WO2006131233A1 - Benzooxazol-2-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen - Google Patents

Benzooxazol-2-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen Download PDF

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Stefan Petry
Günter Müller
Hubert Heuer
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Sanofi Aventis France
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Sanofi Aventis France
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Definitions

  • the present invention relates to benzooxazol-2-one derivatives of the general formula I, their pharmaceutically acceptable salts and their use as medicaments.
  • the object of the present invention is to provide alternative compounds which cause an inhibition of hormone-sensitive lipase or endothelial lipase.
  • the invention relates to benzooxazol-2-one derivatives of the general formula I.
  • R 1 (C 5 -C 16 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkylene- (C 6 -C 10) -aryl, (C 1 -C 4 ) -alkylene- (C 5 -C 12) -
  • Alkylsulfonyl, aminosulfonyl may be monosubstituted or polysubstituted
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 3, R 4, R 5, R 6 independently of one another, are hydrogen, halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 3 ) -alkyloxy- (C 1 -C 3 ) -alkylene, hydroxyl, (C 1 -C 6 ) -alkylmercapto, amino,
  • R7 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl
  • R 8, R 8a are independently (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen, trifluoromethyl, COOR 7, cyclopropyl, cyclopropylene;
  • R9, R10 independently represent hydrogen, (CrC 6) alkyl, - (C 6 -C 0) aryl, (C 5 - C 2) heteroaryl, (C3-Ci2) cycloalkyl, (d-
  • R 1 (C 6 -C 12 ) -alkyl, (C 1 -C 3 ) -alkylene- (C 6 -dos) -aryl, (C 1 -C 3 ) -alkylene- (C 5 -d 2) -
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R3, R4, R5, R6 are independently hydrogen, (dC 3) -alkyloxy- (dC 3) - alkylene, hydroxy, mono- (CRC6) -alkylaminocarbonyl, di- (C 2 -C 8) - alkylaminocarbonyl, COOR7, ( C r C 6) alkylsulfonyl, (Ci-C6) alkylsulfinyl, aminosulfonyl, pentafluorosulfanyl, (C 6 -C 1O) -An / !, (C5-Ci2) -heteroaryl, (C 1 - C 6) Alkylcarbonyl, CO-NR 9 R 10, O-CO-NR 9 R 10, O-CO- (C 1 -C 6 ) alkylene-CO-O- (C 1 -C ⁇ ) -alkyl, O-CO- (dC 6 ) - Alkylene-CO-OH, O-CO
  • R7 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl
  • R8, R8a are independently (C 1 -C 6) alkyl, halogen, trifluoromethyl, COOR 7, cyclopropyl, cyclopropylene;
  • R9, R10 are independently hydrogen, (Ci-C ⁇ ) alkyl, (C 6 -C 1O) -An / !, (C 5 - C 2) -heteroaryl, (C 3 -C 12) cycloalkyl, ( ⁇ dC -Alkylene-fCe-doJ-aryl, (C 1 -C CO -alkylene) C ⁇ -C ⁇ heteroaryl, (C 1 -C 4 ) -alkylene (C 4 -C 12 ) -cycloalkyl;
  • R 1 (C 6 -C 12 ) -alkyl, (dC 3 ) -alkylene- (C 6 -C 10 ) -aryl, (dC 3 ) -alkylene- (C 5 -C 12 ) -
  • R 3 , R 4, R 5, R 6 independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 3 ) -alkyloxy- (C 1 -C 3 ) -alkylene, hydroxyl, COOR 7, (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylsulfinyl, aminosulfonyl, pentafluorosulfanyl, ( C 6 -Cio) aryl, (C5-Ci2) -heteroaryl, (C 1 - C 6) alkylcarbonyl, CO-NR9R10, O-CO-NR9R10, 0-CO- (C 1 -C 6) alkylene CO-O- (Ci-C6) -alkyl, O-CO- (Ci-C 6) -alkylene-CO-OH, 0-CO- (C 1 -C 6) -
  • R7 is hydrogen, (C r C 6 ) alkyl, benzyl
  • R 8, R 8a are independently (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, trifluoromethyl, COOR 7, cyclopropyl, cyclopropylene;
  • R 9, R 10 independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 6 -C 10 ) -aryl, (C 1 -)
  • R 1 (C 6 -C 12 ) -alkyl, benzyl, (C 1 -C 3 ) -alkylene- (C 5 -C 12 ) -heteroaryl, (C 1 -C 3 ) -
  • R2 hydrogen
  • R 3, R 4, R 5, R 6 are each independently hydrogen, hydroxy, COOR 7, (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonyl, aminosulfonyl, pentafluorosulfanyl, phenyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, CO-NR 9 R 10, O-CO-NR 9 R 10, O-CO - (C 1 -C 6) alkylene -CO- O- (CrC 6) alkyl, O-CO- (C r C6) -alkylene-CO-OH, O-CO- (C r Ce) alkylene - CO-NR9R10;
  • R7 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 8a independently of one another (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, trifluoromethyl, COOR 7,
  • R9, R10 independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R3, R6 is hydrogen, R4 or R5 is not hydrogen.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom bearing them, form a monocyclic, saturated 5- to 6-membered ring system whose individual members of the ring systems may be replaced by one to two atoms or atom groups from the series -CHR 8 -, -NR 9 -, where R 8 is as defined above and R 9 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or cyclopropyl.
  • R2 means hydrogen
  • R1 is (C 6 -C 2) alkyl, benzyl, -CH 2 - (C 5 -C 2) heteroaryl, (C 8 -C 4) bicyclo wherein, benzyl, heteroaryl or bicycle by halogen, (CrC 6 ) Alkyl, (C 1 -C 3 ) -alkyloxy, hydroxy, amino, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, trifluoromethyl may be monosubstituted or polysubstituted;
  • R3 is hydrogen; R4, R5 are independently hydrogen, hydroxy, mono- (CrC 6 ) -
  • R6 is hydrogen
  • R1 (C 7 -C 12) alkyl, benzyl, (d ⁇ alkylene ⁇ Cs-CIAJ-heteroaryl, (CrC 3) - alkylene- (C 4 -C 2) cycloalkyl, (C8 -Ci4) bicyclo where benzyl, heteroaryl,
  • Cycloalkyl or bicyclic may be substituted by halogen, (CrC 6 ) alkyl, (CrC 3 ) alkyloxy or trifluoromethyl;
  • R 1 is (C 6 -C 12) -alkyl or benzyl, where benzyl may be monosubstituted or polysubstituted by (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R3 is hydrogen; R4, R5 independently of one another are hydrogen, halogen or (CrC 6 ) -
  • R6 is hydrogen
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their salts, racemates, racemic mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • alkyl radicals in the substituents R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8a, R9 and R10 can be both straight-chain and branched.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially fluorine or chlorine.
  • aryl is meant an aromatic carbocyclic mono- or bicyclic ring system containing from 6 to 10 atoms in the ring or in the rings.
  • Heteroaryl is a mono- or bicyclic aromatic ring system having 5 to 12 ring members, wherein at least one atom in the ring system is a heteroatom from the series N, O and S.
  • Suitable "heteroaryl rings” or “heteroaryl radicals” are, for example, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, quinolinyl, furyl, furazanyl, imidazolyl, 1H-indazolyl, indolyl, 1, 2,3-oxadiazolyl, 1, 2,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, 1, 3,4-oxadiazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrrolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl,
  • heteroaryl rings or heteroaryl radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups.
  • a cycloalkyl radical is a ring system containing one or more rings, which is saturated or partially unsaturated (with one or two double bonds), which is composed exclusively of carbon atoms.
  • Bicyclic is understood to mean bicyclic ring systems which are saturated or partially unsaturated, which apart from carbon may also contain one or more heteroatoms, such as, for example, nitrogen, oxygen or sulfur. Also included in this definition are ring systems containing a condensed benzene nucleus. By way of example, mention may be made of the tetrahydronaphthyl, alpha- or beta- tetralonic, indanyl or indan-1-one-yl radical. Preferred bicyclic radicals are those of the formula Ic
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid, and also organic acids, such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric acid.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts) and salts of trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol), diethanolamine, lysine or ethylenediamine ,
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of formula I, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able to form (directly or indirectly) a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds according to the invention can also be present in various polymorphic forms, for example as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • R1 is (C 5 -C 6) alkyl, (Ci-C4) alkylene- (Ce-Cio) aryl, (CrC 4) alkylene- (C 5 -C 12) -
  • Alkylcarbonyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonyl, aminosulfonyl may be monosubstituted or polysubstituted;
  • R 2 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R1 and R2 together with the nitrogen atom carrying them form a monocyclic, saturated or partially unsaturated 4- to 7-membered ring system or a bicyclic saturated or partially unsaturated 8- to 14-membered ring system whose individual members of the ring systems are substituted by one to three atoms or atomic groups out of line
  • R 3, R 4, R 5, R 6 independently of one another, are hydrogen, halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 3 ) -alkyloxy- (C 1 -C 3 ) -alkylene, hydroxyl, (C 1 -C 6 ) -alkylmercapto, amino,
  • R 7 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, benzyl
  • R 8, R 8a are independently (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, trifluoromethyl, COOR 7, cyclopropyl, cyclopropylene;
  • R9, R10 independently represent hydrogen, (CrC 6) alkyl, - (C 6 -C O) -aryl, (C 5 - C 2) heteroaryl, (C3-Ci2) -cycloalkyl, (CrC 4) - alkylene (C 6 -C 0) aryl, (d- C4) -alkylene- (C5-Ci2) -heteroaryl, (CrC 4) -alkylene- (C 4 -C 2) cycloalkyl, (C 8 - Cu) bicyclic;
  • the tautomeric forms of the compounds and their physiologically acceptable salts have a surprising inhibitory effect on the hormone sensitive lipase, HSL, an allosteric enzyme in adipocytes, which is inhibited by insulin and for the degradation of fats in fat cells and thus for the conversion of fatty components responsible for the bloodstream.
  • HSL hormone sensitive lipase
  • An inhibition of this enzyme thus corresponds to an insulin-like action of the compounds according to the invention, which ultimately leads to a reduction of free fatty acids in the blood and of blood sugar leads. They can therefore be used in derangements of the metabolism such as non-insulin-dependent diabetes mellitus, the diabetic syndrome and direct damage to the pancreas.
  • the compounds of the general formula I according to the invention may have an inhibitory effect on the endothelial lipase (EL).
  • EL endothelial lipase
  • the antiatheroskleotically effective HDL is the preferred substrate for EL.
  • Lowering HDL levels leads to the progression of atherosclerosis and its sequelae, such as coronary heart disease, as well as the development of the metabolic syndrome and its concomitant disease diabetes. Inhibition of EL should thus generally lead to the prevention of atherosclerotic disease and indirectly reduce the likelihood of disease in individuals at risk for diabetes.
  • the inhibitory effect of the compounds of general formula I according to the invention is selective over other lipases.
  • the compounds of the formula I according to the invention can also have an inhibitory effect on the triglyceride lipase.
  • Diabetes mellitus especially type 2 diabetes, including the prevention of associated sequelae.
