WO2007000249A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten halogenpyridinen - Google Patents

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Jörg Jung
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Definitions

  • 1, 3-dicarbonyl compounds and salts of substituted acetonitriles can be prepared.
  • HX or substances / mixtures that produce HX (eg, with alcohols)
  • Substituted pyridines are important substructures in a variety of chemical and pharmaceutical products. Especially attractive as
  • the present invention solves this problem and relates to a process for preparing halogenopyridines (II) by reacting a ⁇ -hydroxy- ⁇ -acylbutyronitrile (I) or a suitable acyl-protected derivative with Hydrogen halides or substances or mixtures which can release hydrogen halides,
  • R, R 4 is H, linear or branched alkyl radical, optionally substituted aryl radical, aralkyl radical, optionally substituted heteroaryl radical;
  • R 1 , R 2 , R 3 is H, linear or branched alkyl radical, optionally substituted aryl, aralkyl, optionally substituted heteroaryl radical or one of the following radical C n H (2n + im) Xm, COOR, CN, where R 1 is in particular stands for a trifluoromethyl group;
  • R 5 H, linear or branched alkyl radical, optionally substituted aryl radical, aralkyl, optionally substituted heteroaryl or one of the following radicals C n H ( 2n + im) Xm, COOR, CN 1 SO 2 R, SOR, PO (OR) 2 n : is a positive integer m: is a positive integer less than or equal to 2n + 1 X: is F, Cl, Br, I
  • the required .beta.-hydroxy- ⁇ -acylbutyronitriles (I) can be conveniently generated under well reproducible conditions by reacting a 1,3-dicarbonyl compound (III) or a suitable monoprotected derivative with a metalated acetonitrile derivative (IV).
  • M Li, Na, K, MgY o 1 Mg, 5, CaY, Ca o, 5, ZnY o 1 Zn, 5> CDY, Cd o, 5, Cu, AIY 2, TiY 3: This is the sought-halopyridine in accessible only 2 steps from the most easy to produce 1, 3-dicarbonyl compounds.
  • first acetonitrile or a substituted derivative is metallated in a suitable solvent and the resulting salt (IV) then reacted with a 1, 3-dicarbonyl compound (IM) or a suitably monoprotected derivative.
  • Suitable solvents for this reaction are all solvents which can be used for metallation reactions, in particular nonpolar, aprotic and protic solvents. These are especially ethers like Tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diethyl ether, diisopropyl ether, di-n-butyl ether, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane, Diethylengylcoldimethylether, Diethylenglcoldi-n-butyl ether, tetraethylene glycol dimethyl ether or mixtures of these solvents with each other or with an inert other solvent such as benzene, toluene , Xylo, cyciohexane or petroiethers
  • Suitable metalating reagents are all bases which are sufficiently basic to abstract a hydrogen atom from the optionally substituted acetonitrile.
  • bases which are sufficiently basic to abstract a hydrogen atom from the optionally substituted acetonitrile.
  • acetonitrile itself or alkyl-substituted acetonitriles
  • there are mainly very strong bases such as n-butyllithium, sec-butyllithium, t-butyllithium, n-hexyllithium, lithium N, N-diisopropylamide (LDA), lithium 2,2,6,6- tetramethylpiperidide (Li-TMP), lithium hexamethyldisilazane (LiHMDS), sodium hexamethyldisilazane (NaHMDS) or potassium hexamethyldisilazane (KHMDS).
  • LDA lithium 2,2,6,6- tetramethylpiperidide
  • LiHMDS lithium hex
  • bases such as sodium amide, lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride are suitable in addition to those mentioned above.
  • alkoxides such as the lithium, sodium or potassium salts of methanol, Ethanol or t-butanol suitable as bases.
  • reaction conditions to be complied with in the metallation depend on the acetonitriles used.
  • R 5 alkyl or hydrogen
  • the subsequent reaction with suitable 1,3-dicarbonyl compounds is best carried out at the same temperature as the metallation and is generally carried out by simple addition of the 1, 3-dicarbonyl compound (or a derivative) metallated acetonitrile derivative. However, the order of addition may be reversed.
  • the reaction mixture is usually worked up by neutralizing the base it contains with a suitable acid (e.g., sulfuric acid, acetic acid, citric acid, hydrochloric acid) and removing the formed salt with water.
