WO2006104030A1 - チアゾール化合物 - Google Patents

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WO2006104030A1
WO2006104030A1 PCT/JP2006/305940 JP2006305940W WO2006104030A1 WO 2006104030 A1 WO2006104030 A1 WO 2006104030A1 JP 2006305940 W JP2006305940 W JP 2006305940W WO 2006104030 A1 WO2006104030 A1 WO 2006104030A1
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amino
oxy
substituted
indeno
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PCT/JP2006/305940
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English (en)
French (fr)
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Tomoharu Tsukada
Toshiyasu Takemoto
Takahide Nishi
Takahiro Yamane
Osamu Kanno
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Sankyo Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel thiazole derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a thiazole derivative having an excellent fructose 1,6-bisphosphatase (FBPase) inhibitory action, hypoglycemic action, lipid lowering action, anti-inflammatory action and the like, and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • FBPase fructose 1,6-bisphosphatase
  • the present invention relates to diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, obesity, hyperlipidemia, diabetic complications (for example, retina) containing a thiazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • ischemic heart disease e.g, cerebrovascular disorder, angina pectoris, myocardial infarction, abnormal blood pressure, etc.
  • arteriosclerosis e.g, cerebrovascular disorder, angina pectoris, myocardial infarction, abnormal blood pressure, etc.
  • gestational diabetes Cushing syndrome, steroid diabetes, Glycogenosis, autonomic nervous system disorders (eg impotence, sweating abnormalities, orthostatic hypotension, etc.), surgical diabetes-like pathology, liver cancer and other therapeutic agents and Z or prophylactic agents (preferably diabetes therapeutic agents and Z or a preventive drug.
  • the present invention provides a preventive or therapeutic agent for the above-mentioned diseases containing the above-mentioned compound as an active ingredient, a composition for preventing or treating the above-mentioned disease containing the above-mentioned compound as an active ingredient, the prevention or the above-mentioned disease.
  • the present invention relates to the use of the above-mentioned compound for producing a medicament for treatment, or a method for preventing or treating the above-mentioned disease, wherein a pharmacologically effective amount of the above-mentioned compound is administered to a warm-blooded animal (preferably a human).
  • Sulfonylurea (SU), (3) Fast-acting ⁇ Stimulates insulin secretion in a short time to lower postprandial blood glucose level, such as star cis (nateglinide), (4) A-Dalcosidase inhibitors such as Basin (Voglibose), Dalcoby (Valboose), which inhibits the action of saccharide-degrading enzymes (hyaldarcosidase), suppresses sugar digestion and delays absorption, and suppresses postprandial hyperglycemia (5) Gibetose B (buformin hydrochloride), which has a hypoglycemic effect by suppressing sugar production in the liver, inhibiting sugar absorption in the gastrointestinal tract, and improving insulin sensitivity in peripheral tissues.
  • A-Dalcosidase inhibitors such as Basin (Voglibose), Dalcoby (Valboose), which inhibits the action of saccharide-degrading enzymes (hyaldarcosidase
  • BG agents such as cholan (metformin hydrochloride), and (6) insulin resistance improving agents such as lactos (pioglitazone hydrochloride) which improve insulin resistance and exhibit hypoglycemic action have been used.
  • cholan metalformin hydrochloride
  • insulin resistance improving agents such as lactos (pioglitazone hydrochloride) which improve insulin resistance and exhibit hypoglycemic action have been used.
  • lactos lactos
  • FBPase is an enzyme deeply involved in gluconeogenesis in the liver, and inhibition of this enzyme has been reported to suppress sugar production and lower blood glucose levels. Therefore, FBPase inhibitors are expected to be antidiabetic drugs having a novel mechanism of action, and some FBPase inhibitors are disclosed as compounds that have a hypoglycemic action as FBPase inhibitors (see Patent Documents 1 and 2). See). However, the disclosed compounds do not have a tricyclic skeleton as a basic skeleton, and are completely different in structure from the compounds of the present invention.
  • Patent Document 1 International Publication No. 01/47935 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 00/14095
  • the present inventors have conducted intensive research for the purpose of developing therapeutic agents such as diabetes and Z or prophylactic agents having excellent activity and safety, and the novel thiazole derivatives have excellent FBPase inhibitory action, insulin resistance. It has antibacterial, hypoglycemic, and lipid lowering effects, hyperlipidemia, hyperglycemia, obesity, impaired glucose tolerance, non-insulin-resistant glucose intolerance, insulin resistance, diabetic complications, imaginary
  • the present invention was completed by finding that blood heart disease, arteriosclerosis, gestational diabetes, Cushing syndrome, steroid diabetes, glycogenosis, autonomic nervous system disorder, surgical diabetes-like pathology, liver cancer and the like.
  • the present invention relates to hyperlipidemia, hyperglycemia, obesity, impaired glucose tolerance (IGT) state, insulin resistant non-IGT: NGT ) Condition, hypertension, splenitis, fatty liver, diabetic complications (e.g.
  • retinopathy cataract, nephropathy, end (Eg, cranial nerve disorders), arteriosclerosis (eg, cerebrovascular disorders, angina pectoris' myocardial infarction, abnormal blood pressure, etc.), gestational diabetes mellitus (GDM), Cushing syndrome, steroid diabetes, glucose Thiazole derivatives and their pharmacologically acceptable drugs useful as therapeutic or prophylactic agents for diseases, autonomic nervous system disorders (for example, impotence, abnormal sweating, orthostatic hypotension, etc.), surgical diabetes-like pathology, liver cancer, etc. Provide salt.
  • arteriosclerosis eg, cerebrovascular disorders, angina pectoris' myocardial infarction, abnormal blood pressure, etc.
  • GDM gestational diabetes mellitus
  • Cushing syndrome steroid diabetes
  • glucose Thiazole derivatives useful as therapeutic or prophylactic agents for diseases, autonomic nervous system disorders (for example, impotence, abnormal sweating, orthostatic hypotension, etc.), surgical diabetes-like pathology, liver
  • the present invention provides:
  • R lx and R 1Y are different from each other in hydrogen atom, halogen atom, C1-C3 alkyl group, P (0) (OH), OP (0) (OH), CH P (0 ) (OH), CF P (0) (OH) or OCH P (0) (OH)
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a -C6 alkyl group, a C1-C6 haloalkyl group, a C1-C6 aminoalkyl group (the aminoalkyl)
  • the amino group of the group may be substituted with one or two groups selected from the substituent group ⁇ force), C1-C6 hydroxyalkyl group, CI-C6 alkylthio group, CI-C6 alkoxy group, CI-C6
  • An alkoxyximino C1-C3 alkyl group (the alkoxyimino C1-C3 alkyl group may be substituted with a C1-C3 alkyl group), a hydroxyl group, a C1-C6 aliphatic acyl group (the acyl group is a substituted group)
  • amino group CI-C6 alkyl
  • Nitrogen, oxygen, and sulfur power 4 to 10-membered heterocyclic group containing the same or different 1 to 3 hetero atoms selected (the heterocyclic group is a substituent group ⁇ force) 1 to 5 selected groups may be substituted), nitrogen, oxygen and sulfur powers the same or different selected 1 -3 4- to 10-membered heterocyclic C1-C6 alkyl group containing 3 heteroatoms (the heterocyclic C1-C6 alkyl group is substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent group ⁇ force) 4) 10-membered heterocyclic CI-C6 alkylamino group containing the same or different 1 to 3 heteroatoms selected (nitrogen, oxygen and sulfur power) (the heterocyclic CI-C6 alkylamino group) May be substituted with 1 to 5 groups selected from the substituent group a), represents a ureido group, a cyano group or a -tro group, R 4 represents a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl group, A C
  • R 1Y represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 1Y is P ( ⁇ ) ( ⁇ H), OP (0) (OH), CH P (0) (OH), CF P
  • R lx is a hydrogen atom, a halogen atom or C1
  • a -C6 alkyl group is shown.
  • R is P (0) (OH), OP (0) (OH), CH P (0) (OH), CF P (0) (OH) or OCH P
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen
  • CI-C6 alkyl group, CI-C6 haloalkyl group, CI-C6 aminoalkyl group (the amino group of the aminoamino group is substituted with one or two substituents selected from the substituent group a) CI-C6 hydroxyalkyl group, CI-C6 alkylthio group, CI-C6 alkoxy group, CI-C6 alkoxyimino CI-C3 alkyl group (the alkoxyimino CI-C3 alkyl group is C1-C3 alkyl)
  • a hydroxyl group, a C1-C6 aliphatic acyl group (this acyl group may be substituted with a group selected from the substituent group ⁇ ), an amino group, C1 -C6 alkylamino group, CI-C6 dialkylamino group, CI-C6 aliphatic asilamino group, C6-C10 aryl group (the aryl group is substituted with
  • nitrogen, oxygen and sulfur force 4-10 membered heterocyclic CI-C6 alkylamino group containing 1 to 3 heteroatoms selected from the same or different Heterocyclic CI-C6 alkylamino group is a substituent group a 1 to 5 substituents may be substituted with a selected group), a ureido group, a cyano group, or a -toto group, and R 4 represents a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl group, a C1-C3 haloalkyl group, X represents a C1-C3 alkylene group (the alkylene group is substituted with one or two of an oxo group, a hydroxyl group, a halogen atom, a C1-C3 alkyl group, or a C3-6 cycloalkylidene group) May be).
  • R lx is OCH P (0) (OH)
  • R 2 and R 3 are the same or different, and hydrogen atom, halogen atom, CI-C6 alkyl group, CI-C6 alkoxy group, CI-C6 dialkylamino
  • R 2 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R 3 is a halogen atom, a C1-C6 dialkylamino group, a C1-C6 aliphatic acyl group (the acyl group is substituted with a group selected from the substituent group a) Or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a C1-C6 alkyl group or a C1-C6 alkoxy group,
  • R 1 is P (0) (OH), OP (0) (OH), CH P (0) (OH), CF P (0) (OH) or OCH P (
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • CI-C6 alkyl group, CI-C6 haloalkyl group, CI-C6 aminoalkyl group (the amino group of the aminoalkyl group may be substituted with one or two substituents selected from group a force) ), CI-C6 hydroxyalkyl group, CI-C6 alkylthio group, CI-C6 alkoxy group, CI-C6 alkoxyimino CI-C3 alkyl group (the alkoxyimino CI-C3 alkyl group is a C1-C3 alkyl group) Optionally substituted), hydroxyl group, C1-C6 aliphatic acyl group (the acyl group may be substituted with a group selected by the substituent group ⁇ force), amino group, C1-C6 alkylamino Group, CI-C6 dialkylamino group, CI-C6 aliphatic acylamino group, C6-C10 aryl group (this aryl group
  • Halogen atom, CI-C6 alkyl group, CI-C6 haloalkyl group, CI-C6 aminoalkyl Group (the amino group of the aminoalkyl group may be substituted with one or two C1-C6 alkyl groups), CI-C6 alkoxy group, CI-C6 alkylthio group, carboxy group, CI-C6 alkoxycarbo group Group, hydroxyl group, C1-C6 aliphatic asil group, amino group, C1-C6 alkylamino group, CI-C6 dialkylamino group, CI-C6 aliphatic asilamino group, cyano group, nitro group, C3-C10 cycloalkyl group , C6-C10 aryl group, same or different selected from nitrogen, oxygen and sulfur 4- to 10-membered heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms, nitrogen, oxygen and sulfur power Or a compound represented by a 4- to 10-membered heterocyclic C1
  • a medicament comprising the compound according to (1) to (20) above or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a therapeutic or prophylactic agent for diabetes comprising the compound according to (1) to (20) above or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a method for the prophylaxis or treatment of diabetes comprising administering to a warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of the compound according to (1) to (20) above or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the “Cl-3 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include a methyl, ethyl or n-propyl group. Can do.
  • R 1x and R 1Y , R 2 and R 3 C 1-6 alkoxyimino C 1-3 alkyl group substituents, R 4 and X C 1-3 alkylene substituents are preferably methyl groups is there
  • the “Cl-6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “C1_3 alkyl group” Or methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl N-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methyl Xyl, 5-methylhexyl, 1-propyl, 1-prop
  • R 2 and R 3 are preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and most preferably an ethyl group or a methyl group.
  • the substituents of the substituent group a and the C1-C6 aminoalkyl group of the substituent group a are preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and most preferably a methyl group. .
  • the “Cl-3 alkylene group” is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include methylene, methylmethylene, dimethylmethylene, ethylene, and propylene. Can do.
  • X is preferably methylene or ethylene, and more preferably methylene.
  • “/ C3-10 cycloalkyl group” means a condensed ring! /, Which may be a 3- to 10-membered saturated cyclic hydrocarbon group. Mention may be made of propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, adamantyl groups.
  • Substituent group a and the substituent of C1-C6 alkylamino group of substituent group a are preferably 3- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon groups, and more preferably cyclopropyl, cyclobutyl. Til, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • the “C3-6 cycloalkylidene group” is a divalent 3- to 6-membered saturated cyclic hydrocarbon group such as cyclopropylidene, cyclobutylidene, cyclopentylidene, Shi Mention may be made of the chlorohexylene group.
  • X is preferably cyclopentylidene.
  • the “Cl-6 haloalkyl group” is a group in which a halogen atom is substituted on the “Cl-6 alkyl group”, and examples thereof include trifluoromethyl, trichloromethyl, Difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethinole, 2-bromoethinole, 2-chloroethinole, 2-funoleoloetinore, 2 -Rhodochinole, 3-chloropropinole, 4-funoleolobutinole, 6-hydrohexenole, 2,2-dibucolate, R 2 , R 3 , R 4 and substituents
  • preferred is a trifluoromethyl group or a difluoromethyl group.
  • the “C1-C6 hydroxyalkyl group” is a group in which a hydroxyl group is substituted on the “Cl-6 alkyl group”, and examples thereof include hydroxymethyl, hydroxyethyl, 1- And hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxyhexyl groups, R 2 ,
  • the substituent of the C1-C6 hydroxyalkyl group of the substituent group a, the substituent of the rubamoylalkylamino group of the substituent group a, and the substituent of the C1-C6 alkylamino group of the substituent group a Is preferably a hydroxymethyl group or a 1-hydroxyethyl group.
  • the "C 1-6 aminoalkyl group” is a group obtained by substituting an amino group for the above-mentioned "Cl-6 alkyl group”.
  • aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl An aminobutyl group can be mentioned, and in R 2 , R 3 and the substituent group, aminomethyl is preferred.
  • the “Cl-6 alkoxy group” is a group in which the “Cl-6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom.
  • substituent group a a methoxy group is preferred.
  • R 2 , CI- of substituent group a and substituent group a The substituent for the C6 alkylamino group is preferably a methoxy or ethoxy group.
  • the “Cl-6 alkoxy C1-6 alkyl group” is a group in which the “Cl-6 alkyl group” is bonded to the “Cl-6 alkoxy group”, for example, methoxymethyl, Methoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, n-propoxymethyl, n-propoxychetyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, isobutoxymethyl, s-butoxymethyl, tert-butoxymethyl, n-pentoxymethyl, Isopentoxymethyl, 2-methylbutoxymethyl, neopentoxymethyl, n-hexyloxymethyl, 4-methylpentoxymethyl, 3-methylpentoxymethyl, 2-methylpentoxymethyl, 3,3- Dimethylbutoxymethyl, 2,2-dimethylbutoxymethyl, 1,1-dimethylbutoxymethyl, 1,2-dimethylbutoxymethyl, 1,3-dimethylbutoxymethyl, 2,3 -A straight-chain or branched alkoxy group
  • the “Cl-6 alkylthio group” is a group in which the “Cl-6 alkyl group” is bonded to a sulfur atom.
  • a methylthio, ethylthio, or t-butylthio group In R 2 , R 3 and substituent group ⁇ , a methylthio group is preferred.
  • the “ ⁇ 6 aliphatic acyl group” is a group in which an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a carbonyl group.
  • an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a carbonyl group.
  • R 2 , R 3 and substituent group ⁇ a formyl group,
  • the “C 1-6 alkylamino group” is a group in which the “Cl-6 alkyl group” is bonded to an amino group, such as methylamino, ethylamino-containing isopropylamino, n-Butylamino-containing isobutylamino-containing S-Butylamino, tert-Butylamino-containing n-Pentylami-containing Isopentylami-containing 2-Methylbutylamino-containing Neopentylamino, 1-ethylpropylamino-containing n-Hexylami-containing Isohexylami-containing 4-methylpentylami containing 3 -Methylpentylamino, 2-methylpentylamino, 1-methylpentylamino, 3,3-dimethylbutylamino, 2,2-dimethylbutylamino, 1,1-dimethylbutylamino, 1,2-di
  • the "C3-10 cycloalkylamino group” is a group in which the "C3-10 cycloalkyl” is bonded to an amino group, such as cyclopropylamino-containing cyclobutyl.
  • an amino group such as cyclopropylamino-containing cyclobutyl.
  • Examples include amide-containing cyclopentyl amide-containing cyclohexyl amide-containing cycloheptyl amide-containing norbornylamino groups and adamantylamino groups.
  • a 3- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon amino group is preferable, and a cyclopropylamino-containing cyclopropylamino or cyclopentylamino-containing cyclohexylamino group is more preferable.
  • the “Cl-6 alkoxyamino group” is a group in which the “Cl-6 alkoxy group” is bonded to an amino group, such as methoxyamino-containing ethoxyamino, n-propoxyamino, isopropoxy, and the like.
  • the "Cl-6 dialkylamino group” is a group in which the same or different "Cl-6 alkyl group” force is substituted on an amino group, such as ⁇ , ⁇ -dimethylamino.
  • the “ ⁇ 6 aliphatic acylamine group” is an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a group in which a hydrogen atom is bonded to a carbonylamino group.
  • formylamino Alkyl power such as acetylamino-containing propionylamino-containing butyrylamino, isobutyrylami-containing penta-nylamino, bivaloylami-containing valeryl-amido-isovalerylamino group
  • a halogenated alkyl carbolumino group a lower alkoxyalkyl carboamino group such as methoxyacetylamino, an unsaturated alkyl carbolumino group such as (E) -2-methyl-2-butenoylamino, and the like.
  • Amino groups R 3 and Substituent group a preferably a Asechiruamino group.
  • the “C 1-6 alkoxyimino group” is a group in which the “Cl-6 alkoxy group” is bonded to an imino group, and includes, for example, methoxyimid ethoxyimine-containing n-propoxyimid-isolated groups.
  • Examples include straight-chain or branched alkoxyimino groups having 1 to 6 carbon atoms such as 2,3-dimethylbutoxyimino, 2,3-dimethylbutoxyimino. That.
  • the “Cl-6 alkoxyimino C1-3 alkyl group” is a group in which the “Cl-6 alkoxyximino group” is bonded to the C1-3 alkyl group, and includes, for example, methoxyimino Methyl, methoxyiminoethyl, methoxyimino n-butyl, ethoxyiminomethyl, ethoxyiminoethyl, n-propoxyiminomethyl, isopropoxyiminomethyl, n-butoxyiminomethyl, isobutoxyiminomethyl, s-butoxyiminomethyl, tert- Butoxyiminomethyl, n-vent Xyiminomethyl, isopentoxyiminomethyl, 2-methylbutoxyiminomethyl, neovent xyiminomethyl, n-hexyloxyiminomethyl, 4-methylpentoxyiminomethyl, 3-methylpentoxyiminomethyl, 2- Methoxyimino
  • the “Cl-6 alkoxycarbo group” is a group in which the “Cl-6 alkoxy group” is bonded to a carbo group, such as methoxy carbo yl, ethoxy carbo ter.
  • methoxy is preferably used.
  • a carbo carbonyl, an ethoxy is preferably used
  • the “C6-10 aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl, indul, and naphthyl group.
  • R 3 and substituent group a a phenyl group is preferred.
  • a 4- to 10-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms which are the same or different and the nitrogen, oxygen and sulfur powers are also selected means a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom.
  • Aromatic heterocyclic groups such as lysyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, birazinyl and morpholyl, thiomorpholinyl, pyrrolidyl, pyrrolinyl, imidazolidyl, imidazolyl, virazolyl, virazolyl, piperidyl, pipepe Mention may be made of partially or fully reduced groups corresponding to these groups such as rajur, tetrahydrobiral.
  • the above “4- to 10-membered heterocyclic group” may be condensed with other cyclic groups, for example, isobenzazolyl, chromel, indolizyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl, pre- Examples include nyl, quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalajuryl, naphthyridinyl, quinoxalyl, quinazolyl, and isoindolinyl groups.
  • R 2 , R 3 and the substituent group a are preferably a 4- to 10-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom and optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, such as pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl.
  • a 4- to 10-membered heterocyclic C1-C6 alkyl group containing 1-3 heteroatoms which are the same or different and also have nitrogen, oxygen and sulfur powers selected means the above-mentioned "C1- C6 alkyl group ”is a group in which the above“ 4-10 membered heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms which are the same or different selected from nitrogen, oxygen and sulfur power ”is substituted, and R 2 and R 3 Is preferably a 4-, 10-membered heterocyclic methyl group containing the same or different 1-3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur power, and more preferably pyridylmethyl, pyrrolidylmethyl. , Piperidylmethyl and morpholylmethyl groups.
  • a 4- to 10-membered heterocyclic C1-C6 alkylamino group containing 1-3 heteroatoms which are the same or different and also have nitrogen, oxygen and sulfur powers selected means "C1 -C6 alkylamino group "is the same or different 1- ⁇ 4-10 membered heterocyclic ring containing 3 heteroatoms '' is a substituted group, and in R 2 , R 3 and the group of substituents, nitrogen, oxygen and sulfur forces are also preferably selected.
  • a 4- to 10-membered heterocyclic ethylamino group containing 1 to 3 heteroatoms more preferably pyridylmethylamino, pyridylethylamino, pyrrolidylethylamino-piperidylethylamino-containing morpholyl. It is a tyramino group.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and R 1X , R 1Y , R 2 , Substituent group
  • the substituents of ⁇ and Cl-3 alkylene groups are preferably fluorine atoms.
  • the “C 1-6 force rubamoylalkylamino group” is a group obtained by substituting a force rubamoyl group for the “C1-C6 alkylamino group”.
  • the thiazole derivative having the general formula (1), ( ⁇ ) or (II) of the present invention has a basic group, it can be converted into an acid addition salt according to a conventional method.
  • Such salts include, for example, hydrohalic acid salts such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid; nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates, etc.
  • Mineral acid salts Salts of lower alkane sulfonic acids such as methane sulfonic acid, trifluoro methane sulfonic acid and ethane sulfonic acid; Salts of allylic sulfonic acid such as benzene sulfonic acid and p-toluene sulfonic acid; Glutamic acid and aspartic acid
  • a salt of an amino acid such as acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, phosphoric acid, succinic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, darconic acid, and carboxylic acid.
  • Preferred is a salt of hydrohalic acid, and most preferred is hydrochloride.
  • the thiazole derivative having the general formula (1), ( ⁇ ) or (II) when it has a carboxyl group, it can be converted into a metal salt according to a conventional method.
  • such salts include alkali metal salts such as lithium, sodium, and potassium; alkaline earth metal salts such as calcium, norum, and magnesium; and aluminum salts. Alkali metal salts are preferred.
  • the thiazole derivative having the general formula (1), ( ⁇ ) or (II) has various isomers. There are things to do. In the above general formulas 0), ( ⁇ ) or ( ⁇ ⁇ ⁇ ), these isomers and equivalent and unequal mixtures of these isomers are all represented by a single formula. Accordingly, the present invention includes all of these isomers and mixtures of these isomers in various proportions.
  • the present invention relates to a case where the thiazole derivative having the general formula (1), ( ⁇ ) or (II) or a salt thereof forms a solvate (for example, a hydrate). Included.
  • R 1X is preferably P (0) (OH), ⁇ ( ⁇ ), or
  • OCH P (O) (OH) is OCH P (O) (OH), and more preferably OCH P (O) (OH).
  • R 1Y is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, or OCH P ( ⁇ ) ( ⁇ H), more preferably
  • R 1 is preferably P (0) (0H), 0P (0) (0H), or OCH P (0) (0H), and more preferably
  • R 2 is preferably a C1-6 alkyl group, C1-6 alkoxy group, C 1-6 dialkylamino group, Ha androgenic atom, a hydrogen atom, more preferably a C1-6 alkyl group or hydrogen An atom, particularly preferably a methyl group or a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a dialkylamino group, an acyl group, a halogen atom, or a hydrogen atom, more preferably a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, A C1-6 alkoxy group, a dialkylamino group, and an acyl group, particularly preferably an ethyl group, a methyl group, or a methoxy group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • X is preferably methylene.
  • a 6-alkyl group and a C3-C10 cycloalkyl group more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a cyclopropyl group.
  • a 6-alkyl group and a C3-C10 cycloalkyl group more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a cyclopropyl group.
  • Substituent group a is preferably a C1-6 alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a monoalkylamino group, or a dialkylamino group when the Cl-6 aliphatic acyl group of R 2 is substituted. .
  • substituent group a when replacing the C 1-6 aliphatic Ashiru group R 3, preferably, C1-6 alkyl Le group, C1-6 alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a monoalkylamino Group, a dialkylamino group.
  • Substituent group a is preferably a C1-6 alkyl group, a C1-6 neuroalkyl group, a C1-6 alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, when the C6-10 aryl group of R 2 is substituted.
  • Dialkylamino group is preferably a C1-6 alkyl group, a C1-6 neuroalkyl group, a C1-6 alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, when the C6-10 aryl group of R 2 is substituted.
  • a acyl group and a halogen atom A acyl group and a halogen atom.
  • Substituent group a is preferably a C1-6 alkyl group, a C1-6 neuroalkyl group, a C1-6 alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, when the C6-10 aryl group of R 3 is substituted.
  • Dialkylamino group is preferably a C1-6 alkyl group, a C1-6 neuroalkyl group, a C1-6 alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, when the C6-10 aryl group of R 3 is substituted.
  • a acyl group and a halogen atom A acyl group and a halogen atom.
  • substituent group a when replacing the 4-10 membered heterocyclic group containing nitrogen R 2, the same or different 1-3 heteroatom selected from oxygen and sulfur force, preferably , C1-6 alkyl group, C1-6 neuroalkyl group, C1-6 alkoxy group, hydroxyl group, amino group, dialkylamino group
  • a acyl group and a halogen atom A acyl group and a halogen atom.
  • substituent group a when replacing the 4-10 membered heterocyclic group containing nitrogen R 3, the same or different 1-3 heteroatom selected from oxygen and sulfur force, preferably , C1-6 alkyl group, C1-6 neuroalkyl group, C1-6 alkoxy group, hydroxyl group, amino group, dialkylamino group
  • a acyl group and a halogen atom A acyl group and a halogen atom.
  • Substituent group a is a nitrogen, oxygen and sulfur force of R 2
  • a 4- to 10-membered heterocyclic C1-C6 alkyl group containing 1-3 identical or different hetero atoms is selected
  • Substituent group a is a nitrogen, oxygen and sulfur force of R 3
  • a 4- to 10-membered heterocyclic C1-C6 alkyl group containing 1-3 identical or different hetero atoms is selected
  • Substituent group a is the same or different selected from nitrogen, oxygen and sulfur power of R 2 1-3
  • a 4- to 10-membered heterocyclic C1-C6 alkylamino group containing a hetero atom is substituted, a C1-6 alkyl group, a C1-6 haloalkyl group, a C1-6 alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group is preferable.
  • a dialkylamino group, an acyl group, and a halogen atom is preferable.
  • Substituent group a substitutes for a nitrogen, oxygen and sulfur power of R 3 and a 4-10 membered heterocyclic C1-C6 alkylamino group containing 1-3 identical or different heteroatoms.
  • a C1-6 alkyl group, a C1-6 haloalkyl group, a C1-6 alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a dialkylamino group, an acyl group, and a halogen atom are preferable.
  • thiazole derivative having the general formula 0), ( ⁇ ) or (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention include the compounds exemplified below. However, the present invention is not limited to the following exemplary compounds.
  • R 1 A is OCH P (0) (OH)
  • B is CF P (0) (OH)
  • C CH P (0) (OH)
  • D is OP (0) (OH)
  • E P (O)
  • the preferred ones are 1-1, 1-6, 1-7, 1-8, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13 , 1-1 4, 1-15, 1-23, 1-24, 1-32, 1-34, 1-35, 1-37, 1-38, 1-40, 1-41, 1-49, 1-50, 1-5 1, 1-52, 1-53, 1-54, 1-55, 1-56, 1-57, 1-58, 1-59, 1-60, 1-61, 1 -64, 1-65, 1-7 0, 1-71, 1-76, 1-77, 1-78, 1-80, 1-81, 1-82, 1-92, 1-93, 1- 94, 1-95, 1-96, 1-9 7, 1-98, 1-99, 1-100, 1-101, 1-105, 1-149, 1-160, 1-164, 1-182 1-198, 1-199, 1-200, 1-201, 1-202, 1-203, 1-204, 1-205, 1-206, 1-207, 1-209, 1-231, 1 -243, 1-244, 1-245, 1-246, 1-252,
  • the compound having the following general formula (II) of the present invention can be produced, for example, by the following method using a known compound as a starting material.
  • the compound having the following general formula (I) or ( ⁇ ) can be produced according to the production method of the compound having the general formula (II).
  • R lx , R 1Y , R 4 and X have the same meaning as described above.
  • R 1A , R 1Ba and R 1Bb are the same or different and each represents a phosphoric acid group or a phosphonic acid group, wherein R 1 may be protected by a protective group
  • R 2A, R 2Ba ⁇ beauty R 2Bb are the same or different, when shown a R 2 where (R 2 has an Amino group or a hydroxyl group, ⁇ A Amino group or hydroxyl group may be protected by a protecting group)
  • R 3Ba and R 3Bb are the same or different, when shown a R 3 which (R 3 has an Amino group or a hydroxyl group, the Amino group or R 4Ba and R 4Bb are the same or different and each represents R 4 (when R 4 has an amino group or a hydroxyl group, the amino group or hydroxyl group is L 1 represents a hydrogen atom, a leaving group or R 3Bb , and Y, L 2a and L 2b may be
  • the "protecting group" of a phosphate group in the definition of R 1A , R 1Ba and R 1Bb is a protecting group of a phosphate group used in the field of synthetic organic chemistry.
  • the method is not particularly limited as long as it is performed.
  • the method described in Green's Watts, "Protective groups in organic synthesis (3fe)" (Wiley-Interscience, USA) be able to.
  • Preferable examples include a C1-6 alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, and a C2-6 alkyl group such as an aryl group, and more preferable is a C1-3 alkyl group. Particularly preferred is an ethyl group.
  • R 2A The hydroxyl “protecting group” in the definitions of R 3Ba , R 3Bb , R 4Ba and R 4Bb is not particularly limited as long as it is a hydroxyl protecting group used in the field of synthetic organic chemistry.
  • Protective groups in organic synthesis (JR) preferably a methyl group such as a methyl group. Examples thereof include a C1-6 alkyl group, a benzyl group, an aryl group, a silyl group and an acyl group.
  • R 2A, R 2Ba, R 2Bb, R 3Ba, R 3Bb, the term "protecting group" of Amino groups in the definition of R 4Ba and R 4Bb, the field of organic synthetic chemistry For example, Green's Watts, Protective Groups in Organic Synthesis 3
  • the "leaving group” is not particularly limited as long as it is a leaving group used in the field of organic synthetic chemistry.
  • L 2a and L 2b are preferably a halogen atom such as a bromine atom
  • Y is preferably a lower aliphatic sulfo-oxy group, an aromatic sulfo-oxy group or a halogen atom, and more preferably Is an aromatic sulfo-loxy group.
  • the step of producing the compound (ii) of the present invention comprises the following two steps.
  • Step A is a step of constructing a phosphate group moiety of compound (II).
  • Step B is a step for producing a compound (II) of the present invention by constructing a thiazole ring in the right part of the intermediate (2) obtained in Step A, and depending on the desired compound, Method a B method can be selected.
  • R 1A group is added to compound (1) which can be prepared according to a known method (for example, Tetrahedron Asymmetry 14, 2003, p. 481, J. Chem. Res. Miniprint 11, 1995, p. 2544). Is a process for producing the compound (2).
  • the ketone of compound (II) can be protected and deprotected as necessary, and the alcohol moiety can be converted to a halogenated group or a leaving group as necessary.
  • a protecting group for ketones a protecting group generally known in the art of this field, for example, “Protective groups in organic synthesis", Green, by Watts, Protective groups in organic synthesis, Wiley—Interscience) [Can be used by this method, and preferably a protecting group such as acyclic or cyclic ketal, dithioketal, monothioketal, 0-substituted cyanohydrin, hydrazone, semicarbazone, oxime. Can be mentioned.
  • the halogenating agent is not particularly limited as long as it is a reagent usually used in a halogenated reaction. J, Comprehensive Organic Transformation Larlock, V and H)
  • bromination hydrogen bromide, phosphorus tribromide, carbon tetrabromide-triphenylphosphine, N-prosuccinimide-trif is preferred.
  • phenylphosphine and chlorination preferred examples include hydrogen chloride, tetrasalt-carbon-triphenylphosphine, and N-chlorosuccinimide-triphenylphosphine.
  • R 1 is OCH P (0) (OH) or ⁇ ( ⁇ )
  • Reagent YR 1A may be generated in the reaction system.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but is preferably a solvent such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane.
  • Ethers formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ ⁇ ⁇ -methyl-2-pyrrolidone, ⁇ -methylpyrrolidinone, amides such as hexamethylphosphorotriamide, dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as black mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black mouth benzene and dichlorobenzene, more preferably halogenated hydrocarbons, ethers or amides, most preferably Tetrahydrofuran, dimethoxyethane or ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base, and the base to be used is not particularly limited as long as it is a base used in a usual alkylation reaction.
  • a base for example, lithium carbonate, sodium carbonate, carbonate Alkali metal carbonates such as potassium; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; water Alkali metal hydroxides such as lithium oxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; alkaline metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide Or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine Lysine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaline, ⁇ , ⁇ -
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • R 1 is CH P (0) (OH)
  • the hydroxyl group at the R 1 site of compound (1) is converted to the leaving group by a conventional method.
  • the leaving group can be introduced according to a conventional method without particular limitation as long as it is a leaving group used in the field of synthetic organic chemistry.
  • Preferred is a lower aliphatic sulfonyloxy group, an aromatic sulfo-loxy group or a halogen atom, and more preferred is a halogen atom.
  • the phosphonylation is preferably performed in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material.
  • Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methyl-2-pyrrolidone, ⁇ -methylpyrrolidinone, hexane
  • Amides such as methyl phosphorotriamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and more preferably tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide or ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • this reaction can be carried out without using a solvent.
  • the reagent used is trialkyl phosphite, preferably triethyl phosphite.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 50 ° C to 180 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • R 1 is P (0) (OH)
  • the compound (1) is converted to a hydroxyl group at the R 1 site by a conventional method.
  • the leaving group can be introduced according to a conventional method without particular limitation as long as it is a leaving group used in the field of organic synthetic chemistry.
  • it is a C 1-3 alkylsulfo-oxy group, a C1-3 haloalkyl sulfo-oxy group, an aromatic sulfo-oxy group or a halogen atom, more preferably a trifluoromethane sulfo-oxy group, a halogen atom.
  • the solvent used in the phosphonylation does not inhibit the reaction and does not dissolve the starting material.
  • ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetate.
  • Amides ⁇ -methyl-2-pyrrolidone, ⁇ -methylpyrrolidinone, amides such as hexamethyl phosphorotriamide, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, more preferably tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide Sid or ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a catalyst, and the catalyst used is not particularly limited as long as it is a catalyst used in a normal phosphorylation reaction, but palladium acetate, bistriphenyl are not limited.
  • a transition metal catalyst such as phosphine palladium dichloride or tetrakistriphenylphosphine palladium, preferably tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base, and the base to be used is not particularly limited as long as it is a base used for ordinary catalytic reaction, but for example, lithium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • Alkali metal carbonates such as potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; alkali metals such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride Hydrides; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; alkali metals such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide Alkoxides; or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine , 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaline, ⁇ , ⁇ -
  • the reaction temperature is 0 ° C to 200 ° C, preferably 50 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material.
  • ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane are preferred, and tetrahydrofuran is more preferred.
  • the fluorinating agent is not particularly limited as long as it is usually used in an electrophilic fluorination reaction.
  • aromatic sulfonimides such as N-fluorobenzenesulfonimide, N-fluoropyrididine, etc. -Um salt may be mentioned, and N-fluorobenzenesulfonimide is preferred.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base, and the base used is not particularly limited as long as it is a base used in a usual electrophilic fluorination reaction.
  • a base for example, lithium isopropyl pyramide is used.
  • Metal dialkylamides such as (LDA) and metal bis (trialkylsilyl) amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the reaction temperature is -78 ° C to 50 ° C, preferably -78 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 12 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • This step is a step for producing the compound (3), and is achieved by subjecting the compound (2a) produced in the step A to a carbolation reaction in the presence of a catalyst and an alcohol.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but is preferably jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether.
  • Ethers such as formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ ⁇ ⁇ -methyl-2-pyrrolidone, ⁇ -methylpyrrolidinone, and amides such as hexamethylphosphorotriamide I can make it. More preferred is ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • the carbonylation reagent to be used is not particularly limited as long as it is used as a reagent in a normal carbo-Louis reaction, and examples thereof include carbon monoxide.
  • the alcohol used is not particularly limited as long as it is used in a normal carbo-Louis reaction.
  • C1-6 alcohol such as methanol and ethanol
  • Aromatic alcohols such as benzyl alcohol
  • C1-3 alcohols such as allylic alcohol
  • halogenated alkyl alcohols such as 1, 1, 1 trichloroethanol
  • trialkyl such as trimethylsilylethanol
  • silylalkyl alcohols preferably C1-6 alcohol, aromatic alkyl alcohol, and trialkylsilylalkyl alcohol, and more preferably trialkylsilylalkyl alcohol.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used as a catalyst in a normal carbolation reaction, but tetrakistriphenylphosphine palladium, palladium chloride, palladium acetate, bistriphenylphosphine. Transition metal catalysts such as palladium dichloride, and optionally triphenylphosphine, 1,3 bis (diphenylphosphino) propane (dppp), 1,1'-bis (diphenylphosphino) phenocene (dppf ), And the like. More preferably, the palladium acetate, the ligand is 1,3 bis (diphenol phosphino) propane (dppp).
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual carbolation reaction.
  • an alkali such as cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, Alkali metal bicarbonates such as metal carbonates, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, lithium bicarbonate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride;
  • Inorganic bases such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, N-methylmorpholine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropyl Ethylamine, dicyclohexylamine, N-methylpiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picoline 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-di (t-butyl) -4-methylpyridine, quino
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 2 to 24 hours.
  • the P 1 moiety can be converted into various protecting groups as necessary.
  • This step is a step for producing compound (4), and is achieved by halogenating compound (3) in an inert solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but alcohols such as methanol and ethanol, esters such as ethyl acetate, or dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as form can be mentioned, and preferred is chloroform, dichloromethane, ethyl acetate or ethanol.
  • the halogenating agent to be used is not particularly limited, and examples thereof include halogenating agents described in "Comprehensive 0 rganic Transformation” (Larlock, VCH). Are bromine, odorous copper (11), and phenyltrimethylammotribromide.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it does not affect the portion other than the halogen atom substitution position in the compound (3), and examples thereof include lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.5 hour to 48 hours, preferably 0.5 hour to 12 hours.
  • This step is a step of producing compound (6), and compound (4) is added to an additive in an inert solvent. It is achieved by reacting with compound (5a) in the presence or absence of.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it is inert to this reaction.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether; benzene Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, acetic acid Esters such as butyl and ethyl carbonate; ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophor
  • the additive used in the reaction is not particularly limited as long as it is a salt that accelerates the progress of the reaction.
  • alkali metal acetates such as lithium acetate, sodium acetate, and potassium acetate
  • lithium chloride Alkaline metal hydrochlorides such as sodium chloride and potassium chloride
  • Alkali metal sulfates such as lithium sulfate, sodium sulfate and potassium sulfate
  • Alkaline earth metal acetates such as magnesium acetate and calcium acetate
  • Alkaline earth metal hydrochlorides such as magnesium and calcium chloride
  • alkaline earth metal sulfates such as magnesium sulfate and calcium sulfate or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, ⁇ -methylmorpholine, pyridine 4- ( ⁇ , ⁇ -dimethylamino) pyridine,, ⁇ -dimethylamino, ⁇ , ⁇ - Jetylaline, 1,5
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 1 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • This step is a step for producing the compound (7) and can be achieved by converting the carboxylic acid ester of the compound (6) into strong rubonic acid.
  • a allyl group When a allyl group is used as a protecting group for carboxylic acid, it is removed by adding a nucleophile such as pyrrolidine in the presence of a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium. be able to.
  • a nucleophile such as pyrrolidine
  • a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • This step is a step for producing the compound (8a), and is achieved by converting the carboxylic acid of the compound (7) to R 3Ba .
  • the method power of Ba-5-l to Ba-5-4 can be selected.
  • R 3Ba is an amino group, a CI-C6 alkylamino group, a CI-C6 dialkylamino group, a CI-C6 aliphatic asilamino group, nitrogen, oxygen and sulfur power.
  • a 4- to 10-membered heterocyclic C1-C6 alkylamino group or an acyl group substituted with a C1-6 strength rubermoylalkylamino group by condensing the compound (7) and the amine corresponding to HR 3Ba Can also be manufactured. That is, the reaction is carried out by reacting a carboxylic acid with an active agent in an inert solvent and reacting with the amine compound after activation or simultaneously with the activation. In addition, you may add a base as needed.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but is preferably dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, Examples include amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methyl-2-pyrrolidone, ⁇ -methylpyrrolidinone, and hexamethylphosphorotriamide. More preferred is ⁇ , ⁇ -dimethylolenolemamide, tetrahydrofuran or dichloromethane.
  • Examples of the activator used include diimidazole compounds such as 1,1'-oxalyldiimidazole and ⁇ , ⁇ '-carbodiimidazole; ⁇ , ⁇ '-disuccine Succinic compounds such as imidyl carbonate; ⁇ , ⁇ '-bis (2-oxo-3-oxazolidyl) phosphoramidyl chloride compounds such as phosphoramidic chloride; ⁇ , ⁇ '- Disuccinimidyl oxalate (DSO), ⁇ , ⁇ '-Diphtal imidooxalate (DPO), ⁇ , ⁇ '-bis (norbornene-russuccinimidyl) oxalate ( ⁇ ), 1,1'-bis (benzo Triazolyl) oxalate ( ⁇ ), 1,1'-bis (6-chlorobenzobenzotriazolinole) oxalate (BCTO), 1,1'-bis (6-trifluor
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a normal reaction.
  • the reaction temperature is from -10 ° C to 60 ° C, preferably room temperature.
  • the reaction time is 30 minutes to 24 hours, preferably 2 hours to 20 hours.
  • R 3Ba contains an optionally substituted amino group
  • an ordinary method such as an alkyl group or an acyl group.
  • an alcohol can be isolated in the presence of alcohol, and introduction of an amino group can be achieved by deprotection.
  • the solvent used in the reaction for introducing the amino group is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material, but preferably hexane, heptane, lignin, petroleum Aliphatic hydrocarbons such as ethers, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, benzene, dichlorobenzene Ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexane Amides such as methyl phosphorotriamide There can be mentioned. More preferably, it is toluene, benzene, dimethylol
  • the alcohol used in the reaction for introducing an amino group is not particularly limited.
  • methanol, ethanol, propanol, C1-6 alcohol such as t-butyl alcohol, and fragrance such as benzyl alcohol.
  • Alkyl alcohols, allylic alcohols, 1, 1, 1 C1-6 alcohol, aromatic alkyl alcohol, aryl alcohol, and trialkylsilylalkyl alcohol are preferable, and tbutyl alcohol and aryl alcohol are more preferable.
  • the reagent used in the reaction for introducing an amino group is diphenyl phosphate azide (DPPA).
  • Metal azides such as sodium azide, hydrogen azide, and the like. Diphenyl phosphate azide is preferred.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • R 3Ba is a group containing an optionally substituted acyl group
  • the carboxylic acid is converted to an alcohol by a conventional method, further acidified to an aldehyde, and then the corresponding substituent is introduced by an aldol reaction to form an alcohol. And can be produced by acidifying the alcohol by a conventional method.
  • the reducing agent used in the reduction of carboxylic acid is not particularly limited as long as it is usually used for the reduction reaction of carboxylic acid.
  • borane such as borane-tetrahydrofuran and borane-dimethylsulfide.
  • Complex, borane, diborane and the like, and preferred is a borane complex.
  • the solvent used in the reduction of the carboxylic acid is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane , Ethers such as dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether are preferred, and dimethoxyethane or tetrahydrofuran is preferred.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the solvent used in the oxidation reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to a certain extent.
  • hexane, heptane, rig in Aliphatic hydrocarbons such as petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, and dichlorobenzene are exemplified, and dichloromethane or chloroform is preferred.
  • the oxidizing agent used in the oxidation reaction is not particularly limited as long as it is usually used for the acid-oxidation reaction to alcoholic ketones.
  • manganese dioxide, Dess Martin reagent, dimethylsulfoxide examples include oxalyl chloride, dimethylsulfoxide N-chlorosuccinimide (NCS), and pyridi-mukuroguchi chromate (PCC).
  • the reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, preferably room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the solvent used in the aldol reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • hexane, heptane, rigin, petroleum ether Aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, dichloromethane , Halogenated hydrocarbons such as black mouth form, carbon tetrachloride, dichloroethane, black mouth benzene, and dichlorobenzene, and preferred are jetyl ether, dimethoxyethane, and tetrahydrofuran.
  • Reagents used in the aldol reaction include organic lithium reagents such as alkyllithium, Grignard reagents such as alkylmagnesium halides, organic zinc reagents such as alkylzinc, organotin reagents such as alkyltin, and alkylsilanes.
  • organic lithium reagents and the like can be mentioned.
  • Organolithium reagents, Grignard reagents, and organic cage reagents are preferred, and Lewis acids, metal salts, and the like may coexist if necessary.
  • the reaction temperature is -100 ° C to 100 ° C, preferably -78 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • R 3Ba is substituted and is a group containing an aminoalkyl group
  • the aldehyde obtained by oxidation after the reduction step in Step Ba-5-3-3 is converted to the corresponding amino acid in the presence of a reducing agent. It can also be produced by carrying out a reductive amination reaction.
  • the reducing agent used is not particularly limited as long as it is usually used for the reduction reaction.
  • borohydride such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • hydride reagents such as alkali metals, preferably sodium triacetoxyborohydride and sodium cyanoborohydride.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane examples include halogenated hydrocarbons such as benzene and dichlorobenzene, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, and ethers such as dioxane, jetyl ether and tetrahydrofuran, preferably dichloromethane, methanol or tetrahydrofuran. It is.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, and preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step for producing the target compound (II).
