WO2006133652A1 - Compounds, preparation process, and uses thereof used for interrupting reuptake of 5-hydroxytryptamine and norepinephrine or treating diseases such as depression et al. - Google Patents

Compounds, preparation process, and uses thereof used for interrupting reuptake of 5-hydroxytryptamine and norepinephrine or treating diseases such as depression et al. Download PDF

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Definitions

  • R1 is an aromatic acyl group having from seven to twenty carbon atoms, a carbonate acid group having one to ten carbon atoms, a ortho acid acyl group having one to ten carbon atoms, and an amino acyl group having one to ten carbon atoms.
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 , R 4 are fluorenyl.
  • N-mercaptocarbamic acid 4-[2-dimethylamino-1-(1-benzyloxycyclohexyl)-ethyl]phenyl ester
  • the compound of the formula (I) of the present invention comprises an optical isomer and a racemic mixture, and a pharmaceutically acceptable salt, which can be formulated into a suitable pharmaceutical form, for example, orally, by injection, transdermally, nasally. , mucous membranes and inhalation.
  • the oral administration method may be a solid tablet or a capsule or a soft gel ft or a dropping pellet, or a solution or a suspension or an emulsion or a powder. It may be a common dosage form or a dosage form such as sustained release or localization or immediate release or oral collapse.
  • R is a phenyl group, a tolyl group, a methoxybenzene group, or another aromatic group.
  • R is a phenyl group, a tolyl group, a methoxybenzene group, or another aromatic group.
  • reaction conditions were the same except that 4-methoxybenzoyl chloride was substituted with 4-methoxybenzoyl chloride.
  • R is phenyl, tolyl, decyloxybenzene, or other aromatic or alkyl group.
  • the synthesis method is the same as in the first example, but more than twice the organic acid chloride and triethylamine are added. Taking 4-[2-dimethylamino-1-(1-benzoyloxycyclohexyl)-ethyl]phenyl benzoate as an example: 17.4 g of demethyl venlafaxine was added to the reaction flask. Compound III), 18.58 g of benzoyl chloride, 200 mL of dry tetrahydrofuran, cooled to 0 °C.
  • reaction conditions were the same except that benzoyl chloride was replaced with 4-methoxybenzoyl chloride.
  • the mixed diester is prepared by acylation of a monoester, and the synthesis method is the same as that described in Example 1.
  • R, Rl is phenyl, tolyl, methoxybenzene, or other aryl or alkyl group
  • DMS0 - wake up
  • 1.22-1.76 (1 OH, m, -(CH 2 ) 5 -), 2.15 (6H, s, a N(CH 3 ) 2 ), 2.58 (1H, m, -CH ⁇ ) , 2.76(2H,m, -CH -N-) , 3.86 (3H, s, -OCH3) , 7.16 — 8.10(9H, t, d, d, Ar-H);
  • Rl, R2 or R' is H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, phenyl, methylphenyl or other alkyl or aryl group.
  • Example 5 The compound is metabolized in the liver cells to the active ingredient 1-[2-dimethylamino-1-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol (Compound III) )experiment of
  • Example 1 Compound 1 (or Compound 2 or Compound 3 or Compound 4) is dissolved in 0.01 M potassium phosphate buffer containing IraMNADPH, mixed with 25 human liver cells S9 (20 mg protein/mL, H, at 3 times) The mixture was incubated for 2 hours, and then the mixture was quenched with concentrated perchloric acid. After centrifugation to remove the precipitated protein, the supernatant solution was adjusted with lysine solution to ⁇ 3 and centrifuged. The supernatant solution was directly injected into HPLC for analysis.
  • Example 6 4-[2-Dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]phenyl ester hydrochloride (Compound 1 of Example 1) was orally administered to rats.
  • Intravenous administration of metabolic test Six rats were divided into two groups, 4-[2-dimethylamino] 1-(1-hydroxycyclohexyl)-B 4-methylbenzoate at 13.5 mg/kg Phenyl ester hydrochloride is administered by intragastric or intravenous administration, blood is collected at a given time, and the prodrug 4-methylbenzoic acid 4-[2-dimethylamino-1-(1-hydroxyl) is measured.
  • Intravenous administration of the rat indicates 4-[2-dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]phenyl 4-methylbenzoate as a prodrug Hydroxylate is rapidly metabolized in rat blood, and its active metabolite 1-[2-dimethylamino-1-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol (Compound III) at 30 minutes (0DV) means Cmax, and the prodrug prototype blood concentration is only its active metabolite 1-[2-dimethylamino-1-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol (compound) III) 10 to 15% of (0DV) and continue to decline.
  • the oral results are shown in Figure 1B.
  • the prodrug is metabolized to the active metabolite 1-[2-dimethylamino-1-(4-hydroxyphenyl)-ethyl] ring immediately after entering the body through the gastrointestinal tract.
  • Hexanol (Compound III) (0DV) more rapid, and more thorough, the concentration of the original compound Very low, the prodrug is converted into the desired active metabolite by oral administration.
  • Example 7 1-[2-Dimethylamino-1-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol (Compound III) succinate and its prodrug, monobenzoic acid 4- [2- Dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]phenyl ester hydrochloride (Example 1 compound 2), 4-methylbenzoic acid 4-[2-dimethylamino-1 - (1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]phenyl ester hydrochloride (Example 1 compound 1) and 4-decyloxy 4-[2-dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl) -Ethyl]phenyl ester (Example 1 compound ).
  • the prodrug is metabolized to the active metabolite demethylvenlafaxine after entering the beagle dog through the gastrointestinal tract.
  • the concentration of the protoform compound is very low, which is lower than the limit level of the test.
  • the prodrug is substantially completely converted orally to the desired active metabolite 1-[2-dimethylamino-1-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol (compound ⁇ ).
  • each tablet containing 100 mg (calculated as 1 - [2-dimethylamino-1-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol).
  • the oral ordinary tablets were subjected to a dissolution test to obtain the following results: Table 3: Dissolution of Oral Ordinary Tablets
  • the coated granules are filled into hard gelatin capsules, each of which contains a drug (by 1-[2-dimethylamino-1-(4-hydroxyphenyl)-ethyl ] cyclohexanol calculation) 100 gram, coating degree is 6%.
  • the six Beagle dogs weighed 9. 8 to 12. 5 kg, used in this experiment, before fasting for one night, but could not help but water. Feeding 60 minutes before dosing, three of the Beagle dogs were given 4-[2-dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]benzene Oral lyophilized capsules, containing 159 g of yoghurt (calculated as 1-[2-dimethylamino-1-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol as 100 ⁇ g), the other three Beagle dogs were intravenously injected 4-[2-dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]phenyl ester hydrochloride 4-methylbenzoate 79 g ( Calculated as 1-(2-dimethylamino-1-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol as 50 g).
