 2.7Hz), 8.27(1H, dd, J = 2.4, 8.9Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 488 (M + H)。
[0622] [実施例 2— 31]
N— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）
I, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチル }メタンスルホン アミド
工程 A
7-((S)—5 アジドメチル— 2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル）—3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0623] [化 132]
Figure imgf000196_0002
[0624] 実施例 2— 22工程 Aで調製したメタンスルホン酸 （R)—2—ォキソ 3— [1—ォ キソ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ォキサゾリジン— 5—ィルメチルを原料とし、実施例 1— 30工程 Dと類似の反応により 表題の化合物を合成した。
[0625] NMR(Bruker, 300MHz、 CDCl ) δ :3.64 (dd, J=4.21, 12.97Hz, 1
3
H), 3.75 (dd, J=4.25, 13.37Hz, IH), 4.02(dd, J = 6.21, 9.13Hz, IH ), 4.23(t, J = 9.09Hz, IH), 4.81—4.89 (m, IH), 6.52(s, IH), 7.53— 7.69 (m, 4H), 7.81(d, J = 7.76Hz, IH), 7.93(d, J = 2.28Hz, IH), 8.5 6(dd, J = 2.38, 8.80Hz, IH), 9.09(brs, 1H)。
[0626] 工程 B
7-((S)—5 アミノメチルー 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0627] [化 133]
Figure imgf000197_0001
[0628] 工程 Aで調製した 7— ( (S)—5 アジドメチル— 2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィ ル）一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを原料とし て用い、実施例 1— 31と類似の反応により表題の化合物を合成した。
[0629] NMR(Bruker, 300MHz、 CDCl ) δ :1.51(brs, 2Η), 3.02 (dd, J = 5.
3
66, 13.68Hz, IH), 3.16(dd, J = 3.91, 13.90Hz, IH), 4.03(dd, J = 6. 85, 8.79Hz, IH), 4.19(t, J = 9.24Hz, IH), 4.70—4.78 (m, IH), 6.5 0(s, IH), 7.54— 7.70 (m, 4H), 7.82(d, J = 7.21Hz, IH), 7.94 (d, J = 2 .34Hz, IH), 8.60(dd, J = 2.62, 9.14Hz, IH), 8.64(brs, 1H)。
[0630] N— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチル }メタンスルホン アミド
[化 134]
Figure imgf000198_0001
[0632] 工程 Bで得られた 7—（（S)—5—アミノメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3—ィル )— 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（30mg、 0.0 7mmol)を塩化メチレン（0.3mL)に溶解した溶液に、ピリジン（30 L、 0.37mmo 1)と塩化メタンスルホ-ル（5.8/zL、 0.07mmol)を加え、 0°Cにて 30分間撹拌した 。反応液に水を加え塩化メチレンにて抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し たのち硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 20： 1)で精製するこ とにより、 N— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ -ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル }メタン スルホンアミド（12.6mg、 36%)を無色固体として得た。
[0633] NMR(300MHz, DMSO d) δ (ppm) :2.96 (3H, s), 3.30— 3.45(2
6
H, m), 3.97(1H, dd, J = 6.2, 9. 1Hz), 4.27(1H, t, J = 9.1Hz), 4.75— 4.87(1H, m), 6.49(1H, s), 7.63(1H, d, J = 7.6Hz), 7.68— 7.80 (3H, m), 7.87(1H, d, J = 7.7Hz), 8.09(1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 2.4Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 482 (M + H)。
[0634] 以下の化合物（実施例 2— 32〜2— 36)は実施例 2— 31と類似の反応により合成 した。
Figure imgf000199_0001
[9ST^ ] [6S90]
Figure imgf000199_0002
'ΐ—( / -ェ ^ ci
Λ^(Λ-Ζ) -ε- ^-χ]-ε- ^-2- (Η) } 邈べ — "[—ベ
Figure imgf000199_0003
° (H + V) 96， z/ra (、 — ^^ S — ΟΊ) IS3
(sjq *HI)09 ΊΙ ' (s Ήΐ)ΟΖ ·8 ' 'ΗΙ)ΙΙ ·8— ·8 ' (ΖΗΖ ' L
= Γ'Ρ 'ΗΙ)Ζ8 ' L ' ^ ¾ε)08 Ί→9 ' L '(ΖΗ9 ·9 = ΓΡ 'HI)S9 ' L 'Η
1)^ ' L '(s 'Ηΐ)8 ·9 ' ^ 'ΗΙ)08 ' '(ΖΗ9 ·8 = Γ 'ΗΙ)92 ' '(ζ
Η9 ·8 ' ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)86 Έ 'Η2)09 Έ-Οε Έ '(ΖΗ 'Ζ = Γ 'Η2)9
0 ·ε '(ΖΗ Ί = ί"\ 'HS)OS ·ΐ:(π Μ) 9 (P-OSPVQ 'ZH 00S)H N-HT [ZS90]
Figure imgf000199_0004
[SST^ ] [9S90] 'ΐ— ( / ェ
Figure imgf000199_0005
べ べ ェ
08TC0C/900Zdf/X3d Z6I- £1^060/900Z OAV y-9-
Figure imgf000200_0001
- Z 'ΐ—( / -ェ ^ ci
Λ^(Λ-Ζ) -ε- ^-χ]-ε- ^-2- (Η) } 濯べ / ー" [—ベ ベ
Figure imgf000200_0002
°(H + PV)OI9 z/ra (、— ^^ S - ΟΊ) IS3
Figure imgf000200_0003
1)09 ΊΙ '(ζΗε 'Ζ = ΓΡ ΉΙ)ΙΖ ·8 '(ΖΗ0 ·6 Ί 'Ζ = ΓΡΡ 'ΗΙ)60 ·8 '(ΖΗ
S ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)98 ' L ' ^ 'HS)I8 'Z-Z9 ' L '(ΖΗ9 ·Ζ = ΓΡ 'HI)S9 ' L '(s^ q 'HI)S9 ' L '(s 'Ηΐ)6 ·9 '(^ 'ΗΙ)06 '，一 ' (ZUZ ·6 = Γ Ήΐ) Ζ ·
'(ΖΗ9 ·8 '6 ·9 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)00 ' ' ΉΖ)0 '£-1£ Έ '(^ 'HI)0S Έ—
81 Έ 'Ο^ Ή9)9Ζ Ί-ΙΖ ·ΐ:(π Μ) g (p-OSPVQ 'ZHPV00S)HPVN-H. [ε 90]
Figure imgf000200_0004
[ ST^ ] [2^90]
Figure imgf000200_0005
'ΐ—( / -ェ ^ ci
[ 90]
°(H + PV)0I9 z/ra (、— ^^ S - ΟΊ) IS3
(sjq *HI)09 ΊΙ ' (ZH6 Ί=Γ 'Ρ 'Η l)\Z ·8 '(ΖΗ8 ·8 '9 'Ζ = ί'νν 'ΗΙ)60 ·8 '(ΖΗ9 ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)Ζ8 ' L ' ^ 'Η
S)I8 'Z-89 Ί '(ΖΗΖ ·Ζ = Γ'Ρ 'HI)S9 ' L Ή 'ΗΙ)^9 ' L '(s 'Ηΐ)6 ·9 ' (ra 'ΗΙ)06 ' - L ' '(ΖΗΖ ·6 = Γ Ήΐ)9Ζ ' '(ΖΗ0 ·6 '6 ·9 = ΓΡΡ 'ΗΙ
)86 Έ ' ^ ΉΖ)0 Έ-θε Έ '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ ΉΖ)ΟΟ Έ ΉΖ) 1 Ί-0
9 Ί '(ΖΗ9 Ί = ί"\ 'HS)Z6 '0： (^dcj) g (p-QSPVQ 'ZHPV00S)HPVN-HT [0^90]
08TC0C/900Zdf/X3d 861· £1^060/900Z OAV ' I Ί '9 = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)εΐ ·ε: (radd) g ( p-OSPVa 'ZHPV00S)HPVN-H. [6^90]
Figure imgf000201_0001
[6ST^ ] [8^90]
Figure imgf000201_0002
-Ζ Ί
- ( / -ェ ^ ci / fH S) -ε- ^-χ]-ε- ^-2- (Η)}-Ν
Figure imgf000201_0003
[ 90]
°(H + PV)8S9 z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(sjq *HI)09 ΊΙ ' (ZHS 'Ζ = ί 'Ρ 'HI)IS ·8 ' (ZHZ ·8 ' 'Z = i'VV
'ΗΙ)60 ·8 '(ΖΗΖ 'Ζ=Γ 'Ρ 'ΗΙ)Ζ8 ' L ' 'HS)I8 ·Ζ— 89 ' L '(ΖΗ6 ·9 = Γ
Ρ 'HI)S9 ' L 'HI)S9 ' L '(S 'ΗΙ)6 ·9 ' ^ 'ΗΙ)06 ' '(ΖΗ8 ·
8 = Γ 'ΗΙ)92 ' '(ζΗε ·6 ' '9 = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)86 Έ 'Η2)09 Έ-OS Έ
'(ΖΗ2 ·6 '9 ·9 = Γ'ΡΡ 'UZ) Έ 'Η2)0Ζ ·ΐ 09 Ί 'Η）0 ·ΐ 0
Ζ Ί '(ΖΗΙ Ί = ί"\ ¾ε) 8 Ό: (^dcj) 9 (p-OSPVQ 'ZHPV00S)HPVN-HT [9^90]
Figure imgf000201_0004
{ "^
08TC0C/900Zdf/X3d 661· £1^060/900Z OAV Hz), 3.20(1H, dd, J=4.9, 14.4Hz), 3.93(1H, dd, J = 6.3, 7.9Hz), 4 .22(1H, t, J = 9. OHz), 4.70—4.81 (1H, m), 6.48 (1H, s), 7.58— 7.9 0 (10H, m), 8.06 (1H, dd, J = 2.7, 8.7Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.3Hz) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 544 (M + H)。
[0650] [実施例 2— 37]
エチレンスノレホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチ ル}アミド
[0651] [化 140]
Figure imgf000202_0001
[0652] 実施例 2— 31工程 Bで調製した 7— ((S)—5 アミノメチル— 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン（40mg、 0. lmmol)を塩化メチレン（0.4mL)に溶解した溶液に、ピリジン（40 L、 0.5mmol)と塩化 2 クロ口エタンスルホ-ル（10.4 レ 0. lmmol)を加え、 0 °Cにて 30分間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレンにて抽出した。抽出液を水 と飽和食塩水で洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去すること によって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 20:1)で精製することにより、エチレンスルホン酸 {(R)— 2—ォキソ 3— [1— ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル ]ォキサゾリジン— 5—ィルメチル }ァミド（2.7mg、 10%)を無色固体として得た。
[0653] NMR(300MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.20— 3.35 (2H, m), 3.93
6
—4.00(1H, m), 4.26 (1H, t, J = 9. OHz), 4.70—4.87(1H, m), 6.00(1 H, d, J=10.3Hz), 6.07(1H, d, J=16.6Hz), 6.49(1H, s), 6.76 (1H, d d, J=10.3, 16.6Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.67— 7.88 (4H, m), 8 . 05-8. 10 (1H, m) , 8. 21 (1H, d, J= l. 4Hz) 2H不足
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 494 (M + H)。
[0654] [実施例 2 - 38]
2 ヒドロキシエタンスルホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチル」 }ァミド
工程 A
クロロスノレホニノレ酢酸メチノレ
[0655] [化 141]
Figure imgf000203_0001
[0656] 塩化クロロスルホ -ルァセチル（900mg、 5. 08mmol)をジェチルエーテル (5mL )【こ溶解した溶液【こ、 0°C【こてメタノーノレ（206 L、 5. 08mmol)をカロえ、 0°C【こて 3 時間撹拌した。反応液を室温に戻し減圧下溶媒を留去することにより、クロロスルホ ニル酢酸メチル（850mg、 97%)を無色油状物質として得た。
[0657] NMR(Bruker, 300MHz、 CDCl ) δ : 3. 91 (s, 3Η) , 4. 61 (s, 2H)。
3
[0658] 工程 B
2 -ヒドロキシエタンスルホン酸 { (R)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチル }ァミド
[0659] [化 142]
Figure imgf000203_0002
[0660] 実施例 2 31工程 Bで調製した 7— ((S)—5 アミノメチル— 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン（20mg、 0. O5mmol)を塩化メチレン (0.2mL)に溶解した溶液に、氷冷下にて 工程 Aで得られたクロロスルホ -ル酢酸メチル（10.5 レ 0. O5mmol)を加え、 0°C にて 30分間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレンで抽出した。抽出液を水と食 塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 20： 1)で精製 することにより、無色固体（lOmg)を得た。
[0661] この無色固体（10mg、 0.02mmol)を THF(0.2mL)に溶解した溶液に、テトラヒ ドロホウ酸リチウム（2mg、 0. lOmmol)をカ卩え、室温にて 30分間撹拌した。反応液 に水を加え塩化メチレンで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (塩化メチレン：メタノール =10:1)で精製することにより、 2 -ヒドロキ シェタンスルホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル } アミド（2.6mg、 10%)を無色固体として得た。
[0662] NMR(300MHz, DMSO d) δ (ppm) :3.06 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.2
6
3-3.35 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.98—4.03(1H, m), 4.21( 1H, m), 4.72-4.78 (1H, m), 6.46 (1H, s), 7.60— 7.87 (5H, m), 8.0 6(1H, dd, J = 2.0, 8.9Hz), 8.20(1H, d, J=l.8Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 512 (M + H)。
[0663] [実施例 2— 39]
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- プロピルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0664] [化 143]
Figure imgf000205_0001
[0665] 実施例 1—48で得られた 3—（2 ァリルフエ-ル）ー7—（（R)—5 ヒドロキシメチ ルー 2—ォキサゾリジン一 3—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン（25mg、 0.03m mol)のメタノール（5mL)溶液に 10wt。/c^ ラジウム炭素（lOmg)を加え、水素気圧 下、室温で 2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、 7— ((R)― 5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 プロピルフエ -ル） 2H—イソキノリン一 1—オン (8. lmg、 58%)を白色粉末として得た。
[0666] 1H-NMR(270MHz, CD OD) δ :0.83 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.55 (2H, se
3
xt, J = 7.6Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.69— 3.94 (2H, m), 4.03—4 . 12(1H, m), 4.21-4.32(1H, m), 4.92—4.71 (1H, m), 6.58(1H, s), 7.26-7.43 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.20— 8.31 (2H, m) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 379 (M + H)。
[0667] 以下に示すィ匕合物（実施例 2— 40〜2— 43)は、実施例 1— 19と類似の反応により 合成した。
[0668] [実施例 2— 40]
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— [2— ( 2 -メチルァリル）フエ-ル]— 2H—イソキノリン一 1—オン
[0669] [化 144]
Figure imgf000206_0001
[0670] H-NMR(270MHz, CDCl) δ :1.79 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.76— 3.8
3
7(1H, m), 4.00-4.09(1H, m), 4.11—4.26 (2H, m), 4.49(1H, s), 4. 74-4.86 (IH, m), 4.96 (IH, s), 6.49 (IH, s), 7.24— 7.56 (5H, m), 7 .90(1H, d, J = 2.5Hz), 8.46 (IH, dd, J = 8.9, 2.5Hz), 8.89(1H, s) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 391 (M + H)。
[0671] [実施例 2— 41]
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- プロポキシフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0672] [化 145]
Figure imgf000206_0002
[0673] H-NMR(270MHz, CDCl) δ :1.06 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.89 (2H, sext
3
, J = 7.3Hz), 3.75-4.05 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 7.3Hz), 4. 13—4.2 5(2H, m), 4.74-4.87(1H, m), 6.73(1H, s), 6.92— 7.13 (2H, m), 7. 31-7.45(1H, m), 7.50— 7.64 (2H, m), 7.89(1H, d, J=2.5Hz), 8.49 (IH, dd, J = 8.9, 2.5Hz), 9.77(1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 395 (M + H)。
[0674] [実施例 2— 42] X)ZL ' L '(m 'HI)09 ' -εε ' L '(S 'HS)ZI 'Z-96 ·9 '(S 'HI)99 ·9 '(^ ' HI)S8 ー 89 ' '(m 'HI)ZS ' 一 SI ' '(ΖΗ8 ·9 'HS)60 ' '(^ 'HI)Z
L Έ-09 Έ '(ΖΗ8 ·9 = Γ 'HS)IS Ί- 9 (P-OSWQ 'ZH0 S)H N-HT
Figure imgf000207_0001
[ ^ΐ^ ] [8Z90] .^, Jp^ Jp^ - 2 - Jpci^^ - 9 - (H))-Z- ( ェ ^EHエー — ε
[s^-sp«^] [ZZ90]
°(H+PV)II^ z/ra ( ー ¾ ^^。 S — ΟΊ) IS3
(s 'HI)SI -II '(ΖΗ9 ·2 = Γ'Ρ 'HI)SS ·8 '(ΖΗ9 'Ζ Ί ·8 = ΓΡ
Ρ 'ΗΙ)ΖΟ ·8 '(ΖΗΖ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)ΙΖ ' L ' ΉΖ) Ί~ £ ' L '(ΖΗ6 Ί = ί 'Ρ 'ΗΙ)ΖΙ ' L '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ 'ΗΙ)90 ' L '(s 'ΗΙ)^Ζ ·9 '(ΖΗ8 ·9 = Γ 'ΗΙ)
Ζ '9 ' ^ 'ΗΙ)08 '^-Ο '（ ΉΖ)6Ζ '，一 SI ' '(^ 'HI)SO ー 06 Έ
'( ¾ε)06 ·ε— s ·ε '(S 'HS)6S ·ε: 9 (P-OSPVQ 'ZHOZS)HPVN-H. [9Z90]
Figure imgf000207_0002
[9 1 ] [SZ90] ベ 一 I—ベ fi,^ 一 —[ / -ェ （ 、^ エ ^ E ー S
) ( ^ - ε - -Ζ- Λ(^ ^ ^ - Q - (Η))-Ζ
08TC0C/900Zdf/X3d 903 £1^060/900Z OAV H, d, J=8.7Hz), 8.07(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.22(1H, d, J = 2.5Hz ), 11.23(1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 381 (M + H)。
[0680] [実施例 2— 44]
3— [2— (2, 3 ジヒドロキシ一 2—メチルプロピル）フエ-ル]— 7— ((R)—5 ヒド ロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジン 3—ィル） 2H—イソキノリン 1 オン [0681] [化 148]
Figure imgf000208_0001
[0682] 実施例 2— 40で得られた 7— ( (R)—5 ヒドロキシメチル— 2—ォキソォキサゾリジ ン一 3—ィル） 3— [2— (2—メチルァリル）フエ-ル]— 2H—イソキノリン一 1—オン (25mg、 0.064mmol)を THF(3mL)に溶解した溶液に、酸化オスミウム水溶液を (0. Immol/mL, 0.032mL、 0. O032mmol)、 3%過酸ィ匕水素水（0.218mL、 0. 19mmol)を加え、室温で 9時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、分取用 TLC (塩化メチレン:メタノール =10:1)で精製することにより、 3— [2— (2, 3 ジヒ ドロキシ一 2—メチルプロピル）フエ-ル]— 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォ キソォキサゾリジンー3—ィル）一2H—イソキノリンー1 オン（19.5mg、 72%)を白 色粉末として得た。
[0683] 1H-NMR(270Hz, DMSO d) δ :1.06 (3Η, s), 2.50— 2.66 (1H, m),
6
2.92-3.09(1H, m), 2.97(1H, t, J=15.7Hz), 3.17(3H, s), 3.55— 3 .77 (2H, m), 3.89—4.00(1H, m), 4.12—4.26(1H, m), 4.64—4.82( 1H, m), 6.50(1H, s), 7.22— 7.50 (4H, m), 7.68(1H, d, J = 8.9Hz), 8 .04 (1H, dd, J = 8.9, 2.2Hz), 8.16(1H, d, J = 2.2Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 425 (M + H)。 [0684] [実施例 2— 45]
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— [2— (2-ヒドロキシプロピノレ）フエニル] - 2H—イソキノリン一 1 オン
[0685] [化 149]
Figure imgf000209_0001
[0686] 実施例 2— 40で得られた 7— ( (R)—5 ヒドロキシメチル— 2—ォキソォキサゾリジ ン一 3—ィル） 3— [2— (2—メチルァリル）フエ-ル]— 2H—イソキノリン一 1—オン (25mg、 0.064mmol)を THF 水（3mL—lmL)に溶解した溶液に、酸化ォスミ ゥム水溶液（0. Immol/mL, 0.032mL、 0.0032mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム（ 55mg、 0.26mmol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応混合物に水を加え、塩 ィ匕メチレンで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することによ つて得られた粗精製物のケトン体（24mg)を更に精製することなぐメタノール（2mL) に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（7.3mg、 0.19mmol)を氷冷下カ卩えた。室温で 2 時間攪拌後、濃縮し、分取用 TLC (塩化メチレン:メタノール =10:1)で精製すること により、 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— [2— (2 ヒドロキシプロピル）フエ-ル]— 2H—イソキノリン一 1—オン（15.3mg、 6 1%、 2段階)を白色粉末として得た。
[0687] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ :1.08 (3Η, d, J = 6.2Hz), 2.71 (2H
6
, d, J = 5.8Hz), 3.52-3.78 (2H, m), 3.82—4.03 (2H, m), 4.12—4.2 8(1H, m), 4.68-4.83(1H, m), 6.53(1H, s), 7.23— 7.48 (4H, m), 7. 72(1H, d, J = 8.7Hz), 8.07(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.21 (1H, d, J = 2 .5Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 395 (M + H)。 [0688] [実施例 2— 46]
3- (1—ェチル—1H ベンゾイミダゾールー 2—ィル） 7— ((R)—5 ヒドロキシ メチル 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H—イソキノリン 1 オン
工程 A
7 クロ口一 3 ジエトキシメチル 2H イソキノリン 1 オン
[0689] [化 150]
Figure imgf000210_0001
[0690] ジェトキシァセトニトリルを原料として、実施例 1— 19工程 Bと類似の反応により表題 の化合物を合成した。
[0691] NMR(DMSO— d) δ :1.21— 1.34 (6Η, m), 3.50— 3.76 (4H, m),
6
5.38(1H, s), 6.55(1H, s), 7.49(1H, d, J = 8.3Hz), 7.60(1H, dd, J = 2 .0, 8.3Hz), 8.37(1H, d, J = 2. OHz), 8.83(1H, brs)
ESI (LC— MSポジティブモード） mZz 208(M+H— (CH) 0)。
2 5 2
[0692] 工程 B
7-((R) -2, 3 ヒドロキシプロピルァミノ） 3 ジェトキシメチルー 2H—イソキノ リンー1 オン
[0693] [化 151]
Figure imgf000210_0002
[0694] 工程 Aで調製した 7—クロ口一 3 ジエトキシメチル 2H イソキノリン一 1 オンを 原料として実施例 1— 22と類似の反応により表題の化合物を合成した。
[0695] iH—NMR (400MHz, CD OD) δ (ppm) :1. 19— 1. 28 (6H, m), 3. 19(1H
3
, dd, J = 7. 32, 13. 18Hz), 3. 39(1H, dd, J=4. 88, 13. 18Hz), 3. 56— 3. 72 (6H, m), 3. 86— 3. 96(1H, m), 5. 36(1H, s), 6. 67(1H, s), 7. 15(1H , dd, J = 2.44, 8. 79Hz) , 7. 36 (IH, d, J = 2.44Hz) , 7. 45 (IH, d, J = 8. 7 9Hz)
EI -MS m/z 336(M +；)。
[0696] 工程 C
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3 ジェ トキシメチル 2H—イソキノリン一 1—オン
[0697] [化 152]
HO
Figure imgf000211_0001
[0698] 工程 Bで調製した 7—（（R)— 2, 3 ヒドロキシプロピルァミノ） 3 ジェトキシメチ ル 2H イソキノリン一 1 オンを原料として、実施例 1— 13工程 Bと類似の反応に より表題の化合物を合成した。
[0699] ^H—NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1. 18 (6H, t、J = 6. 84Hz) , 3.
6
51-3. 65 (5H, m), 3. 68— 3. 73(1H, m), 3. 93(1H, dd, J = 6. 35, 8. 79 Hz), 4. 17-4. 21 (IH, m), 4. 71—4. 76 (IH, m), 5. 21— 5. 24(0. 5H, b rt), 5. 31 (IH, s), 6. 63 (IH, s), 7. 76 (IH, d, J = 8. 79Hz) , 8. 05 (IH, dd , J = 2.44, 8. 79Hz), 8. 21 (IH, d, J = 2.44Hz)
11. 1(0. 5H, brs)
EI -MS m/z 362(M +；)。
[0700] 工程 D
3- (1—ェチル—IH ベンゾイミダゾールー 2—ィル） 7— ((R)—5 ヒドロキシ メチル 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0701] [化 153]
HO
Figure imgf000212_0001
[0702] 工程 Cで調製した 7— ( (R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3— ィル） 3 ジェトキシメチルー 2H—イソキノリン一 1—オン（3.3mg、 0. O09mmol )のジクロロメタン溶液に精製水（0. OlmL)と TFA(0. OlmL)をカ卩えて、室温で 30 分間放置し反応液を濃縮した。得られた黄色固体と文献公知 (Leicester Polytec h; Synthetic Communications,第 19卷（7— 8) ,第 1381頁， （1989年））であ る Ν ェチル 1, 2 ベンゼンジァミン（1.2mg、0.009mmol)のエタノール溶液 を 17時間加熱還流後、反応液を濃縮する。得られた残渣を分取用シリカゲル TLC( ジクロロメタン：メタノール =20:1)で精製することで、 3— (1—ェチル 1H ベンゾ イミダゾールー 2 ィル）ー7—（（R)— 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジ ン一 3—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン（2.7mg、収率 74%)を黄色固体として 得た。
[0703] ^H—NMR (400MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.37 (3H, t、J = 6.84Hz) , 3.
