WO2006120941A1 - 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び皮膚外用組成物 - Google Patents

不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び皮膚外用組成物 Download PDF

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Masaru Suetsugu
Toshii Iida
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    • A61Q1/12—Face or body powders for grooming, adorning or absorbing

Definitions

  • Deficiency keratinization inhibitor Deficiency keratinization inhibitor, pore reducing agent, and composition for external use on skin
  • the present invention relates to a keratinization inhibitor that suppresses keratinization caused by sebum, suppresses keratinization due to a stimulating component in sebum around pores, keeps the skin around pores normal,
  • a pore-reducing agent that suppresses the conspicuousness of the mortar-like structure, prevents skin roughness caused by unsaturated fatty acids, improves the skin, prevents rough skin, and improves the function of preventing keratinization, reducing pores, and preventing skin roughness.
  • the present invention relates to a skin external composition.
  • horn plug removal is a method of physically removing horn plugs clogged in pores.
  • horn plug removal agent containing a polymer compound having a salt-forming group see, for example, Patent Document 1).
  • Cosmetics containing a water-insoluble cyclodextrin polymer for example, see Patent Document 2
  • cosmetics for removing horn plugs containing 50% by mass or more of an oil component having a viscosity of 5 to 80 mPa's Z25 ° C for example, patents It is known to remove by reference 3).
  • the physical force may damage the skin, and the side effect on the skin sometimes becomes a problem.
  • the effect is temporary, and the plug is immediately regenerated or the plug is removed.
  • the pores may become larger, and the effect is not necessarily sufficient.
  • the present inventors have intensively studied a mechanism for conspicuous pores to develop an external composition for skin that improves pore conspicuity !
  • a mortar-shaped depression around the pore is recognized as a pore, and it is noticeable that this part is wide,
  • the excitatory cell receptor antagonist or the inhibitory cell receptor agonist has these functions.
  • the headline see Patent Document 4
  • D-glutamic acid and TNP-ATP are mentioned as the former antagonist.
  • the latter agonist include glycine, alanine, GABA, serine and taurine.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-97627
  • Patent Document 2 JP-A-5-105619
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-241260
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application 2002-153457
  • Non-Patent Document 1 Yazawa et al., Fragrance Journal, 2002, 30 ⁇ , No. 2, p54-56
  • Non-Patent Document 2 Iida et al., 102nd Annual Meeting of the Japanese Dermatological Association, Abstract, 2003, 1 03, p846
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and its purpose is to have functions such as suppression of keratinization, shrinkage of pores, prevention of rough skin, and improvement of safety problems such as sensory stimulation.
  • Another object of the present invention is to provide a safer keratinization inhibitor, pore-reducing agent or skin roughening preventive / improving agent, and to provide an external composition for skin containing a compound having the above function.
  • the present inventors have conducted a search and research on a compound having an inhibitory effect on keratinization by an unsaturated fatty acid based on the above findings. As a result, a specific ⁇ -alanine derivative and its The present inventors have found that the above-mentioned problem that the salt has the above-mentioned action and has no sensory stimulation and high safety is solved, and the present invention has been completed.
  • the present invention is a compound represented by the following general formula (1), (2), or (3): alanine derivative and its group power of salt strength. It is a keratinization inhibitor, pore reducing agent, or rough skin prevention / improving agent.
  • j and m each independently represents an integer of 0 to 5. However, the sum of j and m (j + m) is 0-6.
  • R and R are each independently a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • R and R are each independently a hydrogen atom
  • R R containing an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a alkenyl group having 1 to 3 carbon atoms, a cyclohexyl group, or a nitrogen atom
  • R 4 represents a group forming a ring structure.
  • R and R each independently represent a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 7 carbon atoms.
  • R to R each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a C 1-4 alkyl.
  • n represents an integer of 0 to 2
  • p represents an integer of 0 or 1.
  • X, Y and Z are preferably all methylene groups.
  • R, R, R, and R are all hydrogen atoms.
  • one of R and R is a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • any one of R and R is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the other is preferably a hydrogen atom.
  • any one of R and R has a carbon number of 3 to 3 having a cyclic portion.
  • the other is preferably a hydrogen atom or a carbon number 1 Preferable to be ⁇ 3 alkyl group! /.
  • either one of R and R is preferably a pyridyl group.
  • the other is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R and R ! one of them is cyclohexylcarbonyl.
  • cyclopentylcarbol group nicotinol group, isonicotinoyl group, picolinol group, bispectinol group, iso-pecotinol group, N-acetyl-pecotinoyl group, N-acetylethyl-pecotinoyl group or benzyloxycarbol group
  • the other is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the other is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • p is 0 or 1
  • n is 0, 1 or 2
  • any of R to R is a hydrogen atom or R to R is at least one methoxy group
  • the other is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • p is 0 or 1
  • n is 0, 1 or 2
  • any of R to R is a hydrogen atom or R to R is at least one methoxy group
  • any one of R and R is a methyl group, an ethyl group, or a cyclohexyl group.
  • the other is a hydrogen atom.
  • the ⁇ -alanine derivative represented by the general formula (1), the general formula (2), or the general formula (3) includes three mono (1, piperidine) monopropionic acid, ⁇ -alaninamide, ⁇ -monomethinole ⁇ -ara.
  • the keratinization-suppressing agent, pore-reducing agent or rough skin preventing / ameliorating agent of the present invention can be prepared in a composition for external use on the skin.
  • the keratinization inhibitor that suppresses the keratinization caused by sebum that is highly safe, the keratinization caused by the stimulating component in the sebum around the pores, and the keratinization around the pores is suppressed.
  • a pore-reducing agent that keeps the skin normal and suppresses the conspicuous appearance of the mortar-like structure of the pores, and an agent that prevents or improves rough skin caused by unsaturated fatty acids is obtained.
  • a composition for external use with skin can be obtained, which has a function of suppressing keratinization, reducing pores, and preventing rough skin.
  • One or more compounds selected from the group consisting of ⁇ -alanine derivatives and salts thereof represented by (3) are used.
  • X and ⁇ are each independently oxygen atom (0), nitrogen atom (N), CH
  • C 0
  • Specific examples of the CHQ group include a CH group, CH (
  • X and Y are each independently a methylene group (CH 3) or an acid.
  • both X and Y are methylene groups (C 3 H 4).
  • Z is a methylene group (CH2), ethylene group (CH2-CH2), CH
  • Z CH or benzene ring.
  • Z is a benzene ring
  • the substitution position of X and Y in the benzene ring is not particularly defined, but the ortho position is preferred from the effect of the present invention.
  • Z is particularly preferably a methylene group (CH 3) in view of the effects of the present invention. Therefore
  • X, Y and Z are all methylene groups (CH 3).
  • j and m are each independently an integer from 0 to 5, and the sum of j and m (j + m) is 0-6.
  • the sum of j and m (j + m) force ⁇ ⁇ 4 the effect of the present invention is good, and this range is most preferable.
  • ⁇ -alanine derivative represented by the general formula (1) include, for example, 3- (2'-piperidone) monopropionic acid, 3- (4, monopiperidone) monopropionic acid, 3- ( 2,1-pyrrolidone) monopropionic acid, 3- (2, -hydroxypiperidine) propionic acid, 3- (3, -hydroxypiperidine) propionic acid, 3- (4-hydroxypiperidine) propionic acid, 3- (2, one Oxo-1,1-hexamethyleneimyl) monopropionic acid, 3- (1,1-pyrrolidine) propionic acid, 3- (1, piperidine) propionic acid, 3- (1, monohexamethyleneimido) propionic acid, 3 Morpholinopropionic acid, 3 (piperazine 1,1yl) propionic acid, 3— (2,5,5-dioxo-1,1, pyrrolidine-1,1, yl) propionic acid, 3— (2,, 6, —Doxo—1, —Pi
  • R and R are each independently a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • R1 and R2 are hydrogen atoms, or one of them is a hydrogen atom. More preferably, both are hydrogen atoms.
  • R and R are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or 1 to 3 carbon atoms.
  • alkenyl group cyclohexyl group or nitrogen atom of The group to be formed.
  • the total number of carbon atoms of R3 and R4 is 0-6.
  • Specific examples of the alkyl group or alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an iso propyl group, and an aryl group.
  • Specific examples of the group containing a nitrogen atom and forming a ring structure with R and R include a pyrrolidyl group and piperi group.
  • both R3 and R4 are hydrogen atoms, or one of them is a hydrogen atom. More preferably, both are hydrogen atoms.
  • R 1, R 2, R and R are all hydrogen atoms.
  • ⁇ -alanine derivative represented by the general formula (2) include, for example, ⁇ -alanine amide, j8-alanine methylamine amide, ⁇ -alanine dimethylamine amide, ⁇ -alanine ethyl ester.
  • N-aryl-1-3-aminopropionic acid (N, 1-isopropyl N, mono-arylamine) amide, N-aryl-3-aminopropionic acid cyclohexylamine amide, N-aryl-3-aminopropionic acid piperidine Amides, N-aryl-1-3-aminopropionate pyrrolidineamide, N-aryl-3-aminoaminohexamethyleneiminamide, N, N dimethyl-3 —aminopropionamide, N, N dimethyl— Aminopropionic acid methylamide, N, N dimethyl-3-aminoaminopropionic acid dimethylamine amide, N, N dimethyl-3-aminoaminopropionic acid ethylamine amide, N, N dimethyl-3-aminopropionic acid cetylamine amide, N, N dimethyl-3-aminopropionic acid (N, -methyl-N, -ethylamine) amide, N,
  • N-ethyl N-methyl-3-aminopropionic acid N, 1-methyl-N, 1-isopropyramine) amide, N-ethyl-N-methyl-3-amino-propionic acid (N, -ethyl 3-N, -isopropylamine) amide, N-ethyl-N-methyl-3-aminoaminopropionic acid (N,-n-propyl N, -iso propylamine) amide, N-ethyl-N-methyl-3-aminoaminopropionic acid arylamine amide, N-ethyl N-methyl 3-Aminopropionic acid diarylamine amide, N ethyl-N-methyl 3-aminoaminopropionic acid (N, methyl N, monoarylamine) amide, N ethyl N-methyl 3-aminopropionic acid (N, ethyl) N, -arylamine) amide, N-ethy
  • N-ethyl-N-n-propyl-3 aminopropionate diarylamine amide N-ethyl-N-n-propyl-3-aminopropionate (N, -methyl-N, -arylamine) amide
  • N Ethyl-N-n-propyl-3-aminopropionic acid N, -ethyl-N, —arlyamine) amide
  • N-ethyl N-n propyl 3-aminopropionic acid N, — n-propyl N, -arinoreamine) Amide, N-ethinore—N—n-propinoleyl 3-aminopropionic acid (N, monoisopropyl N, monoarlyamine) amide, N ethyl N—n-propyl 3-aminopropionic acid cyclohexylamine amide, N -Ethyl N—n Propyl 3-Aminopropionic acid piperidineamide, N
  • N-aryl-N-ethyl-3-amino-propionic acid N, -methyl-N, -arylamine) amide, N-aryl-N-ethyl-3-aminoaminopropionic acid (N, -ethyl-N, -arylamine), N Aryl-N-ethyl-3-aminoaminopropionic acid (N, n-propyl-N, -arylamine) amide, N-aryl-N-ethyl-3-aminoaminopropionic acid (N, -i sopropyl-N, -arylamine) Amide, N-aryl-N-ethyl-3-aminoaminopropionate cyclohexylamine, N-aryl-1-ethyl-3-aminopropionate piperidineamide, N-aryl-N-ethyl-3-aminopropionate pyrrolidineamide, N allyl 1 N e
  • ⁇ -alaninamide and ⁇ -alanin methylamide are preferred because the effects of the present invention are good.
  • R and R each independently represent a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 7 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 7 carbon atoms is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and may be, for example, a linear fatty chain or a branched fatty chain.
  • the alkenyl group having 1 to 7 carbon atoms is preferably an alkenyl group having 1 to 3 carbon atoms, and may be a straight chain fatty chain, a branched chain, or the like.
  • alkyl group having 1 to 7 carbon atoms and the alkyl group having 1 to 7 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an n-butyl group, and an iso-butyl group.
  • the hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms having a cyclic portion may be any of a cyclic aliphatic chain, a fatty chain having a cyclic portion, an unsaturated fatty chain, and the like.
  • hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms having a cyclic portion include a cyclopropyl group, a cyclopropylmethyl group, a 1-methylcyclopropyl group, a 2-methylcyclopropyl group, and a 3-methylcyclo Propyl group, 1-cyclopropylethyl group, 2 cyclopropylethyl group, 1,2 dimethylcyclopropyl group, 2,2 dimethylcyclopropyl group, 2,3-dimethylcyclopropyl group, 1-cyclopropylpropyl group, 2-cyclopropylpropyl group, 3 cyclopropylpropyl group, (2'-methylcyclopropyl) methyl group, (2'-ethylcyclopropyl) methyl group, 1-ethylcyclopropyl group, 2-ethylcyclopropyl group 1, 2, 3 trimethylcyclopropyl group, 2, 2, 3 trimethylcyclopropyl group, 1, 2, 2-
  • a hydrocarbon group having a cyclohexyl moiety is most preferable.
  • a cyclohexyl group, a cyclohexylmethyl group, a methylcyclohexyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexagel group and the like can be mentioned.
  • p represents either an integer of 0 or 1.
  • the compound of the present invention is R
  • the compound of the present invention becomes an N-sulfo- ⁇ -alanine derivative corresponding to R 1 to R 4 and n.
  • n 1, the present invention represents N benzyl corresponding to R to R
  • the present invention when ⁇ is 2, the present invention relates to N ferrule corresponding to R to R It becomes a til- ⁇ -alanine derivative.
  • ⁇ 1, if ⁇ is 0, the compound of the present invention becomes an N-benzenesulfonyl- ⁇ -alanine derivative corresponding to R 1 to R 4.
  • ⁇ is 1
  • the present invention relates to N-phenylethylsulfonyl- ⁇ corresponding to R 1 to R 5
  • R to R each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a carbon number of 1 to 4.
  • An alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms When the number of carbon atoms of the alkyloxy group and the alkoxy group exceeds 4, the solubility in the preparation is inferior and the molecular weight is increased, so that the effect of the present invention is inferior.
  • the hydrocarbon part of the alkyloxy group and the alkenyloxy group may be any one having a carbon number of Sl to 4, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso butyl, t ert—butyl, 1 methylpropyl, allyl (2—probe), 2 buture, 3 butene linole, 1-methinore 2—propenole 2—propenole 2—propenole, cyclopropinore, Examples include cyclobutinole, cyclopropinoremethinole, cyclopropeninole, cyclopropenenoremethinole, cyclobutenyl and the like.
  • the alkyl group and alkenyl group hydrocarbons may be any one having 1 to 3 carbon atoms. Specifically, a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an iso propyl group, an aryl (2- (Probe) group, cyclopropyl group, cyclopropenyl group and the like, but the present invention is not limited thereto.
  • Specific examples of the group represented by the general formula (4) include a full group, a 4-methoxyphenol group, a 3-methoxyphenol group, a 2-methoxyphenyl group, and a 4-ethoxyphenol group.
  • Benzenesulfol group 2-methoxybenzenesulfol group, 3-methoxybenzenesulfur group, 4-methoxybenzenesulfol group, 4-ethoxybenzenesulfol group, 3 ethoxybenzenesulfur group Group, 2 ethoxybenzenesulfol group, 4 propoxybenzenesulfol group, 3 propoxybenzenesulfol group, 2 propoxybenzenesulfur group, 4 butoxybenzenesulfol group, 3-butoxybenzenesulfur group Nyl group, 2-butoxybenzenesulfol group, 2,4 dimethoxybenzenesulfol group, 3,4-dimethoxybenzenesulfol group, 3,4,5-trimethoxybenzenesulfol group, 2 hydroxybenzenesulfol group Group, 3-hydroxybenzenesulfol group, 4-hydroxybenzen
  • Benzylsulfol group 2-methoxybenzylsulfol group, 3-methoxybenzylsulfol group, 4-methoxybenzylsulfol group, 4-ethoxybenzylsulfol group, 3 ethoxybenzylsulfo group Group, 2-ethoxybenzylsulfol group, 4-propoxybenzylsulfol group, 3propoxybenzylsulfol group, 2propoxybenzylsulfol group, 4 butoxybenzylsulfol group, 3-butoxybenzylsulfur group Hole group, 2-butoxybenzyl sulfol group, 2, 4 dimethoxybenzyl sulfol group, 3, 4-dimethoxybenzyl sulfol group, 3, 4, 5-trimethoxybenzyl sulfol group, 2 hydroxy Benzylsulfol group, 3 hydroxybenzylsulf
  • phenethylsulfol group 4-methoxyphenylsulfol group, 3-methoxyphenylsulfol group, 2-methoxyphenylsulfol group, 4-methoxyphenylethinoresnorephenol group, 3 Ethoxyphenenorethinorenorinoreno group, 2 Ethoxyphenenoleethinoresnorenoinole group, 4 Propoxyphenenoreethinoresnorenoinole group, 3-Propoxyphenenorenorenorenoninoreno group, 2-propoxy Phenylenothinoreshonolenole group, 4-butoxyphenyl-sulfol group, 3-butoxyphenyl-sulfol group, 2-butoxyphenyl-sulfol group, 2,4 dimethoxyphenyl-sulfol group, 3,4-dimethoxyphenol -Luetylsulfol group, 3,
  • R to R in the general formula (4) are each independently from the viewpoint of easy synthesis of the compound.
  • a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • all of R to R are hydrogen atoms.
  • At least one of R to R is an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms a methoxy group is preferable because the solubility effect is good. It is particularly preferable that all of R7 to R11 are hydrogen atoms because they have the best solubility effect.
  • n represents an integer of 0, 1 or 2 as in the general formula (4).
  • the compound of the present invention has N benzoy corresponding to R to R.
  • n 1
  • the present invention is N corresponding to R to R
  • the present invention When it becomes a phenylacetyl- ⁇ -alanine derivative and ⁇ is 2, the present invention becomes an N-phenolpropio-luo 13-alanine derivative corresponding to R 1 to R 4.
  • R to R each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a carbon number of 1 to 4.
  • An alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms When the number of carbon atoms of the alkyloxy group and the alkoxy group exceeds 4, the solubility in the preparation is inferior and the molecular weight is increased, so that the effect of the present invention is inferior.
  • the hydrocarbon part of the alkyloxy group and the alkenyloxy group may be any one having a carbon number of Sl to 4, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso butyl, t ert—butyl, 1 methylpropyl, allyl (2—probe), 2 buture, 3 butene linole, 1-methinore 2—propenole 2—propenole 2—propenole, cyclopropinore, Examples include cyclobutinole, cyclopropinoremethinole, cyclopropeninole, cyclopropenenoremethinole, cyclobutenyl and the like.
  • the alkyl group and alkenyl group hydrocarbons may be any one having 1 to 3 carbon atoms. Specifically, a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an iso propyl group, an aryl (2- (Probe) group, cyclopropyl group, cycloprobe group and the like.
  • Specific examples of the group represented by the general formula (5) include a benzoyl group, p-sulfol ( 4-methoxybenzoyl) group, m-sol (3-methoxybenzoyl) group, o-sol (2-methoxybenzoyl) group, 4 ethoxybenzoyl group, 3 ethoxybenzoyl Group, 2-ethoxybenzoyl group, 4 propoxybenzoyl group, 3 propoxybenzoyl group, 2 propoxybenzoyl group, 4 butoxybenzoyl group, 3 butoxybenzoyl group, 2 butoxybenzoyl Group, 2,4 dimethoxybenzoyl group, 3,4 dimethoxybenzoyl group, 3,4,5 trimethoxybenzoyl group, 2,3,4 trimethoxybenzoyl group, 2 hydroxybenzoyl Ru (salicyl) group, 3-hydroxybenzoyl group, 4-hydroxybenzoyl group, 4-hydroxybenzoyl group, N-2, 4 dihydroxy
  • Phenol Propiool Group 4-Methoxy Phenol Propiole Group, 3-Methoxy Phenol Propiole Group, 2-Methoxy Phenol Propiool Group, 4 Ethoxy Phenol Propiole Group, 3 Ethoxy Phenol Propio- Group, 2 ethoxyphenylpropiol group, 4 propoxyphenyl propiol group, 3 propoxyphenyl propiol group, 2—propoxyphenyl propiol group, 4 butoxyphenyl propiol group, 3 —butoxy Thiophylpropiol group, 2-butoxyphenylpropiol group, 2,4 dimethoxyphenylpropiol group, 3,4-dimethoxyphenylpropiol group, 3,4,5-trimethoxypropiol group Group, 2-hydroxyphenylpropiol group, 3-hydroxyphenylpropiol group, 4-hydroxyphenylpropiol group, N
  • R to R in the general formula (5) are each independently from the viewpoint of the ease of synthesis of the compound.
  • a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms is preferable. Furthermore, in the present invention, since the effect is good, all of R to R are hydrogen atoms.
  • At least one of R to R is an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms a methoxy group is preferable because the solubility effect is good. It is particularly preferable that all of R7 to R11 are hydrogen atoms because they have the best solubility effect.
  • a kill group is preferred.
  • the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl group, A til group, an n propyl group, an iso propyl group, etc. are mentioned. Of these, a methyl group is preferred. More preferably, one of R and R is a hydrogen atom. As mentioned above,
  • R and R are not hydrogen atoms at the same time.
  • either one of the R and R is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms.
  • one (the other) is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a hydrogen atom, since the effects of the present invention will be good. More preferably, the one (the other) is a hydrogen atom. More preferably, either R or R
  • One of 5 6 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an alkenyl group having 1 to 3 carbon atoms, and one (the other) is a hydrogen atom.
  • R or R is alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • one (the other) is a hydrogen atom.
  • ⁇ -alanine derivatives corresponding to these include ⁇ monomethyl- ⁇
  • -Alanine ( ⁇ -methynole ⁇ -alanine), ⁇ monoethinolein ⁇ -alanine, ⁇ -mono ⁇ -propyl-1- ⁇ -alanine, ⁇ ⁇ -monoisopropyl-1- ⁇ -alanine, ⁇ ⁇ monoallyl- ⁇ -alanine, and the like. These are preferable because the effects of the present invention are good, but the present invention is not limited thereto.
  • a hydrogen atom is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an alkenyl group having 1 to 3 carbon atoms, since the effects of the present invention are good.
  • a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable, and a hydrogen atom is more preferable.
  • a preferred structure is carbon in which one of R and R has a cyclic part.
  • R 1 It is a hydrocarbon group of the number 3 to 7, and one (the other) is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 It is a hydrocarbon group of the number 3 to 7, and one (the other) is a hydrogen atom or a methyl group.
  • One of 5 and R is a hydrocarbon group having a cyclohexyl moiety, and one (the other)
  • ⁇ -alanine derivatives corresponding to these include ⁇ cyclohexyl
  • ⁇ -alanine ⁇ ⁇ ⁇ cyclohexylmethyl-13-end lanine, ⁇ -methylcyclohexyl ⁇ -alanine, and ⁇ methylated form of amino group of these ⁇ -alanine parts, ⁇ Examples thereof include tilated compounds, N-propylated compounds, N-aryl compounds, and the like. These are preferable because the effects of the present invention are good, but the present invention is not limited thereto.
  • one (the other) is preferably either a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a alkenyl group having 1 to 3 carbon atoms. Most preferably, it is a hydrogen atom.
  • Either 5 or R is a cyclohexyl carbo yl group or a cyclopentyl carbo ol group
  • one (the other) is a hydrogen atom, a pyridyl group, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkenyl group having 1 to 7 carbon atoms, a hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms having a cyclic portion, or
  • One of the groups represented by the general formula (4) is preferable.
  • a hydrogen atom More preferably, they are any one of a hydrogen atom, a pyridyl group, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an alkenyl group having 1 to 7 carbon atoms, or a hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms having a cyclic portion.
  • one (the other) is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an alkenyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • it is a hydrogen atom.
  • ⁇ -alanine derivatives corresponding to these include ⁇ cyclohexyl carboxyl 13-alanine ( ⁇ -hexahydrobenzoyl 13-alanine), ⁇ ⁇ ⁇ cycloben ⁇ -alanine, ⁇ nicotineol ⁇ -alanine, ⁇ -isonicochinol 13-alanine, ⁇ picolinol 13-alanine, ⁇ two-pectinol 13-alanine, ⁇ -iso-pecotinoline 13- ⁇ ranin, ⁇ - ( , 1-acetyl-nicotinol)- ⁇ -alanine, ⁇ — ( ⁇ , 1-acetyl-pecotinol) 13--alanine, ⁇ — ( ⁇ , 1-acetyl-pecotinoyl) 13--end lanine, ⁇ -benzyloxycarbo -Lu 13 alanine, and N-methylated, N-ethyl carboxyl 13-
  • ⁇ -alanine derivatives corresponding to these include, for example,
  • ⁇ -2 -Methylphenol-- ⁇ --alanine, ⁇ —3, Methylphenol- ⁇ -alanine, ⁇ —4, monomethylphenol— ⁇ ⁇ --alanine, ⁇ —2, cetylphenol
  • 6 7 11 is also a hydrogen atom or one of R to R is an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • ⁇ -alanine derivatives corresponding to these include, for example, ⁇ benzo-lu 13-alanine, ⁇ - ⁇ -sol-one ⁇ -alanine ( ⁇ -4, 1-methoxybenzoyl ⁇ -alanine) , N—m Anisoinole ⁇ -alanine ( ⁇ —3, -methoxybenzoinole- ⁇ -alanine), ⁇ — ⁇ -solyl ⁇ -alanine ( ⁇ —2, 1 methoxybenzoyl ⁇ -alanine), ⁇ — 4, 1 ethoxybenzoyl 13—Yolanine, ⁇ —3, 1 ethoxybenzoylen 13—Yilanine, ⁇ —2, 1 ethoxybenzoyl ⁇ -alanine, ⁇ —4 propoxybenzoyl ⁇ -alanine, N- 3 'propoxybenzoyl 13-alanine, N-2' propoxybenzoyl-13-alanine, N-4
  • R 1 to R 5 is an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • 8-alanine derivative in which one (the other) is a hydrogen atom is most preferable.
  • 8-alanine derivatives represented by the general formulas (1) to (3) may be a salt, and any combination of salts may be used.
  • Combinations that form salts include, for example, alkali metal ions such as sodium, potassium, calcium, zinc, and magnesium, and amine ions such as alkaline earth metal ions, ammonium ions, methylamine, pyridine, trimethylamine, and triethanolamine.
  • Hydrochloric acid sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, alkyl sulfuric acid such as methyl sulfuric acid and p-toluenesulfonic acid, acids such as acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid and succinic acid, Examples include amino acids such as betaine, glycine, serine, and taurine, but the present invention is not limited thereto.
  • j8-alanine derivative strength N-monomethyl-13-alanine, 3- (1, -piperidine) propionic acid, ⁇ -alananamide, ⁇ ⁇ ⁇ -cyclohexenole ⁇ -thiolanine, ⁇ cyclohexylmethyl-13- Alanine, ⁇ cyclohexyl ⁇ —methyl- ⁇ -alanine, ⁇ ⁇ ⁇ cyclohexyl carbo-luo 13-alanine ( ⁇ hexahydrobenzol 1-13-alanine), ⁇ — (2,1-pyridyl) - ⁇ -alanine, ⁇ ⁇ nicotinol 13-alanine, ⁇ Benzioxycarboru 13-alanine, ⁇ Benjirou j8—alanin, N Benzenorehoninore ⁇ -alanin, ⁇ -benzoinole ⁇ -alanan, ⁇ — ⁇ --sol
  • the alanine derivative and its salt represented by the general formula (1), (2) or (3) according to the present invention have an action of inhibiting keratinization, reducing pores, and preventing rough skin. That is new.
  • the ⁇ -alanine derivative represented by the general formula (1) according to the present invention can be obtained by an easy method such as introduction of a substituent corresponding to ⁇ -alanine or a corresponding analog. is there.
  • the ⁇ -alanine derivative represented by the general formula (1) according to the present invention is 3- (1′-piperidine) propionic acid, this compound is a known substance and can be easily synthesized by a known method. It is possible to obtain a commercial product easily from Aldrich.
  • the ⁇ -alanine derivatives represented by the general formula (2) according to the present invention are all produced by a method that is easy to introduce, such as introduction of an amide group corresponding to ⁇ -alanine or a corresponding analog. It is possible to synthesize.
  • the ⁇ -alanine derivative represented by the general formula (2) according to the present invention is in particular a-alaninamide hydrochloride
  • the compound is a known substance. It can be easily synthesized by a known method, and a commercial product can be easily obtained from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • ⁇ -alanine derivatives can be obtained by easy methods such as introduction of ⁇ alkyl groups, ⁇ alkenyl groups, or ⁇ hydrocarbon groups having a cyclic part corresponding to ⁇ -alanine or its analogs, respectively. It is.
  • ⁇ -alanine derivatives represented by the general formula (3) having a pyridyl group can be synthesized by an easy method, particularly ⁇ — (2, 1-pyridyl) ⁇ -alanine.
  • this compound is a known substance, and can be easily synthesized by a known method, and a commercially available product can be easily obtained from Wako.
  • the ⁇ -alanine derivatives represented by the general formula (3) having the group represented by the general formula (4) are all equivalent to ⁇ -alanine or an analog equivalent thereto.
  • the ⁇ -alanine derivatives represented by the general formula (3) having the group represented by the general formula (5) are all ⁇ benzoyl groups, -Deprotection after introduction of sulfenyl group, ⁇ -phenylpropyl group, protected corresponding benzoyl group, phenacetyl group, propylpropyl group, benzoyl group, phenacetyl group, phenol Feno after introduction of lupropyroyl group It can be obtained by an easy method such as selective alkylation of a hydroxyl group, introduction of the corresponding alkyl group or alkenyl group into the aromatic ring by Friedel-Crafts after introduction of the corresponding benzoyl group, phenylacetyl group, or phenylpropyl group. It is.
  • ⁇ -alanine derivative represented by the general formula (3) having the group represented by the general formula (5) according to the present invention is ⁇ -benzoyl ⁇ -alanine
  • ⁇ -alananethyl ester hydrochloride (10 g) and benzylaldehyde (9 g) were added to toluene (lOOmL), and the mixture was heated to reflux using a Dean-Stark trap. The mixture was heated and stirred for 3 hours, then cooled with air, and the reaction system was concentrated under reduced pressure. 200 mL of ethanol was added to the resulting residue, and 5 g of sodium borohydride was added with stirring under ice cooling. After stirring for 1 hour, hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2 or lower. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 200 mL of THF-water, and 2 g of sodium hydroxide was added. After stirring at room temperature for 6 hours, the mixture was neutralized with Amberlite IR120B [H +], filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized to obtain 8.2 g of the desired product (yield 70%).
  • Methylamine was blown into pyridine lOmL, and then ⁇ -bromopropionic acid lg was prepared and sealed at 90 ° C. overnight.
  • the reaction system was concentrated under reduced pressure.
  • Ethanol (20 mL) was added to the resulting residue, neutralized with Amberlite IR120B [H +], filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was recrystallized to obtain 890 mg (yield 80%) of the desired product.
  • the alanine derivative and its salt represented by the general formula (1), (2) or (3) according to the present invention suppress excellent keratinization, as will be proved later. Function, pore reduction function, has the ability to prevent and improve rough skin. Accordingly, one or more of the compounds selected from the
  • 8-alanine derivatives represented by general formulas (1), (2), and (3) and their salt strength group power One or more of the selected compounds may be referred to as “J3-alanine derivatives”. Is useful as an inhibitor of keratinization, pore-reducing agent, and rough skin prevention.
  • the ⁇ -alanine derivatives are contained as active ingredients, and are useful as a keratinization inhibitor, a pore-reducing agent, and a rough skin prevention / improving agent.
  • This parakeratosis inhibitor, pore reducing agent, and rough skin prevention / improving agent are preferably applied in a form that is applied externally to the skin, for example, improving the conspicuousness of pores such as nose and wrinkles for face use, Prevents and improves rough skin, and improves the conspicuousness of pores after hair removal treatment for feet, etc. to prevent rough skin.
  • the keratinization inhibitor, pore reducing agent, and rough skin preventing / ameliorating agent are novel and useful uses based on the discovery of the novel functions of the ⁇ -alanine derivatives according to the present invention.
  • the above-mentioned keratinization inhibitor, pore-reducing agent and rough skin prevention / improving agent according to the present invention are highly safe and can be applied to various fields with a very wide application range.
  • Examples of the above-mentioned fields include cosmetics including quasi-drugs, pharmaceuticals, and foods, and these are suitable.
  • the present invention is a keratinization inhibitor, a pore-reducing agent or a rough skin prevention / improving agent according to the present invention.
  • ⁇ -alanine derivatives do not have sensory irritation, and are all formulated into an external composition for skin, and are prepared into an external composition for skin having functions such as a function of inhibiting keratinization, a function of reducing pores, and preventing skin roughness. .
  • This is a keratinization inhibitor, a pore-reducing agent, or a rough skin preventing / ameliorating agent according to the present invention.
  • a composition for external use containing a ⁇ -alanine derivative is novel, and is useful as a composition for external use for skin, which exhibits high safety, an effect of suppressing keratinization, reducing pores, preventing and improving rough skin.
  • the composition for external use of the skin according to the present invention includes a pore reducing agent, a facial cosmetic that improves the conspicuousness of pores such as nose and wrinkles, and prevents or improves rough skin, especially a facial cosmetic, foot, etc. It can be suitably used for a skin external preparation for body which improves the conspicuousness of pores after the hair removal treatment.
  • the ⁇ -alanine derivative according to the present invention is contained in a composition such as a keratinization inhibitor, a pore-reducing agent, a rough skin prevention agent, a skin external composition, etc.
  • 8-alanine The derivatives are contained in an amount effective for exerting the function, and the content thereof is preferably 0.001 to 20.0% by mass in the total amount of the composition, more preferably 0.01. -10% by mass, particularly preferably 0.2-5.0% by mass.
  • the j8-alanine derivative and a salt thereof are mixed and used, the upper limit of their total content is preferably set to 20.0% by mass or less, more preferably 10.0% by mass or less. In particular, 5.0% by mass or less is preferable.
  • oil examples include, for example, apogado oil, camellia oil, turtle oil, macadamia nut oil, corn oil, mink oil, olive oil, rapeseed oil, egg yolk oil, sesame oil , Persic oil, wheat germ oil, southern power oil, castor oil, flax oil, safflower oil, cottonseed oil, evening primrose oil, eno oil, soybean oil, peanut oil, tea seed oil, oyster oil, rice bran oil, cinnagiri oil , Japanese Kiri Oil, Jojoba Oil, Germ Oil, Triglycerin, Triglycerin Dalyseline, Triisopalmitate Glycerin, etc.Liquid Oil, Cocoa Fat, Coconut Oil, Horse Fat, Hardened Coconut Oil, Palm Oil, Beef Tallow, Amallow Solid beef fats such as hydrogenated beef tallow, palm kernel oil, pork tallow, owl kernel oil, hydrogenated oil, owl,
  • surfactant examples include soap base, fatty acid soaps such as sodium laurate and sodium palmitate, higher alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate and potassium lauryl sulfate, and POE lauryl sulfate triethanol.
  • Alkyl ether sulfates such as sodium amine, POE lauryl sulfate, N-acyl sarcosine acid such as lauroyl sarcosine sodium, N-myristoyl sodium N-methyl taurate, higher fatty acid amides such as coconut oil fatty acid methyl tauride sodium Phosphoric acid ester salts such as sulfonic acid, POE stearyl ether phosphoric acid, monolauroyl monoethanolamide Sulfosuccinate such as sodium POE sulfosuccinate, sodium lauryl polypropylene glycol sulfosuccinate, linear Alkyl benzene sulfonates such as sodium dodecyl benzene sulfonate and triethanolamine linear dodecyl benzene sulfonate;
  • N-stearoyl glutamate disodium N-acyl glutamate such as N-stearoyl glutamate mononatrium
  • high-grade fatty acid ester sulfate such as sodium glyceryl sulfate, coconut oil sulfate, sulfated coconut oil such as funnel oil
  • POE alkyl ether carboxylic acid POE alkyl allyl ether carboxylate, higher fatty acid ester sulfonate, secondary alcohol sulfate ester, higher fatty acid alkylolamide sulfate ester salt, sodium lauroyl monoethanolamide succinate
  • casein Aion-based surfactants such as sodium
  • diaryls such as stearyl chloride trimethyl ammonium, alkyl trimethyl ammonium salts such as salt lauryl trimethyl ammonium, and distearyl dimethyl ammonium salts Dimethylammo- Salt
  • alkylpyridium salt such as cetylpyridium salt
  • Amphoteric surfactants such as imidazoline amphoteric surfactants such as carboxyethyloxy nitrium salt, and betaine surfactants such as amide betaine and sulfobetaine;
  • Sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monooleate, sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan trioleate, mono cottonseed oil fatty acid glycerin, glyceryl monostearate, glycerin sesquioleate, Glycerin polyglycerin fatty acids such as glyceryl monostearate malate, propylene glycol fatty acid esters such as propylene glycol monostearate, hardened castor oil derivatives, glycerin alkyl ether, ⁇ ⁇ methylpolysiloxane copolymer, etc.
  • Ionic surfactants such as sorbitan monooleate, sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan trioleate, mono cottonseed oil fatty acid glycerin, glyceryl monostea
  • POE sorbitan monooleate POE sorbitan fatty acid esters such as POE sorbitan monostearate, POE sorbite fatty acid esters such as POE sorbitan monolaurate, POE sorbite monooleate, POE sorbite monostearate, POE glycerin fatty acid esters such as POE glyceryl monooleate and POE glycerin distearate, POE monooleate, POE distearate, POE fatty acid esters such as POE monodiolate, POE alkyl such as POE lauryl ether, POE oleyl ether and POE cholestanol ester Ethers, POE alkyl ethers such as POE octyl ether, POE alcohol ether,
  • POE Polyoxypropylene (hereinafter referred to as POP! ⁇ ⁇ ) Monobutinore etherate, POE ⁇ POP cetyl ether, POE ⁇ POP glycerin ether, etc.
  • POP! ⁇ ⁇ Monobutinore etherate
  • POE ⁇ POP cetyl ether POE ⁇ POP glycerin ether
  • POE ⁇ POP alkyl ethers POE castor oil, POE cured Castor oil, POE hydrogenated castor oil monoisostearate, POE hydrogenated castor oil maleic acid, etc.
  • hydrophilic nonionic surfactants such as alkanol amides such as amides, POE propylene glycol fatty acid esters, POE fatty acid amides, POE alkylamines, sucrose fatty acid esters, and alkylethoxydimethylamine oxides.
  • alkanol amides such as amides, POE propylene glycol fatty acid esters, POE fatty acid amides, POE alkylamines, sucrose fatty acid esters, and alkylethoxydimethylamine oxides.
  • examples of the powder include my strength, talc, kaolin, sericite (sericite), and muscovite.
  • Phlogopite synthetic mica, saucite, biotite, lithia mica, synthetic mica, calcium carbonate, magnesium carbonate, anhydrous silicate (silica), aluminum silicate, barium silicate, potassium silicate, magnesium silicate, Strontium silicate, aluminum oxide, barium sulfate
  • Titanium mica (acid-titanium coated my power), fish phosphorus foil, oxysalt-bismuth, boron nitride, red 228, red 226, blue 404, polyethylene powder, polymethacrylic acid methyl powder, polyamide Examples thereof include cocoa powder (nylon powder), cellulose powder, organopolysiloxane elastomer, aluminum powder, and kappa powder.
  • alcohols include lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol; cholesterol, sitosterol, lanosterol, and the like.
  • thickeners for example, high plant-based materials such as gum arabic, tragacanth cam, galactan, ginger gum, guar gum, carrageenan, pectin, agar, starch (corn, wheat, potato, rice), etc.
  • microbial polymers such as dextran and pullulan
  • starch polymers such as carboxymethyl starch and methylhydroxypropyl starch
  • animal polymers such as collagen, casein and gelatin, methylcellulose, nitrocellulose and ethino Cellulose polymers such as resenorelose, hydroxyethylenosenorelose, sodium senorelose sulfate, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, and crystalline cellulose
  • alginic acid-based polymers such as sodium alginate and propylene glycol alginate Molecules
  • vinyl polymers such as polybutyl methyl ether and carboxybule polymers
  • POE polymers, POE polyoxypropylene copolymer polymers acrylic polymers such as sodium polyacrylate and polyacrylate, polyethylene And water-soluble polymers such as inorganic water-soluble polymers such as imine, cationic polymer, bentonite, magnesium aluminum kaite, labnite,
  • Examples of the chelating agent include citramalic acid, agaric acid, glyceric acid, shikimic acid, hinokitiol, gallic acid, tannic acid, caffeic acid, ethylenediammine tetraacetic acid, ethyle N-glycol diamine tetraacetic acid, diethylenetriaminepentaacetic acid, phytic acid, polyphosphoric acid, metal phosphoric acid, and analogs thereof, and alkali metal salts and carboxylic acid esters thereof.
  • Examples of the ultraviolet absorber include benzoic acid-based ultraviolet absorbers such as paraaminobenzoic acid; anthralic acid-based ultraviolet absorbers such as methyl anthranilate; salicylic acid-based ultraviolet absorbers such as octyl salicylate; Examples thereof include quinocinic acid-based UV absorbers such as isopropyl paramethoxy key cinnamate and octyl noramethoxy cinnamate; and UV absorbers such as urocanic acid and urocarinate.
  • benzoic acid-based ultraviolet absorbers such as paraaminobenzoic acid
  • anthralic acid-based ultraviolet absorbers such as methyl anthranilate
  • salicylic acid-based ultraviolet absorbers such as octyl salicylate
  • UV absorbers such as urocanic acid and urocarinate.
  • the humectant includes, for example, polyethylene glycol (hereinafter referred to as PEG), propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, diglycerin, xylitol, maltitol, maltose. , D-mannitol, glucose, fructose, sodium chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, sodium lactate, darcosamine, cyclodextrin and the like.
  • PEG polyethylene glycol
  • the medicinal ingredients include, for example, vitamin A oil, retinol, retinoyl palmitate, pyridoxine hydrochloride, benzyl nicotinate, nicotinamide, nicotinic acid dl- ⁇ -tocopherol, ascorbic acid magnesium phosphate, Vitamin D
  • dl-a-tocopherol vitamins such as pantothenic acid and piotin; anti-inflammatory agents such as azulene and glycyrrhizin; whitening agents such as arbutin; hormones such as estradiol; acid zinc and tannic acid
  • An astringent such as L-menthol and camphor; other lysozyme chloride, pyridoxine hydrochloride, io and the like can be added.
  • various extracts having various medicinal effects can be blended.
  • Examples of the preservative include benzoic acid, salicylic acid, paraoxybenzoic acid esters (methylparaben, ethylparaben, butylparaben, etc.), sorbic acid, «lachlormethacresol, hexaclo mouth phene, benzalkco chloride. And chlorohexidine chloride, trichlorocarbalide, photosensitizer and phenoxyethanol.
  • neutralizing agents such as 2-amino-2-methyl-1-propanol, 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol, potassium hydroxide, potassium hydroxide, triethanolamine, sodium carbonate; lactic acid PH adjusters such as succinic acid, glycolic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, sodium hydrogencarbonate ammonium bicarbonate; antioxidants such as ascorbic acid, ⁇ -tocopherol, carotenoids, etc. can do.
  • lactic acid PH adjusters such as succinic acid, glycolic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, sodium hydrogencarbonate ammonium bicarbonate
  • antioxidants such as ascorbic acid, ⁇ -tocopherol, carotenoids, etc.
  • the composition of the present invention such as the preparation for keratinization, pore reducing agent, skin roughening prevention agent, and composition for external use of skin, includes pharmaceuticals, quasi drugs (ointments, dentifrices, etc.) and cosmetics [face washing Basic cosmetics such as cosmetics, emulsions, creams, jewels, essences (beauty serums), and knock masks; makeup cosmetics such as foundations and lipsticks; oral cosmetics, aromatic cosmetics, hair cosmetics, body cosmetics Etc.] is widely applicable. Note that these forms are not intended to limit forms that the composition of the present invention, such as an inkeratinization inhibitor, a pore-reducing agent, a rough skin prevention agent, and an external composition for skin, can take.
  • dosage forms including aqueous solutions, solubilization systems, emulsification systems, oil-liquid systems, gel systems, ointment systems, aerosol systems, water / oil two-layer systems, and oil / oil powder three-layer systems. Can take a mold.
  • composition of the present invention such as the keratinization inhibitor, pore-reducing agent, skin roughening prevention agent, skin external composition, etc.
  • the keratinization is suppressed and the skin condition is improved.
  • the skin condition is improved.
  • Example 1 test for inhibiting keratinization
  • the skin condition of the control (control aqueous solution) coating was set at 2.0, and the condition without any rough skin was set at 0.0.
  • the stratum corneum at the back of the hairless mouse is peeled off with tape, the nucleus is stained with hematoxylin, and the degree of keratinization is observed, ranging from 1.0 to 3.0 (in increments of 0.25)
  • the keratinization value was evaluated. The larger the value, the greater the number of nucleated stratum corneum cells, that is, the progression of keratinization. The results are shown in Table 1.
  • the keratinization value Reduced.
  • the inhibitory effect of the keratinization was recognized by the said compound.
  • acylated j8-alanine N-acetyl-13-alanine
  • acylated j8-alanine N-acetyl-13-alanine
  • the amino group of j8-alanine has a carbonyl group, it has no effect on 3-ureidopropionic acid. It was also ineffective against 3-gua-dinopropionic acid in which the oxygen atom of the carbo group was replaced with a nitrogen atom.
  • Example 3 The effect of suppressing rough skin by oleic acid application.
  • hairless mice HR- 1, each group 4 mice mice backs to 10 weight 0/0 Orein acid (solvent: E methanol) of the 100 1 coating. Thereafter, a sample solution (a-alanine derivative, etc.) was applied in 100; zl increments. This continued for 3 days. The next day, the TEWL value of the back was measured and the values of 4 animals were averaged. The results are shown in Table 3. The larger the ⁇ TEWL value, the worse the rough skin.
  • Stimulation such as tingling sensation, hot feeling, tingling sensation, power yumi, etc. is too strong to continue.
  • a slight feeling of irritation such as tingling, burning, tingling, and power is acceptable.
  • compositions for external use as skin are shown below as preparation examples according to the present invention.
  • the composition having a slippage also had excellent effects such as inhibition of keratinization, reduction of pores, prevention and improvement of rough skin.
  • Formulation Examples 2 to 18 were prepared in the same manner as Formulation Example 1 except that benzoyl- ⁇ -alanine 1.0% by mass in the ingredients of Formulation Example 1 was mixed with the following ingredients. did. The blending amount of purified water was adjusted! So that the total blending amount was 100% by mass even in the case of misaligned preparations.
  • An aqueous phase and an alcohol phase were prepared and mixed.
  • Formulation Examples 20-35 were prepared in the same manner as Formulation Example 19, except that benzoyl ⁇ -alanine 1.0% by mass in the ingredients of Formulation Example 19 was mixed with the following components. . Incidentally, the total amount any formulation examples by adjusting the amount of ion-exchanged water was made up to 100 mass 0/0.
  • the creams of Preparation Examples 37 to 52 were prepared in the same manner as Preparation Example 36 by adding the components of the following amounts in place of 1.0% by mass of N-benzoyl 13-end lanine in the ingredients of Preparation Example 36. .
  • the blending amount of purified water was adjusted so that the total blending amount was 100% by mass in all formulation examples.
  • Propylene glycol, N-benzoyl ⁇ -alanine and potassium hydroxide were added to ion-exchanged water, dissolved, and heated to 70 ° C (aqueous phase).
  • the other ingredients were mixed and melted by heating and kept at 70 ° C (oil phase).
  • the oil phase was gradually added to the aqueous phase, pre-emulsified, and uniformly emulsified with a homomixer, and then cooled to 30 ° C while stirring well.
  • the creams of Formulation Examples 54 to 69 were prepared in the same manner as Formulation Example 53 by blending the components of the following blending amounts in place of 2.0% by mass of N-benzoyl 13-end lanine in the ingredients of Formulation Example 53. .
  • the total amount any formulation examples by adjusting the amount of ion-exchanged water was made up to 100 mass 0/0.
  • phase B was then added and mixed.
  • the cosmetic liquids of Formulation Examples 71-86 were prepared in the same manner as Formulation Example 70 by blending the components of the following blending amounts in place of 2.0% by mass of N-benzoyl ⁇ -alanine in the ingredients of Formulation Example 70 .
  • the blending amount of purified water was adjusted so that the total blending amount was 100% by mass in all formulation examples.
  • Carboxyvinyl polymer was dissolved in a small amount of ion-exchanged water (steamed phase). The remainder of the ion-exchanged water was PEG1500, N-benzoyl ⁇ -alanine and triethanolamine, heated and dissolved, and kept at 70 ° C (aqueous phase). The other ingredients were mixed and heated to melt and kept at 70 ° C (oil phase). Preliminarily emulsified by adding the oil phase to the aqueous phase, and then uniformly emulsifying with a homomixer by adding the A phase, and then cooled to 30 ° C while stirring well.
  • Formulation Example 88-103 Emulsion The emulsions of Formulation Examples 88 to 103 were prepared in the same manner as Formulation Example 87 by blending the components with the following blending amounts in place of 0.5% by mass of N-benzoyl ⁇ -alanine in the ingredients of Formulation Example 87. . Incidentally, the total amount any formulation examples by adjusting the amount of ion-exchanged water was made up to 100 mass 0/0.
  • Carboxybule polymer (“Carbopol 941”) 1.0
  • Formulation Examples 105-120 were prepared in the same manner as Formulation Example 104 except that N benzoyl ⁇ -alanine 1.0% by mass in the ingredients of Formulation Example 104 was mixed with the following components. did. Incidentally, the total amount any formulation examples by adjusting the amount of purified water was set to 100 mass 0/0.
  • phase C A phase, B phase, and C phase were uniformly dissolved, and B phase was added to A phase to make it soluble. This was then added to Phase C and mixed.
  • the aqueous phase was prepared at 80 ° C and cooled to 50 ° C. Next, the alcohol phase prepared at room temperature was added, mixed uniformly, and allowed to cool.
  • Formulation Example 139 to 154 Peel-off type packs were replaced with N benzoyl lu j8-alanine in the components of Formulation Example 138 by 3.0% by mass, and the following blending amounts were blended in the same manner as Formulation Example 13 8 Prepared.
  • the blending amount of ion-exchanged water was adjusted so that the total blending amount was 100% by mass in any formulation example.
  • the aqueous phase was uniformly prepared at room temperature. Then add the alcohol phase prepared at room temperature And mixed uniformly.
  • the components (9) to (15) were uniformly mixed and dissolved, and then mixed and ground (1) to (7) were added and dispersed. (8) was added to this dispersion and emulsified, and filled into a container to obtain a water-in-oil emulsified foundation.
  • Formulation examples 190-205 of the water-in-oil type emulsification foundation were replaced with N monobenzoyl ⁇ -alanine in the components of formulation example 189 by 3.0% by mass. Prepared in the same manner. The amount of ion-exchanged water was adjusted so that the total amount of all formulation examples was 100% by mass.
  • the alanine derivative and its salt represented by the general formula (1), (2) or (3) according to the present invention have an excellent function of suppressing keratinization, a function of reducing pores, and preventing rough skin. Because of its function, it can be applied to various fields such as cosmetics, pharmaceuticals, foods including quasi-drugs, etc.
  • 8-alanine derivative represented by the general formula (1), (2) or (3) and a salt thereof are particularly blended in a composition for external use on skin, and have a function of inhibiting keratinization, a function of reducing pores, and rough skin.
  • a skin external composition having functions such as prevention and improvement functions, it is applied in the fields of cosmetics and pharmaceuticals including quasi drugs.

