WO2006128662A1 - Mikrodispenser und zugehöriges betriebsverfahren - Google Patents

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WO2006128662A1
WO2006128662A1 PCT/EP2006/005114 EP2006005114W WO2006128662A1 WO 2006128662 A1 WO2006128662 A1 WO 2006128662A1 EP 2006005114 W EP2006005114 W EP 2006005114W WO 2006128662 A1 WO2006128662 A1 WO 2006128662A1
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WO
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microdispenser
sample
sample container
nozzle
dispensing
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PCT/EP2006/005114
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Holger Eickhoff
Christian Wurzel
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Scienion GmbH
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Scienion GmbH
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
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    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/1034—Transferring microquantities of liquid
    • G01N2035/1039—Micropipettes, e.g. microcapillary tubes

Definitions

  • the invention relates to a microdispenser for dispensing a liquid sample in a dispensing device and to an associated operating method according to the preamble of the subordinate claims.
  • Microdispensers are known, for example, from WO 99/30168 and are used inter alia for biotechnological or chemical-technological tasks in order to dispense small liquid volumes in the form of microdroplets in a controlled manner.
  • An example of this is the production of miniaturized DNA arrays for genetic engineering applications, wherein a high drop density achieves a high drop density, for which piezoelectrically actuated microdispensers are particularly well suited.
  • the known microdispenser consist of a
  • Glass capillary for receiving the sample liquid to be dispensed, the glass capillary having a nozzle for dispensing the microdrops and having a hose feed line for filling with the sample liquid.
  • the ejection of the microp drops from the glass capillary is effected in the known microdispensers by a piezoactuator, which surrounds the glass capillary in the area of a constriction and expands or compresses the glass capillary in the radial and / or longitudinal direction whereby a shock wave is generated in the glass capillary, which ejects after a reflection at the bottleneck of the glass capillary microdroplets through the nozzle from the glass capillary.
  • a disadvantage of the known microdispensers described above is the fact that the filling and operation of the glass capillary via a hose can lead to contamination, since the plastic hoses typically used can form biofilms.
  • the sterile handling of the transition points between the plastic tube and the glass capillary is problematic because there are corners and edges in which contaminations (eg biofilms) can deposit, in which bacteria, viruses, fungi and yeasts can nest again.
  • contaminations eg biofilms
  • This problem of contamination when filling the glass capillaries is particularly disadvantageous when the microdispensers are used in the field of diagnostics, since the contaminations can then lead to defective products and misdiagnosis.
  • microdispensers In general, the handling of the known microdispensers has the problem that the microdispensers are subjected to work cycles consisting of sucking (filling), dispensing and subsequent rinsing. These work cycles are repeated with the same microdispenser for the next sample or for a number of samples and can lead to so-called cross-contaminations and are associated with a high expenditure of time.
  • WO 97/44 134 A1 discloses a microdispenser which is filled from the front via the nozzle and therefore has the same problems as the known one described above
  • Microdispenser by the microdispenser in the filled state is neither storage nor transportable.
  • patent application EP 0 469 444 A1 discloses a disposable (disposable) nozzle unit containing the analysis liquid in pre-filled form. The ejection of the analysis liquid takes place here, however, according to the bubble jet technique, which heats the analysis liquid and therefore is not suitable for the microdispenser according to the invention, as in the small dimensions of the inventive
  • US 6 232 129 Bl discloses a conventional piezoelectric pipetting device for transferring sample drops between two containers.
  • this pipetting device does not allow permanent storage in the filled state.
  • US 4 528 579, US 4 418 354 and US 4 528 578 disclose microdispensers for ink jet printers which, as such, are not suitable for dispensing biological samples.
  • the invention is therefore based on the object to improve the known microdispenser so that no possible contamination or contamination occur.
  • microdispenser according to the invention and an associated operating method according to the independent claims.
  • the invention comprises the general technical teaching not only to use a microdispenser for dispensing, but also for storage and transport of the sample to be dispensed, so that it is possible to dispense with filling the microdispenser at the beginning of a dispensing process Technique occurring contamination problems are bypassed. Furthermore, no time-consuming flushing operations are carried out.
  • the microdispenser according to the invention is therefore independent of the filled dispensing container and fluidly separated from the actual dispensing device storage and / or trans- portable, without the sample liquid escaping from the sample container during storage or during transport.
  • the known microdispensers described in the introduction are not suitable for this purpose, as will be explained below.
  • the sample liquid could namely leak during storage or during transport over the hose feed line.
  • the filling via the nozzles and the subsequent closing of the nozzles would be very time-consuming.
  • the microdispenser according to the invention is also preferably characterized in that the sample container is filled with the sample liquid in a time-separated manner from the dispensing operation, whereas in the known microdispenser with a tube feed line the filling takes place immediately before or during dispensing.
  • the sample container of the microdispenser according to the invention is usually filled in time before dispensing, whereas no refilling is provided during the subsequent dispensing process.
  • the microdispenser is designed for disposable use, wherein the sample container (eg a glass capillary) can not be refilled.
  • the disposable microdispenser is thus factory-filled with the desired sample liquid and then stored and delivered in the filled state, ie transported to the customer, with no sample liquid being able to escape from the microdispenser.
  • contamination of the sample liquid contained in the microdispenser is completely prevented because the sample liquid in the Microdispenser is enclosed sterile.
  • the sample container is completely closed except for the nozzle and apart from the nozzle, which is closed during storage or transport, has no other opening through which sample liquid could escape during storage or transport.
  • the microdispenser has a valve for aeration of the sample container during dispensing and / or for filling the sample container, which allows reusable use of the microdispenser according to the invention.
  • the microdispenser can be filled at the factory via the valve with the desired sample liquid, whereupon the valve is then closed during storage and transport. For actual dispensing, the valve is then opened for aeration of the sample container, so that the sample delivery is not hindered by the formation of an excessive vacuum in the sample container.
  • valve is preferably integrated in the microdispenser and forms a unit with the microdispenser, whereby the dispenser according to the invention differs from the known microdispensers described at the beginning, in which a supply line is connected to a separate pressure control.
  • disposable use is understood to mean that the microdispenser is filled with the sample substance once, ie as a rule at the factory. After this filling has been dispensed, the dispenser is discarded.
  • Reusable use as used herein means that the microdispenser can be used once or more times in the dispenser. Between the individual dispensing processes, the microdispenser with the contained sample is stored.
  • the microdispenser according to the invention preferably has a marking which contains information about the microdispenser and / or the sample located in the sample container. This is particularly useful when the microdispenser is filled at the factory and then delivered in the filled state, since the end user can then identify the sample located in the sample container by means of the marking, whereby misuse is avoided.
  • the mark for identifying the microdispenser or the sample can for example consist of an optical code, such as a one-dimensional or two-dimensional bar code, which is read out optically.
  • an optical code such as a one-dimensional or two-dimensional bar code
  • Microdispenser has an integrated transponder, which can be read out wirelessly, which allows a high degree of automation.
  • Mikrodispensers this is equipped with a transponder, which has both a "read only” area as well as a “read and write” area.
  • the sample tracking is solved particularly advantageous, since each storage process and each dispensing process, for example, with date stamp, number of dispensed drops or batch number of the produced array is stored directly on the microdispenser itself.
  • a sponge located in the sample container can prevent the sample liquid from emerging from the sample container via the nozzle, because the sponge exerts a capillary force on the sample liquid which is present in the sample container.
  • container generates a holding vacuum.
  • the holding negative pressure can be between 1 mbar and 100 mbar in the case of the microdispenser according to the invention, however, the invention is not limited to this range of values with regard to the holding negative pressure.
  • the nozzle for transport and / or storage by a plug, a film, by wax or by a closure cap is closed.
  • the sample container (e.g., a glass capillary) in the microdispenser of the present invention has a cross-sectional jump at which shock waves generated by an actuator (e.g., a conventional piezoelectric actuator) are reflected.
  • the jump in cross section consists of a cross-sectional constriction, as is known from the prior art.
  • the cross-sectional jump consists of a cross-sectional widening, which likewise leads to a reflection of shock waves in the area of the cross-sectional jump.
  • sample container and / or the nozzle may in the microdispenser according to the invention, for example, plastic, glass or ceramic, but the invention with regard to the materials for the sample container or the Du- se is not limited to the aforementioned materials, but in principle also with other materials feasible.
  • sample container and / or the nozzle in the microdispenser according to the invention preferably consist of an internal material, such as, for example, glass.
  • the microdispenser according to the invention preferably has an actuator for ejecting the sample located in the sample container, wherein the actuator is preferably structurally integrated into the microdispenser.
  • the actuator it is alternatively also possible for the actuator to be structurally separate from the microdispenser and to be brought together with the actuator only for dispensing.
  • the storage and transport of the microdispenser according to the invention can then take place without the actuator.
  • the actuator may be materially connected, frictionally engaged and / or positively connected to the sample container.
  • the actuator preferably surrounds the sample container in the manner of a sleeve, as is known per se from the prior art.
  • the sleeve-shaped actuator can be plugged onto the sample container, wherein the actuator can be fixed in the mounted state by a mounting sleeve.
  • the mounting sleeve can be fixed for example by a screw or a locking ring on the sample container.
  • the mounting sleeve has an axially extending spring slot, so that the mounting sleeve can easily expand in the radial direction.
  • the nozzle and / or the sample container is provided with a coating which immobilizes protein or immobilizes DNA.
  • the nozzle and / or the sample container is provided with a coating which allows specific adsorption of biomolecules, prevents coagulation of a sample filled in the microdispenser, and / or for purification and / or concentration. on the sample is suitable. Suitable substances for such coatings are known per se from standard methods of biotechnology and biochemistry.
