WO2006108637A2 - Verfahren zur schonenden herstellung hochfeiner partikelsuspensionen und hochfeiner partikel sowie deren verwendung - Google Patents

Verfahren zur schonenden herstellung hochfeiner partikelsuspensionen und hochfeiner partikel sowie deren verwendung Download PDF

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    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Definitions

  • the invention describes a method for the gentle production of very fine particle suspensions and ultrafine particles, whose particles / the one average. Size in the nanometer range, for areas of pharmacy, cosmetics, food production and agriculture.
  • nanonization One possible approach to improving bioavailability due to increased dissolution rate and increased solubility solubility is provided by nanonization, that is, the reduction in particle size to less than 1000 nm.
  • nanonization the reduction in particle size to less than 1000 nm.
  • the small particle size leads to a greatly increased total surface area and, on the other hand, to a greater curvature of the particle surface. This results in an increased solution pressure according to the Kelvin equation and an associated increase in the saturation solubility.
  • Class II (BSC II) drugs are those that readily permeate after oral administration, but whose bioavailability is significantly limited due to slow dissolution rate / low saturation solubility.
  • top-down technologies are based on larger drug crystals, which are usually micronized in a first step using grinding techniques (such as air-jet milling) .There are generally “top-down” technologies assume that prior micronization of the starting material leads to better nanonization. (VB Patravale, Nano-suspensions: A Promising Drug Delivery Strategy, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 56 (7) 827-840). For the actual nanonization various techniques are described.
  • US-A-5,145,684 describes the wet milling of drugs with ball mills to reduce the size of drug crystals dispersed in surfactant solutions.
  • the particle size of the "macrosuspension” is reduced by the grinding balls and their movement
  • a disadvantage of this technology is the necessity of using micronized starting materials, a possible contamination of the product by abrasion of the grinding balls (Buchmann S, Fischli, W., Thiel, FP , Alex, R.
  • Aqueous microsuspension to alternative intravenous formulation for animal studies, in: 42nd Annual Congress of the International Association for Pharmaceutical Technology (APV), 1996; Mainz, 1996, p
  • the obtainable particle sizes are typically below 400 nm, - a particle size of 200-300 nm can often be achieved, in order to achieve particle sizes in the range of 100 nm or less, however, are very long meals and special techniques (eg changing the ball size ße), which complicates the process and significantly prolongs.
  • An alternative production method is the use of high-pressure homogenizers, ie methods based on the piston-gap principle or the jet-stream principle (Microfluidizer Technology, Microfluidics Inc. (US Pat. No. 6,018,080)).
  • the principle of the microfluidizer is the frontal collision of two beams at very high speed, whereby the collision of the particles leads to their comminution. Disadvantages of this method are the required number of cycles (often more than 50 cycles) and potential contamination with residual microparticles.
  • WO-A-0103670 describes the use of this technique to homogenize particles dispersed in non-aqueous media or in mixtures of water with water-miscible liquids.
  • the particle sizes achievable with piston-gap homogenizers depend on the size and properties of the starting materials used and the dispersion media used and the power density introduced in the range of about 200-600 nm and in the case of very hard materials in the range of about 700 -900 nm (Muller RH, Jacobs C, Kayser O. Nanosuspensions as particulate drug formulations in therapy: Rational for development and what we can expect for the future., Advanced Drug Delivery Reviews 2001; 47 (1): 3-19;).
  • top-down it is scarcely possible or impossible at present to produce nano-suspensions with a mean particle size of far below 100 nm and a maximum particle size in the range of 100-200 nm at a reasonable cost.
  • bottom-up technologies based on drug solutions, ie molecularly finely divided drug molecules. If this solution is rapidly converted into a non-solvent, but is miscible with the solvent used in the first step, very small active substance crystals precipitate which, however, grow to more stable, larger crystals over time Method is already very old and is called “via humida paratum" (prepared by liquid way).
  • patent application US-A-2004/0266890 describes a technique in which the mixing of the liquids and the application of force in a specially designed device takes place. For this it is necessary that the liquid streams used are in a special arrangement to each other.
  • the present invention relates to a method by means of which the above-mentioned problems can be solved.
  • the present invention describes a multi-stage process in which a water-insoluble or insoluble solid is dissolved in a suitable solvent, the resulting solution is then frozen, the resulting frozen solid matrix in a first embodiment, then, for example by freeze-drying (lyophilization) of the used Solvent is completely or partially freed or in a second embodiment, the frozen solid matrix is processed without drying.
  • the resulting solid matrix, frozen or lyophilized is dispersed in a dispersing agent (outer phase). Forces (eg ultrasound, cavitation and / or shear forces) are applied to this dispersion, so that a suspension having an average particle size in the range from 50 nm to below 1000 nm, which either itself serves as a product or is further processed.
  • the process according to the invention for the gentle preparation of highly fine particle suspensions according to claim 1 is characterized in that a) a water-insoluble or sparingly water-soluble solid is dissolved in a suitable solvent, b) the solution from a) is subsequently frozen to form a solid matrix , c) optionally the solid matrix formed in b) in the frozen state, the solvent is removed by drying, in particular lyophilization, d) the solid matrix formed in b), optionally in accordance with c) dried, in particular lyophilized, in e) subsequently applied to the dispersion prepared in d) before melting the frozen, dispersed, solid Martix medium to high forces, resulting in a particle suspension whose average particle size, determined by means of photon correlation spectroscopy ( PCS), below 1000 nm, in particular in the range of 50 to ⁇ 1000 nm, preferably below 800 nm, preferably in the range of 50 to 600 nm, and in particular below 400, preferably in the range of 50 to 200 n
  • the invention comprises a process for the particularly effective, surfactant-free preparation of surface-modified drug nanoparticles by means of high-pressure homogenization.
  • Nanocrystals are crystalline, solid particles having an average particle size of from 1 to 1000 nm. Depending on the preparation method, they may also be nanoparticles with partially amorphous regions. In the following, the terms drug nanoparticles and drug nanocrystals are used synonymously.
  • Dispersions which contain active substance nanoparticles dispersed in a liquid phase are also referred to below as nanosuspensions.
  • the surface of these drug nanocrystals / drug nanocrystals can be coated with oppositely charged polyelectrolyte layers, then the drug nanoparticles or drug nanocrystals serve as template particles.
  • the invention also encompasses the use of the suspensions or of the particles contained therein for pharmaceutical and cosmetic application, preferably in the form of tablets and capsules, creams, ointments or powders for reconstitution before use or for the preparation of pharmaceutical and cosmetic preparations, preferably in the form of tablets and capsules, creams, ointments or powders for reconstitution before use.
  • the solid to be processed or dissolved in particular is a pharmaceutical active ingredient, a cosmetic active ingredient, a food additive, a dye or a pigment.
  • the medium to high forces applied in step e) are in particular shear, cavitation, grinding and / or ultrasonic forces, which are applied in particular by high-pressure homogenizers, jet stream devices, rotor-stator colloid mills, ball mills, high shear mixers or ultrasound apparatus, the device used in each case preferably operating at a power density of 10 s to 10 13 / m 3 , in particular in the range of 10 9 to 10 13 / m 3 .
  • hydrophilic liquids especially alcohols, preferably methanol, ethanol and isopropanol, mixtures of water with water completely or partially miscible liquids or hydrophilic liquids, in particular alcohols, preferably methanol, ethanol or isopropanol or other organic solvents, or water-immiscible liquids, especially chloroform or dichloromethane, with preferred solvents, N-methyl-2-pyrrolidinone, 2-pyrrolidone, dimethylacetamide, ethanol, methanol, isopropanol, acetone, chloroform, dichloromethane, dimethylsulfoxide, N Propanol, glycerol, ethylene glycol, dimethylformamide, dimethylacetamide or acids and bases, in particular hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, formic acid, fumaric acid, triethanolamine, pyridine, ammonia, optionally with a mixture
  • hydrophilic liquids especially alcohols, preferably methanol, ethanol or
  • the solid solution prepared in a) may contain one or more further auxiliaries and / or dispersion stabilizing substances, in particular surfactants, stabilizers of the type of antiflocculants and polymers, and inert fillers, wherein the concentrations per component, by weight, preferably in the range of 1 -90%, in particular from 1-20% and preferably below 10%, ideally below 0.01-5%.
  • further auxiliaries and / or dispersion stabilizing substances in particular surfactants, stabilizers of the type of antiflocculants and polymers, and inert fillers, wherein the concentrations per component, by weight, preferably in the range of 1 -90%, in particular from 1-20% and preferably below 10%, ideally below 0.01-5%.
  • Typical surfactants or stabilizing substances that can be added to the solvent are, for example, compounds from the series of poloxamers, poloxamines, ethoxylated mono- and diglycerides, ethoxylated lipids and lipids, ethoxylated fatty alcohols and alkylphenols, ethoxylated fatty acids. acid esters, polyglycerol ethers and esters, lecithins, esters and ethers of sugars or sugar alcohols with fatty acids or fatty alcohols, phospholipids and sphingolipids, sterols, their esters or ethers and mixtures thereof.
  • egg lecithin, soya lecithin or hydrogenated lecithins, their mixtures or mixtures of one or both lecithins with one or more phospholipid components, cholesterol, cholesterol palmitate, stigmasterol or other sterols are also suitable for adding to the solution.
  • diacetyl phosphate phosphatidylglycerol
  • saturated or unsaturated fatty acids sodium cholate, antiflocculants or amino acids
  • cellulose ethers and esters polyvinyl derivatives, alginates, xanthans, pectins, polyacrylates, poloxamers and poloxamines, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone or glucose, Mannose, trehalose, mannitol and sorbitol, fructose, sodium citrate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium chloride, potassium chloride and glycerin.
  • dyes may also be added to the solvent, either in dissolved form or in insoluble form as pigments.
  • This solution which contains one or more solutes and may additionally contain one or more auxiliaries, is then deprived of heat in a rapid step to form a fully frozen matrix. This can be done, for example, by introducing this solution into liquid nitrogen, which due to the low temperature of about minus 195 0 C leads to an immediate freezing of the solution.
  • the solids to be processed can come from a wide variety of areas, ie it can be pharmaceutical active ingredients, cosmetic ingredients, but also additives for the food industry and materials for other technical Areas are processed, preferably as a finely crystalline material (eg micronized, eg particle size in the range of 1-10 microns) should be present, such as dyes and dye pigments for paints and coatings or for cosmetic applications.
  • a finely crystalline material eg micronized, eg particle size in the range of 1-10 microns
  • compositions may be derived from the therapeutic areas listed below (optionally in the form of their sparingly water-soluble form, eg as the base instead of the hydrochloride):
  • Examples of drug groups to be processed into a nanosuspension are:
  • analgesics / anti-inflammatory drugs e.g. Morphine, codeine, piritramide, fentanyl, levomethadone, tramadol, diclofenac, ibuprofen, dexibuprofen, ketoprofen, dexketoprofen, meloxicam, indomethacin, naproxen, piroxicam, rofecoxib, celecoxib,
  • Antiallergic agents e.g. Pheniramine, dimetinden, terfenadine, astemizole, loratidine, desloratadine, doxylamine, meclocine, fexofenadine, mizolastin,
  • Antibiotics / chemotherapeutic agents e.g. Rifamoicin, ethambutol, thiazetazone, buparvaquone, atovaqone, tarezepide,
  • antiepileptics e.g. Carbamazepine, clonazepam, mesuximide, phenytoin, valproic acid,
  • corticoids e.g. Aldosterone, fludrocortisone, betametasone, dexametasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocortolone, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, prednisolone, prednylidene, cloprednol, budesonide, methylprednisolone,
  • Antibiotics e.g. Tetracycline, erythromycin, framycetin, tyrothricin, fusidic acid
  • antivirals as above, except for: e.g. Vidarabine,
  • corticoids as above, also: e.g. Amcinonide, flupredniden, alclometasone, clobetasol, halcinonide, fluocinolone, clocortolone, flumetasone, diflucortolone, fludroxycortide, halometasone, desoximetasone, fluocinolide, fluocortinbutyl, flupredniden, prednicarbate, desonide,
  • Amcinonide e.g. Amcinonide, flupredniden, alclometasone, clobetasol, halcinonide, fluocinolone, clocortolone, flumetasone, diflucortolone, fludroxycortide, halometasone, desoximetasone, fluocinolide, fluocortinbutyl, flupredniden, prednicarbate, desonide,
  • Hypnotics sedatives, e.g. Cyclobarbital, pentobarbital, methaqualone,
  • Benzodiazepines flurazepam, midazolam, nitrazepam,
  • Immunotherapeutics and cytokines e.g. Azathioprine, cyclosporin,
  • Local anesthetics a) internal: e.g. Butanilicaine, mepivacaine, bupivacaine, etidocaine,
  • Lidocaine, articaine b) external also: eg oxybuprocaine, tetracaine, benzocaine, 11. migraine drugs eg lisuride, methysergide, dihydroergotamine, ergotamine, triptans (eg zolmitriptan, sumatriptan, rizatriptan),
  • anesthetic agent e.g. Methohexital, propofol, etomidate, ketamine, thiopental, droperidol, fentanyl,
  • parathyroid hormones calcium metabolism regulators e.g. dihydrotachysterol,
  • ophthalmics e.g. Cyclodrin, cyclopentolate, homatropin, tropicamide, pholedrine, edoxudine, acyclovir, acetazolamide, diclofenamide, carteolol, timolol, metipranolol, betaxolol, pindolol, bupranolol, levobununol, carbachol,
  • Benzodiazepines lorazepam, diazepam
  • clomethiazole e.g. Benzodiazepines (lorazepam, diazepam), clomethiazole
  • Sexual hormones and their inhibitors e.g. Anabolic steroids, androgens, antiandrogens, progestogens, estrogens, antiestrogens,
  • Cytostatic agents and metastatic inhibitors a) alkylating agents such as melphalan, carmustine, lomustine, cyclophosphamide, ifosfamide, trofosfamide, chlorambucil, busulfan, prednimustine, thiotepa b) antimetabolites such as fluorouracil, methotrexate, mercaptopurine, tioguanine c) alkaloids such as vinblastine, vincristine, vindesine, d ) Antibiotics such as dactinomycin, e) taxol and related or analogous compounds, f) dacarbazine, estramustine, etoposide g) oxalipantine, h) platinum compounds, eg cisplatin and carboplatin, 18. sartanes
  • Pravastatin simvastatin, cerivastatin, atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, rosuvastatin,
  • Phenylalkylamine verapamil, gallopamil, fendilin
  • Benzothiazepines (diltiazem type) diltiazem
  • Pharmaceutical agents of particular interest are amphotericin B, ciclosporin A, acyclovir, ritonavir, paclitaxel, taxanes, ketoconazole, itraconazole, ibuprofen, naproxen, omeprazole, pantoprazole, loratadine, desloratadine, loperamide, daglutril.
  • the frozen matrix thus obtained is dispersed in a cooled non-solvent as outer phase by means of conventional stirring methods or dispersion methods in the frozen state, so that a mixture of ice and outer phase is formed.
  • surfactants e.g., sodium citrate
  • polymeric stabilizers may be added to the outer phase.
  • Example 1 shows the embodiment of the above-described variant of the invention using the drug amphotericin B.
  • a suspension with an average particle size, which was determined by means of photon correlation spectroscopy, of 143 nm can be obtained.
  • the mean particle size only increased by 64 nm to 207 nm, although the solvent used, dimethylsulfoxide, was not removed from the system.
  • This example shows that using the inventive method nano-suspensions with in Compared to hydrosols significantly improved storage stability can be achieved.
  • the matrix obtained after freezing is gently and slowly dried prior to dispersion in the outer phase in a freeze-drying operation (lyophilization) in order to remove the solvent used.
  • This embodiment variant is particularly suitable when relatively toxic solvents are used, or when the solvent used is immiscible with the desired external phase. After removal of the solvent, the resulting matrix is further processed analogously to the first embodiment.
  • Example 2 shows the embodiment of this freeze-drying incorporating variant.
  • a freezer at a temperature of -20 0 C, resulting in a quick, but not sudden freezing of the solution.
  • the mean particle size was determined with PCS 186 nm.
  • Example 3 the amphotericin B solution was snap frozen in liquid nitrogen. After 5 Homogenisationszyklen the mean particle size was determined with PCS 62 nm. It can be seen that the freezing rate has a significant impact on the later achievable particle size. This can be explained by the fact that faster freezing leads to smaller crystals (Rudolf Voigt, Pharmaceutical Technology for Study and Work, Ullstein Mosby, pages 59-60), which can be better stabilized by the energy subsequently used.
  • Example 4 the drug Ciclosporin A according to the first embodiment was processed, wherein after 15 Homogenisationszyklen an average particle size was determined with PCS of 630 nm.