  • the hydroxyl group, amino group, carboxyl group and Z or phosphate group of the compound (8a) is protected, it should be deprotected according to a conventional method. It is achieved from Yuko. When there is no protecting group, this step is unnecessary.
  • the target compound (II) can also be produced by this method. [0171] (Step Bb-1)
  • This step is a step for producing compound (9), and is achieved by treating compound (2b) produced in step A under the same conditions as in Step Ba-2.
  • This step is a step for producing compound (10), and is achieved by treating compound (9) under the same conditions as in Step Ba-3.
  • This step is a step of producing compound (8b), and is achieved by converting L 1 of compound (10) to R.
  • a cross-coupling reaction is performed in the presence of a catalyst, and then, if necessary, a conventional hydrolysis reaction, a hydrolyzate reduction reaction, an oxime reaction, a halogenation and a subsequent amination. This is achieved by performing a reaction or the like.
  • the solvent used in the cross-coupling reaction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane.
  • Ethers such as ethyl acetate, esters such as propyl acetate, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, hexamethylphosphorotriamide, water, or these
  • These mixed solvents are preferable, and alcohols, ethers, water, amides, or mixed solvents thereof are more preferable.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a cross-coupling reaction, and preferably tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorodiphenylphosphine palladium, palladium acetate.
  • Palladium catalysts such as nickel catalyst, nickel catalysts such as tetrakistriphenylphosphine nickel and nickel chloride, and copper catalysts such as copper iodide.
  • Reagents for the cross-coupling reaction include arylboron acids such as phenylboric acid, heteroarylboronic acids such as pyridylboric acid, arylboronates such as phenolboric acid pinacol ester, and tributylphenol tin.
  • arylboron acids such as phenylboric acid
  • heteroarylboronic acids such as pyridylboric acid
  • arylboronates such as phenolboric acid pinacol ester
  • tributylphenol tin Trikylalkenyl such as trialkylaryl tin, tributyl beer tin, tributyl (1 ethoxy butyl) tin
  • cyanine compounds such as niltin, sodium cyanide, potassium cyanide, zinc cyanide and copper cyanide.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, preferably 50 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • This step is a step for producing the target compound (II) and can be achieved by treating the compound (8b) under the same conditions as in Step Ba-6.
  • X is an oxo group, a hydroxyl group, or an alkylene group substituted by 1 or 2 with a halogen atom
  • the synthesis of the target compound (II) can be achieved by introducing a carbocyclic group with an acid of the methylene moiety and subsequently reducing the introduced carbonyl group or halogenating the carbocyclic group. it can.
  • the oxidizing agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for the acid-acid reaction, and examples thereof include acid-chromium, potassium permanganate, selenium dioxide, oxygen monometallic catalyst, and the like. , Selenium diacid.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, or mixed solvents thereof with acetic acid, etc., and preferably a mixed solvent of ethers and acetic acid. is there.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the reducing agent to be used is not particularly limited as long as it is usually used for the reduction of ketone power alcohol, but for example, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like. Hydride such as alkali metal borohydride A reagent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • halogens such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloroform, and dichloromethane are used.
  • Hydrocarbons, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as dioxane, ether and tetrahydrofuran, and dichloromethane, methanol and tetrahydrofuran are preferred.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, and preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the halogenating agent used is not particularly limited as long as it is used for the halogenation of ketones.
  • DAST jetylaminosulfur trifluoride
  • DFI 2,2-difluorodimethylimidazolidine
  • salt Examples include thiol, phosphorus pentachloride and phosphorus pentabromide.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane. And halogenated hydrocarbons such as: jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as dimethoxyethane, and -tolyls such as acetonitrile.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane.
  • halogenated hydrocarbons such as: jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as dimethoxyethane, and -tolyls such as acetonitrile.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably from room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the target compound 0) can be converted to an acid addition salt when it has a basic group according to a conventional method, and is preferably a hydrochloride.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, and if insolubles exist, remove by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, wash with water, etc. The organic layer containing is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and then distilled off to remove the solvent.
  • the obtained target product can be obtained by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, such as adsorption column chromatography, distribution.
  • Elution with an appropriate eluent by combining a method using a synthetic adsorbent such as column chromatography, a method using ion exchange chromatography, or a normal phase or reverse phase column chromatography using silica gel or alkyl silica gel. By doing so, it can be separated and purified.
  • a synthetic adsorbent such as column chromatography, a method using ion exchange chromatography, or a normal phase or reverse phase column chromatography using silica gel or alkyl silica gel.
  • the thiazole derivative having the general formula (1), ( ⁇ ) or (II) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof and an ester thereof are administered in various forms.
  • the dosage form is not particularly limited, and is determined according to the patient's age, gender and other conditions, the degree of disease, etc.
  • they are administered orally.
  • it is administered intravenously alone or mixed with a normal fluid such as glucose or amino acid, and further administered alone intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally as necessary.
  • suppositories it is administered rectally. Oral administration is preferred.
  • carriers When forming into a tablet form, conventionally known carriers can be widely used as carriers.
  • carriers for example, lactose, sucrose, sodium chloride salt, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose Excipients such as carboxylic acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, binders such as carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polypyrrole pyrrolidone, Dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose, etc., sucrose, stearin , Cacao butter, decay additives such as hydrogenated oil, 4th Absorption promoters such as ammonia base, sodium lauryl sulfate, humec
  • conventionally known carriers can be widely used as carriers, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, Examples thereof include binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminaran strength.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc
  • examples thereof include binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminaran strength.
  • conventionally known carriers can be widely used as carriers, such as polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glycerides, etc. Can be mentioned.
  • liquids and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood, and when formed into these liquids, emulsions and suspensions, Any of those commonly used in this field can be used as a diluent, such as water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like. Can do.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose, or glycerin may be included in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and normal solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. may be added. It may be added.
  • a colorant if necessary, a colorant, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals may be contained.
  • the amount of the active ingredient-compound contained in the above-mentioned pharmaceutical preparation is not particularly limited and is appropriately selected over a wide range. Usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the total composition Appropriate amounts are included.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, body weight, administration method, dosage form, etc., but is usually 0.001 mg / kg (preferably 0.01 mg / kg, more preferably 1 day) for adults per day. Is 0.1 mg / kg), and 200 mg / kg (preferably 20 mg / kg, more preferably 10 mg / kg) as the upper limit can be administered once or several times.
  • the novel thiazole derivative and pharmacologically acceptable salt thereof which are the compounds of the present invention, have excellent FBPase inhibitory action, hypoglycemic action, lipid-lowering action, anti-inflammatory action, etc. Glycemia, glucose intolerance, obesity, hyperlipidemia, diabetic complications (e.g. retinopathy, cataract, nephropathy, peripheral nerve disorders, etc.), ischemic heart disease, arteriosclerosis (e.g.
  • diabetes-like pathology liver cancer and the like and Z or a preventive agent (preferably a therapeutic agent for Zuria and Z or a preventive agent).
  • Example 1 [(2 amino-7bromo-8H-indeno [1,2-d] [l, 3] thiazol-4-yl) oxy] methyl phosphonate (49.5 mg, 0.114 mmo) 1) was dissolved in dichloromethane (1.1 mL), bromotrimethylsilane (151 L, 1.14 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Example 2 [(3-Oxo 2,3 dihydro-1H-indene-4-yl) oxy] methylphosphonate jetyl (259 mg, 0.868 mmol) prepared in (2a) was dissolved in dichloromethane (8.0 mL). Then, trimethylammonium tribromide (392 mg, 1.04 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a nitrogen atmosphere. [0218] A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • Example 2 [(2Amino-8H-indeno [1,2-d] [l, 3] thiazol-4-yl) oxy] methylphosphonate jetyl (59.3 mg, 0.167 mmol) prepared in Example 2 (2b) was used to give the title object compound (44.3 mg, yield 89%) according to the method described in Example 1 (lc).
  • Example 2 [(3-Oxo 2,3 dihydro-1H-indene-4-yl) oxy] methyl phosphonate (28.3 g, 94.9 mmol) prepared in (2a) was dissolved in ethanol (500 mL). Thereto was added cupric bromide (44.3 g, 190 mmol), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2.5 hours.
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the resulting solid was removed by Celite filtration. The filtrate was distilled off under reduced pressure and then extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • Formamide (40.5 g, 899 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (300 mL), to which was added diphosphorus pentasulfide (40. Og, 180 mmol) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours, filtered, and thioformamide A tetrahydrofuran solution was prepared.
  • Example 3 Using (8H-indeno [1,2-d] [l, 3] thiazole-4-yloxy) methylphosphonate jetyl (19.8 g, 58.3 mmol) prepared in Example 3 (3b) The title object compound (16.2 g, yield 98%) was obtained according to the method described in (lc).
  • Example 1 According to the method described in Example 1 (la) using 7-hydroxy-4-phenolindanone (338 mg, 1.51 mmol) prepared in Example 4 (4a), the title target compound (165 mg yield) 29%).
  • Example 4 Example 2 was carried out using [(3 oxo 7-phenol-2,3-dihydro 1H indene-4-yl) oxy] methylphosphonate (157 mg, 0.419 mmol) prepared in (4b). According to the method described in (2b), the title object compound (76.5 mg, yield 42%) Got.
  • Example 4 [(2 amino-7-Fel-8H-indeno [1,2d] [1,3] thiazol-4-yl) oxy] methylphosphonate (72.9 mg, 0. 169 mmol) was used to give the title object compound (50.2 mg, 79% yield) according to the method described in Example 1 (lc).
  • Example 5 [(3-Oxo 7- (3 fluorophenyl) 2,3 dihydrone 1H-indene-4-yl) oxy] methyl phosphonate jetyl (208 mg, 0.530 mmol) prepared in Example 5 (5a) was used to give the title object compound (79.9 mg, 34% yield) according to the method described in Example 2 (2b).
  • Example 5 ⁇ [2 amino 7- (3 fluorophenol) 8H-indeno [1,2-d] [l, 3] thiazol-4-yl] oxy ⁇ methylphosphonate prepared in (5b) (60.9 mg, 0.136 mmol) was used to give the title object compound (53.4 mg, 100% yield) according to the method described in Example 1 (lc).
  • Example 6 ⁇ [2 amino 7- (4 fluorophenol) 8H-indeno [1,2-d] [l, 3] thiazol-4-yl] oxy ⁇ methylphosphonate jetyl prepared in (6b) (56.3 mg, 0.126 mmol) and the title compound (47.6 mg, 96% yield) was obtained according to the method described in Example 1 (lc).
  • Example 7 ⁇ [2Amino-7- (3 hydroxyphenol) 8H-indeno [1,2-d] [l, 3] thiazole-4-yl] oxy ⁇ methylphosphonate prepared in Example 7 (7b) (118 mg, 0.264 mmol) was used to give the title object compound (45.7 mg, 44% yield) according to the method described in Example 1 (lc).
  • Example 8 [2Amino-7- (4 hydroxyphenol) 8H-indeno [1,2-d] [l, 3] thiazol-4-yl] oxy ⁇ methylphosphonate jetyl prepared in Example 8 (8b) (88 3 mg, 0.198 mmol) was used to give the title compound (58.5 mg, 76% yield) according to the method described in Example 1 (lc).
  • Example 9 In accordance with the method described in Example 1 (la) using 7 hydroxy 1 4- (3 methoxyphenol) indan 1-one (237 mg, 0.932 mmol) prepared in Example 9 (9a), The target compound (251 mg, yield 67%) was obtained.
  • Example 9 ⁇ [2 amino-l 7- (3-methoxyphenyl) 8H-indeno [1,2-d] [l, 3] thiazol-4-yl] oxy ⁇ methylphosphonate (16) prepared in (9c) .6mg , 0.036 mmol) and the title compound (10.6 mg, 73% yield) was obtained according to the method described in Example 1 (lc).
  • Example 10 Using the method described in Example 1 (la) using 7 hydroxy 1 4- (4 methoxyphenol) indan 1-one (107 mg, 0.421 mmol) prepared in Example 10 (10a) The target compound (47. Omg, yield 28%) was obtained.
  • Example 10 ⁇ [2 amino 7- (4-methoxyphenol) 8H-indeno [1,2-d] [l, 3] thiazole-4-yl] oxy ⁇ methylphosphone prepared in (10c) The title compound (17.6 mg, yield 91%) was obtained according to the method described in Example 1 (lc) using decyl acid (22. lmg, 0.048 mmol).
  • Example 11 (11a) was used in Example 1 (la) using 7-hydroxy-4-([(t-butoxycarbol) amino] -phenolindanone (409 mg, 1.20 mmol).
  • the title object compound (334 mg, yield 57%) was obtained according to the method described.
  • Example 11 [(2 amino 7- ⁇ [4— (t-butoxycarbol) amino] phenol ⁇ -811—indeno [1, 2-d] [l, 3 ] Thiazol-4-yl) oxy] methyl phosphonate (96. lmg, 0.176 mmol) and according to the method described in Example l (lc), the title compound (52.2 mg, yield 76) %).
  • Example 12 (12b) ( ⁇ 7- [3 (trifluoromethyl) phenol]-3 oxo-2,3 dihydro-1H-indene-4-yl ⁇ oxy) methylphosphonate (28) 4 mg, 0.642 mmol) were used to give the title object compound (116 mg, 36% yield) according to the method described in Example 2 (2b).
  • Example 12 (12c) ( ⁇ 2 amino 7- [3 (trifluoromethyl) phenol] —8H-indeno [1, 2-d] [l, 3] thiazol-4-yl ⁇ oxy) methylphosphone
  • the title object compound (86.8 mg, yield 88%) was obtained according to the method described in Example 1 (lc) by using acid jetyl (ll lm g , 0.222 mmol).
  • Example 2 (2b) was used using the decyl phosphate (8-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl) (402 mg, 1.35 mmol) prepared in Example 14 (14a). ) To give the title object compound (183 mg, yield 40%).
  • Example 14 Performed using the phosphoric acid (2 amino-4,5 dihydronaphtho [1,2-d] [l, 3] thiazol-8 yl) jetyl (147 mg, 0.415 mmol) prepared in Example 14 (14b) The title compound (86.5 mg, yield 70%) was obtained according to the method described in Example 1 (lc).
  • Example 15 Dissolve trifluoromethanesulfonic acid (8-oxo5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl) (10. lg, 34.2 mmol) prepared in Example 15 (15a) in toluene (137 mL) Then, add ethylene glycol (38. OmL, 684 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (1.18 g, 6.20 mmol), and attach to a Dean 'Stark apparatus and heat to reflux for 12 hours. did.
  • Trifluoromethanesulfonic acid prepared in Example 15 (15b) (3, 4, 1, dihydro 2, H-spiro [1, 3 dioxolane 1, 2, 1, naphthalene] -7, 1 yl) (6. 25 g, 18.5 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (62 mL), to which a complex of [1,1,1bis (diphenylphosphino) pheocene] dichloropalladium and dichloromethane (1: 1) (755 mg, 0.925 mmol) and butylmagnesium bromide (0.97 M tetrahydrofuran solution) (28.6 mL, 27.8 mmol) were added, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for 18 hours.
  • Example 15 3, 15, 1, dihydro-1, 7, hydroxymethyl 1, 2, H sp, prepared in Example 15 (15c) Dissolve [1,3 dioxolane-1,2,1'-naphthalene] (2.29 g, 10.4 mmol) in dichloromethane (52 mL). Under C cooling, triphenylphosphine (2.87 g, 10.9 mmol) and carbon tetrabromide (3.62 g, 10.9 mmol) were added thereto, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour in a nitrogen atmosphere.
  • Triethyl phosphite (7.33 mL, 42.7 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at 150 ° C for 4 hours.
  • Example 15 (3,4,1-dihydro-1,2, H-spiro [1,3 dixolan-2,1'-naphthalene] -7'-yl) methylphosphonate jetyl (1.45 g) prepared in Example 15 (15d) 4.26 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (43 mL), and sodium bis (trimethylsilyl) amide (1. OM tetrahydrolafuran solution) (12.8 mL, 12.8 mmol) was added thereto under cooling at 78 ° C. The mixture was stirred at 78 ° C for 1 hour in a nitrogen atmosphere.
  • N-fluorobenzenesulfonimide (4.70 g, 14.9 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 3 hours while warming to room temperature.
  • To the reaction solution was added 0.1N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 15 Using (8-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl) difluoromethylphosphonate jetyl (873 mg, 2.63 mmol) prepared in Example 15 (15e), Example 2 According to the method described in (2b), the title object compound (726 mg, yield 71%) was obtained.
  • Phosphoric acid (8-oxo-5,5 dimethyl-1,5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl) prepared in Example 16 (16a) is used. Jetyl (1.07 g, 3.28 mmol) is used. Then, according to the method described in Example 2 (2b), the title object compound (495 mg, yield 39%) was obtained.
  • the title compound (1.84 g, 97% yield) was obtained according to the method described in Example 15 (15c) using 7,1 g (3.71 g, 10. lmmol).
  • Example 17 (4,4,1, dimethyl-3,4, -dihydro-2, H-spiro [1,3 dioxolane-1,2,1'-naphthalene] -7'-yl) methylphosphonic acid prepared in Example 17 (17d)
  • the title compound (1.81 g, 93% yield) was obtained according to the method described in Example 15 (15e) using jetyl (2.08 g, 5.38 mmol).
  • Example 17 (17e) (5,5 dimethyl-1-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl) difluoromethylphosphonate jetyl (1.52 g, 4.22 mmol) To give the title object compound (1.02 g, yield 58%) according to the method described in Example 2 (2b).
  • 6-Methoxy-2-tetralone (8.44 g, 47.9 mmol) is dissolved in N, N dimethylformamide (200 mL), and sodium hydrogen carbonate (5.23 g, 120 mmol) is added to the solution, and the mixture is stirred at room temperature for 0.5 hour. After stirring, 1,4-Jodobutane (15.6 g, 50.3 mmol) was added and stirred for another 3 hours.
  • magnesium sulfate (7.62 g, 63.3 mmol) and potassium permanganate (20. Og, 127 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours.
  • reaction solution was filtered, 50% (W / V) aqueous sodium thiosulfate solution was added to the filtrate, filtered again, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.

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Abstract

　優れた活性及び安全性を有する糖尿病等の治療薬及び／又は予防薬を見出すこと。 　下記一般式（Ｉ） 【化１】 [式中、R1X及びR1Yはそれぞれ異なって水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、CH2P(O)(OH)2、CF2P(O)(OH)2、OCH2P(O)(OH)2、R2及びR3は水素原子、置換可C1-C6脂肪族アシル基等、R4は水素原子、アミノ基等、Xは置換可C1-C3アルキレン基を示す。]の化合物又はその薬理上許容される塩。  

Description

明 細 書
チアゾール化合物
技術分野
[0001] 本発明は、新規なチアゾール誘導体及びその薬理上許容される塩に関する。
[0002] また、本発明は、優れたフルクトース 1,6-ビスホスファターゼ（FBPase)阻害作用、 血糖降下作用、脂質低下作用、抗炎症作用等を有するチアゾール誘導体及びその 薬理上許容される塩に関する。
[0003] 更に本発明は、チアゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として 含有する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症 (例え ば、網膜症、白内障、腎症、末梢神経の障害等)、虚血性心疾患、動脈硬化 (例えば 、脳血管障害、狭心症，心筋梗塞、血圧の異常等)、妊娠糖尿病、クッシング症候群 、ステロイド糖尿病、糖原病、自律神経系の障害 (例えば、インポテンス、発汗異常、 起立性低血圧等)、外科的糖尿病様病態、肝臓癌等の治療薬及び Z又は予防薬（ 好適には糖尿病の治療薬及び Z又は予防薬である。 )に関する。
[0004] 更に、本発明は上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防薬若しくは 治療薬、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のため の組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合 物の使用、又は上記化合物の薬理的な有効量を温血動物 (好適には人間である）に 投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
背景技術
[0005] 従来、糖尿病の治療においては、（1)インスリン注射、（2)脾臓からのインスリン分泌 を促進して血糖低下作用を示すオイダルコン (ダリベンクラミド）、ダリミクロン (ダリクラ ジド）、アマリール (グリメピリド)などのスルホニル尿素（SU)剤、（3)速効 ·短時間にィ ンスリン分泌を促進させて、食後血糖値を低下させるスターシス (ナテグリニド)などの フエ二ルァラニン誘導体、（4)小腸粘膜に存在する二糖類分解酵素（ひ—ダルコシダ ーゼ)の作用を阻害し、糖の消化を抑制し吸収を遅らせ、食後の高血糖を抑制する ベイスン（ボグリボース）、ダルコバイ（ァカルボース）等の a—ダルコシダーゼ阻害剤 、（5)肝臓での糖の産生の抑制、消化管力 の糖の吸収の抑制、末梢組織でのインス リン感受性の改善などにより、血糖降下作用を示すジべトス B (塩酸ブホルミン）、ダリ コラン (塩酸メトホルミン)等のビグアナイド (BG)剤、（6)インスリン抵抗性を改善して、 血糖降下作用を示すァクトス (塩酸ピオグリタゾン)等のインスリン抵抗性改善剤等が 使用されてきた。し力しながらこれらは急激な低血糖を招くなどと 、つた副作用の問 題等があり、糖尿病治療薬として解決すべき課題が多い。
[0006] このような背景から、毒性が低ぐ新しい作用機序による優れた血糖低下作用を有 する化合物を見出すことが試みられて 、る。
FBPaseは肝臓内での糖新生に深く関わっている酵素であり、この酵素を阻害すること により、糖産生を抑制し血糖値を低下させることが報告されている。よって、 FBPase阻 害剤は、新規な作用機序を有する糖尿病治療薬として期待され、力かる FBPase阻害 剤で血糖降下作用を有する化合物で開示されているものがある（特許文献 1、 2を参 照)。しかし、開示されている化合物は、基本骨格として 3環性の骨格を有さず、本発 明の化合物とは構造がまったく異なる。
特許文献 1：国際公開第 01/47935号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 00/14095号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明者らは、優れた活性及び安全性を有する糖尿病等の治療薬及び Z又は予 防薬の開発を目的として鋭意研究を行い、新規チアゾール誘導体が優れた FBPase 阻害作用、インスリン抵抗性改善作用、血糖降下作用、脂質低下作用を有し、高脂 血症、高血糖症、肥満症、耐糖能不全状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全状態、 インスリン抵抗性、糖尿病合併症、虚血性心疾患、動脈硬化症、妊娠糖尿病、クッシ ング症候群、ステロイド糖尿病、糖原病、自律神経系の障害、外科的糖尿病様病態 、肝臓癌等を改善することを見出し、本発明を完成した。
[0008] 即ち、本発明は、高脂血症、高血糖症、肥満症、耐糖能不全 (impaired glucose tol erance : IGT)状態、インスリン抵抗性非而糖能不全 (insulin resistant non- IGT:NGT) 状態、高血圧症、脾炎、脂肪肝、糖尿病合併症 (例えば、網膜症、白内障、腎症、末 梢神経の障害等)、動脈硬化症 (例えば、脳血管障害、狭心症'心筋梗塞、血圧の異 常等）、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus:GDM)、クッシング症候群、ステロ イド糖尿病、糖原病、自律神経系の障害 (例えば、インポテンス、発汗異常、起立性 低血圧等)、外科的糖尿病様病態、肝臓癌等の治療薬または予防薬として有用な、 チアゾール誘導体及びその薬理上許容される塩を提供する。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明は、
(1)下記一般式 (I)
[0010] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0011] [式中、 Rlx及び R1Yは、それぞれ異なって水素原子、ハロゲン原子、 C1-C3アルキ ル基、 P(0)(OH)、 OP(0)(OH)、 CH P(0)(OH)、 CF P(0)(OH)又は OCH P(0)(OH)
2 2 2 2 2 2 2 2 を示し、 R2及び R3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、 - C6アルキル基、 C1-C6ハロアルキル基、 C1-C6アミノアルキル基（該ァミノアルキル基 のァミノ基は、置換基群 α力 選択される基で 1又は 2個置換されていても良い）、 C1 -C6ヒドロキシアルキル基、 CI- C6アルキルチオ基、 CI- C6アルコキシ基、 CI- C6ァ ルコキシィミノ C1-C3アルキル基（該アルコキシィミノ C1-C3アルキル基は、 C1-C3ァ ルキル基で置換されていても良い）、水酸基、 C1-C6脂肪族ァシル基 (該ァシル基は 、置換基群 α力 選択される基で置換されていても良い）、アミノ基、 CI- C6アルキル アミノ基、 CI- C6ジアルキルァミノ基、 CI- C6脂肪族ァシルァミノ基、 C6- C10ァリール 基 (該ァリール基は、置換基群 α力 選択される基で 1乃至 5個置換されていても良 い）、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ原子 を含む 4-10員複素環基 (該複素環基は、置換基群 α力 選択される基で 1乃至 5個 置換されていても良い）、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1 -3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキル基 (該複素環 C1-C6アルキ ル基は、置換基群 α力 選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、窒素、酸 素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員 複素環 CI- C6アルキルアミノ基 (該複素環 CI- C6アルキルアミノ基は、置換基群 aか ら選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、ウレイド基、シァノ基又は-トロ 基を示し、 R4は、水素原子、 C1-C3アルキル基、 C1-C3ハロアルキル基、ハロゲン原 子又はアミノ基を示し、 Xは、 C1-C3アルキレン基 (該アルキレン基は、ォキソ基、水酸 基、ハロゲン原子、 C1-C3アルキル基又は C3-6シクロアルキリデン基で 1又は 2個置 換されていてもよい）、を示す。ただし、 R1Xが P(0)(OH)、 OP(OXOH)、 CH P(0)(OH)
2 2 2
、 CF P(0)(OH)又は OCH P(0)(OH)を示す場合は、 R1Yは水素原子、ハロゲン原子
2 2 2 2 2
又は CI- C6アルキル基を示し、 R1Yが P(〇)(〇H)、 OP(0)(OH)、 CH P(0)(OH)、 CF P
2 2 2 2 2
(0)(OH)又は OCH P(0)(OH)を示す場合は、 Rlxは水素原子、ハロゲン原子又は C1
2 2 2
-C6アルキル基を示す。
(置換基群 α )
ハロゲン原子、 CI- C6アルキル基、 CI- C6ハロアルキル基、 CI- C6ヒドロキシアルキ ル基 (該ヒドロキシアルキル基のアルキル基は、 C1-C6ヒドロキシアルキル基で 1個置 換されていても良い）、 C1-C6アルコキシ C1-C6アルキル基、 C1-C6アミノアルキル基 (該ァミノアルキル基のアミノ基は、 C1-C6アルキル基で 1又は 2個置換されていても 良い）、 CI- C6アルコキシ基、 CI- C6アルキルチオ基、カルボキシ基、 CI- C6アルコ キシカルボ-ル基、水酸基、 C1-C6脂肪族ァシル基、アミノ基、 C1-C6アルキルアミノ 基 (該アルキルアミノ基のアルキル基は、水酸基、 C1-C6ヒドロキシアルキル基、 C3- C10シクロアルキル基、 CI- C6アルコキシ基、アミノ基、 CI- C6アルキルアミノ基、 C1- C6ジアルキルァミノ基又はアミド基で 1若しくは 2個置換されていても良い）、 C3-C10 シクロアルキルアミノ基、 C1-C6ジァルキルアミノ基、 C1-C6アルコキシァミノ基 (該ァ ルコキシァミノ基は、水酸基で 1又は 2個置換されていてもよい）、 C1-C6脂肪族ァシ ルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、グァ -ジノ基、 C3- C10シクロアルキル基、 C6- C10ァ リール基、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ 原子を含む 4-10員複素環基、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異な つた 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキルアミノ基、 C1-6力ルバ モイルアルキルアミノ基（該カルバモイルアルキルアミノ基のアルキル基は、ヒドロキシ アルキル基で 1個置換されて 、てもよ 、） ]で表される化合物又はその薬理上許容さ れる塩、
(2)下記一般式 (Γ )
[0013] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0014] [式中、 R は、 P(0)(OH)、 OP(0)(OH)、 CH P(0)(OH)、 CF P(0)(OH)又は OCH P
2 2 2 2 2 2 2
(0)(OH)を示し、 R2及び R3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン
2
原子、 CI- C6アルキル基、 CI- C6ハロアルキル基、 CI- C6アミノアルキル基（該ァミノ アルキル基のアミノ基は、置換基群 aカゝら選択される基で 1又は 2個置換されていても 良い）、 CI- C6ヒドロキシアルキル基、 CI- C6アルキルチオ基、 CI- C6アルコキシ基、 CI- C6アルコキシィミノ CI- C3アルキル基（該アルコキシィミノ CI- C3アルキル基は、 C1-C3アルキル基で置換されていても良い）、水酸基、 C1-C6脂肪族ァシル基 (該ァ シル基は、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていても良い）、アミノ基、 C1-C6 アルキルアミノ基、 CI- C6ジアルキルァミノ基、 CI- C6脂肪族ァシルァミノ基、 C6- C10 ァリール基 (該ァリール基は、置換基群 a力 選択される基で 1乃至 5個置換されてい ても良い）、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ 原子を含む 4-10員複素環基 (該複素環基は、置換基群 α力 選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なつ た 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキル基 (該複素環 C1-C6アル キル基は、置換基群 α力も選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、窒素、 酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ原子を含む 4-10 員複素環 CI- C6アルキルアミノ基 (該複素環 CI- C6アルキルアミノ基は、置換基群 a 力も選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、ウレイド基、シァノ基又は-ト 口基を示し、 R4は、水素原子、 C1-C3アルキル基、 C1-C3ハロアルキル基、ハロゲン 原子又はアミノ基を示し、 Xは、 C1-C3アルキレン基 (該アルキレン基は、ォキソ基、水 酸基、ハロゲン原子、 C1-C3アルキル基又は C3-6シクロアルキリデン基で 1又は 2個 置換されていてもよい）、を示す。
(置換基群 α )
ハロゲン原子、 CI- C6アルキル基、 CI- C6ハロアルキル基、 CI- C6ヒドロキシアルキ ル基 (該ヒドロキシアルキル基のアルキル基は、 C1-C6ヒドロキシアルキル基で 1個置 換されていても良い）、 C1-C6アルコキシ C1-C6アルキル基、 C1-C6アミノアルキル基 (該 C1-C6アミノアルキル基のアミノ基は、 C1-6アルキル基で 1若しくは 2個置換され ていても良い）、 C1-C6アルコキシ基、 C1-C6アルキルチオ基、カルボキシ基、 C1-C 6アルコキシカルボ-ル基、水酸基、 C1-C6脂肪族ァシル基、アミノ基、 C1-C6アルキ ルァミノ基 (該アルキルアミノ基のアルキル基は、水酸基、 C1-C6ヒドロキシアルキル 基、 C3- C10シクロアルキル基、 CI- C6アルコキシ基、アミノ基、 CI- C6アルキルアミノ 基、 C1-C6ジアルキルァミノ基又はアミド基で 1若しくは 2個置換されていても良い）、 C3- C10シクロアルキルアミノ基、 CI- C6ジアルキルァミノ基、 CI- C6アルコキシァミノ 基 (該アルコキシァミノ基は、水酸基で 1又は 2個置換されていてもよい）、 - C6脂 肪族ァシルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、グァ -ジノ基、 C3-C10シクロアルキル基、 C 6-C10ァリール基、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個 のへテロ原子を含む 4-10員複素環基、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若し くは異なった 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキルアミノ基、 C1- 6力ルバモイルアルキルアミノ基（該カルバモイルアルキルアミノ基のアルキル基は、ヒ ドロキシアルキル基で 1個置換されて 、てもよ 、） ]で表される化合物又はその薬理上 許容される塩、
(3)上記（1)又は（2)において Rlxが、 OCH P(0)(OH)である化合物又はその薬理上
2 2
許容される塩、
(4)上記（1)乃至（3)において、 R2及び R3がそれぞれ同一若しくは異なって、水素原 子、ハロゲン原子、 CI- C6アルキル基、 CI- C6アルコキシ基、 CI- C6ジアルキルァミノ 基又は - C6脂肪族ァシル基 (該ァシル基は、置換基群 aから選択される基で置換 されて 、ても良 、）である化合物又はその薬理上許容される塩、
(5)上記（1)乃至 (4)において、 R2が水素原子又は C1-C6アルキル基である化合物 又はその薬理上許容される塩、
(6)上記（1)乃至 (4)にお 、て R2が水素原子又はメチル基である化合物又はその薬 理上許容される塩、
(7)上記（1)乃至（6)において、 R3がハロゲン原子、 C1-C6ジァルキルアミノ基、 C1- C6脂肪族ァシル基 (該ァシル基は、置換基群 aから選択される基で置換されて!ヽて も良い）、 C1-C6アルキル基又は C1-C6アルコキシ基である化合物又はその薬理上 許容される塩、
(8)上記（1)乃至（6)において、 R3が - C6脂肪族ァシル基、 - C6アルキル基又 は C1-C6アルコキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(9)上記（1)乃至（6)にお!/、て R3が C1-C6アルキル基又は C1-C6アルコキシ基であ る化合物又はその薬理上許容される塩、
(10)上記（1)乃至（6)において R3カ チル基、ェチル基又はメトキシ基である化合物 又はその薬理上許容される塩、
(11)上記（1)乃至（10)にお 、て、 R4が水素原子又はアミノ基である化合物又はそ の薬理上許容される塩、
(12)上記（1)乃至（10)において、 R4が水素原子である化合物又はその薬理上許容 される塩、
(13)上記（ 1)乃至（ 12)にお!/、て、 Xが C 1-C3アルキレン基である化合物又はその 薬理上許容される塩、
(14)上記（1)乃至（12)において、 Xがメチレン基である化合物又はその薬理上許 容される塩、
(15)下記一般式 (II)
[化 3]
Figure imgf000009_0001
(Π)
[0017] [式中、 R1は、 P(0)(OH)、 OP(0)(OH)、 CH P(0)(OH)、 CF P(0)(OH)又は OCH P(
2 2 2 2 2 2 2
0)(OH)を示し、 R2及び R3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原
2
子、 CI- C6アルキル基、 CI- C6ハロアルキル基、 CI- C6アミノアルキル基（該アミノア ルキル基のアミノ基は、置換基群 a力 選択される基で 1又は 2個置換されていても 良い）、 CI- C6ヒドロキシアルキル基、 CI- C6アルキルチオ基、 CI- C6アルコキシ基、 CI- C6アルコキシィミノ CI- C3アルキル基（該アルコキシィミノ CI- C3アルキル基は、 C1-C3アルキル基で置換されていても良い）、水酸基、 C1-C6脂肪族ァシル基 (該ァ シル基は、置換基群 α力 選択される基で置換されていても良い）、アミノ基、 C1-C6 アルキルアミノ基、 CI- C6ジアルキルァミノ基、 CI- C6脂肪族ァシルァミノ基、 C6- C10 ァリール基 (該ァリール基は、置換基群 a力 選択される基で 1乃至 5個置換されてい ても良い）、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ 原子を含む 4-10員複素環基 (該複素環基は、置換基群 α力 選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なつ た 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキル基 (該複素環 C1-C6アル キル基は、置換基群 α力も選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、窒素、 酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ原子を含む 4-10 員複素環 CI- C6アルキルアミノ基 (該複素環 CI- C6アルキルアミノ基は、置換基群 a カゝら選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、シァノ基及び-トロ基を示し、 R4は、水素原子、 C1-C3アルキル基、 C1-C3ハロアルキル基、ハロゲン原子又はアミ ノ基を示し、 Xは、 C1-C3アルキレン基 (該アルキレン基は、 C1-C3アルキル基又は C 3-6シクロアルキリデン基で置換されていてもよい）、を示す。
[0018] (置換基群 α )
ハロゲン原子、 CI- C6アルキル基、 CI- C6ハロアルキル基、 CI- C6アミノアルキル 基 (該ァミノアルキル基のアミノ基は、 C1-C6アルキル基で 1又は 2個置換されていて も良い）、 CI- C6アルコキシ基、 CI- C6アルキルチオ基、カルボキシ基、 CI- C6アルコ キシカルボ-ル基、水酸基、 C1-C6脂肪族ァシル基、アミノ基、 C1-C6アルキルアミノ 基、 CI- C6ジアルキルァミノ基、 CI- C6脂肪族ァシルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、 C3 -C10シクロアルキル基、 C6-C10ァリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同 一若しくは異なった 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環基、窒素、酸素及び硫 黄力も選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1 -C6アルキルアミノ基、 C1-6力ルバモイルアルキルアミノ基]で表される化合物又はそ の薬理上許容される塩、
(16) {[7- (アミノカルボ-ル) -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル]ォキシ }メチ ルホスホン酸、 {[7- (シクロプロピルカルボ-ル) -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール- 4-ィル]ォキシ }メチルホスホン酸又はその薬理上許容される塩、
( 17) [(7-フルォ口- 8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホ ン酸、 [(7-ァセチル -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホ ン酸、 {[7- (ジメチルァミノ) -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル]ォキシ }メチル ホスホン酸、（{7- [(メチルァミノ)カルボ-ル] -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィ ル}ォキシ)メチルホスホン酸又はその薬理上許容される塩、
(18) [(7- {[(2-ァミノ- 2-ォキソェチル)ァミノ]カルボ-ル}- 8H-インデノ [1,2- d][l,3]チ ァゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホン酸、 {[7-({[(lS)-2-ァミノ- 1-メチル - 2-ォキソ ェチル]アミノ}カルボ-ル)- 8H-インデノ [1 ,2- d][l ,3]チアゾール - 4-ィル]ォキシ }メチ ルホスホン酸、 {[7-({[(lR)- 2-ァミノ- 1-メチル - 2-ォキソェチル]アミノ}カルボ-ル) -8H -インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル]ォキシ }メチルホスホン酸、 {[7-({[(lS)-l- (ァ ミノカルボ-ル) -3-メチルブチル]アミノ}カルボ-ル) -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾ ール- 4-ィル]ォキシ }メチルホスホン酸、 {[7- ({[(1S)- 2-ァミノ- 1- (ヒドロキシメチル) -2- ォキソェチル]アミノ}カルボ-ル) -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル]ォキシ } メチルホスホン酸又はその薬理上許容される塩、
( 19) [(7-メトキシ -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホン 酸、 [(7-ェチル -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホン 酸、 [(6,7-ジメチル-81"[-ィンデノ[1,2-(1][1,3]チァゾール-4-ィル)ォキシ]メチルホスホ ン酸又はその薬理上許容される塩、
(20) [(7-ブロモ-6-メチル-81"[-ィンデノ[1,2-(1][1,3]チァゾール-4-ィル)ォキシ]メチ ルホスホン酸、 [(6-メトキシ -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチ ルホスホン酸、 [(7-ブロモ -6-メトキシ -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル)ォ キシ]メチルホスホン酸又はその薬理上許容される塩、
(21)上記（1)乃至（20)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する 医薬、
(22)上記（1)乃至（20)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、 糖尿病の治療薬又は予防薬、
(23)上記（1)乃至（20)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、 高血糖症、肥満症、耐糖能不全状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全状態、糖尿病 合併症、妊娠糖尿病、ステロイド糖尿病若しくは外科的糖尿病様病態の治療薬又は 予防薬、
(24)上記（1)乃至（20)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、 高脂血症、高血圧症、膝炎、脂肪肝、動脈硬化症、クッシング症候群若しくは糖原病 の治療薬又は予防薬、
(25)上記（1)乃至（20)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、 FBPase阻害剤、
(26)糖尿病の治療又は予防のための医薬を製造するための、上記（1)乃至（20)に 記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用、
(27)上記（1)乃至（20)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な 有効量を温血動物に投与する糖尿病の予防若しくは治療方法である。 本発明において、「Cl-3アルキル基」とは、炭素原子を 1個乃至 3個有する直鎖状 又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、ェチル若しくは n-プロピル基を 挙げることができる。 Rlx及び R1Y、 R2及び R3の C 1-6アルコキシィミノ C 1-3アルキル基の 置換基、 R4及び Xの C1-3アルキレンの置換基においては、好適にはメチル基である [0020] 本発明にお 、て、「Cl-6アルキル基」とは、炭素原子を 1個乃至 6個有する直鎖状 又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、前記「C1_3アルキル基」の例として挙げ た基又は、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 s-ブチ ル、 tert-ブチル、 n-ペンチル、イソペンチル、 2-メチルブチル、ネオペンチル、 1-ェ チルプロピル、 n-へキシル、イソへキシル、 4-メチルペンチル、 3-メチルペンチル、 2- メチルペンチル、 1-メチルペンチル、 3,3-ジメチルブチル、 2,2-ジメチルブチル、 1,1- ジメチルブチル、 1,2-ジメチルブチル、 1,3-ジメチルブチル、 2,3-ジメチルブチル、 2- ェチルブチル、ヘプチル、 1-メチルへキシル、 2-メチルへキシル、 3-メチルへキシル 、 4-メチルへキシル、 5-メチルへキシル、 1-プロピルブチル、 4,4-ジメチルペンチル、 ォクチル、 1-メチルヘプチル、 2-メチルヘプチル、 3-メチルヘプチル、 4-メチルヘプ チル、 5-メチルヘプチル、 6-メチルヘプチル、 1-プロピルペンチル、 2-ェチルへキシ ル若しくは 5,5-ジメチルへキシル基を挙げることができる。 R2及び R3においては、好適 には炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、最も好適にはェチル基又はメチル基であ る。置換基群 a及び置換基群 aの C1-C6アミノアルキル基の置換基にお!、ては、好 適には炭素数 1乃至 3個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基である。
[0021] 本発明にお 、て、「Cl-3アルキレン基」とは、炭素原子を 1個乃至 3個のアルキレン 基であり、例えば、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、プロピレン を挙げることができる。 Xにおいては、好適にはメチレン又はエチレンであり、更に好 適にはメチレンである。
[0022] 本発明にお!/、て、「C3-10シクロアルキル基」とは、縮環して!/、てもよ 、3乃至 10員飽 和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロへキシル、シクロへプチル、ノルボルニル、ァダマンチル基を挙げることができ る。置換基群 a及び置換基群 aの C1-C6アルキルアミノ基の置換基にお!、ては、好 適には 3乃至 7員飽和環状炭化水素基であり、更に好適にはシクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロへキシルである。
[0023] 本発明にお 、て、「C3-6シクロアルキリデン基」とは、 2価の 3乃至 6員飽和環状炭化 水素基であり、例えば、シクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン、シ クロへキシリデン基を挙げることができる。 Xにおいては好適にはシクロペンチリデン である。
[0024] 本発明にお!/、て、「Cl-6ハロアルキル基」とは、前記「Cl-6アルキル基」にハロゲン 原子が置換した基であり、例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメ チル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルォロメチル、 2,2,2-トリフルォロェチル、 2, 2,2-トリクロロェチノレ、 2-ブロモェチノレ、 2-クロロェチノレ、 2-フノレオロェチノレ、 2-ョード ェチノレ、 3-クロ口プロピノレ、 4-フノレオロブチノレ、 6-ョードへキシノレ、 2,2-ジブ口モェチ ル基を挙げることができ、 R2、 R3、 R4及び置換基群ひにおいては、好適にはトリフルォ ロメチル又はジフルォロメチル基である。
[0025] 本発明にお 、て、「C1-C6ヒドロキシアルキル基」とは前記「Cl-6アルキル基」に水 酸基が置換した基であり、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、 1-ヒドロキシェ チル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシへキシル 基を挙げることができ、 R2、
Figure imgf000013_0001
