WO2006092222A1 - Arzneiformen mit kontrollierter bioverfügbarkeit - Google Patents

Arzneiformen mit kontrollierter bioverfügbarkeit Download PDF

Info

Publication number
WO2006092222A1
WO2006092222A1 PCT/EP2006/001573 EP2006001573W WO2006092222A1 WO 2006092222 A1 WO2006092222 A1 WO 2006092222A1 EP 2006001573 W EP2006001573 W EP 2006001573W WO 2006092222 A1 WO2006092222 A1 WO 2006092222A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
vardenafil
polymer
acid
formulation according
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2006/001573
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Serno
Roland Heinig
Kerstin Pauli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Priority to CA2599649A priority Critical patent/CA2599649C/en
Priority to EP06707140A priority patent/EP1855687A1/de
Priority to US11/885,061 priority patent/US20090017122A1/en
Publication of WO2006092222A1 publication Critical patent/WO2006092222A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives

Definitions

  • the present application relates to novel drug formulations of Vardenafil, which dissolve quickly in the mouth and a. have controlled bioavailability and methods for their production.
  • Imidazotriazinone derivatives such as vardenafil and its use as a cGMP phosphodiesterase inhibitor and its spectrum of activity are known (for example WO 99/24433) and are commercially available under the name Levitra®.
  • Vardenafil hydrochloride may be administered orally and various oral dosage forms may be used such as, for example, tablets, hard gelatin capsules, soft gelatin capsules, powders, granules, chewable tablets or effervescent tablets.
  • Another administration option is fast-dissolving forms of oral administration. These can be taken by the patient quickly, discreetly and without fluid. These drug forms usually disintegrate in less than 3 minutes, preferably less than 1 minute in the mouth and the resulting solution or suspension is then swallowed. In the mouth quickly disintegrating dosage forms are therefore particularly suitable for patients who have trouble swallowing tablets.
  • the active ingredient can e.g. by coating the active ingredient, granules of active ingredient or coated
  • Aromas are easily masked or incorporated into a pleasant taste sensation.
  • Hydrochloride trihydrate - tablet differs. In particular, it comes to higher maximum plasma concentrations and the bioavailability of the active ingredient is higher than after administration of the commercial tablet. This can be reversed in patients who have been treated for a long time with commercial vardenafil hydrochloride trihydrate swallowing tablets and fast-dissolving tablets, or in patients who often switch between swallowing tablets and fast-disintegrating tablets, depending on their circumstances to be undesirable.
  • the rate of release of vardenafil is limited after administration of the rapid disintegration in the mouth. It has also been found that this limitation of drug release can be determined by measuring the dissolution rate of vardenafil in the USP Blattrritterapparatur in physiological saline at 37 0 C and 50 revolutions per minute and can be determined with this method of determination for the dosage form of the invention, a release rate, according to which no more than 50% of the dose may dissolve within the first 5 minutes.
  • vardenafil in the form of the vardenafil dihydrate or the anhydrous vardenafil.
  • Dä "s vardenafil dihydrate or anhydrous Vardenafil is processed according to one of the known methods for the preparation of pharmaceutical forms which rapidly disintegrate in the mouth as an active ingredient.
  • the disintegration time of the dosage form (method of the European Pharmacopoeia) shorter than 3 minutes, preferably shorter than 1 minute.
  • These dosage forms are prepared by mixing the active ingredient with sugars, sugar alcohols, disintegrants or other disintegration promoters, and other excipients such as surfactants, lubricants and lubricants. medium, flow control agents flavoring agents, dyes or fillers and compression produced on a tablet machine.
  • the anhydrous vardenafil or vardenafil dihydrate may be dissolved or suspended in an aqueous solvent together with adjuvants such as sugar alcohols, polymers or surfactants, and the solution or suspension is dosed into blister pots and subjected to a freeze-drying process.
  • anhydrous vardenafil or Vardena She dihydrate can be dissolved or suspended together with excipients such as film formers, plasticizers, flavoring and coloring agents in an organic solvent and processed into a film. Also a solvent-free film production with fusible film formulations is possible. After preparation, the films are cut to pieces corresponding to a single dose.
  • Another possibility for achieving the low dissolution rate of vardenafil in physiological saline solution according to the invention is the use of a salt of vardenafil with low water solubility.
  • the solubility of these salts and thus also the rate of dissolution can optionally be further suppressed by the addition of an equimolar addition.
  • a further possibility for achieving the slow dissolution rate of vardenafil in physiological saline solution according to the invention is to previously treat a water-soluble vardenafil salt in such a way that the release rate according to the invention is achieved.
  • coating the active substance salts with or embedding in polymers (n) is suitable for this purpose.
  • the vardenafil salts may be solvent-free or solvent-containing and in a different polymorphic form. Examples of water-soluble salts are vardenafil
  • phosphoric acid lactic acid, maleic acid, malic acid, phosphoric acid, lactobionic acid, malonic acid, naphthalenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid or toluenesulfonic acid.
  • water soluble vardenafil salt (s) by co-processing vardenafil and acid in the dosage form.
  • the corresponding salt forms after access of aqueous medium in the mouth.
  • the release rate of the invention by coating or embedding with polymers can be achieved pH or time controlled.