  • Example 5 the second embodiment of the patent, ie with lyophilization applied. After 15 homogenization cycles, particles with a mean PCS diameter of 440 nm were obtained. It thus turns out that the application of the second embodiment generally leads to a smaller particle size, but it must also be applied for additional energy in the form of lyophilization.
  • Example 6 shows the lyophilization of the nanosuspension prepared for Example 3.
  • the lyophilization led to a loose, dry product, from which, by reconstitution with distilled water, a nanosuspension with approximately the same particle size as mentioned in Example 3 could again be obtained.
  • Example 7 shows the lyophilization of the nanosuspension prepared for example 5. Again, the lyophilization with subsequent reconstitution led to a comparable particle size.
  • the method presented here is suitable for processing substances which are sparingly soluble in water, in particular also thermolabile and sensitive substances.
  • nanosuspensions With a few Homogenisationszyklen or by the application of a relatively low power density nanosuspensions can be obtained, whose average particle size is sometimes even far below 100 nm.
  • the nanosuspensions produced have a very good stability and can be easily converted into dry products with a constant small particle size.
  • Particle sizing was determined using laser diffractometry (LD) and photon correlation spectroscopy (PCS) performed.
  • Laser diffractometry was performed on a Coulter LS 230 (Beckman-Coulter, USA) and as a result provides a volume-based particle size distribution.
  • the parameters used for the determination were the diameters 50% (D 50%), 90% (D 90%) and 99% (D 99%).
  • D 50% means z. B., that 50% of the particles have a diameter below the stated value relative to their volume.
  • the PCS analysis was performed on a Zetasizer 4 (Malvern Instruments, UK).
  • the PCS gives a mean particle diameter (z-average) of the main population and a polydispersity index (PI) as a measure of the width of the particle size distribution.
  • the PI for relatively narrow distributions is between 0.1-0.2. Values greater than 0.5 and more indicate a very broad particle size distribution.
  • a sparingly soluble substance in the sense of this invention has a maximum solubility of 1%, preferably less than 0.1% and in particular less than 0.01% in the dispersion medium (in mass percentages).
  • the invention is characterized in that particulate material in the nanometer range can be achieved by applying a small number of Homogenisationszyklen or by a relatively short exposure to shear and Kavitations devis. After only 1-5 cycles, the particle diameters are normally below 1000 nm, very often below 400 nm and in the case of softer materials below 100 nm. An increase in the number of cycles is only necessary in the case of hard to very hard materials, but a maximum of 15 to 20 cycles required.
  • nanocrystalline forms increase the saturation solubility, which leads to an improved penetration into the skin.
  • dissolution rate of poorly soluble drugs is significantly improved.
  • concentration gradient leads to increased blood concentration levels.
  • parenteral administration via injections and infusions is possible, with the rapidly dissolving nanocrystals mimicking the properties of a solution.
  • Another use for drug nanocrystals would be opthalmic agents, eg, administration on or in the eye could result in prolonged residence of the drug on the eye
  • Nanoparticles produced could also be incorporated into other carrier systems and lead to advantages due to their size.
  • Drug nanocrystals may be positively charged through the use of suitable surfactants or stabilizers resulting in increased adhesiveness to the skin and to skin appendages, such as skin adhesions. Hair, leads.
  • suitable surfactants or stabilizers resulting in increased adhesiveness to the skin and to skin appendages, such as skin adhesions. Hair, leads.
  • nanocrystalline dyes are conceivable for use in cosmetic products, but also of colored pigments for various other applications.
  • Nanocrystaline material can also be used in the textile industry.
  • the present invention also describes a multi-stage process for the preparation of surface-modified Wirkstoffnanoparti- keln or nanosuspensions by high-pressure homogenization of modified active material in the presence of various polymers or protective colloids, excluding the use of surfactants and / or emulsifiers.
  • the modified active substance nanoparticles also have an average particle size of from 10 nm to less than 1000 nm.
  • the modified active substance nanoparticles are stabilized exclusively by the applied polyelectrolyte multilayer or polyelectrolyte multilayers and can either be used directly as nanosuspension or further processed into dry powders.
  • Surfactants In general, for the purpose of stabilizing the colloidal systems prepared in this way, it is necessary to add Surfactants, emulsifiers or polymeric stabilizers.
  • the surfactants are often used in a ratio of 1: 1 to 1:10 (surfactant to drug).
  • the surfactants used can cause undesirable effects, such as allergic reactions.
  • the present preferred embodiment allows for the preparation of nanosuspensions excluding surfactants by preparing surface-modified (polymer-coated) drug nanoparticles.
  • a coating of e.g. Micro- and nanocrystals are achieved by dispersing a dispersion of template particles (crystals to be coated) or solid template particles in a salt-containing liquid phase containing the components required for coating (capsule formation) in dissolved form and forming a capsule shell by precipitating the components becomes (EP 01 305 109 B1).
  • the coating of template particles has always been based on coating material in dissolved form (polyelectrolyte solutions).
  • the polyelectrolyte chains present in dissolved form can cause so-called bridging the occurrence of a strong, partially irreversible aggregation of the template particles, in particular if the template particle dispersion has not been stabilized with the aid of surfactants, stabilizers or other surface-active substances.
  • the coating of the template particles with polyelectrolyte multilayers takes place stepwise, ie the template particles are coated with several (at least two) alternating layers of oppositely charged polyelectrolytes.
  • the template particles are generally to be separated from the excess polymers by filtration, centrifugation or dialysis (as described in US Pat. No. 6,833,192 or WO 2004/047977 A1) before the next polyelectrolyte layer is applied can.
  • filter residues on the one hand and irreversible aggregation and agglomeration during centrifugation on the other hand lead to relatively large losses of freely movable template particles.
  • the present embodiment is therefore a combined process for preparing drug nanoparticles with simultaneous surface modification for the purpose of reducing the aggregation and agglomeration tendency of the particles produced.
  • This embodiment is also characterized in that the active substance nanoparticles to be coated are produced in the first process step with the aid of high-pressure homogenization.
  • the sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient see Fig. 1., Item 1
  • the resulting solution is then frozen (see Fig. 1, Item 2), so that a solid, frozen matrix is formed.
  • the solvent is completely removed from the frozen matrix by lyophilization, or the mixture is further worked with the frozen matrix.
  • the modified active ingredient (see Fig.l, item 3) is dispersed together with the powdery polymer 1 or protective colloid 1 (see Fig.
  • the polymer 2 or protective colloid 2 charged opposite to that of polymer 1 or protective colloid 1 is then added to this metastable nanosuspension 2 (see FIG. 1, item 8).
  • This mixture is then rehomogenized (see Fig. 1, item 9), with the pressure compared to the first Homogenization cycles ((Fig. 1, Point 6) can be reduced because the homogenization no longer serves for particle size reduction.)
  • the nanoparticles prepared in this way see Fig.
  • nanosuspensions prepared can be used as a product or further processed by conventional drying processes (see Fig 1, item 11), such as, for example, spray drying, lyophilization or simple filtration with subsequent drying of the filter cake, nanocrystalline active ingredient powders are produced (see FIG. 1, item 12), which can be filled, for example, into hard gelatine capsules or pressed into tablets.
  • the surface-modified particles produced by means of this embodiment of the invention also have an average particle size of 10 nm to ⁇ 1000 nm, preferably from 100 nm to ⁇ 1000 nm, most preferably from 200 nm to 500 nm.
  • the active ingredients to be processed can also originate here from various areas, i. It is possible to process pharmaceutical active ingredients, cosmetic active ingredients, but also additives for the food industry as well as materials for other technical fields, which are preferably to be present as a nanocrystalline material, e.g. Dyestuffs and dye pigments for paints and varnishes or for cosmetic applications.
  • a special feature of this embodiment according to the invention is that the active substance nanoparticles to be modified in their surface property by means of polymer adsorption are produced directly by high-pressure homogenization with simultaneous polymer coating in the process.
  • the process of particle size reduction due to the use of specially modified starting material particularly effective that is, to achieve drug particle sizes in the nanometer range (according to point 6, Fig. 1) often only up to a maximum of 5 Homogenisations- cycles must be performed, in special cases only 3 Homogenisationszyklen, especially only 1 homogenization cycle.
  • the adsorption of polyelectrolytes takes place due to opposing charge of the polyelectrolytes used, wherein to achieve a so-called charge overcompensation (more polyelectrolytes are bound to the particle surface than required for charge balance ) an excess of polyelectrolytes and a certain salt content are required.
  • the inventive method requires no addition of salt, since the particle coating is rather active due to the high pressures applied, that is, the polyelectrolytes are deposited under pressure on the drug particle surface. It is known that the addition of salts to colloidal systems can reduce their physical stability due to the lowering of the zeta potential. Due to the avoidance of salt addition, the achievable physical stability of the suspensions prepared by the inventive method is significantly improved.
  • Suitable polyelectrolyte are both low molecular weight polyelectrolytes or polyions and macromolecular polyelectrolytes, such as polyelectrolytes of biological origin.
  • the active substance nanoparticles are coated with at least two polyelectrolyte layers, that is to say with at least one positive and one negative polyelectrolyte layer (protective colloid layer).
  • Polyelectrolytes are generally polymers having ionically dissociable groups, which may be constituents or substituents of the polymer chain. The number of dissociable groups in polyelectrolytes is so great that the polymers in the dissociated Form (also called polyions) are soluble in the liquid phase of the nanosuspension. Depending on the nature of the dissociable groups, a distinction is made in polyelectrolytes polyacids and polybases.
  • Polyacids split protons upon dissociation to form polyanions.
  • Examples of polyacids are polymethacrylates, cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropylmethylcellulose secetate succinate (HPMCAS), polyacrylic acid, alginic acid, carboxymethylcellulose, dextran sulfate, ligninsulfonic acid, polyvinylsulfonic acid, polyvinylphosphonic acid, chondroitin sulfonic acid and the like salts.
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • HPMCP hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • HPMCAS hydroxypropylmethylcellulose secetate succinate
  • Useful biopolymers are, for example, gelatin A and gelatin B, chitosan and its salts, protamine sulfate, hyaluronic acid, polylysic acid, polylactic acid, carrageenans, pectins, gum arabic, nucleic acids.
  • Polybases contain protinizable groups capable of generating protons, e.g. B. by reaction with acids under SaIz- education to record.
  • Examples of polybases with chain or pendant dissociable groups are polyethyleneimine, polyvinylamine and polyvinylpyridine. Polybases are present after their protonation as polycations.
  • a particular advantage of the surface modification according to this embodiment is that no separation of excess polyelectrolytes by means of separation processes, such as centrifugation, filtration or dialysis, has to take place between the individual coating steps.
  • the required amounts of polymer can be determined in preliminary experiments or calculated accordingly, so that exactly the required amount can be added without requiring a large polymer excess.
  • excess polymers do not disturb the production process. It can then come only to the formation of drug-free complexes from the oppositely charged polymers or protective colloids, but have no negative impact have the product features. Since it is possible to dispense with separation steps during the coating of the active substance nanoparticles, the method according to the invention is particularly suitable for use as a continuous process on a large industrial scale.
  • the zeta potential (in this case only the amount decisive, and not the sign of the charge) of the nanosuspension prepared by the process according to the invention, measured in water with a conductivity in the range of 50 .mu.S at pH values between 4 to 7, is in the range of 5 mV to 100 mV, preferably in the range from 20 mV to 80 mV, particularly preferably in the range from 30 mV to 60 mV.
  • both the nanosuspensions themselves and the powders obtained by drying have excellent physical stability under the influence of electrolytes.
  • Another advantage of the method according to the invention is the possibility of complete exclusion of surfactants during the manufacturing process.
  • colloidal drug suspensions can be prepared even with complete exclusion of surfactants by means of high-pressure homogenization (see Examples 8 to 12).
  • This is particularly advantageous if the nanosuspensions prepared by the process according to the invention are to be used as medicaments, or are to be further processed into medicaments.
  • the exclusion of surfactants is especially for the production of Wirkstoffananosuspensionen for parenteral administration of particular importance.
  • amphotericin B 400 mg were dissolved in 10 mL of dimethylsulfoxide. Liquid nitrogen was added to this solution, resulting in immediate freezing of the drug solution. After the liquid nitrogen was evaporated off, the resulting porous matrix consisting of frozen dimethylsulfoxide and amphotericin B with the aid of an Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) for 5 seconds at 9500 revolutions per minute in 30 g of an aqueous 1.1% Sodium cholate solution (m / m) dispersed and immediately homogenized in a high-pressure homogenizer MicronLab 40 (APV Gaulin, Germany) with 1500 bar at a device temperature of 10 0 C.
  • Ultra-Turrax Janke & Kunkel, Germany
  • LD laser diffractometry
  • the mean particle diameter was measured using PCS 207. 1 nm and the volume distributions D50% 136.0 nm, D 90% 193.0 nm and D99% 452.0 nm.
  • cyclosporin A 400 mg were dissolved in 10 ml of ethanol. Liquid nitrogen was added to this solution, resulting in immediate freezing of the drug solution. After the liquid nitrogen had evaporated, the resulting porous matrix of frozen ethanol and cyclosporin in 30 g of a 1.1% Poloxamer 188 aqueous solution (m / m) was roughly dispersed with the aid of a spatula and immediately placed in a MicronLab 40 high pressure homogenizer. APV Gaulin, Germany) at 1500 bar at a device temperature of 0 0 C homogenized. After 15 homogenization cycles, the mean particle diameter measured with PCS was 630 nm at a PI of 0.302. The volume distributions were D50% 794 nm, D90% 1717 nm and D99% 3857 nm.
  • cyclosporin A 400 mg were dissolved in a mixture of 10 ml of ethanol and 10 ml of dimethyl sulfoxide. Liquid nitrogen was added to this solution, resulting in immediate freezing of the drug solution. The frozen solution was then lyophilized in a Christ alpha 1-5 lyophilization apparatus (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany).
  • the resulting porous matrix was dispersed by means of an Ultra-Turrax (Janke & Kunke, Germany) for 10 seconds at 9500 revolutions per minute in 39.6 g of an aqueous 1.1% Poloxamer 188 solution (m / m) and immediately in a high-pressure homogenizer MicronLab 40 (APV Gaulin, Germany) with 1500 bar at a device temperature of 0 0 C homogenized. After 15 homogenization cycles, the mean particle diameter measured with PCS was 440 nm at a PI of 0.264. The volume distributions were D50% 405 nm, D90% 1790 nm and D99% 2321 nm.
  • Example 3 1 mL of the suspension obtained in Example 3 was mixed with 10 mg of fructose. This mixture was immediately frozen in liquid nitrogen. The frozen mixture was then lyophilized in a Christ alpha I-5 lyophilization apparatus (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany). The resulting porous matrix was resuspended in distilled water. The mean particle diameter measured with PCS was 61 nm at a PI of 0.455.
  • Example 3 1 mL of the suspension obtained in Example 3 was mixed with 10 mg of fructose. This mixture was immediately frozen in liquid nitrogen. The frozen mixture was then lyophilized in a Christ alpha I-5 lyophilization apparatus (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany). The resulting porous matrix was in distilled water resuspended. The mean particle diameter measured with PCS was 574 ran at a PI of 0.444.
  • micronized ibuprofen 4.0 g were dissolved in 36.0 ml of acidified water (pH 2.5) with the addition of 36.0 mg of solid powdered Eudragit E (cationic protective colloid 1) using an Ultra-Turrax (Jahnke & Kunkel, Germany) 5 For a few seconds at 9500 revolutions per minute.
  • the dispersion obtained was homogenized in a high-pressure homogenizer Micron Lab 40 (APV Systems, Germany) at 1500 bar at room temperature. After 5 Homogenisationszyklen the zeta potential was determined by the obtained metastable crude suspension.
  • the value for the zeta potential (measured in water with a pH adjusted to 3.8 and a conductivity set to 50 ⁇ S) was: 75.2 mV.
  • the metastable crude suspension was again for 5 cycles in a high-pressure Micron Lab 40 (APV Systems, Germany) with 1500 bar at room temperature homogenized.
  • the end product was a physically stable, homogeneous suspension which had neither a tendency to particle aggregation nor agglomeration, which could be confirmed with the aid of a light microscope.
  • the zeta potential of the suspension (measured in water with a pH adjusted to 3.8 and a conductivity set to 50 ⁇ S) was determined again, the value of which was: -22.7 mV.
  • the zeta potential was determined by the obtained metastable crude suspension.
  • the value for the zeta potential (measured in water with a pH adjusted to 3.8 and a conductivity set to 50 ⁇ S) was: 41.6 mV.
  • the metastable crude suspension was re-run for 5 cycles in a Micron Lab high pressure homogenizer
  • the zeta potential was determined by the obtained metastable crude suspension.
  • the value for the zeta potential (measured in water with a pH adjusted to 3.8 and a conductivity set to 50 ⁇ S) was: 6.2 mV.
  • the metastable crude suspension was again for 5 cycles in a high-pressure Micron Lab 40 (APV Systems, Germany) with Homogenized 1500 bar at room temperature.
