WO2006132091A1 - 新規なトリグリセリド低下剤 - Google Patents

新規なトリグリセリド低下剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2006132091A1
WO2006132091A1 PCT/JP2006/310440 JP2006310440W WO2006132091A1 WO 2006132091 A1 WO2006132091 A1 WO 2006132091A1 JP 2006310440 W JP2006310440 W JP 2006310440W WO 2006132091 A1 WO2006132091 A1 WO 2006132091A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hmg
inhibitor
pde3
coa reductase
reductase inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/310440
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toru Yokoyama
Taro Aoki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Priority to EP06756590A priority Critical patent/EP1894576B1/en
Priority to HK08106253.1A priority patent/HK1111632B/en
Priority to JP2007520057A priority patent/JP4892477B2/ja
Priority to PL06756590T priority patent/PL1894576T3/pl
Priority to CN2006800201019A priority patent/CN101193656B/zh
Priority to US11/916,914 priority patent/US20090227610A1/en
Priority to KR1020077025940A priority patent/KR101258422B1/ko
Publication of WO2006132091A1 publication Critical patent/WO2006132091A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US14/741,070 priority patent/US20150272944A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a triglyceride-lowering agent comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and a cAMP-degrading enzyme inhibitor as effective components.
  • statins HMG—Co A reductase inhibitors
  • TG triglycerides
  • a mild lowering action is known as an accompanying action (Reference: CE Rackley, Clin. Cardiol. 1996, 19 (9): 683-9, many others), but the action is Inadequate, other combinations such as other TG lowering agents have been proposed.
  • it is ideal to use a fibrate drug with a strong TG-lowering effect in combination with a statin, but due to side effects such as frequent rhabdomyolysis mainly in patients with renal impairment, this combination is indicated for careful administration. It becomes.
  • Phosphodiesterase is an enzyme that degrades the phosphodiester bond of cyclic nucleotides, and 11 isotypes have been known so far.
  • PDE3 is one of the phosphoesterase isotypes and is an enzyme that is inhibited by cyclic GMP (cGMP) and expressed in tissue cells such as heart and bronchus, adipocytes, and platelets. For this reason, inhibitors of PDE3 have been used as cardiotonic agents and platelet aggregation inhibitors.
  • cGMP cyclic GMP
  • TG lowering effects have been reported by administration of cilostazol to diabetic rats (Presentation: Kenji Uehara et al., Japanese Atherosclerosis Society Winter Conference (199 2) Abstract, Artery Sclerosis 1992, 20: 824) is not consistent with TG lowering effects in normal rats (Ministry of Health, Labor and Welfare 2003, Otsuka Pharmaceutical Application Summary on the expanded efficacy of cilostazol for the prevention of recurrence after cerebral infarction) According to clinical reports, in patients, TG decreased after 4 weeks (Reference: Nobuhiko Mukaihara, Current Therapy 1990, 8: 618) or after a transient increase in 24 weeks (Return: Shuji Hyakudo) In addition, new drugs and clinical studies 1996, 45: 1837) and the administration of mirlinone intravenously to rats An increase has been observed (Reference: P Cheung Power, Metabolism 2003, 52: 1496-50), etc., but TG lowering action has been
  • PDE3 inhibitors The main action of PDE3 inhibitors is to increase cyclic AMP (cAMP) levels by suppressing PDE, ie, phosphodiesterase enzyme activity. That is, it was known that cAMP increased by administration of PDE3 inhibitor induces lipoprotein lipase activity for more than 30 years ago, and cAMP and its stable derivatives, cAMP synthase (adenyl cyclase) Activating agents and various PDE inhibitors are known to have lipolytic activity (Reference: D Baum et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1976, 151: 244-8, and many others). At this time, it is known that in vitro experiments using adipose tissue and cells have a strong lipolytic action, but in vivo experiments using animals, the effect is remarkable.
  • cAMP cyclic AMP
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and a PDE3 inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier, and more particularly, to reduce blood triglyceride (TG).
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for use.
  • the present invention also includes an HMG-CoA reductase inhibitor, a PDE3 inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier, and administers these active ingredients to a patient in need as a single preparation.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for reducing blood triglyceride (TG).
  • the present invention includes an effective amount of an HMG CoA reductase inhibitor, an effective amount of a PDE3 inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier, and is separately or separately for patients in need at the same time.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for administration, more specifically, a pharmaceutical composition for reducing blood triglycerides (TG).
  • the present invention also comprises an HMG-CoA reductase inhibitor and a PDE3 inhibitor. It relates to a triglyceride (TG) reducing agent.
  • the present invention also includes an HMG-CoA reductase inhibitor, a PDE3 inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier, and for administering these active ingredients to a patient in need as a single preparation, Provides a triglyceride (TG) reducing agent.
  • the present invention comprises an effective amount of an HMG-CoA reductase inhibitor and an effective amount of a PDE3 inhibitor, and a pharmaceutically acceptable carrier, and can be used simultaneously or at intervals to a patient in need thereof. It provides a triglyceride (TG) -lowering agent for separate administration at an interval.
  • the present invention is characterized in that an effective amount of an HMG-CoA reductase inhibitor and an effective amount of a PDE3 inhibitor are administered to a patient in need thereof separately or separately at intervals.
  • the present invention provides a method for reducing the amount of triglyceride (TG) in blood or a method for preventing an increase in the amount of triglyceride (TG) in blood.
  • the present invention also relates to a blood comprising administering an effective amount of an HMG-CoA reductase inhibitor and an effective amount of a PDE3 inhibitor to a patient in need thereof as a single preparation.
  • the present invention provides a method for reducing the amount of triglyceride (TG) in the blood or a method for preventing an increase in the amount of triglyceride (TG) in the blood.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for reducing blood triglyceride (TG), comprising an effective amount of an HMG-Co reductase inhibitor and an effective amount of a PDE3 inhibitor. It provides the use of HMG-Co reductase inhibitors and PDE3 inhibitors.
  • the present invention relates to an HMG—CoA reductase inhibitor for producing a triglyceride (TG) reducing agent for administering an effective amount of an HMG—CoA reductase inhibitor and an effective amount of a PDE3 inhibitor as a single preparation. Provides the use of drugs and PDE3 inhibitors.
  • the present invention also provides an HMG-CoA reductase inhibitor and an HMG for producing a triglyceride (TG) reducing agent for administering an effective amount of a PDE3 inhibitor simultaneously or at intervals.
  • TG triglyceride
  • the present invention is characterized in that an effective amount of an HMG-CoA reductase inhibitor and an effective amount of a PDE3 inhibitor are administered to a patient in need thereof separately or separately at intervals.
  • the present invention provides a method for preventing or treating hypertriglyceride (TG) emia.
  • TG hypertriglyceride
  • the present invention is characterized in that an effective amount of an HMG-CoA reductase inhibitor and an effective amount of a PDE3 inhibitor are administered to a patient in need of these active ingredients as a single preparation.
  • a method for preventing or treating triglyceride (TG) is provided. Brief Description of Drawings
  • Fig. 1 is a graph showing the effect on plasma TG concentration by the combined administration of pitapastatin calcium (referred to as pitapastatin) and K-134 or cilostazol.
  • the present inventors have tried to use in combination with various drugs in order to improve the action of lowering triglyceride (TG) of the HMG-CoA reductase inhibitor.
  • TG lowering triglyceride
  • the present inventors have surprisingly found that when an HMG-CoA reductase inhibitor and a PDE3 inhibitor are combined, a remarkable TG It was found that a lowering effect was expressed.
  • PDE inhibitors have been reported to have a lipolytic effect.1S In vivo effects are not significant, especially with respect to the TG lowering effects of PDE3 inhibitors. This result is surprising.