  • the sample container preferably has a volume in the range from 1 ⁇ l to 1 ml
  • the nozzle preferably has a nozzle diameter in the range from 10 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • the invention is not restricted to the abovementioned ranges of values but, in principle, can also be implemented with other values.
  • the sample container preferably has both a sample reservoir and a working space.
  • the working space serves to eject a single sample from the microdispenser.
  • the working space can be compressed radially and / or longitudinally, for example by means of a piezoactuator, which is known per se.
  • the sample On the other hand, voir serves to receive a sufficient amount of sample in order to be able to deliver a plurality of samples in succession without refilling the microdispenser in a contaminated manner.
  • the sample reservoir therefore preferably has a larger volume than the working space of the sample container.
  • the nozzle consists only of a correspondingly shaped nozzle opening of the sample container.
  • the nozzle is formed by a separate nozzle foil, a nozzle cap or a nozzle plug, which close an opening in the sample container.
  • the sample reservoir may permit a volume change on account of the material used or due to the design.
  • the sample reservoir may have a resilient and preferably elastic wall, so that the volume of the sample reservoir can be reduced by compressing the sample container in the region of the sample reservoir.
  • the sample reservoir can also be formed, for example, by an elastic membrane or a flexible hose.
  • the change in volume may in this case be effected, for example, by applying a fluidic pressure to the membrane or hose from the outside.
  • the volume of the sample reservoir is changed by pressing a punch against the membrane or onto the tube.
  • Another way to reduce the volume of a tube is to roll up or fold the tube.
  • the sample reservoir consists of a tube in which a punch is displaceable, so that the position of the punch in the tube determines the volume of the sample reservoir.
  • the stamp can be an integral part of the sample container or be moved by applying an external force (eg pressure, lever).
  • the sample reservoir preferably has a flexible wall, so that the volume of the sample reservoir can be adapted in accordance with the dispensed sample volume when a sample is dispensed.
  • the invention is not limited to the micro dispenser according to the invention described above as a single part, but also comprises a complete dispensing device with at least one microdis pen according to the invention.
  • the dispensing device can be distinguished by the fact that no sample supply line is provided for the microdispenser so that the microdispenser is fluidically separated from the dispensing device.
  • the dispenser causes in this case only the control of the associated actuator for drop delivery and possibly also the spatial positioning and orientation of the microdispenser.
  • the microdispenser according to the invention is particularly advantageous in the production of so-called working copies for the screening process, for example in the pharmaceutical industry. These are, for example, the production of so-called microarrays or else the production of multiple assays.
  • aliquots of the substances which are generally in microtiter plates or other containers, are collected and distributed in microtiter plates.
  • grandmother's plates are replaced by a double quotation and duplication step first made mother and then daughter plates (copies).
  • the filled with the sample substances and frozen stored microtiter plates must first be thawed to allow removal of the liquid sample substances. In this thawing humidity can condense in the sample substances, resulting in an impairment of the sample substances, which has already been mentioned. After thawing, the sample substances are then removed from the respective mother plate and into a so-called
  • the daughter board which is called a screening plate or a microarray.
  • This process which is state of the art, is complex, complicated and consists of many individual steps which can lead to contamination, cross-contamination, carry-over, dilution errors or dilution by condensing water. Also, a single sample can only be taken by working the entire microtiter plate.
  • the microdispenser according to the invention is particularly well suited for the production of working copies in the screening process in the form of microarrays, multiple assays or for the production of so-called diagnostic chips.
  • the sample substance is filled directly from the grandmother plate into the microdispenser and used for the production of, for example, the arrays.
  • the otherwise necessary production of mother and daughter plates is eliminated. Individual samples can be dispensed without having to thaw a whole microtiter plate.
  • the invention is not limited to the microdispenser described at the beginning and a corresponding dispensing device, but also to a corresponding dispensing device. of the operating method, as already apparent from the above description.
  • the handling of the microdispenser according to the invention can be done manually by an operator in a conventional manner.
  • the handling of the microdispenser according to the invention is performed by a robot. Therefore, the microdispenser according to the invention is preferably compatible with conventional microdispenser handling robots in terms of its dimensions and shape, so that the inventive microdispenser can also be handled by conventional robots without requiring structural adjustments to the robots.
  • FIG. 1 shows a cross-sectional view of a disposable microdispenser according to the invention
  • Figure 2 is a cross-sectional drawing of an alternative
  • FIG. 3 shows a cross-sectional view of a further exemplary embodiment of a microdispenser according to the invention with a cross-section design. for reflection of shock waves in the sample container
  • FIGS. 4a, 4b show various embodiments of the valve for the microdispenser according to FIG. 2,
  • FIG. 5 shows a cross-sectional view of a plug for closing the microdisperser according to the invention during transport and storage
  • FIG. 6 shows a cross-sectional view of a further embodiment of a microdispenser according to the invention without a valve, but with a cross-sectional widening, FIG.
  • FIGS. 7a, 7b show a cross-sectional view and a side view of a further exemplary embodiment of a microdispenser according to the invention with an enlarged sample reservoir
  • FIGS. 8a-8c show different views of a further embodiment of a microdispenser according to the invention with a nozzle cap which forms the nozzle,
  • FIGS. 9a-9c show different views of a further embodiment of a microdispenser according to the invention with a glued-on nozzle foil which forms the nozzle,
  • FIGS. 11a-11c show various views of a further exemplary embodiment of a micropipenser according to the invention with an attached piezoactuator, which is secured by a mounting sleeve and a securing ring.
  • FIG. 1 shows a microdispenser 1 according to the invention, which can be used in a dispenser (not shown) to deliver microdrops.
  • the microdispenser 1 For receiving a sample liquid, the microdispenser 1 has a sample container 2 in the form of a glass capillary with a volume of 20 ⁇ l, the sample container 2 having a constriction 3 which separates the sample container 2 into a sample reservoir 4 and a working space 5.
  • a sponge 6 is arranged, which exerts capillary forces on the sample liquid, which generate a holding negative pressure in the sample reservoir 4, whereby the sample liquid is prevented from leaking out of the sample container 2.
  • the sample container 2 has a nozzle 7 with a nozzle diameter of 70 ⁇ m, via which microdrops 8 can be dispensed.
  • the delivery of the microdroplets 8 is effected by a piezoactuator 9, which surrounds the sample container 2 in the area of the constriction 3 in the manner of a shell and the sample container 2 in an electrical control in radial and / or longitudinal Rieh- tion expands or squeezes.
  • a shock wave is generated in the sample liquid contained in the sample container 2, which is reflected at the constriction 3 and leads to the ejection of the microdrops 8 from the nozzle 7.
  • the sample container 2 is completely closed except for the nozzle 7 and is not refillable, so that the microdispenser 1 is designed for a disposable use.
  • the microdispenser 1 is therefore factory-filled with a predetermined sample liquid and then delivered in the filled state, so that contamination by re-filling are completely excluded.
  • the nozzle 7 can additionally be closed by a stopper, a foil or by wax in order to hermetically seal the sample container 2.
  • An exemplary embodiment of a plug for closing the nozzle 7 is shown in Figure 5 and will be described in more detail later.
  • the microdispenser 1 has a bar code 10 which contains information about the microdispenser 1 (e.g., nozzle diameter, container volume) and the sample liquid contained in the sample container 2 in coded form.
  • a special feature of this embodiment is that the sample container 2 is not hermetically sealed, but has a valve 11.
  • the valve 11 allows a refilling of the sample container 2, which allows a reusable use of the microdispenser 1.
  • the valve 11 is structurally integrated into the microdispenser and can be closed, so that no sample liquid can escape from the filled sample container 2 during transport and storage of the microdispenser 1.
  • FIGS. 4a and 4b show various exemplary embodiments of the valve 11 which will be described in detail later.
  • FIG. 3 shows a further exemplary embodiment of a microdispenser 1 according to the invention, which in turn largely corresponds to the exemplary embodiments described above, so that reference is largely made to the above description to avoid repetition, the same reference numerals being used for corresponding components.
  • sample container 2 instead of the constriction 3 has a cross-sectional widening 12, on which also a reflection of shock waves takes place, as in the aforementioned thesis of Wolfgang Wehl: "acoustics and fluid mechanics in channels and nozzles of ink typewriters ".
  • FIG. 4a shows a cross-sectional view of an exemplary embodiment of the valve 11 with a valve housing 13 made of plastic, which is shrunk onto the sample container 2 and then firmly and gas-tightly connected to the sample container 2. is bound.
  • the slightly undersized valve housing 13 is heated and then pushed onto the sample container 2 in the heated and thus expanded state. During the subsequent cooling to the ambient temperature, the valve housing 13 then contracts again, which leads to a tight fit of the valve housing 13 on the sample container 2.
  • valve housing 13 is connected by an adhesive bond with the sample container 2.
  • valve housing 13 a valve ball 14 is pressed by a coil spring 15 against a valve seat 16.
  • the valve 11 thus opens only in one direction, when the pressure acting from the outside differential pressure is sufficiently large to lift the valve ball 14 against the force of the coil spring 15 from the valve seat 16.
  • the bias and the spring stiffness of the coil spring 15 are in this case selected so that the valve 11 slowly opens in a control of the piezoelectric actuator 9 and increasing emptying of the sample container 2 to ventilate the sample container 2.
  • valve 11 also has a sieve 17 (or a membrane) which prevents the infiltration of foreign bodies into the sample container 2 when the sample container 2 is filled.
  • FIG. 4b shows an alternative exemplary embodiment of the valve 11, which largely corresponds to the exemplary embodiment described above, so that reference is largely made to the above description to FIG. 4a to avoid repetition, the same reference numerals being used for corresponding components.