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Abstract

【課題】不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等の機能を有し、感覚刺激等の安全性上の問題がない、安全性の高い不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤を提供すること、さらに前記機能を有する化合物を配合した皮膚外用組成物を提供すること。 【解決手段】β－アラニン誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤。さらに、前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤であるβ－アラニン誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を含有する皮膚外用組成物。

Description

明 細 書
不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び皮膚外用組成物
技術分野
[0001] 本発明は、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤、毛穴周囲の皮脂 中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり 鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤、不飽和脂肪酸により惹起される肌荒れを防 止'改善する、肌荒れ防止'改善剤、及び不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止'改 善の機能を有する皮膚外用組成物に関する。
背景技術
[0002] 近年、特に若い女性を中心として、毛穴の目立ちに対する悩みは大きくなつており 、これを改善する皮膚外用組成物が必要とされてきた。しかし毛穴が目立つメカニズ ムは明らかではなぐ収斂ィ匕粧水や角栓の除去による対応が一般的である。あるいは ファンデーションで見た目の改善を図ることも多い。しかし、例えば収斂化粧水は、肌 を引き締めることを目的にしており、アルコールにより一時的に皮膚表面温度を下げ たり、有機酸等により、蛋白質を凝固させたりする作用による。従って一時的に肌を引 き締めるものであるため、皮膚への負荷が大きぐまた毛穴の目立ちの根本的な解決 となっておらず、その効果も充分ではな力つた。
[0003] 一方、グリコール酸ゃァスコルビン酸誘導体に毛孔縮小効果があるという報告もあ る（例えば、非特許文献 1参照。）ものの、その作用メカニズムや効果の程度等、不明 な点も多い。
[0004] また、角栓除去は毛穴につまった角栓を物理的に除去する方法であり、例えば、塩 生成基を有する高分子化合物を含有した角栓除去剤 (例えば、特許文献 1参照。）、 水不溶性シクロデキストリンポリマーを含有した化粧料 (例えば、特許文献 2参照。）、 粘度が 5〜80mPa' sZ25°Cの油分を 50質量％以上含有した角栓除去用化粧料（ 例えば、特許文献 3参照。）等による除去が知られている。このような角栓を除去する 方法では物理的な力が肌にダメージになることもあり、皮膚への副作用が問題となる ことがあった。またその効果も一時的で角栓がすぐに再生してしまうことや、角栓を除 去すると逆に毛穴が大きくなつてしまうこともあり、必ずしも効果は充分とはいえなかつ た。
[0005] 本発明者らは、毛穴の目立ちを改善する皮膚外用組成物を開発すベぐ毛穴の目 立つメカニズムにつ 、て鋭意検討を行!、、
(1)毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分が毛穴として認識され、この部分が広いと 目立つこと、
(2)さらにこのすり鉢状部分の角層が不全角化状態 (本来消失しているはずの核が 残存している）であること、
(3)毛穴の目立つ人は皮脂量、特に不飽和脂肪酸が多 、こと、
(4)この不飽和脂肪酸は不全角化の要因になること、
(5)毛穴の目立ちは皮脂中の不飽和脂肪酸が要因となっている可能性が高いこと 等をを見出し、第 102回日本皮膚科学会総会で発表した (非特許文献 2参照。 )0
[0006] 以上から、毛穴の目立つメカニズムに関しては、皮脂が原因で起こる不全角化が一 因になっていることを明らかにした。さらに、不全角化を改善することにより、毛穴の目 立ち力 S改善されることも明らかにした。
[0007] さらに、上記不全角化抑制効果、毛穴縮小効果を有する薬剤の探索を行った結果 、興奮性細胞受容体のアンタゴニストまたは抑制性細胞受容体のァゴニストが、これ らの機能を有することを見出し (特許文献 4参照。）、これらの代表例として、前者アン タゴ-ストとしては D—グルタミン酸や TNP—ATPが挙げられている。また後者ァゴ 二ストとしてはグリシン、ァラニン、 GABA、セリン、タウリンなどが挙げられている。
[0008] し力しながら、従来の化合物は不全角化抑制効果、毛穴縮小効果、肌荒れ防止 · 改善効果等の効果が充分でない、また感覚刺激を有し、皮膚外用組成物への応用 に当たって配合が制限される等、いずれも不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防 止-改善剤として充分満足できるものではなぐさらに優れたィ匕合物の開発が望まれ ていた。
[0009] 特許文献 1 :特開平 5— 97627号公報
特許文献 2：特開平 5— 105619号公報
特許文献 3 :特開 2002— 241260号公報 特許文献 4:特願 2002— 153457
非特許文献 1 :矢沢等、フレグランスジャーナル、 2002年、 30卷、 2号、 p54〜56 非特許文献 2 :飯田等、第 102回日本皮膚科学会総会プログラム ·抄録、 2003年、 1 03、 p846
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、不全角化抑制、毛穴縮 小、肌荒れ防止'改善等の機能を有し、感覚刺激等の安全性上の問題がない、安全 性の高い不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤を提供すること、さ らに前記機能を有する化合物を配合した皮膚外用組成物を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、上記課題を解決するために、前記知見に基づき不飽和脂肪酸によ る不全角化抑制作用を持つ化合物の探索研究を行った結果、特定の βーァラニン 誘導体及びその塩が前記作用を有し、感覚刺激もなく安全性が高ぐ上記課題が解 決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0012] すなわち、本発明は、下記一般式（1)、（2)又は（3)で示される —ァラニン誘導 体及びその塩力 なる群力 選ばれる化合物の 1種又は 2種以上力 なる不全角化 抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤である。
[0013] [化 6]
Figure imgf000004_0001
(1)
(一般式（1)中、 X及び Yは、それぞれ独立に酸素原子 (0)、窒素原子 (N)、 CHQ 基 (基中、 Qは水素原子 (H)、炭素数 1〜3のアルキル基又は水酸基を表す。）又は カルボ-ル基（C = 0)を表す。 Zはメチレン基（CH )、エチレン基（CH— CH )、 C H = CH又はベンゼン環を表す。 j及び mはそれぞれ独立に 0〜5の整数を表す。た だし、 jと mの総和 (j +m)は 0〜6である。 )
[0015] [化 7]
Figure imgf000005_0001
[0016] (—般式（2)中、 R及び Rは、それぞれ独立に水素原子、炭素数 1〜3のアルキル
1 2
基又は炭素数 1〜3のァルケ-ル基を表す。 R及び Rは、それぞれ独立に水素原子
3 4
、炭素数 1〜3のアルキル基、炭素数 1〜3のァルケ-ル基、シクロへキシル基又は窒 素原子を含んで R R
3及び R
4により環構造を形成する基を表す。ただし、 R
3及び 4の炭 素数の総和は 0〜6である。 )
[0017] [化 8]
Rfi—— N—— CH2—CH2—C一 OH
O
(3)
[0018] [一般式（3)中、 R及び Rは、それぞれ独立に水素原子、炭素数 1〜7のアルキル
5 6
基、炭素数 1〜7のアルケニル基、環状部を有する炭素数 3〜7の炭化水素基、ピリ ジル基、シクロへキシルカルボ-ル基、シクロペンチルカルボ-ル基、ニコチノィル基 、イソニコチノィル基、ピコリノィル基、二ペコチノィル基、イソ-ペコチノィル基、 N— ァセチル-ペコチノィル基、 N—ァセチルイソ-ペコチノィル基、ベンジルォキシカル ボニル基、下記一般式 (4)
[0019] [化 9]
Figure imgf000006_0001
[0020] (一般式 (4)中、 R〜R は、それぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数 1〜4のァ
7 11
ルキルォキシ基、炭素数 1〜4のァルケ-ルォキシ基、炭素数 1〜3のアルキル基又 は炭素数 1〜3のァルケ-ル基を表す。 nは 0〜2の整数を表し、 pは 0又は 1の整数を 表す。）で表される基又は下記一般式（5)
[0021] [化 10]
Figure imgf000006_0002
[0022] (一般式（5)中、 R〜R 及び nは一般式 (4)に同じ。）で表される基を表す。なお、 R
7 11
R
5及び 6が同時に水素原子であることはない。 ]
[0023] 前記一般式（1)中、 X、 Y及び Zはいずれもメチレン基であることが好ましい。
[0024] 前記一般式（2)中、 R、 R、 R及び Rは 、ずれも水素原子であることが好ま U、。
1 2 3 4
[0025] 前記一般式（3)中、 R及び Rのいずれか一方は水素原子又は炭素数 1〜3のアル
5 6
キル基であることが好まし!/、。
[0026] また、前記一般式（3)中、 R及び Rのいずれか一方は炭素数 1〜3のアルキル基
5 6
であることが好ましぐこの場合、他の一方は水素原子であることが好ましい。
[0027] また、前記一般式（3)中、 R及び Rのいずれか一方は環状部を有する炭素数 3〜
5 6
7の炭化水素基であることが好ましぐこの場合、他の一方は水素原子又は炭素数 1 〜3のアルキル基であることが好まし!/、。
[0028] また、前記一般式（3)中、 R及び Rの 、ずれか一方はピリジル基であることが好ま
5 6
しぐこの場合、他の一方は水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基であることが好 ましい。
[0029] また、前記一般式（3)中、 R及び Rの!、ずれか一方は、シクロへキシルカルボニル
5 6
基、シクロペンチルカルボ-ル基、ニコチノィル基、イソニコチノィル基、ピコリノィル 基、二ペコチノィル基、イソ-ペコチノィル基、 N—ァセチル-ペコチノィル基、 N—ァ セチルイソ-ペコチノィル基又はべンジルォキシカルボ-ル基のいずれかであること が好ましぐこの場合、他の一方は水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基であるこ とが好ましい。
[0030] また、前記一般式（3)中、 R及び Rのいずれか一方は、前記一般式 (4)で表され
5 6
る基であることが好ましぐこの場合、他の一方は水素原子又は炭素数 1〜3のアルキ ル基であることが好ましい。前記一般式 (4)中、 pは 0又は 1であり、 nは 0、 1又は 2で あり、 R〜R はいずれも水素原子もしくは R〜R のいずれか 1つ以上はメトキシ基
7 11 7 11
であることが好ましい。
[0031] また、前記一般式（3)中、 R及び Rのいずれか一方は、前記一般式（5)で表され
5 6
る基であることが好ましぐこの場合、他の一方は水素原子又は炭素数 1〜3のアルキ ル基であることが好ましい。前記一般式（5)中、 pは 0又は 1であり、 nは 0、 1又は 2で あり、 R〜R はいずれも水素原子もしくは R〜R のいずれか 1つ以上はメトキシ基
7 11 7 11
であることが好ましい。
[0032] 前記一般式（3)中、 R及び Rのいずれか一方は、メチル基、ェチル基、シクロへキ
5 6
シル基、シクロへキシルメチル基、ベンジル基、ベンゼンスルホ-ル基、ベンゾィル基
、 2—メトキシベンゾィル基、 3—メトキシベンゾィル基、 4ーメトキシベンゾィル基、 3, 4, 5—トリメトキシベンゾィル基及びフエ-ルァセチル基の!/、ずれかであることが好ま しぐこの場合、他の一方は水素原子であることが好ましい。
[0033] 前記一般式（1)、一般式（2)又は一般式（3)で示される βーァラニン誘導体は、 3 一（1，ーピペリジン）一プロピオン酸、 βーァラニンアミド、 Ν—モノメチノレー β—ァラ ニン、 Ν—シクロへキシルー β—ァラニン、 Ν—シクロへキシルメチルー 13—了ラニン 、 N シクロへキシルー N—メチルー βーァラニン、 Ν シクロへキシルカルボ-ルー βーァラニン、 Ν— (2，一ピリジノレ） βーァラニン、 Ν ニコチノイノレー βーァラニン 、 Ν べンジルォキシカルボ-ルー 13—了ラニン、 Ν べンジルー βーァラニン、 Ν ベンゼンスノレホニノレ βーァラニン、 Ν べンゾイノレー βーァラニン、 Ν— ρ ァニ ソィルー 13—ァラニン（Ν— 4，一メトキシベンゾィルー 13—ァラニン）、 N— m—ァ-ソ イノレー βーァラニン（Ν— 3，ーメトキシベンゾイノレー βーァラニン）、 Ν— ο ァニソィ ノレ βーァラニン（Ν— 2，ーメトキシベンゾイノレー βーァラニン）、 Ν— 3，， 4，， 5，一 トリメトキシベンゾィルー 13ーァラニン及び Ν—フエニルァセチルー 13ーァラニンのい ずれかであることが好まし!/、。
[0034] 前記本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤は、皮膚外 用組成物に調製されることができる。
発明の効果
[0035] 本発明によれば、安全性の高い、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑 制剤、毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を 正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤、不飽和脂肪酸によ り惹起される肌荒れを防止'改善する、肌荒れ防止'改善剤が得られる。また、不全 角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止 '改善の機能を有する皮膚外用組成物が得られる 発明を実施するための最良の形態
[0036] 以下、本発明につ 、て詳述する。
[0037] 本発明においては、下記の一般式（1)、（2)又は（3)
[0038] [化 11]
Figure imgf000008_0001
[0039] [化 12]
Figure imgf000009_0001
(2)
[0040] [化 13]
Rs—— N—— CH2-CH2-C—— OH
R I6 O II
(3) で示される βーァラニン誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の 1種又 は 2種以上が用いられる。
[0041] 本発明に係る前記一般式（1)で示される β—ァラニン誘導体について説明する。
[0042] 一般式（1)中の、 X及び Υは、それぞれ独立に酸素原子 (0)、窒素原子 (N)、 CH
Q基 (基中、 Qは水素原子 (Η)、炭素数 1〜3のアルキル基又は水酸基である。）又 はカルボ-ル基（C = 0)である。前記 CHQ基としては、具体的には、 CH基、 CH (
2
CH )基、 CH (CH2CH3)基、 CH (CH2CH2CH3)基、 CH (CH (CH3) 2)基、 C
3
H (OH)基が挙げられる。特に、 X及び Yがそれぞれ独立にメチレン基 (CH )又は酸
2 素原子 (o)である場合、化合物の合成が容易であることから、これらであることが好ま しい。さらに、本発明の効果が良好であることから、 X及び Yがいずれもメチレン基 (C H )であることが好ましい。 Zはメチレン基（CH2)、エチレン基（CH2— CH2)、 CH
2
=CH又はベンゼン環である。 Zがベンゼン環である場合、ベンゼン環における Xと Y との置換位置は特に規定されないが、本発明の効果から、オルト位であることが好ま しい。 Zは特に、本発明の効果から、メチレン基 (CH )であることが好ましい。よって
2
本発明では効果が良好であることから、 X、 Y及び Zは、いずれもメチレン基 (CH )で
2 あることが最も好ましい。 j及び mはそれぞれ独立に 0〜5の整数であり、 jと mの総和 (j +m)は 0〜6である。特に jと mの総和 (j +m)力^〜 4である場合、本発明の効果が 良好であることから、この範囲であることが最も好ま 、。
[0043] 一般式（1)で示される βーァラニン誘導体の具体例としては、例えば、 3— (2'ーピ ペリドン）一プロピオン酸、 3— (4，一ピペリドン）一プロピオン酸、 3— (2，一ピロリドン )一プロピオン酸、 3—（2，ーヒドロキシピペリジン） プロピオン酸、 3—（3，ーヒドロキ シピペリジン） プロピオン酸、 3—（4，ーヒドロキシピペリジン） プロピオン酸、 3— ( 2，一ォキソ一 1，一へキサメチレンイミ-ル）一プロピオン酸、 3— (1，一ピロリジン） プロピオン酸、 3—（1，ーピペリジン） プロピオン酸、 3—（1，一へキサメチレンイミ- ル） プロピオン酸、 3 モルホリノプロピオン酸、 3 （ピペラジン 1，一ィル）プロピ オン酸、 3— (2，， 5，—ジォキソ—1，—ピロリジン— 1，—ィル）プロピオン酸、 3— (2， , 6，—ジォキソ— 1，—ピぺリジン— 1，—ィル）プロピオン酸、 3— (1，—ァザ— 2，， 5 ，ージォキソー 3，ーシクロペンテン 1，一ィル）プロピオン酸、 Ν—（2，一カルボキシ ェチル)フタルイミド等が挙げられる。
[0044] 本発明の効果が良好なことより、 3—（1，—ピロリジン） プロピオン酸、 3—（1，ーピ ペリジン） プロピオン酸、 3—（1，一へキサメチレンイミ-ル） プロピオン酸、 3 モ ルホリノプロピオン酸、 3— (2' , 5，ージォキソ 1，一ピロリジン 1，一ィル）プロピオ ン酸、 3— (2，， 6，—ジォキソ— 1，—ピぺリジン— 1，—ィル）プロピオン酸、 3— (1， —ァザ一 2，， 5，一ジォキソ一 3，一シクロペンテン一 1，一ィル）プロピオン酸、 Ν— (2 ，一カルボキシェチル)フタルイミド等が好まし 、。
[0045] 次に、本発明に係る一般式 (2)で示される β—ァラニン誘導体について説明する。
[0046] 一般式（2)中、 R及び Rは、それぞれ独立に水素原子、炭素数 1〜3のアルキル
1 2
基又は炭素数 1〜3のァルケ-ル基である。前記炭素数 1〜3のアルキル基又はアル ケニル基としては、具体的には、メチル基、ェチル基、 η—プロピル基、 iso プロピル 基、ァリル基が挙げられる。本発明においては、効果が良好であることから、 R1及び R2のいずれも水素原子、または一方が水素原子であることが好ましい。さらに好まし くは、いずれも水素原子であることである。
[0047] R及び Rは、それぞれ独立に水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基、炭素数 1〜3
3 4
のアルケニル基、シクロへキシル基又は窒素原子を含んで R及び Rにより環構造を 形成する基である。ただし、 R3及び R4の炭素数の総和は 0〜6である。前記炭素数 1〜3のアルキル基又はァルケ-ル基としては、具体的には、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 iso プロピル基、ァリル基が挙げられる。また、前記窒素原子を含ん で R及び Rにより環構造を形成する基としては、具体的には、ピロリジ -ル基、ピペリ
3 4
ジニル基、へキサメチレンイミ-ル基等が挙げられる。本発明においては、効果が良 好であることから、 R3及び R4のいずれも水素原子、または一方が水素原子であるこ とが好ましい。さらに好ましくは、いずれも水素原子であることである。本発明におい ては、一般式（2)中、 R 、 R 、 R及び Rがいずれも水素原子であることが最も好まし
1 2 3 4
い。
一般式（2)で示される βーァラニン誘導体の具体例としては、例えば、 β ァラ- ンアミド、 j8—ァラニンメチルァミンアミド、 β—ァラニンジメチルァミンアミド、 β—ァラ ニンェチルァミンアミド、 j8—ァラニンジェチルァミンアミド、 j8—ァラニン (N，—メチ ル— N，—ェチルァミン）アミド、 j8—ァラニン n—プロピルアミンアミド、 β—ァラニン ジ η—プロピルアミンアミド、 β—ァラニン（Ν，一メチルー Ν，一η—プロピルァミン）ァ ミド、 j8—ァラニン (Ν，—ェチル Ν，— η—プロピルァミン）アミド、 β —ァラニン iso —プロピルアミンアミド、 j8—ァラニンジ iso プロピルアミンアミド、 j8—ァラニン (N， —メチルー N，一iso プロピルァミン）アミド、 β—ァラニン（Ν，一ェチルー N，一iso —プロピルァミン）アミド、 β—ァラニン（Ν，— η—プロピル N，—iso プロピルアミ ン）アミド、 j8—ァラニンァリルアミンアミド、 j8—ァラニンジァリルアミンアミド、 j8—ァ ラニン（N，一メチルー N，一ァリルァミン）アミド、 13—ァラニン（N，一ェチルー N，一ァ リルァミン）アミド、 j8—ァラニン (N，— n—プロピル— N，—ァリルアミン）アミド、 β - ァラニン（N，一iso プロピル一 Ν，ーァリノレアミン）アミド、 13ーァラニンシクロへキシ ノレアミンアミド、 j8—ァラニンピぺリジンアミド、 13ーァラニンピロリジンアミド、 β—ァラ ニンへキサメチレンィミンアミド、 Ν—メチル 3—ァミノプロピオン酸アミド、 Ν—メチ ルー 3—ァミノプロピオン酸メチルァミンアミド、 Ν—メチルー 3—ァミノプロピオン酸ジ メチルァミンアミド、 Ν—メチルー 3—ァミノプロピオン酸ェチルァミンアミド、 Ν—メチ ルー 3—ァミノプロピオン酸ジェチルァミンアミド、 Ν メチル 3—ァミノプロピオン酸 (Ν，ーメチルー Ν，ーェチルァミン）アミド、 Ν—メチルー 3—ァミノプロピオン酸 η—プ 口ピルアミンアミド、
[0049] N—メチルー 3 ァミノプロピオン酸ジ n—プロピルアミンアミド、 N—メチルー 3 ァ ミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一n—プロピルァミン）アミド、 N—メチル 3—アミ ノプロピオン酸（N，一ェチルー N，一n—プロピルァミン）アミド、 N—メチル 3—アミ ノプロピオン酸 iso プロピルアミンアミド、 N—メチルー 3—ァミノプロピオン酸ジ iso —プロピルアミンアミド、 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N， -iso —プロピルァミン）アミド、 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチル N， -is o プロピルァミン）アミド、 N—メチル—3—ァミノプロピオン酸（N，— n—プロピル— N，—iso プロピルァミン）アミド、 N—メチル—3—ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミ ド、 N—メチルー 3—ァミノプロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N—メチルー 3—アミノプ ロピオン酸（N，一メチルー N，一ァリルァミン）アミド、 N—メチル 3—ァミノプロピオ ン酸（N，一ェチルー N，一ァリルァミン）アミド、 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（ N，一 n—プロピル N，一ァリルァミン）アミド、 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（ N，一iso プロピル N，一ァリルァミン）アミド、 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸 シクロへキシルァミンアミド、 N—メチルー 3—ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N メチル 3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N メチル 3—ァミノプロピオン 酸へキサメチレンィミンアミド、 N ェチルー 3—ァミノプロピオン酸アミド、 N ェチル 3—ァミノプロピオン酸メチルアミド、 N ェチル 3—ァミノプロピオン酸ジメチル ァミンアミド、 N ェチル—3—ァミノプロピオン酸ェチルァミンアミド、 N ェチル— 3 ァミノプロピオン酸ジェチルァミンアミド、 N ェチル 3—ァミノプロピオン酸（N， ーメチルー N，ーェチルァミン）アミド、
[0050] N—ェチル—3 ァミノプロピオン酸 n—プロピルアミンアミド、 N ェチル—3 アミ ノプロピオン酸ジ n プロピルアミンアミド、 N ェチル 3—ァミノプロピオン酸（N， ーメチルー N，一 n プロピルァミン）アミド、 N ェチルー 3—ァミノプロピオン酸（N， —ェチルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N—ェチル—3—ァミノプロピオン酸 iso -プロピルアミンアミド、 N -ェチル— 3—ァミノプロピオン酸ジ iso -プロピルアミンァ ミド、 N ェチル—3—ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N，—iso プロピルァミン） アミド、 N ェチル—3—ァミノプロピオン酸（N，—ェチル N，—iso プロピルアミ ン）アミド、 N ェチル—3—ァミノプロピオン酸（N，— n—プロピル N，— iso プロ ピルァミン）アミド、 N ェチル—3—ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、 N ェチル 3—ァミノプロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N ェチル 3—ァミノプロピオン酸（ N，一メチルー N，一ァリルァミン）アミド、 N ェチル 3—ァミノプロピオン酸（N， - ェチル N，—ァリルァミン）アミド、 N ェチル—3—ァミノプロピオン酸（N， n—プ 口ピル N，一ァリルァミン）アミド、 N ェチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一iso— プロピル N，一ァリルァミン）アミド、 N ェチル 3—ァミノプロピオン酸シクロへキ シルァミンアミド、 N ェチル—3—ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N ェチル— 3 ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N ェチル 3—ァミノプロピオン酸へキサメ チレンィミンアミド、 N—n—プロピル— 3—ァミノプロピオン酸アミド、 N— n—プロピル — 3—ァミノプロピオン酸メチルアミド、 N n—プロピル 3—ァミノプロピオン酸ジメ チルァミンアミド、 N—n—プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ェチルァミンアミド、 N—n -プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ジェチルァミンアミド、 N—n プロピル— 3—アミ ノプロピオン酸（N，一メチルー N，一ェチルァミン）アミド、
N—n—プロピル一 3 ァミノプロピオン酸 n—プロピルアミンアミド、 N—n—プロピ ルー 3—ァミノプロピオン酸ジ n -プロピルアミンアミド、 N—n プロピル 3—ァミノ プロピオン酸（N，—メチルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N—n—プロピル— 3— ァミノプロピオン酸（N，—ェチルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N—n—プロピル —3—ァミノプロピオン酸 iso プロピルアミンアミド、 N—n—プロピル一 3—ァミノプロ ピオン酸ジ iso -プロピルアミンアミド、 N—n プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N， —メチルー N，一iso プロピルァミン）アミド、 N—n—プロピル一 3—ァミノプロピオン 酸（N，—ェチル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N—n—プロピル— 3—アミノプ ロピオン酸（N，— n—プロピル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N—n—プロピル — 3—ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、 N—n プロピル 3—ァミノプロピオン 酸ジァリルアミンアミド、 N—n—プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N， —ァリルァミン）アミド、 N—n—プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチル N， —ァリルァミン）アミド、 N—n—プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一 n—プロピル — N，一ァリルァミン）アミド、 N—n—プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一iso プ 口ピル N，一ァリルァミン）アミド、 N—n—プロピル一 3—ァミノプロピオン酸シクロへ キシルァミンアミド、 N—n—プロピル一 3—ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N—n -プロピル 3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N n—プロピル 3—アミノプ ロピオン酸へキサメチレンィミンアミド、 N-iso -プロピル 3—ァミノプロピオン酸ァ ミド、 N— iso プロピル 3—ァミノプロピオン酸メチルアミド、
[0052] N— iso プロピル一 3 ァミノプロピオン酸ジメチルァミンアミド、 N— iso プロピ ルー 3—ァミノプロピオン酸ェチルァミンアミド、 N—iso プロピル 3—ァミノプロピ オン酸ジェチルァミンアミド、 N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチ ルー N，—ェチルァミン）アミド、 N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸 n—プロ ピルアミンアミド、 N— iso プロピル 3—ァミノプロピオン酸ジ n—プロピルアミンアミ ド、 N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N，—n—プロピルアミ ン）アミド、 N— iso プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチルー N，一 n—プロ ピルァミン）アミド、 N-iso -プロピル— 3—ァミノプロピオン酸 iso -プロピルアミンァ ミド、 N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ジ iso プロピルアミンアミド、 N-is o プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一iso プロピルァミン）アミ ド、 N— iso プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチル N，一iso プロピル ァミン）アミド、 N— iso プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一 n—プロピル N， -iso-プロピルァミン）アミド、 N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ァリルアミ ンアミド、 N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N-iso - プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一ァリルァミン）アミド、 N-iso - プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチルー N，一ァリルァミン）アミド、 N-iso —プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一 n—プロピル N，一ァリルァミン）アミド、 N— iso プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一iso プロピル N，一ァリルァミン )ァミド、 N— iso プロピル一 3—ァミノプロピオン酸シクロへキシルァミンアミド、
[0053] N— iso プロピル一 3 ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N— iso プロピル一 3 -ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N-iso -プロピル 3—ァミノプロピオン酸 へキサメチレンィミンアミド、 N ァリル一 3—ァミノプロピオン酸アミド、 N—ァリル一 3 ァミノプロピオン酸メチルアミド、 N ァリル 3—ァミノプロピオン酸ジメチルァミン アミド、 N ァリル— 3—ァミノプロピオン酸ェチルァミンアミド、 N ァリル— 3—ァミノ プロピオン酸ジェチルァミンアミド、 N ァリル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチル -N'—ェチルァミン）アミド、 N ァリル— 3—ァミノプロピオン酸 n—プロピルアミンァ ミド、 N ァリル— 3—ァミノプロピオン酸ジ n—プロピルアミンアミド、 N ァリル— 3— ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N ァリル— 3— ァミノプロピオン酸（N，—ェチルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N ァリル— 3— ァミノプロピオン酸 iso プロピルアミンアミド、 N—ァリル— 3—ァミノプロピオン酸ジ is o プロピルアミンアミド、 N—ァリル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N， -is o プロピルァミン）アミド、 N—ァリル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—ェチルー N，— i so プロピルァミン）アミド、 N ァリル— 3—ァミノプロピオン酸（N，— n—プロピル— N，—iso プロピルァミン）アミド、 N ァリル— 3—ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミ ド、 N ァリル 3—ァミノプロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N—ァリル 3—アミノプ ロピオン酸（N，一メチルー N，一ァリルァミン）アミド、 N—ァリル一 3—ァミノプロピオン 酸（N，—ェチルー N，—ァリルァミン）アミド、 N ァリル— 3—ァミノプロピオン酸（N， n プロピル N，ーァリノレアミン）アミド、
N—ァリル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一iso プロピル N，一ァリルァミン）アミド 、 N—ァリル— 3—ァミノプロピオン酸シクロへキシルァミンアミド、 N ァリル— 3—ァ ミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N ァリル一 3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド 、 N—ァリル— 3—ァミノプロピオン酸へキサメチレンィミンアミド、 N, N ジメチルー 3 —ァミノプロピオン酸アミド、 N, N ジメチル— 3—ァミノプロピオン酸メチルアミド、 N , N ジメチルー 3—ァミノプロピオン酸ジメチルァミンアミド、 N, N ジメチルー 3— ァミノプロピオン酸ェチルァミンアミド、 N, N ジメチルー 3—ァミノプロピオン酸ジェ チルァミンアミド、 N, N ジメチルー 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N，—ェチ ルァミン）アミド、 N, N ジメチルー 3—ァミノプロピオン酸 n—プロピルアミンアミド、 N, N ジメチル— 3—ァミノプロピオン酸ジ n—プロピルアミンアミド、 N, N—ジメチ ルー 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N, N— ジメチルー 3—ァミノプロピオン酸（N，—ェチルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N , N—ジメチル— 3—ァミノプロピオン酸 iso プロピルアミンアミド、 N, N ジメチル —3—ァミノプロピオン酸ジ iso プロピルアミンアミド、 N, N ジメチル— 3—アミノプ ロピオン酸（N，—メチル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N, N ジメチル— 3— ァミノプロピオン酸（N，—ェチル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N, N ジメチ ルー 3—ァミノプロピオン酸（N，— n—プロピル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N, N ジメチル— 3—ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、 N, N ジメチル— 3— ァミノプロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N, N ジメチルー 3—ァミノプロピオン酸（N ，一メチル N，一ァリルァミン）アミド、