置換基群 a、置換基群 aの C1-C6ヒドロキシアルキル 基の置換基、置換基群 aの力ルバモイルアルキルアミノ基の置換基及び置換基群 aの C1-C6アルキルアミノ基の置換基においては、好適にはヒドロキシメチル基又は 1-ヒドロキシェチル基である。
[0026] 本発明にお!/、て、「C 1-6アミノアルキル基」とは前記「Cl-6アルキル基」にァミノ基 が置換した基であり、例えば、アミノメチル、アミノエチル、ァミノプロピル、アミノブチ ル基を挙げることができ、 R2、 R3及び置換基群ひにおいては好適にはアミノメチルで ある。
[0027] 本発明において、「Cl-6アルコキシ基」とは、前記「Cl-6アルキル基」が酸素原子に 結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、イソプロポキシ、 n-ブト キシ、イソブトキシ、 s-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 n-ペントキシ、イソペントキシ、 2-メチノレ ブトキシ、ネオペントキシ、 n-へキシルォキシ、 4-メチルペントキシ、 3-メチルペントキ シ、 2-メチルペントキシ、 3,3-ジメチルブトキシ、 2,2-ジメチルブトキシ、 1,1-ジメチル ブトキシ、 1,2-ジメチルブトキシ、 1,3-ジメチルブトキシ、 2,3-ジメチルブトキシのような 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができる。置換基群 a においては、好適にはメトキシ基である。 R2、 置換基群 a及び置換基群 aの CI- C6アルキルアミノ基の置換基においては、好適にはメトキシ又はエトキシ基である。
[0028] 本発明において、「Cl-6アルコキシ C1-6アルキル基」とは、前記「Cl-6アルキル基 」が前記「Cl-6アルコキシ基」に結合した基であり、例えば、メトキシメチル、メトキシェ チル、エトキシメチル、エトキシェチル、 n-プロポキシメチル、 n-プロポキシェチル、ィ ソプロボキシメチル、 n-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、 s-ブトキシメチル、 tert-ブ トキシメチル、 n-ペントキシメチル、イソペントキシメチル、 2-メチルブトキシメチル、ネ ォペントキシメチル、 n-へキシルォキシメチル、 4-メチルペントキシメチル、 3-メチル ペントキシメチル、 2-メチルペントキシメチル、 3,3-ジメチルブトキシメチル、 2,2-ジメチ ルブトキシメチル、 1,1-ジメチルブトキシメチル、 1,2-ジメチルブトキシメチル、 1,3-ジメ チルブトキシメチル、 2,3-ジメチルブトキシメチルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又 は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができる。置換基群 αにおいては、好適にはメト キシメチル基である。
[0029] 本発明にお 、て、「Cl-6アルキルチオ基」とは、前記「Cl-6アルキル基」が硫黄原 子に結合した基であり、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 t-プチルチオ基を挙げる ことができ、 R2、 R3及び置換基群 αにおいては、好適にはメチルチオ基である。
[0030] 本発明において、「 - 6脂肪族ァシル基」とは、炭素数 1乃至 6個の脂肪族炭化水 素基がカルボニル基に結合した基であり、例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル 、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、ピバロィル、バレリル、イソバレリル基のような アルキルカルボ-ル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ ルォロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボ-ル基、メトキシァセチルのような 低級アルコキシアルキルカルボ-ル基、（Ε)-2-メチル -2-ブテノィルのような不飽和ァ ルキルカルボニル基等が挙げられる。 R2、 R3及び置換基群 αにおいて、好適にはホ ルミル基、ァセチル基、トリフルォロアセチル基である。
[0031] 本発明において、「C 1-6アルキルアミノ基」とは、前記「Cl-6アルキル基」がァミノ基 に結合した基であり、例えば、メチルァミノ、ェチルアミ入 n-プロピルアミ入イソプロ ピルァミノ、 n-ブチルアミ入イソブチルアミ入 S-ブチルァミノ、 tert-ブチルアミ入 n- ペンチルアミ入イソペンチルアミ入 2-メチルブチルアミ入ネオペンチルァミノ、 1-ェ チルプロピルアミ入 n-へキシルアミ入イソへキシルアミ入 4-メチルペンチルアミ入 3 -メチルペンチルァミノ、 2-メチルペンチルァミノ、 1-メチルペンチルァミノ、 3, 3-ジメチ ルブチルァミノ、 2,2-ジメチルブチルァミノ、 1,1-ジメチルブチルァミノ、 1,2-ジメチル ブチルアミ入 1,3-ジメチルブチルアミ入 2,3-ジメチルブチルアミ入若しくは 2-ェチ ルブチルァミノ基を挙げることができ、 R2、
Figure imgf000015_0001
置換基群 α及び置換基群 αの C1-C6 アルキルアミノ基の置換基においては、好適にはメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ィ ソプロピルアミノ基である。
[0032] 本発明にお!/、て、「C3-10シクロアルキルアミノ基」とは、前記「C3-10シクロアルキル 」がァミノ基に結合した基であり、例えば、シクロプロピルアミ入シクロブチルアミ入シ クロペンチルアミ入シクロへキシルアミ入シクロへプチルアミ入ノルボルニルァミノ、 ァダマンチルァミノ基を挙げることができる。置換基群 αにおいては好適には 3乃至 7 員飽和環状炭化水素アミノ基であり、更に好適にはシクロプロピルアミ入シクロプチ ルァミノ、シクロペンチルアミ入シクロへキシルァミノ基である。
[0033] 本発明において、「Cl-6アルコキシァミノ基」とは、前記「Cl-6アルコキシ基」がアミ ノ基に結合した基であり、例えば、メトキシアミ入エトキシァミノ、 n-プロボキシァミノ、 イソプロポキシァミノ、 n-ブトキシアミ入イソブトキシアミ入 S-ブトキシァミノ、 tert-ブト キシァミノ、 n-ペントキシアミ入イソペントキシァミノ、 2-メチルブトキシアミ入ネオペン トキシアミ入 n-へキシルォキシアミ入 4-メチルペントキシアミ入 3-メチルペントキシ アミ入 2-メチルペントキシアミ入 3,3-ジメチルブトキシアミ入 2,2-ジメチルブトキシァ ミ入 1,1-ジメチルブトキシアミ入 1,2-ジメチルブトキシアミ入 1,3-ジメチルブトキシァ ミ入 2,3-ジメチルブトキシァミノのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキ シァミノ基を挙げることができる。置換基群 αにおいては、好適にはメトキシァミノ基、 エトキシァミノ基、 η -プロボキシァミノ基である。
[0034] 本発明において、「Cl-6ジアルキルアミノ基」とは、ァミノ基に同一又は異なった前 記「Cl-6アルキル基」力 ^個置換した基であり、例えば、 Ν,Ν-ジメチルアミ入 Ν,Ν-ジ ェチルアミ入 Ν,Ν-ジ η-プロピルアミ入 Ν,Ν-ジイソプロピルアミ入 Ν,Ν-ジ η-ブチル アミ入 Ν,Ν-ジイソブチルアミ入 Ν,Ν-ジ S-ブチルアミ入 Ν,Ν-ジ tert-ブチルアミ入 N, N-ジ n-ペンチルアミ入 Ν,Ν-ジイソペンチルアミ入 Ν,Ν-ジ 2-メチルブチルアミ入 Ν, Ν-ジネオペンチルアミ入 Ν,Ν-ジ 1-ェチルプロピルアミ入 Ν,Ν-ジ η-へキシルァミノ、 Ν,Ν-ジイソへキシルアミ入 Ν,Ν-ジ 4-メチルペンチルアミ入 Ν,Ν-ジ 3-メチルペンチ ルァミノ、 Ν,Ν-ジ 2-メチルペンチルアミ入 Ν,Ν-ジ 1-メチルペンチルアミ入 Ν,Ν-ェチ ルメチルァミノ、 Ν,Ν-イソプロピルメチルアミノ基を挙げることができ、 R2、
Figure imgf000016_0001
置換基 群 α及び置換基群 aの C1-C6アルキルアミノ基の置換基においては、好適にはジメ チルァミノ又はジェチルァミノ基である。
[0035] 本発明において、「 - 6脂肪族ァシルァミノ基」とは、炭素数 1乃至 6個の脂肪族炭 化水素基又は水素原子がカルボニルァミノ基に結合した基であり、例えば、ホルミル アミ入ァセチルアミ入プロピオニルアミ入ブチリルァミノ、イソブチリルアミ入ペンタ ノィルァミノ、ビバロイルアミ入バレリルアミ入イソバレリルアミノ基のようなアルキル力 ルボニルァミノ基、クロロアセチルアミ入ジクロロアセチルアミ入トリクロロアセチルァ ミ入トリフルォロアセチルァミノのようなハロゲン化アルキルカルボ-ルァミノ基、メトキ シァセチルァミノのような低級アルコキシアルキルカルボ-ルァミノ基、（E)-2-メチル- 2-ブテノィルァミノのような不飽和アルキルカルボ-ルァミノ基等が挙げられる。
Figure imgf000016_0002
R3 及び置換基群 aのァミノ基の置換基において、好適にはァセチルァミノ基である。
[0036] 本発明において、「C 1-6アルコキシィミノ基」とは、前記「Cl-6アルコキシ基」がィミノ 基に結合した基であり、例えば、メトキシイミ入エトキシイミ入 n-プロポキシイミ入イソ プロポキシィミノ、 n-ブトキシィミノ、イソブトキシィミノ、 S-ブトキシィミノ、 tert-ブトキシ イミ入 n-ペントキシイミ入イソペントキシイミ入 2-メチルブトキシイミ入ネオペントキ シィミノ、 n-へキシルォキシイミ入 4-メチルペントキシイミ入 3-メチルペントキシィミノ 、 2-メチルペントキシイミ入 3, 3-ジメチルブトキシイミ入 2, 2-ジメチルブトキシイミ入 1 , 1-ジメチルブトキシイミ入 1 ,2-ジメチルブトキシイミ入 1 ,3-ジメチルブトキシイミ入 2,3 -ジメチルブトキシィミノのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシィミノ 基を挙げることができる。
[0037] 本発明において、「Cl-6アルコキシィミノ C1-3アルキル基」とは、前記「Cl-6アルコ キシィミノ基」が上記 C1-3アルキル基に結合した基であり、例えば、メトキシイミノメチ ル、メトキシイミノエチル、メトキシィミノ n-ブチル、エトキシイミノメチル、エトキシィミノ ェチル、 n-プロポキシイミノメチル、イソプロポキシイミノメチル、 n-ブトキシィミノメチル 、イソブトキシイミノメチル、 s-ブトキシイミノメチル、 tert-ブトキシイミノメチル、 n-ベント キシイミノメチル、イソペントキシイミノメチル、 2-メチルブトキシイミノメチル、ネオベント キシイミノメチル、 n-へキシルォキシイミノメチル、 4-メチルペントキシイミノメチル、 3-メ チルペントキシイミノメチル、 2-メチルペントキシイミノメチル、 3,3-ジメチルブトキシイミ ノメチル、 2,2-ジメチルブトキシイミノメチル、 1 , 1-ジメチルブトキシイミノメチル、 1 ,2-ジ メチルブトキシイミノメチル、 1 ,3-ジメチルブトキシイミノメチル、 2,3-ジメチルブトキシィ ミノメチルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシィミノアルキル基を 挙げることができ、 R2及び R3においては、好適にはエトキシィミノメチル又はメトキシィ ミノメチル基であり、更に好適にはメトキシィミノメチル基である。
[0038] 本発明において、「Cl-6アルコキシカルボ-ル基」とは、前記「Cl-6アルコキシ基」 がカルボ-ル基に結合した基であり、例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ- ル、 n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 n-ブトキシカルボニル、イソ ブトキシカルボニル、 s-ブトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル、 n-ペントキシ カルボニル、イソペントキシカルボニル、 2-メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシ カルボニル、 n-へキシルォキシカルボニル、 4-メチルペントキシカルボニル、 3-メチ ルペントキシカルボニル、 2-メチルペントキシカルボニル、 3, 3-ジメチルブトキシカル ボニル、 2, 2-ジメチルブトキシカルボニル、 1 , 1-ジメチルブトキシカルボニル、 1 ,2-ジメ チルブトキシカルボニル、 1 ,3-ジメチルブトキシカルボニル、 2,3-ジメチルブトキシカ ルポニルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボ-ル基を挙げ ることができ、置換基群 αにおいては、好適にはメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ -ル、 tert-ブトキシカルボ-ル基である。
[0039] 本発明にお 、て、「C6-10ァリール基」とは、炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水素 基であり、例えば、フエ-ル、インデュル、ナフチル基を挙げることができ、
Figure imgf000017_0001
R3及び 置換基群 aにおいては好適にはフエ-ル基である。
[0040] 本発明において、「窒素、酸素及び硫黄力も選択される同一若しくは異なった 1-3 個のへテロ原子を含む 4-10員複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を 1乃至 3個含む 4乃至 10員複素環基であり、例えばフリル、チェ-ル、ピロリル、ァゼピ -ル、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ ル、 1 ,2,3-ォキサジァゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ビラニル、 ピ リジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ビラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリ -ル、チオモルホリニル、ピロリジ -ル、ピロリニル、イミダゾリジ -ル、イミダゾリ-ル、 ビラゾリジ-ル、ビラゾリ-ル、ピベリジ-ル、ピぺラジュル、テトラヒドロビラ-ルのよう なこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができる。尚、 上記「4乃至 10員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよぐ例えば、イソベン ゾフラ -ル、クロメ-ル、インドリジ -ル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリ ニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジュル、ナフチリジニル、キノキサリ -ル、キナゾリ-ル、イソインドリニル基を挙げることができる。 R2、 R3及び置換基群 a において好適には、窒素原子を少なくとも 1個含み、酸素原子又は硫黄原子を含ん でいてもよい 4乃至 10員複素環基であり、例えばピロリル、ァゼピニル、ピラゾリル、ィ ミダゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、 1,2,3-ォキサジ ァゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジュルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロ リジ -ル、ピロリニル、イミダゾリジ -ル、イミダゾリ-ル、ビラゾリジ-ル、ビラゾリ-ル、 ピベリジ-ル、ピペラジニル、テトラヒドロビラ-ルのようなこれらの基に対応する、部 分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、さらに好適には、ピリジル、ピリミジル 、ピラゾリル、ピロリジニル、ピベリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピ ラ-ル基である。
[0041] 本発明において、「窒素、酸素及び硫黄力も選択される同一若しくは異なった 1-3 個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキル基」とは、前記「C1-C6アルキ ル基」に上記「窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへ テロ原子を含む 4-10員複素環」が置換した基であり、 R2及び R3においては、好適には 窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環メチル基であり、更に好適にはピリジルメチル、ピロリジルメチル、ピぺ リジルメチル、モルホリルメチル基である。
[0042] 本発明において、「窒素、酸素及び硫黄力も選択される同一若しくは異なった 1-3 個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキルアミノ基」とは、前記「C1-C6ァ ルキルアミノ基」に上記「窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1- 3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環」が置換した基であり、 R2、 R3及び置換基群ひ においては、好適には窒素、酸素及び硫黄力も選択される同一若しくは異なった 1-3 個のへテロ原子を含む 4-10員複素環ェチルァミノ基であり、更に好適にはピリジルメ チルァミノ、ピリジルェチルァミノ、ピロリジルェチルアミ入ピペリジルェチルアミ入モ ルホリルェチルァミノ基である。
[0043] 本発明にお 、て、「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素 原子であり、 R1X、 R1Y、 R2、
Figure imgf000019_0001
置換基群 α及び Cl-3アルキレン基の置換基にお いては、好適には、弗素原子である。
[0044] 本発明にお 、て、 「C 1-6力ルバモイルアルキルアミノ基」とは、前記「C1-C6アルキ ルァミノ基」に力ルバモイル基が置換した基であり、置換基群 aにおいて、好適には
、力ルバモイルメチルァミノ基である。
[0045]
本発明の前記一般式 (1)、（Γ)又は (II)を有するチアゾール誘導体は、塩基性基を有 するため、常法に従って酸付加塩にすることができる。そのような塩としては、例えば フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩;硝酸 塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸、トリフルォロメ タンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンス ルホン酸、 p-トルエンスルホン酸のようなァリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、ァス パラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リン ゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、ァスコルビン酸、乳酸、ダルコン酸、クェン 酸のようなカルボン酸の塩を挙げることができる。好適にはハロゲン化水素酸の塩で あり、最も好適には塩酸塩である。
[0046] 更に、前記一般式 (1)、（Γ)又は (II)を有するチアゾール誘導体は、カルボキシル基を 有する場合、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えば リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩;カルシウム、ノ リウム、マグネシ ゥムのようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩をあげることができる。好適にはアル カリ金属塩である。
[0047] なお、前記一般式 (1)、（Γ)又は (II)を有するチアゾール誘導体は、種々の異性体を有 することがある。前記一般式 0)、（Γ)又は (Π)においては、これら異性体及びこれら異性 体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は、 これらの異性体及びこれら異性体の種々の割合での混合物をすベて含むものである
[0048] 更に本発明は、前記一般式 (1)、（Γ)又は (II)を有するチアゾール誘導体又はその塩 が溶媒和物（例えば水和物）を形成する場合には、これらもすベて含むものである。
[0049]
上記一般式 (1)、（Γ)又は (II)において、 R1Xは、好適には P(0)(OH)、 ΟΡ(ΟΧΟΗ)、又
2 2 は〇CH P(〇)(〇H)であり、更に好適には OCH P(〇)(〇H)である。
2 2 2 2
[0050] R1Yは、好適には水素原子、フッ素原子、又は OCH P(〇)(〇H)であり、更に好適に
2 2
は水素原子である。
[0051] R1は、好適には P(0)(0H)、 0P(0)(0H)、又は OCH P(0)(0H)であり、更に好適に
2 2 2 2
は OCH P(0)(0H)である。
2 2
[0052] R2は、好適には C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 C 1-6ジアルキルアミノ基、ハ ロゲン原子、水素原子であり、更に好適には C1-6アルキル基又は水素原子であり、 特に好適には、メチル基又は水素原子である。
[0053] R3は、好適には C1-6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、ァシル 基、ハロゲン原子、水素原子であり、更に好適には水素原子、 C1-6アルキル基、 C1- 6アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、ァシル基であり、特に好適にはェチル基、メチ ル基又はメトキシ基である。
[0054] R4は、好適には水素原子である。
[0055] Xは、好適にはメチレンである。
[0056] 置換基群 aは、 R2の該ァミノアルキル基のアミノ基を置換する場合、好適には、 C1-
6アルキル基、 C3-C10シクロアルキル基であり、更に好適には、メチル基、ェチル基、 プロピル基、シクロプロピル基である。
[0057] 置換基群 aは、 R3の該ァミノアルキル基のアミノ基を置換する場合、好適には、 C1-
6アルキル基、 C3-C10シクロアルキル基であり、更に好適には、メチル基、ェチル基、 プロピル基、シクロプロピル基である。 [0058] 置換基群 aは、 R2の Cl-6脂肪族ァシル基を置換する場合、好適には、 C1-6アルコ キシ基、水酸基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基である。
[0059] 置換基群 aは、 R3の C 1-6脂肪族ァシル基を置換する場合、好適には、 C1-6アルキ ル基、 C1-6アルコキシ基、水酸基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ 基である。
[0060] 置換基群 aは、 R2の C6-10ァリール基を置換する場合、好適には、 C1-6アルキル 基、 C1-6ノヽロアルキル基、 C1-6アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ジアルキルアミノ基
、ァシル基、ハロゲン原子である。
[0061] 置換基群 aは、 R3の C6-10ァリール基を置換する場合、好適には、 C1-6アルキル 基、 C1-6ノヽロアルキル基、 C1-6アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ジアルキルアミノ基
、ァシル基、ハロゲン原子である。
[0062] 置換基群 aは、 R2の窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3 個のへテロ原子を含む 4-10員複素環基を置換する場合、好適には、 C1-6アルキル 基、 C1-6ノヽロアルキル基、 C1-6アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ジアルキルアミノ基
、ァシル基、ハロゲン原子である。
[0063] 置換基群 aは、 R3の窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3 個のへテロ原子を含む 4-10員複素環基を置換する場合、好適には、 C1-6アルキル 基、 C1-6ノヽロアルキル基、 C1-6アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ジアルキルアミノ基
、ァシル基、ハロゲン原子である。
[0064] 置換基群 aは、 R2の窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3 個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキル基を置換する場合、好適には
、 C1-6アルキル基、 C1-6ハロアルキル基、 C1-6アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ジ アルキルアミノ基、ァシル基、ハロゲン原子である。
[0065] 置換基群 aは、 R3の窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3 個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキル基を置換する場合、好適には
、 C1-6アルキル基、 C1-6ハロアルキル基、 C1-6アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ジ アルキルアミノ基、ァシル基、ハロゲン原子である。
[0066] 置換基群 aは、 R2の窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3 個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキルアミノ基を置換する場合、好適 には、 C1-6アルキル基、 C1-6ハロアルキル基、 C1-6アルコキシ基、水酸基、アミノ基 、ジアルキルアミノ基、ァシル基、ハロゲン原子である。
[0067] 置換基群 aは、 R3の窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3 個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキルアミノ基を置換する場合、好適 には、 C1-6アルキル基、 C1-6ハロアルキル基、 C1-6アルコキシ基、水酸基、アミノ基 、ジアルキルアミノ基、ァシル基、ハロゲン原子である。
[0068]
本発明の、前記一般式 0)、（Γ)又は (II)を有するチアゾール誘導体又はその薬理上 許容される塩の具体例としては、次に例示する化合物を挙げることができる。但し、本 発明は下記の例示化合物に限定されるものではない。
[0069] なお、以下の表 1及び表 2において「Me」はメチル基を、「Et」はェチル基を、「nPr」 はノルマルプロピル基を、「'Pr」はイソプロピル基を、「ePr」はシクロプロピル基を、「 u 」はイソブチル基を、「 u」はターシャリーブチル基を、「¾ex」はシクロへキシル基を、 「ePn」はシクロペンチル基を、「MeO」はメトキシ基を、「EtO」はエトキシ基を、「Ph」は フエ-ル基を、「Pyr」はピリジル基を、「Piperidinyl」はピベリジ-ル基を、「Pirazolyl」は ピラゾリル基を、「Piperadinyl」はピペラジ-ル基を、「Pyrrolidinyl」はピロリジ-ル基を 、「Pyrimidyl」はピリミジル基を、「Mor」はモルホリ -ル基を、「guanidino」はグァ -ジノ 基を、「cyclopentylidene」はシクロペンチリデン基をそれぞれ示す。 R1において、 Aは OCH P(0)(OH)、 Bは CF P(0)(OH)、 Cは CH P(0)(OH)、 Dは OP(0)(OH)、 Eは P(O)
2 2 2 2 2 2 2
(OH)を示す。
2
[0070] [化 4]
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
(^) 〔〕0071l -35 CH2 A H H C(=0)NH2 H-36 (CH2)2 A H H C(=0)NH2 H-37 CH2 A H H G(=0)NHMe H-38 CH2 A H H C(=0)NHEt H-39 CH2 A H H C(=0)NH"Pr H-40 CH2 A H H C(=0)NHPr H-41 CH2 A H H C(=0)NH°Pr H-42 CH2 A H H 0(=Ο)ΝΗ(Βυ H-43 CH2 A H H C(=0)NH°Pn H-44 CH2 A H H C(=0)NH°Hex H-45 (CH2)2 A H H C(=0)NHMe H-46 (CH2)3 A H H C(=0)NHMe H-47 cyclopentylidene-CH2 A H H C(=0)NH e H-48 CMe2CH2 A H H C(=0)NHMe H-49 CH2 A H H C(=0)NHOMe H-50 CH2 A H H C(=0)NHCH2 cPr H-51 CH2 A H H C(=0)NHCH2 4Bu H-52 CH2 A H H C(=0)NH(CH2)2OH H-53 CH2 A H H C(=0)NH(CH2)2O e H-54 CH2 A H H C(=0)NH(CH2)3OH H-55 CH2 A H H C(=0)NH(CHa)3OMe H-56 CH2 A H H C(=0)NHCH( e)CONH2 H-57 CH2 A H H C(=0)NH(CH2)2NH2 H-58 CH2 A H H C(=0)NH(CH2)2NMe2 H-59 CH2 A H H C(=0)CH2NMe2 H-60 CH2 A H H C(=0)CF3 H-61 CH2 A H H C(=0)CH2(1 -Pyrrolidinyl) H-62 CH2 A H H C(=0)CH2(1 -Piperadinyl) H-63 CH2 A H H C(=0)CH2(1 -Mor) H-64 CH2 A H H Br H-65 CH2 A H H F H-66 (CH2)2 A H H F H-67 (CH2)3 A H H F H-68 cyclopentylidene—Ch^ A H H F H-69 CMe2CH2 A H H F H s/v:o£90sfcl>d ^ OSさ Ϊ O.
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
ΖΗΝ m H H V ZH0 Ll-l
Η H H V 2H0 ZLY-l
Η X3H。 H H V JH0 ZLl-l
Η ud。 H H V Z IZ.I-L
Η H H V ¾0 OLl-l
Η H H V 5H0 691-1
Η H H V ¾0 891-L
Η H H V ZH0 LSl-l
Η H H V ZH0 991-1
Η Jd。 H H V !H0 991-1
Η H H V 3H0 Wl-l
Η H H V ZH0 91-1
Η H H V HO) 391-1
Η 3ΙΛ| H H V HO) 19ト L
Η H H V ZH0 091- L
2ΗΝ H H H 3 Z 0 691- L
Η mo H H 3 ZH0 8SI-L
Η H H 3 !H0 L91-1
Η ή H H 3 ZH0 931- 1
Η 8WHN(0=)0 H H 3 ZH0 SSI- 1
Η zHN(0=)0 H H 3 ZH0
Η 」d。(0=)0 H H 3 ZH0 eg i- 1
Η »W(0=)0 H H 3 JH0 391-1.
Η (·"八 d - HO H H Ξ Z
Η H H H 3 HO 0 1- L
ΖΗΗ H H H a ZH0 6frl-l
ΖΗΝ H H H a - 1
ΖΗΝ H H H a zl-)Q_euapj|A^uado|oAo Lfl-l
ΖΗΝ H H H a HO) 9PI-1
'ΗΝ H H H a で HO)
Η o H H a JH0 m-i
Η H H a SH0
Η H H a ZH0 -i
Η H H H a ZH0 I l-i
!ΗΝ H H H 0 'HO Ot-l-l
6S0C/900idf/X3d 93 0ε01"0ΐ/900Ζ OAV
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
l76S0C/900Z<If/X3d 83 0£0 0l/900Z OAV
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
o. X R1X R1Y R2 R3 R4-1 (CH2)2 H A H H H-2 (CH2)2 H A H H NH2-3 (CH2)3 H A H H NH2-4 cyclopentylidene— CH2 H A H H NH2-5 (CH2)2 H B H H NH2-6 (CH2)3 H B H H NH2-7 CMe2CH2 H B H H NH2-8 cyclopentylidene - CH2- H B H H NH2-9 (CH2)2 H C H H H-10 (CH2)2 H C H H NH2-11 (CH2)3 H C H H NH2-12 cyclopentylidene-CH2- H C H H NH2-13 (CH2)2 H D H H H-14 (CH2)3 H D H H H-15 (CH2)2 H D H H NH2-16 (CH2)2 H D Me H NH2 - 17 (CH2)2 H D Ph H NH2-18 (CH2)2 H D F H NH2 - 19 (CH2)2 H D H O e NH2-20 (CH2)2 H D H Br NH2-21 (CH2)2 H D H F NH2-22 (CH2)2 H D H NMe2 NH2-23 (CH2)2 H D H CH2(4-Pyr) NH2-24 (CH2)2 H D H C(=0)Me NH2-25 (CH2)2 H D H C(=0)°Pr NH2-26 (CH2)2 H D H C(=0)NH2 NH2-27 (CH2)3 H D H H NH2-28 cyclopentylidene-CH2- H D H H NH2-29 C e2CH2 H D H H NH2-30 (CH2)2 H D H H Me-31 (CH2)2 H D H H F-32 (CH2)2 H D H H CF3-33 (CH2)3 H E H H H 2-34 (CH2)2 H E H H NH2
2-35 (CH2)3 H E H H NH2
2-36 cyclopentylidene— CH2 - H E H H NH2
2-37 (CH2)2 H B H H H 上記表中、好適なものとしては、 1-1、 1-6、 1-7、 1-8、 1-10、 1-11, 1-12, 1-13, 1-1 4、 1-15、 1-23、 1-24、 1-32、 1-34、 1-35、 1-37、 1-38、 1-40、 1-41、 1-49、 1-50、 1-5 1、 1-52、 1-53、 1-54、 1-55、 1-56、 1-57、 1-58、 1-59、 1-60、 1-61、 1-64、 1-65、 1-7 0、 1-71、 1-76、 1-77、 1-78、 1-80、 1-81、 1-82、 1-92、 1-93、 1-94、 1-95、 1-96、 1-9 7、 1-98、 1-99、 1-100、 1-101、 1-105、 1-149、 1-160、 1-164、 1-182、 1-198、 1-199 、 1-200、 1-201、 1-202、 1-203、 1-204、 1-205、 1-206、 1-207、 1-209、 1-231、 1-243 、 1-244、 1-245、 1-246、 1-252、 1-253、 1-258、 1-263、 2-5、 2-7、 2-8、 2-13、 2-14、 2-15、 2-27、 2-28、 2-29、 2-33、 2-35又は 2-37が挙げられ、更に好適なものとしては 、 1-8、 1-10、 1-12、 1-15、 1-24、 1-35、 1-37、 1-65、 1-71、 1-82、 1-209、 1-231又 は 2-15が挙げられ、特に好適なものとしては、 {[7- (アミノカルボ-ル) -8H-インデノ [1, 2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル]ォキシ }メチルホスホン酸、 {[7- (シクロプロピルカルボ- ル) -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル]ォキシ }メチルホスホン酸、 [(7-フル ォ口- 8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホン酸、 [(7-メト キシ -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホン酸、 [(7-ァセ チル -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホン酸、 {[7- (ジメ チルァミノ) -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル]ォキシ }メチルホスホン酸、（{ 7- [(メチルァミノ)カルボ-ル] -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル }ォキシ)メ チルホスホン酸、 [(7-{[(2-ァミノ- 2-ォキソェチル)ァミノ]カルボ-ル}-8!"[-インデノ [1 ,2 -d][l,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホン酸、 {[7-({[(lS)-2-ァミノ- 1-メチル- 2-ォキソェチル]アミノ}カルボ-ル) -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル]ォキ シ}メチルホスホン酸、 {[7-({[(lR)- 2-ァミノ- 1-メチル - 2-ォキソェチル]アミノ}カルボ- ル) -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル]ォキシ }メチルホスホン酸、 {[7-({[(lS) -1- (ァミノカルボ-ル) -3-メチルブチル]アミノ}カルボ-ル) -8H-インデノ [l,2-d][l,3] チアゾール -4-ィル]ォキシ }メチルホスホン酸、 {[7-({[(lS)-2-ァミノ- 1- (ヒドロキシメチ ル)- 2-ォキソェチル]アミノ}カルボ-ル)- 8H-インデノ [1,2- d][l, 3]チアゾール -4-ィル] ォキシ }メチルホスホン酸、 [(7-ェチル -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル)ォ キシ]メチルホスホン酸、 [(6,7-ジメチル -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル） ォキシ]メチルホスホン酸、 [(7-ブロモ -6-メチル -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール- 4-ィル)ォキシ]メチルホスホン酸、 [(6-メトキシ -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4 -ィル)ォキシ]メチルホスホン酸、 [(7-ブロモ -6-メトキシ -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チア ゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホン酸又はその薬理上許容される塩が挙げられ、 最も好適なものとしては、 [(7-メトキシ- 8H-インデノ [1,2- d][l, 3]チアゾール -4-ィル)ォ キシ]メチルホスホン酸、 [(7-ェチル -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル)ォキ シ]メチルホスホン酸、 [(6,7-ジメチル -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル)ォ キシ]メチルホスホン酸又はその薬理上許容される塩が挙げられる。
[0072]
本発明の、下記一般式（II)を有する化合物は、例えば、以下の方法により公知化合 物を出発原料として用いて、製造することができる。また、下記一般式 (I)又は (Γ)を有 する化合物は、一般式 (II)を有する化合物の製法に準じて製造することができる。
[0073] [化 5]
Figure imgf000033_0001
(り (Π)
[0074] 上記式中及び以下の記載にお!、て、 Rlx、 R1Y、
Figure imgf000033_0002
R4及び Xは、前述したも のと同意義を示す。
A工程
[0075] [化 6]
Figure imgf000034_0001
[0076] B工程
Ba工程
[0077] [化 7]
Figure imgf000034_0002
(2a) (3) (4)
(Π)
Figure imgf000034_0003
(2b) 0) (10)
Bb-3工程 Bb- 4ェ甲呈 (Π)
Figure imgf000034_0004
[0080] 上記工程中及び以下の記載において、 R1A、 R1Ba及び R1Bbは、同一又は異なって、リ ン酸基又はホスホン酸基が保護基により保護されていてもよい R1を示し、 R2A、 R2Ba及 び R2Bbは、同一又は異なって、 R2を示し (R2がァミノ基又は水酸基を有する場合、該ァ ミノ基又は水酸基は、保護基により保護されていてもよい)、 R3Ba及び R3Bbは、同一又 は異なって、 R3を示し (R3がァミノ基又は水酸基を有する場合、該ァミノ基又は水酸基 は、保護基により保護されていてもよい)、 R4Ba及び R4Bbは、同一又は異なって、 R4を示 し (R4がァミノ基又は水酸基を有する場合、該ァミノ基又は水酸基は、保護基により保 護されていてもよい）、 L1は、水素原子、脱離基又は R3Bbを示し、 Y、 L2a及び L2bは、同 一又は異なって、水素原子又は脱離基を示し、 P1は、カルボン酸の保護基を示し、 t は、 0又は 1の整数を示す。
[0081] 上記工程中及び以下の記載において、 R1A、 R1Ba及び R1Bbの定義におけるリン酸基 の「保護基」とは、有機合成化学の分野で使用されるリン酸基の保護基であれば特に 限定はされないが、例えば、グリーン'ワッツ著、「プロテクティブ グループス イン ォ一！ニック シンセシス第 3fe(Protective groups in organic synthesis)」 (米国、 Wile y- Interscience社）に記載の方法により行うことができる。好適には、メチル基、ェチル 基のような C1-6アルキル基、ァリル基のような C2-6ァルケ-ル基などを挙げることが でき、更に好適には、 C1-3アルキル基であり、特に好適には、ェチル基である。
[0082] 上記工程中及び以下の記載において、 R2A、
Figure imgf000035_0001
R3Ba、 R3Bb、 R4Ba及び R4Bbの 定義における水酸基の「保護基」とは、有機合成化学の分野で使用される水酸基の 保護基であれば特に限定はされないが、例えば、グリーン 'ワッツ著、「プロテクティブ クノレープス イン 才ー ニック シンセシス第 3|iR(Protective groups in organic syn thesis )J (米国、 Wiley-Interscience社）に記載の方法により行うことができる。好適に は、メチル基のような C1-6アルキル基、ベンジル基、ァリル基、シリル基、ァシル基を 挙げることがでできる。
[0083] 上記工程中及び以下の記載において、 R2A、 R2Ba、 R2Bb、 R3Ba、 R3Bb、 R4Ba及び R4Bbの 定義におけるァミノ基の「保護基」とは、有機合成化学の分野で使用されるァミノ基の 保護基であれば特に限定はされないが、例えば、グリーン 'ワッツ著、「プロテクティブ クノレープス イン 才ー ニック シンセシス第 3|iR(Protective groups in organic syn thesis )J (米国、 Wiley-Interscience社）に記載の方法により行うことができる。好適に は、 t-ブトキシカルボ-ル基のような C1-6アルコキシカルボ-ル基、ベンジルォキシ カルボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル基を挙げることができ、さらに好適には、 t-ブ トキシカルボ-ル基又はァリルォキシカルボ-ル基である。
[0084] 上記工程中及び以下の記載において、「脱離基」とは、有機合成化学の分野で使 用される脱離基であれば特に限定はされないが、
Figure imgf000036_0001
L2a及び L2bにおいて好適には、 臭素原子のようなハロゲン原子であり、 Yにおいて好適には、低級脂肪族スルホ-ル ォキシ基、芳香族スルホ -ル基ォキシ又はハロゲン原子であり、更に好適には、芳香 族スルホ-ルォキシ基である。
[0085] 本発明の化合物 (Π)を製造する工程は、以下の 2工程からなる。
すなわち、
(1) A工程は、化合物 (II)のリン酸基部分を構築する工程である。
(2) B工程は、 A工程で得られた中間体 (2)の右側部分にチアゾール環を構築し、本 発明の化合物 (II)を製造する工程であり、所望する化合物に応じて a法、 b法を選択で きる。
[0086] 以下、各工程につき、説明する。
工程）
(第 A- 1工程）
本工程は、公知の方法（例えば、 Tetrahedron Asymmetry 14, 2003, p.481, J. Che m. Res. Miniprint 11, 1995, p.2544など）に準じて調製できる化合物 (1)に R1A基を導 入し、化合物 (2)を製造する工程である。
[0087] 尚、化合物 (II)のケトンは必要に応じて、保護'脱保護することができ、アルコール部 分は必要に応じて、ハロゲンィ匕又は脱離基への変換を行うこともできる。
[0088] ケトンの保護基としては、一般にこの分野の技術において周知の保護基を、例えば 、グリーン 'ワッツ著、「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス第 3te(Protective groups in organic synthesisノ」、未国、 Wiley— Interscience社)【こ 载 の方法により用いることができ、好適には、非環状又は環状のケタール、ジチオケタ ール、モノチオケタール、 0-置換シァノヒドリン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、ォキシム のような保護基を挙げることができる。
[0089] ハロゲン化剤としては、通常、ハロゲンィ匕反応に用いられる試薬であれば特に限定 ίまな ヽカ、 [列？ J 、 Comprehensive Organic Transformation Larlock、 Vし H)【こ g己 載されているようなハロゲン化剤を挙げることができ、臭素化の場合、好適には、臭化 水素、三臭化リン、四臭化炭素-トリフエ-ルホスフィン、 N -プロモコハク酸イミド-トリフ ェニルホスフィン、塩素化の場合、好適には、塩化水素、四塩ィ匕炭素-トリフエニルホ スフイン、 N-クロロコハク酸イミド-トリフエ-ルホスフィンをあげることができる。
[0090] (A- 1- 1)
R1が OCH P(0)(OH)又は ΟΡ(ΟΧΟΗ)の場合、化合物 (1)を、試薬 Y- R1Aと処理する
2 2 2
こと〖こより達成される。試薬 Y-R1Aは反応系中で発生させても良い。
[0091] 使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、好適には、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル類、ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルホルム アミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν-メチル -2-ピロリドン、 Ν-メチルピロリジノン、へキ サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素 、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類で あり、さらに好適にはハロゲンィ匕炭化水素類、エーテル類又はアミド類であり、最も好 適にはテトラヒドロフラン、ジメトキシェタン又は Ν,Ν-ジメチルホルムアミドである。
[0092] 反応は、好適には塩基存在下行なわれ、使用される塩基としては、通常のアルキル 化反応に使用される塩基であれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸 ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素 ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素 化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化リチウム、水酸 化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;リチウムメトキシド、ナ トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシドのようなアルカリ金属アル コキシド類；又はトリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メ チルモルホリン、ピリジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン、 Ν,Ν-ジメチルァ-リン、 Ν, Ν-ジェチルァ-リン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン、 1,4-ジァザビシクロ [2.2. 2]オクタン (DABCO)、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (DBU)のような有機アミ ン類;であり、好適には有機アミン類 (最も好適にはトリエチルァミン)又はアルカリ金 属炭酸塩類 (最も好適には炭酸カリウム)である。 [0093] 反応温度は、 0°C乃至 150°Cであり、好適には室温乃至 120°Cである。
[0094] 反応時間は、 0.5時間乃至 24時間であり、好適には 0.5時間乃至 12時間である。
[0095] (A-1-2)
R1が CH P(0)(OH)の場合、化合物 (1)の R1の部位の水酸基に常法により脱離基に
2 2
変換した後に、アルブゾフ反応を用いてホスホニルイ匕することによつても製造できる。
[0096] 脱離基は、有機合成化学の分野で使用される脱離基であれば特に限定はなぐ常 法に従って導入が可能である。好適には、低級脂肪族スルホニルォキシ基、芳香族 スルホ -ルォキシ基又はハロゲン原子であり、更に好適には、ハロゲン原子である。
[0097] ホスホニル化は、好適には、溶媒存在下行なわれ、使用される溶媒は反応を阻害 せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジェチルェ 一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンの ようなエーテル類、ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド 、 Ν-メチル -2-ピロリドン、 Ν-メチルピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのよう なアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類であり、さらに好適には、テト ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又は Ν,Ν-ジメチルホルムアミドである。また、本 反応は、溶媒を使用しなくても行なうことができる。
[0098] 使用される試薬としては、亜リン酸トリアルキルであり、好適には亜リン酸トリェチル である。
[0099] 反応温度は、 0°C乃至 200°Cであり、好適には 50°C乃至 180°Cである。
[0100] 反応時間は、 0.5時間乃至 24時間であり、好適には 0.5時間乃至 12時間である。
[0101] (A-1-3)
R1が P(0)(OH)の場合、化合物 (1) R1の部位の水酸基に常法により脱離基に変換し
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た後に、クロスカップリング反応を用いてホスホニルイ匕することによって製造できる。
[0102] 脱離基は、有機合成化学の分野で使用される脱離基であれば特に限定はなぐ常 法に従って導入が可能である。好適には、 C 1-3アルキルスルホ-ルォキシ基、 C1-3 ハロアルキルスルホ-ルォキシ基、芳香族スルホ -ル基ォキシ又はハロゲン原子で あり、更に好適には、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基、ハロゲン原子である。
[0103] ホスホニル化において使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するも のであれば特に限定はないが、好適には、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル類、ホルムアミド 、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν-メチル -2-ピロリドン、 Ν-メ チルピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシ ドのようなスルホキシド類であり、さらに好適には、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ シド又は Ν,Ν-ジメチルホルムアミドである。
[0104] 反応は、好適には触媒存在下行なわれ、使用される触媒としては、通常のホスホ- ル化反応に使用される触媒であれば特に限定はないが、酢酸パラジウム、ビストリフ ェ-ルホスフィンパラジウムジクロリド、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウムのよう な遷移金属触媒であり、好適にはテトラキストリフエニルホスフィンパラジウムである。
[0105] 反応は、好適には塩基存在下行なわれ、使用される塩基としては、通常の触媒反 応に使用される塩基であれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;水素化リチウム、水素化ナ トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸化リチウム、水酸化ナ トリウム、水酸ィ匕カリウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;リチウムメトキシド、ナトリウ ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ ド類；又はトリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチル モルホリン、ピリジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン、 Ν,Ν-ジメチルァ-リン、 Ν,Ν-ジ ェチルァ-リン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]ォ クタン (DABCO)、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (DBU)のような有機アミン類 であり、好適には、トリェチルァミンである。
[0106] 反応温度は、 0°C乃至 200°Cであり、好適には 50°C乃至 150°Cである。
[0107] 反応時間は、 0.5時間乃至 24時間であり、好適には 0.5時間乃至 12時間である。
[0108] (A-1-4)
R1が CF P(0)(OH)の場合、 R1が CH Ρ(0)(ΟΗ)である化合物 (2)のケトンを保護した
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後に弗素化剤により弗素化することによつても製造できる。
[0109] 使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、好適には、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル類であり、さらに好適にはテトラヒドロフ ランである。
[0110] 弗素化剤としては、通常、求電子的弗素化反応に用いるものであれば特に限定は ないが、 N-フルォロベンゼンスルホンイミドのような芳香族スルホンイミド類、 N-フル ォロピリジ-ゥム塩を挙げることができ、好適には、 N-フルォロベンゼンスルホンイミド である。
[0111] 反応は、好適には塩基存在下行なわれ、使用される塩基としては、通常の求電子 的弗素化反応に使用される塩基であれば特に限定はないが、例えば、リチウムイソプ 口ピルアミド（LDA)のような金属ジアルキルアミド類、リチウム ビス（トリメチルシリル） アミドのような金属ビス（トリアルキルシリル)アミド類である。
[0112] 反応温度は、 -78°C乃至 50°Cであり、好適には- 78°C乃至室温である。
[0113] 反応時間は、 0.5時間乃至 12時間であり、好適には 0.5時間乃至 6時間である。
[0114] (B工程）
(Ba法）
(第 Ba- 1工程）
本工程は、化合物 (3)を製造する工程であり、 A工程で製造したィ匕合物 (2a)に触媒、 及びアルコール存在下、カルボ-ル化反応を行うことにより達成される。
[0115] 使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、好適にはジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ ォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル 類；ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν-メチル -2- ピロリドン、 Ν-メチルピロリジノン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙 げることができる。さらに好適には Ν,Ν-ジメチルホルムアミドである。
[0116] 使用されるカルボニル化試薬としては、通常のカルボ-ルイ匕反応において試薬とし て使用されるものであれば、特に限定はないが、、一酸ィ匕炭素を挙げることができる。
[0117] 使用されるアルコールは通常のカルボ-ルイ匕反応において使用されるものであれ ば、特に限定はないが、例えば、メタノール、エタノールのような C1-6アルコール、ベ ンジルアルコールのような芳香族アルキルアルコール、ァリルアルコールのような C1- 3ァルケ-ルアルコール、 1, 1, 1 トリクロ口エタノールノのようなハロゲン化アルキル アルコール、トリメチルシリルエタノールのような、トリアルキルシリルアルキルアルコー ルが挙げられ、好適には、 C1-6アルコール、芳香族アルキルアルコール、トリアルキ ルシリルアルキルアルコールであり、更に好適にはトリアルキルシリルアルキルアルコ ールである。
[0118] 使用される触媒は通常のカルボ-ル化反応において触媒として使用されるもので あれば、特に限定はないが、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、塩化パラジ ゥム、酢酸パラジウム、ビストリフエ-ルホスフィンパラジウムジクロリドのような遷移金 属触媒、及び必要に応じてトリフエ-ルホスフィン、 1, 3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ） プロパン（dppp)、 1, 1 '—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（dppf)、のような配位 子が好適である。更に好適には、酢酸パラジウム、配位子は 1, 3 ビス（ジフエ-ル ホスフイノ）プロパン（dppp)である。
[0119] 使用される塩基は通常のカルボ-ル化反応において塩基として使用されるもので あれば、特に限定はないが、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭 酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭 酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウ ム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸化力リウ ム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等の無機塩基 類、 N-メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N-メチルピペリジン、ピリジン、 4-ピロ リジノピリジン、ピコリン、 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン、 2,6-ジ (t-ブチル )-4-メチル ピリジン、キノリン、 Ν,Ν-ジメチルァニリン、 Ν,Ν-ジェチルァニリン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン (DBN)、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]ォクタン(0 8じ0)、 1,8-ジァザ ビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン (DBU)のような有機塩基類が好適である。更に好適に は、有機塩基類であり、特に好適にはトリエチルァミンである。
[0120] 反応温度は、 0°C乃至 150°Cであり、好適には 50°C乃至 100°Cである。
[0121] 反応時間は、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 2時間乃至 24時間である。 [0122] 本工程にて、必要に応じて P1部分を各種保護基に変換することも可能である。
[0123] (第 Ba—2工程）
本工程は、化合物 (4)を製造する工程であり、化合物 (3)を不活性溶媒中、塩基存在 下又は非存在下、ハロゲンィ匕することにより達成される。
[0124] 使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、メタノール、エタノールのようなアルコール類、酢酸ェチルのようなエステル 類又はジクロロメタン、クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ 、好適にはクロ口ホルム、ジクロロメタン、酢酸ェチル又はエタノールである。
[0125] 使用されるハロゲン化剤としては、特に限定はないが、例えば、 "Comprehensive 0 rganic Transformation" (Larlock、 VCH)に記載されているようなハロゲン化剤を挙げ ることができ、好適には、臭素、臭ィ匕銅 (11)、フエ-ルトリメチルアンモ-ゥムトリブロミド である。
[0126] 使用される塩基としては、化合物 (3)におけるハロゲン原子の置換位置以外の部分 に影響を与えないものであれば特に限定されず、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウ ム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類;リチウムメトキシド、ナトリウムメ トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム- 1-ブトキシドのような金属アルコキシド類；トリエ チルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピリ ジン、 2,6-ルチジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン、 Ν,Ν-ジメチルァ-リン、 Ν,Ν-ジ ェチルァ-リン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]ォ クタン（DABCO)、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7-ゥンデセン（DBU)のような有機アミン 類；ブチルリチウム、リチウム ジイソプロピルアミド（LDA)、リチウム ビス（トリメチルシ リル)アミドのような有機金属塩基類または上記塩基の組み合わせを挙げることができ る。好適には、有機アミン類である。
[0127] 反応温度は、 0°C乃至 100°Cであり、好適には 0°C乃至 50°Cである。
[0128] 反応時間は、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 0.5時間乃至 12時間である。
[0129] (第 Ba- 3工程）
本工程は、化合物 (6)を製造する工程であり、化合物 (4)を、不活性溶媒中、添加物 の存在下又は非存在下、化合物 (5a)と反応させることにより達成される。
[0130] 使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はない 力 例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素 類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホ ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲ ン化炭化水素類;ギ酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチ ルのようなエステル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ テル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロ へキサノンのようなケトン類；ァセトニトリル、イソブチル二トリルのような-トリル類；ホル ムアミド、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸ト リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドようなスルホキシド類；又はスルホランの ようなスルホン類;メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類であり、 好適には、エーテル類、アルコール類であり、最も好適には、テトラヒドロフラン、エタ ノールである。
[0131] 反応に使用される添加物としては、反応の進行を加速させる塩であれば特に限定 はないが、例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属 酢酸塩類;塩化リチウム、塩ィ匕ナトリウム、塩化カリウムのようなアルカリ金属塩酸塩類 ；硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウムのようなアルカリ金属硫酸塩類;酢酸マ グネシゥム、酢酸カルシウムのようなアルカリ土類金属酢酸塩類;塩ィ匕マグネシウム、 塩化カルシウムのようなアルカリ土類金属塩酸塩類;硫酸マグネシウム、硫酸カルシ ゥムのようなアルカリ土類金属硫酸塩類又はトリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、 Ν-メチルモルホリン、ピリジン、 4-(Ν,Ν-ジメチルァミノ)ピリジン 、 Ν,Ν-ジメチルァ-リン、 Ν,Ν-ジェチルァ-リン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェ ン、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン (DABCO)、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥン デセン (DBU)のような有機アミン類の酢酸;塩酸;硫酸塩類などであり、好適にはアル カリ金属酢酸塩類であり、最も好適には酢酸ナトリウムである。
[0132] 反応温度は、 0°C乃至 100°Cであり、好適には 50°C乃至 100°Cである。 [0133] 反応時間は 1時間乃至 48時間であり、好適には 1時間乃至 12時間である。
[0134] (第 Ba- 4工程）
本工程は、化合物 (7)を製造する工程であり、化合物 (6)のカルボン酸エステルを力 ルボン酸にすることにより達成される。
[0135] カルボン酸の保護基の除去はその種類によって異なる力 一般にこの分野の技術 において周知の方法、例えば、グリーン'ワッツ著、「プロテクティブ グループス イン オーカニック シンセシス第 3版 (Protective groups in organic synthesis )」 (米国、 Wi ley-Interscience社）に記載の方法により行うことができる。
[0136] カルボン酸の保護基として、ァリル基を使用した場合には、テトラキストリフエ-ルホ スフインパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、ピロリジンなどの求核剤を加えて除 去する方法で実施することができる。
[0137] (第 Ba- 5工程）
本工程は、化合物 (8a)を製造する工程であり、化合物 (7)のカルボン酸を R3Baに変換 することにより達成される。所望する R3Baの種類に応じて、 Ba-5-l乃至 Ba-5-4の方法 力ら選択することができる。
[0138] (第 Ba— 5—1工程）
R3Baが、アミノ基、 CI- C6アルキルアミノ基、 CI- C6ジァルキルアミノ基、 CI- C6脂肪 族ァシルァミノ基、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個 のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキルアミノ基又は C1-6力ルバモイルァ ルキルアミノ基に置換されているァシル基の場合、化合物 (7)と H-R3Baに相当するアミ ンを縮合することによつても製造できる。即ち、不活性溶媒中、カルボン酸を活性ィ匕 剤と反応させ、活性化した後、又は活性ィ匕すると同時にアミンィ匕合物と反応させること によって行われる。なお、必要に応じて塩基を加えて行っても良い。
[0139] 使用される溶媒は反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は ないが、好適にはジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口べ ンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソ プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコ ールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν-メチル -2-ピロリドン、 Ν-メチルピロリジノン、へキサメチ ルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げることができる。さらに好適には Ν,Ν-ジメチ ノレホノレムアミド、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンである。
[0140] 使用される活性化剤としては、例えば、 1,1'-ォキザリルジイミダゾール、 Ν,Ν'-カル ボ -ルジイミダゾールのようなジイミダゾール化合物類； Ν,Ν'-ジサクシンィミジルカー ボネートのようなコハク酸化合物類； Ν,Ν'-ビス (2-ォキソ -3-ォキサゾリジ-ル)ホスホロ アミジッククロライドのようなホスホロアミジッククロライド化合物類; Ν,Ν'-ジサクシンイミ ジルォキザレート (DSO) 、 Ν,Ν'-ジフタールイミドォキザレート (DPO) 、 Ν,Ν'-ビス（ノ ールボルネ -ルサクシンィミジル）ォキザレート (ΒΝΟ) 、 1,1'-ビス（ベンゾトリァゾリル )ォキザレート (ΒΒΤΟ)、 1,1'-ビス (6-クロ口べンゾトリアゾリノレ)ォキザレート (BCTO)、 1, 1'-ビス (6-トリフルォロメチルベンゾトリアゾリル)ォキザレート (BTBO)のようなォキザレ ート化合物類; N-ェチル -5-フエ-ルイソォキサゾリゥム- 3しスルホナートのような N- 低級アルキル- 5-ァリールイソォキサゾリゥム- 3'-スルホナート類;ジェチルホスホリル サイアナイド (DEPC)のようなホスホリルサイアナイド類、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノ プロピル)カルボジイミド (WSC)-N-ヒドロキシサクシイミド、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァ ミノプロピル)カルボジイミド (WSC)-N-ヒドロキシベンゾトリァゾール、 1,3-ジシクロへキ シルカルボジイミド (DCC)カルボジイミド- N-ヒドロキシサクシイミド、 1 ,3-ジシクロへキ シルカルボジイミド (DCC)カルボジイミド- N-ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなカル ボジイミド- N-ヒドロキシサクシイミド類;ジ- 2-ピリジルジセレニド一トリフエニルホスフィ ンのようなジヘテロァリールジセレニド―トリアリールホスフィン類;ジピリジルジスルフ イド一トリフエ-ルホスフィンのようなジスルフイド一トリアリールホスフィン類; P-二トロべ ンゼンスルホ -ルトリアゾリドのようなァリールスルホ -ルトリアゾリド類: 2-クロル- 1-メ チルピリジ-ゥム ョーダイドのような 2-ハロ- 1-低級アルキルピリジ-ゥム ハライド;ジ フエ-ルホスホリルアジド (DPPA)のようなジァリールホスホリルアジド類；クロ口炭酸ェ チル、クロ口炭酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライド； 1-プロパンホスホン 酸環状無水物（T3P)のようなホスホン酸環状無水物である。好適には、ジェチルホス ホリルサイアナイド (DEPC)のようなホスホリルサイアナイド類である。
[0141] 使用される塩基は通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限 定はないが、例えば、 N-メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブ チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N-メチルビベリジ ン、ピリジン、 4-ピロリジノピリジン、ピコリン、 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン、 2,6-ジ (t -ブチル)- 4-メチルピリジン、キノリン、 Ν,Ν-ジメチルァニリン、 Ν,Ν-ジェチルァニリン、 1,5-ジァザビシクロ [4.3.0]ノナ- 5-ェン (DBN)、 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2]オクタン (DA BCO)、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン (DBU)のような有機塩基類が好適 である。更に好適には、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミンである。