  • Blood was collected from 0. 25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24 hours after administration. Blood samples (3 mL) were collected in 5 mL heparin anticoagulated tubes, stored at -70 °C after cryopreservation, and analyzed by HPLC-MS (Ther. Drug Moni t. 16: 100-107 (1994). Blood sample analysis The results showed that oral 4-[2-dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]phenyl ester hydrochloride 4-methylbenzoate was rapidly converted into 1-[2-Dimercaptoamino-1-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol.
  • Example 14 Beagle dog test of 4-[2-dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]phenyl benzoate hydrochloride oral sustained-release capsule
  • the experimental method was the same as in the thirteenth embodiment, and the sustained-release capsule was 154 g of a drug (calculated as 1-[2-dimethylamino-1-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol. 100 mg).
  • the experimental method was the same as in the thirteenth embodiment, and the sustained-release capsule was 195 g of a drug (calculated as 1-[2-dimethylamino-1-(4-hydroxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol. 100 mg).

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Description

用于阻断 5-羟色胺以及去甲基肾上腺素再摄取或 治疗抑郁症等疾病的化合物， 其制备方法及其用途 技术领域 本发明涉及式（I)化合物及其盐， 其制备方法，含有它们的药 物组合物以及其用于阻断 5-羟色胺（5-HT)和去甲肾上腺素（NA)的 再摄取， 治疗或辅助治疗中枢神经系统疾病如抑郁症等中的用 途。 背景技术 根据报导， 文拉法辛 [式（ I I ) ] [1- [2-二甲基胺基- 1- (4 -甲 氧基苯基) -乙基]环己醇]是 5-羟色 胺（5-HT)和去甲肾上腺素（NA) 的再摄取的阻断剂， 被广泛用于治疗抑郁症等疾病。 进一步讲， 化合物（ II )经摄 入后经肝脏代谢大部分为强活性代谢物（ I I I )
[1- [2-二甲基胺基 -1- (4-羟基苯基） -乙基]环己醇] 以及较弱活 性代谢物（ IV ) [1- [2-甲基胺基 -1- (4 -甲氧基苯基) -乙基]环己 醇]与（V ) [1- [2-甲基胺基 -1- (4-羟基苯基) -乙基]环己醇]， 化 合物（ I I )与 （ I I I ) 起相同治疗作用 （见： US4535186, US20040176468, US20040147601, US20030191347, Wyeth Effexor descr ipt ion)。
相对于摄入化合物（ II ) , 直接摄入化合物（ I I I )治疗有关 中枢神经系统疾病特别是抑郁症等疾病具有单一化合物原则的优 势， 有利于更好地调整剂量与疗效， 降低副作用， 降低与其他药 物相互作用的风险（见 US6673838)。但是， 更多的羟基导致化合物 ( III )的亲水性增加， 从而降低了其经口服或透皮的吸收率， 并 导致可能的未吸收药物的系统前（Pre-system)副作用的增加。 为 了克服以上有关化合物（ III )的缺陷， 一系列化合物（ ΙΠ ) 的衍生物 [式（I) 化合物]被合成，这些化合物作为化合物 （III ) 的预药物或前体药物被摄入体内后经代谢被还原成化合物（ III ) 而起治疗作用。
Figure imgf000004_0001
( II ) ( in )
Figure imgf000004_0002
( IV ) ( v ) 发明内容 本发明的目的是开发新的化合物，其用于作为 5-羟色胺（5-HT) 和去甲肾上腺素（NA)的再摄取的阻断剂的前药物或预药物， 特别 是用于治疗抑郁症等疾病。发明人由此得到的下面式（I)化合物具 有单一化合物原则的优势， 有利于更好地调整剂量与疗效， 降低 副作用， 降低与其他药物相互作用的风险， 增加生物利用度， 降 低可能的未吸收药物的系统前（Pre-sys tem)副作用。 本发明涉及式（I)表示的化合物， 其光学异构或其药用盐，其 是用来作为 5-羟色胺（5-HT)和去甲肾上腺素（NA)的再摄取的阻断 剂的前药物或预药物， 特别是用于治疗抑郁症等疾病，
Figure imgf000005_0001
( I ) 其中，
手性中心 （*)可以是 R或 S或 RS (外消旋混合物）；
R1为含一个至二十个碳原子的饱和烷酰基或含二个至二十个 碳原子的不饱和烷酰基， 优选甲酰基， 乙酰基， 丙酰基， 丁酰基， 异丁酰基以及饱和与不饱和脂肪酰基； 或含七至二十个碳原子的 芳香酰基， 优选含一个至十个碳原子的取代基的苯甲酰基或非取 代苯甲酰基； 或含四个至十个碳原子的环烷酰基， 或含一个至十 个碳原子的羟烷酰基或碳水化合物以及含氧， 氮以及氟， 硫， 磷 等其他杂原子的含一个至十个碳原子的有机酰基等；或以下基团： R5'
R OR，
Figure imgf000006_0001
或 其中 R5， R6和 R7分别独立是氢， 含一个至十个碳原子的饱和 烷基或含二个至二十个碳原子的非饱和烷基， 或含七至二十个碳 原子的芳香基如含一个至十个碳原子的取代基的苯基或苯甲基或 非取代苯基或苯甲基等；
R2是氢， 或含一个至二十个碳原子的饱和烷基或或含二个至 二十个碳原子的不饱和烷基， 或含六至二十个碳原子的芳香基， 或含四个至十个碳原子的环烷基， 或含一个至十个碳原子的羟烷 基或碳水化合物取代基， 或为含一个至二十个碳原子的饱和烷酰 基或含二个至二十个碳原子的不饱和烷酰基， 优选甲酰基， 乙酰 基， 丙酰基， 丁酰基， 异丁酰基以及饱和与不饱和脂肪酰基； 或 含七至二十个碳原子的芳香酰基， 优选含一个至十个碳原子的取 代基的苯甲酰基或非取代苯甲酰基； 或含四个至十个碳原子的环 烷酰基，或含一个至十个碳原子的羟烷酰基以及含氧， 氮以及氟， 硫， 磷等其他杂原子的含一个至十个碳原子的有机酰基等； 或以 下基团：
Figure imgf000006_0002
其中 R5 , R6和 R7分别独立是氢， 含一个至二十个碳原子的饱 和烷基或含二个至二十个碳原子的非饱和烷基， 含六至二十个碳 原子的芳香基如含一个至十个碳原子的取代基的苯基或苯甲基或 非取代苯基或苯甲基等；