  • a suitable acid e.g., sulfuric acid, acetic acid, citric acid, hydrochloric acid
  • the resulting product is purified by conventional techniques such as distillation or crystallization or can often be used crude in the subsequent stage.
  • the cyclization reaction of ⁇ -hydroxy- ⁇ -acylbutyronitriie to the halogenopyridines can be carried out either directly with hydrogen halides or with substances that form hydrogen halides with alcohols.
  • R, R 4 hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl
  • R 1 , R 2 , R 3 H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, C n H (2 n + im) X m
  • R 5 H, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, C n H (2 n + im) Xm, COOR, CN, SO 2 R, SOR, PO (oR) 2 n: positive integer number m: positive integer less than or equal to 2n +1
  • X F, Cl, Br, I It is usually worked in a solvent when using HX.
  • This solvent must be inert under the reaction conditions to the hydrogen halide used and should dissolve it sufficiently.
  • Particularly suitable are, for example, acetic acid, acetic anhydride, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane or 1, 2-dibromoethane.
  • Hydrogen halide is introduced into the reaction mixture in gaseous form under anhydrous conditions, forming the desired product directly.
  • the required temperature depends, in addition to the substrate, above all on the hydrogen halide used.
  • hydrogen bromide or iodine may generally be used at room temperature or slightly below room temperature, whereas the reaction with hydrogen chloride requires temperatures slightly above room temperature and usually does not start until 25 to 45 ° C.
  • the gaseous hydrogen halides can advantageously be used in excess, as they are easy to remove after the reaction from the reaction mixture, without complicating the workup.
  • at least 2 equivalents of hydrogen halide are preferably used, since 1 equivalent of the resulting pyridine can form a salt and the reaction is then no longer available.
  • a second variant of the cyclization uses compounds as reagents capable of releasing hydrogen halides with alcohols. Suitable compounds are especially acid halides of inorganic acids, e.g. Thionyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, thionyl bromide, phosphoryl bromide or halides of organic acids such as
  • Acetyl chloride, acetyl bromide, benzoyl chloride or benzoyl bromide The advantage of this process over that described above is that no gases have to be handled.
  • the reactions are typically in the acid halide used as a solvent.
  • the amount of acid halide is chosen so that the reaction can proceed completely and the mixture at the end of the reaction is still easy to stir. This generally requires at least one equivalent of acid halide, or preferably, 2 equivalents of acid halide are used. Larger amounts can also be used without negative effects on yield and product purity, but naturally complicate the work-up.
  • the temperature depends on the used acid chloride and usually ranges from 0 to 130 0 C.
  • thionyl chloride is, for example, preferably between 20 and 70 ° C worked while phosphorus oxychloride requires higher temperatures of 60 to 110 ° C to obtain a sufficiently rapid reaction to ensure.
  • the workup of the reaction mixtures is carried out by aqueous quenching in a suitable pH range, which is mainly determined by the stability of the product. After quenching, the product is extracted with a suitable solvent and purified by distillation, chromatography or crystallization.
  • the reaction of the 1, 3-dicarbonyl compound (III) with the metalated acetonitrile derivative (IV) and the subsequent reaction of the resulting ⁇ -hydroxy- ⁇ -acylbutyronitrils (I) with hydrogen halide HX or a substance or mixture that release hydrogen halides can be converted to a halopyridine (II) in a one-pot reaction.
  • Step Example! 5 Preparation of 2-bromo-4- (trifluoromethyl) pyridine from 5-ethoxy-3-hydroxy-3- (trifluoromethyl) pent-4-enenitrile with HBr gas in dichloromethane

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von substituierten Halogenpyridinen Verfahren zur Herstellung von Halogenpyridinen (II) durch Umsetzung eines ß-Hydroxy-y-acylbutyronitrils (I) oder eines geeigneten Acyl-geschützten Derivates mit Halogenwasserstoffen oder Substanzen oder Mischungen, die Halogenwasserstoffe freisetzen können, (I) HX oder Substanzen/ Mischungen, die HX freisetzen können (II) R. R<SUP>4</SUP> : steht für H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Arylrest, Aralkylrest, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest; R<SUP>1</SUP>, R<SUP>2</SUP>, R<SUP>3</SUP>: steht für H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Aryl, Aralkyl, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest oder einen der folgenden Reste C<SUB>n</SUB>H<SUB>(2n+1-m)</SUB>X<SUB>m,</SUB> COOR, CN R5: H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Arylrest, Aralkyl, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl oder einen der folgenden Reste C<SUB>n</SUB>H<SUB>(2n+1-m)</SUB>X<SUB>m,</SUB> COOR, CN, SO<SUB>2</SUB>R, SOR, PO(OR)<SUB>2 </SUB>n: ist eine positive ganze Zahl m: ist eine positive ganze Zahl kleiner oder gleich 2n+1 X: ist F, Cl Br, I.