  • a special feature of this embodiment is that the sample container 2 is shrunk onto the valve housing 13 during assembly. For this purpose, the slightly oversized sample container 2 is heated and then pushed onto the valve housing 13 in the heated and thus expanded state. During the subsequent cooling to the ambient temperature, the sample container 2 then contracts again, which leads to a tight fit of the sample container 2 on the valve housing 13.
  • FIG. 5 shows a cross-sectional view of a stopper 18 which can be pressed into the nozzle 7 of the sample container 2 in order to prevent sample liquid from escaping from the sample container 2 during storage or transport.
  • the plug 18 is made of plastic and is slightly tapered, which facilitates the insertion of the plug 18 in the nozzle 7.
  • the plug 18 has a plurality of annular sealing ribs 19, whereby the surface pressure between the plug 18 and the inside of the nozzle 7 increases and thus the sealing effect is improved.
  • the plug 18 is cup-shaped and open to the outside, so that the plug 18 can be pressed by means of a punch 20 into the nozzle 7 into it.
  • FIG. 6 largely corresponds to the exemplary embodiments described above according to FIG. 1 and FIG. 3, so that reference is largely made to the above description to avoid repetition, the same reference numerals being used for corresponding components or elements.
  • This embodiment combines the closed design in the embodiment of Figure 1 with the cross-sectional widening in the embodiment of FIG. 3
  • FIGS. 7a and 7b show a further exemplary embodiment of a microdispenser 1 according to the invention, which in turn largely corresponds to the exemplary embodiments described above, so that reference is largely made to the above description to avoid repetition, the same reference numerals being used for corresponding components.
  • sample reservoir 4 has a significantly larger diameter than the working space 5 of the sample container 2. Accordingly, the sample reservoir also has a larger volume than the working space 5. This offers the advantage that the microdispenser 1 successively a plurality of can deliver more than a million microdrops 8, without an interim refilling of the microdispenser is required.
  • the nozzle 7 is formed by a nozzle plug, which is pressed into a corresponding opening in the working space 5.
  • the geometry of the nozzle is thus not determined by the shape of the opening in the working space 5, which opens up a greater structural design freedom in the design of the nozzle geometry.
  • microdispenser 1 in this embodiment a special construction of the valve 11 with the Valve ball 14, the valve seat 16 and a plug 21, wherein the coil spring 15 is internally supported on the plug 21 and the coil spring 15 presses into the valve seat 16.
  • the piezoactuator 9 is disposed completely in the region of the working space 5, i. on the nozzle side of the bottleneck 3.
  • FIGS. 8a to 8d show a further exemplary embodiment of a microdispenser 1 according to the invention, which again largely corresponds to the exemplary embodiment described above and shown in FIGS. 7a and 7b, so that reference is made to the above description to avoid repetition. ing components the same reference numerals are used.
  • a special feature of this embodiment is that the nozzle 7 is formed by a nozzle cap 22 which is plugged onto the front end of the working space 5 and has a nozzle opening in its end face.
  • the geometry of the nozzle is thus not determined by the shape of the opening in the working space 5, which opens up a greater structural design freedom in the design of the nozzle geometry.
  • FIGS. 9a to 9c show a further exemplary embodiment of a microdispenser 1 according to the invention, which again largely corresponds to the exemplary embodiment described above and illustrated in FIGS. 7a and 7b, so that reference is largely made to the above description to avoid repetition, with corresponding components the same reference numerals are used.
  • a special feature of this embodiment is that the nozzle 7 is formed by a nozzle foil 23 which is glued or welded onto the front end of the working space 5 and has a nozzle opening in the center.
  • the nozzle geometry is therefore likewise not determined by the shape of the opening in the working space 5, which opens up a greater scope for design in the design of the nozzle geometry.
  • FIGS. 10a to 10e show a further exemplary embodiment of a microdispenser 1 according to the invention, which in turn largely corresponds to the exemplary embodiment described above and illustrated in FIGS. 7a and 7b, so that reference is largely made to the above description to avoid repetition, with corresponding components the same reference numerals are used.
  • a special feature of this embodiment is that the nozzle 7 is closed by a closure film 24, which prevents during storage and transport of the microdispenser that can escape through the nozzle 7 sample liquid from the sample container 2. Before dispensing, the closure film 24 is then simply pulled off the nozzle 7, wherein the removal of the closure film 24 from the nozzle 7 is facilitated by laterally protruding grip tabs.
  • FIGS. 11a and 11c show a further exemplary embodiment of a microdispenser 1 according to the invention, which in turn largely corresponds to the exemplary embodiments described above, so that reference is made to the above description to avoid repetition, the same reference numerals being used for corresponding components.
  • a special feature of this embodiment is that the piezoelectric actuator 9 is axially mounted on the sample container 2, wherein the piezoelectric actuator 9 abuts an annular circumferential stop.
  • a mounting sleeve 25 is provided, which is mounted axially on the piezoelectric actuator 9 and on both sides each having an axially extending slot, which allows a slight radial expansion of the mounting sleeve 25, thereby attaching the mounting sleeve 25 is facilitated. After attaching the mounting sleeve 25, this is mechanically fixed by a securing ring 26.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Mikrodispenser (1) zum Dispensieren einer flüssigen Probe in einem Dispensiergerät, mit einem Probenbehälter (2) zur Aufnahme der flüssigen Probe und einer Düse (7) zur Abgabe der in dem Probenbehälter (2) befindlichen Probe. Der Mikrodispenser (1) ist hierbei unabhängig und fluidisch getrennt von dem Dispensiergerät mit dem befüllten Probenbehälter (2) lagerungsfähig, ohne dass die Probe während der Lagerung aus dem Probenbehälter (2) entweicht.

Description

BESCHREIBUNG
Mikrodispenser und zugehöriges Betriebsverfahren
Die Erfindung betrifft einen Mikrodispenser zum dispensieren einer flüssigen Probe in einem Dispensiergerät sowie ein zugehöriges Betriebsverfahren gemäß dem Oberbegriff der neben- geordneten Ansprüche.
Mikrodispenser sind beispielsweise aus WO 99/30168 bekannt und werden unter anderem für biotechnologische oder chemischtechnologische Aufgaben eingesetzt, um kleine Flüssigkeitsvo- lumina in Form von Mikrotropfen kontrolliert abzugeben. Ein Beispiel hierfür ist die Herstellung von miniaturisierten DNS-Arrays für gentechnische Anwendungen, wobei durch eine geringe Tropfengröße eine hohe Klondichte erzielt wird, wofür piezoelektrisch betätigte Mikrodispenser besonders gut geeig- net sind. Die bekannten Mikrodispenser bestehen aus einer
Glaskapillare zur Aufnahme der zu dispensierenden Probenflüssigkeit, wobei die Glaskapillare zur Abgabe der Mikrotropfen eine Düse aufweist und zur Befüllung mit der Probenflüssigkeit eine Schlauchzuleitung aufweist. Das Ausstoßen der Mik- rotropfen aus der Glaskapillare wird bei den bekannten Mikro- dispensern durch einen Piezoaktor bewirkt, der die Glaskapillare im Bereich einer Engstelle mantelförmig umgibt und die Glaskapillare bei einer elektrischen Ansteuerung in radialer und/oder longitudinaler Richtung ausdehnt bzw. zusammen- drückt, wodurch in der Glaskapillare eine Stoßwelle erzeugt wird, die nach einer Reflexion an der Engstelle der Glaskapillare Mikrotropfen über die Düse aus der Glaskapillare ausstößt. Nachteilig an den vorstehend beschriebenen bekannten Mikro- dispensern ist die Tatsache, dass die Befüllung und der Betrieb der Glaskapillare über einen Schlauch zu Kontaminationen führen kann, da die typischerweise verwendeten Kunst- stoffschlauche Biofilme ausbilden können. Insbesondere ist die sterile Handhabung der Übergangsstellen zwischen dem Kunststoffschlauch und der Glaskapillare problematisch, da sich dort Ecken und Kanten befinden, in denen sich Kontaminationen (z.B. Biofilme) ablagern können, in denen sich wieder- um Bakterien, Viren, Pilze und Hefen einnisten können. Dieses Problem von Kontaminationen beim Befüllen der Glaskapillaren ist insbesondere dann nachteilig, wenn die Mikrodispenser im Bereich der Diagnostik eingesetzt werden, da die Kontaminationen dann zu fehlerbehafteten Produkten und Fehldiagnosen führen können.
Allgemein besteht bei der Handhabung der bekannten Mikrodispenser das Problem, dass die Mikrodispenser Arbeitszyklen unterworfen sind, die aus Aufsaugen (Befüllung) , Dispensieren und anschließendem Spülen bestehen. Diese Arbeitszyklen werden mit demselben Mikrodispenser für die nächste Probe bzw. für eine Anzahl von Proben wiederholt und können zu sogenannten Cross-Kontaminationen führen und sind mit einem hohen Zeitaufwand verbunden.
Weiterhin ist zum Stand der Technik zu bemerken, dass beim sogenannten High-Throughput-Screening die zu untersuchenden Substanzen in der Regel in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelöst in Mikrotiterplatten aufbewahrt werden, wobei die Mikroti- terplatten mit einer Vielzahl von Proben tiefgekühlt werden. Zur Entnahme einer einzigen Probe muss dann die gesamte Mikrotiterplatte mit allen darin befindlichen Proben aufgetaut werden, wobei Luftfeuchtigkeit in die Proben einkondensieren kann, was zu einer Beeinträchtigung der Proben führt. Ferner ist aus US 6 191 946 ein Mikrodispenser bekannt, der über die Düse befüllt, gereinigt und entleert wird. Darüber hinaus weist der Mikrodispenser hierbei einen von außen zu- gänglichen Probenkanal auf und ist deshalb im befüllten Zustand weder lagerungs- noch transportfähig.