[0142] 反応温度は、 - 10°C乃至 60°Cであり、好適には室温である。
[0143] 反応時間は 30分間乃至 24時間であり、好適には 2時間乃至 20時間である。
[0144] (第 Ba- 5- 2工程）
R3Baが、置換していても良いアミノ基を含む場合、化合物 (7)にアミノ基を導入後、ァ ルキルイ匕又はァシルイ匕等の常法により R3Baに相当する置換基に変換することによって も製造することができる。本ァミノ化工程にて、アルコールを共存させることによりカー ノメート体として単離し、脱保護によりァミノ基の導入を達成することもできる。
[0145] アミノ基を導入する反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を 溶解するものであれば特に限定はないが、好適にはへキサン、ヘプタン、リグ口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香 族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベン ゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、ジィソプ 口ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコー ルジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ ルァセトアミド、メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキサメチルホスホロトリア ミドのようなアミド類を挙げることができる。さらに好適にはトルエン、ベンゼン、ジメチ ノレホノレムアミド、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンである。
[0146] アミノ基を導入する反応において使用されるアルコールは、通特に限定はないが、 例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 t—ブチルアルコールのような C1-6ァ ルコール、ベンジルアルコールのような芳香族アルキルアルコール、ァリルアルコー ル、 1, 1, 1 トリクロ口エタノール、トリメチルシリルエタノールのようなトリアルキルシリ ルアルキルアルコールが挙げられ、好適には、 C1-6アルコール、芳香族アルキルァ ルコール、ァリルアルコール、トリアルキルシリルアルキルアルコールであり、更に好 適には t ブチルアルコール、ァリルアルコールである。
[0147] アミノ基を導入する反応において使用される試薬は、ジフエニルリン酸アジド (DPPA
)のようなジァリールリン酸アジド類、アジィ匕ナトリウムのような金属アジド、アジ化水素 などが挙げられ、好適には、ジフエ-ルリン酸アジドである。
[0148] 反応温度は、 0°C乃至 150°Cであり、好適には 0°C乃至 100°Cである。
[0149] 反応時間は、 30分乃至 48時間であり、好適には 30分乃至 24時間である。
[0150] (第 Ba- 5- 3工程）
R3Baが、置換されていても良いァシル基を含む基の場合、カルボン酸を常法により アルコールとし、さらに酸ィ匕してアルデヒドとした後、アルドール反応で相当する置換 基を導入してアルコールを得、そのアルコールを常法により酸ィ匕することにより製造 することができる。
[0151] カルボン酸の還元において使用される還元剤は、通常、カルボン酸の還元反応に 用いるものであれば特に限定はないが、例えば、ボラン一テトラヒドロフラン、ボラン一 ジメチルスルフイドのようなボランの錯体、ボラン、ジボランなどが挙げられ、好適には 、ボラン錯体である。
[0152] カルボン酸の還元において使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質 をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジェチルエーテル、ジ イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレング リコールジメチルエーテルのようなエーテル類が挙げられ、好適には、ジメトキシエタ ン又はテトラヒドロフランである。
[0153] カルボン酸の還元において反応温度は、 0°C乃至 100°Cであり、好適には 0°C乃至 室温である。
[0154] カルボン酸の還元において反応時間は、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 0.5 時間乃至 24時間である。
[0155] 酸化反応において使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程 度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口イン 、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳 香族炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ ォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル 類ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロ ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類が挙げられ、好適には、ジクロロメタン又はク ロロホルムである。
[0156] 酸化反応において使用される酸化剤は、通常、アルコール力 ケトンへの酸ィ匕反応 に用いるものであれば特に限定はないが、例えば、二酸化マンガン、デス'マーチン 試薬、ジメチルスルホキシドーォキザリルクロリド、ジメチルスルホキシドー N—クロロス クシンイミド (NCS)、ピリジ-ゥムクロ口クロメート（PCC)などが挙げられる。
[0157] 酸化反応において反応温度は、 0°C乃至 100°Cであり、好適には室温である。
[0158] 酸化反応において反応時間は、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 0.5時間乃至 24時間である。
[0159] アルドール反応において使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をあ る程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、ヘプタン、リグ口 イン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのよう な芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ ン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ 一テル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン 、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類が挙げられ、好適には、ジェチル エーテル、ジメトキシェタン又はテトラヒドロフランである。
[0160] アルドール反応において使用される試薬としては、アルキルリチウム等の有機リチウ ム試薬、アルキルマグネシウムハライド等のグリニャール試薬、アルキル亜鉛等の有 機亜鉛試薬、アルキルスズ等の有機スズ試薬、アルキルシラン等の有機ケィ素試薬 等が挙げられ、好適には有機リチウム試薬、グリニャール試薬、有機ケィ素試薬であ り必要に応じて、ルイス酸、金属塩等を共存させても良い。
[0161] アルドール反応において反応温度は、 -100°C乃至 100°Cであり、好適には- 78°C乃 至室温である。 [0162] アルドール反応において反応時間は、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 0.5時 間乃至 24時間である。
[0163] (第 Ba— 5— 4工程）
R3Baが置換されて 、ても良!、ァミノアルキル基を含む基である場合、第 Ba- 5- 3工程 の還元工程後、酸化することにより得られたアルデヒドを還元剤存在下、相当するアミ ンと還元的ァミノ化反応を行うことによつても製造することができる。
[0164] 使用される還元剤は、通常、還元反応に用いるものであれば特に限定はないが、 例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化 ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属などのヒドリド試薬が挙げられ、好 適には、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウムである。
[0165] 使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロ ェタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール 、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、ジォキサン、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフランのようなエーテル類が挙げられ、好適には、ジクロロメタン、メタノ ール又はテトラヒドロフランである。
[0166] 反応温度は、 0°C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には 0°C乃至室温である。
[0167] 反応時間は、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 0.5時間乃至 24時間である。
[0168] (第 Ba—6工程）
本工程は、 目的化合物 (II)を製造する工程であり、化合物 (8a)の水酸基、アミノ基、 カルボキシル基及び Z又はリン酸基が保護されて ヽる場合、常法に従って脱保護す ること〖こより達成される。保護基を有しない場合、本工程は、不要である。
[0169] 保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において 周知の方法、例えば、グリーン'ワッツ著、「プロテクティブ グループス イン オーガ ニック ンンセンス第 3版 (Protective groups in organic synthesis )」 (未国、 Wiley- Inte rscience社）に記載の方法により行うことができる。
[0170] (Bb法）
本法によっても、 目的化合物 (II)が製造できる。 [0171] (第 Bb- 1工程）
本工程は、化合物 (9)を製造する工程であり、工程 Aで製造される化合物 (2b)を第 Ba -2工程と同様な条件で処理することにより達成される。
[0172] (第 Bb-2工程）
本工程は、化合物 (10)を製造する工程であり、化合物 (9)を第 Ba-3工程と同様な条 件で処理することにより達成される。
[0173] (第 Bb-3工程）
本工程は、化合物 (8b)を製造する工程であり、化合物 (10)の L1を R に変換すること により達成される。 L1から R の変換は、触媒存在下、クロスカップリング反応を行い、 その後、必要に応じて常法の加水分解反応、加水分解物の還元反応、ォキシムィ匕 反応、ハロゲン化とそれに続くアミノ化反応等を行うことによって達成される。
[0174] ただし、 L1が R3Bbを示す場合は、この工程を省略することができる。
[0175] クロスカップリング反応において使用される溶媒としては、本反応に関与しないもの であれば特に限定はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコ ール類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンのようなエーテル類、酢酸 ェチル、酢酸プロピルのようなエステル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ ルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ ド類、水、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、アルコール類、エー テル類、水、アミド類、又はこれらの混合溶媒である。
[0176] 使用される触媒としては、通常、クロスカップリング反応に使用されるものであれば、 特に限定はないが、好適には、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、ジクロロジ フエ-ルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒、テトラキストリフ ェ-ルホスフィンニッケル、塩化ニッケルなどのニッケル触媒、ヨウ化銅のような銅触 媒などが挙げられる。
[0177] クロスカップリング反応の試薬としては、フエ-ルホウ酸などのァリールボロン酸、ピ リジルホウ酸などのへテロアリールボロン酸、フエ-ルホウ酸ピナコールエステルなど のァリールボロン酸エステル、トリブチルフエ-ルスズなどのトリアルキルァリールスズ 、トリブチルビ-ルスズ、トリブチル（1 エトキシビュル)スズなどのトリアルキルアルケ ニルスズ、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、シアン化銅などのシ アンィ匕化合物などが挙げられる。
[0178] 反応温度は、 0°C乃至 150°Cであり、好適には 50°C乃至 100°Cである。
[0179] 反応時間は、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 0.5時間乃至 24時間である。
[0180] (第 Bb- 4工程）
本工程は、 目的化合物 (II)を製造する工程であり、化合物 (8b)を第 Ba-6工程と同様 な条件で処理することにより達成される。
[0181]
なお、 Xがォキソ基、水酸基、ハロゲン原子で 1又は 2個置換されているアルキレン 基である場合、第 Bb-3〜6工程及び第 Bb-2〜4工程のいずれかの工程の間に、メチ レン部分の酸ィ匕によるカルボ-ル基の導入と、それに引き続き導入されたカルボニル 基の還元又はカルボ-ル基のハロゲンィ匕を行うことにより、 目的化合物 (II)の合成を 達成することができる。
[0182] (メチレン部分の酸化反応）
使用される酸化剤は、通常、酸ィ匕反応に用いるものであれば特に限定はないが、 例えば酸ィ匕クロム、過マンガン酸カリウム、二酸化セレン、酸素一金属触媒などであり 、好適には、二酸ィ匕セレンである。
[0183] 使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば 特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲ ン化炭化水素類や、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタンのようなエーテル類、または、それらと酢酸等の混合溶 媒が挙げられ、好適には、エーテル類と酢酸との混合溶媒である。
[0184] 反応温度は、 0°C乃至 150°Cであり、好適には 0°C乃至 100°Cである。
[0185] 反応時間は、 30分乃至 48時間であり、好適には 1時間乃至 12時間である。
[0186] (カルボニル基の還元反応）
使用される還元剤は、通常、ケトン力 アルコールの還元に用いるものであれば特 に限定はないが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム、シァノ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属などのヒドリド 試薬が挙げられる。
[0187] 使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例え ば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン、ジクロ 口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノールのようなアルコー ル類、ジォキサン、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類が挙げられ、好適 には、ジクロロメタン、メタノール又はテトラヒドロフランである。
[0188] 反応温度は、 0°C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には 0°C乃至室温である。
[0189] 反応時間は、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 0.5時間乃至 12時間である。
[0190] (カルボニル基のハロゲン化反応）
使用されるハロゲン化剤は、ケトンのハロゲンィ匕に用いるものであれば特に限定は ないが、例えば、ジェチルアミノサルファートリフルオライド（DAST)、 2,2-ジフルォロ ジメチルイミダゾリジン (DFI)、塩ィ匕チォ -ル、五塩化りん、五臭化りんなどが挙げら れる。
[0191] 使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、ベン ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四 塩化炭素、ジクロロェタンようなハロゲンィ匕炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン、ジォキサン、ジメトキシェタンのようなェ一テル類、ァセトニトリルのような-ト リル類などが挙げられる。
[0192] 反応温度は、 0°C乃至使用溶媒の沸点であり、好適には室温乃至 100°Cである。
[0193] 反応時間は、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 0.5時間乃至 24時間である。
[0194]
また、 目的化合物 0)は、常法に従って塩基性基を有する場合は酸付加塩にするこ とができ、好適には塩酸塩である。
[0195] 上記各工程の反応終了後、 目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取さ れる。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過によ り除去した後、水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去 すること〖こよって得られる。 [0196] 得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化 合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分 配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグ ラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキルィ匕シリカゲルによる順相 •逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することに よって分離、精製することができる。
[0197] 本発明の前記一般式 (1)、（Γ)又は (II)を有するチアゾール誘導体、その薬理上許容 される塩及びそのエステルは、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に 限定はなぐ各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じ て決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、 顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独 であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必 要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には 直腸内投与される。好適には経口投与である。
[0198] これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶 解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既 知の補助剤を用いて製剤化することができる。
[0199] 錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えば乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、 カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ ップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メ チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビュルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギ ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ ォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モ ノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等 の崩壊抑制剤、第 4級アンモ-ゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ リセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の 吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等 が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼ ラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすること ができる。
[0200] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の 賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン力 ンテン等の崩壊剤等が例示できる。
[0201] 坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使 用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
[0202] 注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等 張であるのが好ましぐこれら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては 、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、ェ チルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等 を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩 、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよぐまた通常の溶解 補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
[0203] 更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有 せしめてもよい。
[0204] 上記医薬製剤中に含まれる有効成分ィ匕合物の量は、特に限定されず広範囲に適 宜選択される力 通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜30重量％含まれる量 とするのが適当である。
[0205] その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常 は成人に対して 1日、下限として 0.001mg/kg (好ましくは 0.01mg/kg、更に好ましくは 0 .lmg/kg)であり、上限として 200mg/kg (好ましくは 20mg/kg、更に好ましくは 10mg/kg) を 1回な 、し数回投与することができる。
発明の効果 [0206] 本発明の化合物である、新規チアゾール誘導体及びその薬理上許容される塩は、 優れた FBPase阻害作用、血糖降下作用、脂質低下作用、抗炎症作用等を有し、糖 尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症 (例えば、網膜症 、白内障、腎症、末梢神経の障害等)、虚血性心疾患、動脈硬化 (例えば、脳血管障 害、狭心症'心筋梗塞、血圧の異常等）、妊娠糖尿病、クッシング症候群、ステロイド 糖尿病、糖原病、自律神経系の障害 (例えば、インポテンス、発汗異常、起立性低血 圧等)、外科的糖尿病様病態、肝臓癌等の治療薬及び Z又は予防薬 (好適には糖 尿病の治療薬及び Z又は予防薬である。 )として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0207] 次に実施例、試験例および製剤例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発 明はこれらに限定されるものではない。
実施例
[0208] <実施例 1 >
[ (2 アミノー 7 ブロモー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォ キシ]メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-105)
(la) [ (7—ブロモ 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4—ィル）ォキシ] メチルホスホン酸ジェチル
4 ブロモ 7 ヒドロキシインダン一 1—オン（201mg、 0. 885mmol)を N, N— ジメチルホルムアミド（5. 5mL)に溶解し、そこへ炭酸カリウム（135mg、 0. 977mm ol)及びジェトキシホスホリルメチル p トルエンスルホナート（319mg、 0. 977mm ol)を加え、窒素雰囲気下、 80°Cで 20時間攪拌した。
[0209] 冷却後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 1 : 1— 0 : 1、 vZv)を用 いて精製し、標記目的化合物 (174mg、収率 52%)を得た。
[0210] IR(KBr) v 1010, 1029, 1255, 1288, 1473, 1588, 1710 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 1.37 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.66-2.72 (2H, m), 2.99—3.0
3
5 (2H, m), 4.33 (4H, dq, J=7.3 Hz, 7.3 Hz), 4.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.81 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz);
MS(FAB) m/z: 377 (M+H)+.
(lb) [ (2 アミノー 7 ブロモー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4ーィ ル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 1 ( la)で製造した [ (7 ブロモ 3 ォキソ 2, 3 -ジヒドロ 1H インデ ンー4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（174mg、 0. 461mmol)を酢酸ェ チルークロロホルム（1 : 1、 VZV、 lmL)に溶解し、そこへ臭化第二銅（206mg、 0. 922mmol)をカ卩え、 2時間加熱還流した。
[0211] 冷却後、反応液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)を用いて精製し、 [ (2, 7 ジブ口モー 3—ォキソ一 2, 3 ジヒドロ 1H—インデン— 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチルの粗生 成物を得た。
[0212] これをエタノール（3. 5mL)に溶解し、そこへチォ尿素（41. 5mg、 0. 545mmol) 及び酢酸ナトリウム（58. 7mg、0. 716mmol)をカ卩え、 2時間加熱還流した。
[0213] 冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した 。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒 を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン:メタノ ール、 50 : 1— 30 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（52. 3mg、収率 26 %)を得た。
[0214] IR(KBr) v 789, 977, 1025, 1243, 1537, 3130 cm"1;
max
1H NMR(CD OD, 500MHz)： δ 1.32 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.65 (2H, s), 4.27 (4H, dq,
3
J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.67 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J=8 .8 Hz);
MS(FAB) m/z: 433 (M+H)+.
(lc) [ (2 アミノー 7 ブロモー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4ーィ ル）ォキシ]メチルホスホン酸
実施例 1 (lb)で製造した [ (2 アミノー 7 ブロモ— 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3 ]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（49. 5mg、 0. 114mmo 1)をジクロロメタン（1. lmL)に溶解し、そこへブロモトリメチルシラン（151 L、 1. 14 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 4時間撹拌した。
[0215] 減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えた。析出した粗結晶を水、メタノー ル及びジェチルエーテルで洗浄して、標記目的化合物（40. 4mg、収率 94%)を得 た。
[0216] IR(KBr) v 930, 1081, 1259, 1468, 1583, 2909 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 3.64 (2H, s), 4.29 (2H, d, J=5.9 Hz), 7.08 (IH, d
6
, J=8.8 Hz), 7.28 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.55-7.73 (2H, br);
MS(FAB) m/z: 375 (M— H)— .
<実施例 2>
[ (2 アミノー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチル ホスホン酸 (例示化合物番号 1-92)
(2a) [ (3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4—ィル）ォキシ]メチルホスホ ン酸ジェチノレ
7 ヒドロキシインダン一 1—オン（200mg、 1. 35mmol)を使用して、実施例 l (la )に記載した方法に従い、標記目的化合物 (282mg、収率 70%)を得た。
[0217] IR(KBr) v 786, 834, 1032, 1256, 1476, 1601, 1708 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.37 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.63—2.68 (2H, m), 3.07—3.1
3
2 (2H, m), 4.35 (4H, dq, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.43 (2H, d, J=9.5 Hz), 6.84 (IH, d, J= 8.1 Hz), 7.08 (IH, d, J=8.1 Hz), 7.52 (IH, dd, J=8.1 Hz, 8.1 Hz);
MS(FAB) m/z: 299 (M+H)+.
(2b) [ (2 ァミノ— 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾール—4—ィル)ォキシ]メ チノレホスホン酸ジェチノレ
実施例 2 (2a)で製造した [ (3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4—ィル )ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（259mg、 0. 868mmol)をジクロロメタン（8. 0 mL)に溶解し、そこへ三臭化フエ-ルトリメチルアンモ -ゥム（392mg、 1. 04mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温で 4時間撹拌した。 [0218] 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られ た有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒 を留去して [ (2 ブロモ 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロ 1H インデン 4 ィノレ）ォ キシ]メチルホスホン酸ジェチルの粗生成物を得た。
[0219] これをエタノール（3. 5mL)に溶解し、そこへチォ尿素（76. 9mg、 1. Olmmol)及 び酢酸ナトリウム（107mg、 1. 30mmol)を加え、 2時間加熱還流した。
[0220] 冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。得られ た有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン:メタノール、 5 0 : 1 - 30 : 1, VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（73. 8mg、収率 25%)を得 た。
[0221] IR(KBr) v 1019, 1247, 1539, 3142, 3269 cm"1;
max
1H NMR(CD OD, 400MHz)： δ 1.32 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.68 (2H, s), 4.26 (4H, dq,
3
J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.67 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.09—7.18 (2H, m);
MS(FAB) m/z: 355 (M+H)+.
(2c) [ (2 アミノー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メ チノレホスホン酸
実施例 2 (2b)で製造した [ (2 アミノー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾール —4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（59. 3mg、0. 167mmol)を使用し て、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (44. 3mg、収率 89%)を 得た。
[0222] IR(KBr) v 635, 933, 1071, 1154, 1258, 1471, 1585, 1636, 2919 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.73 (2H, s), 4.20 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.03-7.10 (
6
1H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 8.30-8.50 (2H, br);
MS(FAB) m/z: 299 (M+H)+.
<実施例 3 > (8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィルォキシ)メチルホスホン酸 (3a) [ (2 ブロモ 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4—ィル）ォキシ] メチルホスホン酸ジェチル（例示化合物番号 1-1)
実施例 2 (2a)で製造した [ (3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4—ィル )ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（28. 3g、 94. 9mmol)をエタノール（500mL) に溶解し、そこへ臭化第二銅 (44. 3g、 190mmol)を加え、 50°Cで 2. 5時間撹拌し た。
[0223] 氷冷下、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生じた固体をセライトろ 過により除去した。ろ液を減圧下、溶媒を留去した後、酢酸ェチルで抽出した。得ら れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
*y した。
[0224] 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:メタノール、 10 : 1、 VZV)を用いて精製し、さらにジクロロメタンジイソプロピルエーテルより再結晶し、標 記目的化合物（33. 5g、収率 94%)を得た。
[0225] IR(KBr) v 1036, 1255, 1433, 1475, 1596, 1717, 2912, 2944, 2954, 2984 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 1.38 (6H, t, J=6.8 Hz), 3.37 (IH, dd, J=3.4 Hz, 18.
3
1 Hz), 3.77 (IH, dd, J=7.3 Hz, 18.1 Hz), 4.31—4.39 (4H, m), 4.44 (2H, dd, J=2.9 Hz , 9.8 Hz), 4.60 (IH, dd, J=3.4 Hz, 7.3 Hz), 6.90 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.04 (IH, d, J=7 .8 Hz), 7.60 (IH, dd, J=7.8 Hz, 7.8 Hz);
MS(FAB) m/z: 377, 379 (M+H)+.
(3b) (8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィルォキシ）メチルホスホン 酸ジェチル
ホルムアミド（40. 5g、 899mmol)をテトラヒドロフラン（300mL)に溶解し、そこへ 0 °Cで五硫化二リン (40. Og、 180mmol)を加え、室温で 17時間撹拌した後、ろ過し、 チォホルムアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。
[0226] 実施例 3 (3a)で製造した [ (2 ブロモー 3 ォキソ—2, 3 ジヒドロー 1H—インデ ンー4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（33. 5g、 88. 8mmol)をテトラヒド 口フラン（500mL)に溶解し、そこへチォホルムアミドのテトラヒドロフラン溶液をカロえ、 5.5時間加熱還流した。
[0227] 室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタンで希釈した。得られた有 機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
[0228] 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:メタノール、 20 : 1、
VZV)を用いて精製し、さらにジクロロメタンジイソプロピルエーテルより再結晶し、標 記目的化合物（19. 8g、収率 66%)を得た。
[0229] IR(KBr) v 975, 1025, 1248, 1394, 1493, 1581, 2909, 2930, 2984, 3465 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz) δ 1.36 (6H, t, J=6.8 Hz), 3.87 (2H, s), 4.33 (4H, dq, J
3
=6.8 Hz, 6.8 Hz), 4.65 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J=1.5 Hz, 7.3 Hz), 7.20-7.2 5 (2H, m), 8.84 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 339 (M+H)+.
(3c) (8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィルォキシ)メチルホスホン 酸
実施例 3 (3b)で製造した（8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィルォ キシ)メチルホスホン酸ジェチル（19. 8g、 58. 3mmol)を使用して、実施例 l (lc)に 記載した方法に従い、標記目的化合物（16. 2g、収率 98%)を得た。
[0230] IR(KBr) v 1073, 1258, 1475, 1580, 2903, 3086, 3418 cm"1;
max
1H NMR(CD OD, 500MHz)： δ 3.94 (2H, s), 4.37 (2H, d, J=10.7 Hz), 7.10 (1H, d,
3
J=7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J=1.0 Hz, 7.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J=7.8 Hz, 7.8 Hz), 9.20 ( 1H, s);
MS(FAB) m/z: 282 (M— H)— . <実施例 4>
[ (2 アミノー 7 フエ-ルー 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾール—4—ィル） ォキシ]メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-94)
(4a) 7 -ヒドロキシ 4 フエ-ルインダン 1 オン
4 ブロモ 7 ヒドロキシインダン一 1—オン（400mg、 1. 76mmol)を 1, 2 ジメ トキシェタン（8. 8mL)に溶解し、そこへテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (102mg、 0. 088mmol)、フエ-ルホウ酸（322mg、 2. 64mmol)及び 2M炭酸カリ ゥム水溶液（1. 76mL、 3. 52mmol)をカ卩え、 4時間加熱還流した。
[0231] 冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた 有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン:酢酸ェチル、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（347 mg、収率 88%)を得た。
[0232] IR(KBr) v 1163, 1478, 1599, 1694, 3352 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 2.73 (2H, dd, J=5.6 Hz, 5.6 Hz), 3.18 (2H, dd, J=5.
3
6 Hz, 5.6 Hz), 6.87 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.33—7.48 (5H, m), 7.52 (IH, d, J=8.3 Hz), 9 .31 (IH, s);
MS(EI) m/z: 224 M+.
(4b) [ (3—ォキソ 7 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロ一 IH—インデン一 4—ィル）ォキ シ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 4 (4a)で製造した 7 ヒドロキシー4 フエ-ルインダン— 1 オン（338mg 、 1. 51mmol)を使用して、実施例 1 (la)に記載した方法に従い、標記目的化合物（ 165mgゝ収率 29%)を得た。
[0233] IR(KBr) v 1022, 1236, 1480, 1715, 2983 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.38 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.60—2.66 (2H, m), 3.05—3.1
3
0 (2H, m), 4.30-4.39 (4H, m), 4.46 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.94 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.32- 7.46 (5H, m), 7.49 (IH, d, J=8.2 Hz);
MS(FAB) m/z: 375 (M+H)+.
(4c) [ (2 アミノー 7 フヱ-ルー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 4 (4b)で製造した [ (3 ォキソ 7 フエ-ル - 2, 3-ジヒドロ 1H イン デンー4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（157mg、 0. 419mmol)を使用 して、実施例 2 (2b)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (76. 5mg、収率 42%) を得た。
[0234] IR(KBr) v 970, 1023, 1253, 1535, 3123, 3331 cm"1;
max
1H NMR(CD OD, 400MHz)： δ 1.33 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.70 (2H, s), 4.23—4.34 (4
3
H, m), 4.69 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.07-7.15 (2H, m), 7.28-7.49 (5H, m);
MS(FAB) m/z: 431 (M+H)+.
(4d) [ (2 アミノー 7 フヱ-ルー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸
実施例 4 (4c)で製造した [ ( 2 ァミノ一 7 フエ-ル -8H-インデノ [ 1 , 2 d] [ 1 , 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（72. 9mg、0. 169m mol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (50. 2mg 、収率 79%)を得た。
[0235] IR(KBr) v 925, 1072, 1157, 1267, 1475, 1627, 3056 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)
6 ： δ 3.80 (2H, s), 4.27 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.17 (IH, d
, J=8.3 Hz), 7.22 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.37 (IH, dd, J=7.3 Hz, 7.3 Hz), 7.46 (2H, dd, J=7.3 Hz, 7.3 Hz), 7.57 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.10—8.50 (2H, br);
MS(FAB) m/z: 373 (M- H)— .
<実施例 5 >
{ [2 アミノー 7—（3 フルオロフェ-ル） 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-96)
(5a) [ (3—ォキソ 7— (3 フルオロフェ-ル）一2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 1 ( la)で製造した [ (7 ブロモ 3 ォキソ 2, 3 -ジヒドロ 1H インデ ン— 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（200mg、 0. 530mmol)を 1, 2— ジメトキシェタン（10. 6mL)に溶解し、そこへテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラ ジゥム（61. 3mg、 0. 053mmol)、 3 フルォロベンゼンボロン酸（11 lmg、 0. 795 mmol)及び 2M炭酸カリウム水溶液（530 /z L、 1. 06mmol)を加え、 5時間加熱還 流した。 [0236] 冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル、 1 : 1 - 0 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（208mg、収率 100%)を得た。
[0237] IR(Liquid film) v 975, 1030, 1255, 1478, 1713 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.38 (6H, t, J=7.2 Hz), 2.62—2.68 (2H, m), 3.04—3.1
3
0 (2H, m), 4.27-4.40 (4H, m), 4.46 (2H, d, J=9.8 Hz), 6.90-7.70 (6H, m);
MS(FAB) m/z: 393 (M+H)+.
(5b) { [2 アミノー 7—（3 フルオロフヱ-ル） 8H インデノ [1, 2— d] [l, 3]チ ァゾール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 5 (5a)で製造した [(3—ォキソ 7— (3 フルオロフェ -ル） 2, 3 ジヒド 口 1H—インデン— 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（208mg、 0. 530 mmol)を使用して、実施例 2 (2b)に記載した方法に従 、、標記目的化合物 (79. 9 mg、収率 34%)を得た。
[0238] IR(KBr) v 788, 1023, 1245, 1524, 3135 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz) δ 1.26 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.80 (2H, s), 4.19-4.27 (
6
4H, m), 4.63 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.00-7.54 (6H, m);
MS(FAB) m/z: 449 (M+H)+.
(5c) { [2 アミノー 7— (3 フルオロフヱ-ル） 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チ ァゾール 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸
実施例 5 (5b)で製造した { [2 ァミノ一 7— (3 フルオロフェ -ル） 8H—インデ ノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（60. 9 mg、 0. 136mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化 合物 (53. 4mg、収率 100%)を得た。
[0239] IR(KBr) v 1070, 1264, 1473, 1579, 2925 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.83 (2H, s), 4.28 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.14-7.51 (
6
6H, m), 8.06-8.28 (2H, br);
MS(FAB) m/z: 391 (M- H)— . <実施例 6 >
{ [2 アミノー 7—（4 フルオロフェ-ル） 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-95)
(6a) [ (3-ォキソ 7— (4 フルオロフェ -ル） 2, 3 ジヒドロ 1H インデン 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル
4 フルォロベンゼンボロン酸（148mg、 1. 06mmol)を使用して、実施例 5 (5a) に記載した方法に従い、標記目的化合物 (203mg、収率 98%)を得た。
[0240] IR(KBr) v 807, 1033, 1257, 1482, 1697 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 1.38 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.61-2.67 (2H, m), 3.01—3.0
3
7 (2H, m), 4.35 (4H, dq, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.46 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.93 (IH, d, J= 8.2 Hz), 7.08-7.48 (5H, m);
MS(FAB) m/z: 393 (M+H)+.
(6b) { [2 アミノー 7—（4 フルオロフヱ-ル） 8H インデノ [1, 2— d] [l, 3]チ ァゾール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 6 (6a)で製造した [(3—ォキソ 7— (4 フルオロフェ -ル） 2, 3 ジヒド 口 1H—インデン— 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（194mg、 0. 494 mmol)を使用して、実施例 2 (2b)に記載した方法に従 、、標記目的化合物 (58. 2 mg、収率 26%)を得た。
[0241] IR(KBr) v 1023, 1052, 1214, 1244, 1507, 1542, 3116 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 1.26 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.73 (2H, s), 4.21 (4H, d
6
q, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.61 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.99—7.05 (2H, br), 7.08 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.13 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.55-7.62 (2H, m);
MS(FAB) m/z: 449 (M+H)+.
(6c) { [2 アミノー 7— (4 フルオロフヱ-ル） 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チ ァゾール 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸
実施例 6 (6b)で製造した { [2 ァミノ一 7— (4 フルオロフェ -ル） 8H—インデ ノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（56. 3 mg、 0. 126mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化 合物 (47. 6mg、収率 96%)を得た。
[0242] IR(KBr) v 1072, 1159, 1225, 1480, 1594, 1630, 2926 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.78 (2H, s), 4.26 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.13 (1H, d
6
, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 8.10-8. 45 (2H, br);
MS(FAB) m/z: 393 (M+H)+
<実施例 7>
{ [2 アミノー 7— (3 ヒドロキシフエ-ル）一 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-97)
(7a) { [3—ォキソ 7— (3 ヒドロキシフエ-ル） 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
3 ヒドロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル（467mg、 2. 12mmol)を使用 して、実施例 5 (5a)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (414mg、収率 100%) を得た。
[0243] IR(KBr) v 1031, 1246, 1481, 1579, 1711, 3235 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 1.37 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.41—2.48 (2H, m), 3.03—3.0
3
9 (2H, m), 4.31-4.41 (4H, m), 4.40 (2H, d, J=9.8 Hz), 6.78-6.87 (3H, m), 7.04-7.07 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=8.2 Hz);
MS(FAB) m/z: 391 (M+H)+.
(7b) { [2 アミノー 7— (3 ヒドロキシフヱ-ル） 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チ ァゾール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 7 (7a)で製造した [ (3—ォキソ 7— (3 ヒドロキシフエ-ル） 2, 3 ジヒ ドロー 1H—インデンー4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（378mg、 0. 96 8mmol)を使用して、実施例 2 (2b)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (131 mg、収率 30%)を得た。
[0244] IR(Liquid film) v 1025, 1213, 1522, 1608, 3186, 3301 cm"1; H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 1.26 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.71 (2H, s), 4.21 (4H, d
6
q, J=7.0 Hz, 7.0 Hz), 4.61 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.70-7.50 (8H, m), 9.44 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 447 (M+H)+.
(7c) { [2 アミノー 7— (3 ヒドロキシフヱ-ル） 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チ ァゾール 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸
実施例 7 (7b)で製造した { [2 アミノー 7— (3 ヒドロキシフエ-ル） 8H—インデ ノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（118 mg、 0. 264mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化 合物 (45. 7mg、収率 44%)を得た。
[0245] IR(KBr) v 1068, 1159, 1213, 1585, 1624, 3105 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.77 (2H, s), 4.25 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.71—7.50 (
6
6H, m), 8.20-8.50 (2H, br);
MS(FAB) m/z: 389 (M- H)— .
<実施例 8 >
{ [2 アミノー 7— (4 ヒドロキシフエ-ル）一 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-93)
(8a) { [3—ォキソ 7— (4 ヒドロキシフエ-ル） 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
4ーヒドロキシベンゼンボロン酸（292mg、 2. 12mmol)を使用して、実施例 5 (5a) に記載した方法に従い、標記目的化合物 (321mg、収率 78%)を得た。
[0246] IR(KBr) v 1029, 1221, 1483, 1713, 3196 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.40 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.57—2.63 (2H, m), 2.98—3.0
3
4 (2H, m), 4.29-4.40 (4H, m), 4.50 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.76 (IH, s), 6.83 (2H, d, J=8 .4 Hz), 6.91 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (IH, d, J=8.4 Hz); MS(FAB) m/z: 391 (M+H)+.
(8b) { [2 アミノー 7— (4 ヒドロキシフヱ-ル） 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チ ァゾール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル 実施例 8 (8a)で製造した { [3—ォキソ 7— (4—ヒドロキシフエ-ル） 2, 3 ジヒ ドロ 1H—インデン— 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（287mg、 0. 73 5mmol)を使用して、実施例 2 (2b)に記載した方法に従 、、標記目的化合物 (95. 7 mg、収率 29%)を得た。
[0247] IR(KBr) v 1024, 1232, 1509, 1610, 3176, 3285 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 1.25 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.71 (2H, s), 4.21 (4H, d
6
q, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.59 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.92-7.20 (4H , m), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.46 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 447 (M+H)+.
(8c) { [2 アミノー 7— (4 ヒドロキシフヱ-ル） 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チ ァゾール 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸
実施例 8 (8b)で製造した [2 アミノー 7— (4 ヒドロキシフエ-ル） 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（88. 3m g、 0. 198mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合 物 (58. 5mg、収率 76%)を得た。
[0248] IR(KBr) v 1061, 1173, 1264, 1478, 1612, 3131 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.77 (2H, s), 4.22 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.81 (2H, d
6
, J=8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.35-8.60 (2H, br);
MS(FAB) m/z: 389 (M- H)— .
<実施例 9 >
{ [2 アミノー 7— (3—メトキシフエ-ル）一 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾー ルー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-98)
( 9a) 7 ヒドロキシ一 4— ( 3—メトキシフエ-ル)インダン 1 オン
3—メトキシベンゼンボロン酸（501mg、 3. 30mmol)を使用して、実施例 4 (4a)に 記載した方法に従い、標記目的化合物 (242mg、収率 43%)を得た。
[0249] IR(KBr) v 1042, 1222, 1476, 1614, 1676, 3301 cm"1; H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 2.70-2.75 (2H, m), 3.16—3.21 (2H, m), 3.85 (3H, s),
3
6.86 (IH, d, J=8.3 Hz), 6.88—7.02 (3H, m), 7.36 (IH, dd, J=8.3 Hz, 8.3 Hz), 7.52 ( IH, d, J=8.3 Hz), 9.31 (IH, s);
MS(EI) m/z: 254 M+.
(9b) { [7- (3—メトキシフエ-ル） 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 9 (9a)で製造した 7 ヒドロキシ一 4— (3 メトキシフエ-ル)インダン一 1 オン（237mg、 0. 932mmol)を使用して、実施例 1 (la)に記載した方法に従い、標 記目的化合物 (251mg、収率 67%)を得た。
[0250] IR(Liquid film) v 1029, 1231, 1480, 1589, 1711, 2983 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.38 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.60—2.66 (2H, m), 3.06—3.1
3
1 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.35 (4H, dq, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.46 (2H, d, J=9.4 Hz), 6. 86-6.97 (4H, m), 7.31-7.37 (IH, m), 7.50 (IH, d, J=8.2 Hz);
MS(FAB) m/z: 405 (M+H)+.
(9c) { [2 ァミノ一 7— (3—メトキシフエ-ル）一 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 9 (9b)で製造した { [7— (3—メトキシフエ-ル） 3—ォキソ 2, 3 ジヒド 口 1H—インデン— 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（237mg、 0. 586 mmol)を使用して、実施例 2 (2b)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (16. 6 mg、収率 6%)を得た。
[0251] 1H NMR(CD OD— CDC1 , 400MHz)： δ 1.36 (6Η, t, J=7.1 Hz), 3.71 (2H, s), 3.83 (
3 3
3H, s), 4.27 (4H, dq, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.67 (2H, d, J=7.4 Hz), 6.85—7.13 (5H, m), 7.32 (IH, dd, J=7.8 Hz, 7.8 Hz).
MS(EI) m/z: 461 (M+H)+.
(9d){[2 ァミノ一 7— (3—メトキシフヱ-ル）一 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾール— 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸
実施例 9 (9c)で製造した {[2 ァミノ一 7— (3—メトキシフヱ-ル） 8H—インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（16. 6mg 、 0. 036mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合 物 (10. 6mg、収率 73%)を得た。
[0252] IR(KBr) v 932, 1072, 1219, 1476, 1596, 2934 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.77-3.82 (5H, m), 4.26 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.88
6
-6.94 (IH, m), 7.08 (IH, s), 7.10 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.14 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.34 (IH, dd, J=7.8 Hz, 7.8 Hz);
MS(FAB) m/z: 403 (M- H)— .
<実施例 10 >
{[2 アミノー 7— (4—メトキシフエ-ル）一 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾー ルー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-100)
( 1 Oa) 7 ヒドロキシ一 4— (4—メトキシフエ-ル)インダン 1 オン
4ーメトキシベンゼンボロン酸（501mg、 3. 30mmol)を使用して、実施例 4 (4a)に 記載した方法に従い、標記目的化合物 (113mg、収率 20%)を得た。
[0253] IR(KBr) v 1028, 1166, 1260, 1482, 1696, 3350 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 2.69—2.75 (2H, m), 3.13—3.19 (2H, m), 3.86 (3H, s),
3
6.85 (IH, d, J=8.3 Hz), 6.96—7.01 (2H, m), 7.31—7.36 (2H, m), 7.48 (IH, d, J=8.3 Hz), 9.27 (IH, s).
MS(EI) m/z: 254 M+.
(10b) { [7— (4—メトキシフエ-ル） 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 10 (10a)で製造した 7 ヒドロキシ一 4— (4 メトキシフエ-ル)インダン一 1 —オン（107mg、 0. 421mmol)を使用して、実施例 1 (la)に記載した方法に従い、 標記目的化合物 (47. Omg、収率 28%)を得た。
[0254] IR(KBr) v 819, 1035, 1254, 1702, 2923 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 1.39 (6H, t, J=7.2 Hz), 2.61—2.67 (2H, m), 3.05—3.1
3
0 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.36 (4H, dq, J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 4.47 (2H, d, J=9.8 Hz), 6. 94 (IH, d, J=8.3 Hz), 6.96—7.00 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.48 (IH, d, J=8.3 Hz) MS(FAB) m/z: 405 (M+H)+.