R3和 R4分别独立是氢， 含一个至二十个个碳原子的饱和烷基 或含二个至二十个碳原子的不饱和烷基， 含六至二十个碳原子的 芳香基如含一个至十个碳原子的取代基的苯基或苯甲基或非取代 苯基或苯甲基； 或含四个至十个碳原子的环烷基， 或含一个至十 个碳原子的羟烷基或碳水化合物以及含氧， 氮以及氟， 硫， 磷等 其他杂原子的含一个至十个碳原子的有机烷基等。
优选 R1为含七个至二十个个碳原子的芳香酰基、 含一个至十 个碳原子的碳酸酰基， 含一个至十个碳原子的原酸酰基和含一个 至十个碳原子的氨基酰基； R2为氢； R3、 R4 为曱基。
上述芳香酰基优选为
Figure imgf000007_0001
其中， R8、 R9分别为氢、 1-6个碳原子的饱和烷基或 1-6个碳原 子的烷氧基、 2-6个碳原子的不饱和烷基， 0H、 Cl、 F、 CN、 羧基 以及酯基； 优选氢、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 氟或羧基。
才艮据本发明， 术语 "光学异构体"是指式 I化合物或其药用盐 的 R或 S光学异构体或 RS外消旋混合物。
根据本发明， 代表性的式（I)化合物有：
苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己烷基） -乙基]苯酯
4 -甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己基) -乙基]苯 4-甲氧基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己基) -乙基] 苯酯
4 -氟苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基]苯酯 2-羧基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基]苯 酯
苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-苯甲酰氧基环己烷基） -乙基] 苯酯
4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1- (4-甲基）苯甲酰氧基 环己基) -乙基]苯酯
4-曱氧基苯曱酸 4- [2-二甲基胺基 - 1- (1- (4-甲氧基）苯甲酰 氧基环己基) -乙基]苯酯
4-氟苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1- (4-氟）苯甲酰氧基环己 基) -乙基]苯酯
4-甲基苯甲酸 4- [2-二曱基胺基 - 1- (1-苯甲酰氧基环己基) - 乙基]苯酯
4-甲氧基苯甲酸 1- [2-二甲基胺基- 1- (1-苯甲酰氧基环己 基) -乙基]环己酯
4-曱基苯甲酸 4- [2-二曱基胺基 -1- (1- (4-曱氧基）苯甲酰氧 基环己基) -乙基]苯酯
N-曱基胺基甲酸 4- [2-二甲基胺基 - 1- (1-苯甲氧基环己基） - 乙基]苯酯
N， N-二甲基胺基曱酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-苯甲氧基环己 基) -乙基]苯酯
乙基碳酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-苯甲氧基环己基) -乙基]苯 酯
以及它们的各种盐和光学异构体。 根据本领域常规制药方法， 本发明的式（I)化合物包括旋光异 构体和消旋混合物以及药学上可接受的盐类，可制成适当的药剂形 式， 例如口服， 注射， 透皮， 鼻腔， 黏膜以及吸入等。 其中口服给 药方式， 可以是固体片剂或胶嚢或软胶 ft或滴丸， 也可以是溶液或 混悬液或乳液或粉末等。 可以是普通剂型， 也可以是緩释或定位或 速释或口崩等剂型。 注射给药方式， 可以是静脉或皮下或肌肉或腹 腔注射方式， 可以是溶液或混悬液或乳液， 也可以是植入体或微球 或凝胶等普通或长效剂型。 透皮给药方式， 可以是透皮贴片也可以 是凝胶或其他通过透皮给药的方式。 鼻腔以及吸入给药方式， 可以 是溶液或混悬液或乳液或粉末。 黏膜给药方式， 可以是溶液或混悬 液或乳液或粉末或栓剂。 本发明进一步涉及药物组合物， 其包含有效量的式（I )化合 物， 以及可相容且药学可接受的载体或稀释剂。 载体既可以是任 何惰性有机物或无机物， 例如水， 明胶， 纤维素， 淀粉等， 也可 以是其他药学活性物质， 以及常见添加剂， 例如稳定剂， 润湿剂， 乳化剂， 调味剂以及緩冲剂等。 本发明的式（I)化合物包括旋光异构体和消旋混合物以及药学 上可接受的盐类， 可用于治疗的有关疾病或症状， 举例讲有： 抑郁 症， 焦虑症， 泛化焦虑症， 恐慌症， 广场恐怖症， 创伤 后精神紧 张性障碍， 月经前期焦虑障碍， 纤维肌痛， 注意力不集中症， 强迫 观念和行为综合症， 社交焦虑症， 孤独症， 自闭症， 精神分裂症， 肥胖， 神经性食欲过盛或缺乏， 图雷特综合症， 血管舒缩性潮红， 可卡因和酒精成瘾，性功能障碍，边界人格障碍，慢性疲劳综合症， 尿失禁， 疼痛， Shy Drager综合症， 雷诺综合症， 帕金森氏 症和 癫痫等， 每日剂量可在 l mg 至 lOOO rag, 可以单次给药也可多次给 药。
附图简要说明
图 1 前体药物 4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 羟基环 己基) -乙基]苯酯盐酸盐在大鼠体内的代谢； Α.静脉给药； Β. 口服 给药； 实验组一 □ 前体药： 4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 - 1-（1-羟基环己基)-乙基]苯酯， ■ 活性代谢物： 化合物（III); 实验组二 ο 前体药： 4-甲基苯甲酸 4-[2-二曱基胺基 -1- (1-羟基 环己基)-乙基]苯酯， * 活性代谢物： 化合物（ ΠΙ ) 图 2 1- [2-二甲基胺基 -1- (4-羟基苯基)-乙 基]环己醇（化合物 III)琥珀酸盐（ODV succinate) (用-口-表示）和其前体药物 ― 苯 甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己基) -乙基]苯酯 盐酸盐 (Benzoate) (用-▲ -表示）， 4 -曱基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1- 羟基环己基）-乙基]苯酯盐 酸盐（4- Methylbenzoate) (用-♦ -表 示） 以及 4-曱氧基苯曱酸 4- [2-二甲基胺基 -1-(1-羟基环己基) -乙 基]苯酯琥珀酸盐（4-Methoxybenzoate) (用 -V-表示）在比格犬体 内的吸收与代谢； 图中所示的血液浓度均为活性代谢物化合物 ( III )· 具体实施方式 下面的实施例是对本发明的进一步详细说明， 但其不意味着 对本发明的任何限制。 在 100 mL 二氯甲烷中加入 2. 52g (10 mmol) 化合物 （ I I I ) 以及 9. 98mmol的有机酰氯， 搅拌下冷却至 0°C，滴加入 1. 05 g (9. 9 匪 ol)三乙胺的二氯曱垸溶液（约 10分钟），然后 在室温 下继续搅 拌 18小时。 反应液用 50 mL水洗涤， 分离后有机相用无水硫酸钠干 燥， 然后 减压下蒸发去掉溶剂， 产物在真空中干燥。
VI化合物的盐（例如盐酸盐）的形成