  • Dyslipidaemias and their consequences such as atherosclerosis, coronary heart disease, cerebrovascular diseases etc, especially those (but not limited to) characterized by one or more of the following factors:
  • Heart failure e.g. (but not limited to) in the condition of myocardial infarction, hypertensive heart disease or cardiomyopathy
  • Atherosclerosis e.g. (but not limited to) coronary sclerosis including angina pectoris or myocardial infarction, stroke - vascular restenosis or reocclusion
  • fatty cell tumors adipose cell tumors
  • fatty cell carcinomas such as liposarcomas
  • solid tumors and neoplasms e.g. (but not limited to) carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, biliary tract and pancreas, endocrine tumors, carcinomas of the lung, kidney and urinary tract organs, genital tract, prostate carcinomas etc.
  • Psoriasis psoriasis
  • Dermatitides e.g. seborrheic dermatitis or light dermatitis
  • Keratitis and keratoses e.g. seborrheic keratosis, senile keratosis, actinic keratosis, photo-induced keratosis or follicular keratosis - keloids and keloid prophylaxis
  • HPV Human papilloma viral infections, e.g. venereal papillomata, viral warts, e.g. Molluscum contagiosum, leukoplakia
  • - Papular dermatoses e.g. Lichen planus - skin cancer, such as Basal cell carcinomas, melanomas or cutaneous T cells
  • PCOS polycystic ovarian syndrome
  • Lupus erythematosus or inflammatory rheumatic diseases, e.g. Rheumatoid arthritis
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • Dyslipidemias and general disorders of lipid metabolism and their consequences e.g. Atherosclerosis, coronary heart disease, cerebrovascular diseases etc, especially those (but not limited to) characterized by one or more of the following factors:
  • Heart failure e.g. (but not limited to) in the condition of myocardial infarction, hypertensive heart disease or cardiomyopathy
  • diabetes mellitus in particular type 2 diabetes, including the prevention of associated sequelae (hyperglycemia, glucose intolerance,
  • pancreatic beta-cells Loss of pancreatic beta-cells, macrovascular and microvascular diseases
  • Atherosclerosis e.g. (but not limited to) coronary sclerosis including angina pectoris or heart attack, stroke
  • fatty cell carcinomas e.g. liposarcoma
  • solid tumors and neoplasms e.g. (but not limited to) carcinomas of the gastrointestinal tract, liver, biliary tract and pancreas, endocrine tumors, carcinomas of the lung, kidney and urinary tract organs, genital tract, prostate carcinomas, etc. - acute and chronic myeloproliferative disorders and lymphomas
  • atopic dermatitis - dermatitis e.g. seborrheic dermatitis or light dermatitis
  • Keratitis and keratoses e.g. seborrheic keratoses, senile keratoses, actinic keratosis, photo-induced keratoses or follicular keratosis
  • Warts including condylomata or condylomata acuminata Human papilloma viral (HPV) infections, e.g. venereal papillomata, viral warts, e.g. Molluscum contagiosum, leukoplakia
  • HPV Human papilloma viral
  • - skin cancer e.g. Basal cell carcinomas, melanomas or cutaneous T-cell lymphomas - Localized, benign epidermal tumors, e.g. Keratoderma, epidermal
  • PCOS polycystic ovarian syndrome
  • Lupus erythematosus (LE) or inflammatory rheumatic diseases, e.g. Rheumatoid arthritis - vasculitis
  • the amount of compound of the invention required to achieve the desired biological effect is dependent upon a number of factors, e.g. the chosen specific compound, the intended
  • the daily dose ranges from 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, e.g. 3 -10 mg / kg / day.
  • An intravenous dose may e.g. in the range of 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which can be suitably administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may e.g. from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses may e.g. from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • injectable ampoules, and orally administrable unit dose formulations such as tablets or capsules, may contain, for example, from 0.05 to 1000 mg, typically from 0.5 to 600 mg.
  • the compounds according to formula I can themselves be used as compound, but they are preferably present with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition. The wearer must of course be tolerated, in the sense that he is with the others
  • compositions is compatible and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may also be present, including other compounds of the invention.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the ingredients are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is the nature and severity of the treatment State and on the nature of the particular compound used in accordance with formula I is dependent.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical preparations for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula I; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Pressed tablets may be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, and / or one or more surface active / dispersing agents in a suitable machine.
  • Shaped tablets can by molding the powdered, moistened with an inert liquid diluent compound can be prepared in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula I which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1% to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols, and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%.
  • Transdermal administration is also possible.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may exist as single patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on metabolic disorders. They have a positive influence on the fat and sugar metabolism, they reduce in particular the triglyceride level and are suitable for the prevention and treatment of type II diabetes and atherosclerosis as well as their diverse secondary diseases.
  • the compounds of formula I with R2 hydrogen are characterized by beneficial effects on lipid metabolism disorders. They have a positive influence on the HDL to LDL ratio and in particular increase the HDL levels and are suitable for the prevention and treatment of dyslipidaemias and metabolic syndrome as well as their diverse secondary diseases such as atherosclerosis, coronary heart disease, heart failure, obesity and diabetes.
  • the compounds according to the invention can be administered alone or in combination with one or more further pharmacologically active substances which, for example, have beneficial effects on metabolic disorders or diseases frequently associated therewith.
  • Such medicines are, for example, 1. Hypoglycemic drugs, antidiabetics,
  • the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation.
  • Examples include:
  • Antidiabetics are disclosed, for example, in the Red List 2001, Chapter 12 or the USP Dictionary of US and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003.
  • Antidiabetics include all insulins and insulin derivatives such as, for example, Lantus ® (see www.lantus.com) or Apidra ®, and other insulins (see US 6,221, 633), fast-acting G LP-1 receptor modulators as described in WO 01/04146 or such as those disclosed in WO 98/08871 by Novo Nordisk A / S.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include the sulfonylureas acting on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells (eg, as disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861), biguanides, meglitinides, glucagon antagonists, oral GLP-1 agonists, DPP -IV inhibitors, insulin sensitizers, eg PPAR and PXR modulators and active ingredients such as oxadiazolidinediones, Thiazolidinediones, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenosis, modulators of glucose uptake such as glucosidase inhibitors, lipid metabolism-altering compounds that alter the lipid composition of the blood, compounds that reduce food intake or food intake ,
  • the sulfonylureas acting on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells eg, as disclosed in WO 97/26265 and WO 99/
  • the compounds of the formula I are administered in combination with insulin. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in combination with insulin. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in combination with insulin. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in combination with insulin. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in combination with insulin. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in combination with insulin. In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an active ingredient which is based on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells acts, such as Sulfonylureas (e.g., tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride) or glinides (e.g., repaglinide).
  • an active ingredient which is based on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells acts, such as Sulfonylureas (e.g., tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride) or glinides (e.g., repaglinide).
  • the compounds of formula I are used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compounds of formula I are used in combination with a PPARgamma agonist or thiazolidinedione, such as, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • a PPARgamma agonist or thiazolidinedione such as, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phen
  • the compounds of the formula I are described in combination with a DPPIV inhibitor, for example as described in WO98 / 19998, WO99 / 61431, WO99 / 67278, WO99 / 67279, WO01 / 72290, WO 02/38541, WO03 / 040174 P 93/01 (1-Cyclopentyl-3-methyl-1-oxo-2-pentanammonium chloride), P-31/98, LAF237 (i- ⁇ - ⁇ -hydroxyadamant-1-ylamino-acetyl-pyrrolidine, SJ-carbonitrile), TSO21 ( (2S, 4S) -4-fluoro-1 - [[(2-hydroxy-1, 1-dimethylethyaminol-acetyl-1-pyrrolidino] carbonitrile monobenzene sulfonate)
  • the compounds of formula I in combination with compounds having an inhibitory effect on SGLT-1 and / or 2, e.g. in
  • WO2004 / 007517, WO2004 / 052902, WO2004 / 052903 and WO2005 / 121161 disclosed directly or indirectly.
  • the compounds of formula I are used in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose, administered.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose
  • the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as lovastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, ivastatin, itavastatin, atorvastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as lovastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, ivastatin, itavastatin, atorvastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of formula I are administered in combination with a bile acid resorption inhibitor (see, e.g., U.S. 6,245,744, U.S. 6,221,897, U.S. 6,277,831, EP 0 683 773, EP 0 683 774).
  • a bile acid resorption inhibitor see, e.g., U.S. 6,245,744, U.S. 6,221,897, U.S. 6,277,831, EP 0 683 773, EP 0 683 774).
  • the compounds of formula I are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as cholestyramine, colesevelam.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, as described, for example, in WO 02/50027, or ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.
  • the compounds of formula I are administered in combination with an LDL receptor inducible (see, e.g., U.S. 6,342,512).
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents (see, for example, carob / Caromax ® (Zunft HJ; et al, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct). 18 (5), 230-6));
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main) administered.
  • Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®.
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a PPARalpha agonist.
  • the compounds of formula I are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist such as AZ 242 (Tesaglitazar, (S) -3- (4- [2- (4-methanesulfonyloxyphenyl) ethoxy] phenyl) -2-ethoxypropionic acid), BMS 298585 (N - [(4-methoxyphenoxy) carbonyl] -N - [[4- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) ethoxy] phenyl] methyl] glycine) or as in WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, WO 96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 or WO 00 / 64876, administered.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with nicotinic acid or niacin.
  • the compounds of formula I in combination with a CETP inhibitor e.g. CP-529, 414 (torcetrapib).
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an ACAT inhibitor.
  • the compounds of formula Mn are combined with an MTP inhibitor, e.g. Implitapide, administered.
  • an MTP inhibitor e.g. Implitapide
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an antioxidant.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a lipoprotein lipase inhibitor.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an ATP citrate lyase inhibitor.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a squalene synthetase inhibitor.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist.
  • a lipoprotein (a) antagonist a lipoprotein
  • the compounds of formula I are administered in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat, administered.
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine. In yet another embodiment, the other active ingredient is sibutramine.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see “Cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced transient influenza energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M .: Hormones and Metabolism Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists eg naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide; hydrochloride (CGP 71683A)), MC4 agonists (eg 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3 , 3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1-
  • DA agonists bromocriptine, doprexin
  • lipase / amylase inhibitors e.g., WO 00/40569
  • PPAR modulators e.g., WO 00/78312
  • RXR modulators or TR- ⁇ agonists.
  • the further active ingredient is a cannabinoid receptor antagonist (such as rimonabant, SR147778 or those as described, for example, in EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005 / 080343, WO2005 No.
  • a cannabinoid receptor antagonist such as rimonabant, SR147778 or those as described, for example, in EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005 / 080343, WO2005 No.
  • the further active ingredient is leptin.
  • the other active ingredient is dexamphetamine, amphetamine, mazindol or phentermine.
  • the compounds of formula I are administered in combination with drugs having effects on the cardiovascular and blood vessel systems, such as ACE inhibitors (eg ramipril), drugs acting on the angiotensin-renin system , Calcium antagonists, beta-blockers etc.
  • the compounds of formula I are administered in combination with anti-inflammatory drugs.
