WO2006122678A2

WO2006122678A2 - Bioaktiver knochenzement und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: WO2006122678A2
Application number: PCT/EP2006/004330
Authority: WO
Inventors: Berthold Nies
Original assignee: InnoTERE GmbH
Current assignee: InnoTERE GmbH
Priority date: 2005-05-13
Filing date: 2006-05-09
Publication date: 2006-11-23
Anticipated expiration: 2007-11-13
Also published as: ATE555817T1; US20080194729A1; EP1879631B1; EP1879631A2; JP2008539916A; US8741982B2; WO2006122678A3; DE102005023094A1

Abstract

Die Erfindung beschreibt einen neuen Knochenzement, der bioaktiv und osteokonduktiv ist sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung aus Polyacrylaten oder Polymethacrylaten unter Zusatz von geringen Mengen an polymerisierbaren Monomeren, die anionische Gruppen enthalten die zu einer Mineralisation der Zementoberfläche nach Inkubation in simulierter Körperflüssigkeit führen und bei denen die erhaltenen Mineralisationsschichten in ihrer Zusammensetzung Calcium Phosphat Phasen enthalten, so dass nach der Implantation in Knochen die Ausbildung fibröser Zwischenschichten unterdrückt wird. . Des weiteren können optional noch weitere Zusätze, wie z. B. bioverträgliche Calciumsalze, und/oder bioverträgliche Puffersubstanzen hinzugefügt werden, oder aber auch Röntgenkontrastmittel, Antibiotika; antimikrobielle Wirkstoffe und/oder antiinflammatorische Wirkstoffe, um die Eigenschaften des Zementes für einzelne Zwecke zu verbessern. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung des erfindungsgemäßen Knochenzements zur Verankerung von Prothesenkomponenten im Knochen, zur Versteifung von Knochen, zur Füllung und Rekonstruktion von Knochendefekten aller Art, als Dübel für Knochenschrauben oder als Implantatmaterial zur Verankerung von Schrauben u.a. Implantaten für die Osteosynthese.

Description

Bioaktiver Knochenzement und Verfahren zu seiner Herstellung

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, einen neuen Knochenzement, basierend auf Polymethyl-methacrylat (PMMA), Co-Polymeren und analogen Systemen, die über radikalische Polymerisation aushärten, bereitzustellen, wobei diese Zusätze enthalten, die zu einer Mineralisation der Zementoberfläche nach Inkubation in simulierter Körperflüssigkeit führen und bei denen die erhaltenen Mineralisationsschichten in ihrer Zusammensetzung Calcium Phosphat Phasen enthalten, so dass nach der Implantation in Knochen die Ausbildung fibröser Zwischenschichten unterdrückt wird.

Auf Polymeren basierende Knochenzemente sind an sich bekannt und werden beispielsweise in der Orthopädie, Unfallchirurgie und/oder Wirbelsäulenchirurgie oder auch in der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie zur Auffüllung und Überbrückung von Knochendefekten und zur Fixierung von Implantaten eingesetzt. Ihr Vorteil gegenüber anderen üblichen Materialien, wie z. B. Metallimplantaten, mineralischen Knochenzementen auf der Basis von Calcium-Phosphaten, Calcium-Phosphat-basierten Knochenersatzmaterialien und alternativen Behandlungsmethoden besteht in der einfachen Handhabung, der schnell erreichbaren Endfestigkeit (10 - 30 min.), der hohen Dauerlastfestigkeit und Beständigkeit, der relativ guten Verträglichkeit (ausreichenden Biokompatibilität), der freien Modellierbarkeit und der vergleichsweise kostengünstigen Anwendungsmöglichkeit in vielen Bereichen der Knochenchirurgie allgemein. Angesichts des hohen Qualitätsstandes dieser Materialien, die seit mehr als 40 Jahren im klinischen Einsatz sind, sind in den letzten Jahren auf dem Gebiet der polymer-basierten Knochenzemente nur wenige innovative Ansätze in die klinische Praxis eingeführt worden. Als Beispiele für aktuelle Forschungsansätze seien folgende Arbeitsrichtungen genannt: • Verbesserung der Handhabung durch Ersatz der Pulver-Flüssigkeits- Mischungen durch 2-Pasten-Systeme ; o (Belkoff et al; Biomechanical Evaluation of a New Bone Cement for Use in Vertebroplaty. Spine. 25(9): 1061-64, May1 , 2000.)

• Verstärkung durch Faserzusatz; o (Saha S.; PaI S. Improvement of mechanical properties of acrylic bone cement by fibre reinforcement. J. Biomech. 17:467-478. 1984; o Gilbert et al. Self-Reinforced composite poly(methyl methacrylate): static and fatige properties. Biomaterials. 16:1043-1055. 1955.

• Alternative Röntgenkontrast-Medien ; o Van Hooy-Corstjens et al. Mechanical behaviour of a new acrylic radiopaque iodine-containing bone cement.

Biomaterials, 25, 2657-2667, (2004); o Kjellsson et al. Tensile properties of a bone cement containing non-ionic contrast media. J Mater Sei Mater Med. 2001 Oct- Dec: 12 (10-12):889-94 • Zumischung unterschiedlicher Füll- und Trägerstoffe ; o Liebendörfer et al. Experimental studies on a new bone cement: hydroxyapatite composite resin. The 21 ^st Annual Meeting of the Society for Biomaterials. San Francisco. USA, 335. 1995. o Shinzato et al.: Bioactive bone cement: effect of phosphoric ester monomer on mechanical properties and osteo- conductivity in J. Biomed. Mater. Res. 2001 ; 56(4); 571-577. o Miyazaki et al.: Bioactive PMMA bone cement prepared by modification with methacryloxypropyltrimethoxysilane and calcium Chloride. J. Biomed. Mater. Res. 2003; 67A(4); 1417- o Fujita et al.: Bioactive bone cement: effect of the amount of glass-ceramic powder on bone bonding strength. J Biomed Mater Res.1998 Apr;(1 ): 145-52