将含有 5 mmol上述产物的 30 mL 无水乙醚溶液冷却至 0°C， 然 后在氮气下加入含 4. 8 mmol的氯化氢的 1M乙醚溶液。 油状沉淀重 复用无水乙醚洗涤， 然后在真空中干燥。 大多数产物为无定型泡 沫状固体。 按照上述反应路线， 以下化合物得以合成和表征。 实施例 1 化合物 （ I I I )的羧酸苯基单酯 [通式（VI ) ]的合成。
Figure imgf000012_0001
( VI ) 化合物（ III )合成按美国专利 US4535186合成。
A. 通用方法与过程
反应通式：
Figure imgf000012_0002
其中 R为苯基， 甲苯基， 甲氧基苯， 或其他芳香基等。 以 4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己基) -乙基] 苯酯为例：
10克去曱基文拉法辛（化合物 III)溶于 200亳升无水吡啶，冷却 至 0°C。 滴加溶于无水四氢呋喃的等摩尔 4-甲基苯甲酰氯， 在此温 度下搅拌反应 5小时。 然后减压蒸出大部分 溶剂。 倒入 400毫升水 中， 搅拌下调整 pH至 9, 放置过夜。 过滤析出的的固体， 水洗三次， 干燥得粗品。 粗品用无水乙醇 /乙酸乙酯（1: 1)80毫升重结晶， 得 8.0克白色固体， 熔点为 159.0-162.2°C， 产率为 55.2%。 盐酸盐的制备： 取 2.0克上述产品， 加入 20亳升无水乙醇， 滴 加浓盐酸使其全部溶解， 减压蒸出溶剂， 用无水乙醇洗三次， 加乙 酸乙酯溶解， 过滤析出的的固体， 得 2。 0克白色结晶状固体， 熔点 为 203.2-206.5° ( 。 按照此方法以下化合物得以合成和表征。 化合物 1. 4-曱基苯甲酸 4-[2-二甲基胺基 -1-(1-羟基环己 基)-乙基]苯酯
^-NMR (DMS0) δ 1.14-1.59(10H, m,-(CH2) 5-), 2. ll(6H，s， -N(CH3)2)， 2.42(3H, s, Ar-CH3) , 2.55 (1H， m， -CH<) , 2.86(2H，ra, -CH2-N-) , 5.02(lH,br,-OH), 7.11， 7.27， 7.40， 8.00 (8H, d, d, d, d, Ar-H)；
13C-NMR (DMSO) 21.40, 21.65 (20， 24.79， 39.89， 40.81(2C), 45.89 (20, 57.94, 76.57， 120.19 (2C), 123.01 (2C) , 126.42， 127.95 (20, 128.13 (20， 136.97, 141.90, 147.42， 164.18;
熔点为 159.0-162.2°C, 盐酸盐熔点为 203.2-206.5°C 化合物 2. 苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1-(1-羟基环己基) -乙 基]苯酯
反应条件相同， 但用苯甲酰氯取代 4-甲基苯甲酰氯。 ^-NMR (DMSO) δ 0.97-1.61(1 OH, m,-(CH2) 5-), 2.12(6H，s， -N(CH3)2)， 2.57(1H, t，>CH -）， 2.84 (2H， m， -CH2-N -)， 4.98(lH，br， -OH), 7.13-8.13(9H,m, Ar-H)；
13C-NMR (DMSO) 21.65(20， 24.79, 39.89, 40.81 (2C), 45.89 (2C), 57.94， 76.57， 120.19 (2C), 123.01 (2C), 125.92， 128.80(20， 132.99 (20， 133.85, 136.97, 147.42, 164.18;
熔点为 176.3-179.1°C, 盐酸盐熔点为 206.6-207.7°C 化合物 3. 4-甲氧基苯甲酸 4-[2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己 基) -乙基]苯酯
反应条件相同， 但用 4-甲氧基苯甲酰氯取代 4-曱基苯甲酰氯。
!H-NMR (DMSO) δ 1.14- 1· 59 (10H， m, - (CH2) 5- )， 2.11(6H, s, -N (CH3) 2) , 2.55 (1H, ra, -CH<) , 2.86(2H,ra, -CH2-N-) , 3.86 (3H, s, -0CH3) , 5.02(lH,br，一 0H)， 7.10， 7.26， 8.06 (8H， t， d, d, Ar-H)；
13C-腿 (DMSO) 21.65 (20， 24.79, 39.89, 40.81 (2C), 45.89(20, 55.25， 57.94， 76.57， 113.14(20， 120.19 (2C), 122.52， 123.01(2C)， 132.28 (20, 137.01, 147.42， 162.50， 164.18;
熔点为 133.4-135.7°C， 盐酸盐熔点为 195.7-196.9°C 化合物 4. 4-氟苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己 基)-乙基]苯酯
反应条件相同， 但用 4-氟苯曱酰氯取代 4-曱基苯甲酰氯。
-腿 (DMS0) δ 1.25-1· 59(10H，m，—（CH2) 5—)， 2.16(6H，s， -N (CH3) 2) , 2.55(lH，m，-CH<)， 2.86 (2H， m，一 CH2— N-)， 5.02(lH,br， -OH), 7.00， 7.16， 7.26, 8.12 (8H, t, d， d， Ar-H) ; 13 C/-NMR (DMS0)21.65 (2C), 24.79， 39.90, 40.81 (20 0 (2C), 57.94, 76.57， 114.41, 115.12, 120.19 (2C) 02 (2C), 130.91, 131.08， 137.02， 147.42, 158.38, 164.19 88;
熔点为 146.2-148.5°C, 盐酸盐熔点为 199.2-201.3°C 实施例 2 化合物 （ III )的羧酸双酯 [通式（ VII )]的合成
Figure imgf000015_0001
( VII )
反应通式:
Figure imgf000015_0002
其中 R为苯基， 甲苯基， 曱氧基苯， 或其他芳香基或烷基等。 合成方法同实例一， 但加入两倍以上有机酰氯的以及三乙胺. 以苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-苯甲酰氧基环己基) -乙基] 苯酯为例： 反应瓶中加入 17.4克去甲基文拉法辛（化合物 III)， 18.58克苯 甲酰氯， 200亳升无水 四氢呋喃， 冷却至 0°C。 滴加溶于 50亳升无 水四氢呋喃的三乙胺溶液， 至原料消失后， 反应液倒入 400毫升水 中。 搅拌， 过滤析出的的固体， 水洗三次， 干燥得粗品。 粗品用 10 倍无水乙醇重结晶， 得 19.3克白色固体， 熔点为 127.8-129.7° ( ， 产率为 60.9%。 盐酸盐的制备： 取 5.0克上述产品， 加入 20亳升无水乙醚溶解， 滴加氯化氢无水乙醚饱和溶液。 过滤析出的的固体， 得 5.0克白色 结晶状固体， 熔点为 176.1-179.0°C。 以下化合物按此方法合成。 化合物 2. 1. 苯甲酸 4- [2 -二甲基胺基 -1-(1-苯甲酰氧基环 己基)-乙基]苯酯
!H NMR(DMSO) δ 1.07-1.58 (10H， m，―（CH2)5—)， 2.01 (6H， s, - N(CH3)2)， 2.33， 4.06 (2H, dd, -CH2-N-) , 3.00 (1H, t,-CH<), 7.16-8.13(14H,m, Ar-H) ,