6
60-3.65(1H, m), 3.70— 3.75(1H, m), 3.99(1H, dd, J = 5.86、 8.79 Hz), 4.22-4.26 (1H, m), 4.43—4.48 (2H, m), 4.74—4.79(1H, m), 5.25(1H, t、J= 5.37Hz) , 7.07(1H, s), 7.29— 7.39 (2H, m), 7.72— 7.75 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.79Hz) , 8.15(1H, dd, J = 2.93, 8.79H z), 8.32(1H, d, J = 2.44Hz) , 11.36(0.5H, brs)
FAB -MS m/z 405(M+H)。
[0704] [実施例 2— 47]
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- メチルスルファ-ルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン
工程 A
7 ブロモ 3— (2—メチルスルファユルフェ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0705] [化 154]
Figure imgf000213_0001
[0706] WO2002/083066または US4282365に開示された方法により調製すること力 S できる 2 -ブロモ― 5—メチル安息香酸から、精製を行わな力つた以外は実施例 1ェ 程 Aと類似の方法により、 5—ブロモ—2, N, N トリメチルベンズアミドの粗生成物 を調製し、そのまま次の工程に使用した。
[0707] 得られた 5 ブロモ 2, N, N トリメチルベンズアミドを原料とし、実施例 1工程 B と類似の方法により、 7 ブロモー 3—（2—メチルスルファユルフェ-ル）—2H—イソ キノリン 1 オンを合成した。
[0708] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :2.36 (3H, s), 6.56 (1H, s),
6
7.23-7.35 (4H, m), 7.64(1H, d, J = 8.5Hz), 7.83(1H, dd, J = 2.3, 8 .5Hz), 8.27(1H, d, J = 2.3Hz), 11.60(1H, brs)
ESI(LC— MSポジティブモード）mZz 346 (M), 348(M + 2H)。
[0709] 工程 B
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- メチルスルファ-ルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン
[0710] [化 155]
Figure imgf000214_0001
[0711] 工程 Aで調製した 7 ブロモ—3— (2—メチルスルファユルフェ-ル） 2H—イソ キノリン一 1—オンを原料として用い、実施例 1— 1工程 Eと類似の反応により表題の 化合物を合成した。
[0712] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.43 (3H, s), 3.61 (IH, dd,
6
J = 3.3, 12. OHz), 3.72(1H, dd, J = 3.3, 12. OHz), 3.96(1H, dd, J = 6. 2, 8.8Hz), 4.21 (IH, dd, J = 8.8, 8.8Hz), 4.71—4.78 (IH, m), 5.24 ( IH, brs), 6.53 (IH, s), 7.26 (IH, ddd, J=l.5, 7.6, 7.6Hz), 7.36— 7. 49 (3H, m), 7.72(1H, d, J = 8.7Hz), 8.08 (IH, dd, J = 2.4, 8.7Hz), 8. 24 (IH, d, J = 2.4Hz), 11.43 (IH, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 383 (M + H)。
[0713] [実施例 2 - 48]
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） -3- (2—メ タンスルホ-ルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
工程 A
7 ブロモ 3— (2—メタンスルホユルフェ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン [0714] [化 156]
Figure imgf000214_0002
[0715] 実施例 2—47工程 Bで調製した 7 ブロモー 3—（2—メチルスルファユルフェ-ル) — 2H—イソキノリン一 1—オン（20. Omg、 0.058mmol)、ヨウ化銅（I) (llmgゝ 0. 058mmol)、（R)—5 ヒドロキシメチルォキサゾリジン— 2—オン（6. 8mg、 0. 058 mmol)、炭酸カリウム（16. 9mg、 0. 122mmol)を 1, 4 ジォキサン（lmL)に懸濁 し、これに N, N，一ジメチルエチレンジァミン（0. 031mL、 0. 29mmol)を加え、カロ 熱還流下一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却し、これに飽和塩ィヒアンモニゥム水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減 圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 塩化メチレン:メタノール = 100 : 1→30 : 1)で精製することにより、 7 ブロモ 3— ( 2—メタンスルホユルフェ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（7mg、 32%)を無色油 状物質として得た。
[0716] ESI (LC— MSポジティブモード） mZz 378 (M) , 380 (M + 2H)。
[0717] 工程 B
7- ( (R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- メタンスルホ-ルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0718] [化 157]
Figure imgf000215_0001
[0719] 工程 Aで調製した 7 ブロモ 3— (2—メタンスルホユルフェ-ル） 2H—イソキノ リン— 1—オン（7mgゝ 0. O19mmol)ヨウ化銅（I) (3. 5mgゝ 0. O19mmol)、（R)— 5 ヒドロキシメチルォキサゾリジン一 2—オン（2. 2mg、 0. O19mmol)、炭酸力リウ ム（5. 3mg、 0. O39mmol)を 1, 4 ジォキサン（0. 5mL)に懸濁し、これに N, N， ージメチルエチレンジァミン（0. 01mL、 0. O93mmol)をカ卩ぇ加熱還流下ー晚撹拌 した。反応液を室温まで冷却し、これに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去する ことによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノ ール =100:1→30:1)で精製することにより、 7—((R)—5 ヒドロキシメチル 2— ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2—メタンスルホユルフェ-ル） 2H—イソ キノリン 1 オン（2mg、 26%)を無色油状物質として得た。
[0720] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.15 (3H, s), 3.41— 3.80(2
6
H, m), 3.93 (1H, dd, J = 7.6, 7.6Hz), 4.19 (1H, dd, J = 9.0, 9. OHz), 4 .69-4.80(1H, m), 5.29(1H, t, J = 5.7Hz), 6.57(1H, s), 7.59(1H, d , J = 7.3Hz), 7.69-7.83 (3H, m), 8.06 (1H, d, J=7.1Hz), 8.22(1H, s), 11.55 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 415 (M + H)。
[0721] [実施例 2— 49]
7- (4ーヒドロキシー5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル） 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン
工程 A
[1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]力ルバミン酸 1一（tert—ブチルジメチルシリルォキシメチル） 2, 3 ジエト キシェチノレ
[0722] [化 158]
Figure imgf000216_0001
実施例 1—1工程 Cで得られた 7 ァミノ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） - 2 H—イソキノリン一 1—オン（30.4mg、0. lOmmol)の THF溶液（0.5mL)にトリエ チルァミン（18 L、 0. lOmmol)とトリホスゲン（9.8mg、 0.033mmol)を加え、室 温【こて 1.5時 [¾携枠した。これ【こ、: Liebigs Ann. Chem.1989年、第 295— 298 頁に従 、合成した 3—（tert—ブチルジメチルシリルォキシ）—1, 1 ジエトキシプロ パン一 2—オール（27.8mg、0. lOmmol)の THF溶液（0.5mL)に一 78。Cにてブ チルリチウムへキサン溶液（1.57M、 70 L)をカ卩ぇ 0°Cにて 10分間撹拌したものを 加え、 0°Cにて 2.5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカロえ 酢酸ェチルで抽出した。不要物をろ去し、ろ液を濃縮することによって得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1:2-1:1)で精製す ることにより、 [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソ キノリン 7 ィル]力ルバミン酸 1一（tert—ブチルジメチルシリルォキシメチル）
2, 3 ジエトキシェチル（12.6mg、 21%)を無色非晶物質として得た。
[0724] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :0.06 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.17
3
-1.26 (6H, m), 3.50— 3.80 (4H, m), 3.87(1H, dd, J = 5.3, 11.2Hz),
3.93(1H, dd, J = 3.6, 11.2Hz), 4.71 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.93— 5.01( 1H, m), 6.50(1H, s), 7.42(1H, s), 7.50— 7.72 (4H, m), 7.78— 7.84 (1H, m), 8.11-8.20 (2H, m), 9.20(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 563 (M + H— EtOH)。
[0725] 工程 B
7- (4ーヒドロキシー5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル） 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0726] [化 159]
Figure imgf000217_0001
工程 Aで得られた [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒ ドロイソキノリン 7 ィル]力ルバミン酸 1一（tert—ブチルジメチルシリルォキシメ チル）ー2, 3 ジエトキシェチル（12.6mg、0.0207mmol)のエタノール溶液（0. ImL)に 6規定塩酸 (0.3mL)を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応液を水酸化ナ トリウム水溶液で中和し酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (塩化メチレン：メタノール =20:1-18:1)で精製することにより、 7— (4 ヒドロ キシ一 5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン（6.5mg、 75%)を無色非晶物 質として得た。
[0728] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.63— 3.69 (2H, m), 4.31
6
—4.35(1H, m), 5.25(1H, t, J = 5.7Hz), 5.66— 5.70(1H, m), 6.49(1 H, s), 7.05-7.10(1H, m), 7.61— 7.82 (4H, m), 7.85— 7.90(1H, m) , 8.00(1H, dd, J = 2.3, 5.8Hz), 8.43(1H, d, J = 2.4Hz), 11.61 (1H, b rs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 421 (M + H)。
[0729] [実施例 2 - 50]
7-[(S)-5-((S)-l, 2 ジヒドロキシェチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3 —ィル ]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
工程 A
メタンスルホン酸 (R)—2—メタンスルホ -ルォキシ一 2— { (S)—2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィル }ェチル
[0730] [化 160]
Figure imgf000218_0001
実施例 1― 39工程 Bで得られた 7— [ (S)— 5— ( (R)— 1 , 2 ジヒドロキシェチル） —2—ォキソォキサゾリン— 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H— イソキノリン一 1—オン（71mg、 0.164mmol)をピリジン（lmL)に溶解し、メタンスル ホニルクロリド（32 レ 0.409mmol)を加え、室温で 2時間撹拌したのち、さらにメ タンスルホユルクロリド（20 L、 0.258mmol)をカ卩えさらに 2時間撹拌した。反応液 を塩化メチレンで希釈し、 1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 塩化メチレン:メタノール =30:1)で精製することにより、メタンスルホン酸 (R) -2- メタンスルホ -ルォキシ一 2— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィ ル}工チル（53mg、 55%)を得た。
[0732] ^Η— NMR(Bruker, 300MHz, CDC1 ) δ :3.14 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 4.
3
24—4.38 (m, 2H), 4.55(dd, J=12. OOHz, 4.32Hz, 1H), 4.69(dd, J=l 2.05Hz, 3.41Hz, 1H), 4.93— 5.00 (m, 1H), 5.10— 5.15 (m, 1H), 6. 51 (s, 1H), 7.55— 7.69 (m, 4H), 7.82 (d, J = 7.39Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.24Hz, 1H), 8.38(dd, J = 8.73Hz, 2.47Hz, 1H), 8.64(brs, 1H) .。
[0733] 工程 B
酢酸 （S)—2 ァセトキシー 2— { (S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3—（2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィル }ェチル
[0734] [化 161]
Figure imgf000219_0001
工程 Aで得られたメタンスルホン酸 （R)— 2—メタンスルホ -ルォキシ一 2— { (S) — 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒド 口イソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィル }ェチル（53mg, 0.0897mmol) を無水酢酸（lmL)に溶解し、酢酸カリウム（44mg, 0.449mmol)を加え 120°Cで 6 時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩 ィ匕メチレン：メタノール = 50： 1)で精製することにより、酢酸 (S)— 2 ァセトキシ一 2 — { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 —ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン一 5 ィル }ェチル（ 25mg、 54 % )を 得た。
[0736] NMR(Bruker, 300MHz, CDC1 ) δ :2.07(s, 3Η), 2.10(s, 3H), 3.
3
95-4.00 (m, 1H), 4.24—4.33 (m, 2H), 4.43—4.49 (m, 1H), 4.94— 4.96 (m, 1H), 5.32— 5.35 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.54— 7.69 (m, 4H) , 7.83(d, J = 7.39Hz, 1H), 7.94(d, J = 2.09Hz, 1H), 8.57(dd, J = 8.5 9Hz, 2.23Hz, 1H), 8.59(brs, 1H；)。
[0737] 工程 C
7-[(S)-5-((S)-l, 2 ジヒドロキシェチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3 —ィル ]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0738] [化 162]
Figure imgf000220_0001
工程 Bで得られた酢酸 （S)—2—ァセトキシー2—{(3)— 2 ォキソ 3— [1ーォ キソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ォキサゾリジンー5—ィル }ェチル（25mg、 0.0482mmol)のメタノール溶液（2mL) に炭酸カリウム（17mg、 0.121mmol)をカ卩え、室温で 1.5時間撹拌した。 1規定塩 酸で中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 20:1)と分取 HPLCで精製することによ り、 7—[(S)—5—((S)—l, 2 ジヒドロキシェチル） 2 ォキソォキサゾリジン 3 —ィル] 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（6.7 mg、 32%)を得た。
[0740] NMR(Bruker, 300MHz, CDC1 ) δ :2.00— 2. 10 (m, 1Η), 2.84 2
3
.96 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.23(d, J = 7.96Hz, 2H), 4.79—4.86 (m, 1 H), 6.52(s, 1H), 7.55— 7.68 (m, 4H), 7.83(d, J = 8.08Hz, 1H), 7.99 (d, J=l.93Hz, 1H), 8.49(brs, 1H), 8.56(dd, J = 9.03Hz, 2.53Hz, 1H )
Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) :m/z 457.25(M+Na)。
[0741] [実施例 2— 51]
シクロプロパンスルホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィ ルメチル}ァミド
[0742] [化 163]
Figure imgf000221_0001
[0743] 実施例 2— 31と類似の反応により表題の化合物を合成した。
[0744] ^Η— NMR(300MHz, DMSO d ) δ (ppm) :0.95 (4H, t, J = 5.9Hz), 2.5
6
5— 2.66(1H, m), 3.33— 3.49 (2H, m), 3.99(1H, dd, J = 6.1, 9.1Hz), 4.26 (1H, t, J = 8.9Hz), 4.79—4.85 (1H, m), 6.49(1H, s), 7.54— 7. 81 (5H, m), 7.87(1H, d, J = 7.2Hz), 8.09(1H, dd, J = 2.6, 8.6Hz), 8. 21 (1H, d, J = 2.3Hz), 11.60(1H, brs) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 508 (M + H)。
[0745] [実施例 2— 52]
7- (4 ヒドロキシメチル一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0746] [化 164]
Figure imgf000222_0001
[0747] 文献公知（Journal of Chemical Research, Synopses,第 9卷，第 430— 43 1頁， （1996年））である 4 ヒドロキシメチルピロリジン一 2—オンと、実施例 1—1ェ 程 Dで得られた 7 ョード—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）—2H—イソキノリン 1 オンを原料として用い、実施例 1 1工程 Eと類似の反応により表題の化合物 を合成した。
[0748] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :2.36 (IH, dd, J=4.9, 15.7
6
Hz), 2.61-2.72 (2H, m), 3.50 (2H, brs), 3.74 (IH, dd, J=4.9, 9.7H z), 4.01 (IH, dd, J = 8.0, 9.7Hz), 4.93 (IH, brs), 6.48 (IH, s), 7.62 -7.81 (4H, m), 7.87(1H, d, J = 6.9Hz), 8.18(1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz ), 8.34(1H, d, J = 2.5Hz), 11.60(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 403 (M + H)。
[0749] [実施例 2— 53]
7-((S)—3 ヒドロキシ一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0750] [化 165]
Figure imgf000223_0001
[0751] 文献公知（Heterocycles 2003年、第 60卷（8) ,第 1883— 1841頁）である（S) — 3 ヒドロキシピロリジン 2 オンを原料として用 、、実施例 1—1工程 Eと類似の 反応により表題の化合物を合成した。
[0752] NMR(300MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.80— 2.00(1H, m), 2.40
6
-2.60(1H, m), 3.70— 3.95 (2H, m), 4.36(1H, t, J = 8.2Hz), 5.70— 5.90(1H, m), 6.48 (1H, s), 7.63(1H, d, J = 7.7Hz), 7.66— 7.80 (3H, m), 7.87(1H, d, J = 8.1Hz), 8. 17(1H, dd, J = 2.3, 8.5Hz), 8.39(1H, d, J = 2.3Hz), 11.58 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 389 (M + H)。
[0753] [実施例 2— 54]
2 -ォキソ 1— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1 , 2 ジヒド 口イソキノリン— 7—ィル]ピロリジン— 3—カルボン酸ジメチルアミド
[0754] [化 166]
Figure imgf000223_0002
実施例 1— 45工程 Bで得られた 2 -ォキソ 1— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロ メチルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロ一イソキノリン一 7—ィル]—ピロリジン一 3—カルボ ン酸ェチル（10mg、 0.023mmol)の THF溶液（lmL)にジメチルァミン（2.0M— THF溶液、 1. OmL)を加え、 130°Cで 3日間攪拌した。減圧下溶媒を留去すること によって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール =100:1→30:1)で精製することにより、 2—ォキソ 1— [1—ォキソ 3— (2 トリ フルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロ一イソキノリン一 7—ィル]—ピロリジン一 3 —カルボン酸 ジメチルアミド（7mg、 70%)を無色油状物質として得た。
[0756] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :2.23— 2.31 (1H, m), 2.42
6
-2.52(1H, m), 3.33 (6H, s), 3.94—4.07 (2H, m), 4.27(1H, t, J = 7. 9Hz), 6.49 (1H, s), 7.63— 7.78 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.1 1(1H, dd, J = 2.3, 8.8Hz), 8.36(1H, d, J = 2.3Hz), 11.61 (1H, brs) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 444 (M + H)。
[0757] [実施例 2— 55]
7- (3 モルホリン— 4—ィルメチル— 2—ォキソピロリジン— 1—ィル）—3— (2- トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0758] [化 167]
Figure imgf000224_0001
[0759] 実施例 1—46で得られた 7—（3 ヒドロキシメチルー 2 ォキソピロリジンー1ーィ ル）一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（80mg、 1 99mmol)のジクロロメタン溶液（2mL)に、 20°Cでメタンスルホ-ルクロライド（0.0 23mL、0.299mmol)とトリェチルァミン（0.03mL、 0.299mmol)を加え、—20 °Cで 2時間攪拌した。これに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによ つて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール =3 0： 1→20： 1 )で精製することにより、メタンスルホン酸 2 -ォキソ 1— [1—ォキソ一 3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロ一イソキノリン一 7—ィル]—ピ 口リジン 3—ィルメチルエステル（38mg、 40%)を無色油状物質として得た。
[0760] 得られたメタンスルホン酸 2—ォキソ 1— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロ一イソキノリン一 7—ィル]—ピロリジン一 3—ィルメチル エステル（14mg、 0. O29mmol)の THF溶液（lmL)に、モルホリン（0. 024mL、 0 . 29mmol)とトリエチルァミン（0. 040mL、 0. 29mmol)を加え、 16時間加熱還流 した。これに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 100： 1→30： 1)で 精製することにより、 7- (3—モルホリン一 4—ィルメチル一 2—ォキソ一ピロリジン一 1 ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（3m g、 22%)を無色油状物質として得た。
[0761] 1H-NMR(270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2. 16— 2. 20(1H, m), 2. 37— 2. 6
3
7(6H, m), 2. 85-2. 95 (2H, m), 3. 64— 3. 74 (4H, m), 3. 93— 3. 99 (2H , m), 6. 52(1H, s), 7. 26— 7. 68 (4H, m), 7. 82(1H, d, J = 8. 8Hz), 8. 0 7(1H, d, J = 2. 5Hz), 8. 64(1H, dd, J = 2. 5, 8. 8Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 472 (M + H)。
[0762] 以下の化合物（実施例 2— 56および 2— 57)は実施例 2— 55と類似の方法により 合成した。
[0763] [実施例 2— 56]
7- (2—ォキソ—3 ピぺリジン— 1—ィルメチルピロリジン— 1—ィル）—3— (2- トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0764] [化 168]
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000226_0001
邈ベ^ / — —ベ ^ [ε
Figure imgf000226_0002
vW
Figure imgf000226_0003
（ / ェ ^ Λ / rn
-ζ) -ε- {^y-i- ^ ^^-z-^ si^- ' ))-L
Figure imgf000226_0004
[69 0] ° (H + V) 98， z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(ZH6 ·8 ' 'Z = i'VV 'Ηΐ) 9 ·8 '(ΖΗ
'Ζ = ί 'Ρ 'ΗΙ)90 ·8 '(ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)28 ' L ' 'Η ）89 'Z-99 ' L '(s '
ΗΙ)Ι9 ·9 ' ^ 'Η2)86 '£-Ζ6 Έ 'ΗΙ)^Ζ Έ-99 Έ 'Η^)96 —
ί 'Ζ '(ζΗΟ · ΐ Ό ΌΙ=Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ι9 'Ζ ' ^ 'Η 'Ζ-ΙΟ 'Ζ ' ^ 'UZ)
6 Ί-98 Ί ' ^ ΉΖ)£1 Ί-Ζ ·ΐ: (U W) g (\ο θ 'zH O S)H N-HT [89Ζ0]
Figure imgf000226_0005
[69ΐ^ ] [Ζ9Ζ0]
Figure imgf000226_0006
( / -ェ ^ ci / fH— — ε—[ /
Figure imgf000226_0007
[ 9-Sp«^] [99 0]
0(H+PV)OZ^ z/ra (、— ^^ S - oi) isa
(
ZHZ ·8 'ε ·2 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)99 ·8 '(ZHS ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)90 ·8 '(ΖΗΖ ·8=ΓΡ 'Η
1)28 ' L ' ^ 'Η^)Ζ9 ' L '(s 'ΗΙ)Ι9 ·9 'Η2)Ζ6 Έ-Ι6 Έ '
HS) 6 '2-88 'Ζ ' ^ Ή9)Ζ9 'Ζ ' ^ 'ΗΙ)9Ι '2-60 'Ζ ' ^ 'U )Z
9 Ί-99 Ί ' ^ 'HS)6 ·ΐ ε ·ΐ: (U W) g (\ο θ 'ZH 0 S)H N-HT [S9Z0]
08TC0C/900Zdf/X3d £1^060/900Z OAV ノリンー 7—ィル]アミド
[0770] [化 170]
Figure imgf000227_0001
[0771] 実施例 1—1工程 Cで得られた 7 アミノー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2 H—イソキノリン一 1—オン（1. Og、 3. 29mmol)の無水 THF溶液 10mLに、 78 °Cにて臭化工チルマグネシウム（1M THF溶液、 8. 2mL、 8. 22mmol)を加え、そ のまま 30分間撹拌した。これに（一）一2, 3—イソプロピリデン一 D エリトロノラタトン (520mg、 3. 29mmol)の無水 THF溶液 10mLをカ卩え、—78°Cで 14時間撹拌した 。反応液の温度を室温まで戻したのちにさらに臭化工チルマグネシウム（8. 2mL、 8 . 2mmol)を加え室温で 2時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を 加え、有機層を分離したのちに、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層と抽出液を 合わせたものを水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去することにより、 (4R, 5R)— 5 ヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルー [1, 3 ]ジォキソラン一 4—カルボン酸 [1—ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]アミド（1. 5g、 99%)を得た。
[0772] NMR(Bruker, 300MHz、 CDC1 ) δ : 1. 47 (s, 3Η) , 1. 68 (s, 3H) , 3.
3
06— 3. 10 (m, 1H) , 3. 77— 3. 88 (m, 2H) , 4. 64—4. 68 (m, 1H) , 4. 76 (d , J = 7. 60Hz, 1H) , 6. 51 (s, 1H) , 7. 54— 7. 70 (m, 4H) , 7. 82 (d, J = 8. 07 Hz, 1H) , 8. 21 (s, 1H) , 8. 34 (dd, J = 8. 67Hz, 2. 34Hz, 1H) . 8. 63 (s, 1 H) , 8. 71 (s, 1H)
Mass (Micromass, Quttromicro) (ESI + ) :m/z 485. 88 (M+Na)。
[0773] 工程 B
(4R, 5S)— 5 ブロモメチルー 2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキソランー4 カルボ ン酸 [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7—ィル]アミド
[化 171]
Figure imgf000228_0001
[0775] 工程 Aで得られた（4R, 5R)— 5 ヒドロキシメチルー 2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォ キソラン一 4—カルボン酸 [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 —ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]アミド（1. 5g、 3. 24mmol)を無水塩化メチレン溶 液（30mL)に溶解し、この溶液にトリフエ-ルホスフィン（2. 21g、 8.43mmol)と四 臭化炭素（2. 80g、 8.43mmol)を加え、室温で 3時間撹拌した。溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 50： 1)で 精製することにより、 (4R, 5S)— 5 ブロモメチルー 2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキ ソラン一 4—カルボン酸 [1—ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2- ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]アミド（3. Og)を得た。
[0776] NMR(Bruker, 300MHz、 CDCl) δ :1.48 (s, 3Η), 1. 73 (s, 3H), 3.
3
43— 3.49 (m, 1H), 3. 79(dd, J=ll. 1Hz, 2. 57Hz, 1H), 4. 72—4. 78 (m , 2H), 6. 51 (s, 1H), 7.44— 7. 70 (m, 4H), 7. 81(d, J = 7. 70Hz, 1H), 7. 20(d, J = 2. 39Hz, 1H), 8. 33(dd, J = 8. 51Hz, 2. 31Hz, 1H), 8. 65 (s, 1 H), 8. 92(brs, 1H)
Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) :m/z 547. 10&549. 18(M + Na)。
[0777] 工程 C
7-((3aR, 6aR)-2, 2 ジメチルー 4—ォキソテトラヒドロ一 [1, 3]ジォキソロ [4 , 5— c]ピロール一 5—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノ リンー1 オン
[0778] [化 172]
Figure imgf000229_0001
[0779] 工程 Bで得られた（4R, 5S)— 5 ブロモメチル—2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキ ソラン一 4—カルボン酸 [1—ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2- ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]アミド（3. Og、 5. 71mmol)を無水 DMF(50mL)に 溶解し、これに炭酸カリウム（3. 95g、 28. 6mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し、得られた残渣に水と酢酸ェチルを加えた。有機層を分離し、水層を 酢酸ェチルで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、水と飽和食塩水で洗浄した後に 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 70 :1-20:1)で精製することにより 、 7-((3aR, 6aR)-2, 2 ジメチルー 4—ォキソテトラヒドロ一 [1, 3]ジォキソロ [4 , 5— c]ピロール一 5—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノ リン— 1 オン 640mg (25%)を得た。
[0780] NMR(Bruker, 300MHz, CDC1 ) δ :1.45 (s, 3Η), 1. 50 (s, 3H), 4.
3
05—4. 20 (m, 2H), 4. 84—4. 93 (m, 2H), 6. 52(s, 1H), 7. 55— 7. 70 (m , 4H), 7. 82(d, J = 7. 19Hz, 1H), 8. 06(d, J = 2. 29Hz, 1H), 8. 68(dd, J =8. 77Hz, 2. 20Hz, 1H), 8. 85(brs, 1H)
Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) :m/z 467. 20(M+Na)。
[0781] 工程 D
7-((3R, 4R)— 3, 4 ジヒドロキシ一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0782] [化 173]
Figure imgf000230_0001
[0783] 工程 Cで得られた 7— ((3aR, 6aR)—2, 2 ジメチルー 4ーォキソテトラヒドロー [1 , 3]ジォキソロ [4, 5— c]ピロール— 5—ィル）—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル )— 2H—イソキノリン一 1—オン（630mg、 1. 42mmol)を THF(15mL)に溶解し、 これに 1規定塩酸（8. lmL、8. lmmol)をカ卩え、緩やかに加熱しながら 4時間撹拌 した。反応液を 0°Cまで冷却し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を、液性が pH8となる まで加えた。有機層を分離した後、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層と抽出液 を合わせ、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール) で精製することにより、 7-((3R, 4R)— 3, 4 ジヒドロキシー2 ォキソピロリジン 1 ィル） -3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン 36. 7mg(7%)を得た。
[0784] ^Η— NMR(Bruker, 300MHz, DMSO d) δ :3. 65(d, J=10. 64Hz, 1H)
6
, 4. 03 (dd, J=10. 58Hz, 2. 83Hz, 1H), 4. 33—4. 36 (m, 2H), 5. 22 (d, J =2. 70Hz, 1H), 5. 67(d, J = 6. 89Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 7. 62— 7. 80 ( m, 4H), 7. 87(d, J = 7. 69Hz, 1H), 8. 15(dd, J = 8. 79Hz, 2. 27Hz, 1H), 8. 39(d, J=l. 85Hz, 1H), 11. 58 (s, 1H)
Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) :m/z 405. 24(M+H)。
[0785] [実施例 2— 59]
7- (5—ヒドロキシメチル） 3—メチル 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル） 3— ( 2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0786] [化 174]
Figure imgf000231_0001
[0787] 文献公知（Beck, Gerhard;DE3337181)である 5—(ヒドロキシメチル）ー3—メ チルー 2 ォキソ 1 イミダゾリジンカルボン酸 フエ-ルメチルエステル（32mg、 0 . 12mmol)のメタノール溶液（3mL)に 10%Pd C(5mg)加え、水素雰囲気下 2時 間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮し精製せずに、実施例 1—1工程 D で得られた 7 ョード 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 —オン（20mg、 0. 048mmol)と、実施例 1—1工程 Eと類似の反応により表題の化 合物を合成した。
[0788] NMR(500MHz, CDCl) δ (ppm) :2. 59 (1H, brs), 2. 93 (3H, s), 3.