  • physiologically acceptable polymers which are insoluble at neutral pH and are soluble at acidic pH, in particular basic butyl methacrylate copolymer (eg Eudragit ® E 100).
  • the time-controlled release is achieved by coating or embedding with physiologically acceptable polymers, by way of example and preferably with ethylcellulose.
  • To coat the active ingredient with polymer drug crystals, granules or pellets are coated with polymer solution or melt in a suitable apparatus and by suitable methods, such as in the fluidized bed or drum coater. Coating in spray-drying or spray-hardening processes is also possible. Coating of the active ingredient can also be achieved in a coacervation procedure. For embedding the active ingredient this is pressed together with polymer on a roller or tablet machine. Also, the joint precipitation of active ingredient and polymer in a Cooniacipitatvon are possible.
  • the polymer For processing the polymer preferably used poly (butyl methacrylate-co- (2-dimethyl-aminoethyl) methacrylate-co-methyl methacrylate) (Eudragit ® E 100), the polymer is dissolved either in acetone / isopropanol / water or it is an aqueous dispersion of fine milled substance which contains polymer and water as well as surfactants such as sodium lauryl sulfate and release agents such as magnesium stearate. The solution or dispersion thus obtained is sprayed onto the active substance-containing particles, for example a granulate.
  • fluidized bed processes are suitable, for example a coating in the Wurster tube or spraying in coaters.
  • a typical application amount is, for example, 1 mg of polymer per cm 2 surface area of the particles.
  • Another possibility for achieving the low dissolution rate in physiological saline solution according to the invention is the use of coarse particle size fractions of a Vardena tart salt, for example of Vardena tart hydrochloride trihydrate, in particular of Vardenafil Hydroc ⁇ orid trihydrate having an average particle size> 80 ⁇ m.
  • the particles can also be coated.
  • the vardenafil salt After the vardenafil salt has been pretreated in one of the described methods in such a way that the release rate according to the invention can be achieved, it is processed as an active ingredient according to one of the known methods for the preparation of dosage forms which disintegrate rapidly in the mouth.
  • the mixing of the pretreated active ingredient with sugars, sugar alcohols, disintegrants or other disintegration promoters and other excipients such as surfactants, lubricants, flow control agents flavoring agents, dyes or fillers and pressing on a tablet machine are suitable.
  • the pretreated vardenafil salt can be suspended together with excipients such as sugar alcohols, polymers or surfactants in an aqueous solvent, the suspension is metered into blister pots and subjected to a freeze-drying process. process.
  • the pretreated Vardena Stahl salt can be suspended together with adjuvants such as film formers, plasticizers, flavoring and coloring agents in an organic solvent and processed into a film. Also a solvent-free film production with fusible film formulations is possible. After preparation, the films are cut to pieces corresponding to a single dose.
  • tablets are prepared consisting of 23.7 mg Vardenaflu hydrochloride trihydrate, 0.748 mg yellow iron oxide, 0.102 mg red iron oxide, 1.02 mg apricot flavor, 0.17 mg neohesperidin dihydrochalcones, 3.40 mg aspartame 0,850 mg colloidal silicon dioxide, 4.25 mg of magnesium stearate and 135.76 mg of Pharmaburst ® (commercially available mixture of SPI) are made.
  • the drug release in 900 ml of physiological saline at 37 ° C and 50 rpm in the USP paddle stirrer apparatus is 85% in 5 minutes. Thus, the dissolution rate criterion according to the invention is not fulfilled.
  • Example 2 Evidence of approximately matching bioavailability of a erfmdungs-
  • An orally disintegrating tablet consisting of 10.7 mg vardenafildihydrate (equivalent to 10 mg vardenafil), 0.484 mg yellow iron oxide, 0.066 mg red iron oxide, 1.1 mg apricot flavor, 4.4 mg aspartame, 6.6 mg magnesium stearate and 196.65 mg Pharmaburst ® B2 (commercial excipient mixture from SPI) is prepared by vardenafil dihydrate, yellow iron oxide, red iron oxide, apricot flavor, aspartame, and pharmaceutical burst ® are mixed in a forced mixer, and this mixture is subsequently mixed with magnesium stearate in a free fall mixer.
  • the area under the plasma concentration time curve was used, which was 34.9 ⁇ g * h / L for the tablet according to the invention and 35.7 ⁇ g * h / L for the reference tablet (respectively geometric mean).
  • the maximum plasma concentration of the tablets according to the invention could be limited to 79% of the reference tablet.
  • Example 3 Evidence of approximately matching bioavailability of a rapid disintegrating tablet according to the invention with a swallowing tablet
  • Pharmaburst ® B2 (commercially available Hüfsstoffmischung - SPI) and sprayed 44.8 g of aspartame. The granulate is dried in a fluidized bed and with 2714 g Pharmaburst® ® B2
  • anhydrous Vardenafil is mixed commercially available with 24.7 g orange flavoring, 49.4 g of aspartame and 4563 g Pharmaburst® ® B2 (excipient mixture from SPI, sieved mm 0.5, mixed again and dry granulated on a roller.
  • the granules are 24.7 g fumed Silicon dioxide and 148.2 g of magnesium stearate are added and mixed in a free-fall mixer for 5 minutes.
  • the mixture is compressed on a tablet machine into tablets having a mass of 380 mg.
