WO2007003598A1 - Wässrige suspensionen schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher wirkstoffe und daraus hergestellte trockenpulver - Google Patents

Wässrige suspensionen schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher wirkstoffe und daraus hergestellte trockenpulver Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to aqueous suspensions containing
  • sucrose fatty acid ester having an HLB value in the range of 10 to 18.
  • the preparation of finely divided, powdered carotenoid preparations is carried out by, for example, ⁇ -carotene in a volatile, water-miscible organic solvent at temperatures between 50 0 C and 200 0 C, optionally under elevated pressure, within a time of less than 10 seconds. From the resulting molecularly dispersed solution, the ⁇ -carotene is precipitated by immediate rapid mixing with an aqueous solution of a protective colloid at temperatures between 0 0 C and 50 0 C.
  • WO 98/26008 relates to the use of a mixture of low molecular weight and high molecular weight protective colloids for the preparation of redispersible xanthophyll-containing dry powders.
  • stable means that the formulations have a duration and temperature range which is adequate for the respective application. oxidation and photostable and sedimentation and Aufrahmstabil are.
  • the object according to the invention was achieved by aqueous suspensions containing
  • sucrose fatty acid ester having an HLB value in the range of 10 to 18.
  • aqueous suspensions in which the dispersed phase contains at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active substance as nanoparticulate particles.
  • the dry powders or emulsions prepared from the above aqueous suspensions preferably double emulsions, in particular O / W / O emulsions.
  • the term "sparingly water-soluble organic active ingredients” refers to those compounds whose water solubility is ⁇ 5% by weight, preferably ⁇ 1% by weight, more preferably ⁇ 0.1% by weight, very particularly preferably ⁇ 0.01% by weight .-% is.
  • Fat soluble vitamins e.g. K vitamins, vitamin A and derivatives such as vitamin A acetate, vitamin A propionate or vitamin A palmitate, vitamin D2 and vitamin D3, and vitamin E and derivatives.
  • vitamin E is natural or synthetic ⁇ -, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -tocopherol, preferably natural or synthetic ⁇ -tocopherol and tocotrienol.
  • Vitamin E derivatives are e.g. Tocopheryl Ci-C2o carboxylic acid esters such as tocopheryl acetate or tocopheryl palmitate.
  • Polyunsaturated fatty acids e.g. Linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid.
  • Food colors such as curcumin, carmine or chlorophyll.
  • Carotenoids both carotenes, e.g. ⁇ -carotene and lycopene as well as xanthophylls, e.g. Lutein, astaxanthin, zeaxanthin, capsanthin, capsorubin, cryptoxanthin, citranaxanthin, canthaxanthin, bixin, ⁇ -apo-4-carotenal, ⁇ -apo-8-carotenal and ⁇ -apo-8-carotenoic acid ethyl ester.
  • xanthophylls e.g. Lutein, astaxanthin, zeaxanthin, capsanthin, capsorubin, cryptoxanthin, citranaxanthin, canthaxanthin, bixin, ⁇ -apo-4-carotenal, ⁇ -apo-8-carotenal and ⁇ -apo-8-carotenoic acid ethyl ester.
  • Water-insoluble or sparingly water-soluble organic UV filter substances such as, for example, compounds from the group of the triazines, anilides, benzophenones, triazoles, cinnamamides and the sulfonated benzimidazoles.
  • Preferred active ingredients are carotenes, especially .beta.-carotene, lycopene and xanthophylls, in particular, lutein, astaxanthin and canthaxanthin as well as vitamin A and vitamin E and from the series of UV filter substances the substance class of the triazines, in particular Uvinul T150.
  • a particularly preferred embodiment of the aqueous suspensions according to the invention is characterized in that they are aqueous suspensions which contain at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient selected from the group of carotenoids consisting of ⁇ -carotene, lycopene, lutein, astaxanthin and canthaxanthin , very particularly preferably lycopene or astaxanthin as nanoparticulate particles.
  • whey proteins in combination with sucrose laurate are preferred, whereas whey protein hydrolysates in combination with sucrose laurate are preferably used for aqueous suspensions of xanthophylls.
  • the solids content in the aqueous suspensions according to the invention is in the range from 0.1 to 70% by weight, preferably 0.5 to 50% by weight, particularly preferably in the range from 10 to 40% by weight.
  • the average particle size of the active ingredient particles in the aqueous suspension is in the range from 0.01 to 100 ⁇ m, preferably in the range from 0.01 to 10 ⁇ m, particularly preferably in the range from 0.01 to 2 ⁇ m preferably in the range of 0.02 to 1 micron.
  • the aqueous suspension according to the invention contains a whey protein (bi) and / or a whey protein hydrolyzate (b2).
  • the whey protein used is preferably a spray-dried whey protein isolate having a protein content of at least 80%, more preferably having a protein content of at least 95%.
  • whey protein hydrolyzate (b2) preference is given to using purified, enzymatically degraded whey proteins having a degree of hydrolysis of from 3 to 20, particularly preferably having a degree of hydrolysis of from 4 to 16 (determined by the OPA method).
  • Sucrose fatty acid esters c) having an HLB in the range of 10 to 18 include sucrose stearate, sucrose palmitate, sucrose myristate, sucrose laurate and sucrose oleate.
  • the proportion of monoester - for example, sucrose monostearate is greater than 55%, preferably in the range of 70 to 85%.
  • the preferred sucrose fatty acid ester is sucrose laurate with a sucrose monolaurate content of 75 to 85% and an HLB value of 16.
  • the amounts of the various components of the suspensions according to the invention are chosen so that the preparations are 0.1 to 90 wt .-%, preferably 1 to 50 wt .-%, particularly preferably 3 to 30 wt .-%, most preferably 5 to 25 %
  • By weight of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient 0.1 to 50% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight, particularly preferably 1 to 10% by weight of a whey protein and / or a Whey protein hydrolyzate and 0.1 to 20 wt .-%, preferably 0.1 to 10 wt .-%, particularly preferably 1 to 5 wt .-% of a sucrose fatty acid ester having an HLB value in the range of 10 to 18 included ,
  • the percentages by weight in each case relate to the dry mass of the suspension.
  • Preferred aqueous suspensions in the sense of the present invention comprise a) from 0.1 to 90% by weight, preferably from 1 to 50% by weight, particularly preferably from 3 to 30% by weight, very particularly preferably from 5 to 25% by weight at least one xanthophyll, b) 0.1 to 50% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight, particularly preferably 1 to 10% by weight of a whey protein and c) 0.1 to 20% by weight , preferably 0.1 to 10 wt .-%, particularly preferably 1 to 5 wt .-% of a sucrose laurate having an HLB value of 16, wherein all percentages are based on the dry matter of the aqueous suspensions.
  • aqueous suspensions are characterized in that they contain a) from 0.1 to 90% by weight, preferably from 1 to 50% by weight, particularly preferably from 3 to 30% by weight, very particularly preferably from 5 to 25% by weight. % of at least one carotene, b) 0.1 to 50 wt .-%, preferably 0.1 to 20 wt .-%, particularly preferably 1 to 10 wt .-% of a whey protein hydrolyzate and c) 0.1 to 20 wt .-%, preferably 0.1 to
  • the suspensions according to the invention may additionally comprise one or more protective colloids as component d).