Auch aus WO 97/44 134 Al ist ein Mikrodispenser bekannt, der von vorne über die Düse befüllt wird und deshalb die gleichen Probleme aufweist wie der vorstehend beschriebene bekannte
Mikrodispenser, indem der Mikrodispenser im befüllten Zustand weder lagerungs- noch transportfähig ist.
Die Patentanmeldung EP 0 469 444 Al offenbart zwar eine disposible (Einweg-) Düseneinheit, welche die Analyseflüssigkeit in vorbefüllter Form enthält. Der Ausstoß der Analyseflüssigkeit erfolgt hierbei jedoch entsprechend der Bubble- Jet-Technik, welche die Analyseflüssigkeit aufheizt und deshalb für den erfindungsgemäßen Mikrodispenser nicht geeignet ist, da bei den kleinen Dimensionen des erfindungsgemäßen
Mikrodispensers die zur Dampfblasenerzeugung entsprechend dem Bubble-Jet-Verfahren erforderliche Erhitzung die biologischen Proben in der Probenflüssigkeit beschädigen, d.h. denaturieren würde.
Aus US 6 296 811 Bl und US 6 866 825 ist ein Mikrodispenser bekannt, bei dem die Befüllung des Mikrodispensers mit der zu dispensierenden Probenflüssigkeit über Leitungen erfolgt, was mit den eingangs beschriebenen Problemen von Kontaminationen verbunden ist.
Ferner sind aus DE 26 53 051 Al und DE 101 06 362 Al Pipetten zur Blutentnahme bekannt, die auch eine Lagerung ermöglichen. Allerdings handelt es sich hierbei nicht um Mikrodispenser in dem erfindungsgemäßen Sinne. Das gleiche gilt für die aus WO02/42175 Al und US 6 457 612 bekannten vorbefüllten Pipetten.
Weiterhin offenbart US 6 232 129 Bl eine herkömmliche piezoelektrische Pipettierungseinrichtung zur Überführung von Probentropfen zwischen zwei Behältern. Diese Pipettierungseinrichtung ermöglicht jedoch keine dauerhafte Lagerung im befüllten Zustand.
Schließlich sind aus US 4 528 579, US 4 418 354 und US 4 528 578 Mikrodispenser für Tintenstrahldrucker bekannt, die sich als solche nicht zum Dispensieren biologischer Proben eignen.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, die bekannten Mikrodispenser so zu verbessern, dass möglichst keine Kontaminationen oder Verunreinigungen auftreten.
Die Aufgabe wird durch einen erfindungsgemäßen Mikrodispenser und ein zugehöriges Betriebsverfahren gemäß den nebengeordneten Ansprüchen gelöst.
Die Erfindung umfasst die allgemeine technische Lehre, einen Mikrodispenser nicht nur zum Dispensieren einzusetzen, son- dern auch zur Lagerung und zum Transport der zu dispensierenden Probe, so dass auf eine Befüllung des Mikrodispensers zu Beginn eines Dispensiervorgangs verzichtet werden kann, wodurch die beim Stand der Technik auftretenden Kontaminationsprobleme umgangen werden. Weiterhin werden keine zeitaufwän- digen Spülvorgänge durchgeführt.
Der erfindungsgemäße Mikrodispenser ist deshalb mit dem befüllten Probenbehälter unabhängig und fluidisch getrennt von dem eigentlichen Dispensiergerät lagerungs- und/oder trans- portfähig, ohne dass die Probenflüssigkeit während der Lagerung bzw. während des Transports aus dem Probenbehälter entweicht. Die eingangs beschriebenen bekannten Mikrodispenser sind hierzu nicht geeignet, wie im Folgenden ausgeführt wird. Bei den bekannten Mikrodispensern mit einer Schlauchzuleitung zur Befüllung des Probenbehälters könnte die Probenflüssigkeit nämlich während der Lagerung bzw. während des Transports über die Schlauchzuleitung austreten. Bei den ebenfalls bekannten Mikrodispensern, bei denen die Befüllung von vorne über die Düse erfolgt, wäre das Befüllen über die Düsen und das anschließende Verschließen der Düsen dagegen sehr zeit- aufwändig.
Der erfindungsgemäße Mikrodispenser zeichnet sich vorzugswei- se auch dadurch aus, dass die Befüllung des Probenbehälters mit der Probenflüssigkeit zeitlich getrennt von dem Dispensiervorgang erfolgt, wohingegen die Befüllung bei den bekannten Mikrodispensern mit einer Schlauchzuleitung unmittelbar vor oder während des Dispensierens erfolgt. In der Praxis wird der Probenbehälter des erfindungsgemäßen Mikrodispensers nämlich in der Regel zeitlich vor dem Dispensieren befüllt, wohingegen während des anschließenden Dispensiervorgangs kein Nachfüllen vorgesehen ist.
In einer Variante der Erfindung ist der Mikrodispenser für eine Einwegnutzung ausgelegt, wobei der Probenbehälter (z.B. eine Glaskapillare) nicht wieder befüllbar ist. In dieser Variante wird der Einweg-Mikrodispenser also werksseitig mit der gewünschten Probenflüssigkeit befüllt und anschließend im befüllten Zustand gelagert und ausgeliefert, d.h. zum Kunden transportiert, wobei keine Probenflüssigkeit aus dem Mikrodispenser austreten kann. Auf diese Weise werden Kontaminationen der in dem Mikrodispenser befindlichen Probenflüssigkeit vollständig verhindert, da die Probenflüssigkeit in dem Mikrodispenser steril eingeschlossen ist. Vorzugsweise ist der Probenbehälter deshalb bis auf die Düse vollständig geschlossen und weist abgesehen von der Düse, die während der Lagerung oder des Transports geschlossen ist, keine sonstige Öffnung auf, über die während der Lagerung oder des Transports Probenflüssigkeit austreten könnte.
In einer anderen Variante der Erfindung weist der Mikrodispenser dagegen ein Ventil zur Belüftung des Probenbehäl- ters beim Dispensieren und/oder zum Befüllen des Probenbehälters auf, was eine Mehrwegnutzung des erfindungsgemäßen Mikrodispensers erlaubt. Beispielsweise kann der Mikrodispenser werksseitig über das Ventil mit der gewünschten Probenflüssigkeit gefüllt werden, woraufhin das Ventil dann während der Lagerung und des Transports geschlossen wird. Zum eigentlichen Dispensieren wird das Ventil dann zur Belüftung des Probenbehälters geöffnet, damit die Probenabgabe nicht durch die Ausbildung eines übermäßigen Vakuums in dem Probenbehälter behindert wird. Das Ventil ist hierbei vorzugsweise bau- lieh in den Mikrodispenser integriert und bildet eine Einheit mit dem Mikrodispenser, wodurch sich der erfindungsgemäße Dispenser von den eingangs beschriebenen bekannten Mikro- dispensern unterscheidet, bei denen eine Zuleitung mit einer separaten Druckregelung verbunden ist.
Unter Einwegnutzung wird im Rahmen der Erfindung verstanden, dass der Mikrodispenser einmalig, d.h. in der Regel werksseitig, mit der Probensubstanz befüllt wird. Nachdem diese Befüllung dispensiert wurde, wird der Dispenser verworfen. Eine Mehrwegbenutzung in dem hier verwendeten Sprachgebrauch bedeutet, dass der Mikrodispenser einmal oder mehrfach in das Dispensiergerät eingesetzt werden kann. Zwischen den einzelnen Dispensiervorgängen wird der Mikrodispenser mit der enthaltenen Probe gelagert. Vorzugsweise weist der erfindungsgemäße Mikrodispenser eine Markierung auf, die Informationen über den Mikrodispenser und/oder die in dem Probenbehälter befindliche Probe enthält. Dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn der Mikrodispenser werksseitig befüllt und anschließend im gefüllten Zustand ausgeliefert wird, da der Endnutzer dann anhand der Markierung die in dem Probenbehälter befindliche Probe identifizieren kann, wodurch Fehlanwendungen vermieden werden.
Die Markierung zur Identifizierung des Mikrodispensers bzw. der Probe kann beispielsweise aus einem optischen Code bestehen, wie beispielsweise einem eindimensionalen oder zweidimensionalen Strichcode, der optisch ausgelesen wird. Es ist jedoch alternativ auch möglich, dass der erfindungsgemäße
Mikrodispenser einen integrierten Transponder aufweist, der drahtlos ausgelesen werden kann, was einen hohen Automatisierungsgrad ermöglicht.
In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Mikrodispensers ist dieser mit einem Transponder ausgestattet, der sowohl einen "Nur lese"-Bereich als auch einen "Lese und schreib"-Bereich aufweist. In dieses Ausführungsform ist beispielsweise die Probennachverfolgung besonders vorteilhaft gelöst, da jeder Lagerungsvorgang und jeder Dispensiervorgang beispielsweise mit Datumsstempel, Anzahl der dispensierten Tropfen oder Batch-Nummer des hergestellten Arrays direkt auf dem Mikrodispenser selber gespeichert wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Mikrodispenser kann beispielsweise durch einen in dem Probenbehälter befindlichen Schwamm verhindert werden, dass die Probenflüssigkeit über die Düse aus dem Probenbehälter austritt, indem der Schwamm auf die Probenflüssigkeit eine Kapillarkraft ausübt, die in dem Proben- behälter einen Halteunterdruck erzeugt. Der Halteunterdruck kann bei dem erfindungsgemäßen Mikrodispenser zwischen 1 mbar und 100 mbar liegen, jedoch ist die Erfindung hinsichtlich des Halteunterdrucks nicht auf diesen Wertebereich be- schränkt.