(10c) { [2 ァミノ一 7— (4—メトキシフエ-ル）一 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チ ァゾール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 10 (10b)で製造した { [7— (4—メトキシフエ-ル） 3—ォキソ 2, 3 ジヒ ドロー 1H—インデンー4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（46. 5mg、0. 1 15mmol)を使用して、実施例 2 (2b)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (22. lmg、収率 42%)を得た。
[0255] IR(KBr) v 1026, 1242, 1508, 2928, 3110, 3332 cm"1;
max
1H NMR(CD OD, 400MHz)： δ 1.34 (6H, t, J=7.2 Hz), 3.69 (2H, s), 3.83 (3H, s),
3
4.27 (4H, dq, J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 4.68 (2H, d, J=7.8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 7. 07 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.11 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.6 Hz);
MS(FAB) m/z: 461 (M+H)+.
(lOd) { [2 アミノー 7— (4—メトキシフヱ-ル） 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チ ァゾール 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸
実施例 10 (10c)で製造した { [2 ァミノ一 7— (4—メトキシフエ-ル） 8H—イン デノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（22 . lmg、 0. 048mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的 化合物 (17. 6mg、収率 91%)を得た。
[0256] IR(KBr) v 1060, 1178, 1250, 1480, 1610, 2927 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.76 (2H, s), 3.79 (3H, s), 4.24 (2H, d, J=8.2 Hz
6
), 6.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.16 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90-8.25 (2H, br);
MS(FAB) m/z: 403 (M- H)— .
<実施例 11 >
{ [2 アミノー 7—（4 アミノフヱ-ル） 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-99) ( 11 a) 7 ヒドロキシ— 4— [ (t ブトキシカルボ-ル）ァミノ]フエ-ルインダン 1— オン
4— [ (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]フエ-ルボロン酸（626mg、 2. 64mmol)を使 用して、実施例 4 (4a)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (421mg、収率 71% )を得た。
[0257] IR(KBr) v 1157, 1233, 1287, 1528, 1594, 1662, 1726, 3366 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz) δ 1.54 (9H, s), 2.68-2.77 (2H, m), 3.10—3.19 (2H, m),
3
6.50-6.58 (IH, br), 6.85 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.48 (IH, d, J=8.3 Hz), 9.29 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 340 (M+H)+.
( 1 lb) [ (7— { [4— (t ブトキシカルボ-ル）ァミノ]フエ-ル} 3 ォキソ—2, 3— ジヒドロ 1H—インデン 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 11 ( 11 a)で製造した 7 ヒドロキシ— 4— [ (t ブトキシカルボ-ル)ァミノ]フ ェ-ルインダンー1 オン (409mg、 1. 20mmol)を使用して、実施例 1 (la)に記載 した方法に従い、標記目的化合物 (334mg、収率 57%)を得た。
[0258] IR(KBr) v 1031, 1163, 1238, 1715, 2980, 3266 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 1.39 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.59 (9H, s), 2.61—2.67 (2H,
3
m), 3.04-3.10 (2H, m), 4.36 (4H, dq, J=7.2 Hz, 7.2 Hz), 4.47 (2H, d, J=9.3 Hz), 6. 54-6.58 (IH, br), 6.94 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.30-7.34 (2H, m), 7.42-7.46 (2H, m), 7. 48 (IH, d, J=8.3 Hz);
MS(FAB) m/z: 490 (M+H)+.
(11c) [ (2—ァミノ— 7— { [4— (t—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]フエ-ル}— 8H—ィ ンデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル 実施例 11 ( 1 lb)で製造した [ (7— { [4一（t—ブトキシカルボ-ル)ァミノ]フ -ル} — 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1 H—インデン 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸 ジェチル（330mg、 0. 674mmol)を使用して、実施例 2 (2b)に記載した方法に従 い、標記目的化合物 (96. 8mg、収率 26%)を得た。
[0259] 1H NMR(CD OD, 400MHz)： δ 1.33 (6Η, t, J=7.0 Hz), 1.53 (9H, s), 3.69 (2H, s), 4.22-4.32 (4H, m), 4.65-4.70 (2H, m), 6.74-7.48 (6H, m).
MS(EI) m/z: 546 (M+H)+.
(l id) { [2 ァミノ一 7— (4—アミノフヱ-ル）一 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チア ゾール 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸
実施例 11 ( 1 lc)で製造した [ (2 ァミノ 7— { [4— (t—ブトキシカルボ-ル)アミ ノ]フエ-ル}ー811—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチル ホスホン酸ジェチル（96. lmg、 0. 176mmol)を使用して、実施例 l (lc)に記載し た方法に従い、標記目的化合物 (52. 2mg、収率 76%)を得た。
[0260] IR(KBr) v 922, 1061, 1154, 1266, 1480, 1624, 2924 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 3.78 (2H, s), 4.25 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.70 (2H, d
6
, J=8.3 Hz), 7.09 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.15 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.3 Hz); MS(FAB) m/z: 389 (M- H)— .
<実施例 12 >
( {2 アミノー 7— [3 （トリフルォロメチル）フ -ル ] 8H—インデノ [1, 2-d] [l , 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-101) ( 12a) 7 ヒドロキシ一 4— [ 3 (トリフルォロメチル）フエ-ル]インダン 1 オン
3 トリフルォロメチルベンゼンボロン酸（627mg、 3. 30mmol)を使用して、実施 例 4 (4a)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (344mg、収率 54%)を得た。
[0261] IR(KBr) v 1122, 1179, 1301, 1332, 1664 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 2.73-2.78 (2H, m), 3.14—3.18 (2H, m), 6.90 (IH, d,
3
J=8.3 Hz), 7.52 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.54-7.69 (4H, m), 9.35 (IH, s);
MS(EI) m/z: 292 M+.
(12b) ({7— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H —インデン— 4—ィル }ォキシ)メチルホスホン酸ジェチル
実施例 12 (12a)で製造した 7 ヒドロキシ一 4— [3— (トリフルォロメチル)フエ-ル ]インダン— 1—オン（341mg、 1. 17mmol)を使用して、実施例 1 (la)に記載した 方法に従い、標記目的化合物 (303mg、収率 59%)を得た。 [0262] IR(Liquid film) v 1031, 1126, 1256, 1289, 1339, 1713, 2986 cm ;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.39 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.63—2.68 (2H, m), 3.03—3.0
3
9 (2H, m), 4.35 (4H, dq, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.47 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.97 (IH, d, J= 8.2 Hz), 7.50 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.54-7.65 (4H, m);
MS(FAB) m/z: 443 (M+H)+.
(12c) ( {2 アミノー 7— [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 8H—インデノ [1, 2 d] [1, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ）メチルホスホン酸ジェチル
実施例 12 ( 12b)で製造した（ { 7— [3 (トリフルォロメチル)フエ-ル] - 3 ォキソ - 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4—ィル }ォキシ)メチルホスホン酸ジェチル（28 4mg、 0. 642mmol)を使用して、実施例 2 (2b)に記載した方法に従 、、標記目的 化合物 (116mg、収率 36%)を得た。
[0263] IR(KBr) v 1025, 1124, 1246, 1335, 1539, 3127 cm"1;
max
1H NMR(CD OD-CDC1 , 400MHz)： δ 1.35 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.71 (2H, s), 4.28 (
3 3
4H, dq, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.70 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.13 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.17 (IH , d, J=8.4 Hz), 7.58-7.65 (2H, m), 7.71-7.76 (2H, m);
MS(FAB) m/z: 499 (M+H)+.
(12d) ( {2 アミノー 7— [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル ] 8H—インデノ [1, 2 d] [1, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ）メチルホスホン酸
実施例 12 ( 12c)で製造した（ { 2 ァミノ 7— [3 (トリフルォロメチル)フエ-ル] —8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸 ジェチル（l l lmg、 0. 222mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従 い、標記目的化合物 (86. 8mg、収率 88%)を得た。
[0264] IR(KBr) v 1070, 1126, 1167, 1266, 1336, 1631, 3077 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 3.81 (2H, s), 4.29 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.21 (IH, d
6
, J=8.3 Hz), 7.25 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.85—7.93 (2H, m);
MS(FAB) m/z: 441 (M— H)— .
<実施例 13 > •^[ε 'i][p-s ' I ] ^ -us - ^ . -z) ^ C^W ^ (qs I ) ε I m 一 /— 、 ^ [ε 'I][P—S 'ι],^ベ —H8—,^ —s) 峯氺ニ 邈べ ίί(3ει)
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0l76S0C/900Zdf/X3d εζ 0C0l70l/900Z OAV に記載の方法に従い、標記目的化合物（96. 6mg、収率 71%)を得た。
[0268] IR(KBr) v 931, 1016, 1080, 1245, 1469, 1593, 2988 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.75 (2H, s), 7.04 (IH, d, J=8.1 Hz), 7.15 (IH, d
6
d, J=7.3 Hz, 8.1 Hz), 7.27 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.80—8.05 (br, 2H);
MS(ESI) m/z: 283 (M— H)— .
<実施例 14 >
リン酸 二水素 （2 アミノー 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 8 ィル）（例示化合物番号 2-15)
(14a)リン酸 ジェチル（8—ォキソ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） 7 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1 (2H)—オン（1. OOg、 6. 17mmol) を使用して、実施例 13 (13a)に記載の方法に従い、標記目的化合物（1. 65g、収率 90%)を得た。
[0269] IR(Liquid film) v 968, 1031, 1224, 1270, 1491, 1687, 2986 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 1.34—1.39 (6H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 2.65 (2H, dd
3
, J=6.6 Hz, 6.6 Hz), 2.94 (2H, dd, J=6.2 Hz, 6.2 Hz), 4.17-4.28 (4H, m), 7.24 (IH, d, J=8.1 Hz), 7.35-7.40 (IH, m), 7.78-7.82 (IH, m);
MS(EI) m/z: 298 M+.
(14b)リン酸（2 アミノー 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2-d] [l, 3]チアゾール 8—ィ ル）ジェチル
実施例 14 (14a)で製造したリン酸 ジェチル （8—ォキソ 5, 6, 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—ィル）（402mg、 1. 35mmol)を使用して、実施例 2 (2b)に記載し た方法に従い、標記目的化合物 (183mg、収率 40%)を得た。
[0270] IR(KBr) v 988, 1038, 1262, 1537, 1650, 3127, 3363 cm"1;
max
1H NMR(CD OD, 400MHz)： δ 1.36 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.77-2.84 (2H, m), 2.94—3.
3
01 (2H, m), 4.24 (4H, dq, J=7.3 Hz, 7.3 Hz), 6.95—7.00 (IH, m), 7.19 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.40-7.44 (IH, m);
MS(FAB) m/z: 355 (M+H)+. (14c)リン酸 二水素 （2 アミノー 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2— d] [l, 3]チアゾー ルー 8—ィノレ）
実施例 14 (14b)で製造したリン酸（2 アミノー 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 8 ィル）ジェチル（147mg、 0. 415mmol)を使用して、実施例 1 ( lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (86. 5mg、収率 70%)を得た。
[0271] IR(KBr) v 940, 1078, 1204, 1507, 1601, 1634, 3065 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 2.73 (2H, dd, J=7.8 Hz, 7.8 Hz), 2.88 (2H, dd, J
6
=7.8 Hz, 7.8 Hz), 6.83—6.87 (IH, m), 7.13 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.22-7.30 (br, 2H), 7. 42-7.44 (IH, m);
MS(FAB) m/z: 297 (M- H)— .
<実施例 15 >
(2 アミノー 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 8 ィル）ジフルォ ロメチルホスホン酸 (例示化合物番号 2-5)
(15a)トリフルォロメタンスルホン酸（8—ォキソ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン 2—ィル）
7 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1 (2H)—オン（5. 54g、 34. 2mmol) をジクロロメタン（114mL)に溶解し、 30°C冷却下、そこへ 2, 6—ルチジン（4. 78 mL、 41. Ommol)、 4 ジメチルァミノピリジン（835mg、 6. 83mmol)及びトリフル ォロメタンスルホン酸無水物（6. 90mL、 41. Ommol)を加え、窒素雰囲気下、室温 まで昇温しながら 3時間撹拌した。
[0272] 反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 7 : 1—4 : 1、 VZV)により精製し、標記目的化合物（10. lg、収率 100%)を得た。
[0273] IR(Liquid film) v 613, 837, 898, 927, 1142, 1217, 1427, 1695 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 2.14-2.21 (2H, m), 2.69 (2H, dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz)
3
, 3.00 (2H, dd, J=5.9 Hz, 5.9 Hz), 7.36—7.39 (2H, m), 7.91 (IH, s); MS(EI) m/z: 294 M+.
(15b)トリフルォロメタンスルホン酸 （3，， 4，一ジヒドロ一 2， H—スピロ [1, 3 ジォ キソラン一 2, 1 '—ナフタレン]— 7'—ィル）
実施例 15 (15a)で製造したトリフルォロメタンスルホン酸（8—ォキソ 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロナフタレン一 2—ィル）（10. lg、 34. 2mmol)をトルエン（137mL)に 溶解し、そこへエチレングリコール（38. OmL、 684mmol)及び p トルエンスルホン 酸一水和物（1. 18g、 6. 20mmol)をカ卩え、ディーン 'スターク装置を付して， 12時 間加熱還流した。
[0274] 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 10 : 1— 5 : 1、 VZV)により精製し、標記目的化合物（8. 83g、収率 76%)を得た。
[0275] IR(Liquid film) v 605, 852, 925, 1061, 1143, 1212, 1423, 2952 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz) ： δ 1.94—2.02 (4H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 4.07-4.24 (4
3
H, m), 7.13 (1H, dd, J=2.0 Hz, 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 339 (M+H)+.
(15c) 3，， 4，一ジヒドロ一 7，一ヒドロキシメチル一 2，H—スピロ [1, 3 ジォキソラン - 2, 1 '—ナフタレン]
実施例 15 ( 15b)で製造したトリフルォロメタンスルホン酸 （3，， 4，一ジヒドロ 2， H—スピロ [1, 3 ジォキソラン一 2, 1，一ナフタレン]— 7，一ィル）（6. 25g、 18. 5 mmol)をテトラヒドロフラン（62mL)に溶解し、そこへ [1,1，一ビス（ジフエ-ルホスフ イノ）フエ口セン]ジクロロパラジウムとジクロロメタンの複合体（1 : 1) (755mg、 0. 925 mmol)及び臭化ビュルマグネシウム（0. 97M テトラヒドロフラン溶液）（28. 6mL、 27. 8mmol)を加え、窒素雰囲気下、 18時間攪拌した。
[0276] 反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、減圧下テトラヒドロフランを留去し、 酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 9 : 1、 V/V)により精製し、 7，—ビュル— 3，， 4， —ジヒドロ一 2，H—スピロ [1, 3 ジォキソラン一 2, 1，一ナフタレン]の粗精製物を 得た。
[0277] これを t ブチルアルコール（86mL)、水（86mL)及びテトラヒドロフラン（34mL) に溶解し、そこへ 4—メチルモルホリン N—ォキシド（50% 水溶液）（6. 03g、 25. 7mmol)及びオスミウム酸カリウム（IV)二水和物（317mg、 0. 860mmol)を加え、 8 時間攪拌した。
[0278] 反応液に炭酸水素ナトリウム（17. 3g、 206mmol)、過ヨウ素酸カリウム（12. 7g、 5 5. Ommol)及び水（150mL)をカ卩え、 14時間攪拌した。
[0279] 反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、 3' , 4'—ジヒドロ一 7'—ホルミル一 2' H—スピロ [1, 3 ジォキソラン一 2, 1 '—ナフ タレン]の粗精製物を得た。
[0280] これをメタノール（77mL)に溶解し、そこへ水素化ホウ素ナトリウム（1. 17g、 30. 8 mmol)をカ卩え、 0.5時間攪拌した。
[0281] 反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、減圧下メタノールを留去し、ジクロロ メタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン:酢酸ェチル、 4 : 1— 0 : 1、 VZV)により精製し、標記目的化合物（2. 32g、収 率 57%)を得た。
[0282] IR(Liquid film) v 937, 1062, 1132, 2943, 3415 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz) ： δ 1.92—1.99 (4H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 4.07-4.16 (2
3
H, m), 4.18-4.26 (2H, m), 4.65 (2H, d, J=4.9 Hz), 7.10 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.22-7.2 7 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m);
MS(EI) m/z: 220 M+.
(15d) (3，， 4，一ジヒドロ一 2，H—スピロ [1, 3 ジォキソラン一 2, 1，一ナフタレン] - 7' ィル）メチルホスホン酸ジェチル
実施例 15 ( 15c)で製造した 3，， 4，一ジヒドロ一 7，一ヒドロキシメチル一 2， H スピ 口 [1, 3 ジォキソラン一 2, 1 '—ナフタレン] (2. 29g、 10. 4mmol)をジクロロメタン (52mL)に溶解し、 0。C冷却下、そこへトリフエ-ルホスフィン（2. 87g、 10. 9mmol) 及び四臭化炭素（3. 62g、 10. 9mmol)を加え、窒素雰囲気下、 0°Cで 1時間攪拌し た。
[0283] 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られ た有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル、 6 : 1 、 V/V)により精製し、 7，—ブロモメチル—3，， 4，—ジヒドロ 2，H—スピロ [1, 3— ジォキソラン一 2, 1，一ナフタレン]の粗精製物を得た。
[0284] これを亜リン酸トリェチル（7. 33mL、 42. 7mmol)を加え、 150°Cで 4時間攪拌し た。
[0285] 反応液力 減圧下亜リン酸トリェチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル、 1 : 2— 0 : 1、 VZV)により精製し、標記目的 化合物（1. 48g、収率 42%)を得た。
[0286] IR(Liquid film) v 965, 1028, 1061, 1248, 2942, 3469 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz) δ 1.25 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.93—1.97 (4H, m), 2.74-2.8
3
0 (2H, m), 3.13 (2H, d, J=21.5 Hz), 3.96—4.05 (4H, m), 4.07-4.14 (2H, m), 4.16-4.2 4 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 341 (M+H)+.
(15e) (8 ォキソ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレンー2 ィル）ジフルォロメチル ホスホン酸ジェチル
実施例 15 (15d)で製造した（3，， 4，一ジヒドロ一 2， H—スピロ [1, 3 ジォキソラン - 2, 1 '—ナフタレン]— 7'—ィル）メチルホスホン酸ジェチル（1. 45g、 4. 26mmol )をテトラヒドロフラン (43mL)に溶解し、 78°C冷却下、そこへナトリウムビス（トリメチ ルシリル）アミド（1. OM テトラヒドロラフラン溶液）（12. 8mL、 12. 8mmol)を加え、 窒素雰囲気下、 78°Cで 1時間攪拌した。
[0287] 反応液に N—フルォロベンゼンスルホンイミド（4. 70g、 14. 9mmol)をカ卩え、室温 まで昇温しながら 3時間攪拌した。 [0288] 反応液に 0. 1規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水及 び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 2： 1— 1： 1、 V /V)により精製し、 (3' , 4，一ジヒドロ一 2，H—スピロ [1, 3 ジォキソラン一 2, 1，一 ナフタレン ]一 7，一ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチルの粗精製物を得た。
[0289] これをアセトン（21mL)及び水（21mL)に溶解し、 p—トルエンスルホン酸ピリジ- ゥム（107mg、 0. 426mmol)を加え、 2時間加熱還流した。
[0290] 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下アセトンを留去し、酢酸ェ チルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン：酢酸ェチル、 2 : 1— 1 : 1、 VZV)により精製し、標記目的化合物（998mg、収 率 71%)を得た。
[0291] 1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 1.34 (6Η, t, J=6.8 Hz), 2.14-2.21 (2H, m), 2.69 (2H
3
, dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz), 3.01 (2H, dd, J=5.9 Hz, 5.9 Hz), 4.16—4.29 (4H, m), 7.37 ( 1H, d, J=7.8 Hz), 7.73 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.26 (1H, s).
MS(EI) m/z: 333 (M+H)+.
(15f) (2 アミノー 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 8 ィル）ジ フルォロメチルホスホン酸ジェチル
実施例 15 (15e)で製造した (8—ォキソ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2— ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル（873mg、 2. 63mmol)を使用して、実施 例 2 (2b)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (726mg、収率 71%)を得た。
[0292] IR(KBr) v 1016, 1047, 1255, 1538, 3148, 3341 cm"1;
max
1H NMR(CD OD, 500MHz)： δ 1.31 (6H, t, J=6.8 Hz), 2.84 (2H, dd, J=7.8 Hz, 7.
3
8 Hz), 3.06 (2H, dd, J=7.8 Hz, 7.8 Hz), 4.13—4.26 (4H, m), 7.32 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.82 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 389 (M+H)+.
(15g) (2 アミノー 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 8 ィル）ジ フルォロメチルホスホン酸 実施例 15 (15f)で製造した（2 アミノー 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2-d] [l, 3]チ ァゾールー 8 ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル（726mg、 1. 88mmol)を 使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (506mg、収率 81 %)を得た。
[0293] IR(KBr) v 570, 926, 1081, 1140, 1238, 1619, 2959 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 2.62-2.72 (2H, m), 2.83—2.91 (2H, m), 7.19 (1H
6
, d, J=7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.88 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 331 (M- H)— .
<実施例 16 >
リン酸 二水素 （2 アミノー 5, 5 ジメチルー 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2— d] [l, 3 ]チアゾールー 8 ィル）（例示化合物番号 2-29)
(16a)リン酸（8—ォキソ 5, 5 ジメチル一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2 ィル） ジェチル
7 ヒドロキシ一 4, 4 ジメチノレ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1 (2H)—オン（711 mg、 3. 74mmol)を使用して、実施例 13 (13a)に記載の方法に従い、標記目的化 合物（1. 13g、収率 93%)を得た。
[0294] IR(Liquid film) v 966, 1031, 1272, 1487, 1687, 2964 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 1.34—1.40 (12H, m), 2.01 (2H, dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz
3
), 2.73 (2H, dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz), 4.18—4.28 (4H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.77 (1H , s);
MS(FAB) m/z: 327 (M+H)+.
(16b)リン酸（2 アミノー 5, 5 ジメチノレ一 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2— d] [l, 3]チ ァゾール— 8—ィル）ジェチル
実施例 16 (16a)で製造したリン酸 (8—ォキソ 5, 5 ジメチル一 5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィル） ジェチル（1. 07g、 3. 28mmol)を使用して、実施例 2 (2b)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (495mg、収率 39%)を得た。
[0295] IR(KBr) v 988, 1038, 1266, 1541, 1650, 3144, 3348 cm"1;
max H NMR(CD OD, 500MHz)： δ 1.32 (6H, s), 1.35 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.70 (2H, s), 4
3
.23 (4H, dq, J=7.3 Hz, 7.3 Hz), 7.00—7.05 (IH, m), 7.34 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.43-7. 46 (IH, m);
MS(FAB) m/z: 383 (M+H)+.
(16c)リン酸 二水素 （2 アミノー 5, 5 ジメチルー 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2 d ] [1, 3]チアゾールー 8 ィル）
実施例 16 (16b)で製造したリン酸（2 ァミノ一 5, 5 ジメチルー 4, 5 ジヒドロナ フト [1, 2— d] [l, 3]チアゾール 8—ィル）ジェチル（101mg、 0. 264mmol)を使 用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (81. 4mg、収率 95 %)を得た。
[0296] IR(KBr) v 983, 1108, 1164, 1507, 1632, 2955 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 1.26 (6H, s), 2.66 (2H, s), 6.91—6.96 (IH, m), 7.
6
13-7.25 (2H, br), 7.27 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.46-7.49 (IH, m);
MS(FAB) m/z: 325 (M- H)— .
<実施例 17 >
(2 アミノー 5, 5 ジメチルー 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2-d] [l, 3]チアゾール 8 ィル）ジフルォロメチルホスホン酸（例示化合物番号 2-7)
(17a)トリフルォロメタンスルホ-ル（8—ォキソ—5, 5 ジメチル— 5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン 2—ィノレ）
7 ヒドロキシ一 4, 4 ジメチノレ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1 (2H)—オン（2. 77 g、 14. 6mmol)を使用して、実施例 15 (15a)に記載した方法に従い、標記目的化 合物 (4. 69g、収率 100%)を得た。
[0297] IR(Liquid film) v 925, 1142, 1212, 1427, 1695, 2968 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 1.41 (6H, s), 2.05 (2H, dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz), 2.77
3
(2H, dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz), 7.27 (IH, d, J=2.9 Hz), 7.41 (IH, dd, J=2.9 Hz, 8.8 Hz) , 7.52 (IH, d, J=8.8 Hz);
MS(FAB) m/z: 323 (M+H)+. (17b)トリフルォロメタンスルホン酸 {4，， 4，一ジメチルー 3，， 4，ージヒドロー 2，H— スピロ [1, 3 ジォキソラン一 2, 1，一ナフタレン]— 7，一ィル }
実施例 17 ( 17a)で製造したトリフルォロメタンスルホニル (8 -ォキソ 5, 5 ジメ チル— 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン— 2—ィル）（4. 63g、 14. 4mmol)を使用 して、実施例 15 (15b)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (3. 82g、収率 73% )を得た。
[0298] IR(Liquid film) v 928, 1060, 1143, 1213, 1424, 2964 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz) δ 1.30 (6H, s), 1.84—1.89 (2H, m), 1.98—2.02 (2H, m),
3
4.08-4.15 (2H, m), 4.16—4.23 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J=2.9 Hz, 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz);
MS(FAB) m/z: 367 (M+H)+.
(17c) 4，， 4，一ジメチルー 3，， 4，一ジヒドロ一 7，一ヒドロキシメチル一 2，H—スピロ [ 1, 3 ジ才キソラン 2, 1 ' ナフタレン]
実施例 17 (17b)で製造したトリフルォロメタンスルホン酸 {4' , 4'—ジメチル— 3' , 4，一ジヒドロ一 2，H—スピロ [1, 3 ジォキソラン一 2, 1，一ナフタレン]— 7，一ィル (3. 71g、 10. lmmol)を使用して、実施例 15 (15c)に記載した方法に従い、標記 目的化合物 (1. 84g、収率 97%)を得た。
[0299] IR(Liquid film) v 939, 1060, 1089, 1126, 1171, 2958, 3411 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz) δ 1.30 (6H, s), 1.82—1.87 (2H, m), 1.97—2.03 (2H, m),
3
4.08-4.16 (2H, m), 4.18-4.27 (2H, m), 4.65 (2H, d, J=5.9 Hz), 7.29-7.32 (2H, m), 7.47 (1H, s);
MS(EI) m/z: 248 M+.
(17d) (4，， 4，一ジメチルー 3，， 4，一ジヒドロ一 2，H—スピロ [1, 3 ジォキソラン一 2, 1 '—ナフタレン ]—7' ィル）メチルホスホン酸ジェチル
実施例 17 ( 17c)で製造した 4 ' , 4 ' ジメチル 3 ' , 4 ' ジヒドロ 7 ' ヒドロキシ メチル 2' H—スピロ [1, 3 ジォキソラン一 2, 1 '—ナフタレン] (1. 79g、 7. 21m mol)を使用して、実施例 15 (15d)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (2. 13 g、収率 80%)を得た。 [0300] IR(Liquid film) v 966, 1028, 1060, 1251, 2960, 3457 cm ;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz) ： δ 1.24 (6H, t, J=7.3 Hz), 1.28 (6H, s), 1.81—1.85 (2H,
3
m), 1.96-2.01 (2H, m), 3.12 (2H, d, J=21.5 Hz), 3.96—4.05 (4H, m), 4.07-4.14 (2H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 7.22-7.25 (2H, m), 7.38 (1H, s);
MS(EI) m/z: 368 M+.
(17e) (5, 5 ジメチル一 8—ォキソ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル )ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル
実施例 17 (17d)で製造した (4，， 4，一ジメチルー 3，， 4，ージヒドロー 2，H—スピロ [1, 3 ジォキソラン一 2, 1 '—ナフタレン]— 7'—ィル）メチルホスホン酸ジェチル（ 2. 08g、 5. 38mmol)を使用して、実施例 15 (15e)に記載した方法に従い、標記目 的化合物 (1. 81g、収率 93%)を得た。
[0301] IR(Liquid film) v 1021, 1269, 1691, 2968 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz) δ 1.34 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.41 (6H, s), 2.04 (2H, dd, J
3
=6.8 Hz, 6.8 Hz), 2.75 (2H, dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz), 4.17—4.30 (4H, m), 7.53 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.24 (1H, s).
MS(EI) m/z: 360 M+.
(17f) (2 アミノー 5, 5 ジメチノレー 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2 d] [l, 3]チアゾー ルー 8—ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル
実施例 17 (17e)で製造した（5, 5 ジメチル一 8—ォキソ 5, 6, 7, 8—テトラヒド ロナフタレン一 2—ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル（1. 52g、 4. 22mmol )を使用して、実施例 2 (2b)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (1. 02g、収率 58%)を得た。
[0302] IR(KBr) v 1018, 1047, 1258, 1542, 1653, 3123, 3356 cm"1;
max
1H NMR(CD OD, 500MHz) ： δ 1.31 (6H, t, J=7.3 Hz), 1.36 (6H, s), 2.75 (2H, s),
3
4.14-4.26 (4H, m), 7.41 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.87 (1H, s); MS(FAB) m/z: 417 (M+H)+.
(17g) (2 アミノー 5, 5 ジメチノレー 4, 5 ジヒドロナフト[1, 2— d] [l, 3]チアゾ 一ルー 8—ィル）ジフルォロメチルホスホン酸 実施例 17 (17f)で製造した（2 ァミノ 5, 5-ジメチル -4, 5 ジヒドロナフト[1 , 2-d] [l, 3]チアゾールー 8 ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル（995mg 、 2. 39mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（ 650mgゝ収率 76%)を得た。
[0303] IR(KBr) v 927, 1072, 1243, 1604, 1638, 2964 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 1.23 (6H, s), 2.52 (2H, s), 7.37 (1H, d, J=7.8 Hz
6
), 7.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.00 (1H, s);
MS(ESI) m/z: 359 (M— H)— .
<実施例 18 >
リン酸 二水素 （2，一アミノー 4，H—スピロ [シクロペンタン 1, 5，一ナフト[1, 2— d] [l, 3]チアゾール] 8' ィル）（例示化合物番号 2-28)
(18a) 6，ーメトキシー3，， 4，ージヒドロー 2，H—スピロ [シクロペンタン 1, 1，ーナ フタレン] 2'—才ン
6—メトキシ一 2—テトラロン（8. 44g、47. 9mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（ 200mL)に溶解し、そこへ水素ィ匕ナトリウム（5. 23g、 120mmol)をカロえ、室温で 0.5 時間撹拌した後に、 1, 4ージョードブタン（15. 6g、 50. 3mmol)を加え、さらに 3時 間撹拌した。
[0304] 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
[0305] 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 10 : 1、
VZV)を用いて精製し、標記目的化合物 (8. 13g、収率 74%)を得た。
[0306] IR(Liquid film) v 1040, 1262, 1500, 1579, 1610, 1708, 2836, 2868, 2952 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 1.76—1.85 (6H, m), 2.26-2.37 (2H, m), 2.67 (2H, dd
3
, J=6.6 Hz, 6.6 Hz), 3.05 (2H, dd, J=6.6 Hz, 6.6 Hz), 3.80 (3H, s), 6.70 (1H, d, J=2 .9 Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.9 Hz, 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz);
MS(EI) m/z: 230 M+.
(18b) 6'—メトキシー 3' , 4'—ジヒドロー 2' H—スピロ [シクロペンタン 1, 1 'ーナ フタレン]
実施例 18 ( 18a)で製造した 6，一メトキシ一 3，， 4，一ジヒドロ一 2， H スピロ [シクロ ペンタン 1, 1，一ナフタレン ] 2，一オン（5. 45g、 23. 7mmol)をジエチレングリ コール（250mL)〖こ溶解し、ヒドラジン一水和物（25. OmL、 515mmol)及び水酸化 カリウム（45. 0g、 802mmol)を加え、ディーン 'スターク装置を付して、 180°Cで 1. 5時間撹拌した。
[0307] 室温まで冷却後、反応液に水を加え、塩酸により中和した後、酢酸ェチルで抽出し た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下溶媒を留去した。
[0308] 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 10 : 1、
VZV)を用いて精製し、標記目的化合物 (4. 16g、収率 81%)を得た。
[0309] IR(Liquid film) v 1046, 1126, 1245, 1450, 1500, 1573, 1610, 2867, 2938 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) ： δ 1.62-1.67 (2H, m), 1.69-1.88 (10H, m), 2.74 (IH, d
3
d, J=5.9 Hz, 6.6 Hz), 3.77 (3H, s), 6.56 (IH, d, J=2.9 Hz), 6.73 (IH, dd, J=2.9 Hz, 8.8 Hz), 7.19 (IH, d, J=8.8 Hz);
MS(EI) m/z: 216 M+.
(18c) 6，ーメトキシ 2，， 3，ージヒドロー 4，H—スピロ [シクロペンタン 1, 1，ーナ フタレン] 4'一才ン
実施例 18 ( 18b)で製造した 6，一メトキシ 3，， 4，一ジヒドロ一 2， H スピロ [シクロ ペンタン 1, 1，一ナフタレン] (5. 26g、 23. Ommol)をアセトン一水（3 : 1、 VZV、
150mL)に溶解し、硫酸マグネシウム（7. 62g、 63. 3mmol)及び過マンガン酸カリ ゥム（20. Og、 127mmol)をカ卩え、室温で 21時間撹拌した。
[0310] 反応液をろ過し、ろ液に 50% (W/V)チォ硫酸ナトリウム水溶液をカ卩え、再びろ過 し、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
[0311] 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 10 : 1、
VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（5. 03g、収率 90%)を得た。
[0312] IR(Liquid film) v 1040, 1234, 1285, 1493, 1609, 1685, 2870, 2951 cm"1; •ΐ '(ΖΗ o"z=f '； Ήε) ζε·ΐ '(ζΗ o"z=f '； Ήε) ιζε'ΐ 9 : (ΖΗ )Ο ' ιつ αつ) WN HX
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0l76S0C/900Zdf/X3d Z8 0C0l70l/900Z OAV <実施例 19 >
(2，一アミノー 4，H—スピロ [シクロペンタン一 1, 5，一ナフト [1, 2-d] [l, 3]チアゾ ール] 8，一ィル）ジフルォロメチルホスホン酸（例示化合物番号 2-8)
(19a)トリフルォロメタンスルホン酸 （4，一ォキソ 3，， 4，一ジヒドロ一 2，H—スピロ [シクロペンタン一 1, 1 '—ナフタレン]— 6'—ィノレ）
実施例 18 (18d)で製造した 6，一ヒドロキシ一 2，， 3，一ジヒドロ一 4， H—スピロ [シク 口ペンタン一 1, 1，一ナフタレン]— 4，一オン（4. 23g、 19. 6mmol)をジクロロメタン (lOOmL)に溶解し、 30。Cで 2, 6—ルチジン（2. 8mL、 24. 0mmol)、4 ジメチ ルァミノピリジン（480mg、 3. 93mmol)及び無水トリフルォロメタンスルホン酸（4. 0 mL、 23. 8mmol)を加え、徐々に室温まで昇温しながら、 4時間撹拌した。
[0318] 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を希塩酸及び飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
[0319] 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 10 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（6. 79g、収率 99%)を得た。
[0320] IR(Liquid film) v 1141, 1212, 1246, 1427, 1480, 1695, 2875, 2956, 3075 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) ： δ 1.82—1.99 (8H, m), 2.08 (2H, dd, J=5.9 Hz, 6.8 Hz)
3
, 2.74 (2H, dd, J=5.9 Hz, 6.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J=2.9 Hz, 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.9 Hz);
MS(FAB) m/z: 349 (M+H)+.
(19b)トリフルォロメタンスルホン酸 （4，一ヒドロキシ一 3，， 4，一ジヒドロ一 2，H—ス ピロ [シクロペンタン 1, 1 '—ナフタレン ]—6'—ィノレ）
実施例 19 (19a)で製造したトリフルォロメタンスルホン酸 (4，一ォキソ一 3' , 4'—ジ ヒドロ一 2， H—スピロ [シクロペンタン一 1, 1，一ナフタレン]— 6，一ィル）（1. 64g、 4 . 71mmol)をメタノール（25mL)に溶解し、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム (270mg、 7. 14mmol)をカ卩え、 0.5時間撹拌した。
[0321] 反応液にアセトンを加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチル で希釈し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 [0322] 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 5 : 1, V
/V)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 65g、収率 100%)を得た。
[0323] IR(Liquid film) v 1142, 1213, 1247, 1424, 1486, 1607, 2871, 2949, 3325, 3580 max
-1
cm ；
1H NMR(CDC1 , 400MHz) ： δ 1.59—1.67 (1H, m), 1.70—1.95 (11H, m), 2.06—2.16 (
3
1H, m), 4.68-4.76 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J=2.7 Hz, 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.6 Hz ), 7.38 (1H, d, J=2.7 Hz);
MS(FAB) m/z: 350 M+.
(19c)トリフルォロメタンスルホン酸 [4，一（t一ブチルジメチルシリルォキシ）一 3，， 4'ージヒドロー 2' H—スピロ [シクロペンタン 1, 1 '—ナフタレン ]—6'—ィノレ] 実施例 19 (19b)で製造したトリフルォロメタンスルホン酸 (4，一ヒドロキシ一 3，， 4， —ジヒドロ一 2，H—スピロ [シクロペンタン一 1, 1，一ナフタレン]— 6，一ィル）（1. 65 g、 4. 71mmol)をジクロロメタン（25mL)に溶解し、 0°Cで 2, 6—ルチジン（1. 6mL 、 13. 7mmol)及びトリフルォロメタンスルホン酸 tーブチルジメチルシリル（1. 3mL、 5. 66mmol)を加え、 1時間撹拌した。
[0324] 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒 を留去した。
[0325] 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 20 : 1、
VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（2. 10g、収率 96%)を得た。
[0326] IR(Liquid film) v 1089, 1124, 1144, 1212, 1248, 1362, 1426, 1485, 2861, 2954 max
-1
cm ；
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 0.16 (3H, s), 0.18 (3H, s), 0.96 (9H, s), 1.55-2.05 (
3
12H, m), 4.70 (1H, dd, J=5.1 Hz, 9.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.29 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.7 Hz);
MS(FAB) m/z: 463 (M-H)+.
( 19d) 4，一（t一ブチルジメチルシリルォキシ）一 3，， 4，一ジヒドロ一 2， H—スピロ [シ クロペンタン一 1, 1，一ナフタレン]— 6'—力ノレボン酸メチノレ 実施例 19 (19c)で製造したトリフルォロメタンスルホン酸 [4'一（tーブチルジメチル シリルォキシ）一 3，， 4，一ジヒドロ一 2，H—スピロ [シクロペンタン一 1, 1，一ナフタレ ン]— 6,—ィル] (2. 10g、 4. 52mmol)をメタノール（20mL)に溶解し、トリエチルァ ミン（2. OmL、 14. 3mmol)、 1, 3 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン（560mg、 1. 36mmol)及び酢酸パラジウム（304mg、 1. 35mmol)をカ卩え、一酸化炭素置換 をし、一酸化炭素雰囲気下、 60°Cで 21時間撹拌した。
[0327] 室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、 得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
[0328] 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 10 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 69g、収率 100%)を得た。
[0329] IR(Liquid film) v 1088, 1111, 1251, 1292, 1436, 1472, 1614, 1725, 2859, 2952 max
1
cm ；
1H NMR(CDC1 , 400MHz) ： δ 0.17 (3Η, s), 0.21 (3Η, s), 0.97 (9H, s), 1.56—1.65 (
3
1H, m), 1.65-2.04 (11H, m), 3.89 (3H, s), 4.76 (1H, dd, J=4.7 Hz, 8.6 Hz), 7.30 (1
H, d, J=8.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J=2.0 Hz, 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 375 (M+H)+.
(19e) 4，一（tーブチルジメチルシリルォキシ）ー6，ーヒドロキシメチルー 3，， 4，ージ ヒドロ一 2， H—スピロ [シクロペンタン一 1, 1，一ナフタレン]
実施例 19 ( 19d)で製造した 4 ' (t プチルジメチルシリルォキシ） 3 ' , 4 ' ジヒ ドロ一 2 ' H スピロ [シクロペンタン一 1, 1 '—ナフタレン] 6 ' カルボン酸メチル（
I. 69g、 4. 51mmol)をテトラヒドロフラン（30mL)に溶解し、 0°Cで水素化アルミ- ゥムリチウム（257mg、 6. 77mmol)をカ卩え、 0.5時間撹拌した。
[0330] 反応液に 1N水酸ィ匕ナトリウム溶液及びセライトを加えた後、ろ過し、減圧下溶媒を
*y した。
[0331] 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 3 : 1、 V
ZV)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 51g、収率 97%)を得た。
[0332] IR(Liquid film) v 1037, 1085, 1253, 1361, 1462, 1472, 1496, 2859, 2952, 3362 -1
cm ；
1H NMR(CDC1 , 500MHz) δ 0.16 (3H, s), 0.18 (3H, s), 0.95 (9H, s), 1.50 (IH, t,
3
J=5.9 Hz), 1.55-1.62 (IH, m), 1.66-1.92 (9H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 4.64 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.75 (IH, dd, J=4.9 Hz, 8.8 Hz), 7.23 (IH, dd, J=2.0 Hz, 8.3 Hz), 7.26 ( IH, d, J=8.3 Hz), 7.38 (IH, d, J=2.0 Hz);
MS(FAB) m/z: 345 (M— H)+.
(19f) 6，ーブロモメチルー 4 tーブチルジメチルシリルォキシ）ー3 4 ジヒド 2 H—スピロ [シクロペンタン 1, 1，一ナフタレン]
実施例 19 ( 19e)で製造した 4，一（t ブチルジメチルシルォキシ） 6 ヒドロキシ メチ 3 4 ジヒドロ一 2 H—スピロ [シクロペンタン一 1, 1 ナフタレン] (1. 64g 4. 71mmol)を使用して、実施例 15 (15d)に記載した方法に従い、標記目的 化合物（1. 68g、収率 94%)を得た。
[0333] IR(Liquid film) v 1087, 1252, 1333, 1361, 1445, 1462, 1472, 1494, 2858, 2953 max
-1
cm ；
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 0.16 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.96 (9H, s), 1.52-1.62 (
3
IH, m), 1.64-1.89 (9H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 4.47 (IH, d, J=10.2 Hz), 4.49 (IH, d , J=10.2 Hz), 4.73 (IH, dd, J=4.7 Hz, 8.6 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.41 (IH, s); MS(FAB) m/z: 407, 409 (M— H)+.
(19g) [4 tーブチルジメチルシリルォキシ） 3 4，ージヒドロー 2 H—スピロ [ シクロペンタン 1, 1 ナフタレン ]—6' ィル]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 19 ( 19f )で製造した 6 ' -ブロモメチル 4 —（t ブチルジメチルシリルォ キシ）ー3 4，ージヒドロー 2 H—スピロ [シクロペンタン 1, 1，一ナフタレン] (1. 6 8g 4. lOmmol)を使用して、実施例 15 (15d)に記載した方法に従い、標記目的化 合物（1. 86g、収率 97%)を得た。
[0334] IR(Liquid film) v 1031, 1057, 1254, 1362, 1391, 1467, 1473, 1497, 2859, 2952 max
-1
cm ；
XH NMR(CDC1 500MHz)： δ 0.15 (3Η s)， 0.17 (3Η s)， 0.94 (9Η s)， 1.25 (3Η t
3
J=7.0 Hz), 1.26 (3H t J=7.0 Hz), 1.52-1.60 (1H m), 1.62-2.00 (11H, m), 3.10 (2 H, d, J=21.1 Hz), 3.97-4.08 (4H, m), 4.72 (1H, dd, J=4.7 Hz, 8.2 Hz), 7.14-7.25 (3 H, m);
MS(FAB) m/z: 465 (M-H)+.
( 19h) [4，一（t一ブチルジメチルシリルォキシ）一 3，， 4，一ジヒドロ一 2， H—スピロ [ シクロペンタン 1, 1 '—ナフタレン ]—6' ィル]ジフルォロメチルホスホン酸ジェチ ル
実施例 19 ( 19g)で製造した [4，—（t プチルジメチルシリルォキシ） 3，， 4， ジ ヒドロ一 2，H—スピロ [シクロペンタン一 1, 1，一ナフタレン]— 6，一ィル]メチルホスホ ン酸ジェチル（1. 86g、 3. 99mmol)を使用して、実施例 15 (15e)に記載した方法 に従い、標記目的化合物（1. 69g、収率 84%)を得た。
[0335] IR(Liquid film) v 1023, 1048, 1124, 1272, 1362, 1392, 1473, 2860, 2953 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 0.16 (3H, s), 0.18 (3H, s), 0.95 (9H, s), 1.30 (3H, t,
3
J=7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.55—1.63 (1H, m), 1.66—2.02 (11H, m), 4.08-4. 30 (4H, m), 4.75 (1H, dd, J=4.7 Hz, 8.2 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.6 Hz);
MS(FAB) m/z: 501 (M-H)+.
(19i) (4，一ヒドロキシ一 3，， 4，一ジヒドロ一 2，H—スピロ [シクロペンタン一 1, 1，一 ナフタレン] 6'—ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル
実施例 19 ( 19h)で製造した [4，一（t ブチルジメチルシロキシ） 3，， 4，一ジヒド 口一 2' H—スピロ [シクロペンタン一 1, 1，一ナフタレン]— 6'—ィル]ジフルォロメチ ルホスホン酸ジェチル（1. 69g、 3. 36mmol)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解し 、 1. OMフッ化テトラブチルアンモ-ゥム一テトラヒドロフラン溶液（4. 0mL、 4. OOm mol)を加え、室温で 6.5時間撹拌した。
[0336] 反応液を減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸ェチルで希釈後、得られた有 機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
*y した。
[0337] 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 2 : 1, V ZV)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 05g、収率 81%)を得た。 [0338] IR(KBr) v 1015, 1042, 1060, 1257, 1392, 1412, 1448, 1478, 2869, 2942, 3420 max
-1
cm ；
1H NMR(CDC1 , 500MHz) ： δ 1.335 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.340 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.
3
60-1.68 (IH, m), 1.74-1.95 (11H, m), 2.03-2.11 (IH, m), 4.14-4.30 (4H, m), 4.74- 4.79 (IH, m), 7.36 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.48 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.67 (IH, s);
MS(EI) m/z: 388 M+.