3
55— 3. 58(1H, m), 3. 63— 3. 67(1H, m), 3. 81— 3. 87 (2H, m), 4. 5—4 . 6(1H, m), 6. 52(1H, s), 7. 29— 7. 61 (3H, m), 7. 64— 7. 67(1H, m), 7 . 81 (1H, d, J = 7. 5Hz), 7. 99(1H, d, J = 2Hz), 8. 56(1H, dd, J = 2, 8. 5H z), 8. 71 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 418 (M + H)。
[0789] [実施例 2— 60]
7- ( (R)—4 ベンジルォキシメチル一 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル） 3— ( 2 -トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1—オン
[0790] [化 175]
Figure imgf000232_0001
[0791] 文献公知（Murray, William V; Tetrahedron Letters,第 43卷（41) ,第 738 9頁， （2002年））である [(IS)— 1 ホルミル 2 （フエ-ルメトキシ）ェチル]カル ノ ミン酸 1, 1—ジメチルェチルエステル（410mg、 1.48mmol)、実施例 1— 1工 程 Cで得られた 7 ァミノ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン (450mg、 1.48mmol)、酢酸（3mL)をカ卩えた。これに氷冷下にてシァノ トリヒドロほう酸ナトリウム (465mg、 7.4mmol)を加え室温に昇温して 3時間攪拌した 。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し、抽出液を 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製することにより、黄色泡状物質を得た。 この黄色泡状物質（50mg、 0.088mmol)のジクロロメタン溶液（3mL)に TFA(0. 5mL)を加えて、 3時間室温にて攪拌した。反応液を濃縮後、実施例 1— 35工程 Bと 類似の反応により表題の化合物を合成した。
[0792] NMR(500MHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.52— 3.56 (1H, m), 3.58— 3.6
3
1(1H, m), 3.73— 3.76 (1H, m), 4.06—4.10(1H, m), 4.12—4.16(1H , m), 4.59 (2H, s), 5.07(1H, s), 6.51 (1H, s), 7.26— 7.55 (5H, m), 7 .56— 7.57 (2H, m), 7.60— 7.63(1H, m), 7.66— 7.68(1H, m), 7.81 —7.82 (2H, m), 8.42(1H, brs), 8.72(1H, dd, J = 2.5, 9Hz)
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 494 (M + H)。
[0793] [実施例 2— 61]
7-((R)—4 ヒドロキシメチル一 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル） -3- (2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0794] [化 176]
Figure imgf000233_0001
[0795] 実施例 2— 61で調製した 7— ( (R)—4 ベンジルォキシメチル 2—ォキソイミダ ゾリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オンを原料として実施例 1— 36と類似の反応により表題の化合物を合成した。
[0796] ^H—NMR (400MHz, DMSO d ) δ (ppm) :3.40— 3. 51 (2H, m), 3. 71
6
—3. 78 (2H, m), 4. 00—4. 04 (IH, m), 4. 98(1H, t、J = 5. 37Hz) , 6. 43 ( IH, s), 7. 24 (IH, s), 7. 62— 7. 64 (2H, m), 7. 68— 7. 72(1H, m), 7. 75 -7. 79(1H, m), 7. 86(1H, d, J = 7. 33Hz), 8. 12(1H, d, J=2.44Hz) , 8 . 21 (IH, dd, J = 2.44, 8. 79Hz) , 11.48 (IH, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 404 (M + H)。
[0797] [実施例 2— 62]
7- (3—メチル 2—ォキソテトラヒドロピリミジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
工程 A
7- (3 ブロモプロピルァミノ）—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソ キノリンー1 オン
[0798] [化 177]
Figure imgf000233_0002
[0799] 実施例 1—49工程 Bで得られた 7—（3 ヒドロキシプロピルァミノ）ー3—（2 トリフ ルォロメチルフエ-ル）— 2H—イソキノリン— 1—オン（500mg、 1.38mmol)の塩化 メチレン溶液（10mL)に、トリフエ-ルホスフィン（940mg、 3.59mmol)と四臭化炭 素（1. 19g、 3.59mmol)を加え、室温にて 3時間撹拌した。反応溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1:2-1:1 )で精製することにより、 7- (3 ブロモプロピルァミノ） -3- (2 トリフルォロメチル フエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（245mg、 42%)を得た。
[0800] ^Η— NMR(Bruker, 300MHz, CDC1 ) δ :2.23 (quintet, J = 6.50Hz, 2H)
3
, 3.46-3.56 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 7.03(dd, J = 8.31Hz, 2.56Hz, 1 H), 7.39-7.71 (m, 5H), 7.80(d, J = 7.11Hz, 1H), 8.58(brs, 1H) Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) :m/z 425.15 & 427.26 (M +
H)。
[0801] 工程 B
7- (3—メチルァミノプロピルァミノ） -3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキノリン 1 オン
[0802] [化 178]
Figure imgf000234_0001
[0803] 工程 Aで得られた 7—（3 ブロモプロピルァミノ） 3—（2 トリフルォロメチルフエ -ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（245mg、 0.576mmol)にメチルァミン（40%メ タノール溶液)を加え、室温にて 3時間撹拌した。反応溶媒を留去し、得られた残渣 をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 20： 1)で精製 することにより、 7— (3—メチルァミノプロピルァミノ） 3— (2 トリフルォロメチルフエ -ル） 2H—イソキノリン一 1—オン 142mg (66%)を得た。
[0804] ^Η— NMR(Bruker, 300MHz, CDC1 ) δ :1.87 (quintet, J = 6.48Hz, 2H)
3
, 2.45 (s, 3H), 2.77(t, J = 6.48Hz, 2H), 3.34(t, J = 6.48Hz, 2H), 6.4 2(s, 1H), 7. 01(dd, J = 8. 43Hz, 2. 25Hz, 1H), 7. 37(d, J = 8. 75Hz, 1H ), 7.47-7. 66 (m, 4H), 7. 79(d, J = 7. 29Hz, 1H)
Mass(Micromass, Quttromicro, ESI + ) : /z 376. 03(M+H)。
[0805] 工程 C
7- (3—メチル 2—ォキソテトラヒドロピリミジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0806] [化 179]
Figure imgf000235_0001
[0807] 工程 Bで得られた 7—（3—メチルァミノプロピルァミノ） 3—（2 トリフルォロメチル フエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（70mg、 0. 186mmol)の無水塩化メチレン 溶液（2mL)に、 0° Cにてホスゲン（294/zL、 0. 559mmol)をカ卩ぇ 10分間撹拌し た。その反応液にトリェチルァミン（156 レ 0. 112mmol)をカ卩え、さらに 30分間撹 拌した後、水を加えた。有機層を分離した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機 層と抽出液を合わせ、水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩 ィ匕メチレン：メタノール =40:1)で精製することにより、 7—（ 3 メチル 2 ォキソテ トラヒドロピリミジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノ リン一 1—オン（10. 2mg、 14%)を得た。
[0808] ^Η— NMR(Bruker, 300MHz, CDC1 ) δ :2. 17 (quintet, J = 6. 03Hz, 2H)
3
, 3. 03 (s, 3H), 3.42(t, J = 6. 05Hz, 2H), 3. 84(t, J = 5. 75Hz, 2H), 6.4 9(s, 1H), 7. 48— 7. 66 (m, 4H), 7. 81 (d, J = 7. 22Hz, 1H), 7. 88(dd, J = 8. 87Hz, 2. 27Hz, 1H), 8. 09(d, J = 2. 27Hz, 1H), 8. 64(brs, 1H)
Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) : /z 402. 26(M+H)。
[0809] [実施例 2— 63] 3—ォキソ 4— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7 ィル]ピぺラジン 1 カルボン酸べンジル
[0810] [化 180]
Figure imgf000236_0001
[0811] 実施例 1—1工程 Dで得られた 7 ョード—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）― 2H -イソキノリン一 1—オンを原料として用 、、実施例 1—1工程 Eと類似の反応によ り表題の化合物を合成した。
[0812] 1H-NMR(270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.65— 3.72 (4H, m), 4.37 (2H,
3
s), 5.21 (2H, s), 6.52(1H, s), 7.34— 7.41 (6H, m), 7.52— 7.81 (6H, m), 8. 18 (1H, s), 9.75(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 522 (M + H)。
[0813] [実施例 2— 64]
7- (2—ォキソピペラジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキノリン 1 オン
[0814] [化 181]
Figure imgf000236_0002
実施例 2— 63で得られた 3 ォキソ 4 [ 1 ォキソ 3—（ 2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ピぺラジン一 1—カルボン酸べンジ ルを原料として用い、実施例 2— 39と類似の方法により表題の化合物を合成した。 Κ8ΐ^ ] [2280]
Figure imgf000237_0001
( / -ェ ^ cl / fH— -£-[ / - S - C 4-^ ^ -Z- ( /^^ ^ ^-ζ Ί-(Η))-9-(Η)]-Ζ
[99— Sf^¾i第] [Ϊ280] °(H + PV)9S^ z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
(sjq *HI)99 ·8 ' (ZH8 ·8 '9 'Ζ = ΓΡΡ 'Ηΐ) ·8 ' (ΖΗ0 ·
Ζ = ί 'Ρ 'ΗΙ)Ι6 ' L '(ΖΗ 'Ζ = Γ 'Ρ 'ΗΙ)^Ζ ' L ' 'H9)S9 ·Ζ— Ζ ' L '(S 'Η
1)9^ ·9 ' ^ 'ΗΙ)0 09 ' '(ΖΗ ·6 '8 ·9 = ΓΡΡ 'ΗΙ)62 ' '(ΖΗΙ ·6
=Γ 'ΗΙ)ΙΙ · ' ^ Ήτ)ζο '一 ε6 ·ε ' ^ Ήτ)ζ6 ·ε— 08 ·ε ' ^ 'ΗΙ)Ο
8 Έ-09 ·ε ' ^ 'ΗΙ)09 Έ-θε ·ε: (radd) g (\ο θ 'ZHPV00S)HPVN-HT [0280]
Figure imgf000237_0002
[ZSl^ [8Ϊ80]
Figure imgf000237_0003
( / -ェ ^ cl / fH S) -£-[ / - ε - C 4-^ ^ -Ζ- ( /^^ ^ ^-ζ 'I-(S))-9- (Η)]-Ζ
[ΖΪ80]
°(H + PV)88S z/ra (、— ^^ S — ΟΊ) IS3
Figure imgf000237_0004
HI)SI ·8 '(ΖΗ6 ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)88 ' L ' 'Η9)28 ' L '(S 'ΗΙ)Ι9 ·9 '
(s Ήζ)£^ ·ε Ή 'Η ε ·ε: ( g (V-OSPVQ 'ZH O S)H N-HT [9Ϊ80]
08TC0C/900Zdf/X3d 983 £1^060/900Z OAV
Figure imgf000238_0001
[0823] 実施例 2— 65で得られた 7— [(R)— 5— ((S)— 1, 2 ジヒドロキシェチル） 2— ォキソォキサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソ キノリン— 1—オンを原料として用い、実施例 2— 50と類似の反応により表題の化合 物を合成した。
[0824] NMR(Bruker, 300MHz, MeOH d) δ :3. 71— 3. 77 (m, 3H), 4. 1
4
5—4. 20 (m, 1H), 4. 31(t, J = 8. 74Hz, 1H), 4. 88—4. 94 (m, 1H), 6. 62 (s, 1H), 7. 60— 7. 88 (m, 5H), 8. 27(d, J=2. 22Hz, 1H), 8. 33(dd, J = 8 . 77Hz, 2. 34Hz, 1H) .
Mass (Micromass, Quttromicro) (ESI— ) :m/z 433.43(M— H)。
[0825] [実施例 2— 67]
7- (5, 5 ビスヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
工程 A
7— [(5 ヒドロキシ— 2, 2 ジメチル— [1, 3]ジォキサン— 5—ィルメチル）ァミノ] —3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
[0826] [化 184]
Figure imgf000238_0002
文献公知の方法 (例えば EP227338)に従って調製した 6, 6 ジメチル —トリオキサスピロ [2.5]オクタン（292mg、 2. O3mmol)と、実施例 1—1工程じで 得られた 7 ァミノ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オン（154mg、 0.506mmol)をエタノール（4mL)に溶解し、室温で 4時間、加熱還 流下 18時間撹拌した。臭化リチウム（0.2mg、 0. O0253mmol)を室温でカ卩え、そ のまま 3時間撹拌した。反応液を濃縮し、これに水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 40:1— 20:1)で精製することにより、 7— [(5 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルー [1, 3 ]ジォキサン— 5—ィルメチル）ァミノ]— 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H— イソキノリンー1 オン（163mg、 72%)を得た。
[0828] NMR(Bruker, 300MHz, CDC1 ) δ :1.47(s, 6Η), 3.27(s, 2H), 3.
3
74(d, J=ll.87Hz, 2H), 3.92(d, J=ll.60Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.55Hz, 2.70Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.59Hz, 1H), 7.50— 7.67( m, 4H), 7.80(d, J = 7.40Hz, 1H), 8.86(brs, 1H)
Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) :m/z 471.23(M+Na)。
[0829] 工程 B
7- (8, 8 ジメチル一 2—ォキソ 1, 7, 9 トリオキサ一 3 ァザスピロ [4.5]デ 力一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン [0830] [化 185]
Figure imgf000239_0001
工程 Aで得られた 7— [(5 ヒドロキシ一 2, 2 ジメチルー [1, 3]ジォキサン一 5— ィルメチル）ァミノ]— 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン— 1— オン（163mg、 0.366mmol)を無水 THF(3ml)に溶解し、氷冷下にてテトラエチル ァミン（306 、 2. 19mmol)とホスゲン（115 1、 1. lOmmol)をカロえ、室温にて 2 6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水と飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール =40:1)で精製するこ とにより、 7— (8, 8 ジメチノレ一 2—ォキソ 1, 7, 9 トリオキサ一 3 ァザスピロ [4 . 5]デカ一 3—ィル） -3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン（22mg、 13%)を得た。
[0832] ^Η— NMR(Bruker, 300MHz、 CDC1 ) δ :1.48 (s, 3H), 1. 54 (s, 3H), 3.
3
87(d, J=ll. 82Hz, 2H), 4. 09(d, J=ll. 86Hz, 2H), 4. 18 (s, 2H), 6. 52 (s, 1H), 7. 55— 7. 68 (m, 4H), 7. 81— 7. 84 (m, 1H), 7. 99(d, J = 2. 72H z, 1H), 8. 55(dd, J = 8. 84Hz, 2. 53Hz, 1H), 8. 83 (brs, 1H)
Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) :m/z 497. 30(M+Na)。
[0833] 工程 C
7- (5, 5 ビスヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0834] [化 186]
Figure imgf000240_0001
[0835] 工程 Bで得られた 7— (8, 8 ジメチルー 2—ォキソ 1, 7, 9 トリオキサ一 3 ァ ザスピロ [4. 5]デカ一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソ キノリン— 1—オン（22mg、 0. 0464mmol)を無水 THF(2ml)に溶解し、これに 1規 定塩酸（264/zL、 0. 264mmol)をカ卩え、室温で 18時間撹拌した。反応液に 1規定 水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて ph8に中和した。溶媒を留去し得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 30 :1— 10:1)で精製する ことにより、 7— (5, 5 ビスヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル）一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン（7. 6mg、 38%) を得た。
[0836] ^Η— NMR(300MHz, MeHO d ) δ (ppm) : 3. 71 (2H, d, J= 12. 1Hz) , 3
4
. 80 (2H, d, J= 12. 1Hz) , 4. 11 (2H, s) , 6. 61 (1H, s) , 7. 58— 7. 87 (5H, m) , 8. 28— 8. 34 (2H, m)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 435 (M + H)。
[0837] [実施例 2— 68]
7— [3— (2—ヒドロキシェチル） 5—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]—3— (2—ト リフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
工程 A
2 クロ口一 N— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒド 口イソキノリンー7—ィル]ァセトアミド
[0838] [化 187]
Figure imgf000241_0001
[0839] 実施例 1—1工程 Cで得られた 7 アミノー 3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2 H—イソキノリン一 1—オン（100mg、 0. 329mmol)をベンゼン（2ml)に溶解し、クロ 口酢酸クロリド（29 : L、 0. 362mmol)とピリジン（80 : L、 0. 986mmol)をカロえ、室 温で 4時間撹拌した。反応液を 1規定塩酸で洗浄し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を冷たい酢酸 ェチルで懸濁洗浄し、固体を濾取することにより、 2 クロ口一 N— [1—ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ァセトアミド (70mgゝ 56%)を得た。
[0840] ^Η— NMR(Bruker, 300MHz, DMSO d ) δ :4. 31 (s, 2H) , 6. 45 (s, 1H) , 7. 62-7. 92 (m, 7H), 8. 53 (s, 1H), 10. 61 (s, 1H)
Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) : /z 381. 53(M+H)。
[0841] 工程 B
2- (2 ヒドロキシェチルァミノ） N— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ァセトアミド
[0842] [化 188]
Figure imgf000242_0001
[0843] 工程 Aで得られた 2 クロ口一 N— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ァセトアミド（70mg、 0. 184mmol)のェ タノール溶液 (2mL)にエタノールァミン（22 μ L、 0. 368mmol)とトリエチルァミン（ 128 /zL)を加え、 70°Cで 18時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下にて溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタ ノール =10:1)で精製することにより、 2—（2—ヒドロキシェチルァミノ）ー?^ー[1ーォ キソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ァセトアミド（19mg、 26%)を得た。
[0844] ^Η— NMR(Bruker, 300MHz、 MeOH d ) δ :2. 89 (t, J = 5. 36Hz, 2H),
4
3. 60 (s, 2H), 3. 73(t, J = 5. 14Hz, 2H), 6. 57(s, 1H), 7. 58— 7. 76 (m, 4H), 7. 84(d, J = 7. 87Hz, 1H), 8. 01 (dd, J = 8. 56Hz, 2. 31Hz, 1H), 8. 59(d, J = 2. 23Hz, 1H)
Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) :m/z 406. 56(M+H)。
[0845] 工程 C
7— [3— (2—ヒドロキシェチル） 5—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]—3— (2—ト リフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン [0846] [化 189]
Figure imgf000243_0001
[0847] 工程 Bで得られた 2—（2 ヒドロキシェチルァミノ） -N- [1 ォキソ 3—（2 トリ フルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ァセトアミド（19mg 、 0. 0469mmol)のエタノーノレ溶液（2ml)【こ 370/0ホノレマリン水溶液（3. 8 、 0. 0 469mmol)をカ卩え、加熱還流下 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下 にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレ ン:メタノール = 25 : 1)で精製することにより、 7—[3—（2—ヒドロキシェチル）ー5— ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソ キノリン一 1—オン（5. 2mg、 27%)を得た。
[0848] NMR(300MHz, MeOH d ) δ (ppm) : 2. 89 (2Η, t, J= 5. 5Hz) , 3. 6
4
1 (2H, s) , 3. 75 (2H, t, J = 5. 5Hz) , 4. 83 (2H, s) , 6. 62 (1H, s) , 7. 62— 7 . 86 (5H, m) l, 8. 25 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 7Hz) , 8. 31 (1H, d, J = 2. 3Hz) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 418 (M + H)。
[0849] 以下に示すィ匕合物（実施例 2— 69〜2— 72)は実施例 1— 19と類似の反応により 合成した。
[0850] [実施例 2— 69]
7— ( (R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (3— トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0851] [化 190]
Figure imgf000244_0001
[0852] H-NMR(Bruker, 300MHz, DMSO d) δ : 3.56— 3.75 (m, 2H) , 3.9
6
6(dd, J = 8.74, 6.17Hz, IH), 4.22(t, J = 8.99Hz, IH), 4.71—4.79 (m , IH), 5.23(t, J = 5.56Hz, IH), 7.08 (s, IH), 7.70— 7.80 (m, 3H), 8. 09(dd, J = 8.74, 2.30Hz, 2H), 8.15(s, IH), 8.27(d, J = 2.35Hz, IH), 11.73(brs, IH)
Mass (Micromass, Quttromicro) (ESI— ) :m/z 403.28(M— H)。
[0853] [実施例 2— 70]
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3 ナフ タレン 1ーィルー 2H—イソキノリン 1 オン
[0854] [化 191]
Figure imgf000244_0002
[0855] H-NMR(Bruker, 300MHz、 DMSO d) δ :3.58-3.76 (m, 2H), 3.9
6
8(dd, J = 8.38, 5.96Hz, IH), 4.23(t, J = 8.96Hz, IH), 4.72—4.80 (m , IH), 5.24 (t, J=4.99Hz, IH), 6.66 (s, IH), 7.53— 7.65 (m, 4H), 7. 76(d, J = 9. 15Hz, 2H), 7.89— 7.93 (m, IH), 8.01— 8.12(m, 3H), 8.2 9(d, J = 2.41Hz, IH), 11.66(brs, IH)
Mass (Micromass, Quttromicro) (ESI— ) :m/z 385.21 (M— H)。
[0856] [実施例 2— 71] HI9 Έ = Γ'Ρ)28 ' L '(HI 'ΖΗ8 ·8 = ΓΡ)9Ζ ' L '(HI 'ΖΗΙΟ ·9 = ΓΡ)99 ' L
'(HI 'ZH6 Έ '86 · =ΓΡΡ)9ΐ ' L '(HI 's)88 ·9 '(HI 'sjq)IZ 'g '(HI ' ^)9 '^-Ι '(HI 'ZH9I ·6 = Γ )ΟΖ ' '(HI 'ZHSS ·9 'SI ·6 = ΓΡΡ)9
6 ·ε '(uz ¾)ε Έ- 9 ·ε: 9 (V-ospva ' noos ' 5 tnja) i N— HT
Figure imgf000245_0001
[£6l^] [0980] ベ 一 I—ベ fl ^ 一 — / 一 べェ
Figure imgf000245_0002
[S -SpM ] [6S80] °(ΒΝ + 1Α[)8 ·6 ε z/ra: ( + IS3)
Figure imgf000245_0003
(HI 'sjq)QQ -II '(HI '^) Z ·8 '(HI 'ZHIS 'ZS ·8 = ΓΡΡ)ε
0 ·8 '(HI 's) 8 ' L '(HI 'ζΗ ε ·8 = ΓΡ)ΖΖ ' L '(HI 'ZHS Έ = ΓΡ) ε ' L
'(HI 's)Q6 ·9 '(HI 'ZHS Ί 'Z Έ = Γ 'ΡΡ)99 ·9 '(HI 'sjq)SS '9 '(HI ' ^)8 '^-Ο '(HI 'ZHS ' = ί"\) Ζ ' '(HI 'ΖΗ09 ·9 '，8 ·8 = ΓΡΡ)9
6 Έ '(HS '^)ΖΙ Έ-89 9 (V-OSPVQ 'ZH OOS ' 5 lnja) l N— HT [8S80]
Figure imgf000245_0004
[26ΐ^ ] [ZS80] ベ 一 I
Figure imgf000245_0005
- - ^^ίί ^^ ^ - S - /^^ ^ - Q - ( )) — / —べ έ —ε
08TC0C/900Zdf/X3d £1^060/900Z OAV [36ΐ^ ] [8980]
Figure imgf000246_0001
（ / ェ ^ Λ / rn →)— ε— ( / - ε - -ζ- /^^ ^ - g - (Η))-Ζ
980]
。：
Figure imgf000246_0002
[9980]
(s
'ΗΙ)8Ζ ·8 '(ΖΗ8 ·8 '9 'Ζ = ΓΡΡ 'ΗΙ)Ι9 ·8 '(ΖΗ9 'Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)96 ' L '( ΖΗ8 ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)28 ' L ' 'Η ）89 ·Ζ— S ' L '(s 'HI)S9 ·9 '(^ 'Ηΐ) 8
' '(ΖΗ8 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)Ι2 '(ZHS ·6 Ί Ί = ί 'ΡΡ 'ΗΙ)00 '(^ 'Η2)9Ζ '2-69 '2 '(s 'H9)9S 'Ζ- (maa) 9 (\θαθ 'ZH 00S)H N-HT [S980] 。 ·Π 呦 ^^ω®挲 幾; — Sf^¾i第 980]
Figure imgf000246_0003
[S980]
Figure imgf000246_0004
- ( / ェ ^ Λ / rn - z
)一 ε—
Figure imgf000246_0005
°(BN + 1A[)SS '99S z/ra: ( + IS3)
Figure imgf000246_0006
II '(HI 'ZH99 'Ζ = ΓΡ)£Ζ ·8 '(HI 'ΖΗ99 'LS ·8 = ΓΡΡ) 0 ·8 '(HI 'ζ
08TC0C/900Zdf/X3d £1^060/900Z OAV °(ΒΝ + 1Α[)9ε '6 ε z/ra: ( + IS3)
Figure imgf000247_0001
(
HI 'sjq)8S ΊΙ '(HI '^UIZ 'Ζ = ΓΡ)£Ζ ·8 '(HI 'ΖΗ6 'Ζ '6Ζ ·8 = ΓΡΡ)Ζ
0 ·8 '(HI 'ZHS8 ·8=ΓΡ) Ζ ' L '(HI 'ΖΗ ·9 = Γ'Ρ)99 ' L '(ΗΙ 'ΖΗ60 '9
= Γ'Ρ)ΙΟ ' L '(HI 's)S9 ·9 '(HI 'ZH9S · =Γ ) '9 '(HI '^)SL ' -IL
' '(HI 'ΖΗ 8 '8 = Γ ' ) Ζ ' '(ΗΙ 'ΖΗ8 ·9 '8Ζ '8 = Γ 'ΡΡ)96 Έ '(Η2 ¾
) ζ Έ- 9 ·ε(Ηε 's)xs 's: 9 (V-ospva 'ZH OOS ' 5 tnja) i N— ΗΤ
Figure imgf000247_0002
[96ΐ^ ] [ΪΖ80] ベ " [一べ fi JpO- ( / -z-べェ ^ ^
— ε)— ε— ( / - ε - -ζ- /^^ ^ - g - (Η))-Ζ
[9Ζ— Ζί^¾ϊ第] [0Ζ80] °(ΒΝ + 1Α[)2ε 'LZV z/ui: ( + IS3)
Figure imgf000247_0003
(HI 'sjq) 9 ΊΙ '(HI 'ZHOS ' Z = i'V)LZ ·8 '(HI 'ZH99 'Z 'SL ·8 = ΓΡΡ)0ΐ ·8 '(HZ <ZHSS ·8 = ΓΡ)ΐΟ •8 '(HS '^)98 Ί-SL ' L '(HI 's)90 ' L '(HI '^U L '9 = Γ 'V)ZZ '9 '(HI ' ^)6 '^-Ι '(HI 'ZH96 ' = ί"\)ΖΖ ' '(HI 'ΖΗ96 '9 ' ·8 = ΓΡΡ)9
6 ·ε '(HS 'ra)g Έ- 9 ·ε: 9 (p-ospva 'ZH OOS ' 5 tnja) i N— HT [6980]
Figure imgf000247_0004
08TC0C/900Zdf/X3d 173 C17.060/900Z OAV [0873] [実施例 2— 77]
7- (3 ォキソモルホリンー4 ィル）ー3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル）—2H イソキノリン 1 オン
工程 A
7- [2— (tert—ブチルジメチルシラ -ルォキシ）ェチルァミノ]— 3— (2 トリフル ォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン 1 オン
[0874] [化 197]
Figure imgf000248_0001
[0875] 実施例 1—1工程 Cで調製した 7 アミノー 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2 H—イソキノリンー1 オン（150mg、 0.493mmol)のメタノール溶液（30mL)に（te rt—ブチルジメチルシラ -ルォキシ）ァセトアルデヒド（93. 9 レ0.493mmol)と 酢酸（169 L、 2. 96mmol)をカ卩えた。この溶液を 0°Cに冷却し、シァノホウ酸ナトリ ゥム（1M THF溶液、 1. 48mL, 1.48mmol)を加え、室温にて 18時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液の中に注 ヽだ。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残 渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール =40: 1)で精製す ることにより、 7— [2 （tert ブチルジメチルシラ -ルォキシ）ェチルァミノ ]ー3— (2 —トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（210mg、 92%)を得た
[0876] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ (ppm) :0. 09 (6H, s), 0. 92 (9H, s), 3. 36
3
(2H, t, J = 5. 15Hz), 3. 88 (2H, t, J = 5. 16Hz), 6.44 (1H, s), 7. 06 (1H, dd, J = 8. 54, 2. 66Hz) , 7.40 (1H, d, J = 8. 57Hz) , 7. 52— 7. 67 (4H, m) , 7. 80(1H, d, J = 6. 87Hz) , 8. 58(1H, brs)
Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) :m z 463. 39(M+H)。 [0877] 工程 B
7- (2 ヒドロキシェチルァミノ） -3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—ィ ソキノリン 1 オン
[0878] [化 198]
Figure imgf000249_0001
[0879] 工程 Aで得られた 7— [2—（tert ブチルジメチルシラ -ルォキシ）ェチルァミノ] 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（204mg、 0.44 lmmol)の THF溶液（4mL)に TBAF (1M THF溶液、 882 μ L、 0. 882mmol) を加え、室温にて 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶 液の混合溶液に注いだ。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去 することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メ タノール =40 :1— 10:1)で精製することにより、 7— (2—ヒドロキシェチルァミノ）一 3 - (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン（173mg、 quant) を得た。
[0880] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.44 (2H, t, J = 5. OOHz) , 3. 91(
3
2H, t, J = 5. 02Hz) , 6.44 (1H, s), 7. 05(1H, dd, J = 8. 55, 2. 59Hz), 7. 3 9(1H, d, J = 8. 61Hz), 7. 51— 7. 66 (4H, m), 7. 79(1H, d, J = 7. 30Hz) , 8. 64 (1H, brs)
Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) :m z 371. 30(M+Na)。
[0881] 工程 C
ブロモ酢酸 2— { (2 ブロモアセチル） 1— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）— 1, 2 ジヒドロイソキノリン— 7—ィル]アミノ}ェチル
[0882] [化 199]
Figure imgf000250_0001
[0883] 工程 Bで得られた 7—（2 ヒドロキシェチルァミノ） 3—（2 トリフルォロメチルフ ェ -ル） 2H—イソキノリンー1 オン（170mgゝ 0.488mmol)の無水 DMF溶液（ 3mL)に水素化ナトリウム（60% in mineral oil、 39mg、 0.976mmol)をカロえ、 臭化ブロモアセチル（213 /zL、 2.44mmol)を加え、室温にて 15時間撹拌した。飽 和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えたのち、反応液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を分取 HPLC で精製することにより、ブロモ酢酸 2— { ( 2 プロモアセチル） 1 [ 1 ォキソ 3 - (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ァミノ）ェ チル（24mg、 8.3%)を得た。
[0884] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.69 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.07
3
(2H, t, J = 5.21Hz), 4.40 (2H, t, J = 5.26Hz) , 6.57(1H, s), 7.57— 7. 74 (5H, m), 7.85(1H, d, J = 7.67Hz), 8.30(1H, s), 9.59(1H, brs)
Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) :m/z 612.77および 614.85 ( M + Na)。
[0885] 工程 D
7- (3 ォキソモルホリンー4 ィル）ー3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル）—2H イソキノリン 1 オン
[0886] [化 200]
Figure imgf000250_0002
[0887] 工程 Cで得られたブロモ酢酸 2—{(2—ブロモァセチル）ー1 [1ーォキソー3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ァミノ）ェチ ル（24mg、0.0407mmol)のメタノール溶液（2mL)に炭酸カリウム（28mg、 0.20 3mmol)を加え、室温にて 4時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルと水の混合溶液に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧か溶媒を 留去することによって得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノ ール =20: 1)で精製することにより、 7- (3—ォキソモルホリン一 4—ィル） -3- (2 —トリフルォロメチルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン（4.5mg、 25%)を得た
[0888] 'H-NMROOOMHz, CDC1 ) δ (ppm) :3.88— 3.92 (2H, m), 4.07—4.1
3
0(2H, m), 4.39 (2H, s), 6.53(1H, s), 7.54— 7.71 (4H, m), 7.81— 7. 87 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 2.25Hz), 8.83 (1H, brs)
Mass(Micromass, Quttromicro) (ESI + ) :m/z 411.05(M+Na)。
[0889] [実施例 3— 1]
メチルァミノ酢酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルェ ステル 塩酸塩
工程 A
N— tert ブトキシカルボ-ルー N—メチル—アミノ酢酸 （R) 2 ォキソ 3— [ 1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7— ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[0890] [化 201]
Figure imgf000251_0001
[0891] 実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5—ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オン（800mg、 1. 98mmol)を塩化メチレン（lOmL)に溶解した溶液に Boc— Sar— OH(449mg、 2. 37mmol)、 N, N ジメチルァミノピリジン（73mgゝ 0. 59mmol)、 WSCI(493mg、 2. 57mmol)を 0°Cにて加え、室温で 15時間攪拌した。反応混合 物を減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩化メ チレン:メタノール =20:1)で精製することにより、 N— tert ブトキシカルボ-ル N —メチルァミノ酢酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルェ ステル（1. 14g、 100%)を無色泡状物質として得た。
[0892] NMR(CDCl) δ :1. 38— 1.48 (9Η, m), 2. 91 (3H, s), 3. 46— 3. 54 (
3
1H, m), 3. 93—4. 06 (3H, m), 4. 22—4. 51 (2H, m), 4. 88— 5. 02(1H, m), 6. 53(1H, s), 7. 50— 7. 74 (5H, m), 7. 83(1H, d, J = 8. 9Hz), 7. 91 -7. 98(1H, m)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 576 (M + H)。
[0893] 工程 B
メチルァミノ酢酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルェ ステル 塩酸塩
[0894] [化 202]
Figure imgf000252_0001
工程 Aで得られた N— tert ブトキシカルボ-ルー N—メチルァミノ酢酸 （R)— 2 —ォキソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイ ソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルエステル（1. 15g、 2. Ommol) の塩化メチレン溶液（lOmL)に 4N塩酸 酢酸ェチル溶液（5mL、 20mmol)を 0°C にて加え、室温で 5時間攪拌した。反応混合物にエーテルを加え、粉末を完全に析 出させた後にろ取し、エーテル、へキサンで洗浄し、減圧下乾燥し、メチルァミノ酢酸