Publizierte Ansätze zur Bioaktivierung von Knochenzementen basieren ausschließlich auf der Zumischung bioaktiver Substanzen zur Polymermatrix unter Verwendung meist sehr hoher Füllungsgrade (Komposit-Zemente). Dagegen wurden die Aspekte Biokompatibilität und Bioaktivität/ Osteokonduktivität von Polymer-basierten konventionellen Knochen- zementen selbst bisher kaum beachtet, denn die bisher verwendeten Produkte sind zwar grundsätzlich bioverträglich, und verursachen keine ausgeprägten Fremdkörperreaktionen, haben aber den großen und eindeutigen Nachteil, dass sie nicht hinreichend bioaktiv sind, um eine direkte Anbindung an den Knochen, also eine Verwachsung mit demselben zu ermöglichen. Von einer solchen Osteokonduktivität kann man definitionsgemäß nur dann sprechen, wenn der Knochen das implantierte Material aktiv integriert und direkt, also ohne eine fibröse Zwischenschicht auszubilden, an der Oberfläche anwächst bzw. diese ohne Ausbildung eines störenden Zwischenraums belegt. Diese fibrösen Zwischenschichten, treten bei allen bisher bekannten polymer-basierten (konventionellen) Knochenzementen aufgrund der unzureichenden Integration auf. Die fibrösen, bindegewebsartigen Zwischenschichten kann man auch als Narbengewebe ansehen, über die der Körper sich nach einer Verletzung von der Umgebung oder einem Fremdkörper abgrenzt. Derartige Schichtensysteme, Knochen - fibröse Zwischenschicht - implantiertes Material, haben den großen Nachteil, dass sie mechanisch nicht stark belastbar sind und bilden die Ursache für Mikrobewegungen, die letztlich zur Abstoßung des Implantats, also zu sogenanntem Implantatversagen führen können. Erfolgreiche Implantationen mit Polymer-basierten Knochenzementen sind daher von einer innigen Verzahnung von spongiösem Knochen und der pastösen Zementmasse während der Implantation stark abhängig. Gerade diese Notwendigkeit schränkt das Einsatzgebiet von Polymer-basierten Knochenzementen erheblich ein. Dieser Nachteil wiegt um so schwerer, als viele alternative und konkurrierende Implantatmaterialien inzwischen mit osteokonduktiven Oberflächen ausgestattet sind, z. B. Metallimplantate mit bioaktiven Beschichtungen, mineralische Knochenzemente auf der Basis von Calcium-phosphaten, Calcium-phosphat-basierte Knochenersatz- materialien.

Abgrenzung zum Stand der Technik:

Die Patentrecherche zu bioaktiven PMMA-Zementen (PMMA = Polymethyl- methacrylat) brachte keine Treffer bzw. Fundstellen. In der Literatur werden bioaktive PMMA-Zemente ausschließlich als Komposite aus PMMA-Zement und Füllstoffen aus bioaktivem Glas oder Hydroxylapatit beschrieben.

Von besonderem Interesse ist in diesem Zusammenhang die Publikation von Shinzato et al.: Bioactive bone cement: effect of phosphoric ester monomer on mechanical properties and osteoconductivity in J. Biomed.

Mater. Res. 2001 ; 56(4); 571-577. Anders als in der (weiter unten beschriebenen) vorliegenden Erfindung wird in diesem Beispiel von Shinzato das Phosphorsäure-Ester-Monomer aber auch hier nicht einem klassischen PMMA-Zement zugesetzt, sondern wird als Adhäsionsvermittler zu einem

PMMA-Bioglas-Komposit-Zement beigefügt. Der Effekt auf die Mechanik und die Bioaktivität wird als positiv beschrieben. Die Autoren interpretieren die gefundenen Ergebnisse als Effekt der im Vergleich zu MMA (MMA =

Methylmetacrylat) geringeren Polymerisationsneigung des Phosphorsäure- Ester (PE) -Monomers, die letztlich zu einer Anreicherung bzw. stärkeren

Exposition der Bioglas-Partikel an der Zementoberfläche führt. Ein Hinweis auf die bioaktive Wirkung des PE-Monomers und anderer erfindungsgemäßer Monomere in klassischen PMMA-Zement ist dieser Publikation nicht zu entnehmen. Die bioaktive Wirkung wird ausschließlich den Bioglas-Partikeln zugeschrieben.

In der Arbeit von Miyazaki et al.: Bioactive PMMA bone cement prepared by modification with methacryloxypropyltrimethoxysilane and calcium Chloride (J. Biomed. Mater. Res. 2003; 67A(4); 1417-1423) wird die Bildung von Apatit auf entsprechend modifizierten Zementen nach Inkubation in SBF (SBF = Simulated Body Fluid) beschrieben. Die als notwendig angegebenen Konzentrationen sind allerdings so hoch, dass sowohl das Abbindeverhalten, als auch die mechanischen Eigenschaften des erhaltenen Zements signifikant verschlechtert werden.

Beide Publikationen lassen die in unseren Versuchen zur vorliegenden Erfindung gefundenen Ergebnisse nicht erwarten und legen diese auch nicht nahe, zumal in der Arbeit von Shinzato die Bioaktivität dem Zusatz von ca. 70 Gewichts-% an bioaktivem Glas zugeschrieben wird. In der Arbeit von Miyazaki wird eine Apatit-Bildung auf der Zementoberfläche nur nach Zusatz von mehr als 16% CaCI₂ festgestellt. In unseren Versuchen zur vorliegenden Erfindung dagegen, wird schon bei geringen Zusätzen an erfindungsgemäßen Monomeren, wie z. B. Methacrylsäure oder Ethylenglycol- Methacrylat-Phosphat, bei Anteilen von weniger als 10% Gewichtprozent, vorzugsweise aber unter 5% Gewichtsprozent und besonders bevorzugt unter 3 Gewichtsprozent, ohne Zusatz von CaCI₂ der gewünschte Effekt der Bioakvität festgestellt und nachgewiesen. In unserer erfindungsgemäßen Problemlösung zur Bereitstellung eines verbesserten bioaktiven Knochenzements liegt die primäre Wirkung bei der Bildung von Kristallisationskeimen, die durch spontane Calcium-Ionen Freisetzung aus dem Knochenzement zugemischten wasserlöslichen Calciumsalzen und kurzfristige Anhebung des lokalen pH-Werts auf neutrale bis leicht alkalische Werte unterstützt wird. Dieser überraschende und ebenso unerwartete Effekt wird bei keinem bisher bekannten Knochenzemente bzw. Polymerbasierten Knochenzemente beobachtet.