Es ist jedoch alternativ auch möglich, dass die Düse zum Transport und/oder zur Lagerung durch einen Stopfen, eine Folie, durch Wachs oder durch eine Verschlusskappe verschlossen ist.
Vorzugsweise weist der Probenbehälter (z.B. eine Glaskapillare) bei dem erfindungsgemäßen Mikrodispenser einen Querschnittssprung auf, an dem Stoßwellen reflektiert werden, die durch einen Aktor (z.B. einen herkömmlichen Piezoaktor) erzeugt werden. In einer Variante der Erfindung besteht der Querschnittssprung aus einer Querschnittsverengung, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt ist. In einer anderen Variante der Erfindung besteht der Querschnittssprung dagegen aus einer Querschnittserweiterung, was ebenfalls zu einer Reflexion von Stoßwellen im Bereich des Querschnittssprungs führt. Hinsichtlich der konstruktiven Auslegung des Querschnittssprungs zur Erreichung der gewünschten Reflexionswirkung wird auf Wolfgang Wehl: „Akustik und Fluidmechanik in Kanälen und Düsen von Tintenschreibwerken", Dissertation TU München, 2. Auflage 2002 verwiesen, deren Inhalt der vorliegenden Beschreibung in vollem Umfang zuzurechnen, so dass an dieser Stelle auf eine detaillierte Beschreibung der konstruktiven Gestaltung des Querschnittssprungs verzichtet werden kann.
Der Probenbehälter und/oder die Düse können bei dem erfindungsgemäßen Mikrodispenser beispielsweise aus Kunststoff, Glas oder Keramik bestehen, jedoch ist die Erfindung hinsichtlich der Materialien für den Probenbehälter bzw. die Du- se nicht auf die vorstehend genannten Materialien beschränkt, sondern grundsätzlich auch mit anderen Materialien realisierbar.
Vorzugsweise bestehen der Probenbehälter und/oder die Düse bei dem erfindungsgemäßem Mikrodispenser jedoch aus einem i- nerten Material, wie beispielsweise Glas.
Darüber hinaus weist der erfindungsgemäße Mikrodispenser vor- zugsweise einen Aktor zum Ausstoßen der in dem Probenbehälter befindlichen Probe auf, wobei der Aktor vorzugsweise baulich in den Mikrodispenser integriert ist.
Es ist jedoch alternativ auch möglich, dass der Aktor von dem Mikrodispenser baulich getrennt ist und erst zum Dispensieren mit dem Aktor zusammen gebracht wird. Die Lagerung und der Transport des erfindungsgemäßen Mikrodispensers kann dann ohne den Aktor erfolgen.
Beispielsweise kann der Aktor stoffschlüssig, reibschlüssig und/oder formschlüssig mit dem Probenbehälter verbunden sein.
Vorzugsweise umgibt der Aktor den Probenbehälter hülsenför- mig, wie es an sich aus dem Stand der Technik bekannt ist. Hierbei kann der hülsenförmige Aktor auf den Probenbehälter aufgesteckt werden, wobei der Aktor im aufgesteckten Zustand durch eine Montagehülse fixiert werden kann. Die Montagehülse kann beispielsweise durch eine Verschraubung oder einen Sicherungsring auf dem Probenbehälter fixiert werden. Darüber hinaus ist es vorteilhaft, wenn die Montagehülse einen axial verlaufenden Federschlitz aufweist, so dass sich die Montagehülse in radialer Richtung leicht aufdehnen kann. Weiterhin ist es vorteilhaft, wenn die Düse und/oder der Probenbehälter mit einer Beschichtung versehen ist, die Protein- immobilisierend oder DNA-immobilisierend wirkt. Derartige Be- schichtungen sind beispielsweise in EP 0 880 535 Bl, DE 44 470 15 Al, US 6 852 851, US 5 650 506, US 5 705 628, US 5 898 071, US 5 447 864, WO 97/21090 beschrieben, so dass der Inhalt dieser Veröffentlichungen der vorliegenden Beschreibung hinsichtlich des Aufbaus und der Zusammensetzung der immobilisierenden Beschichtung in vollem Umfang zuzurechnen ist.
Weiterhin ist es vorteilhaft, wenn die Düse und/oder der Probenbehälter mit einer Beschichtung versehen ist, die eine spezifische Adsorption von Biomolekülen zulässt, eine Koagulation einer in den Mikrodispenser eingefüllten Probe verhin- dert, und/oder für eine Aufreinigung und/oder Aufkonzentrati- on der Probe geeignet ist. Geeignete Substanzen für derartige Beschichtungen sind von Standardverfahren der Biotechnologie und Biochemie an sich bekannt.
Weiterhin ist zu erwähnen, dass der Probenbehälter vorzugsweise ein Volumen im Bereich von 1 nl bis 1 ml aufweist, während die Düse vorzugsweise einen Düsendurchmesser im Bereich von 10 μm bis 100 μm hat. Die Erfindung ist jedoch hinsichtlich des Volumens des Probenbehälters und des Düsendurchmes- sers nicht auf die vorstehend genannten Wertebereiche beschränkt, sondern grundsätzlich auch mit anderen Werten realisierbar.
Ferner weist der Probenbehälter vorzugsweise sowohl ein Pro- benreservoir als auch einen Arbeitsraum auf. Der Arbeitsraum dient hierbei zum Ausstoßen einer einzelnen Probe aus dem Mikrodispenser. Hierzu kann der Arbeitsraum beispielsweise mittels eines Piezoaktors radial und/oder longitudinal zusammengedrückt werden, was an sich bekannt ist. Das Probenreser- voir dient dagegen zur Aufnahme einer ausreichenden Probenmenge, um ohne eine kontaminationsträchtige Wiederbefüllung des Mikrodispensers nacheinander mehrere Proben abgeben zu können. Das Probenreservoir weist deshalb vorzugsweise ein größeres Volumen auf als der Arbeitsraum des Probenbehälters.
In einer Variante der Erfindung besteht die Düse lediglich aus einer entsprechend geformten Düsenöffnung des Probenbehälters. Es besteht jedoch alternativ auch die Möglichkeit, dass die Düse durch eine separate Düsenfolie, eine Düsenkappe oder einen Düsenstopfen gebildet wird, die eine Öffnung in dem Probenbehälter verschließen.
Ferner besteht im Rahmen der Erfindung auch die Möglichkeit, dass das Probenreservoir aufgrund des verwendeten Materials oder konstruktionsbedingt eine Volumenänderung zulässt. Beispielsweise kann das Probenreservoir eine nachgiebige und vorzugsweise elastische Wandung aufweisen, so dass sich das Volumen des Probenreservoirs verringern lässt, indem man den Probenbehälter im Bereich des Probenreservoirs zusammendrückt .
Das Probenreservoir kann beispielsweise auch durch eine elastische Membran oder einen flexiblen Schlauch gebildet werden. Die Volumenänderung kann hierbei beispielsweise erfolgen, indem von außen ein fluidischer Druck auf die Membran bzw. den Schlauch aufgebracht wird. Alternativ besteht die Möglichkeit, dass das Volumen des Probenreservoirs dadurch verändert wird, dass ein Stempel gegen die Membran bzw. auf den Schlauch drückt. Bei einem Schlauch besteht eine weitere Möglichkeit zur Verringerung des Volumens darin, den Schlauch aufzurollen oder zu falten. Ferner besteht die Möglichkeit, dass das Probenreservoir aus einem Rohr besteht, in dem ein Stempel verschiebbar ist, so dass die Stellung des Stempels in dem Rohr das Volumen des Probenreservoirs bestimmt. Der Stempel kann hierbei integra- ler Bestandteil des Probenbehälters sein oder durch Aufbringen einer äußeren Kraft (z.B. Druck, Hebel) bewegt werden.
Weiterhin ist zu erwähnen, dass das Probenreservoir vorzugsweise eine nachgiebige Wandung aufweist, damit sich das VoIu- men des Probenreservoirs bei einer Probenabgabe entsprechend dem abgegebenen Probenvolumen anpassen kann.
Weiterhin ist die Erfindung nicht auf den vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Mikrpdispenser als einzelnes Teil beschränkt, sondern umfasst auch ein komplettes Dispensiergerät mit mindestens einem erfindungsgemäßen Mikrodispen- ser. Hierbei kann sich das Dispensiergerät dadurch auszeichnen, dass keine Probenzuleitung für den Mikrodispenser vorgesehen ist, so dass der Mikrodispenser fluidisch von dem Dis- pensiergerät getrennt ist. Das Dispensiergerät bewirkt in diesem Fall lediglich die Ansteuerung des zugehörigen Aktors zur Tropfenabgabe und unter Umständen auch die räumliche Positionierung und Ausrichtung des Mikrodispensers .