[0055] N, N ジメチル— 3 ァミノプロピオン酸（N，—ェチル—N，—ァリルアミン）アミド 、 N, N—ジメチル— 3—ァミノプロピオン酸（N，— n—プロピル N，—ァリルァミン） アミド、 N, N ジメチル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—iso プロピル—N，—ァリル ァミン）アミド、 N, N ジメチル一 3—ァミノプロピオン酸シクロへキシルァミンアミド、 N, N ジメチル— 3—ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N, N ジメチル— 3—ァ ミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N, N ジメチルー 3—ァミノプロピオン酸へキサメ チレンィミンアミド、 N, N ジェチル— 3—ァミノプロピオン酸アミド、 N, N ジェチ ル— 3—ァミノプロピオン酸メチルアミド、 N, N ジェチル— 3—ァミノプロピオン酸ジ メチルァミンアミド、 N, N ジェチルー 3—ァミノプロピオン酸ェチルァミンアミド、 N, N ジェチル— 3—ァミノプロピオン酸ジェチルァミンアミド、 N, N ジェチル— 3— ァミノプロピオン酸（N，—メチル N，—ェチルァミン）アミド、 N, N ジェチル— 3— ァミノプロピオン酸 n—プロピルアミンアミド、 N, N ジェチルー 3—ァミノプロピオン 酸ジ n—プロピルアミンアミド、 N, N—ジェチル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチ ル N，—n—プロピルァミン）アミド、 N, N ジェチル— 3—ァミノプロピオン酸（N， —ェチル N，—n—プロピルァミン）アミド、 N, N—ジェチル— 3—ァミノプロピオン 酸 iso プロピルァミンアミド、 N, N—ジェチル— 3—ァミノプロピオン酸ジ iso プロ ピルアミンアミド、 N, N ジェチル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチル N， -iso —プロピルァミン）アミド、 N, N ジェチル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—ェチル— N，—iso プロピルァミン）アミド、 N, N ジェチル— 3—ァミノプロピオン酸（N，— n -プロピル N，— iso プロピルァミン）アミド、
[0056] N, N ジェチル— 3 ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、 N, N ジェチル— 3 —ァミノプロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N, N ジェチルー 3—ァミノプロピオン酸 (N，一メチル N，一ァリルァミン）アミド、 N, N ジェチル一 3—ァミノプロピオン酸（ N，—ェチル N，—ァリルァミン）アミド、 N, N ジェチル— 3—ァミノプロピオン酸（ N， n—プロピル N，—ァリルァミン）アミド、 N, N ジェチル— 3—ァミノプロピオ ン酸（N，一iso プロピル N，ーァリノレアミン）アミド、 N, N ジェチノレー 3—ァミノ プロピオン酸シクロへキシルァミンアミド、 N, N ジェチルー 3—ァミノプロピオン酸 ピぺリジンアミド、 N, N ジェチル— 3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N, N— ジェチル 3—ァミノプロピオン酸へキサメチレンィミンアミド、 N ェチル N—メチ ルー 3—ァミノプロピオン酸アミド、 N ェチル N メチル 3—ァミノプロピオン酸 メチルァミンアミド、 N ェチル N メチル 3—ァミノプロピオン酸ジメチルァミン アミド、 N ェチルー N—メチルー 3—ァミノプロピオン酸ェチルァミンアミド、 N ェ チル N メチル 3—ァミノプロピオン酸ジェチルァミンアミド、 N ェチル N—メ チルー 3—ァミノプロピオン酸（N，ーメチルー N，ーェチルァミン）アミド、 N ェチル N メチル 3—ァミノプロピオン酸 n プロピルアミンアミド、 N ェチル N—メ チル— 3—ァミノプロピオン酸ジ n -プロピルアミンアミド、 N -ェチル N メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一n—プロピルァミン）アミド、 N ェチルー N—メチル—3—ァミノプロピオン酸（N，—ェチルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N ェチル N メチル 3—ァミノプロピオン酸 iso プロピルアミンアミド、 N—ェ チル N メチル— 3—ァミノプロピオン酸ジ iso -プロピルアミンアミド、
N ェチル N—メチル 3 ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一iso プロピ ルァミン）アミド、 N ェチル—N—メチル—3—ァミノプロピオン酸（N，—ェチルー N ，—iso プロピルァミン）アミド、 N ェチル—N—メチル—3—ァミノプロピオン酸（N ，— n—プロピル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N ェチル—N—メチル—3— ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、 N ェチル N メチル 3—ァミノプロピオン 酸ジァリルアミンアミド、 N ェチルー N—メチルー 3—ァミノプロピオン酸（N，ーメチ ルー N，一ァリルァミン）アミド、 N ェチル N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N， ーェチルー N，ーァリルァミン）アミド、 N ェチルー N—メチルー 3—ァミノプロピオン 酸（N，— n—プロピル N，—ァリルァミン）アミド、 N ェチル—N—メチル—3—アミ ノプロピオン酸（N， 一 iso プロピル一 N，一ァリルァミン）アミド、 N ェチル一 N—メ チル 3—ァミノプロピオン酸シクロへキシルァミンアミド、 N ェチル N メチル 3 ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N ェチル N メチル 3—ァミノプロピオ ン酸ピロリジンアミド、 N ェチル N メチル 3—ァミノプロピオン酸へキサメチレ ンィミンアミド、 N, N—ジ（n—プロピル）—3—ァミノプロピオン酸アミド、 N, N ジ（n —プロピル）—3—ァミノプロピオン酸メチルアミド、 N, N ジ（n—プロピル）—3—ァ ミノプロピオン酸ジメチルァミンアミド、 N, N ジ（n—プロピル） 3—ァミノプロピオ ン酸ェチルァミンアミド、 N, N—ジ（n—プロピル）—3—ァミノプロピオン酸ジェチル ァミンアミド、 N, N ジ（n—プロピル） 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチル N， - ェチルァミン）アミド、 N, N ジ（n—プロピル）—3—ァミノプロピオン酸 n—プロピル ァミンアミド、 N, N ジ（n—プロピル） 3—ァミノプロピオン酸ジ n—プロピルアミン アミド、
N, N—ジ（n—プロピル）—3 ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N， n—プロピ ルァミン）アミド、 N, N ジ（n—プロピル） 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチル一 N ，—n—プロピルァミン）アミド、 N, N—ジ（n—プロピル）—3—ァミノプロピオン酸 iso —プロピルアミンアミド、 N, N ジ（n—プロピル）—3—ァミノプロピオン酸ジ iso プ 口ピルアミンアミド、 N, N—ジ（n—プロピル） 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，—iso プロピルァミン）アミド、 N, N ジ（n—プロピル）—3—ァミノプロピオン酸 (Ν'—ェチル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N, N—ジ（n—プロピル）—3—ァ ミノプロピオン酸（N，— n—プロピル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N, N ジ（ n—プロピル）—3—ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、 N, N—ジ（n—プロピル） —3—ァミノプロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N, N ジ（n—プロピル）—3—ァミノ プロピオン酸（N，—メチル N，—ァリルァミン）アミド、 N, N ジ（n—プロピル） - 3 —ァミノプロピオン酸（N，一ェチル N，一ァリルァミン）アミド、 N, N ジ（n—プロピ ル）—3—ァミノプロピオン酸（N，— n—プロピル N，—ァリルァミン）アミド、 N, N- ジ（n—プロピル） 3—ァミノプロピオン酸（N，一iso プロピル N，一ァリルァミン） アミド、 N, N ジ（n—プロピル） 3—ァミノプロピオン酸シクロへキシルァミンアミド、 N, N ジ（n—プロピル）一 3—ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N, N ジ（n— プロピル）—3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N, N ジ（n—プロピル） - 3- ァミノプロピオン酸へキサメチレンィミンアミド、 N— n プロピル N メチル 3—ァ ミノプロピオン酸アミド、 N— n プロピル N メチル 3—ァミノプロピオン酸メチル ァミンアミド、
[0059] N—n—プロピル—N—メチルー 3 ァミノプロピオン酸ジメチルァミンアミド、 N—n
-プロピル -N-メチル— 3—ァミノプロピオン酸ェチルァミンアミド、 N— n プロピ ルー N メチル— 3—ァミノプロピオン酸ジェチルァミンアミド、 N—n プロピル - N ーメチルー 3—ァミノプロピオン酸（N，ーメチルー N，ーェチルァミン）アミド、 N—n— プロピル -N-メチル— 3—ァミノプロピオン酸 n -プロピルアミンアミド、 N— n プロ ピル N メチル 3—ァミノプロピオン酸ジ n プロピルアミンアミド、 N— n—プロピ ルー N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一n—プロピルァミン）アミ ド、 N—n—プロピル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチル N，一 n— プロピルァミン）アミド、 N—n—プロピル— N—メチル—3—ァミノプロピオン酸 iso— プロピルアミンアミド、 N—n—プロピル— N—メチル—3—ァミノプロピオン酸ジ iso— プロピルアミンアミド、 N—n—プロピル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一メ チル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N—n—プロピル— N—メチル—3—ァミノ プロピオン酸（N，—ェチルー N，—iso プロピルァミン）アミド、 N—n—プロピル— N —メチルー 3—ァミノプロピオン酸（N，一 n—プロピル N，一iso プロピルァミン）ァ ミド、 N—n—プロピル—N—メチルー 3—ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、 N—n -プロピル - N メチル 3—ァミノプロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N n—プロピ ルー N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一ァリルァミン）アミド、 N —n—プロピル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチルー N，一ァリルアミ ン）アミド、 N—n—プロピル一 N—メチル一3—ァミノプロピオン酸（N，一 n—プロピル — N，一ァリルァミン）アミド、 N—n—プロピル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（ N，—iso プロピル—N，—ァリノレアミン）アミド、
[0060] N—n プロピル -N-メチル 3 ァミノプロピオン酸シクロへキシルァミンアミド、 N—n—プロピノレー N—メチノレ一 3—ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N—n—プロ ピル N メチル 3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N—n プロピル N メ チル 3—ァミノプロピオン酸へキサメチレンィミンアミド、 N ェチル N— n—プロ ピル— 3—ァミノプロピオン酸アミド、 N -ェチル N— n プロピル— 3—ァミノプロ ピオン酸メチルァミンアミド、 N ェチル N— n プロピル 3—ァミノプロピオン酸 ジメチルァミンアミド、 N ェチル N— n プロピル 3—ァミノプロピオン酸ェチル ァミンアミド、 N -ェチル N— n プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ジェチルァミン アミド、 N ェチル N— n—プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N， - ェチルァミン）アミド、 N ェチル N— n プロピル— 3—ァミノプロピオン酸 n—プロ ピルアミンアミド、 N -ェチル N— n プロピル 3—ァミノプロピオン酸ジ n—プロ ピノレアミンアミド、 N ェチノレー N—n—プロピノレー 3—ァミノプロピオン酸（N，ーメチ ルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N ェチル—N—n—プロピル— 3—ァミノプロ ピオン酸（N，—ェチルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N ェチル—N—n—プロ ピル— 3—ァミノプロピオン酸 iso -プロピルアミンアミド、 N -ェチル N— n—プロピ ル— 3—ァミノプロピオン酸ジ iso -プロピルアミンアミド、 N -ェチル― N— n—プロピ ルー 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N，—iso プロピルァミン）アミド、 N ェ チル— N—n—プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—ェチル N，—iso プロピ ノレアミン）アミド、 N ェチノレ一 N—n—プロピノレー 3—ァミノプロピオン酸（N，一 n— プロピル N，— iso プロピルァミン）アミド、 N -ェチル—N—n プロピル— 3—ァ ミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、
N—ェチル—N—n—プロピル— 3 ァミノプロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N— ェチル—N—n—プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N，—ァリルァミン )ァミド、 N ェチル—N—n—プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—ェチルー N， —ァリルァミン）アミド、 N ェチル N—n プロピル 3—ァミノプロピオン酸（N， — n—プロピル N，—ァリノレアミン）アミド、 N ェチノレ— N—n—プロピノレー 3—アミ ノプロピオン酸（N，一iso プロピル N，一ァリルァミン）アミド、 N ェチル N—n -プロピル 3—ァミノプロピオン酸シクロへキシルァミンアミド、 N -ェチル N—n プロピル 3—ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N ェチル N— n プロピル — 3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N -ェチル N—n プロピル 3—ァミノ プロピオン酸へキサメチレンィミンアミド、 N, N ジ（iso プロピル） 3—ァミノプロ ピオン酸アミド、 N, N ジ（iso プロピル）—3—ァミノプロピオン酸メチルアミド、 N, N ジ（iso プロピル）—3—ァミノプロピオン酸ジメチルァミンアミド、 N, N ジ（iso —プロピル）—3—ァミノプロピオン酸ェチルァミンアミド、 N, N ジ（iso プロピル） —3—ァミノプロピオン酸ジェチルァミンアミド、 N, N—ジ（iso プロピル）—3—アミ ノプロピオン酸（N，—メチル N，—ェチルァミン）アミド、 N, N ジ（iso プロピル） —3—ァミノプロピオン酸 n—プロピルアミンアミド、 N, N—ジ（iso プロピル）—3— ァミノプロピオン酸ジ n—プロピルアミンアミド、 N, N—ジ（iso プロピル）—3—ァミノ プロピオン酸（N，—メチル N，—n—プロピルァミン）アミド、 N, N ジ（iso プロピ ル）—3—ァミノプロピオン酸（N，—ェチル N，—n—プロピルァミン）アミド、 N, N —ジ（iso プロピル）—3—ァミノプロピオン酸 iso プロピルアミンアミド、 N, N ジ（ iso プロピル） 3—ァミノプロピオン酸ジ iso プロピルアミンアミド、
N, N—ジ（iso プロピル） 3 ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一iso プロ ピルァミン）アミド、 N, N ジ（iso プロピル） 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチル — N，一iso プロピルァミン）アミド、 N, N ジ（iso プロピル） 3—ァミノプロピオ ン酸（N，— n—プロピル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N, N ジ（iso プロピ ル）—3—ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、 N, N ジ（iso プロピル）—3—アミ ノプロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N, N ジ（iso プロピル）—3—ァミノプロピオ ン酸（N，一メチル N，一ァリルァミン）アミド、 N, N ジ（iso プロピル） 3—ァミノ プロピオン酸（N，—ェチル N，—ァリルァミン）アミド、 N, N ジ（iso プロピル） - 3—ァミノプロピオン酸（N，一 n—プロピル N，一ァリルァミン）アミド、 N, N ジ（iso —プロピル） 3—ァミノプロピオン酸（N，一iso プロピル N，一ァリルァミン）アミド 、 N, N—ジ（iso プロピル）—3—ァミノプロピオン酸シクロへキシルァミンアミド、 N, N ジ（iso プロピル）—3—ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N, N ジ（iso プ 口ピル）—3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N, N—ジ（iso プロピル）—3—ァ ミノプロピオン酸へキサメチレンィミンアミド、 N-iso-プロピル N メチル 3—ァ ミノプロピオン酸アミド、 N-iso-プロピル N メチル 3—ァミノプロピオン酸メチ ルァミンアミド、 N-iso-プロピル -N-メチル— 3—ァミノプロピオン酸ジメチルアミ ンアミド、 N— iso プロピル -N-メチル 3—ァミノプロピオン酸ェチルァミンアミド , N-iso-プロピル N メチル— 3—ァミノプロピオン酸ジェチルァミンアミド、 [0063] N— iso プロピル一 N—メチル 3 ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一ェチ ルァミン）アミド、 N— iso -プロピル -N-メチル 3—ァミノプロピオン酸 n -プロピ ルァミンアミド、 N-iso-プロピル -N-メチル 3—ァミノプロピオン酸ジ n -プロピ ルァミンアミド、 N— iso プロピル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチ ルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N— iso プロピル— N—メチル—3—ァミノプロ ピオン酸（N，一ェチルー N，一n—プロピルァミン）アミド、 N— iso プロピル一 N—メ チル 3—ァミノプロピオン酸 iso -プロピルアミンアミド、 N-iso-プロピル N メ チル— 3—ァミノプロピオン酸ジ iso -プロピルアミンアミド、 N-iso-プロピル -N- メチルー 3—ァミノプロピオン酸（N，ーメチルー N，—iso プロピルァミン）アミド、 N — iso プロピル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチルー N，一iso プ 口ピルァミン）アミド、 N— iso プロピル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N， - n—プロピル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N— iso プロピル— N—メチル—3 -ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、 N-iso-プロピル -N-メチル 3—ァミノ プロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N-iso-プロピル -N-メチル— 3—ァミノプロピ オン酸（N，—メチルー N，—ァリルァミン）アミド、 N— iso プロピル— N—メチル—3 —ァミノプロピオン酸（N，一ェチルー N，一ァリルァミン）アミド、 N— iso プロピル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一 n—プロピル N，一ァリルァミン）アミド、 N-iso-プロピル -N-メチル 3—ァミノプロピオン酸（N ' -iso-プロピル - N， —ァリルァミン）アミド、 N— iso -プロピル -N-メチル 3—ァミノプロピオン酸シク 口へキシノレアミンアミド、
[0064] N— iso プロピル—N—メチルー 3 ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N-iso
-プロピル -N-メチル— 3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N-iso-プロピル N メチル 3—ァミノプロピオン酸へキサメチレンィミンアミド、 N ェチル N— i so プロピル— 3—ァミノプロピオン酸アミド、 N ェチル—N— iso プロピル— 3— ァミノプロピオン酸メチルァミンアミド、 N ェチル N— iso プロピル 3—アミノプ ロピオン酸ジメチルァミンアミド、 N -ェチル N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオ ン酸ェチルァミンアミド、 N ェチル N— iso プロピル 3—ァミノプロピオン酸ジ ェチルァミンアミド、 N ェチル N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N， - メチル N，—ェチルァミン）アミド、 N ェチル—N— iso プロピル— 3—ァミノプロ ピオン酸 n -プロピルアミンアミド、 N -ェチル N— iso プロピル— 3—ァミノプロピ オン酸ジ n—プロピルァミンアミド、 N -ェチル N— iso プロピル— 3—ァミノプロピ オン酸（N，—メチルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N ェチル—N— iso プロピ ルー 3—ァミノプロピオン酸（N，—ェチルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N ェチ ル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸 iso -プロピルアミンアミド、 N -ェチ ルー N— iso プロピル 3—ァミノプロピオン酸ジ iso -プロピルアミンアミド、 N ェ チル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N，—iso プロピ ルァミン）アミド、 N ェチル—N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—ェ チル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N ェチル—N— iso プロピル— 3—アミ ノプロピオン酸（N，— n—プロピル N，—iso プロピルァミン）アミド、
N—ェチル—N— iso プロピル— 3 ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、 N ェ チル N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N -ェチル —N— iso プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一ァリルァミン）アミ ド、 N ェチル—N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—ェチルー N，—ァ リルァミン）アミド、 N—ェチル—N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，— n —プロピル N，一ァリルァミン）アミド、 N ェチル N— iso プロピル一 3—ァミノ プロピオン酸（N，—iso プロピル—N，—ァリルァミン）アミド、 N ェチル—N— iso -プロピル 3—ァミノプロピオン酸シクロへキシルァミンアミド、 N -ェチル N— is o -プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N -ェチル N— iso プロピ ルー 3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N ェチル—N— iso プロピル— 3— ァミノプロピオン酸へキサメチレンィミンアミド、 N— n プロピル N— iso プロピル —3—ァミノプロピオン酸アミド、 N—n—プロピル一 N— iso プロピル一 3—アミノプ 口ピオン酸メチルァミンアミド、 N—n—プロピル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロ ピオン酸ジメチルァミンアミド、 N—n プロピル N— iso プロピル— 3—ァミノプロ ピオン酸ェチルァミンアミド、 N—n—プロピル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピ オン酸ジェチルァミンアミド、 N—n—プロピル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピ オン酸（N，—メチルー N，—ェチルァミン）アミド、 N— n—プロピル— N— iso プロピ ル一 3—ァミノプロピオン酸 n -プロピルアミンアミド、 N— n プロピル N— iso プ 口ピル 3—ァミノプロピオン酸ジ n -プロピルアミンアミド、 N n プロピル N— is o プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一n—プロピルァミン）アミド 、 N—n—プロピル一 N— iso プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチル N， —n—プロピルァミン）アミド、
[0066] N—n プロピル N— iso プロピル 3 ァミノプロピオン酸 iso -プロピルアミン アミド、 N— n—プロピル N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ジ iso -プロピ ルァミンアミド、 N—n プロピル N— iso プロピル 3—ァミノプロピオン酸（N， —メチルー N，—iso プロピルァミン）アミド、 N—n—プロピル— N— iso プロピル —3—ァミノプロピオン酸（N，—ェチルー N，—iso プロピルァミン）アミド、 N—n— プロピル一 N— iso プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N， 一 n プロピル一 N， 一 is o -プロピルァミン）アミド、 N—n プロピル N— iso プロピル 3—ァミノプロピオ ン酸ァリノレアミンアミド、 N—n プロピノレ N— iso プロピノレ 3—ァミノプロピオン 酸ジァリルアミンアミド、 N—n プロピル N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン 酸（N，—メチル N，—ァリルァミン）アミド、 N—n—プロピル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチルー N，一ァリルァミン）アミド、 N—n—プロピル一 N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，— n—プロピル N，—ァリルァミン） アミド、 N—n—プロピル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—iso プ 口ピル N，一ァリルァミン）アミド、 N—n—プロピル一 N— iso プロピル一 3—ァミノ プロピオン酸シクロへキシルァミンアミド、 N—n プロピル N— iso プロピル - 3 —ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N—n—プロピル— N— iso プロピル— 3—ァ ミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N—n—プロピル一 N— iso プロピル一 3—ァミノ プロピオン酸へキサメチレンィミンアミド、 N, N ジァリル一 3—ァミノプロピオン酸ァ ミド、 N, N ジァリル— 3—ァミノプロピオン酸メチルァミンアミド、 N, N ジァリル— 3 ァミノプロピオン酸ジメチルァミンアミド、
[0067] N, N ジァリル— 3 ァミノプロピオン酸ェチルァミンアミド、 N, N ジァリル— 3 —ァミノプロピオン酸ジェチルァミンアミド、 N, N ジァリル— 3—ァミノプロピオン酸 (N，—メチルー N，—ェチルァミン）アミド、 N, N ジァリル— 3—ァミノプロピオン酸 n —プロピルアミンアミド、 N, N ジァリル— 3—ァミノプロピオン酸ジ n—プロピルアミ ンアミド、 N, N ジァリル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチル N，一 n—プロピル ァミン）アミド、 N, N ジァリル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチル N，一 n—プ 口ピルァミン）アミド、 N, N—ジァリル— 3—ァミノプロピオン酸 iso プロピルアミンァ ミド、 N, N ジァリル— 3—ァミノプロピオン酸ジ iso プロピルアミンアミド、 N, N- ジァリル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N，—iso プロピルァミン）アミド、 N , N ジァリル— 3—ァミノプロピオン酸（N， -ェチル N，— iso プロピルァミン）ァ ミド、 N, N ジァリル— 3—ァミノプロピオン酸（N，— n—プロピル N，—iso プロ ピルァミン）アミド、 N, N ジァリル— 3—ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、 N, N —ジァリル— 3—ァミノプロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N, N ジァリル— 3—ァミノ プロピオン酸（N，一メチル N，一ァリルァミン）アミド、 N, N ジァリル一 3—アミノプ ロピオン酸（N，一ェチル N，一ァリルァミン）アミド、 N, N ジァリル一 3—アミノプ ロピオン酸（N， n—プロピル N，—ァリルァミン）アミド、 N, N ジァリル— 3—アミ ノプロピオン酸（N，一iso プロピル N，一ァリルァミン）アミド、 N, N ジァリル一 3 —ァミノプロピオン酸シクロへキシルァミンアミド、 N, N ジァリル一 3—ァミノプロピ オン酸ピペリジンアミド、 N, N ジァリル— 3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N , N ジァリル 3—ァミノプロピオン酸へキサメチレンィミンアミド、
N ァリル一 N メチル 3—ァミノプロピオン酸アミド、 N ァリル一 N—メチル 3 ァミノプロピオン酸メチルァミンアミド、 N ァリル N メチル 3—ァミノプロピオ ン酸ジメチルァミンアミド、 N ァリル— N メチル— 3—ァミノプロピオン酸ェチルァ ミンアミド、 N ァリル—N—メチルー 3—ァミノプロピオン酸ジェチルァミンアミド、 N —ァリル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一ェチルァミン）ァ ミド、 N ァリル—N—メチルー 3—ァミノプロピオン酸 n—プロピルアミンアミド、 N- ァリル— N—メチル—3—ァミノプロピオン酸ジ n—プロピルアミンアミド、 N—ァリル— N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一n—プロピルァミン）アミド、 N ァリル一 N—メチル一3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチルー N，一 n—プロピル ァミン）アミド、 N ァリル— N メチル— 3—ァミノプロピオン酸 iso -プロピルアミンァ ミド、 N ァリル—N—メチルー 3—ァミノプロピオン酸ジ iso プロピルアミンアミド、 N —ァリル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一iso プロピルァ ミン）アミド、 N—ァリル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチルー N， -is o プロピルァミン）アミド、 N—ァリル— N—メチル—3—ァミノプロピオン酸（N，— n —プロピル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N ァリル— N—メチル—3—ァミノ プロピオン酸ァリルアミンアミド、 N ァリル N メチル 3—ァミノプロピオン酸ジァ リルアミンアミド、 N ァリル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチル N， —ァリルァミン）アミド、 N ァリル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチル — N，一ァリルァミン）アミド、 N ァリル一 N—メチル 3—ァミノプロピオン酸（N，一 n —プロピル N，一ァリルァミン）アミド、 N ァリル一 N—メチル 3—ァミノプロピオ ン酸（N，一iso プロピル N，一ァリノレアミン）アミド、
N—ァリル一 N—メチル 3 ァミノプロピオン酸シクロへキシルァミンアミド、 N ァ リル N メチル 3—ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N ァリル N メチル — 3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N -ァリル N メチル 3—ァミノプロピ オン酸へキサメチレンィミンアミド、 N ァリル—N ェチルー 3—ァミノプロピオン酸 アミド、 N ァリル— N ェチル—3—ァミノプロピオン酸メチルァミンアミド、 N ァリ ルー N ェチル 3—ァミノプロピオン酸ジメチルァミンアミド、 N ァリル N ェチ ルー 3—ァミノプロピオン酸ェチルァミンアミド、 N ァリル— N ェチル— 3—ァミノ プロピオン酸ジェチルァミンアミド、 N ァリル N ェチル 3—ァミノプロピオン酸 (N，—メチルー N，—ェチルァミン）アミド、 N ァリル— N ェチル—3—ァミノプロピ オン酸 n -プロピルアミンアミド、 N ァリル— N—ェチル— 3—ァミノプロピオン酸ジ n —プロピルアミンアミド、 N ァリル— N ェチル—3—ァミノプロピオン酸（N，—メチ ルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N ァリル— N ェチル—3—ァミノプロピオン 酸（N，—ェチルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N ァリル— N ェチル—3—ァ ミノプロピオン酸 iso プロピルァミンアミド、 N ァリル N ェチル 3—ァミノプロ ピオン酸ジ iso -プロピルアミンアミド、 N ァリル— N ェチル— 3—ァミノプロピオン 酸（N，—メチルー N，—iso プロピルァミン）アミド、 N ァリル— N ェチル—3—ァ ミノプロピオン酸（N，—ェチル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N ァリル— N— ェチル—3—ァミノプロピオン酸（N，— n—プロピル N，—iso プロピルァミン）アミ ド、 N ァリル— N ェチル—3—ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、 N—ァリル— N -ェチル— 3—ァミノプロピオン酸ジァリルァミンアミド、
N ァリル— N ェチル—3 ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N，—ァリルァミン )ァミド、 N ァリル— N ェチル—3—ァミノプロピオン酸（N，—ェチルー N，—ァリ ルァミン）アミド、 N ァリル— N ェチル—3—ァミノプロピオン酸（N， n—プロピル — N，—ァリルァミン）アミド、 N ァリル— N ェチル—3—ァミノプロピオン酸（N，— i so プロピル—N，—ァリルァミン）アミド、 N ァリル— N ェチル—3—ァミノプロピ オン酸シクロへキシルァミンアミド、 N ァリル一 N ェチル 3—ァミノプロピオン酸 ピぺリジンアミド、 N -ァリル N ェチル— 3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N ァリル一 N ェチル 3—ァミノプロピオン酸へキサメチレンィミンアミド、 N ァリ ルー N— n プロピル— 3—ァミノプロピオン酸アミド、 N ァリル— N— n—プロピル — 3—ァミノプロピオン酸メチルァミンアミド、 N ァリル— N— n—プロピル— 3—アミ ノプロピオン酸ジメチルァミンアミド、 N ァリル—N—n—プロピル 3—ァミノプロピ オン酸ェチルァミンアミド、 N ァリル— N— n—プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ジ ェチノレアミンアミド、 N ァリノレ一 N—n—プロピノレー 3—ァミノプロピオン酸（N，一メ チル N，—ェチルァミン）アミド、 N—ァリル— N—n—プロピル— 3—ァミノプロピオ ン酸 n—プロピルアミンアミド、 N ァリル— N—n—プロピル— 3—ァミノプロピオン酸 ジ n -プロピルアミンアミド、 N—ァリル一 N— n—プロピル 3—ァミノプロピオン酸（ N，—メチル N，—n—プロピルァミン）アミド、 N ァリル— N—n—プロピル— 3— ァミノプロピオン酸（N，—ェチルー N，—n—プロピルァミン）アミド、 N ァリル— N— n—プロピル— 3—ァミノプロピオン酸 iso プロピルアミンアミド、 N ァリル— N—n -プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ジ iso -プロピルアミンアミド、 N ァリル— N— n —プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一メチルー N，一iso プロピルァミン）アミド