  • the end product was a physically stable, homogeneous suspension which had neither a tendency to particle aggregation nor to agglomeration, which in turn could be confirmed by means of a light microscope. Subsequently, the zeta potential of the suspension was again determined (measured in water with a pH adjusted to 3.8 and a conductivity adjusted to 50 ⁇ S), the value of which was: -31.9 mV.
  • hydrocortisone acetate 0.4 g hydrocortisone acetate was dissolved in 10 mM dimethyl sulfoxide. Liquid nitrogen was then added to this solution, resulting in immediate freezing of the drug solution. The frozen solution was then lyophilized for 48 hours in a Christ alpha 1-5 lyophilization apparatus (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany).
  • the resulting porous matrix was admixed with 200 mg of solid, pulverulent chitosan hydrochloride (cationic protective colloid 1) and dispersed in 39.2 g of water at 9500 revolutions per minute for 5 seconds using an Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) and homogenized immediately at room temperature in a high-pressure homogenizer Micron Lab 40 (APV Systems, Germany) at 1500 bar.
  • the metastable crude suspension obtained after 5 homogenization cycles was examined microscopically and microscopic images were taken.
  • the value for the zeta potential (measured in water with a pH adjusted to 6.5 and a conductivity set to 50 ⁇ S) was: 47.8 mV.
  • the metastable crude suspension was re-run for 5 cycles in Homogenized with a high pressure homogenizer Micron Lab 40 (APV Systems, Germany) at 1500 bar at room temperature.
  • the end product obtained was a physically stable, homogeneous suspension which had neither a tendency to aggregate nor agglomerate, which could be confirmed by light microscopy.
  • the zeta potential of the suspension was again determined (measured in water with a pH adjusted to 6.5 and a conductivity adjusted to 50 .mu.S), the value of which was: -16.9 mV.
  • hydrocortisone acetate 0.4 g hydrocortisone acetate was dissolved in 10 mL dimethylsulfoxide. Liquid nitrogen was then added to this solution, resulting in immediate freezing of the drug solution. The frozen solution was then lyophilized for 48 hours in a Christ alpha 1-5 lyophilization apparatus (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany).
  • the resulting porous matrix was admixed with 200 mg of solid, pulverulent chitosan hydrochloride (cationic protective colloid 1) and dispersed in 39.2 g of water at 9500 revolutions per minute for 5 seconds using an Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) and immediately homogenized in a high pressure homogenizer Micron Lab 40 (APV Systems, Germany) at 1500 bar at room temperature.
  • the metastable crude suspension obtained after 5 homogenization cycles was viewed microscopically and microscopic images were taken.
  • the value for the zeta potential (measured in water with a pH adjusted to 6.5 and a conductivity set to 50 ⁇ S) was: 47.8 mV.
  • the metastable crude suspension was again homogenized for 5 cycles in a Micron Lab 40 high pressure homogenizer (APV Systems, Germany) at 1500 bar at room temperature.
  • the end product was a physically stable, homogeneous suspension which had neither a tendency to particle aggregation nor to agglomeration.
  • the zeta potential of the Suspension determined (measured in water with a pH adjusted to 6.5 and a conductivity set to 50 ⁇ S), the value of which was: -34.2 mV.

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Abstract

Die Erfindung beschreibt einen mehrstufigen Prozess, um auf eine sehr effektive und schonende Weise Partikel mit einer mittleren Partikelgröße von 50 nm bis 1000 nm herzustellen, bei dem der Feststoff (Wirkstoff) wird in einem Lösungsmittel gelöst, diese, den Feststoff (Wirkstoff) in gelöster Form enthaltende Flüssigkeit, dann sehr schnell eingefroren wird, der erhaltenen gefrorenen Matrix gegebenenfalls in einem (Gefrier) trocknungsprozess (Lyophilisation) das/die verwendeten Lösungsmittel entzogen bzw. die eingefrorene Matrix direkt weitergearbeitet wird, die feste Matrix in einer äußeren Phase dispergiert wird und die entstandene Dispersion dann sofort hohen Scher- und/oder Kavitationskräften ausgesetzt wird, die aufgewendeten Kräfte zu einer Stabilisierung bzw. Verkleinerung der entstehenden Partike in den Nanometerbereich führen.

Description

Verfahren zur schonenden Herstellung hochfeiner
Partikelsuspensionen und hochfeiner Partikel sowie deren Verwendung
1. Gebiet der Erfindung
Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur schonenden Herstellung hochfeiner Partikelsuspensionen und hochfeiner Partikel, deren Partikel/die eine durchschnittliche . Größe im Nanometerbereich aufweisen, für Bereiche der Pharmazie, Kosmetik, Lebensmittelherstellung und Agrar.
2. Stand der Technik
Aufgrund der heute angewendeten Techniken zur Findung neuer Arzneistoffkandidaten (z.B; high-throughput-Screening, mole- cular modelling, receptor-fit-techniques) (B. Rabinow, Nano- suspensions in drug delivery, Nat . Rev. Drug Discov. 9/2004, 3(9), 785-796), sind immer mehr Wirkstoffe, die aus der pharmazeutischen Entwicklung kommen, zwar besonders gut wirksam, besitzen dabei aber häufig nur eine sehr geringe Löslichkeit bzw. sind praktisch unlöslich (Merisko-Liversidge E. Nanocrystals : Resolving Pharmaceutical Formulation Issues associated with poorly water-soluble Compounds. In: Marty JJ, editor. Particles; 2002; Orlando: Marcel Dekker,- 2002) . Dadurch wird ihre Bioverfügbarkeit, besonders nach oraler oder topischer Applikation, deutlich limitiert. Eine parenterale Anwendung wird durch die schlechte Löslichkeit und die damit verbundenen erforderlichen großen Injektionsvolumina ebenfalls erschwert. Die Verwendung von injizierbaren Lösungsmittel- mischungen (z.B. Wasser-Ethanol-Gemischen) oder organischen Lösungsmitteln (z.B. Polyethylenglycol) , auch unter Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern führt häufig zu schmerzhaften Injektionen und ist deshalb ebenfalls negativ zu bewerten.
Einen möglichen Ansatz zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit aufgrund einer gesteigerten Auflösungsgeschwindigkeit und einer erhöhten Sättigungslöslichkeit bietet die Nanonisierung, das heißt die Verringerung der Partikelgröße in einen Bereich kleiner als 1000 nm. (Merisko-Liversidge E, Liversidge GG, Cooper ER. Nanosizing: a formulation approach for poorly- water-soluble Compounds. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2003 ; 18 (2) : 113-120.) Die kleine Partikelgröße führt einerseits zu einer stark vergrößerten Gesamtoberfläche und andererseits zu einer stärkeren Krümmung der Partikeloberfläche. Dadurch kommt es zu einem gesteigerten Lösungsdruck entsprechend der Kelvin-Gleichung und einer damit verbundenen Steigerung der Sättigungslöslichkeit . Die Steigerung der Sättigungslöslichkeit und die stark vergrößerte Oberfläche führen entsprechend der Noyes-Whitney-Gleichung zu einer erhöhten Auflösungsgeschwindigkeit. Dementsprechend stehen durch Nanonisierung von Arzneistoffen verglichen mit mikronisiertem Arzneistoff in kürzerer Zeit größere Mengen an gelöstem Wirkstoff zur Verfügung, wodurch im Falle von BSC (engl.: biopharmaceutical specification class (BSC) ) Klasse II Arzneistoffen, die Bioverfügbarkeit deutlich verbessert werden kann.
Klasse II (BSC II) Arzneistoffe sind solche, die nach peroaler Gabe zwar leicht permieren, deren Bioverfügbarkeit aber aufgrund einer langsamen Auflösungsgeschwindigkeit/ge-ringen Sättigungslöslichkeit deutlich limitiert ist.
Es sind verschiedenste Methoden beschrieben, um Wirkstoffe mit einer Partikelgröße im Nanometerbereich herzustellen. Prinzipiell unterscheidet man zwischen „bottom-up" und „top-down" Technologien. Bei den „top-down" -Technologien geht man von größeren Arzneistoffkristallen aus, die meist in einem ersten Produktionsschritt mit Hilfe von Mahlverfahren (wie z.B. dem Luftstrahlmahlen) mikronisiert werden. Bei der Verwendung von „ top-down" -Technologien geht man im Allgemeinen davon aus, dass eine vorherige Mikronisierung des Ausgangsmaterials zu einer besseren Nanonisierung führt. (V.B. Patravale, Nano- suspensions: a promising drug delivery strategy, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 56(7) 827-840). Für die eigentliche Nanonisierung werden verschiedene Techniken beschrieben.
Die US-A-5 145 684 beschreibt die Naßmahlung von Arzneistoffen mit Kugelmühlen, um die Größe von Arzneistoffkristallen dispergiert in Tensidlösungen zu reduzieren. Die Partikelgröße der „Makrosuspension" wird durch die Mahlkugeln und deren Bewegung reduziert. Ein Nachteil dieser Technologie ist die Notwendigkeit der Verwendung von mikroniserten Ausgangsmaterialien, eine mögliche Kontamination des Produktes durch Abrieb von den Mahlkugeln (Buchmann S, Fischli, W., Thiel, F. P., Alex, R. Aqueous microsuspension, an alternative intrave- nous formulation for animal studies. In: 42 nd Annual Congress of the International Association for Pharmaceutical Technology (APV); 1996; Mainz; 1996. p. 124) und die deutliche Abhängigkeit des Mahlergebnisses und der erforderlichen Mahldauer von den Stoffeigenschaften des Ausgangsmaterials. Die erzielbaren Partikelgrößen liegen in Abhängigkeit von dem Mahlgut typischerweise unter 400 nm,- häufig kann eine Partikelgröße von 200-300 nm erreicht werden. Um Partikelgrößen im Bereich von 100 nm oder darunter zu erzielen, sind jedoch sehr lange Mahlzeiten und spezielle Techniken (z.B. Wechseln der Kugelgröße) erforderlich, was die Prozessführung erschwert und deutlich verlängert .
Eine alternative Herstellungsmethode ist die Verwendung von Hochdruckhomogenisatoren, also Methoden, die auf dem Kolben- Spalt-Prinzip oder dem Jet-Stream-Prinzip (Microfluidizer- Technologie, Microfluidics Inc. (US-A-6 018 080)) beruhen. Prinzip des Microfluidizers ist das frontale Aufeinanderprallen zweier Strahlen mit sehr großer Geschwindigkeit, wobei die Kollision der Partikel zu deren Zerkleinerung führt. Nachteile dieser Methode sind die erforderliche Zyklenzahl (häufig mehr als 50 Zyklen) und eine potentielle Kontamination mit zurückbleibenden Mikropartikeln.
Bei der Verwendung von Kolben-Spalt-Homogenisatoren wird die Makrosuspension durch einen sehr engen Spalt gepresst, der in Abhängigkeit vom aufgewendeten Druck und von der Viskosität des Dispersionsmediums eine Größe von 5-20 μm aufweist (Rainer H. Müller, Jan Möschwitzer and Faris Nadiem Bushrab, Manufacturing of nanoparticles by milling and homogenization techniques, eds . Gupta, Kompella, Publisher: Marcel Dekker, submitted for printing) . Dabei führt die hohe Strömungsgeschwindigkeit zu Kavitationskräften, zusätzlich führen Partikelkollision sowie auftretende Scherkräfte ebenfalls zu einer Partikelzerkleinerung. Das Patent US-A-5 858 410 beschreibt die Verwendung von Kolben-Spalt-Homogenisatoren zur Zerkleinerung von in reinen Wasser-Tensid-Mischungen dispergierten Partikeln. Die WO-A-0103670 beschreibt dagegen die Verwendung dieser Technik, um Partikel, die in nicht- wässrigen Medien oder in Mischungen von Wasser mit mit Wasser mischbaren Flüssigkeiten dispergiert sind, zu homogenisieren. Die mit Kolben-Spalt-Homogenisatoren erzielbaren Partikelgrößen liegen dabei an Abhängigkeit von der Größe und Eigenschaften der verwendeten Ausgangsmaterialien sowie den verwendeten Dispersionsmedien und der eingebrachten Leistungsdichte im Bereich von ca. 200-600 nm und im Fall von sehr harten Materialien im Bereich von ungefähr 700-900 nm (Muller RH, Jacobs C, Kayser O. Nanosuspensions as particulate drug formulations in therapy: Rationale for development and what we can expect for the future . Advanced Drug Delivery Reviews 2001;47 (1) :3-19; ) .
Mit den oben beschriebenen „top-down"-Techniken ist es bis heute kaum bzw. unmöglich, bei vertretbarem Aufwand Nano- suspensionen mit einer mittleren Partikelgröße von weit unter 100 nm und einer maximalen Partikelgröße im Bereich von 100- 200 nm herzustellen.
Bei der Verwendung der sogenannten „bottom-up" -Technologien geht man von Arzneistofflösungen aus, also molekular feinstverteilten Arzneistoffmolekülen. Gibt man diese Lösung entsprechend schnell zu einem Nichtlösungsmittel, das aber mit dem verwendeten Lösungsmittel des ersten Schrittes mischbar ist, fallen sehr kleine Wirkstoffkristalle aus, die aber mit der Zeit zu stabileren, größeren Kristallen anwachsen. Diese Methode ist schon sehr alt und wird als „via humida paratum" (auf flüssigem Wege bereitet) bezeichnet.
Um das Wachstum der Partikel zu verlangsamen werden im Allgemeinen Tenside oder polymere Stabilisatoren verwendet. Diese Technik wird als Hydrosol-Technik bezeichnet und in der US-A-5 389 382 beschrieben. Später wurden einige Modifikationen dieses Präzipitationsprinzipes beschrieben (siehe US-A- 6 251 945) . Das Hauptproblem ist, die präzipitierten Kristalle in Nanometerbereich zu stabilisieren. Die Nanokristalle versuchen zu wachsen und Mikrokristalle zu bilden. Um dies zu verhindern, kann man die sofortige Trocknung der hergestellten Suspension, z.B. durch Lyophilisation (Sucker, H., Hydrosole - eine Alternative für die parenterale Anwendung von schwer wasserlöslichen Wirkstoffen, in: Müller, R. H., Hildebrand, G. E., (Hrsg.), Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, 2. Auflage, 1998, WVG, Stuttgart) anwenden. Ein alternativer Ansatz ist die Fällung der Partikel mit anschließendem Eintrag von Energie (z.B. durch Scherkräfte oder Ultraschall (US-A-6 607 784). Diese Kräfte können z.B. durch Hochgeschwindigkeitsmischer oder verschiedene Hochdruckhomogenisatoren (z.B. Geräte der Firmen APV Gaulin, NiroSoavi, Avestin) oder im Fall der Ultraschallverwendung durch Geräte der Fima Sonics aufgebracht werden. Durch die Behandlung der ausgefällten Partikel mit solchen Kräften wird eine Stabilisierung der Partikelgröße erreicht, die Kristalle verändern ihre Größe während der Lagerung nicht oder nur unwesentlich, im Gegensatz zu den Kristallen, die nicht mit Scherkräften behandelt wurden. Ein Nachteil dieser Technik (US-A-6 607 784) ist, dass es - zumindest in den meisten Fällen - erforderlich ist, dass Lösungsmittel zu entfernen. Außerdem können nur Wirkstoffe prozessiert werden, für die es mindestens ein gutes Lösungsmittel und ein Nichtlösungsmittel gibt, das mit dem Lösungsmittel mischbar ist. Ein weiterer Nachteil ist, dass im Allgemeinen jedes Lösungsmittel zumindest in einem bestimmten Umfang in dem Nicht-Lösungsmittel (z.B. Wasser) löslich ist, das bedeutet, dass bei nachträglicher Entfernung des verwendeten Lösungsmittels immer ein gewisser Restgehalt desselben im Wasser zurückbleibt. Im Gegensatz zu der Lehre der US-A-6 607 784, bei der die Ausfällung des schwerlöslichen Wirkstoffs vor dem Aufbringen von Kraft erfolgt, wird in der Patentanmeldung US-A-2004/0266890 eine Technik beschrieben, bei der der Mischvorgang der Flüssigkeiten und das Aufbringen der Kraft in einem speziell dafür konstruiertem Gerät erfolgt. Dafür ist es erforderlich, das die verwendeten Flüssig- keitsströme in einer besonderen Anordnung zueinander stehen. Die bei der Verwendung dieser neuen Technologie, speziell in der gleichzeitigen Variante (4. Prozesskategorie), erzielbaren Partikelgrößen wurden nicht bestimmt. Es werden aber Partikelgrößen im Bereich von 10 nm bis 10 μm angegeben, ohne spezielle Bespiele für die beanspruchten 10 nm aufzuführen.