Besonders vorteilhaft ist der erfindungsgemäße Mikrodispenser bei der Herstellung von sogenannten Arbeitskopien für Scree- ningprozess beispielsweise in der pharmazeutischen Industrie. Hierbei handelt es sich beispielsweise um die Herstellung von sogenannten Mikroarrays oder auch die Herstellung von multip- len Assays. In den Arbeitsverfahren des Standes der Technik werden von den Substanzen, die sich im allgemeinen in Mikro- titerplatten oder anderen Behältnissen befinden, Aliquote abgenommen und in Mikrotiterplatten verteilt. Von diesen sogenannten Großmutterplatten werden durch einen zweimaligen Ali- quotierungs- und Vervielfältigungsschritt erst Mutter- und anschließend Tochterplatten (Kopien) hergestellt. Hierzu müssen die mit den Probensubstanzen gefüllten und tiefgekühlt gelagerten Mikrotiterplatten zunächst aufgetaut werden, um eine Entnahme der flüssigen Probensubstanzen zu ermöglichen. Bei diesem Auftauen kann Luftfeuchtigkeit in die Probensubstanzen einkondensieren, was zu einer Beeinträchtigung der Probensubstanzen führt, was bereits eingangs erwähnt wurde. Nach dem Auftauen werden die Probensubstanzen dann aus der jeweiligen Mutterplatte entnommen und in eine sogenannte
Tochterplatte überführt. In der gleichen Weise wird dann von der Tochterplatte eine weitere Kopie erstellt, die als Scree- ning-Platte oder als Mikroarray bezeichnet wird. Dieser Arbeitsablauf, der dem Stand der Technik entspricht, ist auf- wändig, kompliziert und besteht aus vielen Einzelschritten, bei denen es zu Kontaminationen, Kreuzkontaminationen, Verschleppungen, Verdünnungsfehlern oder zu Verdünnung durch kondensierendes Wasser kommen kann. Auch kann eine einzelne Probe nur entnommen werden indem die gesamte Mikrotiterplatte bearbeitet wird. Im Gegensatz dazu eignet sich der erfindungsgemäße Mikrodispenser besonders gut zur Herstellung von Arbeitskopien im Screeningprozess in Form von Mikroarrays, multiplen Assays oder zur Herstellung von so genannte Diagnostik-Chips. Hierbei wird die Probensubstanz direkt aus der Großmutterplatte in den Mikrodispenser gefüllt und zur Herstellung beispielsweise der Arrays verwendet. Die sonst notwendige Herstellung von Mutter- und Tochterplatten entfällt. Es können einzelne Proben dispensiert werden, ohne dass eine ganze Mikrotiterplatte aufgetaut werden muss.
Ferner ist zu erwähnen, dass die Erfindung nicht auf den eingangs beschriebenen Mikrodispenser und ein entsprechendes Dispensiergerät beschränkt ist, sondern auch ein entsprechen- des Betriebsverfahren umfasst, wie sich bereits aus der vorstehenden Beschreibung ergibt.
Die Handhabung des erfindungsgemäßen Mikrodispensers kann in herkömmlicher Weise manuell durch eine Bedienungsperson erfolgen.
Es ist jedoch alternativ auch möglich, dass die Handhabung des erfindungsgemäßen Mikrodispensers durch einen Roboter er- folgt. Der erfindungsgemäße Mikrodispenser ist deshalb hinsichtlich seiner Abmessungen und Formgestaltung vorzugsweise kompatibel zu herkömmlichen Robotern für die Handhabung von Mikrodispensers, so dass der erfindungsgemäße Mikrodispenser auch von herkömmlichen Robotern gehandhabt werden kann, ohne dass bauliche Anpassungen an den Robotern erforderlich sind.
Andere vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen gekennzeichnet oder werden nachstehend zusammen mit der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele anhand der Figuren näher erläutert. Es zeigen:
Figur 1 eine Querschnittsansicht eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers zur Einwegnutzung,
Figur 2 eine Querschnittszeichnung eines alternativen
Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers zur Mehrfachnutzung mit einem Ventil zur Belüftung und Befüllung des Mikrodispensers,
Figur 3 eine Querschnittsansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers mit einer Querschnittserwei- terung zur Reflexion von Stoßwellen in dem Probenbehälter,
Figuren 4a, 4b verschiedene Ausführungsbeispiele des Ventils für den Mikrodispenser gemäß Figur 2,
Figur 5 eine Querschnittsansicht eines Stopfens zum Verschließen des erfindungsgemäßen Mikrodis- pensers bei Transport und Lagerung,
Figur 6 eine Querschnittsansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers ohne ein Ventil, jedoch mit einer Querschnittserweiterung,
Figuren 7a, 7b eine Querschnittsansicht bzw. eine Seitenansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers mit einem vergrößerten Probenreservoir,
Figuren 8a-8c verschiedene Ansichten eines weiteren Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers mit einer Düsenkappe, welche die Düse bildet,
Figuren 9a-9c verschiedene Ansichten eines weiteren Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers mit einer aufgeklebten Düsenfolie, welche die Düse bildet,
Figuren 1Oa-IOe verschiedene Ansichten eines weiteren Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers mit einer aufgeklebten Verschluss- folie, welche die Düse während der Lagerung und des Transports verschließt, sowie
Figuren lla-llc verschiedene Ansichten eines weiteren Ausfüh- rungsbeispiels eines erfindungsgemäßen Mikro- dispensers mit einem aufgesteckten Piezoak- tor, der durch eine Montagehülse und einen Sicherungsring gesichert ist.
Die Querschnittsansicht in Figur 1 zeigt einen erfindungsgemäßen Mikrodispenser 1, der in einem Dispensiergerät (nicht dargestellt) eingesetzt werden kann, um Mikrotropfen abzugeben.
Zur Aufnahme einer Probenflüssigkeit weist der Mikrodispenser 1 einen Probenbehälter 2 in Form einer Glaskapillare mit einem Volumen von 20 μl auf, wobei der Probenbehälter 2 eine Engstelle 3 aufweist, die den Probenbehälter 2 in ein Probenreservoir 4 und einen Arbeitsraum 5 trennt.
In dem Probenreservoir 4 ist ein Schwamm 6 angeordnet, der auf die Probenflüssigkeit Kapillarkräfte ausübt, die in dem Probenreservoir 4 einen Halteunterdruck erzeugen, wodurch verhindert wird, dass die Probenflüssigkeit aus dem Probenbe- hälter 2 ausläuft.
Darüber hinaus weist der Probenbehälter 2 eine Düse 7 mit einem Düsendurchmesser von 70 μm auf, über die Mikrotropfen 8 abgegeben werden können.
Die Abgabe der Mikrotropfen 8 wird durch einen Piezoaktor 9 bewirkt, der den Probenbehälter 2 im Bereich der Engstelle 3 mantelförmig umgibt und den Probenbehälter 2 bei einer elektrischen Ansteuerung in radialer und/oder longitudinaler Rieh- tung ausdehnt bzw. zusammendrückt. Dadurch wird in der in dem Probenbehälter 2 befindlichen Probenflüssigkeit eine Stoßwelle erzeugt, die an der Engstelle 3 reflektiert wird und zum Ausstoßen der Mikrotropfen 8 aus der Düse 7 führt.
Von besonderer Bedeutung an diesem Ausführungsbeispiel ist die Tatsache, der Probenbehälter 2 bis auf die Düse 7 vollständig geschlossen und nicht wieder befüllbar ist, so dass der Mikrodispenser 1 für eine Einwegnutzung ausgelegt ist. Der Mikrodispenser 1 wird also werksseitig mit einer vorgegebenen Probenflüssigkeit befüllt und anschließend im befüllten Zustand ausgeliefert, so dass Kontaminationen durch Wiederbe- füllungen vollständig ausgeschlossen sind. Während der Lagerung und des Transports kann die Düse 7 zusätzlich durch ei- nen Stopfen, eine Folie oder durch Wachs verschlossen werden, um den Probenbehälter 2 hermetisch zu verschließen. Ein exemplarisches Ausführungsbeispiel eines Stopfens zum Verschließen der Düse 7 ist in Figur 5 dargestellt und wird später noch detailliert beschrieben.
Darüber hinaus weist der Mikrodispenser 1 einen Strichcode 10 auf, der Informationen über den Mikrodispenser 1 (z.B. Düsendurchmesser, Behältervolumen) und die in dem Probenbehälter 2 befindliche Probenflüssigkeit in codierter Form enthält.
Das in Figur 2 dargestellte alternative Ausführungsbeispiel stimmt weitgehend mit dem vorstehend beschriebenen und in Figur 1 dargestellten Ausführungsbeispiel überein, so dass zur Vermeidung von Wiederholungen weitgehend auf die vorstehende Beschreibung verwiesen wird, wobei für entsprechende Bauteile bzw. Elemente dieselben Bezugszeichen verwendet werden.
Eine Besonderheit dieses Äusführungsbeispiels besteht darin, dass der Probenbehälter 2 nicht hermetisch abgeschlossen ist, sondern ein Ventil 11 aufweist. Das Ventil 11 ermöglicht zum einen eine Belüftung des Probenbehälters 2 während des Dis- pensierens, damit die Abgabe der Mikrotropfen 8 nicht durch den Aufbau eines Vakuums in dem Probenbehälter 2 behindert wird. Darüber hinaus ermöglicht das Ventil 11 eine Wiederbe- füllung des Probenbehälters 2, was eine Mehrwegnutzung des Mikrodispensers 1 erlaubt. Das Ventil 11 ist jedoch baulich in den Mikrodispenser integriert und verschließbar, damit während des Transports und der Lagerung des Mikrodispensers 1 keine Probenflüssigkeit aus dem gefüllten Probenbehälter 2 entweichen kann. In den Figuren 4a und 4b sind verschiedene Ausführungsbeispiele des Ventils 11 dargestellt, die später noch detailliert beschrieben werden.
Figur 3 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers 1, das wiederum weitgehend mit den vorstehend beschriebenen Ausführungsbeispielen übereinstimmt, so dass zur Vermeidung von Wiederholungen weitgehend auf die vorstehende Beschreibung verwiesen wird, wobei für entsprechende Bauteile dieselben Bezugszeichen verwendet werden.
Eine Besonderheit dieses Ausführungsbeispiels besteht darin, dass der Probenbehälter 2 anstelle der Engstelle 3 eine Quer- schnittserweiterung 12 aufweist, an der ebenfalls eine Reflexion von Stoßwellen erfolgt, wie in der bereits eingangs genannten Dissertation von Wolfgang Wehl : „Akustik und Fluidme- chanik in Kanälen und Düsen von Tintenschreibwerken" erläutert wird.