(19j) (4' ォキソ 3' , 4'—ジヒドロー 2' H—スピロ [シクロペンタン 1, 1 ' ナフ タレン ]—6 '—ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル
実施例 19 ( 19i)で製造した（4， -ヒドロキシ 3，， 4，一ジヒドロ 2， H スピロ [シ クロペンタン 1, 1 '—ナフタレン ]—6' ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル (1. 05g、 2. 70mmol)をジクロロメタン（20mL)に溶解し、二酸化マンガン（10. 5g 、 121mmol)を加え、室温で 2.5時間撹拌した。
[0339] 反応液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。
[0340] 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 1 : 1, V
/V)を用いて精製し、標記目的化合物（959mg、収率 92%)を得た。
[0341] IR(Liquid film) v 1021, 1043, 1274, 1612, 1691, 2873, 2954 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz) δ 1.34 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.80—2.02 (8H, m),2.08 (2H,
3
dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz), 2.73 (2H, dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz), 4.17-4.30 (4H, m), 7.46 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.77 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.23 (IH, s);
MS(EI) m/z: 386 M+.
(19k) (3，一ブロモー 4，一ォキソ一 3，， 4，一ジヒドロ一 2， H—スピロ [シクロペンタン — 1, 1 ' ナフタレン ]—6' ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル
実施例 19 ( 1 ¾ )で製造した (4， -ォキソ 3，， 4，一ジヒドロ一 2， H スピロ [シクロ ペンタン 1, 1 '—ナフタレン ]—6' ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル（4 57mg、 1. 18mmol)を使用して、実施例 3 (3a)に記載した方法に従い、標記目的 化合物（528mg、収率 96%)を得た。
[0342] IR(KBr) v 1026, 1071, 1133, 1174, 1202, 1268, 1613, 1695, 2874, 2965 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.68 -1.78 (IH, m), 1.78-2.01 (5H, m), 2.08—2.18 (IH, m), 2.24-2.34 (IH, m), 2.55-2.65 (2H, m), 4.16-4.34 (4H, m), 5.04 (IH, dd, J=7.4 Hz, 11.3 Hz), 7.46 (IH, d, J=8.2
Hz), 7.82 (IH, d, J=8.2 Hz), 8.26 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 465, 467 (M+H)+.
(191) (2，一アミノー 4，H—スピロ [シクロペンタン一 1, 5，一ナフト[1, 2 d] [l, 3] チアゾール] 8'—ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル
実施例 19 (19k)で製造した（3，ーブロモー 4，一ォキソー3，， 4，ージヒドロー 2，H —スピロ [シクロペンタン一 1, 1，一ナフタレン]— 6'—ィル）ジフルォロメチルホスホ ン酸ジェチル（103mg、 0. 221mmol)を使用して、実施例 1 (lb)に記載した方法 に従 、、標記目的化合物（52mg、収率 53%)を得た。
[0343] IR(KBr) v 1020, 1126, 1162, 1239, 1259, 1358, 1652, 2874, 2958, 3133, 3346 max
-1
cm ；
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 1.32 (6Η, t, J=7.0 Hz), 1.73—1.85 (6H, m), 1.90—2.0
3
0 (2H, m), 2.79 (2H, s), 4.11—4.28 (4H, m), 5.74—5.81 (2H, m), 7.31 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.43 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.93 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 443 (M+H)+.
(19m) (2，一アミノー 4，H—スピロ [シクロペンタン一 1, 5，一ナフト[1, 2 d] [l, 3 ]チアゾール] 8，一ィル）ジフルォロメチルホスホン酸
実施例 19 ( 191)で製造した（2，一ァミノ一 4， H スピロ [シクロペンタン 1, 5，一 ナフト[1, 2-d] [l, 3]チアゾール] 8，一ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチ ル（28mg、 0. O63mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記 目的化合物（17mg、収率 70%)を得た。
[0344] IR(KBr) v 1078, 1178, 1240, 1595, 1633, 2744, 2876, 2952, 3067, 3290, 3481 max
-1
cm ；
XH NMR(DMSO-d ， 500MHz)： δ 1.59-1.80 (8H， m), 2.57 (2Η, br s)， 7.27 (1H， d，
6
J=7.8 Hz), 7.40 (1H， d， J=7.8 Hz), 7.97 (1H， s);
MS(FAB) m/z: 385 (M— H)+. <実施例 20>
リン酸 二水素 （4, 5 ジヒドロナフト[1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 8 ィル）（例 示化合物番号 2-13)
(20a)リン酸 ジェチル （4, 5 ジヒドロナフト[1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 8—ィ ル）
実施例 14 (14a)で製造したリン酸 ジェチル （8—ォキソ 5, 6, 7, 8—テトラヒド ロナフタレン— 2—ィル）（262mg、 0. 878mmol)を使用して、実施例 3 (3a— 3b)に 記載した方法に従い、標記目的化合物（94. 4mg、収率 32%)を得た。
[0345] IR(Liquid film) v 922, 985, 1031, 1273, 1496, 1610, 2985, 3480 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.37 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.04 (2H x2, s x2), 4.19—4.2
3
6 (4H, m), 7.09-7.11 (IH, m), 7.17 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.73-7.74 (IH, m), 8.65 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 340 (M+H)+.
(20b)リン酸 二水素 （4, 5 ジヒドロナフト[1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 8—ィル )
実施例 20 (20a)で製造したリン酸 ジェチル （4, 5 ジヒドロナフト[1, 2— d] [l , 3]チアゾール—8—ィル）（88. 9mg、 0. 262mmol)を使用して、実施例 l (lc)に 記載した方法に従 、、標記目的化合物 (44. lmg、収率 59%)を得た。
[0346] IR(KBr) v 984, 1204, 1497, 2839, 2896, 2937, 3089, 3422 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 2.95—3.06 (4H, m), 6.97 (IH, ddd, J=1.2 Hz, 2.7
6
Hz, 8.2 Hz), 7.24 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.64 (IH, dd, J=1.2 Hz, 2.3 Hz), 8.99 (IH, s); MS(FAB) m/z: 282 (M— H)— .
<実施例 21 >
リン酸 二水素 （2 アミノー 5, 6 ジヒドロー 4H べンゾ [6, 7]シクロへプタ [1, 2 -d] [l, 3]チアゾールー 9 ィル）（例示化合物番号 2-27)
(21a)リン酸 ジェチル （9 ォキソ 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロー 5H べンゾ [7]ァ ヌレン一 2—ィノレ） 3 ヒドロキシ一 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H ベンゾ [7]ァヌレン一 5—オン（19 9mg、 1. 13mmol)を使用して、実施例 13 (13a)に記載の方法に従い、標記目的 化合物（321mg、 91%)を得た。
[0347] IR(Liquid film) v 960, 982, 1032, 1267, 1488, 1679, 2941 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 1.37 (6H, t, J=7.3 Hz), 1.78—1.90 (4H, m), 2.71-2.7
3
5 (2H, m), 2.91 (2H, dd, J=5.9 Hz, 5.9 Hz), 4.18-4.27 (4H, m), 7.18 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.29-7.33 (IH, m), 7.51-7.54 (IH, m);
MS(FAB) m/z: 313 (M+H)+.
(21b)リン酸 （2 アミノー 5, 6 ジヒドロ一 4H ベンゾ [6, 7]シクロへプタ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 9 ィル） ジェチル
実施例 21 (21a)で製造したリン酸 ジェチル （9 ォキソ 6, 7, 8, 9—テトラヒド 口一 5H ベンゾ [7]ァヌレン一 2—ィル）（282mg、 0. 903mmol)を使用して、実施 例 2 (2b)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (106mg、収率 32%)を得た。
[0348] IR(KBr) v 987, 1035, 1266, 1558, 1654, 3119, 3290 cm"1;
max
1H NMR(CD OD, 500MHz)： δ 1.35 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.05—2.14 (2H, m), 2.77-2.
3
82 (4H, m), 4.23 (4H, dq, J=7.3 Hz, 7.3 Hz), 6.99—7.03 (IH, m), 7.17 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.63-7.67 (IH, m);
MS(FAB) m/z: 369 (M+H)+.
(21c)リン酸 二水素 （2 アミノー 5, 6 ジヒドロー 4H べンゾ [6, 7]シクロヘプ タ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 9 ィル）
実施例 21 (21b)で製造したリン酸 （2 アミノー 5, 6 ジヒドロ一 4H ベンゾ [6, 7]シクロへプタ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 9 ィル） ジェチル（65. 4mg、 0. 1 78mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (47. 5mg、収率 85%)を得た。
[0349] IR(KBr) v 949, 1052, 1225, 1506, 1635, 2937 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 1.90—1.98 (2H, m), 2.69-2.74 (2H, m), 2.78 (2H
6
, dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz), 6.87—6.92 (IH, m), 6.95—7.04 (2H, br), 7.10 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.66-7.71 (IH, m); MS(FAB) m/z: 311 (M— H)— .
<実施例 22 >
リン酸 二水素 （5, 6 ジヒドロー 4H べンゾ [6, 7]シクロへプタ [1, 2— d] [l, 3] チアゾールー 9 ィル）（例示化合物番号 2-14)
(22a)リン酸 ジェチル (5, 6 ジヒドロー 4H—べンゾ [6, 7]シクロへプタ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 9 ィル）
実施例 21 (21a)で製造したリン酸 ジェチル （9 ォキソ 6, 7, 8, 9—テトラヒド 口一 5H ベンゾ [7]ァヌレン一 2—ィル）（321mg、 1. 03mmol)を使用して、実施 例 3 (3a— 3b)に記載した方法に従い、標記目的化合物（19. 3mg、収率 5%)を得 た。
[0350] 1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.36 (6Η, dt, J=7.0 Hz, 7.0 Hz), 2.16-2.22 (2H, m),
3
2.75-2.78 (2H, m), 3.01 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.18—4.26 (4H, m), 7.12-7.13 (2H, m), 7.85 (IH, s), 8.65 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 354 (M+H)+.
(22b)リン酸 二水素 （5, 6 ジヒドロー 4H べンゾ [6, 7]シクロへプタ [1, 2— d] [1, 3]チアゾールー 9 ィル）
実施例 22 (22a)で製造したリン酸 ジェチル (5, 6 ジヒドロー 4H べンゾ [6, 7 ]シクロへプタ [1, 2-d] [l, 3]チアゾール 9—ィル）（18. 7mg、 0. 053mmol)を 使用して、実施例 l (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（11. 3mg、収率 72%)を得た。
[0351] IR(KBr) v 963, 1200, 1497, 1609, 2860, 2933, 3088 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 2.04—2.11 (2H, m), 2.72-2.75 (2H, m), 3.02—3.0
6
5 (2H, m), 7.00 (IH, ddd, J=1.2 Hz, 2.7 Hz, 8.2 Hz), 7.20 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.81— 7.82 (IH, m), 8.98 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 296 (M— H)— .
<実施例 23 > (2 アミノー 5, 6 ジヒドロー 4H べンゾ [6, 7]シクロへプタ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾールー 9 ィル）ホスホン酸（例示化合物番号 2-35)
(23a)トリフルォロメタンスルホン酸 （9—ォキソ 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H— ベンゾ [7]ァヌレンー2 ィル）
3 ヒドロキシ一 6, 7, 8, 9—テトラヒドロー 5H ベンゾ [7]ァヌレン一 5—オン（27 lmg、 1. 54mmol)を使用して、実施例 15 (15a)に記載の方法に従い、標記目的 化合物 (422mg、収率 89%)を得た。
[0352] IR(Liquid film) v 607, 891, 1141, 1216, 1427, 1686, 2948 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 1.81—1.95 (4H, m), 2.75-2.80 (2H, m), 2.95—3.00 (2
3
H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.62-7.65 (1H, m);
MS(EI) m/z: 308 M+.
(23b) (9—ォキソ 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H ベンゾ [7]ァヌレン一 2—ィル） ホスホン酸 ジェチノレ
実施例 23 (23a)で製造したトリフルォロメタンスルホン酸 （9 ォキソ—6, 7, 8, 9 —テトラヒドロ一 5H ベンゾ [7]ァヌレン一 2—ィル）（377mg、 1. 22mmol)を N, N —ジメチルホルムアミド（6. lmL)に溶解し、そこへテトラキス（トリフエ-ルホスフィン） ノ《ラジウム（70. 7mg、 0. 061mmol)、卜リエチルァミン（1. 70mL、 12. 2mmol)及 び亜リン酸ジェチル（315 レ 2. 45mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 100°Cで 3時 間撹拌した。
[0353] 反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。得られた 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル、 1： 2、 VZV)により精製し、標記目的化合物（361mg、収率 100%)を得た。
[0354] IR(Liquid film) v 971, 1023, 1248, 1681, 2941 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 1.30—1.40 (6H, m), 1.79—1.87 (2H, m), 1.87—1.95 (2
3
H, m), 2.72-2.79 (2H, m), 2.95—3.02 (2H, m), 4.05-4.20 (4H, m), 7.30-7.35 (1H, m ), 7.85-7.92 (1H, m), 8.07—8.14 (1H, m);
MS(EI) m/z: 296 M+. (23c) (2 アミノー 5, 6 ジヒドロー 4H べンゾ [6, 7]シクロへプタ [1, 2— d] [l, 3]チアゾーノレ 9ーィノレ）ホスホン酸 ジェチノレ
実施例 23 (23b)で製造した（9—ォキソ 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H ベンゾ[ 7]ァヌレン一 2—ィル）ホスホン酸 ジェチル（361mg、 1. 22mmol)を使用して、実 施例 2 (2b)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (133mg、収率 32%)を得た。
[0355] IR(KBr) v 977, 1025, 1228, 1556, 1655, 3151, 3300 cm"1;
max
1H NMR(CD OD, 500MHz)： δ 1.33 (6H, t, J=7.3 Hz), 2.07—2.15 (2H, m), 2.80—2.
3
90 (4H, m), 4.05-4.15 (4H, m), 7.35 (IH, dd, J=4.9 Hz, 7.8 Hz), 7.56 (IH, dd, J=7. 8 Hz, 12.7 Hz), 8.25 (IH, d, J=13.7 Hz);
MS(EI) m/z: 352 M+.
(23d) (2 アミノー 5, 6 ジヒドロー 4H べンゾ [6, 7]シクロへプタ [1, 2— d] [l, 3]チアゾーノレ - 9—ィノレ）ホスホン酸
実施例 23 (23c)で製造した（2 アミノー 5, 6 ジヒドロー 4H べンゾ [6, 7]シク 口へプタ [1, 2-d] [l, 3]チアゾーノレ一 9—ィノレ）ホスホン酸 ジェチノレ（82. 3mg、 0. 234mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物 ( 53. 9mg、収率 78%)を得た。
[0356] IR(KBr) v 924, 1066, 1129, 1632, 2934 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 1.92—2.00 (2H, m), 2.79-2.87 (4H, m), 6.87—6.9
6
4 (2H, br), 7.22 (IH, dd, J=3.9 Hz, 7.8 Hz), 7.42 (IH, ddd, J=2.0 Hz, 7.8 Hz, 12.7 Hz), 8.35 (IH, dd, J=2.0 Hz, 14.7 Hz);
MS(FAB) m/z: 295 (M— H)— .
<実施例 24 >
(5, 6 ジヒドロー 4H べンゾ [6, 7]シクロへプタ [1, 2-d] [l, 3]チアゾーノレー9 ィル)ホスホン酸 (例示化合物番号 2-33)
(24a) (5, 6 ジヒドロー 4H べンゾ [6, 7]シクロへプタ [1, 2— d] [l, 3]チアゾー ルー 9 ィル）ホスホン酸ジェチル
実施例 23 (23b)で製造した（9—ォキソ 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H—ベンゾ[ 7]ァヌレン一 2—ィル）ホスホン酸 ジェチル（318mg、 1. 07mmol)を使用して、実 施例 3 (3a— 3b)に記載した方法に従い、標記目的化合物（146mg、収率 40%)を 得た。
[0357] IR(Liquid film) v 966, 1024, 1052, 1243, 1443, 2936, 2982, 3466 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) ： δ 1.33 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.21-2.27 (2H, m), 2.81—2.8
3
4 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.06-4.18 (4H, m), 7.29-7.32 (IH, m), 7.70 (IH, ddd, J=1.6 Hz, 6.7 Hz, 12.9 Hz), 8.44 (IH, dd, J=1.6 Hz, 14.1 Hz) 8.68 (IH, s); MS(FAB) m/z: 338 (M+H)+.
(24b) (5, 6 ジヒドロー 4H べンゾ [6, 7]シクロへプタ [1, 2— d] [l, 3]チアゾー ル一 9 ィル）ホスホン酸
実施例 24 (24a)で製造した（5, 6 ジヒドロー 4H べンゾ [6, 7]シクロへプタ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 9 ィル）ホスホン酸ジェチル（143mg、 0. 424mmol) を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（53. 5mg、収 率 45%)を得た。
[0358] IR(KBr) v 931, 991, 1136, 2326, 2862, 2933, 3078 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz) ： δ 2.06—2.12 (2H, m), 2.82-2.79 (2H, m), 3.06 (2H
6
, t, J=7.0 Hz), 7.28-7.31 (IH, m), 7.48-7.53 (IH, m), 8.37 (IH, d, J=14.1 Hz), 9.01 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 280 (M— H)— . <実施例 25 >
[ (7 フルオロー 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチ ルホスホン酸（例示化合物番号 1-65)
(25a) [ (7 フルォロ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4—ィル）ォキ シ]メチルホスホン酸ジェチル
4 フルォロ一 7 ヒドロキシインダン一 1—オン（7. 88g、 47. 4mmol)を使用して 、実施例 1 (la)に記載した方法に従い、標記目的化合物（12. 0g、収率 80%)を得 [0359] IR(KBr) v 979, 1009, 1042, 1096, 1229, 1238, 1255, 1291, 1336, 1399, 1441, 1 max
493, 1614, 1706, 2909, 2942, 2985, 3044, 3074 cm"1;
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.37 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.67-2.72 (2H, m), 3.07—3.1
3
2 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2H, d, J=9.4 Hz), 6 .85 (IH, dd, J=3.3 Hz, 8.6 Hz), 7.21 (IH, dd, J=7.8 Hz, 8.6 Hz);
MS(FAB) m/z: 317 (M+H)+.
(25b) [ (7 フルオロー 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキ シ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 25 (25a)で製造した [ (7 フルォロ 3 ォキソ 2, 3 -ジヒドロ 1H ィ ンデン—4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（12. Og、 37. 9mmol)を使用 して、実施例 3 (3a— 3b)に記載した方法に従い、標記目的化合物（8. 02g、収率 5 9%)を得た。
[0360] IR(KBr) v 979, 1018, 1049, 1085, 1237, 1252, 1274, 1387, 1432, 1509, 1593, max
2900, 2983 cm"1;
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.36 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.90 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=
3
7.0 Hz), 4.32 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.63 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.92 (IH, dd, J=8.6 Hz, 8. 6 Hz), 7.05 (IH, dd, J=3.5 Hz, 8.6 Hz), 8.86 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 358 (M+H)+.
(25c) [ (7 フルオロー 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキ シ]メチノレホスホン酸
実施例 25 (25b)で製造した [ (7 フルォロ— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（82mg、 0. 229mmol)を使用 して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（64mg、収率 93%)を 得た。
[0361] IR(KBr) v 950, 1008, 1076, 1123, 1244, 1387, 1432, 1485, 1509, 1598, 1629, 2 max
323, 2841, 2903, 3087 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 500MHz) ： δ 2.07 (2H, s), 4.02 (2H, s), 4.33 (2H, d, J=8.8 Hz
6
), 7.06 (IH, dd, J=8.8 Hz, 8,8 Hz), 7.16 (IH, dd, J=3.9 Hz, 9.3 Hz), 9.21 (IH, s); MS(FAB) m/z: 300 (M— H)— .
<実施例 26 >
[ (7 クロロー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチル ホスホン酸 (例示化合物番号 1-70)
(26a) [ (7 クロ口一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4—ィル）ォキシ] メチルホスホン酸ジェチル
4 クロ口一 7 ヒドロキシインダン一 1—オン（6. OOg、 32. 9mmol)を使用して、 実施例 1 (la)に記載した方法に従い、標記目的化合物（7. 79g、収率 71%)を得た
[0362] IR(KBr) v 980, 1010, 1030, 1256, 1289, 1474, 1591, 1709, 2940, 2982, 3397 c max
-1
m ；
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.37 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.65-2.72 (2H, m), 3.04—3.1
3
0 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.42 (2H, d, J=9.8 Hz), 6 .86 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.6 Hz);
MS(FAB) m/z: 333 (M+H)+.
(26b) [ (7 クロロー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ] メチルホスホン酸ジェチル
実施例 26 (26a)で製造した [ (7 クロ口一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—イン デン 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（7. 75g、 24. Ommol)を使用し て、実施例 3 (3a— 3b)に記載した方法に従い、標記目的化合物（5. 07g、収率 56 %)を得た。
[0363] IR(KBr) v 980, 1023, 1049, 1083, 1233, 1256, 1271, 1389, 1427, 1490, 2980, max
3091 cm"1;
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.86 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=
3
7.0 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.62 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.1 8 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.83 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 374 (M+H)+. ( / — 一 /—、 ^ [ε 'i][p-s ] (qzs)
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実施例 27 (27a)で製造した [ (7 ブロモ— 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（300mg、 0. 717mmol)を使用 して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（260mg、収率 100% )を得た。
[0366] IR(KBr) v 936, 1061, 1177, 1264, 1401, 1429, 1490, 1573, 1639, 2322, 3126 c max
-1
m ；
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.90 (2H, s), 4.12 (2H, d, J=9.8Hz), 7.12 (1H, d,
6
J=8.6Hz), 7.42 (1H, d, J=8.6Hz), 9.13 (1H, s)；
MS(FAB) m/z: 360 (M— H)— .
<実施例 28 >
[ (7 ピリジンー3—ィルー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォ キシ]メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-6)
(28a) [ (7 ピリジンー3—ィルー 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 27 (27a)で製造した [ (7 ブロモ— 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（200mg、 0. 478mmol)をェタノ ール（9. 6mL)に溶解し、そこへテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（27. 6 mg、 0. 239mmol)、 3 ピリジルボロン酸ピナコールエステル（196mg、 0. 956m mol)及び 2M炭酸カリウム水溶液（0. 717mL、 1. 43mmol)を加え、 9時間加熱還 流した。
[0367] 冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル、 50 : 50— 0 : 100、 V/V)を用 、て精製し、標記目的化合物 (99. 3mg、収率 50%)を得た。
[0368] IR(KBr) v 977, 1034, 1252, 1405, 2980 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.37 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.88 (2H, s), 4.34 (4H, dq, J
3
=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.67 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J=8. 6 Hz), 7.38 (1H, ddd, J=0.8 Hz, 4.7 Hz, 7.8 Hz), 7.78 (1H, ddd, J=1.6 Hz, 2.4 Hz, 7.8 Hz), 8.61 (1H, dd, J=1.6 Hz, 4.7 Hz), 8.75 (1H, dd, J=0.8 Hz, 2.4 Hz), 8.84 (1 H, s);
MS(FAB) m/z: 417 (M+H)+.
(28b) [ (7 ピリジンー3—ィルー 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸
実施例 28 (28a)で製造した [ (7 ピリジン 3—ィルー 8H—インデノ [ 1 , 2 d] [ 1 , 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（69. 3mg、0. 166m mol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (46. Img 、収率 77%)を得た。
[0369] IR(KBr) v 936, 1065, 1261, 1508, 3069 cm"1;
max
1H NMR(D O+NaHCO , 400MHz)： δ 3.60 (2H, s), 4.12 (2H, d, J=9.8 Hz), 7.11-7
2 3
.21 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J=5.3 Hz, 7.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.42-8.47 (2 H, m), 8.98 (1H, s);
MS(ESI) m/z: 359 (M— H)— .
<実施例 29 >
[ (7 ピリジンー4ーィルー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォ キシ]メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-7)
(29a) [ (7 ピリジンー4ーィルー 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル
4 ピリジルボロン酸ピナコールエステル（196mg、 0. 956mmol)を使用して、実 施例 28 (28a)に記載した方法に従い、標記目的化合物（75. 3mg、収率 38%)を得 た。
[0370] IR(KBr) v 974, 1025, 1049, 1257, 1599, 2982 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 1.37 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.93 (2H, s), 4.31—4.39 (4H,
3
m), 4.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.42-7. 44 (2H, m), 8.69-8.71 (2H, m), 8.87 (1H, s);
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0l76S0C/900Zdf/X3d 901· 0C0l70l/900Z OAV 1, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（103mg、 0. 247m mol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（78. 3mg 、収率 88%)を得た。
[0373] IR(KBr) v 944, 1074, 1265, 1415, 3060 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz) δ 4.16 (2H, s), 4.42 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.35 (1H, d
6
, J=8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.11 (2H, s), 9.21 (1H, s), 9.22 (1H, s);
MS(ESI) m/z: 360 (M— H)— .
<実施例 31 >
[ (7 ァセチルー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メ チルホスホン酸（例示化合物番号 1-15)
(31a) [ (7 ァセチルー 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキ シ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 27 (27a)で製造した [ (7 ブロモ 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（16. 7g、 40. Ommol)をジメチ ルホルムアミド（170mL)に溶解し、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムジクロリド（ 5. 62g、 8. Ommol)、トリブチル（1—エトキシビュル)スズ（28. 9g、 80. Omol)をカロ え、 80°Cで 3時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去し、酢酸ェチルを 加えた。得られた有機層を硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
[0374] 得られた残渣をエタノールに溶解後、 3M塩酸をカ卩ぇ pHを 1〜2に調製して室温で 2 時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール、 100 : 0— 80 : 20、 V ZV)を用いて精製し、標記目的化合物（9. 13g、収率 60%)を得た。
[0375] IR(KBr) v 838, 982, 1027, 1239, 1258, 1575, 1671, 2990, 3057 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4
3
.31 (2H, q, J=7.0Hz), 4.33 (2H, q, J=7.0Hz), 4.66 (2H, d, J=8.6Hz), 7.12 (1H, d, J= 8.6Hz), 7.82 (1H, d, J=8.6Hz), 8.83 (1H, s)； MS(FAB) m/z: 382 (M+H)+.
(31b) [ (7 ァセチルー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキ シ]メチノレホスホン酸
実施例 31 (31a)で製造した [ (7 ァセチルー 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（140mg、 0. 367mmol)を使 用して、実施例 l (lc)に記載した方法 (この場合はトリエチルァミン（37mg、 0. 367 mmol)を共存させる）に従 、、標記目的化合物（107mg、収率 90%)を得た。
[0376] IR(KBr) v 937, 998, 1072, 1261, 1360, 1387, 1571, 1669, 3086, 3413 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 2.62 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=9.0Hz), 7.32 (1H, d,
6
J=8.8Hz), 7.96 (1H, d, J=8.8Hz), 9.18 (1H, s)；
MS(FAB) m/z: 324 (M- H)— .
<実施例 32 >
{ [7—（1ーヒドロキシェチル）ー811—ィンデノ[1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4ーィ ル]ォキシ }メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-76)
(32a) { [7—（1ーヒドロキシェチル） 8H インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 31 (31a)で製造した [ (7 ァセチル— 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チア ゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（190mg、 0. 498mmol)をメタ ノール（4mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（57mg、 1. 49mmol)をカ卩え、室温 で 0.5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を希塩酸、飽和飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタ ノール、 100 : 0— 85 : 15、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（180mg、収率 94%)を得た。
[0377] IR(KBr) v 798, 838, 978, 1018, 1040, 1088, 1228, 1264, 1431, 1508, 2984, 33 max
91 cm"1;
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.56 (3H, d, J=6.3Hz), 2.07
3
(1H, br s), 3.86 (1H, d, J=21.9Hz), 3.93 (1H, d, J=21.9Hz), 4.30 (2H, q, J=7.0Hz), m辛爵¾瀚缀止
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0l76S0C/900Zdf/X3d 601· 0C0l70l/900Z OAV [0380] 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 1 : 8— 1 : 10、
V/V)を用いて精製し、標記目的化合物（92. 8mg、収率 86%)を得た。
[0381] IR(KBr) v 1248, 1274, 1384, 1509, 1602, 2912, 2932, 2976, 3056 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.20 (0.45H, s), 2.28 (2.55H
3
, s), 3.79 (0.3H, s), 3.83 (0.45H, s), 4.02 (2.55H, s), 4.13 (1.7H, s), 4.31 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.62 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.05 (0.15H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.34 (0.85H, d, J=8.6 Hz), 8.81 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 411 (M+H)+.
(33b) { [7— (N—メトキシェタンイミドイル）— 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸
実施例 33 (33a)で製造した { [7— (N—メトキシェタンイミドイル） 8H—インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（90. 3m g、 0. 220mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合 物（65. 3mg、収率 84%)を得た。
[0382] IR(KBr) v 1272, 1384, 1492, 1510, 1565, 1603, 2818, 2902, 2936, 3099 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz) δ 2.14 (0.3H, s), 2.24 (2.7H, s), 3.72 (0.3H, s), 3.
6
83 (0.2H, s), 3.95 (2.7H, s), 4.13 (1.8H, s), 4.36 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.11 (O.IH, d, J =8.6 Hz), 7.17 (O.IH, d, J=8.6 Hz), 7.22 (0.9H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (0.9H, d, J=8.6 Hz), 9.15 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 353 (M- H)— .
<実施例 34 >
{ [7- (N, N ジメチルダリシル）— 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾール—4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸塩酸塩 (例示化合物番号 1-59)
(34a) { [7—(ブ口モアセチル） 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 31 (31a)で製造した [ (7 ァセチル— 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チア ゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（1. 5g、 3. 93mmol)をジクロ ロメタン（40mL)に溶解し、そこへジイソプロピルェチルァミン（1. 37mL、 7. 86mm ol)、トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホナート（1. 07mL、 5. 90mmol)をカロえ 室温で 0.5時間攪拌した。さらに、 N ブロモスクシンイミド（1. 05g、 5. 90mmol)を 加え 0. 5時間攪拌した。
[0383] 反応液に中性リン酸緩衝液をカ卩え、さらに希塩酸をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。
得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
[0384] 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル:メタノール、 50 : 1、 V/V
)を用いて精製し、標記目的化合物 (741mg、収率 41%)を得た。
[0385] IR(KBr) v 1230, 1242, 1267, 1384, 1569, 1604, 1670, 2900, 2929, 2976 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.36 (6H, t, J=7.0 Hz), 4.28 (2H, s), 4.30—4.38 (4H,
3
m), 4.50 (2H, s), 4.69 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.86 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.87 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 460 (M+H)+.
(34b) [7- (N, N ジメチルダリシル） 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾー ルー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 34 (34a)で製造した { [7 （プロモアセチル） 8H—インデノ [1, 2 d] [1 , 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（100mg、 0. 217mm ol)をジクロロメタン（7mL)に溶解し、そこへ 2. OM ジメチルァミン テトラヒドロフラ ン溶液 (0. 22mL、 0. 435mmol)をカ卩ぇ窒素雰囲気下、 2時間攪拌した。反応液に 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、 20 : 1— 8 : 1、 V /V)を用いて精製し、標記目的化合物（39. 4mg、収率 43%)を得た。
[0386] IR(KBr) v 1246, 1386, 1572, 1679, 2909, 2931, 2980, 3425 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.46 (6H, s), 3.85 (2H, s), 4
3
.26 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.34 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.66 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.83 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 425 (M+H)+. (34c) { [7- (N, N ジメチルダリシル）— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾー ルー 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸塩酸塩
実施例 34 (34b)で製造した [7— (N, N ジメチルダリシル）— 8H—インデノ [1, 2 -d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（38. 4mg、0 . O90mmol)を濃塩酸に溶解し、 100°Cで 8時間攪拌した。
冷却後、反応液にァセトニトリルを加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をァ セトニトリルで洗浄し、標記目的化合物（27. 9mg、収率 76%)を得た。
[0387] IR(KBr) v 1242, 1573, 1683, 2928, 2963, 3046, 3394 cm"1;
max
1H NMR(D O, 500MHz)： δ 3.03 (6H, s), 3.77 (2H, s), 4.15—4.24 (2H, m), 4.77 (2
2
H, s), 6.96-6.99 (1H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 9.11 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 367 (M— H)— (free form).
<実施例 35 >
{ [7 （ピロリジン 1 ィルァセチル）—8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸塩酸塩 (例示化合物番号 1-61 )
(35a) { [7 （ピロリジン 1 ィルァセチル）—8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 34 (34a)で製造した { [7 （プロモアセチル） 8H—インデノ [1, 2 d] [1 , 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（138mg、 0. 300mm ol)をジクロロメタン（5mL)に溶解し、そこへピロリジン（0. 05mL、 0. 600mmol)を 加え窒素雰囲気下、 2時間攪拌した。
[0388] 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を
*y した。
[0389] 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール、 10: 1、 VZ
V)を用いて精製し、標記目的化合物（60. lmg、収率 45%)を得た。
[0390] IR(KBr) v 1243, 1268, 1569, 1667, 2792, 2822, 2934, 2965 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.83—1.87 (4H, m), 2.68-2.7
3
2 (4H, m), 3.99 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz) , 4.66 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.90 (IH, d, J=8.6 Hz), 8.82 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 451 (M+H)+.
(35b) { [7— (ピロリジン— 1—ィルァセチル）—8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸塩酸塩
実施例 35 (35a)で製造した { [7— (ピロリジン— 1—ィルァセチル） 8H—インデノ
[1, 2-d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（59. 3m g、 0. 132mmol)を濃塩酸に溶解し、 100°Cで 8時間攪拌した。
[0391] 冷却後、反応液にァセトニトリルを加え、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を ァセトニトリルで洗浄し、標記目的化合物（56. Omg、収率 99%)を得た。
[0392] IR(KBr) v 1238, 1574, 1684, 2691, 2833, 1958, 3405 cm"1;
max
1H NMR(D O, 400MHz)： δ 2.06—2.20 (4H, m), 3.16—3.23 (2H, m), 3.82—3.89 (4H
2
, m), 4.22 (2H, d, J=9.4 Hz), 4.86 (2H, s), 7.02 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.62 (IH, d, J=9. 0 Hz), 9.15 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 395 (M+H)+ (free form).
<実施例 36 >
{ [7—(ァミノカルボ-ル） 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル] ォキシ }メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-35)
(36a) 7- [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ] 1一才キソインダンー4一力ルボン酸ァ リル
実施例 1 ( la)で製造した [ (7 ブロモ 3 ォキソ 2, 3 -ジヒドロ 1H インデ ン— 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（40. 0g、 106mmol)を、 N, N—ジ メチルホルムアミド（150mL)に溶解し、そこへ 2 トリメチルシリルエタノール（75mL 、 523mmol)、トリェチルァミン（50. OmL、 359mmol)、 1, 3 ビス（ジフエ-ルホス フイノ）プロノ ン（13. 2g、 32. Ommol)及び酢酸パラジウム（7. 80g、 31. 9mmol) を加え、一酸化炭素置換をし、一酸化炭素雰囲気下、 70°Cで 30時間撹拌した。
[0393] 室温まで冷却後、セライトろ過をした。得られたろ液にトリェチルァミン（30. OmL、 215mmol)及び臭化ァリル（18. OmL、 208mmol)を加え、 50°Cで 5時間撹拌した [0394] 室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
[0395] 得られた残渣をテトラヒドロフラン (400mL)に溶解し、そこへ 1. OMフッ化テトラブ チルアンモ-ゥムーテトラヒドロフラン溶液（65. OmL、 65. Ommol)を加え、室温で 4 時間撹拌した。
[0396] 反応液にトリエチノレアミン（30. OmL、 215mmol)及び臭ィ匕ァリノレ（13. OmL、 150 mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。
[0397] 反応液を減圧下溶媒留去し、酢酸ェチルで希釈し、得られた有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
[0398] 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)を用いて精製し、標 記目的化合物（28. 7g、収率 71%)を得た。
[0399] IR(KBr) v 983, 1032, 1161, 1251, 1265, 1491, 1588, 1597, 1707, 1714, 2989 c max
-1
m ；
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.38 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.64-2.70 (2H, m), 3.43—3.4
3
8 (2H, m), 4.34 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.36 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.48 (2H, d, J=9.0 Hz), 4 .83 (2H, dt, J=1.2 Hz, J=5.5 Hz), 5.31 (IH, dd, J=1.2 Hz, J=10.6 Hz), 5.41 (IH, dd, J=1.2 Hz, J=17.2 Hz), 5.99—6.11 (IH, m), 6.93 (IH, d, J=8.6 Hz), 8.28 (IH, d, J=8. 6 Hz);
MS(FAB) m/z: 383 (M+H)+.
(36b) 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾ ール 7—カルボン酸ァリル
実施例 36 (36a)で製造した 7— [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]― 1 ォキソイン ダンー4一力ルボン酸ァリル（28. 7g、 75. lmmol) )を使用して、実施例 3 (3a— 3b )に記載した方法に従 、、標記目的化合物（18. 6g、収率 71%)を得た。
[0400] IR(KBr) v 980, 1026, 1083, 1109, 1146, 1262, 1390, 1580, 1711, 2984 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (6H, t, J=6.8 Hz), 4.25 (2H, s), 4.33 (2H, q, J=
3
6.8 Hz), 4.35 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.86 (2H, dt, J=1.5 Hz, J=5 ·ΐ)、 ^Κ^^ （ ΰ :,^ ^ — ε)— S— ^エ—" [邈 ^、（Iorara6 ·8
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0l76S0C/900Zdf/X3d S 0C0l70l/900Z OAV [0403] 反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
[0404] 得られた粗製の目的化合物を、メタノールージイソプロピルエーテルより再結晶し、 標記目的化合物（1. 26g、収率 87%)を得た。
[0405] IR(KBr) v 1034, 1089, 1162, 1237, 1314, 1343, 1389, 1426, 1440, 1510, 1583, max
1626, 1678, 2900, 2927, 2983, 3176, 3369 cm"1;
1H NMR(CD OD, 400MHz)： δ 1.33 (6H, t, J=7.0 Hz), 4.22 (2H, s), 4.28-4.37 (4
3
H, m), 4.74 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.67 (IH, d, J=8.6 Hz), 9.02 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 383 (M+H)+.
(366) { [7—（ァミノカルボニル）ー811—ィンデノ[1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸
実施例 36 (36d)で製造した { [7— (ァミノカルボ-ル）— 8H—インデノ [1, 2— d] [
I, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（1. 34mg、 3. 50m ol)をァセトニトリル（20mL)に溶解し、そこへョードトリメチルシラン（2. 5mL、 17. 6 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 2時間撹拌した。
[0406] 減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加えた。析出した紫色粗結晶をチォ硫 酸ナトリウム水溶液で洗浄し脱色した後、メタノールで洗浄して、標記目的化合物（9 14mg、収率 80%)を得た。
[0407] IR(KBr) v 1073, 1157, 1220, 1277, 1390, 1491, 1580, 1664, 2338, 2767, 2854, max
2924, 3095, 3188, 3343 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 4.21 (2H, s), 4.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (IH, d
6
, J=8.8 Hz), 7.28 (IH, br s), 7.66 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.83 (IH, br s), 9.16 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 325 (M- H)— .
<実施例 37 >
({7 [ (メチルァミノ）カルボ-ル] 8H インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 4 ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-37)
(37a) ({7 [ (メチルァミノ）カルボ-ル ] 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾー ルー 4ーィル }ォキシ）メチルホスホン酸ジェチル
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール—7—カルボン酸（1. 35g、 3. 52mmol)及び塩酸メチ ルァミン (484mg、 7. 74mmol)を使用して、実施例 36 (36d)に記載した方法に従 い、標記目的化合物 (1. 35g、収率 93%)を得た。
[0408] IR(KBr) v 1026, 1048, 1162, 1248, 1269, 1390, 1430, 1504, 1545, 1582, 1650, max
2906, 2932, 2981, 3071, 3307 cm"1;
1H NMR(CDC1 , 500MHz) δ 1.35 (6H, t, J=6.8 Hz), 3.03 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.20
3
(2H, s), 4.29-4.37 (4H, m), 4.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.24 (IH, br s), 7.04 (IH, d, J= 8.3 Hz), 7.41 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.83 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 397 (M+H)+.
(37b) ({7 [ (メチルァミノ）カルボ-ル ] 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾー ルー 4ーィル }ォキシ）メチルホスホン酸
実施例 37 (37a)で製造した（{ 7 [ (メチルァミノ)カルボ-ル]— 8H インデノ [ 1 , 2-d] [l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸ジェチル（1. 02g、 3 . 50mol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (845 mg、収率 97%)を得た。
[0409] IR(KBr) v 1075, 1154, 1266, 1277, 1383, 1412, 1430, 1486, 1504, 1548, 1581, max
1660, 2329, 2906, 2938, 3084, 3389 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)
6 ： δ 2.78 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.19 (2H, s), 4.39 (2H, d
, J=8.8 Hz), 7.23 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.58 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.25—8.31 (IH, m), 9.1 6 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 339 (M- H)— .
<実施例 38 >
( {7 [ (メトキシァミノ）カルボ-ル ] 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-49)
(38a) ({7— [ (メトキシァミノ）カルボ-ル]— 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4ーィル }ォキシ）メチルホスホン酸ジェチル 実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（150mg、 0. 391mmol)及びメトキシ ルァミン塩酸塩（39mg、 0. 470mmol)、卜リエチルァミン（48mg、 0. 470mmol)を 使用して、実施例 36 (36d)に記載した方法に従い、標記目的化合物（161mg、収 率 99%)を得た。
[0410] IR(KBr) v 812, 983, 1028, 1054, 1082, 1222, 1267, 1584、 1672, 2979, 3183 cm max
-1
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.92 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4
3
.28-4.40 (4H, m), 4.44 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J=8. 6 Hz), 8.78 (1H, s), 9.62 (1H, s)；
MS(FAB) m/z: 413 (M+H)+.
(38b) ({7— [ (メトキシァミノ）カルボ-ル]— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4ーィル }ォキシ）メチルホスホン酸
実施例 38 (38a)で製造した（{ 7 [ (メトキシァミノ)カルボ二ル]— 8H インデノ [ 1 , 2 d] [l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸ジェチル（150mg、 0. 364mmol)を使用して、実施例 36 (36e)に記載した方法に従い、標記目的化合 物（106mg、収率 82%)を得た。
[0411] IR(KBr) v 948, 1072, 1268, 1382, 1430, 1483, 1582, 1667, 2938, 3098, 3185 c max
1
m ；
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.72 (3Η, s), 4.18 (2Η, s), 4.39 (2H, d, J=8.6Hz)
6
, 7.22 (1H, d, J=8.6Hz), 7.48 (1H, d, J=8.6Hz), 9.15 (1H, s), 11.53 (1H, s)；
MS(FAB) m/z: 355 (M- H)— .
<実施例 39 >
[ (7— { [ (2—メトキシェチル)ァミノ]カルボ-ル}— 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3] チアゾール 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-53)
(39a) [ (7- { [ (2—メトキシェチル）ァミノ]カルボ二ル} 8H—インデノ [1, 2 d] [ 1, 3]チアゾール 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（150mg、 0. 391mmol)及び 2—メト キシェチルァミン（35mg、 0. 470mmol)を使用して、実施例 36 (36d)に記載した 方法に従い、標記目的化合物（160mg、収率 93%)を得た。
[0412] IR(KBr) v 1233, 1270, 1506, 1541, 1647, 2899, 2936, 2980, 3287 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz)： δ 1.35 (6H, t, J=7.3 Hz), 3.41 (3H, s), 3.59 (2H, t, J=
3
4.9 Hz), 3.67 (2H, q, J=4.9 Hz), 4.24 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.35 (2H, q, J =7.3 Hz), 4.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.43-6.50 (IH, m), 7.09 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.46 ( IH, d, J=8.8 Hz), 8.85 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 441 (M+H)+.
(39b) [ (7— { [ (2—メトキシェチル）ァミノ]カルボ二ル} 8H—インデノ [1, 2-d] [ 1, 3]チアゾール 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸
実施例 39 (39a)で製造した [ (7— { [ (2—メトキシェチル)ァミノ]カルボ-ル} 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチ ル（158mg、 0. 359mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記 目的化合物（95. 7mg、収率 69%)を得た。
[0413] IR(KBr) v 1272, 1486, 1548, 1580, 1644, 2835, 2929, 2977, 3079, 3298 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.28 (3H, s), 3.43 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.47 (2H, d
6
, J=5.1 Hz), 4.19 (2H, s), 4.39 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.6 (IH, d , J=8.6 Hz), 8.36-8.39 (IH, m), 9.15 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 383 (M— H)— .
<実施例 40 >
[ (7— { [ (3 ヒドロキシプロピル）ァミノ]カルボ-ル} - 8H インデノ [ 1 , 2— d] [ 1 , 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-54)
(40a) [ (7— { [ (3 ヒドロキシプロピル）ァミノ]カルボ-ル}—811—インデノ [1, 2— d] [1, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2— d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（100mg、 0. 261mmol)及び 3 アミ ノー 1 プロパノール（28mg、 0. 37mmol)を使用して、実施例 36 (36d)に記載し ·τ_ωο πεε '9^9ΐ 'τεεΐ 'εβοτ 'εεοτ （ i) [9iw)]
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MS(FAB) m/z: 453 (M+H)+.
(42b) ({7 [ (ネオペンチルァミノ）カルボ-ル ]—8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3] チアゾール 4—ィル }ォキシ）メチルホスホン酸
実施例 42 (42a)で製造した（{ 7 [ (ネオペンチルァミノ)カルボ-ル ] 8H—イン デノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸ジェチル（61 . 3mg、 0. 135mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的 化合物（23. 9mg、収率 45%)を得た。
[0419] IR(KBr) v 954, 1261, 1543, 1638, 2957 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 0.93 (9H, s), 3.12 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.17 (2H, s
6
), 4.39 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.24 (IH, d, J=8.5 Hz), 7.59 (IH, d, J=8.5 Hz), 8.26 (IH, t, J=6.3 Hz), 9.17 (IH, s);
MS(ESI) m/z: 395 (M— H)— .
<実施例 43 >
{ [7- ({[2- (ジメチルァミノ）ェチル]アミノ}カルボ-ル） 8H—インデノ [1, 2— d] [1, 3]チアゾール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-58) 実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（150mg、 0. 391mmol)及び N, N— ジメチルエチレンジァミン（0. 085mL、 0. 587mmol)を使用して、実施例 36 (36d) に記載した方法に従い、 { [7- ({[2- (ジメチルァミノ)ェチル]アミノ}カルボ-ル） 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェ チル（121mg、収率 68%)を得、更に実施例 l (lc)に記載した方法に従い、標記目 的化合物（78mg、収率 61%)を得た。
[0420] IR(KCl) V 3287, 3036, 2962, 2691, 1650, 1581, 1542, 1504, 1486, 1430, 1383, max
1263, 1165, 1070, 946 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400MHz) ： δ 2.87 (6Η, s), 3.30 (2Η, dd, J=5.8 Hz, 5.8Hz),
6
3.62 (2H, dd, J=5.8 Hz, 11.6Hz), 4.18 (2H, s), 4.38 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (IH, d, J=8.7Hz), 7.67 (IH, d, J=8.7Hz), 9.20 (IH, s). MS(FAB) m/z: 396 (M- H)— .