  • suitable additional colloids are advantageously water-soluble or water-swellable protective colloids such as, for example, bovine, porcine or fish gelatin, in particular acidic or basic degraded gelatin with bloom numbers in the range of 0 to 250, most preferably gelatin A 100, A 200, B 100 and B 200 and low molecular weight, enzymatically degraded gelatin types with the Bloom number 0 and molecular weights of 15000 to 25000 D such as Collagel A and Gelitasol P ( Stoess, Eberbach) and mixtures of these types of gelatin and starch, dextrin, pectin, gum arabic, lignin sulfonates, chitosan, polystyrene sulfonate, alginates, casein, caseinate such as sodium caseinate, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, modified starch such as sodium octenylsuccinate starch (Capsul, National Starch Co.), plant
  • Preferred protective colloids are modified starch, casein and / or sodium caseinate, soy protein and gelatin, particularly preferred are casein and / or sodium caseinate
  • the amount of additionally used protective colloid is from 0.1 to 50 wt .-%, preferably 1 to 30 wt .-%, particularly preferably 2 to 20 wt .-%, most preferably from 3 to 10 wt .-%, based on the dry matter of the formulation.
  • the suspensions may also contain low molecular weight stabilizers such as antioxidants and / or preservatives to protect the active ingredients.
  • Suitable antioxidants or preservatives are, for example, ⁇ -tocopherol, ascorbic acid, tert-butyl-hydroxytoluene, tert-butylhydroxyanisole, lecithin, ethoxyquin, methylparaben, propylparaben, sorbic acid or sodium benzoate.
  • the antioxidants or preservatives may be used in amounts of 0.01 to 50 wt .-%, preferably 0.1 to 30 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 20 wt .-%, most preferably 1 to 10 wt. -%, based on the dry weight of the formulation used.
  • the suspensions may also contain plasticizers for increasing the mechanical stability of a dry powder which may be produced therefrom.
  • plasticizers are, for example, sugars and sugar alcohols such as sucrose, maltose, glucose, lactose, trehalose, invert sugar, sorbitol, mannitol, XyNt, glucose syrup, maltodextrin or glycerol. Maltodextrin and / or glucose syrup are preferably used as plasticizers.
  • the plasticizers may be present in amounts of from 0.1 to 70% by weight, preferably from 10 to 60% by weight, particularly preferably from 20 to 50% by weight, based on the dry weight of the formulation.
  • the suspensions may contain additional low molecular weight surface-active compounds (emulsifiers) in a concentration of from 0.01 to 70% by weight, preferably from 0.1 to 50% by weight, more preferably from 0.5 to 20 Wt .-%, based on the dry matter of the formulation.
  • emulsifiers emulsifiers
  • amphiphilic compounds or mixtures of such compounds emulsifiers
  • suitable surface-active substances are esters of long-chain fatty acids with ascorbic acid, mono- and diglycerides of fatty acids and their oxyethylation products, esters of monofatty acid glycerides with acetic acid, citric acid, lactic acid or diacetyltartaric acid, polyglycerol fatty acid esters such as the monostearate of triglycerol, sorbitan fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters and lecithin. Ascorbyl palmitate is preferably used.
  • the invention also provides a process for preparing aqueous suspensions of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient by suspending one or more sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients a) in an aqueous molecular-disperse or colloidal-disperse solution containing bi) a whey protein and / or b 2 ) Whey protein hydrolyzate; and c) a sucrose fatty acid ester having an HLB value in the range of 10 to 18.
  • the water-miscible solvents used in step ai) are, above all, water-miscible, thermally stable, volatile solvents which contain only carbon, hydrogen and oxygen, such as alcohols, ethers, esters, ketones and acetals. It is expedient to use those solvents which are at least 10% water-miscible are, have a boiling point below 200 0 C and / or have less than 10 carbons. Particular preference is given to using methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, 1-methoxy-1,2-butanediol, 1-n-propoxy-1,2-propanediol, tetrahydrofuran or acetone.
  • a water-immiscible organic solvent in the context of the present invention for an organic solvent having a water solubility at atmospheric pressure of less than 10%.
  • solvents come u.a. halogenated aliphatic hydrocarbons, e.g. Methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, carboxylic esters such as dimethyl carbonate,
  • Preferred water-immiscible organic solvents are the following compounds selected from the group consisting of dimethyl carbonate, propylene carbonate, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate and methyl tert. butyl ether.
  • a particularly preferred solvent for the dispersing / suspending step is used at least one water-miscible organic solvent or a mixture of water and at least one water-miscible organic solvent, most preferably isopropanol or acetone.
  • step a) the molecular disperse solution of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient at temperatures greater than 30 0 C, preferably between 50 0 C and 240 0 C, in particular 100 0 C to 200 0 C, more preferably 140 0 C to 180 0 C, optionally under pressure, produces and immediately afterwards in step b) with the aqueous solution of the protective colloid, wherein a mixing temperature of 35 ° C to 120 0 C is established.
  • the solvent component is converted into the aqueous phase and the hydrophobic phase of the active substance (s) is formed as a nanodisperse phase.
  • the invention also provides a process for producing a dry powder containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble one Active substance as nanoparticulate particles, characterized in that the above-described aqueous suspensions are freed from water and dried.
  • the transfer into a dry powder can u.a. by spray drying, spray cooling, freeze drying or drying in a fluidized bed, if appropriate also in the presence of a coating material.
  • Suitable coating agents are u.a. Corn starch or silica.
  • a preferred embodiment of the o.g. Process is characterized in that the prepared suspension of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient is ground before being converted into a dry powder.
  • the grinding can be carried out in a manner known per se, e.g. done with a ball mill. Depending on the type of mill used, the particles are ground until the particles have a mean particle size D [4,3] of 0.1 to. Calculated by Fraunhofer diffraction
  • microns 100 microns, preferably 0.2 to 50 microns, more preferably 0.2 to 20 microns, most preferably 0.2 to 5 .mu.m, in particular 0.2 to 0.8 microns.
  • D [4,3] denotes the volume-weighted mean diameter (see Malvern Mastersizer S manual, Malvern Instruments Ltd., UK).
  • aqueous molecular disperse or colloidally disperse solution containing bi) a whey protein and / or b2) a whey protein hydrolyzate and c) a sucrose fatty acid ester having an HLB value in the range from 10 to 18 and
  • the suspension additionally contains casein and / or caseinate in process step b) as component d).
  • the invention also provides powdered preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient obtainable by one of the abovementioned processes.
  • the invention likewise provides a process for the preparation of an oil-miscible preparation in the form of a double dispersion containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, which comprises emulsifying the aqueous suspensions described above in oil.
  • an emulsifier is used to form a water-in-oil emulsion in which the water phase contains protective colloid-stabilized nanoparticles of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic UV filter substance.
  • the W / O emulsifiers known per se with an HLB value of less than 10, in particular from 2 to 6 are suitable (compare HP Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und aboundende Zonen, 1996 , Pages 753 ff).
  • Typical representatives of this emulsifier class are partial fatty acid esters of polyhydric alcohols, e.g.
  • the dispersant may be of synthetic, mineral, vegetable or animal origin. Typical representatives are u.a. Sesame oil, sunflower oil, corn oil, cottonseed oil, soybean oil or peanut oil, esters of medium-chain vegetable fatty acids and paraffin oil, glyceryl stearate, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, cetylstearyl 2-ethylhexanoate, hydrogenated polyisobutene, vaseline, caprylic / capric triglycerides, microcrystalline wax, lanolin and stearic acid.
  • the amount of the dispersing agent is generally 30 to 95, preferably 50 to 80 wt .-%, based on the total mass of the final emulsion.
  • the emulsification can be carried out continuously or batchwise.
  • the physical stability of the double dispersion system is achieved by a very good fine distribution of the water phase in the oil phase, for example by intensive treatment with a rotor / stator disperser at Temperatures of 20 to 80 0 C, preferably 40 to 70 0 C or with a high-pressure homogenizer such as an APV Gaulin or with a high-pressure homogenizer such as the Microfluidizer in the pressure range of 700 to 1000 bar.