Description

Beschreibung
Verfahren zur Herstellung von substituierten Halogenpyridinen
Verfahren zur Herstellung von substituierten Haiogenpyriciinen durch
Aufbau reaktion aus substituierten ß-Hydroxy-γ-acylbutyronitrilen oder geeignet
Acyl-geschützten Derivaten, die ihrerseits aus gegebenenfalls geeignet geschützten
1 ,3-Dicarbonylverbindungen und Salzen von substituierten Acetonitrilen hergestellt werden können.
Figure imgf000003_0001
HX oder Substanzen/ Mischungen, die HX erzeugen (z. B. , mit Alkoholen)
Figure imgf000003_0002
Substituierte Pyridine sind wichtige Substrukturen in einer Vielzahl von Produkten der chemischen und pharmazeutischen Industrie. Besonders attraktiv als
Zwischenprodukte für viele Wirkstoffe ist die Klasse der Halogenpyridine, die sich leicht weiter umsetzen lassen, z. B. in Kupplungsreaktionen wie der Suzuki- Miyaura- oder der Sonogashira-Kupplung. Ebenso ist es leicht möglich, Halogenatome besonders in der 2- und 4-Position hydrogenolytisch zu entfernen, so dass aus den Halogenpyridinen die entsprechenden Stammverbindungen meist sehr gut zugänglich sind. Eine große Anzahl von Zugängen zu dieser Substanzklasse ist auch bereits in der Literatur beschrieben. Diese basieren oft auf der Umsetzung von geeignet substituierten Pyridonen mit Phosphoroxychlorid oder Gemischen aus Phosphoroxychlorid (POCI3) und Phosphorpentachlorid (PCI5; vgl. Houben-Weyl). Trotzdem sind viele Halogenpyridine immer noch relativ schlecht zugänglich, insbesondere wenn sie schwierig einzuführende Substituenten wie etwa Trifluormethyl-Gruppen tragen.
So beschreiben z. B. Schlosser et al. (Eur. J. Org. Chem. 2002, 327-330) die Herstellung von 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin aus 2-Chlor-4-iodpyridin und (Trifluormethyl)trimethylsilan. Nachteil dieser Reaktion ist die aufwendige Herstellung des Eduktes und die notwendige Vorbehandlung des Katalysators bei hohen Temperaturen, die im größeren Maßstab spezielle Apparaturen nötig machen. Außerdem besteht die Möglichkeit, dass Trifluormethan anfällt, was besondere Maßnahmen bei der Abluftentsorgung erforderlich macht.
Figure imgf000004_0001
Ein anderer Zugang zum 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin wird von Jiang et al. beschrieben (Organic Process Reasearch & Development 2001 , 5, 531-534). Bei diesem Zugang wird der Pyridinring aufgebaut und das Chloratom auf die übliche Weise über eine Reaktion des substituierten Pyridons mit einem anorganischen Säurechlorid (es wird hier Phosphorylchlorid oder Thionylchlorid verwendet) eingeführt. wäßr. HCl
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
P0CI3 oder SOCI2
Figure imgf000005_0003
Ein Nachteil dieses Verfahrens ist die schlechte Reproduzierbarkeit der ersten Stufe. So konnte diese Umsetzung in unserem Labor niemals nachvollzogen werden, obwohl die bekannten Verfahren (vgl. E. Nakamura in M. Schlosser (Ed.): Organometallics in Synthesis, Wiley, 2. Auflage, 2002, Seiten 579 ff.) zur Zink- Aktivierung angewandt wurden und hochreines Zink verwendet wurde. Außerdem besteht beim zweiten Schritt dieses Verfahrens die Möglichkeit, dass die Trifluormethylgruppe unter den recht drastischen Bedingungen (siedende wässrige Salzsäure) zumindest teilweise gespalten wird, was die Verwendung eines speziellen Reaktionsbehälters nötig machen würde, der sowohl gegen Salzsäure als auch gegen Flusssäure korrosionsstabil sein müsste.