N—ァリノレ一 N—n—プロピノレー 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチノレ N，一iso— プロピルァミン）アミド、 N ァリル— N—n—プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N， - n—プロピル N，—iso プロピルァミン）アミド、 N ァリル— N—n—プロピル— 3 -ァミノプロピオン酸ァリルアミンアミド、 N ァリル一 N— n—プロピル 3—アミノプ ロピオン酸ジァリルアミンアミド、 N -ァリル― N n—プロピル— 3—ァミノプロピオン 酸（N，—メチル N，—ァリルァミン）アミド、 N ァリル— N— n—プロピル— 3—アミ ノプロピオン酸（N，一ェチルー N，一ァリルァミン）アミド、 N ァリル一 N— n—プロピ ルー 3—ァミノプロピオン酸（N， n—プロピル N，—ァリルァミン）アミド、 N ァリ ルー N—n—プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—iso プロピル—N，—ァリルァ ミン）アミド、 N ァリル一 N— n プロピル 3—ァミノプロピオン酸シクロへキシルァ ミンアミド、 N—ァリル— N—n—プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N —ァリル一 N— n プロピル 3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N ァリル一 N — n プロピル 3—ァミノプロピオン酸へキサメチレンィミンアミド、 N ァリル一 N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸アミド、 N ァリル— N— iso プロピル— 3— ァミノプロピオン酸メチルァミンアミド、 N ァリル一 N— iso プロピル一 3—アミノプ ロピオン酸ジメチルァミンアミド、 N -ァリル N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオ ン酸ェチルァミンアミド、 N ァリル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ジ ェチルァミンアミド、 N ァリル一 N— iso プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一メ チルー N，ーェチルァミン）アミド、
N ァリル一 N— iso プロピル 3 ァミノプロピオン酸 n -プロピルアミンアミド、 N ァリル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ジ n—プロピルアミンアミド、 N ァリル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，—メチルー N，— n—プ 口ピルァミン）アミド、 N—ァリル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N， - ェチル N，—n—プロピルァミン）アミド、 N—ァリル— N— iso プロピル— 3—アミ ノプロピオン酸 iso -プロピルアミンアミド、 N ァリル一 N— iso プロピル 3—アミ ノプロピオン酸ジ iso プロピルアミンアミド、 N ァリル— N— iso プロピル— 3—ァ ミノプロピオン酸（N，一メチル N，一iso プロピルァミン）アミド、 N ァリル一 N— i so プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一ェチル N，一iso プロピルァミン）ァ ミド、 N ァリル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸（N，— n—プロピル— N，—iso プロピルァミン）アミド、 N ァリル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピ オン酸ァリルアミンアミド、 N ァリル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ジ ァリルアミンアミド、 N ァリル一 N— iso プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一メ チルー N，ーァリルァミン）アミド、 N ァリル N—iso プロピル 3—ァミノプロピオ ン酸（N，ーェチノレー N，ーァリノレアミン）アミド、 N ァリノレー N— iso プロピノレー 3— ァミノプロピオン酸（N，一 n—プロピル N，一ァリルァミン）アミド、 N ァリル一 N— i so プロピル一 3—ァミノプロピオン酸（N，一iso プロピル N，一ァリルァミン）アミ ド、 N ァリル一 N— iso プロピル 3—ァミノプロピオン酸シクロへキシルァミンアミ ド、 N ァリル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ピペリジンアミド、 N—ァ リル— N— iso プロピル— 3—ァミノプロピオン酸ピロリジンアミド、 N ァリル— N— i so -プロピル 3—ァミノプロピオン酸へキサメチレンィミンアミド等が挙げられる。
[0073] 本発明の効果が良好なことより、 βーァラニンアミド、 βーァラニンメチルアミドが好 ましい。
[0074] 次に、本発明に係る一般式 (3)で示される β—ァラニン誘導体について説明する。
[0075] 一般式 (3)中の、 R及び Rは、それぞれ独立に水素原子、炭素数 1〜7のアルキ
5 6
ル基、炭素数 1〜7のアルケニル基、環状部を有する炭素数 3〜7の炭化水素基、ピ リジル基、シクロへキシルカルボ-ル基、シクロペンチルカルボ-ル基、ニコチノィル 基、イソニコチノィル基、ピコリノィル基、二ペコチノィル基、イソ-ペコチノィル基、 Ν ーァセチル-ペコチノィル基、 Ν ァセチルイソ-ペコチノィル基、ベンジルォキシカ ルポ二ル基、下記一般式 (4)
[0076] [化 14]
Figure imgf000029_0001
(4)
[0077] 又は下記一般式（5)
[0078] [化 15]
Figure imgf000030_0001
[0079] で表される基である。 R及び Rのいずれか一方が水素原子である場合、別の一方は
5 6
水素原子以外を表し、 R及び Rがともに水素原子であることはない。
[0080] 以下、 ヽて詳述する。
Figure imgf000030_0002
[0081] 前記炭素数 1〜7のアルキル基は、好ましくは炭素数 1〜3のアルキル基であり、例 えば直鎖脂肪鎖、分岐脂肪鎖等のいずれであってもよい。また、炭素数 1〜7のアル ケニル基は、好ましくは炭素数 1〜3のアルケニル基であり、例えば直鎖脂肪鎖、分 岐脂肪鎖等!ゝずれであってもよ!ヽ。
[0082] 前記炭素数 1〜7のアルキル基及び炭素数 1〜7のァルケ-ル基の具体例としては 、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 iso プロピル基、 n ブチル基、 iso ブチ ル基、 ter ブチル基、 1 メチルプロピル基、 n ペンチル基、 1 メチルブチル基、 2 メチルブチル基、 3 メチルブチル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 2, 2 ジメチ ルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 1 ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 4ーメチルぺ ンチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1, 2 ジメチルブチル基、 1, 3 ジメチルブチ ル基、 2, 2 ジメチルブチル基、 2, 3 ジメチルブチル基、 3, 3 ジメチルブチル基 、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1, 2,
2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 1ーメチループ口ピル基、 1ーェチルー 2—メ チループ口ピル基、 n—へプチル基、 1 メチルへキシル基、 2—メチルへキシル基、
3 メチルへキシル基、 4 メチルへキシル基、 5 メチルへキシル基、 1, 1 ジメチ ルペンチル基、 1, 2 ジメチルペンチル基、 1, 3 ジメチルペンチル基、 1, 4ージメ チルペンチル基、 2, 2 ジメチルペンチル基、 2, 3 ジメチルペンチル基、 2, 4— ジメチルペンチル基、 3, 3—ジメチルペンチル基、 3, 4—ジメチルペンチル基、 [0083] 4, 4 ジメチルペンチル基、 1 ェチルペンチル基、 2 ェチルペンチル基、 3— ェチルペンチル基、 1, 1, 2 トリメチルブチル基、 1, 1, 3 トリメチルブチル基、 1, 2, 2 トリメチルブチル基、 1, 2, 3 トリメチルブチル基、 2, 2, 3 トリメチルブチル 基、 2, 3, 3 トリメチルブチル基、 1—ェチル—1—メチルブチル基、 1—ェチル 2 メチルブチル基、 1ーェチルー 3 メチルブチル基、 2 ェチルー 1ーメチルブチ ル基、 2 ェチルー 2 メチルブチル基、 2 ェチルー 3 メチルブチル基、 1 プロ ピルブチル基、 1 ェチル 1 , 2—ジメチルブチル基、 1 ェチル 2, 2—ジメチル ブチル基、 1 プロピル 2—メチルプロピル基、 1一（1 'ーメチルェチル） 2—メチ ルブチル基、 1, 1, 2, 2—テトラメチルプロピル基、ァリル基、 1ーメチルァリル基、 2 ーブテュル基、 3 ブテュル基、 3—メチルー 2 ブテュル基、 2 ペンテ-ル基、 3 —ペンテ-ル基、 4 ペンテ-ル基、 1, 1—ジメチルァリル基、 1—メチル—2 ブテ -ル基、 1ーメチルー 3 ブテュル基、 2 へキセ -ル基、 3 へキセ -ル基、 4一へ キセ-ル基、 5 へキセ -ル基、 2, 4 へキサジェ-ル基、 4ーメチルー 3 ペンテ -ル基、 2 ヘプテュル基、 3 ヘプテュル基、 4 ヘプテュル基、 5 ヘプテュル 基、 6 ヘプテュル基、 2, 4 へプタジェ-ル基、 1ーメチルー 4一へキセ -ル基、 5 ーメチルー 4一へキセ -ル基等が挙げられる。
[0084] 前記環状部を有する炭素数 3〜7の炭化水素基は、環状脂肪鎖、環状部を有する 脂肪鎖、不飽和脂肪鎖等いずれであってもよい。
[0085] 前記環状部を有する炭素数 3〜7の炭化水素基の具体例としては、シクロプロピル 基、シクロプロピルメチル基、 1ーメチルシクロプロピル基、 2—メチルシクロプロピル 基、 3—メチルシクロプロピル基、 1—シクロプロピルェチル基、 2 シクロプロピルェ チル基、 1, 2 ジメチルシクロプロピル基、 2, 2 ジメチルシクロプロピル基、 2, 3— ジメチルシクロプロピル基、 1ーシクロプロピルプロピル基、 2—シクロプロピルプロピ ル基、 3 シクロプロピルプロピル基、（2'—メチルシクロプロピル)メチル基、（2'— ェチルシクロプロピル）メチル基、 1—ェチルシクロプロピル基、 2—ェチルシクロプロ ピル基、 1, 2, 3 トリメチルシクロプロピル基、 2, 2, 3 トリメチルシクロプロピル基、 1, 2, 2—トリメチルシクロプロピル基、（1 ' , 2'—ジメチルシクロプロピル)メチル基、（ ル基、 1一（1 'ーメチルシクロプロピル）ェチル基、 1 （2'—メチルシクロプロピル）ェ チル基、 2—シクロプロピルプロピル基、 2—（2'—メチルシクロプロピル）ェチル基、 1 一（1 'ーメチルシクロプロピル）プロピル基、 1 （2'—メチルシクロプロピル）プロピル 基、 2—ェチルー 1ーメチルシクロプロピル基、 2—ェチルー 2—メチルシクロプロピル 基、 3 シクロプロピルブチル基、 2 シクロプロピルブチル基、 1ーシクロプロピルブ チル基、 2 シクロプロピル— 1—メチルェチル基、 3— (2'—メチルシクロプロピル） プロピル基、 1— (2，—プロビルシクロプロピル)メチル基、 3 シクロプロピル— 2—メ チルプロピル基、 3 シクロプロピル 1 メチルプロピル基、 3 シクロプロピルペン チル基、 3— (2，—ェチルシクロプロピル）ェチル基、 1, 2 ジェチルシクロプロピル 基、 2, 2—ジェチルシクロプロピル基、
2 シクロプロピル— 1 ェチルェチル基、 2— (2，， 2，—ジメチルシクロプロピル） ェチル基、 2—（2，， 3，ージメチルシクロプロピル）ェチル基、 2—（2，， 2，ージメチル シクロプロピル）ブチル基、 2- (2' , 3'—ジメチルシクロプロピル）ブチル基、 2- (2' ーメチルシクロプロピル） 1 メチルェチル基、 2—シクロプロピル 1ーメチルブチ ル基、テトラメチルシクロプロピル基、 （2' , 2' , 3'—トリメチルシクロプロピル)メチル 基、 1ー（2，， 2，ージメチルシクロプロピル)ェチル基、 1ー（2，， 3，ージメチルシクロ プロピル）ェチル基、 1ー（2' , 2'—ジメチルシクロプロピル） 1 メチルメチル基、 1 — (2，， 3，—ジメチルシクロプロピル） - 1—メチルメチル基、 1— (3，—メチルシクロ プロピル） - 1—メチルェチル基、 1— (2，—メチルシクロプロピル） - 1—メチルェチ ル基、 1一（2，ーェチルシクロプロピル） 1 メチルメチル基、 1ーシクロプロピル 1 メチルェチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、 1ーメチルシクロブチル 基、 2—メチルシクロブチル基、 3—メチルシクロブチル基、 1, 2 ジメチルシクロブチ ル基、 1, 3 ジメチルシクロブチル基、 2, 2 ジメチルシクロブチル基、 2, 3 ジメチ ルシクロブチル基、 2, 4 ジメチルシクロブチル基、 3, 3 ジメチルシクロブチル基、 1—ェチルシクロブチル基、 2 ェチルシクロブチル基、 3 ェチルシクロブチル基、 1ーシクロブチノレエチノレ基、 2—シクロブチノレエチノレ基、 1ーシクロブチノレー 1ーメチ ルメチル基、 (2' , 2，一ジメチルシクロブチル)メチル基、 （2，， 3，一ジメチルシクロブ チル)メチル基、 (3' , 3'—ジメチルシクロブチル)メチル基、 （2' , 4'—ジメチルシク ロブチル)メチル基、 1 - (2'ーメチルシクロブチル)ェチル基、 1 - (3 'ーメチルシク ロブチノレ）ェチノレ基、
[0087] 1, 2, 2 トリメチルシクロブチル基、 1, 2, 3 トリメチルシクロブチル基、 1, 3, 3— トリメチルシクロブチル基、 1, 2, 4 トリメチルシクロブチル基、 2, 2, 3 トリメチルシ クロブチル基、 2, 3, 3 トリメチルシクロブチル基、 2, 3, 4 トリメチルシクロブチル 基、 （2，ーェチノレシクロブチノレ)メチノレ基、 （3，ーェチノレシクロブチノレ)メチノレ基、 1 シクロブチルプロピル基、 2 シクロブチルプロピル基、 3 シクロブチルプロピル基、 1 プロビルシクロブチル基、 2—プロビルシクロブチル基、 1ーェチルー 2—メチル シクロブチル基、 2 ェチルー 2—メチルシクロブチル基、 1ーェチルー 3—メチルシ クロブチル基、 3 ェチルー 3—メチルシクロブチル基、 2 ェチルー 3—メチルシク ロブチル基、 3 ェチルー 2—メチルシクロブチル基、 2 ェチルー 1ーメチルシクロ ブチル基、 3 ェチルー 1ーメチルシクロブチル基、 2 ェチルー 4ーメチルシクロブ チル基、 4ーェチルー 2—メチルシクロブチル基、 2 シクロブチルー 1ーメチルェチ ノレ基、 2- (2，ーメチノレシクロブチノレ）ェチノレ基、 2- (3，ーメチノレシクロブチノレ）ェチ ル基、シクロペンチル基、 1 - -メチルー 2- -プロビルシクロブチル基、 1 - -メチル- 3 プロピルシクロブチル基、 2- -メチルー 2- -プロビルシクロブチル基、 3- -メチル- 3 プロピルシクロブチル基、 2- -メチルー 3 -プロビルシクロブチル基、 2- -メチル- 1 プロピルシクロブチル基、 3 -メチルー 1 - -プロビルシクロブチル基、 2- -メチル- -4 プロビルシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、 （2'—メチル シクロペンチル）メチル基、 （3'—メチルシクロペンチル）メチル基、 1ーシクロペンチ ルェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 1, 2—ジメチルシクロペンチル基、 2, 2 ージメチルシクロペンチル基、 2, 3 ジメチルシクロペンチル基、
[0088] 3, 3 ジメチルシクロペンチル基、 1, 3 ジメチルシクロペンチル基、 2, 5 ジメチ ルシクロペンチル基、 2, 4 ジメチルシクロペンチル基、 3, 5 ジメチルシクロペンチ ル基、 3, 4 ジメチルシクロペンチル基、 1ーシクロペンチルー 1 メチルメチル基、 シクロへキシル基、シクロへキシルメチル基、 1ーメチルシクロへキシル基、 2—メチル シクロへキシル基、 3—メチルシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロプロピレニ ル基、シクロプロピレ -ルメチル基、シクロブテュル基、シクロブタジェ-ル基、 1ーシ クロペンテ-ル基、 2 シクロペンテ-ル基、 3 シクロペンテ-ル基、シクロペンタジ ェ-ル基、 2—メチルシクロペンタジェ-ル基、 3—メチルシクロペンタジェ-ル基、 2 , 2 ジメチルー 1ーシクロペンテ-ル基、 2, 3 ジメチルー 1ーシクロペンテ-ル基 、 2, 4 ジメチルー 1ーシクロペンテ-ル基、 2, 5 ジメチルー 1ーシクロペンテ-ル 基、 3, 3 ジメチルー 1ーシクロペンテ-ル基、 3, 4 ジメチルー 1ーシクロペンテ- ル基、 3, 5 ジメチルー 1ーシクロペンテ-ル基、 4, 4 ジメチルー 1ーシクロペンテ ニル基、 4, 5 ジメチルー 1—シクロペンテ-ル基、 5, 5 ジメチルー 1—シクロペン テュル基、 1, 2 ジメチルー 2 シクロペンテ-ル基、 1, 3 ジメチルー 2 シクロべ ンテュル基、 1, 4 ジメチルー 2 シクロペンテ-ル基、 1, 5 ジメチルー 2 シクロ ペンテ-ル基、 2, 3 ジメチルー 2 シクロペンテ-ル基、 2, 4 ジメチルー 2 シク 口ペンテ-ル基、 2, 5 ジメチルー 2 シクロペンテ-ル基、ジメチルシクロペンタジ ェ-ル基、 3, 4 ジメチルー 2 シクロペンテ-ル基、 3, 5 ジメチルー 2 シクロべ ンテュル基、 4, 4 ジメチルー 2 シクロペンテ-ル基、 4, 5 ジメチルー 2 シクロ ペンテ-ル基、 5, 5 ジメチルー 2 シクロペンテ-ル基、
[0089] シクロペンテ-ルメチル基、 1, 2 ジメチルー 3 シクロペンテ-ル基、 1, 3 ジメ チルー 3 シクロペンテ-ル基、 2, 2 ジメチルー 3 シクロペンテ-ル基、 2, 3 ジ メチルー 3 シクロペンテ-ル基、 2, 4 ジメチルー 3 シクロペンテ-ル基、 2, 5— ジメチルー 3—シクロペンテ-ル基、 3, 4—ジメチルー 3—シクロペンテ-ル基、 3, 5 ジメチルー 3 シクロペンテ-ル基、 1一（1，ーシクロペンテ-ル）ェチル基、 1一（ 2，ーシクロペンテ-ル）ェチル基、 1一（3，ーシクロペンテ-ル）ェチル基、 2—（1，一 シクロペンテ-ル）ェチル基、 2—（2，ーシクロペンテ-ル）ェチル基、 2—（3，ーシク 口ペンテ-ル）ェチル基、 1ーシクロへキセ-ル基、 2 シクロへキセ-ル基、 3 シク 口へキセ -ル基、 1, 3 シクロへキサジェ-ル基、 1, 4ーシクロへキサジェ-ル基、 1 , 5 シクロへキサジェ-ル基、 2, 4 シクロへキサジェ-ル基、 2, 5 シクロへキサ ジェ-ル基、 2—メチルー 1ーシクロへキセ-ル基、 3—メチルー 1ーシクロへキセ- ル基、 4ーメチルー 1ーシクロへキセ-ル基、
[0090] 5—メチルー 1ーシクロへキセ-ル基、 6—メチルー 1ーシクロへキセ-ル基、 1ーメ チルー 2 シクロへキセ-ル基、 2—メチルー 2 シクロへキセ-ル基、 3—メチルー 2 ーシクロへキセ-ル基、 4ーメチルー 2 シクロへキセ-ル基、 5—メチルー 2 シクロ へキセ-ル基、 6—メチルー 2 シクロへキセ-ル基、 1ーメチルー 3 シクロへキセ -ル基、 2—メチルー 3 シクロへキセ-ル基、 3—メチルー 3 シクロへキセ-ル基、 4ーメチルー 3—シクロへキセ-ル基、 5—メチルー 3—シクロへキセ-ル基、 6—メチ ルー 3 シクロへキセ-ル基、 1ーシクロヘプテュル基、 2 シクロヘプテュル基、 3— シクロヘプテュル基、 4ーシクロヘプテュル基、（1 'ーシクロへキセ -ル）メチル基、（2 ，ーシクロへキセ -ル）メチル基、（3，ーシクロへキセ -ル）メチル基、（1，， 3，ーシクロ へキサジェ -ル)メチル基、（1，， 4，ーシクロへキサジェ -ル)メチル基、（1，， 5，ーシ クロへキサジェ -ル)メチル基、（2，， 4，ーシクロへキサジェ -ル)メチル基、（2，， 5， ーシクロへキサジェ -ル)メチル基等が挙げられる力 本発明はこれに限られたもの ではない。
[0091] 本発明の合成が容易であることから、シクロプロピルメチル基、 2 シクロプロピルェ チル基、 3—シクロプロピルプロピル基、 4ーシクロプロピルブチル基、シクロブチル基 、シクロブチルメチル基、 2 シクロブチルェチル基、 3 シクロブチルプロピル基、シ クロペンチル基、シクロペンチルメチル基、 2—シクロペンチルェチル基、シクロへキ シル基、シクロへキシルメチル基、メチルシクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロ へキセ-ル基、シクロへキサジェニル基等が好ましい。さらに、本発明の効果が良好 なことから、シクロへキシル部を有する炭化水素基が最も好ましい。この場合、例えば シクロへキシル基、シクロへキシルメチル基、メチルシクロへキシル基、シクロへキセ -ル基、シクロへキサジェ-ル基等が挙げられる。
[0092] 前記一般式（4)において、 pは 0もしくは 1のいずれかの整数を表す。 pが 0であった 場合、本発明の化合物は R
7〜R 及び nに相当した N ァリル βーァラニンもしく 11
は Ν ァラルキル— β—ァラニンとなる。 ρが 1であった場合、本発明の化合物は R 〜R 及び nに相当した N—スルホ -ル— β—ァラニン誘導体となる。
11
[0093] 前記一般式（4)にお!/、て、 ηは 0、 1もしくは 2の!、ずれかの整数を表す。 ρが 0であ つた場合、 η力 であると、本発明の化合物は R フエ-ルー 13
7〜R に相当した N—
11
—ァラニン誘導体となる。 nが 1であると、本発明は R〜R に相当した N ベンジル
7 11
- β—ァラニン誘導体、 ηが 2であると、本発明は R〜R に相当した N フエ-ルェ チル— β—ァラニン誘導体となる。 ρが 1であった場合、 ηが 0であると、本発明の化合 物は R 〜R に相当した N -ベンゼンスルホニル— β —ァラニン誘導体となる。 ηが 1
7 11
であると、本発明は R 〜R に相当した N—べンジルスルホ-ルー 13ーァラニン誘導
7 11
体、 nが 2であると、本発明は R 〜R に相当した N—フエ二ルェチルスルホニルー β
7 11
—ァラニン誘導体となる。
[0094] また、一般式 (4)中、 R 〜R は、それぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数 1〜4
7 11
のアルキルォキシ基、炭素数 1〜4のァルケ-ルォキシ基、炭素数 1〜3のアルキル 基又は炭素数 1〜3のァルケ-ル基である。前記アルキルォキシ基及びアルケ-ル ォキシ基の炭素数が 4を越えた場合、製剤への溶解性が劣ると同時に分子量が大き くなることから本発明の効果が劣ることとなる。前記アルキルォキシ基及びアルケニル ォキシ基の炭化水素部はいずれも炭素数力 Sl〜4であればいずれであってもよぐ具 体的にはメチル、ェチル、 n—プロピル、 iso プロピル、 n—ブチル、 iso ブチル、 t ert—ブチル、 1 メチルプロピル、ァリル（2—プロべ-ル）、 2 ブテュル、 3 ブテ 二ノレ、 1ーメチノレー 2—プロぺニノレ、 2—メチノレー 2—プロぺニノレ、シクロプロピノレ、シ クロブチノレ、シクロプロピノレメチノレ、シクロプロぺニノレ、シクロプロぺニノレメチノレ、シクロ ブテニル等が挙げられる。
[0095] また、前記アルキル基及びアルケニル基の炭素数が 3を越えた場合、製剤への溶 解性が劣ると同時に分子量が大きくなることから本発明の効果が劣ることとなる。前記 アルキル基及びアルケニル基の炭化水素はいずれも炭素数が 1〜3であればいずれ であってもよぐ具体的にはメチル基、ェチル基、 n プロピル基、 iso プロピル基、 ァリル（2—プロべ-ル)基、シクロプロピル基、シクロプロぺニル基等が挙げられるが 、本発明はこれに限られたものではない。
[0096] 一般式 (4)で表される基として、具体的には、例えばフ -ル基、 4ーメトキシフエ- ル基、 3—メトキシフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル基、 4 エトキシフエ-ル基、 3— エトキシフエ-ル基、 2 エトキシフエ-ル基、 4 プロポキシフエ-ル基、 3—プロボ キシフエ-ル基、 2 プロポキシフエ-ル基、 4 ブトキシフエ-ル基、 3 ブトキシフ ェ-ル基、 2 ブトキシフエ-ル基、 2, 4 ジメトキシフエ-ル基、 3, 4 ジメトキシフ ェ-ル基、 3, 4, 5 トリメトキシフエ-ル基、 2 ヒドロキシフエ-ル基、 3 ヒドロキシ フエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 2, 4 ジヒドロキシフエ-ル基、 3, 4 ジヒドロ キシフエ-ル基、 3, 4, 5 トリヒドロキシフエ-ル基、 2 ヒドロキシ一 4—メトキシフエ ニル基、 3—ヒドロキシ一 4—メトキシフエ-ル基、 4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ-ル 基、 2 メチルフエ-ル基、 3 メチルフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 2 ェチル フエ-ル基、 3 ェチルフヱ-ル基、 4ーェチルフヱ-ル基、 2 プロピルフヱ-ル基 、 3—プロピルフエ-ル基、 4—プロピルフエ-ル基、
[0097] ベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 3—メトキシベンジル基、 2—メトキシベンジル 基、 4 エトキシベンジル基、 3 エトキシベンジル基、 2 エトキシベンジル基、 4 プロポキシベンジル基、 3 プロポキシベンジル基、 2 プロポキシベンジル基、 4 ブトキシベンジル基、 3 ブトキシベンジル基、 2 ブトキシベンジル基、 2, 4 ジメト キシベンジル基、 3, 4 ジメトキシベンジル基、 3, 4, 5 トリメトキシベンジル基、 2— ヒドロキシベンジル基、 3 ヒドロキシベンジル基、 4ーヒドロキシベンジル基、 2, 4— ジヒドロキシベンジル基、 3, 4—ジヒドロキシベンジル基、 3, 4, 5—トリヒドロキシベン ジル基、 2 ヒドロキシ一 4—メトキシベンジル基、 3 ヒドロキシ一 4—メトキシベンジ ル基、 4ーヒドロキシ 3—メトキシベンジル基、 2 メチルベンジル基、 3 メチルベ ンジル基、 4 メチルベンジル基、 2 ェチルベンジル基、 3 ェチルベンジル基、 4 ェチルベンジル基、 2 プロピルべンジル基、 3 プロピルべンジル基、 4 プロピ ルベンジノレ基、
[0098] フエ-ルェチル基、 4ーメトキシフエ-ルェチル基、 3—メトキシフエ-ルェチル基、 2 ーメトキシフエ-ルェチル基、 4 エトキシフエ-ルェチル基、 3—エトキシフエ-ルェ チル基、 2 エトキシフエ-ルェチル基、 4 プロポキシフエ-ルェチル基、 3 プロ ポキシフエ-ルェチル基、 2 プロポキシフエ-ルェチル基、 4 ブトキシフエ-ルェ チル基、 3 ブトキシフエ-ルェチル基、 2 ブトキシフエ-ルェチル基、 2, 4 ジメト キシフエ-ルェチル基、 3, 4—ジメトキシフエ-ルェチル基、 3, 4, 5—トリメトキシフエ -ルェチル基、 2 ヒドロキシフエ-ルェチル基、 3 ヒドロキシフエ-ルェチル基、 4 ーヒドロキシフエ-ルェチル基、 2, 4 ジヒドロキシフエ-ルェチル基、 3, 4 ジヒドロ キシフエ-ルェチル基、 3, 4, 5 トリヒドロキシフエ-ルェチル基、 2 ヒドロキシー4 ーメトキシフエ-ルェチル基、 3—ヒドロキシー4ーメトキシフエ-ルェチル基、 4ーヒド ロキシ 3—メトキシフエ-ルェチル基、 2 メチルフエ-ルェチル基、 3 メチルフエ -ルェチル基、 4 メチルフエ-ルェチル基、 2 ェチルフエ-ルェチル基、 3 ェチ ルフエ-ルェチル基、 4 ェチルフエ-ルェチル基、 2 プロピルフエ-ルェチル基、 3 プロピルフエ-ルェチル基、 4 プロピルフエ-ルェチル基、
[0099] ベンゼンスルホ-ル基、 2—メトキシベンゼンスルホ-ル基、 3—メトキシベンゼンス ルホ-ル基、 4—メトキシベンゼンスルホ-ル基、 4—エトキシベンゼンスルホ-ル基、 3 エトキシベンゼンスルホ-ル基、 2 エトキシベンゼンスルホ-ル基、 4 プロポキ シベンゼンスルホ-ル基、 3 プロポキシベンゼンスルホ-ル基、 2 プロポキシベン ゼンスルホ-ル基、 4 ブトキシベンゼンスルホ-ル基、 3—ブトキシベンゼンスルホ ニル基、 2 ブトキシベンゼンスルホ-ル基、 2, 4 ジメトキシベンゼンスルホ -ル基 、 3, 4ージメトキシベンゼンスルホ-ル基、 3, 4, 5—トリメトキシベンゼンスルホ-ル 基、 2 ヒドロキシベンゼンスルホ-ル基、 3 ヒドロキシベンゼンスルホ-ル基、 4ーヒ ドロキシベンゼンスルホ-ル基、 2, 4 ジヒドロキシベンゼンスルホ-ル基、 3, 4 ジ ヒドロキシベンゼンスルホ-ル基、 3, 4, 5 トリヒドロキシベンゼンスルホ-ル基、 2— ヒドロキシ - 4—メトキシベンゼンスルホ-ル基、 3—ヒドロキシ一 4—メトキシベンゼン スルホ-ル基、 4ーヒドロキシー3—メトキシベンゼンスルホ-ル基、 2 メチルベンゼ ンスルホ-ル基、 3 ベンゼンスルホ-ル基、 4—メチルベンゼンスルホ-ル基、 2— ェチルベンゼンスルホ-ル基、 3—ェチルベンゼンスルホ-ル基、 4 ェチルベンゼ ンスルホ-ル基、 2 プロピルベンゼンスルホ-ル基、 3 プロピルベンゼンスルホ- ル基、 4—プロピルベンゼンスルホ-ル基、
[0100] ベンジルスルホ-ル基、 2—メトキシベンジルスルホ-ル基、 3—メトキシベンジルス ルホ-ル基、 4—メトキシベンジルスルホ-ル基、 4—エトキシベンジルスルホ -ル基 、 3 エトキシベンジルスルホ-ル基、 2 エトキシベンジルスルホ-ル基、 4—プロボ キシベンジルスルホ-ル基、 3 プロポキシベンジルスルホ-ル基、 2 プロポキシベ ンジルスルホ -ル基、 4 ブトキシベンジルスルホ-ル基、 3—ブトキシベンジルスル ホ-ル基、 2 ブトキシベンジルスルホ-ル基、 2, 4 ジメトキシベンジルスルホ-ル 基、 3, 4—ジメトキシベンジルスルホ-ル基、 3, 4, 5—トリメトキシベンジルスルホ- ル基、 2 ヒドロキシベンジルスルホ-ル基、 3 ヒドロキシベンジルスルホ-ル基、 4 ーヒドロキシベンジルスルホ-ル基、 2, 4 ジヒドロキシベンジルスルホ-ル基、 3, 4 ージヒドロキシベンジルスルホ-ル基、 3, 4, 5—トリヒドロキシベンジルスルホ -ル基 、 2 ヒドロキシ一 4—メトキシベンジルスルホ-ル基、 3 ヒドロキシ一 4—メトキシべ ンジルスルホ -ル基、 4ーヒドロキシ 3—メトキシベンジルスルホ-ル基、 2 メチル ベンジルスルホ-ル基、 3—メチルベンジルスルホ-ル基、 4—メチルベンジルスルホ -ル基、 2 ェチルベンジルスルホ-ル基、 3 ェチルベンジルスルホ-ル基、 4— ェチノレべンジノレスノレホ-ノレ基、 2 プロピノレペンジノレスノレホ-ノレ基、 3 プロピノレべ ンジルスルホ -ル基、 4 -プロピルべンジルスルホ -ル基、
[0101] フエ-ルェチルスルホ -ル基、 4ーメトキシフエ-ルェチルスルホ -ル基、 3—メトキ シフエ-ルェチルスルホ -ル基、 2—メトキシフエ-ルェチルスルホ -ル基、 4 ェトキ シフエニノレエチノレスノレホ二ノレ基、 3 エトキシフエニノレエチノレスノレホ二ノレ基、 2 エト キシフエニノレエチノレスノレホニノレ基、 4 プロポキシフエニノレエチノレスノレホニノレ基、 3— プロポキシフエニノレエチノレスノレホニノレ基、 2―プロポキシフエニノレエチノレスノレホニノレ 基、 4 ブトキシフエ-ルェチルスルホ -ル基、 3—ブトキシフエ-ルェチルスルホ- ル基、 2 ブトキシフエ-ルェチルスルホ -ル基、 2, 4 ジメトキシフエ-ルェチルス ルホ-ル基、 3, 4ージメトキシフエ-ルェチルスルホ -ル基、 3, 4, 5—トリメトキシフ ェニノレエチノレスノレホニノレ基、 2 ヒドロキシフエニノレエチノレスノレホ二ノレ基、 3 ヒドロキ シフエ-ルェチルスルホ -ル基、 4ーヒドロキシフヱ-ルェチルスルホ -ル基、 2, 4— ジヒドロキシフエニノレエチノレスノレホ二ノレ基、 3, 4ージヒドロキシフエニノレエチスノレホニ ル基、 3, 4, 5 トリヒドロキシフエ-ルェチルスルホ -ル基、 2 ヒドロキシー4ーメトキ シフエニノレエチスノレホニノレノレ基、 3—ヒドロキシー4ーメトキシフエニノレエチノレスノレホ二 ル基、 4ーヒドロキシ 3—メトキシフエ-ルェチルスルホ -ル基、 2 メチルフエ-ル ェチノレスノレホニノレ基、 3—メチノレフエニノレエチノレスノレホニノレ基、 4ーメチノレフエニノレエ チノレスノレホニノレ基、 2 ェチノレフエニノレエチノレスノレホニノレ基、 3 ェチノレフエニノレエ チノレスノレホニノレ基、 4ーェチノレフエニノレエチノレスノレホニノレ基、 2 プロピノレフェニノレ ェチノレスノレホニノレ基、 3—プロピノレフェニノレエチノレスノレホニノレ基、 4 プロピノレフェニ ルェチルスルホ -ル基等が挙げられる。
[0102] 前記一般式 (4)中の R〜R は、化合物の合成のし易さの点から、それぞれ独立に 、水素原子、水酸基又は炭素数 1〜4のアルキルォキシ基が好ましい。さらに、本発 明においては、効果が良好であることから、 R〜R のいずれも水素原子であるか又
7 11
は R〜R のいずれ力 1つ以上が炭素数 1〜4のアルキルォキシ基であることが好ま
7 11
しい。前記炭素数 1〜4のアルキルォキシ基としては、溶解性'効果が良好であること から、メトキシ基が好ましい。なお、溶解性'効果ともに最も良好であることから R7〜R 11の全てが水素原子であることが特に好まし!/、。
[0103] 前記一般式（5)において、 nは一般式 (4)と同様に 0、 1もしくは 2のいずれかの整 数を表す。 nが 0であった場合、本発明の化合物は R〜R に相当した N べンゾィ
7 11
ル一 13—ァラニン誘導体となる。 nが 1であった場合、本発明は R〜R に相当した N
7 11
フエニルァセチルー βーァラニン誘導体となり、 ηが 2であった場合、本発明は R 〜R に相当した N—フエ-ルプロピオ-ルー 13ーァラニン誘導体となる。
11
[0104] また、一般式 (5)中、 R〜R は、それぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数 1〜4
7 11
のアルキルォキシ基、炭素数 1〜4のァルケ-ルォキシ基、炭素数 1〜3のアルキル 基又は炭素数 1〜3のァルケ-ル基である。前記アルキルォキシ基及びアルケ-ル ォキシ基の炭素数が 4を越えた場合、製剤への溶解性が劣ると同時に分子量が大き くなることから本発明の効果が劣ることとなる。前記アルキルォキシ基及びアルケニル ォキシ基の炭化水素部はいずれも炭素数力 Sl〜4であればいずれであってもよぐ具 体的にはメチル、ェチル、 n—プロピル、 iso プロピル、 n—ブチル、 iso ブチル、 t ert—ブチル、 1 メチルプロピル、ァリル（2—プロべ-ル）、 2 ブテュル、 3 ブテ 二ノレ、 1ーメチノレー 2—プロぺニノレ、 2—メチノレー 2—プロぺニノレ、シクロプロピノレ、シ クロブチノレ、シクロプロピノレメチノレ、シクロプロぺニノレ、シクロプロぺニノレメチノレ、シクロ ブテニル等が挙げられる。
[0105] また、前記アルキル基及びアルケニル基の炭素数が 3を越えた場合、製剤への溶 解性が劣ると同時に分子量が大きくなることから本発明の効果が劣ることとなる。前記 アルキル基及びアルケニル基の炭化水素はいずれも炭素数が 1〜3であればいずれ であってもよぐ具体的にはメチル基、ェチル基、 n プロピル基、 iso プロピル基、 ァリル（2—プロべ-ル)基、シクロプロピル基、シクロプロべ-ル基等が挙げられる。
[0106] 一般式（5)で表される基として、具体的には、例えばベンゾィル基、 p ァ-ソィル（ 4—メトキシベンゾィル）基、 m ァ-ソィル（3—メトキシベンゾィル）基、 o ァ -ソィ ル（2—メトキシベンゾィル）基、 4 エトキシベンゾィル基、 3 エトキシベンゾィル基、 2 ェトキシベンゾィル基、 4 プロポキシベンゾィル基、 3 プロポキシベンゾィル基 、 2 プロポキシベンゾィル基、 4 ブトキシベンゾィル基、 3 ブトキシベンゾィル基 、 2 ブトキシベンゾィル基、 2, 4 ジメトキシベンゾィル基、 3, 4 ジメトキシベンゾ ィル基、 3, 4, 5 トリメトキシベンゾィル基、 2, 3, 4 トリメトキシベンゾィル基、 2 ヒ ドロキシベンゾィル（サリチル）基、 3—ヒドロキシベンゾィル基、 4—ヒドロキシベンゾィ ル基、 N—2, 4 ジヒドロキシベンゾィル基、 N— 3, 4 ジヒドロキシベンゾィル基、 N - 3, 4, 5 トリヒドロキシベンゾィル（ガロイル）基、 2 ヒドロキシ一 4—メトキシベンゾ ィル基、 3—ヒドロキシ一 4—メトキシベンゾィル基、 4—ヒドロキシ一 3—メトキシベンゾ ィル基、 2—メチルベンゾィル（o トルィル）基、 3—メチルベンゾィル（m—トルィル） 基、 4 メチルベンゾィル（p トルィル）基、 2 ェチルベンゾィル基、 3 ェチルベン ゾィル基、 4 ェチルベンゾィル基、 2 プロピルベンゾィル基、 3 プロピルべンゾィ ル基、 4 プロピルベンゾィル基、
フエ-ルァセチル基、 4ーメトキシフエ-ルァセチル基、 3—メトキシフエ-ルァセチ ル基、 2—メトキシフエ-ルァセチル基、 4 エトキシフエ-ルァセチル基、 3 ェトキ シフエ-ルァセチル基、 2 エトキシフエ-ルァセチル基、 4 プロポキシフエ-ルァ セチル基、 3 プロポキシフエ-ルァセチル基、 2 プロポキシフエ-ルァセチル基、 4 ブトキシフエ-ルァセチル基、 3 ブトキシフエ-ルァセチル基、 2 ブトキシフエ -ルァセチル基、 2, 4 ジメトキシフエ-ルァセチル基、 3, 4 ジメトキシフエ-ルァ セチル基、 3, 4, 5 トリメトキシフエ-ルァセチル基、 2 ヒドロキシフエ-ルァセチル 基、 3 ヒドロキシフエ-ルァセチル基、 4ーヒドロキシフエ-ルァセチル基、 N— 2, 4 ージヒドロキシフエ-ルァセチル基、 N— 3, 4—ジヒドロキシフエ-ルァセチル基、 N —3, 4, 5 トリヒドロキシフエ-ルァセチル基、 2 ヒドロキシ一 4—メトキシフエ-ルァ セチル基、 3—ヒドロキシー4ーメトキシフエ-ルァセチル基、 4ーヒドロキシー3—メト キシフエ-ルァセチル基、 2 メチルフエ-ルァセチル基、 3 メチルフエ-ルァセチ ル基、 4 メチルフエ-ルァセチル基、 2 ェチルフエ-ルァセチル基、 3 ェチルフ ェ -ルァセチル基、 4 ェチルフエ-ルァセチル基、 2 プロピルフエ-ルァセチル 基、 3—プロピルフエ-ルァセチル基、 4 プロピルフエ-ルァセチル基、
