WO2007012626A2 - Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen Download PDF

Info

Publication number
WO2007012626A2
WO2007012626A2 PCT/EP2006/064559 EP2006064559W WO2007012626A2 WO 2007012626 A2 WO2007012626 A2 WO 2007012626A2 EP 2006064559 W EP2006064559 W EP 2006064559W WO 2007012626 A2 WO2007012626 A2 WO 2007012626A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
compounds
group
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2006/064559
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2007012626A3 (de
Inventor
Joerg Brandenburg
Waldemar Pfrengle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CA2616222A priority Critical patent/CA2616222C/en
Priority to DK06777919.9T priority patent/DK1910354T3/en
Priority to KR1020087004605A priority patent/KR101299929B1/ko
Priority to NZ566039A priority patent/NZ566039A/en
Priority to ES06777919.9T priority patent/ES2613952T3/es
Priority to AU2006274012A priority patent/AU2006274012B2/en
Priority to JP2008523343A priority patent/JP5210861B2/ja
Priority to BRPI0614062A priority patent/BRPI0614062B8/pt
Priority to MX2008001093A priority patent/MX2008001093A/es
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to EA200800324A priority patent/EA014271B1/ru
Priority to EP06777919.9A priority patent/EP1910354B1/de
Publication of WO2007012626A2 publication Critical patent/WO2007012626A2/de
Priority to NO20076681A priority patent/NO340877B1/no
Priority to IL188989A priority patent/IL188989A/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Publication of WO2007012626A3 publication Critical patent/WO2007012626A3/de
Priority to NO20170613A priority patent/NO20170613A1/no
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Definitions