Figur 4a zeigt eine Querschnittsansicht eines Ausführungsbeispiels des Ventils 11 mit einem aus Kunststoff bestehenden Ventilgehäuse 13, das auf den Probenbehälter 2 aufgeschrumpft wird und dann fest und gasdicht mit dem Probenbehälter 2 ver- bunden ist. Hierzu wird das mit leichtem Untermaß gefertigte Ventilgehäuse 13 erwärmt und dann im erwärmten und dadurch erweiterten Zustand auf den Probenbehälter 2 aufgeschoben. Bei der anschließend Abkühlung auf die Umgebungstemperatur zieht sich das Ventilgehäuse 13 dann wieder zusammen, was zu einem festen Sitz des Ventilgehäuses 13 auf dem Probenbehälter 2 führt.
Es ist jedoch alternativ auch möglich, dass das Ventilgehäuse 13 durch eine Klebverbindung mit dem Probenbehälter 2 verbunden ist.
In dem Ventilgehäuse 13 wird eine Ventilkugel 14 von einer Spiralfeder 15 gegen einen Ventilsitz 16 gepresst. Das Ventil 11 öffnet also nur in einer Richtung, wenn der von außen wirkende Differenzdruck hinreichend groß ist, um die Ventilkugel 14 gegen die Kraft der Spiralfeder 15 aus dem Ventilsitz 16 zu heben. Die Vorspannung und die Federsteifigkeit der Spiralfeder 15 sind hierbei so gewählt, dass das Ventil 11 bei einer Ansteuerung des Piezoaktors 9 und zunehmender Entleerung des Probenbehälters 2 langsam öffnet, um den Probenbehälter 2 zu belüften.
Darüber hinaus weist das Ventil 11 in diesem Ausführungsbei- spiel noch ein Sieb 17 (oder eine Membran) auf, das bei einer Befüllung des Probenbehälters 2 das Eindringen von Fremdkörpern in den Probenbehälter 2 verhindert.
Figur 4b zeigt ein alternatives Ausführungsbeispiel des Ven- tils 11, das weitgehend mit dem vorstehend beschriebenen Ausführungsbeispiel übereinstimmt, so dass zur Vermeidung von Wiederholungen weitgehend auf die vorstehende Beschreibung zu Figur 4a verwiesen wird, wobei für entsprechende Bauteile dieselben Bezugszeichen verwendet werden. Eine Besonderheit dieses Ausführungsbeispiels besteht darin, dass der Probenbehälter 2 bei der Montage auf das Ventilgehäuse 13 aufgeschrumpft wird. Hierzu wird der mit leichtem Untermaß gefertigte Probenbehälter 2 erwärmt und dann im erwärmten und dadurch erweiterten Zustand auf das Ventilgehäuse 13 aufgeschoben. Bei der anschließend Abkühlung auf die Umgebungstemperatur zieht sich der Probenbehälter 2 dann wieder zusammen, was zu einem festen Sitz des Probenbehälters 2 auf dem Ventilgehäuse 13 führt.
Schließlich zeigt Figur 5 eine Querschnittsansicht eines Stopfens 18, der in die Düse 7 des Probenbehälters 2 einge- presst werden kann, um zu verhindern, dass während der Lage- rung oder des Transports Probenflüssigkeit aus dem Probenbehälter 2 austritt. Der Stopfen 18 besteht aus Kunststoff und ist leicht konisch zulaufend, was das Einführen des Stopfens 18 in die Düse 7 erleichtert. An seiner konischen Mantelfläche weist der Stopfens 18 mehrere ringförmig umlaufende Dichtrippen 19 auf, wodurch die Flächenpressung zwischen dem Stopfen 18 und der Innenseite der Düse 7 erhöht und damit die Dichtwirkung verbessert wird.
Darüber hinaus ist der Stopfen 18 topfförmig gestaltet und nach außen offen, so dass der Stopfen 18 mittels eines Stempels 20 in die Düse 7 hinein gepresst werden kann.
Das in Figur 6 dargestellte alternative Ausführungsbeispiel stimmt weitgehend mit den vorstehend beschriebenen Ausfüh- rungsbeispielen gemäß Figur 1 und Figur 3 überein, so dass zur Vermeidung von Wiederholungen weitgehend auf die vorstehende Beschreibung verwiesen wird, wobei für entsprechende Bauteile bzw. Elemente dieselben Bezugszeichen verwendet werden. Dieses Ausführungsbeispiel kombiniert die geschlossene Bauform bei dem Ausführungsbeispiel gemäß Figur 1 mit der Querschnittserweiterung bei dem Ausführungsbeispiel gemäß Fi- gur 3.
Die Figuren 7a und 7b zeigen ein weiteres Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers 1, das wiederum weitgehend mit den vorstehend beschriebenen Ausführungsbeispielen übereinstimmt, so dass zur Vermeidung von Wiederholungen weitgehend auf die vorstehende Beschreibung verwiesen wird, wobei für entsprechende Bauteile dieselben Bezugszeichen verwendet werden.
Eine Besonderheit dieses Ausführungsbeispiels besteht darin, dass das Probenreservoir 4 einen deutlich größeren Durchmesser aufweist als der Arbeitsraum 5 des Probenbehälters 2. Dementsprechend hat das Probenreservoir auch ein größere Volumen als der Arbeitsraum 5. Dies bietet den Vorteil, dass der Mikrodispenser 1 nacheinander eine Vielzahl von mehr als einer Million Mikrotropfen 8 abgeben kann, ohne dass eine zwischenzeitliche Wiederbefüllung des Mikrodispensers erforderlich ist.
Eine weitere Besonderheit dieses Ausführungsbeispiels besteht darin, dass die Düse 7 durch einen Düsenstopfen gebildet wird, der in eine entsprechende Öffnung in dem Arbeitsraum 5 eingepresst ist. Die Düsengeometrie wird hierbei also nicht durch die Form der Öffnung in dem Arbeitsraum 5 bestimmt, was bei der Gestaltung der Düsengeometrie einen größeren konstruktiven Gestaltungsspielraum eröffnet.
Ferner weist der Mikrodispenser 1 in diesem Ausführungsbeispiel noch eine besondere Bauweise des Ventils 11 mit der Ventilkugel 14, dem Ventilsitz 16 und einem Stopfen 21 auf, wobei sich die Spiralfeder 15 innen an dem Stopfen 21 abstützt und die Spiralfeder 15 in den Ventilsitz 16 drückt.
Darüber hinaus ist der Piezoaktor 9 in diesem Ausführungsbeispiel vollständig im Bereich des Arbeitsraums 5 angeordnet, d.h. auf der Düsenseite der Engstelle 3.
Die Figuren 8a bis 8d zeigen ein weiteres Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers 1, das wiederum weitgehend mit dem vorstehend beschriebenen und in den Figuren 7a und 7b dargestellten Ausführungsbeispiel übereinstimmt, so dass zur Vermeidung von Wiederholungen weitgehend auf die vorstehende Beschreibung verwiesen wird, wobei für entspre- chende Bauteile dieselben Bezugszeichen verwendet werden.
Eine Besonderheit dieses Ausführungsbeispiels besteht darin, dass die Düse 7 durch eine Düsenkappe 22 gebildet wird, die auf das vordere Ende des Arbeitsraums 5 aufgesteckt ist und in ihrer Stirnfläche eine Düsenöffnung aufweist. Die Düsengeometrie wird hierbei also nicht durch die Form der Öffnung in dem Arbeitsraum 5 bestimmt, was bei der Gestaltung der Düsengeometrie einen größeren konstruktiven Gestaltungsspielraum eröffnet .
Die Figuren 9a bis 9c zeigen ein weiteres Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers 1, das wiederum weitgehend mit dem vorstehend beschriebenen und in den Figuren 7a und 7b dargestellten Ausführungsbeispiel übereinstimmt, so dass zur Vermeidung von Wiederholungen weitgehend auf die vorstehende Beschreibung verwiesen wird, wobei für entsprechende Bauteile dieselben Bezugszeichen verwendet werden. Eine Besonderheit dieses Ausführungsbeispiels besteht darin, dass die Düse 7 durch eine Düsenfolie 23 gebildet wird, die auf das vordere Ende des Arbeitsraums 5 aufgeklebt oder aufgeschweißt ist und mittig eine Düsenöffnung aufweist. Die Dü- sengeometrie wird hierbei also ebenfalls nicht durch die Form der Öffnung in dem Arbeitsraum 5 bestimmt, was bei der Gestaltung der Düsengeometrie einen größeren konstruktiven Gestaltungsspielraum eröffnet.
Die Figuren 10a bis 10e zeigen ein weiteres Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers 1, das wiederum weitgehend mit dem vorstehend beschriebenen und in den Figuren 7a und 7b dargestellten Ausführungsbeispiel übereinstimmt, so dass zur Vermeidung von Wiederholungen weitgehend auf die vorstehende Beschreibung verwiesen wird, wobei für entsprechende Bauteile dieselben Bezugszeichen verwendet werden.
Eine Besonderheit dieses Ausführungsbeispiels besteht darin, dass die Düse 7 durch eine Verschlussfolie 24 verschlossen ist, die während der Lagerung und des Transports des Mikrodispensers verhindert, dass über die Düse 7 Probenflüssigkeit aus dem Probenbehälter 2 austreten kann. Vor dem Dispensieren wird die Verschlussfolie 24 dann einfach von der Düse 7 abge- zogen, wobei das Abziehen der Verschlussfolie 24 von der Düse 7 durch seitlich abstehende Grifflaschen erleichtert wird.