  • the mean diameters of the aqueous-disperse phase which can be achieved thereby are less than 500 ⁇ m, preferably less than 100 ⁇ m, more preferably less than 10 ⁇ m, in particular less than 1 ⁇ m.
  • the invention also provides liquid, oil-miscible preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, obtainable by the above-mentioned process, characterized in that it comprises, as double dispersion systems, an aqueous-disperse phase having a particle diameter smaller
  • the invention also relates to the use of the o.g. aqueous suspensions as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
  • the invention also relates to the use of the o.g. powdered preparations as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
  • the invention also relates to the use of the o.g. liquid, oil-miscible preparations as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
  • a heatable receiver were at a temperature of 30 0 C 24.00 g of crystalline astaxanthin and ⁇ -tocopherol 9.60 g in 175 g water mixture nol suspended / an azeotropic isopropanol precipitation.
  • the active ingredient suspension was then heated to 90 0 C and at a flow rate of 2.1 kg / h with further isopropanol / water azeotrope temperature of 223 ° C and a flow rate of 2.73 kg / h batched, wherein astaxanthin dissolved at a mixing temperature of 165 ° C at a pressure of 55 bar.
  • This drug solution became immediate then, comprising (based on 5% dry matter) with an aqueous phase from a solution of 10.00 g BiPRO ®, 10.00 g sucrose laurate (5% based on dry matter), 138.24 g Glucidex ® 47 (Fa. Roquette Freres ) and 3.16 g of preservative (mixture) in 5905 g of distilled water in which the pH was adjusted to pH 9.5 with 1 M NaOH at a flow rate of 61.05 kg / h.
  • the particles of active substance formed in the mixture had a particle size of 94 nm in the isopropanol / water mixture, with an E1 / 1 value 1 'of 126.
  • the active ingredient suspension was concentrated on the thin-film evaporator to a concentration of about 23.3% by weight of dry content and spray-dried.
  • the dry powder had an astaxanthin content of 11.6% by weight.
  • the water-redispersed dry powder had a particle size of 281 nm and had an E 1/1 value of 68.
  • the E1 / 1 value defines in this context the specific extinction of a 1.0% aqueous dispersion of a 10% by weight dry powder in a 1 cm cuvette at the absorption maximum.
  • This active substance solution was immediately mixed with an aqueous phase consisting of a solution of 30.0 g BiPRO ® (10% based on dry mass), 15.0 g of L-1695 (5% based on dry matter), 192.36 g Glucidex ® 47 and 4.74 g of preservative (mixture) in 8858.42 g of distilled water in which the pH was adjusted to pH 9.5 with 1 M NaOH at a flow rate of 61, 0.05 kg / h.
  • the particles of active substance formed in the mixture had a particle size of 94 nm in the isopropanol / water mixture, with an E1 / 1 value of 126. Subsequently, the active substance suspension was concentrated on the thin-film evaporator to a concentration of about 22% solids content and spray-dried.
  • the dry powder had an astaxanthin content of 11.0% by weight.
  • the water-redispersed dry powder had a particle size of 242 nm and had an E 1/1 value of 87.
  • Astaxanthin production of a dry powder using an emulsifier combination of whey protein, sucrose laurate, and an additional protective colloid sodium caseinate, Emulac ® NA, Fa. Meggle
  • a heatable receiver were at a temperature of 30 0 C 36.00 g of crystalline astaxanthin and ⁇ -tocopherol 14.40 g in 262.64 g of an azeotropic isopropanol / water mixture suspended.
  • the active ingredient suspension was then heated to 90 0 C and at a flow rate of 2.10 kg / h with further isopropanol / water azeotrope temperature of 223 ° C and a flow rate of 2.73 kg / h mixed, the astaxanthin dissolved at a mixing temperature of 165 ° C at a pressure of 55 bar.
  • This active substance solution was immediately followed with an aqueous phase consisting of a solution of 15.00 g BiPRO ® (5% based on dry weight), 15.00 g of L-1695 (5% based on dry weight), 15.00 g of Na caseinate (5% based on dry matter), 192.36 g Gluci- dex ® 47, and 4.74 g preservatives (mixture) in 8858.42 g of distilled water in which the pH with 1M NaOH to pH 9 , 5 was mixed at a flow rate of 61, 05 kg / h.
  • the particles of active substance formed in the mixture had a particle size of 99 nm in the isopropanol / water mixture, with an E1 / 1 value of 133.
  • the active substance suspension was concentrated on the thin-film evaporator to a concentration of about 37% solids content and spray-dried.
  • the dry powder had an astaxanthin content of 11.5% by weight.
  • the water-redispersed dry powder had a particle size of 196 nm and had an E 1/1 value of 112.
  • Emulac ® NA 43.48 g (with 8% water)
  • the particles of active substance formed during milling had a particle size and E1 / 1 value of water in the water after different grinding times:
  • the dry powder (after spray-drying) had an astaxanthin content of 14.38% by weight.
  • the water-redispersed dry powder had a particle size of 207 nm and had an E 1/1 value of 111.
  • This drug solution was immediately followed by an aqueous phase consisting of a solution of 67.68 g of partially degraded soya protein (20.2% by dry matter), 187.18 g of lactose, and 16.20 g of preservative. medium (mixture) in 10818.69 g of distilled water in which the pH was adjusted to pH 9.5 with 1 M NaOH at a flow rate of 60.00 kg / h.
  • the particles of active substance formed in the mixture had a particle size of 150 nm in the isopropanol / water mixture, with an E1 / 1 value of 126.
  • the active ingredient suspension was concentrated on the thin-film evaporator to a concentration of about 25% dry content and spray-dried.
  • the dry powder had an astaxanthin content of 13.4% by weight.
  • the water-dispersed dry powder had a particle size of 220 nm and had an E 1/1 value of 111.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Suspensionen, enthaltend a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff, b<SUB>1</SUB>) ein Molkeprotein und/oder b<SUB>2</SUB>) ein Molkeprotein-Hydrolysat und c) einen Saccharose-Fettsäureester mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18. Es werden Verfahren zur Herstellung der Suspensionen sowie davon abgeleitete Pulver dargestellt. Die Suspensionen und Pulver können als Zusätze in Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen verwendet werden.

Description

Wässrige Suspensionen schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe und daraus hergestellte Trockenpulver
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Suspensionen, enthaltend
a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff,
bi) ein Molkeprotein und/oder
b2) ein Molkeprotein-Hydrolysat und
c) einen Saccharose-Fettsäureester mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18.
Zahlreiche für den Tierfuttermittel- und Lebensmittelbereich oder für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen geeignete Wirkstoffe, beispielsweise fettlösliche Vitamine, Carotinoide aber auch die natürlichen Farbstoffe Curcumin oder Carmin sowie zahlreiche UV-Filter sind aufgrund ihrer Wasserunlöslichkeit und/oder ihrer Oxidations- empfindlichkeit nur in Form speziell stabilisierter Zubereitungen einsetzbar. Eine direkte Verwendung der kristallinen Materialien u.a. zum Färben von wässrigen Lebensmitteln, als Futterzusätze oder als Wirk- und Effektstoffe in kosmetischen Zubereitungen ist in der Regel nicht möglich. Die hohen Anforderungen hinsichtlich Bioverfügbarkeit, Färbungseigenschaften sowie Dispergierbarkeit insbesondere in wässrigen aber auch in lipophilen Medien sind nur mittels spezieller Formulierungen zu erfüllen.