Aus den aufgeführten Beispielen wird deutlich, dass mit den bis dato bekannten Methoden eine rationelle Herstellung von lager- und langzeitstabilen, hochfeinen Nanosuspensionen mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 50 nm bis unter 1000 nm, bevorzugt 50 nm bis 600 nm, besonders bevorzugt von 50 nm bis 200 nm derzeit nur relative schwer und unter hohem Kraft- bzw. Energieaufwand erreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft demgegenüber eine Methode, mit deren Hilfe die oben aufgeführten Probleme gelöst werden können.
Die vorliegende Erfindung beschreibt einen mehrstufigen Prozess, bei dem ein in Wasser schwer bzw. unlöslicher Feststoff in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst wird, die entstandene Lösung anschließend eingefroren wird, die entstandene gefrorene feste Matrix in einer ersten Ausführungsvariante anschließend beispielsweise durch Gefriertrocknung (Lyophilisation) vom verwendeten Lösungsmittel ganz oder teilweise befreit wird bzw. in einer zweiten Ausführungsvariante die gefrorene feste Matrix ohne Trocknung weiterverarbeitet wird. Die erhaltene feste Matrix, gefroren oder lyophilisiert, wird in einem Dispersionsmittel (äußere Phase) dispergiert. Auf diese Dispersion werden Kräfte (z.B. Ultraschall, Kavitations- und/oder Scherkräfte) angewendet, so dass eine Suspension mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 50 nm bis unter 1000 nm entsteht, die entweder selbst als Produkt dient oder weiterverarbeitet wird..
Das erfindungsgemäße Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Partikelsuspensionen gemäß Anspruch 1 ist dadurch gekennzeichnet, dass a) ein in Wasser unlöslicher oder in Wasser schwerlöslicher Feststoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird, b) die Lösung aus a) anschließend unter Bildung einer festen Matrix eingefroren wird, c) gegebenenfalls der in b) gebildeten festen Matrix in gefrorenem Zustand das Lösungsmittel durch Trocknung, insbesondere Lyophilisation, entzogen wird, d) die in b) gebildete feste Matrix, die ggf. gemäß c) getrocknete, insbesondere lyophilisiert, worden ist, in einem Dispergiermittel in gefrorenem Zustand dispergiert wird, und e) anschließend auf die in d) hergestellte Dispersion vor dem Schmelzen der gefrorenen, dispergierten, festen Martix mittlere bis hohe Kräfte aufgebracht werden, so dass eine Partikelsuspension entsteht, deren mittlere Partikelgröße, bestimmt mittels Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) , unter 1000 nm, insbesondere im Bereich von 50 bis < 1000 nm, bevorzugt unter 800 nm, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 600 nm, und insbesondere unter 400, bevorzugt im Bereich von 50 bis 200 nm, und speziell unter 100 nm liegt.
Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der Unteransprüche .
Die Erfindung umfasst insbesondere gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ein Verfahren zur besonders effektiven, tensidfreien Herstellung von oberflächenmodifizierten Wirkstoffnanopartikeln mit Hilfe der Hochdruckhomo- genisation.
Die Herstellung von Wirkstoffnanopartikeln besitzt zunehmende wirtschaftliche Bedeutung, insbesondere wenn es sich bei den Wirkstoffnanopartikeln (allgemeine Bezeichung für Wirkstoffpartikel mit einer mittleren Partikelgrösse von <1000 nm) um Arzneistoffnanokristalle handelt .
Als Nanokristalle (allgemein Wirkstoffnanokristall, speziell Arzneistoffnanokristall) bezeichnet man kristalline, feste Partikel mit einer mittleren Partikelgrösse von 1 bis 1000 nm. Je nach Herstellungsmethode kann es sich auch um Nanopartikel mit teilweise amorphen Bereichen handeln. Im Folgenden werden die Begriffen Wirkstoffnanopartikel und Arzneistoffnanokristall synonym benutzt.
Dispersionen, die Wirkstoffnanopartikel in einer flüssigen Phase dispergiert enthalten, werden im Folgenden auch als Nanosuspensionen bezeichnet.
Die Oberfläche dieser Wirkstoffnanokristalle/Arzneistoffnano- kristalle kann gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform (mit Oberflächenmodifizierung) mit gegensätzlich geladenen PoIy- elektrolytschichten überzogen werden, dann dienen die Wirkstoffnanopartikel bzw. Arzneistoffnanokristalle als Templat- partikel .
Die Erfindung umfasst auch die Verwendung der hergestellten Suspensionen bzw. der darin enthaltenen Partikel zur pharmazeutischen und kosmetischen Applikation, vorzugsweise in Form von Tabletten und Kapseln, Cremes, Salben oder Pulvern zur Rekonstitution vor der Anwendung bzw. zur Herstellung von pharmazeutischen und kosmetischen Präparaten, vorzugsweise in Form von Tabletten und Kapseln, Cremes, Salben oder Pulvern zur Rekonstitution vor der Anwendung.
Der zu verarbeitende bzw. zu lösende Feststoff ist insbesondere ein Arzneimittelwirkstoff, ein kosmetischer Wirkstoff, ein Zusatzstoff für Nahrungsmittel, ein Farbstoff oder ein Pigment.
Die in Schritt e) angewendeten mittleren bis hohen Kräfte sind insbesondere Scher-, Kavitations- , Mahl- und/oder Ultraschall- kräfte, die insbesondere duch Hochdruckhomogenisatoren, Jet- Stream-Geräte, Rotor-Stator-Kolloidmühlen, Kugelmühlen, Hoch- scherungsmischer oder Ultraschallapparaturen aufgebracht werden, wobei das jeweils eingesetzte Gerät vorzugsweise mit einer Leistungsdichte von 10s bis 1013/m3 arbeitet, insbesondere im Bereich von 109 bis 1013/m3.
Für die Auflösung des in Wasser unlöslichen oder schwerlöslichen Feststoffs eingesetzten Lösungsmittel umfassen hydrophile Flüssigkeiten, insbesondere Alkohole, bevorzugt Methanol, Ethanol und Isopropanol, Mischungen von Wasser mit mit Wasser vollständig oder teilweise mischbaren Flüssigkeiten oder hydrophilen Flüssigkeiten, insbesondere Alkoholen, bevorzugt Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder anderen organischen Lösungsmitteln, oder mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeiten, insbesondere Chloroform oder Dichlormethan, wobei bevorzugte Lösungsmittel, N-Methyl-2-pyrrolidinon, 2- Pyrrolidon, Dimethylacetamid, Ethanol, Methanol, Isopropanol, Aceton, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylsulfoxid, N-Propa- nol, Glycerin, Ethylenglycol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Säuren und Basen, insbesondere Chlorwasserstoff- säure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Triethanolamin, Pyridin, Ammoniak sind, wobei gegebenenfalls eine Mischung aus zwei oder mehr derselben eingesetzt wird.
Die in a) hergestellte Feststofflösung kann einen oder mehrere weitere Hilfsstoffe und/oder dispersionsstabilisierende Substanzen enthalten, insbesondere Tenside, Stabilisatoren vom Typ der Antiflokkulantien und Polymere, sowie inerte Füllstoffe, wobei die Konzentrationen pro Komponente, bezogen auf das Gewicht, bevorzugt im Bereich von 1-90%, insbesondere von 1-20% und bevorzugt unterhalb von 10% liegen, idealerweise unterhalb von 0,01-5% liegen.
Typische Tenside oder stabilisierende Substanzen, die dem Lösungsmittel zugesetzt werden können, sind z.B. Verbindungen aus der Reihe der Poloxamere, Poloxamine, ethoxylierten Mono- und Diglyceride, ethoxylierten Lipide und Lipoide, ethoxylierten Fettalkohole und Alkylphenole, ethoxylierten Fett- säureester, Polyglycerinether und -ester, Lecithine, Ester und Ether von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Fettsäuren oder Fettalkoholen, Phospholipide und Sphingolipide, Sterine, deren Ester oder Ether sowie deren Mischungen dieser Verbindungen. Daneben kommen auch Eilecithin, Sojalecithin oder hydrierte Lecithine, deren Mischungen oder Mischungen aus einem oder beiden Lecithinen mit einer oder mehreren Phopholipid- komponenten, Cholesterin, Cholesterinpalmitat , Stigmasterin oder andere Sterine in Frage, um der Lösung zugesetzt zu werden .
Unter Umständen kann es erforderlich sein, der Lösung weitere Substanzen zuzusetzen, um die Eigenschaften der Lösung selbst oder die Eigenschaften der aus der Lösung hergestellten festen Matrix zu beeinflussen. Dazu kommen unter anderem in Frage: Diacetylphosphat , Phosphatidylglycerol, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Natriumcholat , Antiflokkulantien oder Aminosäuren, sowie Celluloseether und -ester, Polyvinylderi- vate, Alginate, Xanthane, Pektine, Polyacrylate, Poloxamere und Poloxamine, Polyvinlyalkohol, Polyvinylpyrrolidon oder Glucose, Mannose, Trehalose, Mannit und Sorbit, Fructose, Natriumeitrat, Natriumhydrogenphosphat , Natriumdihydrogen- phosphat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Glycerin. Wenn es erforderlich ist, können dem Lösungsmittel auch Farbstoffe, entweder in gelöster Form oder in unlöslicher Form als Pigmente, zugesetzt werden.
Dieser Lösung, die einen oder mehrere gelöste Stoffe enthält und zusätzlich einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten kann, wird dann in einem schnellen Schritt Wärme entzogen, so dass eine vollständig durchgefrorene Matrix entsteht. Dies kann z.B. durch Einbringen dieser Lösung in flüssigen Stickstoff geschehen, was aufgrund der niedrigen Temperatur von ca. minus 1950C zu einem sofortigen Gefrieren der Lösung führt.
Die zu verarbeitenden Feststoffe können aus verschiedensten Bereichen stammen, d.h. es können pharmazeutische Wirkstoffe, kosmetische Wirkstoffe, aber auch Zusatzstoffe für die Nahrungsmittelindustrie sowie Materialen für andere technische Bereiche verarbeitet werden, die bevorzugt als feinkristallines Material (z.B. mikronisiert , z.B. Partikelgröße im Bereich von 1 - 10 μm) vorliegen sollen, wie z.B. Farbstoffe und Farb- stoffpigmente für Farben und Lacke oder für kosmetische Anwendungen .
Pharmazeutische Wirkstoffe können aus den im Folgenden aufgeführten therapeutischen Gebieten stammen (ggf- in Form ihrer wenig wasserlöslichen Form, z. B. als Base anstelle des Hydrochlorids) :
Beispiele für zu einer Nanosuspension zu verarbeitende Arzneistoffgruppen sind:
1. Analgetika/Antirheumatika z.B. Morphin, Codein, Piritramid, Fentanyl, Levomethadon, Tramadol, Diclofenac, Ibuprofen, Dexibuprofen, Ketoprofen, Dexketoprofen, Meloxicam, Indometacin, Naproxen, Piroxicam, Rofecoxib, Celecoxib,
2. Antiallergika z.B. Pheniramin, Dimetinden, Terfenadin, Astemizol, Loratidin, Desloratadin, Doxylamin, Meclozin, Fexofenadin, Mizolastin,
3. Antibiotika/Chemotherapeutika z.B. Rifamoicin, Ethambutol, Thiazetazon, Buparvaquon, Atovaqon, Tarazepid,
4. Antiepileptika z.B. Carbamazepin, Clonazepam, Mesuximid, Phenytoin, Valproinsäure ,
5. Antimykotika a) intern: z.B. Natamycin, Amphotericin B, Miconazol, Itraconazol b) extern ausserdera: z. B. Clotrimazol, Econazol, Fenticonazol, Bifonazol, Ketoconazol, Tolnaftat,
6. Corticoide (Interna) z.B. Aldosteron, Fludrocortison, Betametason, Dexametason, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Fluocortolon, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat , Prednisolon, Prednyliden, Cloprednol, Budesonid, Methylprednisolon,
7. Dermatika a) Antibiotika: z.B. Tetracyclin, Erythromycin, Framycetin, Tyrothricin, Fusidinsäure b) Virustatika wie oben, ausserdera: z.B. Vidarabin,
c) Corticoide wie oben, ausserdem: z.B. Amcinonid, Flupredniden, Alclometason, Clobetasol, Halcinonid, Fluocinolon, Clocortolon, Flumetason, Diflucortolon, Fludroxycortid, Halometason, Desoximetason, Fluocinolid, Fluocortinbutyl, Flupredniden, Prednicarbat , Desonid,
8. Hypnotika, Sedativa z.B. Cyclobarbital , Pentobarbital, Methaqualon,
Benzodiazepine (Flurazepam, Midazolam, Nitrazepam,
Lormetazepam, Flunitrazepam, Triazolam, Brotizolam, Temazepam, Loprazolam) ,
9. Immuntherapeutika und Zytokine z.B. Azathioprin, Ciclosporin,
10. Lokalanaesthetika a) intern: z.B. Butanilicain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain,
Lidocain, Articain b) extern ausserdem: z.B. Oxybuprocain, Tetracain, Benzocain, 11. Migränemittel z.B. Lisurid, Methysergid, Dihydroergotamin, Ergotamin, Triptane (wie z.B. Zolmitriptan, Sumatriptan, Rizatriptan) ,
12. Narkosemittel z.B. Methohexital, Propofol, Etomidat, Ketamin, Thiopental, Droperidol, Fentanyl,
13. Nebenschilddrüsenhormone, CalciumstoffWechselregulatoren z.B. Dihydrotachysterol,
14. Ophthalmika z.B. Cyclodrin, Cyclopentolat , Homatropin, Tropicamid, Pholedrin, Edoxudin, Aciclovir, Acetazolamid, Diclofenamid, Carteolol, Timolol, Metipranolol, Betaxolol, Pindolol, Bupranolol, Levobununol, Carbachol,
15. Psychopharmaka z.B. Benzodiazepine (Lorazepam, Diazepam), Clomethiazol,
16. Sexualhormone und ihre Hemmstoffe z.B. Anabolika, Androgene, Antiandrogene, Gestagene, Estrogene, Antiestrogene,
17. Zytostatika und Metastasehemmer a) Alkylantien wie Melphalan, Carmustin, Lomustin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Busulfan, Prednimustin, Thiotepa b) Antimetabolite wie Fluorouracil, Methotrexat, Mercaptopurin, Tioguanin c) Alkaloide wie Vinblastin, Vincristin, Vindesin, d) Antibiotoka wie Dactinomycin, e) Taxol und verwandte bzw. analoge Verbindungen, f) Dacarbazin, Estramustin, Etoposid g) Oxalipantin, h) Platinverbindungen, z.B. Cisplatin und Carboplatin, 18 . Sartane
Olmesartan, Candesartan, Valsartan, Losartan
19. Fibrate
Bezafibrat, Fenofibrat; Etofibrat, Etofyllinclofibrat ,
20. Statine
Pravastatin, Simvastatin, Cerivastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Rosuvastatin,
21. HIV-Therapeutika
Abacavir, AZT, Aciclovir, Aldesleukin, Amprenavir, Atazanavir, Atovaquone, Azithromycin, Cidofovir, Clarithromycin, Clindamycin, Cotrimoxazol, DDC, DDI, Dapson, Daunorubicin, Delavirdin, Doxorubicin, Efavirenz, Emtricitabin, Enfurvitide, Erythropoetin, Ethambutol, Filgrastim, Fluconazol, Fosamprenavir, Foscarnet, G-CSF, Ganciclovir, Indinavir, Interleukin-2 , Interferon alpha, Isoniazid, Itraconazol, Lamivudin, Lenograstim, Lopinavir, Nelfinavir, Nevirapin, Pentamidin, Pyrimethaminm, Ribavirin, Rifabutin, Rifampicin, Ritonavir, Saquinavir, Stavudin, Sulfadiazin, T-20, Tenofovir, Tipranavir, Valganciclovir, Voriconazol, 3TC,
22. Calciumantagonisten Dihydropyridine (Nifedipin-Typ)
Nifedipin, Nitrendipin, Felodipin, Amlodipin, ercanidipin, Nimodipin, Nicardipin, Lacidipin, Isradipin, Nisoldipin, Nilvadipin, Manidipin,
Phenylalkylamine (Verapamil-Typ) Verapamil, Gallopamil, Fendilin
Benzothiazepine (Diltiazem-Typ) Diltiazem Pharmazeutische Wirkstoffe von besonderem Interesse sind Amphotericin B, Ciclosporin A, Aciclovir, Ritonavir, Paclitaxel, Taxane, Ketoconazol, Itraconazol, Ibuprofen, Naproxen, Omeprazol, Pantoprazol, Loratadin, Desloratadin, Loperamid, Daglutril.
Gemäß einer Ausführungsvariante wird die so erhaltene gefrorene Matrix in einem gekühlten Nichtlösemittel als äußerer Phase mittels herkömmlicher Rührmethoden bzw. Disper- giermethoden in gefrorenem Zustand dispergiert, so dass eine Mischung aus Eis und äußerer Phase entsteht.