  • the compounds of formula I are administered in combination with medicaments used for cancer therapy and cancer prevention.
  • Isolated rat fat cells are obtained from epididymal adipose tissue from untreated male rats (Wistar, 220-250 g) by collagenase treatment according to published procedures (eg S. Nilsson et al., Anal. Biochem., 158, 1986, 399-407, G. Fredrikson et Chem. 256, 1981, 6311-6320; Tomquist, Tom, et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819).
  • the fat cells from 10 rats are washed three times by flotation with in each case 50 ml of homogenization buffer (25 ml Tris / HCl, pH 7.4, 0.25 M sucrose, 1 mM EDTA 1 1 mM DTT, 10 // g / ml leupeptin, 10 // g / ml antipain, 20 ⁇ g / ml pepstatin) and finally taken up in 10 ml homogenization buffer.
  • the fat cells are homogenized in a Teflon-in-glass homogenizer (Braun-Melsungen) by 10 strokes at 1500 rpm and 15 ° C.
  • the homogenate is centrifuged (Sorvall SM24 tube, 5000 rpm, 10 min, 4 0 C).
  • the shelter between the fat layer above and the pellet is removed and the centrifugation repeated.
  • the resulting shelter is centrifuged again (Sorvall SM24 tubes, 20000 rpm, 45 min, 4 0 C).
  • the shelter is removed and treated with 1 g of heparin-Sepharose (Pharmacia Biotech, CL-6B, washed 5 times with 25 mM Tris / HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl).
  • the suspension is dialyzed overnight at 4 ° C against 25 mM Tris / HCl, pH 7.4, 50% glycerol, 1 mM DTT, 10 // g / ml leupeptin, pepstatin, antipain and then applied to a hydroxyapatite column (0.1 g per 1 ml of suspension equilibrated with 10 mM potassium phosphate, pH 7.0, 30% glycerol, 1 mM DTT). The column is washed with four volumes of equilibration buffer at a flow rate of 20 to 30 ml / h.
  • the HSL is eluted with a volume of equilibration buffer containing 0.5 M potassium phosphate, then dialyzed (see above) and concentrated 5-10 fold by ultrafiltration (Amicon Diaflo PM 10 filter) at 4 ° C.
  • the partially purified HSL can be stored for 4 to 6 weeks at -7O 0 C.
  • trioleoylglycerol in toluene
  • MoI unlabeled trioleoylglycerol and 0.6 mg phospholipids (phosphatidylcholine / phosphatidylinositol 3: 1 w / v) are mixed, dried over N2 and then in 2 ml of 0.1 M KPi (pH 7.0) by sonication (Branson 250, Microtip, setting 1 -2, 2 x 1 min in the 1-min interval).
  • Inhibition of the enzymatic activity of HSL by a test substance is determined by comparison with a non-inhibited control reaction.
  • the IC50 value is calculated using an inhibition curve with at least 10 concentrations of the test substance.
  • the software package GRAPHIT, Elsevier BIOSOFT, is used for the analysis of the data.
  • EL is released as a secretory protein from recombinant cell lines (CHO, HEK293) in high concentration in cell culture medium (conditioned medium). This is used after concentration as an enzyme solution.
  • the phospholipase-specific substrate is 1,2-bis (4,4-difluoro- ⁇ y-dimethyl-bora-Sa- ⁇ -diaza-s-indacene-S).
  • the fluorescent dye Bodipy is released, which after separation by thin layer chromatography on an HPTLC plate (Kieselgel 60, Merck) or can be detected directly in the reaction vessel by measuring the fluorescence, to prepare the substrate solution, 100 ⁇ g of 1,2-bis (4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4-bora-3a, 4a-diaza-s indacene-3-undecanoyl) -sn-glycero-3-phospho-choline (manufacturer Molecular Probes), 2.4 mg tripalmitin (Sigma) and 7.9 mg DOP choline (1, 2-dioleoyl-sn-glycero-3 Phosphocholine) in 393 .mu.l of chloroform and then transferred 157 ⁇ l in a fresh reaction vessel.
  • the subsequent enzyme reaction takes place at 37 ° C. for 60 minutes.
  • 45 .mu.l of the substrate solution with 1 .mu.l of inhibitor corresponding concentration (dissolved in DMSO, to control pure DMSO solution is used) and 5 .mu.l of enzyme solution (conditioned medium) incubated.
  • the phospholipase-specific substrate becomes 1,2-bis- (4,4-difluoro- ⁇ -dimethyl-bora-Sa- ⁇ -diaza-s-indacene-S -undecanoyo-sig-glycero-S-phosphocholine, (manufacturer: Molecular Probes)
  • the hydrolysis of the A1 ester bond of this phospholipid by the enzyme releases the fluorescent dye Bodipy, which after separation by thin-layer chromatography on an HPTLC plate (Kieselgel 60, Merck) or can be detected directly in the reaction vessel by measuring the fluorescence.
  • the preparation of the compounds of general formula I according to the invention is carried out according to methods known per se, e.g. by acylation of substituted or unsubstituted benzooxazol-2-one derivatives II with carbamoyl chlorides IM (method A), or in two stages by reaction of benzooxazole-2one derivatives II with phosgene or equivalents such as trichloromethyl chlorocarboxylate, carboxylic acid nitrichloromethyl ester or chloroformic acid-4 nitrophenyl ester and further reaction of the benzooxazole-2on-carboxylic acid derivative obtained with amines IV (Method B).
  • R2 is hydrogen
  • the reactions can be carried out in wide temperature ranges. In general, it has been found to be advantageous to work at 0 0 C to the boiling point of the solvent used.
  • the solvents used are, for example, methylene chloride, THF, DMF, toluene, ethyl acetate, n-heptane, dioxane, diethyl ether or pyridine.
  • 6-Acetyl-2-oxo-benzooxazole-3-carboxylic acid benzylamide 100 mg (0.565 mmol) of 6-acetyl-3H-benzooxazol-2-one were dissolved in 5 ml of pyridine. After addition of 90.3 mg (0.678 mmol) of benzyl isocyanate was stirred at 8O 0 C for 5 h, added again the same amount of benzyl isocyanate and stirred at 100 0 C for 5 h. The reaction mixture was concentrated and purified by preparative HPLC (PR18, acetone itri l / water 0.1% TFA). Yield: 27 mg (16%), M + H +: 311.1.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzooxazol-2-on-derivate der allgemeinen Formel I mit den in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen, deren pharmazeutisch anwendbare Salze und deren Verwendung als Arzneistoffe.

Description

Beschreibung
Benzooxazol-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzooxazol-2-on-derivate der allgemeinen Formel I, deren pharmazeutisch anwendbare Salze und deren Verwendung als Arzneistoffe.
Strukturähnliche Benzooxazolon-derivate sind in DE 3102907, FR1469297 beschrieben. Diese werden aber als Pestizide und Fungizide verwendet.
Verbindungen mit hemmender Wirkung auf die hormonsensitive Lipase sind im Stand der Technik beispielsweise in der WO2004/035550, WO2005/073199 oder WO03/051842 beschrieben. Verbindungen mit hemmender Wirkung auf die endotheliale Lipase sind im Stand der Technik beispielsweise in der WO2004/094394, WO2004/094393 beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von alternativen Verbindungen, die eine Hemmung der hormonsensitiven Lipase oder der endothelialen Lipase bewirken.
Gegenstand der Erfindung sind Benzooxazol-2-on-derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
wobei bedeuten:
R1 (C5-C16)-Alkyl, (CrC4)-Alkylen-(Cβ-Cio)-Aryl, (C1-C4)-Alkylen-(C5-Ci2)-
Heteroaryl, (Ci-C4)-Alkylen-(C3-Ci2)-Cycloalkyl, (C8-Ci4)-Bicyclus, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Bicyclus durch Halogen, (Ci-C6)-Alkyl, (CrC3)-Alkyloxy, Hydroxy, (CrC6)-Alkylmercapto, Amino, (CrC6)- Alkylamino, di-(C2-Ci2)-Alkylamino, mono-(CrC6)-Alkylaminocarbonyl, di- (C2-C8)-Alkylaminocarbonyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, (CrC6)- Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (CrC6)-
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl; oder
R1 und R2 bilden zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4- bis 7- gliedriges Ringsystem oder ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 8- bis 14 gliedriges Ringsystem, deren einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei Einheiten aus der Reihe -O-, -S-, -SO-, -SO2- nicht benachbart sein dürfen;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (CrC6)-Alkyl, (Cr C3)-Alkyloxy-(CrC3)-Alkylen, Hydroxy, (CrC6)-Alkylmercapto, Amino,
(CrC6)-Alkylamino, di-(C2-Ci2)-Alkylamino, (CrC6)-Alkylcarbonyl, COOR7, Trifluormethyl, (CrCe)-Alkylsulfonyl, (CrC6)-Alkylsulfinyl, Aminosulfonyl, Pentafluorsulfanyl, (C6-Cio)-Aryl, (C5-Ci2)-Heteroaryl, CO- NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CO-(CrC6)-Alkylen-CO-O-(CrC6)-Alkyl, O- CO-(CrC6)-Alkylen-CO-OH, O-CO-(CrC6)-Alkylen-CO-NR9R10 oder unsubstituiertes oder ein oder mehrfach durch F substituiertes (CrC6)- Alkyloxy;
mit der Maßgabe, dass höchstens einer der Substituenten R3, R4, R5 oder R6 Halogen ist; und mit der Maßgabe, dass höchstens einer der Substituenten R3, R4, R5 oder R6 (CrC6)-Alkyl ist;
R7 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, Benzyl;
R8, R8a unabhängig voneinander (d-C6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, COOR7, Cyclopropyl, Cyclopropylen;
R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, -(C6-Ci0)-Aryl, (C5- Ci2)-Heteroaryl, (C3-Ci2)-Cycloalkyl,
Figure imgf000004_0001
(d-
C4)-Alkylen-(C5-Ci2)-Heteroaryl, (Ci-C4)-Alkylen-(C4-Ci2)-Cycloalkyl, (C8- C14)-Bicyclus;
die tautomeren Formen der Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I1 worin
R1 (C6-C12)-Alkyl, (d-C3)-Alkylen-(C6-do)-Aryl, (d-C3)-Alkylen-(C5-d2)-
Heteroaryl, (Ci-C3)-Alkylen-(C4-Ci2)-Cycloalkyl, (C8-Ci4)-Bicyclus, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Bicyclus durch Halogen, (CrC6)-Alkyl, (CrC3)-Alkyloxy, Hydroxy, Amino, (CrC6)-Alkylamino, Trifluormethyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl; oder
R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes 5- bis 6-gliedriges Ringsystem oder ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 9- bis 10 gliedriges Ringsystem bilden, deren einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei Einheiten aus der Reihe -O-, -S- nicht benachbart sein dürfen;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff , (d-C3)-Alkyloxy-(d-C3)- Alkylen, Hydroxy, mono-(CrC6)-Alkylaminocarbonyl, di-(C2-C8)- Alkylaminocarbonyl, COOR7, (CrC6)-Alkylsulfonyl, (Ci-C6)-Alkylsulfinyl, Aminosulfonyl, Pentafluorsulfanyl, (C6-C1O)-An/!, (C5-Ci2)-Heteroaryl, (C1- C6)-Alkylcarbonyl, CO-NR9R10, O-CO-NR9R10, 0-CO-(C1 -C6)-Alkylen- CO-O-(C1 -Cβ)-Alkyl, O-CO-(d-C6)-Alkylen-CO-OH, 0-CO-(C1-C6)-
Alkylen-CO-NR9R10;
R7 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, Benzyl;
R8, R8a unabhängig voneinander (CrCe)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, COOR7, Cyclopropyl, Cyclopropylen;
R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-Cβ)-Alkyl, (C6-C1O)-An/!, (C5- Ci2)-Heteroaryl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (d-C^-Alkylen-fCe-doJ-Aryl, (C1- C-O-Alkylen^Cδ-C^-Heteroaryl, (d-C4)-Alkylen-(C4-C12)-Cycloalkyl; bedeuten.
Bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel I, worin
R1 (C6-C12)-Alkyl, (d-C3)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl, (d-C3)-Alkylen-(C5-C12)-
Heteroaryl, (CrC3)-Alkylen-(C4-Ci2)-Cycloalkyl, (C8-Ci4)-Bicyclus, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Bicyclus durch Halogen, (C-ι-C6)-Alkyl, (d-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, Amino, (CrCe)-Alkylamino, Trifluormethyl ein oder mehrfach substituiert sein kann; R2 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl; oder
R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes 5- bis 6-gliedriges Ringsystem oder ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 9- bis 10 gliedriges Ringsystem bilden, deren einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei Einheiten aus der Reihe -O-, -S- nicht benachbart sein dürfen;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC3)-Alkyloxy-(Ci-C3)- Alkylen, Hydroxy, COOR7, (CrC6)-Alkylsulfonyl, (CrC6)-Alkylsulfinyl, Aminosulfonyl, Pentafluorsulfanyl, (C-6-Cio)-Aryl, (C5-Ci2)-Heteroaryl, (C1- C6)-Alkylcarbonyl, CO-NR9R10, O-CO-NR9R10, 0-CO-(C1 -C6)-Alkylen- CO-O-(Ci -C6)-Alkyl, O-CO-(Ci-C6)-Alkylen-CO-OH, 0-CO-(C1-C6)-
Alkylen-CO-NR9R10;
R7 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, Benzyl;
R8, R8a unabhängig voneinander (CrC6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, COOR7, Cyclopropyl, Cyclopropylen;
R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C1-
C4)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl; bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 (C6-C12)-Alkyl, Benzyl, (C1-C3)-Alkylen-(C5-C12)-Heteroaryl, (C1-C3)-
Alkylen-(C4-C12)-Cycloalkyl, (C8-C14)-Bicyclus, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Bicyclus durch Halogen, (CrC6)-Alkyl, (Ci-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, Amino, (CrC6)-Alkylamino, Trifluormethyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff; oder
R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes 5- bis 6-gliedriges Ringsystem oder ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 9- bis 10 gliedriges Ringsystem bilden, deren einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei Einheiten aus der Reihe -O-, -S- nicht benachbart sein dürfen;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, COOR7, (Ci-C6)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Pentafluorsulfanyl, Phenyl, (CrC6)- Alkylcarbonyl, CO-NR9R10, O-CO-NR9R10, 0-CO-(C1 -C6)-Alkylen -CO- O-(CrC6)-Alkyl, O-CO-(CrC6)-Alkylen-CO-OH, O-CO-(CrCe)-Alkylen- CO-NR9R10;
R7 Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl;
R8, R8a unabhängig voneinander (CrC6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, COOR7,
Cyclopropyl;
R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff , (d-C6)-Alkyl;
bedeuten. Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin
R3, R6 für Wasserstoff steht, R4 oder R5 nicht für Wasserstoff steht.
Ferner sind bevorzugt Verbindungen der Formel I, worin
R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes 5- bis 6-gliedriges Ringsystem bilden, deren einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein bis zwei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR8-, -NR9- ersetzt sein können, worin R8 wie oben definiert ist und R9 (Ci-C6)-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet.
Eine weitere besondere Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin
R2 Wasserstoff bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 (C6-Ci2)-Alkyl, Benzyl, -CH2-(C5-Ci2)-Heteroaryl, (C8-Ci4)-Bicyclus, wobei, Benzyl, Heteroaryl oder Bicyclus durch Halogen, (CrC6)-Alkyl, (Ci-C3)-Alkyloxy, Hydroxy, Amino, (Ci-C6)-Alkylamino, Trifluormethyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff;
R3 Wasserstoff; R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff , Hydroxy, mono-(CrC6)-
Alkylaminocarbonyl, di-(C2-C8)-Alkylaminocarbonyl, COOR7, (CrC6)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Phenyl, (CrC^-Alkylcarbonyl, O-CO- NR9R10, O-CO-(CrC6)-Alkylen -CO-O-(CrC6)-Alkyl, 0-CO-(C1-C6)- Alkylen-CO-OH, O-CO-(CrC6)-Alkylen-CO-NR9R10;
R6 Wasserstoff;
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
R1 (C7-C12)-Alkyl, Benzyl, (d^-Alkylen^Cs-CiaJ-Heteroaryl, (CrC3)- Alkylen-(C4-Ci2)-Cycloalkyl, (C8-Ci4)-Bicyclus, wobei Benzyl, Heteroaryl,
Cycloalkyl oder Bicyclus durch Halogen, (CrC6)-Alkyl, (CrC3)-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R2 Wasserstoff;
bedeuten.
Weiterhin ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
R1 (C6-Ci2)-Alkyl oder Benzyl, wobei Benzyl durch (d-C6)-Alkyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff;
R3 Wasserstoff ; R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder (CrC6)-
Alkylcarbonyl;
R6 Wasserstoff;
bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel I, worin
R1 Benzyl, (Ci-C3)-Alkylen-(C5-C12)-Heteroaryl, (CrC3)-Alkylen-(C4-Ci2)-
Cycloalkyl, -(Cβ-CuJ-Bicyclus, wobei Benzyl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Bicyclus durch Halogen, (CrC6)-Alkyl, (d-C3)-Alkyloxy oder Trifluormethyl substituiert sein können;
R2 Wasserstoff;
bedeuten.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Salze, Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkylreste in den Substituenten R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8a, R9 und R10 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder lod, besonders für Fluor oder Chlor.
Unter Aryl wird ein aromatisches carbocyclisches mono- oder bicyclisches Ring- System verstanden, das 6 bis 10 Atome im Ring oder in den Ringen enthält. Heteroaryl ist ein mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem mit 5 bis 12 Ringgliedern, worin mindestens ein Atom im Ringsystem ein Heteroatom aus der Reihe N, O und S ist.
Geeignete "Heteroaryl-Ringe" bzw. "Heteroaryl-Reste" sind beispielsweise Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Chinolinyl, Furyl, Furazanyl, Imidazolyl, 1 H-lndazolyl, Indolyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4-Oxadiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Thiophenyl.
Die Heteroaryl-Ringe bzw. Heteroaryl-Reste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein.
Ein Cycloalkylrest ist ein einen oder mehrere Ringe enthaltendes Ringssystem, welches gesättigt oder partiell ungesättigt (mit einer oder zwei Doppelbindungen) vorliegt, welches ausschließlich aus Kohlenstoffatomen aufgebaut ist.
Unter Bicyclus werden bicyclische Ringsysteme verstanden, welche gesättigt oder partiell ungesättigt vorliegen, welche außer Kohlenstoff noch ein oder mehrere Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, die einen kondensierten Benzolkern enthalten. Beispielhaft seien der Tetrahydronaphthyl-, alpha- oder beta- Tetralon-, Indanyl- oder lndan-1-on-ylrest genannt. Bevorzugte Bicyclus-reste sind die der Formel Ic
Ic
Figure imgf000011_0001
mit q =1 oder 2. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze) und Salze von Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1 ,3- propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I "auf Verbindung(en) der Formel I1 wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate wie hierin beschrieben.
Verwendung
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin bedeuten:
R1 (C5-Ci6)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkylen-(Ce-Cio)-Aryl, (CrC4)-Alkylen-(C5-C12)-
Heteroaryl, (CrC4)-Alkylen-(C3-C12)-Cycloalkyl, (C8-Cu)-Bicyclus, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Bicyclus durch Halogen, (CrC6)-Alkyl, (CrC3)-Alkyloxy, Hydroxy, (CrC6)-Alkylmercapto, Amino, (C1-C6)- Alkylamino, di-(C2-Ci2)-Alkylamino, mono-(CrC6)-Alkylaminocarbonyl, di- (C2-C8)-Alkylaminocarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, (CrC6)-
Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl; oder
R1 und R2 bilden zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4- bis 7- gliedriges Ringsystem oder ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 8- bis 14 gliedriges Ringsystem, deren einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe
-CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei Einheiten aus der Reihe -O-, -S-, -SO-, -SO2- nicht benachbart sein dürfen;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (CrC6)-Alkyl, (Ci- C3)-Alkyloxy-(CrC3)-Alkylen, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkylmercapto, Amino,
(CrCβJ-Alkylamino, di-(C2-Ci2)-Alkylamino, (Ci-C6)-Alkylcarbonyl, COOR7, Trifluormethyl, (CrC6)-Alkylsulfonyl, (Ci -C6)-AI kylsu If inyl , Aminosulfonyl, Pentafluorsulfanyl, (C6-Cio)-Aryl, (C5-Ci2)-Heteroaryl, CO- NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CO-(Ci-C6)-Alkylen-CO-O-(Ci-C6)-Alkyl, O- CO-(CrC6)-Alkylen-CO-OH, O-CO-(Ci-C6)-Alkylen-CO-NR9R10 oder unsubstituiertes oder ein oder mehrfach durch F substituiertes (CrCe)- Alkyloxy;
R7 Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Benzyl;
R8, R8a unabhängig voneinander (CrC6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, COOR7, Cyclopropyl, Cyclopropylen;
R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, -(C6-Ci O)-Aryl, (C5- Ci2)-Heteroaryl, (C3-Ci 2)-Cycloalkyl, (CrC4)-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, (d- C4)-Alkylen-(C5-Ci2)-Heteroaryl, (CrC4)-Alkylen-(C4-Ci2)-Cycloalkyl, (C8- Cu)-Bicyclus;
die tautomeren Formen der Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze, besitzen eine überraschende hemmende Wirkung an der Hormon Sensitiven Lipase, HSL, einem allosterischen Enzym in Adipozyten, das durch Insulin gehemmt wird und für den Abbau von Fetten in Fettzellen und damit für die Überführung von Fettbestandteilen in die Blutbahn verantwortlich ist. Eine Hemmung dieses Enzyms entspricht also einer insulinähnlichen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die letztlich zu einer Verminderung von freien Fettsäuren im Blut und von Blutzucker führt. Sie können also eingesetzt werden bei Entgleisungen des Stoffwechsels wie zum Beispiel beim nicht insulinabhängigen Diabetes Mellitus, beim diabetischen Syndrom und bei direkter Schädigung des Pankreas.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, besonders diejenigen, in denen R2 Wasserstoff ist, können eine hemmende Wirkung auf die endotheliale Lipase (EL) besitzen. Das antiatheroskleotisch wirksame HDL ist das bevorzugte Substrat für EL. Eine Senkung des HDL-Spiegels führt zur Progression von Atherosklerose und ihrer Folgeerkrankungen wie Koronare Herzerkrankungen und begünstigt darüberhinaus die Entstehung des Metabolischen Syndroms und seiner Folgeerkrankung Diabetes. Eine Hemmung der EL sollte somit generell zur Vorbeugung von atherosklerotischen Erkrankungen führen und indirekt bei Personen mit erhöhtem Risiko für Diabetes die Erkrankungswahrscheinlichkeit verringern. Weiterhin wurde gefunden, dass die hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I selektiv gegenüber anderen Lipasen ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch eine hemmende Wirkung auf die Triglyceridlipase aufweisen.