  • the present inventors have confirmed the combined action of the present invention using pitapastatin calcium as an HMG-CoA reductase inhibitor and using K-134 or cilostazol as a PDE3 inhibitor.
  • FIG. 1 shows the results of experiments using rats in combination with these drugs.
  • Figure 1 shows the results of measuring the plasma TG after blood was collected after repeated oral administration of the drug to rats for 14 days and fasted for 22 hours from the last afternoon administration.
  • the vertical axis in FIG. 1 represents the concentration of triglyceride (TG) (mgZdL) in the plasma.
  • TG triglyceride
  • the control group pitavastatin calcium (designated as pitapastatin) alone, K-134 alone, cilostazol alone, pitanostatin calcium (designated as pitapastatin)
  • the combination administration group of 134 shows the combination administration group of pitapastatin calcium (referred to as pitapastatin) and cilostazol, respectively.
  • K 134 N cilostazol which is a PDE3 inhibitor
  • pitanostatin an HMG-CoA reductase inhibitor
  • TG triglyceride
  • the combined use of an HMG-CoA reductase inhibitor and a PDE3 inhibitor has a remarkable triglyceride (TG) lowering effect that cannot be expressed alone! It was revealed for the first time.
  • the PDE3 inhibitor used in combination in the present invention is not particularly limited as long as it has an action capable of inhibiting the activity of PDE3 in vivo.
  • PDE3 inhibitor in the present invention, one or two or more kinds of drugs selected from the group power consisting of the aforementioned PDE inhibitors can be used.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor used in combination in the present invention has an action capable of inhibiting the activity of HMG-CoA reductase in vivo.
  • the following compounds can be mentioned.
  • Lonostatin (Scientific name: (+) (IS, 3R, 7S, 8S, 8aR)-l, 2, 3, 7, 8, 8a Hexahydro-3, 7 Dimethyl-8— [2— [(2R, 4R) —Tetrahydro-4-hydroxy-1-6-oxo-2H-pyran-2-yl] ethyl] — 1-naphthyl (S) -2-methylbutyrate (see US Pat. No. 4,231,938));
  • Atorvastatin (scientific name: (3R, 5R) — 7— [2— (4 fluorophenol) 5—isopropyl 3 phenyl 4 phenylcarbamoyl 1H pyrrole 1 yl] 3, 5, dihydroxyheptanoic acid (US Pat. No. 5,273,995 No.));
  • Cerivastatin (scientific name: (3R, 5S) —Ellis mouth (E) — 7— [4— (4-Fluorophenol) 2, 6 Diisopropyl-1, 5-methoxymethyl, pyridine 1, 3-yl] -3 , 5 Dihydroxy-6 heptenoic acid (see US Pat. No. 5,177,080));
  • the inhibitor is pitanostatin.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor in the present invention one or more drugs selected from the group power consisting of the aforementioned HMG-CoA reductase inhibitors can be used.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor and the PDE3 inhibitor used in the present invention are each formulated by a known method or the method shown below, etc., and are used simultaneously or in combination at intervals. be able to.
  • each effective amount may be formulated into a single dosage form with an appropriate mixing ratio V.
  • Such preparations are pharmaceutically acceptable as compositions suitable for administration forms such as oral preparations or parenteral preparations, for example, oral preparations, injections, suppositories, ointments, patches and the like.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor and PDE3 inhibitor in the present invention can also be used as a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a hydrate of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts and their hydrates can be obtained by conventional methods.
  • acids forming acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid; acetic acid, lactic acid, succinic acid And organic acids such as tartaric acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, citrate, ascorbic acid, methanesulfonic acid, besylic acid, and toluenesulfonic acid.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor and PDE3 inhibitor of the present invention can use one of them as an active ingredient, but can also be used as an active ingredient by mixing two or more of them. .
  • an HMG-CoA reductase inhibitor and a PDE3 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof may be used as an excipient.
  • a binder a disintegrant, a lubricant, a colorant, a corrigent, a corrigent, etc.
  • tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by conventional methods.
  • excipients include lactose, sucrose, sodium chloride sodium salt, glucose, starch, calcium carbonate, potato, Microcrystalline cellulose, silicic acid, etc.
  • binders are water, ethanol, propanol, simple syrup, dextrose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropinorestarch, methinoresenorelose, Ethynocellulose, shellac, calcium phosphate, polybulurpyrrolidone, etc. as a disintegrant, dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, lactose, etc. as lubricants Is purified Examples include talc, stearate, borax, and polyethylene glycol, and examples of the corrigent include sucrose, orange peel, citrate, and tartaric acid.
  • an HMG-CoA reductase inhibitor and a PDE3 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, if necessary, as a flavoring agent.
  • Oral fluids, syrups, elixirs, etc. can be produced by adding conventional buffers, stabilizers, flavoring agents and the like.
  • examples of the flavoring agent include those listed above
  • examples of the buffering agent include sodium quenate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added as necessary, and subcutaneous, muscle and intravenous are added by a conventional method.
  • Injectables can be manufactured.
  • examples of the pH adjusting agent and buffering agent include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • local anesthetics include hydrochloric acid pro-in and lidocaine hydrochloride.
  • isotonic agents include sodium chloride salt, glucose and the like.
  • each pharmaceutical preparation can be individually packaged, and each pharmaceutical preparation can be taken out and used at the time of administration.
  • each pharmaceutical preparation can be packaged in a form suitable for each combined administration.
  • the pharmaceutical composition having a triglyceride (TG) -lowering effect of the present invention obtained by force is not only effective as a prophylactic and Z- or therapeutic agent for hypertriglyceride (TG), but also HMG— Since it also acts as a CoA reductase inhibitor and PDE3 inhibitor, hypercholesterolemia, arteriosclerosis, peripheral circulatory insufficiency, arteriovenous thrombosis, diabetes and its complications, hypertension and its complications It is also effective as a preventive agent such as metabolic syndrome (metabolic syndrome) and Z or therapeutic agent.
  • TG triglyceride
  • HMG HMG— Since it also acts as a CoA reductase inhibitor and PDE3 inhibitor, hypercholesterolemia, arteriosclerosis, peripheral circulatory insufficiency, arteriovenous thrombosis, diabetes and its complications, hypertension and its complications It is also effective as a preventive agent such as metabolic syndrome (metabolic syndrome) and Z or therapeutic agent.
  • the dosage of the pharmaceutical composition having a triglyceride (TG) -lowering effect of the present invention varies depending on the patient's weight, age, sex, symptom, dosage form, frequency of administration, etc.
  • Orally or parenterally divided into 1 or several doses, administered as a single product or in combination with each product.
  • pitapastatin as an HMG-CoA reductase inhibitor
  • HMG-CoA reductase inhibitor and PDE3 inhibitor are used as single preparations, these preparations may be administered simultaneously, or 15 minutes may be administered at intervals of 6 hours.
  • the plasma TG lowering action when pitapastatin calcium and K-134 or cilostazol were administered in combination was measured according to the method described in 1-4 below.
  • Figure 1 shows the test results.
  • Fig. 1 Panapastatin calcium is indicated as pitanostatin
  • plasma TG levels remained almost unchanged when each drug was administered alone.
  • Pitapastatin and K-134 and pitapastatin and cilostazol were administered together.
  • the plasma TG level decreased significantly.
  • the present invention relates to a remarkable TG lowering action by the combined use of an HMG-CoA reductase inhibitor and a PDE3 inhibitor, and the combination of a conventional HMG-CoA reductase inhibitor and a fibrate drug.
  • the agent of the present invention does not cause serious side effects such as frequent occurrence of rhabdomyolysis and exhibits sufficient triglyceride lowering action. It is extremely useful in the industry as a pharmaceutical for the treatment and prevention of high triglyceride plasma accompanied with blood.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