  • the rapidly disintegrating tablets meet the dissolution rate criterion according to the invention, since in 900 ml physiological Saline at 37 ° C within 5 minutes, only about 26% of the applied dose will be released.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Arzneimittelformulierungen von Vardenafil, die sich schnell im Mund auflösen und über eine kontrollierte Bioverfügbarkeit verfügen sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Arzneimittelformulierungen von Vardenafil, die sich schnell im Mund auflösen und über eine. kontrollierte Bioverfügbarkeit verfügen sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Imidazotriazinon-Derivate, wie Vardenafil sowie dessen Verwendung als cGMP Phosphodieste- rase-lnhibitor und dessen Wirkungsspektrum sind bekannt (z.B. WO 99/24433) und unter dem Namen Levitra® im Markt erhältlich. Vardenafilhydrochlorid kann oral verabreicht werden, wobei verschiedene orale Darreichungsformen verwendet werden können wie beispielsweise Tabletten, Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln, Pulver, Granulate, Kautabletten oder Brausetabletten. Eine weitere Verabreichungs-Möglichkeit sind schnell im Mund zerfallende Darreichungsformen. Diese können vom Patienten zügig, diskret und ohne Flüssigkeit eingenommen werden. Diese Arzneiformen zerfallen in der Regel in weniger als 3 Minuten, vorzugsweise weniger als 1 Minute im Mund wobei die dabei entstehende Lösung oder Suspension dann geschluckt wird. Im Mund schnell zerfallende Darreichungsformen sind daher ganz besonders für Patienten geeignet, die Probleme beim Schlucken von Tabletten haben.
Techniken zur Herstellung von Darreichungsformen, die im Mund rasch zerfallen, sind allgemein bekannt. Beispielsweise durch Gefriertrocknung hergestellte Plättchen, wie in WO 93/23017 beschrieben; das Verpressen pulverförmiger Mischungen zu schnell zerfallenden Tabletten, wie in WO 03/051338 beschrieben; das Einarbeiten der Wirkstoff in Filme, wie in WO 00/42992 beschrieben.
Ein Problem bei dg-Formulierung von schnell im Mund zerfallenden Darreichungsformen stellt oft der bittere oder anderweitig inakzeptable Geschmack des Wirkstoffes dafTIn diesen Fällen
/ kann z.B. durch Überziehen des Wirkstoffes, von Wirkstoffgranulaten oder beschichteten
Wirkstoffpellets mit Speichel- unlöslichen aber Magensaft-löslichen Polymeren ein Auflösen des Wirkstoffes im Mund im Anschluss an den Tablettenzerfall vollständig vermieden werden. Dieses
Problem liegt bei Vardenafil und seinen Salzen, wie dem - Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat, nicht vor. Der Geschmack des Wirkstoffes ist nur leicht bitter und kann durch Zugabe üblicher
Aromastoffe leicht überdeckt oder in eine angenehme Geschmacksempfindung eingebunden werden.
Es wurde jetzt jedoch festgestellt, dass bei derartigen nach bekannten Verfahren mit dem Wirkstoff Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat hergestellten Darreichungsformen andere Probleme auftreten. Nach Verabreichung derartiger Darreichungsformen werden im Menschen Plasmakonzentrationsverläufe beobachtet, die von denen nach Gabe einer handelsüblichen Vardenafil - 2 - " " J ~ _ ""_]
Hydrochlorid Trihydrat - Tablette (Levitra®) abweichen. Insbesondere kommt es zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und die biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffes ist höher als nach Gabe der handelsüblichen Tablette. Dies kann bei Patienten, die bereits längere Zeit mit handelsüblichen Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat - Schlucktabletten behandelt wurden und auf schnell im Mund zerfallende Tabletten umgestellt werden oder bei Patienten, die häufig in Abhängigkeit von ihrer Lebenssituation zwischen Schlucktabletten und schnell im Mund zerfallenden Tabletten hin und her wechseln, unerwünscht sein.
Es wurden überraschenderweise im Mund schnell zerfallende Formulierungen von Vardenafil gefunden, die diese unerwarteten und unerwünschten Veränderungen des pharmakokinetischen Profiles vermeiden. Mit diesen erfindungsgemäßen' Formulierungen kann der Patient die Vorteile von schnell im Mund zerfallenden Arzneiformen wie die leichte Schluckbarkeit oder Einnehm- barkeit ohne Flüssigkeit ohne die beschriebenen Nachteile nutzen.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es hierzu notwendig, dass die Freisetzungsrate von Vardenafil nach der Applikation der schnell im Mund zerfallenden Darreichungsform limitiert wird. Es wurde ferner gefunden, dass sich diese Limitierung der Wirkstofffreisetzung durch die Messung der Lösegeschwindigkeit von Vardenafil in der USP Blattrührerapparatur in physiologischer Kochsalzlösung bei 370C und 50 Umdrehungen pro Minute ermitteln lässt und mit dieser Bestimmungsmethode für die erfindungsgemäße Darreichungsform eine Freisetzungsrate festgelegt werden kann, wonach sich innerhalb der ersten 5 Minuten nicht mehr als 50 % der Dosis auflösen darf.
Zur Herstellung von Formulierungen, die dem erfindungsgemäßen Lösegeschwindigkeitskriterium genügen, wurden eine Reihe verschiedener Verfahren gefunden, die im Folgenden beschrieben werden. '
Eine Möglichkeit zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung ist, Vardenafil in Form des Vardenafil Dihydrates oder des wasserfreien Vardenafils einzusetzen.
Dä"s Vardenafil Dihydrat oder wasserfreies Vardenafil wird gemäß einem der bekannten Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen, die im Mund schnell zerfallen, als Wirkstoff verarbeitet. Unter schnell im Mund zerfallender Arzneiform wird hierbei verstanden, dass die Zerfallszeit der Arzneiform (Methode der Europäischen Pharmakopoe) kürzer als 3 Minuten, vorzugsweise kürzer als 1 Minute ist.
Diese Arzneiformen werden durch Mischen des Wirkstoffes mit Zuckern, Zuckeralkoholen, Sprengmitteln oder anderen Zerfallsförderern sowie weiteren Hilfsstoffen wie Tenside, Schmier- mittel, Fließregulierungsmittel Geschmackstoffe, Farbstoffe oder Füllstoffe und Verpressen auf einer Tablettenmaschine hergestellt. Alternativ kann das wasserfreie Vardenafϊl oder Vardenafϊl Dihydrat zusammen mit Hilfsstoffen wie Zuckeralkoholen, Polymeren oder Tensiden in einem wässrigen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, die Lösung oder Suspension wird in Blisternäpfe dosiert und einem Gefriertrocknungsprozess unterworden. Ebenfalls alternativ kann das wasserfreie Vardenafil oder Vardenafü Dihydrat zusammen mit Hilfsstoffen wie Filmbildnern, Weichmachern, Geschmacks- und Farbstoffen in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden und zu einem Film verarbeitet werden. Auch eine lösungsmittelfreie Filmherstellung mit schmelzbaren Filmformulierungen ist möglich. Nach der Herstellung werden die Filme auf die einer Einzeldosis entsprechenden Stücke geschnitten.