13C-NMR (DMSO) 21.56 (20， 24.64, 37.70 (2C), 37.94, 45.89 (2C), 57.85, 81.50, 120.35 (2C) , 123.37 (20， 125.90, 128.67 (20, 128.80(20， 129.42, 129.47 (20, 132.86, 132.99 (2C), 133.85, 136.41， 148.19, 164.18， 166.21;
熔点为 127.8-129. rC， 盐酸盐熔点为 176.1-179.0°C 化合物 2. 2. 4-甲基苯甲酸 4-[2-二甲基胺基 -1-(1-(4-甲基) 苯甲酰氧基环己基) -乙基]苯酯
反应条件相同， 但用 4-甲基苯甲酰氯取代苯甲酰氯。
^-NMR (DMS0) δ 1.10-1.59 (10Η, ra, - (CH2) 5-) , 2.11 (6H， s， 一 N(CH3)2)， 2.45(6H， s， Ar-CH3) , 2.55 (1H, m, -CH<), 2.86(2H,ra, 一 CH2-N -）， 7.11-8.00 (12H, d, d, d, d, Ar-H) ;
13C-NMR (DMSO) 21.40(20, 21.56 (2C), 24.64, 37.70 (2C), 37.94, 45.89 (2C), 57.85， 81.50, 120.35 (2C) , 123.42(20, 125.31， 126.43, 127.59 (20， 127.95 (20, 128.10 (2C), 128.13(20, 136.41, 141.90(2C), 148.19, 164.19, 166.21; 熔点为 122.8-125.1"C. 化合物 2. 3. 4-甲氧基苯甲酸 4-[2-二甲基胺基- 1- (1-（4 -甲 氧基)苯甲酰氧基环己基)一乙基]苯酯
反应条件相同， 但用 4 -甲氧基苯甲酰氯取代苯甲酰氯。
'H-NMR (DMSO) δ 1.14- 1.59 (10H， m, -（CH2) 5 -）， 2.11(6H, s, -N (CH3) 2) , 2.55(lH,m, -CH<) , 2.86 (2H， m， -CH2-N -)， 3.86(6H，s， -OCH3) , 5.02 (lH，br，-0H)， 7.10-8.06(12H, t， d, d, Ar-H)；
13C -讓 (DMSO) 21.56 (20. 24.64, 37.70 (2C), 37.94, 45.89(20, 55.25(20， 57.85， 81.50， 113.11(20， 113.14 (2C), 120.35 (20, 121.03, 122.52， 123.37 (20， 131.21 (2C), 132,28 (20, 136.41, 148.19, 162.50 (2C), 164.16， 166.21; 熔点为 112.6-114.9°C. 实施例 3 化合物 （ III )的羧酸混合双酯〖通式（ VIII )]的合
Figure imgf000018_0001
R ≠ Rl
( VI I I )
混合双酯是由单酯的酰化制备而成， 合成方法同实例一所述 反应通式：
Figure imgf000018_0002
其中 R， Rl为苯基， 甲苯基， 甲氧基苯， 或其他芳香基或烷基
以 4-曱基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-苯甲酰氧基环己 -乙基]苯酯为例： 在 200亳升无水吡啶中加入 10 mmol 按实例一方法所合成的单 酯（实例一化合物 1)以及 10 一 15 讓 ol的苯甲酰氯， 搅拌下冷却 至 0°C， 滴加入 1.05 g(9.9 讓 ol)三乙胺的无 水四氢呋喃溶液（约 10分钟）， 然后在室温下继续搅拌 18小时。 反应液用 50毫升水洗涤， 分离后有机 相用无水硫酸钠干燥， 然后减压下蒸发去掉溶剂， 倒 入 400亳升水中， 搅拌下调整 pH 至 9， 放置过夜。 过滤析出的的固 体， 水洗三次， 干燥得粗品。 粗品用 无水乙醇重结晶， 得白色固 体。 以下化合物按此方法合成。 化合物 3. 1. 4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-苯甲酰氧 基环己基)-乙基]苯酯
!H-NMR (DMS0) δ 1.10-1.59 (10Η, ra, - (CH2) 5-) , 2.17(6H，s， -N (CH3) 2) , 2.42 (3H, s, Ar-CH3) , 2.55(lH,m, -CH<) , 2.86(2H,ra, -CH2-N-) , 7.11 - 8.20 (13H, d, d, d, d,Ar-H);
13C-NMR (DMSO) 21.40， 21,56(20， 24.64, 37.70 (2C), 37.94， 45.89 (20, 57.86, 81.52， 120.36 (2C) , 123.38 (2C), 126.43, 127.95 (20, 128.13(20， 128.67 (20， 129.42, 129.47 (20， 132, 86， 136.41， 141.90， 149.19, 164.19, 166.22;
熔点为 127.8-130.2°C. 化合物 3. 2. 4-甲氧基苯甲酸 4- [2-二曱基胺基- 1-(1-苯甲酰 氧基环己基)-乙基]苯酯
反应条件相同， 但用实例一化合物 3取代实例一化合物 1。
-醒 (DMS0) δ 1.22-1.76 (1 OH, m,-(CH2)5-), 2.15(6H，s， 一 N(CH3)2)， 2.58 (1H, m, -CH<) , 2.76(2H,m, -CH -N-) , 3.86 (3H, s, -OCH3) , 7.16 — 8.10(9H， t， d, d, Ar-H)；
13C-NMR (DMSO) 21.56(20， 24.64, 37.70 (2C), 37.94, 45.89 (2C), 55.25， 57.85， 81.50， 113.12 (2C), 120.35 (2C)， 121.03, 123.37 (20， 125.92， 128.81(20， 131.22(20， 132.99 (2C), 133.85， 136.41, 148.19, 162.50， 164.18， 166.26; 熔点为 119.6-122.8°C. 实施例 4 化合物 （ III )苯甲醚的胺基甲酸苯基单酯 [通式 ( IX )]的合成
Figure imgf000020_0001
( IX )
反应通式:
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
其中 Rl, R2或 R' 为 H, 甲基， 乙基， 丙基， 异丙基， 苯基， 甲 苯基或其他烷基或芳香基 等。 化合物 4.1. N-甲基胺基甲酸 4 - [2 -二甲基胺基 - 1- (1-苯曱氧 基环己基)-乙基]苯酯
在 20mL含 5麵 ol化合物 （III)苯甲醚的二氯甲烷溶液中搅拌下 加入 6醒 ol的甲基异 氰酸酯， 在室温下反应 16小时， 然后用 10mL 5% 碳酸氢钠水溶液洗涤， 再用无水硫酸钠干燥， 蒸发溶剂后得 油状或白色固体产物。
iH-NMR (DMS0) 1.33-1.69 (1 OH, m,― (CH2) 5-) , 2.17 (6Η, s, 一 N(CH3)2)， 2.65 (IE, m, -CH<) , 2.76 (2H， m，一 CH2—N -）， 2.78 (3H NCH3)， 5.37 (NH) , 6.90-7.59 (9H, Ar-H) .