　本発明は、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及びＰＤＥ３阻害剤を含有してなる血中トリグリセリド（ＴＧ）低下剤に関する。

Description

明 細 書
新規なトリグリセリド低下剤
技術分野
[0001] 本発明は、 HMG— CoA還元酵素阻害剤及び cAMP分解酵素阻害剤を有効成 分とするトリグリセリド低下剤に関する。
背景技術
[0002] 各種スタチン (HMG— Co A還元酵素阻害剤）はコレステロールの強い低下作用を 期待されて高コレステロール患者に投与されている。トリグリセリド (TG)に関しては、 それに付随した作用として軽度の低下作用が知られている（文献: CE Rackley, Clin. Cardiol. 1996, 19(9):683-9、他多数）が、その作用は不十分なため他の TG低下剤な どの併用が提案されている。このためには TG低下作用の強いフイブラート系薬剤の スタチンとの併用が理想的であるが、腎障害患者を中心として横紋筋融解症が多発 するなどの副作用から、この組み合わせは慎重投与の適応となって 、る。
[0003] ホスホジエステラーゼ (PDE)は、環状ヌクレオチドのリン酸ジエステル結合を分解 する酵素であり、現在までの 11のアイソタイプが知られている。 PDE3は、ホスホジェ ステラーゼのアイソタイプのひとつであり、サイクリック GMP (cGMP)により阻害され、 心臓、気管支などの組織細胞や、脂肪細胞、血小板などで発現している酵素である 。このために、 PDE3の阻害剤は、強心剤や血小板凝集抑制剤として使用されてき ている。
[0004] また、 PDE3阻害剤に関しては、シロスタゾールの糖尿病ラットへの投与で TG低下 作用が報告されて 、る（学会発表：上原憲ニほか、日本動脈硬化学会冬季大会 (199 2)抄録、動脈硬化 1992, 20:824)が正常ラットへの投与においては TG低下作用が一 定しない (厚生労働省 2003、シロスタゾールの脳梗塞発症後の再発予防への効能拡 大に関する大塚製薬申請概要より）こと、臨床報告では患者において、 4週間投与で TGの低下（文献：向原伸彦ほ力、カレントテラピー 1990, 8:618)あるいは 24週間投 与において一過性上昇ののち前値に戻る（文献：百々修司ほか、新薬と臨床 1996, 45:1837)ことや、 mirlinoneのラットへの静脈内投与で TGの分解による遊離脂肪酸の 上昇が認められている（文献： P Cheungほ力， Metabolism 2003, 52:1496-50)ことなど 、 TG低下作用は報告されて 、るものの明確な作用効果は明らかにされて 、な 、。
[0005] PDE3阻害剤の主作用は、 PDEすなわちホスホジエステラーゼ酵素活性を抑制す ることによりサイクリック AMP (cAMP)レベルを高めることにある。すなわち、 PDE3 阻害剤投与により上昇した cAMPによりリポタンパクリパーゼが誘導'活性ィ匕すること が約 30年以上前カゝら知られており、 cAMP及びその安定誘導体、 cAMP合成酵素（ アデニルサイクラーゼ)活性化剤及び各種 PDE阻害剤には脂質分解作用が知られ ている（文献： D Baumほか, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1976, 151:244-8、他多数）。 この際、脂肪組織や細胞を用いた in vitro実験では脂質分解作用が強いが、動物を 用いた in vivo実験ではその効果は顕著でな 、ことが知られて 、る。
[0006] 一般的に高脂血症の患者には高 TG血漿の症状を示すものが多ぐ高脂血症治療 剤としての HMG— CoA還元酵素阻害剤との併用により副作用が軽減され且つ効果 的な TG低下作用を促す薬剤の開発が求められていた。
発明の開示
[0007] 発明者らは鋭意研究の結果、驚くべきことに、 HMG— CoA還元酵素阻害剤と PD E3阻害剤との併用により顕著な血中 TG低下作用を示すことを見出し、本発明を完 成した。
[0008] 従って、本発明は、 HMG— CoA還元酵素阻害剤及び PDE3阻害剤、並びに薬学 的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物、より詳細には血中トリグリセリド (T G)低下用医薬組成物に関する。また、本発明は、 HMG— CoA還元酵素阻害剤及 び PDE3阻害剤、並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者にこ れらの有効成分を単一製剤として投与するための医薬組成物、より詳細には血中トリ グリセリド (TG)低下用医薬組成物を提供するものである。さらに、本発明は、 HMG CoA還元酵素阻害剤の有効量、及び PDE3阻害剤の有効量、並びに薬学的に 許容される担体とを含有し、必要とする患者に同時に又は間隔を空けて別々に投与 するための医薬組成物、より詳細には血中トリグリセリド (TG)低下用医薬組成物を提 供するものである。
[0009] また、本発明は、 HMG— CoA還元酵素阻害剤及び PDE3阻害剤を含有してなる トリグリセリド (TG)低下剤に関する。また、本発明は、 HMG— CoA還元酵素阻害剤 及び PDE3阻害剤、並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患者に これらの有効成分を単一製剤として投与するための、トリグリセリド (TG)低下剤を提 供するものである。さら〖こ、本発明は、 HMG— CoA還元酵素阻害剤の有効量、及び PDE3阻害剤の有効量、並びに薬学的に許容される担体とを含有し、必要とする患 者に同時に又は間隔を空けて別々に投与するための、トリグリセリド (TG)低下剤を 提供するものである。
[0010] また、本発明は、 HMG— CoA還元酵素阻害剤の有効量、及び PDE3阻害剤の有 効量とを、必要とする患者に同時に又は間隔を空けて別々に投与することを特徴と する、血中のトリグリセリド (TG)量を低下させる方法又は血中のトリグリセリド (TG)量 の上昇を予防する方法を提供するものである。また、本発明は、 HMG— CoA還元 酵素阻害剤の有効量、及び PDE3阻害剤の有効量とを、必要とする患者にこれらの 有効成分を単一製剤として投与することを特徴とする、血中のトリグリセリド (TG)量を 低下させる方法又は血中のトリグリセリド (TG)量の上昇を予防する方法を提供するも のである。