Eine weitere Möglichkeit zur Erzielung der erfmdungsgemäß geringen Lösegeschwindigkeit von Vardenafil in physiologischer Kochsalzlösung ist die Verwendung eines Salzes von Vardenafil mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Löslichkeit dieser Salze und somit auch Lösegeschwindigkeit kann durch Zugabe eines gleichionigen Zusatzes gegebenenfalls noch weiter zurückgedrängt werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Erzielung der erfindungsgemäß geringen Lösegeschwindigkeit von Vardenafil in physiologischer Kochsalzlösung ist, ein wasserlösliches Vardenafil-Salz vorher derart zu behandeln, so dass die erfindungsgemäße Freisetzungsrate erzielt wird. Hierzu eignen sich insbesondere das Überziehen der Wirkstoff-Salze mit oder das Einbetten in Polymere(n). Die Vardenafil-Salze können dabei lösungsmittelfrei oder lösungsmittelhaltig sein und in einer unterschiedlichen polymorphen Form vorliegen. Beispiele für wasserlösliche Salze sind Vardenafil
Hydrochlorid Trihydrat, Vardenafil Dimesilat Monohydrat oder Vardenafil Monomesilat. Es sind
■ aber auch Salze deg; Vardenafϊl mit Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure,
Essigsäure, Adipinsaure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Gl'utersäure, Glycero-
; phosphorsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Phosphorsäure, Lactobionsäure, Malon- säure, Naphtalenesulfonsäure, Naphtalenedisulfonsäure oder Toluolsulfonsäure möglich. Alternativ ist es auch möglich, das oder die wasserlöslichen Vardenafil-Salz(e) durch gemeinsames Verarbeiten von Vardenafil und Säure in der Arzneiform zu erhalten. In diesem Fall bildet sich das entsprechende Salz nach Zutritt von wässrigem Medium im Mund. Die erfindungsgemäße Freisetzungsgeschwindigkeit durch Überziehen oder Einbetten mit Polymeren kann pH- oder zeitkontrolliert erreicht werden. Zur pH - kontrollierten Freisetzung eignen sich physiologisch verträgliche Polymere, die bei neutralem pH unlöslich sind und bei saurem pH löslich sind, insbesondere basisches Butyl methacrylat Copolymer (z.B. Eudragit® E 100). Die zeitkontrollierte Freisetzung wird durch Überziehen oder Einbetten mit physiologisch verträglichen Polymeren, beispielhaft und vorzugsweise mit Ethylcellulose, erreicht. Diese limitieren zunächst die - A -
Wirkstofffreisetzung auf die erfindungsgemäße Rate, geben dann aber nachfolgend den Wirkstoff durch Diffusion oder Aufreißen des Filmes frei.
Zum Überziehen des Wirkstoffes mit Polymer werden Wirkstoffkristalle, -granulat oder -pellets, in einer geeigneten Apparatur und nach geeignetenVerfahren, wie in der Wirbelschicht oder einem Trommelcoater, mit Polymerlösung oder -schmelze überzogen. Auch ein Überziehen in Sprühtrocknungs- oder Sprüherstarrungsverfahren sind möglich. Ein Überziehen des Wirkstoffes kann auch in einem Coazervationsverfahren erreicht werden. Zur Einbettung des Wirkstoffes wird dieser gemeinsam mit Polymer auf einer Walze oder Tablettenmaschine verpresst. Auch das gemeinsame Ausfällen von Wirkstoff und Polymer in einem Copräcipitatverfahren sind möglich.
Zur Verarbeitung des bevorzugt verwendeten Polymers Poly(butylmethacrylat-co-(2-dimethyl- aminoethyl)methacrylat-co-methylmethacrylat) (Eudragit® E 100) wird das Polymer entweder in Aceton/Isopropanol/Wasser gelöst oder es wird eine wässrige Dispersion der fein vermahlenen Substanz hergestellt, die neben Polymer und Wasser auch Tenside wie Natriumlaurylsulfat und Trennmittel wie Magnesiumstearat enthält. Die so erhaltene Lösung oder Dispersion wird auf den Wirkstoff enthaltende Partikel, beispielsweise ein Granulat, aufgesprüht. Hierzu eignen sich Wirbelschichtverfahren, beispielsweise eine Lackierung im Wurster — Rohr oder das Aufsprühen in Coatern. Eine typische Auftragsmenge beträgt dabei beispielsweise 1 mg Polymer pro cm2 Oberfläche der Partikel.
Eine weitere Möglichkeit zur Erzielung der erfindungsgemäß geringen Auflösungsgeschwindigkeit in physiologischer Kochsalzlösung ist, die Verwendung grober Partikelgrößenfraktionen eines Vardenafü - Salzes, beispielsweise von Vardenafü Hydrochlorid Trihydrat, insbesondere von Vardenafil HydrocΘorid Trihydrat mit einer mittleren Partikelgröße > 80 μm. Zur weiteren Reduktion der Auflösungsgeschwindigkeit können die Partikel auch überzogen werden.
Nachdem das Vardenafil-Salz in einem der beschriebenen Verfahren so vorbehandelt wurde, dass die erfindungsgemäße Freisetzungsgeschwindigkeit erzielt werden kann, wird es gemäß einem der bekannten Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen, die im Mund schnell zerfallen, als Wirkstoff verarbeitet.
Hierzu eignen sich das Mischen des vorbehandelten Wirkstoffes mit Zuckern, Zuckeralkoholen, Sprengmitteln oder anderen Zerfallsförderern sowie weiteren Hilfsstoffen wie Tenside, Schmier- mittel, Fließregulierungsmittel Geschmackstoffe, Farbstoffe oder Füllstoffe und Verpressen auf einer Tablettenmaschine. Alternativ kann das vorbehandelte Vardenafil - Salz zusammen mit Hilfsstoffen wie Zuckeralkoholen, Polymeren oder Tensiden in einem wässrigen Lösungsmittel suspendiert werden, die Suspension wird in Blisternäpfe dosiert und einem Gefriertrocknungs- prozess unterworden. Ebenfalls alternativ kann das vorbehandelte Vardenafü - Salz zusammen mit Hilfsstoffen wie Filmbildnern, Weichmachern, Geschmacks- und Farbstoffen in einem organischen Lösungsmittel suspendiert werden und zu einem Film verarbeitet werden. Auch eine lösungsmittelfreie Filmherstellung mit schmelzbaren Filmformulierungen ist möglich. Nach der Herstellung werden die Filme auf die einer Einzeldosis entsprechenden Stücke geschnitten.
Vergleichsbeispiel 1: Übermäßige Bioverfiigbarkeit und erhöhte maximale Plasmakonzentration nach Gabe nicht erfindungsgemäßer, schnell im Mund zerfallender Tabletten