Es wäre daher wünschenswert, ein Verfahren zur Verfügung zu haben, das Halogenpyridine mit schwierig zugänglichen Substitutionsmustern wie z.B. 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin in einem zuverlässigen, möglichst kurzen Verfahren unter milden Bedingungen mit guten Ausbeuten liefert.
Die vorliegende Erfindung löst diese Aufgabe und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Halogenpyridinen (II) durch Umsetzung eines ß-Hydroxy-γ- acylbutyronitrils (I) oder eines geeigneten Acyl-geschützten Derivates mit Halogenwasserstoffen oder Substanzen oder Mischungen, die Halogenwasserstoffe freisetzen können,
HX oder Substanzen/ Mischun en,
Figure imgf000006_0001
(I) (N)
R, R4: steht für H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Arylrest, Aralkylrest, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest; R1, R2, R3: steht für H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Aryl, Aralkyl, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest oder einen der folgenden Rest CnH(2n+i-m)Xm, COOR, CN, wobei R1 insbesondere für eine Trifiuormethyigruppe steht;
R5: H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Arylrest, Aralkyl, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl oder einen der folgenden Reste CnH(2n+i-m)Xm, COOR, CN1 SO2R, SOR, PO(OR)2 n: ist eine positive ganze Zahl m: ist eine positive ganze Zahl kleiner oder gleich 2n+1 X: ist F, Cl, Br, I
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist nicht nötig, das ß-Hydroxy-γ- acylbutyronitril (oder das Acyl-geschützte Derivat) zunächst zum Pyridon zu cyclisieren und dann das Halogenatom auf dem in der Literatur beschriebenen Wege z.B. mit Phosphoroxychlorid einzuführen. Die Umsetzung gelingt vielmehr direkt und in guten Ausbeuten unter milden Bedingungen durch Verwendung von Halogenwasserstoffen in nicht wässrigem Medium oder durch Verwendung von Substanzen, die mit Alkoholen Halogenwasserstoffe liefern, wie z.B. anorganischen oder organischen Säurehalogeniden in wasserfreiem Medium oder in Substanz. Die benötigten ß-Hydroxy-γ-acylbutyronitrile (I) können bequem und unter gut reproduzierbaren Bedingungen durch Umsetzung einer 1 ,3-Dicarbonylverbindung (III) oder eines geeigneten monogeschützten Derivates mit einem metallierten Acetonitril-Derivat (IV) erzeugt werden.
Figure imgf000007_0001
(III) (I)
Y: X, OR, O-CO-R
M: Li, Na, K, MgY1 Mgo,5, CaY, Cao,5, ZnY1 Zno,5> CdY, Cdo,5, Cu, AIY2, TiY3: Dadurch wird das gesuchte Halogenpyridin in nur 2 Schritten aus den meist einfach herzustellenden 1 ,3-Dicarbonylverbindungen zugänglich.
Dazu wird zunächst Acetonitril oder ein substituiertes Derivat in einem geeigneten Lösungsmittel metalliert und das entstandene Salz (IV) dann mit einer 1 ,3- Dicarbonyl-Verbindung (IM) oder einem geeignet monogeschützten Derivat umgesetzt.
Metallierungs- reagenz
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0002
(D
Für diese Reaktion sind alle Lösungsmittel geeignet, die für Metallierungsreaktionen eingesetzt werden können, insbesondere unpolar, aprotische und protische Lösungsmittel. Dies sind insbesondere Ether wie Tetrahydrofuran, 2-Methyltetra-hydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Di-n- butylether, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan, Diethylengylcoldimethylether, Diethylenglcoldi-n-butylether, Tetraethylenglycoldimethylether oder Mischungen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit einem inerten anderen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, XyIoI, Cyciohexan oder Petroiethern
(Kohlenwasserstoffgemische). In besonderen Fällen können aber auch reine Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, XyIoI, Cyciohexan oder Petrolether geeignet sein oder im Falle von stark aciden Acetonitril-Derivaten (R5 starker Akzeptor-Substituent) sogar Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanole.