[0108] フエ-ルプロピオ-ル基、 4ーメトキシフエ-ルプロピオ-ル基、 3—メトキシフエ-ル プロピオ-ル基、 2—メトキシフエ-ルプロピオ-ル基、 4 エトキシフエ-ルプロピオ -ル基、 3 エトキシフエ-ルプロピオ-ル基、 2 エトキシフエ-ルプロピオ-ル基、 4 プロポキシフエ-ルプロピオ-ル基、 3 プロポキシフエ-ルプロピオ-ル基、 2— プロポキシフエ-ルプロピオ-ル基、 4 ブトキシフエ-ルプロピオ-ル基、 3—ブトキ シフエ-ルプロピオ-ル基、 2 ブトキシフエ-ルプロピオ-ル基、 2, 4 ジメトキシフ ェ-ルプロピオ-ル基、 3, 4—ジメトキシフエ-ルプロピオ-ル基、 3, 4, 5—トリメトキ シフエ-ルプロピオ-ル基、 2 ヒドロキシフエ-ルプロピオ-ル基、 3 ヒドロキシフエ -ルプロピオ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ルプロピオ-ル基、 N— 2, 4 ジヒドロキシ フエ-ルプロピオ-ル基、 N— 3, 4—ジヒドロキシフエ-ルプロピオ-ル基、 N— 3, 4 , 5 トリヒドロキシフエ-ルプロピオ-ル基、 2 ヒドロキシ一 4—メトキシフエ-ルプロ ピオ-ル基、 3—ヒドロキシー4ーメトキシフエ-ルプロピオ-ル基、 4ーヒドロキシー3 ーメトキシフエ-ルプロピオ-ル基、 2 メチルフエ-ルプロピオ-ル基、 3—メチルフ ェニノレプロピオ二ノレ基、 4ーメチノレフエ二ノレプロピオ二ノレ基、 2 ェチノレフエ二ノレプロ ピオ-ル基、 3—ェチルフエ-ルプロピオ-ル基、 4 ェチルフエ-ルプロピオ-ル基 、 2 プロピルフエ-ルプロピオ-ル基、 3 プロピルフエ-ルプロピオ-ル基、 4ープ 口ピルフエ-ルプロピオ-ル基等が挙げられる。
[0109] 前記一般式（5)中の R〜R は、化合物の合成のし易さの点から、それぞれ独立に
7 11
、水素原子、水酸基又は炭素数 1〜4のアルキルォキシ基が好ましい。さらに、本発 明においては、効果が良好であることから、 R〜R のいずれも水素原子であるか又
7 11
は R〜R のいずれ力 1つ以上が炭素数 1〜4のアルキルォキシ基であることが好ま
7 11
しい。前記炭素数 1〜4のアルキルォキシ基としては、溶解性'効果が良好であること から、メトキシ基が好ましい。なお、溶解性'効果ともに最も良好であることから R7〜R 11の全てが水素原子であることが特に好まし!/、。
[0110] 本発明に係る一般式 (3)で示される |8—ァラニン誘導体においては、本発明の効 果が良好であることから、前記 R及び Rの一方が水素原子又は炭素数 1〜3のアル
5 6
キル基であることが好ましい。前記炭素数 1〜3のアルキル基としては、メチル基、ェ チル基、 n プロピル基、 iso プロピル基等が挙げられる。これらのうちではメチル基 が好ましい。さらに好ましくは、 R及び Rの一方が水素原子である。なお、前記のよう
5 6
に R及び Rが同時に水素原子であることはない。
5 6
[0111] さらに、本発明に係る一般式（3)で示される βーァラニン誘導体においては、前記 R及び Rのどちらか一方が炭素数 1〜7のアルキル基又は炭素数 1〜7のァルケ-
5 6
ル基である場合、一方 (他方）は炭素数 1〜3のアルキル基、炭素数 1〜3のァルケ- ル基又は水素原子であると、本発明の効果が良好なものとなるので好ましい。より好 ましくは、前記一方 (他方）は水素原子である。さらに好ましくは、 R及び Rのどちら
5 6 か一方が炭素数 1〜3のアルキル基又は炭素数 1〜3のアルケニル基であり、一方（ 他方）が水素原子である。特に、 R及び Rのどちらか一方が炭素数 1〜3のアルキル
5 6
基であり、一方 (他方）が水素原子であることが好ましい。
[0112] これらに相当する βーァラニン誘導体としては、具体的には、 Ν モノメチルー β
ーァラニン（Ν—メチノレー βーァラニン）、 Ν モノエチノレー βーァラニン、 Ν—モノ η —プロピル一 β—了ラニン、 Ν モノ iso プロピル一 β—ァラニン、 Ν モノアリル - β—ァラニン等が挙げられる。これらが本発明の効果が良好なことから好ましいが 、本発明はこれに限られたものではない。
[0113] また、本発明に係る一般式（3)で示される 13—ァラニン誘導体においては、前記 R
5 及び Rのどちらか一方が環状部を有する炭素数 3〜7の炭化水素基である場合、
6 一 方 (他方）は水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基又は炭素数 1〜3のアルケニル基 のいずれかであると、本発明の効果が良好なものとなるので好ましい。より好ましくは 、水素原子又は炭素数 1〜3のアルキル基であり、さらに好ましくは水素原子である。 本発明において好ましい構造は、 R及び Rのどちらか一方が環状部を有する炭素
5 6
数 3〜7の炭化水素基であり、一方 (他方）が水素原子又はメチル基である。特に、 R
5 及び Rのどちらか一方がシクロへキシル部を有する炭化水素基であり、一方 (他方）
6
が水素原子又はメチル基であることが好まし 、。
[0114] これらに相当する βーァラニン誘導体としては、具体的には Ν シクロへキシルー
βーァラニン、 Ν シクロへキシルメチルー 13—了ラニン、 Ν—メチルシクロへキシル βーァラニン、及び、これらの βーァラニン部のアミノ基の Ν メチル化体、 Ν ェ チル化体、 N プロピル化体、 N ァリルイ匕体等が挙げられる。これらが本発明の効 果が良好なことから好ましいが、本発明はこれに限られたものではない。
[0115] また、本発明に係る一般式（3)で示される 13—ァラニン誘導体においては、 R及び
5
Rのどちらか一方がピリジル基である場合、化合物の合成のし易さから、一方 (他方）
6
は水素原子、炭素数 1〜7のアルキル基、炭素数 1〜7のァルケ-ル基又は環状部を 有する炭素数 3〜7の炭化水素基の 、ずれかであることが好ま 、。さらに本発明の 効果が良好であることから、一方 (他方）は、水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基又 は炭素数 1〜3のァルケ-ル基のいずれかであることが好ましぐ最も好ましくは水素 原子である。
[0116] これらに相当する j8—ァラニン誘導体として、具体的には、 N— (2' ピリジル）
βーァラニン、 Ν— (3， 一ピリジル）一 β—了ラニン、 Ν— (4， 一ピリジル）— β—ァラ ニン及びこれらの 13ーァラニン部のアミノ基の Ν メチル化体、 Ν ェチル化体、 Ν —プロピルィ匕体、 Ν ァリルイ匕体等が挙げられ、本発明の効果が良好なことからこれ らが好ま 、が、本発明はこれに限られたものではな!/、。
[0117] また、本発明に係る一般式（3)で示される 13—ァラニン誘導体においては、前記 R
5 及び Rのどちらか一方がシクロへキシルカルボ-ル基、シクロペンチルカルボ-ル基
6
、ニコチノィル基、イソニコチノィル基、ピコリノィル基、二ペコチノィル基、イソ-ペコ チノィル基、 Ν ァセチル-ペコチノィル基、 Ν ァセチルイソ-ペコチノィル基又は ベンジルォキシカルボ-ル基の 、ずれかである場合、化合物の合成のし易さから、 一方 (他方）は、水素原子、ピリジル基、炭素数 1〜7のアルキル基、炭素数 1〜7の アルケニル基、環状部を有する炭素数 3〜7の炭化水素基又は一般式 (4)で表され る基のいずれかであることが好ましい。さらに好ましくは水素原子、ピリジル基、炭素 数 1〜7のアルキル基、炭素数 1〜7のアルケニル基又は環状部を有する炭素数 3〜 7の炭化水素基のいずれかである。さらに本発明の効果が良好であることから、一方 (他方）は、水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基又は炭素数 1〜3のアルケニル基 の!、ずれかであることが好ましく、最も好ましくは水素原子である。
[0118] これらに相当する βーァラニン誘導体としては、具体的には、 Ν シクロへキシルカ ルポ-ルー 13—ァラニン（Ν—へキサヒドロべンゾィルー 13—ァラニン）、 Ν シクロべ ンチルカルボ二ルー βーァラニン、 Ν ニコチノィルー βーァラニン、 Ν—イソニコチ ノィル一 13—ァラニン、 Ν ピコリノィル一 13—ァラニン、 Ν 二ペコチノィル一 13 - ァラニン、 Ν—イソ-ペコチノィル一 13—了ラニン、 Ν— (Ν，一ァセチルニコチノィル） - β—ァラニン、 Ν— (Ν，一ァセチル-ペコチノィル） 13—ァラニン、 Ν— (Ν，一ァ セチルイソ-ペコチノィル） 13—了ラニン、 Ν—べンジルォキシカルボ-ルー 13 ァラニン、及びこれらの j8—ァラニン部のアミノ基の N メチル化体、 N ェチル化 体、 N—プロピルィ匕体、 N ァリルイ匕体等が挙げられる。これらが本発明の効果により 好まし 、が、本発明はこれに限られたものではな!/、。
[0119] また、本発明に係る一般式（3)で示される 13—ァラニン誘導体においては、前記 R
5 及び Rのどちらか一方が一般式 (4)で表される基である場合、一方 (他方）は、水素
6
原子、炭素数 1〜7のアルキル基、炭素数 1〜7のアルケニル基、環状部を有する炭 素数 3〜7の炭化水素基又は一般式 (4)で表される基の 、ずれかであると、本発明 の合成が容易であることから好ましい。さらに好ましくは、本発明の効果及び溶解性 が良好であることから、水素原子、炭素数 1〜3のアルキル基又は炭素数 1〜3のァ ルケ-ル基の 、ずれかである。最も好ましくは水素原子である。
[0120] これらに相当する βーァラニン誘導体としては、具体的には、例えば Ν フエ-ル
βーァラニン、 Ν— 4，ーメトキシフエニノレー βーァラニン、 Ν— 3，ーメトキシフエ二 ルー 13ーァラニン、 N- 2'ーメトキシフエ-ルー β—了ラニン、 N—4' エトキシフエ -ルー 13—了ラニン、 Ν—3，一エトキシフエ-ルー 13ーァラニン、 N- 2' エトキシ フエ二ルー βーァラニン、 N-4' プロポキシフエ二ルー 13ーァラニン、 Ν—3，ープ 口ポキシフエ-ルー 13ーァラニン、 N- 2' プロポキシフエ-ルー 13—了ラニン、 Ν 4，一ブトキシフエ二ルー 13ーァラニン、 Ν— 3，一ブトキシフエ二ルー βーァラニン 、 Ν— 2，一ブトキシフエ-ル一 13—ァラニン、 Ν— 2，， 4，一ジメトキシフエ-ル一 13 - ァラニン、 Ν— 3，， 4，ージメトキシフエニノレー j8—ァラニン、 Ν— 3，， 4，， 5，一トリメト キシフエ二ルー βーァラニン、 Ν— 2，ーヒドロキシフエ二ルー 13ーァラニン、 Ν— 3，一 ヒドロキシフエ-ル一 /3—ァラニン、 Ν— 4，一ヒドロキシフエ-ル一 13—ァラニン、 Ν— 2，， 4，一ジヒドロキシフエ-ルー 13—了ラニン、 Ν— 3，， 4，一ジヒドロキシフエ-ルー β -ァラニン、 Ν— 3，， 4，， 5，一トリヒドロキシフエ-ル— β—ァラニン、 Ν— 2，一ヒド 口キシ- -4，_ -メトキシフエ二ル- - βーァラニン、 Ν - - (2，ーヒドロキシー 4，一メトキシフ ヱ-ル） —βーァラニン、 Ν—（3，ーヒドロキシー 4， —メトキシフエ-ル） 13 ァラニ ン、 N— (4，ーヒドロキシー 3'—メトキシフエ-ル） - |8—ァラニン、？^ー2，- -メチルフ ェ-ノレ- - β - -ァラニン、 Ν— 3， メチルフエ-ルー βーァラニン、 Ν— 4，一メチルフ エ-ノレ— ~ β - -ァラニン、 Ν— 2， ェチルフエ二ルー |8—ァラニン、？^ー3，- -ェチルフ ェ-ノレ— ~ β - -ァラニン、 N-4' ェチルフエ二ルー |8—ァラニン、？^ー2，- -プロピル フエニノレー βーァラニン、 N- 3' プロピノレフ工-ノレ βーァラニン、 Ν—4，一プロ ピノレフェニノレー βーァラニン、
Ν ペンジノレー βーァラニン、 N-4'ーメトキシペンジノレー βーァラニン、 N- 3' ーメトキシベンジルー βーァラニン、 N- 2'ーメトキシベンジルー β—了ラニン、 Ν- 4，一エトキシベンジルー βーァラニン、 N- 3'一エトキシペンジノレー βーァラニン、 N- 2' エトキシベンジルー βーァラニン、 N-4' プロポキシベンジルー β—了ラ ニン、 N— 3' プロポキシベンジルー 13ーァラニン、 N- 2' プロポキシベンジルー βーァラニン、 N-4' ブトキシベンジルー βーァラニン、 N- 3' ブトキシベンジ ル一 βーァラニン、 N- 2' ブトキシペンジノレー βーァラニン、 N- 2' , 4' ジメト キシペンジノレー βーァラニン、 Ν— 3，， 4，ージメトキシベンジルー β—了ラニン、 Ν 3，， 4，， 5，一トリメトキシベンジル一 β—了ラニン、 Ν— 2，一ヒドロキシベンジル一 βーァラニン、 N- 3'ーヒドロキシベンジルー β—了ラニン、 N-4'ーヒドロキシベン ジル一 13—ァラニン、 Ν— 2，， 4，一ジヒドロキシベンジル一 β—ァラニン、 N- 3' , 4 ，一ジヒドロキシベンジル一 β—了ラニン、 N- 3' , 4，， 5，一トリヒドロキシベンジル一 β—ァラニン、 Ν— (2，一ヒドロキシ一 4，一メトキシベンジル） - β—了ラニン、 Ν— (3 ，一ヒドロキシ一 4，一メトキシベンジル） - β—ァラニン、 Ν— (4，一ヒドロキシ一 3， - メトキシベンジル） - β—ァラニン、 Ν— 2，一メチルベンジル一 β—ァラニン、 Ν— 3， —メチルベンジル一 β—了ラニン、 Ν— 4，一メチルベンジル一 β—了ラニン、 Ν— 2， —ェチルベンジル一 β—了ラニン、 Ν— 3，一ェチルベンジル一 β—ァラニン、 Ν-4 ，一ェチルベンジル一 β—了ラニン、 Ν— 2，一プロピルベンジル一 β—ァラニン、 Ν —3，一プロピルベンジル一 13—ァラニン、 Ν— 4，一プロピルベンジル一 β—ァラ- ン、 [0122] N—フエ-ルェチルー j8—了ラニン、 N—4，ーメトキシフエ-ルェチルー 13ーァラ ニン、 N— 3'—メトキシフエ-ルェチルー 13ーァラニン、 N- 2'ーメトキシフエ-ルェ チルー 13—了ラニン、 N—4，一エトキシフエ-ルェチルー 13ーァラニン、 N— 3，ーェ トキシフエ二ルェチルー 13ーァラニン、 N- 2' エトキシフエ二ルェチルー β—了ラ ニン、 N—4'—プロポキシフエ二ルェチルー 13ーァラニン、 N- 3' プロポキシフエ -ルェチルー /3ーァラニン、 N- 2' プロポキシフエ-ルェチルー 13ーァラニン、 Ν 一 4，一ブトキシフエ二ルェチルー 13ーァラニン、 Ν— 3，一ブトキシフエ二ルェチルー β—ァラニン、 Ν— 2，一ブトキシフエ-ルェチルー 13—ァラニン、 Ν— 2，， 4，一ジメト キシフエ-ルェチルー 13ーァラニン、 Ν— 3' , 4'ージメトキシフエ-ルェチルー 13 ァラニン、 Ν— 3，， 4，， 5，一トリメトキシフエ-ルェチル— β —ァラニン、 Ν— 2，一ヒド ロキシフエ-ルェチルー 13ーァラニン、 N— 3'—ヒドロキシフエ-ルェチルー j8—ァ ラニン、 N— 4'ーヒドロキシフエ-ルェチルー 13ーァラニン、 N— 2' , 4'—ジヒドロキ シフエ-ルェチルー 13—了ラニン、 N— 3' , 4'—ジヒドロキシフエ-ルェチルー 13 - ァラニン、 N— 3，， 4，， 5，一トリヒドロキシフエ-ルェチル— β —了ラニン、 Ν— (2，一 ヒドロキシー 4，一メトキシフエ-ルェチル） 13—ァラニン、 Ν— (3，一ヒドロキシ一 4， —メトキシフエ-ルェチル） 13—ァラニン、 Ν— (4'—ヒドロキシ一 3'—メトキシフエ -ルェチル） /3—ァラニン、 Ν— 2，—メチルフエ-ルェチルー 13—ァラニン、 Ν- 3 ，一メチルフエ-ルェチルー 13—了ラニン、 N—4'—メチルフエ-ルェチルー 13ーァ ラニン、 Ν— 2，一ェチルフエ-ルェチルー 13—了ラニン、 Ν— 3，一ェチルフエ-ルェ チルー 13ーァラニン、 Ν—4，一ェチルフエ二ルェチルー 13ーァラニン、 Ν—2，ープ 口ピルフエ-ルェチルー 13ーァラニン、 Ν— 3，一プロピルフエ-ルェチルー β—了ラ ニン、 Ν— 4，—プロピルフエ-ルェチルー 13—ァラニン、
[0123] Ν—ベンゼンスノレホニノレ β—了ラニン、 Ν—4，ーメトキシベンゼンスノレホニノレ
βーァラニン、 N— 3'—メトキシベンゼンスルホ二ルー 13ーァラニン、 N- 2'ーメトキ シベンゼンスルホ -ル— 13—ァラニン、 Ν ベンジルスルホ-ルー 13—ァラニン、 Ν -4'ーメトキシベンジルスルホ-ルー 13ーァラニン、 N- 3'ーメトキシベンジルスル ホニルー β—了ラニン、 Ν— 2，一メトキシベンジルスルホ-ルー 13—ァラニン、 Ν フ ェニノレエチノレスノレホニノレー βーァラニン、 N-4'ーメトキシフエニノレエチノレスノレホ二 ルー βーァラニン、 N- 3'—メトキシフエ-ルェチルスルホ-ルー β—了ラニン、 Ν —2，一メトキシフエ-ルェチルスルホ-ルー 13—ァラニン等に、さらにこれらの β - ァラニン部のアミノ基の Ν メチル化体、 Ν ェチル化体、 Ν—プロピル化体、 Ν ァ リルィ匕体等が挙げられる力 S、本発明はこれに限られたものではない。
[0124] 本発明に係る一般式（3)で示される βーァラニン誘導体においては、さらに、 R及
5 び Rのどちらか一方が前記一般式 (4)で表される基である場合、 R〜R のいずれ
6 7 11 も水素原子又は R〜R のいずれか 1つ以上が炭素数 1〜4のアルキルォキシ基で
7 11
あり、どちらか一方 (他方）が水素原子である )8—ァラニン誘導体が最も好ましい。具 体的には、例えば N フエ-ルー 13ーァラニン、 N— 4，ーメトキシフエ-ルー βーァ ラニン、 Ν— 3，ーメトキシフエニノレー βーァラニン、 Ν— 2，ーメトキシフエニノレー β ァラニン、 Ν ペンジノレー βーァラニン、 Ν— 4，ーメトキシペンジノレー βーァラニン、 Ν— 3，ーメトキシベンジルー βーァラニン、 N- 2'ーメトキシベンジルー β ァラニ ン、 Ν フエ-ルェチルー 13—了ラニン、 Ν— 4，ーメトキシフエ-ルェチルー 13ーァ ラニン、 N—3'—メトキシフエ-ルェチルー 13ーァラニン、 N- 2'ーメトキシフエ-ル ェチノレー β—了ラニン、 Ν—ベンゼンスノレホニノレ β—了ラニン、 Ν—4，ーメトキシ ベンゼンスルホ-ルー 13ーァラニン、 N- 3'ーメトキシベンゼンスルホ-ルー 13ーァ ラニン、 Ν— 2，ーメトキシベンゼンスルホ-ルー 13—ァラニン、 Ν べンジルスルホ- ルー 13—ァラニン、 Ν— 4，一メトキシベンジルスルホ-ルー 13—了ラニン、 Ν— 3， - メトキシベンジルスルホ-ルー 13ーァラニン、 N- 2'ーメトキシベンジルスルホ-ルー β—ァラニン、 Ν フエ-ルェチルスルホ-ルー 13—了ラニン、 Ν— 4'—メトキシフエ ニノレエチノレスノレホニノレー βーァラニン、 N- 3'ーメトキシフエニノレエチノレスノレホ二ノレ - β—ァラニン、 N- 2'—メトキシフエ-ルェチルスルホ-ルー 13—ァラニン等が挙 げられる。
[0125] また、本発明に係る一般式（3)で示される 13—ァラニン誘導体においては、前記 R
5 及び Rのどちらか一方が一般式 (5)で表される基である場合、一方 (他方）は、水素
6
原子、炭素数 1〜7のアルキル基、炭素数 1〜7のアルケニル基、ピリジル基、環状部 を有する炭素数 3〜7の炭化水素基又は一般式 (4)で表される基の ヽずれかである と、本発明の合成が容易であることから好ましい。さらに好ましくは、本発明の効果及 び溶解性が良好であることから、水素原子、炭素数 1 3のアルキル基又は炭素数 1 3のァルケ-ル基の!/、ずれかである。最も好ましくは水素原子である。
[0126] これらに相当する βーァラニン誘導体としては、具体的には、例えば Ν べンゾィ ルー 13—ァラニン、 Ν— ρ ァ-ソィル一 β—ァラニン（Ν— 4，一メトキシベンゾィル βーァラニン）、 N— m ァニソイノレー βーァラニン（Ν— 3，ーメトキシベンゾィノレ - β—ァラニン）、 Ν— ο ァ-ソィル一 β—ァラニン（Ν— 2，一メトキシベンゾィルー β—ァラニン）、 Ν— 4，一エトキシベンゾィルー 13—了ラニン、 Ν— 3，一エトキシベン ゾィルー 13—了ラニン、 Ν— 2，一エトキシベンゾィルー β—ァラニン、 Ν— 4 プロ ポキシベンゾィルー βーァラニン、 N- 3' プロポキシベンゾィルー 13ーァラニン、 N- 2' プロポキシベンゾィルー 13ーァラニン、 N-4' ブトキシベンゾィルー 13 ァラニン、 N- 3' ブトキシベンゾィルー 13ーァラニン、 N- 2' ブトキシベンゾィル — j8—ァラニン、 Ν— 2 4 ジメトキシベンゾィ j8—ァラニン、 N— 3 4 ジメトキシベンゾィル一 13—了ラニン、 N- 3' , 4 5，一トリメトキシベンゾィル一 13 - ァラニン、 N— 2，一ヒドロキシベンゾィルー 13—ァラニン（N サリチル一 13—ァラ二 ン）、 N— 3'—ヒドロキシベンゾィルー 13—ァラニン、 N-4'—ヒドロキシベンゾィルー β—ァラニン、 Ν— 2 4，一ジヒドロキシベンゾィルー 13—了ラニン、
[0127] N- 3' , 4 ジヒドロキシベンゾィル j8—ァラニン、 Ν— 3 4 5 トリヒドロキ シベンゾィルー 13—ァラニン（N—ガロイルー 13—ァラニン）、 N— (2，一ヒドロキシ一 4'—メトキシベンゾィル） 13—了ラニン、 N— (3'—ヒドロキシ一 4'—メトキシベンゾ ィル） 13—ァラニン、 N— (4，一ヒドロキシ一 3，一メトキシベンゾィル） 13—ァラ二 ン、 N— 2，一メチルベンゾィルー 13—ァラニン（N— o トルィル一 13—ァラニン）、 N —3，一メチルベンゾィルー 13—ァラニン（N—m—トルィル一 13—ァラニン）、 N— 4 —メチルベンゾィルー 13—ァラニン（N— p トルィル一 13—ァラニン）、 N— 2 チルベンゾィルー 13ーァラニン、 N- 3' ェチルベンゾィルー 13ーァラニン、 N-4' チルベンゾィルー /3—ァラニン、 N— 2，一プロピルべンゾィルー 13—了ラニン、 N— 3，—プロピルべンゾィルー 13—了ラニン、 N— 4，—プロピルべンゾィルー j8—ァ ラニン、 N—フエ-ルァセチル一 13—ァラニン、 4—メトキシフエ-ルァセチル一 13 - ァラニン、 3—メトキシフエ-ルァセチルー β—了ラニン、 2—メトキシフエ-ルァセチ ル一 βーァラニン、 4 エトキシフエ-ルァセチルー βーァラニン、 3—エトキシフエ- ルァセチル一 β—了ラニン、 2—エトキシフエ-ルァセチル一 13—了ラニン、 2—ヒドロ キシフエ-ルァセチルー 13—了ラニン、 3—ヒドロキシフエ-ルァセチルー 13 ァラ- ン、 4ーヒドロキシフエ-ルァセチルー 13ーァラニン、フエ-ルプロピオ-ルー j8—ァ ラニン、 4ーメトキシフエ-ルプロピオ-ルー 13ーァラニン、 3—メトキシフエ-ルプロピ ォ-ルー /3—了ラニン、 2—メトキシフエ-ルプロピオ-ルー 13—了ラニン、さらにこれ らの j8—ァラニン部のアミノ基の N—メチル化体、 N—ェチル化体、 N—プロピル化 体、 N—ァリルイ匕体等が挙げれ、これらが本発明の効果が良好であることから好まし V、が、本発明はこれに限られたものではな!/、。
[0128] 本発明に係る一般式（3)で示される βーァラニン誘導体においては、さらに R及び
5
Rのどちらか一方が前記一般式（5)で表される基である場合、 R 〜R のいずれも
6 7 11 水素原子又は R 〜R のいずれ力 1つ以上が炭素数 1〜4のアルキルォキシ基であ
7 11
り、どちらか一方 (他方）が水素原子である |8—ァラニン誘導体が最も好ましい。具体 的には、例えば、 N—べンゾイノレー βーァラニン、 Ν—ρ ァ-ソイノレー βーァラニン (Ν— 4，一メトキシベンゾィルー 13—ァラニン）、 N—m—ァ-ソィル一 13—ァラニン（ N— 3，一メトキシベンゾィル一 13—ァラニン）、 N—o ァ-ソィル一 13—ァラニン（N —2，一メトキシベンゾィルー 13—ァラニン）、 N— p トルィル一 13—ァラニン、 N— m —トルィル一 j8—ァラニン、 N— o トルィル一 j8—ァラニン、 N— 3，， 4，， 5， 一トリメ トキシベンゾィルー 13ーァラニン、 N—フエ-ルァセチルー 13ーァラニン等が挙げら れる。
[0129] 本発明においては、前記一般式（1)〜（3)で示される |8—ァラニン誘導体はいず れも塩であっても構わず、塩となる組み合わせもいずれであっても構わない。塩となる 組み合わせは例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム等のアル力 リ金属イオン及びアルカリ土類金属イオン、アンモ-ゥムイオン、メチルァミン、ピリジ ン、トリメチルァミン、トリエタノールァミン等のアミンイオン、塩酸、硫酸、リン酸、臭化 水素酸、メチル硫酸や p トルエンスルホン酸等のアルキル硫酸、酢酸、乳酸、マレ イン酸、フマル酸、シユウ酸、コハク酸、酒石酸、クェン酸等の酸、ベタイン、グリシン、 セリン、タウリン等のアミノ酸類等が挙げられるが、本発明はこれに限らない。 [0130] 本発明においては、 j8—ァラニン誘導体力 N—モノメチルー 13—ァラニン、 3— ( 1，ーピペリジン） プロピオン酸、 βーァラニンアミド、 Ν—シクロへキシノレ β—了ラ ニン、 Ν シクロへキシルメチルー 13—ァラニン、 Ν シクロへキシル Ν—メチルー βーァラニン、 Ν シクロへキシルカルボ-ルー 13ーァラニン（Ν へキサヒドロベン ゾィル一 13—ァラニン）、 Ν— (2，一ピリジル） - β—ァラニン、 Ν ニコチノィル一 13 ーァラニン、 Ν べンジルォキシカルボ-ルー 13ーァラニン、 Ν べンジルー j8—ァ ラニン、 N ベンゼンスノレホニノレ βーァラニン、 Ν—べンゾイノレー βーァラニン、 Ν —ρ ァ-ソィル一 13—ァラニン（Ν— 4，一メトキシベンゾィル一 13—ァラニン）、 Ν— m—ァ-ソィル一 13—ァラニン（N— 3，一メトキシベンゾィル一 13—ァラニン）、 N— o —ァ -ソィルー β—ァラニン（Ν—2，一メトキシベンゾィルー 13—ァラニン）、 Ν— 3，， 4' , 5，—トリメトキシベンゾィル— 13—ァラニン及び Ν フエ-ルァセチル— 13—ァラ ニン、並びにこれらの塩力もなる群力も選ばれる化合物であった場合に、不全角化抑 制、毛穴縮小、肌荒れ防止 ·改善効果が最も良好であり、製剤への溶解性も良好で、 感覚刺激等の安全性の問題もなぐ安全性が高ぐ本発明の目的を解決する点で最 も優れている。
[0131] 本発明に係る前記一般式（1)、 （2)又は（3)で示される —ァラニン誘導体及びそ の塩が、不全角化抑制作用、毛穴縮小作用、肌荒れ防止'改善作用を有することは 新規である。
[0132] 本発明に係る一般式（1)で示される β—ァラニン誘導体は、いずれも β—ァラニン もしくは相当する類縁体にそれぞれ相当する Ν 置換基の導入等容易な方法で得る ことが可能である。本発明に係る一般式（1)で示される β—ァラニン誘導体が、特に 3—（1 'ーピペリジン） プロピオン酸であった場合、本化合物は公知物質であり、公 知の方法で容易に合成することが可能であり、アルドリッチ社から容易に市販品を入 手することが可能である。
[0133] また、本発明に係る一般式（2)で示される β—ァラニン誘導体は、いずれも β—ァ ラニンもしくは相当する類縁体にそれぞれ相当するアミド基の導入等 ヽずれも容易な 方法により合成することが可能である。本発明に係る一般式 (2)で示される β—ァラ ニン誘導体が、特に —ァラニンアミド塩酸塩であった場合、本化合物は公知物質 であり、公知の方法で容易に合成することが可能であり、東京化成工業社から容易に 市販品を入手することが可能である。
[0134] また、炭素数 1〜7のアルキル基、炭素数 1〜7のァルケ-ル基又は環状部を有す る炭素数 3〜7の炭化水素基を有した一般式 (3)で示される βーァラニン誘導体は、 いずれも β—ァラニンもしくはそれに相当する類縁体にそれぞれ相当する Ν アル キル基、 Ν アルケニル基又は Ν 環状部を有する炭化水素基の導入等容易な方 法で得ることが可能である。
[0135] また、ピリジル基を有した一般式（3)で示される βーァラニン誘導体は、容易な方 法により合成することが可能である力 特に Ν— (2， 一ピリジル） βーァラニンであ つった場合、本化合物は公知物質であり、公知の方法で容易に合成することが可能 であり、和光社から容易に市販品を入手することが可能である。
[0136] また、一般式 (4)で表される基を有した一般式 (3)で示される β—ァラニン誘導体 は、いずれも βーァラニンもしくはそれに相当する類縁体にそれぞれ相当する Ν フ ェ-ル基、 Ν ベンジル基、 Ν フエ-ルェチル基、 Ν ベンゼンスルホ-ル基、 Ν 一べンジルスルホ -ル基、 Ν フヱ-ルェチルスルホ -ル基の導入や、保護された 相当するフエ-ル基、ベンジル基、フエ-ルェチル基、 Ν ベンゼンスルホ-ル基、 Ν ベンジルスルホ-ル基、 Ν フエ-ルェチルスルホ -ル基導入後の脱保護化、 相当するフエ-ル基、ベンジル基、フエ-ルェチル基、 Ν ベンゼンスルホ-ル基、 Ν ベンジルスルホ-ル基、 Ν フエ-ルェチルスルホ -ル基導入後のフエノール性 水酸基の選択的アルキル化、相当するフ -ル基、ベンジル基、フ -ルェチル基、 Ν ベンゼンスルホ-ル基、 Ν ベンジルスルホ-ル基、 Ν フエ-ルェチルスルホ -ル基導入後のフリーデルクラフツ等による芳香環へのアルキル基導入等容易な方 法で得ることが可能である。
[0137] また、一般式 (5)で表される基を有した一般式 (3)で示される β—ァラニン誘導体 は、いずれも β—ァラニンもしくは類縁体にそれぞれ相当する Ν ベンゾィル基、 Ν フエ-ルァセチル基、 Ν フエ-ルプロピロィル基の導入や、保護された相当する ベンゾィル基、フエ-ルァセチル基、フエ-ルプロピロィル基の導入後の脱保護化、 相当するベンゾィル基、フエ-ルァセチル基、フエ-ルプロピロィル基導入後のフエノ ール性水酸基の選択的アルキル化、相当するベンゾィル基、フ ニルァセチル基、 フエ-ルプロピロィル基導入後のフリーデルクラフツ等による芳香環へのアルキル基 又はアルケニル基導入等容易な方法で得ることが可能である。
[0138] 特に本発明に係る一般式 (5)で表される基を有した一般式 (3)で示される β—ァラ ニン誘導体が、 Ν—べンゾィルー βーァラニンである場合、本化合物は公知物質で あり、公知の方法で容易に合成することが可能であり、東京化成工業株式会社から 市販品を容易に入手することも可能である。
[0139] 以下に本発明に係る βーァラニン誘導体の代表的な合成例を挙げるが、これらに 本発明は限定されるものではな 、。
[0140] (合成例）
[0141] 1) Ν— ο—ァ-ソィル一 13—ァラニン（Ν— 2，一メトキシベンゾィル一 13—ァラニン)
β—ァラニン 10g、水酸ィ匕ナトリウム 9gを精製水 lOOmLに溶解し、氷冷下 o—ァ- ソイルク口ライド 17. 4gを滴下した。 6時間撹拌した後、塩酸を加え、 pH2以下に調 整した。酢酸ェチル 500mLで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥'濾去した後、 減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール水で再結晶し、 目的物 17. Og (収率 75%)を 得た。
[0142] 2) N— m—ァ-ソィル一 β—ァラニン（Ν— 3，一メトキシベンゾィル一 13—ァラニン)
β—ァラニン 10g、水酸ィ匕ナトリウム 9gを精製水 lOOmLに溶解し、氷冷下 m—ァ- ソイルク口ライド 17. 4gを滴下した。 5時間撹拌した後、塩酸を加え、 pH2以下に調 整した。酢酸ェチル 500mLで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥'濾去した後、 減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール水で再結晶し、 目的物 18. 5g (収率 81%)を 得た。
[0143] 3) N— p—ァ-ソィル一 13—ァラニン（N— 4，一メトキシベンゾィルー 13—ァラニン)
β—ァラニン 10g、水酸ィ匕ナトリウム 9gを精製水 lOOmLに溶解し、氷冷下 p—ァ- ソイルク口ライド 17. 4gを滴下した。 5時間撹拌した後、塩酸を加え、 pH2以下に調 整した。酢酸ェチル 500mLで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥'濾去した後、 減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール水で再結晶し、 目的物 19. lg (収率 84%)を [0144] 4) N シクロへキシルカルボ-ルー 13—ァラニン（N—へキサヒドロべンゾィルー 13 ーァラニン）
β—ァラニン 10g、水酸ィ匕ナトリウム 9gを精製水 lOOmLに溶解し、氷冷下、シクロ へキサンカルボニルクロライド 14. 9gを滴下した。 5時間撹拌した後、塩酸をカ卩え、 p H2以下に調整した。酢酸ェチル 500mLで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥' 濾去した後、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール水で再結晶し、目的物 17. 2g ( 収率 85%)を得た。
[0145] 5) N ニコチノィルー j8—ァラニン
β—ァラニン 10g、水酸ィ匕ナトリウム 9gを精製水 lOOmLに溶解し、氷冷下、ニコチ ノイルク口ライド塩酸塩 18. 15gを加えた。 5時間撹拌した後、濾過し、得られた粗生 成物をエタノール—水で再結晶し、目的物 19. lg (収率 84%)を得た。
[0146] 6) N べンジルー j8—ァラニン
βーァラニンェチルエステル塩酸塩 10g、ベンジルアルデヒド 9gをトルエン lOOmL に加え、 Dean— Starkトラップを用いて、加熱還流した。 3時間加熱撹拌した後、空 冷し、反応系を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール 200mLを加え、氷冷撹拌 下、水素化ホウ素ナトリウム 5gを加えた。 1晚撹拌した後、塩酸を加え、 pH2以下に 調整した。濾過した後、減圧濃縮し、得られた残渣を THF—水 200mLに溶解し、水 酸ィ匕ナトリウム 2gを加えた。室温で 6時間撹拌した後、アンバーライト IR120B[H+]で 中和した後、濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶し、目的物 8. 2g ( 収率 70%)を得た。
[0147] 7) N—メチノレー j8—ァラニン
ピリジン lOmLにメチルァミンを吹き込んだ後、 β—ブロモプロピオン酸 lgをカロえ、 90°Cで一晩封管反応した。反応系を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール 20m Lを加え、アンバーライト IR120B[H+]で中和した後、濾去し、濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を再結晶し、目的物 890mg (収率 80%)を得た。
[0148] 8) N シクロへキシルー j8—ァラニン
シクロへキシルァミン 22gをエタノール 40mLに加え、 13 ブロモプロピオン酸ェチ ル lOgを加えた後、加熱還流 2時間した。反応系を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸 ェチル 200mLで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾去し、濃 縮した。残渣を減圧蒸留にて精製し、 N シクロへキシル |8—ァラニンェチルエステ ル 6. 3g (収率 57%)を得た。水酸化ナトリウム 1. 26gを水 200mL溶解し、 N シク 口へキシル β—ァラニンェチルエステル 6. 3gをカ卩え、 THFを加えて溶解した。 1時 間撹拌した後、 DOWex50WX4[H+]で中和した後、濾去し、濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を再結晶し、 目的物 3. 2g (収率 64%)を得た。
[0149] 9) N シクロへキシルメチル j8—ァラニン
シクロへキシルメチルァミン 22gをエタノール 40mLに加え、 13 ブロモプロピオン 酸ェチル 10gを加えた後、加熱還流 2時間した。反応系を減圧濃縮し、得られた残渣 を酢酸ェチル 200mLで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾 去し、濃縮した。残渣を減圧蒸留にて精製し、 N シクロへキシルメチル |8—ァラ二 ンェチルエステル 9. 7g (収率 82%)を得た。水酸化ナトリウム 1. 81gを水 200mL溶 解し、 N—シクロへキシルメチル j8—ァラニンェチルエステル 9. 7gを加え、 THFを 加えて溶解した。 1時間撹拌した後、 Dowex50WX4[H+]で中和した後、濾去し、濾 液を減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶し、 目的物 6. 7g (収率 80%)を得た。
[0150] 10) N—シクロへキシル N—メチルー 13—ァラニン
N—メチルシクロへキシルァミン 22gをエタノール 40mLに加え、 13 ブロモプロピ オン酸ェチル 10gを加えた後、加熱還流 2時間した。反応系を減圧濃縮し、得られた 残渣を酢酸ェチル 200mLで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 、濾去し、濃縮した。残渣を減圧蒸留にて精製し、 N—シクロへキシル—N—メチル β—ァラニンェチルエステル 9. 4g (収率 80%)を得た。水酸化ナトリウム 1. 75gを水 200mL溶解し、 N シクロへキシル N—メチル j8—ァラニンェチルエステル 9. 4g を加え、 THFを加えて溶解した。 1時間撹拌した後、 Dowex50WX4[H+]で中和し た後、濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶し、 目的物 6. 7g (収率 8 2%)を得た。
[0151] 11) N—ベンゼンスノレホニノレ一 j8—ァラニン
β—ァラニン 10g、水酸ィ匕ナトリウム 9gを精製水 lOOmLに溶解し、氷冷スルホ-ル クロライド 17. 4gを滴下した後、 6時間攪拌した。酢酸ェチル 200mLで洗浄した後、 塩酸をカ卩えて中性付近に調整し、酢酸ェチル 500mLで抽出した後、硫酸マグネシ ゥムで乾燥'濾去した後、減圧濃縮し、得られた残渣をエタノール水で再結晶し、目 的物 17. Og (収率 75%)を得た。
[0152] 本発明に係る前記一般式（1)、（2)又は（3)で示される —ァラニン誘導体及びそ の塩は、いずれも後で証明するように、優れた不全角化を抑制する機能、毛穴縮小 機能、肌荒れを防止'改善する機能を有する。したがって、本発明に係る前記一般式 (1)、（2)又は（3)で示される |8—ァラニン誘導体及びその塩力 なる群力 選ばれ る化合物の 1種又は 2種以上（以下、前記一般式（1)、（2)、（3)で示される |8—ァラ ニン誘導体及びその塩力 なる群力 選ばれる化合物の 1種又は 2種以上を、「 J3— ァラニン誘導体類」ともいう。）は、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止 '改善 剤として有用である。
[0153] 前記 βーァラニン誘導体類は有効成分として含有され、不全角化抑制剤、毛穴縮 小剤、肌荒れ防止 ·改善剤として有用である。この不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌 荒れ防止'改善剤は、好ましくは皮膚に外用される形態で応用され、例えば、顔用と して鼻、頰等の毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止'改善し、またボディー用として 足等の脱毛処理後における毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止'改善する。
[0154] 前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止 ·改善剤は、前記本発明に係 る βーァラニン誘導体類の前記新規な機能の発見に基づく新規で有用な用途であ る。