Das einzige derzeit bekannte, am Markt verfügbare Produkt eines Polymerbasierten Knochenzements, das den Anspruch erhebt, bioaktiv zu sein, ist Cortoss® von Orthovita. Hierbei handelt es sich um ein Kompositmaterial aus einer vernetzenden Polymermatrix mit einem hohen Füllstoffgehalt an partikulärem Bioglas. Dort wo die Bioglas-Partikel an die Oberfläche des Zements zu liegen kommen, kommt die Bioaktivität des Bioglases zum tragen. Die Polymermatrix selbst ist auch in diesem Fall, im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung, nicht bioaktiv. Der notwendigerweise hohe Zuschlag an bioaktivem Füllstoff von bis zu 70 Gewichtsprozent ist bei diesem Zement - ebenso wie bei einigen aus anderen Quellen bekannten experimentellen Zusammensetzungen (s.o.) - mit erheblichen Nachteilen hinsichtlich relevanter, unbedingt benötigter Zementeigenschaften für eine Reihe klinisch bedeutender Indikationen verbunden. Besonders ins Gewicht fallen veränderte mechanische Daten und hier insbesondere eine stark erhöhte Steifigkeit (E-Modul) bei geringerer Biegefestigkeit. Aufgrund dieser Sprödigkeit ist Cortoss® nicht für die Befestigung von Gelenkimplantaten geeignet. Weitere Nachteile ergeben sich aus der Notwendigkeit, diese Art von Zementen als 2-Pasten-Systeme auslegen zu müssen, da sich die Feststoff- und Flüssigkeits-Komponenten nicht in konventioneller Weise mischen lassen. Besonders hervorzuheben sind hier die resultierenden Probleme der Sedimentation des Bioglas-Füllstoffs und der regelmäßig stattfindende, vorzeitige Zerfall des Radikalstarters vor der Aushärtung (während der Lagerung). Beide Probleme begrenzen die Lagerstabilität erheblich und machen eine dauerhafte Lagerung im Kühlschrank notwendig. Als Polymer-Komponente kommen bei diesem Zement vernetzende Makromere auf der Basis von Bisphenol A (Bis-GMA = Bisphenol A Glycidyl Methacrylat) zum Einsatz, die potenziell eine höhere Toxizität aufweisen als das konventionelle Methyl-Methacrylat. Ein weiterer großer Nachteil solcher Zemente auf der Basis neuer Polymer-Basis-Zusammensetzungen (für das Einsatzgebiet als Implantatmaterialien) ist die mangelnde Langzeiterfahrung im Vergleich mit den bislang eingesetzten Produkten aus der Gruppe der konventionellen PMMA-Knochenzemente, die aber allesamt nicht bioaktiv sind.

Die Aufgabe und das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, einen Weg zur Erzielung einer bioaktiven/osteokonduktiven Zementoberfläche zu finden, die sich nach oder während der Anmischung und Implantation schnell aber auch dauerhaft ausbildet, und dabei die anderen relevanten Eigenschaften des Ausgangszements beibehält, ohne diese, wie im Fall von Cortoss® zuvor beschrieben, nachteilig zu beeinflussen. Es ist dem Fachmann bekannt, dass zweckmäßigerweise die Menge an zugesetzten Komponenten zur Erzielung der Bioaktivität möglichst gering zu halten ist. Der verfolgte Forschungsansatz war daher gegensätzlich zu solchen 2- Pasten-Systemen wie Cortoss®, die im Sinne der Bioaktivität die Zusammensetzung in einer Weise modifizieren müssen, dass über einen sehr hohen Füllungsgrad ausreichend viele bioaktive Partikel an die Implantatoberfläche kommen.

Ein bekanntes Prinzip zur Bioaktivierung von Materialoberflächen im Knochenkontakt ist die Beschichtung oder sonstige Erzeugung von Calcium Phosphat Phasen auf der Materialoberfläche, insbesondere bei Metallen (HA-Plasma-Spray oder elektrochemisch gestützte Beschichtung - BoneMaster). Versuche zur Bioaktivierung mittels Abscheidung von Calciumphosphat-Phasen auf Polymeren wurden bei einer Reihe von Materialien synthetischen und biologischen Ursprungs durchgeführt:

- Mineralisierung von Gelatine, R. Kniep, S. Busch, Angew. Chem., 1996,108,2788 Mineralisierung von Kollagen, S. Rössler et al. Mineralised collagen coating as a biomimetic approach to implant surfaces. Biomaterials 2004.

- Kokubo et al. Apatite formation on non-woven fabric of carboxymethylated chitin in SBF. Biomaterials, 2003.

- Kawai et al. Coating of an apatite layer on polyamide films containing sulfonic groups by a biomimetic process. Biomaterials, 2003

Nachteilig für eine mögliche technische/medizinische Anwendung war bei den bekannten synthetischen Polymeren aber immer, sofern sie überhaupt als lasttragende Implantatmaterialien in Betracht kommen können, dass sie entweder chemisch vorbehandelt werden mussten, um saure Gruppen als

Kristallisationskeime an der Oberfläche zu erhalten und/oder die

Notwendigkeit erfordern, wasserlösliche Calcium Salze einzuarbeiten, wie im Beispiel von Miyazaki et al. zuvor beschrieben, wo eine Apatit-Bildung auf der Zementoberfläche nur nach Zusatz von mehr als 16% CaCfe erreicht werden kann. Nach diesen Modifikationen zeigten auch die synthetischen

Polymere eine mehr oder weniger gute Mineralisierung mit Calcium

Phosphat Phasen nach Inkubation in simulierter Körperflüssigkeit wie z. B. SBF (simulated body fluid, Rezeptur siehe unten), die darauf schließen lässt, dass sich entsprechende Mineralphasen nach der Implantation auch in vivo ausbilden können.

Zementartige Präparationen auf Polymerbasis mit dem Potenzial zur Oberflächen-Mineralisierung in SBF sind aus der Literatur bisher nicht bekannt, offenbar auch aufgrund der Tatsache, dass die bekannten Ansätze bei Zementen nicht anwendbar sind, da im Gegensatz zu fertig geformten

Implantaten sich die Oberfläche eines Zements erst im Verlauf der

Anmischung, bzw. während und nach der Einbringung in den Körper bildet. Es ist zwingend erforderlich und eine Grundlage der vorliegenden Erfindung, das Ansätze zur Bioaktivierung der Zementoberfläche daher ebenfalls im Zuge der Zementaushärtung an der Oberfläche wirksam werden müssen. Die eigentliche Mineralisierung kann dann vorzugsweise in vivo erfolgen, sie sollte allerdings möglichst schnell vonstatten gehen, um den Knochenzellen in der Umgebung bereits früh nach der Implantation die Möglichkeit zur Adhäsion zu geben.