Als Metallierungsreagenzien kommen alle Basen in Frage, die ausreichend basisch sind, um ein Wasserstoffatom von dem gegebenenfalls substituierten Acetonitril zu abstrahieren. Bei Acetonitril selbst oder alkylsubstituierten Acetonitrilen kommen dafür hauptsächlich sehr starke Basen wie n-Butyllithium, sec-Butyllithium, t-Butyllithium, n-Hexyllithium, Lithium-N,N-diisopropylamid (LDA), Lithium-2,2,6,6-tetramethy!piperidid (Li-TMP), Lithiumhexamethyldisilazan (LiHMDS), Natriumhexamethyldisilazan (NaHMDS) oder Kaliumhexamethyldisüazan (KHMDS) in Frage. Bei etwas acideren Acetonitril- Derviaten wie beispielsweise Aryl-substituierten (R5 = Aryl) sind Basen wie Natriumamid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid zusätzlich zu den oben genannten geeignet. Bei den am stärksten aciden Acetonitril-Derivaten (R5 = COOR, CN, SO2R, SOR, PO(OR)2) sind zusätzlich zu den bereits genannten starken Basen auch Alkoxide wie die Lithium- Natrium-, oder Kaliumsalze von Methanol, Ethanol oder t-Butanol als Basen geeignet.
Die Reaktionsbedingungen, die bei der Metallierung einzuhalten sind, hängen wiederum von den verwendeten Acetonitrilen ab. So wird bei den am wenigsten aciden Acetonitrilen (R5 = Alkyl oder Wasserstoff) bevorzugt bei Temperaturen unter -25°C gearbeitet und besonders bevorzugt unter -450C, um die Zersetzung der gebildeten Salze zu vermeiden. Die acideren Acetonitril-Derivate können wegen der größeren Stabilität der gebildeten Salze auch bei höheren Temperaturen metalliert werden (R5 = Aryl bis zu ca. 0°C; R5 = CN, COOR, SO2R, SOR auch bei Raumtemperatur oder sogar darüber).
Die sich anschließende Umsetzung mit geeigneten 1 ,3-Dicarbonyl-Verbindungen (oder entsprechenden Derivaten wie Enoiethern) wird am besten bei der gleichen Temperatur durchgeführt wie die Metallierung und erfolgt im allgemeinen durch einfache Zugabe der 1 ,3-Dicarbonylverbindung (oder eines Derivates) zum metallierten Acetonitril-Derivat. Die Zugabe-Reihenfolge kann jedoch auch umgekehrt sein. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches schließlich erfolgt meist durch Neutralisieren der enthaltenen Base mit einer geeigneten Säure (z.B. Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Salzsäure) und Entfernen des gebildeten Salzes mit Wasser. Das so entstandene Produkt wird mit üblichen Techniken wie Destillation oder Kristallisation gereinigt oder kann oft auch roh in die Folgestufe eingesetzt werden.
Die Cyclisierungsreaktion der ß-Hydroxy-γ-acylbutyronitriie zu den Halogenpyridinen kann entweder direkt mit Halogenwasserstoffen durchgeführt werden oder mit Substanzen, die mit Alkoholen Halogenwasserstoffe bilden.
HX oder Substanzen/
Mischungen, die mit Alkoholen HX liefern können
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0001
R, R4: Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl R1, R2, R3: H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, CnH(2n+i-m)Xm, COOR, CN R5: H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, CnH(2n+i-m)Xm, COOR, CN, SO2R, SOR, PO(OR)2 n: positive ganze Zahl m: positive ganze Zahl kleiner oder gleich 2n+1
X: F, Cl, Br, I Es wird bei Verwendung von HX meist in einem Lösungsmittel gearbeitet. Dieses Lösungsmittel muss unter den Reaktionsbedingungen inert gegenüber dem verwendeten Halogenwasserstoff sein und sollte ihn hinreichend lösen. Besonders geeignet sind z.B. Essigsäure, Acetanhydrid, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichiorethan oder 1 ,2-Dibromethan. Der
Halogenwasserstoff wird gasförmig unter wasserfreien Bedingungen in das Reaktionsgemisch eingeleitet, wobei sich direkt das gewünschte Produkt bildet. Die erforderliche Temperatur hängt neben dem Substrat vor allem vom verwendeten Halogenwasserstoff ab. So kann mit Brom Wasserstoff oder I od wasserst off im Allgemeinen bei Raumtemperatur oder leicht darunter gearbeitet werden, während die Reaktion mit Chlorwasserstoff Temperaturen etwas über Raumtemperatur erfordert und meist erst bei 25 bis 45°C anspringt. Die gasförmigen Halogenwasserstoffe können dabei vorteilhaft im Überschuss eingesetzt werden, da sie nach der Reaktion einfach aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen sind, ohne die Aufarbeitung zu erschweren. Es werden jedoch bevorzugt mindestens 2 Äquivalente Halogenwasserstoff eingesetzt, da 