  • the invention relates to a novel process for the preparation of tiotropium salts of general formula 1
  • WO 02/03289 anticholinergics are proposed have a Scopin, Tropenol- or Tropin basic skeleton.
  • the tiotropium bromide is particularly disclosed in the prior art as a highly potent anticholinergic. Tiotropium bromide is known, for example, from EP 418 716 A1
  • the object of the present invention is to provide an improved technical synthesis method which allows a simpler synthetic access to the compounds of general formula 1 in a manner improved over the prior art. Detailed description of the invention
  • the present invention relates to a process for the preparation of tiotropium salts of formula 1
  • X - a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate, p-toluenesulfonate and T ⁇ fluormethansulfonat, 10, characterized in that a compound of formula 2
  • Y is a simply negatively charged hpophilic anion, preferably an anion selected from I S from the group consisting of hexafluorophosphate, tetrafluoroborate,
  • Tetraphenylborate and Saccha ⁇ nat more preferably hexfluorophosphate or
  • R is a radical selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy,
  • Kat + is a cation selected from the group consisting of Li + , Na + , K + , Mg2 +, Ca2 +, organic cations with quaternary N (eg, N, N-dialkyhmidazoium, tetraalkylammonium) and X may have the abovementioned meanings, is converted into the compound of formula 1
  • the present invention relates to a process for the preparation of
  • X is a singly negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, p-toluenesulfonate and
  • T ⁇ fluormethansulfonat preferably chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or T ⁇ fluormethansulfonat, particularly preferably chlo ⁇ d, bromide or methanesulfonate, particularly preferably bromide, may mean.
  • a process which is particularly preferred according to the invention is characterized in that the reaction is carried out with a compound of the formula 3 in which R is a radical selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy,
  • a erfmdungsgeand particularly preferred method is characterized in that the reaction is carried out with a compound of formula 3, in the
  • R is a radical selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, isopropenyloxy, butoxy, ON-succinimide, ON-Phtalimid, vinyloxy and 2-allyloxy, preferably selected from methoxy, ethoxy, propoxy, and butoxy, particularly preferably methoxy or ethoxy.
  • a erfmdungsgetool particularly preferred method is characterized in that the reaction is carried out with a compound of formula 2, in which Y is a single negatively charged anion selected from the group consisting of hexfluorophosphate, tetrafluoroborate and tetraphenylborate, preferably hexafluorophosphate.
  • a erfmdungsgetool particularly preferred method is characterized in that the final reaction of the compound of formula 4 to the compound of formula 1 is carried out using a salt KatX in which Kat + is selected from the group consisting of Li + , Na + , K + , Mg2 +, Ca2 +, organic cations with quaternary N (eg, N, N-Dialkyhmidazohum, Tetraalkylammomum) and in the X- may have the meanings given above.
  • Kat + is selected from the group consisting of Li + , Na + , K + , Mg2 +, Ca2 +, organic cations with quaternary N (eg, N, N-Dialkyhmidazohum, Tetraalkylammomum) and in the X- may have the meanings given above.
  • Alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • propyl, butyl examples include all of the possible isomeric forms.
  • propyl includes the two isomeric groups n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • Alkoxy or alkyloxy groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms which are linked via an oxygen atom. For example, are called. Methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy. Unless otherwise mentioned, all of the possible isomeric forms are included by the above designations.
  • phenyl-methyl and phenyl-NC> 2 stand for phenyl groups which are substituted by methyl or NO 2.
  • isomers ortho, meta or para
  • para or meta substitution is of particular importance
  • cycloalkyl radicals having 3 to 6 carbon atoms are for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • hpophilic anions are understood in this case according to the invention such anions whose sodium or potassium salts have a Loshchkeit in polar organic solvents such as methanol or acetone of> 1 wt .-%.
  • the process according to the invention is distinguished, in particular, by the fact that, owing to the detachability of the starting compounds of the formula 2 and of the intermediates of the formula 4, it can be conducted in relatively non-polar solvents. This allows a reaction under very mild conditions, which in comparison to reactions in highly polar aprotic solvents in the sensitive tiotropium salts less side reactions and consequent higher yield result
  • the reaction of the compounds of formula 2 with the compounds of formula 3 is preferably in a aprotic organic solvent, preferably in a weakly polar organic solvent.
  • Suitable solvents according to the invention are particularly preferably acetone, Py ⁇ din, acetone and methyl ethyl ketone, with acetone, acetonitrile and Py ⁇ din preferably be used.
  • the reaction is carried out in a solvent selected from the group consisting of acetone and acetone, wherein the use of acetone according to the invention is particularly preferred.
  • zeolites selected from the group consisting of zeolites, lipases, tertiary amines, such as N, N Dialkylamino-pyridine, 1,4-diazabicyclo [2 2 2] octane (DABCO) and diisopropylethyl and alcoholates, such as, for example, wherein the use of zeolites, and in particular Particular preference is given to zeolites and potassium tert-butylate, particularly preferred zeolites being molecular sieves selected from the group of molecular sieves having a basic character consisting of sodium or potassium-containing alumosi-chates, preferably molecular sieves having the empirical formula Nai 2 [(AlO 2 ) i 2 (SiO 2 ) i 2 ] x H 2 O, wherein the use of molecular sieve
  • the reaction of 2 with 3 to the compound of Formula 4 can, depending from the type of catalyst at elevated temperature, the reaction is preferably carried out at a temperature of 3O 0 C, more preferably in a range of 0 to 30 0 C.
  • the compounds of the formula 3 can be obtained by processes known in the art. For example, reference is made to WO03 / 057694, to which reference is made at this point in full
  • Y is a simply negatively charged hpophilic anion, preferably an anion selected from the group consisting of hexfluorophosphate, tetrafluoroborate, tetraphenylborate and saccharide, particularly preferably hexafluorophosphate or tetraphenylborate
  • Formula 2 uses those compounds of formula 5 in which Z is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate , Oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate.
  • Z is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate , Oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate.
  • Chloride bromide, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate, preferably bromide
  • Y is one of the abovementioned anions
  • Kat ' is a cation which is preferably selected from the group consisting of protons (H + ), alkali metal or alkaline earth metal cations, ammonium, preferably protons or alkahmetal cations, particularly preferably Li + . , Na + and K + ions
  • Per mole of the compound of formula 5 erfmdungsge preferably 1 mol, preferably 1-1.5 mol, optionally also used 2-5 mol of the salt Kat'Y. It will be apparent to those skilled in the art that the use of lesser amounts of salt Kat'Y is possible, but that this may then only lead to partial reaction of the compound of formula 5
  • the resulting solution is stirred until complete reaction. This can be carried out at room temperature (about 23 ° C) or optionally also at slightly elevated temperature in a range of 25-5O 0 C. After complete addition, in some cases even during the addition, the compounds of formula 2 crystallize out of the solution. If necessary, the products obtained can be purified by reaction over one of the abovementioned solvents. The resulting crystals are isolated and dried in vacuo.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of compounds of formula 2 as starting compounds for the preparation of compounds of formula 1. Another aspect of the present invention relates to the use of compounds of formula 2 as starting compounds for the preparation of compounds of formula 4.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula 5 as starting compounds for the preparation of compounds of the formula 2.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of compounds of the formula 5 as starting compounds for the preparation of compounds of the formula 4.
  • Em further aspect of the present invention bet ⁇ fft a process for the preparation of compounds of formula 1, characterized in that a compound of formula 2 is used as starting compound for the preparation of compounds of formula 1.
  • Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula 4, characterized in that a compound of formula 2 is used as starting compound for the preparation of compounds of formula 4.
  • Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula 2, characterized in that a compound of the formula 5 is used as starting compound for the preparation of compounds of the formula 2.
  • Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula 4, characterized in that a compound of the formula 5 is used as starting compound for the preparation of compounds of the formula 4.
  • the compounds of the formula 4 are of central importance for the process according to the invention. Accordingly, another aspect of the present invention relates to compounds of formula 4 Another aspect of the present invention relates to the use of compounds of the formula 4 as starting compounds for the preparation of compounds of the formula I. Another aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the Formula 1, characterized in that a compound of formula 4 is used as starting compound for the preparation of compounds of formula I.
  • the compounds of the formula 4 are obtained as intermediates within the scope of the process according to the invention for preparing compounds of the formula I.
  • the compound of the formula 4 can not be isolated
  • N-Methylscopiniumbromid is dissolved in water and with an equimolar or molar excess amount of a water-soluble hexafluorophosphate (sodium or
  • N-methylscopinium hexafluorophosphate precipitated / crystallized out as a white, water-insoluble product is isolated, optionally washed with methanol and then dried at about 40 0 C in a drying oven.
  • Dithienylglycolic acid methyl ester are dissolved in 50 ml of acetone and in counterward of 10 g
  • Tiotropium hexafluorophosphate is not isolated in the context of the implementation of Example 2 but further reacted directly to the tiotropium bromide.
  • tiotropium hexafluorophosphate it was specifically prepared and isolated. Hereby, the following characterizing data were obtained. Mp: 233-236 ° C (melting under discoloration)
  • Example 8 Tiotropium tetraphenylborate 0.245 g (0.5 mmol) of methylscopimine tetraphenylborate (Example 7) and 0.154 g (0.6 mmol) of methyl 2,2-dithienylglycolate are dissolved in 25 ml of acetone and in the presence of 1.0 g of zeolite from type 4A (Na 2 Si AII I2 I2 O 48 x n H 2 O) and 5 mg Kahum- tert-butoxide was stirred over a period of 20-30 hours at 0 ° C. According to HPLC 79% of the reacted 2,2-Dithienylglycolsauremethylesters transformed into tiotropium tetraphenylborate after 26 h (unisolated yield 43%).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der allgemeinen Formel (I) worin X die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben kann.