(R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2 ージヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩（9 67mg、 95%)を白色粉末として得た。
[0896] NMR(DMSO— d) δ :2.55— 2.65 (3Η, m), 3.95—4. 12(2H, m),
6
4.24-4.40(1H, m), 4.48—4.58 (2H, m), 4.98— 5.12(1H, m), 6.50 (1H, s), 7.55-7.93 (5H, m), 8.10(1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 8.21(1H , d, J = 2.4Hz), 9.19 (2H, brs), 11.60(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 476 (M + H)。
[0897] [実施例 3— 2]
ァミノ酢酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5—ィルメチルエステル 塩酸塩
[0898] [化 203]
Figure imgf000253_0001
[0899] Boc— Sar— OHの代わりに Boc— Gly— OHを用い、実施例 3— 1と類似の方法に より表題の化合物を合成した。
[0900] ^Η— NMR(DMSO— d) δ :3.84—4.96 (1Η, m), 3.06—4.08 (1H, m),
6
4.23—4.37(1H, m), 4.48—4.56 (2H, m), 4.95— 5.10(1H, m), 6.50 (1H, s), 7.58— 7.93(1H, m), 8.10(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.21(1H , d, J = 2.5Hz), 8.35 (3H, brs), 11.63 (1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 462 (M + H)。
[0901] [実施例 3— 3] (S)—2 ァミノプロピオン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル 塩酸塩
[0902] [化 204]
Figure imgf000254_0001
[0903] Boc— Sar— OHの代わりに L— Boc— Ala— OHを用い、実施例 3—1と類似の方法 により表題の化合物を合成した。
[0904] NMR(DMSO— d) δ :1.38 (3Η, d, J = 7.1Hz), 4.0—4. 10(1H, m)
6
, 4.10—4.24 (1H, m), 4.28—4.38(1H, m), 4.38—4.69 (2H, m), 4.9 7-5.12(1H, m), 6.50(1H, s), 7.58— 7.93(1H, m), 8.10(1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 8.22(1H, d, J = 2.5Hz), 8.46 (3H, brs), 11.63(1H, s) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 476 (M + H)。
[0905] [実施例 3— 4]
(S)—ピロリジン一 2—力ノレボン酸 (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル 塩酸塩
[0906] [化 205]
Figure imgf000254_0002
[0907] Boc— Sar— OHの代わりに L— Boc— Pro— OHを用い、実施例 3—1と類似の方 法により表題の化合物を合成した。
[0908] ^Η— NMR(DMSO— d) δ :1.81— 2.07 (3Η, m), 2.12— 2.30(1Η, m),
6
3. 11-3.32(1Η, m), 4.03—4.17(1Η, m), 4.25—4.39(1Η, m), 4.39 —4.50 (2Η, m), 4.53—4.68(1H, m), 4.99— 5. 13(1H, m), 6.50(1H, s), 7.55-7.93 (5H, m), 8.10(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.23 (IH, d, J =2.5Hz), 9.09 (IH, brs), 10.06 (IH, brs), 11.63 (IH, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 502 (M + H)。
[0909] [実施例 3— 5]
(S)—2 アミノブタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チル エステル塩酸塩
[0910] [化 206]
Figure imgf000255_0001
[0911] Boc— Sar— OHの代わりに L— Boc— Abu— OHを用い、実施例 3—1と類似の方 法により表題の化合物を合成した。
[0912] ^Η— NMR(DMSO— d) δ :0.75— 1.00 (3Η, m), 1.73— 1.90(1Η, m),
6
3.95—4.12(1Η, m), 4.35—4.49(1Η, m), 4.39—4.50(1Η, m), 4.58 —4.70(1Η, m), 5.00— 5. 11(1Η, m), 6.50(1Η, s), 7.58— 7.92(1Η, m), 8.09(1Η, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.22(1H, d, J = 2.5Hz), 8.52 (3H, brs), 11.63 (IH, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 490 (M + H)。
[0913] [実施例 3— 6]
(S)—2 ァミノペンタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チルエステル 塩酸塩
[0914] [化 207]
Figure imgf000256_0001
[0915] Boc— Sar— OHの代わりに L— Boc— Nva— OHを用い、実施例 3—1と類似の方 法により表題の化合物を合成した。
[0916] NMR(DMSO— d) δ :0.79(1H, t, J = 8.1Hz), 1. 1— 1.72 (4H, m)
6
, 3.90—4.12(2H, m), 4.25—4.34(1H, m), 4.34—4.48 (IH, m), 4.5 8—4.70(1H, m), 4.98— 5. 12(1H, m), 6.50(1H, s), 7.54— 7.93 (5H , m), 8.10(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.23(1H, d, J = 2.5Hz), 8.54 (3H , brs), 11.62(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 504 (M + H)。
[0917] [実施例 3— 7]
(S) 2 アミノー 4ーメチノレーペンタン酸 (R) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩
[0918] [化 208]
Figure imgf000256_0002
[0919] Boc— Sar— OHの代わりに L— Boc— Leu— OHを用い、実施例 3—1と類似の方 法により表題の化合物を合成した。
[0920] NMR(DMSO— d) δ :0.7— 0.84 (6Η, m), 1.52—1.63 (2H, m), 1
6
.63-1.79(1H, m), 3.92—4.14 (2H, m), 4.28—4.46 (2H, m), 4.60 —4.69(1H, m), 5.00— 5. 13(1H, m), 6.50(1H, s), 7.58— 7.93 (5H, m), 8. 11 (1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.48 (3H, brs), 11.62 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 518 (M + H)。
[0921] [実施例 3— 8]
(2S, 3S)— 2 アミノー 3—メチルペンタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ -3- (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキ サゾリジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩
[0922] [化 209]
Figure imgf000257_0001
[0923] Boc— Sar— OHの代わりに L— Boc— ILe— OHを用い、実施例 3—1と類似の方 法により表題の化合物を合成した。
[0924] NMR(DMSO— d) δ :0.72— 0.95 (6Η, m), 1.17—1.50(1H, m),
6
1.80—1.95(1H, m), 3.94—4.09(1H, m), 4.26—4.48 (2H, m), 4.58 —4.70(1H, m), 5.0— 5. 13(1H, m), 6.50(1H, s), 7.58— 7.93 (5H, m ), 8.11 (1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.22(1H, d, J = 2.5Hz), 8.50 (2H, br s), 11.63 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 518 (M + H)。
[0925] [実施例 3— 9] (S)—2 アミノー 3—メチノレ一ブタン酸 (R) 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエニル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリ ジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩
[化 210]
Figure imgf000258_0001
[0927] Boc— Sar— OHの代わりに L— Boc— Val— OHを用い、実施例 3—1と類似の方 法により表題の化合物を合成した。
[0928] NMR(DMSO d) δ :0.96 (6Η, t, J = 7.4Hz), 1.20—1.30(1H, m
6
), 3.92-4.08 (2H, m), 4.26—4.52 (2H, m), 4.60—4.70(1H, m), 4. 99-5.12(1H, m), 6.50(1H, s), 7.55— 7.96 (5H, m), 8. 10(1H, d, J = 2.5, 8.7Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.5Hz), 11.63 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 504 (M + H)。
[0929] [実施例 3— 10]
(S)—2 ァミノへキサン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チルエステル 塩酸塩
[0930] [化 211]
Figure imgf000259_0001
[0931] Boc— Sar— OHの代わりに L— Boc— Nle— OHを用い、実施例 3—1と類似の方 法により表題の化合物を合成した。
[0932] NMR(DMSO— d) δ :0.86(1H, t, J = 8.1Hz), 1.55— 1.80 (6H, m
6
), 3.90-4.12(2H, m), 4.24—4.36(1H, m), 4.33—4.49(1H, m), 4.
58-4.70(1H, m), 4.98— 5.12(1H, m), 6.50(1H, s), 7.54— 7.93(5
H, m), 8.11 (1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.54(3
H, brs), 11.62(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 518 (M + H)。
[0933] [実施例 3— 11]
ジメチルァミノ酢酸 (R)— 2 ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルエス テル 塩酸塩
[0934] [化 212]
Figure imgf000259_0002
Boc— Sar— OHの代わりに N, N— dimethyl— Gly—OHを用い、実施例 3—1ェ 程 Aと類似の方法により縮合反応を行った。反応混合物を減圧下濃縮することによつ て得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 20： 1)で 精製後、塩化メチレン中、 4N塩酸—酢酸ェチル溶液 2等量を 0°Cにて加え、 30分攪 拌した。反応混合物にエーテルをカ卩ぇ粉末を完全に析出させろ取し、エーテル、へ キサンで洗浄し、減圧下乾燥し、 (R)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2—トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル 塩酸塩を白色粉末として得た。
[0936] NMR(DMSO— d) δ :2. 84 (6Η, s), 4. 0—4. 10(1H, m), 4. 15—4.
6
38 (2H, s), 4. 44—4. 60 (2H, s), 5. 0— 5. 12(1H, s), 6. 50(1H, s), 7. 57 -7. 94 (5H, m), 8. 10(1H, dd, J = 8. 7, 2.4Hz), 8. 22(1H, d, J = 2.4Hz ), 10. 52(1H, brs), 11. 63(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 490 (M + H)。
[0937] [実施例 3— 12]
3 ァミノプロピオン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチ ル エステル塩酸塩
[0938] [化 213]
Figure imgf000260_0001
[0939] Boc— Sar— OHの代わりに Boc— beta— Ala— OHを用い、実施例 3—1と類似の 方法により表題の化合物を合成した。
[0940] NMR(DMSO— d) δ :2. 73 (2Η, t, J = 8. 1Hz), 2. 91— 3. 10 (2H, m
6
), 3. 95—4. 08 (1H, m), 4. 22—4.48 (3H, m), 4. 85— 5. 10(1H, m), 6. 50 (1H, s), 7. 58— 7. 93 (5H, m), 7. 97 (3H, brs), 8. 09(1H, dd, J = 8. 7, 2. 5Hz), 8. 23 (1H, d, J = 2. 5Hz), 11. 63 (1H, brs) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 476 (M + H)。
[0941] [実施例 3— 13]
(S)—2 ァミノ一 3 フエ-ルプロピオン酸 （R) 2—ォキソ 3— [1—ォキソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサ ゾリジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩
[0942] [化 214]
Figure imgf000261_0001
[0943] Boc— Sar— OHの代わりに L— Boc— Phe— OHを用い、実施例 3—1と類似の方 法により表題の化合物を合成した。
[0944] NMR(DMSO d) δ :3.06— 3.24 (2Η, m), 3.83— 3.98(1H, m),
6
4. 17—4.31 (IH, m), 4.31—4.55 (3H, m), 4.85— 5.00(1H, m), 6.50 (IH, s), 7. 14— 7.38 (5H, m), 7.59— 7.93 (5H, m), 8.09 (IH, dd, J = 8 .7, 2.5Hz), 8. 19 (IH, d, J = 2.5Hz), 8.63 (3H, s), 11.63 (IH, brs) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 552 (M + H)。
[0945] [実施例 3 14]
4 -アミノブタン酸 （R)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル エステル 塩酸塩
[0946] [化 215]
Figure imgf000262_0001
[0947] Boc— Sar— OHの代わりに L— Boc— gamma— Abu— OHを用い、実施例 3—1 と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0948] NMR(DMSO d) δ :1.79— 1.90 (2Η, m), 2.42— 2.55 (2H, m),
6
2.68-2.89 (2H, m), 3.91—4.12(1H, m), 4.24—4.46 (2H, m), 4.92 -5.09(1H, m), 6.50(1H, s), 7.54— 8.0(8H, m), 8.09(1H, dd, J = 8. 9, 2.5Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.5Hz), 11.63 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 490 (M + H)。
[0949] [実施例 3— 15]
3—メチルァミノプロピオン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル 塩酸塩
[0950] [化 216]
Figure imgf000262_0002
[0951] Boc— Sar— OHの代わりに Boc— N— methyl— beta— Ala— OHを用い、実施 例 3— 1と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0952] ^Η— NMR(DMSO d) δ :2.69 (2Η, t, J = 8.1Hz), 2.82 (2H, t, J = 8. 1
6
Hz), 2.98— 3.18 (3H, m), 3.95—4.13(1H, m), 4.23—4.48 (3H, m), 4.95— 5.12(1H, s), 6.50(1H, s), 7.56— 7.95 (5H, m), 8.09(1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 8.24 (IH, d, J = 2.4Hz), 8.94 (2H, brs), 11.63(1H, s )
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 490 (M + H)。
[0953] [実施例 3— 16]
3 -ジメチルァミノプロピオン酸 （R)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル 塩酸塩
[0954] [化 217]
Figure imgf000263_0001
[0955] Boc— Sar— OHの代わりに Boc— N, N— dimethyl— beta— Ala— OHを用い、 実施例 3—1と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0956] NMR(DMSO— d) δ :2.68— 2.78 (3Η, m), 2.81— 2.98(1H, m),
6
3.20— 3.35 (2H, m), 3.95—4.08 (IH, m), 4.22—4.43 (3H, m), 4.92 —5.09(1H, m), 6.50(1H, s), 7.57— 7.95 (5H, m), 8.10(1H, dd, J = 8 .7, 2.5Hz), 8.23(1H, d, J = 2.5Hz), 11.63(1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 504 (M + H)。
[0957] [実施例 3— 17]
3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}プ ロピオン酸ナトリウム
工程 A
3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}プ ロピオン酸
[0958] [化 218]
Figure imgf000264_0001
[0959] 実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オン（50mg、 0.12mmol)をピリジン（3mL)に溶解した溶液に、コハク酸無水物（1 4mg、 0. 14mmol)を加え、 50°Cで 6時間攪拌した。更にコハク酸無水物（24mg、 0 .25mmol)を加え、 50°Cで 15時間攪拌した。反応混合物に 1Nの塩酸を加え、析 出した粉末をろ取し、水で洗浄した。風乾後、減圧下乾燥し、 3— { (R)—2—ォキソ — 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリ ン— 7—ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメトキシカルボ-ル}プロピオン酸（46mg、 74 %)を白色粉末として得た。
[0960] NMR(CDCl) δ :2.63 (4Η, s), 4.03—4.24 (2H, m), 4.37—4.46 (
3
2H, m), 4.84— 5.00(1H, m), 6.59(1H, s), 7.42— 7.74 (4H, m), 7.8 1(1H, d, J = 7.6Hz), 7.97(1H, s), 8.61 (1H, dd, J = 8.9, 2.3Hz), 10. 08 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 505 (M + H)。
[0961] 工程 B
3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}プ ロピオン酸ナトリウム
[0962] [化 219]
Figure imgf000265_0001
[0963] 工程 Aで得られた 3— { (R)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメトキ シカルボ-ル}プロピオン酸（44mg、 0. O9mmol)を酢酸ェチルに溶解し、 1N 水 酸ィ匕ナトリウム水溶液（79 L、 0.08mmol)と水とともに分液ロートに入れ、よく振つ た後、水層を凍結乾燥し、 3— { (R)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメトキシカルボ-ル}プロピオン酸ナトリウム（24mg、 58%)を白色粉末として得た
[0964] NMR(DMSO d) δ :2.11 (2Η, t, J = 7.0Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.0
6
Hz), 3.96—4.09(1H, m), 4.18—4.35 (2H, m), 4.90— 5.05(1H, m), 6.49(1H, s), 7.55— 7.91 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 8.2 4(1H, d, J = 2.5Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 505 (M + H)。
[0965] [実施例 3— 18]
2— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 -ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}安 息香酸ナトリウム
[0966] [化 220]
Figure imgf000266_0001
[0967] コハク酸無水物の代わりにフタル酸無水物を用い、実施例 3— 17と類似の方法に より表題の化合物を合成した。
[0968] NMR(DMSO— d) δ :4.26 (1Η, d, J = 7.9Hz), 4.43(1H, d, J=4.0
6
Hz), 5.0-5.12(1H, m), 6.49(1H, s), 7.15— 7.40 (4H, m), 7.60— 7 .93 (5H, m), 8.05 (1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.29(1H, d, J = 2.5Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 553 (M + H)。
[0969] [実施例 3 - 19]
2 -アミノエチルサクシナミン酸 （R)— 2 ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル 塩酸塩
[0970] [化 221]
Figure imgf000266_0002
[0971] 実施例 3— 17工程 Bで得られた 3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5 ィルメトキシカルボ-ル}プロピオン酸と N—（2 アミノエチル）一力ルバミン酸 t ert—ブチルを WSCIで縮合させ、反応混合物を減圧下濃縮することによって得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 20： 1)で精製後、 実施例 3— 1工程 Bと類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0972] NMR(DMSO— d) δ :2.23— 2.65 (6Η, m), 2.83 (2H, t, J = 5.4Hz
6
), 3.9-4.04 (1H, m), 4.21—4.39 (2H, m), 4.90— 5.06 (1H, m), 6.5 0(1H, s), 7.58-7.92 (5H, m), 7.94(1H, brs), 8.03— 8.20 (2H, m), 8 .23(1H, d, J = 2.5Hz), 11.63(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 547 (M + H)。
[0973] [実施例 3— 20]
メチルァミノ酢酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルェ ステル 塩酸塩
[0974] [化 222]
Figure imgf000267_0001
[0975] 実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オンの代わりに実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2 —ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—ィ ソキノリン— 1—オンを用い、実施例 3—1と類似の方法により表題の化合物を合成し た。
[0976] NMR(DMSO— d) δ :2.55— 2.65 (3Η, m), 3.95—4. 12(2H, m),
6
4.24—4.40(1H, m), 4.48—4.58 (2H, m), 4.98— 5.12(1H, m), 6.50 (1H, s), 7.55— 7.93 (5H, m), 8.10(1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 8.21(1H , d, J = 2.4Hz), 9.19 (2H, brs), 11.60(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 476 (M + H)。 [0977] [実施例 3— 21]
ジメチルァミノ酢酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル エステル 塩酸塩
[0978] [化 223]
Figure imgf000268_0001
[0979] 実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5—ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オンの代わりに実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2 —ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—ィ ソキノリン一 1—オンを用い、実施例 3— 11と類似の方法により表題の化合物を合成 した。
[0980] NMR(DMSO— d) δ :2. 84 (6Η, s), 4. 0—4. 10(1H, m), 4. 15—4.
6
38 (2H, s), 4. 44—4. 60 (2H, s), 5. 0— 5. 12(1H, s), 6. 50(1H, s), 7. 57 -7. 94 (5H, m), 8. 10(1H, dd, J = 8. 7, 2.4Hz), 8. 22(1H, d, J = 2.4Hz ), 10. 52(1H, brs), 11. 63(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 490 (M + H)。
[0981] [実施例 3— 22]
(S) 2 アミノー 3 メチルブタン酸 （S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3— (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロ一イソキノリン一 7—ィル]—ォキサゾ リジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩
[0982] [化 224]
Figure imgf000269_0001
[0983] 実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5—ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オンの代わりに実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2 —ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—ィ ソキノリン一 1—オンを用い、実施例 3— 9と類似の方法により表題の化合物を合成し た。
[0984] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :0.93 (3Η, d, J = 6.9Hz), 0.
6
94 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.14— 2.21 (IH, m), 3.93(1H, brs), 4.02(1H, dd, J = 6.3, 9.1Hz), 4.35(1H, t, J = 9.3Hz), 4.48—4.61 (2H, m), 5.0 3-5.12(1H, m), 6.51 (IH, s), 7.63— 7.90 (5H, m), 8.09(1H, dd, J = 2.3, 8.8Hz), 8.23(1H, d, J = 2.3Hz), 8.70(1H, brs), 11.65(1H, brs) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 504 (M + H)。
[0985] [実施例 3— 23]
2 アミノー 2—メチル一プロピオン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3 トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドローイソキノリンー7 ィル] ォキサゾリジン —5—ィルメチルエステル 塩酸塩
[0986] [化 225]
Figure imgf000270_0001
[0987] Boc— Sar— OHの代わりに Boc— alfa— dimethyl— Gly— OHを用い、実施例 3
— 1と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0988] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.42 (3H, s), 1.46 (3H, s),
6
4.07(1H, dd, J = 6.1, 8.6Hz), 4.35(1H, dd, J=4.4, 12.2Hz), 4.59(1
H, dd, J = 2.6, 12.2Hz), 5.02— 5.11(1H, m), 6.51 (1H, s), 7.63— 7.
89 (5H, m), 8.10(1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 2.5Hz), 8.
71 (2H, brs), 11.64(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 490 (M + H)。
[0989] [実施例 3— 24]
2 メチル 2 メチルァミノ プロピオン酸 （R) 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ
3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロ一イソキノリン一 7—ィル]—ォ キサゾリジン 5—ィルメチルエステル 塩酸塩
[0990] [化 226]
Figure imgf000270_0002
[0991] Boc— Sar— OHの代わりに Boc— alfa— dimethyl— Sar— OHを用い、実施例 3 — 1と類似の方法により表題の化合物を合成した。 [0992] H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.46 (3H, s), 1.50 (3H, s),
6
2.50 (3H, brs), 4.12(1H, t, J = 6.1Hz), 4.35(1H, t, J = 9.0Hz), 4.47 ( IH, dd, J=4.4, 12.3Hz), 4.61 (IH, d, J=12.3Hz), 6.51 (IH, s), 7.6 4-7.90 (5H, m), 8.10(1H, dd, J = 2.3, 8.7Hz), 8.25(1H, d, J = 2.3H z), 9.88 (IH, brs), 11.66 (IH, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 504 (M + H)。
[0993] [実施例 3— 25]
1 アミノーシクロペンタン力ノレボン酸 （R)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロ一イソキノリン一 7—ィル]—ォキサゾ リジン 5—ィルメチル エステル 塩酸塩
[0994] [化 227]
Figure imgf000271_0001
[0995] Boc— Sar— OHの代わりに Boc— alfa— cyclopentyl— Sar— OHを用い、実施 例 3— 1と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[0996] 1H-NMR(270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.50— 2.17(8Η, m), 4.09 (
6
IH, t, J = 5.6Hz), 4.36(1H, t, J = 9.3Hz), 4.45(1H, dd, J = 3.9, 12.2 Hz), 4.58(1H, d, J=12.2Hz), 5.10(1H, brs), 6.51 (IH, s), 7.64— 7. 90 (5H, m), 8.10(1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 8.24 (IH, d, J = 2.5Hz), 8. 81 (2H, brs), 11.66 (IH, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 516 (M + H)
[実施例 3 - 26]
リン酸 ジベンジルエステル （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]—ォキサゾリジン一 5— ィルメチルエステル
[0997] [化 228]
Figure imgf000272_0001
[0998] 実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5—ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン（150mg、0.37mmol)をァセトニトリル（5mL)に溶解した溶液に N, N ジイソ プロピルェチルァミン（0.516mL、 2.96mmol)、四塩ィ匕炭素（0.706mL、 7.4m mol)、 N, N ジメチルァミノピリジン（14mg、 0.22mmol)、ジベンジルホスファイト (0.410mL、 1.86mmol)をカ卩え、 50°Cで 15時間攪拌した。反応混合物を減圧下 濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル =1:5)で精製することにより、リン酸 ジベンジルエステル （R)— 2 ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル（85mg、 34%)を無色泡状 物質として得た。
[0999] NMR(DMSO— d) δ :3.56— 3.80(1H, m), 3.85—4.02(1Η, m),
6
4. 13—4.26 (1Η, m), 4.73—4.86(1H, m), 5.22— 5.35 (4H, m), 6.52 (1H, s), 7.20-7.40(10H, m), 7.55— 7.95 (5H, m), 8.11(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.25(1H, d, J = 2.5Hz), 11.62(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 665 (M + H)。
[1000] [実施例 4 1]
3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}プ ロピオン酸ナトリウム
[1001] [化 229]
Figure imgf000273_0001
[1002] 実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オンの代わりに実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2 —ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—ィ ソキノリン一 1—オンを用い、実施例 3— 17と類似の方法により表題の化合物を合成 した。
[1003] NMR(DMSO d) δ :2.11 (2Η, t, J = 7. OHz), 2.39 (2H, t, J = 7.0
6
Hz), 3.96—4.09(1H, m), 4.18—4.35 (2H, m), 4.90— 5.05(1H, m), 6.49(1H, s), 7.55— 7.91 (5H, m), 8.08 (IH, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 8.2 4(1H, d, J = 2.5Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 505 (M + H)。
[1004] [実施例 4 2]
2— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 -ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}安 息香酸ナトリウム
[1005] [化 230]
Figure imgf000273_0002
[1006] コハク酸無水物の代わりにフタル酸無水物を用い、さらに実施例 1 14工程 Bで得 られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— ( 2 -トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オンの代わりに実施例 1 13工程 Bで得られた 7—（（S)— 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジン 3 —ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを用い 、実施例 3— 17と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1007] NMR(DMSO— d) δ :4.26 (1Η, d, J = 7.9Hz), 4.43 (1H, d, J=4.0
6
Hz), 5.0— 5.12(1H, m), 6.49(1H, s), 7.15— 7.40 (4H, m), 7.60— 7 .93 (5H, m), 8.05 (1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.29(1H, d, J = 2.5Hz) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 553 (M + H)。
[1008] [実施例 4 3]
3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}ブ タン酸ナトリウム
[1009] [化 231]
Figure imgf000274_0001
[1010] コハク酸無水物の代わりにダルタル酸無水物を用い、実施例 3— 17と類似の方法 により表題の化合物を合成した。
[1011] ^Η— NMR(DMSO— d) δ :1.66 (2Η, quint, J = 8. OHz), 1.83 (2H, t, J =
6
8. OHz), 2.33 (2H, t, J = 8. OHz), 3.94—4.00(1H, m), 4.21—4.38(3 H, m), 4.89— 5.07(1H, m), 6.48 (1H, s), 7.60— 7.90 (5H, m), 8.07 ( 1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.5Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 519 (M + H)。 [1012] [実施例 4 4]
(Z)— 3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ
-ル }アクリル酸ナトリウム
[1013] [化 232]
Figure imgf000275_0001
[1014] コハク酸無水物の代わりにマレイン酸無水物を用い、実施例 3— 17と類似の方法 により表題の化合物を合成した。
[1015] NMR(DMSO— d) δ :3.96—4.05 (IH, m), 4.25—4.49 (3H, m),
6
4.98— 5.10(1H, m), 6. 15(1H, d, J=12. OHz), 6.49(1H, s), 6.75(1H , d, J=12. OHz), 7.60— 8. 11 (5H, m), 8.08 (IH, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 8.23(1H, d, J = 2.5Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 503 (M + H)。
[1016] [実施例 4 5]
2- (1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルエト キシカルボ-ル}プロピオン酸ナトリウム
[1017] [化 233]
Figure imgf000275_0002
[1018] 実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オンの代わりに実施例 2— 11工程 Bで得られた 7— [ (S)— 5— ( 1 ヒドロキシ 1— メチルェチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチル フエニル） 2H—イソキノリン一 1—オンを用い、実施例 3— 17と類似の方法により表 題の化合物を合成した。但し、縮合時の反応温度は 50°Cでなくピリジン溶媒中、還 流下（115°C)行った。
[1019] ^Η— NMR(DMSO d ) δ : 1. 60 (6Η, s) , 2. 05 (2Η, t, J = 6. 8Hz) , 2. 28 (
6
2H, t, J = 6. 8Hz) , 4. 21 (2H, d, J = 7. 7Hz) , 4. 83 (1H, t, J = 7. 6Hz) , 6. 50 (1H, s) , 7. 59— 7. 92 (5H, m) , 8. 14 (1H, dd, J = 8. 7, 2. 5Hz) , 8. 29 ( 1H, d, J = 2. 5Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 533 (M + H)。
[1020] [実施例 4 6]
2— (1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルエト キシカルボ二ル}安息香酸ナトリウム
[1021] [化 234]
Figure imgf000276_0001
[1022] コハク酸無水物の代わりにフタル酸無水物を用い、さらに実施例 1 14工程 Bで得 られた 7— ( (R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— ( 2 -トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オンの代わりに実施例 1 13工程 Bで得られた 7—（（S)— 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジン 3 —ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを用い 、実施例 3— 17と類似の方法により表題の化合物を合成した。但し、縮合時の反応 温度は 50°Cでなくピリジン溶媒中、還流下（ 115°C)行った。 [1023] H-NMR(DMSO-d) δ :1.60 (3H, s), 1.66 (3H, s), 4.12—4.22(1H
6
, m), 4.52-4.61 (1H, m), 4.80—4.91 (1H, m), 6.49(1H, s), 7.20— 7.32 (4H, m), 7.48— 7.90 (5H, m), 8.07(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8. 45 (1H, d, J = 2.5Hz).