1 Äquivalent mit dem entstehenden Pyridin ein Salz bilden kann und der Reaktion dann nicht mehr zur Verfügung steht. Besonders bevorzugt werden 2 bis 4 Äquivalente verwendet, was einen vollständigen Umsatz sichert. Die Reaktion der ß-Hydroxy-γ-acylbutyronitrile mit den Halogenwasserstoffen ist im Allgemeinen schnell und bei den angegebenen Temperaturen in weniger als 8 h, meist sogar in weniger als 4 h abgeschlossen. Ein besonderer Vorteil dieser Sequenz ist die direkte Zugänglichkeit von Brom- oder lodpyridinen, die durch die Reaktion der Pyridone mit Phosphoroxybromid oder -iodid wegen des hohen Preises dieser Reagenzien meist nicht wirtschaftlich zugänglich sind. Eine zweite Variante der Cyclisierung verwendet Verbindungen als Reagenzien, die mit Alkoholen Halogenwasserstoffsäuren freizusetzen vermögen. Geeignete Verbindungen sind insbesondere Säurehalogenide von anorganischen Säuren wie z.B. Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Phorsphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylbromid, Phosphorylbromid oder auch Halogenide von organischen Säuren wie
Acetylchlorid, Acetylbromid, Benzoylchlorid oder Benzoylbromid. Der Vorteil dieses Prozesses gegenüber dem oben beschriebenen ist, dass keine Gase gehandhabt werden müssen. Die Umsetzungen werden dabei typischerweise in dem verwendeten Säurehalogenid als Lösungsmittel durchgeführt. Die Menge an Säurehalogenid wird dabei so gewählt, dass die Umsetzung vollständig ablaufen kann und das Gemisch am Ende der Reaktion noch gut rührbar ist. Dazu ist im Allgemeinen mindestens ein Äquivalent Säurehalogenid nötig oder bevorzugt werden 2 Äquivalente Säurehaiogenid verwendet. Größere Mengen können ebenfalls ohne negative Effekte auf Ausbeute und Produkt-Reinheit verwendet werden, erschweren aber naturgemäß die Aufarbeitung. Die Temperatur richtet sich nach dem verwendeten Säurechlorid und liegt üblicherweise im Bereich von 0 bis 1300C. Bei Thionylchlorid wird beispielsweise bevorzugt zwischen 20 und 70°C gearbeitet, während Phosphoroxychlorid höhere Temperaturen von 60 bis 110°C erfordert, um eine hinreichend schnelle Umsetzung zu gewährleisten. Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische erfolgt durch wässriges Quenchen in einem geeigneten pH-Bereich, der hauptsächlich durch die Stabilität des Produktes bestimmt wird. Nach dem Quenchen wird das Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert und destillativ, chromatographisch oder über Kristallisation gereinigt.
Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung der 1 ,3-Dicarbonylverbindung (III) mit dem metallierten Acetonitril-Derivat (IV) und die anschließende Umsetzung des erhaltenen ß-Hydroxy-γ-acylbutyronitrils (I) mit Halogenwasserstoff HX oder einer Substanz oder Mischung, die Halogenwasserstoffe freisetzen kann, zu einem Halogenpyridin (II) in einer Eintopftopf reaktion.
Nachfolgend soll die Erfindung anhand einiger Beispiele erläutert werden, ohne auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1 : Herstellung von 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril
Figure imgf000012_0001
500 ml 1 ,2-Dimethoxyethan wurden auf -72 °C gekühlt und bei dieser Temperatur zunächst mit 126 ml n-BuLi (2,5 molar in Hexan) und dann innerhalb von 2 h ebenfalls bei -72°C mit 12,8 g Acetonitril versetzt. Das Gemisch wurde nun 90 min nachrühren gelassen, um die Bildung des Anions zu vervollständigen. Anschließend wurde bei -72°C innerhalb von 2 h mit einer Lösung von 50 g 1 ,1 ,1 -Trifluoro-but-3-en-2-one (Herstellung gemäß Chem. Ber. 1989, 122, 1179 - 1186) in 100 ml 1 ,2-Dimethoxyethan versetzt und dann 1 h bei dieser Temperatur nachrühren gelassen. Anschließend wurde das Gemisch auf 0°C erwärmt und zum Neutralisieren mit einer Lösung von 16,1 g Schwefelsäure (96 %ig) in 50 ml Wasser versetzt. Anschließend wurden 500 ml Toluol zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit weiteren 100 ml Toluol gegenextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und dann am Rotationsverdampfer konzentriert. Schließlich wurde das Produkt im vollen Ölpumpenvakuum (ca. 0,2 mbar) destilliert. Es konnten so 48,5 g Produkt (78 %) vom Siedepunkt 95 bis 110°C gewonnen werden. Dieses wurde anhand seines Massenspektrums identifiziert (M+ = 209, weitere Fragmente bei m/e= 169, 141 und 71).