Nur durch Zubereitungen, in denen die Wirkstoffe - beispielsweise Carotinoide - in fein verteilter Form und durch Schutzkolloide oxidationsgeschützt vorliegen, lassen sich bei der direkten Einfärbung von Lebensmitteln zufriedenstellende Farbausbeuten erzielen. Diese in Tierfuttermitteln verwendeten Formulierungen führen zu einer höheren Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe und damit indirekt zu besseren Färbungseffekten z.B. bei der Eidotter- oder Fischpigmentierung.
Aus der Literatur sind bereits eine Reihe verschiedenster Formulierverfahren bekannt, die alle das Ziel haben, die Kristallitgröße der Wirkstoffe zu verkleinern und auf einen Teilchengrößenbereich von kleiner 10 μm zu bringen.
Zahlreiche Methoden, u.a. beschrieben in Chimia 21, 329 (1967), WO 91/06292 sowie in WO 94/19411 , bedienen sich dabei der Vermahlung von Carotinoiden mittels einer Kolloidmühle und erzielen damit Partikelgrößen von 2 bis 10 μm.
Daneben existieren kombinierte Emulgier-/Sprühtrocknungsverfahren, wie sie z.B. in DE-A-12 11 911 oder in EP-A-O 410 236 beschrieben sind. Gemäß der europäischen Patentschrift EP-B-O 065 193 erfolgt die Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Carotinoidpräparaten dadurch, dass man beispielsweise ß-Carotin in einem flüchtigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 500C und 2000C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, innerhalb einer Zeit von weniger als 10 Sekunden löst. Aus der erhaltenen molekulardispersen Lösung wird das ß-Carotin durch sofortiges schnelles Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Schutzkolloids bei Temperaturen zwischen 00C und 500C ausgefällt. Man erhält so ein kolloid-disperses ß-Carotin-Hydrosol mit orange-gelber Farbnuance. Anschließende Sprühtrocknung der Suspension liefert ein freifließendes Trockenpulver, das sich in Wasser unter Bildung einer klaren, gelborange gefärbten Suspension löst.
Ein analoges Verfahren zur Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Caroti- noidpräparaten wird in EP-A-O 937 412 unter Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln beschrieben.
WO 98/26008 betrifft die Verwendung eines Gemisches aus niedermolekularen und hochmolekularen Schutzkolloiden zur Herstellung redispergierbarer Xanthophyll- haltige Trockenpulver.
DE 36 11 229 A1 beschreibt die Verwendung von Milch oder Trockenmilch als Schutzkolloid zur Herstellung pulverförmiger Carotinoidzubereitungen.
US 2002/0107292 A1 beschreibt Zubereitungen lipophiler bioaktiver Wirkstoffe zusammen mit Molkeproteinen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, hydrophobe, schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche Wirk- und Effektstoffe in stabile wässrige Suspensionen bzw. in stabi- Ie und gut redispergierbare Trockenpulver mit hoher Bioverfügbarkeit zu überführen.
Stabil bedeutet im Sinne der Erfindung, dass die Formulierungen über einen für die jeweilige Anwendung hinreichenden Zeitraum und Temperaturbereich u.a. oxidations- und photostabil sowie sedimentations- und aufrahmstabil sind.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde gelöst durch wässrige Suspensionen, enthaltend
a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff,
bi) ein Molkeprotein und/oder b2) ein Molkeprotein-Hydrolysat und
c) einen Saccharose-Fettsäureester mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18.
Bevorzugt sind wässrigen Suspensionen zu nennen, bei denen die dispergierte Phase mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nano- partikuläre Teilchen enthält. Im Vordergrund der Erfindung stehen darüberhinaus auch die aus den obigen wässrigen Suspensionen hergestellten Trockenpulver oder Emulsi- onen, bevorzugt Doppelemulsionen, insbesondere O/W/O-Emulsionen.
Unter schwer wasserlösliche organische Wirkstoffe sind in diesem Zusammenhang solche Verbindungen zu verstehen, deren Wasserlöslichkeit < 5 Gew.-%, bevorzugt < 1 Gew.-%, besonders bevorzugt < 0,1 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt < 0,01 Gew.-% ist.
Als Wirkstoffe, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung für den Lebensmittel- und Tierernährungsbereich sowie für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen geeignet sind, seien beispielhaft die folgenden Verbindungen genannt:
Fettlösliche Vitamine, wie z.B. die K-Vitamine, Vitamin A und Derivate wie Vitamin A- Acetat, Vitamin A-Propionat oder Vitamin A-Palmitat, Vitamin D2 und Vitamin D3 sowie Vitamin E und Derivate. Vitamin E steht in diesem Zusammenhang für natürliches oder synthetisches α-, ß-, γ- oder δ-Tocopherol, bevorzugt für natürliches oder synthetisches α-Tocopherol sowie für Tocotrienol. Vitamin E-Derivate sind z.B. Tocopheryl-Ci-C2o- Carbonsäureester wie Tocopherylacetat oder Tocopherylpalmitat.
Mehrfach ungesättigte Fettsäuren, wie z.B. Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure.
Lebensmittelfarbstoffe wie Curcumin, Carmin oder Chlorophyll.
Carotinoide, sowohl Carotine wie z.B. ß-Carotin und Lycopin als auch Xanthophylle, wie z.B. Lutein, Astaxanthin, Zeaxanthin, Capsanthin, Capsorubin, Cryptoxanthin, Citranaxanthin, Canthaxanthin, Bixin, ß-Apo-4-carotinal, ß-Apo-8-carotinal und ß-Apo- 8-carotinsäureethylester.
Phytosterole, Coenzym Q10. Wasserunlösliche oder schwer wasserlösliche organische UV-Filtersubstanzen, wie z.B. Verbindungen aus der Gruppe der Triazine, Anilide, Benzophenone, Triazole, Zimtsäureamide sowie der sulfonierten Benzimidazole.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Carotine, insbesondere ß-Carotin, Lycopin und Xanthophyl- Ie, insbesondere, Lutein, Astaxanthin und Canthaxanthin sowie Vitamin A und Vitamin E und aus der Reihe der UV-Filtersubstanzen die Stoffklasse der Triazine, insbesondere Uvinul T150.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen wässrigen Suspensionen ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich hierbei um wässrige Suspensionen handelt, die mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe der Carotinoide, bestehend aus ß-Carotin, Lycopin, Lutein, Astaxanthin und Canthaxanthin, ganz besonders bevorzugt Lycopin oder Astaxanthin als nanopartikuläre Teilchen enthalten.
Bei Verwendung von Carotinen als schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff sind Molkeproteine in Kombination mit Saccharoselaurat bevorzugt, während man für wässrige Suspensionen von Xanthophyllen bevorzugt Molkeprotein- Hydrolysate in Kombination mit Saccharoselaurat einsetzt.
Der Feststoffanteil in den erfindungsgemäßen wässrigen Suspensionen liegt im Bereich von 0,1 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 10 bis 40 Gew.-%.
Die mittlere Teilchengröße der Wirkstoffteilchen in der wässrigen Suspension liegt je nach Art der Formulierungsmethode im Bereich von 0,01 bis 100 μm, bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 10 μm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 2 μm, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0,02 bis 1 μm.
Als Komponente b) enthält die erfindungsgemäße wässrige Suspension ein Molkeprotein (bi) und/oder ein Molkeprotein-Hydrolysat (b2). Als Molkeprotein wird bevorzugt ein sprühgetrocknetes Molkeprotein-Isolat mit einem Proteingehalt von mindestens 80%, besonders bevorzugt mit einem Proteingehalt von mindestens 95% eingesetzt.
Als Molkeprotein-Hydrolysat (b2) werden bevorzugt aufgereinigte, enzymatisch abgebaute Molkeproteine mit einem Hydrolysegrad von 3 bis 20, besonders bevorzugt mit einem Hydrolysegrad von 4 bis 16 (bestimmt nach der OPA Methode) verwendet.