UC-NMR (DMSO) 22.43 (20， 25.22， 27.35, 35.14, 39.29 (2C), 45.89 (2C), 56.72, 81.67， 120.30 (2C), 122.81 (20, 122.89， 124.36 (20, 128.81 (20, 135.34， 147.41, 156.11, 160.37; 熔 点为 138.6-140.8°C. 化合物 2. N, N-二甲基胺基甲酸 4-[2-二甲基胺基-1-(1-苯甲 氧基环己基)-乙基]苯酯
在零度以及搅拌下， 往 30mL含 5纖 ol化合物 （ΠΙ)苯甲醚以及 lmL三乙胺的二氯甲烷溶 液中滴加入 6 腿 ol的 N-二甲基基甲酰氯， 在零度下继续反应 6小时， 然后用 10mL 5% 碳酸氢钠水溶液洗涤， 再用无水硫酸钠干燥， 蒸发溶剂后得油状或白色固体产物。
'H-NMR (DMSO) 1, 33-1.69 (10H， ra, - (CH2) 5-）， 2.17(6H， s， -N (CH3) 2) , 2.65(lH，ra，—CH<)， 2.76 (2H, m, -CH2-N-) , 2.89 (6H N (CH3) 2) , 6.90-7.59 (9H, Ar-H) .
13C-NMR (DMSO) 20.43 (2C)， 25.15， 35.14, 36.42, 36.65, 39.29 (20, 45.89(20， 56.72, 81.67， 1220.70(20， 122，80(2C) 122.90， 124.71 (20, 128.81 (20, 135.45， 148.50, 155.12, 156.11;
熔点为 126.2-129.3°C. 实施例 5 化合物在肝脏细胞中代谢至活性成分 1- [2-二甲基胺 基 -1- (4-羟基苯基） -乙 基]环己醇（化合物 III)的实验
40 实施例一化合物 1 (或化合物 2或化合物 3或化合物 4)溶于 0.01M含有 IraMNADPH 的磷酸钾緩冲液中，与 25 人肝脏细胞 S9 (20 mg蛋白质 /mL， H 混合， 在 3 下培 养 2小时， 然后用浓高氯酸 淬灭混合物。 离心去掉沉淀的蛋白质后， 上清溶液用浓碑酸钟溶液 调整 ρΗ 3， 再离心。 直接注射上清溶液 入 HPLC进行分析。
代谢结果如下表一所示，化合物在肝脏细胞中两个小时代谢至 活性成分 1- [2-二甲基胺 基 -1- (4-羟基苯基) -乙基]环己醇（化合 物 III )的代谢率从 80%到 100%不等， 取决于不同的酯基。 表一化合物在肝脏细胞中 2小时的代谢率
Figure imgf000023_0001
实施例 6 4-曱基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己基） - 乙基]苯酯盐酸盐 （实施例 1化合物 1)的大鼠口服及静脉给药代谢 实验： 六只大鼠分为两組，按 13. 5mg/kg将 4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲 基胺基 - 1- (1-羟基环己基） -乙基]苯酯盐酸盐进行灌胃或静脉给 药，按既定的时间采血，测血中前体药物 4-甲基 苯甲酸 4- [2-二 甲 基胺基 - 1- (1-羟基环己基） -乙基]苯酯以及活性代谢物 1- [2-二甲 基 胺基- 1- (4-羟基苯基） -乙 基]环己醇（化合物 I I I)的浓度。
大鼠的静脉给药（图一 A)表明作为前体药物， 4-甲基苯曱酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己基) -乙基]苯酯盐酸盐在大鼠血 液中的代谢很迅速， 30分钟时其活性代谢物 1- [2-二甲基胺基 -1- (4-羟基苯基） -乙 基]环己醇（化合物 I I I) (0DV)即达到 Cmax, 同时 前体药物原型血液浓度仅为其活性代谢物 1- [2-二甲基胺基 -1-（4-羟基苯基) -乙基]环 己醇（化合物 III) (0DV)的 10至 15%, 并 且继续下降。 口服结果如图一 B所示，前体药物经胃肠道进入体内后立即代 谢为活性代谢物 1- [2-二甲基胺基- 1- (4-羟基苯基) -乙基]环己醇 (化合物 III) (0DV)， 速度更迅速， 并且更彻底， 原形化合物的浓 度很低， 前体药物经口服基本全部转化为所希望的活性代谢物
1 - [2-二甲基胺基 -1- (4-羟基苯基) -乙基]环己醇（化合物 111)。充 分证明前体药物 4-曱基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己 基) -乙基]苯酯的可代谢性。经计算， 大 鼠口服前体药物 4-甲基苯 甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己基) -乙基]苯酯盐酸盐 的生 物利用度为 80%以上， 明显高于直接口服 1- [2-二甲基胺基 -1- (4- 羟基苯基) -乙 基]环己醇（化合物 ΠΙ) (0DV)以及其各种盐的生物 利用度。 实施例 7 1- [2-二甲基胺基- 1- (4-羟基苯基） -乙 基]环己醇 (化合物 III)琥珀酸盐和 其前体药物 一 苯甲酸 4- [2-二甲基胺 基- 1- (1-羟基环己基) -乙基]苯酯盐酸盐（实施例 一化合物 2) , 4- 甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基]苯酯盐酸 盐（实 施例一化合物 1)以及 4-曱氧基 4- [2-二甲 基胺基 - 1- (1 -羟 基环己基) -乙基]苯酯（实施 例一化合物 3)琥珀酸盐的比格犬口服 实验结果 九只体重 10左右公斤的比格犬分为三组， 按 0. 016 mmol/kg 将 0-去甲基文拉法辛（0DV) 琥珀酸盐， 苯甲酸 4_ [2-二甲基胺基 羟基环己基) -乙基]苯酯盐酸盐， 4-甲基 苯甲酸 4- [2-二曱 基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基〗苯酯盐酸盐以及 4-甲氧基苯甲酸 4- [2-二曱基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基]苯酯琥珀酸盐进行灌 胃， 按既定的时间采 血， 测血中活性代谢物 1- [2-二甲基胺基 -1- (4-羟基苯基）-乙基]环己醇（化合物 III) 以及前体药物的浓 度。 结果如图二所示， 前体药物经胃肠道进入比格犬体内后立即代 谢为活性代谢物去甲基文拉法辛， 原形化合物的浓度很低， 低于测 试的极限水平， 可以认为前体药物经口服基本全部转化为所希望的 活性代谢物 1- [2-二甲基胺基- 1- (4-羟基苯基) -乙基]环己醇 （化 合物 Ι Π)。 同时结果表明， 0DV的前体药物的生物利用度明显高于 0DV各种盐中生物利用度最好的琥珀酸盐， AUC提高 30%以上（表二） 其中 4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基]苯 酯盐酸盐的 AUC提高 60%以上（表二），生物利用度改善非常 显箸， 与 1- [2-二甲基胺基- 1- (4-羟基苯基) -乙基]环己醇（化合物 I I I) 琥珀酸盐比较 有明显的优势。
表二 前体药物与 1- [2-二甲基胺基- 1- (4-羟基苯基) -乙基] 环己醇（化合物 I II)琥珀 酸盐的比格犬实验结果比较 一 活性代 谢物 1 - [2-二甲基胺基- 1- (4-羟基苯基) -乙基] 环己醇 (化合物 111) 的浓度