Wenn es notwendig ist, können der äußeren Phase Tenside, Antiflokkulantien (z.B. Natriumeitrat) und polymere Stabilisatoren zugegeben werden.
Auf die so hergestellte Dispersion werden dann unmittelbar und vor dem Schmelzen der gefrorenen dispergierten Matrix mittlere oder hohe Scher- und/oder Kavitationskräfte angewendet. Mittlere Scherkräfte können durch Rotor-Stator-Rührsysteme (Leistungsdichte: 106 / 107 W/m3) oder alternative Geräte wie z.B. Zahnscheiben aufgebracht werden. Alternativ können Geräte mit höherer Leistungsdichte im Bereich von 109 / 1013 W/m3 verwendet werden, mit deren Hilfe dann hohe Kräfte auf die Suspensionen aufgewendet werden können. Beispiele für solche Geräte sind Strahl-Homogenisatoren oder Kolben-Spalt-Homogenisatoren (z.B. Geräte der Serien Avestin, APV Gaulin, Niro Soavi) oder Ultraschallerzeuger der Firma Sonics.
Beispiel 1 zeigt die Ausführung der oben beschriebenen Variante der Erfindung unter Verwendung des Arzneistoffs Amphotericin B. Bereits nach 5 Homogenisationszyklen wurde eine Suspension mit einer mittleren Partikelgröße, die mit Hilfe der Photonenkorrelationsspektroskopie bestimmt wurde, von 143 nm erhalten werden. Nach sieben Tagen Lagerung nahm die mittlere Partikelgröße nur um 64 nm auf 207 nm zu, obwohl das verwendete Lösungsmittel Dimethylsulfoxid nicht aus dem System entfernt wurde. Dieses Beispiel zeigt, das bei Anwendung der erfinderischen Methode Nanosuspensionen mit im vergleich zu Hydrosolen deutlich verbesserten Lagerstabilitäten erzielt werden können.
Gemäß einer anderen Ausführungsvariante wird die nach dem Einfrieren erhaltene Matrix vor dem Dispergieren in der äußeren Phase in einem Gefriertrocknungsvorgang (Lyophilisa- tion) schonend und langsam getrocknet, um das verwendete Lösungsmittel zu entfernen. Diese AusführungsVariante bietet sich vor allem bei der Verwendung relativ toxischer Lösungsmittel an, oder wenn das verwendete Lösungsmittel mit der gewünschten äußeren Phase nicht mischbar ist. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird die erhaltene Matrix analog zur ersten Ausführungsvariante weiterverarbeitet .
Beispiel 2 zeigt die Ausführung dieser Gefriertrocknung einbeziehenden Variante. Zum Einfrieren des Amphotericin B-Lösung wurde eine Gefriertruhe mit einer Temperatur von -200C benutzt, was zu einem schnellen, aber nicht plötzlichem Einfrieren der Lösung führte. Nach 5 Homogenisationszyklen betrug die mittlere Partikelgröße bestimmt mit PCS 186 nm.
Im Gegensatz dazu wurde im Beispiel 3 die Amphotericin B- Lösung in flüssigem Stickstoff schockgefroren. Nach 5 Homogenisationszyklen betrug die mittlere Partikelgröße bestimmt mit PCS 62 nm. Man kann also feststellen, dass die Einfriergeschwindigkeit einen deutlichen Einfluss auf die später erreichbare Partikelgröße hat. Dies kann dadurch begründet werden, dass schnelleres Einfrieren zu kleineren Kristallen führt (Rudolf Voigt, Pharmazeutische Technologie für Studium und Beruf, Ullstein Mosby, Seite 59-60) , die durch die anschließend aufgewendete Energie besser stabilisiert werden können .
In Beispiel 4 wurde der Arzneistoff Ciclosporin A entsprechend der ersten Ausführungsvariante prozessiert, wobei nach 15 Homogenisationszyklen eine mittlere Partikelgröße mit PCS von 630 nm ermittelt wurde. Im Gegensatz dazu wurde in Beispiel 5 die zweite Ausführungsvariante des Patentes, also mit Lyophilisation, angewendet. Nach 15 Homogenisationszyklen wurden Partikel mit einem mittleren PCS-Durchmesser von 440 nm erhalten. Es zeigt sich also, dass die Anwendung der zweiten AusführungsVariante im Allgemeinen zu einer kleineren Partikelgröße führt, allerdings muss dafür auch zusätzliche Energie in Form der Lyophilisation aufgebracht werden.
Um die hergestellten Partikel großtechnisch nutzen zu können, ist neben einer ausreichenden Stabilität in Form der Suspension auch eine Möglichkeit der Überführung in ein trocknes, lagerfähiges Produkt erforderlich.
Beispiel 6 zeigt die Lyophilisation der für Beispiel 3 hergestellten Nanosuspension. Die Lyophilisation führte zu einem lockeren, trockenen Produkt, aus dem durch Rekonstitu- tion mit destilliertem Wasser wieder eine Nanosuspension mit annähernd derselben Partikelgröße, wie in Beispiel 3 erwähnt, erhalten werden konnte.
Beispiel 7 zeigt die Lyophilisation der für Bespiel 5 hergestellten Nanosuspension. Auch hier führte die Lyophilisation mit anschließender Rekonstitution zu einer vergleichbaren Partikelgröße.
Es kann also festgestellt werden, dass die hier vorgestellte Methode geeignet ist, in Wasser schwerlösliche Stoffe, insbesondere auch thermolabile und empfindliche Substanzen zu prozessieren. Mit wenigen Homogenisationszyklen bzw. durch die Aufwendung einer relativ geringen Leistungsdichte können Nanosuspensionen erhalten werden, deren mittlere Partikelgröße teilweise sogar weit unter 100 nm liegt. Außerdem besitzen die erzeugten Nanosuspensionen eine sehr gute Stabilität und können leicht in trockene Produkte bei gleich bleibend kleiner Partikelgröße überführt werden.
Die Partikelgrößenbestimmung wurde unter Nutzung der Laser- diffraktometrie (LD) und der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) durchgeführt. Die Laserdiffraktometrie wurde mit einem Coulter LS 230 (Beckman-Coulter, USA) durchgeführt und liefert als Ergebnis einen volumenbezogene Partikelgrößenverteilung. Die zur Bestimmung herangezogenen Parameter waren die Durchmesser 50% (D 50%) , 90% (D 90%) und 99% (D 99%) . D 50% bedeutet z. B., dass 50% der Partikel bezogen auf deren Volumen einen Durchmesser unter dem angegebenen Wert besitzen. Die PCS-Analyse wurde mit einem Zetasizer 4 (Malvern Instruments, GB) durchgeführt. Die PCS ergibt einen mittleren Partikeldurchmesser (z-average) der Hauptpopulation und einen Polydisperitätsindex (PI) als Maß für die Breite der Partikelgrößenverteilung. Der PI für relativ enge Verteilungen liegt zwischen 0,1 - 0,2. Werte größer als 0,5 und mehr weisen auf eine sehr breite Partikelgrößenverteilung hin.
Ein schwerlöslicher Stoff im Sinne dieser Erfindung besitzt eine maximale Löslichkeit von 1%, bevorzugt kleiner 0,1% und insbesondere weniger als 0,01% im Dispersionsmedium (Angabe in Massenprozenten) .
Die Erfindung ist dadurch charakterisiert, dass partikuläres Material in Nanometerbereich durch Aufwendung einer geringen Anzahl an Homogenisationszyklen bzw. durch eine relativ kurze Einwirkung von Scher- und Kavitationskräften erzielt werden kann. Bereits nach 1-5 Zyklen sind die Partikeldurchmesser normalerweise unter 1000 nm, sehr oft unter 400 nm und im Falle von weicheren Materialen unter 100 nm. Eine Erhöhung der Zyklenzahl ist nur im Falle von harten bis sehr harten Stoffen notwendig, maximal sind jedoch 15 bis 20 Zyklen erforderlich.
Die Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen im Nanometerbereich ist für verschiedenste Applikationswege und Anwendungsbeispiele vorteilhaft und vorstellbar. In topischen Zubereitungen für Applikationen auf der Haut erhöhen nanokri- stalline Formen die Sättigungslöslichkeit , was zu einer verbesserten Penetration in die Haut führt. Bei der peroralen Verabreichung ist die Auflösungsgeschwindigkeit schwerlöslicher Wirkstoffe deutlich verbessert. Die erhöhte Sättigungslöslichkeit führt zu einem erhöhten Konzentrationsgradienten, was wiederum zu erhöhten Blutkonzentrationsspiegeln führt. Auch die parenterale Verabreichung über Injektionen und Infusionen ist möglich, wobei die sich schnell auflösenden Nanokristalle die Eigenschaften einer Lösung imitieren. Eine weitere Anwendung für Arzneistoffnanokristalle wären Opthal- mika, z.B. könnte die Verabreichung am oder im Auge zu einer verlängerten Verweildauer des Wirkstoffs am Auge führen
Die hergestellten Nanopartikel könnten auch in andere Trägersysteme eingebracht werden und aufgrund ihrer Größe zu Vorteilen führen. Arzneistoffnanokristalle können durch die Verwendung geeigneter Tenside oder Stabilisatoren positiv geladen werden, was zu einer erhöhten Adhäsivität an der Haut und an Hautanhangsprodukten, wie z.B. Haaren, führt. Es sind auch Anwendungen in der Nahrungsmittelindustrie denkbar, schwerlösliche Hilfsstoffe könnten besser dispergiert und portioniert werden. Daneben sind nanokristalline Farbstoffe für die Verwendung in kosmetischen Produkten denkbar, aber auch von Farbpigmente für verschiedene andere Anwendungen. Nanokristal- lines Material kann auch in der Textilindustrie Anwendung finden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beschreibt die vorliegende Erfindung auch einen mehrstufigen Prozess zur Herstellung von oberflächenmodifizierten Wirkstoffnanoparti- keln bzw. Nanosuspensionen mittels Hochdruckhomogenisation von modifiziertem Wirkstoffmaterial in Anwesenheit von verschiedenen Polymeren bzw. Schutzkolloiden unter Ausschluss der Verwendung von Tensiden und/oder Emulgatoren. Auch die modifizierten Wirkstoffnanopartikel besitzen eine mittlere Partikelgröße von 10 nm bis unter .1000 nm. Als Nanosuspension vorliegend werden die modifizierten Wirkstoffnanopartikel ausschließlich durch die aufgebrachten Polyelektrolytmulti- schicht bzw. Polyelektrolytmultischichten stabilisiert und können entweder direkt als Nanosuspension angewendet werden oder zu trockenen Pulvern weiterverarbeitet werden.
Im allgemeinen Bedarf es zur Stabilisierung der auf diese Weise hergestellten kolloidalen Systeme einer Zugabe von Tensiden, Emulgatoren oder polymeren Stabilisatoren. Dabei werden die Tenside häufig im Verhältnis 1:1 bis 1:10 (Tensid zu Arzneistoff) eingesetzt. Durch die verwendeten Tenside können unerwünschte Effekte hervorgerufen werden, wie beispielsweise allergische Reaktionen.
Die vorliegende bevorzugte Ausführungsform ermöglicht jedoch die Herstellung von Nanosuspensionen unter Ausschluss von Tensiden durch Herstellung von oberflächenmodifizierten (polymerbeschichteten) Wirkstoffnanopartikeln .
Nach dem Stand der Technik wird eine Beschichtung von z.B. Mikro- und Nanokristallen (Templatpartikeln) erreicht, indem man eine Dispersion von Templatpartikeln (zu umhüllende Kristalle) oder feste Templatpartikel in einer salzhaltigen Flüssigphase, die die zur Beschichtung (Kapselbildung) erforderlichen Komponenten in gelöster Form enthält dispergiert und durch Präzipitation der Komponenten eine Kapselhülle gebildet wird (EP 01 305 109 Bl) .
Bisher wurde bei der Beschichtung von Templatpartikeln stets von Beschichtungsmaterial in gelöster Form (Polyelektrolyt- lösungen) ausgegangen. Die in gelöster Form vorliegenden Polyelektrolytketten können jedoch über sogenannte Brückenbildung das Auftreten einer starken, teilweise irreversiblen Aggregation der Templatpartikel hervorrufen, insbesondere wenn die Templatpartikeldispersion nicht mit Hilfe von Tensiden, Stabilisatoren oder anderen oberflächenaktiven Substanzen stabilisiert worden ist.
Der Überzug der Templatpartikel mit Polyelektrolytmulti- schichten erfolgt schrittweise, dass heisst die Templatpartikel werden mit mehreren (mindestens zwei) alternierenden Schichten von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten überzogen. Nach jedem einzelnen Beschichtungsschritt sind die Templatpartikel in der Regel durch Filtration, Zentrifugation oder Dialyse von den überschüssigen Polymeren abzutrennen (wie in der US-A-6 833 192 oder der WO 2004/047977 Al beschrieben) , bevor die nächste Polyelektrolytschicht aufgetragen werden kann. Dadurch kommt es durch Filterrückstände einerseits und durch irreversible Aggregation und Agglomeration während der Zentrifugation andererseits zu relativ großen Verlusten an freibeweglichen Templatpartikeln .
Die vorliegende Ausführungsform ist daher ein kombiniertes Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffnanopartikeln bei gleichzeitiger Oberflächenmodifikation zum Zwecke der Verringerung der Aggregations- und Agglomerationsneigung der hergestellten Partikel.
Auch diese Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass die zu beschichtenden Wirkstoffnanopartikel im ersten Prozessschritt mit Hilfe der Hochdruckhomogenisation hergestellt werden. Dazu wird der schwer wasserlösliche bzw. wasserunlösliche Wirkstoff (siehe Abb. 1., Punkt 1) in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst und die entstandene Lösung anschließend eingefroren (siehe Abb. 1, Punkt 2), so dass eine feste, gefrorene Matrix entsteht. Anschließend wird der gefrorenen Matrix entweder das Lösungsmittel mittels Lyophi- lisation entweder vollständig entzogen oder es wird mit der gefrorenen Matrix weitergearbeitet. Der modifizierte Wirkstoff (siehe Abb.l, Punkt 3) wird zusammen mit dem pulverförmigen Polymer 1 bzw. Schutzkolloid 1 (siehe Abb. 1, Punkt 4) in einer äußeren Phase mit Hilfe von geeigneten Mischern (z.B. Ultra-Turrax) dispergiert (siehe Abb. 1, Punkt 5) . Wichtig ist, dass dabei nur das Polymer 1 bzw. Schutzkolloid 1 in der äußeren Phase löslich ist. Anschließend wird die Dispersion aus wasserlöslichem bzw. wasserunlöslichem Wirkstoff und festem Polymer 1 bzw. Schutzkolloid 1 mehreren Hoch- druckhomogenisationszyklen unterworfen (siehe Abb. 1, Punkt 6), so dass eine metastabile Nanosuspension entsteht, wobei die Oberfläche der Wirkstoffnanopartikel mit Polymer 1 bzw. Schutzkolloid 1 besetzt ist (siehe Abb. 1, Punkt 7) . Zu dieser metastabilen Nanosuspension gibt man anschließend das zu Polymer 1 bzw. Schutzkolloid 1 entgegengesetzt geladene Polymer 2 bzw. Schutzkolloid 2 (siehe Abb. 1, Punkt 8) . Diese Mischung wird anschließend erneut homogenisiert (siehe Abb. 1, Punkt 9) , wobei der Druck im Vergleich zu den ersten Homogenisationszyklen ((Abb. 1, Punkt 6) reduziert werden kann, da die Homogenisation nicht mehr der Partikelzerkleinerung dient. Die so hergestellten Nanopartikel (siehe Abb. 1, Punkt 10) besitzen eine entgegengesetzt gerichtete Oberflächenladung verglichen mit den Partikeln der • metastabilen Nanosuspension (Abb. 1, Punkt 7) . Zusätzlich ist die entstandene Nanosuspension nicht mehr metastabil, sondern besitzt eine ausgezeichnete physikalische Stabilität ohne Tendenz zur Partikelaggregation oder Agglomeration. Diese so hergestellten Nanosuspensionen können als Produkt verwendet oder weiterverarbeitet werden. Durch herkömmliche Trocknungs- verfahren (siehe Abb. 1, Punkt 11), wie z.B. Sprühtrocknung, Lyophillisation oder einfache Filtration mit anschließender Trocknung des Filterkuchens entstehen nanokristalline Wirkstoffpulver (siehe Abb. 1, Punkt 12), die z.B. in Hartgelatinekapseln gefüllt werden oder zu Tabletten verpresst werden können.
Auch die mittels dieser Ausführungsform der Erfindung hergestellten oberflächenmodifizierten Partikel besitzen eine mittlere Partikelgröße von lOnm bis < 1000 nm, bevorzugt von 100 nm bis < 1000 nm, am meisten bevorzugt von 200 nm bis 500 nm.