Besonders geeignet sind solche Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von
1. - Störungen des Fettsäurestoffwechsels und Glucoseverwertungsstörungen
2. - Störungen der Insulin-Sensitivität von Muskel-, Fett- und Leberzellen (Insulin- Resistenz) - Metabolisches Syndrom
3. Diabetes mellitus, insbesondere Typ 2 Diabetes einschließlich der Verhinderung der damit verbundenen Folgeerkrankungen.
Besondere Aspekte sind dabei die
- Hyperglykämie,
- Verbesserung der Insulinresistenz,
- Verbesserung der Glucose-Toleranz, - Schutz der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse
- Verhinderung makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen 4. Dyslipidämien und deren Folgen, wie z.B. Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen etc, insbesondere solche (aber nicht beschränkt auf), die durch einen oder mehrerer folgender Faktoren charakterisiert sind:
- hohe Plasma-Triglycerid-, hohe postprandiale Plasma-Triglycerid- Konzentrationen
- niedrige HDL-Cholesterin Konzentration
- niedrige ApoA Lipoprotein-Konzentrationen
- hohe LDL-Cholesterin Konzentrationen
- kleine dichte LDL-Cholesterin Partikel - hohe ApoB Lipoprotein-Konzentrationen
5. Verschiedenen andere Zuständen, die mit dem Metabolischen Syndrom assoziert sein können, sind wie:
- Adipositas (Fettsucht), einschließlich abdominale Adipositas - Thrombosen, Stadien von Hyperkoagulabilität und Thromboseneigung (arteriell und venös)
- Hoher Blutdruck
- Herzinsuffizienz, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) bei Zustand nach Myokardinfarkt , hypertensive Herzerkrankung oder Kardiomyopathie
6. weitere Krankheiten oder Zustände bei welchen zum Beispiel entzündliche Reaktionen oder die Zelldifferenzierung eine Rolle spielt sind:
- Atherosklerose wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Koronarsklerose einschl. Angina pectoris oder Herzinfarkt, Hirnschlag - Vaskuläre Restenose oder Reverschluß
- Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
- Pankreatitis
- Andere entzündliche Zustände - Retinopathie
- Fettzell-Tumore (adipose cell tumors) - Fettzell-Karzinome, wie z.B. Liposarkome
- solide Tumoren und Neoplasien, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Karzinome des Magen-Darm Traktes, der Leber, der Gallenwege und des Pankreas, endokrine Tumore, Karzinome der Lunge, der Niere und harnableitenden Organe, des Genitaltraktes, Prostata-Karzinome etc.
- akute und chronische myeloprolifeative Erkrankungen und Lymphome
- Angiogenese
- Neurodegenerative Erkrankungen
- Alzheimersche Krankheit - Multiple Sklerose
- Morbus Parkinson
- Erythemato-squamöse Dermatosen, wie z.B. Psoriasis (Schuppenflechte)
- Akne vulgaris
- Andere Hautkrankheiten und dermatologische Zustände, die durch PPAR moduliert werden
- Ekzeme und Neurodermitis
- Dermatitiden, wie z.B. seborrhoische Dermatitis oder Lichtdermatitis
- Keratitis und Keratosen, wie z.B. seborrhoische Keratosen, senile Keratosen, aktinische Keratose, photo-induzierte Keratosen oder Keratosis follicularis - Keloide und Keloid-Prophylaxe
- Warzen, einschließlich Kondylomata oder Kondylomata acuminata
- Human papilloma viral (HPV) Infektionen, wie z.B. venerische Papillomata, virale Warzen, wie z.B. Molluscum contagiosum, Leukoplakie
- Papulöse Dermatosen, wie z.B. Liehen planus - Hautkrebs, wie z.B. Basalzellkarzinome, Melanome oder kutane T-ZeII
Lymphome
- Lokalisierte, benigne epidermale Tumore, wie z.B. Keratoderma, epidermale Naevi
- Frostbeulen - Hoher Blutdruck
- Syndrom X - Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS)
- Asthma
- Osteoarthritis
- Lupus erythematodes (LE) oder entzündliche rheumatische Erkrankungen, wie z.B. Rheumatoide Arthritis
- Vaskulitis
- Auszehrung (Kachexie)
- Gicht
- Ischämie/Reperfusions Syndrom - Akutes respiratorisches Distress Syndrom (ARDS) („Schocklunge")
Verbindungen, welche die endotheliale Lipase hemmen, sind besonders geeignet zur
Behandlung und/oder Prävention von 1. Dyslipidämien und allgemeine Störungen des Fettstoffwechsels und deren Folgen, wie z.B. Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen etc, insbesondere solche (aber nicht beschränkt auf), die durch einen oder mehrerer folgender Faktoren charakterisiert sind:
- hohe Plasma-Triglycerid-, hohe postprandiale Plasma-Triglycerid- Konzentrationen
- niedrige HDL-Cholesterin Konzentration
- niedrige ApoA Lipoprotein-Konzentrationen
- hohe LDL-Cholesterin Konzentrationen
- kleine dichte LDL-Cholesterin Partikel - hohe ApoB Lipoprotein-Konzentrationen
2. Verschiedenen andere Zuständen, die mit dem Metabolischen Syndrom assoziert sein können, sind wie:
- Adipositas (Fettsucht), einschließlich abdominale Adipositas - Thrombosen, Stadien von Hyperkoagulabilität und Thromboseneigung (arteriell und venös) - Hoher Blutdruck
- Herzinsuffizienz, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) bei Zustand nach Myokardinfarkt , hypertensive Herzerkrankung oder Kardiomyopathie
- Diabetes mellitus, insbesondere Typ 2 Diabetes einschließlich der Verhinderung der damit verbundenen Folgeerkrankungen (Hyperglykämie, Glucoseintoleranz,
Verlust der ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse, makro- und mikrovaskulärer Erkrankungen
3. weitere Krankheiten oder Zustände bei welchen zum Beispiel entzündliche Reaktionen oder die Zelldifferenzierung eine Rolle spielt sind:
- Atherosklerose wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Koronarsklerose einschl. Angina pectoris oder Herzinfarkt, Hirnschlag
- Vaskuläre Restenose oder Reverschluß
- Chronisch entzündliche Darmerkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
- Pankreatitis
- Andere entzündliche Zustände
- Retinopathie
- Fettzell-Tumore (adipose cell tumors) - Fettzell-Karzinome, wie z.B. Liposarkome
- solide Tumoren und Neoplasien, wie z.B. (aber nicht beschränkt auf) Karzinome des Magen-Darm Traktes, der Leber, der Gallenwege und des Pankreas, endokrine Tumore, Karzinome der Lunge, der Niere und harnableitenden Organe, des Genitaltraktes, Prostata-Karzinome etc. - akute und chronische myeloprolifeative Erkrankungen und Lymphome
- Angiogenese
- Neu rodegenerative Erkrankungen
- Alzheimersche Krankheit
- Multiple Sklerose - Morbus Parkinson
- Erythemato-squamöse Dermatosen, wie z.B. Psoriasis (Schuppenflechte) - Akne vulgaris
- Andere Hautkrankheiten und dermatologische Zustände, die durch PPAR moduliert werden
- Ekzeme und Neurodermitis - Dermatitiden, wie z.B. seborrhoische Dermatitis oder Lichtdermatitis
- Keratitis und Keratosen, wie z.B. seborrhoische Keratosen, senile Keratosen, aktinische Keratose, photo-induzierte Keratosen oder Keratosis follicularis
- Keloide und Keloid-Prophylaxe
- Warzen, einschließlich Kondylomata oder Kondylomata acuminata - Human papilloma viral (HPV) Infektionen, wie z.B. venerische Papillomata, virale Warzen, wie z.B. Molluscum contagiosum, Leukoplakie
- Papulöse Dermatosen, wie z.B. Liehen planus
- Hautkrebs, wie z.B. Basalzellkarzinome, Melanome oder kutane T-ZeII Lymphome - Lokalisierte, benigne epidermale Tumore, wie z.B. Keratoderma, epidermale
Naevi
- Frostbeulen
- Hoher Blutdruck
- Syndrom X - Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS)
- Asthma
- Osteoarthritis
- Lupus erythematodes (LE) oder entzündliche rheumatische Erkrankungen, wie z.B. Rheumatoide Arthritis - Vaskulitis
- Auszehrung (Kachexie)
- Gicht
- Ischämie/Reperfusions Syndrom
- Akutes respiratorisches Distress Syndrom (ARDS) („Schocklunge") Galenik
Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten
Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3 -10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0.05 bis 1000 mg, typischerweise von 0,5 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen
Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden. Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mitteln in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, welche die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im Algemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%. Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen aus. Sie beeinflussen den Fett- und Zuckerstoffwechsel positiv, sie senken insbesondere den Triglyceridspiegel und sind zur Prävention und Behandlung von Typ Il Diabetes und Arteriosklerose sowie deren vielfältigen Folgeerkrankungen geeignet.
Die Verbindungen der Formel I mit R2 Wasserstoff zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf Lipidstoffwechselstörungen aus. Sie beeinflussen das Verhältnis von HDL zu LDL positiv und erhöhen besonders die HDL-Spiegel und sind zur Prävention und Behandlung von Dyslipidämien und Metabolischem Syndrom sowie deren vielfältigen Folgeerkrankungen wie Atherosklerose, koronare Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Adipositas und Diabetes geeignet.
Kombinationen mit anderen Medikamenten
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen oder damit häufig assoziierte Erkrankungen haben. Solche Medikamente sind zum Beispiel 1. Blutzuckersenkende Medikamente, Antidiabetika,
2. Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemien, 3. Antiatherosklerotische Medikamente,
4. Antiadiposita,
5. Antiinflammatorische Wirkstoffe
6. Wirkstoffe zur Behandlung von malignen Tumoren 7. Antithrombotische Wirkstoffe
8. Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck
9. Wirkstoffe zur Behandlung von Herzinsuffizienz sowie
10. Wirkstoffe zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind.
Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen.