Figure imgf000026_0001
实施例 8 制备口服普通片
组分：
4-甲基苯曱酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基]苯 酯盐酸盐或
4-甲氧基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基] 苯酯琥珀酸盐或
苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己基) -乙基]苯酯盐酸 盐 23 %
微晶纤维素 58%
羟丙基甲基纤维素 %
磷酸氢钙二水合物 12%
硬脂酸镁 0. 8%
胶态无水二氧化硅 1. 2%
直接压片，每片含药 100毫克 （按 1 - [2-二甲基胺基- 1- (4-羟基 苯基) -乙 基]环己醇 计算）。 将此口服普通片进行溶出实验， 得以 下结果： 表三口服普通片的溶出
Figure imgf000027_0001
实施例 9 制备 4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己 基) -乙基]苯酯盐酸盐口 服緩释胶嚢
A. 成粒：
4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己基) -乙基]苯 酯盐酸盐 40%
微晶纤维素 59%
羟丙基甲基纤维素 1%
普通流化床成粒。
B. 包衣：
乙基纤维素 85%
羟丙基甲基纤维素 1 5% 包衣干燥后将已包衣的颗粒球装入硬明胶胶嚢中，每粒胶袭含 药 （按 1- [2-二甲基胺基- 1- (4-羟基苯基）-乙 基]环己醇计算） 100亳克， 包衣程度为 6%。将此 胶嚢按照中国药典注解的方法进行 溶出实猃， 得以下结果： 表四 4-甲基苯曱酸 4- [2-二曱基胺基- 1- (1-羟基环己基) -乙基] 苯酯盐酸盐口服缓 释胶嚢的溶出
Figure imgf000028_0001
实施例 10 制备苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己基) - 乙基]苯酯盐酸盐口服 缓幹胶嚢
以苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基]苯酯盐 酸盐代替 4-甲基苯曱酸 4- [ 2-二曱基胺基 -1- (1-羟基环己基)一乙基] 苯酯盐酸盐， 制备方法同实施例九。 将此胶 嚢按照中国药典注解 的方法进行溶出实验， 得以下结果： 表五 苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基]苯
Figure imgf000028_0002
实施例 11 制备 4-甲氧基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 羟基 环己基) -乙基]苯酯 琥珀酸盐口服緩幹胶嚢
以 4-甲氧基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基） -乙 基]苯酯琥珀酸盐代替 4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基 环己基) -乙基]苯酯盐酸盐， 制备方法同实施 例九。将此胶嚢按照 中国药 '典注解的方法进行溶出实检， 得以下结果： 表五 4-甲氧基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 - 1- (1-羟基环己基) - 乙基]苯酯琥珀酸盐口服緩幹胶嚢的溶出
Figure imgf000029_0001
实施例 12 制备口服緩释片
A. 压片
4-甲基苯曱酸 4- [2-二甲基胺基 - 1-（1-羟基环己基) -乙基]苯 酯盐酸盐或
4-曱氧基苯甲酸 4- [2-二曱基胺基 -1- (1-羟基环己基)一乙基] 苯酯琥珀酸盐或
苯甲酸 4- [2-二曱基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基]苯酯盐酸 盐 28%
微晶纤维素 60%
羟丙基甲基纤维素 10%
胶态无水二氧化硅 0. 8%
硬脂酸镁 1. 2%
B. 包衣：
乙基纤维素 72%
羟丙基甲基纤维素 12%
癸二酸二丁酯 15%
聚乙二醇 400 (Macrogol) 1% 每片含药 100亳克 (按 1 - [2 -二甲基胺基 -1- (4-羟基苯基) -乙基〗 环己醇计算）。 将此片按照中国药典注解的方法进行溶出实验， 得 以下结果： 表六口服緩释片的溶出
Figure imgf000030_0001
实施例 13 4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基) - 乙基]苯酯盐酸盐口服 緩幹胶嚢的比格犬实验
六只比格犬体重 9. 8至 12. 5公斤， 用于此实验， 之前禁食一晚， 但不禁水。 在给药之前 60分钟进食， 其中三只比格犬每只给 4-甲基 苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己烷基） -乙基]苯酯盐酸盐 口服緩幹胶嚢一粒， 含药 159亳克（按 1- [2-二甲基胺基 -1- (4-羟基 苯基） -乙 基]环己醇计算为 100亳克）， 另外三只比格犬静脉注射 4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-羟基环己基) -乙基]苯酯盐 酸盐 79亳克（按 1- [2-二甲基胺基 - 1- (4-羟基苯基) -乙基]环己醇计 算为 50亳克）。 给药后 0. 25 , 0. 5， 1， 2 , 4 , 6 , 8， 12， 16， 24小 时采血。 血样（3 mL) 采入 5 mL肝素 抗凝的试管中， 低温离心后在 -70度保存， 然后用 HPLC-MS分析血样 （Ther. Drug Moni t. 16: 100-107 (1994)。 血样分析结果表明， 口服 4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基） -乙基]苯酯盐酸盐进入体内后迅速被转化为 1- [2-二曱基胺基 -1- (4-羟基苯基)一乙基]环己醇。
1- [2-二曱基胺基 -1- (4-羟基苯基） -乙 基]环己醇（化合物 I I I)在犬体内的数据如表七。 表七 4-甲基苯曱酸 4- [2-二甲基胺基 - 1- (1-羟基环己基) -乙 基]苯酯盐酸盐的比格犬实验
Figure imgf000031_0001
实施例 14 苯曱酸 4- [2-二甲基胺基-1- (1-羟基环己基) -乙基] 苯酯盐酸盐口服緩释 胶嚢的比格犬实验
实验方法同实施例十三， 緩释胶嚢一粒含药 154亳克（按 1- [2 - 二甲基胺基- 1- (4-羟基苯基) -乙基] 环己醇计算为 100毫克）。
血样分析结果同样表明， 口服苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1- 羟基环己基） -乙基]苯酯盐酸盐进入体内后也迅速被转化为 1- [2- 二甲基胺基 -1- (4-羟基苯基）-乙基]环己醇。
1- [2-二甲基胺基 -1- (4-羟基苯基） -乙 基]环己醇（化合物 I I I)在犬体内的数据如表八。 表八 苯甲酸 4- [2-二曱基胺基- 1- (1-羟基环己基） -乙基]苯 酯盐酸盐的比格犬实验
Figure imgf000032_0001