Durch Mischen aller Bestandteile und Direktverpressen auf einer Rundläufer - Tablettenmaschine werden Tabletten hergestellt, die aus 23.7 mg Vardenafü hydrochlorid trihydrat, 0,748 mg gelbem Eisenoxid, 0,102 mg rotem Eisenoxid, 1,02 mg Aprikosenaroma, 0,17 mg Neohesperidin- Dihydrochalcone, 3,40 mg Aspartam 0,850 mg hochdispersem Siliciumdioxid, 4,25 mg Magnesiumstearat und 135,76 mg Pharmaburst® (handelsübliche Mischung der Firma SPI) bestehen. Die Wirkstofffreisetzung in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung bei 37°C und 50 Umdrehungen pro Minute in der USP Blattrührerapparatur beträgt 85 % in 5 Minuten. Somit ist das erfindungsgemäße Lösegeschwindigkeitskriterium nicht erfüllt. Als Vergleich wird im Cross- over - Verfahren an 12 Probanden eine mit Wasser zu schluckende Tablette gegeben, die aus folgenden Bestandteilen besteht: 23.705 mg Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat (entsprechend 20 mg Vardenafil), 141,797 mg Mikrokristalline Cellulose, 8,85 mg Quervernetztes Polyvinyl- pyrrolidon, 0,885 mg kolloidales Siliciumdioxid, 1,770 mg Magnesiumstearat, 3,385 mg Hypro- mellose, 1,128 mg Macrogol 400, 0,925 mg Titandioxid, 0,188 mg gelbes Eisenoxid und 0,015 mg rotes Eisenoxid. Nach Applikation der handelsüblichen Schlucktablette (Levitra®) ergibt sich eine maximale Plasmakonzentration von 20.1 μg/1 (geometrisches Mittel), nach Applikation der nicht erfindungsgemäßen, schnell im Mund zerfallenden Tablette dieses Vergleichsbeispieles eine maximale Plasmakonzentration von 25.1 μg/1 (geometrisches Mittel). Die relative Bioverfügbarkeit der nicht erfindungsgemäßen, im Mund zerfallenden Tablette beträgt 128 %.
, Beispiel 2: Nachweis annähernd übereinstimmender Bioverfügbarkeit einer erfmdungs-
I gemäßen, schnell im Mund zerfallenden Tablette mit einer Schlucktablette
Eine im Mund zerfallende Tablette bestehend aus 10.7 mg Vardenafildihydrat (entsprechend 10 mg Vardenafil), 0,484 mg gelbem Eisenoxid, 0,066 mg rotem Eisenoxid, 1,1 mg Aprikosenaroma, 4,4 mg Aspartam, 6,6 mg Magnesiumstearat und 196,65 mg Pharmaburst® B2 (handelsübliche Hilfsstoffmischung der Firma SPI) wird hergestellt indem Vardenafildihydrat, gelbes Eisenoxid, rotes Eisenoxid, Aprikosenaroma, Aspartam, und Pharmaburst® in einem Zwangsmischer gemischt werden und diese Mischung mit Magnesiumstearat in einem Freifallmischer nachgemischt wird. Diese schnell im Mund zerfallende Tablette ist erfindungsgemäß, da sich in physiologischer Kochsalzlösung bei 37 0C in 5 Minuten weniger als 9 % der Dosis löst und somit das erfmdungsgemäße Lösegeschwindigkeitskriterium erfüllt wird. Im Cross-over - Ver- gleich an 11 Probanden wird die relative Bioverfiigbarkeit im Vergleich zu einer Referenztablette folgender Zusammensetzung untersucht: 11,852 mg Vardenafü Hydrochlorid Trihydrat (entsprechend 10 mg Vardenafü), 105,023 mg Mikrokristalline Cellulose, 6,25 mg Quervernetztes Polyvinylpyrrolidon , 0,625 mg kolloidales Siliciumdioxid, 1,25 mg Magnesiumstearat, 2,391 mg Hypromellose, 0,797 mg Macrogol 400, 0,653 mg Titandioxid, 0,133 mg gelbes Eisenoxid und 0,011 mg rotes Eisenoxid. Als Maß für die biologische Verfügbarkeit der Prüfformulierungen wurde die Fläche unter der Plasma - Konzentrations — Zeitkurve (AUC) herangezogen, welche für die erfindungsgemäße Tablette 34,9 μg*h/L und für die Referenztablette 35,7 μg*h/L (jeweils geometrische Mittel) betrugen. Die maximale Plasmakonzentration der effindungsgemäßen Tablette konnte auf 79 % der Referenztablette begrenzt werden.
Beispiel 3: Nachweis annähernd übereinstimmender Bioverfügbarkeit einer erfindungsgemäßen, schnell im Mund zerfallenden Tablette mit einer Schlucktablette
11 Probanden erhalten jeweils eine im Mund zerfallende Tablette bestehend aus 10.7 mg Vardenafildihydrat (entsprechend 10 mg Vardenafϊl), 5 mg gemahlener Bernsteinsäure, 0,484 mg gelbem Eisenoxid, 0,066 mg rotem Eisenoxid, 1,1 mg Aprikosenaroma, 4,4 mg Aspartam, 6,6 mg Magnesiumstearat und 191,65 mg Pharmaburst® B2 (handelsübliche Hilfsstoffmischung der Firma SPI). Diese schnell im Mund zerfallende Tablette ist erfϊndungsgemäß, da die Wirkstofffreisetzung in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung bei 37 0C und 50 Umdrehungen pro Minute in der USP Blattrührerapparatur nur 40 % in 5 Minuten beträgt und somit das erfindungsgemäße Lösungs- geschwindigkeitskriterium erfüllt wird. Im Cross-over - Vergleich zu der im Vergleichsbeispiel 2 aufgeführten Referenztablette beträgt die relative Bioverfügbarkeit 101,8 %. i i Beispiel 4: Nachweis annähernd übereinstimmender Bioverfügbarkeif einer erfmdungs-
I
1 gemäßen, schnell im Mund zerfallenden Tablette mit einer Schlucktablette
118 g wasserfreies Vardenafü, 590 g Mannit und 11,8 g Poloxamer 188 werden in 2360 g Wasser suspendiert, bzw. gelöst. Die Suspension wird in einer Wirbelschichtapparatur auf 848 g
Pharmaburst® B2 (handelsübliche Hüfsstoffmischung der - Firma SPI) und 44.8 g Aspartam aufgesprüht. Das Granulat wird in der Wirbelschicht getrocknet und mit 2714 g Pharmaburst® B2,
22,42 g pulverförmigem Orangenaroma und 134,5 g Magnesiumstearat nachgemischt. Diese
Mischung wird auf einer Rundlauftablettenpresse zu runden Tabletten von 11 mm Durchmesser und 380 mg Masse verpresst. Die Freisetzungsrate dieser schnell im Mund zerfallende Tablette beträgt 49 % in 5 Minuten bei 37°C. In einem Cross-over - Vergleich an 11 gesunden Probanden wird die Pharmakokinetik dieser im Mund zerfallenden Tablette gegen die in Beispiel 2 beschrie- bene Referenztablette getestet. Es ergibt sich eine mittlere relative Bioverfügbarkeit von 92 % und eine mittlere maximale Plasmakonzentration von 84 % der Referenztablette.
Beispiel 5
Poly(butylmethacrylat-co-(2-dimethylaminoethyl)methacrylat-co-methylmethacrylat) (Eudragit® E 100) wird auf einer Fließbett - Gegenstrahlmühle vermählen. 152,07 g des vermahlenen Produktes wird mit 47,93 g mikronisiertem Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat gemischt, gesiebt und nochmals gemischt. Die Mischung wird auf einer Walze kompaktiert und über ein 1 mm Sieb zerkleinert. 14,31 g des so erhaltenen Granulates werden mit 0,55 g pulverförmigem Orangenaroma, 1,1 g Aspartam, 90,74 g Pharmaburst® B2 und 3.3 g Magnesiumstearat gemischt und zu 'Tabletten von 11 mm Durchmesser und einer Masse von 380 mg verpresst. Die so erhaltenen, schnell im Mund zerfallenden Tabletten setzen in der USP Blattrührerapparatur in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung bei 37°C und 50 Umdrehungen pro Minute 42 % des Wirkstoffes in 5 Minuten frei.
Beispiel 6