Beispiel 2: Herstellung von 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyhdin aus 5-Ethoxy-3- hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril mit Thinonylchlorid
Figure imgf000012_0002
Es wurden 50 g 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-en-nitril mit 100 g Thionylchlorid gemischt und 24 h bei 50°C rühren gelassen. Das Gemisch wurde dann zu einer ausreichenden Menge Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, so dass sich am Ende des Quenchens ein pH-Wert von 6,5 bis 8 einstellte. Anschließend wurde das Produkt mit 250 mi Dichiormethan aus der wässrigen Phase extrahiert und die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer vorsichtig vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand dann bei 50 mbar über eine kurze Kolonne destilliert. Es konnten so 29,9 g Produkt (69 %) vom Siedepunkt 64°C gewonnen werden. Die spektroskopischen Daten stimmten mit den in der Literatur angegebenen überein (Eur. J. Org. Chem. 2002, 327-330).
Beispiel 3: Herstellung von 2-Chlor-4-(trifluormethyl)pyridin aus 5-Ethoxy-3- hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril mit Phosphoroxychlorid
Es wurden 50 g 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trif!uormethy!)-pent-4-ennitril mit 130 g Phosphoroxychlorid gemischt und 3 h bei 105°C rühren gelassen. Das Gemisch wurde dann durch Zugabe zu einer ausreichenden Menge Natriumhydrogencarbonat-Lösung gequencht, so dass sich am Ende des Quenchens ein pH-Wert von 6,5 bis 8 einstellte. Anschließend wurde das Produkt mit 500 ml Dichiormethan aus der wässrigen Phase extrahiert und die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer vorsichtig vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand dann bei 50 mbar über eine kurze Kolonne destilliert. Es konnten so 26,5 g Produkt (61 %) vom Siedepunkt 64°C gewonnen werden. Die spektroskopischen Daten stimmten mit den in der Literatur gegebenen überein (Eur. J. Org. Chem. 2002, 327-330).
Beispiel 4: Herstellung von 2-Brom-4-(trifluormethyl)pyridin aus 5-Ethoxy-3- hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril mit HBr in Essigsäure
Figure imgf000014_0001
Es wurden 100 g Brom Wasserstoff in Eisessig (33 %ig) vorgelegt und durch Außenkühlung mit Eis auf 0 bis 5°C abgekühlt. Zu diesem Gemisch wurden nun langsam 10 g 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-en-nitril innerhalb von 1 h zugetropft. Der Umsatz wurde dann per HPLC überwacht und nachdem sich der Gehalt an Produkt im Reaktionsgemisch nicht weiter vergrößerte, wurde das Gemisch wie in den vorherigen Beispielen durch wässrige Aufarbeitung, Extraktion und Destillation isoliert und gereinigt. Es wurden so 3,5 g (32 %) Produkt gewonnen, dessen Struktur mit Hilfe des Massenspektrums und durch Vergleich mit den spektroskopischen Daten der analogen Chlorverbindung bestätigt wurde.
Beispie! 5: Herstellung von 2-Brom-4-(trif!uormethy!)pyridin aus 5-Ethoxy-3- hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril mit HBr-Gas in Dichlormethan
in eine Lösung von 5 g 5-Ethoxy-3-hydroxy-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril in 100 ml Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur trockenes HBr-Gas eingeleitet. Der Umsatz wurde dann per HPLC überwacht und nachdem sich der Gehalt an Produkt im Reaktionsgemisch nicht weiter vergrößerte, wurde das Gemisch durch wässrige Aufarbeitung und Destillation isoliert und gereinigt. Ausbeute: 3,9 g (73 %)
Beispiel 6: Herstellung von 5-Ethoxy-3-hydroxy-2-methyl 3-(trifluormethyl)-pent-4- ennitril
Figure imgf000014_0002
Die Reaktion wurde vollkommen analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen durchgeführt; es wurde lediglich statt Acetonitril eine äquimolare Menge Propionitril verwendet (17,2 g statt 12,8 g). Die Ausbeute war ebenfalls vergleichbar und betrug 49,1 g (74 %).