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 581 (M + H)。
[1024] [実施例 4 7]
(S)—2 アミノコハク酸 1— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル] ォキサゾリジン 5 ーィルメチル }エステル
[1025] [化 235]
Figure imgf000277_0001
[1026] Boc— Sar— OHの代わりに（L)— Z— Asp(OBzl)—OHを用い、さらに実施例 1 —14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3 ィル）ー3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリンー1 オンの代 わりに実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォ キサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン —1—オンを用い、実施例 3—1と類似の方法により縮合を行い、実施例 1— 36と類 似の方法により 10%Pd— C触媒を用い、水素雰囲気下、脱保護し表題の化合物を 合成した。
[1027] NMR(DMSO— d) δ :2.76— 2.85 (2Η, m), 3.92—4.05 (1H, m),
6
4.22-4.33 (2H, m), 4.40—4.55 (2H, m), 4.90— 5.02(1H, m), 6.48 (1H, s), 7.55-7.90 (5H, m), 8.09(1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 8. 17(1H , d, J = 2.5Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 520 (M + H)。 [1028] [実施例 4 8]
(S)—2 ァミノ一 3 ヒドロキシプロピオン酸 （R) 2—ォキソ 3— [1—ォキソ
-3- (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキ サゾリジン 5—ィルメチルエステル トリフルォロ酢酸塩
[1029] [化 236]
Figure imgf000278_0001
[1030] 80。ー3&1：—011の代ゎりに（ Boc— Ser (t— Bu)—OHを用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5—ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン —3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンの 代わりに実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソ ォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリ ン— 1 オンを用い、実施例 3— 1と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1031] NMR(DMSO d) δ :3.37(1H, dd, J = 3.4, 11.7Hz), 3.85(1H, d
6
d, J=4.4, 11.7Hz), 4.03(1H, dd, J = 6.5, 9.0Hz), 4.22(1H, brs), 4. 32 (1H, t, J = 9.2Hz), 4.49 (1H, dd, J = 5.4, 12.2Hz), 4.55 (1H, dd, J =2.9, 12.2Hz), 4.55(1H, dd, J = 2.9, 12.2Hz), 5.00— 5.09(1H, brs ), 6.51 (1H, s), 7.63(1H, d, J = 7.3Hz), 7.70— 7.81 (3H, m), 7.88(1 H, d, J=7.3Hz), 8.10(1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4Hz ), 8.45 (2H, brs), 11.63 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 492 (M + H)。
[1032] [実施例 4 9]
(2S, 3R)— 2 アミノー 3 ヒドロキシブタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ —3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキ サゾリジン 5—ィルメチルエステル トリフルォロ酢酸塩 [1033] [化 237]
Figure imgf000279_0001
[1034] 80。ー3&1：—011の代ゎりに（ Boc—Thr (t—Bu)—OHを用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5—ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン —3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンの 代わりに実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソ ォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリ ン— 1 オンを用い、実施例 3— 1と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1035] ^Η— NMR(DMSO d) δ :1.20 (3Η, d, J = 6.3Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.8
6
Hz), 4.14—4.17(1H, m), 4.32(1H, t, J = 8.8Hz), 4.49(1H, dd, J = 5.
4, 12.2Hz), 4.54(1H, dd, J = 2.9, 12.2Hz), 5.04 (IH, brs), 6.51 (IH
, s), 7.63(1H, d, J = 7.8Hz), 7.70— 7.81 (3H, m), 7.87(1H, d, J = 7.3
Hz), 8.09(1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 2.5Hz), 8.34 (2H
, brs), 11.63(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 506 (M + H)。
[1036] [実施例 4 10]
(Z)— 3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ
-ル }アクリル酸ナトリウム
[1037] [化 238]
Figure imgf000280_0001
[1038] コハク酸無水物の代わりにマレイン酸無水物を用い、さらに実施例 1 14工程 Bで 得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3 一 （2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1一オンの代わりに実施例 1— 13工程 Bで得られた 7—（（S)— 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジン —3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを 用い、実施例 3— 17と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1039] NMR(DMSO— d) δ :3.96—4.05 (1Η, m), 4.25—4.49 (3H, m),
6
4.98— 5.10(1H, m), 6. 15(1H, d, J=12. OHz), 6.49(1H, s), 6.75(1H , d, J=12. OHz), 7.60— 8. 11 (5H, m), 8.08 (1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 8.23(1H, d, J = 2.5Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 503 (M + H)。
[1040] [実施例 4 11]
(Z)— 3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ -ル }アクリル酸ナトリウム
[1041] [化 239]
Figure imgf000280_0002
[1042] コハク酸無水物の代わりにダルタル酸無水物を用い、さらに実施例 1 14ェ: 得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3 一（2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オンの代わりに実施例 1— 13工程 Bで得られた 7—（（S)— 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジン —3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを 用い、実施例 3— 17と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1043] ^Η— NMR(DMSO— d) δ :1.66 (2Η, quint, J = 8. OHz), 1.83 (2H, t, J =
6
8. OHz), 2.33 (2H, t, J = 8. OHz), 3.94—4.00(1H, m), 4.21—4.38(3 H, m), 4.89— 5.07(1H, m), 6.48 (1H, s), 7.60— 7.90 (5H, m), 8.07 ( 1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.5Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 519 (M + H)。
[1044] [実施例 4 12]
2— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 -ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}安 息香酸ナトリウム
[1045] [化 240]
Figure imgf000281_0001
[1046] コハク酸無水物の代わりにダルタル酸無水物を用い、さらに実施例 1 14工程 Bで 得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3 一（2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オンの代わりに実施例 2—11工程 Bで得られた 7—[(S)— 5—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 2—ォ キソォキサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキ ノリン— 1—オンを用い、実施例 3— 17と類似の方法により表題の化合物を合成した 。但し、縮合時の反応温度は 50°Cでなくピリジン溶媒中、還流下（115°C)行った。
[1047] NMR(DMSO— d) δ :1.60 (6Η, s), 1.55— 1.70 (2H, m), 1.79— 1 .88 (2H, m), 2.19— 2.31 (2H, m), 4.08—4.35 (2H, m), 4.74—4.84 ( IH, m), 6.49(1H, s), 7.59— 7.91 (5H, m), 8.12(1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.30(1H, d, J = 2.6Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 457 (M + H)。
[1048] [実施例 4 13]
3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメトキシカルボ-ル }— ( S)—2—ヒドロキシプロピオン酸ナトリウム
工程 A
((R)-2, 2 ジメチルー 5 ォキソ [1, 3]ジォキソランー4 ィル）酢酸 3— {( S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジ ヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル }エステル
[1049] [化 241]
Figure imgf000282_0001
[1050] Boc— Sar— OHの代わりに（R)— 2, 2 ジメチル一 5—ォキソ 1, 3 ジォキソラ ン一 4 酢酸を用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)— 5 ヒドロキ シメチルー 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ二 ル） 2H—イソキノリン一 1—オンの代わりに実施例 1— 13工程 Bで得られた 7— ((S )—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを用い、実施例 3—1工程 Aと類似 の方法により縮合し表題の化合物を合成した。
[1051] NMR(CDCl) δ :1.52 (3Η, s), 1.58 (3H, s), 2.78— 3.05 (2H, m)
3
, 4.02(1H, dd, J = 9.2, 6.3Hz), 4.28 (IH, t, J = 9. Hz), 4.34—4.58(2 H, m), 4.66—4.75(1H, m), 4.91— 5.02(1H, m), 6.52(1H, s), 7.52 -7.84 (5H, m), 7.93(1H, d, J = 2.5Hz), 8.51 (1H, dd, J = 8.9, 2.5Hz ), 9.28 (1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 561 (M + H)。
[1052] 工程 B
3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメトキシカルボ-ル }— ( S)—2—ヒドロキシプロピオン酸ナトリウム
[1053] [化 242]
Figure imgf000283_0001
[1054] 工程 Aで得られた（（R)— 2, 2 ジメチル一 5—ォキソ [1, 3]ジォキソラン一 4— ィル）酢酸 3— { (S) 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル }エス テル（50mg、 0. O9mmol)の THF溶液（lmL)に水（lmL)、酢酸（0. 102mL、 1. 8mmol)を 0°Cにて加え、還流下 5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、分取 用 TLC (メルク社 1.13792:ジクロロメタン:メタノール =5:1)で精製することにより 3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメトキシカルボ-ル} - (S ) 2—ヒドロキシプロピォン酸（281118、 60%)を白色固体として得た。このものを実 施例 3— 17工程 Bと類似の方法によりナトリウム塩とし、表題の化合物を合成した。
[1055] NMR(DMSO— d) δ :2.21 (1Η, dd, J=14.7, 9.4Hz), 2.68 (1H, d
6
d, J=14.7, 4.1Hz), 3.79(1H, dd, J = 9.4, 4.1Hz), 3.99—4.05(1H, m), 4.23-4.34 (3H, m), 4.92— 5.02(1H, m), 6.49(1H, s), 7.59— 7 .90, 8.05 (1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.5Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 521 (M + H)。 [1056] [実施例 4 14]
3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1
, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}ェ タン酸ナトリウム
[1057] [化 243]
Figure imgf000284_0001
[1058] Boc— Sar— OHの代わりにモノ一 t ブチルマロン酸エステルを用い、さらに実施 例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5—ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジ ン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン の代わりに実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォ キソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキ ノリン— 1—オンを用い、実施例 3—1と類似の方法により縮合、脱保護し、実施例 3 — 17工程 Bと類似の方法によりナトリウム塩とし、表題の化合物を合成した。
[1059] NMR(DMSO— d) δ :3.50 (2Η, s), 3.91—4.43 (3H, m), 4.88— 5
6
.05(1H, m), 6.49(1H, s), 7.60— 7.89 (5H, m), 8.03— 8.09(1H, m) , 8.23(1H, t, J = 3.0Hz).
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 491 (M + H)。
[1060] [実施例 4 15]
3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1
, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}ェ タン酸ナトリウム
[1061] [化 244]
Figure imgf000285_0001
[1062] Boc— Sar— OHの代わりに（R)— 2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキソラン一 4—カル ボン酸を用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル —2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H —イソキノリン一 1 オンの代わりに実施例 1— 13工程 Bで得られた 7— ( (S)— 5 ヒ ドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）ー3—（2 トリフルォロメチルフ ェ -ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを用い、実施例 3—1工程 Aと類似の方法によ り縮合し、実施例 4— 13工程 Bと類似の方法により脱保護し、表題の化合物を合成し た。
[1063] NMR(DMSO— d) δ :3.51— 3.60 (2Η, m), 3.92—4. 13 (2H, m),
6
4.23—4.47 (3H, m), 4.95— 5.04 (1H, m), 6.49(1H, s), 7.59— 7.93( 5H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.22(1H, d, J = 2.5Hz), 11.64 (1H, s).
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 493 (M + H)。
[1064] [実施例 4 16]
3 ヒドロキシー 2 ヒドロキシメチルー 2—メチルプロピオン酸 （S)—2—ォキソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1065] [化 245]
Figure imgf000285_0002
[1066] 工程 A
3 ベンジルォキシ 2 ベンジルォキシメチル 2 メチルプロピオン酸 ベンジ ノレエステノレ
[1067] [化 246]
Figure imgf000286_0001
[1068] 水素化ナトリウム（55% : 488mg, 11. 2mmol)の DMF溶液（5mL)に 2, 2 ビス
(ヒドロキシメチル）プロピオン酸（500mg, 3. 73mmol)を 0°Cにて加え、室温で 15 時間攪拌した。氷冷下にて 1規定塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20： 1、次に 9： 1)で精製す ることにより、 3 ベンジルォキシ 2 ベンジルォキシメチル 2 メチルプロピオン 酸 ベンジルエステル（518mg、収率 34%)を無色油状物質として得た。
[1069] NMR (CDCl ) δ : 1. 27 (3Η, s) , 3. 65 (4H, s) , 4. 49 (4H, s) , 5. 15 (2
3
H, s) , 7. 19 - 7. 40 ( 15H, m)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 405 (M + H)。
[1070] 工程 B
3 ヒドロキシー 2 ヒドロキシメチルー 2—メチルプロピオン酸 （S)—2—ォキソ一 3— [ 1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン - 7 -ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
工程 Aで得られた 3 ベンジルォキシ 2 ベンジルォキシメチル 2 メチルプロ ピオン酸 ベンジルエステル（350mg、 0. 87mmol)の THF溶液（2. 6mL)に 1規 定水酸化ナトリウム水溶液（2. 6mL)を加え、還流下 3時間攪拌した。水と酢酸ェチ ルをカ卩え、水層を取り出し、その水層に 1規定塩酸をカ卩ぇ酸性にし、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによつ て得られた残渣を精製することなく、粗精製の 3 -ベンジルォキシ 2 ベンジルォ キシメチル— 2—メチルプロピオン酸（95mg)を無色油状物質として得た。 Boc— Sar - OHの代わりに、得られた 3 -ベンジルォキシ 2 ベンジルォキシメチル一 2 メ チルプロピオン酸を用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5—ヒド 口キシメチル— 2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフ ェ-ル）一2H—イソキノリン一 1—オンの代わりに実施例 1— 13工程 Bで得られた 7 — ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） -3- (2 トリ フルォロメチルフエ-ル）—2H—イソキノリン一 1—オンを用い、実施例 3—1と類似 の方法により縮合を行 ヽ、実施例 1— 36と類似の方法により 10%Pd— C触媒を用い 、水素雰囲気下、脱保護し表題の化合物を合成した。
[1071] NMR(DMSO— d) δ :0.98 (3Η, s), 3.30— 3.49 (3H, m), 3.92—4
6
.03(1H, m), 4.21—4.37 ((3H, m), 4.60—4.77 (2H, m), 4.92— 5.04 (1H, m), 6.48 (1H, s), 7.57— 7.91 (5H, m), 8.06 (1H, dd, J = 8.7, 2. 4Hz), 8.23(1H, d, J = 2.4Hz), 11.62(1H, s) .
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 521 (M + H)。
[1072] [実施例 4 17]
3 ヒドロキシー 2, 2 ビスヒドロキシメチルプロピオン酸 （S)— 2—ォキソ 3— [ 1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7— ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1073] [化 247]
Figure imgf000287_0001
[1074] 工程 A
3 ベンジルォキシ 2, 2 ビス（ベンジルォキシメチル）プロパン 1 オール [1075] [化 248]
Figure imgf000288_0001
[1076] ペンタエリトリトール（500mg、 3.67mmol)の DMF溶液 20mLに、水素化ナトリウ ム（440mg、 11. Olmmol)、ベンジルブロミド（1.3mL、 11. Olmmol)をカロえ、室 温で 14時間攪拌した。これに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を 留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =5:1)で精製することにより、 3 べンジルォキシ—2, 2 ビス（ベンジ ルォキシメチル）プロパン 1 オール（560mg、 38%)を無色油状物質として得た。
[1077] NMR(CDCl) δ :3.57 (6Η, s), 3.78 (2H, s), 4.49 (6H, s), 7.28
3
-7.37(15H, m)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 407 (M + H)。
[1078] 工程 B
3 ベンジルォキシ 2, 2 ビス（ベンジルォキシメチル）プロピオン酸
[1079] [化 249]
Figure imgf000288_0002
[1080] 上記工程 Aで得られた 3 ベンジルォキシー 2, 2 ビス（ベンジルォキシメチル）プ 口パン— 1—オール（200mg、 0.492mmol)のアセトン溶液 5mLに、氷冷下 Jones 試薬 (0.984mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。これに水を加え、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下 溶媒を留去することにより、 3 べンジルォキシ 2, 2 ビス（ベンジルォキシメチル） プロピオン酸（206mg、 100%)を無色固体として得た。
[1081] NMR(CDCl) δ :3.73(6H, s), 4.51(6H, s), 7.27-7.33(15H, m ESI (LC MSポジティブモード） m/z 421 (M + H)。
[1082] 工程 C
3 ヒドロキシー 2, 2 ビスヒドロキシメチルプロピオン酸 （S)— 2—ォキソ 3— [ 1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7— ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
Boc - Sar— OHの代わりに工程 Bで得られた 3 -ベンジルォキシ 2, 2 ビス（ベ ンジルォキシメチル)プロピオン酸を用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ( (R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） - 3- (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オンの代わりに実施例 1— 13工程 B で得られた 7—（（S)—5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを用い、実施例 3 —1と類似の方法により縮合を行い、実施例 1— 36と類似の方法により 10%Pd— C 触媒を用い、水素雰囲気下、脱保護し表題の化合物を合成した。
[1083] NMR(CD OD) δ : 3. 70 (3Η, s) , 3. 71 (3H, s) , 4. 13 (1H, dd, J = 5.
3
6, 9. 1Hz) , 4. 35 (1H, t, J = 9. 1Hz) , 4. 44 (2H, d, J = 3. 3Hz) , 5. 02— 5. 08 (1H, m) , 6. 61 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 66— 7. 77 (3H, m) , 7. 85 (1H, d , J = 6. 9Hz) , 8. 26-8. 31 (2H, m)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 537 (M + H)。
[1084] [実施例 4 18]
(2 アミノアセチル)メチルァミノ酢酸 （S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3— (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン —5—ィルメチルエステル 塩酸塩
[1085] [化 250]
Figure imgf000289_0001
[1086] Boc— Sar— OHの代わりに Boc— Gly— Sar— OHを用い、さらに実施例 1— 14ェ 程 Bで得られた 7 ((R)—5 ヒドロキシメチル— 2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル )-3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンの代わりに実 施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ンを用い、実施例 3— 1と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1087] 1H-NMR(270MHz, DMSO d ) δ (ppm) :2.88 (IH, s), 3.00 (2H, s),
6
3.80-4.04 (3H, m), 4.24—4.34 (3H, m), 4.41—4.45 (2H, m), 4.9 -5. 1(1H, m), 6.51 (IH, s), 7.64 (IH, d, J = 7.42Hz) , 7.69— 7.82(3 H, m), 7.86-7.89(1H, m), 8.07— 8.14 (3H, m), 8.22— 8.23(1H, m ), 11.64(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 533 (M + H)。
[1088] [実施例 4 19]
2 アミノアセチルァミノ酢酸 （S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3—（2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル 塩酸塩
[1089] [化 251]
Figure imgf000290_0001
Boc— Sar— OHの代わりに Boc— Gly— Gly— OHを用い、さらに実施例 1— 14ェ 程 Bで得られた 7 ((R)—5 ヒドロキシメチル— 2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル )— 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンの代わりに実 施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ンを用い、実施例 3— 1と類似の方法により表題の化合物を合成した。 [1091] Ή- NMR (400MHz, DMSO d) δ (ppm) :3.60— 3.64 (2H, m), 3.98
6
—4.06 (3H, m), 4.27—4.32(1H, m), 4.38—4.46 (2H, m), 4.98— 5.
04 (IH, m), 6.50(1H, s), 7.63(1H, d, J = 7.32Hz) , 7.7— 7.8(3H, m)
, 7.88 (IH, d, J = 6.84Hz) , 8.07— 8.1(3H, m), 8.23 (IH, d, J = 2.44H z), 8.85 (IH, t, J = 5.86Hz) , 11.6(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 519 (M + H)。
[1092] [実施例 4 20]
(S) -2-[(S)—2 アミノー 3— (IH—インドール— 3—ィル）プロピオ-ルァミノ]
—ペンタン二酸 5— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル } エステル、
[1093] [化 252]
Figure imgf000291_0001
[1094] Boc— Sar— OHの代わりに Boc— Trp— Glu(OH)—OtBuを用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン —3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンの 代わりに実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソ ォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリ ン— 1 オンを用い、実施例 3— 1と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1095] ^H—NMR (400MHz, DMSO d ) δ (ppm) :1.80—1.95 (IH, m), 2.05
6
-2. 15(1H, m), 2.45— 2.47, 2.98— 3.04 (IH, m), 3.17— 3.23, 3.39 —3.51, 3.97—4.00 (2H, m), 4.27—4.40 (4H, m), 4.9— 5.0(1H, m) , 6.49(1H, s), 6.99-7.03(1H, m), 7.08— 7.11 (1H, m), 7.23(1H, m), 7.37(1H, d, J = 8.30Hz) , 7.63(1H, d, J = 7.81Hz), 7.69— 7.80(4 H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.81Hz), 8.08 (1H, dd, J = 2.44, 8.79Hz) , 8.2 3(1H, d, J = 2.44Hz) , 8.77 (brs) , 10.99 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 742 (M + H)。
[1096] [実施例 4 21]
[2- (2-ヒドロキシエトキシ）ェチル]力ルバミン酸 （S)— 2 ォキソ 3— [ 1ーォ キソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1097] [化 253]
Figure imgf000292_0001
[1098] DL— 3 アミノー 1, 2 プロパンジオールの代わりに 2— (2 アミノエトキシ）ェタノ ールを用い、実施例 4— 23と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1099] NMR(CDCl) δ :3.32 (2Η, dd, J = 5. 1, 10. OHz), 3.44— 3.51 (4H
3
, m), 3.64 (2H, t, J=4.8Hz), 4.02(1H, dd, J = 6.6, 9.1Hz), 4.21 (1H , t, J = 9.1Hz), 4.32(1H, dd, J=4.6, 12.2Hz), 4.40(1H, dd, J = 3.7, 12.2Hz), 4.84—4.93(1H, m), 6.11(1H, t, J = 5.3Hz), 6.49(1H, s), 7.52-7.67 (4H, m), 7.77(1H, d, J = 7.4Hz), 7.92(1H, d, J = 2.3Hz) , 8.42(1H, dd, J = 2.3, 8.9Hz), 9.83(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 536 (M + H)。
[1100] [実施例 4 22]
(2, 3 ジヒドロキシプロピル）カルノミン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3 - (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン 5—ィルメチルエステル [1101] [化 254]
Figure imgf000293_0001
[1102] 実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オンの代わりに実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2 —ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—ィ ソキノリン一 1 オンを用 ヽ、実施例 4 - 23と類似の方法により表題の化合物を合成 した。
[1103] NMR(CDCl) δ :2.75— 3.40 (5Η, m), 3.40— 3.61 (IH, m), 3.82
3
—4.33 (3H, m), 4.45—4.60(1H, m), 4.65—4.75(1H, m), 4.83— 5. 02(1H, m), 6.48 (IH, s), 7.23(1H, t, J = 5.7Hz), 7.55— 7.91 (5H, m) , 8.06 (IH, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.23(1H, d, J = 2.5Hz), 11.63(1H, s )
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 522 (M + H)。
[1104] [実施例 4— 23]
(2, 3 ジヒドロキシプロピル）カルノミン酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3 - (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン 5—ィルメチルエステル
[1105] [化 255]
Figure imgf000293_0002
[1106] 実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オン（40mg、0. lOmmol)のピリジン溶液（lmL)にクロロギ酸 4 -トロフエ-ル（ 100mg、 0.5mmol)を加え、室温で 17時間攪拌した。反応混合物に DL— 3 アミ ノー 1, 2 プロパンジオール（180mg、 1.98mmol)を加え、室温で 5時間攪拌した 。氷冷下にて 1規定塩酸を加え酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによって得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 10： 1)で精製する ことにより、（2, 3 ジヒドロキシプロピル)力ルバミン酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1— ォキソ 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル ]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル（23mg、収率 45%)を無色油状物質とし て得た。
[1107] NMR(DMSO— d) δ :2.75— 3.40 (5Η, m), 3.40— 3.61 (1H, m),
6
3.82—4.33 (3H, m), 4.45—4.60(1H, m), 4.65—4.75(1H, m), 4.83 —5.02(1H, m), 6.48 (1H, s), 7.23(1H, t, J = 5.7Hz), 7.55— 7.91 (5 H, m), 8.06 (1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.23(1H, d, J = 2.5Hz), 11.63( 1H, s).
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 522 (M + H)。
[1108] [実施例 4 24]
(2 ヒドロキシー 1—ヒドロキシメチルェチル）力ルバミン酸 （S)—2—ォキソ 3—
[1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1109] [化 256]
Figure imgf000294_0001
[1110] DL— 3 アミノー 1, 2 プロパンジオールの代わりに 2 ァミノプロパン一 1, 3 ジ オールを用い、実施例 4— 23と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1111] NMR(DMSO— d) δ :3.28— 3.45 (2Η, m), 3.90—4.01 (IH, m),
6
4. 15-4.36 (4H, m), 4.52—4.65(1H, m), 6.49(1H, s), 6.98(1H, d, J = 7.6Hz), 7.60-7.91 (5H, m), 8.08 (IH, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.23 ( IH, d, J = 2.4Hz), 11.62(1H, s) .
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 522 (M + H)。
[1112] [実施例 4 25]
[(2R, 3S)— 2, 3, 4 トリヒドロキシブチル]カルノミン酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1113] [化 257]
Figure imgf000295_0001
[1114] DL— 3 アミノー 1, 2 プロパンジオールの代わりに（2S, 3R)— 4 アミノブタン —1, 2, 3 トリオールを用い、実施例 4— 23と類似の方法により表題の化合物を合 成した。
[1115] NMR(CDOD) δ :3.08— 3.35 (2Η, m), 3.46— 3.72 (4H, m), 4.0
3
3—4.13(1H, m), 4.25—4.48 (3H, m), 4.92— 5.05(1H, m), 6.60(1H , s), 7.55— 7.88 (5H, m), 8.26 (2H, dd, J=4.5, 2.4Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 522 (M + H)。
[1116] [実施例 4 26]
[(2S, 3R, 4R, 5R)-2, 3, 4, 5, 6 ペンタヒドロキシへキシル]力ルバミン酸 ( S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジ ヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル [1117] [化 258]
Figure imgf000296_0001
[1118] DL— 3 アミノー 1, 2 プロパンジオールの代わりに D—グルカミンを用い、実施 例 4— 23と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1119] NMR(CDOD) δ :3.05— 3.41 (2Η, m), 3.53— 3.86 (6H, m) , 4.0
3
0-4.13(1H, m), 4.24—4.48 (3H, m), 4.92— 5.06 (1H, m), 6.61(1H , s), 7.55-7.89 (5H, m), 8.27 (2H, d, J = 7.3Hz) .