Description

NEUES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON TIOTROPIUMSALZEN
Die Erfindung betπfft ein neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000002_0001
worin X die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben kann
Hintergrund der Erfindung Anticholinergika können bei einer Vielzahl von Erkrankungen therapeutisch sinnvoll eingesetzt werden Hervorzuheben sind hier beispielsweise die Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) Zur Therapie dieser Erkrankungen werden beispielsweise durch die WO 02/03289 Anticholinergika vorgeschlagen, die ein Scopin-, Tropenol- oder auch Tropin-Grundgerust aufweisen. Daruberhinaus wird im Stand der Technik insbesondere das Tiotropiumbromid als hoch potentes Anticholinergikum offenbart. Tiotropiumbromid ist beispielsweise aus der EP 418 716 Al bekannt
Neben den im vorstehend genannten Stand der Technik offenbarten Syntheseverfahren zur Herstellung von Scopmestern wird insbesondere in der WO03/057694 ein Verfahren zur Herstellung von Estern des Scopins offenbart.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein verbessertes technisches Synthese verfahren bereitzustellen, welches einen einfacheren synthetischen Zugang zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in einer gegenüber dem Stand der Technik verbesserten Art und Weise ermöglicht. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der Formel 1
Figure imgf000003_0001
5 worin
X - ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, p- Toluolsulfonat und Tπfluormethansulfonat, bedeuten kann, 10 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2
Figure imgf000003_0002
worin
Y ein einfach negativ geladenes hpophiles Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt I S aus der Gruppe bestehend aus Hexfluorophosphat, Tetrafluoroborat,
Tetraphenylborat und Sacchaπnat, besonders bevorzugt Hexfluorophosphat oder
Tetraphenylborat
bedeuten kann, in einem Schπtt mit einer Verbindung der Formel 3
Figure imgf000003_0003
worin R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy,
Isopropoxy, Isopropenyloxy, Butoxy, O-N-Succmimid, O-N-Phtalimid, Phenyloxy, Nitrophenyloxy, Fluorophenyloxy, Pentafluorophenyloxy, Vinyloxy, 2-Allyloxy, -S- Methyl, -S-Ethyl und -S-Phenyl bedeutet,
in einem geeigneten Losemittel unter Zusatz einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel 4
Figure imgf000004_0001
umgesetzt werden, wobei die Gruppe Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, und die Veibindung der Formel 4 ohne Isolierung durch Umsetzung mit einem Salz Kat+X , wobei Kat+ für ein Kation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, organische Kationen mit quartarem N (z.B N,N-Dialkyhmidazohum, Tetraalkylammonium ) steht und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, in die Verbindung der Formel 1 überfuhrt wird
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von
Tiotropiumsalzen der Formel 1 , worin
X ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat und
Tπfluormethansulfonat, bevorzugt Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat oder Tπfluormethansulfonat, besonders bevorzugt Chloπd, Bromid oder Methansulfonat, besonders bevorzugt Bromid, bedeuten kann.
Ein erfindungsgemaß besonders bevorzugtes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel 3 erfolgt, in der R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy,
Isopropoxy, Isopropenyloxy, Butoxy, O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Phenyloxy, Nitrophenyloxy, Fluorophenyloxy, Pentafluorophenyloxy, Vinyloxy und 2-Allyloxy bedeutet.
Ein erfmdungsgemaß besonders bevorzugtes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel 3 erfolgt, in der
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isopropenyloxy, Butoxy, O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Vinyloxy und 2- Allyloxy, bevorzugt ausgewählt aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, und Butoxy, besonders bevorzugt Methoxy oder Ethoxy bedeutet.
Ein erfmdungsgemaß besonders bevorzugtes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel 2 erfolgt, in der Y ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hexfluorophosphat, Tetrafluoroborat und Tetraphenylborat, bevorzugt Hexafluorophosphat.
Ein erfmdungsgemaß besonders bevorzugtes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die abschließende Umsetzung der Verbindung der Formel 4 zur Verbindung der Formel 1 mit Hilfe eines Salzes KatX erfolgt, in dem Kat+ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, organische Kationen mit quartärem N (z.B. N,N- Dialkyhmidazohum, Tetraalkylammomum ) und in der X- die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann.
Als Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl.
Als Alkoxy- oder Alkyloxygruppen, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt.
Die Bezeichnungen Phenyl-Methyl und Phenyl-NC>2 stehen für Phenylnnge, die durch Methyl oder NO2 substituiert sind Hierbei sind alle möglichen Isomeren (ortho, meta oder para) umfasst, wobei der para- oder meta-Substitution besondere Bedeutung zukommt
Als Cycloalkylgruppen werden Cycloalkylreste mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet.
Unter hpophilen Anionen werden in diesem Fall erfindungsgemaß solche Anionen verstanden, deren Natrium- oder Kahumsalze eine Loshchkeit in polaren organischen Losungsmitteln wie Methanol oder Aceton von > 1 Gew.-% aufweisen.