[0011] また、本発明は、 HMG— Co還元酵素阻害剤の有効量、及び PDE3阻害剤の有 効量を含有してなる血中トリグリセリド (TG)低下用医薬組成物を製造するための、 H MG— Co還元酵素阻害剤及び PDE3阻害剤の使用（use)を提供するものである。 本発明は、 HMG— CoA還元酵素阻害剤の有効量、及び PDE3阻害剤の有効量を 、単一製剤として投与するためのトリグリセリド (TG)低下剤を製造するための、 HMG — CoA還元酵素阻害剤及び PDE3阻害剤の使用（use)を提供するものである。また 、本発明は、 HMG— CoA還元酵素阻害剤の有効量、及び PDE3阻害剤の有効量 を、同時に又は間隔をあけて投与するためのトリグリセリド (TG)低下剤を製造するた めの、 HMG— CoA還元酵素阻害剤及び PDE3阻害剤の使用（use)を提供するも のである。
[0012] さらに、本発明は、 HMG— CoA還元酵素阻害剤の有効量、及び PDE3阻害剤の 有効量とを、必要とする患者に同時に又は間隔を空けて別々に投与することを特徴 とする、高トリグリセリド (TG)血症を予防又は治療する方法を提供するものである。ま た、本発明は、 HMG— CoA還元酵素阻害剤の有効量、及び PDE3阻害剤の有効 量とを、必要とする患者にこれらの有効成分を単一製剤として投与することを特徴と する、高トリグリセリド (TG)血症を予防又は治療する方法を提供するものである。 図面の簡単な説明
[0013] [図 1]図 1はピタパスタチンカルシウム（ピタパスタチンと表記）と K— 134あるいはシロ スタゾールの併用投与による血漿 TG濃度への影響を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明者らは、 HMG— CoA還元酵素阻害剤のトリグリセリド (TG)の低下作用を 改善するために、種々の薬剤との併用を試みてきた。各種の薬剤の組み合わせによ る TGの低下作用を検討してきた結果、本発明者らは、驚くべきことに、 HMG-CoA 還元酵素阻害剤と PDE3阻害剤を組み合わせた場合には、顕著な TG低下作用が 発現されることを見出した。各種の PDE阻害剤には脂質分解作用が報告されている 1S in vivoでの作用は顕著ではなぐとりわけ PDE3阻害剤による TG低下作用につ いては明確にもされていな力つたこと力 すれば、この結果は驚くべきことである。
[0015] 本発明者らは、 HMG— CoA還元酵素阻害剤としてピタパスタチンカルシウムを用 いて、また、 PDE3阻害剤として K— 134又はシロスタゾールを用いて、本発明の併 用作用を確認した。
即ち、これらの薬剤を併用した場合の作用をラットを用いて実験した結果を図 1に示 す。図 1は、ラットに薬剤を 14日間反復経口投与し、最終午後投与より 22時間絶食し た後に採血を行い、血漿中 TGを測定した結果を示すものである。図 1の縦軸は、血 漿中のトリグセリド (TG)の濃度 (mgZdL)を示している。図 1の左側から、対照群、ピ タバストチンカルシウム (ピタパスタチンと表記）単独投与群、 K— 134単独投与群、 シロスタゾール単独投与群、ピタノくスタチンカルシウム（ピタパスタチンと表記）と 一
134の併用投与群、そして右端がピタパスタチンカルシウム (ピタパスタチンと表記）と シロスタゾールの併用投与群をそれぞれ示して 、る。
[0016] この結果、 PDE3阻害剤である K 134ゃシロスタゾールが生体内で TG低下作用 をほとんど示さないことは予想どおりであり、また、 HMG— CoA還元酵素阻害剤であ るピタノ スタチンも TG低下作用は極めて弱いことが示された。しかし、いずれの薬剤 も単独投与ではほとんどトリグリセリド (TG)低下作用を示さないにもかかわらず、これ らの薬剤を併用した場合には絶食下にもかかわらず約 30〜40%という極めて顕著 なトリグリセリド (TG)低下作用があることが示された。
このように、 HMG— CoA還元酵素阻害剤及び PDE3阻害剤の併用は、それぞれ の薬剤が単独では発現できな 、顕著なトリグリセリド (TG)低下作用を有して!/、ること が本発明により初めて明らかにされた。
[0017] 本発明において併用される PDE3阻害剤としては、生体内において PDE3の活性 を阻害できる作用を有するものであればよぐ具体的には、例えば、エノキシモン、ィ マゾダン、ピロキシモン、イソマゾール、リキサジノン、インドリダン、シロスタゾール、 K — 134 ((- )- 6- [3[3-シクロプロピル- 3- [(1R,2R)- 2-ヒドロキシシクロへキシル]ウレイド] -プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノン）（日本国特許第 2964029号、米国特許第 6,143,763 号、欧州特許第 796248号）、ピモベンダン、アムリノン、ミルリノン、ベスナリノン (OPC- 8212)、リクサジオン、テレクインシン及びシロスタミドなどが挙げられ、このなかでは特 にシロスタゾール及び K— 134が好ましい。これらの薬剤は、製剤学的に必要であれ ば塩や溶媒和物として使用することもできる。本発明における PDE3阻害剤としては 、前記した PDE阻害剤からなる群力 選ばれる 1種又は 2種以上の薬剤を用いること ができる。
[0018] また、本発明において併用される HMG— CoA還元酵素阻害剤としては、生体内 にお 、て HMG— CoA還元酵素の活性を阻害できる作用を有するものであり、具体 的には、例えば、以下の化合物を挙げることができる。
ロノスタチン（ィ匕学名：（+ ) (IS, 3R, 7S, 8S, 8aR) - l, 2, 3, 7, 8, 8a へ キサヒドロ一 3, 7 ジメチルー 8— [2— [ (2R, 4R)—テトラヒドロー 4 ヒドロキシ一 6 -ォキソ 2H—ピラン 2—ィル]ェチル]— 1—ナフチル （S) - 2—メチルブチレ ート (米国特許第 4,231,938号参照)）；
シンパスタチン（ィ匕学名：（ + ) (IS, 3R, 7S, 8S, 8aR) - l, 2, 3, 7, 8, 8a— へキサヒドロ一 3, 7 ジメチルー 8— [2— [ (2R, 4R)—テトラヒドロー 4 ヒドロキシ —6—ォキソ 2H—ピラン一 2—ィル]ェチル ]— 1—ナフチル 2, 2—ジメチルブタ ノエート (米国特許第 4,444,784号参照)）； プラバスタチン（ィ匕学名：（ + ) (3R, 5R) - 3, 5 ジヒドロキシ一 7— [ (IS, 2S, 6S, 8S, 8&!¾—6—ヒドロキシー2—メチルー8—[ (3)—2—メチルブチリルォキシ] 1, 2, 6, 7, 8, 8a—へキサヒドロー 1 ナフチル]ヘプタン酸（米国特許第 4,346,2 27号参照)）；