[0155] 本発明に係る前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止 ·改善剤は安全 性が高いことから、極めて応用範囲が広ぐ種々の分野に応用することができる。前 記分野としては、例えば、医薬部外品を含む化粧料、医薬品、食品等が挙げられ、こ れらが好適である。
[0156] また、本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤である
βーァラニン誘導体類は感覚刺激を有さず、いずれも皮膚外用組成物に配合され、 不全角化抑制機能、毛穴縮小機能、肌荒れ防止'改善機能等の機能を有する皮膚 外用組成物に調製される。
[0157] この、本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤である βーァラニン誘導体類を含有する皮膚外用組成物は新規であり、安全性が高ぐ不 全角化抑制効果、毛穴縮小効果、肌荒れ防止 ·改善効果を発揮する皮膚外用剤組 成物として有用である。
[0158] 本発明に係る皮膚外用組成物は、毛穴縮小剤をはじめ、鼻、頰等の毛穴の目立ち を改善する顔用化粧料、肌荒れを防止'改善する、特に顔用化粧料、足等の脱毛処 理後における毛穴の目立ちを改善するボディー用皮膚外用剤等に好適に使用し得 るものである。
[0159] 本発明に係る前記 βーァラニン誘導体類が不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒 れ防止'改善剤、皮膚外用組成物等の組成物に含有される場合、前記 |8—ァラニン 誘導体類は機能を発揮するに有効な量が含有されるが、その含有量は、それぞれ前 記組成物全量中、 0. 001〜 20. 0質量％が好ましぐさらに好ましくは、 0. 01-10 . 0質量％であり、特に好ましくは 0. 2〜5. 0質量％である。なお、前記 j8—ァラニン 誘導体及びその塩が混合されて用いられる場合は、それらの総含有量の上限を 20. 0質量％以下にすることが好ましぐさらに好ましくは 10. 0質量％以下であり、特に 5 . 0質量％以下が好ましい。
[0160] 本発明に係る不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止 ·改善剤、皮膚外用組成 物等の組成物には、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例え ば油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコー ン類、酸化防止剤 (抗酸化剤)、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐 剤、中和剤、 pH調整剤等必要に応じて適宜配合することができる。
[0161] 上記任意配合成分のうち、油分の具体的な例としては、例えば、アポガド油、ツバ キ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、ォリーブ油、ナタネ 油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザン力油、ヒマシ油、アマ-油、 サフラワー油、綿実油、月見草油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カャ油、コメ ヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸ダリ セリン、トリイソパルミチン酸グリセリン等の液体油脂、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化 ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、モクロウ核油、硬化 油、モクロウ、硬化ヒマシ油等の固型油脂、ミツロウ、カンデリラロウ、カルナパロウ、ラ ノリン、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリ ン酸へキシル、還元ラノリン、ホホバロウ、硬質ラノリン、ポリオキシエチレン（以下、 P OEという。）ラノリンアルコールエーテル、 POEラノリンアルコールアセテート、ラノリン 脂肪酸ポリエチレングリコール、 POE水素添力卩ラノリンアルコールエーテル等のロウ 類、流動パラフィン、ォゾケライト、スクワレン、パラフィン、セレシン、スクヮラン、ヮセリ ン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素、
[0162] ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オタチルドデシル、パルミ チン酸イソプロピル、ステアリン酸プチル、ラウリン酸へキシル、ミリスチン酸ミリスチル 、ォレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸へキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチ ル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアレン酸イソセチル、 12—ヒドロキ システアリル酸コレステリル、ジ 2—ェチルへキシル酸エチレングリコール、ジペンタエ リスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸 N—アルキルグリコール、ジカプリン 酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ 2—へプチルゥンデカン酸グ リセリン、トリ 2—ェチルへキシル酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチ ロールプロパン、テトラ 2—ェチルへキシル酸ペンタエリスリトール、トリ 2—ェチルへ キシル酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチルー 2—ェチル へキサノエート、 2—ェチルへキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ 2— へプチルゥンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、ォレイン酸オイ ル、ァセトグリセライド、パルミチン酸 2—へプチルゥンデシル、
[0163] アジピン酸ジイソプロピル、 N ラウロイルー L—グルタミン酸一 2—オタチルドデシ ルエステル、アジピン酸ジ 2—へプチルゥンデシル、セバシン酸ジ 2—ェチルへキシ ル、ミリスチン酸 2—へキシルデシル、パルミチン酸 2—へキシルデシル、アジピ ン酸ー 2—へキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、コハク酸 2—ェチルへキシ ル等のエステル油、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、 ォレイン酸、 12—ヒドロキシステアリン酸、ゥンデシレン酸、ラノリン脂肪酸、イソステア リン酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸等の高級脂肪酸、ラウリルァ ノレコーノレ、セチノレアノレコーノレ、ステアリノレアノレコーノレ、ベへ-ノレァノレコーノレ、ミリスチ ノレアノレコーノレ、ォレイルアルコール、セトステアリルアルコール、モノステアリルグリセ リンエーテル（バチルアルコール）、 2—デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、 コレステロール、フィトステロール、へキシルドデカノール、イソステアリルアルコール、 オタチルドデカノール等の直鎖、分岐高級アルコール、ジメチルポリシロキサン、メチ ルフエ-ルポリシロキサン等のシリコーン油、パーフルォ口へキサン、トリパーフルォロ —n—ブチルァミン等のパーフルォロカーボンないしパーフルォロポリエーテル等を 挙げることができる。
[0164] また、界面活性剤としては、例えば、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチ ン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の 高級アルキル硫酸エステル塩、 POEラウリル硫酸トリエタノールァミン、 POEラウリル 硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウ ム等の N—ァシルサルコシン酸、 N—ミリストイル— N—メチルタウリンナトリウム、ヤシ 油脂肪酸メチルタウリツドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸、 POEステアリル エーテルリン酸等のリン酸エステル塩、モノラウロイルモノエタノールアミド POEスルホ コハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のス ルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼ ンスルホン酸トリエタノールァミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、
[0165] N—ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、 N—ステアロイルグルタミン酸モノナトリウ ム等の N—ァシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高 級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸ィ匕油、 POEアルキルエーテル カルボン酸、 POEアルキルァリルエーテルカルボン酸塩、高級脂肪酸エステルスル ホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エス テル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、カゼインナトリウム等のァ ユオン系界面活性剤;塩化ステアリルトリメチルアンモ-ゥム、塩ィ匕ラウリルトリメチル アンモ-ゥム等のアルキルトリメチルアンモ -ゥム塩、塩化ジステアリルジメチルアン モ-ゥム塩等のジアルキルジメチルアンモ -ゥム塩、塩化セチルピリジ-ゥム等のァ ルキルピリジ-ゥム塩、アルキル四級アンモニゥム塩、アルキルジメチルベンジルアン モ -ゥム塩、アルキルイソキノリュウム塩、ジアルキルモリホ-ゥム塩、 POEアルキル ァミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、ァミルアルコール脂肪酸誘導体 、塩ィ匕ベンザルコ -ゥム等のカチオン系界面活性剤；
[0166] 2 ココイル 2 イミダゾリ-ゥムヒドロキシドー 1 カルボキシェチロキシニナトリウ ム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アミドべタイン、スルホベタイン等のベタイン 系界面活性剤等の両性界面活性剤；
[0167] ソルビタンモノォレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート 、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル 類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、セスキォレイン酸グリセ リン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸塩等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノ ステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化 ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、 ΡΟΕ·メチルポリシロキサン共重合体 等の親油性非イオン性界面活性剤；
[0168] POEソルビタンモノォレエート、 POEソルビタンモノステアレート等の POEソルビタ ン脂肪酸エステル類、 POEソルビットモノラウレート、 POEソルビットモノォレエート、 POEソルビットモノステアレート等の POEソルビット脂肪酸エステル類、 POEグリセリ ンモノォレエート、 POEグリセリンジステアレート等の POEグリセリン脂肪酸エステル 類、 POEモノォレエート、 POEジステアレート、 POEモノジォレエート等の POE脂肪 酸エステル類、 POEラウリルエーテル、 POEォレイルエーテル、 POEコレスタノール エステル等の POEアルキルエーテル類、 POEォクチルフエ-ルエーテル、 POEノ- ルフヱ-ルエーテル等の POEアルキルフエ-ルエーテル類、
[0169] POE ·ポリオキシプロピレン（以下、 POPと!ヽぅ。 )モノブチノレエーテノレ、 POE · POP セチルエーテル、 POE · POPグリセリンエーテル等の POE · POPアルキルエーテル 類、 POEヒマシ油、 POE硬化ヒマシ油、 POE硬化ヒマシ油モノイソステアレート、 PO E硬化ヒマシ油マレイン酸等の POEヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、 POEソルビットミ ッロウ等の POEミツロウ'ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸ィ ソプロパノールアミド等のアル力ノールアミド、 POEプロピレングリコール脂肪酸エス テル、 POE脂肪酸アミド、 POEアルキルァミン、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルエト キシジメチルアミンォキシド等の親水性非イオン性界面活性剤等を挙げることができ る。 [0170] また、粉末としては、例えば、マイ力、タルク、カオリン、セリサイト (絹雲母)、白雲母
、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、リチア雲母、合成雲母、炭酸カルシウム、炭 酸マグネシウム、無水ケィ酸 (シリカ）、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸バリウム、ケィ酸力 ルシゥム、ケィ酸マグネシウム、ケィ酸ストロンチウム、酸化アルミニウム、硫酸バリウム
、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛
、雲母チタン (酸ィ匕チタンコーテッドマイ力）、魚燐箔、ォキシ塩ィ匕ビスマス、窒化ホウ 素、赤色 228号、赤色 226号、青色 404号、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチ ル粉末、ポリアミド榭脂粉末 (ナイロン粉末）、セルロース粉末、オルガノポリシロキサ ンエラストマ一、アルミニウムパウダー、カッパ一パウダー等を挙げることができる。
[0171] また、アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ ロパノール等の低級アルコール；コレステロール、シトステロール、ラノステロール等を 挙げることができる。
[0172] また、増粘剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガントカム、ガラクタン、キヤ口ブガ ム、グァーガム、カラギーナン、ぺクチン、寒天、デンプン（トウモロコシ、コムギ、ジャ ガイモ、コメ)等の植物系高分子、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、カル ボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、コ ラーゲン、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロー ス、ェチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、セノレロース硫酸ナトリウム、ヒドロ キシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセル口 ース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等の アルギン酸系高分子、ポリビュルメチルエーテル、カルボキシビュルポリマー等のビ ニル系高分子、 POE系高分子、 POEポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリ アクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンィミン、 カチオンポリマー、ベントナイト、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、ラボナイト、へクトラ イト、無水ケィ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子等を挙げることができ る。
[0173] また、キレート剤としては、例えば、シトラマル酸、ァガル酸、グリセリン酸、シキミ酸、 ヒノキチオール、没食子酸、タンニン酸、コーヒー酸、エチレンジァミン四酢酸、ェチレ ングリコールジァミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタ リン酸、ならびにこれらの類似体ならびにこれらのアルカリ金属塩及びカルボン酸ェ ステル等を挙げることができる。
[0174] また、紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線 吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラ-ル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸ォクチ ル等のサリチル酸系紫外線吸収剤;パラメトキシケィ皮酸イソプロピル、ノラメトキシケ ィ皮酸ォクチル等のケィ皮酸系紫外線吸収剤；ゥロカニン酸、ゥロカ-ン酸ェチル等 の紫外線吸収剤を挙げることができる。
[0175] また、保湿剤としては、例えば、ポリエチレングリコーノレ（以下、 PEGという。 )、プロ ピレンダリコール、ジプロピレングリコール、 1, 3—ブチレングリコール、グリセリン、ジ グリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、 D—マンニット、ブドウ糖、果糖、 コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ダルコサミン、 シクロデキストリン等を挙げることができる。
[0176] また、薬効成分としては、例えば、ビタミン A油、レチノール、パルミチン酸レチノ一 ル、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸 dl— α—ト コフエロール、ァスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミン D
2、 dl— a—トコフェロー ル、パントテン酸、ピオチン等のビタミン類;ァズレン、グリチルリチン等の抗炎症剤； アルブチン等の美白剤、エストラジオール等のホルモン類;酸ィ匕亜鉛、タン-ン酸等 の収斂剤; L—メントール、カンフル等の清涼剤；その他塩化リゾチーム、塩酸ピリドキ シン、ィォゥ等を配合することができる。さらに多様な薬効を示す各種抽出物を配合 することができる。すなわちドクダミエキス、ォゥバタエキス、カンゾゥエキス、シャタヤ クエキス、ボタンピエキス、へチマエキス、ユキノシタエキス、ユーカリエキス、チヨウジ エキス、マロニエエキス、ャグルマギクエキス、海藻エキス、タイムエキス等を挙げるこ とがでさる。
[0177] また、防腐剤としては、例えば、安息香酸、サリチル酸、パラォキシ安息香酸エステ ル（メチルパラベン、ェチルパラベン、ブチルパラベン等）、ソルビン酸、ノ《ラクロルメ タクレゾール、へキサクロ口フェン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化クロルへキシジン、トリ クロロカルバ-リド、感光素、フエノキシエタノール等を挙げることができる。 [0178] また、その他、 2 アミノー 2—メチル 1—プロパノール、 2 アミノー 2—メチルー 1, 3 プロパンジオール、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエタノールァミン、炭 酸ナトリウム等の中和剤；乳酸、クェン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、 炭酸水素ナトリウム炭酸水素アンモ-ゥム等の pH調整剤;ァスコルビン酸、 α トコ フエロール、カロチノイド等の抗酸化剤を本発明の製剤に配合することができる。
[0179] 上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望 する形態に応じた処方に従 、、適宜組み合わせて配合することが可能である。
[0180] 本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止'改善剤、皮膚外用組成物 等の組成物は、医薬品，医薬部外品 (軟膏剤，歯磨剤等)及び化粧品 [洗顔料、乳 液、クリーム、ジエル、エッセンス (美容液）、ノック 'マスク等の基礎ィ匕粧品；ファンデ ーシヨン、口紅等のメーキャップィ匕粧品；口腔ィ匕粧品、芳香化粧品、毛髪化粧品、ボ ディー化粧品等]の形態に広く適用可能である。なお、これらの形態に、本発明の不 全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止'改善剤、皮膚外用組成物等の組成物の 取り得る形態が限定されるものではな 、。
[0181] また、剤型としては、水溶液系，可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、軟膏系、エア ゾール系、水 油 2層系、水 油 粉末 3層系等、幅広い剤型を取り得る。
[0182] 本発明の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止'改善剤、皮膚外用組成物 等の組成物を使用することにより、不全角化を抑制して肌状態を良好な状態に維持 し、また改善し、さらに毛穴を縮小することで、毛穴の目立ちを抑えた若々しくみずみ ずし ヽ肌を提供することが可能である。
実施例
[0183] 以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。配合量は特に断りのない限り質 量％である。
[0184] 「実施例 1」不全角化抑制効果試験
βーァラニン誘導体及びその塩の評価試料として、主に 3質量％水溶液（30質量
%エタノールを含む。）を調製した。なお ΡΗは 7. 0〜7. 5になるように、塩酸又は水 酸ィ匕ナトリウムで調整した。また、試料の溶解度が低い場合はそれに応じて溶液を調 製した。 [0185] ヘアレスマウス (HR— 1；星野実験動物）のマウス背部に 10質量％ォレイン酸 (溶 媒:エタノール)を 100 1塗布した。この後、試料溶液（j8—ァラニン誘導体等）を 10 0 μ 1ずつ塗布した。これを 3日間続けた。その翌日、背部の皮膚状態を CCDカメラで 観察し、肌荒れ状態 (角層剥離及び紅斑)を評価した。コントロール (対照水溶液)塗 布の肌状態を 2. 0、全く肌荒れのない状態を 0. 0とし、肌状態に応じて 0. 25点間隔 で視感判定した。また同時に、ヘアレスマウス背部の角層をテープで剥離し、へマト キシリンで核を染色して、不全角化の度合いを観察し、 1. 0〜3. 0の範囲（0. 25刻 み）の不全角化値で評価した。なお、値が大きいほど有核角層細胞数が多い、すな わち不全角化が進んで 、ることを示す。結果を表 1に示す。
[0186] [表 1]
試料 濃度 視感判定値 不全角化値
(質量％) (4匹の平均） (4匹の平均） 対照水溶液 ― 2. 0 2. 0
N—メチノレ一 /3—ァラニン 3 1. 1 1. 2
N—ベンゾィル一 3—ァラニン 3 1. 1 1. 1
N— (4 ' —メ トキシベンゾィル） _ β—了ラ 1. 5 1. 2 1. 1 ニン
Ν- (3 ' —メ トキシベンゾィル） 一 )3—ァラ 3 1. 2 1. 2 ニン
Ν- (2 ' —メ トキシベンゾィル） — β—了ラ 3 1. 1 1. 1 ニン
3— (1， 一ピペリジン） 一プロピオン酸 3 1. 4 1. 4
Ν- (3'， 4', 5 ' —トリメ トキシ一ベンゾ 3 1. 1 1. 1 ィル） 一J3—ァラニン
Ν ンジノレ一 β—ァラニン 3 1. 2 1. 2
Ν—ベンゼンスノレホニルー β—ァラニン 3 1. 1 1. 2
Ν—シクロへキシルー βーァラニン 3 1. 1 1. 1
Ν—シク口へキシ メチノレー β—ァラニン 3 1. 1 1. 1
Ν—シク口へキシルー Ν—メチル一 j3—ァラニ 3 1. 4 1. 4 ン
N—シク口へキシルカルボニル一 |3—ァラニン 3 1. 1 1. 2
N- (2' 一ピリジル） — β—ァラニン 3 1. 4 1. 3
Ν—ニコチノィル一 /3—ァラニン 1 1. 1 1. 2
0—ァラニンアミ ド塩酸塩 3 1. 3 1. 3
Ν—ァセチル— ーァラニン （比較例） 3 1. 8 1. 7
3—ゥレイ ドプロピオン酸 （比較例） 3 2. 0 2. 2
3—グァニジノプロピオン酸 （比較例） 3 2. 1 2. 1 表 1から明かなように、 Ν—メチルー βーァラニン、 Ν—べンゾィルー 13—ァラニン、 Ν— (4'—メトキシベンゾィル）一 β—ァラニン、 Ν— (3'—メトキシベンゾィル）一 β ーァラニン、 Ν— (2，一メトキシベンゾィル）一 13—ァラニン、 3- (1，一ピぺリジン）一 プロピオン酸、 Ν— (3', 4，， 5，一メトキシベンゾィル）一 β—ァラニン、 Ν—ベンジル 一 βーァラニン、 Ν—ベンゼンスノレホニノレ一 βーァラニン、 Ν—シクロへキシノレ一 β ーァラニン、 Ν—シクロへキシルメチルー βーァラニン、 Ν—シクロへキシルー Ν—メ チル一 /3—ァラニン、 Ν—シクロへキシルカルボ-ルー β—ァラニン、 Ν— (2，一ピリ ジル）一 βーァラニン、 Ν—ニコチノィルー βーァラニン、 /3ーァラニンアミド塩酸塩 に角層剥離及び紅斑に基づく肌荒れを抑える効果が見られた。また、不全角化値を 低下させた。以上から、上記化合物には不全角化の抑制効果が認められた。一方、 ベンゼン環を有していないァシル化 j8—ァラニン（N—ァセチルー 13—ァラニン)で は効果がなかった。さらに、同様に j8—ァラニンのアミノ基がカルボ二ル基を有してい ても、 3—ウレイドプロピオン酸には効果がな力つた。また、カルボ-ル基の酸素原子 が窒素原子に置換された 3—グァ -ジノプロピオン酸にも効果はな力つた。
[0188] 「実施例 2」ヒト毛穴縮小効果
健常人男性の頰部を用い、 1ヶ月間 1日 2回試料を塗布する実験を各群 5人で行つ た。 βーァラニン誘導体及びその塩の各 3質量％水溶液（15質量％エタノールを含 む）を主として調製した。なお ρΗは 7. 0〜7. 5になるように、塩酸又は水酸ィ匕ナトリウ ムで調整した。また、溶解度が低い場合はそれに応じて溶液を調製した。対照は 15 質量％エタノール水溶液を用い、前記試料水溶液と前記対照水溶液を半面ずつ塗 した。
[0189] 塗布連用前と連用後にレプリカを採取し、同一部位の毛穴の形状変化を、 3次元レ 一ザ一スキャン顕微鏡で観察した。毛穴の大きさは、視感判定により 1〜13の 13段 階 (数字が大きい程毛穴は大きい。）で評価し、塗布前後の評点の差 (塗布後-塗布 前)を算出して、これをレプリカ判定値として、各試料の有効性を検討した。結果を表 2に示す。
[0190] [表 2]
試料 レプリカ判定値
(n = 5の平均） 対照水溶液 ― 0. 3
N—メチルー βーァラニン 3 - 1. 0
Ν—ベンゾィルー β—ァラニン 1. 0 — 1. 5
Ν— (4 ' —メ トキシベンゾィル） — β—ァラニン 1. 0 — 1. 2
Ν— (3 ' ーメ トキシベンゾィル） — β—ァラニン 3 一 1. 0
Ν- (2 ' ーメ トキシベンゾィル） — β—ァラニン 3 —0. 9
3- (1 ' —ピペリジン） 一プロピオン酸 3 — 1. 2
Ν- (3', 4', 5' ートリメ トキシ一ベンゾィル） 3 一 0. 6 — β—ァラニン
Ν—べンジノレ一 β—ァラニン 3 一 0. 8
Ν—ベンゼンスルホ二ルー β—ァラニン 3 - 0. 7
Ν—シクロへキシノレ一 —ァラニン 3 —0. 9
Ν—シク口へキシルメチルー β—ァラニン 3 —0. 8
Ν—シク口へキシルー Ν—メチル—）3—ァラニン 3 一 0. 8
Ν—シク口へキシノレカノレボニノレ一 /3—ァラニン 3 —0. 6
Ν— (2 ' —ピリジル） — β—ァラニン 3 —0. 8
Ν—ニコチノィルー β—ァラニン 1 —0. 8 β—ァラニンアミ ド塩酸塩 3 一 0. 3
[0191] 表 2から明かなように、 N—メチル— β—ァラニン、 Ν ベンゾィル— β—ァラニン、 Ν— (4，一メトキシベンゾィル） βーァラニン、 Ν—（3，一メトキシベンゾィル） β —ァラニン、 Ν— (2，一メトキシベンゾィル） 13—ァラニン、 3—（1，一ピぺリジン） - プロピオン酸、 Ν— (3，， 4，， 5，一メトキシベンゾィル） - β—了ラニン、 Ν ベンジル βーァラニン、 Ν ベンゼンスノレホニ/レー βーァラニン、 Ν シクロへキシ /レー β —ァラニン、 Ν シクロへキシルメチルー 13ーァラニン、 Ν シクロへキシルー Ν—メ チルー β—了ラニン、 Ν シクロへキシルカルボ二ルー βーァラニン、 Ν—（2，一ピリ ジル） - βーァラニン、 Ν ニコチノィル一 β—ァラニン、 /3—ァラニンアミド塩酸塩 に毛穴縮小効果が認められた。
[0192] 「実施例 3」ォレイン酸塗布による肌荒れに対する抑制効果。
ォレイン酸塗布による肌荒れに対する βーァラニン誘導体及びその塩の抑制効果 を調べるため、塗布前ど塗布後での水分蒸散量 (TEWL値)を測定し、その差の値を コントロール (対照水溶液)と比較し、効果を調べた。試料の調製及び塗布方法は実 施例 1に従った。なお、 TEWLは TEWA meter TM210 (Courage + Khazaka 社)を用いて測定した。
[0193] ヘアレスマウス（HR— 1、各群 4匹）のマウス背部に 10質量0 /0ォレイン酸 (溶媒：ェ タノール)を 100 1塗布した。この後試料溶液（ —ァラニン誘導体等）を 100 ;z lず つ塗布した。これを 3日間続けた。その翌日、背部の TEWL値を測定し、 4匹の値を 平均した。結果を表 3に示す。 Δ TEWL値が大きいほど肌荒れが悪ィヒしたことを示す
[0194] [表 3]
Figure imgf000068_0001
[0195] 表 3から明かなように、 N—メチ /レー βーァラニン、 Ν—べンゾイノレー βーァラニン、 Ν— (4，一メトキシベンゾィル） β—ァラニン、 Ν— (3，一メトキシベンゾィル） 13 ーァラニン、 Ν—（2，一メトキシベンゾィル）一 β—ァラニン、 3 - ( 1，一ピぺリジン）一 プロピオン酸、 Ν— (3 ' , 4，， 5，一メトキシベンゾィル） - βーァラニン、 Ν—べンジル βーァラニン、 Ν ベンゼンスノレホニノレ βーァラニン、 Ν シクロへキシノレ β ーァラニン、 Ν シクロへキシルメチルー 13—了ラニン、 Ν シクロへキシルー Ν—メ チルー 13—了ラニン、 Ν シクロへキシルカルボ-ルー 13—了ラニン、 Ν—（2， 一ピリ ジル） j8—ァラニン、 N ニコチノィル一 13—ァラニン、 13—ァラニンアミド塩酸塩 を塗布することにより、 ATEWL値が対照水溶液に比べ有意に低ぐ肌荒れ防止 '改 善効果が認められた。一方、ベンゼン環を有していないァシルイ匕 j8—ァラニン (N— ァセチル一 β—ァラニン)では効果がなかった。さらに、同様に j8—ァラニンのアミノ 基がカルボ二ル基を有していても、 3—ウレイドプロピオン酸には効果がなかった。ま た、カルボ-ル基の酸素原子が窒素原子に置換された 3—グァ -ジノプロピオン酸に も効果はなかった。
[0196] 「実施例 4」感覚刺激試験。
女性パネル 20名にそれぞれ実施例 1で調製した対照水溶液と試料水溶液各 lmL をそれぞれ左右のいずれかの頰部に綿棒を用いて塗布し、塗布直後から 10分後ま で、 30秒毎に刺激感を評価し、最終的な評価を申告してもらった。刺激感の評価は 以下の 4段階の評価点基準に基づき評価を行い、評価点の平均を算出して以下の 基準に分類した。
[0197] (評価点基準）
3 :ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、力ユミ等の刺激が非常に強ぐ継続不可能 2 :ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、力ユミ等の刺激が強い、許容不可。
1 :ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、力ユミ等の刺激をやや感じる力 許容可。
0 :特に刺激を感じない。
[0198] (評価基準）
A：評価点平均 0. 2未満
B :評価点平均 0. 2〜1. 0未満
じ:評価点平均1. 0〜2. 0未満
D :評価点平均 2. 0以上
[0199] 結果を表 4に示した。
[0200] [表 4] 試料 濃度 （質量％) 評価 対照水溶液 ― ―
N—メチル一 β—ァラニン 3 A
Ν—べンゾィル一 0—ァラニン 3 A
Ν - ( 4 ' ーメ トキシベンゾィル） — 0—ァラニン 1 . 5 A
Ν - ( 3 ' ーメ トキシベンゾィル） 一 —ァラニン 3 A
Ν— ( 2 ' —メ トキシベンゾィル） _ β—ァラニン 3 A
3 - ( 1 ' ーピペリジン） 一プロピオン酸 3 A
Ν - ( 3 ' , 4 ' , 5 ' ートリメ トキシ一ベンゾィル） 3 A — β—ァラニン
Ν—ベンジルー 3—ァラニン 3 A
Ν—ベンゼンスノレホニノレ一 βーァラニン 3 A
Ν—シクロへキシノレメチノレー β—ァラニン 3 A
Ν—シク口へキシル一Ν—メチルー）3—ァラニン 3 A
N—シクロへキシルカルボニル一 β—ァラニン 3 A
Ν— ( 2 ' —ピリジル） — β—ァラニン 3 A
Ν—ュコチノィルー —ァラニン 1 A β—ァラニンアミド塩酸塩 3 A ァラニン （比較例） 3 D
[0201] 表 4から明かなように、 N—メチルー βーァラニン、 Ν—べンゾィルー βーァラニン、 Ν— (4'—メトキシベンゾィル）一 /3—ァラニン、 Ν— (3'—メトキシベンゾィル）一 β —ァラニン、 Ν— (2，一メトキシベンゾィル）一 13—ァラニン、 3- (1，一ピぺリジン）一 プロピオン酸、 Ν— (3，， 4，， 5，一メトキシベンゾィル）一 β—ァラニン、 Ν—ベンジル 一 βーァラニン、 Ν—ベンゼンスノレホニノレ一 βーァラニン、 Ν—シクロへキシノレ一 β ーァラニン、 Ν—シクロへキシルメチルー βーァラニン、 Ν—シクロへキシルー Ν—メ チルー β—ァラニン、 Ν—シクロへキシルカルボ-ルー β—ァラニン、 Ν— (2，一ピリ ジル）一 βーァラニン、 Ν—ニコチノィルー βーァラニン、 /3ーァラニンアミド塩酸塩 は、感覚刺激の問題がなぐ安全性が高いことが確認された。一方、従来効果物質と して開示されているァラニンは感覚刺激が強ぐ刺激試験の継続が不可能な女性パ ネルも多数いた。
[0202] 以下、本発明に係る製剤例として皮膚外用の組成物を示す。なお、レヽずれの組成 物も、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止 ·改善等の優れた効果を有していた。
[0203] 製剤例 1 化粧水 成分 配合量 (質量％)
(1) 1, 3 ブチレングリコーノレ 6. 0
(2)グリセリン 4. 0
(3)ォレイルアルコール 0. 1
(4) POE (20)ソルビタンモノラウリン酸エステル 0. 5
(5) POE (15)ラウリルアルコールエステル 0. 5
(6)エタノール 10. 0
(7) N ベンゾィルー 13—了ラニン 1. 0
(8)精製水 残余
[0204] (製法）
(8)精製水に（1)及び（2)を室温にて溶解し水相とした。 (6)エタノールに他の成分 を溶解し、先の水相に混合可溶ィ匕した。次いで（7) N ベンゾィル一 β—ァラニンを 添加した。その後濾過、充填し化粧水を得た。
[0205] 製剤例 2〜18 化粧水
製剤例 2〜18の化粧水を、製剤例 1の成分中の Ν ベンゾィル— β—ァラニン 1. 0質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例 1と同様にして調製した。 なお、精製水の配合量を調整して!、ずれの製剤例も合計配合量が 100質量％にな るようにした。 Ν— (4，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 2)、 Ν— (3，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 3)、 Ν— (2，一メト キシベンゾィル） - β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 4)、 3- (1， ピぺリジン）—プ ロピオン酸 3. 0質量0 /0 (製剤例 5)、 Ν—べンジルー βーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤 例 6)、 Ν—ベンゼンスルホ-ルー 13ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 7)、 Ν シクロへ キシルー β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 8)、 Ν シクロへキシルメチルー 13—ァラ ニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 9)、 Ν—シクロへキシル Ν—メチルー 13—ァラニン 3. 0質 量0 /0 (製剤例 10)、 Ν— (2，一ピリジル） βーァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 11)、 Ν —ニコチノィル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 12)、 Ν ベンジルォキシカルボ 二ルー 13ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 13)、 ーァラニンアミド塩酸塩 3. 0質量0 /0 (製剤例 14)、 Ν— 3，， 4，， 5，一トリメトキシベンゾィル一 β—ァラニン 3. 0質量0 /0 ( 製剤例 15)、 N フエ-ルァセチル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 16)、 Ν シ クロへキシルカルボ-ルー /3—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 17)、 Ν ベンゾィルー βーァラニン 0. 5質量0 /0、 Ν シクロへキシルー βーァラニン 0. 5質量0 /0及び 3— ( 1， ピぺリジン）—プロピオン酸 0. 5質量％ (製剤例 18)。
[0206] 製剤例 19 化粧水
成分 配合量 (質量％)
(アルコール相）
(1)エタノール 10. 0
(2)ォレイルアルコール 0. 1
(3) ΡΟΕ (20)ソルビタンモノラウリン酸エステル 0. 5
(4) ΡΟΕ (15)ラウリルエーテル 0. 5
(5)防腐剤 適量
(6)香料 適量
(水相）
(7) Ν ベンゾィルー 13—了ラニン 1. 0
(8) 1, 3 ブチレングリコーノレ 6. 0
(9)グリセリン 4. 0
(10)イオン交換水 残余