Das erfindungsgemaße Verfahren zeichnet sich insbesondere dadurch aus, dass es aufgrund der Loshchkeit der Ausgangsverbmdungen der Formel 2 und der Intermediate der Formel 4 in relativ unpolaren Losemitteln gefuhrt werden kann. Dies erlaubt eine Umsetzung unter recht schonenden Bedingungen , die im Vergleich zu Reaktionen in hochpolaren aprotischen Losungsmitteln bei den empfindlichen Tiotropiumsalzen weniger Nebenreaktionen und damit zusammenhangend eine höhere Ausbeute zur Folge haben Die Umsetzung der Verbindungen der Formel 2 mit den Verbindungen der Formel 3 wird vorzugsweise in einem aprotischen organischen Losemittel, bevorzugt in einem schwach polaren organischen Losemittel durchgeführt. Als Losemittel kommen erfindungsgemaß besonderes bevorzugt in Betracht Aceton, Pyπdin, Acetonitnl und Methylethylketon, wobei Aceton, Acetonitnl und Pyπdin bevorzugt zum Einsatz gelangen. Besonders bevorzugt erfolgt die Umsetzung in einem Losemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton und Acetonitnl wobei die Verwendung von Aceton erfindungsgemaß besonders bevorzugt ist.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die Umsetzung der Verbindung der Formel 2 mit 3 durch Zusatz eines Katalysators zu aktivieren Besonders schonende Aktivierung ist erfindungsgemaß möglich durch Katalysatoren, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Zeohthe , Lipasen, tert Amine, wie beispielsweise N,N-Dialkylamino- pyπdin, 1,4-Diazabicyclo[2 2 2]octan (DABCO) und Dπsopropylethylamm und Alkoholaten, wie beispielsweise, wobei die Verwendung von Zeohthen und insbesondere Zeohthen und Kahum-tert -butylat, erftndungsgemaß besonders bevorzugt ist Besonders bevorzugte Zeohthe sind Molekularsiebe die ausgewählt sind aus der Gruppe der Molekularsieben mit basischem Charakter bestehend aus Natnum-oder Kahum-haltigen Alumosihkaten, bevorzugt Molsiebe mit der Summenformel Nai2[(AlO2)i2(SiO2)i2] x H2O, wobei die Verwendung von Molsieb Typ 4A (steht für Porengroße von 4 Angstrom) erfmdungsgemaß besonders bevorzugt ist
Die Umsetzung von 2 mit 3 zur Verbindung der Formel 4 kann , abhangig vom Katalysator-Typ bei erhöhter Temperatur erfolgen Bevorzugt erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von 3O0C, besonders bevorzugt in einem Bereich von 0 bis 300C
Die Verbindungen der Formel 3 können nach im Stand der Technik bekannten Verfahren erhalten werden Hierbei sei beispielsweise auf die WO03/057694 verwiesen, auf die an dieser Stelle diesbezüglich vollinhaltlich Bezug genommen wird
Die Verbindungen der Formel 2 sind für das erfindungsgemaße Verfahren von zentraler Bedeutung Dementsprechend betπfft ein weitere Aspekt der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel 2
Figure imgf000007_0001
als solche, worin
Y ein einfach negativ geladenes hpophiles Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hexfluorophosphat, Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat und Sacchaπnat, besonders bevorzugt Hexfluorophosphat oder Tetraphenylborat
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel 2 kann wie folgt vorgegangen werden Bevorzugt wird hierzu ein Scopinsalz der Formel 5,
Figure imgf000008_0001
woπn Z ein von Y verschiedenes einfach negativ geladenes Anion bedeutet, in einem geeigneten Losemittel, bevorzugt in einem polaren Losemittel, besonders bevorzugt in einem Losemittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol gelost. Erfmdungsgemaß bevorzugt sind als Losemittel Wasser und Methanol wobei Wasser erfmdungsgemaß herausragende Bedeutung zukommt
Besonders bevorzugt werden als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Verbindung der
Formel 2 solche Verbindungen der Formel 5 verwendet, bei denen Z ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p- Toluolsulfonat bedeutet.
Ferner bevorzugt werden als Ausgangsverbindung zur Herstellung der Verbindung der Formel 2 solche Verbindungen der Formel 5 verwendet, bei denen Z ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat, bevorzugt Bromid bedeutet
Die so erhaltene Losung wird mit einem Salz Kat'Y versetzt. Hierbei steht Y für eines der vorstehend genannten Anionen, wahrend Kat' für ein Kation steht, welches bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Protonen (H+), Alkali- oder Erdalkahmetallkationen, Ammonium, bevorzugt Protonen oder Alkahmetallkationen, besonders bevorzugt Li+-, Na+- und K+-ionen
Pro Mol eingesetzte Verbindung der Formel 5 werden erfmdungsgemaß bevorzugt 1 Mol , bevorzugt 1- 1.5 Mol, gegebenenfalls auch 2-5 Mol des Salzes Kat'Y eingesetzt. Für den Fachmann ist ersichtlich, dass der Einsatz geringerer Mengen an Salz Kat'Y möglich ist, dass dies aber dann nur zu einer partiellen Umsetzung der Verbindung der Formel 5 fuhren kann Die erhaltene Lösung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Hierbei kann bei Raumtemperatur (ca 23°C) oder gegebenenfalls auch bei leicht erhöhter Temperatur in einem Bereich von 25-5O0C gearbeitet werden. Nach vollständiger Zugabe, teilweise auch schon wahrend der Zugabe, kristallisieren die Verbindungen der Formel 2 aus der Losung aus Die erhaltenen Produkte können, falls erforderlich, durch Umkπstalhsation aus einem dei vorstehend genannten Losemittel gereinigt werden. Die erhaltenen Kristalle werden isoliert und im Vakuum getrocknet.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel 2 als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel 2 als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel 5 als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel 2. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betπfft die Verwendung von Verbindungen der Formel 5 als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4.
Em weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betπfft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 2 als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 eingesetzt wird. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 2 als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4 eingesetzt wird. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betπfft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 5 als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel 2 eingesetzt wird. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betπfft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 5 als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel 4 eingesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel 4 sind für das erfindungsgemäße Verfahren von zentraler Bedeutung. Dementsprechend betrifft ein weitere Aspekt der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel 4
Figure imgf000010_0001
als solche, wobei die Gruppe Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann Em weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel 4 als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1_ Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 4 als Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel I eingesetzt wird