Im Sinne der Aufgaben- und Zielstellung der vorliegenden Erfindung wurde überraschend gefunden, dass der Zusatz von geringen Mengen an polymerisierbaren Monomeren, die anionische Gruppen enthalten, die Oberflächeneigenschaften von Polymer-basierten Knochenzementen in einer Weise beeinflussen, dass Proben aus entsprechend modifizierten Knochenzementen nach Inkubation in SBF spontan mit einer Schicht aus Calcium-Phosphat Phasen bedeckt werden. Der erforderliche Zusatz an Monomeren mit anionischen Gruppen zu ansonsten unveränderten Polymer- basierten Knochenzementen ist von der Auswahl des jeweiligen Monomers abhängig, liegt aber in der Regel unter 10 Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtmasse der Zementpräparation und bevorzugt unter 5% bezogen auf die Gesamtmasse. Besonders bevorzugt sind Zumischungen im Konzentrationsbereich zwischen 0,03% und 3% bezogen auf die Zementmasse. Es können auch Monomerenmischungen eingesetzt werden, bevorzugt sind aber reine Monomere.

Einfachstes erfindungsgemäßes Monomer ist die Methacrylsäure, weitere sind Acrylamidoglycolsäure, Ethylenglycol-Methacrylat-Phosphat, Sulfopro- pyl-Methacrylat, 2-Acrylamido-2-Methylpropan-Sulfonsäure. Bei diesen Beispielen handelt es sich um ausgewählte Monomere aus verschiedenen Gruppen. Im weiteren Verlauf wird das Prinzip der Erfindung und die daraus abgeleitete Auswahl der Zusätze detailliert beschrieben, so dass dem Experten klar wird, welche Zusätze als erfindungsgemäß anzusehen sind, auch wenn sie nicht explizit genannt sind. Der gefundene Effekt bestätigt, dass entsprechend modifizierte konventionelle Polymer-basierte Knochenzemente, bzw. entsprechend ausgerüstete neuartige Zementzusammensetzungen von Polymer-basierten Knochenzementen eine hohe Bioaktivität nach Implantation in den Körper aufweisen, indem sie sich mit einer Calcium Phosphat Schicht überziehen und dadurch osteokonduktiv werden. Diese, mit der vorliegenden Erfindung erzielte Verbesserung, versetzt uns also in die Lage, Polymer-basierte Knochenzemente herzustellen, die osteokonduktiv sind und sich fest - ohne nachteiliger Ausbildung fibröser Zwischenschichten oder anderer Zwischenräume - mit dem Knochengewebe verbinden können.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Knochenzemente auf der Basis von Polymethyl-methacrylat (PMMA), Co-Polymeren und analogen Systemen, die über radikalische Polymerisation aushärten, aber dadurch gekennzeichnet sind, dass sie Zusätze enthalten, die zu einer Mineralisation der Zementoberfläche nach Inkubation in simulierter Körperflüssigkeit führen und bei denen die erhaltenen Mineralisationsschichten in ihrer Zusammensetzung Calcium Phosphat Phasen enthalten, so dass nach der Implantation in Knochen die Ausbildung fibröser Zwischenschichten unterdrückt wird.

Weiterhin kennzeichnend für die erfindungsgemäßen Knochenzemente sind die gebildeten Mineralablagerungen, die in simulierter Körperflüssigkeit zu größer 80% aus präzipitiertem Hydroxylapatit bzw. Calcium-defizientem und/oder substituiertem, carbonatisiertem und /oder Na-, K-, oder Mg- substituiertem Hydroxylapatit bestehen. Die Knochenzemente enthalten einen Zusatz (nachfolgend Zusatz 1 ), der als Mineralisationskeim für die heterogene Keimbildung für die Abscheidung von Mineralisationsschichten und insbesondere Calcium Phosphat Phasen dienen kann. Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Knochenzement, bei dem der Zusatz 1 jeweils mindestens eine polymerisierbare Monomereinheit, wie z. B. Acrylat-, Methacrylat-, Vinyl-, oder sonstige ethylenisch ungesättigte Doppelbindung enthält oder dieser aus Co-Oligomeren oder Co-Polymeren besteht, die unter Verwendung der zuvor genannten Monomere hergestellt wurden.

Erfindungsgemäße Monomere (als Zusatz zu Polymer-basierten Knochenzementen) enthalten einerseits mindestens eine ethylenisch, ungesättigte Doppelbindung, über die das Monomer-Molekül bei radikalischer Polymerisation in die Polymermatrix des Knochenzements eingebaut werden kann und andererseits mindestens eine anionische Gruppe, die nach erfolgter Polymerisation an der Zementoberfläche als Kristallisations-keim für die Mineralisierung in vivo dienen kann. Beide Gruppen können über chemisch unterschiedlich zusammengesetzte Molekülabschnitte miteinander verbunden sein.