Beispielhaft seien genannt:
Antidiabetika
Geeignete Antidiabetika sind z.B. die in der Roten Liste 2001 , Kapitel 12 oder USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003, offenbart. Antidiabetika umfassen alle Insuline und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder Apidra®, sowie andere schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), G LP-1 -Rezeptor Modulatoren, wie in WO 01/04146 beschrieben, oder auch wie z.B. diejenigen, die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken Sulphonylharnstoffe, (z.B. in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart), Biguanide, Meglitinide, Glukagon- Antagonisten, orale GLP-1-Agonisten, DPP-IV Inhibitoren, Insulin-Sensitizer, z.B. PPAR - und PXR-Modulatoren und Wirkstoffe wie z.B. Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenose beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme wie z.B. Glukosidase-Inhibitoren, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen, die zur Veränderung der Lipidzusammensetzung des Blutes führen, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme oder Nahrungsmittelaufnahme verringern.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in
Kombination mit Substanzen, die Einfluss haben auf die hepatische Glukoseproduktion verabreicht, wie z.B. Glycogen Phosphorylase Inhibitoren (siehe: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188) Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Sulfonylharnstoffe (z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid) oder Glinide (z.B. Repaglinid).
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPARgamma Agonist oder Thiazolidindion, wie z.B., Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2- chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem DPPIV Inhibitor, wie z.B. in WO98/19998, WO99/61431 , WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO 02/38541 , WO03/040174 beschrieben, insbesondere P 93/01 (1-Cyclopentyl-3-methyl-1-oxo-2-pentanammonium Chlorid), P-31/98, LAF237 (i-^-ß-Hydroxyadamant-i-ylaminoϊacetylteyrrolidin^SJ-carbonitril), TS021 ((2S, 4S)-4-Fluoro-1 -[[(2-hydroxy-1 ,1 -dimethylethyOaminol-acetylJ-pyrrolidin^-carbonitril monobenzenesulfonat)
Bei einer Aufführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf SGLT-1 und/oder 2, wie z.B. in
WO2004/007517, WO2004/052902, WO2004/052903 und WO2005/121161 direkt oder indirekt offenbart, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Lipidmodulatoren
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Lovastatin , Fluvastatin, Pravastatin, Simvastatin, Ivastatin, Itavastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Gallensäureresorptionsinhibitor verabreicht (siehe z.B. US 6,245,744, US 6,221 ,897, US 6,277,831 , EP 0683 773, EP 0683 774).
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. in WO 02/50027 beschrieben, oder Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinduktor (siehe z.B. US 6,342,512) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)); Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPARalpha Agonist verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. AZ 242 (Tesaglitazar, (S)-3-(4-[2-(4-Methansulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl)-2- ethoxypropionsäure), BMS 298585 (N-[(4-Methoxyphenoxy)carbonyl]-N-[[4-[2-(5- methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)ethoxy]phenyl]methyl]glycin) oder wie in WO 99/62872, WO 99/62871 , WO 01/40171 , WO 01/40169, WO 96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 oder WO 00/64876 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure bzw. Niacin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, z.B. CP- 529, 414 (Torcetrapib), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel Mn Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidanz verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) Antagonist verabreicht. Antiobesita
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin. Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-amino-chinazolin-2-ylamino)- methyl]-cyclohexylmethyl}- amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1 - Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]- amid; (WO 01/91752)) , Orexin-Antagonisten (z.B. 1 -(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3- [1 ,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff; hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3- Cyclohexyl-1 -(4,4-dimethyl-1 ,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1 - on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten (z.B. 1-(4- Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1 H-indol-6-yloxy)- ethylamino]-ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5- (2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7- dimethyl-indol-1 -yl}-acetic aeid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Serotonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111 ), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6- Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1 H-isoquinoline-2- carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0462 884) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881),
DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten verabreicht.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Cannabinoid Rezeptor 1 Antagonist (wie z.B. Rimonabant, SR147778 oder solche wie sie in z. B. EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005/080343, WO2005/075450, WO2005/080357, WO2001 /70700, WO2003/026647-48, WO2003/02776, WO2003/040107, WO2003/007887, WO2003/027069, US6,509,367, WO2001/32663, WO2003/086288, WO2003/087037, WO2004/048317, WO2004/058145, WO2003/084930, WO2003/084943, WO2004/058744, WO2004/013120, WO2004/029204, WO2004/035566, WO2004/058249, WO2004/058255, WO2004/058727, WO2004/069838, US2004/0214837, US2004/0214855, US2004/0214856, WO2004/096209, WO2004/096763, WO2004/096794, WO2005/000809, WO2004/099157, US2004/0266845, WO2004/110453, WO2004/108728, WO2004/000817, WO2005/000820, US2005/0009870, WO2005/00974, WO2004/111033-34, WO2004/11038-39, WO2005/016286, WO2005/007111 , WO2005/007628, US2005/0054679, WO2005/027837, WO2005/028456, WO2005/063761 -62, WO2005/061509, WO2005/077897 beschrieben sind);
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin, Amphetamin, Mazindol oder Phentermin. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten mit Wirkungen auf das Herz-Kreislauf- und das Blutgefäß-System, verabreicht, wie z.B. ACE-Hemmer (z.B. Ramipril), Medikamente, die auf das Angiotensin-Renin-System wirken, Calcium-Antagonisten, Beta-Blocker etc.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit anti-entzündlich wirkenden Medikamenten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Medikamenten, die zur Krebstherapie und Krebsprävention eingesetzt werden, verabreicht.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I wurde an folgenden Enzymtestsystemen geprüft:
1. Test auf Hemmung der HSL
1.1. Präparation der partiell gereinigten HSL:
Isolierte Rattenfettzellen werden aus Nebenhodenfettgewebe von nicht-behandelten männlichen Ratten (Wistar, 220-250 g) durch Kollagenasebehandlung gemäß publizierter Verfahren gewonnen (z.B. S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399 - 407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981 , 6311 - 6320; H. Tomquist et al., J. Biol. Chem. 251 , 1976, 813 - 819). Die Fettzellen aus 10 Ratten werden dreimal durch Flotation mit jeweils 50 ml Homogenisationspuffer (25 ml Tris/HCI, pH 7.4, 0.25 M Sucrose, 1 mM EDTA1 1 mM DTT, 10 //g/ml Leupeptin, 10 //g/ml Antipain, 20 //g/ml Pepstatin) gewaschen und schließlich in 10 ml Homogenisationspuffer aufgenommen. Die Fettzellen werden im Teflon-in-Glas Homogenisator (Braun-Melsungen) durch 10 Hübe bei 1500 rpm und 15°C homogenisiert. Das Homogenisat wird zentrifugiert (Sorvall SM24-Röhrchen, 5000 rpm, 10 min, 40C). Der Unterstand zwischen der oben liegenden Fettschicht und dem Pellet wird abgenommen und die Zentrifugation wiederholt. Der daraus resultierende Unterstand wird erneut zentrifugiert (Sorvall SM24-Röhrchen, 20000 rpm, 45 min, 40C). Der Unterstand wird abgenommen und mit 1 g Heparin-Sepharose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, 5 x gewaschen mit 25 mM Tris/HCI, pH 7.4, 150 mM NaCI) versetzt. Nach Inkubation für 60 min bei 4°C (in Intervallen von 15 min aufschütteln) wird der Ansatz zentrifugiert (Sorvall SM24- Röhrchen, 3000 rpm, 10 min, 4°C). Der Überstand wird durch Zugabe von Eisessig auf pH 5.2 gebracht und 30 min bei 4°C inkubiert. Die Präzipitate werden durch Zentrifugation (Sorvall SS34, 12000 rpm, 10 min, 40C) gesammelt und in 2.5 ml 20 mM Tris/HCI, pH 7.0, 1 mM EDTA, 65 mM NaCI, 13 % sucrose, 1 mM DTT, 10 //g/ml Leupeptin/Pepstatin/Antipain suspendiert. Die Suspension wird über Nacht bei 4°C gegen 25 mM Tris/HCI, pH 7.4, 50 % Glyzerin, 1 mM DTT, 10 //g/ml Leupeptin, Pepstatin, Antipain dialysiert und dann auf eine Hydroxiapatit-Säule aufgetragen (0.1 g pro 1 ml Suspension, äquilibriert mit 10 mM Kaliumphosphat, pH 7.0, 30 % Glyzerin, 1 mM DTT). Die Säule wird mit vier Volumina Äquilibrierungspuffer bei einer Flußrate von 20 bis 30 ml/h gewaschen. Die HSL wird mit einem Volumen Äquilibrierungspuffer, der 0.5 M Kaliumphosphat enthält, eluiert, sodann dialysiert (s.o.) und 5- bis 10-fach konzentriert durch Ultrafiltration (Amicon Diaflo PM 10 Filter) bei 4°C. Die partiell gereinigte HSL kann 4 bis 6 Wochen bei -7O0C aufbewahrt werden.
1.2. Assay auf HSL-Aktivität:
Für die Herstellung des Substrats werden 25-50 //Ci [3H]Trioleoylglycerin (in Toluol), 6.8 //MoI unmarkiertes Trioleoylglycerin und 0.6 mg Phospholipide (Phosphatidylcholin/Phosphatidylinositol 3:1 w/v) gemischt, über N2 getrocknet und dann in 2 ml 0.1 M KPi (pH 7.0) durch Ultraschallbehandlung (Branson 250, Mikrospitze, Einstellung 1 -2, 2 x 1 min im 1-min Intervall) aufgenommen. Nach Zugabe von 1 ml KPi und erneuter Ultraschallbehandlung (4 x 30 sec auf Eis in 30-sec Intervallen) wird 1 ml 20% BSA (in KPi) hinzugefügt (Endkonzentration Trioleoylglyzerin 1.7 mM). Für die Reaktion werden 100 //I Substratlösung zu 100 μ\ HSL-Lösung (HSL präpariert wie oben, verdünnt in 20 mM KPi, pH 7.0, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.02% BSA, 20 //g/ml Pepstatin, 10 //g/ml Leupeptin) pipettiert und für 30 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 3.25 ml Methanol/Chloroform/Heptan (10:9:7) und von 1.05 ml 0.1 M K2CO3, 0.1 M Borsäure (pH 10.5) wird gut gemischt und schließlich zentrifugiert (800 x g, 20 min). Nach Phasentrennung wird ein Äquivalent der oberen Phase (1 ml) abgenommen und die Radioaktivität durch Flüssigszintillationsmessung bestimmt.
1.3. Auswertung der HSL-Hemmwirkung:
Substanzen werden üblicherweise in vier unabhängigen Ansätzen geprüft. Die
Hemmung der enzymatischen Aktivität der HSL durch eine Testsubstanz wird durch den Vergleich mit einer nicht-gehemmten Kontrollreaktion bestimmt. Die Berechnung des IC50-Wertes erfolgt über eine Hemmkurve mit mind. 10 Konzentrationen der Testsubstanz. Für die Analyse der Daten wird das Softwarepaket GRAPHIT, Elsevier- BIOSOFT , benutzt.
2. Test auf Hemmung der EL:
2.1. Präparation der EL
EL wird als sekretorisches Protein von rekombinanten Zeil-Linien (CHO, HEK293) in hoher Konzentration in Zellkulturmedium abgegeben (konditioniertes Medium). Dieses wird nach Aufkonzentration als Enzymlösung eingesetzt.