Die Verbindungen der Formel 4 werden wie vorstehend beschrieben im Rahmen des erfindungsgemaßen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I- als Intermediate erhalten Im Rahmen des erfindungsgemaßen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 muss hierbei in einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung, die Verbindung der Formel 4 nicht isoliert werden
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration exemplaπsch durchgeführter Synthese verfahren Sie sind lediglich als mögliche, exemplaπsch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschranken
Figure imgf000010_0002
N-Methylscopiniumbromid wird in Wasser gelöst und mit einer equimolaren oder molar überschüssigen Menge eines in Wasser löslichen Hexafluorophosphates (Natrium- oder
Kaliumsalz) versetzt. (Auch wässrige Hexafluorophosphorsäure führt zur Ausfällung).
Das N-Methylscopinium-hexafluorophosphat fällt / kristallisiert als weißes, wasserunlösliches Produkt aus, wird isoliert, ggf. mit Methanol gewaschen und dann bei ca. 400C im Trockenschrank getrocknet.
Schmp.: 265-267°C (Schmelze unter Verfärbung);
H-NMR: in Acetonitril-d3 σ(ppm): 1,9 (dd, 2H) , 2,55( dd, 2H), 2,9 (s,3H), 3,29 (s,3H),
3,95(dd, 4H), 3,85 (s, IH).
Beispiel 2: Tiotropiumbromid
1,6 g (5mmol) Methylscopinium Hexafluorophoshat (Beispiel 1) und 2,0 g (7,8 mmol)
Dithienylglycolsäuremethylester werden in 50 ml Aceton und in Gegenward von 10g
Molsieb 4A 50-70 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit einer Lösung aus 0,3 g LiBr in 10 ml
Aceton versetzt. Das auskristallisierte noch nicht umgesetzte N-Methylscopiniumbromid wird durch Filtration abgetrennt. Nach Zugabe von weiteren 0,6 g LiBr (gelöst in Aceton) fällt Tiotropiumbromid in einer isolierten Ausbeute von 30% (bezogen auf eingesetzte
Verbindung nach Beispiel 1) aus.
Beispiel 3: Tiotropiumhexafluorophosphat
Tiotropiumhexafluorophosphat wird im Rahmen der Umsetzung nach Beispiel 2 nicht isoliert sondern direkt weiter zum Tiotropiumbromid umgesetzt. Für die Zwecke der Charakterisierung des Tiotropiumhexafluorophosphat wurde dieses spezifisch hergestellt und isoliert. Hierbei wurden die folgenden charakterisierenden Daten erhalten. Schmp.: 233-236°C (Schmelzen unter Verfärbung)
H-NMR: in aceton-d6 : σ(ppm): 2,08 (dd, 2H) , 2,23( dd, 2H), 3,32 (s,3H), 3,50 (s,3H), 3,62(s,2H), 4,28(m, 2H), 5,39(m, IH) ,6,25 (s), 7,02(m,2H), 7,027,22(m,2H), 7,46(m,2H), P-NMR: in aceton-d6 : σ(ppm): -143,04, Heptett, J =4,37.
Beispiel 4: Tiotropiumbromid
31,5 g (lOOmmol) Methylscopinium Hexafluorophoshat (Beispiel 1) und 25,4 g (100 mmol) Dithienylglycolsäuremethylester werden in 400 ml Aceton und in Gegenwart von 40g Molsieb 4A, Pulver (Fluka) und DMAP (4,4-Dimethylaminopyπdin) 24h unter Ruckfluß gekocht. (Molsieb wurde nach 3h in gleicher Menge ausgetauscht.) Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit 200ml Aceton nachgewaschen, das Filtrat schπttweise mit einer Losung aus 9,6 g LiBr (1 lOmmol) in 110 ml Aceton versetzt Das auskπstalhsierte noch nicht umgesetzte N-Methylscopiniumbromid wird durch Filtration abgetrennt (Fraktionierte Fallung) Die Kπstallfraktionen wurden abfiltπert und getrocknet Die Zusammensetzung der Fraktionen wurde dunnschichtchromatographisch bestimmt Tiotropiumbromid in einer isolierten Ausbeute von 16,6g (35%) (bezogen auf eingesetzte Verbindung nach Beispiel 1) aus. Reinheit HPLC> 99% Reinheit DC. keine Verunreinigungen erkennbar.
Beispiel 5: Tiotropiumbromid
1,6 g (5 mmol) Methylscopinium Hexafluorophoshat (Beispiel 1) und 1,25 g (5 mmol) Dithienylglycolsauremethylester werden in 50 ml Aceton und in Gegenwart von 2g Molsieb 4A, Pulver (Fluka) und 6mg Kahum-tert.-butylat bei 00C 4 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit 20ml Aceton nachgewaschen, das Filtrat schπttweise mit einer Losung aus 0,7 g LiBr (13mmol) in 11 ml Aceton versetzt. Das auskπstalhsierte noch nicht umgesetzte wird durch Filtration abgetrennt. (Fraktionierte Fallung) Die Kπstallfraktionen wurden abfiltπert und getrocknet. Die Zusammensetzung der Fraktionen wurde dunnschichtchromatographisch bestimmt. Die Tiotropiumbromid- Fraktionen wurden abgesaugt, mit Aceton nachgewaschen, aus Wasser umkπstalhsiert, mit Aceton nachgewaschen und getrocknet. 1,2g (48% Ausbeute bezogen auf eingesetzte Verbindung nach Beispiel 1) Tiotropiumbromid wurden auf diese Weise isoliert. Reinheit HPLC 99,8% , DC keine Verunreinigung sichtbar
Beispiel 6: Tiotropiumbromid
31,5g (0,1 mol) Methylscopinium Hexafluorophoshat (Beispiel 1) und 30,5g (0,10mol) 2,2'-Dithienylglycolsauremethylester werden in 400 ml Aceton gelost und in Gegenwart von 90g Zeohth vom Typ 4A (NaI2AIi2SiI2O48 x n H2O) und 0,2g (lmmol) Kahum-tert.- butylat über einen Zeitraum von 20-24 Stunden bei O0C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit einer Losung aus 8,7 g LiBr (8,7 g 0,10mol in 100 ml Aceton) versetzt
Das dabei auskπstalhsierte Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhalt 41,4 g (87,7%) Ausbeute, bei 90% Umsetzungsgrad Beispiel 7: N-Methylscopinium Tetraphenylborat
20g (80 mmol) Methylscopimum Bromid werden in 500 ml Methanol gelost. 27,38 (80mmol) Natπumtetraphenylborat, gelost in 150 ml Methanol werden zudosiert. Die enstandene Suspension wird 10 min bei Raumtemperatur nachgeruhrt und filtriert Die abgetrennten Kristalle werden mit 50 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 39,1g (91,73% Ausbeute); Schmp.. 261°C.
Beispiel 8: Tiotropium Tetraphenylborat 0,245 g ( 0,5 mmol ) Methylscopimum Tetraphenylborat (Beispiel 7), und 0,154 g ( 0,6 mmol ) 2,2- Dithienylglycolsauremethylester werden in 25 ml Aceton gelost und m Gegenwart von 1,0 g Zeolith vom Typ 4A (NaI2AIi2SiI2O48 x n H2O) und 5 mg Kahum- tert.-butylat über einen Zeitraum von 20-30 Stunden bei O0C gerührt Laut HPLC sind 79% des umgesetzten 2,2- Dithienylglycolsauremethylesters nach 26 h in Tiotropiumtetraphenylborat verwandelt, (nicht isolierte Ausbeute. 43%).
Die beispielhaft aufgeführten Reaktionen erfolgen praktisch ohne Bildung von Nebenprodukten. Sollten die Reaktionen gegebenenfalls ohne vollständige Umsetzung der Ausgangsmateπalien erfolgen, kann das im ersten Schπtt der Aufarbeitung isolierte N- Methylscopiniumbromid daher mit der Reaktion nach Beispiel 1 zurückgeführt und damit die Gesamtausbeute im Rahmen eines Herstell Verfahrens signifikant erhöht werden werden