Saccharose-Fettsäureester c) mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18 umfassen Saccharose-Stearat, Saccharose-Palmitat, Saccharose-Myristat, Saccharose-Laurat und Saccharose-Oleat. Dabei liegt jeweils der Anteil an Monoester - beispielsweise Saccharose-Monostearat bei größer 55 %, bevorzugt im Bereich von 70 bis 85%. Als bevorzugter Saccharose-Fettsäureester ist Saccharose-Laurat mit einem Saccharose- Monolaurat Anteil von 75 bis 85% und einem HLB-Wert von 16 zu nennen.
Die Mengen der verschiedenen Komponenten der erfindungsgemäßen Suspensionen werden so gewählt, dass die Zubereitungen 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 30 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-% mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirk- Stoffs, 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% eines Molkeproteins und/oder eines Molkeprotein-Hydrolysats und 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% eines Saccharose-Fettsäureesters mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18 enthalten. Die Gewichtsprozentangaben beziehen sich jeweils auf die Trockenmasse der Sus- pension.
Bevorzugte wässrige Suspensionen im Sinne der vorliegenden Erfindung enthalten a) 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 30 Gew.- %, ganz besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-% mindestens eines Xanthophylls, b) 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% eines Molkeproteins und c) 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% eines Saccharoselaurats mit einem HLB-Wert von 16, wobei sich alle Prozentangaben auf die Trockenmasse der wässrigen Suspensionen beziehen.
Ebenfalls bevorzugte wässrige Suspensionen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie a) 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 30 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-% mindestens eines Carotins, b) 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.- % eines Molkeprotein-Hydrolysats und c) 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis
10 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% eines Saccharoselaurats mit einem HLB-Wert von 16 enthalten, wobei sich alle Prozentangaben auf die Trockenmasse der wässrigen Suspensionen beziehen.
Neben den Molkeproteinen und Saccharose-Fettsäureestern können die erfindungsgemäßen Suspensionen zusätzlich ein oder mehrere Schutzkolloide als Komponente d) enthalten.
Als zusätzliche Kolloide eignen sich erfindungsgemäß vorteilhafterweise wasserlösli- che oder wasserquell bare Schutzkolloide wie beispielsweise Rinder-, Schweine- oder Fischgelatine, insbesondere sauer oder basisch abgebaute Gelatine mit Bloom-Zahlen im Bereich von 0 bis 250, ganz besonders bevorzugt Gelatine A 100, A 200, B 100 und B 200 sowie niedermolekulare, enzymatisch abgebaute Gelatinetypen mit der Bloom- Zahl 0 und Molekulargewichten von 15000 bis 25000 D wie zum Beispiel Collagel A und Gelitasol P (Firma Stoess, Eberbach) sowie Mischungen dieser Gelatine-Sorten sowie Stärke, Dextrin, Pektin, Gummiarabicum, Lignin-Sulfonate, Chitosan, Polystyrol- sulfonat, Alginate, Casein, Caseinat wie Natriumcaseinat, Methylcellulose, Carboxy- methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, modifizierte Stärke wie Natrium- octenylsuccinat Stärke (Capsul, Fa. National Starch), Pflanzenproteine wie Soja-, Reis- und/oder Weizenproteine, wobei diese Pflanzenproteine teilabgebaut oder in nicht ab- gebauter Form vorliegen können. Synthetische Hydrokolloide wie Polyvinylalkohole und Polyvinylpyrrolidon.
Bevorzugte Schutzkolloide sind modifizierte Stärke, Casein und/oder Natriumcaseinat, Sojaprotein und Gelatine, besonders bevorzugt sind Casein und/oder Natriumcaseinat
Die Menge an zusätzlich eingesetztem Schutzkolloid liegt bei 0,1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 2 bis 20 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt bei 3 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung.
Zusätzlich können die Suspensionen noch niedermolekulare Stabilisatoren wie Antioxi- dantien und/oder Konservierungsmittel zum Schutz der Wirkstoffe enthalten. Geeignete Antioxidantien oder Konservierungsmittel sind beispielsweise α-Tocopherol, Ascorbin- säure, tert.-Butyl-hydroxytoluol, tert.-Butylhydroxyanisol, Lecithin, Ethoxyquin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbinsäure oder Natriumbenzoat. Die Antioxidantien bzw. Konservierungsstoffe können in Mengen von 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung, eingesetzt werden.
Weiterhin können die Suspensionen noch Weichmacher zur Erhöhung der mechani- sehen Stabilität eines gegebenenfalls daraus hergestellten Trockenpulvers enthalten. Geeignete Weichmacher sind beispielsweise Zucker und Zuckeralkohole wie Saccharose, Maltose, Glucose, Lactose, Trehalose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, XyNt, Gluco- sesirup, Maltodextrin oder Glycerin. Bevorzugt werden als Weichmacher Maltodextrin und/oder Glucosesirup eingesetzt. Die Weichmacher können in Mengen von 0,1 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung enthalten sein.
Weiterhin können die Suspensionen neben den Saccharose-Fettsäureester zusätzliche niedermolekulare oberflächenaktive Verbindungen (Emulgatoren) in einer Konzentrati- on von 0,01 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung enthalten. Als solche eignen sich vor allem amphiphile Verbindungen oder Gemische solcher Verbindungen. Grundsätzlich kommen alle Tenside mit einem HLB-Wert von 5 bis 20 in Betracht. Als entsprechende oberflächenaktive Substanzen kommen beispielsweise in Betracht: Ester langkettiger Fettsäuren mit Ascorbinsäure, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und deren Oxyethylierungsprodukte, Ester von Monofettsäureglyceriden mit Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Diacetylweinsäure, Polyglycerinfettsäureester wie z.B. das Monostearat des Triglycerins, Sorbitanfettsäureester, Propylenglykolfettsäu- reester und Lecithin. Bevorzugt wird Ascorbylpalmitat eingesetzt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung wässriger Suspensionen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs durch Suspendieren eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe a) in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung, enthaltend bi) ein Molkeprotein und/oder b2) ein Molkeprotein-Hydrolysat und c) einen Saccharose-Fettsäureester mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass das Suspendieren folgende Schritte umfasst
ai) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder
a∑) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs a) in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmitteln,
b) Mischen der nach ai) oder a∑) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen molekular- dispersen oder kolloiddispersen Lösung enthaltend bi) ein Molkeprotein und/oder b2) ein Molkeprotein-Hydrolysat und c) einen Saccharose-Fettsäureester mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18, wobei die hydrophobe Phase des schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs als nanodisperse Phase entsteht und
c) Abtrennen des organischen Lösungsmittels.
Die in der Stufe ai) verwendeten wassermischbaren Lösungsmittel sind vor allem wassermischbare, thermisch stabile, flüchtige, nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthaltenene Lösungsmittel wie Alkohole, Ether, Ester, Ketone und Acetale. Zweckmäßig verwendet man solche Lösungsmittel, die mindestens zu 10 % wassermischbar sind, einen Siedepunkt unter 2000C aufweisen und/oder weniger als 10 Kohlenstoffe haben. Besonders bevorzugt werden Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, 1-Methoxy-1 ,2-butandiol, 1-n-Propoxy-1 ,2-propandiol, Tetrahydrofuran oder Aceton verwendet.
Der Begriff "ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für ein organisches Lösungsmittel mit einer Wasserlöslichkeit bei Normaldruck von weniger als 10 %. Als mögliche Lösungsmittel kommen dabei u.a. halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Carbonsäureester wie Dimethylcarbonat,
Diethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Methyl-, Ethyl- oder Isopropylacetat sowie Ether wie Methyl-tert. butylether in Frage.