2.2. Assay auf EL-Aktivität Zur Charakterisierung der enzymatischen Aktivität von endothelialer Lipase und der Wirkung von Inhibitoren wird das Phospholipase-spezifische Substrat 1 ,2-bis-(4,4- difluoro-δy-dimethyM-bora-Sa^a-diaza-s-indacene-S-undecanoyO-sn-glycero-S- phosphocholine, (Hersteller Molecular Probes) verwendet. Durch Hydrolyse der A1 Esterbindung dieses Phospholipids durch das Enzym wird der Fluoreszenzfarbstoff Bodipy freigesetzt, der nach Trennung durch Dünnschichtchromatographie auf einer HPTLC-Platte (Kieselgel 60, Merck ) oder direkt im Reaktionsgefäß durch Messen der Fluoreszenz nachgewiesen werden kann. Zur Herstellung der Substratlösung werden 100 μg 1 ,2-bis-(4,4-dif luoro-5,7-dimethyl-4- bora-3a,4a-diaza-s-indacene-3-undecanoyl)-sn-glycero-3-phospho-choline (Hersteller Molecular Probes), 2,4 mg Tripalmitin (Sigma) und 7,9 mg DOP - Cholin (1 ,2-Dioleoyl- sn-glycero-3-phosphocholin) in 393 μl Chloroform aufgenommen und im Anschluss 157μl in ein frisches Reaktionsgefäß überführt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das üpidgemisch in 4 ml 200 mM TRIS-HCI, 150 mM Natriumchlorid, pH = 7,4 durch zweimaliges Sonifizieren gelöst. Die anschließende Enzymreaktion erfolgt für 60 Minuten bei 37°C. Hierzu werden 45 μl der Substratlösung mit 1 μl Inhibitor entsprechender Konzentration (gelöst in DMSO, zur Kontrolle wird reine DMSO- Lösung verwendet) und 5 μl Enzymlösung (konditioniertes Medium) inkubiert. Im Anschluß werden 3 μl des Testansatzes auf eine HPTLC-Platte (Kieselgel 60, Merck) aufgetragen und der freigesetzte Fluoreszenzfarbstoff zum Nachweis mit einem Fließmittel (Diäthylether : Petroleumbenzin : Essigsäure [78:22:1]) getrennt. Nach dem Abdampfen des Fließmittels wird die Platte in einen Fluoreszenz-Scanner eingelesen. Als Maß für die Enzymaktivität ist eine gesteigerte Freisetzung des Fluoreszenzfarbstoffes in der ungehemmten Reaktion zu beobachten.
2.3. Auswertung der EL-Hemmwirkung: In Abhängigkeit der verwendeten Inhibitorkonzentration ergibt sich eine Reduktion der enzymatischen Aktivität, die Inhibitiorkonzentration, bei welcher eine halbmaximale Enzymaktivität beobachtet wird, wird als IC5O bezeichnet.
2.4. Weiterer Test auf Hemmung der EL:
Zur Charakterisierung der enzymatischen Aktivität von endothelialer Lipase und der Wirkung von Inhibitoren wird das Phospholipase-spezifische Substrat 1 ,2-bis-(4,4- difluoro-δ^-dimethyM-bora-Sa^a-diaza-s-indacene-S-undecanoyO-sπ-glycero-S- phosphocholine, (Hersteller Molecular Probes) verwendet. Durch Hydrolyse der A1 Esterbindung dieses Phospholipids durch das Enzym wird der Fluoreszenzfarbstoff Bodipy freigesetzt, der nach Trennung durch Dünnschichtchromatographie auf einer HPTLC-Platte (Kieselgel 60, Merck ) oder direkt im Reaktionsgefäß durch Messen der Fluoreszenz nachgewiesen werden kann.
Zur Herstellung der Substratlösung werden 100 μg 1 ,2-bis-(4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4- bora-3a,4a-diaza-s-indacene-3-undecanoyl)-sn-glycero-3-phospho-choline (Hersteller Molecular Probes) in 100//I DMSO gelöst und in 2,4 mg Tripalmitin (Sigma) in 393 μ\ Chloroform aufgenommen, welches 20mg/ ml DOP - Cholin (1 ,2-Dioleoyl-sn-glycero- 3-phosphocholin) enthält. 39,3μl dieses Lipidgemisches werden in ein frisches
Reaktionsgefäß überführt und das Lösungsmittel abgedampft. Das Lipidgemisch wird in 4 ml 200 mM TRIS-HCI, 150 mM Natriumchlorid, pH = 7,4 durch zweimaliges Sonifizieren gelöst. Die anschließende Enzymreaktion erfolgt für 90 Minuten bei 370C. Hierzu werden 20 μ\ der Substratlösung mit 2 μ\ Inhibitor entsprechender Konzentration (gelöst in 10% DMSO, zur Kontrolle wird 10%ige DMSO-Lösung verwendet) und 2 μ\ Enzymlösung (konditioniertes Medium) inkubiert. Im Anschluß werden 4 μ\ des Testansatzes auf eine HPTLC-Platte (Kieselgel 60, Merck) aufgetragen und der freigesetzte Fluoreszenzfarbstoff zum Nachweis mit einem Fließmittel (Diethylether : Petroleumbenzin : Essigsäure [78:22:1]) getrennt. Nach dem Abdampfen des Fließmittels wird die Platte in einen Fluoreszenz-Scanner eingelesen. Als Maß für die Enzymaktivität ist eine gesteigerte Freisetzung des Fluoreszenzfarbstoffes in der ungehemmten Reaktion zu beobachten.
In diesem Test zeigten die Verbindungen der Beispiele folgende von IC50 -Werte:
Figure imgf000037_0001
Verfahren zur Herstellung
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach an und für sich bekannten Methoden z.B. durch Acylierung von substituierten, bzw. unsubstituiertem Benzooxazol-2-on-derivaten Il mit Carbamoylchloriden IM (Methode A), oder in zwei Stufen durch Umsetzung von Benzooxazol-2on-derivaten Il mit Phosgen oder Äquivalenten wie Chlorcarbonsäuretrichlormethylester, Carbonsäureditrichlormethylester oder Chlorameisensäure-4-nitrophenylester und weiterer Umsetzung des erhaltenen Benzooxazol-2on-carbonsäurederivats mit Aminen IV (Methode B). Für Verbindungen bei denen R2 Wasserstoff ist, können die Benzooxazol-2-on-derivate Il auch mit den entsprechenden Isocyanaten V RI-N=C=O umgesetzt werden.
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
IV
Figure imgf000039_0001
Da bei diesen Reaktionen in der Regel Säuren freigesetzt werden, empfiehlt es sich zur Beschleunigung Basen wie Pyridin, Triethylamin, Natronlauge oder Alkalicarbonate zu zusetzen. Die Reaktionen können in weiten Temperaturbereichen durchgeführt werden. In der Regel hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, bei 00C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten. Als Lösemittel kommen beispielsweise Methylenchlorid, THF, DMF, Toluol, Essigester, n-Heptan, Dioxan, Diethylether oder Pyridin zum Einsatz. Wenn unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet wird, haben sich auch starke Basen wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat in aprotischen Lösungsmitteln wie THF oder DMF bewährt. Die als Ausgangsverbindungen Il eingesetzten Benzooxazol-2-on-derivate sind kommerziell erhältlich oder lassen sich nach Literatur bekannten Verfahren herstellen (z.B. C. Flouzat, Y. Bresson, A. Mattio, J. Bonnet, G. Guillaumet J: Med.Chem 1993, 36, 497-503; F. Mutterer, CD. Weis, J. Het. Chem. 1976, 13, 1103-1104;).
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Beispiele
Beispiel 1 :
6-Acetyl-2-oxo-benzooxazol-3-carbonsäurebenzylamid 100 mg (0.565 mmol) 6-Acetyl-3H-benzooxazol-2-on wurden in 5 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 90.3 mg (0.678 mmol) Benzylisocyanat wurde 5 h bei 8O0C gerührt, nochmals die gleiche Menge Benzylisocyanat zugegeben und 5 h bei 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und über präparative HPLC (PR18, Aceton itri l/Wasser 0.1% TFA) gereinigt. Ausbeute: 27 mg (16 %), M+H+: 311.1.
Beispiel 2: 6-Acetyl-2-oxo-benzooxazol-3-carbonsäure2-methyl-benzylamid
Analog Beispiel 1 wurden 100 mg (0.565 mmol) 6-Acetyl-3H-benzooxazol-2-on mit 99.8 mg (0.678 mmol) 2-Methyl-benzylisocyanat umgesetzt. Ausbeute: 63 mg (34 %), M+H+: 325.15.
Beispiel 3:
6-Acetyl-2-oxo-benzooxazol-3-carbonsäurehexylamid
Analog Beispiel 1 wurden 100 mg (0.565 mmol) 6-Acetyl-3H-benzooxazol-2-on mit 86.2 mg (0.678 mmol) 1-lsocyanato-hexan umgesetzt. Ausbeute: 77 mg (45 %), M+H+: 305.15.
Beispiel 4:
5-Chloro-2-oxo-benzooxazol-3-carbonsäurehexylamid
Analog Beispiel 1 wurden 100 mg (0.59 mmol) 5-Chloro-3H-benzooxazol-2-on mit 112.6 mg (0.885 mmol) 1 -Isocyanato-hexan in Gegenwart von Ethyl-diisopropylamin in THF bei 7O0C umgesetzt. Ausbeute: 125 mg (71 %), M+H+: 297.1. Beispiel 5: 2-Oxo-benzooxazol-3-carbonsäure2-methyl-benzylamid
Analog Beispiel 1 wurden 100 mg (0.74 mmol) 3H-Benzooxazol-2-on mit 130.7 mg (0.888 mmol) i-lsocyanatomethyl-2-methyl-benzen in Dioxan bei 600C umgesetzt. Ausbeute: 76 mg (36 %), M+H+: 283.25.
Beispiel 6:
2-Oxo-benzooxazol-3-carbonsäurehexylamid
Analog Beispiel 1 wurden 100 mg (0.74 mmol) 3H-Benzooxazol-2-on mit 113 mg (0.888 mmol) 1-lsocyanato-hexan in Dioxan bei 800C umgesetzt. Ausbeute: 163 mg (84 %), M+H+: 263.13.
Beispiel 7:
5-Chloro-2-oxo-benzooxazol-3-carbonsäurebenzylamid
Analog Beispiel 1 wurden 100 mg (0.59 mmol) 5-Chloro-3H-benzooxazol-2-on mit 94 mg (0.7 mmol) Isocyanatomethyl-benzen in Dioxan bei 800C umgesetzt. Ausbeute: 73 mg (41 %), M+H+: 303.05.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure imgf000042_0001
dadurch gekennzeichnet, dass
R1 (Cs-CiβJ-Alkyl, (Ci-C4)-Alkylen-(C6-C1o)-ArylI (Ci-C4)-Alkylen-(C5-Ci2)-
Heteroaryl, (Ci-C4)-Alkylen-(C3-Ci2)-Cycloalkyl, (C8-Cu)-Bicyclus, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Bicyclus durch Halogen, (Ci-C6)-Alkyl, (CrC3)-Alkyloxy, Hydroxy, (CrCβJ-Alkylmercapto, Amino, (Ci-Cβ)- Alkylamino, di-(C2-Ci2)-Alkylamino, mono-CCrCβJ-Alkylaminocarbonyl, di-
(C2-C8)-Alkylaminocarbonyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, (CrCβ)- Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (Ci-C6)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl; oder
R1 und R2 bilden zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4- bis 7- gliedriges Ringsystem oder ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 8- bis 14 gliedriges Ringsystem, deren einzelne Glieder der
Ringsysteme durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei Einheiten aus der Reihe -O-, -S-, -SO-, -SO2- nicht benachbart sein dürfen; R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (Ci-C6)-Alkyl, (d- C3)-Alkyloxy-(Ci-C3)-Alkylen, Hydroxy, (Ci-C6)-Alkylmercapto, Amino, (Ci-C6)-Alkylamino, di-(C2-Ci2)-Alkylamino, (CrC6)-Alkylcarbonyl, COOR7, Trifluormethyl, (CrC6)-Alkylsulfonyl, (Ci-C6)-Alkylsulfinyl, Aminosulfonyl, Pentafluorsulfanyl, (C6-Ci0)-Aryl, (C5-Ci2)-Heteroaryl, CO-
NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CO-fCi-CehAlkylen-CO-O-fd-CβJ-Alkyl, O- CO-(Ci-C6)-Alkylen-CO-OH, O-CO-(CrC6)-Alkylen-CO-NR9R10 oder unsubstituiertes oder ein oder mehrfach durch F substituiertes (Ci-C6)- Alkyloxy;
mit der Maßgabe, dass höchstens einer der Substituenten R3, R4, R5 oder R6 Halogen ist; und mit der Maßgabe, dass höchstens einer der Substituenten R3, R4, R5 oder R6 (CrC6)-Alkyl ist;
R7 Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, Benzyl;
R8, R8a unabhängig voneinander (d-CβJ-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, COOR7,
Cyclopropyl, Cyclopropylen;
R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, -(C6-Ci0)-Aryl, (C5-
Ci2)-Heteroaryl, (C3-Ci2)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl, (Ci-
C4)-Alkylen-(C5-C12)-Heteroaryl, (CrC4)-Alkylen-(C4-Ci2)-Cycloalkyl, (C8-
Ci4)-Bicyclus;
bedeuten, die tautomeren Formen der Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche
Salze.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass FM (C6-Ci2)-Alkyl, (Ci-C3)-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl, (Ci-C3)-Alkylen-(C5-C12)-
Heteroaryl, (Ci-C3)-Alkylen-(C4-Ci2)-Cycloalkyl, (C8-Cu)-BiCyClUS1 wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Bicyclus durch Halogen, (Ci-C6)-Alkyl, (CrC3)-Alkyloxy, Hydroxy, Amino, (Ci-C6)-Alkylamino, Trifluormethyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl; oder
R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes 5- bis 6-gliedriges Ringsystem oder ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 9- bis 10 gliedriges Ringsystem bilden, deren einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei Einheiten aus der Reihe -O-, -S- nicht benachbart sein dürfen;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC3)-Alkyloxy-(CrC3)- Alkylen, Hydroxy, COOR7, (d-CeJ-Alkylsulfonyl, (Ci-C6)-Alkylsulfinyl, Aminosulfonyl, Pentafluorsulfanyl, (C6-Cio)-Aryl, (C5-Ci2)-Heteroaryl, (C1- C6)-Alkylcarbonyl, CO-NR9R10, O-CO-NR9R10, 0-CO-(C1 -C6)-Alkylen -
CO-O-tCrCeJ-Alkyl, O-CO-(Ci-C6)-Alkylen-CO-OH, 0-CO-(C1-C6)- Alkylen-CO-NR9R10;
R7 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, Benzyl;
R8, R8a unabhängig voneinander (CrC6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, COOR7, Cyclopropyl, Cyclopropylen;
R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, -(C6-Ci0)-Aryl, (C1- C4)-Alkylen-(C6-C10)-Aryl; bedeuten.
3. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 (C6-Ci2)-Alkyl, Benzyl, (Ci-C3)-Alkylen-(C5-Ci2)-Heteroaryl, (Ci-C3)- Alkylen-(C4-Ci2)-Cycloalkyl, (Cβ-CuJ-Bicyclus, wobei Aryl, Heteroaryl,
Cycloalkyl oder Bicyclus durch Halogen, (CrC6)-Alkyl, (CrC3)-Alkyloxy, Hydroxy, Amino, (Ci-C6)-Alkylamino, Trifluormethyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff; oder
R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes 5- bis 6-gliedriges Ringsystem oder ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 9- bis 10 gliedriges Ringsystem bilden, deren einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei Einheiten aus der Reihe -O-, -S- nicht benachbart sein dürfen;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, COOR7, (C1-C6)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Pentafluorsulfanyl, Phenyl, (CrC6)- Alkylcarbonyl, CO-NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CO-(Ci-C6)-Alkylen -CO- O-(Ci-C6)-Alkyl, O-CO-(CrC6)-Alkylen-CO-OH, O-CO-(CrC6)-Alkylen- CO-NR9R10;
R7 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl;
R8, R8a unabhängig voneinander (d-C6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, COOR7,
Cyclopropyl; R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl; bedeuten.
4. Verbindung der Formel I gemäß Ansprüchen 1 , 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet, dass
R3, R6 für Wasserstoff steht, R4 oder R5 nicht für Wasserstoff steht.
5. Verbindung der Formel I gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 und R2 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes 5- bis 6-gliedriges Ringsystem bilden, deren einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein bis zwei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR8-, -NR9- ersetzt sein können, worin R8 wie oben definiert ist und R9 (CrCβJ-Alkyl oder Cyclopropyl bedeutet.
6. Verbindung der Formel I gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 (C6-Ci2)-Alkyl, Benzyl, -CH2-(C5-Ci2)-Heteroaryl, (C8-Ci4)-Bicyclus, wobei, Benzyl, Heteroaryl oder Bicyclus durch Halogen, (CrC6)-Alkyl, (CrC3)-Alkyloxy, Hydroxy, Amino, (CrCβJ-Alkylamino, Trifluormethyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff;
R3 Wasserstoff;
R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, mono-(CrC6)-
Alkylaminocarbonyl, di-(C2-C8)-Alkylaminocarbonyl, COOR7, (CrCe)- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Phenyl, (CrC6)-Alkylcarbonyl, O-CO- NR9R10, O-CO-(d-C6)-Alkylen -CO-O-(C1 -C6)-Alky I1 0-CO-(C1-C6)- Alkylen-CO-OH, O-CO-(CrC6)-Alkylen-CO-NR9R10;
R6 Wasserstoff;
bedeutet.
7. Verbindung der Formel I gemäß Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 (C6-C12)-Alkyl, Benzyl, wobei Benzyl durch (d-C6)-Alkyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff;
R3 Wasserstoff;
R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)-
Alkylcarbonyl;
R6 Wasserstoff;
bedeutet.
8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7.
9. Verwendung der Verbindungen der Formel I, worin bedeuten
R1 (C5-C16)-Alkyl, (d-C^-Alkylen-^e-doJ-Aryl, (d-C^-Alkylen-^-C^)-
Heteroaryl, (d-C^-Alkylen^Ca-C^-Cycloalkyl, (Cβ-Cu)-Bicyclus, wobei Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Bicyclus durch Halogen, (CrC6)-Alkyl, (CrC3)-Alkyloxy, Hydroxy, (CrC6)-Alkylmercapto( Amino, (CrC6)- Alkylamino, di-(C2-Ci2)-Alkylamino, mono-(CrC6)-Alkylaminocarbonyl, di- (C2-C8)-Alkylaminocarbonyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, (CrC6)- Alkylcarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, (CrC6)-
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R2 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl; oder
R1 und R2 bilden zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein monocyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 4- bis 7- gliedriges Ringsystem oder ein bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes 8- bis 14 gliedriges Ringsystem, deren einzelne Glieder der Ringsysteme durch ein bis drei Atome oder Atomgruppen aus der Reihe -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, ersetzt sein können, mit der Maßgabe, dass zwei Einheiten aus der Reihe -O-, -S-, -SO-, -SO2- nicht benachbart sein dürfen;
R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (d-Ce)-Alkyl, (Cr C3)-Alkyloxy-(Ci-C3)-Alkylen, Hydroxy, (CrC6)-Alkylmercapto, Amino,
(Ci-C6)-Alkylamino, di-(C2-Ci2)-Alkylamino, (CrC6)-Alkylcarbonyl, COOR7, Trifluormethyl, (CrC6)-Alkylsulfonyl, (CrC6)-Alkylsulfinyl, Aminosulfonyl, Pentafluorsulfanyl, (C6-Ci0)-Aryl, (C5-Ci2)-Heteroaryl, CO- NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CO-(CrC6)-Alkylen-CO-O-(CrC6)-Alkyl, O- CO-(CrC6)-Alkylen-CO-OH, O-CO-(CrC6)-Alkylen-CO-NR9R10 oder unsubstituiertes oder ein oder mehrfach durch F substituiertes (CrC6)- Alkyloxy; R7 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, Benzyl;
R8, R8a unabhängig voneinander (CrC6)-Alkyl, Halogen, Trifluormethyl, COOR7, Cyclopropyl, Cyclopropylen; R9, R10 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, -(C6-Ci0)-Aryl, (C5- Ci2)-Heteroaryl, (C3-C12)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl) (Cr C4)-Alkylen-(C5-C12)-Heteroaryl, (Ci-C4)-Alkylen-(C4-Ci2)-Cycloalkyl, (C8- Cu)-Bicyclus;
die tautomeren Formen der Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze oder die Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen des Fettsäurestoffwechsels und Glucoseverwertungsstörungen.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 oder 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen, bei denen Insulin Resistenz eine Rolle spielt.
11. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 oder 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Diabetes mellitus und der damit verbundenen Folgeerkrankungen.
12. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 oder 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von
Dyslipidämien und deren Folgen.
13. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 oder 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Zuständen, die mit dem Metabolischen Syndrom assoziert sind.
14. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 oder 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Zuständen, die mit erniedrigtem HDL-Spiegel verbunden sind.
15. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 oder 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von atherosklerotischen Erkrankungen.
16. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 oder 9 in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen, bei denen Insulin Resistenz eine Rolle spielt.
17. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass diese mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Benzooxazol-2-on-derivate der Formel Il
a) mit Carbamoylchloriden der Formel III acyliert werden; oder b) in zwei Stufen zunächst mit Phosgen oder Äquivalenten wie Chlorcarbonsäuretrichlormethylester, Carbonsäureditrichlormethylester oder Chlorameisensäure-4-nitrophenylester und einem zweiten Schritt mit Aminen der Formel IV umgesetzt werden, worin die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben.
Figure imgf000051_0001
IV
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R2 Wasserstoff gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Benzooxazol-2-on-derivate der Formel Il mit Isocyanaten der Formel V: O=C=N-RI umgesetzt werden.
Figure imgf000051_0002
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