Die polymerisierbare Funktionalität des Monomers kann unterschiedlich zusammengesetzt sein und darf im wesentlichen eine oder mehrere Gruppen aufweisen, die zu einer radikalischen Polymerisation geeignet sind und die sich direkt oder über einen Spacer mit einer anionischen Gruppe modifizieren lassen. Die radikalische Polymerisation kann hierbei vorzugsweise unter Umgebungsbedingungen erfolgen, kann aber auch durch Wärm oder Lichtquellen etc. initiiert werden. Weiterhin kann die polymerisierbare Funktionalität des Monomers eine oder mehrere olefinisch ungesättigte Doppelbindungen enthalten, ohne den Gegenstand und Sinn der Erfindung zu verändern. Bevorzugte Gruppen für diesen Abschnitt sind Acrylat- und Methacrylat-Gruppen, aber auch Vinyl- und Styrol-Derivate. Ausdrücklich eingeschlossen sind Monomere, die mehr als eine Methacrylat- bzw. Vinyl- und/oder Styrol-Gruppe enthalten. Alternativ zur kovalenten Anbindung erfindungsgemäßer Zusätze zum Knochenzement können diese auch über Nebenvalenzen an die Zementmatrix angebunden sein. Die polymerisierbare Funktionalität kann daher auch von Molekülabschnitten ersetzt werden, die eine gute Verträglichkeit mit der Zementmatrix aufweisen und sich aus diesem Grund nachhaltig mit ihr verbinden. Entsprechende Molekülabschnitte können daher aus grundsätzlich allen Zusammensetzungen gebildet sein, für die diese Voraussetzung zutrifft. Besonders in Betracht kommen Komponenten, die mit der Polymermatrix des Zements verwandt sind. Als Beispiele seien hier vor allem Oligomere und Polymere des (Meth-)Acrylats, Vinyls oder Styrols, sowie deren Co-Oligomere und Co-Polymere untereinander und mit anderen radikalisch polymerisierbaren Monomeren genannt, so wie sie aus der Polymer-Industrie bekannt sind. Als erfindungsgemäße Verbindungen enthalten diese mindestens jeweils eine direkt oder über Spacer angebundene Funktionalität, die zu einer anionischen Gruppe dissoziieren oder hydrolysieren kann.

Als Spacer fungiert eine optional verwendeter oder notwendiger Molekülabschnitt, über die eine polymerisierbare Gruppe mit der anionischen Gruppe verbunden ist/wird. Dabei kann der Spacer praktisch jede Zusammensetzung aufweisen, die dem Sinn der Erfindung nicht widerspricht. Insbesondere kann der Spacer großen Einfluss auf die Kompatibilität (z. B. Löslichkeit und Polymerisationsgeschwindigkeit) des zugesetzten Monomers mit der sonstigen Zementflüssigkeit haben. Vorausgesetzt wird, dass der Spacer selbst und seine Verbindung mit den anderen Funktionalitäten (dem polymerisierbaren Molekülabschnitt und der anionischen Gruppe) unter Lagerbedingungen chemisch stabil und physiologisch unbedenklich sind. Für den Spacer kommen vor allem verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1-18 C-Atomen, kurzkettige Poly-Ether, kurzkettige Poly-Ester (jeweils 1-12 Einheiten, z.B. PEG und PPG) Poly-Aminosäuren (z.B. Poly-Amino-Hexansäure), aromatische Verbindungen mit einem oder mehreren Benzolringen und ähnliche in Betracht.

Erfindungsbestimmend ist vor allem der Molekülabschnitt des Monomer- Zusatzes, der unter physiologischen Bedingungen in eine anionische Gruppe dissoziieren oder hydrolysieren kann (anionische Funktionalität), da er letztlich für die Ausbildung von Kristallisationskeimen auf der Zementoberfläche entscheidend ist. Experimentell wurde in dieser Erfindung der erfindungsgemäße Effekt anhand zahlreicher Beispiele für Monomere mit Carboxyl-, Phosphat-, Posphonat- und Sulfatgruppen nachgewiesen (siehe Beispiele). Die anionische Funktionalität kann jedoch auch jeweils mehr als eine der zuvor genannten Gruppen enthalten, also Mischungen von Carboxyl-, Phosphat-, Posphonat-, Sulfatgruppen und/oder anderen geeigneten anionischen Gruppen enthalten, ohne den Sinn der Erfindung zu verändern oder den beobachteten Effekt zu ändern. Neben den Monomeren mit freien, dissoziierbaren, anionischen Gruppen sind auch solche Verbindungen eingeschlossen, die erst nach der Implantation in den Körper und bei Kontakt mit wässriger Lösung zu dissoziierbaren, anionischen Gruppen hydrolysieren, vorzugsweise und insbesondere Ester der Carboxylgruppe, Phosphat-, Phosphonat- und Sulfatgruppen. Beispiele für geeignete Monomere (Zusätze):

• Carboxylgruppen-haltig: Einfachstes erfindungsgemäßes Monomer ist die Methacrylsäure (die keinen Spacer enthält); Acrylamidoglycolsäure

• Phosphatgruppen-haltig: Ethylenglycol-Methacrylat-Phosphat; Homologe mit mehr als einer Ethylenglycol-Einheit

• Phosphonatgruppen-haltig: Ethylenglycol-Methacrylat-Phosphonat; Homologe mit mehr als einer Ethylenglycol-Einheit • Sulfatgruppen-haltig: Sulfopropyl-Methacrylat; 2-Acrylamido-2-

Methylpropan-Sulfonsäure Die genannten Beispiele für den Zusatz 1 sollen die möglichen Ausgestaltungsformen der Erfindung anhand einfacher Lösungen demonstrieren; sie sollen aber in keiner Weise als Einschränkung angesehen werden. Komplexer aufgebaute Zusätze, die mehr als eine der oben genannten Funktionalitäten tragen und/oder weitere Funktionalitäten enthalten, die in der obigen Beschreibung nicht genannt sind (beispielsweise Funktionalitäten, die aus biologischen Molekülen abgeleitet sind), sind ausdrücklich als erfindungsgemäße Zusätze anzusehen, sofern sie sich mit der Zementmatrix verbinden oder an dieser adhärieren und nach Inkubation von Zementproben, die diese Zusätze enthalten, in simulierter Körperflüssigkeit (SBF) zur Ausbildung von Mineralisation auf der Zementoberfläche führen.

Gegenstand der Erfindung sind zudem auch Knochenzemente, bei denen der Zusatz 1 eine Funktionalität aufweist, über die er während der

Aushärtung oder Polymerisationsreaktion in die Zementmatrix eingebunden oder an diese adsorbiert werden kann und bei denen der Zusatz 1 eine

Funktionalität aufweist, die unter physiologischen Bedingungen in eine anionische Gruppe dissoziieren oder hydrolysiert werden kann und bei dem diese beiden Funktionalitäten direkt oder über einen Spacer-Abschnitt miteinander verbunden sind. Der Zusatz 1 liegt vorzugsweise in einer

Endkonzentration von 0,01 bis 10 Gewichts-%, besonders bevorzugt bei

0,01 bis 5 Gewichts-%, in der Gesamtmasse des abgebundenen

Knochenzements vor. Der am meisten bevorzugte Konzentrationsbereich liegt zwischen 0,03 und 3 Gewichts% des abgebundenen Knochenzements.

Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass der Knochenzement so vorbereitet angeboten wird, dass der Zusatz mit der Monomerflüssigkeit schon homogen vermischt oder in der Monomerflüssigkeit bereits gelöst ist oder bei denen der Zusatz in fester Form fein verteilt und homogen mit dem Zementpulver vermischt ist. Zur Verstärkung des erfindungsgemäßen Effekts können dem Polymerbasierten Knochenzement weitere Zusätze beigemischt werden, um die Mineralisierungsneigung der Oberfläche nach der Implantation zu erhöhen. Dies ist optional möglich, muss aber nicht erfolgen und gilt somit als besondere Ausführungsform der Erfindung.

Als besonders wirksam werden wasserlösliche Calcium Salze als Zusatz (Zusatz 2) angesehen, wie auch experimentell nachgewiesen (siehe Beispiele). Die Freisetzung von Ca²+-Ionen aus der oberflächennahen Zementmatrix erhöht lokal die Ca²+-Konzentration in der Nähe des Zements und führt zu einer schnelleren und stärkeren Ausbildung von Calcium Phosphat Phasen an den Kristallisationskeimen. Bevorzugt sind bioverträgliche Calcium-Salze, deren Löslichkeit in Wasser vorzugsweise bei über 1 g/l liegt. Beispiele sind: CaCI₂, Ca(NO₃)₂, Calciumacetat, Calciumascorbat oder ein anderes Calcium-Salz einer im tierischen Organismus natürlich vorkommenden organische Säure oder eine Mischung derartiger Salze ist. Die Zumischung dieser Salze (Zusatz 2) liegt im Bereich von 0,01 bis 20 Gewichtsprozent, bevorzugt zwischen 0,1 und 10 Gewichtsprozent. Besonders bevorzugt sind jedoch Zumischungen an wasserlöslichen Calcium-Salzen im Bereich zwischen 0,1 und 7,5 Gewichtsprozenten.

Weitere erfindungsgemäße Zusätze sind Puffersubstanzen (Zusatz 3), die durch ihre Freisetzung an der Zementoberfläche zu einer Anhebung des lokalen pH-Wertes führen. Aufgrund der pH-Wert-abhängigen Löslichkeit und Kristallisation von Calcium Phosphat Phasen führt eine Anhebung des lokalen pH-Wertes zu einer stärkeren Zunahme der relativen Übersättigung bezüglich der Bildung von Calcium Phosphat Phasen im Vergleich zum Löslichkeitsprodukt an der Zementoberfläche und zu einer Förderung der Abscheidung von Hydroxylapatit (bzw. Ca-defizientem und carbonatisiertem Hydroxylapatit). Als pH-Wert anhebende Puffersubstanzen (Zusatz 3) kommen hauptsächlich und vorzugsweise Na₂CO₃, NaHCO₃, Na₃PO₄, Na₂HPO₄, Na₃Citrat in Betracht (bzw. die entsprechenden K-Salze) - grundsätzlich aber alle bioverträglichen Puffersubstanzen, deren größte Pufferkapazität im neutralen oder leicht basischen Bereich liegt vorzugsweise aber solche, deren pK-Wert bei oder höher als 7,4 liegt. Die Zumischung der Puffersubstanzen liegt im Bereich zwischen 0,1 und 15 Gewichtsprozent, bevorzugt bei 0,1 bis 10 Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtmasse des Zements. Besonders bevorzugt sind Zumischungen an Puffersubstanz im Bereich zwischen 0,1 und 7,5 Gewichtsprozent.

Die Gesamtmenge an erfindungsgemäßen Zumischungen (Zusätze 1 bis 3, ohne Röntgenkontrast und Antibiotika) liegt bevorzugt unter 20 Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtmasse und besonders bevorzugt unter 10 Gewichtsprozent, wobei, besonders bevorzugt, der Gehalt an Zusatz 1 0,03 bis 3 Gewichtsprozent, der Gehalt an Zusatz 2 0,1 bis 7,5 Gewichtsprozent und der Gehalt an Zusatz 3 0,1 bis 7,5 Gewichtsprozent beträgt.

Gegenstand der Erfindung sind femer Knochenzemente, bei denen die erfindungsgemäßen Zusätze und sonstigen Zementkomponenten in 2- oder Mehr-Pastensystemen formuliert sind und dort entweder suspendiert oder gelöst in der Polymerpaste vorliegen.

Außerdem können die erfindungsgemäßen Knochenzemente noch weitere Zusätze, wie z. B. Röntgenkontrastmittel, Antibiotika, andere antimikrobielle Wirkstoffe und/oder anti-inflammatorische Wirkstoffe enthalten, die in der Lage sind Entzündungsreaktionen des Körpers nach der Implantation des Zements zu unterdrücken.

Weiterhin sind Bestandteil der Erfindung, Knochenzementformulierungen, die in geschlossenen oder teilweise geschlossenen Mischsystemen formuliert sind und/oder die als fertig konfektionierte Systeme in sterilisierter Form vorliegen. Ebenso umschließt die Erfindung Knochenzementformulierungen, die als Bausatz aus zwei oder mehr getrennt abgepackten und in ihren Mengenverhältnissen aufeinander abgestimmten Komponenten bestehen, die erst unmittelbar vor der Anwendung miteinander kombiniert und gemischt werden.

Schließlich umfasst die Erfindung die Verwendung des erfindungsgemäßen Knochenzements zur Verankerung von Prothesenkomponenten im Knochen, zur Versteifung von Knochen, zur Füllung und Rekonstruktion von Knochendefekten aller Art, als Dübel für Knochenschrauben oder als Implantatmaterial zur Verankerung von Schrauben u.a. Implantaten für die Osteosynthese.

Der erfinderische Ansatz und dessen Lösung des aus dem Stand der Technik bekannten Problems, geht aus den nachfolgenden Darstellungen, Abbildungen und Beispielen näher hervor. Die nachfolgenden Darstellungen, Abbildungen und Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, diese aber keinesfalls einschränken.