Beispiel 7: Herstellung von 2-Chlor-3-methyl-4-(trifluormethyl)pyhdin aus 5-Ethoxy-3-hydroxy-2-methyl-3-(trifluormethyl)-pent-4-ennitril mit Thinonylchlorid
Figure imgf000015_0001
Die Reaktion wurde analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen durchgeführt, jedoch mit kleinerer Ansatzgröße (Es wurden nur 10 g statt 50 g Edukt eingesetzt). Das erwartete Produkt konnte so mit einer Ausbeute von 54 % isoliert werden.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Halogenpyridinen (II) durch Umsetzung eines ß-Hydroxy-γ-acylbutyronitrils (I) oder eines geeigneten Acyl-geschützten Derivates mit Halogenwasserstoffen oder Substanzen oder Mischungen, die Halogenwasserstoffe freisetzen können,
HX oder Substanzen/ Mischungen, die HX freisetzen können
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0001
(I) (H)
R, R4: steht für H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter
Arylrest, Aralkylrest, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest;
R1, R2, R3: steht für H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Aryl, Aralkyl, gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest oder einen der folgenden Reste CnH(2n+i-m)Xm, COOR, CN R5: H, linearer oder verzweigter Alkylrest, gegebenenfalls substituierter Arylrest,
Aralkyl, gegebenenfalls substituierter Heteroaryl oder einen der folgenden Reste
CnH(2n+1-m)Xm, COOR, CN, SO2R, SOR, PO(OR)2 n: ist eine positive ganze Zahl m: ist eine positive ganze Zahl kleiner oder gleich 2n+1 X: ist F, Cl, Br, I.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , bei dem die Acyl-Funktion als Enolether geschützt ist und R4 ungleich Wasserstoff ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , bei dem die Acyl-Funktion als Ketal oder Acetal geschützt ist HX oder Substanzen/ Mischungen, die HX freisetzen können
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0001
4. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 , 2 und 3, bei dem der Halogenwasserstoff HX Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder I od Wasserstoff ist und X für Cl, Br oder I steht.
5. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 , 2 und 3, bei dem der Halogenwasserstoff HX durch Reaktion von Alkoholen mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid erzeugt wird.
6. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem R1 eine Trifluormethylgruppe ist.
7. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das inert gegenüber dem verwendeten Lösungsmittel ist.
8. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Halogenwasserstoff HX gasförmig unter wasserfreien Bedingungen in das
Reaktionsgemisch eingeleitet oder erzeugt wird.
9. Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das ß-Hydroxy-γ-acylbutyronitril (I) durch Umsetzung einer 1 ,3-Dicarbonylverbindung (III) oder eines geeigneten monogeschützten Derivates mit einem metallierten
Acetonitril-Derivat (IV) erzeugt wird und anschließende Umsetzung des erhaltenen ß-Hydroxy-γ-acylbutyronitrils (I) mit einem Halogenwasserstoff HX oder einer Substanz oder Mischung, die Halogenwasserstoffe freisetzen kann, zu einem Halogenpyridin (II), wobei R1, R2, R3, R4, R5 und X die vorstehend genannte Bedeutung haben und
M: für Li, Na, K, MgY, Mgo,5, CaY, Cao,5, ZnY, Zno,5, CdY, Cdo,5, Cu, AIR2 oder TiY3 steht, und Y: X, OR, O-CO-R ist
anzen/ en können
Figure imgf000018_0001
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Umsetzung der 1 ,3-
Dicarbonylverbindung (III) mit (IV) in einem unpolar, aprotischen oder protischen Lösungsmittel.
11. Verfahren nach Anspruch 9 und/oder 10, bei dem die Umsetzung der 1 ,3-Dicarbonylverbindung (IM) mit dem metallierten Acetonitril-Derivat (IV) und die anschließende Umsetzung des erhaltenen ß-Hydroxy-γ-acylbutyronitrils (I) mit Halogenwasserstoff HX oder einer Substanz oder Mischung, die Halogenwasserstoffe freisetzen kann, zu einem Halogenpyridin (II) in einer Eintopftopfreaktion erfolgt.
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