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 612 (M + H)。
[1120] [実施例 4 27]
{ (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2 ージヒドロイソキノリンー7—ィル]ォキサゾリジンー5—ィルメトキシカルボニルァミノ } 酢酸 ェチルエステル
[1121] [化 259]
Figure imgf000296_0002
[1122] 実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オン（20mg、 0.050mmol)のジクロロメタン溶液に、イソシアナト酢酸ェチル（6.6 、 0.059mmol)、 トリェチノレ ミン（10.3 、 0.074mmol)をカ卩免、室温で 4 時間攪拌した。これに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した 。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得 られた残渣をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 50： 1)で精製することにより、 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロ メチルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメト キシカルボ-ルァミノ }酢酸 ェチルエステル 24mg (92%)を無色油状物質として 得た。
[1123] NMR(CDCl) δ :1.27 (3Η, t, J = 7.8Hz), 3.93(1H, dd, J=l.8, 5
3
.7Hz), 3.99 (1H, d, J = 5.3Hz), 4.04—4.28 (4H, m), 4.36 (1H, dd, J =4.9, 12.2Hz), 4.50(1H, dd, J = 3.8, 12.2Hz), 4.87—4.96(1H, m) , 6.49(1H, s), 7.52-7.68 (4H, m), 7.80(1H, d, J = 7.6Hz), 7.89(1H , d, J = 2.5Hz), 8.49 (1H, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 9.49 (1H, brs)
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 534 (M + H)。
[1124] [実施例 4 28]
炭酸 ェチルエステル （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチ ノレエステノレ
[1125] [化 260]
Figure imgf000297_0001
[1126] 実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オン（20mg、 0. O50mmol)のジクロロメタン溶液に、クロロギ酸ェチル（5.7;zL、 0 . O59mmol)、トリエチルァミン（10.3/zL、 0.074mmol)をカ卩え、室温で 18時間 攪拌した。これに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽 出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得られ た残渣をァミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 50： 1) で精製することにより、炭酸 ェチルエステル （R) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン— 5 ィルメチルエステル 4mg ( 17%)を無色油状物質として得た。
[1127] NMR(CDCl) δ :1.32 (3Η, t, J = 7.1Hz), 4.06 (1H, dd, J = 6.5, 9
3
.3Hz), 4.23 (2H, dd, J = 7.3, 14.3Hz), 4.40(1H, dd, J=4.8, 12. OHz ), 4.47 (2H, dd, J=4.3, 12. OHz), 4.93—4.99(1H, m), 6.53(1H, s), 7.55-7.68(1H, m), 7.83(1H, dd, J=l.5, 7.2Hz), 7.94(1H, d, J = 2 .5Hz), 8.58(1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 8.67(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 477 (M + H)。
[1128] [実施例 4 29]
ニコチン酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5—ィルメチルエステル 塩酸塩
[1129] [化 261]
Figure imgf000298_0001
[1130] Boc— Sar— OHの代わりにニコチン酸を用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで得ら れた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 -トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンの代わりに実施例 1— 1 3工程 Bで得られた 7 （（S) 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジン 3— ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを用い、 実施例 3—1工程 Aと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。
[1131] NMR(DMSO d) δ :4.18(1H, dd, J = 6.3, 9.2Hz), 4.37—4.43
6
(1H, m), 4.62(1H, dd, J=4.8, 12.5Hz), 4.69(1H, dd, J = 2.9, 12.2H z), 5.13— 5.21 (1H, m), 6.50(1H, s), 7.64— 7.82 (5H, m), 7.88(1H , d, J = 7.6Hz), 8.11(1H, d, J=8.6Hz), 8.25(1H, s), 8.37(1H, d, J = 7.6Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.0Hz), 9.09 (1H, s), 11.63 (1H, brs)
ESI (LC - MSポジティブモード） m/z 510 (M + H)。
[1132] [実施例 4 30]
ァセトキシ酢酸 (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルエス テノレ、
[1133] [化 262]
Figure imgf000299_0001
[1134] Boc— Sar— OHの代わりにァセトキシ酢酸を用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで得 られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— ( 2 -トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オンの代わりに実施例 1 13工程 Bで得られた 7—（（S)— 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジン 3 —ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを用い 、実施例 3— 1工程 Aと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。
[1135] NMR(CDCl) δ :2.09 (3Η, s), 4.00 (1H, dd, J = 6.4, 9.4Hz), 4.2
3
7(1H, t, J = 9.2Hz), 4.45(1H, dd, J=4.9, 12.2Hz), 4.52(1H, dd, J = 3.8, 12.2Hz), 4.64 (2H, s), 4.93— 5.02(1H, m), 6.51 (1H, s), 7.55 —7.69 (4H, m), 7.80(1H, d, J = 7.4Hz), 7.94(1H, d, J = 2.5Hz), 8.4 9(1H, dd, J = 2.5, 8.8Hz), 9.48 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 505 (M + H)。
[1136] [実施例 4 31]
(2—メトキシエトキシ)酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2—トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィ ルメチルエステル
[1137] [化 263]
Figure imgf000300_0001
[1138] Boc— Sar—OHの代わりに（2—メトキシエトキシ）酢酸を用い、さらに実施例 1—1 4工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3— ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンの代わり に実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキ サゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 —オンを用い、実施例 3—1工程 Aと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した
[1139] NMR(CDCl) δ :3.32 (3Η, s), 3.51 (2H, t, J=4.3Hz), 3.68 (2H,
3
t, J=4.3Hz), 4.00(1H, dd, J = 6.3, 9.2Hz), 4.20 (2H, s), 4.27(1H, t , J = 9.2Hz), 4.38 (1H, dd, J=4.9, 12.2Hz), 4.49 (1H, dd, J=4.0, 12 .2Hz), 4.91—4.99(1H, m), 6.50(1H, s), 7.52— 7.69 (4H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.54(1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 8.72(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 521 (M + H)。
[1140] [実施例 4 32]
[2—（2—メトキシエトキシ）エトキシ]酢酸 （S) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン 5—ィルメチルエステル
[1141] [化 264]
Figure imgf000301_0001
[1142] Boc— Sar— OHの代わりに 2— (2—メトキシエトキシ）エトキシ酢酸を用い、さらに 実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オンの代わりに実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2 —ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—ィ ソキノリン一 1—オンを用い、実施例 3—1工程 Aと類似の縮合方法により表題の化合 物を合成した。
[1143] NMR(CDCl) δ :3.35 (3Η, s), 3.51— 3.55 (2H, m), 3.59— 3.66 (
3
4H, m), 3.70— 3.74 (2H, m), 4.00(1H, dd, J = 6.3, 9.3Hz), 4.22 (2H , d, J = 0.5Hz), 4.28 (1H, t, J = 9.2Hz), 4.42(1H, dd, J = 5.1, 12.2Hz ), 4.51 (1H, dd, J = 2.8, 12.2Hz), 4.93—4.99(1H, m), 6.52(1H, s), 7.56— 7.70 (4H, m), 7.80(1H, d, J = 6.9Hz), 7.92(1H, d, J = 2.5Hz) , 8.51 (1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 9.33 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 565 (M + H)。
[1144] [実施例 4— 33]
[2— (2— {2— [2— (2—メトキシェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]酢 酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 2 ージヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1145] [化 265]
Figure imgf000302_0001
[1146] 80じー3&1：—011の代ゎりに[2—（2—{2—[2—（2—メトキシェトキシ）ェトキシ]ェ トキシ}エトキシ)エトキシ]酢酸を用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— (( R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） -3- (2 トリフル ォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オンの代わりに実施例 1— 13工程 Bで 得られた 7—（（S)—5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）ー3 - (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを用い、実施例 3 —1工程 Aと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。但し、 [2— (2— {2— [ 2一（2—メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）エトキシ]酢酸はペンタエチレ ングルコールモノべンジルエーテルの代わりにペンタエチレンダルコールモノメチル エーテルを用い、実施例 4— 39工程 Aと類似の方法により合成した。
[1147] NMR(CDCl) δ :3.36 (3Η, s), 3.52— 3.75(20H, m), 4.01 (1H, d
3
d, J = 6.2, 9.4Hz), 4.22 (2H, s), 4.29(1H, t, J = 9. 1Hz), 4.42(1H, dd , J = 5.1, 12.2Hz), 4.51 (1H, dd, J = 3.9, 12.2Hz), 4.96— 5.01 (1H, m), 6.53(1H, s), 7.56— 7.71 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.94 ( 1H, d, J = 2.5Hz), 8.53 (1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 9.16 (1H, brs) ESI (LC MSポジティブモード） m/z 697 (M + H)。
[1148] [実施例 4 34]
{2- [2—（2—メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }酢酸 （S) 2 ォキソ 3— [1 —ォキソ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィ ル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1149] [化 266]
Figure imgf000303_0001
[1150] Boc— Sar—OHの代わりに {2—[2—（2—メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }酢 酸を用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2 —ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） -3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—ィ ソキノリン一 1—オンの代わりに実施例 1— 13工程 Bで得られた 7— ((S)— 5 ヒドロ キシメチル— 2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフエ -ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを用い、実施例 3—1工程 Aと類似の縮合方法 により表題の化合物を合成した。但し、 {2— [2— (2—メトキシエトキシ)エトキシ]エト キシ }酢酸はペンタエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりにトリエチレン ダルコールモノメチルエーテルを用い、実施例 4— 39工程 Aと類似の方法により合成 した。
[1151] NMR(CDCl) δ :3.35 (3Η, s), 3.51— 3.75(12H, m), 4.01 (1H, d
3
d, J = 6.2, 9.2Hz), 4. 17—4.32 (3H, m), 4.42(1H, dd, J = 5. 1, 12.2H z), 4.51 (1H, dd, J = 3.8, 12.2Hz), 4.93— 5.02(1H, m), 6.52(1H, s) , 7.56— 7.70 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.93(1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 9.19 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 608 (M + H)。
[1152] [実施例 4 35]
(2— { 2— [2—（2—メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）酢酸 （S)— 2— ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソ キノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1153] [化 267]
Figure imgf000304_0001
[1154] Boc - Sar— OHの代わりに（2— { 2— [2— (2 メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ)酢酸を用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)— 5 ヒドロキ シメチルー 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ二 ル） 2H—イソキノリン一 1—オンの代わりに実施例 1— 13工程 Bで得られた 7— ((S )—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを用い、実施例 3—1工程 Aと類似 の縮合方法により表題の化合物を合成した。但し、（2— {2— [2— (2—メトキシェトキ シ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）酢酸はペンタエチレンダルコールモノべンジルエーテ ルの代わりにテトラエチレンダルコールモノメチルエーテルを用い、実施例 4 39ェ 程 Aと類似の方法により合成した。
[1155] NMR(CDCl) δ :3.36 (3Η, s), 3.52— 3.75(16H, m), 4.02(1H, d
3
d, J = 6.4, 9.4Hz), 4. 17—4.33 (3H, m), 4.42(1H, dd, J = 5. 1, 12.2H z), 4.51 (1H, dd, J=4.0, 12.2Hz), 4.94— 5.03(1H, m), 6.53(1H, s) , 7.56— 7.71 (4H, m), 7.82(1H, d, J = 7.4Hz), 7.94(1H, d, J = 2.5Hz ), 8.54(1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 9.09(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 653 (M + H)。
[1156] [実施例 4 36]
{2— [2— (2— {2— [2— (2—メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)ェトキ シ]エトキシ }酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルェ ステル
[1157] [化 268]
Figure imgf000305_0001
[1158] 80。ー3&1：—011の代ゎりに{2—[2—（2— {2— [2—（2—メトキシエトキシ）ェトキ シ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }酢酸を用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで 得られた 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3 一（2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オンの代わりに実施例
1— 13工程 Bで得られた 7—（（S)— 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジン —3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オンを 用い、実施例 3—1工程 Aと類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。但し、 {
2— [2—（2— { 2— [2—（2—メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ] エトキシ }酢酸はペンタエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりにへキサ エチレンダルコールモノメチルエーテルを用い、実施例 4 39工程 Aと類似の方法 により合成した。
[1159] NMR(CDCl) δ :3.36 (3Η, s), 3.52— 3.75(24H, m), 4.02(1H, d
3
d, J=4.9, 12.2Hz), 4. 17—4.33 (3H, m), 4.41 (1H, dd, J=4.9, 12.2 Hz), 4.51 (1H, dd, J=4.0, 12.2Hz), 4.94— 5.00(1H, m), 6.53(1H, s ), 7.55— 7.71 (4H, m), 7.82(1H, d, J = 7.2Hz), 7.94(1H, d, J = 2.3H z), 8.57(1H, dd, J = 2.3, 8.8Hz), 8.74 (1H, brs)
ESI(LC— MSポジティブモード）mZz 741 (M+H)。
[1160] [実施例 4 37]
[2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]酢酸 （S) 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサ ゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1161] [化 269]
Figure imgf000306_0001
[1162] ペンタエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりにジエチレンダルコール モノべンジルエーテルを用い、実施例 4— 39と類似の方法により表題の化合物を合 成した。
[1163] NMR(CDCl) δ :3.56— 3.76 (8Η, m), 4.05 (1H, dd, J = 6.2, 9.2
3
Hz), 4.22 (2H, s), 4.29(1H, t, J = 9.2Hz), 4.43(1H, dd, J=4.9, 12.2 Hz), 4.52(1H, dd, J = 3.8, 12.2Hz), 4.94— 5.03(1H, m), 6.53(1H, s ), 7.55-7.71 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.1Hz), 7.95(1H, d, J = 2.5H z), 8.55 (1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 8.95 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 551 (M + H)。
[1164] [実施例 4 38]
{ 2— [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }酢酸 （S) 2 ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1165] [化 270]
Figure imgf000306_0002
[1166] ペンタエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりにトリエチレンダルコール モノべンジルエーテルを用い、実施例 4— 39と類似の方法により表題の化合物を合 成した。
[1167] NMR(CDCl) δ :3.56— 3.77(12H, m), 4.04 (1H, dd, J = 6.2, 9. 3Hz), 4.17-4.35 (3H, m), 4.42(1H, dd, J = 5.0, 12.2Hz), 4.52(1H , dd, J = 3.9, 12.2Hz), 4.94— 5.03(1H, m), 6.53(1H, s), 7.55— 7.7 1(4H, m), 7.82(1H, d, J = 7.6Hz), 7.95(1H, d, J = 2.5Hz), 8.55(1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 8.92(1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 595 (M + H)。
[1168] [実施例 4 39]
[2—（2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ] 酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチルエステル
[1169] [化 271]
Figure imgf000307_0001
[1170] 工程 A
[2—（2— { 2— [2—（2—べンジルォキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エト キシ]酢酸
[1171] [化 272]
Figure imgf000307_0002
[1172] ペンタエチレングリコールモノべンジルエーテル（328mg、 1. Ommol)に、金属ナ トリウム（115mg、 5. Ommol)をカ卩え、 90°Cで 3時間攪拌した。これ〖こクロ口酢酸 (47 mg、 0.5mmol)を加え、 90°Cで 16時間攪拌した。これに水をカ卩え、酢酸ェチルで 洗浄した後、水層を 1規定塩酸で酸性に調整し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより、粗精製の [2— ( 2-{2-[2-(2-ベンジルォキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]酢 酸（390mg)を茶褐色油状物質として得た。
[1173] 工程 B
[2—（2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）エトキシ] 酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチルエステル
Boc— Sar—OHの代わりに、工程 Aで得られた粗精製の [2— (2— {2— [2— (2— ベンジルォキシエトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]酢酸を用い、さらに実 施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5—ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ンの代わりに実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2— ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソ キノリン一 1—オンを用い、実施例 3—1と類似の方法により縮合を行い、実施例 1—3 6と類似の方法により 10%Pd— C触媒を用い、水素雰囲気下、脱保護し表題の化合 物を合成した。
[1174] NMR(CDCl) δ :3.55— 3.75(20H, m), 4.02(1H, dd, J = 6.2, 9.
3
2Hz), 4.22-4.33 (3H, m), 4.42(1H, dd, J = 5.0, 12.2Hz), 4.51(1H , dd, J = 3.7, 12.2Hz), 4.94— 5.03(1H, m), 6.52(1H, s), 7.56— 7.7 0(4H, m), 7.80(1H, d, J = 7.4Hz), 7.94(1H, d, J = 2.3Hz), 8.51 (1H, dd, J = 2.3, 8.9Hz), 9.40(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 683 (M + H)。
[1175] [実施例 4 40]
{ 2— [2—（2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）エト キシ]エトキシ }酢酸 (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル エステル
[1176] [化 273]
Figure imgf000309_0001
[1177] ペンタエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりにへキサエチレンダルコ ールモノべンジルエーテルを用い、実施例 4— 39と類似の方法により表題の化合物 を合成した。
[1178] NMR(CDCl) δ :3.56— 3.75(24H, m), 4.02(1H, dd, J = 6.3, 9.
3
2Hz), 4.15-4.37 (3H, m), 4.42(1H, dd, J = 5.0, 12.2Hz), 4.51 (1H , dd, 3.8, 12.2Hz), 4.92— 5.02(1H, m), 6.53(1H, s), 7.56— 7.70(4 H, m), 7.81 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.95(1H, d, J = 2.5Hz), 8.52(1H, dd, J = 2.5, 8.9Hz), 9.30(1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 727 (M + H)。
[1179] [実施例 4— 41]
炭酸 2— [2— (2—メトキシ一 1—メチルエトキシ） 1—メチルエトキシ]—1—メチ ルェチルエステル （S) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3—（2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルェ ステル
[1180] [化 274]
Figure imgf000309_0002
[1181] へキサエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりに 2— [2- (2—メトキシ
1 メチルエトキシ） 1 メチルエトキシ] 1 メチルエタノールを用い、実施例 4 —45と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1182] ^Η— NMR(CDCl) δ :1.12(6H, d, J = 5.1Hz), 1.26— 1.31 (3H, m), 3.27-3.63 (9H, m), 3.35 (3H, s), 4.04 (IH, dd, J = 6.6, 9.2Hz), 4.2 6(1H, t, J = 9. OHz), 4.39-4.50 (2H, m), 4.86—4.98(1H, m), 6.51( IH, s), 7.55-7.70 (4H, m), 7.81(1H, d, J = 7.3Hz), 7.92(1H, d, J = 2.5Hz), 8.53 (IH, dd, J = 2.5, 8.7Hz), 9.23 (IH, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 637 (M + H)。
[1183] [実施例 4 42]
炭酸 2—（2 ヒドロキシエトキシ）ェチルエステル （3)—2—ォキソー3—[1ーォ キソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1184] [化 275]
Figure imgf000310_0001
[1185] へキサエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりにジエチレンダルコール モノべンジルエーテルを用い、実施例 4— 45と類似の方法により表題の化合物を合 成した。
[1186] NMR(CDCl) δ :3.59 (4Η, dd, J = 3.8, 8.6Hz), 3.71 (4H, dd, 3.
3
3, 5.4Hz), 4.07(1H, dd, 6.4, 9. OHz), 4.23—4.34(1H, m), 4.42(1H , dd, J=4.7, 12. OHz), 4.51 (IH, dd, J=4.0, 12. OHz), 4.92— 5.01(1 H, m), 6.52(1H, s), 7.52— 7.69 (4H, m), 7.80(1H, d, J = 7.6Hz), 7. 91 (IH, d, J = 2.5Hz), 8.52 (IH, dd, J = 2.5, 8.7Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 537 (M + H)。
[1187] [実施例 4— 43]
炭酸 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]ェチルエステル （S)—2—ォキソ — 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリ ン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1188] [化 276]
Figure imgf000311_0001
[1189] へキサエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりにトリエチレンダルコール モノべンジルエーテルを用い、実施例 4— 45と類似の方法により表題の化合物を合 成した。
[1190] NMR(CDCl) δ :3.57— 3.73(12H, m), 4.08 (1H, dd, J = 6.6, 9.
3
2Hz), 4.24-4.34(1H, m), 4.42(1H, dd, J=4.8, 11.9Hz), 4.49(1H , dd, J=4.2, 11.9Hz), 4.93— 5.02(1H, m), 6.52(1H, s), 7.55— 7.6 9(4H, m), 7.79(1H, d, J = 7.4Hz), 7.92(1H, d, J = 2.3Hz), 8.51 (1H, dd, J = 2.3, 11. OHz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 581 (M + H)。
[1191] [実施例 4— 44]
炭酸 2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェチルエステル （ S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジ ヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1192] [化 277]
Figure imgf000311_0002
[1193] へキサエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりにテトラエチレンダルコ一 ルモノべンジルエーテルを用い、実施例 4—45と類似の方法により表題の化合物を 合成した。
[1194] NMR(CDCl) δ :3.57— 3.79(16H, m), 4.07(1H, dd, J = 6.8, 9.
3
2Hz), 4.25-4.34(1H, m), 4.41 (1H, dd, J=4.9, 11.9Hz), 4.49(1H , dd, J=4. 3, 11. 9Hz) , 4. 92— 5. 02 (1H, m) , 6. 52 (1H, s) , 7. 55— 7. 7 0 (4H, m) , 7. 81 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 94 (1H, s) , 8. 54 (1H, d, J = 8. 9H z)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 625 (M + H)。
[1195] [実施例 4 45]
炭酸 2— [2—（2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ） エトキシ]ェチルエステル （S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3—（2 トリフルォロ メチルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チルエステル
[1196] [化 278]
Figure imgf000312_0001
[1197] 実施例 1—13工程 Bで得られた 7— ( (S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサ ゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1— オン（30mg、 0. 074mmol)のピリジン溶液 lmLに、クロロギ酸 4 -トロフエ-ル を加え、室温で 6時間攪拌した。これにへキサエチレングリコールモノべンジルエーテ ル（138mg、 0. 370mmol)をカ卩ぇ 60°Cで 14時間攪拌した。これに 1規定塩酸を加 え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、減圧下溶媒を留去することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 50 : 1)で精製することにより、炭酸 2— [2 一（2—{2—[2—（2—べンジルォキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）エトキシ ]ェチルエステル (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]—ォキサゾリジン一 5—ィルメチルェ ステル（22mg、収率 37%)を無色油状物質として得た。このものを実施例 1— 36と類 似の方法により 10%Pd— C触媒を用い、水素雰囲気下、脱保護し表題の化合物を 合成した。 [1198] NMR(CDCl) δ :3.57— 3.74(24H, m), 4.07(1H, dd, J = 6.4, 9.
3
2Hz), 4.25-4.34(1H, m), 4.41 (IH, dd, J=4.8, 11.9Hz), 4.49(1H
, dd, J=4.3, 11.9Hz), 4.93— 5.01 (IH, m), 6.53(1H, s), 7.56— 7.6
8(4H, m), 7.81 (IH, d, J = 7.4Hz), 7.93 (IH, d, J = 2.5Hz), 8.55 (IH, dd, J = 2.5, 9.8Hz), 9.14(1H, brs)
ESI (LC— MSポジティブモード） m/z 713 (M + H)。
[1199] [実施例 4 46]
炭酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）―
1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5—ィルメチルエステル 1, 4
, 7, 10—テトラオキサシクロドデクー 2—ィルメチルエステル
[1200] [化 279]
Figure imgf000313_0001
[1201] へキサエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりに 1, 4, 7, 10—テトラオ キサシクロドデク 2—ィルメチルアルコールを用い、実施例 4— 45と類似の方法に より表題の化合物を合成した。
[1202] NMR(CDCl) δ :3.55— 3.92 (16H, m), 4.05(1H, dd, J = 6.4, 8
3
.2Hz), 4.13—4.31 (2H, m), 4.38—4.52 (2H, m), 4.92— 5.01 (IH, m ), 6.52(1H, s), 7.55— 7.71 (4H, m), 7.82(1H, d, J = 7.4Hz), 7.93(1 H, d, J=2.3Hz), 8.55 (IH, dd, J = 2.3, 8.7Hz), 8.86 (IH, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 637 (M + H)。
[1203] [実施例 4— 47]
炭酸 2—（2—ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチルエトキシ）ェチルエステル （S)—2 —ォキソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイ ソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1204] [化 280]
Figure imgf000314_0001
[1205] 工程 A
tert ブチルジメチルー [2- (2 フエ-ルー [1, 3]ジォキサン 5 ィルォキシ) エトキシ]シラン
[1206] [化 281]
Figure imgf000314_0002
[1207] シス—1, 3— 0 べンジリデングリセロール（300mg、 1. 66mmol)の DMF溶液 5 mLに、水素化ナトリウム（133mg、 3. 32mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。こ れに（2 ブロモエトキシ）—tert—ブチルジメチルシラン（534 レ 3. 32mmol)を 加え、室温で 2時間攪拌した。これに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下 溶媒を留去することにより、 tert ブチルジメチルー [2—（2 フエ-ルー [1, 3]ジォ キサン― 5—ィルォキシ)エトキシ]シランの粗生成物（343mg)を無色油状物質とし て得た。
[1208] 工程 B
2- (2 フエ-ルー [1, 3]ジォキサン 5 ィルォキシ）エタノール
[1209] [化 282]
Figure imgf000315_0001
[1210] 工程 Aで得られた粗製の tert ブチルジメチルー [2—（2 フエ-ルー [1, 3]ジォ キサン— 5—ィルォキシ）エトキシ]シラン（343mg、 1. Olmmol)の THF溶液 5mL に、 TBAFの 1M— THF溶液（lmL、 1. OOmmol)を加え、室温で 16時間攪拌した 。これに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することによつ て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール = 50： 1)で精製することにより、 2— (2 フエ-ル一 [1, 3]ジォキサン一 5—ィルォキシ)ェ タノール（39mg、収率 17%)を無色油状物質として得た。
[1211] NMR(CDCl) δ :3.33(1H, t, J=l.5Hz), 3.67(2H, J=4. OHz), 3
3
.78 (2H, t, J=4. OHz), 4.06 (2H, dd, J=l.5, 12.7Hz), 4.35 (2H, dd, J =1.5, 12.7Hz), 5.57(1H, s), 7.34— 7.37 (3H, m), 7.48— 7.52 (2H, m)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 225 (M + H)。
[1212] 工程 C
炭酸 2— (2—ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチルエトキシ）ェチルエステル （S)—2 —ォキソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイ ソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
へキサエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりに工程 Bで得られた 2— ( 2 フエ-ルー [1, 3]ジォキサンー5 ィルォキシ） エタノールを用い、実施例 4 45と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1213] NMR(CDCl) δ :3.49(1H, dt, J = 9.6, 4.8Hz), 3.61— 3.84 (6H,
3
m), 4.06—4.34 (4H, m), 4.42(1H, dd, J=4.6, 11.9Hz), 4.51 (1H, d d, J=4.3, 11.9Hz), 4.92— 5.01 (1H, m), 6.52(1H, s), 7.52— 7.69(4 H, m), 7.79(1H, m), 7.92(1H, d, J = 2.6Hz), 8.50(1H, dd, J = 2.6, 8 . 9Hz) , 9. 19 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 567 (M + H)。
[1214] [実施例 4— 48]
炭酸 2— {2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）ェトキ シ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]エトキシ }ェチルエステル
(S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2- ジヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1215] [化 283]
Figure imgf000316_0001
[1216] 工程 A
デカエチレングリコールモノべンジルエーテル
[1217] [化 284]
Figure imgf000316_0002
[1218] デカエチレングリコール（200mg、 0. 436mmol)の THF溶液 5mLに、水素化ナト リウム（35mg、 0. 872mmol)、ベンジルブロミド（52 1、 0. 436mmol)を加え室温 で 16時間攪拌した。これに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留 去することにより、粗精製のデカエチレングリコールモノべンジルエーテル（168mg) を無色油状物質として得た。
[1219] 工程 B
炭酸 2— {2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）ェトキ シ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]エトキシ }ェチルエステル
(S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2- ジヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
へキサエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりにデカエチレンダルコ一 ルモノべンジルエーテルを用い、実施例 4—45と類似の方法により表題の化合物を 合成した。
[1220] NMR(CDCl) δ :3.45— 3.47(40H, m), 4.07(1H, t, J = 9.3Hz), 4
3
.28-4.33(1H, m), 4.41 (1H, dd, J=4.6, 12. OHz), 4.47(1H, dd, J = 4.4, 12. OHz), 4.92-5.00(1H, m), 6.55(1H, s), 7.55— 7.70 (4H, m ), 7.82(1H, d, J = 7.8Hz), 7.96(1H, d, J = 2. OHz), 8.57(1H, dd, J = 2 .0, 8.7Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 889 (M + H)。
[1221] [実施例 4— 49]
炭酸 2— {2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—メトキシェトキシ)エトキシ] エトキシ }ェトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）エトキシ]エトキシ }ェチノレエステノレ (
S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジ ヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1222] [化 285]
Figure imgf000317_0001
[1223] へキサエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりにデカエチレンダルコ一 ルモノメチルエーテルを用い、実施例 4—45と類似の方法により表題の化合物を合 成した。
[1224] NMR(CDCl) δ :3.37 (3Η, s), 3.48— 3.74(40H, m), 4.06 (1H, d
3
d, J = 6.6, 9.2Hz), 4.24—4.34(1H, m), 4.41 (1H, dd, J=4.5, 12. OH z) , 4. 48 (1H, dd, J=4. 3, 12. OHz) , 4. 92— 5. 01 (1H, m) , 6. 53 (1H, s) , 7. 54- 7. 71 (4H, m) , 7. 82 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 95 (1H, d, J = 2. 5Hz ) , 8. 57 (1H, dd, J = 2. 5, 8. 9Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 903 (M + H)。
[1225] [実施例 4 50]
炭酸 2— [2— (2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]—1 [2— (2—ヒドロキシエトキシ )エトキシメチル]ェチルエステル （S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3—（2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル
[1226] [化 286]
Figure imgf000318_0001
[1227] 工程 A
2— [2—（2—べンジルォキシエトキシ）エトキシ ] 1 [2—（2—ベンジルォキシェ トキシ）エトキシメチル]エタノール
[1228] [化 287]
BnO
BriO o〜。ュ 0Η
ジエチレングリコールモノべンジルエーテル（500mg、 2. 55mmol)の THF溶液 1 OmLに、 n—ブチルリチウム THF溶液（1. 6規定、 1. 59mL、 2. 55mmol)を— 78 °Cにてカロえ、 15分間攪拌後、 DL ェピクロロヒドリン（0. lmL、 1. 28mmol)をカロえ た。室温、還流下、それぞれ 1時間攪拌した後、反応を完結させるため、 THF溶媒を 減圧下留去し、無溶媒、 100°Cで攪拌した。これに飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより得られた残渣を分取液体クロマトグラフ ィー（水：ァセトニトリル =1:1、 0.05%TFA)で精製することにより 2— [2— (2 ベ ンジノレォキシエトキシ）エトキシ] 1 [2—（2—べンジルォキシエトキシ）エトキシメ チル]エタノール（129mg、収率 23%)を無色油状物質として得た。
[1230] 工程 B
炭酸 2— [2— (2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]—1 [2— (2—ヒドロキシエトキシ )エトキシメチル]ェチルエステル （S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3—（2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル
へキサエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりに工程 Aで得られた 2— [ 2—（2—べンジルォキシエトキシ）エトキシ ] 1 [2—（2—べンジルォキシエトキシ )エトキシメチル]エタノールを用い、実施例 4— 45と類似の方法により表題の化合物 を合成した。
[1231] NMR(DMSO— d) δ :3.33— 3.60(20H, m), 3.90—4.01 (1Η, m)
6
, 4.18—4.63 (5H, m), 4.81—4.93(1H, m), 6.48 (1H, s), 7.57— 7.9 0(5H, m), 8.05(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 8.22(1H, d, J = 2.5Hz), 11. 61 (1H, s)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 699 (M + H)。
[1232] [実施例 4 51]
炭酸 2— [2—（2—ヒドロキシェトキシ）ェトキシ]ー1 [2—[2—（2—ヒドロキシェト キシ）エトキシ] 1 [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル]エトキシメチル]ェ チルエステル （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ -ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステ ル
別名：炭酸 1 [2—（2—ヒドロキシェトキシ）ェトキシ]ー3—{1, 3 ビス [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]プロプー 2—ィルォキシ }プロブー 2—ィルエステル （ S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジ ヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル [1233] [化 288]
Figure imgf000320_0001
[1234] 工程 A
1 [ 2—（ 2 ベンジルォキシエトキシ）エトキシ] 3— { 1 , 3 ビス [ 2—（ 2 ベン ジルォキシエトキシ）エトキシ]プロプー 2—ィルォキシ }プロパン 2—オール
[1235] [化 289]
Figure imgf000320_0002
[1236] 実施例 4 50工程 Aの副生成物として表題の化合物（52mg、 9%)を無色油状物 質として得た。
[1237] 工程 B
炭酸 1 [2—（2—ヒドロキシェトキシ）ェトキシ]ー3—{1, 3 ビス [2—（2 ヒドロ キシエトキシ）エトキシ]プロプー 2—ィルォキシ }プロブー 2—ィルエステル （S) -2 —ォキソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイ ソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
へキサエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりに工程 Aで得られた化合 物を用い、実施例 4— 45と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1238] NMR(DMSO d) δ :3.32— 3.73(35H, m), 3.90—4.00(1Η, m
6
), 4.12—4.65 (4Η, m), 4.77—4.87(1H, m), 4.94— 5.12(1H, m), 6. 47(1H, s), 7.58— 7.89 (5H, m), 8.00— 8.10(1H, m), 8. 18— 8.25(1 H, m)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 861 (M + H)。 [1239] [実施例 4 52]
炭酸 2— (2—ヒドロキシエトキシ） 1— (2—ヒドロキシエトキシメチル)ェチルエス テル （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチルエステル
[1240] [化 290]
Figure imgf000321_0001
[1241] 2- [2— (2 ベンジルォキシエトキシ）エトキシ]—1 [2— (2 ベンジルォキシェ トキシ）エトキシメチル]エタノールの代わりに 2—（2—べンジルォキシエトキシ） 1 (2 べンジルォキシエトキシメチル）エタノールを用い、実施例 4 50と類似の方法 により表題の化合物を合成した。
[1242] NMR(DMSO— d) δ :3.30— 3.64(12H, m), 3.92—4.01 (1Η, m)
6
, 4.22-4.68 (5H, m), 4.81—4.92(1H, m), 4.95— 5.06 (1H, m), 6.4 8(1H, s), 7.58-7.90 (5H, m), 8.05(1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 8.22(1 H, d, J=2.4Hz), 11.62(1H, s) .