9 Teile Poly(butylmethacrylat-co-(2-dimethylaminoethyl)methacrylat-co-methylmethacrylat) (Eudragit® E 100) werden in 60 Teilen Isopropanol und 4 Teilen Wasser gelöst. In diese Lösung werden 27 Teile mikronisiertes Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat suspendiert. Die Suspension wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird entnommen, gemahlen und gesiebt. 4,16 g des so erhaltenen Copräcipitates werden mit 5 g einer Farbvormischung bestehend aus 95 Teilen Pharmaburst® B2, 4,4 Teilen gelbem Eisenoxid und 0,6 Teilen rotem Eisenoxid,, 0,5 g pulverförmigem Orangenaföma, 1 g Aspartam, 86,34 g Pharmaburst® B2 und 3 _g Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten von 11 mm Durchmesser und einer Masse von 380 mg" verpresst. Die so erhaltenen, schnell im Mund zerfallenden Tabletten setzen in der USP Blattrührerapparatur in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung bei 370C und 50 Umdrehungen pro Minute 47 % des Wirkstoffes in 5 Minuten frei.
I
Beispiel 7
11,85 g Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat mit einer mittleren Partikelgröße von 135 μm wird mit 1 g Magnesiumstearat 30 Minuten lang gemischt, durch ein 0,8 mm Sieb gesiebt und nochmals 30 Minuten lang gemischt. Nachfolgend werden 5 g Farbvormischung bestehend aus 95 Teilen Pharmaburst® B2, 4,4 Teilen gelbem Eisenoxid und 0,6 Teilen rotem Eisenoxid, 0,5 g pulverförmiges Orangenaroma, 1 g Aspartam, 77,65 g Pharmaburst® B2 und 3 g Magnesiumstearat zugesetzt und gemischt. Die pressfertige Mischung wird auf einer Tablettenmaschine zu runden Tabletten von 7 mm Durchmesser und einer Masse von 100 mg verpresst. Die so erhaltenen, schnell im Mund zerfallenden Tabletten setzen in der USP Blattrührerapparatur in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung bei 37 0C und 50 Umdrehungen pro Minute 49 % des Wirkstoffes in 5 Minuten frei.
Beispiel 8
2,44 g mikronisiertes Vardenafil Dihydrat, 0,68 g pulverisierte und durch 0,35 mm gesiebte Weinsäure und 45,37 g Pharmaburst® B 2 werden 5 Minuten lang gemischt, durch ein 0,5 mm Sieb gesiebt und nochmals 5 Minuten lang gemischt. Es wird 1,5 g Magnesiumstearat zugegeben und nochmals 5 Minuten lang gemischt. Diese Mischung wird auf einer Tablettenmaschine zu runden Tabletten von 9 mm Durchmesser und einer Masse von 220 mg verpresst. Die so erhaltenen, schnell im Mund zerfallenden Tabletten setzen in der USP Blattrührerapparatur in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung bei 370C und 50 Umdrehungen pro Minute 45 % des Wirkstoffes in 5 Minuten frei.
/
Beispiel 9
10,0 g wasserfreie Vardenafil Base, 7,6 g Crospovidone, 38 g Calciumsilikat, 57 g mikrokristalline Cellulose, 246,5 sprühgetrocknetes Mannit, 3,8 g Aspartam und 1,9 g pulverförmiges Orangenaroma werden gemischt und trocken granuliert. Das Granulat wird mit 3,8 g hochdispersem Siliciumdioxid und 11,4 g Magnesiumstearat nachgemischt und zu Tabletten von 11 mm Durchmesser und einer Masse von 380 mg verpresst.
Beispiel 10 ,
130 g wasserfreies Vardenafil wird mit 24.7 g Orangenaroma, 49,4 g Aspartam und 4563 g Pharmaburst® B2 (handelsübliche Hilfsstoffmischung der Firma SPI gemischt, 0.5 mm gesiebt, nochmals gemischt und auf einer Walze trocken granuliert. Dem Granulat werden 24,7 g hochdisperses Siliziumdioxid und 148,2 g Magnesiumstearat zugesetzt und in einem Freifallmischer 5 Minuten lang gemischt. Die Mischung wird auf einer Tablettenmaschine zu Tabletten mit einer Masse von 380 mg verpresst. Die schnell im Mund zerfallenden Tabletten erfüllen das erfindungsgemäße Lösegeschwindigkeitskriterium, da sich in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung bei 37°C innerhalb von 5 Minuten nur etwa 26 % der applizierten Dosis freigesetzt werden. Beispiel 11
107 g wasserfreies Vardenafil und 536 g Erythritol werden in 10,7 kg Ethanol 80 % gelöst und in einer Vakuumwirbelschichtapparatur auf 1,5 kg Pharmaburst® B2 aufgesprüht. Die so hergestellte feste Lösung von Vardenafil wird mit 20,4 g pulverförmigem Orangenaroma, 40,71 g Aspartam, 1745,4 g Pharmaburst® B2 und 122,1 g Magnesiumstearat nachgemischt und auf einer Rundlauf- tablettenpresse mit plasmaverchromten Stempeln zu Tabletten von 11 mm Durchmesser und einer Masse von 380 mg verpresst.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittelformulierung enthaltend Vardenafil, die im Mund schnell zerfällt und über1 eine kontrollierte Bioverfügbarkeit verfügt, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofffreisetzung nach 5 Minuten in der USP Blattrührerapparatur bei 50 Umdrehungen pro Minute in physiologischer Kochsalzlösung bei 370C weniger als 50 % der enthaltenen
Dosis an Vardenafil beträgt.
2. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 1, enthaltend Vardenafil Dihydrat oder wasserfreie Vardenafil Base.
3. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 1, enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat mit einer mittleren Partikelgröße größer 80 μm.
4. Arzneimittelformulierung, gemäß Anspruch 1 enthaltend ein Vardenafil Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure oder eine Mischung aus Vardenafil und einer physiologisch verträglichen Säure dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff und/oder die Säure von einem Polymer umhüllt oder in eine Polymermatrix eingebettet sind.
5. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 4 enthaltend ein Vardenafil Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure oder eine Mischung aus Vardenafil und einer physiologisch verträglichen Säure dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff und/oder die Säure von einem Polymer umhüllt oder in eine Polymermatrix eingebettet sind, wobei das Polymer in Speichel unlöslich und in Magensaft löslich ist.
6. ArzneimitteSormulierung gemäß Anspruch 5, wobei das Polymer Peiy(butylmethacrylat- co-(2-dimethylaminoethyl)methacrylat-co-methylmethacrylat) (Eudragit® E 100 oder Eudragit® E PO) darstellt.
7. Arzneimittelformulierung gemäß Anspruch 4, wobei das Polymer Ethylcellulose darstellt.
PCT/EP2006/001573 2005-03-01 2006-02-22 Arzneiformen mit kontrollierter bioverfügbarkeit Ceased WO2006092222A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2599649A CA2599649C (en) 2005-03-01 2006-02-22 Drug formulations having controlled bioavailability
EP06707140A EP1855687A1 (de) 2005-03-01 2006-02-22 Arzneiformen mit kontrollierter bioverfügbarkeit
US11/885,061 US20090017122A1 (en) 2005-03-01 2006-02-22 Drug Forms Having Controlled Bioavailability