<実施例 44 >
[ (7— { [ (ピリジン一 4—ィルメチル）ァミノ]カルボ-ル } 8H—インデノ [ 1 , 2— d] [ 1 , 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-10) 実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（150mg、 0. 587mmol)及び 4 ピコ リルアミン（0. 060mL、 0. 587mmol)を使用して、実施例 36 (36d)に記載した方法 に従 、、 [ (7 { [(ピリジン 4 ィルメチル）ァミノ]カルボ-ル } 8H—インデノ [1 , 2— d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（107mg、収 率 58%)を得、更に実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（110m g、収率 99%)を得た。
[0421] IR(KCl) V 3265, 3075, 1641, 1581, 1543, 1272, 1075, 1014, 955 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 4.20 (2Η, s), 4.43 (2Η, d, J=9.0 Hz), 4.76 (2H,
6
d, J=5.9 Hz), 7.32 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.79 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.04 (2H, d, J=6.7 Hz) , 8.68 (2H, d, J=6.7 Hz), 9.18 (IH, s).
MS (FAB) m/z :416 (M— H)— .
<実施例 45 >
{ [7—(シクロプロピルカルボ-ル） 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-24)
(45a) { [7—(ヒドロキシメチル） 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール—7—カルボン酸（11. 7g、 30. 5mmol)をテトラヒドロフ ラン（305mL)に溶解し、 0°C冷却下、そこへボラン一テトラヒドロフランコンプレックス (1. OM テトラヒドロフラン溶液）（70. 2mL、 70. 2mmol)を加え、窒素雰囲気下、 室温まで昇温しながら 5時間撹拌した。
[0422] 反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。得られた 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を 留去し、標記目的化合物（10. lg、収率 89%)を得た。
[0423] IR(KBr) v 980, 1023, 1251, 1509, 3381 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) ： δ 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.87 (2H, s), 4.31 (4H, dq, J
3
=7.0 Hz, 7.0 Hz), 4.58 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.77 (2H, s), 7.00 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.81 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 370 (M+H)+.
(45b) [ (7 ホルミル—8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキ シ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 45 (45a)で製造した { [7— (ヒドロキシメチル） 8H—インデノ [1, 2 d] [1, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（10. lg、 27. 3mmol) をジクロロメタン（273mL)に溶解し、 0°C冷却下、そこへデス マーチンペルョージ ナン（11. 6g、 27. 3mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 0°Cで 1時間攪拌した。
[0424] 反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液をカ卩え、ジクロロメタンで抽出した。得られ た有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒 を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル:メタノール、 1 : 0— 30 : 1、 VZV)により精製し、標記目的化合物（7. 07g、収率 71%)を得た。
[0425] IR(KBr) v 1028, 1253, 1579, 1691, 3058 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.37 (6H, t, J=7.0 Hz), 4.27 (2H, s), 4.30—4.40 (4H,
3
m), 4.70 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.89 (1 H, s), 10.11 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 368 (M+H)+.
(45c) ({7 [シクロプロピル（ヒドロキシ)メチル ] 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3] チアゾール 4 ィル }ォキシ）メチルホスホン酸ジェチル
実施例 45 (45b)で製造した [ (7 ホルミル— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（123mg、 335 μ mol)をテトラ ヒドロフラン（34mL)に溶解し、 0°C冷却下、そこヘシクロプロピルマグネシウムブロミ ド（0. 5M テトラヒドロフラン溶液） (2. 34mL、 1. 17mmol)を加え、窒素雰囲気下 、室温まで昇温しながら 1. 5時間撹拌した。 [0426] 反応液に飽和塩化アンモ -ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン:メタノール、 100 : 1— 30 : 1, VZV)により精製し、標記目的化合物（35. 6mg、収率 26%)を得た。
[0427] IR(Thin film) v 978, 1027, 1240, 1508, 3399 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 0.33—0.72 (4H, m), 1.33—1.42 (1H, m), 1.35 (6H, t,
3
J=7.0 Hz), 3.93-3.96 (2H, m), 4.25—4.36 (5H, m), 4.60 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.81 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 410 (M+H)+.
(45d) { [7- (シクロプロピルカルボ-ル）—8H—インデノ [1, 2— d] [1, 3]チアゾ ール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 45 (45c)で製造した（{7— [シクロプロピル (ヒドロキシ)メチル ]—8H—イン デノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸ジェチル（34 . lmg、 83. 3 /z mol)を使用して、実施例 45 (45b)に記載した方法に従い、標記目 的化合物（27. 6mg、収率 81%)を得た。
[0428] IR(Thin film) v 1026, 1058, 1233, 1386, 1573, 1657 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 1.01—1.07 (2H, m), 1.22-1.27 (2H, m), 1.35 (6H, t,
3
J=7.0 Hz), 2.63-2.71 (1H, m), 4.23 (2H, s), 4.28-4.37 (4H, m), 4.67 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.83 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 408 (M+H)+.
(45e) { [7- (シクロプロピルカルボ-ル）—8H—インデノ [1, 2 d] [1, 3]チアゾ 一ルー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸
実施例 45 (45d)で製造した { [7 （シクロプロピルカルボ-ル）—8H—インデノ [1 , 2— d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（25. 6mg 、 0. 628mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合 物（16. 5mg、収率 75%)を得た。
[0429] IR(KBr) v 949, 1057, 1230, 1387, 1573, 1658, 3087 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 0.99—1.06 (4H, m), 2.86—2.94 (1H, m), 4.21 (2H /v: O£900ifcl£ OSさAV
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(46b) { [7 （トリフルォロアセチル） 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 46 (46a)で製造した { [7— (2, 2, 2 トリフルォロ一 1—ヒドロキシェチル） — 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸 ジェチル（155mg、 0. 355mmol)を使用して、実施例 45 (45b)に記載した方法に 従い、標記目的化合物（59mg、収率 37%)を得た。
[0432] IR(KBr) v 912, 982, 1038, 1145, 1192, 1248, 1283, 1569, 1694, 2984, 3086 cm max
-1
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.36 (6H, t, J= 7.0Hz) 4.27 (2H, s), 4.25—4.38 (4H,
3
m), 4.69 (2H, d, J= 9.0Hz), 7.18 (IH, d, J= 9.0Hz), 7.96 (IH, d, J= 9.0Hz) 8.86 (IH , s) ;
MS(FAB) m/z: 436 (M+H)+.
(46c) { [7 （トリフルォロアセチル） 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸
実施例 46 (46b)で製造した { [7— (トリフルォロアセチル） 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（52mg、 0. 119 mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法 (この場合はトリエチルァミン（12m g、 0. 119mmol)を共存させる）に従い、標記目的化合物（24mg、収率 53%)を得 た。
[0433] IR(KBr) v 919, 1035, 1074, 1140, 1201, 1285, 1570, 1697, 3085, 3369 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 4.29 (2H, s), 4.51 (2H, d, J= 9.0Hz), 7.44 (IH, d
6
, J= 9.0Hz), 7.87-7.91 (IH, m), 9.17 (IH, s)；
MS(FAB) m/z: 378 (M- H)— .
<実施例 47 >
{ [7 （ジメチルァミノ） 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキ シ}メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-82)
(47a) [ (7— { [ (ァリルォキシ)カルボニル]アミノ}— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3] チアゾール 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール—7—カルボン酸（10. 3g、 26. 9mmol)を N, N ジメ チルホルムアミド（134mL)に溶解し、 0°C冷却下、そこへトリェチルァミン（4. l lmL 、 29. 6mmol)及びジフエ-ルホスホン酸アジド（6. 96mL、 32. 3mmol)を加え、 窒素雰囲気下、室温まで昇温しながら 4時間撹拌した。
[0434] 反応液にァリルアルコール（18. 4mL、 269mmol)を加え、 90°Cで 1. 5時間撹拌 した。
[0435] 反応液に水を加え、減圧下 N, N ジメチルホルムアミドを留去し、クロ口ホルムで 抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル)によ り精製し、標記目的化合物（9. 23g、収率 78%)を得た。
[0436] IR(KBr) v 1027, 1235, 1535, 1722 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 1.35 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.79 (2H, s), 4.31 (4H, dq, J
3
=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.60 (2H, d, J=8.6 Hz), 4.66—4.70 (2H, m), 5.27 (IH, d, J=10.6 H z), 5.38 (IH, d, J=17.2 Hz), 5.92—6.03 (IH, m), 6.50—6.60 (IH, br), 7.03 (IH, d, J= 9.0 Hz), 7.38-7.48 (IH, br), 8.81 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 439 (M+H)+.
(47b) [ (7 アミノー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ] メチルホスホン酸ジェチル
実施例 47 (47a)で製造した [ (7— { [ (ァリルォキシ)カルボ-ル]アミノ}—8H—ィ ンデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（9 . 23g、21. lmmol)をテトラヒドロフラン（21 lmL)に溶解し、そこへテトラキス（トリフ ェ-ルホスフィン）パラジウム（1. 22g、 1. 06mmol)及びジメドン（29. 6g、 211mm ol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 6時間撹拌した。
[0437] 減圧下テトラヒドロフランを留去し、ジクロロメタンを加えた。得られた有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メ タノール、 100 : 0— 97 : 3、 VZV)により精製し、標記目的化合物（4. 22g、収率 56
%)を得た。
[0438] IR(Thin film) v 975, 1026, 1242, 1509 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.50—3.67 (2H, br), 3.64 (2
3
H, s), 4.29 (4H, dq, J=7.0 Hz, 7.0 Hz), 4.59 (2H, d, J=8.2 Hz), 6.58 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.82 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 355 (M+H)+.
(47c) { [7 （ジメチルァミノ） 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4ーィ ル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 47 (47b)で製造し [ (7 ァミノ 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾー ルー 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（4. 20g、 11. 9mmol)を N, N ジ メチルホルムアミド（119mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム（2. 49g、 29. 6mmol) 及びヨウ化メチル（1. 63mL、 26. 2mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、室温で 19時間 撹拌した。
[0439] 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル、 50 : 50— 0 : 100、 V/V)により精製し、標記目的化合物（2. 92g、収率 64%)を得た。
[0440] IR(Liquid film) v 973, 1026, 1249, 1509, 2981 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.82 (6H, s), 3.86 (2H, s), 4
3
.31 (4H, dq, J=7.0 Hz, 7.0 Hz), 4.60 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.0 2 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.80 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 383 (M+H)+.
(47(1) { [7—（ジメチルァミノ）ー811—ィンデノ[1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4ーィ ル]ォキシ }メチノレホスホン酸
実施例 47 (47c)で製造した { [7 （ジメチルァミノ） 8H—インデノ [1, 2 d] [1, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（147mg、 384 μ mol) を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（88. 8mg、収 率 71%)を得た。
[0441] IR(KBr) v 942, 1057, 1268, 1508, 3399 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 2.78 (6H, s), 3.95 (2H, s), 4.28 (2H, d, J=8.3 Hz
6
), 6.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.19 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 325 (M- H)— .
<実施例 48 >
{ [7 （ァセチルァミノ） 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォ キシ }メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-81)
(48a) { [7 （ァセチルァミノ） 8H インデノ [1, 2 d] [l, 3]チアゾールー 4ーィ ル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 47 (47b)で製造した [ (7 アミノー 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（63. 6mg、0. 179mmol)をテト ラヒドロフラン（1. 8mL)に溶解し、そこへトリェチルァミン（0. 624mL、 0. 449mmo 1)及び無水酢酸 (0. 338mL、 0. 358mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 4時間 撹拌した。
[0442] 反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶をジイソプ 口ピルエーテルで洗净して、標記目的化合物（62. 8mg、収率 89%)を得た。
[0443] IR(KBr) v 1021, 1271, 1512, 1680, 3247 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 500MHz) δ 1.37 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.24 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4
3
.30-4.40 (4H, m), 4.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=8. 8 Hz), 7.78-7.83 (1H, br), 8.75 (1H, s);
MS(ESI) m/z: 397 (M+H)+.
(48b) { [7 （ァセチルァミノ） 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4ーィ ル]ォキシ }メチノレホスホン酸
実施例 48 (48a)で製造した { [7— (ァセチルァミノ） 8H—インデノ [1, 2 d] [1 , 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（57. 6mg、0. 146m mol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (42. 4mg 、収率 85%)を得た。
[0444] IR(KBr) v 949, 1264, 1510, 1665, 3254 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 2.09 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.33 (2H, d, J=8.8 Hz
6
), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.19 (1H, s), 9.59 (1H, s);
MS(ESI) m/z: 339 (M— H)— .
<実施例 49 >
({7 [ (ジメチルァミノ）メチル] 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル }ォキシ)メチルホスホン酸塩酸塩 (例示化合物番号 1-77)
(49a) ({7 [ (ジメチルァミノ）メチル ] 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾール 4ーィル }ォキシ）メチルホスホン酸ジェチル
実施例 45 (45b)で製造した [ (7 ホルミル— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（200mg、 0. 544mmol)を 1, 2 ジクロロェタン（5. 4mL)に溶解し、そこへジメチルァミン（2. OM テトラヒドロフラ ン溶液）（0. 817mL、 1. 63mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（130 mg、 0. 612mol)をカ卩え、窒素雰囲気下、室温で 18時間撹拌した。
[0445] 反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。得られた 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 2 : 1 — 1 : 2、 V/V)により精製し、標記目的化合物（162mg、収率 75%)を得た。
[0446] IR(KBr) v 981, 1022, 1071, 1245, 1505 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.23 (6H, s), 3.46 (2H, s), 3
3
.90 (2H, s), 4.32 (4H, dq, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.63 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.00 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.80 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 397 (M+H)+.
(49b) ({7 [ (ジメチルァミノ）メチル ] 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾール 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸塩酸塩
実施例 49 (49a)で製造した（ { 7 [ (ジメチルァミノ)メチル] - 8H インデノ [1, 2 -d] [l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ）メチルホスホン酸ジェチル（108mg、 0. 272mmol)を使用して、実施例 34 (34c)に記載した方法に従い、標記目的化合物（ 81. 4mg、収率 80%)を得た。
[0447] IR(KBr) v 945, 1016, 1201, 1276, 1491, 2677 cm"1;
max
1H NMR(D O, 400MHz)： δ 2.89 (6H, s), 3.92 (2H, s), 4.20-4.44 (4H, m), 7.08-7.
2
18 (1H, m), 7.31-7.41 (1H, m), 9.30 (1H, s);
MS(ESI) m/z: 339 (M— H)— (free form).
<実施例 50 >
{ [7 （ピロリジン 1ーィルメチル）—8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸塩酸塩 (例示化合物番号 1-11 )
(50a) { [7 （ピロリジン 1ーィルメチル）—8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ ール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 45 (45b)で製造した [ (7 ホルミル— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（150mg、 0. 410mmol)とピロ リジン（0. 409mL, 0. 490mmol)を使用して、実施 ί列 49 (49a)【こ記載した方法【こ 従 、、標記目的化合物（78. Omg、収率 45%)を得た。
[0448] IR(KBr) v 981, 1024, 1255, 1271, 1509 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 1.35 (6H, t, J=7.1 Hz), 1.74—1.80 (4H, m), 2.46-2.5
3
3 (4H, m), 3.67 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.32 (4H, dq, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.62 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.80 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 423 (M+H)+.
(50b) { [7— (ピロリジン— 1—ィルメチル）—8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾ ール— 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸塩酸塩
実施例 50 (50a)で製造した { [7— (ピロリジン— 1—ィルメチル） 8H—インデノ [1 , 2-d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（74. 2mg 、 0. 176mmol)を使用して、実施例 34 (34c)に記載した方法に従い、標記目的化 合物（61. 4mg、収率 87%)を得た。
[0449] IR(KBr) v 1011, 1073, 1495, 2671 cm"1;
max
1H NMR(D O, 400MHz)： δ 1.92-2.05 (2H, m), 2.12-2.33 (2H, m), 3.15—3.26 (2H •(ULIOJ s g) (H- ) 6ZS： z/m (IS3)S
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0l76S0C/900Zdf/X3d εεΐ· 0C0l70l/900Z OAV <実施例 52 >
{ [7 （モルホリン— 4ーィルメチル）—8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸塩酸塩 (例示化合物番号 1-13)
(52a) { [7 （モルホリン— 4ーィルメチル）—8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ ール 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル
実施例 45 (45b)で製造した [ (7 ホルミル— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（150mg、 0. 0. 410mmol)と モルホリン（0. 043mL、 0. 490mmol)を使用して、実施例 49 (49a)に記載した方 法に従い、標記目的化合物（149mg、収率 83%)を得た。
[0452] IR(KBr) v 978, 1020, 1113, 1253, 1272 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.41-2.46 (4H, m), 3.55 (2H
3
, s), 3.65-3.69 (4H, m), 3.93 (2H, s), 4.32 (4H, dq, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.62 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.81 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 439 (M+H)+.
(52b) { [7 （モルホリン— 4ーィルメチル）—8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ ール— 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸塩酸塩
実施例 52 (52a)で製造した { [7— (モルホリン一 4—ィルメチル） 8H—インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（96. 2m g、 0. 219mmol)を使用して、実施例 34 (34c)に記載した方法に従い、標記目的化 合物（82. 4mg、収率 90%)を得た。
[0453] IR(KBr) v 958, 1012, 1127, 1270, 1497, 2599 cm"1;
max
1H NMR(D O, 400MHz)： δ 3.26—3.36 (2H, m), 3.44—3.53 (2H, m), 3.73—3.84 (2H
2
, m), 3.94 (2H, s), 4.04—4.13 (2H, m), 4.27 (2H, d, J=10.2 Hz), 4.39 (2H, s), 7.11 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.6 Hz), 9.28 (1H, s);
MS(ESI) m/z: 381 (M— H)— (free form).
<実施例 53 >
[ (7—メトキシ 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチ ルホスホン酸 (例示化合物番号 1-71) Z '286 '0901 'S ZI 'fl£l '£S£l '££fl 'Π3ΐ 'S2SZ 'S062 '980S 'T8SS Λ (ID 1)HI [9SW)]
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0l76S0C/900Zdf/X3d 9ε ΐ· 0C0l70l/900Z OAV (54c) 8—（tーブチルジメチルシリルォキシ） 2 ヒドロキシメチルー 5, 6, 7, 8—テ トラヒドロナフタレン
実施例 54 (54b)で製造した 8— (t—プチルジメチルシリルォキシ）一5, 6, 7, 8— テトラヒドロナフタレン一 2—カルボン酸メチル（88. 3mg、 0. 28mmol)を使用して、 実施例 19 (19e)に記載した方法に従い、標記目的化合物（73. 5mg、収率 91%)を 得た。
[0459] IR(KBr) v 999, 1021, 1074, 1255, 2857, 2891, 2929, 3265 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) ： δ 0.16 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.68—1.81 (
3
2H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.66—2.84 (2H, m), 4.63 (2H, m), 4.75-4.78 (IH, m), 7. 05 (IH, d, J=7.4 Hz), 7.15 (IH, dd, J=2.0 Hz, 7.4 Hz), 7.35 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 291 (M- H)— .
(54d) 7 ブロモメチルー 1一（tーブチルジメチルシリルォキシ） 1, 2, 3, 4ーテトラ ヒドロナフタレン
実施例 54 (54c)で製造した 8— (t—プチルジメチルシリルォキシ） 2 ヒドロキシ メチル—5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン（8. 37g、 28. 6mmol)を使用して、実施 例 15 (15d)に記載した方法に従い、標記目的化合物（10. 2g、収率 100%)を得た
[0460] IR(Liquid film) v 1079, 1100, 1254, 2858, 2886, 2931, 2950 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) ： δ 0.16 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.94 (9H, s), 1.68—1.80 (
3
2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.65-2.83 (2H, m), 4.47 (IH, d, J=12.9 Hz), 4.47 (IH, d , J=12.9 Hz), 4.73-4.76 (IH, m), 7.01 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.16 (IH, dd, J=2.0 Hz, 7. 8 Hz), 7.38 (IH, d, J=1.6 Hz);
MS(FAB) m/z: 355 (M+H)+.
(54e) [8— (t—ブチルジメチルシロキシ） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2— ィル]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 54 ( 54d)で製造した 7 -ブロモメチル 1— (t ブチルジメチルシリルォキ シ）一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフタレン（10. 7g、 30. lmmol)を使用して、実施例 15 (15d)に記載した方法に従い、標記目的化合物（9. 89g、収率 80%)を得た。 [0461] IR(Liquid film) v 963, 1029, 1057, 1076, 1099, 1253, 2858, 2932 cm ;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 0.15 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.25 (3H, t,
3
J=7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.70—1.80 (2H, m), 1.93—2.00 (2H, m), 2.64-2.8 2 (2H, m), 3.12 (2H, d, J=21.5 Hz), 3.98—4.07 (4H, m), 4.74-4.76 (IH, m), 7.00 (IH , d, J=7.8 Hz), 7.11 (IH, dt, J=2.0 Hz, 7.8 Hz), 7.24-7.26 (IH, m);
MS(FAB) m/z: 411 (M- H)— .
(54f) [8—（tーブチルジメチルシロキシ）一5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレンー2— ィル]ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル
実施例 54 (54e)で製造した [8— (t—ブチルジメチルシロキシ）—5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレン一 2—ィル]メチルホスホン酸ジェチル（105mg、 0. 254mmol)を 使用して、実施例 15 (15e)に記載した方法に従い、標記目的化合物（89. 3mg、収 率 78%)を得た。
[0462] IR(Liquid film) v 1024, 1057, 1080, 1271, 2859, 2934, 2952 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 0.16 (3H, s), 0.17 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.30 (3H, d
3
t, J=0.8 Hz, 7.0 Hz), 1.33 (3H, dt, J=0.8 Hz, 7.0 Hz), 1.73—1.82 (2H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.70-2.88 (2H, m), 4.09-4.27 (4H, m), 4.77-4.80 (IH, m), 7.14 (IH, d, J=
7.8 Hz), 7.40 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.62 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 447 (M— H)— .
(54g) (8—ヒドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル）ジフルォロメ チノレホスホン酸ジェチノレ
実施例 54 (54f)で製造した [8— (t—ブチルジメチルシロキシ）—5, 6, 7, 8—テト ラヒドロナフタレンー2—ィル]ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル（7. 97g、 17. 8 mmol)を使用して、実施例 19 (19i)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (4. 6 5g、収率 78%)を得た。
[0463] IR(Liquid film) v 1023, 1045, 1122, 1262, 2869, 2940, 2987, 3429 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 1.33 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.74-2.06 (4H, m), 2.71-2.8
3
9 (2H, m), 4.11-4.27 (4H, m), 4.77-4.81 (IH, m), 7.16 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.40 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.67 (IH, s); MS(EI) m/z: 334 M+.
(54h) (8 ォキソ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレンー2 ィル）ジフルォロメチル ホスホン酸ジェチル
実施例 54 (54g)で製造した (8—ヒドロキシ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2 ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル（4. 60g、 13. 8mmol)を使用して、 実施例 19 (19j)に記載した方法に従い、標記目的化合物（3. 92g、収率 86%)を得 た。
[0464] IR(Liquid film) v 1020, 1042, 1274, 1615, 1690, 2944, 2987 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.34 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.14-2.20 (2H, m), 2.69 (2H
3
, t, J=6.3 Hz), 3.02 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.17-4.28 (4H, m), 7.37 (IH, d, J=8.2 Hz), 7. 73 (IH, d, J=8.2 Hz), 8.26 (IH, s);
MS(EI) m/z: 332 M+.
(54i) (4, 5 ジヒドロナフト[1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 8 ィル）ジフルォロメチ ルホスホン酸ジェチル
実施例 54 (54h)で製造した（8—ォキソ 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2— ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル（3. 78g、 11. 4mmol)を使用して、実施 例 3 (3a— 3b)に記載した方法に従 、、標記目的化合物（2. 09g、収率 49%)を得た
[0465] IR(Liquid film) v 1020, 1043, 1124, 1231, 2913, 2940, 2986 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.34 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.10 (2H x2, s x2), 4.15—4.2
3
7 (4H, m), 7.30 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.47 (IH, d, J=7.8 Hz), 8.17 (IH, s), 8.67 (IH, s) MS(EI) m/z: 373 M+.
(54j) (4, 5 ジヒドロナフト[1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 8 ィル）ジフルォロメチ ノレホスホン酸
実施例 54 (54i)で製造した (4, 5 ジヒドロナフト[1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 8 ィル）ジフルォロメチルホスホン酸ジェチル（2. 07g、 5. 55mmol)を使用して、実 施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（1. 56g、収率 89%)を得た。 [0466] IR(KBr) v 1057, 1117, 1234, 1253, 1429, 1441, 3103, 3414 cm ;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.07 (2H x2, s x2), 7.35 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.39
6
(IH, d, J=8.2 Hz), 7.98 (IH, s), 9.01 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 316 (M— H)— .
<実施例 55 >
[ (7—メチルー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチル ホスホン酸 (例示化合物番号 1-160)
(55a) [ (7—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4—ィル）ォキシ ]メチルホスホン酸ジェチル
7 ヒドロキシ一 4—メチルインダン一 1—オン（1. 00g、6. 17mmol)を使用して、 実施例 1 (la)に記載した方法に従い、標記目的化合物（1. 72g、収率 89%)を得た
[0467] IR(KBr) v 977, 1032, 1053, 1250, 1288, 1493, 1591, 1706, 2926, 2979 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 1.37 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.27 (3H, s), 2.62—2.69 (2H,
3
m), 2.92-2.99 (2H, m), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.35 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.41 (2H, d , J=9.8 Hz), 6.78 (IH, d, J=8.2 Hz), 7.32 (IH, d, J=8.2 Hz);
MS(FAB) m/z: 313 (M+H)+.
(55b) [ (7—メチルー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 55 ( 55a)で製造した [ ( 7 メチル 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—イン デン 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（1. 72g、 5. 51mmol)を使用し て、実施例 3 (3a— 3b)に記載した方法に従い、標記目的化合物（1. 39g、収率 71 %)を得た。
[0468] IR(KBr) v 979, 1051, 1058, 1084, 1255, 1275, 1388, 1430, 1509, 1593, 1614, max
2903, 2980, 3088 cm"1;
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.35 (3H, s), 3.73 (2H, s), 4
3
.32 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.63 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.99 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.04 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.84 (IH, s); MS(FAB) m/z: 354 (M+H)+.
(55c) [ (7—メチルー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ ]メチノレホスホン酸
実施例 55 (55b)で製造した [ (7—メチル 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（56mg、 0. 158mmol)を使用し て、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (43mg、収率 92%)を 得た。
[0469] IR(KBr) v 958, 1064, 1250, 1385, 1428, 1510, 1612, 2304, 2749, 2900, 2923, max
3088, 3371 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 2.30 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.30 (2H, d, J=8.8 Hz
6
), 7.03 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 9.18 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 296 (M— H)— .
<実施例 56 >
[ (7-イソプロピル -8H—インデノ [ 1 , 2 - d]チアゾール 4 ィル）ォキシ]メチル ホスホン酸 (例示化合物番号 1-164)
(56a) [ (7 イソプロべ-ルー 8H—インデノ [1, 2 d]チアゾールー 4 ィル）ォキシ ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 31 (31a)で製造した [ (7 ァセチル— 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チア ゾール—4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（2. 54g、6. 66mmol)をテトラ ヒドロフラン（67mL)に溶解し、 0°C冷却下、そこへ Tebbe試薬（0. 5M トルエン溶 液）（16. OmL、 7. 99mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、室温で 2時間攪拌した。
[0470] 反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した 。得られた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノ ール)を用いて精製し、標記目的化合物（1. 23g、収率 49%)を得た。
[0471] IR(Liquid film) v 975, 1026, 1248, 1508, 2982 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.14—2.16 (3H, m), 3.90 (2H
3
, s), 4.27-4.36 (4H, m), 4.63 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.11-5.13 (1H, m), 5.24-5.26 (1H, m), 7.03 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.13 (IH, d, J=8.6 Hz), 8.81 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 380 (M+H)+.
(56b) [ (7 イソプロピル—8H—インデノ [1, 2— d]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メ チノレホスホン酸ジェチノレ
実施例 56 (56a)で製造した [ (7—イソプロべ-ル— 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3 ]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（1. 10g、 2. 90mmol)を ベンゼン（58mL)に溶解し、そこへクロロトリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（537 mg、 0. 580mmol)を加え、水素雰囲気下、 40°Cで 7時間攪拌した。
[0472] 減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル)を用いて精製し、標記目的化合物（887mg、収率 80%)を得た。
[0473] 1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 1.29 (3Η, s), 1.31 (3H, s), 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 3
3
.05-3.15 (IH, m), 3.83 (2H, s), 4.33 (4H, dq, J=7.0 Hz, 7.0 Hz), 4.64 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.06 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.14 (IH, d, J=8.6 Hz), 8.83 (IH, s);
MS(ES) m/z: 382 (M+H)+.
(56c) [ (7 イソプロピル—8H—インデノ [1, 2 d]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メ チノレホスホン酸
実施例 56 (56b)で製造した [ (7 イソプロピル—8H—インデノ [1, 2— d]チアゾー ルー 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（77. 8mg、 0. 204mmol)を使用し て、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（52. lmg、収率 79%) を得た。
[0474] IR(KBr) v 951, 1273, 1490, 2960 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 1.23 (3H, s), 1.26 (3H, s), 3.05—3.13 (IH, m), 3.
6
94 (2H, s), 4.30 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.10 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.13 (IH, d, J=8.6 Hz), 9.16 (IH, s);
MS(ESI) m/z: 324 (M— H)— .
<実施例 57 >
( {7 [ (ェチルァミノ）カルボ-ル ] 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-38) 実施例 36 (36c)で製造した 4— [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H—インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール— 7—カルボン酸（100mg、 0. 261mmol)を使用して、 実施例 36 (36d)及び実施例 1 (lc)に記載した方法に順次従い、標記目的化合物（ 77. 3mg、収率 87%)を得た。
[0475] 但し、実施例 36 (36d)と同様の工程において、塩化アンモ-ゥムの代わりにェチル ァミン塩酸塩（31. 9mg、0. 391mmol)を用いた。
[0476] IR(KBr) v 1075, 1266, 1543, 1650, 3302 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz) δ 1.14 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.24-3.33 (2H, m), 4.19
6
(2H, s), 4.38 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.21 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.57 (IH, d, J=8.6 Hz), 8.2 8-8.33 (IH, m), 9.14 (IH, s);
MS(ESI) m/z: 353 (M— H)— .
<実施例 58 >
({7— [ (イソプロピルァミノ）カルボ-ル]— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾー ルー 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-40)
実施例 36 (36c)で製造した 4— [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H—インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール— 7—カルボン酸（100mg、 0. 261mmol)を使用して、 実施例 36 (36d)及び実施例 1 (lc)に記載した方法に順次従い、標記目的化合物（ 75. 7mg、収率 81%)を得た。
[0477] 但し、実施例 36 (36d)と同様の工程において、塩ィ匕アンモ-ゥムの代わりにイソプ 口ピノレアミン（33. 3 1^、0. 391mmol)を用! /、た。
[0478] IR(KBr) v 944, 1266, 1544, 1626, 3309 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 1.18 (6H, d, J=6.7 Hz), 4.05—4.15 (IH, m), 4.17
6
(2H, s), 4.37 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.57 (IH, d, J=8.6 Hz), 8.0 7-8.11 (IH, m), 9.14 (IH, s);
MS(ESI) m/z: 367 (M— H)— .
<実施例 59 >
({7— [ (シクロプロピルァミノ）カルボ-ル ]—8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-41) 実施例 36 (36c)で製造した 4 [(ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d][l, 3]チアゾール—7—カルボン酸（80. Omg、0. 209mmol)を使用して 、実施例 36 (36d)及び実施例 1 (lc)に記載した方法に順次従い、標記目的化合物 (32. lmg、収率 48%)を得た。
[0479] 但し、実施例 36 (36d)と同様の工程において、塩化アンモ-ゥムの代わりにシクロ プロピノレアミン（21. 7μレ 0. 313mmol)を用!/、た。
[0480] IR(KBr) v 943, 1268, 1502, 1640, 3272 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 0.55-0.62 (2H, m), 0.66—0.73 (2H, m), 2.82-2.9
6
0 (IH, m), 4.19 (2H, s), 4.38 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.56 (IH, d , J=8.6 Hz), 8.30-8.35 (IH, m), 9.17 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 365 (M- H)— .
<実施例 60>
[(7— {[(3—メトキシプロピル）ァミノ]カルボ二ル}— 8H—インデノ [1, 2-d][l, 3] チアゾール 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-55)
実施例 36 (36c)で製造した 4 [(ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d][l, 3]チアゾール— 7—カルボン酸（100mg、 0. 261mmol)を使用して、 実施例 36 (36d)及び実施例 1 (lc)に記載した方法に順次従い、標記目的化合物（ 55. Omg、収率 61%)を得た。
[0481] 但し、実施例 36 (36d)と同様の工程において、塩ィ匕アンモ-ゥムの代わりに 3—メト キシプロピルァミン（0. 038mL、0. 365mmol)を用いた。
[0482] IR(KBr) v 1267, 1486, 1503, 1543, 1583, 1651, 2873, 2926, 3081, 3285 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 1.78 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.31 (2H, m), 3.40 (2
6
H, t, J=6.4 Hz), 4.19 (2H, s), 4.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (IH, d, J=8.7 Hz), 7.60 ( IH, d, J=8.7 Hz), 8.32 (IH, t, J=5.4 Hz), 9.17 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 397 (M- H)— .
<実施例 61>
[(7— {[(2 ヒドロキシェチル）ァミノ]カルボ-ル}— 8H—インデノ [1, 2— d][l, 3 ]チアゾール 4 ィル)ォキシ]メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-52) 実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（150mg、 0. 391mmol)を使用して、 実施例 36 (36d)及び実施例 1 (lc)に記載した方法に順次従い、標記目的化合物（ 12. 3mg、収率 8%)を得た。
[0483] 但し、実施例 36 (36d)と同様の工程にお!、て、塩化アンモ-ゥムの代わりにェタノ ールァミン（0. 033mL、0. 548mmol)を用いた。
[0484] IR(KBr) v 1068, 1269, 1544, 1580, 1644, 2929, 3082, 3310 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 3.32—3.36 (2H, m), 3.53 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.20
6
(2H, s), 4.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.63 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.2 8-8.30 (IH, m), 9.17 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 369 (M— H)— .
<実施例 62 >
{ [7- ({ [2 ヒロドキシ—1— (ヒドロキシメチル）ェチル]アミノ}カルボ-ル） 8H— インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示化 合物番号 1-198)
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（150mg、 0. 391mmol)及び塩ィ匕ァ ンモ-ゥムの代わりに 2 アミノー 1, 3 プロパンジオール（49. 9mg、0. 548mmol )を使用して、実施例 36 (36d)に記載した方法に従い、 { [7— ({ [2 ヒロドキシ—1 —(ヒドロキシメチル）ェチル]アミノ}カルボ-ル）— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3] チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（144mg、収率 80%)を得 た。
[0485] { [7- ({ [2 ヒロドキシ—1— (ヒドロキシメチル）ェチル]アミノ}カルボ-ル） 8H —インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチ ル（70. 6mg、0. 155mmol)を使用して、実施例 36 (36e)に記載した方法に従い、 標記目的化合物 (48. 7mg、収率 79%)を得た。
[0486] IR(KBr) v 1063, 1159, 1261, 1539, 1636, 3113, 3350 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.53 (4H, d, J=5.9 Hz), 3.93—4.01 (IH, m), 4.18 (2H, s), 4.39 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (IH, d, J=8.7 Hz), 7.62 (IH, d, J=8.7 Hz), 7.8 2 (IH, d, J=7.8 Hz), 9.15 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 399 (M— H)— .
<実施例 63 >
[ (7— { [ (2 アミノエチル)ァミノ]カルボ-ル}— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チ ァゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-57)
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 7—力ルボン酸（150mg、 0. 39mmol)を使用して、 実施例 36 (36d)及び実施例 36 (36e)に記載した方法に順次従い、標記目的化合 物（119mg、収率 83%)を得た。
[0487] 但し、実施例 36 (36d)と同様の工程において、塩ィ匕アンモ-ゥムの代わりに t—ブ チル （2 アミノエチル）カーバメート（75mg、 0. 47mmol)を用いた。
[0488] IR(KBr) v 1060, 1228, 1253, 1506, 1542, 1583, 1639, 2123, 3068, 3138 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d +D O+NaHCO , 400MHz)： δ 3.02 (2H, s), 3.38 (2H, t, J=5.1
6 2 3
Hz), 3.75 (2H, t, J=5.1 Hz ), 4.01 (2H, d, J=9.8 Hz), 6.95 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1
H, d, J=8.6 Hz), 9.00 (IH, s);
MS(ESI) m/z: 368 (M— H)— .
<実施例 64 >
[ (7— { [ (2 ピペリジン 1 ィルェチル）ァミノ]カルボ-ル}—8H—インデノ [1, 2 d] [1, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-199 )
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [
I, 2-d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（150mg、 0. 391mmol)を使用して、 実施例 36 (36d)及び実施例 1 (lc)に記載した方法に順次従い、標記目的化合物（ 127mgゝ収率 60%)を得た。
[0489] 但し、実施例 36 (36d)と同様の工程において、塩ィ匕アンモ-ゥムの代わりに 1— (2
—アミノエチル）ピぺリジン（85. OmL、0. 596mmol)を用いた。
[0490] IR(KCl) V 3251, 2944, 2653, 1646, 1582, 1543, 1484, 1434, 1385, 1263, 1187, 1071, 1002, 950, 770, 677;
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 1.32-1.48 (2H, m), 1.61-1.78 (2H, m), 1.81-1.9
6
0 (2H, m), 2.91-3.05 (2H, m), 3.21—3.29 (2H, m), 3.54—3.62 (2H, m), 3.62—3.71 (2
H, m), 4.24 (2H, s), 4.41 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.30 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.69 (IH, d, J= 8.8 Hz), 8.63 (IH, t, J=5.7 Hz), 9.18 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 436 (M- H)— .
<実施例 65 >
[ (7— { [ (2 モルホリン 4 ィルェチル）ァミノ]カルボ-ル} 8H—インデノ [1, 2 d] [1, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-200 )
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [
I, 2-d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（150mg、 0. 391mmol)及び塩ィ匕ァ ンモ-ゥムの代わりに 2 アミノエチルモルホリン（0. 072mL、0. 548mmol)を使用 して、実施例 36 (36d)に記載した方法に従い、 [ (7— { [ (2 モルホリン— 4—ィルェ チル）ァミノ]カルボ-ル}ー811—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル） ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（171mg、収率 88%)を得た。
[0491] [ (7- { [ (2 モルホリン 4 ィルェチル）ァミノ]カルボ-ル}—8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（80. Omg、 0. 161mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（ 53. Omg、収率 75%)を得た。
[0492] IR(KBr) v 1056, 1268, 1505, 1542, 1584, 1645, 3399 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 2.80—3.61 (10H, m), 3.88—3.98 (4H, m), 4.09 (2
6
H, d, J=9.8 Hz), 6.95 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.52 (IH, d, J=8.6 Hz), 8.86-8.94 (IH, m), 9.10 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 438 (M - H)— .
<実施例 66 >
{ [7— ({ [2— (ァセチルァミノ）ェチル]アミノ}カルボニル） 8H—インデノ [1, 2-d ] [1, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-201) 実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 7—力ルボン酸（150mg、 0. 39mmol)を使用して、 実施例 36 (36d)及び実施例 36 (36e) に記載された方法に順次従!ヽ、標記目的化 合物（133mg、収率 84%)を得た。
[0493] 但し、実施例 36 (36d)と同様の工程において、塩化アンモ-ゥムの代わりに N ァ セチルエチレンジァミン（48mg、 0. 47mmol)を用いた。
[0494] IR(KBr) v 952, 991, 1070, 1269, 1432, 1547, 1581, 1638, 3086, 3277 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz) δ 1.82 (3H, s), 3.18-3.24 (2H, m), 3.27-3.34 (2H,
6
m), 4.19 (2H, s), 4.39 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.59 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.96 (IH, t, J=5.5 Hz), 8.34 (IH, t, J=5.7 Hz) 9.15 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 410 (M— H)— .
<実施例 67 >
[ (7— { [ (2 ァミノ 2—ォキソェチル）ァミノ]カルボ-ル}—8H—インデノ [1, 2- d] [1, 3]チアゾールー 4 ィル)ォキシ]メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-34) 実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（150mg、 0. 361mmol)及び塩ィ匕ァ ンモ-ゥムの代わりにグリシンアミド塩酸塩（52. Omg、 0. 470mmol)を使用して、実 施例 36 (36d)に記載した方法に従い、 [ (7- { [ (2 アミノー 2—ォキソェチル)アミ ノ]カルボ-ル}ー811—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メ チルホスホン酸ジェチル（72. 3mg、収率 42%)を得た。
[0495] [ (7— { [ (2 アミノー 2—ォキソェチル）ァミノ]カルボ-ル} 8H—インデノ [1, 2
-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（67. 5mg、0 . 154mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（2 6. Omg、収率 43%)を得た。
[0496] IR(KBr) v 1273, 1485, 1545, 1581, 1651, 3091, 3311 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 3.83 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.21 (2H, s), 4.41 (2H, d
6
, J=9.3 Hz), 7.04 (IH, brs), 7.26 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.38 (IH, brs), 7.70 (IH, d, J=8 .8 Hz), 8.52 (IH, t, J=5.9 Hz), 9.17 (IH, s); MS(FAB) m/z: 382 (M— H)— .
<実施例 68 >
{ [7— ({ [ (IS)— 2 アミノー 1—メチル 2 ォキソェチル]ァミノ }カルボ-ル） - 8 H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示 化合物番号 1-56)
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（150mg、 0. 391mmol)を使用して、 実施例 36 (36d)及び実施例 1 (lc)に記載した方法に順次従い、標記目的化合物（ 130mg、収率 84%)を得た。
[0497] 但し、実施例 36 (36d)と同様の工程において、塩ィ匕アンモ-ゥムの代わりに L ァ ラニンアミド塩酸塩（58. 6mg、 0. 470mmol)を用いた。
[0498] IR(KBr) v 1270, 1485, 1544, 1582, 1649, 3095, 3308 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz) δ 1.34 (3H, d, J=7.0 Hz), 4.19 (2H, s), 4.40 (2H, d
6
, J=9.0 Hz), 4.39-4.43 (IH, m), 6.99 (IH, drs), 7.23 (IH, d, J=8.7 Hz), 7.37 (IH, br s), 7.70 (IH, d, J=8.7 Hz), 8.29 (IH, d, J=7.0 Hz), 9.16 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 396 (M— H)— .
<実施例 69 >
{ [7— ({ [ (1R)—2 ァミノ— 1—メチル—2—ォキソェチル]アミノ}カルボ-ル）—8 H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示 化合物番号 1-56)
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（152mg、 0. 396mmol)および塩ィ匕 アンモ-ゥムの代わりに D—ァラニンアミド塩酸塩（70mg、 0. 562mmol)を使用して 、実施例 36 (36d)に記載した方法に従い、 { [7— ({ [ (1R)— 2 ァミノ一 1—メチル —2—ォキソェチル]アミノ}カルボ-ル）— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾー ル— 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（144mg、収率 80%)を得た。
[0499] { [7— ({ [ (1R)—2 ァミノ— 1—メチル—2—ォキソェチル]アミノ}カルボ-ル）― 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェ チル（110mg、 0. 243mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標 記目的化合物（27mg、収率 28%)を得た。
[0500] IR(KBr) v 1059, 1184, 1255, 1431, 1502, 1529, 1583, 1643, 1677, 2934, 2982, max
3080, 3396 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 1.34 (3H, d, J=7.3 Hz), 4.10—4.21 (4H, m), 4.37
6
-4.45 (IH, m), 6.99 (IH, s), 7.24 (IH , d, J=8.6 Hz), 7.40 (IH, s), 7.71 (IH, d, J=8. 6 Hz), 8.34 (IH, d, J=6.8 Hz), 9.12 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 396 (M- H)— .
<実施例 70 >
{ [7- ({ [ (IS)— 1—(ァミノカルボ-ル） 3—メチルブチル]アミノ}カルボ-ル）
8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例 示化合物番号 1-202)
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [
1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 7—力ルボン酸（150mg、 0. 39mmol)を使用して、 実施例 36 (36d)及び実施例 36 (36e)に記載した方法に順次従い、標記目的化合 物（33mg、収率 19%)を得た。
[0501] 但し、実施例 36 (36d)と同様の工程において、塩化アンモ-ゥムの代わりに L-ロイ シナミド塩酸塩（78mg、 0. 47mmol)を用いた。
[0502] IR(KBr) v 946, 993, 1071, 1260, 1501, 1534, 1582, 1647, 1672, 2956, 3307 cm max
-1
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 0.90 (3H, d, J=9.0 Hz), 0.92 (3H, d, J=9.0 Hz),
6
1.47-1.58 (IH, m), 1.62-1.76 (2H, m), 4.13 (IH, d, J=23.5 Hz), 4.20 (IH, d, J=23.5 Hz), 4.39 (2H, d, J=9.0 Hz), 4.38—4.49 (IH, m), 6.96 (IH, s), 7.23 (IH, d, J=8.6 H z), 7.38 (IH, s), 7.69 (IH, d, J=8.6 Hz), 8.25 (IH, d, J=7.8 Hz), 9.14 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 438 (M- H)— .
<実施例 71 >
{ [7— ({ [ (IS)— 2 ァミノ一 1— (ヒドロキシメチル） - 2-ォキソェチル]ァミノ }カル ボ-ル）— 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホス ホン酸 (例示化合物番号 1-203)
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（150mg、 0. 391mmol)及び塩ィ匕ァ ンモ-ゥムの代わりに Lーセリンアミド塩酸塩（77. Omg、 0. 548mmol)を使用して、 実施例 36 (36d)に記載した方法に従い、 { [7- ({ [ (lS) 2 アミノー 1—(ヒドロキ シメチル）— 2—ォキソェチル]アミノ}カルボ-ル）— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3] チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（175mg、収率 95%)を得 た。
[0503] { [ 7— ( { [ ( 1 S)— 2 ァミノ一 1 (ヒドロキシメチル） 2 ォキソェチル]ァミノ)力 ルポ-ル）—8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホ スホン酸ジェチル（81. 8mg、0. 172mmol)を使用して、実施例 36 (36e)に記載し た方法に従い、標記目的化合物（28. 3mg、収率 33%)を得た。
[0504] IR(KBr) v 1072, 1270, 1488, 1581, 1647, 1679, 3318 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 3.73 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.20 (2H, s), 4.40 (2H, d
6
, J=8.8 Hz), 4.42-4.46 (IH, m), 4.94 (IH, brs), 7.11 (IH, brs), 7.27 (IH, d, J=8.3 H z), 7.40 (IH, brs), 7.74 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.07 (IH, d, J=7.8 Hz), 9.17 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 412 (M- H)— .