Die zu verarbeitenden Wirkstoffe können auch hier aus verschiedensten Bereichen stammen, d.h. es können pharmazeutische Wirkstoffe, kosmetische Wirkstoffe, aber auch Zusatzstoffe für die Nahrungsmittelindustrie sowie Materialen für andere technische Bereiche verarbeitet werden, die bevorzugt als nanokristallines Material vorliegen sollen, wie z.B. Farbstoffe und Farbstoffpigmente für Farben und Lacke oder für kosmetische Anwendungen.
Eine Besonderheit dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform ist, dass die in ihrer Oberflächeheigenschaft mit Hilfe von Polymeradsorption zu modifizierenden Wirkstoffnanopartikel direkt mittels Hochdruckhomogenisation bei gleichzeitig erfolgender Polymerbeschichtung im Prozess hergestellt werden. Darüber hinaus ist der Prozess der Partikelgrößenzerkleinerung aufgrund der Verwendung von speziell modifiziertem Ausgangsmaterial besonders effektiv, dass heißt, das zum Erreichen von Wirkstoffpartikelgrößen im Nanometerbereich (entsprechend Punkt 6, Abb. 1) häufig nur bis maximal 5 Homogenisations- zyklen durchgeführt werden müssen, in besonderen Fällen nur 3 Homogenisationszyklen, speziell nur 1 Homogenisationszyklus .
Bei den Verfahren zur Partikelbeschichtung mit Polyelektrolyt- multischichten nach dem Stand der Technik, erfolgt die Adsorption von Polyelektrolyten aufgrund von gegensätzlicher Ladung der verwendeten Polyelektrolyte, wobei zum Erreichen einer sogenannten Ladungsüberkompensation (es werden mehr Polyelektrolyte auf der Partikeloberfläche gebunden, als zum Ladungs- ausgleich erforderlich) ein Überschuss an Polyelektrolyten sowie ein bestimmter Salzgehalt erforderlich sind. Im Gegensatz dazu erfordert die erfinderische Methode keine Salzzugabe, da die Partikelbeschichtung aufgrund der aufgewendeten hohen Drücke eher aktiv erfolgt, das heisst die Polyelektrolyte werden unter Druck auf der Wirkstoffpartikeloberfläche abgeschieden. Es ist bekannt, dass die Zugabe von Salzen zu kolloidalen Systemen deren physikalische Stabilität aufgrund der Erniedrigung des Zetapotentials verringern kann. Aufgrund der Vermeidung von Salzzugabe ist die erzielbare physikalische Stabilität der nach der erfinderischen Methode hergestellten Suspensionen deutlich verbessert.
Als Polyelektrolyt geeignet sind sowohl niedermolekulare Polyelektrolyte bzw. Polyionen als auch makromolekulare Polyelektrolyte, beispielsweise Polyelektrolyte biologischer Herkunft .
Die Wirkstoffnanopartikel werden mit mindestens zwei PoIy- elektrolytschichten, das heißt mit mindestens einer positiven und einer negativen Polyelektrolytschicht (Schutzkolloidschicht) überzogen. Unter Polyelektrolyten versteht man allgemein Polymere mit ionisch dissoziierbaren Gruppen, die Bestandteil oder Substituent der Polymerkette sein können. Dabei ist die Zahl der dissoziierbaren Gruppen in Polyelektrolyten so gross, dass die Polymeren in der dissoziierten Form (auch Polyionen genannt) in der flüssigen Phase der Nanosuspension löslich sind. Je nach Art der dissoziierbaren Gruppen unterscheidet man bei Polyelektrolyten Polysäuren und Polybasen.
Polysäuren spalten bei der Dissoziation unter Bildung von Polyanionen Protonen ab. Beispiele für Polysäuren sind PoIy- methacrylate, Celluloseacetatphthalat (CAP) , Hydroxypropy1- methylcellulosephthalat (HPMCP) , Hydroxypropylmethylcellulo- seacetatsuccinat (HPMCAS) , Polyacrylsäure, Alginsäure, Carb- oxymethylcellulose, Dextransulfat , Ligninsulfonsäure, PoIy- vinylsulfonsäure, Polyvinylphosphonsäure, Chondroitinsulfon- säure sowie deren Salze.
Verwendbare Biopolymere sind beispielsweise Gelatine A und Gelatine B, Chitosan und dessen Salze, Protaminsulfat , Hyaluronsäure, Polylysinsäure, Polymilchsäure, Carragenane, Pektine, Gummi Arabicum, Nucleinsäuren.
Polybasen enthalten protinierbare Gruppen, die in der Lage sind, Protonen, z. B. durch Reaktion mit Säuren unter SaIz- bildung, aufzunehmen. Beispiele für Polybasen mit ketten- bzw. seitenständigen dissoziierbaren Gruppen sind Polyethylenimin, Polyvinylamin und Polyvinylpyridin. Polybasen liegen nach deren Protonierung als Polykationen vor.
Ein besonderer Vorteil der Oberflächenmodifizierung gemäß dieser Ausführungsform besteht darin, dass zwischen den einzelnen Beschichtungsschritten keine Abtrennung von überschüssigen Polyelektrolyten mittels Abtrennverfahren, wie Zentrifugation, Filtration oder Dialyse, erfolgen muss. Zum einen können die erforderlichen Polymermengen in Vorversuchen bestimmt oder entsprechend berechnet werden, so dass genau die erforderliche Menge zugesetzt werden kann, ohne dass ein starker Polymerüberschuss erforderlich ist. Zum anderen stören überschüssig vorhandene Polymere den Herstellungsvorgang nicht. Es kann dann nur zur Bildung von Wirkstofffreien Komplexen aus den gegensätzlich geladenen Polymeren oder Schutzkolloiden kommen, die aber keinen negativen Einfluss auf die Produkteigenschaften haben. Da auf Abtrennschritte während der Beschichtung der Wirkstoffnanopartikel verzichtet werden kann, ist das erfindungsgemäße Verfahren besonders geeignet, um als kontinuierliches Verfahren im industriellen Großmaßstab angewendet werden zu können.
Aufgrund der hohen Energie, die während der Hochdruckhomo- genisation und der gleichzeitig erfolgenden Partikelbeschich- tung ins System eingebracht wird, werden eventuell auftretende Aggregate aus Wirkstoffnanopartikeln sofort zerstört. Durch die Ausbildung eines stabilen, sehr hohen Zetapotentials durch Aufbringen des zweiten gegensätzlich geladenen Polymers (Abb. 1, Punkt 8) wird die Wirkstoffnanosuspension sehr gut stabilisiert und besitzt dann eine sehr gute physikalische Stabilität. Das Zetapotential (hierbei ist nur der Betrag entscheidend, und nicht das Vorzeichen der Ladung) der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Nanosuspension, gemessen in Wasser mit einer Leitfähigkeit im Bereich von 50μS bei pH Werten zwischen 4 bis 7, liegt im Bereich von 5 mV bis 100 mV, bevorzugt im Bereich von 20 mV bis 80 mV, besonders bevorzugt im Bereich von 30 mV bis 60 mV.
Aufgrund der hohen Oberflächenladung und der stabilen Haftung der Polyelektrolytschicht auf den Wirkstoffnanokristallen besitzen sowohl die Nanosuspensionen selbst als auch die durch Trocknung erhaltenen Pulver eine ausgezeichnete physikalische Stabilität unter Elektrolyteinfluss .
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Möglichkeit des vollständigen Ausschlusses von Tensiden während des Herstellungsprozesses. Im Gegensatz zum bisherigen Stand der Technik konnte gezeigt werden, dass kolloidale WirkstoffSuspensionen auch unter vollständigen Ausschluss von Tensiden mittels Hochdruckhomogenisation herstellbar sind (siehe Beispiele 8 bis 12) . Das ist insbesondere von Vorteil, wenn die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Nanosuspensionen als Arzneimittel angewendet werden sollen, oder zu Arzneimitteln weiterverarbeitet werden sollen. Der Ausschluss von Tensiden ist insbesondere für die Herstellung von Wirkstoffnanosuspensionen zu parenteralen Applikation von besonderer Bedeutung.
Beispiel 1
400 mg Amphotericin B wurden in 10 mL Dimethylsulfoxid aufgelöst. Auf diese Lösung wurde flüssiger Stickstoff gegeben, was zu einem sofortigen Einfrieren der Arzneistofflösung führte. Nachdem der flüssige Stickstoff abgedampft war, wurde die dabei erhaltene poröse Matrix bestehend aus gefrorenem Dimethylsulfoxid und Amphotericin B mit Hilfe eines Ultra- Turrax (Janke & Kunkel, Germany) 5 Sekunden lang bei 9500 Umdrehungen pro Minute in 30 g einer wässrigen 1,1% Natrium- cholat-Lösung (m/m) dispergiert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator MicronLab 40 (APV Gaulin, Deutschland) mit 1500 bar bei einer Gerätetemperatur von 100C homogenisiert. Nach 5 Homogenisationszyklen betrug der mittlere Partikeldurchmesser, vermessen mit Hilfe der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS), 143 nm bei einem Polydispersitätsindex (PI) von 0,252. Die mit Hilfe der Laserdiffraktometrie (LD) bestimmten VoIu- menverteilungen betrugen D50% 70 nm, D90% 209 nm und D99% 279 nm. Nach einer Lagerungszeit von 7 Tagen bei Raumtem-peratur (RT) betrug der mittlere Partikeldurchmesser vermessen mit PCS 207,1 nm und die Volumenverteilungen D50% 136,0 nm, D 90% 193,0 nm und D99% 452,0 nm.
Beispiel 2
400 mg Amphotericin B wurden in 10 mL Dimethylsulfoxid aufgelöst. Diese Lösung wurde dann bei -200C eingefroren und anschließend in einer Lyophilisationsapparatur Christ alpha 1-5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilisiert. Die dabei erhaltene poröse Matrix wurde mit Hilfe eines Ultra- Turrax (Janke & Kunkel, Germany) 10 Sekunden lang bei 9500 Umdrehungen pro Minute in 39,6 g einer wässrigen 1,1% Natri- umcholat-Lösung (m/m) dispergiert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator MicronLab 40 (APV Gaulin, Deutschland) mit 1500 bar bei einer Gerätetemperatur von 00C homogenisiert. Nach 5 Homogenisationszyklen betrug der mittlere Partikel- durchmesser, vermessen mit PCS 186 nm bei einem PI von 0,411. Die Volumenverteilungen betrugen D50% 78 nm, D90% 238 nm und D99% 446 nm.
Beispiel 3
400 mg Amphotericin B wurden in 10 mL Dimethylsulfoxid aufgelöst. Auf diese Lösung wurde dann flüssiger Stickstoff gegeben, was zu einem sofortigen Einfrieren der Arzneistofflösung führte. Die gefrorene Lösung wurde anschließend in einer Lyo- philisationsapparatur Christ alpha 1-5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilisiert. Die dabei erhaltene poröse Matrix wurde mit Hilfe eines Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) 10 Sekunden lang bei 9500 Umdrehungen pro Minute in 39,6 g einer wässrigen 1,1% Natriumcholat-Lösung (m/m) disper- giert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator MicronLab 40 (APV Gaulin, Deutschland) mit 1500 bar bei einer Gerätetemperatur von 00C homogenisiert. Nach 5 Homogenisationszyklen betrug der mittlere Partikeldurchmesser, vermessen mit PCS 62 nm bei einem PI von 0,555. Die Volumenverteilungen betrugen D50% 60 nm, D90% 79 nm und D99% 98 nm.
Beispiel 4
400 mg Ciclosporin A wurden in 10 mL Ethanol aufgelöst. Auf diese Lösung wurde flüssiger Stickstoff gegeben, was zu einem sofortigen Einfrieren der Arzneistofflösung führte. Nachdem der flüssige Stickstoff abgedampft war, wurde die dabei erhaltene poröse Matrix aus gefrorenem Ethanol und Ciclosporin in 30 g einer wässrigen 1,1% Poloxamer 188-Lösung (m/m) mit Hilfe eines Spatels grob dispergiert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator MicronLab 40 (APV Gaulin, Deutschland) mit 1500 bar bei einer Gerätetemperatur von 00C homogenisiert. Nach 15 Homogenisationszyklen betrug der mittlere Partikel - durchmesser, vermessen mit PCS 630 nm bei einem PI von 0,302. Die Volumenverteilungen betrugen D50% 794 nm, D90% 1717 nm und D99% 3857 nm. Beispiel 5
400 mg Ciclosporin A wurden in einer Mischung aus 10 mL Ethanol und 10 mL Dimethylsulfoxid aufgelöst. Auf diese Lösung wurde flüssiger Stickstoff gegeben, was zu einem sofortigen Einfrieren der Arzneistofflösung führte. Die gefrorene Lösung wurde anschließend in einer Lyophilisationsapparatur Christ alpha 1-5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilisiert. Die dabei erhaltene poröse Matrix wurde mit Hilfe eines Ultra-Turrax (Janke & Kunke, Germany) 10 Sekunden lang bei 9500 Umdrehungen pro Minute in 39,6 g einer wässrigen 1,1% Poloxamer 188 -Lösung (m/m) dispergiert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator MicronLab 40 (APV Gaulin, Deutschland) mit 1500 bar bei einer Gerätetemperatur von 00C homogenisiert. Nach 15 Homogenisationszyklen betrug der mittlere Partikeldurchmesser, vermessen mit PCS 440 nm bei einem PI von 0,264. Die Volumenverteilungen betrugen D50% 405 nm, D90% 1790 nm und D99% 2321 nm.
Beispiel 6
1 mL der bei Beispiel 3 erhaltenen Suspension wurde mit 10 mg Fructose versetzt. Diese Mischung wurde unverzüglich in flüssigem Stickstoff eingefroren. Die gefrorene Mischung wurde anschließend in einer Lyophilisationsapparatur Christ alpha I- 5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilisiert. Die dabei erhaltene poröse Matrix wurde in destilliertem Wasser resuspendiert. Der mittlere Partikeldurchmesser, vermessen mit PCS, betrug 61 nm bei einem PI von 0,455.
Beispiel 7
1 mL der bei Beispiel 3 erhaltenen Suspension wurde mit 10 mg Fructose versetzt. Diese Mischung wurde unverzüglich in flüssigem Stickstoff eingefroren. Die gefrorene Mischung wurde anschließend in einer Lyophilisationsapparatur Christ alpha I- 5 (Christ-Apparatebau, Osterode, Germany) lyophilisiert. Die dabei erhaltene poröse Matrix wurde in destilliertem Wasser resuspendiert. Der mittlere Partikeldurchmesser, vermessen mit PCS, betrug 574 ran bei einem PI von 0,444.
Beispiel 8 :
4,0 g mikronisiertes Ibuprofen wurden in 36,0 mL angesäuertem Wasser (pH 2,5) unter Zusatz von 36,0 mg festen pulverförmigen Eudragit E (kationisches Schutzkolloid 1) mit Hilfe eines Ultra-Turrax (Jahnke & Kunkel, Germany) 5 Sekunden lang bei 9500 Umdrehungen pro Minute dispergiert . Die erhaltene Dispersion wurde in einem Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV Systems, Deutschland) mit 1500 bar bei Raumtemperatur homogenisiert. Nach 5 Homogenisationszyklen wurde von der erhaltenen metastabilen Rohsuspension das Zetapotential bestimmt. Der Wert für das Zetapotential (gemessen in Wasser mit einem pH-Wert eingestellt auf 3,8 und einer Leitfähigkeit eingestellt auf 50 μS) betrug: 75,2 mV. Nach Zusatz von 400 mg fester, pulverförmiger Polyacrylsäure (anionisches Schutzkolloid 2) (pH Messung/Einstellung auf pH 3, 8) wurde die metastabile Rohsuspension erneut für 5 Zyklen in einem Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV Systems, Deutschland) mit 1500 bar bei Raumtemperatur homogenisiert. Als Endprodukt wurde eine physikalisch stabile, homogene Suspension erhalten, welche weder eine Tendenz zur Partikelaggregation noch zur Agglomeration aufwies, was mit Hilfe eines Lichtmikroskopes bestätigt werden konnte. Anschließend wurde erneut das Zetapotential der Suspension (gemessen in Wasser mit einem pH-Wert eingestellt auf 3,8 und einer Leitfähigkeit eingestellt auf 50μS) bestimmt, dessen Wert: -22,7 mV betrug.