Die Figuren IIa und 11c zeigen ein weiteres Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen Mikrodispensers 1, das wiederum weitgehend mit den vorstehend beschriebenen Ausführungsbeispielen übereinstimmt, so dass zur Vermeidung von Wiederholungen weitgehend auf die vorstehende Beschreibung verwiesen wird, wobei für entsprechende Bauteile dieselben Bezugszeichen verwendet werden. Eine Besonderheit dieses Ausführungsbeispiels besteht darin, dass der Piezoaktor 9 axial auf den Probenbehälter 2 aufgesteckt ist, wobei der Piezoaktor 9 an einem ringförmig umlau- fenden Anschlag anstößt. Zur mechanischen Fixierung des Pie- zoaktors 9 auf dem Mikrodispenser 1 ist eine Montagehülse 25 vorgesehen, die axial auf den Piezoaktor 9 aufgesteckt ist und beidseitig jeweils einen axial verlaufenden Schlitz aufweist, der eine leichte radiale Dehnung der Montagehülse 25 erlaubt, wodurch das Aufstecken der Montagehülse 25 erleichtert wird. Nach dem Aufstecken der Montagehülse 25 wird diese durch einen Sicherungsring 26 mechanisch fixiert.
Die Erfindung ist nicht auf die vorstehend beschriebenen be- vorzugten Ausführungsbeispiele beschränkt. Vielmehr ist eine Vielzahl von Varianten und Abwandlungen möglich, die ebenfalls von dem Erfindungsgedanken Gebrauch machen und deshalb in den Schutzbereich fallen.
Bezugszeichenliste
1 Mikrodispenser
2 Probenbehälter
3 Engstelle
4 Probenreservoir
5 Arbeitsraum
6 Schwamm
7 Düse
8 Mikrotropfen
9 Piezoaktor
10 Strichcode
11 Ventil
12 Querschnittserweiterung
13 Ventilgehäuse
14 Ventilkugel
15 Spiralfeder
16 Ventilsitz
17 Sieb
18 Stopfen
19 Dichtrippen
20 Stempel
21 Stopfen
22 Düsenkappe
23 Düsenfolie
24 Verschlussfolie
25 Montagehülse
26 Sicherungsring

Claims

ANSPRUCHE
1. Mikrodispenser (1) zum Dispensieren einer flüssigen Probe in einem Dispensiergerät, mit a) einem Probenbehälter (2) zur Aufnahme der flüssigen Probe und b) einer Düse (7) zur Abgabe der in dem Probenbehälter (2) befindlichen Probe, dadurch gekennzeichnet, c) dass der Mikrodispenser (1) unabhängig und fluidisch getrennt von dem Dispensiergerät mit dem befüllten Probenbehälter (2) lagerungsfähig ist, ohne dass die Probe während der Lagerung aus dem Probenbehälter (2) entweicht, und d) dass der Probenbehälter (2) ein integriertes Probenreservoir (4) aufweist, um ohne eine Wiederbefüllung nacheinander mehrere Proben abgeben zu können.
2. Mikrodispenser nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Auslegung für eine Einwegnutzung, wobei der Probenbehälter (2) nicht wiederbefüllbar ist.
3. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Probenbehälter (2) bis auf die Düse (7) vollständig geschlossen ist und abgesehen von der Düse (7) keine Öffnung aufweist.
4. Mikrodispenser nach einem der Ansprüche 1 oder 2, gekennzeichnet durch ein Ventil (11) zur Belüftung des Probenbehälters (2) beim Dispensieren und/oder zum Befüllen des Probenbehälters (2) .
5. Mikrodispenser nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Ventil (11) durch eine Schrumpfverbindung oder durch eine Verklebung mit dem Probenbehälter (2) verbunden ist.
6. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Markierung (10), die Informationen über den Mikrodispenser (1) und/oder die in dem Probenbehälter (2) befindliche Probe enthält.
7. Mikrodispenser nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Markierung (10) ein optischer Code, insbesondere ein eindimensionaler oder zweidimensionaler Strichcode, oder ein Transponder ist.
8. Mikrodispenser nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Transponder einen ersten Speicherbereich und einen zweiten Speicherbereich aufweist, wobei der erste Speicherbereich nur auslesbar ist, während der zweite Speicherbereich auch wieder beschreibbar ist.
9. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Probenbehälter (2) ein Schwamm (6) angeordnet ist, der durch die auf die flüssige Probe wirkenden Kapillarkräfte einen Halteunterdruck in dem Probenbehälter (2) erzeugt.
10. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Probenbehälter (2) innen einen Querschnittssprung (3, 12) aufweist.
11. Mikrodispenser nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Querschnittssprung (3, 12) entweder eine Engstelle (3) oder eine Querschnittserweiterung (12) ist.
12. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Probenbehälter (2) und/oder die Düse (7) aus Kunststoff oder Glas oder Keramik besteht.
13. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Aktor (9) zum Ausstoßen der in dem Probenbehälter (2) befindlichen Probe durch die Düse (7) .
14. Mikrodispenser nach Anspruch 13, dadurch gekennzeich- nβt, dass der Aktor (9) baulich in den Mikrodispenser (1) integriert ist.
15. Mikrodispenser nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Aktor (9) von dem Mikrodispenser (1) baulich getrennt ist.
16. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Aktor (9) stoffschlüssig, reibschlüssig und/oder formschlüssig mit dem Probenbehälter (2) verbunden ist.
17. Mikrodispenser nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Aktor (9) ein Piezoaktor ist.
18. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Aktor (9) den Probenbehälter (2) außen hülsenförmig und den Probenbehälter (2) bei einer elektrischen Ansteuerung des Aktors (9) zusammendrückt und/oder ausdehnt.
19. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der der Aktor (9) auf dem Probenbehälter (2) durch eine Montagehülse (25) fixiert ist.
20. Mikrodispenser nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Montagehülse (25) einen axial verlaufenden Federschlitz aufweist.
21.- Mikrodispenser nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Montagehülse (25) auf dem Probenbehälter (2) durch eine Verschraubung oder durch einen Sicherungsring (26) fixiert ist.
22. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse (7) und/oder der Probenbehälter (2) mit einer Beschichtung versehen ist, wobei die Beschichtung vorzugsweise Protein-immobilisierend oder DNA-immobilisierend wirkt, eine spezifische Adsorption von Biomolekülen zulässt, eine Koagulation einer eingefüllten Probe verhindert, und/oder für eine Aufreinigung und/oder Aufkonzentration der Probe geeignet ist.
23. . Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse (7) zur Lagerung verschlossen ist.
24. Mikrodispenser nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse (7) zur Lagerung durch einen Stopfen (18), eine Verschlussfolie (24), durch Wachs oder durch eine Verschlusskappe verschlossen ist.
25. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Probenbehälter (2) ein VoIu- men im Bereich von 1 nl bis 1 ml aufweist.
26. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse (7) einen Düsendurchmesser im Bereich von 10 μm bis 100 μm aufweist.
27. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Probenbehälter (2) zusätzlich zu dem Probenreservoir (4) einen Arbeitsraum (5) auf- weist, wobei das Probenreservoir (4) ein größeres Volumen aufweist als der Arbeitsraum (5).
28. Mikrodispenser nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse (7) durch eine Düsenfo- lie (23) oder eine Düsenkappe (22) oder einen Düsenstopfen gebildet wird.
29. Dispensiergerät mit mindestens einem Mikrodispenser (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche.
30. Dispensiergerät nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass keine Probenzuleitung für den Mikrodispenser (1) vorgesehen ist.
31. Betriebsverfahren für einen Mikrodispenser (1), der einen Probenbehälter (2) zur Aufnahme einer flüssigen Probe und eine Düse (7) zur Abgabe der Probe aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikrodispenser (1) mit einem mit der flüssigen Probe gefüllten Probenbehälter (2) getrennt von einem Dispensiergerät gelagert wird.
32. Betriebsverfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass der Probenbehälter (2) nicht wiederbefüllt wird und der Mikrodispenser (1) nach einem oder mehreren Dis- pensiervorgängen entsorgt wird.
33. Betriebsverfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass aus einer an dem Mikrodispenser
(1) angebrachten Markierung (10) Informationen über den Mikrodispenser (1) und/oder die in dem Probenbehälter (2) befindliche Probe ausgelesen werden.
34. Betriebsverfahren nach Anspruch 33, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Informationen während der Lagerung des Mikrodispen- sers (1) aus der Markierung (10) ausgelesen werden und der Mikrodispenser (1) in Abhängigkeit von den ausgelesenen Informationen ausgelagert wird oder eingelagert bleibt.
35. Betriebsverfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Düse (7) vor der Lagerung verschlossen und nach der Lagerung geöffnet wird.
36. Betriebsverfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass der Mikrodispenser (1) nach einem Dispensiervorgang wieder eingelagert wird.
37. Betriebsverfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass der Probenbehälter (2) über die Düse (7) durch eine Kapillarwirkung mit der flüssigen Probe befüllt wird.
38. Betriebsverfahren nach Anspruch 31 oder 37, dadurch gekennzeichnet, dass der Probenbehälter (2) beim Dispensieren mittels eines Ventils (11) belüftet wird.
39. Betriebsverfahren nach Anspruch 38, dadurch gekenn- zeichnet, dass der Probenbehälter (2) über das Ventil (11) mit der flüssigen Probe befüllt wird.
40. Betriebsverfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass eine Aufreinigung und/oder Auf- konzentration der Probe mit Hilfe einer spezifischen Be- schichtung der Düse (7) und/oder des Probenbehälters (2) vorgesehen ist.
41. Verwendung eines Mikrodispensers (1) zur Lagerung einer flüssigen Probe getrennt von einem Dispensiergerät, wobei der Mikrodispenser (1) einen Probenbehälter (2) zur Aufnahme der Probe und eine Düse (7) zur Abgabe der Probe aufweist.
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