Claims

Patentansprüche
1) Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen der Formel 1
Figure imgf000014_0001
worin
X ein einfach negativ geladenes Anion bedeuten kann,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2
Figure imgf000014_0002
woπn
Y ein von X verschiedenes einfach negativ geladenes hpophiles Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hexfluorophosphat, Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat und Sacchannat, besonders bevorzugt Hexfluorophosphat oder Tetraphenylborat
bedeuten kann, in einem Schntt mit einer Verbindung der Formel 3
Figure imgf000014_0003
woπn
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isopropenyloxy, Butoxy, O-N-Succinimid, O-N-Phtalimid, Phenyloxy, Nitrophenyloxy, Fluorophenyloxy, Pentafluorophenyloxy, Vinyloxy, 2-Allyloxy, -S- Methyl, -S-Ethyl und -S-Phenyl bedeutet,
in einem geeigneten Losemittel unter Zusatz einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel 4
Figure imgf000015_0001
umgesetzt wird, wobei die Gruppe Y die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, und die Verbindung der Formel 4 ohne Isolierung durch Umsetzung mit einem Salz Kat+X , wobei Kat+ für ein Kation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ und organische Kationen mit quartarem N (z B. N,N-Dialkyhmidazolium, Tetraalkylammomum ) steht und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann, in die Verbindung der Formel 1 überfuhrt wird.
2) Verfahren nach Anspruch 1, worin
X ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlond, Bromid, Iodid, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat und Tπfluormethansulfonat, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Methansulfonat, besonders bevorzugt Bromid, bedeuten kann.
3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel 3 erfolgt, in der
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy,
Isopropoxy, Isopropenyloxy, Butoxy, O-N-Succinimid, O-N-Phtahmid, Phenyloxy, Nitrophenyloxy, Fluorophenyloxy, Pentafluorophenyloxy, Vinyloxy und 2-Allyloxy sein kann
4) Verfahren nach Anspruch 1 , 2 oder 3, wobei die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel 2 erfolgt, in der Y ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hexfluorophosphat, Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat und Sacchaπnat sein kann.
5) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 , dadurch gekennzeichnet, dass die abschließende Umsetzung der Verbindung der Formel 4 zur Verbindung der Formel X mit Hilfe eines Salzes KatX erfolgt, in dem Kat+ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, organische Kationen mit quartarem N (z.B N,N- Dialkyhmidazohum, Tetraalkylammonium ) und in der X die vorstehend genannten Bedeutungen haben kann.
6) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 , dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindung der Formel 2 mit 3_durch Zusatz eines Katalysators aktiviert wird
7) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Zeohthe , Alkoholate, Lipasen, und tertiäre Amine
8) Verbindungen der Formel 2
Figure imgf000016_0001
worin
Y ein einfach negativ geladenes hpophiles Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hexfluorophosphat, Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat und Saccharmat
9) Verwendung von Verbindungen der Formel 2 nach Anspruch 8 als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.
10) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I-, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 2 nach Anspruch 8 als
Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 eingesetzt wird 1 1) Verbindungen der Formel 4
Figure imgf000017_0001
5 worin
Y ein einfach negativ geladenes hpophiles Amon, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hexfluorophosphat, Tetrafluoroborat, Tetraphenylborat und Sacchaπnat.
10 12) Verwendung von Verbindungen der Formel 4 nach Anspruch 11 als Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1
13) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 2 nach Anspruch 11 als J 5 Ausgangsverbindung zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 eingesetzt wird.
PCT/EP2006/064559 2005-07-27 2006-07-24 Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen Ceased WO2007012626A2 (de)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX2008001093A MX2008001093A (es) 2005-07-27 2006-07-24 Nuevo procedimiento para preparar sales de tiotropio.
KR1020087004605A KR101299929B1 (ko) 2005-07-27 2006-07-24 티오트로퓸 염을 제조하기 위한 신규 방법
EA200800324A EA014271B1 (ru) 2005-07-27 2006-07-24 Новый способ получения солей тиотропия
ES06777919.9T ES2613952T3 (es) 2005-07-27 2006-07-24 Nuevo procedimiento para preparar sales de tiotropio
AU2006274012A AU2006274012B2 (en) 2005-07-27 2006-07-24 Novel method for producing tiotropium salts
JP2008523343A JP5210861B2 (ja) 2005-07-27 2006-07-24 チオトロピウム塩の新規な製造方法
BRPI0614062A BRPI0614062B8 (pt) 2005-07-27 2006-07-24 processo para preparar brometo de tiotrópio, composto de partida ou intermediário e seus usos
CA2616222A CA2616222C (en) 2005-07-27 2006-07-24 Method for producing tiotropium salts comprising an esterification reaction of methylscopinium and a dithienyl derivative
NZ566039A NZ566039A (en) 2005-07-27 2006-07-24 A method for producing scopine esters
DK06777919.9T DK1910354T3 (en) 2005-07-27 2006-07-24 NEW PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF TIOTROPIUM SALTS
EP06777919.9A EP1910354B1 (de) 2005-07-27 2006-07-24 Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen
NO20076681A NO340877B1 (no) 2005-07-27 2007-12-28 Ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter
IL188989A IL188989A (en) 2005-07-27 2008-01-24 Process for preparing tiotropium salts and intermediates therefor
NO20170613A NO20170613A1 (no) 2005-07-27 2017-04-11 Ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005035112A DE102005035112A1 (de) 2005-07-27 2005-07-27 Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen
DE102005035112.3 2005-07-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2007012626A2 true WO2007012626A2 (de) 2007-02-01
WO2007012626A3 WO2007012626A3 (de) 2010-05-06