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 611 (M + H)。
[1243] [実施例 4— 53]
炭酸 2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ } 1 {2— [2—（2 ーヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシメチル }ェチルエステル （S)—2 ォキソー3 — [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1244] [化 291]
Figure imgf000322_0001
[1245] 2- [2- (2 ベンジルォキシエトキシ）エトキシ]—1 [2— (2 ベンジルォキシェ トキシ）エトキシメチル]エタノールの代わりに 2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）ェ トキシ]エトキシ } 1 {2—[2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシメチル }ェ タノールを用い、実施例 4— 50と類似の方法により表題の化合物を合成した。
[1246] NMR(DMSO— d) δ :3.30— 3.59(28H, m), 3.90—4.02(1Η, m)
6
, 4.18-4.71 (5Η, m), 4.81—4.92(1Η, m), 4.95— 5.06 (1Η, m), 6.4 7(1H, s), 7.58-7.89 (5H, m), 8.05(1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 8.21(1 H, d, J=2.4Hz).
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 787 (M + H)。
[1247] [実施例 4— 54]
炭酸 2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }エト キシ）エトキシ]エトキシ }ェチルエステル （S)— 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジ ン 5—ィルメチルエステル
[1248] [化 292]
Figure imgf000322_0002
[1249] へキサエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりにヘプタエチレンダルコ ールモノべンジルエーテルを用い、実施例 4—45と類似の方法により表題の化合物 を合成した。但し、ヘプタエチレンダルコールモノべンジルエーテルはデカエチレン ダルコールの代わりにヘプタエチレンダルコールを用い、実施例 4 48工程 Aと類似 の方法により合成した。
[1250] NMR(CDCl) δ :3.57— 3.73(28H, m), 4.04—4. 12(1H, m), 4.2
3
5-4.34(1H, m), 4.38—4.51 (2H, m), 4.93— 5.01 (1H, m), 7.57— 7 .69 (4H, m), 7.82(1H, d, J = 7. 1Hz), 7.95(1H, s), 8.59(1H, d, J = 8. 9Hz)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 757 (M + H)。
[1251] [実施例 4 55]
炭酸 2—（2— { 2— [2—（2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）ェチノレエステノレ （ S )— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル ]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1252] [化 293]
Figure imgf000323_0001
[1253] へキサエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりにォクタエチレンダルコ ールモノべンジルエーテルを用い、実施例 4—45と類似の方法により表題の化合物 を合成した。但し、ォクタエチレンダルコールモノべンジルエーテルはデカエチレング ルコールの代わりにォクタエチレンダルコールを用い、実施例 4 48工程 Aと類似の 方法により合成した。
[1254] NMR(CDCl) δ :3.58— 3.81(32H, m), 4.07(1H, dd, J = 6.6, 9.
3
1Hz), 4.25—4.34(1H, m), 4.41 (1H, dd, J=4.6, 11.9Hz), 4.49(1H , dd, J=4.4, 11.9Hz), 4.94— 5.02(1H, m), 6.57(1H, s), 7.56— 7.7 2(4H, m), 7.83(1H, d, J = 7.4Hz), 7.95(1H, d, J = 2.3Hz), 8.58(1H, dd, J = 2.3, 8.9Hz) ESI(LC— MSポジティブモード）mZz 801 (M+H)。
[1255] [実施例 4 56]
炭酸 2— [2—（2— { 2— [2—（2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]ェ トキシ}エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]ェチルエステル （S)—2—ォ キソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキ ノリンー 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル
[1256] [化 294]
Figure imgf000324_0001
[1257] へキサエチレンダルコールモノべンジルエーテルの代わりにノナエチレンダルコ一 ルモノべンジルエーテルを用い、実施例 4—45と類似の方法により表題の化合物を 合成した。但し、ノナエチレンダルコールモノべンジルエーテルはデカエチレングル コールの代わりにノナエチレンダルコールを用い、実施例 4 48工程 Aと類似の方法 により合成した。
[1258] NMR(CDCl) δ :3.59— 3.72(36H, m), 4.07(1H, dd, J = 6.4, 8.
3
9Hz), 4.25—4.34(1H, m), 4.41 (1H, dd, J=4.6, 12.0Hz), 4.48(1H , dd, J = 3.8, 12.0Hz), 4.94— 5.02(1H, m), 6.55(1H, s), 7.55— 7.7 1(4H, m), 7.82(1H, d, J = 7.6Hz), 7.95(1H, s), 8.59(1H, dd, J = 2.3 , 8.7Hz), 8.89 (1H, brs)
ESI (LC MSポジティブモード） m/z 845 (M + H)。
[1259] [実施例 4 57]
(2— {2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—メトキシェトキシ）エトキシ]エト キシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)酢酸 (S)
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロ イソキノリン 7—ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル [1260] [化 295]
Figure imgf000325_0001
[1261] Boc— Sar— OHの代わりに（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—メト キシーエトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エト キシ }ェトキシ)酢酸を用い、さらに実施例 1— 14工程 Bで得られた 7— ((R)—5 ヒ ドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）ー3—（2 トリフルォロメチルフ ェ-ル）一2H—イソキノリン一 1—オンの代わりに実施例 1— 13工程 Bで得られた 7 — ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） -3- (2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリンー1 オンを用い、実施例 3—1工程 Aと 類似の縮合方法により表題の化合物を合成した。但し、（2— {2— [2— (2— {2— [2 — (2— {2— [2— (2—メトキシ—エトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エト キシ }ェトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）酢酸はペンタエチレンダルコールモノベン ジルエーテルの代わりにデカエチレンダルコールモノメチルエーテルを用い、実施例 4— 39工程 Aと類似の方法により合成した。
[1262] NMR(CDCl) δ :3.37(3H, s), 3.53-3.73(40H, m), 4.02(1H, d
3
d, J = 6.3, 9.2Hz), 4. 18—4.34 (3H, m), 4.42(1H, dd, J=4.8, 12.2H z), 4.51 (1H, dd, J = 3.7, 12.2Hz), 4.95— 5.04 (1H, m), 6.52(1H, s) , 7.58-7.72 (4H, m), 7.82(1H, d, J = 8.1Hz), 7.95(1H, d, J = 2.3Hz ), 8.53 (1H, dd, J = 2.3, 8.9Hz), 9.28 (1H, brs)
FAB -MS (ポジティブモード） mZz 939 (M + Na)。
[1263] [試験例 1]
[細胞増殖阻害活性の測定]
本発明の化合物群の代表例に関して、細胞増殖阻害活性を測定した。
[1264] 癌細胞増殖阻害活性は、株式会社同仁化学研究所製 Cell Counting Kit-8を用い て測定した。 American Type Culture Collection (米国バージニア州）より入手したヒト 大腸癌細胞株 HCT116を 96穴培養プレートの 1ゥエルにつき、 2000個ずつまき込み 、所定の濃度の化合物を添加後 4日間 37°C、 5%CO環境下で培養した。培養 4日
2
目に Cell Counting Kit- 8の溶液を添カ卩し、キット添付のプロトコールに準じて吸光度（ 測定波長 450應、参照波長 615應)を測定し、 50%増殖阻害濃度 (IC50)を算出し た。
[1265] 結果を表 6に示す。
[1266] [表 6]
Figure imgf000326_0001
[1267] [試験例 2]
[抗腫瘍効果の測定]
本発明の化合物群の代表例に関し、抗腫瘍効果を測定した。 [1268] 抗腫瘍効果は、日本チャールズ 'リバ一株式会社より購入した BALB/cヌードマウス に American Type Culture Collection (米国バージニア州）より入手したヒト大腸癌細 胞株 HCT116を鼠頸部皮下に移植させた担癌マウスを用いて行った。
購入したヌードマウスは 1週間の検疫期間の後、およそ 5X106個の HCT116細胞を鼠 頸部皮下に移植させた。腫瘍の大きさがおよそ 200mm3になった時点でのマウスを 当該実験に供した。
[1269] 化合物は投与溶液に懸濁し、 0. 2mLを経口投与した。投与は投与開始日および その 7日後の計 2回行った。抗腫瘍効果は、投与開始日から 14日後における投与溶 液投与対照群の腫瘍増殖との比較により腫瘍増殖抑制効果として算出した。
[1270] 腫瘍増殖抑制効果 (TGI) = (1 薬剤処理群の腫瘍増殖量/対照群の腫瘍増殖量 )X100 (%)
結果を表 7に示す。
[1271] [表 7]
Figure imgf000327_0001
[1272] [試験例 3]
[溶解度の測定]
本発明の化合物群の代表例に関し、溶解性を測定した。
[1273] 柳』定 ίま、内咅標準法により、 4, 検量線 (4000 Μ、 1000 Μ、 250 Μ、 31. 3 μ Μ)を作成することにより行った。試料溶液（100%DMSO)を凍結乾燥し、各溶液 添加後、 2時間攪拌し、試料が溶解した溶液をろ過後、ろ過液を分析機器で分析し た。分析方法は、ろ過液を HPLC (UPLC)で測定した。溶解液として、生理食塩水、 50mMクェン酸ソーダ—HC1緩衝 (pH4. 0)溶液を使用した。結果を表 8に示す。
[1274] [表 8] 化合物番号 溶解度
B20 >2mM*
Β9 >2m *
C6 >2mM
C39 >2mM
C45 >2mM
0mMクェン酸ソーダ -HCl緩衝 (pH4.0)溶液での溶解度

Claims

Figure imgf000329_0001
[式中、 Xは、ァリール基またはへテロアリール基であり、当該ァリール基またはへテロ ァリール基は A群力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよく；
A群は、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリ
1-8
ール基、—OR11および— NR12R13から選択される 1以上の置換基により置換されてい てもよい）、 C ァルケ-ル基（当該 C ァルケ-ル基は、ハロゲン原子、 C アルキル
2-7 2-7 1-8 基、ァリール C アルキル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択される 1以
1-6
上の置換基により置換されていてもよい）、 C アルキニル基（当該 C アルキニル基
2-7 2-7
は、ハロゲン原子、 c アルキル基、ァリール C アルキル基、ァリール基およびへテ
1-8 1-6
ロアリール基力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン 原子、水酸基、ァリール基、ヘテロァリール基、シァノ基、アミノ基（当該アミノ基は、
— OR11または— NR12R13で置換されていてもよい C アルキル基、ァリール基、ァリー
1-8
ル C アルキル基およびへテロアリール基力 選択される 1または 2の置換基により窒
1-6
素原子上を置換されていてもよい）、— S (O) R" (ここで nlは 0〜2の整数である）、 nl
C アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ァリール基、ヘテロァリール基、—ORu、 一
1-6
NR12R13およびハロゲン原子力も選択される 1以上の基により置換されていてもよい） 、 4〜7員へテロ環基（当該へテロ環基は、 C アルキル基、ァリール基、ァリール C
1-8 1-6 アルキル基およびへテロアリール基力 選択される 1以上の置換基により置換されて V、てもよ 、）、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基および C アルキレンジォキ
1-6
シ基からなり；ここで、 RU、 R12、 R13および R"は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は
1-8
、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール C アルコキシ基、ァリール基およびへテロァリ
1-6 1-6
一ル基カも選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、ァリール基および ヘテロァリール基力も選択され;または、 R12および R13は結合する窒素と一緒になつて
、少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜7員へテロ環を形成していてもよく；
Zは、 0、 Sまたは NRaであり； Raは、水素原子、 C アルキル基、ァリール C アル
1-8 1-6 キル基、ァリール基またはへテロアリール基であり；
Cyは、 4〜7員単環へテロ環または 8〜： L0員縮合へテロ環であり、当該へテロ環は 、環に含まれる炭素原子上を Q1群力 選択される 1以上の置換基により置換されて いてもよぐここで当該へテロ環が NH を含む場合、当該窒素原子は Q2群から 選択される置換基により置換されていてもよく；
Q1群は、 B群力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい C アル
1-8 キル基、 B群力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい C ァルケ-
2-7 ル基、水酸基、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、 C
1-6 1-6 アルコキシ基、アミノ基、 c アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、ァリール基
1-6 1-6
およびへテロアリール基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 C
1 アルキルカルボニル基、—CONR21R22、カルボキシ基、ァリール基で置換されてい
-6
てもよい C アルコキシカルボニル基、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基、
1-6
アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、 4〜7員へテロ環基（当該
1-6 1-6
ヘテロ環基は、 C アルキル基、ァリール基、ァリール C アルキル基およびへテロア
1-8 1-6
リール基力も選択される 1または 2の置換基により置換されていてもよい）、ォキソ基お よびチォキソ基力 なり；ここで
R21および R22は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン
1-8
原子、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基、アミノ基、 C アルキルアミノ基および
1-6 1-6
ジ (C アルキル)アミノ基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、
1-6
ァリール基およびへテロアリール基力も選択され;または
R21および R22は結合する窒素原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4〜7員へテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、 C アルキル基（当該アルキル 基は、水酸基、 C アルコキシ基およびァリール基力 選択される 1以上の置換基で
1-8
置換されていてもよい）、ァリール基およびへテロアリール基力 選択される 1以上の 置換基で置換されて 、てもよ 、）を形成して 、てもよく；
Q2群は、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコ
1-8 1-6 キシ基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、ァリール基および
1-6 1-6
ヘテロァリール基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 c アル
1-6 コキシカルボニル基、ァリール C アルコキシカルボニル基、ァリール基、およびへテ
1-6
ロアリール基力 なり；
B群は、ハロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリール基、ォキソ基、 C アルキルカル
1-6
ボ-ル基、 C アルキルアミノカルボ-ル基、ジ（C アルキル）ァミノカルボ-ル基、 C
1-6 1-6
アルコキシカルボ-ル基、アジド基、 OR31、— NR32R33および— S (O) R39 (ここ
1-6 n2 で n2は 0〜2の整数である）からなり；ここで、
R31は、水素原子、 -PO (OR41) OR42, C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲ
1-8
ン原子、水酸基、 C アルコキシ基で置換されていてもよい C アルコキシ基、ァリー
1-6 1-6 ル基および— NR34R35から選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、ァリ ール基、ヘテロァリール基、 C アルキルカルボ-ル基、 C ァルケ-ルカルポ-ル
1-6 2-7
基、 C シクロアルキルカルボ-ル基（当該 C アルキルカルボ-ル基、 C ァルケ-
3-8 1-6 2-7 ルカルボ-ル基および C シクロアルキルカルボ-ル基は、水酸基、 NR37R38、水
3-8
酸基で置換されて ヽてもよ 、ァリール基、ヘテロァリール基、メルカプト基、 C アル
1-6 キルチオ基、グァニジル基、カルボキシ基、 C アルコキシカルボニル基、 C アルキ
1-6 1-6 ルカルボニルォキシ基、ァリール C アルコキシ基、ァミノカルボニル基、 C アルキ
1-6 1-6 ルァミノカルボニル基、およびジ（C アルキル）ァミノカルボニル基（当該 C アルキ
1-6 1-6 ルァミノカルボニル基およびジ（C アルキル）ァミノカルボニル基は、アミノ基、 C ァ
1-6 1-6 ルキルアミノ基、およびジ (C アルキル)アミノ基カゝら選択される 1以上の置換基で置
1-6
換されていてもよい）、および—（OCHR74CH )— OR73 (ここで 1は 1〜20の整数であ
2 1
る）力も選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、ァリールカルボニル基 、ヘテロァリールカルボ-ル基、 4〜12員へテロ環カルボ-ル基（当該ァリールカル ボニル基、ヘテロァリールカルボ-ル基およびへテロ環カルボ-ル基は、水酸基、力 ルボキシ基、 C アルキル基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C アルキルカルボ-ル
1-6 1-6 1-6
基（当該 C アルコキシカルボニル基および C アルキルカルボニル基は、水酸基、
1-6 1-6
— NR84R85およびカルボキシ基カゝら選択される 1以上の置換基で置換されて 、てもよ い）から選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい）、 C アルコキシカル
1-6
ボニル基（当該 C アルコキシカルボニル基は、 1以上の 4 12員へテロ環基で置換 されていてもよい）、 CONR R CO (OCHR CH ) — OR にこで kは 1 20
2 k
の整数である）および— S (O) R81 (ここで n3は 1 2の整数である）
n3
から選択され；
R 32、 R 33、 R 34、 R 35、 R 37、 R 38、 R 、 および は、それぞれ独立に、水素原子 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、
1-8 1-6
(OCH CH ) — OH (ここで mは 1 20の整数である）、 C アルコキシカルボ-ル基
2 2 m 1-6
、ァリール基、アミノ基、 C アルキルアミノ基およびジ (C アルキル)ァミノ基から選
1-6 1-6
択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 S (O) R83 (ここで n4は 1 2の n4
整数である）、 C アルキルカルボニル基（当該 C アルキルカルボニル基は、ァミノ
1-6 1-6
基、 C アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、ァミノカルボ-ル基、水酸基で
1-6 1-6
置換されて ヽてもよ 、ァリール基、ヘテロァリール基、水酸基、メルカプト基、 C アル
1-6 キルチオ基、グァ -ジル基およびカルボキシ基力 選択される 1以上の置換基で置 換されていてもよい）、 C アルキルアミノカルボ-ル基、 C アルコキシカルボ-ル基
1-6 1-6
4 7員へテロ環カルボ-ル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され； または
R32および R33 R34および R35 R37および R38ならびに R84および R85は、結合する窒素 原子と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含む 4 7員へテロ環基（当該へテ 口環基は、水酸基、 C アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、 C アルコキシ基
1-8 1-8
およびァリール基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 C アル
1-8 コキシ基（当該アルコキシ基は、水酸基、 C アルコキシ基およびァリール基力 選択
1-8
される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、ァリール基およびへテロアリール基 から選択される 1以上の置換基で置換されて 、てもよ 、）を形成して 、てもよく； R39および R83は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール C アルコキシ基、ァリール基およびへテロアリール基か
1-6 1-6
ら選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 C アルケニル基、 C シク
2-8 3-6 口アルキル基、ァリール基およびへテロアリール基力 選択され；
R"および R42は、それぞれ独立に、水素原子、ァリール C アルキル基または C ァ
1-6 1-8 ルキル基から選択され；
R73および R75は、独立に、水素原子、 1以上の水酸基で置換されていてもよい C
1-6 アルキル基およびァリール C アルキル基から選択され；
1-6
存在する R74および R76の各々は、独立に、水素原子、 C アルキル基、水酸基で置
1-6
換されている C アルキル基および一 CH (OCH CH )— OR8° (ここで iは 1〜20の
1-6 2 2 2 i
整数である)から選択され；
R8°は、水素原子、ァリール C アルキル基および 1以上の水酸基で置換されていて
1-6
もよい C アルキル基力 選択され；
1-6
R81は、 C アルキル基を表す]
1-6
の化合物、そのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
Cyが炭素原子上を、水酸基、基— C ( = 0) -OR50,— CR51R52— OR53、— CR q CR51R52— OR53、 一 C ( = 0)— NR54R55または一 CR51R52— NR56R57から選択される 1 または 2の基により置換されており；
R5Qは、水素原子または C アルキル基（当該アルキル基は水酸基または C アルコ
1-6 1-6 キシ基により置換されて 、てもよ 、)であり；
R51および R52は独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は水酸基およ
1-3
びァミノ基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、および c アル
2-3 ケニル基から選択され；
Rzおよび Rqは独立に、水素原子、 C アルキル基力も選択され；
1-3
R53は、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、ァリール基、水酸基、 C 了
1-6 1-6 ルコキシ基、 C アルコキシ C アルコキシ基および NRxRyから選択される 1〜3の
1-6 1-6
置換基により置換されていてもよい）、 c アルキルカルボニル基（当該アルキルカル
1-6
ボニル基は、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基、 NR61R62、カルボキシ基、
1-3
CONR63R64および— (OCHR74CH )— OR73 (ここで R73、 R74および 1は請求項 1に定 義したとおりである）から選択される 1〜3の置換基により置換されていてもよい）、ァリ ールカルボ-ル基または 4〜7員へテロ環カルボ-ル基（当該ァリールカルボ-ル基 およびへテロ環カルボ-ル基は、カルボキシ基、 C アルコキシカルボ-ル基、 C ァ
1-6 1-6 ルキルカルボ-ル基（当該 C アルコキシカルボ-ル基および C アルキルカルボ-
1-6 1-6
ル基は、 NR61R62、カルボキシ基、および水酸基から選択される 1以上の置換基で 置換されて 、てもよ 、）力 選択される 1以上の置換基により置換されて 、てもよ 、） または— CO (OCHR76CH ) — OR75 (ここで R75、 R76および kは請求項 1に定義したと
2 k
おりである）であり、
R54および R55は独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は水酸基また
1-6
はァミノ基により置換されて 、てもよ 、)から選択され；または R54および R55は結合する 窒素原子と一緒になつて、 4〜7員へテロ環を形成してもよく（当該へテロ環は、水酸 基およびヒドロキシ C アルキル基力 選択される 1〜3の置換基より置換されていて
1-6
ちょい）；
R56および R57は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は水酸基ま
1-6
たはアミノ基により置換されていてもよい）および C アルキルスルホニル基（当該ァ
1-6
ルキルスルホ-ル基は水酸基またはアミノ基により置換されて 、てもよ 、）から選択さ れ;または R56および R57は結合する窒素原子と一緒になつて、 4〜7員へテロ環を形 成してもよく（当該へテロ環は、水酸基およびヒドロキシ C アルキル基力も選択され
1-6
る 1〜3の置換基より置換されていてもよい）；
R61および R62は独立に、水素原子、 C アルキル基および C アルキルカルボ-ル
1-6 1-6
基（当該アルキルカルボ-ル基は、水酸基、 C アルコキシ基、ァリール基、アミノ基、
1-3
C アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、およびカルボキシ基力 選択され
1-6 1-6
る 1〜3の置換基により置換されていてもよい）から選択され;または R61および R62は結 合する窒素原子と一緒になつて、 4〜7員へテロ環を形成してもよく；
Rxおよび Ryは独立に、水素原子および C アルキル基力 選択され；
1-6
R63および R64は独立に、水素原子および C アルキル基（当該アルキル基は水酸
1-6
基またはアミノ基により置換されて 、てもよ 、）力 選択され; Rxおよび Ryまたは R63お よび R64は結合する窒素原子と一緒になつて、 4〜7員へテロ環を形成してもよい、請 求項 1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
Cyが、
[化 2]
Figure imgf000335_0001
からなる群力 選択されるへテロ環であり；当該へテロ環は、環に含まれる炭素原子 上を Q1群力 選択される 1以上の置換基により置換されていてもよく；
R1は、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C
1-8 1-6 アルコキシ基、アミノ基、 c アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、ァリール基
1-6 1-6
およびへテロアリール基力 選択される 1以上の置換基で置換されていてもよい）、 C
1 アルコキシカルボニル基、ァリール c アルコキシカルボニル基、ァリール基または
-6 1-6
ヘテロァリール基である、請求項 1または 2に記載の化合物、そのプロドラッグ、また は製薬上許容されうるそれらの塩。 [4] Cyが、
[化 3]
R1\ -
Figure imgf000336_0001
力もなる群力も選択されるへテロ環である、請求項 3に記載の化合物、そのプロドラッ グ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
[5] Xが、ァリール基であり、当該ァリール基は A1群力 選択される 1またはそれ以上の 置換基により置換されて 、てもよく；
A1群が、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子および— NR12R13から
1-8
選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、 水酸基、ァリール基、アミノ基（当該アミノ基は、 C アルキル基およびァリール基から
1-8
選択される 1または 2の置換基により窒素原子上を置換されて 、てもよ 、）、 SR14、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は、—OR11およびノヽロゲン原子力 選択される
1-6
1以上の基により置換されていてもよい）、 4〜7員へテロ環基（当該へテロ環基は、 C
1 アルキル基力 選択される 1または 2の置換基で置換されて 、てもよ 、）であり；ここ
-8
で、
RU、 R12、 R13および R"は、独立に、水素原子、 C アルキル基およびァリール基か
1-8
ら選択され;または、 R12および R13は結合する窒素と一緒になつて、少なくとも 1個の 窒素原子を含む 4〜7員へテロ環を形成して 、てもよ ヽ、請求項 1〜4の！、ずれか 1 項に記載の化合物、そのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
[6] Zが Oである、請求項 1〜5のいずれか 1項に記載の化合物、そのプロドラッグ、また は製薬上許容されうるそれらの塩。
[7] Cyの環炭素原子上の置換基が、水酸基、 C アルキル基（当該アルキル基は、水
1-8
酸基、 C アルキルアミノ基、ジ (C アルキル)アミノ基、少なくとも 1個の窒素原子を
1-6 1-6
含む 4〜7員へテロ環基（当該へテロ環基は、水酸基、水酸基で置換されてもよい C
1- アルキル基により置換されていてもよい）、 C アルキルカルボニルォキシ基（当該 C アルキルカルボ-ルォキシ基は、水酸基および一（OCH CH )—OR (ここで R
- 6 2 2 1
および 1は請求項 1に定義したとおりである）力も選択される 1または 2の置換基で置換 されて 、てもよ ヽ）、 - OCO (OCHR76CH ) - OR75 (ここで 5、 R76および kは請求
2 k
項 1に定義したとおりである）から選択される 1以上の置換基により置換されていてもよ Vヽ）および CONR91R92から選択され;ここで、
R91および R92は、それぞれ独立に、水素原子および C アルキル基カゝら選択され；
1-6
または、 R91および R92は結合する窒素と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含 む 4〜7員へテロ環（当該へテロ環は、水酸基により置換されていてもよい）を形成し ていてもよい、請求項 1〜6のいずれか 1項に記載の化合物、そのプロドラッグ、また は製薬上許容されうるそれらの塩。
[8] Cyの環炭素原子上の置換基が、水酸基、ヒドロキシメチル基、 1 ヒドロキシ— 1― メチルェチル基力 選択される、請求項 1〜7のいずれ力 1項に記載の化合物、その プロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
[9] Cyの環炭素原子上の置換基力 -CH -OCOCH (OCH CH )—OR73 (ここ
2 2 2 2 1
で R73および 1は請求項 1に定義したとおりである）、 1または 2の水酸基で置換されて いるプロピオ-ルォキシメチル基または一 CH— OCO (OCHR76CH ) —OR75 (ここ
2 2 k
で R75、 R76および kは請求項 1に定義したとおりである）である、請求項 1〜7のいずれ 力 1項に記載の化合物、そのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
[10] Cyの環窒素原子上の置換基力 C アルキル基（当該アルキル基は、水酸基によ
1-8
り置換されて 、てもよ 、)力 選択される、請求項 1〜7の 、ずれか 1項に記載の化合 物、そのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
[11] Xがァリール基であり、当該ァリール基は、ハロゲン原子、 C アルキル基、ハロ C
1-6 1-6 アルキル基、 C アルコキシ基、ハロ C アルコキシ基、ァリール基、および 4〜7員へ
1-6 1-6
テロ環基力も選択される 1以上の置換基により置換されていてもよい、請求項 1〜： L0 のいずれか 1項に記載の化合物、そのプロドラッグ、または製薬上許容されうるそれら の塩。
[12] Xがァリール基であり、当該ァリール基は、ェチル基、トリフルォロメチル基、トリフル ォロメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フエニル基またはモルホリニル基により置 換されていてもよい、請求項 1〜： L1のいずれか 1項に記載の化合物、そのプロドラッ グ、または製薬上許容されうるそれらの塩。
7- (2—ォキソァゼチジン— 1—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）—2 H イソキノリン 1一才ン、
7- (2—ォキソピペリジン— 1—ィル）—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2H イソキノリン 1一才ン、
7- (2—ォキソ— 2H—ピリジン— 1—ィル）—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン、
7— ((R)—4 ヒドロキシ一 2—ォキソピロリジン一 1—ィノレ） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((S)—4 ヒドロキシ一 2—ォキソピロリジン一 1—ィノレ） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7- (4—メトキシ一 2—ォキソ 2, 5 ジヒドロピロール一 1—ィル） 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((S)—2 ヒドロキシメチル一 5—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7- (4—ベンジルォキシ一 2—ォキソ 2, 5 ジヒドロピロール一 1—ィル） 3— ( 2 -トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
7— [3— (2 ヒドロキシェチル） 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]—3— (2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—4 ヒドロキシメチル一 2—ォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
安息香酸 (R)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル )— 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 4—ィルメチル、
7- (5 クロロメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン、 7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7- (2—ォキソピロリジン— 1—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキノリン 1一才ン、
7— ((R)—2—ヒドロキシメチル一 5—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7- (2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）ー3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン、
7— ( 3 メチル 2 ォキソ 2, 3 ジヒドロイミダゾール 1 ィル） 3— ( 2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2— モルホリン一 4—ィルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2— メトキシフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3 o ト リル一 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2— トリフルォロメトキシフエ二ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、
3 ビフエ-ル一 2—ィル一 7 ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3 ィル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
3— (2 ェチルフエ-ル） 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3 ィル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
3— (2, 6 ジメトキシフエ-ル） 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキ サゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン、
3—（2 フルオロフェ -ル）ー7—（（S) 5 ヒドロキシメチルー 2—ォキソォキサゾ リジン一 3—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2— トリフルォロメトキシフエ二ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、 7-((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- モルホリン一 4—ィルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— [5—（2 ヒドロキシェチル） 2 ォキソォキサゾリジン 3—ィル ] 3—（2— トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7- (5 アジドメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7- (5 アミノメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
N— {2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2- ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル }ァセトアミド、
7- (5 モルホリンー4ーィルメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）ー3— (
2 -トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
7- [5— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキソォキサゾリジン一
3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、 7— ((R)—4 ベンジルォキシメチル一 3—メチル 2—ォキソイミダゾリジン一 1— ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—4 ヒドロキシメチル一 3—メチル 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル） —3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
3— (2 ェチルフエ-ル） 7— ((S)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3 ィル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
7-[(S) -5- (2 ヒドロキシェチル）ー2 ォキソォキサゾリジンー3—ィル ]ー3 - (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— [(S) 5— ((R) 1, 2 ジヒドロキシェチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3 —ィル ]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
3— {2— [2— (2 ベンジルォキシエトキシ）エトキシ]フエ-ル} 7— ((R)—5 ヒ ドロキシメチル 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン
3— {2— [2— (2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]フエ-ル} 7— ((R)— 5 ヒドロキ シメチル -2-ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン、
3-{2-[2- (2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]フエ-ル} 7—（（S)— 5 ヒドロキ シメチル 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン一 1 オン、
3— (2, 6 ビストリフルォロメチルフエ-ル） 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2 ォキソォキサゾリジン 3—ィル） 2H—イソキノリン 1 オン、
7- [5—（2 ヒドロキシ 1ーヒドロキシメチルェチル）ー2 ォキソォキサゾリジン —3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
2 -ォキソ 1— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1 , 2 ジヒド 口イソキノリン— 7—ィル]ピロリジン— 3—カルボン酸ェチル、
7- (3 ヒドロキシメチル一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2— イソブチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
3— (2 ァリルフエ-ル） 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3 ィル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
7- (2—ォキソ— [1, 3]ォキサジナン— 3—ィル）—3— (2 トリフルォロメチルフ ェ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、
7- (4 ヒドロキシ一 2—ォキソ 2, 5 ジヒドロピロール一 1—ィル） 3— (2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
1— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン —7—ィル]ピロリジン一 2, 5 ジオン、
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフェニノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—カルボン酸ェチル、
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフェニノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—カルボン酸メチル、
7— [5—（1ーヒドロキシ 1ーメチルェチル） 2 ォキソォキサゾリジン 3—ィル ]— 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフェニノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—カルボン酸、
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフェニノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—カルボン酸アミド、
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフェニノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—カルボン酸メチルアミド、
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフェニノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン— 7—ィル]ォキサゾリジン— 5—カルボン酸ジメチルアミド、
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフェニノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5 カルボン酸（2 ヒドロキシェチル）アミ ド、
7-[5- (モルホリン— 4—カルボ-ル）—2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル]—3 - (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7- [5- (4—ヒドロキシピペリジン一 1—カルボ-ル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— [(S)—5— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3 —ィル ]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— [(R)— 5— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3 —ィル ]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
(S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2- ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸アミド、
(R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2 —ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—カルボン酸アミド、
7— [(S)—5— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—カルボ-ル） 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン、
7— [(R)—5— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—カルボ-ル） 2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン、 7-[(R) -5- (2—メトキシエトキシメチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル] -3- (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5—メトキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— { (R)— 5— [2— (2—メトキシエトキシ)エトキシメチル]—2—ォキソォキサゾリ ジン一 3—ィル } 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—ォ ン、