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005009241.1 2005-03-01
DE102005009241A DE102005009241A1 (de) 2005-03-01 2005-03-01 Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006092222A1 true WO2006092222A1 (de) 2006-09-08

Family

ID=36178023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2006/001573 Ceased WO2006092222A1 (de) 2005-03-01 2006-02-22 Arzneiformen mit kontrollierter bioverfügbarkeit

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20090017122A1 (de)
EP (2) EP2255810A1 (de)
CA (1) CA2599649C (de)
DE (1) DE102005009241A1 (de)
WO (1) WO2006092222A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007027067A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat
DE102009020888A1 (de) 2009-05-12 2010-11-18 Ratiopharm Gmbh Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz
US10028916B2 (en) 2014-05-16 2018-07-24 Vivus, Inc. Orally disintegrating dosage form for administration of avanafil, and associated methods of manufacture and use

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2205213A2 (de) * 2007-10-01 2010-07-14 Laboratorios Lesvi, S.L. Im mund dispergierbare tabletten
US9629806B2 (en) 2008-07-21 2017-04-25 Si Group, Inc. High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms
PL390079A1 (pl) * 2009-12-30 2011-07-04 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli
CA2894272A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Si Group, Inc. High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms
SG10201808645TA (en) * 2013-12-16 2018-11-29 Massachusetts Inst Technology Fortified Micronutrient Salt Formulations
BR112022024098A2 (pt) * 2020-05-26 2023-02-07 Strategic Drug Solutions Inc Formulações e métodos para tratar a disfunção erétil
WO2025048919A1 (en) * 2023-08-30 2025-03-06 Dow Global Technologies Llc Spray dried excipient blends

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552152A (en) * 1990-04-11 1996-09-03 The Upjohn Company Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating
EP1120120A1 (de) * 1998-10-05 2001-08-01 Eisai Co., Ltd. Tableten die sich unmittelbar in der mundhöhle auflösen
US20020119195A1 (en) * 2000-10-30 2002-08-29 Lupin Laboratories Ltd. Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition
US20040043996A1 (en) * 2002-06-07 2004-03-04 Nadkarni Sunil Sadanand Controlled release formulation of lamotrigine
EP1413294A1 (de) * 2001-07-27 2004-04-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Zusammensetzung enthaltend feine körner mit verzögerter freisetzung für in der mundhöhle schnell zerfallende tabletten und prozess zu deren herstellung
US20040109890A1 (en) * 2001-02-15 2004-06-10 Masaaki Sugimoto Tablets quickly disintegrated in oral cavity