Beispiele:

Allgemeine Versuchsbeschreibung: Aus handelsüblichem Knochenzement - Palacos R^®, (Biomet Merck) - wurden Probekörper der Dimension 2 mm Dicke und 10 mm Durchmesser hergestellt, indem der Knochenzement nach Angaben des Herstellers aus Pulver und Flüssigkeit im Verhältnis 2:1 (Gewicht zu Volumen) angemischt wurde. Die erhaltene Zementpaste wurde auf befeuchteten Glasplatten in Rahmen aus Polyethylen ausgestrichen, deren Öffnung und Dicke der Probendimension entsprach. In dieser Form wurden die Proben bei Umgebungsbedingungen ausgehärtet und anschließend entnommen (entformt). In den nachfolgenden Untersuchungen wurde jeweils die während der Aushärtung an der befeuchteten Glasplatte anliegende Probenfläche ausgewertet. Als Kontrolle diente jeweils unmodifizierter Knochenzement - Palacos R^® von Biomet Merck. Die experimentellen Zusammensetzungen unterschieden sich von der Kontrolle durch Zusätze von erfindungsgemäßen Monomeren zur Zementflüssigkeit (Beispiele 1 +2) bzw. durch Zusatz von löslichen Calcium Salzen und Puffersubstanzen zum Zementpulver bei gleichzeitigem Einsatz von anionischem Monomer zur Zementflüssigkeit (Beispiele 3+4).

Im Anschluss an die Herstellung wurden die Proben in 1 ,5-fach konzentrierter SBF bei 37°C inkubiert. Die verwendete SBF hatte folgende Zusammensetzung: 150 mmol/l NaCI; 4,2 mmol/l NaHCOa; 1 ,5 mmol/l MgCI₂; 1 mmol/l K₂HPO₄; 5 mmol/l KCl; 2,4 mmol/l CaCI₂; pH=7,4. Die Auswertung erfolgte mittels eines Scores zur Auswertung der Mineralisierung der Probenoberfläche anhand Raster- elektronenmikroskopischer Aufnahmen. Zusätzlich wurden die Probenoberflächen physikalisch charakterisiert und die chemische Zusammensetzung der Mineralschicht und deren Phasenzusammensetzung durch Röntgenbeugungsanalyse bestimmt.

Mineralisierungs-Score:

Die Angaben bezeichnen das Ausmaß der Mineralisierung in den Stufen 0 bis 3, wobei 0 keine Mineralisierung, 1 vereinzelte, 2 fortgeschrittene und 3 vollständige Mineralisierung, nach der jeweiligen Inkubationszeit in Stunden, bedeuten. Also bedeutet z. B. 2/24 eine fortgeschrittene Mineralisierung nach einer Inkubationszeit von 24 Stunden. Tabelle 1

Mineralisierungseffekt in Zeitabhängigkeit

Beispiel 1

Knochenzement (Palacos R) mit x% Methacrylsäure-Zusatz (MAA) zum Monomer; keine weiteren Zusätze. Ergebnis:

- 0% MAA: 0/1 , 0/24(Abb. 1 ), 0/72, 0/168 Vergleichsversuch (s. Abb. 1 )

- 0,5% MAA: 1/24,

- 1% MAA: 1/24, - 2,5% MAA: 1/24,

- 5,0% MAA: 1/24, (s Abb. 2)

Durch Zusatz von MAA wird eine relativ geringe Mineralisierung erreicht, die zudem nur eine geringe Konzentrationsabhängigkeit aufweist.

Beispiel 2

Knochenzement (Palacos R) mit x% Ethylenglycol-Methacrylat-Phosphat (HEMA-P) zum Monomer; keine weiteren Zusätze. Ergebnis:

- 0,5% HEMA-P: 1/24,

- 1 % HEMA-P: 1/1 , 1/24, 2/72 (s. Abb.3a), 3/168 (s. Abb. 3b)

- 2,5% HEMA-P: 2/24,

- 5% HEMA-P: 2/24 (dichte Schicht)

Durch Zusatz von HEMA-P wird bereits bei niedriger Konzentration eine deutliche Mineralisierung erzielt, die mit steigender Konzentration weiter zunimmt. Mit steigender Inkubationsdauer nimmt ebenfalls die Kristallinität der Mineralschicht zu.

Beispiel 3

Knochenzement (Palacos R) mit a) 1 % HEMA-P und b) 2,5% MAA im Monomer und jeweils 2% CaCI₂ im Pulver; keine weiteren Zusätze. a) Verstärkte Mineralisierung und früherer Übergang zu einer kristallinen

Form; Score: 3/24 (Abb.:4; vergleichbar mit 5% HEMA-P aus Beispiel 2). b) 1/24; Mineralisierung ebenfalls tendenziell verstärkt; Unterschied weniger deutlich als bei HEMA-P

Beispiel 4:

Knochenzement (Palacos R^®) mit 1% HEMA-P im Monomer und 5% Na₂COa im Pulver; keine weiteren Zusätze. Ergebnis: Tendenziell Verstärkung der Mineralisierung und frühere Erreichung des kristallinen Zustandes.

(die qualitative Bewertung lässt keine feinere Differenzierung des Mineralisierungsgrades zu).

Claims

Patentansprüche

1. Polymer-basierten Knochenzemente, die über radikalische

Polymerisation aushärten, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Zusatz 1 , entsprechend Monomeren mit freien, dissoziierbaren oder hydrolysierbaren anionischen Gruppen, die nach der Implantation in den Körper und bei Kontakt mit wässriger Lösung zu anionischen Gruppen dissoziieren oder hydrolysieren, wie Carboxyl-, Phosphat-, Phosphonat- und Sulfatgruppen oder deren bioverträgliche Ester, und/oder weitere Zusätze in Form von Zusatz 2, entsprechend wasserlöslichen Calcium-Salzen und/oder Zusatz 3, bioverträgliche Puffersubstanzen, deren größte Pufferkapazität im neutralen oder leicht basischen Bereich liegt, enthalten, die zu einer Mineralisation der Zementoberfläche nach Inkubation in simulierter Körperflüssigkeit führen und bei denen die erhaltenen Mineralisationsschichten in ihrer

Zusammensetzung Calcium Phosphat Phasen enthalten, die die Ausbildung fibröser Zwischenschichten nach der Implantation in den Körper unterdrücken.

2. Knochenzemente und Verfahren zu ihrer Herstellung nach Anspruch

1 , dadurch gekennzeichnet, dass die gebildeten Mineralablagerungen in simulierter Körperflüssigkeit zu größer 80 Gewichtsprozent aus präzipitiertem Hydroxylapatit, Calcium-defizientem, carbonatisiertem, Na-, K-, oder Mg-substituiertem Hydroxylapatit bestehen.