Family

ID=37110331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2006/064559 Ceased WO2007012626A2 (de) 2005-07-27 2006-07-24 Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen

Country Status (24)

Country Link
US (5) US20070027320A1 (de)
EP (2) EP1910354B1 (de)
JP (1) JP5210861B2 (de)
KR (1) KR101299929B1 (de)
CN (2) CN104356129A (de)
AR (1) AR057690A1 (de)
AU (1) AU2006274012B2 (de)
BR (1) BRPI0614062B8 (de)
CA (1) CA2616222C (de)
DE (1) DE102005035112A1 (de)
DK (1) DK1910354T3 (de)
EA (1) EA014271B1 (de)
EC (1) ECSP088138A (de)
ES (1) ES2613952T3 (de)
HU (1) HUE032259T2 (de)
IL (1) IL188989A (de)
MX (1) MX2008001093A (de)
NO (2) NO340877B1 (de)
NZ (1) NZ566039A (de)
PL (1) PL1910354T3 (de)
TW (3) TWI486346B (de)
UA (1) UA94914C2 (de)
WO (1) WO2007012626A2 (de)
ZA (1) ZA200711113B (de)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1950196A1 (de) * 2007-01-29 2008-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Ammoniumhexafluorophosphaten
WO2008089852A1 (de) * 2007-01-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen
EP1953156A1 (de) * 2007-01-29 2008-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen
EP1997819A1 (de) * 2007-05-25 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
WO2009087419A1 (en) * 2008-01-10 2009-07-16 Generics [Uk] Limited Novel process for the preparation of scopine esters
WO2011015884A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
WO2009037111A3 (de) * 2007-09-13 2011-09-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung von 1,3-dioxolan-2-onen sowie von carbonsäureestern durch transacylierung unter basischen reaktionsbedingungen
US8697719B2 (en) 2009-08-07 2014-04-15 Generics [Uk] Limited Anhydrate of tiotropium bromide

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ305012B6 (cs) * 2012-03-30 2015-03-25 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu
WO2021133280A1 (en) * 2019-12-27 2021-07-01 Deva Holding An improved process for preparation of scopine hydrobromide