Als ein mit Wasser nicht mischbares organisches organisches Lösungsmittel sind er- findungsgemäß auch die eingangs genannten Öle zu nennen.
Bevorzugte, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel sind die folgenden Verbindungen aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Ethylacetat, Isopropylacetat und Methyl-tert. butylether.
Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel für den Dispergier/Suspendierschritt verwendet man mindestens ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, ganz besonders bevorzugt Isopropanol oder Aceton.
Eine vorteilhafte Ausführungsform des o.g. erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a) die molekulardisperse Lösung von mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff bei Temperaturen größer 300C, vorzugsweise zwischen 500C und 2400C, insbesondere 1000C bis 2000C, besonders bevorzugt 1400C bis 1800C, gegebenenfalls unter Druck, herstellt und unmittelbar anschließend im Schritt b) mit der wässrigen Lösung des Schutzkolloids versetzt, wobei sich eine Mischungstemperatur von 35°C bis 1200C einstellt.
Dabei wird die Lösungsmittelkomponente in die wässrige Phase überführt und die hyd- rophobe Phase des bzw. der Wirkstoffe entsteht als nanodisperse Phase.
Hinsichtlich einer näheren Verfahrens- und Apparatebeschreibung zur oben genannten Dispergierung wird an dieser Stelle auf EP-B-O 065 193 Bezug genommen.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulvers, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen, dadurch gekennzeichnet, dass man die oben beschriebenen wässrigen Suspensionen vom Wasser befreit und trocknet.
Die Überführung in ein Trockenpulver kann dabei u.a. durch Sprühtrocknung, Sprüh- kühlung, Gefriertrocknung oder Trocknung im Wirbelbett, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Überzugsmaterials erfolgen. Als Überzugsmittel eignen sich u.a. Maisstärke oder Kieselsäure.
Eine bevorzugte Ausführungsform des o.g. Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man die hergestellte Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs vor der Überführung in ein Trockenpulver mahlt.
Die Mahlung kann dabei in an sich bekannter Weise z.B. mit einer Kugelmühle erfolgen. Dabei wird je nach verwendetem Mühlentyp so lange gemahlen, bis die Teilchen eine über Fraunhofer Beugung ermittelte mittlere Partikelgröße D[4,3] von 0,1 bis
100 μm, bevorzugt 0,2 bis 50 μm, besonders bevorzugt 0,2 bis 20 μm, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 5 μm, insbesondere 0,2 bis 0,8 μm aufweisen. Der Begriff D[4,3] bezeichnet den volumengewichteten mittleren Durchmesser (siehe Handbuch zu Malvern Mastersizer S, Malvern Instruments Ltd., UK).
Nähere Einzelheiten zur Mahlung und den dafür verwendeten Apparaturen finden sich u.a. in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, 2000, Electronic Release, Size Reduction, Kapitel 3.6.: Wet Grinding sowie in EP-A-O 498 824.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung eines der oben genannten Trockenpulver ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff a) in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus
Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen größer 300C löst,
b) die erhaltene Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddisper- sen Lösung enthaltend bi) ein Molkeprotein und/oder b2) ein Molkeprotein-Hydrolysat und c) einen Saccharose-Fettsäureester mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18 mischt und
c) die gebildete Suspension in ein Trockenpulver überführt. Dabei ist besonders bevorzugt, dass die Suspension im Verfahrensschritt b) als Komponente d) zusätzlich Casein und/oder Caseinat enthält.
Gegenstand der Erfindung sind auch pulverförmige Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem der oben genannten Verfahren.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer mit Öl mischbaren Zubereitung in Form einer doppelten Dispersion, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass man die eingangs beschriebenen wässrigen Suspensionen in Öl emul- giert.
Dabei wird gegebenenfalls unter Verwendung eines Emulgators eine Wasser-in-ÖI- Emulsion gebildet, in der die Wasserphase schutzkolloidstabilisierte Nanoteilchen mindestens einer schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen UV- Filtersubstanz enthält. Falls Emulgatoren erforderlich sind, kommen die an sich bekannte W/O-Emulgatoren mit einem HLB-Wert kleiner 10, insbesondere von 2 bis 6 in Betracht (vgl. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und an- grenzende Gebiete, 1996, Seiten 753 ff). Typische Vertreter dieser Emulgatorklasse sind Partialfettsäureester mehrwertiger Alkohole z.B. Glycerolmonostearat oder Mischungen aus Mono-, Di- und Triglyceriden, Partialfettsäureester des Sorbitans und/oder bevorzugt Fettsäureester des Polyglycerols wie beispielsweise Polyglycerol Polyricinoleat, die in einer Konzentration von 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise 100 bis 900 Gew.-%, besonders bevorzugt 400 bis 800 Gew.-%, bezogen auf den oder die Wirkstoffe, verwendet werden.
Das Dispersionsmittel kann sowohl synthetischen, mineralischen, pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs sein. Typische Vertreter sind u.a. Sesamöl, Sonnenblumenöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erdnußöl, Ester mittelkettiger pflanzlicher Fettsäuren sowie Paraffinöl, Glycerylstearat, Isopropylmyristat, Diisopropyladipat, 2-Ethylhexansäurecetylstearylester, hydriertes Polyisobuten, Vaseline, Caprylsäu- re/Caprinsäure-Triglyceride, mikrokristallines Wachs, Lanolin und Stearinsäure. Die Menge des Dispersionsmittels beträgt im allgemeinen 30 bis 95, vorzugsweise 50 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der fertigen Emulsion.
Man kann das Emulgieren kontinuierlich oder diskontinuierlich durchführen.
Die physikalische Stabilität des doppelten Dispersionssystems, wie etwa die Sedimen- tationsstabilität, wird erreicht durch eine sehr gute Feinverteilung der Wasserphase in der Ölphase, z.B. durch intensive Behandlung mit einem Rotor/Stator-Dispergator bei Temperaturen von 20 bis 800C, bevorzugt 40 bis 700C oder mit einem Hochdruckhomogenisator wie einem APV Gaulin bzw. mit einem Höchstdruckhomogenisator wie dem Microfluidizer im Druckbereich von 700 bis 1000 bar. Die damit erreichbaren mittleren Durchmesser der wässrig-dispersen Phase sind kleiner 500 μm, bevorzugt klei- ner 100 μm, besonders bevorzugt kleiner 10 μm, insbesondere kleiner 1 μm.
Gegenstand der Erfindung sind auch flüssige, mit Öl mischbare Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach oben genanntem Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass sie als doppelte Dispersi- onssysteme eine wässrig-disperse Phase mit einem Partikeldurchmesser kleiner
500 μm, in der schutzkolloid-stabilisierte Teilchen eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe dispergiert vorliegen, in einem Öl als Dispersionsmittel enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. wässrigen Suspensionen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. pulverförmigen Zuberei- tungen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. flüssigen, mit Öl mischbaren Zubereitungen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfut- termitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand der Beispiele näher beschrieben.
Beispiel 1 (Mikronisierung)
Herstellung eines Astaxanthin Trockenpulvers unter Verwendung einer Emulgator Kombination aus Molkeprotein (BiPRO®, Fa. Davisco, U. S.A.) und Saccharoselaurat (L-1695, Fa. Mitsubishi-Kagaku Foods Corp.)