フルパスタチン（ィ匕学名： (3RS, 5SR, 6E)— 7— [3— (4 フルオロフェ-ル）一 1 - (1—メチルェチル）— 1H—インドール— 2—ィル]—3, 5 ジヒドロキシ— 6 へ プテン酸 (米国特許第 5,354,772号参照)）；
アトルバスタチン（ィ匕学名： (3R, 5R)— 7— [2— (4 フルオロフェ -ル） 5—イソ プロピル 3 フエニル 4 フエ-ルカルバモイル 1H ピロル 1 ィル] 3 , 5 ジヒドロキシヘプタン酸 (米国特許第 5,273,995号参照））；
セリバスタチン（ィ匕学名： (3R, 5S)—エリス口一（E)— 7— [4— (4—フルオロフェ- ル） 2, 6 ジイソプロピル一 5—メトキシメチル一ピリジン一 3—ィル]—3, 5 ジヒド ロキシー6 ヘプテン酸 (米国特許第 5,177,080号参照））；
メパスタチン（ィ匕学名：（ + ) (IS, 3R, 7S, 8S, 8aR) - l, 2, 3, 7, 8, 8a—へ キサヒドロ一 7 メチル 8— [ 2— [ ( 2R, 4R) テトラヒドロー 4 ヒドロキシ一 6 ォ キソ一 2H—ピラン 2—ィル]ェチル]— 1—ナフチル （S) - 2—メチルブチレート ( 米国特許第 3,983,140号参照)）；
ロスパスタチン（ィ匕学名： 7— [4— (4 フルオロフェ -ル） 6—イソプロピル一 2— ( N—メチル N—メタンスルホ -ルァミノピリミジン） 5—ィル]一（3R, 5S)—ジヒドロ キシー（E) 6 ヘプテン酸 (米国特許第 5,260,440号、日本国特許第 2648897号参 照)）；
ピタパスタチン（（3R, 5S, 6E)— 7— [2 シクロプロピル一 4— (4 フルオロフェ -ル）ー3 キノリル ]ー3, 5 ジヒドロキシー6 ヘプテン酸（米国特許第 5,856,336 号、 日本国特許第 2569746号参照)）
これらは、製剤学的に必要であれば塩や溶媒和物として使用することもできる。特 に好まし!/、阻害剤はピタノ スタチンである。本発明における HMG— CoA還元酵素 阻害剤としては、前記した HMG— CoA還元酵素阻害剤からなる群力 選ばれる 1 種又は 2種以上の薬剤を用いることができる。 [0020] 本発明に用いる HMG— CoA還元酵素阻害剤及び PDE3阻害剤は、公知の方法 又は以下に示す方法等でそれぞれ単独に製剤化したものを同時に又は間隔を空け て併用投与して使用することができる。また、それぞれの有効量を適当な配合比にお V、て単一の剤型に製剤化したものを用いてもょ 、。
[0021] このような製剤としては、経口剤又は非経口剤、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟 膏剤、貼付剤などとして、投与形態に適した組成物として、薬学的に許容される担体 を配合し、当業者に公知の製剤方法により製造できる。また本発明における HMG— CoA還元酵素阻害剤及び PDE3阻害剤は、それらの製薬上許容される塩、それら の水和物、又はそれらの製薬上許容される塩の水和物として用いることもでき、製薬 上許容される塩及びそれらの水和物は常法により得ることができる。ここで、製薬上 許容される塩、例えば酸付加塩を形成する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭 化水素酸、沃化水素酸等の無機酸;酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイ ン酸、フマール酸、クェン酸、ァスコルビン酸、メタンスルホン酸、べシル酸、トルエン スルホン酸等の有機酸などが挙げられる。本発明の HMG— CoA還元酵素阻害剤 及び PDE3阻害剤は、それらの 1種を有効成分として使用することができるが、これら のなかの 2種以上を混合して有効成分として使用することもできる。
[0022] 経口用固形製剤を調製する場合は、例えば、 HMG— CoA還元酵素阻害剤及び PDE3阻害剤、又はそれらの製薬上許容される塩若しくはこれらの水和物に、賦形 剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、 常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そ のような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよぐ例えば、賦 形剤としては、乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、力 ォリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、 単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒド ロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレスターチ、メチノレセノレロース、ェチノレセ ルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビュルピロリドン等を、崩壊剤としては乾 燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム 、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製 タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、 橙皮、クェン酸、酒石酸等を例示できる。
[0023] 経口用液体製剤を調製する場合は、例えば、 HMG— CoA還元酵素阻害剤及び PDE3阻害剤、又はそれらの製薬上許容される塩若しくはこれらの水和物に、必要 に応じて矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としては上記に挙げら れたものでよぐ緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、 アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