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US7441045B2 (en) * 1999-12-13 2008-10-21 F5 Networks, Inc. Method and system for balancing load distribution on a wide area network
US6934686B1 (en) 2000-06-30 2005-08-23 I2 Technologies Us, Inc. Warranty transaction system and method
US7574499B1 (en) * 2000-07-19 2009-08-11 Akamai Technologies, Inc. Global traffic management system using IP anycast routing and dynamic load-balancing
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
US6506900B1 (en) * 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
US7237017B1 (en) * 2001-03-13 2007-06-26 Panamsat Corporation Micronode in a satellite based content delivery system
WO2002079905A2 (en) * 2001-04-02 2002-10-10 Akamai Technologies, Inc. Scalable, high performance and highly available distributed storage system for internet content
WO2002096423A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways
JP4160506B2 (ja) * 2001-09-28 2008-10-01 レヴェル ３ シーディーエヌ インターナショナル インコーポレーテッド． 構成可能な適応型広域トラフィック制御および管理
DE10200943A1 (de) * 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
US7305429B2 (en) * 2002-06-10 2007-12-04 Utstarcom, Inc. Method and apparatus for global server load balancing
EP1504756A1 (de) * 2003-08-06 2005-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Arzneimittelkompositionen enthaltend eine heterocyclischen Verbindung und ein Anticholinergikum
MXPA06004697A (es) * 2003-11-03 2006-07-05 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de sales de tiotropio, sles de tiotropio, asi como formulaciones medicamentosas que las contienen.
AU2004285685B2 (en) * 2003-11-03 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same
DE102004041253A1 (de) * 2004-08-26 2006-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen
NZ564697A (en) * 2005-06-15 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008089852A1 (de) * 2007-01-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen
JP2010516797A (ja) * 2007-01-29 2010-05-20 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト スコピニウム塩の製造方法
WO2008092832A1 (de) * 2007-01-29 2008-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung von ammoniumhexafluorophosphaten
WO2008092833A1 (de) * 2007-01-29 2008-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung von scopiniumsalzen
EP1953156A1 (de) * 2007-01-29 2008-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen
EP1950196A1 (de) * 2007-01-29 2008-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Ammoniumhexafluorophosphaten
EP1997819A1 (de) * 2007-05-25 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
WO2008145504A3 (de) * 2007-05-25 2009-04-02 Boehringer Ingelheim Int Verfahren zur herstellung von scopinestern
US8101763B2 (en) 2007-05-25 2012-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for producing scopine esters
WO2009037111A3 (de) * 2007-09-13 2011-09-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung von 1,3-dioxolan-2-onen sowie von carbonsäureestern durch transacylierung unter basischen reaktionsbedingungen
JP2014058515A (ja) * 2007-09-13 2014-04-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg 塩基性反応条件下におけるアシル転位によって１，３−ジオキソラン−２−オン及びカルボン酸エステルを調製する方法
JP2011509284A (ja) * 2008-01-10 2011-03-24 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド スコピンエステルを調製するための新規プロセス
WO2009087419A1 (en) * 2008-01-10 2009-07-16 Generics [Uk] Limited Novel process for the preparation of scopine esters
CN101918401A (zh) * 2008-01-10 2010-12-15 基因里克斯(英国)有限公司 用于制备东莨菪醇酯的新方法
WO2011015884A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
US8697719B2 (en) 2009-08-07 2014-04-15 Generics [Uk] Limited Anhydrate of tiotropium bromide
US9181268B2 (en) 2009-08-07 2015-11-10 Generics [Uk] Limited Anhydrate of tiotropium bromide

Also Published As

Publication number Publication date
CN101309920A (zh) 2008-11-19
BRPI0614062B8 (pt) 2021-05-25
ZA200711113B (en) 2010-08-25
TW200738704A (en) 2007-10-16
CN104356129A (zh) 2015-02-18
JP2009507769A (ja) 2009-02-26
ES2613952T3 (es) 2017-05-29
PL1910354T3 (pl) 2017-04-28
NO340877B1 (no) 2017-07-03
BRPI0614062A2 (pt) 2011-03-09
DE102005035112A1 (de) 2007-02-15
US20070027320A1 (en) 2007-02-01
US20130116435A1 (en) 2013-05-09
DK1910354T3 (en) 2017-02-13
EP1910354A2 (de) 2008-04-16
CA2616222A1 (en) 2007-02-01
WO2007012626A3 (de) 2010-05-06
IL188989A (en) 2012-10-31
TW201418252A (zh) 2014-05-16
US20140323732A1 (en) 2014-10-30
KR101299929B1 (ko) 2013-08-27
MX2008001093A (es) 2008-03-11
NO20170613A1 (no) 2008-02-13
UA94914C2 (ru) 2011-06-25
CA2616222C (en) 2014-09-23
EP3153512A1 (de) 2017-04-12
AR057690A1 (es) 2007-12-12
IL188989A0 (en) 2008-08-07
EA200800324A1 (ru) 2008-08-29
US20100210844A1 (en) 2010-08-19
ECSP088138A (es) 2008-02-20
HUE032259T2 (en) 2017-09-28
JP5210861B2 (ja) 2013-06-12
TWI486345B (zh) 2015-06-01
AU2006274012B2 (en) 2011-11-03
NO20076681L (no) 2008-02-13
BRPI0614062B1 (pt) 2020-11-17
NZ566039A (en) 2011-07-29
TWI486346B (zh) 2015-06-01
EA014271B1 (ru) 2010-10-29
TW201418253A (zh) 2014-05-16
AU2006274012A1 (en) 2007-02-01
US20150225395A1 (en) 2015-08-13
KR20080032634A (ko) 2008-04-15
EP1910354B1 (de) 2016-11-09
TWI443097B (zh) 2014-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0418716B1 (de) Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen
EP1467993B1 (de) Verfahren zur herstellung von scopinestern
EP0579615A1 (de) Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
WO2008089852A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen
US20130116435A1 (en) New process for the production of tiotropium salts
EP2114938B1 (de) Verfahren zur herstellung von scopiniumsalzen
EP1808435B1 (de) Technische Herstellung von Tiotropiumbromid
EP2190831B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxolan-2-onen sowie von Carbonsäureestern durch Transacylierung unter basischen Reaktionsbedingungen
DE2215039A1 (de) Neue Acyloxyalkylesterderivate von Penicillin und Cephalosporin
WO2008092832A1 (de) Verfahren zur herstellung von ammoniumhexafluorophosphaten
CH535236A (de) Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Lysergsäurederivate
EP1513838B1 (de) Technisches verfahren zur herstellung von tropenol
DE2062296C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-lsocyanato-cephalosporansäurederivaten
CH535235A (de) Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Lysergsäurederivate

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680025727.9

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2006777919

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006777919

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 439/DELNP/2008

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008010101

Country of ref document: EG

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2616222

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12008500182

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2008/001093

Country of ref document: MX

Ref document number: 2008523343

Country of ref document: JP

Ref document number: 188989

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08007417

Country of ref document: CO

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200800324

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 566039

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006274012

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020087004605

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1200800477

Country of ref document: VN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006274012

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060724

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006274012

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006777919

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0614062

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20080125