<実施例 72 >
{ [7— ( { [ァミノ (ィミノ)メチル]アミノ}カルボ-ル）— 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3] チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-205)
実施例 36 (36c)で製造した 4 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d] [l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（230mg、 0. 600mmol)及び塩ィ匕ァ ンモ-ゥムの代わりにグァ-ジン塩酸塩（860mg、 9. OOmmol)を使用して、実施例 36 (36d)に記載した方法に従い、 { [7- ( { [ァミノ (ィミノ)メチル]アミノ}カルボニル） — 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸 ジェチル（132mg、収率 55%)を得た。
[0505] { [7— ( { [ァミノ (ィミノ)メチル]アミノ}カルボ二ル）— 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3 ]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（61. 4mg、 0. 145mmo 1)を使用して、実施例 36 (36e)に記載した方法に従 、、標記目的化合物 (44.9mg 、収率 84%)を得た。
[0506] IR(KBr) v 1156, 1271, 1567, 1602, 1697, 3172, 3333 cm"1;
max
1H NMR(D O+NaHCO , 500MHz)： δ 3.18—3.29 (2H, m), 3.98 (2H, d, J=9.3 Hz),
2 3
6.90 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.65 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.85 (IH, s);
MS(ESI) m/z: 367 (M— H)— .
<実施例 73>
({7-[({[(2R) -2, 3 ジヒドロキシプロピル]ォキシ }ァミノ）カルボ-ル ] 8H— インデノ [1, 2— d][l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸（例示化 合物番号 1-204)
実施例 36 (36c)で製造した 4 [(ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 8H インデノ [ 1, 2-d][l, 3]チアゾール 7—カルボン酸（200mg、 0.522mmol)及び塩ィ匕ァ ンモ-ゥムの代わりに（4R)— 4— [(アミノォキシ)メチル ]—2, 2 ジメチル一 1, 3- ジォキソラン（123mg、 0.835mmol)を使用して、実施例 36 (36d)に記載した方法 に従い、 ({7-[({[(4R)-2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキソラン一 4—ィル]メトキシ }ァミノ）カルボ-ル ]—8H—インデノ [1, 2-d][l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ )メチルホスホン酸ジェチル（250mg、収率 94%)を得た。
[0507] ({7-[({[(4R)-2, 2 ジメチル一 1, 3 ジォキソラン一 4—ィル]メトキシ}ァミノ )カルボ-ル] 8H インデノ [1, 2— d][l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ)メチ ルホスホン酸ジェチル（60. Omg、 0.117mmol)を使用して、実施例 l(lc)に記載 した方法に従い、標記目的化合物（20.2mg、収率 41%)を得た。
[0508] IR(KBr) v 1272, 1485, 1584, 1673, 2935, 3101, 3365 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 3.40—3.45 (2H, m), 3.75—3.83 (2H, m), 3.97—4.0
6
0 (IH, m), 4.19 (2H, s), 4.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (IH, d, J=8.7 Hz), 7.52 (IH, d , J=8.7 Hz), 9.18 (IH, s), 11.65 (IH, brs);
MS(FAB) m/z: 415 (M- H)— .
<実施例 74>
( {7 [(シクロプロピルァミノ）メチル ] 8H—インデノ [1, 2-d][l, 3]チアゾール 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸塩酸塩（例示化合物番号 1-182) 実施例 45 (45b)で製造した [ (7 ホルミル— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（500mg、 1. 36mmol)及びジ メチルァミンの代わりにシクロプロピルアミン（867mg、 4. O9mmol)を使用して、実 施例 49 (49a)に記載した方法に従い、 ({7- [ (シクロプロピルァミノ)メチル ] 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸ジェチ ル (462mg、収率 83%)を得た。
({ 7 [ (シクロプロピルァミノ）メチル ] 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾール — 4—ィル }ォキシ)メチルホスホン酸ジェチル（436mg、 1. 07mmol)を使用して、 実施例 34 (34c)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (406mg、収率 98%)を 得た。
[0509] IR(KBr) v 1002, 1236, 1438, 1491, 2744, 2927, 3380 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 0.75-0.81 (2H, m), 0.90—0.94 (2H, m), 2.72-2.7
6
8 (IH, m), 4.17 (2H, s), 4.25-4.29 (2H, m), 4.36 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.23 (IH, d, J=8 .6 Hz), 7.40 (IH, d, J=8.6 Hz), 9.18 (IH, s), 9.25-9.33 (2H, m);
MS(FAB) m/z: 351 (M— H)— (free form).
<実施例 75 >
({7 [ (ジェチルァミノ）メチル] 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル }ォキシ)メチルホスホン酸塩酸塩 (例示化合物番号 1-78)
実施例 45 (45b)で製造した [ (7 ホルミル— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（150mg、 0. 408mmol)及び ジメチルァミンの代わりにジェチルァミン（50. 7 /z L、 0. 490mmol)を使用して、実 施例 49 (49a)に記載した方法に従 、、（ { 7— [ (ジェチルァミノ)メチル]— 8H—イン デノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸ジェチル（85 . Omgゝ収率 49%)を得た。
[0510] ({7 [ (ジェチルァミノ）メチル] 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸ジェチル（29. 8mg、 0. 070mmol)を使用して、実 施例 34 (34c)に記載した方法に従い、標記目的化合物（21. 8mg、収率 77%)を得 た。
[0511] IR(KBr) v 1011, 1072, 1280, 1491, 2938 cm"1;
max
1H NMR(D O, 400MHz) δ 1.34 (6H, t, J=7.3 Hz), 3.26 (4H, q, J=7.3 Hz), 3.95 (
2
2H, s), 4.29 (2H, d, J=10.2 Hz), 4.33 (2H, s), 7.14 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.38 (IH, d, J =8.6 Hz), 9.35 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 367 (M— H)— (free form).
<実施例 76 >
({7— [ (4ーメチルビペラジン 1 ィル)メチル ]—8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3] チアゾールー 4ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸二塩酸塩（例示化合物番号 1-14) 実施例 45 (45b)で製造した [ (7 ホルミル— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チア ゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（150mg、 0. 408mmol)及び ジメチルァミンの代わりに N—メチルビペラジン（54. 4 レ0. 490mmol)を使用し て、実施例 49 (49a)に記載した方法に従い、（{7—[ (4ーメチルピぺラジンー1ーィ ル)メチル] 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ)メチル ホスホン酸ジェチル（130mg、収率 71%)を得た。
[0512] ({7—[ (4ーメチルピぺラジンー1ーィル)メチル]ー811—ィンデノ[1, 2— d] [l, 3 ]チアゾールー 4ーィル }ォキシ）メチルホスホン酸ジェチル（73. 9mg、 0. 164mmo 1)を使用して、実施例 34 (34c)に記載した方法に従い、標記目的化合物（76. 7mg 、収率 100%)を得た。
[0513] IR(KBr) v 946, 1007, 1491, 2670 cm"1;
max
1H NMR(D O, 400MHz)： δ 3.03 (3H, s), 3.35—4.00 (8H, m), 3.89 (2H, s), 4.18 (2
2
H, d, J=10.2 Hz), 4.48 (2H, s), 7.02 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.34 (IH, d, J=8.6 Hz), 9.14 (IH, s);
MS(ESI) m/z: 394 (M— H)— (free form).
<実施例 77 >
[ (5, 7 ジフルオロー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ ]メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-246)
4, 6 ジフルオロー 7 ヒドロキシインダン一 1—オン（4. 05g、 22. Ommol)を使 用して、実施例 1 (la)、実施例 3 (3a)及び実施例 3 (3b)に記載した方法に順次従い 、 [ (5, 7 ジフルオロー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキ シ]メチルホスホン酸ジェチル（1. 22g、収率 15%)を得た。
[0514] [ (5, 7 ジフルオロー 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキ シ]メチルホスホン酸ジェチル（46. Omg、0. 123mmol)を使用して、実施例 l (lc) に記載した方法に順従い、標記目的化合物（28. Omg、収率 71%)を得た。
[0515] IR(KBr) v 945, 1011, 1103, 1148, 1194, 1250, 1274, 1392, 1441, 1520, 1629, max
2293, 2923, 2950, 3084, 3099, 3433 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.99 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (1H, d
6
d, J=8.8 Hz, 10.7 Hz), 9.27 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 318 (M— H)— .
<実施例 78 >
[ (6, 7 ジフルオロー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ
]メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-207)
4,5 ジフルオロー 7 ヒドロキシインダン（5. OOg、 27. 2mmol)を使用して、実施 例 1 (la)、実施例 3 (3a)及び実施例 3 (3b)に記載した方法に順次従い、 [ (6, 7— ジフルオロー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホ スホン酸ジェチル（2. 63g、収率 26%)を得た。
[0516] [ (6, 7 ジフルオロー 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキ シ]メチルホスホン酸ジェチル（113mg、 0. 30mmol)を使用して、実施例 l (lc)に 記載した方法に従 、、標記目的化合物（74mg、収率 78%)を得た。
[0517] 1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 4.08 (2Η, s), 4.34 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.32 (1H,
6
dd, J=5.9 Hz, 7.0 Hz), 9.19 (1H, s).
<実施例 79 >
[ (7 ェチルー 8H インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチ ルホスホン酸（例示化合物番号 1-209)
(79a) [ (7 ェチルー 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ ]メチルホスホン酸ジェチル 4 ェチル 7 ヒドロキシインダン一 1—オン（7. 05g、 40. Ommol)を使用して、 実施例 1 (la)、実施例 3 (3a)及び実施例 3 (3b)に記載した方法に順次従い、標記 目的化合物 (4. 32g、収率 29%)を得た。
[0518] IR(KBr) v 978, 1016, 1256, 1511, 2979 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.28 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.35 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.70
3
(2H, q, J=7.6 Hz), 3.78 (2H, s), 4.31 (4H, dq, J=7.1 Hz, 7.1 Hz), 4.62 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.81 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 368 (M+H)+ .
(79b) [ (7 ェチルー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ ]メチノレホスホン酸
実施例 79 (79a)で製造した [ (7 ェチル—8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（100mg、 0. 272mmol)を使用 して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（82. 2mg、収率 97% )を得た。
[0519] IR(KBr) v 926, 1013, 1260, 1511, 2959 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz) δ 1.23 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.66 (2H, q, J=7.4 Hz), 3
6
.90 (2H, s), 4.30 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 9.16 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 310 (M— H)— .
<実施例 80 >
[ (6, 7 ジメチルー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ] メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-231)
(80a) [ (6,7 ジメチルー 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4—ィル）ォ キシ]メチルホスホン酸ジェチル
7 ヒドロキシ一 4, 5 ジメチルインダン一 1—オン（5. OOg、 28. 4mmol)を使用 して、実施例 1 (la)に記載した方法に従い、標記目的化合物（7. 26g、収率 78%) を得た。
[0520] IR(KBr) v 1029, 1244, 1705 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.36 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.16 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2 ( / — 一 /— 、 ^ [ε Ί][Ρ-2 Ί] ^^-Η8- -έ^-9-¾ΰ :- )]
<確爾第 >
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0l76S0C/900Zdf/X3d Z9I- 0C0l70l/900Z OAV を使用して、実施例 1 (la)に記載した方法に従い、 [ (7 プロモー 6—メチルー 3— ォキソ 2, 3 ジヒドロ 1H インデン 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチ ル（9. 38g、収率 76%)を得た。
[0523] [ (7 ブロモ 6—メチル 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4—ィル )ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（600mg、 1. 53mmol)を使用して、実施例 3 (3 a)、実施例 3 (3b)及び実施例 1 (lc)に記載した方法に順次従い、標記目的化合物 (320mg、収率 55%)を得た。
[0524] IR(KBr) v 1101, 1189, 1211, 1304, 1423, 2917, 3083, 3419 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 2.41 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.34 (2H, d, J=9.0 Hz
6
), 7.19 (1H, s), 9.15 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 374 (M- H)— .
<実施例 82 >
[ (6—メトキシ 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチ ルホスホン酸（例示化合物番号 1-244)
4 ブロモ 7 ヒドロキシ一 5—メトキシインダン一 1—オン（4. 19g、 16. 3mmol) を使用して、実施例 1 (la)に記載した方法に従い、 { [ (7 プロモー 6—メトキシー 3 -ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H インデン 4 ィル）ォキシ]メチル }ホスホン酸ジ ェチル (4. 59g、収率 69%)を得た。
{ [ (7—ブロモ 6—メトキシ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4—ィ ル）ォキシ]メチル }ホスホン酸ジェチル（708mg、 1. 74mmol)をエタノール 酢酸（ 1 : 1、 30mL)に溶解し、そこへパラジウム—炭素（70mg)および酢酸ナトリウム（143 mg、 1. 74mmol)を加え、水素雰囲気下、室温で 2時間 30分攪拌した。反応液をセ ライトろ過し、減圧下溶媒を留去した後、酢酸ェチルで希釈した。得られた有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル)を用いて精製し、 { [ (6—メトキ シ一 3 ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H インデン 4 ィル）ォキシ]メチル }ホスホン 酸ジェチル (556mg、収率 97%)を得た。
{ [ (6—メトキシ一 3—ォキソ 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 4—ィル）ォキシ]メ チル }ホスホン酸ジェチル（552mg、 1. 68mmol)を使用して、実施例 3 (3a)及び実 施例 3 (3b)に記載した方法に順次従い、 [ (6—メトキシー 8H インデノ [1, 2-d] [l , 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（86mg、収率 14%)を 得た。
[ (6—メトキシ 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチ ルホスホン酸ジェチル（74mg、 0. 200mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した 方法に従い、標記目的化合物（58mg、収率 93%)を得た。
[0525] IR(KBr) v 1070, 1108, 1164, 1194, 1299, 1317, 1396, 1426, 1488, 1533, 1592 max
, 1617, 2841, 2905, 3075, 3403 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.80 (3Η, s), 3.90 (2Η, s), 4.34 (2H, d, J=8.8 Hz
6
), 6.73 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.12 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 312 (M- H)— .
<実施例 83 >
[ (7—ブロモー 6—メトキシ—8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル） ォキシ]メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-245)
4 ブロモ 7 ヒドロキシ一 5—メトキシインダン一 1—オン（1. OOg、 3. 89mmol) を使用して、実施例 1 (la)、実施例 3 (3a)及び実施例 3 (3b)に記載した方法に順次 従い、 [ (7 ブロモー 6—メトキシ 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（648mg、収率 37%)を得た。
[0526] [ (7—ブロモー 6—メトキシ—8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 4ーィル )ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（100mg、 0. 223mmol)を使用して、実施例 1 ( lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（80. Omg、収率 91%)を得た。
[0527] IR(KBr) v 1070, 1209, 1362, 1429, 1468, 1579, 3090 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.87 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.42 (2H, d, J=9.0 Hz
6
), 6.95 (1H, s), 9.12 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 390 (M— H)— .
<実施例 84 >
[ (8 ォキソ 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチル ホスホン酸 (例示化合物番号 1-253)
(84a) [ (8 ォキソ—8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 3 (3b)で製造した（8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィルォ キシ)メチルホスホン酸ジェチル（150mg、 0. 442mmol)を 1, 4 ジォキサン（2. 2 mL)と酢酸（0. 2mL)に溶解し、そこへ二酸化セレン（98. lmg、 0. 884mmol)を 加え、 6時間加熱還流した。
[0528] 冷却後、ろ過した後減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (酢酸ェチル:メタノール、 30 : 1、 VZV)を用いて精製し、標記目的 化合物（105mg、収率 67%)を得た。
[0529] IR(KBr) v 985, 1019, 1248, 1485, 1712 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) δ 1.36 (6H, t, J=7.1 Hz), 4.28 (4H, dq, J=7.1 Hz, 7.1
3
Hz), 4.59 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.0 Hz, 7.1 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 9. 07 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 354 (M+H)+ .
(84b) [ (8 ォキソ—8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ ]メチノレホスホン酸
実施例 84 (84a)で製造した [ (8—ォキソ 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（59. 3mg、0. 168mmol)を使 用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (46. 7mg、収率 94 %)を得た。
[0530] IR(KBr) v 958, 1262, 1483, 1707, 3095 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 4.38 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J=0.8 Hz,
6
7.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J=7.0 Hz, 8.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J=0.8 Hz, 8.6 Hz), 9.56 (1 H, s);
MS(FAB) m/z: 296 (M- H)— . <実施例 85 >
[ (8 ヒドロキシ 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メ チルホスホン酸（例示化合物番号 1-258)
実施例 84 (84a)で製造した [ (8—ォキソ 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（350mg、 0. 991mmol)を使用 して、実施例 32 (32a)に記載した方法に従い、 [ (8 ヒドロキシ一 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（222mg、収 率 63%)を得た。
[0531] [ (8 ヒドロキシ 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メ チルホスホン酸ジェチル（107mg、 0. 301mmol)を使用して、実施例 l (lc)に記載 した方法に従い、標記目的化合物（77. 3mg、収率 86%)を得た。
[0532] IR(KBr) v 1041, 1264, 1476, 1497, 1589, 3089, 3279 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 4.30—4.36 (2H, m), 5.57 (1H, s), 6.12 (1H, brs),
6
7.13-7.15 (1H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 9.19 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 298 (M— H)— .
<実施例 86 >
[ (8, 8 ジフルオロー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ ]メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-263)
(86a) [ (8, 8 ジフルオロー 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル） ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル
実施例 84 (84a)で製造した [ (8—ォキソ 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（315mg、 0. 89mmol)をトルェ ン（6mL)、 1, 3 ジメチルー 2—イミダゾリジノン（3mL)に溶解し、 2, 2 ジフルォロ - 1, 3 ジメチルイミダゾリジン（969mg、 7. 14mmol)を加え、 100。Cで 16時間カロ 熱した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール (3mL)に溶解し、水素化ホウ 素ナトリウム（34mg、 0. 89mmol)をカ卩え、未反応の原料をアルコール体へと還元し た。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル:メタノール、 100 : 0— 90 : 10 、 VZV)を用いて精製し、標記目的化合物（18. 6mg、収率 5. 5%)を得た。
[0533] 1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 1.35 (6Η, t, J=7.1 Hz), 4.25—4.35 (4H, m), 4.59 (2
3
H, d, J=9.0 Hz), 7.10-7.30 (3H, m), 8.95 (IH, s);
MS(EI) m/z: 376 (M+H)+.
(86b) [ (8, 8 ジフルオロー 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル） 才キシ]メチノレホスホン酸
実施例 86 (86a)で製造した [ (8, 8 ジフルオロー 8H インデノ [1, 2— d] [l, 3] チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（18. 6mg、 0. 05mmol) を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物 (4. 6mg、収率 29%)を得た。
[0534] 1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 4.35 (2Η, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.42 (3H, m), 9.4
6
3 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 318 (M— H)— .
<実施例 87 >
({7 [ (ァミノカルボ-ル）ァミノ] 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ーィル }ォキシ)メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-206)
(87a) ({7— [ (ァミノカルボ-ル）ァミノ]— 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾー ルー 4ーィル }ォキシ）メチルホスホン酸ジェチル
実施例 47 (47b)で製造した [ (7 アミノー 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（51. 6mg、0. 146mmol)をテト ラヒドロフラン（1. 5mL)に溶解し、そこへ 85%トリメチルシリルイソシァネート（68. 3 μレ 0. 437mmol)を加え、 60°Cで 5時間撹拌した。
[0535] 冷却後、減圧下溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄し、標記目的化 合物（29. 5mg、収率 51%)を得た。
[0536] IR(KBr) v 1026, 1230, 1539, 1668, 3283 cm"1;
max
1H NMR(CDC1 , 400MHz) ： δ 1.40 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.48 (2H, s), 4.27-4.42 (4H,
3
m), 4.43 (2H, d, J=9.4 Hz), 5.05-5.19 (2H, br), 6.65 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.15 (IH, d , J=8.6 Hz), 7.34-7.42 (1H, br), 8.66 (1H, s);
MS(FAB) m/z: 398 (M+H)+ .
(87b) ({7— [(ァミノカルボ-ル）ァミノ]— 8H—インデノ [1, 2— d][l, 3]チアゾー ルー 4ーィル }ォキシ）メチルホスホン酸
実施例 87 (87a)で製造した（ { 7 [ (ァミノカルボ-ル)ァミノ] - 8H インデノ [ 1 , 2-d][l, 3]チアゾールー 4ーィル }ォキシ）メチルホスホン酸ジェチル（24. 7mg、 0. 062mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（ 18. 5mg、収率 87%)を得た。
[0537] IR(KBr) v 948, 1264, 1519, 1664, 3346 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.82 (2H, s), 4.28 (2H, d, J=9.0 Hz), 5.93—6.00 (
6
2H, br), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.01—8.05 (1H, br), 9.17 (1 H, s);
MS(ESI) m/z: 340 (M— H)— .
<実施例 88>
[(7 シァノー 8H—インデノ [1, 2-d][l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ]メチル ホスホン酸 (例示化合物番号 1-32)
(88a) [(7 シァノー 8H—インデノ [1, 2— d][l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ] メチルホスホン酸ジェチル
実施例 27 (27a)で製造した [(7 ブロモ— 8H—インデノ [1, 2 d][l, 3]チアゾ 一ルー 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（332mg、 0. 80mmol)をジメチ ルホルムアミド（8mL)に溶解し、シアン化亜鉛（188mg、 1.60mmol)、塩化リチウム (68mg、 1.60mmol)、テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（444mg、 0. 40m mol)を加え、 120°Cで 0. 5時間加熱した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加 え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール、 100:0— 80 :20、 V/V )を用いて精製し、標記目的化合物（181mg、収率 62%)を得た。
[0538] IR(KBr) v 983, 1023, 1062, 1245, 1278, 1427, 1501, 1578, 2226, 2991, 3079 c max -1
m ；
1H NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 1.35 (6H, t, J=7.0 Hz), 4.06 (2H, s), 4.27-4.37 (4H
3
, m), 4.66 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.15 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.55 (IH, d, J=8.6 Hz), 8.89 (1
H, s);
MS(FAB) m/z: 365 (M+H)+.
(88b) [ (7 シァノー 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4 ィル）ォキシ] メチノレホスホン酸
実施例 88 (88a)で製造した [ (7 シァノ 8H—インデノ [1, 2— d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（160mg、 0. 44mmol)を使用し て実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（88mg、収率 65%)を得 た。
[0539] IR(KBr) v 953, 1072, 1274, 1384, 1431, 1504, 1580, 1602, 2223, 3095, 3414 c max
-1
m ；
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 4.14 (2H, s), 4.39 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.32 (IH,
6
d, J=8.6Hz), 7.64 (IH, d, J=8.6Hz), 9.17 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 307 (M- H)— .
<実施例 89 >
{ [7—（1ーメチルー111ーピラゾールー4ーィル）ー811—ィンデノ[1, 2-d] [l, 3] チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸（例示化合物番号 1-252)
実施例 27 (27a)で製造した [ (7 ブロモ— 8H—インデノ [1, 2 d] [l, 3]チアゾ 一ルー 4—ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（300mg、 0. 717mmol)及び 3 ピリジルボロン酸ピナコールエステルの代わりに 1 メチルピラゾール 4 ボロン 酸ピナコールエステル（273mg、 1. 43mmol)を使用して、実施例 28 (28a)に記載 した方法に従い、 { [7- (1—メチル 1H ピラゾール一 4—ィル） 8H—インデノ [
I, 2-d] [l, 3]チアゾール—4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（254mg 、収率 84%)を得た。
[0540] { [7—（1ーメチルー111ーピラゾールー4ーィル）ー811—ィンデノ[1, 2— d] [l, 3 ]チアゾールー 4 ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（119mg、 0. 284mmol) を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（91. 5mg、収 率 89%)を得た。
[0541] IR(KBr) v 928, 1071, 1271, 1562, 3412 cm"1;
max
1H NMR(DMSO-d , 500MHz)： δ 3.91 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.36 (2H, d, J=8.8 Hz
6
), 7.20 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.44 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.91 (IH, s), 8.17 (IH, s), 9.21 (1 H, s);
MS(FAB) m/z: 362 (M— H)—
<実施例 90 >
{ [7—(メトキシカルボ-ル） 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾールー 4ーィル ]ォキシ }メチルホスホン酸 (例示化合物番号 1-23)
実施例 1 ( la)で製造した [ (7 ブロモ 3 ォキソ 2, 3 -ジヒドロ 1H インデ ン 4 ィル）ォキシ]メチルホスホン酸ジェチル（1. 40g、 3. 71mmol)および 2 ト リメチルシリルエタノールの代わりにメタノール（20mL、 493mmol)を使用して、実施 例 36 (36a)に記載した方法に従 、、 7 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ] 1 ォキ ソインダン 4 カルボン酸メチル（ 1. 08g、収率 81 %)を得た。
[0542] 7 [ (ジエトキシホスホリル)メトキシ]— 1 ォキソインダンー4一力ルボン酸メチル（ 529mg、 1. 48mmol)を使用して、実施例 3 (3a)及び実施例 3 (3b)に記載した方法 に順次従い、 { [7—(メトキシカルボ-ル） 8H—インデノ [1, 2-d] [l, 3]チアゾー ル— 4—ィル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（400mg、収率 69%)を得た。
[0543] { [7- (メトキシカルボ-ル）—8H—インデノ [1, 2 d] [1, 3]チアゾールー 4ーィ ル]ォキシ }メチルホスホン酸ジェチル（154mg、 0. 388mmol)を使用して、実施例 1 (lc)に記載した方法に従い、標記目的化合物（132mg、収率 100%)を得た。
[0544] IR(KBr) v 957, 1001, 1071, 1112, 1146, 1268, 1362, 1385, 1431, 1488, 1507, max
1581, 1713, 2952, 3086, 3414 cm"1;
1H NMR(DMSO-d , 400MHz)： δ 3.87 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.43 (2H, d, J=8.8 Hz)
6
, 7.31 (IH, d, J=8.6 Hz), 7.86 (IH, d, J=8.6 Hz), 9.18 (IH, s);
MS(FAB) m/z: 340 (M- H)— .
<試験例 1 > FBPase阻害活性の測定
国際公開第 00/14095号パンフレットの実施例に従って調製したヒト肝臓 FBPaseをコ ードするプラスミド pET- hlFBPaseを、 E.coli/BL21株に形質転換した。これを培養して 得た菌体をトリス塩酸緩衝液 (pH 7.4)中にて超音波粉砕した後、粗抽出液を遠心分 離（10,000rpm, 10分)し、上清を回収して酵素源として使用した。酵素活性の測定は 、 FBPaseの酵素反応によって生じたフルクトース -6-リン酸を、アツセィ系に共存させ たグルコース- 6-リン酸デヒドロゲナーゼ及びフォスフォグルコイソメラーゼの作用によ る NADPの還元反応により定量することにより行なった。
[0545] 具体的には、 0.1 M KCKSigma P— 3911)、 5mM EGTA(Sigma E— 4378)、 50mMトリス 塩酸緩衝液 (pH 7.4) (Sigma T- 4003)、 0.2mM NADP+(Sigma N- 0505)、 0.15mM FBP (フルクトースビスフォスフェート） (Sigma F-4757)、 ImM MgCl (Sigma M- 8266)、 200
2
μ g/ml BSA(Sigma A- 7906)、 2U/mlグルコース- 6-リン酸デヒドロゲナーゼ (Sigma G- 5 760)、 1.25U/mlフォスフォグルコイソメラーゼ (Sigma P- 5381)の混合液 (94 1、それぞ れの溶液の濃度は、最終調整濃度である)及び被験化合物液 (1 μ 1,最終調整濃度 10 μ g/mlから 1/3希釈系列又は 1/5希釈系列)を 96ゥエルプレートに分注し、そこに酵素 液 (5 μ 1)を添加し室温で酵素反応を開始させた（上記最終調整濃度は、全ての反応 溶液混合時の濃度を表す)。反応開始後 0分と 15分における 340應の吸光度をマイク 口プレートリーダー (ArvoSX, PerkinElmer Life Sciences社)にて測定し、その吸光度の 増加分を酵素活性とみなした。
[0546] 各反応より得られた酵素活性の値から被験化合物の阻害曲線を作成した。その作 成した阻害曲線力 酵素活性の抑制率 50%に相当する被験化合物濃度を導き出し 、IC 値とした。
50
[0547] 各被験化合物の IC 値を、以下の表 3に示す。
50
(表 3) 実施例 I Cso 実施例 icso
番号 (π ) 番号 (πΗ)
27 4 63 3
30 3 64 2
34 5 65 8
35 5 66 4
36 1 67 8
37 2 68 4
38 4 69 Π
39 4 70 15
40 4 71 9
41 4 72 10
43 3 73 5
44 I 74 2
45 \ 75 9 .
51 5 78 9
53 5 79 Π
57 3 80 10
58 3 81 Ί 7
59 5 82 8
60 6 83 14
62 6 87 12
表 3より、本発明の化合物は、優れた FBPase阻害活性を有しているため、糖尿病治 療薬として有用であることがわかる。
<製剤例>
(1)カプセル剤
実施例 36の化合物 50 mg
ラタトース 110 mg
コーン'スターチ 58 mg
2 mg
合計 220 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、 60メッシュの篩 (メッシュの基準は Tyler 基準による）を通す。得られる粉末 220mgをはかり分け、ゼラチンカプセル (No.3)に充 填し、カプセル剤を調製する。 (2)錠剤
実施例 37の化合物 50 mg
ラタトース 85 mg
コーン'スターチ 34 mg
微結晶セルロース 20 mg
'"ソ _ Ling
合計 190 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各 190mg重量の錠剤に圧縮成型する 。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。
(3)顆粒剤
実施例 45の化合物 50 mg
ラタ卜ース 799 mg
コーン'スターチ 150 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 1 mg
合計 1000 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、純水で湿らし、バスケット式顆粒化機 で顆粒ィ匕し、乾燥して顆粒剤を得る。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (I)
Figure imgf000170_0001
(I)
[式中、 R1X及び R1Yは、それぞれ異なって水素原子、ハロゲン原子、 CI- C3アルキル 基、 P(0)(OH)、 OP(0)(OH)、 CH P(0)(0H)、 CF P(0)(0H)又は OCH P(0)(0H)を
2 2 2 2 2 2 2 2 示し、 R2及び R3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C1-C 6アルキル基、 C1-C6ハロアルキル基、 C1-C6アミノアルキル基（該ァミノアルキル基 のァミノ基は、置換基群 α力 選択される基で 1又は 2個置換されていても良い）、 C1 -C6ヒドロキシアルキル基、 CI- C6アルキルチオ基、 CI- C6アルコキシ基、 CI- C6ァ ルコキシィミノ C1-C3アルキル基（該アルコキシィミノ C1-C3アルキル基は、 C1-C3ァ ルキル基で置換されていても良い）、水酸基、 C1-C6脂肪族ァシル基 (該ァシル基は 、置換基群 α力 選択される基で置換されていても良い）、アミノ基、 CI- C6アルキル アミノ基、 CI- C6ジアルキルァミノ基、 CI- C6脂肪族ァシルァミノ基、 C6- C10ァリール 基 (該ァリール基は、置換基群 α力 選択される基で 1乃至 5個置換されていても良 い）、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ原子 を含む 4-10員複素環基 (該複素環基は、置換基群 α力 選択される基で 1乃至 5個 置換されていても良い）、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1 -3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキル基 (該複素環 C1-C6アルキ ル基は、置換基群 α力 選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、窒素、酸 素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員 複素環 CI- C6アルキルアミノ基 (該複素環 CI- C6アルキルアミノ基は、置換基群 aか ら選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、ウレイド基、シァノ基又は-トロ 基を示し、 R4は、水素原子、 C1-C3アルキル基、 C1-C3ハロアルキル基、ハロゲン原 子又はアミノ基を示し、 Xは、 C1-C3アルキレン基 (該アルキレン基は、ォキソ基、水酸 基、ハロゲン原子、 C1-C3アルキル基又は C3-6シクロアルキリデン基で 1又は 2個置 換されていてもよい）、を示す。ただし、 Rlxが P(0)(OH)、 OP(OXOH)、 CH P(0)(OH)
2 2 2
、 CF P(0)(OH)又は OCH P(0)(OH)を示す場合は、 R1Yは水素原子、ハロゲン原子
2 2 2 2 2
又は CI- C6アルキル基を示し、 R1Yが P(〇)(〇H)、 OP(0)(OH)、 CH P(0)(OH)、 CF P
2 2 2 2 2
(0)(OH)又は OCH P(0)(OH)を示す場合は、 Rlxは水素原子、ハロゲン原子又は C1
2 2 2
-C6アルキル基を示す。
(置換基群ひ）
ハロゲン原子、 CI- C6アルキル基、 CI- C6ハロアルキル基、 CI- C6ヒドロキシアルキ ル基 (該ヒドロキシアルキル基のアルキル基は、 C1-C6ヒドロキシアルキル基で 1個置 換されていても良い）、 C1-C6アルコキシ C1-C6アルキル基、 C1-C6アミノアルキル基 (該ァミノアルキル基のアミノ基は、 C1-C6アルキル基で 1又は 2個置換されていても 良い）、 CI- C6アルコキシ基、 CI- C6アルキルチオ基、カルボキシ基、 CI- C6アルコ キシカルボ-ル基、水酸基、 C1-C6脂肪族ァシル基、アミノ基、 C1-C6アルキルアミノ 基 (該アルキルアミノ基のアルキル基は、水酸基、 C1-C6ヒドロキシアルキル基、 C3- C10シクロアルキル基、 CI- C6アルコキシ基、アミノ基、 CI- C6アルキルアミノ基、 C1- C6ジアルキルァミノ基又はアミド基で 1若しくは 2個置換されていても良い）、 C3-C10 シクロアルキルアミノ基、 C1-C6ジァルキルアミノ基、 C1-C6アルコキシァミノ基 (該ァ ルコキシァミノ基は、水酸基で 1又は 2個置換されていてもよい）、 C1-C6脂肪族ァシ ルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、グァ -ジノ基、 C3- C10シクロアルキル基、 C6- C10ァ リール基、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ 原子を含む 4-10員複素環基、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異な つた 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキルアミノ基、 C1-6力ルバ モイルアルキルアミノ基（該カルバモイルアルキルアミノ基のアルキル基は、ヒドロキシ アルキル基で 1個置換されて 、てもよ 、） ]で表される化合物又はその薬理上許容さ れる塩。
下記一般式 (Γ )
[化 2]
Figure imgf000172_0001
( )
[式中、 Rlxは、 P(0)(OH)、 OP(0)(OH)、 CH P(0)(OH)、 CF P(0)(OH)又は OCH P
2 2 2 2 2 2 2
(0)(OH)を示し、 R2及び R3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン
2
原子、 CI- C6アルキル基、 CI- C6ハロアルキル基、 CI- C6アミノアルキル基（該ァミノ アルキル基のアミノ基は、置換基群 aカゝら選択される基で 1又は 2個置換されていても 良い）、 CI- C6ヒドロキシアルキル基、 CI- C6アルキルチオ基、 CI- C6アルコキシ基、 CI- C6アルコキシィミノ CI- C3アルキル基（該アルコキシィミノ CI- C3アルキル基は、 C1-C3アルキル基で置換されていても良い）、水酸基、 C1-C6脂肪族ァシル基 (該ァ シル基は、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていても良い）、アミノ基、 C1-C6 アルキルアミノ基、 CI- C6ジアルキルァミノ基、 CI- C6脂肪族ァシルァミノ基、 C6- C10 ァリール基 (該ァリール基は、置換基群 a力 選択される基で 1乃至 5個置換されてい ても良い）、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ 原子を含む 4-10員複素環基 (該複素環基は、置換基群 α力 選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なつ た 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキル基 (該複素環 C1-C6アル キル基は、置換基群 α力も選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、窒素、 酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ原子を含む 4-10 員複素環 CI- C6アルキルアミノ基 (該複素環 CI- C6アルキルアミノ基は、置換基群 a から選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、ウレイド基、シァノ基又は-ト 口基を示し、 R4は、水素原子、 C1-C3アルキル基、 C1-C3ハロアルキル基、ハロゲン 原子又はアミノ基を示し、 Xは、 C1-C3アルキレン基 (該アルキレン基は、ォキソ基、水 酸基、ハロゲン原子、 C1-C3アルキル基又は C3-6シクロアルキリデン基で 1又は 2個 置換されていてもよい）、を示す。
(置換基群ひ） ハロゲン原子、 CI- C6アルキル基、 CI- C6ハロアルキル基、 CI- C6ヒドロキシアルキ ル基 (該ヒドロキシアルキル基のアルキル基は、 C1-C6ヒドロキシアルキル基で 1個置 換されていても良い）、 C1-C6アルコキシ C1-C6アルキル基、 C1-C6アミノアルキル基 (該 C1-C6アミノアルキル基のアミノ基は、 C1-6アルキル基で 1若しくは 2個置換され ていても良い）、 C1-C6アルコキシ基、 C1-C6アルキルチオ基、カルボキシ基、 C1-C 6アルコキシカルボ-ル基、水酸基、 C1-C6脂肪族ァシル基、アミノ基、 C1-C6アルキ ルァミノ基 (該アルキルアミノ基のアルキル基は、水酸基、 C1-C6ヒドロキシアルキル 基、 C3- C10シクロアルキル基、 CI- C6アルコキシ基、アミノ基、 CI- C6アルキルアミノ 基、 C1-C6ジアルキルァミノ基又はアミド基で 1若しくは 2個置換されていても良い）、 C3- C10シクロアルキルアミノ基、 CI- C6ジアルキルァミノ基、 CI- C6アルコキシァミノ 基 (該アルコキシァミノ基は、水酸基で 1又は 2個置換されていてもよい）、 - C6脂 肪族ァシルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、グァ -ジノ基、 C3-C10シクロアルキル基、 C 6-C10ァリール基、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個 のへテロ原子を含む 4-10員複素環基、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若し くは異なった 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキルアミノ基、 C1- 6力ルバモイルアルキルアミノ基（該カルバモイルアルキルアミノ基のアルキル基は、ヒ ドロキシアルキル基で 1個置換されて 、てもよ 、） ]で表される化合物又はその薬理上 許容される塩。
[3] 請求項 1又は 2において Rlxが、 OCH P(0)(OH)である化合物又はその薬理上許容
2 2
される塩。
[4] 請求項 1乃至 3において、 R2及び R3がそれぞれ同一若しくは異なって、水素原子、 ハロゲン原子、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、 C1-C6ジァルキルアミノ基 又は - C6脂肪族ァシル基 (該ァシル基は、置換基群 a力も選択される基で置換さ れて 、ても良 、）である化合物又はその薬理上許容される塩。
[5] 請求項 1乃至 4において、 R2が水素原子又は - C6アルキル基である化合物又は その薬理上許容される塩。
[6] 請求項 1乃至 4にお 、て R2が水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上 許容される塩。
[7] 請求項 1乃至 6において、 R3がハロゲン原子、 C1-C6ジァルキルアミノ基、 CI- C6脂 肪族ァシル基 (該ァシル基は、置換基群 aから選択される基で置換されて!、ても良 い）、 C1-C6アルキル基又は C1-C6アルコキシ基である化合物又はその薬理上許容 される塩。
[8] 請求項 1乃至 6において、 R3が C1-C6脂肪族ァシル基、 C1-C6アルキル基又は C1-
C6アルコキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
[9] 請求項 1乃至 6において R3が C1-C6アルキル基又は C1-C6アルコキシ基である化 合物又はその薬理上許容される塩。
[10] 請求項 1乃至 6において R3カ^チル基、ェチル基又はメトキシ基である化合物又は その薬理上許容される塩。
[11] 請求項 1乃至 10において、 R4が水素原子又はアミノ基である化合物又はその薬理 上許容される塩。
[12] 請求項 1乃至 10において、 R4が水素原子である化合物又はその薬理上許容される 塩。
[13] 請求項 1乃至 12において、 Xが C1-C3アルキレン基である化合物又はその薬理上 許容される塩。
[14] 請求項 1乃至 12において、 Xカ チレン基である化合物又はその薬理上許容される 塩。
[15] 下記一般式 (II)
[化 3]
Figure imgf000174_0001
[式中、 R1は、 P(0)(OH)、 OP(0)(OH)、 CH P(0)(OH)、 CF P(0)(OH)又は OCH P(
2 2 2 2 2 2 2
0)(OH)を示し、 R2及び R3は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原
2
子、 CI- C6アルキル基、 CI- C6ノヽロアルキル基、 CI- C6アミノアルキル基（該アミノア ルキル基のアミノ基は、置換基群 a力 選択される基で 1又は 2個置換されていても 良い）、 CI- C6ヒドロキシアルキル基、 CI- C6アルキルチオ基、 CI- C6アルコキシ基、 CI- C6アルコキシィミノ CI- C3アルキル基（該アルコキシィミノ CI- C3アルキル基は、 C1-C3アルキル基で置換されていても良い）、水酸基、 C1-C6脂肪族ァシル基 (該ァ シル基は、置換基群 αカゝら選択される基で置換されていても良い）、アミノ基、 C1-C6 アルキルアミノ基、 CI- C6ジアルキルァミノ基、 CI- C6脂肪族ァシルァミノ基、 C6- C10 ァリール基 (該ァリール基は、置換基群 a力 選択される基で 1乃至 5個置換されてい ても良い）、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ 原子を含む 4-10員複素環基 (該複素環基は、置換基群 α力 選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、窒素、酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なつ た 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1-C6アルキル基 (該複素環 C1-C6アル キル基は、置換基群 α力も選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、窒素、 酸素及び硫黄力 選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ原子を含む 4-10 員複素環 CI- C6アルキルアミノ基 (該複素環 CI- C6アルキルアミノ基は、置換基群 a カゝら選択される基で 1乃至 5個置換されていても良い）、シァノ基及び-トロ基を示し、 R4は、水素原子、 C1-C3アルキル基、 C1-C3ハロアルキル基、ハロゲン原子又はアミ ノ基を示し、 Xは、 C1-C3アルキレン基 (該アルキレン基は、 C1-C3アルキル基又は C 3-6シクロアルキリデン基で置換されていてもよい）、を示す。
(置換基群ひ）
ハロゲン原子、 CI- C6アルキル基、 CI- C6ハロアルキル基、 CI- C6アミノアルキル 基 (該ァミノアルキル基のアミノ基は、 C1-C6アルキル基で 1又は 2個置換されていて も良い）、 CI- C6アルコキシ基、 CI- C6アルキルチオ基、カルボキシ基、 CI- C6アルコ キシカルボ-ル基、水酸基、 C1-C6脂肪族ァシル基、アミノ基、 C1-C6アルキルアミノ 基、 CI- C6ジァルキルアミノ基、 CI- C6脂肪族ァシルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、 C3 - C10シクロアルキル基、 C6-C10ァリール基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同 一若しくは異なった 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環基、窒素、酸素及び硫 黄力も選択される同一若しくは異なった 1-3個のへテロ原子を含む 4-10員複素環 C1 -C6アルキルアミノ基、 C1-6力ルバモイルアルキルアミノ基]で表される化合物又はそ の薬理上許容される塩。
[16] {[7- (ァミノカルボ-ル) -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル]ォキシ }メチルホ スホン酸、 {[7- (シクロプロピルカルボ-ル) -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィ ル]ォキシ }メチルホスホン酸又はその薬理上許容される塩。
[17] [(7-フルオロ- 8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホン酸 、 [(7-ァセチル -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホン酸 、 {[7- (ジメチルァミノ) -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル]ォキシ }メチルホス ホン酸、（{7- [(メチルァミノ)カルボ-ル] -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル } ォキシ)メチルホスホン酸又はその薬理上許容される塩。
[18] [(7- {[(2-ァミノ- 2-ォキソェチル)ァミノ]カルボ-ル}- 8H-インデノ [1,2- d][l,3]チアゾ ール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホン酸、 {[7-({[(lS)-2-ァミノ- 1-メチル - 2-ォキソェチ ル]アミノ}カルボ-ル) -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル]ォキシ }メチルホス ホン酸、 {[7-({[(lR)- 2-ァミノ- 1-メチル - 2-ォキソェチル]アミノ}カルボ-ル) -8H-インデ ノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル]ォキシ }メチルホスホン酸、 {[7-({[(lS)-l- (アミノカル ボ-ル )-3-メチルブチル]アミノ}カルボ-ル) -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4- ィル]ォキシ }メチルホスホン酸、 {[7-({[(lS)-2-ァミノ- 1- (ヒドロキシメチル) - 2-ォキソェ チル]アミノ}カルボ-ル) -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル]ォキシ }メチルホ スホン酸又はその薬理上許容される塩。
[19] [(7-メトキシ -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホン酸、 [(7-ェチル -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホスホン酸、 [( 6,7-ジメチル-81"[-ィンデノ[1,2-(1][1,3]チァゾール-4-ィル)ォキシ]メチルホスホン酸 又はその薬理上許容される塩。
[20] [(7-ブロモ -6-メチル -8H-インデノ [1 ,2-d][l ,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホ スホン酸、 [(6-メトキシ -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ]メチルホ スホン酸、 [(7-ブロモ -6-メトキシ -8H-インデノ [l,2-d][l,3]チアゾール -4-ィル)ォキシ] メチルホスホン酸又はその薬理上許容される塩。
[21] 請求項 1乃至 20に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬。
[22] 請求項 1乃至 20に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、糖尿 病の治療薬又は予防薬。
[23] 請求項 1乃至 20に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、高血 糖症、肥満症、耐糖能不全状態、インスリン抵抗性非耐糖能不全状態、糖尿病合併 症、妊娠糖尿病、ステロイド糖尿病若しくは外科的糖尿病様病態の治療薬又は予防 薬。
[24] 請求項 1乃至 20に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、高脂 血症、高血圧症、膝炎、脂肪肝、動脈硬化症、クッシング症候群若しくは糖原病の治 療薬又は予防薬。
[25] 請求項 1乃至 20に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、 FBPas e阻害剤。
[26] 糖尿病の治療又は予防のための医薬を製造するための、請求項 1乃至 20に記載 の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
[27] 請求項 1乃至 20に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量 を温血動物に投与する、糖尿病の予防若しくは治療方法。
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