Beispiel 9 :
4,0 g Ibuprofen wurden in 10,0 mL Ethanol gelöst. Auf diese Lösung wurde flüssiger Stickstoff gegeben, was zu einem sofortigen Einfrieren der Arzneistofflösung führte. Nachdem der flüssige Stickstoff abgedampft war, wurde die dabei erhaltene poröse Matrix bestehend aus gefrorenem Ethanol und Ibuprofen mit Hilfe eines Ultra-Turrax (Jahnke & Kunkel, Germany) 5 Sekunden lang bei 9500 Umdrehungen pro Minute in 36,0 mL angesäuertem Wasser (pH 2,5) unter Zusatz von 36,0 mg festem pulverförmigen Eudragit E (kationisches Schutzkolloid 1) dispergiert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV Systems, Deutschland) mit 1500 bar bei Raumtemperatur homogenisiert. Nach 5 Homogenisationszyklen wurde von der erhaltenen metastabilen Rohsuspension das Zeta- potential bestimmt. Der Wert für das Zetapotential (gemessen in Wasser mit einem pH-Wert eingestellt auf 3,8 und einer Leitfähigkeit eingestellt auf 50 μS) betrug: 41,6 mV. Nach Zusatz von 400mg fester, pulverförmiger Polyacrylsäure (Carbopol 980) (anionisches Schutzkolloid 2) (pH Messung/Einstellung auf pH 3,8) wurde die metastabilen Rohsuspension erneut für 5 Zyklen in einem Hochdruckhomogenisator Micron Lab
40 (APV Systems, Deutschland) mit 1500 bar bei Raumtemperatur homogenisiert. Als Endprodukt wurde eine physikalisch stabile, homogene Suspension erhalten, welche weder eine Tendenz zur Partikelaggregation noch zur Agglomeration aufwies, was wiederum mit Hilfe eines Lichtmikroskopes bestätigt werden konnte. Anschließend wurde erneut das Zetapotential der Suspension bestimmt (gemessen in Wasser mit einem pH-Wert eingestellt auf 3,8 und einer Leitfähigkeit eingestellt auf 50 μS) , dessen Wert: -31,3 mV betrug.
Beispiel 10:
4,0 g Ibuprofen wurden in 10,0 mL Aceton gelöst. Auf diese Lösung wurde flüssiger Stickstoff gegeben, was zu einem sofortigen Einfrieren der Arzneistofflösung führte. Nachdem der flüssige Stickstoff abgedampft war, wurde die dabei erhaltene poröse Matrix bestehend aus gefrorenem Aceton und Ibuprofen mit Hilfe eines Ultra-Turrax (Jahnke & Kunkel, Germany) 5 Sekunden lang bei 9500 Umdrehungen pro Minute in 36,0 mL angesäuertem Wasser (pH 2,5) unter Zusatz von 36 mg festen, pulverförmigen Eudragit E (kationisches Schutzkolloid 1) dispergiert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV Systems, Deutschland) mit 1500 bar bei Raumtemperatur homogenisiert. Nach 5 Homogenisationszyklen wurde von der erhaltenen metastabilen Rohsuspension das Zetapotential bestimmt. Der Wert für das Zetapotential (gemessen in Wasser mit einem pH-Wert eingestellt auf 3,8 und einer Leitfähigkeit eingestellt auf 50μS) betrug: 6,2 mV. Nach Zusatz von 400 mg fester, pulverförmiger Polyacrylsäure (Carbopol 980) (anionisches Schutzkolloid 2) (pH Messung/Einstellung auf pH 3,8) wurde die metastabilen Rohsuspension erneut für 5 Zyklen in einem Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV Systems, Deutschland) mit 1500 bar bei Raumtemperatur homogenisiert. Als Endprodukt wurde eine physikalisch stabile, homogene Suspension erhalten, welche weder eine Tendenz zur Partikelaggregation noch zur Agglomeration aufwies, was wiederum mit Hilfe eines Lichtmikroskopes bestätigt werden konnte. Anschließend wurde erneut das Zetapotential der Suspension bestimmt (gemessen in Wasser mit einem pH-Wert eingestellt auf 3,8 und einer Leitfähigkeit eingestellt auf 50 μS) , dessen Wert: -31,9 mV betrug.
Beispiel 11:
0,4 g Hydrocortisonacetat wurden in 1OmL Dimethylsulfoxid aufgelöst. Auf diese Lösung wurde dann flüssiger Stickstoff gegeben, was zu einem sofortigen Einfrieren der Arzneistofflösung führte. Die gefrorene Lösung wurde anschließend in einer Lyophilisationsapparatur Christ alpha 1-5 (Christ- Apparatebau, Osterode, Germany) 48 Stunden lang lyophilisiert. Die dabei erhaltene poröse Matrix wurde mit 200 mg festem, pulverförmigen Chitosanhydrochlorid (kationisches Schutz- kolloid 1) versetzt und mit Hilfe eines Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) 5 Sekunden lang bei 9500 Umdrehungen pro Minute in 39,2 g Wasser dispergiert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV Systems, Deutschland) mit 1500 bar bei Raumtemperatur homogenisiert Die nach 5 Homogenisationszyklen erhaltene metastabile Rohsuspension wurde mikroskopische betrachtet und es wurden mikroskopische Aufnahmen gemacht. Der Wert für das Zetapotential (gemessen in Wasser mit einem pH-Wert eingestellt auf 6,5 und einer Leitfähigkeit eingestellt auf 50μS) betrug: 47,8 mV. Nach Zusatz von 400 mg fester, pulverförmiger Gelatine B (anionisches Schutzkolloid 2) (pH Messung/Einstellung auf pH 7,0) wurde die metastabile Rohsuspension erneut für 5 Zyklen in einem Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV Systems, Deutschland) mit 1500 bar bei Raumtemperatur homogenisiert. Als Endprodukt wurde eine physikalisch stabile, homogene Suspension erhalten, welche weder eine Tendenz zur Partikel- aggregation noch zur Agglomeration aufwies, was mit Hilfe eines Lichtmikroskopes bestätigt werden konnte. Anschließend wurde erneut das Zetapotential der Suspension bestimmt (gemessen in Wasser mit einem pH-Wert eingestellt auf 6,5 und einer Leitfähigkeit eingestellt auf 50 μS) , dessen Wert: -16,9 mV betrug.
Beispiel 12 :
0,4 g Hydrocortisonacetat wurden in 10 mL Dimethylsulfoxid aufgelöst. Auf diese Lösung wurde dann flüssiger Stickstoff gegeben, was zu einem sofortigen Einfrieren der Arzneistofflösung führte. Die gefrorene Lösung wurde anschließend in einer Lyophilisationsapparatur Christ alpha 1-5 (Christ- Apparatebau, Osterode, Germany) 48 Stunden lang lyophilisiert. Die dabei erhaltene poröse Matrix wurde mit 200 mg festem, pulverförmigen Chitosanhydrochlorid (kationisches Schutz- kolloid 1) versetzt und mit Hilfe eines Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Germany) 5 Sekunden lang bei 9500 Umdrehungen pro Minute in 39,2 g Wasser dispergiert und sofort in einem Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV Systems, Deutschland) mit 1500 bar bei Raumtemperatur homogenisiert. Die nach 5 Homogenisationszyklen erhaltene metastabile Rohsuspension wurde mikroskopische betrachtet und es wurden mikroskopische Aufnahmen gemacht. Der Wert für das Zetapotential (gemessen in Wasser mit einem pH-Wert eingestellt auf 6,5 und einer Leitfähigkeit eingestellt auf 50 μS) betrug: 47,8 mV. Nach Zusatz von 400 mg fester, pulverförmiger Polyacrylsäure (Carbopol 980) (anionisches Schutzkolloid 2) wurde die metastabile Rohsuspension erneut für 5 Zyklen in einem Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV Systems, Deutschland) mit 1500 bar bei Raumtemperatur homogenisiert. Als Endprodukt wurde eine physikalisch stabile, homogene Suspension erhalten, welche weder eine Tendenz zur Partikelaggregation noch zur Agglomeration aufwies. Anschließend wurde erneut das Zetapotential der Suspension bestimmt (gemessen in Wasser mit einem pH-Wert eingestellt auf 6,5 und einer Leitfähigkeit eingestellt auf 50 μS) , dessen Wert: -34,2 mV betrug.
Der mittlere Partikeldurchmesser, vermessen mit Hilfe der Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS), betrug 1025, 4nm bei einem Polydispersitätsindex (PI) von 0,294. Die mit Hilfe der Laserdiffraktometrie (D) bestimmten Volumenverteilungen betrugen D50% 414 nm, D90% 1977 nm und D95% 2926 nm.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Partikelsuspensionen dadurch gekennzeichnet, dass
a) ein in Wasser unlöslicher oder in Wasser schwerlöslicher Feststoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird,
b) die Lösung aus a) anschließend unter Bildung einer festen Matrix eingefroren wird,
c) gegebenenfalls der in b) gebildeten festen Matrix in gefrorenem Zustand das Lösungsmittel durch Trocknung, insbesondere Lyophilisation, entzogen wird,
d) die in b) gebildete feste Matrix, die ggf. gemäß c) getrocknete, insbesondere lyophilisiert, worden ist, in einem Dispergiermittel in gefrorenem Zustand dispergiert wird, und
e) anschließend auf die in d) hergestellte Dispersion vor dem Schmelzen der gefrorenen, dispergierten, festen Martix mittlere bis hohe Kräfte aufgebracht werden, so dass eine Partikelsuspension entsteht, deren mittlere Partikelgröße, bestimmt mittels Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) , unter 1000 nm, insbesondere im Bereich von 50 bis < 1000 nm, bevorzugt unter 800 nm, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 600 nm, und insbesondere unter 400, bevorzugt im Bereich von 50 bis 200 nm, und speziell unter 100 nm liegt .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der zu lösende Feststoff ein Arzneimittelwirkstoff , ein kosmetischer Wirkstoff, ein Zusatzstoff für Nahrungsmittel, ein Farbstoff oder ein Pigment ist.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die mittleren bis hohen Kräfte Scher-, Kavitations- , Mahl- und/oder Ultraschallkräfte sind, die insbesondere duch Hochdruckhomogenisatoren, Jet-Stream- Geräte, Rotor-Stator-Kolloidmühlen, Kugelmühlen, Hoch- scherungsmischer oder Ultraschallapparaturen aufgebracht werden, wobei das eingesetzte Gerät vorzugsweise mit einer Leistungsdichte von 106 bis 1013/m3 arbeitet, insbesondere im Bereich von 109 bis 1013/m3.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die für die Auflösung des in Wasser unlöslichen oder in Wasser schwerlöslichen Feststoffs eingesetzten Lösungsmittel, hydrophile Flüssigkeiten, insbesondere Alkohole, bevorzugt Methanol, Ethanol und Isopropanol, Mischungen von Wasser mit mit Wasser vollständig oder teilweise mischbaren Flüssigkeiten oder hydrophilen Flüssigkeiten, insbesondere Alkoholen, bevorzugt Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder andere organischen Lösungsmitteln, oder mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeiten, insbesondere Chloroform oder Dichlormethan sind, wobei bevorzugte Lösungsmittel N- Methyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidon, Dimethylacetamid, Ethanol, Aceton, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylsulf- oxid, N-Propanol, Glycerol, Ethylenglycol, Dimethylform- amid, Dimethylacetamid oder Säuren und Basen, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Triethanolamin, Pyridin, Ammoniak sind, wobei gegebenenfalls eine Mischung aus zwei oder mehr derselben eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die in a) hergestellte Feststofflösung noch einen oder mehrere weitere Hilfsstoffe und dispersionsstabilisierende Substanzen enthält, insbesondere Tenside, Stabilisatoren vom Typ der Antiflokkulantien und Polymere, sowie inerte Füllstoffe, wobei die Konzentrationen pro Komponente, bezogen auf das Gewicht, bevorzugt im Bereich von 1-90%, insbesondere von 1-20% und bevorzugt unterhalb von 10% liegen, idealerweise unterhalb von 0,01-5% liegen.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die stabilisierenden Substanzen Verbindungen aus der Reihe der Poloxamere, Poloxamine, ethoxylierten Mono- und Diglyceride, ethoxylierten Lipide und Lipoide, ethoxylierten Fettalkohole und Alkylphenole, ethoxylierten Fettsäureester, Polyglycerinether und -ester, Lecithine, Ester und Ether von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Fettsäuren oder Fettalkoholen, Phospholipide und Sphingo- lipide, Sterine, deren Ester oder Ether sowie deren Mischungen dieser Verbindungen umfassen.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die stabilisierenden Substanzen Eilecithin, Sojalecithin oder hydriertes Lecithin, deren Mischungen oder Mischungen aus einem oder beiden Lecithinen mit einer oder mehreren Phopholipidkomponenten, Cholesterin, Cholesterinpalmitat, Stigmasterin oder andere Sterine umfassen.
8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Stabilisatoren Diacetylphosphat , Phosphatidylglycerol, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Natriumcholat , Peptisatoren oder Aminosäuren umfassen.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststofflösung einen oder mehrere viskositätserhöhende Stoffe, insbesondere Celluloseether und -ester, Polyvinylderivate, Alginate, Xanthane, Pektine, Polyacrylate, Poloxamere und Poloxamine, Polyvinlyalkohol, Polyvinylpyrrolidon enthält.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Feststofflösung außerdem einen oder mehrere weitere Hilfsstoffe, insbesondere Zucker oder Zuckeralkohole, bevorzugt Glucose, Mannose, Trehalose, Mannit und Sorbit, Fructose, Natriumeitrat, Natrium- hydrogenphosphat , Natriumdihydrogenphosphat , Natrium- Chlorid, Kaliumchlorid, Glycerin, Farbstoffe oder Pigment enthält.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass für den Einfriervorgang in b) Verfahren verwendet werden, durch die ein vollständiges Durchfrieren des gerade einzufrierenden Teils der hergestellten Lösung innerhalb von weniger als 60 Sekunden, bevorzugt weniger als 30 Sekunden, besonders bevorzugt weniger als 10 Sekunden, speziell weniger als 1 Sekunde erfolgt .
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der durch Temperaturentzug in b) entstehenden festen gefrorenen Matrix vor der Dispergierung in dem die äußere Phase bildenden Dispergiermittel, durch Lyophilisation das Lösungsmittel entzogen wird, insbesondere bei der Verwendung von für die direkte Anwendung an Mensch und Tier ungeeigneten Lösungsmitteln.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12 dadurch gekennzeichnet, dass die Trocknung schonend und langsam über mehrere Stunden, bevorzugt weniger als 168 Stunden, besonders bevorzugt weniger als 72 Stunden, insbesondere weniger als 24 Stunden, in speziellen Fällen weniger als 12 Stunden, in einer geeigneten Lyophilisationsapparatur bei erniedrigten Drücken, bevorzugt bei 0,5 mbar, besonders bevorzugt bei 0,1 mbar, insbesondere bei 0,05 mbar, und bei Temperaturen von bevorzugt unter 200C, insbesondere unter 00C und speziell unter -200C erfolgt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die nach dem Entzug des oder der Lösungsmittel erhaltene feste Matrix den Feststoff in kristalliner, teilkristalliner oder amorpher Form enthält und einen Restgehalt an Lösungsmittel, bezogen auf das Gewicht, von weniger als 50 Prozent, bevorzugt weniger als 10 Prozent, besonders bevorzugt weniger als 5 Prozent, speziell weniger als 1 Prozent enthält.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die nach dem Entzug des Lösungsmittels erhaltene feste Matrix in einem Dispersionsmedium dispergiert wird, insbesondere durch Rühren mit Blattrührern, Rotor-Stator-Systemen oder statischen Mischern, so dass eine Dispersion erhalten wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Dispersionsmedium Wasser, Mischungen aus Wasser und mit Wasser mischbaren Flüssigkeiten, nicht-wäßrige Medien oder organische Lösungsmittel oder lipophile Flüssigkeiten, insbesondere Öle und fette Öle, eingesetzt werden, in denen der Feststoff schwer- bzw. unlöslich ist.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die in d) hergestellte Dispersion noch einen oder mehrere weitere Hilfsstoffe und eine oder mehrere dispersionsstabilisierende Substanzen enthalten kann, insbesondere Tenside, Stabilisatoren vom Typ der Antiflokkulantien und Polymere, sowie inerte Füllstoffe, wobei die Konzentrationen pro Komponente, bezogen auf das Gewicht, bevorzugt im Bereich von 1-90%, insbesondere von 1-20% und bevorzugt unterhalb von 10% liegen, idealerweise unterhalb von 0,01-5% liegen.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die dispersionsstabilisierenden Substanzen Verbindungen aus der Reihe der Poloxamere, Poloxamine, ethoxylierten Mono- und Diglyceride, ethoxylierten Lipide und Lipoide, ethoxylierten Fettalkohole und Alkylphenole, ethoxylierten Fettsäureester, Polyglycerinether und -ester, Lecithine, Ester und Ether von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Fettsäuren oder Fettalkoholen, Phospholipide und Sphingolipide, Sterine, deren Ester oder Ether sowie deren Mischungen dieser Verbindungen umfassen.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die dispersionsstabilisierenden Substanzen Eilecithin, Sojalecithin oder hydriertes Lecithin, deren Mischungen oder Mischungen aus einem oder beiden Lecithinen mit einer oder mehreren Phopholipidkomponenten, Cholesterin, Cholesterinpalmitat, Stigmasterin oder andere Sterine umfassen.
20. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Stabilisatoren Dicetylphosphat, Phosphatidylglycerol, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Natriumcholat , Peptisatoren oder Aminosäuren umfassen.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass in der Dispersion viskositäts- erhöhende Stoffe, insbesondere Celluloseether und -ester, Polyvinylderivate, Alginate, Xanthane, Pektine, PoIy- acrylate, Poloxamere und Poloxamine, Polyvinlyalkohol, Polyvinylpyrrolidon enthalten sind.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispersion außerdem Hilfsstoffe wie Zucker oder Zuckeralkohole, insbesondere Glucose, Mannose, Trehalose, Mannit und Sorbit, Fructose oder Hilfsstoffe wie Natriumeitrat, Natriumhydrogenphosphat , Natriumdihydrogenphosphat , Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Glycerin enthält.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die aufgewendete Energie durch einen Hochdruckprozess aufgewendet wird, wobei insbesondere Homogenisatoren vom Kolben-Spalt-Typ (z.B. APV Gaulin, NiroSoavi, Avestin) , vom Jet-Stream-Typ (z.B. Microfluidizer) oder eine French Press (SLM Instruments, Urbana, USA) eingesetzt werden.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23 dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung von Hochdruckhomogenisatoren der Homogenisationsdruck oberhalb 100 bar liegt, bevorzugt bei oder oberhalb 500 bar, insbesondere bei oder oberhalb 1500 bar und am günstigsten bei oder oberhalb 2000 bar.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verzicht auf die Trocknung der gefrorenen Matrix diese im gefrorenen Zustand in einer äußeren Phase dispergiert wird und die Kräfte auf die dispergierte noch gefrorene Matrix einwirken, so dass ein Schmelzen der gefrorenen Matrix und ein damit verbundenes Freiwerden der ungelösten Feststoffpartikel unmittelbar im Moment des ersten Einwirkens der aufzuwendenden Kräfte erfolgt.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung von Hochdruckhomogenisatoren zur Erreichung einer mittleren PCS- Partikelgröße unterhalb von 1000 nra die Zahl der Homogenisationszyklen weniger als 10, insbesondere weniger als 5, bevorzugt weniger als 3 und speziell nur 1 beträgt.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel, die in der in e) erhaltene Partikelsuspension enthalten sind, abgetrennt oder getrocknet, insbesondere lyophilisiert werden.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Suspension oder die nach Abtrennung aus der Suspension erhaltenen Partikel zu Zwischen- oder Endprodukten weiterverarbeitet wird/werden.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Suspension oder die nach Abtrennung aus der Suspension erhaltenen Partikel durch Aufbringen auf Zuckerpellets oder durch Einarbeitung in Matrixpellets weiterverarbeitet wird/werden.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Suspension sprühgetrocknet oder lyophilisiert wird.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass die FeststoffZerkleinerung in e) mittels Hochdruckhomogenisation erfolgt und gleichzeitig eine Oberflächenmodifikation der entstehenden Feststoffpartikel bewirkt wird, wobei
el) die Hochdruckhomogenisaton in Gegenwart eines fest vorliegenden Schutzkolloids 1 (Polyelektrolyt 1) erfolgt,
e2) nach Erreichen der gewünschten Partikelgröße der Feststoffpartikel durch Anwendung der erforderlichen Zahl von Homogenisationszyklen der erhaltenen Nanosuspension ein zweites, zu dem Schutzkolloid 1 (Polyelektrolyt 1) entgegengesetzt geladenes, fest vorliegendes Schutzkolloid 2 (Polyelektrolyt 2) zugesetzt wird und
e3) die resultierende Suspension erneut hochdruckhomogenisiert wird, bis eine fein verteilte, homogene, stabile Nanosuspension erhalten wird, wobei anschließend gegebenenfalls
e4) die in der erhaltenen homogenen, stabilen Nanosuspension enthaltenen Partikel durch Abtrennung gewonnen werden.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den mittels Hochdruckhomogenisation hergestellten Feststoffnanopartikeln, die zum Zwecke der Oberflächenmodifikation und Stabilisierung mit mindestens zwei, bei einem bestimmten pH-Wert des Dispersionsmediums entgegengesetzt geladenen Polyelektrolytenschichten überzogenen sind, um Arzneistoffnanokristalle handelt.
33. Verfahren nach Anspruch 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Modifizierung der Oberfläche der Feststoffnanopartikel durch einen ersten Überzug bestehend aus mindestens einem bei einem bestimmten pH-Wert des Dispersionsmediums als Polykation vorliegenden ersten Polyelektrolyten und einen zweiten Überzug aus einem bei einem bestimmten pH-Wert des Dispersionsmediums als Polyanion vorliegenden zweiten Polyelektrolyten erreicht wird.
34. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den eingesetzten Polyelektrolyten um Polymethacrylate, Celluloseacetatphthalat (CAP) , Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) , Hy- droxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) , PoIy- acrylsäure, Alginsäure, Carboxymethylcellulose, Dextran- sulfat, Ligninsulfonsäure, Polyvinylsulfonsäure, PoIy- vinylphosphonsäure, Chondroitinsulfonsäure, Gelatine A, Gelatine B, Chitosan, Protmainsulfat , Hyaluronsäure , Polylysinsäure, PolymiIchsäure, Carragenane, Pektine, Gummi Arabicum, Nucleinsäuren, Polyethylenimin, PoIy- vinylamin und Polyvinylpyridin, sowie jeweils deren verschiedene Salze, freie Basen bzw. freie Säuren handelt.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass die resultierenden oberflächenmodifizierten Wirkstoffnanopartikel ein Zetapotential, gemessen in Wasser mit einer Leitfähigkeit im Bereich von 50μS, bei pH Werten zwischen 4 bis 7, im Bereich von 5 mV bis 100 mV, bevorzugt im Bereich von 20 mV bis 80 mV, besonders bevorzugt im Bereich von 30 mV bis 60 mV, besitzen, wobei ausschließlich der Betrag des Zetapotentials und nicht dessen Vorzeichen relevant ist.
36. Verwendung von gemäß einem der Ansprüche 1 bis 35 erhaltenen Partikelsuspensionen oder nach Abtrennung aus den Partikelsuspensionen erhaltenen Partikeln zur pharmazeutischen und kosmetischen Applikation, vorzugsweise in Form von Tabletten und Kapseln, Cremes, Salben oder Pulvern zur Rekonstitution vor der Anwendung bzw. zur Herstellung von pharmazeutischen und kosmetischen Präparaten, vorzugsweise in Form von Tabletten und Kapseln, Cremes, Salben oder Pulvern zur Rekonstitution vor der Anwendung .
37. Verwendung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Suspension als Granulierungsflüssigkeit eingesetzt wird und das durch den Granulierungsschritt erhaltenen Granulat gegebenfalls vor der Anwendung zu Tabletten verpresst wird.
38. Verwendung nach Anspruch 36 oder 37, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Suspensionen oder Partikel in Hart- oder Weichgelatinekapseln gefüllt zur Anwendung kommen .
39. Verwendung nach einem der Ansprüche 36 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Partikelsuspensionen oder Partikel in den Bereichen Nahrungsmittel, Textil, Agrar, insbesondere als Pestizidsuspensionen zur Anwendung kommen.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010075885A (ja) * 2008-09-26 2010-04-08 Hoya Corp 被覆粒子の製造方法
EP2143423A4 (de) * 2007-04-06 2010-05-26 Activus Pharma Co Ltd Verfahren zur herstellung von teilchen einer pulverisierten organischen verbindung
EP2583672A1 (de) 2011-10-17 2013-04-24 PharmaSol GmbH Nanokristalle und amorphe Nanopartikel und Verfahren zur Herstellung davon mit einem Niederspannungsverfahren
JP2016053028A (ja) * 2009-05-27 2016-04-14 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド ナノ粒子活性物質組成物におけるフレーク状凝集の軽減
EP2758037B1 (de) * 2011-09-23 2018-01-24 Emerald Hilton Davis, LLC Selbstangeordnete nanostrukturpartikel und verfahren zu ihrer herstellung
KR20180051591A (ko) 2015-11-25 2018-05-16 테크놀로지안 투트키무스케스쿠스 브이티티 오와이 고부가가치 생산물을 생산하기 위한 리그닌으로 셀룰로오스의 작용화
US10988618B2 (en) 2011-09-23 2021-04-27 Dystar Hilton Davis Corp. Self-assembled nano-structured particle and methods for preparing
EP4019122A4 (de) * 2019-10-16 2023-04-26 Nano Cube Japan Co., Ltd. Verfahren zur herstellung einer dispersion ultrafeiner teilchen aus schwerlöslichem stoff

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8282266B2 (en) * 2007-06-27 2012-10-09 H R D Corporation System and process for inhibitor injection
US8348187B2 (en) * 2009-04-06 2013-01-08 Cavitech Holdings, Llc System and process for reducing solid particle size
TR200904500A2 (tr) * 2009-06-10 2009-10-21 Öner Levent Ezetimib nanokristallerinin hazırlanması için yöntem ve farmasötik formülasyonları.
HUP0900384A2 (en) * 2009-06-19 2011-01-28 Nangenex Nanotechnologiai Zartkoerueen Muekoedoe Reszvenytarsasag Nanoparticulate olmesartan medoxomil compositions
EP2506878A2 (de) * 2009-12-03 2012-10-10 Lupin Limited Verfahren für die zubereitung von pharmazeutischen zusammensetzungen für das auge
CN101759807B (zh) * 2010-03-12 2011-07-20 福建农林大学 应用酸性阳离子交换树脂制备纳米晶体纤维素i的方法
GB201006218D0 (en) 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
US8888736B2 (en) 2010-04-30 2014-11-18 H R D Corporation High shear application in medical therapy
BR112012027651A2 (pt) 2010-04-30 2016-08-16 H R D Corp método, e, sistema
EP2696846B1 (de) * 2011-04-11 2018-01-17 Vitux Group AS Orale pharmazeutische dispersionszusammensetzungen
CN104271228A (zh) * 2012-03-09 2015-01-07 株式会社赛勒芙特 纳米粒子分散液、纳米粒子承载粉末、及其制造方法
US9814673B2 (en) * 2014-08-12 2017-11-14 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Intraocular lens comprising pharmaceutical compositions and methods for fabricating thereof
US20180071261A1 (en) * 2015-03-10 2018-03-15 Lumos Pharma, Inc. Cyclocreatine microsuspension
BR102015032910B1 (pt) * 2015-12-29 2021-03-09 Companhia Nitro Química Brasileira processo de obtenção de uma dispersão coloidal, dispersão coloidal e seu uso
EP3528792B1 (de) * 2016-10-20 2025-01-01 Dukebox SP. Z O.O. Verfahren zur herstellung einer lösung aus nsaid-nanopartikeln
CN109717356B (zh) * 2019-03-08 2022-03-08 中国科学院西北高原生物研究所 一种液氮联合液体二氧化碳的鲜冬虫夏草速冻保鲜方法
CN116650449A (zh) * 2023-05-16 2023-08-29 天津大学 一种粒度可调的吸入型布地奈德超细晶体制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1575343A (en) 1977-05-10 1980-09-17 Ici Ltd Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds
NL194638C (nl) 1986-12-19 2002-10-04 Novartis Ag Hydrosol die vaste deeltjes van een farmaceutisch actieve stof bevat en farmaceutisch preparaat dat deze hydrosol bevat.
ES2062530T3 (es) * 1989-05-01 1994-12-16 Alkermes Inc Procedimiento para producir particulas pequeñas de moleculas biologicamente activas.
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
GB9226905D0 (en) 1992-12-24 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical preparation
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
EP0765660A3 (de) 1995-09-28 1998-09-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Mikrokapseln enthaltend 2-Piperazinon-1-essigsäure Verbindungen
US6190702B1 (en) 1996-03-28 2001-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-released material prepared by dispersing a lyophilized polypeptide in an oil phase
JP4117922B2 (ja) * 1996-03-28 2008-07-16 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤およびその製造法
WO1998007414A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-26 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same
US6010719A (en) * 1997-09-16 2000-01-04 Universiteit Gent Freeze-dried disintegrating tablets
DE69904307T2 (de) 1998-03-19 2003-09-04 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. Herstellung von mit mehrlagen gestrichenen partikeln und hohlen schalen durch elektrostatische selbstorganisierung von nanokompositmehrlagen auf zersetzbaren schablonen
US6251945B1 (en) 1999-01-14 2001-06-26 Knoll Aktiengesellschaft Pharmaceutical mixture comprising a combination of a profen and other active compounds
DE20023081U1 (de) 1999-06-10 2003-01-16 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 80539 München Eingekapselte Kristalle mit Mehrlagenbeschichtung
DE19932157A1 (de) 1999-07-13 2001-01-18 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln
DE10001172A1 (de) * 2000-01-13 2001-07-26 Max Planck Gesellschaft Templatieren von Feststoffpartikeln mit Polymermultischichten
BR0107942A (pt) 2000-01-28 2004-01-06 Infimed Therapeutics Inc Polìmeros de proteìna de liberação lenta
DE10010264A1 (de) * 2000-03-02 2001-09-13 Novosom Gmbh Stabilisierte Liposomen und Hüllstrukturen
US20040013738A1 (en) 2000-08-02 2004-01-22 Andreas Voigt Encapsulation of liquid template particles
JP4409135B2 (ja) * 2000-12-01 2010-02-03 武田薬品工業株式会社 生理活性物質含有製剤の製造法
US7037528B2 (en) 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6780324B2 (en) 2002-03-18 2004-08-24 Labopharm, Inc. Preparation of sterile stabilized nanodispersions
DE10254636A1 (de) 2002-11-22 2004-06-09 Capsulution Nanoscience Ag Verfahren zum Modifizieren von Mikropartikeln sowie Vorrichtung zum Modifizieren von Mikropartikeln
ES2316517T3 (es) 2003-01-29 2009-04-16 Evonik Degussa Gmbh Silice revestida texturada.
US7511079B2 (en) * 2003-03-24 2009-03-31 Baxter International Inc. Methods and apparatuses for the comminution and stabilization of small particles
EP1618897A4 (de) * 2003-04-04 2010-09-29 Eisai R&D Man Co Ltd Lipidmembran-struktur mit anti-mt-mmp-monoklonalem antikörper
DE102005011786A1 (de) * 2005-03-11 2006-09-14 Pharmasol Gmbh Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen
DE102005053462A1 (de) 2005-11-05 2007-05-10 Pharmasol Gmbh Verfahren zur tensidfreien Herstellung von Wirkstoffnanopartikeln mit modifizierten Oberflächeneigenschaften mittels Hochdruckhomogenisation
DE102005017777A1 (de) 2005-04-13 2006-10-19 Pharmasol Gmbh Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Partikelsuspensionen

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2143423A4 (de) * 2007-04-06 2010-05-26 Activus Pharma Co Ltd Verfahren zur herstellung von teilchen einer pulverisierten organischen verbindung
US8226983B2 (en) 2007-04-06 2012-07-24 Activus Pharma Co., Ltd. Method for producing pulverized organic compound particle
TWI405590B (zh) * 2007-04-06 2013-08-21 活效製藥股份有限公司 微粉碎化有機化合物粒子之製法
EP2679219A1 (de) * 2007-04-06 2014-01-01 Activus Pharma Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von fein pulverisierten organischen Verbundstoffteilchen
JP2010075885A (ja) * 2008-09-26 2010-04-08 Hoya Corp 被覆粒子の製造方法
JP2016053028A (ja) * 2009-05-27 2016-04-14 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド ナノ粒子活性物質組成物におけるフレーク状凝集の軽減
EP2758037B1 (de) * 2011-09-23 2018-01-24 Emerald Hilton Davis, LLC Selbstangeordnete nanostrukturpartikel und verfahren zu ihrer herstellung
US10988618B2 (en) 2011-09-23 2021-04-27 Dystar Hilton Davis Corp. Self-assembled nano-structured particle and methods for preparing
EP2583672A1 (de) 2011-10-17 2013-04-24 PharmaSol GmbH Nanokristalle und amorphe Nanopartikel und Verfahren zur Herstellung davon mit einem Niederspannungsverfahren
US9040105B2 (en) 2011-10-17 2015-05-26 Pharmasol Gmbh Nanocrystals and amorphous nanoparticles and method for production of the same by a low energy process
KR20180051591A (ko) 2015-11-25 2018-05-16 테크놀로지안 투트키무스케스쿠스 브이티티 오와이 고부가가치 생산물을 생산하기 위한 리그닌으로 셀룰로오스의 작용화
EP4019122A4 (de) * 2019-10-16 2023-04-26 Nano Cube Japan Co., Ltd. Verfahren zur herstellung einer dispersion ultrafeiner teilchen aus schwerlöslichem stoff

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