[0024] 注射剤を調製する場合は、例えば、必要に応じて pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、 等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造 することができる。この場合の pH調製剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム、酢酸 ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、 EDTA、チォグリコール酸、チォ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロ 力イン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖 等が例示できる。
他の剤型においても公知の方法に準じて同様に製剤化することができる。
[0025] また、このようにして製剤化された医薬品製剤を、それぞれ別個にパッケージして、 投与時にそれぞれのノ ッケージ力 各々の医薬品製剤を取り出して使用することも できる。また、それぞれの医薬品製剤を、 1回毎の併用投与に適した形態でパッケ一 ジしておくこともできる。
[0026] 力べして得られる本発明のトリグリセリド (TG)低下作用を有する医薬組成物は、高ト リグリセリド (TG)血症などの予防薬及び Z又は治療薬として有効であるだけでなぐ HMG— CoA還元酵素阻害剤や PDE3阻害剤としての作用も有することから、高コ レステロール血症、動脈硬化症、末梢循環不全症、動静脈血栓症、糖尿病及びそれ の合併症、高血圧症及びその合併症、代謝異常症候群 (メタボリックシンドローム）な どの予防薬及び Z又は治療薬としても有効である。
[0027] 本発明のトリグリセリド (TG)低下作用を有する医薬組成物の投与量は、患者の体 重、年齢、性別、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に 対して、 HMG— CoA還元酵素阻害剤として一日 0. 01〜： LOOOmg、好ましくは 0. 1 〜100mg、また PDE3阻害剤として一日 0. 01〜5000mg、好ましくは 0. l〜500m gを、経口又は非経口で、 1回又は数回に分けて、単独製剤として又は各々の製剤を 併用して投与される。 HMG— CoA還元酵素阻害剤としてピタパスタチンを使用する 場合は、 1日 1回、 l〜2mgを夕食後経口投与するのが好ましい。 HMG— CoA還元 酵素阻害剤や PDE3阻害剤を、それぞれ単独の製剤を用いる場合は、これらの製剤 を同時に投与してもよいし、 15分力も 6時間の間隔を空けて投与してもよい。
[0028] 実施例
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこの実施例により何ら 限定されるものではない。
実施例 1
[0029] ピタパスタチンカルシウムと、 K— 134又はシロスタゾールを併用投与したときの血 漿 TG低下作用。
ピタパスタチンカルシウムと K— 134あるいはシロスタゾールを併用投与したときの 血漿 TG低下作用を下記の 1〜4に記載の方法に従って測定した。
[0030] 1. 供試動物及び飼育環境
7週齢の Wistar系雄性ラット（日本クレア株式会社)を、実験期間を通じて、明暗サイ クル (室内光による明るい期間：午前 7時〜午後 7時）、温度 23± 3°C、湿度 55± 15 %に維持された飼育室で飼育し、固形飼料 (CE2；オリエンタル酵母工業 (株) )及び 水道水を自由摂取させた。
[0031] 2. 薬物調製
ピタパスタチンカルシウム、 K—134、及びシロスタゾールは、それぞれヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース (信越ィ匕学 (株)）の 1. 0%質量水溶液に懸濁し、投与量が 1 mLZkgになるように調製した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵 (4°C)保存し、調製は 7 日ごとに行った。
[0032] 3. 試験方法
ラット 36匹を以下の 6群 (各群 6例）、すなわち、（1)対照群、（2)ピタパスタチンカル シゥム単独（lOmgZkg)群、（3)K— 134単独（100mg/kg)群、（4)シロスタゾール 単独（lOOmgZkg)群、（5)ピタパスタチンカルシウム（lOmgZkg)及び K— 134 (1 OOmg/kg)併用群、及び（6)ピタパスタチンカルシウム（10mg/kg)及びシロスタ ゾール（lOOmgZkg)併用群に群分けした。
ピタパスタチンは、 1日 1回（午後 4時） 14日間反復経口投与し、 K— 134又はシロ スタゾールは 1日 2回（午前 9時及び午後 4時） 14日間反復経口投与した。対照群に はヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム 1. 0質量％水溶液 lmLZkgを 1日 1 回 (午後 4時)経口投与した。 V、ずれの群も最終午後投与より 22時間絶食した後に採 血を行い、血漿中 TGを測定した。
[0033] 4. データ処理法
結果は、各群の平均値士標準偏差で示した。
試験の結果を図 1に示す。
図 1 (ピタパスタチンカルシウムはピタノくスタチンと表記）に示すように、各薬剤単独投 与では、血漿 TG値はほとんど変化しなかった力 ピタパスタチンと K— 134及びピタ パスタチンとシロスタゾール併用投与により、顕著に血漿 TG値が低下した。
したがって、ピタパスタチンと K— 134あるいはシロスタゾールの併用投与は、それ ぞれの薬剤の単独投与に比べ、優れた血漿 TG低下作用を示すことが確認された。 産業上の利用可能性
[0034] 本発明は、 HMG— CoA還元酵素阻害剤と PDE3阻害剤との併用により顕著な T G低下作用に関するものであり、従来の HMG— CoA還元酵素阻害剤及びフィブラ ート系薬剤の併用のように横紋筋融解症が多発するなどの重篤な副作用を生じず、 且つ十分なトリグリセリド低下作用を示すものであり、本発明の薬剤は、各種の高トリ グリセリド血漿、特に高脂血症を伴う高トリグリセリド血漿の治療や予防のための医薬 として産業上の極めて有用なものである。