In einer beheizbaren Vorlage wurden bei einer Temperatur von 300C 24,00 g kristallines Astaxanthin und 9,60 g α-Tocopherol in 175 g eines azeotropen Isopropa- nol/Wasser-Gemischs suspendiert. Die Wirkstoffsuspension wurde dann auf 900C erwärmt und bei einer Flussrate von 2,1 kg/h kontinuierlich mit weiterem Isopropa- nol/Wasser-Azeotrop der Temperatur 223°C und einer Flussrate von 2,73 kg/h ver- mischt, wobei sich Astaxanthin bei einer sich einstellenden Mischungstemperatur von 165°C bei einem Druck von 55 bar auflöste. Diese Wirkstoff lösung wurde unmittelbar anschließend mit einer wässrigen Phase, bestehend aus einer Lösung von 10,00 g BiPRO® (5 % bezogen auf Trockenmasse), 10,00 g Saccharoselaurat (5 % bezogen auf Trockenmasse), 138,24 g Glucidex® 47 (Fa. Roquette Freres) und 3,16 g Konservierungsmittel (Mischung) in 5905 g destilliertem Wasser, in dem der pH-Wert mit 1 M NaOH auf pH 9,5 eingestellt wurde, bei einer Flussrate von 61 ,05 kg/h vermischt.
Die bei der Mischung entstandenen Wirkstoffteilchen wiesen im Isopropanol/Wasser- Gemisch eine Teilchengröße von 94 nm auf, bei einem E1/1-Wert1' von 126.
Anschließend wurde die Wirkstoff-Suspension am Dünnfilmverdampfer auf eine Konzentration von ca. 23,3 Gew.-% Trockengehalt aufkonzentriert und sprühgetrocknet. Das Trockenpulver wies einen Astaxanthin-Gehalt von 11 ,6 Gew.-% auf. Das in Wasser redispergierte Trockenpulver hatte eine Teilchengröße von 281 nm und wies einen E1/1-Wert von 68 auf.
1) Der E1/1-Wert definiert in diesem Zusammenhang die spezifische Extinktion einer 1 ,0 %igen wässrigen Dispersion eines 10 Gew.-%igen Trockenpulvers in einer 1 cm- Küvette im Absorptionsmaximum.
Beispiel 2 (Mikronisierung)
Herstellung eines Astaxanthin Trockenpulvers unter Verwendung einer Emulgator Kombination aus Molkeprotein und Saccharoselaurat
In einer beheizbaren Vorlage wurden bei einer Temperatur von 300C 36 g kristallines Astaxanthin und 14,4 g α-Tocopherol in 262,64 g eines azeotropen Isopropa- nol/Wasser-Gemischs suspendiert. Die Wirkstoffsuspension wurde dann auf 900C erwärmt und bei einer Flussrate von 2,10 kg/h kontinuierlich mit weiterem Isopropa- nol/Wasser-Azeotrop der Temperatur 223°C und einer Flussrate von 2,73 kg/h ver- mischt, wobei sich Astaxanthin bei einer sich einstellenden Mischungstemperatur von 165°C bei einem Druck von 55 bar auflöste. Diese Wirkstoff lösung wurde unmittelbar anschließend mit einer wässrigen Phase, bestehend aus einer Lösung von 30,0 g BiPRO® (10 % bezogen auf Trockenmasse), 15,0 g L-1695 (5 % bezogen auf Trockenmasse), 192,36 g Glucidex® 47 und 4,74 g Konservierungsmittel (Mischung) in 8858,42 g destilliertem Wasser, in dem der pH-Wert mit 1 M NaOH auf pH 9,5 eingestellt wurde, bei einer Flussrate von 61 ,05 kg/h vermischt.
Die bei der Mischung entstandenen Wirkstoffteilchen wiesen im Isopropanol/Wasser- Gemisch eine Teilchengröße von 94 nm auf, bei einem E1/1-Wert von 126. Anschließend wurde die Wirkstoff-Suspension am Dünnfilmverdampfer auf eine Konzentration von ca. 22 % Trockengehalt aufkonzentriert und sprühgetrocknet. Das Trockenpulver wies einen Astaxanthin-Gehalt von 11 ,0 Gew.-% auf. Das in Wasser redispergierte Trockenpulver hatte eine Teilchengröße von 242 nm und wies einen E1/1-Wert von 87 auf.
Beispiel 3 (Mikronisierung)
Herstellung eines Astaxanthin Trockenpulvers unter Verwendung einer Emulgator Kombination aus Molkeprotein, Saccharoselaurat und eines zusätzlichen Schutzkolloids (Na-Caseinat, Emulac® NA, Fa. Meggle)
In einer beheizbaren Vorlage wurden bei einer Temperatur von 300C 36,00 g kristallines Astaxanthin und 14,40 g α-Tocopherol in 262,64 g eines azeotropen Isopropa- nol/Wasser-Gemischs suspendiert. Die Wirkstoffsuspension wurde dann auf 900C erwärmt und bei einer Flussrate von 2,10 kg/h kontinuierlich mit weiterem Isopropa- nol/Wasser-Azeotrop der Temperatur 223°C und einer Flussrate von 2,73 kg/h vermischt, wobei sich Astaxanthin bei einer sich einstellenden Mischungstemperatur von 165°C bei einem Druck von 55 bar auflöste. Diese Wirkstoff lösung wurde unmittelbar anschließend mit einer wässrigen Phase, bestehend aus einer Lösung von 15,00 g BiPRO® (5 % bezogen auf Trockenmasse), 15,00 g L-1695 (5 % bezogen auf Trockenmasse), 15,00 g Na-Caseinat (5 % bezogen auf Trockenmasse), 192,36 g Gluci- dex® 47, und 4,74 g Konservierungsmittel (Mischung) in 8858,42 g destilliertem Wasser, in dem der pH-Wert mit 1 M NaOH auf pH 9,5 eingestellt wurde, bei einer Flussra- te von 61 ,05 kg/h vermischt.
Die bei der Mischung entstandenen Wirkstoffteilchen wiesen im Isopropanol/Wasser- Gemisch eine Teilchengröße von 99 nm auf, bei einem E1/1-Wert von 133.
Anschließend wurde die Wirkstoff-Suspension am Dünnfilmverdampfer auf eine Konzentration von ca. 37 % Trockengehalt aufkonzentriert und sprühgetrocknet. Das Trockenpulver wies einen Astaxanthin-Gehalt von 11 ,5 Gew.-% auf. Das in Wasser redispergierte Trockenpulver hatte eine Teilchengröße von 196 nm und wies einen E1/1- Wert von 112 auf.
Beispiel 4 (Mahlung)
Herstellung eines Astaxanthin Trockenpulvers unter Verwendung einer Kombination aus Schutzkolloid (Na-Caseinat, Emulac® NA, Fa. Meggle) und Emulgatorsystem (Saccharoselaurat und Molkeprotein) Folgende Mischung wurde in 596,5 g Wasser bei 47-52°C (pH = 9,5, wurde mit 39,2 g 1 M NaOH eingestellt) gemahlen:
Kristallines Astaxanthin 60,0 g
Emulac® NA 43,48 g (mit 8 % Wasser)
Trockenglucose DE 40 256,0 g
BIPRO® 10,0 g
Saccharoselaurat 10,0 g
Tocopherol 6,0 g
Sipemat® D17 (Degussa) 12,0 g
Die bei der Mahlung entstandenen Wirkstoffteilchen wiesen im Wasser nach verschiedenen Mahldauern eine Teilchengröße und E1/1-Wert von:
Figure imgf000015_0001
Das Trockenpulver (nach Sprühtrocknung) wies einen Astaxanthin-Gehalt von 14,38 Gew.-% auf. Das in Wasser redispergierte Trockenpulver hatte eine Teilchengröße von 207 nm und wies einen E1/1-Wert von 111 auf.