[0207] (製法）
水相、アルコール相をそれぞれ調製後、混合した。
[0208] 製剤例 20〜35 化粧水
製剤例 20〜35の化粧水を、製剤例 19の成分中の Ν ベンゾィルー β—ァラニン 1. 0質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例 19と同様にして調製 した。なお、イオン交換水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が 100 質量0 /0になるようにした。 Ν— (4，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 1. 0質量0 /0 ( 製剤例 20)、 Ν— (3，ーメトキシベンゾィル） βーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 21) 、 Ν— (2，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 22)、 3— (1， 一 ピぺリジン） プロピオン酸 3. 0質量％ (製剤例 23)、 Ν べンジルー βーァラニン 3 . 0質量0 /0 (製剤例 24)、 N ベンゼンスルホ -ル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤 例 25)、 Ν シクロへキシルー βーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 26)、 Ν シクロへキ シルメチル一 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 27)、 Ν シクロへキシル Ν—メチ ル一 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 28)、 Ν— (2，一ピリジル） - β—ァラニン 1. 0 質量0 /0 (製剤例 29)、 Ν ニコチノィルー βーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 30)、 Ν- ベンジルォキシカルボ-ルー βーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 31)、 β—了ラニン了 ミド塩酸塩 3. 0質量0 /0 (製剤例 32)、 Ν— 3，， 4，， 5，一トリメトキシベンゾィル一 β - ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 33)、 Ν—フエ-ルァセチルー 13ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 34)、 Ν シクロへキシルカルボ-ル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 35
[0209] 製剤例 36 クリーム
成分 配合量 (質量
(1)ステアリルアルコール 6. 0
(2)ステアリン酸 2. 0
(3)水添ラノリン 4. 0
(4)スクヮラン 9. 0
(5)オタチルドデカノール 10. 0
(6) 1, 3 ブチレングリコーノレ 6. 0
(7) PEG1500 4. 0
(8) POE (25)セチルアルコールエステル 3. 0
(9)モノステアリン酸グリセリン 2. 0
(10) N—ベンゾィノレ一 β—了ラニン 1. 0
(11)トコフエロール 0. 1
(12)精製水 残余
[0210] (製法）
(12)精製水に (6)、 （7)を加え 70°Cに加熱調整した。（1)〜（5)を加熱溶解後、（8 ；)〜（9)、 （11)をカ卩ぇ 70°Cに調整した。ここに（10)を添カ卩した。これを先の水相に加 えて、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にし、脱気 ·濾過 ·冷却してグリームを得た。 [0211] 製剤例 37〜52 クリーム
製剤例 37〜52のクリームを、製剤例 36の成分中の N ベンゾィルー 13—了ラニン 1. 0質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例 36と同様にして調製 した。なお、精製水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が 100質量％ になるようにした。 N— (4，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 37)、 Ν— (3，一メトキシベンゾィル） β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 38)、 Ν— ( 2，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 39)、 3- (1，一ピペリ ジン） プロピオン酸 3. 0質量0 /0 (製剤例 40)、 Ν べンジルー βーァラニン 3. 0質 量0 /0 (製剤例 41)、 Ν ベンゼンスルホ -ル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 42) 、 Ν—シクロへキシルー β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 43)、 Ν シクロへキシルメ チル— 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 44)、 Ν シクロへキシル—Ν—メチルー 13 ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 45)、 Ν- (2，一ピリジル） βーァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 46)、 Ν ニコチノィル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 47)、 Ν ベンジ ルォキシカルボ-ルー 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 48)、 β—ァラニンアミド塩 酸塩 3. 0質量0 /0 (製剤例 49)、 Ν— 3，， 4，， 5，一トリメトキシベンゾィルー —ァラ二 ン 3. 0質量0 /0 (製剤例 50)、 Ν フエ-ルァセチル— —ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤 例 51)、 Ν シクロへキシルカルボ-ルー β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 52)。
[0212] 製剤例 53 クリーム
成分 配合量 (質量％)
(1)ステアリン酸 5. 0
(2)ステアリルアルコール 4. 0
(3)イソプロピルミリステート 18. 0
(4)グリセリンモノステアリン酸エステル 3. 0
(5)プロピレングリコール 10. 0
(6) Ν ベンゾィルー 13—了ラニン 2. 0
(7)水酸化カリウム 0. 2
(8)亜硫酸水素ナトリウム 0. 01
(9)防腐剤 適量 (10)香料 適量
(11)イオン交換水 残余
[0213] (製法）
イオン交換水にプロピレングリコール、 N べンゾィルー βーァラニン及び水酸ィ匕 カリウムを加えて溶解し、加熱して 70°Cに保った (水相）。他の成分を混合し、加熱融 解して 70°Cに保った (油相）。水相に油相を徐々にカ卩えて予備乳化し、ホモミキサー で均一に乳化後、よくかきまぜながら 30°Cまで冷却した。
[0214] 製剤例 54〜69 クリーム
製剤例 54〜69のクリームを、製剤例 53の成分中の N ベンゾィルー 13—了ラニン 2. 0質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例 53と同様にして調製 した。なお、イオン交換水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が 100 質量0 /0になるようにした。 N— (4，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 2. 0質量0 /0 ( 製剤例 54)、 Ν— (3，ーメトキシベンゾィル） βーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 55) 、 Ν— (2，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 56)、 3— (1，一 ピぺリジン） プロピオン酸 3. 0質量％ (製剤例 57)、 Ν べンジルー βーァラニン 3 . 0質量0 /0 (製剤例 58)、 Ν ベンゼンスルホ -ル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤 例 59)、 Ν シクロへキシルー βーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 60)、 Ν シクロへキ シルメチル一 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 61)、 Ν シクロへキシル Ν—メチ ル一 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 62)、 Ν— (2，一ピリジル） - β—ァラニン 1. 0 質量％ (製剤例 63)、 Ν ニコチノィルー βーァラニン 3. 0質量％ (製剤例 64)、 Ν- ベンジルォキシカルボ-ルー 13ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 65)、 β—了ラニン了 ミド塩酸塩 3. 0質量0 /0 (製剤例 66)、 Ν— 3，， 4，， 5，—トリメトキシベンゾィル— β - ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 67)、 Ν—フエ-ルァセチルー 13ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 68)、 Ν シクロへキシルカルボ-ル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 69
) ο
[0215] 製剤例 70 美容液
成分 配合量 (質量％)
(Α相） (1)エチルアルコール（95%) 10. 0
(2) POE (20)オタチルドデカノール 1. 0
(3)パントテュルェチルエーテル 0. 1
(4) ASDA-4Na 1. 5
(5)メチルパラベン 0. 15
(6)エタノール 10. 0
(B相）
(7)水酸化カリウム 0. 1
(C相）
(8)グリセリン 5. 0
(9)ジプロピレングリコール 10. 0
(10) N—ベンゾィノレ一 β—了ラニン 2. 0
(11)カノレボキシビニノレポリマー 0. 2
(12)精製水 残余
[0216] (製法）
Α相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 C相に A相をカ卩えて可溶ィ匕した。次いで B相 を加えて混合した。
[0217] 製剤例 71〜86 美容液
製剤例 71〜86の美容液を、製剤例 70の成分中の N べンゾィルー βーァラニン 2. 0質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例 70と同様にして調製 した。なお、精製水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が 100質量％ になるようにした。 Ν— (4，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 2. 0質量0 /0 (製剤例 71)、 Ν— (3，ーメトキシベンゾィル） βーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 72)、 Ν— ( 2，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 73)、 3- (1， 一ピペリ ジン） プロピオン酸 3. 0質量％ (製剤例 74)、 Ν べンジルー βーァラニン 3. 0質 量0 /0 (製剤例 75)、 Ν ベンゼンスルホ -ル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 76) 、 Ν—シクロへキシルー β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 77)、 Ν シクロへキシルメ チル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 78)、 Ν シクロへキシル—Ν—メチルー β ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 79)、 N- (2， 一ピリジル）一 βーァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 80)、 Ν—ニコチノィル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 81)、 Ν—ベンジ ルォキシカルボ-ルー 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 82)、 β—ァラニンアミド塩 酸塩 3. 0質量0 /0 (製剤例 83)、 Ν— 3，， 4，， 5，一トリメトキシベンゾィルー —ァラ二 ン 3. 0質量0 /0 (製剤例 84)、 Ν—フエ-ルァセチルー ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤 例 85)、 Ν—シクロへキシルカルボ-ルー β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 86)。
[0218] 製剤例 87 乳液
成分
(1)ステアリン酸 2. 5
(2)セチノレアノレコーノレ 1. 5
(3)ワセリン 5. 0
(4)流動パラフィン 10. 0
(5) ΡΟΕ (ΙΟ)モノォレイン酸エステル 2. 0
(6) PEG1500 3. 0
(7)トリエタノールァミン 1. 0
(8) N—ベンゾィノレ一 β—了ラニン 0. 5
(9)亜硫酸水素ナトリウム 0. 01
(10)ェチルパラベン 0. 3
(11)カルボキシビュルポリマー 0. 05
(12)香料
(13)イオン交換水 残余
[0219] (製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビ二ルポリマーを溶解した (Α相）。イオン交換水 の残部〖こ PEG1500、 N—ベンゾィル一 β—ァラニン及びトリエタノールアミンをカロえ 、加熱溶解して 70°Cに保った (水相）。他の成分を混合し、加熱融解して 70°Cに保つ た（油相）。水相に油相をカ卩えて予備乳化を行い、 A相をカ卩えてホモミキサーで均一 に乳化した後、よくかきまぜながら 30°Cまで冷却した。
[0220] 製剤例 88〜103 乳液 製剤例 88〜103の乳液を、製剤例 87の成分中の N べンゾィルー βーァラニン 0 . 5質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例 87と同様にして調製し た。なお、イオン交換水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が 100質 量0 /0になるようにした。 Ν— (4，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 0. 5質量0 /0 (製 剤例 88)、 Ν— (3，ーメトキシベンゾィル） βーァラニン 0. 5質量0 /0 (製剤例 89)、 Ν— (2，ーメトキシベンゾィル） βーァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 90)、 3—（1，ーピ ペリジン） プロピオン酸 1. 0質量0 /0 (製剤例 91)、 Ν べンジルー βーァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 92)、 Ν—ベンゼンスルホ-ルー βーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 93)、 Ν シクロへキシルー βーァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 94)、 Ν シクロへキシ ルメチルー β—ァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 95)、 Ν—シクロへキシル Ν—メチル - β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 96)、 Ν— (2，一ピリジル） - β—ァラニン 1. 0質 量％ (製剤例 97)、 Ν ニコチノィルー βーァラニン 1. 0質量％ (製剤例 98)、 Ν べ ンジルォキシカルボ-ルー 13ーァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 99)、 βーァラニンアミ ド塩酸塩 1. 0質量0 /0 (製剤例 100)、 Ν— 3，， 4，， 5，—トリメトキシベンゾィル— β - ァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 101)、 Ν—フエ-ルァセチル— 13—ァラニン 1. 0質量 % (製剤例 102)、 Ν シクロへキシルカルボ-ル— β—ァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤 例 103)。
製剤例 104 ジ ル
成分 配合量 (質量％)
(1) 95%エタノール 10. 0
(2)ジプロピレングリコール 15. 0
(3) ΡΟΕ ( 15)ォレイルアルコールエール 2. 0
(4) Ν -ベンゾィノレ— β—了ラニン 1. 0
(5)亜硫酸水素ナトリウム 0. 03
(6)カルボキシビュルポリマー（「カーボポール 941」） 1. 0
(7)苛性カリ 0. 15
(8) L ァノレギニン 0. 1
(9)香料 適量 (10)防腐剤 適量
(11)精製水 残余
[0222] (製法）
(11)精製水に (4)及び (6)を均一に溶解した (水相)。一方、（1)に (2)、（3)、及 び（5)、（9)、（10)を溶解し、これを水相に添加した。次いで（7)、（8)で中和させ増 粘して、ジエルを得た。
[0223] 製剤例 105〜120 ジエル
製剤例 105〜120のジエルを、製剤例 104の成分中の N ベンゾィルー β—ァラ ニン 1. 0質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例 104と同様にして 調製した。なお、精製水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が 100質 量0 /0になるようにした。 Ν— (4，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 1. 0質量0 /0 (製 剤例 105)、 Ν— (3，ーメトキシベンゾィル） βーァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 106) 、 Ν— (2，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 107)、 3— (1， —ピペリジン）—プロピオン酸 3. 0質量0 /0 (製剤例 108)、 Ν ベンジル— β—ァラ二 ン 3. 0質量0 /0 (製剤例 109)、 Ν—ベンゼンスルホ-ルー 13ーァラニン 3. 0質量0 /0 ( 製剤例 110)、 Ν シクロへキシル一 β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 111)、 Ν シ クロへキシルメチル一 /3—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 112)、 Ν—シクロへキシル一 Ν—メチル一 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 113)、 Ν— (2，一ピリジル）— β—ァ ラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 114)、 Ν ニコチノィル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤 例 115)、 Ν ベンジルォキシカルボ-ル— 13—ァラニン 3. 0質量％ (製剤例 116)、 —ァラニンアミド塩酸塩 3. 0質量0 /0 (製剤例 117)、Ν— 3，， 4，， 5，一トリメトキシべ ンゾィル— 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 1118)、 Ν フエ-ルァセチル— 13 - ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 119)、 Ν—シクロへキシルカルボ-ル— 13—ァラニン 3 . 0質量％ (製剤例 120)。
[0224] 製剤例 121 パック
成分 配合量 (質量％)
(Α相）
Jコール 5. 0 POE (60)硬化ヒマシ油 5. 0
(B相）
ォリーブ油 5. 0
酢酸トコフエロール 0. 2
ェチルパラベン 0. 2
香料 0. 2
(C相）
N ベンゾィノレ j8—ァラニン 1. 0
亜硫酸水素ナトリウム 0. 03
ポリビニルアルコール
(ケン化度 90、重合度 2000) 13. 0
エタノール 7. 0
イオン交換水 残余
[0225] (製法）
A相、 B相、 C相をそれぞれ均一に溶解し、 A相に B相をカ卩えて可溶ィ匕した。次いで これを C相に加えて混合した。
[0226] 製剤例 122〜137 パック
製剤例 122〜137のノ ックを、製剤例 121の成分中の N ベンゾィルー 13—ァラ二 ン 1. 0質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例 121と同様にして調 製した。なお、イオン交換水の配合量を調整していずれの製剤例も合計配合量が 10 0質量0 /0になるようにした。 N— (4，一メトキシベンゾィル） 13—ァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 122)、 N— (3，ーメトキシベンゾィル） βーァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 1 23)、 Ν- (2，ーメトキシベンゾィル） βーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 124)、 3—（ 1，ーピペリジン） プロピオン酸 3. 0質量0 /0 (製剤例 125)、 Ν べンジルー β—ァラ ニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 126)、 Ν—ベンゼンスルホ-ルー 13ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 127)、 Ν シクロへキシル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 128)、 Ν— シクロへキシルメチルー /3—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 129)、 Ν シクロへキシル — Ν—メチル一 β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 130)、 Ν— (2，一ピリジル） - β - ァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 131)、 N—ニコチノィル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製 剤例 132)、 Ν べンジルォキシカルボ-ルー 13ーァラニン 3. 0質量％ (製剤例 133 )、 —ァラニンアミド塩酸塩 3. 0質量0 /0 (製剤例 134)、Ν— 3，， 4，， 5，一トリメトキ シベンゾィルー 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 135)、 Ν—フエ-ルァセチル— 13 —ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 136)、 Ν—シクロへキシルカルボ-ルー β—了ラ二 ン 3. 0質量％ (製剤例 137)。
[0227] 製剤例 138 ピールオフ型パック
成分 配合量 (質量％)
(アルコール相）
95%エタノール 10. 0
ΡΟΕ ( 15)ォレイルアルコールエーテル 2. 0
防腐剤 適量
香料 適量
(水相）
Ν ベンゾィノレ j8—ァラニン 3. 0
グルタチオン 3. 0
ァノレブチン 3. 0
ポジビ-ノレアノレコーノレ 12. 0
PEG1500 1. 0
イオン交換水 残余
[0228] (製法）
80°Cにて水相を調製し、 50°Cに冷却した。次いで、室温で調製したアルコール相 を添加後均一に混合し、放冷した。
[0229] 製剤例 139〜 154 ピールオフ型パック
製剤例 139〜 154のピールオフ型パックを、製剤例 138の成分中の N ベンゾィ ルー j8—ァラニン 3. 0質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例 13 8と同様にして調製した。なお、イオン交換水の配合量を調整していずれの製剤例も 合計配合量が 100質量％になるようにした。 N— (4，—メトキシベンゾィル）— β—ァ ラニン 2. 0質量0 /0 (製剤例 139)、 N— (3，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 3. 0 質量0 /0 (製剤例 140)、 Ν— (2，ーメトキシベンゾィル） βーァラニン 3. 0質量0 /0 (製 剤例 141)、 3—（1，ーピペリジン） プロピオン酸 3. 0質量％ (製剤例 142)、 Ν べ ンジルー β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 143)、 Ν ベンゼンスルホ -ル— 13—ァ ラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 144)、 Ν シクロへキシルー β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製 剤例 145)、 Ν シクロへキシルメチルー 13ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 146)、 Ν —シクロへキシル—Ν—メチルー 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 147)、 Ν— (2， —ピリジル） - β—ァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 148)、 Ν ニコチノィル一 β—ァラ ニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 149)、 Ν ベンジルォキシカルボ-ルー 13—ァラニン 3. 0 質量0 /0 (製剤例 150)、 |8—ァラニンアミド塩酸塩 3. 0質量0 /0 (製剤例 151)、Ν— 3， , 4，， 5，一トリメトキシベンゾィル一 β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 152)、 Ν—フエ -ルァセチルー 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 153)、 Ν シクロへキシルカルボ 二ルー βーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 154)。
[0230] 製剤例 155 粉末入りパック
成分 配合量 (質量％)
(アルコール相）
95%エタノール 2. 0
防腐剤 適量
香料 適量
色剤 適量
(水相）
Ν ベンゾィノレ j8—ァラニン 3. 0
プロピレングリコール 7. 0
亜鉛華 25. 0
カオジン 20. 0
イオン交換水 残余
[0231] (製法）
室温にて水相を均一に調製した。次いで、室温にて調製したアルコール相を添加 し均一に混合した。
[0232] 製剤例 156〜171 粉末入りパック
製剤例 156〜171の粉末入りパックを、製剤例 155の成分中の N べンゾィルー βーァラニン 3. 0質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して製剤例 155と同 様にして調製した。なお、イオン交換水の配合量を調整していずれの製剤例も合計 配合量が 100質量％になるようにした。 Ν- (4'—メトキシベンゾィル） - β—ァラ二 ン 3. 0質量0 /0 (製剤例 156)、 Ν— (3，一メトキシベンゾィル） β—ァラニン 3. 0質 量0 /0 (製剤例 157)、 Ν— (2，ーメトキシベンゾィル） βーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤 例 158)、 3—（1，ーピペリジン） プロピオン酸 3. 0質量0 /0 (製剤例 159)、 Ν—ベン ジル— 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 160)、 Ν ベンゼンスルホ -ル— 13—ァラ ニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 161)、 Ν シクロへキシルー β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製 剤例 162)、 Ν シクロへキシルメチル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 163)、 Ν —シクロへキシル—Ν—メチルー 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 164)、 Ν— (2， —ピリジル） - β—ァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 165)、 Ν ニコチノィル一 β—ァラ ニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 166)、 Ν ベンジルォキシカルボ-ルー 13—ァラニン 3. 0 質量％ (製剤例 167)、 |8—ァラニンアミド塩酸塩 3. 0質量％ (製剤例 168)、 Ν— 3' , 4，， 5，一トリメトキシベンゾィル一 β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 169)、 Ν—フエ -ルァセチルー 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 170)、 Ν シクロへキシルカルボ 二ルー 13ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 171)。
[0233] 製剤例 172 固形パウダリーファンデーション
成分 配合量 (質量％)
(1)タルク 15. 0
(2)セリサイト 10. 0
(3)球状ナイロン粉末 10. 0
(4)多孔性無水ケィ酸粉末 15. 0
(5)窒化ホウ素 5. 0
(6)二酸化チタン 5. 0
(7)酸化鉄 3. 0 (8)ステアリン酸亜鉛 5. 0
(9) N—ベンゾィルー 13—了ラニン 3. 0
(10)流動パラフィン 残余
(11)トリイソオクタン酸グリセリン 15. 0
(12)セスキォレイン酸ソルビタン 1. 5
(13)防腐剤 適量
(14)香料 適量
[0234] (製法）
(1)〜 (8)の各成分を混合粉砕したところへ、 (9)〜（14)の各成分を混合したもの を加えて撹拌混合し、容器に成型して固形パウダリーファンデーションを得た。
[0235] 製剤例 173〜187 固形パウダリーファンデーション
製剤例 173〜187の固形パウダリーファンデーションを、製剤例 172の成分中の N 一べンゾィルー βーァラニン 3. 0質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して 製剤例 172と同様にして調製した。なお、流動パラフィンの配合量を調整していずれ の製剤例も合計配合量が 100質量％になるようにした。 Ν— (4，—メトキシベンゾィル ) - β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 173)、 Ν— (3，一メトキシベンゾィル）— β—ァ ラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 174)、 Ν— (2，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 3. 0 質量％ (製剤例 175)、 3— (1，—ピぺリジン）—プロピオン酸 3. 0質量％ (製剤例 17 6)、 Ν—ベンジル一 β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 177)、 Ν—ベンゼンスルホ- ルー 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 178)、 Ν—シクロへキシルー 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 179)、 Ν—シクロへキシルメチルー β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤 例 180)、 Ν—シクロへキシルー Ν—メチルー 13ーァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 181) 、 Ν— (2，—ピリジル） - β—ァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 182)、 Ν—ニコチノィル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 183)、 Ν—ベンジルォキシカルボ-ルー β—ァラ ニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 184)、 j8—ァラニンアミド塩酸塩 3. 0質量0 /0 (製剤例 185) 、 N— 3，， 4，， 5，一トリメトキシベンゾィル一 β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 186)、 Ν—フエ-ルァセチル— 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 187)、 Ν—シクロへキシ ルカルボ-ルー β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 188)。 [0236] 製剤例 189 油中水型乳化ファンデーション
成分 配合量 (質量％
(1)球状ナイロン 10. 0
(2)多孔性無水ケィ酸粉末 8. 0
(3)雲母チタン 2. 0
(4)シリコーン処理セリサイト 2. 0
(5)シリコーン処理マイ力 12. 0
(6)シリコーン処理二酸化チタン 5. 0
(7)シリコーン処理酸化鉄 2. 0
(8)イオン交換水 残余
(9) N—ベンゾィルー 13—了ラニン 3. 0
(10)デカメチルシクロペンタンシロキサン 18. 0
(11)ジメチルポリシロキサン 5. 0
(12)スクヮラン 1. 0
( 13) POE変性ジメチルポリシロキサン 2. 0
(14)防腐剤 適量
(15)香料 適量
(製法）
(9)〜（15)の各成分を均一に混合溶解したものに、混合粉砕した（1)〜（7)を加え て分散させた。この分散液に、（8)を加えて乳化し、容器に充填して油中水型乳化フ アンデーシヨンを得た。
[0238] 製剤例 190〜205 油中水型乳化ファンデーション
製剤例 190〜205の油中水型乳化ファンデーションを、製剤例 189の成分中の N 一べンゾィルー βーァラニン 3. 0質量％に替えて、以下の配合量の成分を配合して 製剤例 189と同様にして調製した。なお、イオン交換水の配合量を調整していずれ の製剤例も合計配合量が 100質量％になるようにした。 Ν— (4，—メトキシベンゾィル ) - β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 190)、 Ν— (3，一メトキシベンゾィル）— β—ァ ラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 191)、 Ν— (2，一メトキシベンゾィル） - β—ァラニン 3. 0 質量％ (製剤例 192)、 3—（1，ーピペリジン） プロピオン酸 3. 0質量％ (製剤例 19 3)、 N—ベンジル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 194)、 Ν ベンゼンスルホ- ルー 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 195)、 Ν—シクロへキシルー 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 196)、 Ν シクロへキシルメチルー β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤 例 197)、 Ν シクロへキシル Ν—メチルー 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 198) 、 Ν— (2，—ピリジル） - β—ァラニン 1. 0質量0 /0 (製剤例 199)、 Ν ニコチノィル— β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 200)、 Ν—ベンジルォキシカルボ-ルー 13—ァラ ニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 201)、 j8—ァラニンアミド塩酸塩 3. 0質量0 /0 (製剤例 202) 、 N— 3，， 4，， 5，一トリメトキシベンゾィル一 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 203)、 N フエ-ルァセチル— 13—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 204)、 N—シクロへキシ ルカルボ-ルー β—ァラニン 3. 0質量0 /0 (製剤例 205)。
産業上の利用可能性
本発明に係る前記一般式（1)、（2)又は（3)で示される —ァラニン誘導体及びそ の塩は、優れた不全角化を抑制する機能、毛穴縮小機能、肌荒れを防止'改善する 機能を有するので、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止 ·改善剤として、例え ば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品、食品等の種々の分野に応用される。また、 前記一般式（1)、（2)又は（3)で示される |8—ァラニン誘導体及びその塩は、特に、 皮膚外用組成物に配合され、不全角化抑制機能、毛穴縮小機能、肌荒れ防止 '改 善機能等の機能を有する皮膚外用組成物として、医薬部外品を含む化粧品、医薬 品等の分野で応用される。