3. Knochenzemente nach einem oder mehrerer der zuvor genannten Ansprüche, die einen Zusatz 1 in Form von Ethylenglycol- Methacrylatphosphat enthalten, der als Mineralisationskeim für die heterogene Keimbildung für die Abscheidung von Mineralisationsschichten in Form von Calcium Phosphat Phasen dient.

4. Knochenzemente nach einem oder mehrerer der zuvor genannten Ansprüche, bei denen der Zusatz 1 jeweils mindestens eine polymerisierbare Monomereinheit, wie Acrylat-, Methacrylat-, Vinyl-, oder ethylenisch ungesättigte Doppelbindungen enthält oder aus Co-

Oligomeren oder Co-Polymeren besteht, die unter Verwendung der entsprechenden Monomeren hergestellt werden.

5. Knochenzemente nach einem oder mehrerer der zuvor genannten Ansprüche, bei denen der Zusatz 1 jeweils mindestens eine unter physiologischen Bedingungen in eine anionische Gruppe dissoziierbare oder hydrolysierbare Funktionalität enthält, wobei die anionische Gruppe eine Carboxyl-, Sulfat-, Phosphat- oder Phosphonat-Gruppe ist.

6. Knochenzemente nach einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche, bei denen der Zusatz 1 mit der Monomerflüssigkeit homogen vermischt oder in der Monomerflüssigkeit gelöst ist oder bei denen der Zusatz 1 fein verteilt und homogen mit dem Zementpulver vermischt ist.

7. Knochenzemente nach einem oder mehrerer der zuvor genannten Ansprüche bei denen der Zusatz 1 in einer Endkonzentration von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent in der Gesamtmasse des abgebundenen Knochenzements vorliegt.

8. Knochenzemente nach einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche, die als weiteren, zweiten Zusatz (Zusatz 2) ein oder mehrere bioverträgliche Calcium-Salze enthalten und bei denen die zugesetzten Calcium-Salze eine Löslichkeit von größer 1 g/l Wasser bei üblicher Körpertemperatur des Menschen haben.

9. Knochenzement nach Anspruch 8, bei dem der Zusatz 2 CaCI₂, Ca(NOa)₂, Ca-(acetat)₂, Ca-(ascorbat)₂ oder ein anderes Calcium- SaIz einer im tierischen Organismus natürlich vorkommenden organische Säure oder eine Mischung derartiger Salze ist.

10. Knochenzemente nach Ansprüchen 8 und/oder 9, bei denen der Zusatz 2 in einer Endkonzentration von 0,1 bis 20 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent und besonders bevorzugt in einer Konzentration von 0,1 bis 7,5 Gewichtsprozent, bezogen auf die wasserfreie Substanz vorliegt und bei denen dieser Zusatz fein verteilt und homogen mit dem Zementpulver vermischt ist.

11. Knochenzemente nach einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche, die als weiteren, dritten Zusatz (Zusatz 3) - entweder kombiniert mit allen vorhergehenden Zusätzen oder nur mit Zusatz 1 - bioverträgliche Puffersubstanzen enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass diese Puffersubstanzen in der Lage sind, den pH-Wert in einem wässrigen Medium auf einen neutralen bis leicht basischen Bereich, vorzugsweise pH7,4 oder etwas darüber, einzustellen und zu halten .

12. Knochenzemente nach Anspruch 11 , bei denen der Zusatz 3 Na₂CO₃, NaHCO₃, Na₃PO₄, Na₂HPO₄, Na₃-citrat bzw. ein entsprechendes Kalium-Salz ist oder aus Mischungen von Substanzen besteht, die eine der vorgenannten Komponenten enthalten.

13. Knochenzemente nach Ansprüchen 10 und 11 , bei denen der Zusatz 3 in einer Endkonzentration von 0,1 bis 15 Gewichtsprozent, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent und besonders bevorzugt von 0,1 bis 7,5 Gewichtsprozent bezogen auf die wasserfreie

Substanz vorliegt.

14. Knochenzemente, bei denen die Summe der Gewichtsprozente sämtlicher erfindungsgemäßen Zusätze nach einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche weniger als 20 Gewichtsprozent der

Endkonzentration, bezogen auf die Gesamtmasse ausmacht - besonders bevorzugt ist eine Endkonzentration aller kombinierten Zusätze von kleiner 10 Gewichtsprozent der Zementmasse - und bei denen der Gehalt an Zusatz 1 0,03 bis 3 Gewichtsprozent, der Gehalt an Zusatz 2 0,1 bis 7,5 Gewichtsprozent und der Gehalt an Zusatz 3

0,1 bis 7,5 Gewichtsprozent beträgt.

15. Knochenzement-Zusammensetzungen nach einem oder mehrerer der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erfindungsgemäßen Zusätze in 2- oder Mehr-Pastensystemen formuliert sind und dort entweder suspendiert oder gelöst in der Polymerpaste vorliegen.

16. Knochenzemente, die außer einem oder mehrerer der erfindungsgemäßen Zusätze als weitere Zusätze

Röntgenkontrastmittel und/oder Antibiotika und/oder andere antimikrobielle Wirkstoffe und/oder antiinflammatorische Wirkstoffe enthalten, die in der Lage sind Entzündungsreaktionen des Körpers nach der Implantation des Zements zu unterdrücken.

17. Knochenzemente nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, die in geschlossenen oder teilweise geschlossenen Mischsystemen formuliert sind und/oder die als fertig konfektionierte Systeme in sterilisierter Form vorliegen.

18. Knochenzemente nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, die als Bausatz aus zwei oder mehr getrennt abgepackten und in ihren Mengenverhältnissen aufeinander abgestimmten Komponenten bestehen, die erst unmittelbar vor der Anwendung miteinander kombiniert werden.

19. Verwendung des erfindungsgemäßen Knochenzements zur Verankerung von Prothesenkomponenten im Knochen, zur Versteifung von Knochen, zur Füllung und Rekonstruktion von Knochendefekten aller Art, als Dübel für Knochenschrauben oder als

Implantatmaterial zur Verankerung von Schrauben u.a. Implantaten für die Osteosynthese.