Beispiel 5 (Mikronisierung - Vergleichsbeispiel)
Herstellung eines Astaxanthin Trockenpulvers unter Verwendung einer Kombination aus Schutzkolloid (Soja Protein) und Emulgator (Ascorbylpalmitat)
In einer beheizbaren Vorlage wurden bei einer Temperatur von 300C 48,00 g kristallines Astaxanthin, 1 ,60 g Ascorbylpalmitat (0,4 % bezogen auf Trockenmasse) und 20,00 g α-Tocopherol in 350,00 g eines azeotropen Isopropanol/Wasser-Gemischs suspendiert. Die Wirkstoffsuspension wurde dann auf 900C erwärmt und bei einer Flussrate von 2,10 kg/h kontinuierlich mit weiterem Isopropanol/Wasser-Azeotrop der Temperatur 223°C und einer Flussrate von 2,70 kg/h vermischt, wobei sich Astaxanthin bei einer sich einstellenden Mischungstemperatur von 165°C bei einem Druck von 55 bar auflöste. Diese Wirkstofflösung wurde unmittelbar anschließend mit einer wäss- rigen Phase, bestehend aus einer Lösung von 67,68 g teilabgebautes Soja Protein (20,2 % bezogen auf Trockenmasse), 187,18 g Lactose, und 16,20 g Konservierungs- mittel (Mischung) in 10818,69 g destilliertem Wasser, in dem der pH-Wert mit 1 M Na- OH auf pH 9,5 eingestellt wurde, bei einer Flussrate von 60,00 kg/h vermischt.
Die bei der Mischung entstandenen Wirkstoffteilchen wiesen im Isopropanol/Wasser- Gemisch eine Teilchengröße von 150 nm auf, bei einem E1/1-Wert von 126.
Anschließend wurde die Wirkstoff-Suspension am Dünnfilmverdampfer auf eine Konzentration von ca. 25 % Trockengehalt aufkonzentriert und sprühgetrocknet. Das Trockenpulver wies einen Astaxanthin-Gehalt von 13,4 Gew.-% auf. Das in Wasser re- dispergierte Trockenpulver hatte eine Teilchengröße von 220 nm und wies einen E1/1- Wert von 111 auf.
Experimentelle Ergebnisse (Bioverfügbarkeitsversuch mit Forellen, Versuchsdauer 8 Wochen): Relative Bioverfügbarkeit
Beispiel 1 : 116 %
Beispiel 5 (Vergleichsbeispiel) 100 %
Stabilität im Futter Pellets nach 8 Wochen Lagerung (bei Raumtemperatur): Retention
Beispiel 1 : 97 %
Beispiel 5 (Vergleichsbeispiel) 93 %

Claims

Patentansprüche
1. Wässrige Suspensionen, enthaltend
a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff,
bi) ein Molkeprotein und/oder
b2) ein Molkeprotein-Hydrolysat und
c) einen Saccharose-Fettsäureester mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18.
2. Wässrige Suspensionen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Saccharose-Fettsäureester um Saccharoselaurat mit einem HLB-Wert von 16 handelt.
3. Wässrige Suspensionen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekenn- zeichnet, dass das Molkeprotein-Hydolysat b2) einen Hydrolysegrad von 3 bis 20 aufweist.
4. Wässrige Suspensionen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlösli- chen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen enthalten.
5. Wässrige Suspensionen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend einen Feststoffanteil von 0,1 bis 70 Gew.-%.
6. Wässrige Suspensionen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend a) 0,1 bis 90 Gew.-% mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, b) 0,1 bis 50 Gew.-% eines Molkeproteins und/oder eines Molkeprote- in-Hydrolysats und c) 0,1 bis 20 Gew.-% eines Saccharose-Fettsäureesters mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18, wobei sich alle Prozentangaben auf die Trockenmasse der wässrigen Suspensionen beziehen.
7. Wässrige Suspensionen nach Anspruch 6, enthaltend a) 0,1 bis 90 Gew.-% mindestens eines Xanthophylls, b) 0,1 bis 50 Gew.-% eines Molkeproteins und c) 0,1 bis 20 Gew.-% eines Saccharoselaurats mit einem HLB-Wert von 16, wobei sich alle Prozentangaben auf die Trockenmasse der wässrigen Suspensionen beziehen.
8. Wässrige Suspensionen nach Anspruch 6, enthaltend a) 0,1 bis 90 Gew.-% mindestens eines Carotins, b) 0,1 bis 50 Gew.-% eines Molkeprotein-Hydrolysats und c) 0,1 bis 20 Gew.-% eines Saccharoselaurats mit einem HLB-Wert von 16, wobei sich alle Prozentangaben auf die Trockenmasse der wässrigen Suspensionen beziehen.
9. Wässrige Suspensionen nach einem der Ansprüche 6 bis 8, enthaltend als Komponente d) zusätzlich mindestens ein wasserlösliches oder wasserquellbares Schutzkolloid, insbesondere 0,1 bis 50 Gew.-% Casein und/oder Caseinat.
10. Verfahren zur Herstellung wässriger Suspensionen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs durch Suspendieren eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe a) in ei- ner wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung, enthaltend bi) ein Molkeprotein und/oder b2) ein Molkeprotein-Hydrolysat und c) einen Saccharose-Fettsäureester mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18.
11. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Suspensionen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Suspendieren folgende Schritte umfasst:
ai) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehre- ren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder
a∑) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs a) in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmitteln,
b) Mischen der nach ai) oder ai) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung enthaltend bi) ein Molkeprotein und/oder b2) ein Molkeprotein-Hydrolysat und c) einen Saccharose- Fettsäureester mit einem HLB-Wert im Bereich von 10 bis 18, wobei die hydrophobe Phase des schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen
Wirkstoffs als nanodisperse Phase entsteht und
c) Abtrennen des organischen Lösungsmittels.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel mindestens ein mit Wasser mischbares, organisches Lö- sungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel verwendet.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a) die molekulardisperse Lösung von mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff bei Temperaturen größer 300C herstellt und unmittelbar anschließend im Schritt b) mit der wässrigen Lösung des Schutzkolloids versetzt, wobei sich eine Mischungstemperatur von 35°C bis 1200C einstellt.
14. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulvers, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Suspension, definiert gemäß Anspruch 1 , vom Wasser befreit und, gegebenenfalls in Gegenwart eines Überzugsmaterials, trocknet.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die suspendierten Partikel vor der Überführung in ein Trockenpulver mahlt.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff a) in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organi- sehen Lösungsmittel bei Temperaturen größer 300C löst,
b) die erhaltene Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung enthaltend bi) ein Molkeprotein und/oder b∑) ein Molke- protein-Hydrolysat und c) einen Saccharose-Fettsäureester mit einem HLB- Wert im Bereich von 10 bis 18 mischt und
c) die gebildete Suspension in ein Trockenpulver überführt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Suspension im Verfahrensschritt b) als Komponente d) zusätzlich Casein und/oder Caseinat enthält.
18. Pulverförmige Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem Verfahren definiert gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17.
19. Verfahren zur Herstellung einer mit Öl mischbaren Zubereitung mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Suspension, definiert gemäß Anspruch 1 in Gegenwart eines Emulgators in Öl emulgiert.
20. Flüssige, mit Öl mischbare Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem Verfahren definiert gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie als doppelte Dispersionssysteme eine wässrig-disperse Phase mit einem Partikeldurchmesser kleiner 500 μm, in der schutzkolloid-stabilisierte Teilchen eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe dispergiert vorliegen, in einem Öl als Dispersionsmittel enthalten.
21. Verwendung der wässrigen Suspensionen, definiert gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
22. Verwendung der pulverförmige Zubereitungen, definiert gemäß Anspruch 18 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharma- zeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
23. Verwendung der flüssigen, mit Öl mischbaren Zubereitungen, definiert gemäß Anspruch 20 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
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