7— [(R)—5— (2 モルホリン— 4—ィルエトキシメチル）—2—ォキソォキサゾリジ ン一 3 ィル] 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
7— ((R)—5 ベンジルォキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン、
7— ((S)—2—ォキソ 5 ピぺリジン一 1—ィルメチルォキサゾリジン一 3—ィル） —3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7—[(S)—5—（（S)— 2 ヒドロキシメチルピロリジン 1 ィルメチル） 2—ォキ ソォキサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノ リンー1 オン、
7— [(S) 5 ((S)—3 ヒドロキシピペリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキソォキ サゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
7— [(S) 5 ((R)—3 ヒドロキシピペリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキソォキ サゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
7— [(S) 5— ((R)—2 ヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキ ソォキサゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノ リンー1 オン、
7— [(S)—5— (4—ヒドロキシメチルピペリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキソォキ サゾリジン一 3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
7-[(S) -5- (4—メトキシピぺリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキソォキサゾリジ ン一 3 ィル] 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン
7-((S) 5 モルホリンー4ーィルメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル） -3- (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— [(S) - (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキソォキサゾリジン —3—ィル]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
N— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチル }メタンスルホン アミド、
エタンスルホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル }ァ ミド、
プロパン一 1—スルホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チル }ァミド、
プロパン一 2—スルホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チル }ァミド、
ペンタン一 1—スノレホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオ ロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チル }ァミド、
N— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチル }ベンゼンスル ホンアミド、
ェテンスルホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル }ァ ミド、
2 ヒドロキシエタンスルホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチル "アミド、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2— プロピルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— [2— (2—メチルァリル）フエ-ル]— 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2— プロポキシフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— [2— (2—メトキシエトキシ）フエ-ル]— 2H—イソキノリン一 1—オン、
3— (2 エトキシフエ-ル） 7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾ リジン一 3—ィル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
3— [2— (2, 3 ジヒドロキシ一 2—メチルプロピル）フエ-ル]— 7— ((R)—5 ヒド ロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジン 3—ィル） 2H—イソキノリン 1 オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— [2— (2—ヒドロキシプロピノレ）フエ-ル] - 2H—イソキノリン一 1 オン、
3- (1—ェチル—1H ベンゾイミダゾールー 2—ィル） 7— ((R)—5 ヒドロキシ メチル 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル） 2H イソキノリン 1 オン、
7-((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2- メチルスルファ-ルフエ-ル）一 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2— メタンスルホ-ルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7- (4ーヒドロキシー5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— [(S) 5 ((S) 1, 2 ジヒドロキシェチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3 —ィル ]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、 シクロプロパンスルホン酸 { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チル }ァミド、
7- (4 ヒドロキシメチル一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((S)—3 ヒドロキシ一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
2 -ォキソ 1— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1 , 2 ジヒド 口イソキノリンー7—ィル]ピロリジンー3—力ルボン酸ジメチルアミド、
7- (3 モルホリン— 4—ィルメチル— 2—ォキソピロリジン— 1—ィル）—3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7- (2—ォキソ—3 ピぺリジン— 1—ィルメチルピロリジン— 1—ィル）—3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— [3— (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィルメチル） 2—ォキソピロリジン一 1—ィ ル]— 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((3R, 4R)— 3, 4 ジヒドロキシ一 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7- (5—ヒドロキシメチル） 3—メチル 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル） 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン 1 オン、
7- ( (R)—4 ベンジルォキシメチル一 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル） 3— ( 2 -トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
7— ((R)—4 ヒドロキシメチル一 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル） 3— (2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7- (3—メチル 2—ォキソテトラヒドロピリミジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロ メチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
3—ォキソ 4— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7 ィル]ピぺラジン 1 カルボン酸ベンジル、
7- (2—ォキソピペラジン一 1—ィル） 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H イソキノリン 1一才ン、
7-[(R) 5— ((S) 1, 2 ジヒドロキシェチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3 —ィル ]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— [(R) 5 ((R) 1, 2 ジヒドロキシェチル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3 —ィル ]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7- (5, 5 ビスヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— [3— (2—ヒドロキシェチル） 5—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル]—3— (2—ト リフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (3— トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3 ナフ タレン 1 イノレー 2H—イソキノリン 1一才ン、
3 フランー2—ィルー 7—（（R) 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジン - 3—ィノレ） - 2H—イソキノリン一 1 オン、
7-((R) 5 ヒドロキシメチルー 2 ォキソォキサゾリジンー3 ィル）ー3 チォ フェン一 2—ィル一 2H—イソキノリン一 1—オン、
7-((S) 5 ジメチルアミノメチルー 2 ォキソォキサゾリジン 3 ィル）ー3— ( 2 -トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1 オン、
7— [(S)— 5— (1—ヒドロキシ一 1—ビュルァリル） 2—ォキソォキサゾリジン一 3 —ィル ]—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (4— トリフルォロメチルフエニル） 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— ((R)—5 ヒドロキシメチル一 2—ォキソォキサゾリジン一 3—ィル） 3— (3— メチルチオフェン 2—ィル） 2H—イソキノリン 1 オン、
7- (3 ォキソモルホリンー4 ィル）ー3—（2 トリフルォロメチルフエ-ル）—2H イソキノリン 1一才ン、
メチルァミノ酢酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルェ ステル、
ァミノ酢酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5—ィルメチルエステル
(S)—2 ァミノプロピオン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル、
(S)—ピロリジン一 2—力ノレボン酸 (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 ト リフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル、
(S)—2 アミノブタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォ ロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チルエステル、
(S)—2 ァミノペンタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィ ルメチルエステル、
(S) 2 アミノー 4ーメチノレーペンタン酸 (R) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン 5—ィルメチルエステル、
(2S, 3S)— 2 アミノー 3—メチルペンタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ - 3- (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキ サゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(S)—2 アミノー 3—メチノレ一ブタン酸 (R) 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリ ジン 5—ィルメチルエステル、
(S)—2 ァミノへキサン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィ ルメチルエステル、
ジメチルァミノ酢酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル エステル、
3 ァミノプロピオン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチ ノレエステノレ、
(S)—2 ァミノ一 3 フエ-ルプロピオン酸 （R) 2—ォキソ 3— [1—ォキソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサ ゾリジン 5—ィルメチルエステル、
4 -アミノブタン酸 （R)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル エステル、
3—メチルァミノプロピオン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル、
3 -ジメチルァミノプロピオン酸 （R)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル、
3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}プ ロピオン酸、
2— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 -ジヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}安 息香酸、
2 -アミノエチルサクシナミン酸 （R)— 2 ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル、 メチルァミノ酢酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルェ ステル、
ジメチルァミノ酢酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル エステル、
(S) 2 アミノー 3 メチルブタン酸 （S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3— (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
2 アミノー 2 メチルプロピオン酸 （R) 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3 トリフ ルォロメチルフエ-ル ]—1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル、
2 メチル 2 （メチルァミノ）プロピオン酸 （R) 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサ ゾリジン 5—ィルメチルエステル、
1 アミノーシクロペンタン力ノレボン酸 （R)— 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— ( 2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
リン酸 ジベンジルエステル （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]—ォキサゾリジン一 5— ィルメチルエステル、
3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}プ ロピオン酸、
2— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 -ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}安 息香酸、
3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}ブ タン酸、
(Ζ)— 3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ -ル }アクリル酸、
2- (1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルエト キシカルボ-ル}プロピオン酸、
2- (1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルエト キシカルボ二ル}安息香酸、
(S)—2 アミノコハク酸 1— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル] ォキサゾリジン 5 -ィルメチル }エステル、
(S)—2 ァミノ一 3 ヒドロキシプロピオン酸 （R) 2—ォキソ 3— [1—ォキソ - 3- (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキ サゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(2S, 3R)— 2 アミノー 3 ヒドロキシブタン酸 （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ —3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキ サゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(Ζ)— 3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ -ル }アクリル酸、
3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}ブ タン酸、
2- (1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルエト キシカルボ-ル}ブタン酸、
3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメトキシカルボ-ル }— ( S) 2—ヒドロキシプロピオン酸、
3— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメトキシカルボ二ル}ェ タン酸、
(R)— 2, 3 ジヒドロキシプロピオン酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (
2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジ ン 5—ィルメチルエステル、
3 ヒドロキシー 2 ヒドロキシメチルー 2—メチルプロピオン酸 （S)—2—ォキソ一
3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン -7-ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
3 ヒドロキシー 2,2 ビスヒドロキシメチルプロピオン酸 （S)—2—ォキソ 3— [1 —ォキソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィ ル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(2 アミノアセチル)メチルァミノ酢酸 （S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3— (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
2 アミノアセチルァミノ酢酸 （S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3—（2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル、
(S)— 2— [(S)—2 アミノー 3— (1H—インドール— 3—ィル）—プロピオ-ルアミ ノ]—ペンタン二酸 5— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチ ル}エステル、
[2—（2 ヒドロキシエトキシ）ェチル]力ルバミン酸 （S) 2 ォキソ 3— [ 1ーォ キソ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(2, 3 ジヒドロキシプロピル）カルノミン酸 (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3 - (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン 5—ィルメチルエステル、
(2, 3 ジヒドロキシプロピル）カルノミン酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3 - (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン 5—ィルメチルエステル、
(2 ヒドロキシー 1—ヒドロキシメチルェチル）力ルバミン酸 （S)—2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 -ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
[(2R, 3S)— 2, 3, 4 トリヒドロキシブチル]カルノミン酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 -ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
[(2S, 3R, 4R, 5R)-2, 3, 4, 5, 6 ペンタヒドロキシへキシル]力ルバミン酸 ( S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジ ヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
[(R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフノレオロメチノレフエ-ノレ） 1, 2 ージヒドロイソキノリンー7—ィル]ォキサゾリジンー5—ィルメトキシカルボ-ルァミノ] 酢酸 ェチルエステル、
炭酸 ェチルエステル （R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチ ノレエステノレ、
ニコチン酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5—ィルメチルエステル ァセトキシ酢酸 (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフ ェニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルエス テノレ、 (2—メトキシエトキシ)酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2—トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィ ルメチルエステル、
[2—（2—メトキシエトキシ）エトキシ]酢酸 （S) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3 - (2—トリフルォロメチルフエニル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾ リジン 5—ィルメチルエステル、
[2— (2— {2— [2— (2—メトキシェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]酢 酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 2 ージヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
{2- [2- (2—メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }酢酸 （S)— 2 ォキソ 3— [1 —ォキソ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィ ル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(2— { 2— [2—（2—メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）酢酸 （S)— 2— ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソ キノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
{2— [2— (2— {2— [2— (2—メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)ェトキ シ]エトキシ }酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルェ ステル、
[2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]酢酸 （S) 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサ ゾリジン 5—ィルメチルエステル、
{ 2— [2—（2 ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }酢酸 （S) 2 ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 -ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
[2—（2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）エトキシ] 酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1 , 2 -ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチルエステル、 { 2— [2—（2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ）エト キシ]エトキシ }酢酸 (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル エステル、
炭酸 2— [2— (2—メトキシー 1—メチルエトキシ） 1—メチルエトキシ]—1—メチ ルェチルエステル （S) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3—（2 トリフルォロメチル フエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルェ ステル、
炭酸 2—（2 ヒドロキシエトキシ）ェチルエステル （3)—2—ォキソー3—[1ーォ キソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]ェチルエステル （S)—2—ォキソ — 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリ ン— 7—ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェチルエステル （ S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジ ヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2— [2—（2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキシ） エトキシ]ェチルエステル （S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3—（2 トリフルォロ メチルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チルエステル、
炭酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）― 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5—ィルメチルエステル 1, 4 , 7, 10—テトラオキサシクロドデクー 2—ィルメチルエステル、
炭酸 2—（2—ヒドロキシー 1ーヒドロキシメチルエトキシ）ェチルエステル （S)—2 —ォキソ一 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイ ソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2— { 2— [2—（2— { 2— [2—（2— [2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ ]エトキシ]エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]エトキシ }ェチルエステル （
S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジ ヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2—{2—[2—（2—{2—[2—（2— [2— [2—（2—メトキシエトキシ)エトキシ] エトキシ]エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]エトキシ }ェチルエステル （S
)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒ ドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2— [2— (2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]—1 [2— (2—ヒドロキシエトキシ） エトキシメチル]ェチルエステル （S) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3—（2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル、
炭酸 2— [2—（2—ヒドロキシェトキシ）ェトキシ]ー1 [2—[2—（2—ヒドロキシェト キシ）エトキシ] 1 [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシメチル]エトキシメチル]ェ チルエステル （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ -ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステ ル、
炭酸 2— (2—ヒドロキシエトキシ） 1— (2—ヒドロキシエトキシメチル)ェチルエス テル （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1 , 2 -ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチルエステル、 炭酸 2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ } 1 {2— [2—（2 ーヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシメチル }ェチルエステル （S)—2 ォキソー3 — [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 -ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2— {2— [2—（2— [2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]ェトキ シ）エトキシ]エトキシ }ェチルエステル （S)— 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2—（2— { 2— [2—（2— [2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ] エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）ェチルエステル （S)—2 ォキソー3—[1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル ]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2— [2—（2— { 2— [2—（2— [2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エト キシ]エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]ェチルエステル （S)—2—ォキ ソ一 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリ ン— 7—ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
(2— { 2— [2— (2— [2— [2—（2— [2— [2— (2—メトキシ-エトキシ)エトキシ]エトキシ ]ェトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ)酢酸（S)—2—ォキ ソ一 3— [1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル) 1, 2 ジヒドロイソキノリ ン— 7—ィル] -ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
ァミノ酢酸 1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィ ノレ }ェチノレエステノレ、
メチルァミノ酢酸 1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2— トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5 -ィル }ェチルエステル、
ジメチルァミノ酢酸 1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン — 5—ィル }ェチルエステル、
4 アミノブタン酸 1—メチル 1— { (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン — 5—ィル }ェチルエステル、
(S)—2 ァミノプロピオン酸 1—メチル 1— { (S) 2—ォキソ 3— [1—ォキソ - 3- (2—トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキ サゾリジン 5—ィル }ェチルエステル、
(S)—2 アミノー 3—メチルブタン酸 1—メチル 1— { (S)—2—ォキソ 3— [1 —ォキソ一 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィ ル]ォキサゾリジン 5—ィル }ェチルエステル、
(S)—ピロリジン一 2—力ノレボン酸 1—メチル 1— { (S)—2—ォキソ 3— [1— ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル ]ォキサゾリジン 5—ィル }ェチルエステル、
[ (2 アミノアセチル)メチルァミノ]酢酸 1 メチル 1— { (S)— 2 ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 -ィル]ォキサゾリジン— 5—ィル }ェチルエステル、
(S)— 1— (2—アミノアセチル）ピロリジン— 2—カルボン酸 1 メチル— 1— { (S) — 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒド 口イソキノリンー7—ィル]ォキサゾリジンー5—ィル }ェチルエステル、
(E)— 3— { (R)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5 ィルメトキシカルボ -ル }アクリル酸、
(S) 2 ァミノペンタン二酸 1 { (R)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3—（2— トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5 -ィルメチル }エステル、
(2S, 3R, 4S, 5R)— 3, 4, 5, 6—テトラヒドロキシテトラヒドロピラン一 2—力ルボン 酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）— 1, 2 ージヒドロイソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
(2— { 2— [2—（2— { 2— [2—（2—メトキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）ェ トキシ]エトキシ }ェトキシ)酢酸 （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフ ルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5— ィルメチルエステル、
[2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—メトキシェトキシ）エトキシ]エトキシ }ェトキ シ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]酢酸 （S) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサ ゾリジン 5—ィルメチルエステル、
{2- [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—メトキシェトキシ）エトキシ]エトキシ } エトキシ)エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]エトキシ }酢酸 （S)— 2 ォキソ 3 — [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 -ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
[2- (2- {2- [2- (2- {2- [2- (2— {2— [2— (2—メトキシェトキシ）エトキシ] エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ] 酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 1 , 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル] ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
{2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—メトキシエトキシ）エト キシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エト キシ]エトキシ }酢酸 (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]—ォキサゾリジン一 5—ィルメチ ノレエステノレ、
炭酸 2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—メトキシエトキシ )ェトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ） エトキシ]ェチルエステル （S)—2 ォキソー3— [1 ォキソー3—（2 トリフルォロ メチルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメ チルエステル、
炭酸 2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—メトキシエトキシ）エト キシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }エトキシ)ェチ ルエステル （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ- ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリンー7 ィル]ォキサゾリジンー5—ィルメチルエステル 炭酸 2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—メトキシェトキシ)エトキシ]エト キシ }エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]ェチルエステル （S)—2—ォキ ソ一 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリ ン— 7—ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—メトキシェトキシ)エトキシ]エトキシ } エトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ）ェチルエステル （S)—2 ォキソー3—[1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル ]ォキサゾリジン一 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—メトキシェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキ シ）エトキシ]エトキシ }ェチルエステル （S)— 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエニル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2— [2— (2— {2— [2— (2—メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ }エトキシ)ェ トキシ]ェチルエステル （S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメ チルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチ ノレエステノレ、
炭酸 2— (2— {2— [2— (2—メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ }エトキシ)ェチル エステル (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） — 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチルエステル、 炭酸 2— {2— [2— (2—メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ }ェチルエステル (S) — 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒド 口イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2— [2—（2—メトキシエトキシ)エトキシ]ェチルエステル （S)— 2—ォキソ — 3— [ 1 ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリ ン— 7—ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2—（2—メトキシエトキシ)ェチルエステル （3)—2—ォキソー3—[1ーォキ ソ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル） 1, 2—ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォ キサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
炭酸 2—メトキシェチルエステル （3)—2—ォキソー3—[1ーォキソー3—（2—ト リフルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル、
(2— { 2— [2—（2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ） エトキシ]エトキシ }ェトキシ)酢酸 ）ー2—ォキソー3—[1ーォキソー3—（2—トリ フルォロメチルフエ-ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ーィルメチルエステル、
[2—（2— { 2— [2—（2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }エト キシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]酢酸 （S) 2 ォキソ 3— [ 1 ォキソ - 3- (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキ サゾリジン 5—ィルメチルエステル、
{ 2— [2—（2— { 2— [2—（2— { 2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ }エトキシ)エトキシ]エトキシ }エトキシ）エトキシ]エトキシ }酢酸 （S)— 2 ォキソ 3 — [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 -ィル]ォキサゾリジン— 5—ィルメチルエステル、
(2- {2- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [2—（2—ヒドロキシエトキシ）エトキシ]ェ トキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)酢酸 (S)
2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロ イソキノリン 7—ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステル、
[2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）ェトキ シ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)ェトキ シ]酢酸 （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフヱ-ル） — 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7 ィル]ォキサゾリジン 5 ィルメチルエステル、
(2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）ェ トキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エト キシ] }ェトキシ)酢酸 (S)— 2—ォキソ 3— [1—ォキソ 3— (2 トリフルォロメチ ルフエ二ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィルメチル エステル、
炭酸 2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—ヒドロキシエトキシ）ェ トキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }エトキシ)ェ チルエステル （S)— 2—ォキソ—3— [1—ォキソ—3— (2 トリフルォロメチルフエ -ル） 1, 2 ジヒドロイソキノリン 7 ィル]ォキサゾリジン 5—ィルメチルエステ ル、および
炭酸 2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2— {2— [2—（2—ヒドロキシェトキ シ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキシ)エトキシ]エトキシ }ェトキ シ）エトキシ]ェチルエステル （S) 2 ォキソ 3— [1 ォキソ 3—（2 トリフル ォロメチルフエ-ル）一 1, 2 ジヒドロイソキノリン一 7—ィル]ォキサゾリジン一 5—ィ ルメチルエステル
力も選択される、請求項 1に記載の化合物、そのプロドラッグ、または製薬上許容され うるそれらの塩。
[14] 請求項 1〜13のいずれか 1項に記載の化合物、そのプロドラッグ、または製薬上許 容されうるそれらの塩を有効成分とする医薬組成物。
[15] 請求項 1〜13のいずれか 1項に記載の化合物、そのプロドラッグ、または製薬上許 容されうるそれらの塩を有効成分とする悪性腫瘍の治療剤または予防剤。
[16] 悪性腫瘍が固形癌である請求項 15に記載の治療剤または予防剤。
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