Claims

請求の範囲
[1] HMG— CoA還元酵素阻害剤及び PDE3阻害剤、並びに薬学的に許容される担 体とを含有してなるトリグリセリド (TG)低下用医薬組成物。
[2] PDE3阻害剤力 シロスタゾールである請求の範囲第 1項に記載の TG低下用医薬 組成物。
[3] PDE3阻害剤が、 K— 134 ((-)-6-[3[3-シクロプロピル- 3-[(lR,2R)- 2-ヒドロキシシ クロへキシル]ウレイド]-プロポキシ ]-2-(1Η)-キノリノン)である請求の範囲第 1項に記 載の TG低下用医薬組成物。
[4] HMG— Co A還元酵素阻害剤が、口パスタチン、プラバスタチン、シンパスタチン
、フルパスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスパスタチン及びピタバス タチン力 なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上の薬剤である請求の範囲第 1項に記 載の TG低下用医薬組成物。
[5] HMG— CoA還元酵素阻害剤が、ピタパスタチンである請求の範囲第 4項に記載 の TG低下用医薬組成物。
[6] HMG— CoA還元酵素阻害剤の有効量、及び PDE3阻害剤の有効量とを、必要と する患者に同時に又は間隔を空けて別々に投与することを特徴とする、血中のトリグ リセリド (TG)量を低下させる方法又は血中のトリグリセリド (TG)量の上昇を予防する 方法。
[7] HMG— CoA還元酵素阻害剤の有効量、及び PDE3阻害剤の有効量を含有して なるトリグリセリド (TG)低下用医薬組成物を製造するための、 HMG— CoA還元酵 素阻害剤及び PDE3阻害剤の使用。
PCT/JP2006/310440 2005-06-08 2006-05-25 新規なトリグリセリド低下剤 Ceased WO2006132091A1 (ja)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06756590A EP1894576B1 (en) 2005-06-08 2006-05-25 Novel triglyceride reducing agent
HK08106253.1A HK1111632B (en) 2005-06-08 2006-05-25 Novel triglyceride reducing agent
JP2007520057A JP4892477B2 (ja) 2005-06-08 2006-05-25 新規なトリグリセリド低下剤
PL06756590T PL1894576T3 (pl) 2005-06-08 2006-05-25 Nowy środek do obniżania poziomu triglicerydów
CN2006800201019A CN101193656B (zh) 2005-06-08 2006-05-25 甘油三酸酯降低剂
US11/916,914 US20090227610A1 (en) 2005-06-08 2006-05-25 Novel triglyceride reducing agent
KR1020077025940A KR101258422B1 (ko) 2005-06-08 2006-05-25 신규의 트리글리세리드 저하제
US14/741,070 US20150272944A1 (en) 2005-06-08 2015-06-16 Novel triglyceride reducing agent

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68837905P 2005-06-08 2005-06-08
US60/688,379 2005-06-08

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/916,914 A-371-Of-International US20090227610A1 (en) 2005-06-08 2006-05-25 Novel triglyceride reducing agent
US14/741,070 Continuation US20150272944A1 (en) 2005-06-08 2015-06-16 Novel triglyceride reducing agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006132091A1 true WO2006132091A1 (ja) 2006-12-14

Family

ID=37498294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/310440 Ceased WO2006132091A1 (ja) 2005-06-08 2006-05-25 新規なトリグリセリド低下剤

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20090227610A1 (ja)
EP (1) EP1894576B1 (ja)
JP (1) JP4892477B2 (ja)
KR (1) KR101258422B1 (ja)
CN (1) CN101193656B (ja)
CY (1) CY1111768T1 (ja)
ES (1) ES2362534T3 (ja)
PL (1) PL1894576T3 (ja)
PT (1) PT1894576E (ja)
WO (1) WO2006132091A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8580818B2 (en) 2005-09-15 2013-11-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Combination drug containing probucol and a tetrazolylalkoxy-dihydrocarbostyril derivative with superoxide supressant effects
US9713614B2 (en) 2006-07-05 2017-07-25 Astrazeneca Ab Combination of HMG-CoA reductase inhibitors with phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
WO2020184703A1 (ja) * 2019-03-13 2020-09-17 国立大学法人浜松医科大学 大動脈瘤の治療用医薬組成物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120108651A1 (en) * 2010-11-02 2012-05-03 Leiden University Medical Center (LUMC) Acting on Behalf of Academic Hospital Leiden (AZL) Genetic polymorphisms associated with venous thrombosis and statin response, methods of detection and uses thereof
BR112016001400B1 (pt) 2013-07-25 2023-02-28 Medicinova, Inc Uso de ácidos fenoxialquilcarboxílicos para preparação de medicamentos para a redução de níveis sanguíneos de triglicerídeos, colesterol total e lipoproteínas de baixa densidade
KR101920307B1 (ko) * 2017-04-28 2018-11-20 가톨릭대학교 산학협력단 고정용량의 실로스타졸 서방출 및 스타틴 일반방출 미니정제를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제 및 이의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09157258A (ja) * 1995-10-05 1997-06-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
WO2003103640A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (“statins”), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
JP2005504113A (ja) * 2001-09-27 2005-02-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ−ｖ阻害剤および他薬剤の医薬組合わせ