Claims

請求の範囲 下記一般式（1)、（2)又は（3)で示される |8—ァラニン誘導体及びその塩力 なる 群力 選ばれる化合物の 1種又は 2種以上力 なる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又 は肌荒れ防止'改善剤。 [化 1] (1)
(一般式（1)中、 X及び Yは、それぞれ独立に酸素原子 (0)、窒素原子 (N)、 CHQ 基 (基中、 Qは水素原子 (H)、炭素数 1〜3のアルキル基又は水酸基を表す。）又は カルボ-ル基（C = 0)を表す。 Zはメチレン基（CH )、エチレン基（CH— CH )、 C
2 2 2
H = CH又はベンゼン環を表す。 j及び mはそれぞれ独立に 0〜5の整数を表す。た だし、 jと mの総和 (j +m)は 0〜6である。 )
[化 2]
Figure imgf000087_0002
(一般式 (2)中、 R及び Rは、それぞれ独立に水素原子、炭素数 1〜3のアルキル
1 2
基又は炭素数 1〜3のァルケ-ル基を表す。 R及び Rは、それぞれ独立に水素原子
3 4
、炭素数 1〜3のアルキル基、炭素数 1〜3のァルケ-ル基、シクロへキシル基又は窒 素原子を含んで R及び Rにより環構造を形成する基を表す。ただし、 R及び Rの炭
3 4 3 4 素数の総和は 0〜6である。 )
[化 3]
Figure imgf000088_0001
(3)
[一般式 (3)中、 R及び Rは、それぞれ独立に水素原子、炭素数 1〜7のアルキル
5 6
基、炭素数 1〜7のアルケニル基、環状部を有する炭素数 3〜7の炭化水素基、ピリ ジル基、シクロへキシルカルボ-ル基、シクロペンチルカルボ-ル基、ニコチノィル基 、イソニコチノィル基、ピコリノィル基、二ペコチノィル基、イソ-ペコチノィル基、 N— ァセチル-ペコチノィル基、 N—ァセチルイソ-ペコチノィル基、ベンジルォキシカル ボニル基、下記一般式 (4)
[化 4]
Figure imgf000088_0002
(4)
(一般式 (4)中、 R〜R は、それぞれ独立に水素原子、水酸基、炭素数 1〜4のァ
7 11
ルキルォキシ基、炭素数 1〜4のァルケ-ルォキシ基、炭素数 1〜3のアルキル基又 は炭素数 1〜3のァルケ-ル基を表す。 nは 0〜2の整数を表し、 pは 0又は 1の整数を 表す。）で表される基又は下記一般式（5)
[化 5]
Figure imgf000089_0001
(一般式（5)中、 R〜R 及び nは一般式 (4)に同じ。）で表される基を表す。なお、 R
7 11
及び Rが同時に水素原子であることはない。 ]
5 6
[2] 請求項 1記載の一般式（1)中、 X、 Y及び Zがいずれもメチレン基である、請求項 1 記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤。
[3] 請求項 1記載の一般式（2)中、 R、 R、 R及び Rがいずれも水素原子である、請
1 2 3 4
求項 1記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤。
[4] 請求項 1記載の一般式（3)中、 R及び Rのいずれか一方が水素原子である、請求
5 6
項 1記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤。
[5] 請求項 1記載の一般式（3)中、 R及び Rのいずれか一方が炭素数 1〜3のアルキ
5 6
ル基である、請求項 1又は 4記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 · 改善剤。
[6] 請求項 1記載の一般式 (3)中、 R及び Rのいずれか一方が環状部を有する炭素
5 6
数 3〜7の炭化水素基である、請求項 1又は 4記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤 又は肌荒れ防止'改善剤。
[7] 請求項 1記載の一般式（3)中、 R及び Rの 、ずれか一方がピリジル基である、請
5 6
求項 1又は 4記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤。
[8] 請求項 1記載の一般式（3)中、 R及び Rの!、ずれか一方がシクロへキシルカルボ
5 6
-ル基、シクロペンチルカルボ-ル基、ニコチノィル基、イソニコチノィル基、ピコリノィ ル基、 -ペコチノィル基、イソ-ペコチノィル基、 N ァセチル-ペコチノィル基、 N ァセチルイソ-ペコチノィル基又はべンジルォキシカルボ-ル基の!/、ずれかであ る、請求項 1又は 4記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤。
[9] 請求項 1記載の一般式（3)中、 R及び Rのいずれか一方が一般式 (4)で表される 基である、請求項 1又は 4記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 '改 善剤。
[10] 一般式 (4)中、 pが 0又は 1であり、 n力 、 1又は 2であり、 R〜R がいずれも水素
7 11
原子である、請求項 9記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 '改善 剤。
[11] 一般式（4)中、 pが 0又は 1であり、 n力^)、 1又は 2であり、 R〜R のいずれか 1つ
7 11
以上がメトキシ基である、請求項 9記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ 防止，改善剤。
[12] 請求項 1記載の一般式（3)中、 R及び Rのいずれか一方が一般式（5)で表される
5 6
基である、請求項 1又は 4記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 '改 善剤。
[13] 一般式（5)中、 nが 0、 1又は 2であり、 R〜R がいずれも水素原子である、請求項
7 11
12記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤。
[14] 一般式（5)中、 n力 、 1又は 2であり、 R〜R のいずれか 1つ以上力 Sメトキシ基であ
7 11
る、請求項 12記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤。
[15] 請求項 1記載の一般式（3)中、 R及び Rのいずれか一方カ^チル基、ェチル基、
5 6
シクロへキシル基、シクロへキシルメチル基、ベンジル基、ベンゼンスルホ-ル基、ベ ンゾィル基、 2—メトキシベンゾィル基、 3—メトキシベンゾィル基、 4—メトキシベンゾィ ル基、 3, 4, 5—トリメトキシベンゾィル基及びフエ-ルァセチル基のいずれかである 、請求項 1又は 4記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止 ·改善剤。
[16] 請求項 1記載の一般式（1)、一般式（2)又は一般式（3)で示される |8—ァラニン誘 導体が、 3— (1，—ピぺリジン）—プロピオン酸、 β—ァラニンアミド、 Ν モノメチル - β—ァラニン、 Ν シクロへキシル一 β—了ラニン、 Ν シクロへキシルメチル一 13 ーァラニン、 Ν シクロへキシルー Ν—メチルー 13—了ラニン、 Ν—シクロへキシルカ ルポ-ルー 13—了ラニン、 Ν— (2，一ピリジル） - β—ァラニン、 Ν ニコチノィル一 βーァラニン、 Ν ペンジノレオキシカノレボニノレー βーァラニン、 Ν ペンジノレー β ァラニン、 Ν ベンゼンスノレホニノレ βーァラニン、 Ν べンゾイノレー βーァラニン、 Ν— ρ ァニソイノレー βーァラニン（Ν— 4，ーメトキシベンゾイノレー βーァラニン）、 Ν —m—ァ-ソィル一 β—ァラニン（Ν— 3，一メトキシベンゾィルー 13—ァラニン）、 Ν —ο—ァ-ソィル一 13—ァラニン（Ν— 2，一メトキシベンゾィル一 13—ァラニン）、 Ν— 3' , 4' , 5，—トリメトキシベンゾィル— 13—ァラニン及び Ν—フエ-ルァセチル— 13 ーァラニンのいずれかである、請求項 1記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌 荒れ防止'改善剤。
[17] 請求項 1乃至 16のいずれか一項に記載の不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒 れ防止 ·改善剤を含有することを特徴とする皮膚外用組成物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007314655A (ja) * 2006-05-25 2007-12-06 Shiseido Co Ltd 曳糸性組成物およびそれを用いた睫毛用化粧料、毛髪用化粧料
WO2009113635A1 (ja) * 2008-03-12 2009-09-17 株式会社 資生堂 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤及びそれを配合した皮膚外用組成物
JP2010077072A (ja) * 2008-09-26 2010-04-08 Shiseido Co Ltd 皮膚化粧料
JP2010285411A (ja) * 2009-06-15 2010-12-24 Kawaken Fine Chem Co Ltd 保湿剤、それを含有する毛髪化粧料、皮膚化粧料及び入浴剤

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5558728B2 (ja) * 2008-03-12 2014-07-23 株式会社 資生堂 皮膚外用組成物
JP5300302B2 (ja) * 2008-03-31 2013-09-25 株式会社 資生堂 １−ピペリジンプロピオン酸及び／またはその塩を活性成分とするｓｃｃａ−１産生抑制剤
JP2010090113A (ja) * 2008-09-11 2010-04-22 Shiseido Co Ltd 皮膚化粧料
KR101137726B1 (ko) * 2009-09-29 2012-04-24 엔프라니 주식회사 니코티노일 도파민 또는 니코티노일 티라민을 함유하는 화장료 조성물
JP2012051873A (ja) * 2010-08-05 2012-03-15 Shiseido Co Ltd 皮膚化粧料
FR2984119B1 (fr) * 2011-12-16 2013-12-27 Oreal Composition cosmetique comprenant un acide imido-carboxylique
FR2984121B1 (fr) * 2011-12-16 2014-05-16 Oreal Utilisation de derives acide imido-carboxylique pour diminuer la taille des pores de la peau
FR2984120A1 (fr) * 2011-12-16 2013-06-21 Oreal Utilisation de derives acide imido-carboxylique pour matifier la peau grasse
FR2984123B1 (fr) * 2011-12-19 2014-01-10 Oreal Composition cosmetique comprenant un derive d'acide imido-carboxylique sous forme solubilisee
FR2999935A1 (fr) * 2012-12-21 2014-06-27 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour stimuler l'activite antimicrobienne de la peau
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
US20170056352A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Rgenix, Inc. PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF beta-GUANIDINOPROPIONIC ACID WITH IMPROVED PROPERTIES AND USES THEREOF
CN106176363B (zh) * 2016-07-26 2019-04-02 西安艾尔菲生物科技有限公司 一种具有细致毛孔功效的化妆品及其制备方法
WO2018160178A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Rgenix, Inc. Pharmaceutically acceptable salts of b-guanidinopropionic acid with improved properties and uses thereof
CN112533534B (zh) 2018-08-21 2024-07-16 宝洁公司 用于识别毛孔颜色的方法
EP4072561A4 (en) 2019-12-11 2023-11-29 Inspirna, Inc. CANCER TREATMENT METHODS
WO2021226414A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 The Procter & Gamble Company Methods for identifying dendritic pores
JP7637766B2 (ja) 2021-04-21 2025-02-28 株式会社 資生堂 化粧料
JPWO2023095685A1 (ja) 2021-11-29 2023-06-01

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4985244A (ja) * 1972-07-17 1974-08-15
JPH0597627A (ja) 1991-05-15 1993-04-20 Kao Corp 角栓除去剤
JPH05105619A (ja) 1991-02-14 1993-04-27 Mercian Corp 化粧料
JPH0899862A (ja) * 1994-09-30 1996-04-16 L'oreal Sa しわ処理における塩素チャンネルと係わるレセプターのアゴニスト物質の使用
JPH11255632A (ja) * 1998-03-11 1999-09-21 Ajinomoto Co Inc 化粧料組成物
WO2000040217A1 (en) * 1999-01-08 2000-07-13 Yugenic Limited Partnership Topical composition comprising n-acetylaldosamines or n-acetylamino acids
JP2002153457A (ja) 2000-11-21 2002-05-28 Kyushu Hakusui Corp 医療設備
JP2002241260A (ja) 2001-02-19 2002-08-28 Shiseido Co Ltd 角栓除去用化粧料
JP2003342195A (ja) * 2002-05-28 2003-12-03 Shiseido Co Ltd 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び皮膚外用剤
JP2004002289A (ja) * 2002-03-25 2004-01-08 Shiseido Co Ltd 不全角化抑制剤
WO2004064866A1 (ja) * 2003-01-20 2004-08-05 Innovative Vision Products, Inc. カルノシナーゼ阻害剤とｌ−カルノシン類との併用および組成物
WO2005051340A1 (ja) * 2003-11-27 2005-06-09 Shiseido Company, Ltd. 不全角化抑制剤及び皮膚外用組成物
JP2005239609A (ja) * 2004-02-25 2005-09-08 Shiseido Co Ltd 刺激緩和剤
JP2005281197A (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Shiseido Co Ltd 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び皮膚外用剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016287A (en) * 1972-07-17 1977-04-05 Boehringer Ingelheim Gmbh Dermatological compositions containing an acylamino-carboxylic acid or an alkyl ester thereof
PH24782A (en) * 1985-10-24 1990-10-30 Sankyo Co Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
CA2049151C (en) * 1990-08-16 2001-08-14 Dane Chang Process for absorption of sulfur compounds from fluids using certain piperidines, piperazines, or anhydrides of monocarboxylic amino acids
DE852949T1 (de) * 1997-03-31 1998-11-19 Shiseido Co Ltd Verwendung von Alpha-Aminosäuren zur Förderung des desmosomalen Abbaues oder der Abschuppung der Hornschicht
CN1093417C (zh) * 1999-11-01 2002-10-30 何国顺 一种毛孔缩小的药物及其制备方法
DE10133197A1 (de) 2001-07-07 2003-01-23 Beiersdorf Ag Aminosäuren enthaltende kosmetische und dermatologische Zubereitungen zur Behandlung und aktiven Prävention trockener Haut und anderer negativer Veränderungen der physiologischen Homöostase der gesunden Haut
WO2003023380A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-20 Meso Scale Technologies, Llc Assay buffer, compositions containing the same, and methods of using the same
US20040220264A1 (en) * 2003-03-17 2004-11-04 Yu Ruey J Bioavailability and improved delivery of acidic pharmaceutical drugs

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4985244A (ja) * 1972-07-17 1974-08-15
JPH05105619A (ja) 1991-02-14 1993-04-27 Mercian Corp 化粧料
JPH0597627A (ja) 1991-05-15 1993-04-20 Kao Corp 角栓除去剤
JPH0899862A (ja) * 1994-09-30 1996-04-16 L'oreal Sa しわ処理における塩素チャンネルと係わるレセプターのアゴニスト物質の使用
JPH11255632A (ja) * 1998-03-11 1999-09-21 Ajinomoto Co Inc 化粧料組成物
WO2000040217A1 (en) * 1999-01-08 2000-07-13 Yugenic Limited Partnership Topical composition comprising n-acetylaldosamines or n-acetylamino acids
JP2002153457A (ja) 2000-11-21 2002-05-28 Kyushu Hakusui Corp 医療設備
JP2002241260A (ja) 2001-02-19 2002-08-28 Shiseido Co Ltd 角栓除去用化粧料
JP2004002289A (ja) * 2002-03-25 2004-01-08 Shiseido Co Ltd 不全角化抑制剤
JP2003342195A (ja) * 2002-05-28 2003-12-03 Shiseido Co Ltd 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び皮膚外用剤
WO2004064866A1 (ja) * 2003-01-20 2004-08-05 Innovative Vision Products, Inc. カルノシナーゼ阻害剤とｌ−カルノシン類との併用および組成物
WO2005051340A1 (ja) * 2003-11-27 2005-06-09 Shiseido Company, Ltd. 不全角化抑制剤及び皮膚外用組成物
JP2005239609A (ja) * 2004-02-25 2005-09-08 Shiseido Co Ltd 刺激緩和剤
JP2005281197A (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Shiseido Co Ltd 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び皮膚外用剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIDA ET AL., PROGRAM AND MINUTES OF THE 102ND JAPANESE DERMATOLOGICAL ASSOCIATION CONVENTION, vol. 103, 2003, pages 846
See also references of EP1880711A4
YAZAWA ET AL., AROMA RESEARCH, vol. 30, no. 2, 2002, pages 54 - 58

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007314655A (ja) * 2006-05-25 2007-12-06 Shiseido Co Ltd 曳糸性組成物およびそれを用いた睫毛用化粧料、毛髪用化粧料
WO2009113635A1 (ja) * 2008-03-12 2009-09-17 株式会社 資生堂 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤及びそれを配合した皮膚外用組成物
JP2010077072A (ja) * 2008-09-26 2010-04-08 Shiseido Co Ltd 皮膚化粧料
JP2010285411A (ja) * 2009-06-15 2010-12-24 Kawaken Fine Chem Co Ltd 保湿剤、それを含有する毛髪化粧料、皮膚化粧料及び入浴剤

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