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2705715A (en) * 1952-10-29 1955-04-05 American Cyanamid Co Purine compounds and methods of preparing the same
CH367510A (de) * 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
GB1051734A (de) * 1963-01-16
GB1042471A (en) * 1963-01-16 1966-09-14 Ilford Ltd Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions
US3169129A (en) * 1963-05-10 1965-02-09 American Cyanamid Co 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones
USRE26565E (en) * 1966-03-02 1969-04-29 Table iii
GB1493685A (en) * 1970-12-15 1977-11-30 May & Baker Ltd 8-azapurinones
BE791025A (fr) * 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
GB1457873A (en) * 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
US4052390A (en) * 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
US4060615A (en) * 1976-02-18 1977-11-29 Mead Johnson & Company 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
GB1561345A (en) * 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4159330A (en) * 1976-11-02 1979-06-26 Carlo Erba S.P.A. 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
DK109578A (da) * 1977-03-25 1978-09-26 Allen & Hanburys Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
DE3166627D1 (en) * 1980-12-12 1984-11-15 Thomae Gmbh Dr K Pyrimidones, their preparation and medicines containing them
US4431440A (en) * 1981-02-20 1984-02-14 American Cyanamid Company Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
CA1303037C (en) * 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
US5254571A (en) * 1988-04-21 1993-10-19 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Chemical compounds
ES2058527T3 (es) * 1988-06-16 1994-11-01 Smith Kline French Lab Derivados de pirimidina condensados procedimiento y compuestos intermedios para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US4923874A (en) * 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
GB8817651D0 (en) * 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8827988D0 (en) * 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5574020A (en) * 1989-09-28 1996-11-12 Eli Lilly And Company Tilmicosin formulation
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5316906A (en) * 1991-08-23 1994-05-31 Molecular Probes, Inc. Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage form comprising a porous network of matrix forming material which disperses rapidly in water
GB9218322D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5556847A (en) * 1994-10-27 1996-09-17 Duquesne University Of The Holy Ghost Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors
US6548490B1 (en) * 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
CA2395558C (en) 1997-11-12 2007-07-17 Bayer Aktiengesellschaft Intermediates for 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US6221402B1 (en) * 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
GT199900061A (es) * 1998-05-15 2000-10-14 Pfizer Formulaciones farmaceuticas.
UA67802C2 (uk) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
US6774128B2 (en) * 2000-04-19 2004-08-10 Johns Hopkins University Methods for prevention and treatment of gastrointestinal disorders
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
DE10118306A1 (de) * 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
WO2002089808A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Healthcare Ag Neue verwendung von 2-phenyl-substituierten imidazotriazinonen
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
DE10232113A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
SE0202365D0 (sv) * 2002-08-05 2002-08-05 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
DE10325813B4 (de) * 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
KR20070007276A (ko) * 2003-12-29 2007-01-15 제이슨 맥데빗 재발성 의학적 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
CA2612917A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Schering Corporation Rapidly absorbing oral formulations of pde5 inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552152A (en) * 1990-04-11 1996-09-03 The Upjohn Company Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating
EP1120120A1 (de) * 1998-10-05 2001-08-01 Eisai Co., Ltd. Tableten die sich unmittelbar in der mundhöhle auflösen
US20020119195A1 (en) * 2000-10-30 2002-08-29 Lupin Laboratories Ltd. Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition
US20040109890A1 (en) * 2001-02-15 2004-06-10 Masaaki Sugimoto Tablets quickly disintegrated in oral cavity
EP1413294A1 (de) * 2001-07-27 2004-04-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Zusammensetzung enthaltend feine körner mit verzögerter freisetzung für in der mundhöhle schnell zerfallende tabletten und prozess zu deren herstellung
US20040043996A1 (en) * 2002-06-07 2004-03-04 Nadkarni Sunil Sadanand Controlled release formulation of lamotrigine

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1855687A1 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007027067A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat
US8772292B2 (en) 2007-06-12 2014-07-08 Ratiopharm Gmbh Process for the preparation of a medicament comprising vardenafil hydrochloride trihydrate
DE102009020888A1 (de) 2009-05-12 2010-11-18 Ratiopharm Gmbh Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz
WO2010130393A3 (de) * 2009-05-12 2011-10-20 Ratiopharm Gmbh Schmelztablette, enthaltend ein vardenafil-salz
US10028916B2 (en) 2014-05-16 2018-07-24 Vivus, Inc. Orally disintegrating dosage form for administration of avanafil, and associated methods of manufacture and use

Also Published As

Publication number Publication date
US20090017122A1 (en) 2009-01-15
CA2599649C (en) 2013-11-12
EP2255810A1 (de) 2010-12-01
EP1855687A1 (de) 2007-11-21
CA2599649A1 (en) 2006-09-08
DE102005009241A1 (de) 2006-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2164462B1 (de) Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
EP1830855B1 (de) Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen enthaltend rivaroxaban mit modifizierter freisetzung
EP2164461B1 (de) Kau- und lutsch-tabletten
DE60208673T2 (de) Umhüllte pellets auf basis eines ace-hemmers
EP2170273B1 (de) Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
WO2000078292A1 (en) Quickly disintegrating solid preparations
KR20130030306A (ko) 약학 조성물
EP1965761B1 (de) Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
EP1858490B1 (de) Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen eigenschaften
EP2749270B1 (de) Racecadotril und pharmazeutische Zusammensetzungen daraus
KR20190089892A (ko) 디아민 유도체를 함유하는 구강내 붕괴정
US20100151018A1 (en) Sustained-release levetiracetam composition and preparation process
AT413647B (de) Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten
EP2595607A2 (de) Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer
EP0855183A2 (de) Herstellung geschmackskaschierter Zubereitungen antibakteriell wirksamer Chinolonderivaten
KR20150002453A (ko) 타다라필 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 저작정 제제
EP1855687A1 (de) Arzneiformen mit kontrollierter bioverfügbarkeit
EP2515852B1 (de) Oral dispersible tablette enthaltend kompaktierte sildenafil-base
DE10153934A1 (de) Verfahren zur Kristallisation von Profenen
EP2585050B1 (de) Silodosin-cyclodextrin einschlussverbindungen
KR20200106607A (ko) 오셀타미비르 함유 의약 조성물
CN105407875A (zh) 包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈包衣片剂形式的抗结核病的稳定的药物组合物及其制备方法
ES2471077T3 (es) Composición de comprimido de ferrimanitol-ovoalb�mina
EP3558261B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit safinamid
DE102004034043A1 (de) Feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Mirtazapin enthält

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006707140

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2599649

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006707140

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11885061

Country of ref document: US