实施例 15 4-甲氧基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基-1-（1-羟基环己 基) -乙基]苯酯琥珀酸 盐口服緩释胶囊的比格犬实验
实验方法同实施例十三， 緩释胶嚢一粒含药 195亳克（按 1- [2- 二甲基胺基 -1- (4-羟基苯基) -乙基]环己醇计算为 100毫克）。
血样分析结果同样表明， 口服 4-甲氧基苯甲酸 4- [2 -二甲基胺 基- 1- (1-羟基环己基) -乙基]苯酯琥珀酸盐进入体内后也迅速被转 化为 1- [2-二甲基胺基 -1- (4-羟基苯基） -乙基]环己醇。
1- [2-二甲基胺基 -1- (4-羟基苯基） -乙 基]环己醇（化合物 111 )在犬体内的数据如表九。 表九 4-甲氧基苯曱酸 4- [2-二甲基胺基 - 1- (1-羟基环己基) - 乙基]苯酯琥珀酸盐的 比格犬实验
AUC (ng.hr/mL) C (ng/mL) t (hr) 绝对生物利用度 (%)
2668 287 4. 6 85. 3

Claims

权 利 要 求
1. -种式（ I )化合物， 其光学异构体或其药用益
Figure imgf000033_0001
( I )
其中，
手性中心 （ *)可以是 R或 S或 R S (夕卜消旋混合物 )；
R1为含一个至二十个碳原子的饱和烷酰基或舍二个至二十个 碳原子的不饱和烷酰基， 优选甲酰基， 乙酰基， 丙酰基， 丁酰基， 异丁酰基以及饱和与不饱和脂肪酰基； 或含七至二十个碳原子的 芳香酰基， 优选含一个至十个碳原子的取代基的苯甲酰基或非取 代苯甲酰基； 或含四个至十个碳原子的环烷酰基， 或含一个至十 个碳原子的羟烷酰基或碳水化合物以及含氧， 氮以及氟， 硫， 磷 等其他杂原子的含一个至十个碳原子的有机酰基等；或以下基团：
Figure imgf000033_0002
其中 R5， R6和 R7分别独立是氢， 含一个至十个碳原子的饱和 坑基或含二个至二十个碳原子的非饱和烷基， 或含六至二十个碳 原子的芳香基如含一个至十个碳原子的取代基的苯基或苯甲基或 非取代苯基或苯甲基等；
R2是氢， 或含一个至二十个碳原子的饱和烷基或含二个至二 十个碳原子的不饱和烷基， 或含六至二十个碳原子的芳香基， 或 含四个至十个碳原子的环烷基， 或含一个至十个碳原子的羟烷基 或碳水化合物取代基， 或为含一个至二十个碳原子的饱和烷酰基 或含二个至二十个碳原子的不饱和烷酰基，优选甲酰基， 乙酰基， 丙酰基， 丁酰基， 异丁酰基以及饱和与不饱和脂肪酰基； 或含七 至二十个碳原子的芳香酰基， 优选含一个至十个碳原子的取代基 的苯甲酰基或非取代苯甲酰基； 或含四个至十个碳原子的环烷酰 基， 或含一个至十个碳原子的羟烷酰基或碳水化合物以及含氧， 氮以及氟， 硫， 磷等其他杂原子的含一个至十个碳原子的有机酰 基等； 或以下基团：
Figure imgf000034_0001
其中 R5 , R6和 R7分别独立是氢， 含一个至二十个碳原子的饱 和烷基或含二个至二十个碳原子的非饱和烷基， 含六至二十个碳 原子的芳香基如含一个至十个碳原子的取代基的苯基或苯甲基或 非取代苯基或苯甲基等；
R3和 R4分别独立是氢， 含一个至二十个个碳原子的饱和烷基 或含二个至二十个碳原子的不饱和烷基， 含六至二十个碳原子的 芳香基如含一个至十个碳原子的取代基的苯基或苯甲基或非取代 苯基或苯甲基等； 或含四个至十个碳原子的环烷基， 或含一个至 十个碳原子的羟烷基或碳水化合物以及含氧， 氮以及氟， 硫， 磷 等其他杂原子的含一个至十个碳原子的有机烷基等。
2. 根据权利要求 1所述的式（ I )化合物，其特征在于上述式（ I ) 化合物中
其中， R1为含七至二十个碳原子的芳香酰基、 含一个至十个 碳原子的碳酸酰基， 含一个至十个碳原子的原酸酰基和含一个至 十个碳原子的氨基酰基； R2为氢； R3、 R4 为甲基。
3. 根据权利要求 1或 2所述的式（ I )化合物， 其特征在于上述 芳香酰基为
Figure imgf000035_0001
其中， R8、 R9分别为氢、含一个至六个碳原子的饱和烷基或含 一个至六个碳原子的烷氧基、 含二个至六个碳原子的不饱和烷基， 0H、 Cl、 F、 CN、 羧基以及含一个至六个碳原子的酯基。
4. 根据权利要求 3所述的式（ I )化合物， 其特征在于上述取代 基 R8、 R9分别为氢、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 氟或羧基。
5. 权利要求 1所述式（I)化合物的盐，其特征在于该化合物的盐为 盐酸盐、硫酸盐、 马来酸盐、琥珀酸盐以及其他与药学上可接受的酸 形成的盐。
6. 权利要求 1-5任一所述化合物， 所述化合物选自： 苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己烷基） -乙基]苯酯 4 -甲基苯 酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基]苯 酯
4-甲氧基苯甲酸 4- [2-二曱基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基] 苯酯
4 -氟苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基) -乙基]苯酯 2-羧基苯甲酸 4- [2 -二甲基胺基 -1- (1-羟基环己基)―乙基]苯 酯
苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-苯曱酰氧基环己烷基) -乙基] 苯酯
4-甲基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1- (4-甲基）苯曱酰氧基 环己基）-乙基]苯酯
4-曱氧基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 - 1- (1- (4-甲氧基）苯曱酰 氧基环己基） -乙基]笨酯
4-氟苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 - 1- (1- (4-氟）苯甲酰氧基环己 基) -乙基]苯酯
4-曱基苯甲酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-苯甲酰氧基环己基) - 乙基]苯酯
4-甲氧基苯曱酸 1- [2-二甲基胺基 -1- (1-苯甲酰氧基环己 基) -乙基]环己酯
4-甲基苯甲酸 4- [2-二曱基胺基 - 1- (1- (4-曱氧基）苯甲酰氧 基环己基) -乙基]苯酯
N-甲基胺基甲酸 4- [ 2-二曱基胺基 -1- (1-苯甲氧基环己基) - 乙基]苯酯 N, N-二曱基胺基甲酸 4- [2-二甲基胺基- 1- (1-苯甲氧基环己 基) -乙基]苯酯
乙基碳酸 4- [2-二甲基胺基 -1- (1-苯曱氧基环己基) -乙基]苯 酯
以及它们的各种盐和光学异构体。
7. 一种药物组合物， 它含有根据权利要求 1至 6中的任一项化合 物， 其光学异构体或其药用盐， 及药用载体。
8. 根据权利要求 1至 6中的任一项化合物，其光学异构体或其药 用盐在制备抑制或阻断 5-羟色胺（5-HT)或 /和去甲腎上腺素（NA)再 摄取及治疗中枢神经系统疾病的用途。
9. 根据权利要求 2的药物组合物， 所述组合物是通过口服， 注 射， 透皮， 鼻腔， 黏膜以及吸入方式使用的。
10. 权利要求 9的药合物，所述组合物为普通剂型，緩释、控释、 定位或速释剂型。
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