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW338037B (en) * 1995-10-05 1998-08-11 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives possessing platelet aggregation inhibitory activity, antithrombotic activity, intima thinkening, inhibitory activity and phosphoriesterase inhibitory activity, their preparation and pharmaceutical composition
US6235731B1 (en) * 1996-04-24 2001-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
US20020055533A1 (en) * 2000-09-01 2002-05-09 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition
JP2007230883A (ja) * 2006-02-28 2007-09-13 Kowa Co 新規なマラリア原虫類による感染症の予防及び／又は治療剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09157258A (ja) * 1995-10-05 1997-06-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体
JP2005504113A (ja) * 2001-09-27 2005-02-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ−ｖ阻害剤および他薬剤の医薬組合わせ
WO2003103640A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (“statins”), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ATHEROSCLEROSIS, vol. 20, 1992, pages 824
CE RACKLEY, CLIN.CARDIOL., vol. 19, no. 9, 1996, pages 683 - 9
CROUSE J.R. ET AL.: "Clinical manifestation of atherosclerotic peripheral arterial disease and the role of cilostazol in treatment of intermittent claudication", JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, vol. 42, no. 12, 2002, pages 1291 - 1298, XP003002785 *
D. BAUM ET AL., PROC. SOC. EXP. BIOL. MED., vol. 151, 1976, pages 244 - 8
DODO SHUJI ET AL., JOURNAL OF NEW REMEDIES & CLINICS., vol. 45, 1996, pages 1837
NOBUHIKO ET AL., CURRENT PHARMACY, vol. 8, 1990, pages 618
P CHEUNG ET AL., METABOLISM, vol. 52, 2003, pages 1496 - 50
See also references of EP1894576A4
UEHARA, KENJI ET AL., JAPAN ATHEROSCLEROSIS SOCIETY, WINTER CONVENTION, 1992
YAMAMOTO K. ET AL.: "Effect of NK-104, a new synthetic HMG-CoA reductase inhibitor, on triglyceride secretion and fatty acid oxidation in rat liver", LIFE SCIENCES, vol. 65, no. 14, 1999, pages 1493 - 1502, XP003002784 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8580818B2 (en) 2005-09-15 2013-11-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Combination drug containing probucol and a tetrazolylalkoxy-dihydrocarbostyril derivative with superoxide supressant effects
US9713614B2 (en) 2006-07-05 2017-07-25 Astrazeneca Ab Combination of HMG-CoA reductase inhibitors with phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
WO2020184703A1 (ja) * 2019-03-13 2020-09-17 国立大学法人浜松医科大学 大動脈瘤の治療用医薬組成物
JPWO2020184703A1 (ja) * 2019-03-13 2020-09-17
US20220184058A1 (en) * 2019-03-13 2022-06-16 National University Corporation Hamamatsu University School Of Medicine Pharmaceutical composition for treating aortic aneurysm
JP7516345B2 (ja) 2019-03-13 2024-07-16 国立大学法人浜松医科大学 大動脈瘤の治療用医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CN101193656B (zh) 2011-03-02
US20150272944A1 (en) 2015-10-01
KR101258422B1 (ko) 2013-04-26
CN101193656A (zh) 2008-06-04
JP4892477B2 (ja) 2012-03-07
PL1894576T3 (pl) 2011-10-31
EP1894576A1 (en) 2008-03-05
ES2362534T3 (es) 2011-07-07
KR20080015789A (ko) 2008-02-20
EP1894576A4 (en) 2010-04-21
EP1894576B1 (en) 2011-05-25
JPWO2006132091A1 (ja) 2009-01-08
CY1111768T1 (el) 2015-10-07
US20090227610A1 (en) 2009-09-10
PT1894576E (pt) 2011-07-29
HK1111632A1 (en) 2008-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105473145A (zh) 用于加速斑块消退的组合物和治疗方法
MX2009002398A (es) Combinaciones farmaceuticas para manejo de lipidos y en el tratamiento de aterosclerosis y estatosis hepatica.
AU2007271186B2 (en) Combination of HMG-CoA reductase inhibitors with phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
US20150272944A1 (en) Novel triglyceride reducing agent
TWI290833B (en) Therapeutic agent for glomerular disease
WO2005020996A1 (ja) リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法
CN102271507A (zh) 分泌型磷脂酶a2(spla2)抑制剂和烟酸药物组合物以及治疗心血管疾病和血脂异常的方法
JP2007513991A (ja) メタボリック症候群の処置のためのスタチンの使用
HK1111632B (en) Novel triglyceride reducing agent
AU2009327374A1 (en) Treatment of major adverse cardiac events and acute coronary syndrome using secretory phospholipase A2 (sPLA2) inhibitor or sPLA2 inhibitor combination therapies
JP2008522955A (ja) リピド・リッチ・プラークの縮小、安定化及び破裂予防方法
US20110269786A1 (en) Treatment of major adverse cardiac events and acute coronary syndrome in diabetic patients using secretory phospholipase a2 (spla2) inhibitor or spla2 inhibitor combination therapies
AU2013203094B2 (en) Combination of HMG-CoA reductase inhibitors with phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
EP2033646A1 (en) Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis
WO2005117853A1 (ja) 高脂血症治療剤及び糖尿病治療剤
JPWO2007111027A1 (ja) トリグリセリド低下剤及び高インスリン血症改善剤
HK1111356B (en) Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680020101.9

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077025940

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006756590

Country of ref document: EP

Ref document number: 2007520057

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11916914

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE