WO2007049771A1 - 塩基性基を含有する化合物およびその用途 - Google Patents

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Motoyuki Tanaka
Hiroshi Ochiai
Yoshikazu Takaoka
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to a compound containing a basic group useful as a pharmaceutical and its use. More specifically, the present invention relates to (1) a compound represented by the general formula (I):
  • Chemokines are known as basic proteins that have chemotaxis and activity on endogenous leukocytes and have strong heparin-binding properties. At present, chemokines not only control specific leukocyte infiltration during inflammation and immune responses, but are also thought to be involved in development, lymphocyte homing under physiological conditions, and migration of blood cell progenitors and somatic cells. ing.
  • AGM Anaorta Gonad Mes onephros
  • the activated and dissociated Langernon cells in the skin move to the ⁇ cell region of the local lymph node and activate naive T cells as dendritic cells.
  • Memory T cells home to lymph nodes again via lymphatic and blood vessels.
  • B cells, intestinal intraepithelial T cells, ⁇ ⁇ cells, ⁇ cells, and rod cells migrate and differentiate from the bone marrow without going through the thymus and participate in immune responses.
  • Chemokines are deeply involved in the migration of such various cells.
  • SDF-1 Small cell derived factor-1
  • CXCR4 receptor to CXCR4
  • CD4 + T cell accumulation and activity in synovium from human patients with rheumatoid arthritis J. Immunol, 165, 6590-6598 (2000).
  • CX CR4 inhibitors also suppressed the accumulation of leukocytes in the joints and dramatically reduced the arthritis score in CIA model mice (J. Immunol, 167, 4648-4692 (2001)).
  • anti-CXCR4 antibody reduced the number of eosinophils that accumulate in the lung stroma and suppressed airway hypersensitivity (J. Immunol., 165, 499-508 (2000)).
  • SDF-1 and its receptor, CXCR4 have also been reported to play an important role in the maintenance of hematopoietic stem cells in the bone marrow (J. Exp. Med., 185, 111-120 (1997). ), Blood, 97, 335 4-3360 (2001)) o Therefore, control of SDF 1 and CXCR4 is expected to regulate the mobilization of hematopoietic stem cells to peripheral blood. Useful.
  • SDF-1 and CXCR4 are involved in invasion of various cancer cells such as breast cancer, prostate cancer and ovarian cancer (Nature, 410, 50-56 (2001), Cancer Res., 62, 1832-1837). (2002), Cancer Res., 62, 5930-5938 (2002)), and the anti-CXCR4 antibody suppressed the metastasis of breast cancer cells to the lung in a model of human breast cancer cell transfer into SCID mice (Nature, 410 , 50-56 (200 l)) o
  • high expression of SDF-1 promotes the accumulation of plasmacytoid rods and promotes the accumulation of bone marrow rods involved in tumor immunity.
  • SDF-1 and CXCR4 play an important role in the formation of hippocampal dentate granule cells essential for memory and learning, and diseases related to adult plasticity and pathology of the hippocampus, such as Alheimer's disease and stroke (Development, 129, 4249-42 60 (2002), Trends in Neuroscience, 25, 548-549 (2002)) 0
  • SDF-1 and CXCR4 are essential for the function of autoreactive B cells involved in the development of diabetes, and anti-SDF-1 antibody reduces blood glucose levels in maturation of peripheral tissues in NOD mice The number of IgM + B cells was decreased (Immunology, 107, 222-232 (2002)). In addition, SDF-1 was highly expressed in human atherosclerotic plaques and activated platelets (Circ. Res., 86, 1 31-138 (2000)).
  • SDF-1 and CXCR4 are involved in the retention of hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells in the bone marrow, and the CXCR4 antagonist AMD3100 is combined with G-CSF in the peripheral blood.
  • the number of hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells was increased (Journal Experimental Medicine, 2001, 1307-1318 (2005).
  • SDF-1ZCXCR4 knockout mice indicate that SDF-1 is essential for the functions of the central nervous system, heart, and gastrointestinal tract in addition to lymphocytes (Nature, 382, 635-639 (1996), Nature, 393, 591-594 (1998), Nature, 393, 595-599 (199 8)). From this, it is considered that they are involved in diseases of these tissues.
  • chemokine receptors are expressed in various specific cells at a specific time, and when the effector cells accumulate at the location where chemokines are produced, inflammation and It is greatly involved in the control of the reaction.
  • AIDS Acquired immune deficiency syndrome
  • human immunodeficiency virus hereinafter abbreviated as HIV
  • HIV human immunodeficiency virus
  • CD4-positive cells which are the main target cells
  • HIV repeats proliferation in the patient's body, eventually destroying T cells that control immune functions.
  • immune function gradually decreases, and various immunodeficiency states such as fever, diarrhea, and lymph node swelling are exhibited, and various opportunistic infections such as potash-pneumonia are likely to occur.
  • Such a condition is the onset of AIDS, malignant such as force positive sarcoma It is well known to induce and aggravate tumors.
  • Various prevention and Z or treatment methods for AIDS currently include, for example, (1) suppression of HIV growth by administration of reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, and (2) administration of drugs with immunostimulatory action. Attempts have been made to prevent or relieve opportunistic infections caused by
  • HIV mainly infects helper T cells that are central to the immune system.
  • helper T cells that are central to the immune system.
  • the CD4 molecule has a force of 433 amino acid residues, and in addition to mature helper T cells, macrophages, some B cells, vascular endothelial cells, skin tissue Langerhans cells, lymphoid cells, central nervous system glia Expression is seen in cells and the like.
  • CD4 molecules alone did not establish HIV infection, it was suggested that there might be factors other than CD4 molecules involved in HIV infection in cells.
  • CCR5 another chemokine receptor, RANTES, MIP-1a, and MIP-1 ⁇ receptor, is also used when macrophage-directed (R5) HIV is infected. was discovered (Science, 272, 1955 (1996)).
  • those that can deprive and match HIV with CXCR4 or CCR5, or those that bind to the HIV virus and render it incapable of binding to CXCR4 or CCR5 may be potential HIV infection inhibitors. is there.
  • low molecular weight compounds initially discovered as HIV infection inhibitors were actually shown to be antagonists of CXCR4 (Nature Medicine, 4, 72 (1998)).
  • compounds having a CXCR4 antagonistic action are, for example, inflammation, immune disease, allele It is effective for the prevention and Z or treatment of guinea diseases, infectious diseases, especially HIV infection and associated diseases, psychiatric / neurological diseases, brain diseases, cardiovascular diseases, metabolic diseases, cancer diseases. It is also useful for cell medicine and regenerative medicine.
  • a 1X and A 2X each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted monocyclic or polycyclic heteroaromatic ring, or a substituted, monocyclic or polycyclic ring
  • G 1X represents a single bond or CR 2X R 3X
  • R 1X , R 2X , R 3X may be substituted, but may represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, etc.
  • W x is replaced, by even a few 1-7 alkylene group having a carbon substituted single may or polycyclic heterocyclic aromatic ring or substituted may be monocyclic or polycyclic X x represents z lx — CO— Z 2X — etc., Z 1X and Z 2X each independently represent a single bond, NR 13X, etc., y X represents — CO etc. the expressed, each independently D 1X and D 2X, represent a hydrogen atom or a G 2X -R 4X, display the G 2X is substitutable C15 alkylene group carbon atoms which may have such And, R 4X water atom, substituted to!
  • N2X represents 0 to 4
  • NLX represents 0 to 3
  • B x represents an -NR 6X R 7X and the like.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof has been disclosed to have a CXCR4 antagonistic action (see WO 2003Z029218 pamphlet).
  • nlY, ⁇ 2 ⁇ , ⁇ 3 ⁇ represent 0 to 3
  • R 1Y , R 2Y , R 3Y , R 4Y , R 5Y , R 6Y may each independently be a hydrogen atom or substituted.
  • a 1 Y and A 2Y each independently represents a monocyclic or polycyclic heteroaromatic ring
  • W Y represents May be substituted and represents an alkylene group having 1 to 15 carbon atoms
  • X Y represents 0, CH, NR 11Y, etc.
  • D Y represents —Q Y —Y Y —B Y, etc.
  • Q Y X is Y
  • R 11Y it represents a single bond or —CO— etc.
  • Y Y represents — (CR 18Y R 19Y ) — etc.
  • m3Y, R 18Y and R 19Y each independently represents a hydrogen atom, substituted May represent an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, m3Y represents 0 to 6, B Y represents —NR 25Y R 26Y, etc., and R 25 Y and R 26Y each represents a case where X Y is not CH. Hydrogen atom, optionally substituted 1-15 carbon atoms
  • nlZ, n2Z, n3Z represents 0 to 3
  • R 1Z , R 2Z , R 3Z , R 4Z , R 5Z , R 6Z are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted carbon number.
  • R 5 R bZ may form a carbonyl group with the carbon atom to which it is bonded.
  • a 1Z and A 2Z may each independently be substituted or may be monocyclic or polycyclic heterocycle.
  • W z represents an optionally substituted benzene ring, etc.
  • X z represents 0, CH, NR 11Z, etc.
  • D z represents — Q z — Y z — B z etc.
  • Q z is a single bond in the case of X z force SCH, — C
  • ⁇ -, - CONH-, represent NR 12Z like
  • Y z is - (CR 18Z R 19Z) - or the like represents, R 18Z, m3Z
  • R 19Z are each independently a hydrogen atom, a substituted carbon atoms and optionally 1 to 15 alkyl group such as, m 3 Z represents Less than six, B Z is - represents NR 25Z R 26Z like, R 25Z and R 26Z represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, etc., unless X Z force SCH.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is disclosed to have CX CR4 antagonistic activity (see WO 2005Z085209 pamphlet).
  • Patent Document 1 International Publication No. 2003Z029218 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 2004Z024697 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 2005Z085209 Pamphlet
  • Inflammation eg, rheumatoid arthritis, arthritis, retinopathy, pulmonary fibrosis, transplanted organ rejection reaction, etc.
  • allergic disease eg. human immunodeficiency virus infection, acquired immune deficiency syndrome, etc.
  • Preventive and Z or therapeutic agents for cancer diseases for example, cancer, cancer metastasis, etc.
  • regenerative medicine agents are useful as pharmaceuticals, and development of safe CXC R4 antagonists with few side effects is eagerly desired. .
  • a 1 and A 2 each independently represent a group containing a basic group
  • B 1 and B 2 each independently represent a bond or a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain.
  • E represents a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain
  • L represents a bonder or a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain
  • J contains (1) a basic group Substituted by a group, and further having a substituent! / ⁇ !
  • an aliphatic hydrocarbon group (2) substituted by a group containing a basic group, and further having a substituent A good monocyclic or condensed cyclic group, (3) substituted with a group containing a basic group, and further having a substituent, or a spiro-bonded cyclic group, or (4 ) May be substituted by a group containing a basic group, or may have a substituent, or may represent a bridged cyclic group;
  • G is G A or G 1A - G 2A - G 3 represents A;!
  • G A is a bond, a carbon atom which may have a substituent or substituents, even I, represents a nitrogen atom;
  • G 1A is substituted The group may have a carbon atom;
  • G 2A may have a carbon atom which may have a substituent, a nitrogen atom which may have a substituent, sulfur which may be oxidized An atom or an oxygen atom;
  • G 3A represents a carbon atom having a bond or a substituent; and R represents a hydrogen atom or a substituent.
  • a compound, a salt thereof, or a solvate thereof, or a prodrug thereof [7] The compound according to 1 above, wherein E is a benzene ring or a cyclohexane ring, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof;
  • L is CH — or — CH—NH—
  • [9] J may be substituted by a group containing (3) a basic group, or may have a substituent, may be a spiro-bonded cyclic group, or (4) contains a basic group 2.
  • the compound according to 1 above which is a bridged cyclic group that may be substituted by a group that further has a substituent, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof;
  • [10] J may be substituted by a group containing a basic group, or may further have a substituent, containing at least one nitrogen atom, further containing an oxygen atom and Z or oxidized, Alternatively, the compound, a salt thereof, or a solvate thereof according to the above 9, which contains a sulfur atom and is a spiro-bonded polycyclic heterocycle or a bridged polycyclic heterocycle.
  • a spiro-linked polycyclic heterocycle is (i) a monocycle consisting of at least one nitrogen atom and carbon atom, and Z or (ii) at least one nitrogen atom, one oxygen atom and carbon atom.
  • the compound according to 10 above which is a 7 to 15-membered spiro-bonded bicyclic heterocycle having a single ring consisting of: a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof;
  • ring A 1A and ring A 2A each independently have a substituent, may be an imidazole ring or a substituent, and may have a benzimidazole ring or a substituent.
  • G 1 represents CO—, —CH 1, CH (OH) or NH.
  • Ring E 1 represents an optionally substituted 3- to 8-membered monocyclic group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • L A is — (an aliphatic hydrocarbon having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent) — (a nitrogen atom which may have a substituent), 1 is 1 (i) C3 ⁇ : monocyclic or bicyclic carbocycle of L0, or (ii) a 3-10 membered monocyclic or bicyclic ring that also becomes a carbon atom, an oxygen atom and Z or optionally oxidized sulfur nuclear power Represents a heterocycle of formula (b) When L A has a substituent and is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, 1 contains at least one nitrogen atom, and oxygen An atom and Z or an acid group, which may contain a sulfur atom, may represent 3 to: a LO-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring;
  • a C3-10 mono- or bicyclic carbocycle substituted by a group containing a basic group (ii) a carbon atom, oxygen atom substituted by a group containing a basic group And Z or an optionally sulfurized nuclear atom that also becomes a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycle, or (iii) is optionally substituted by a group containing a basic group,
  • Each containing one nitrogen atom, and further containing an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom may represent a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring,
  • the plurality of substituents may be the same or different.
  • L A in (a nitrogen atom which may have a substituent group) shall be combined into one. )
  • L A has the same meaning as 15 above. However, L A may be bonded to the nitrogen atom of —NH—, and the nitrogen atom of —NH— may have a substituent. )
  • L A has the same meaning as 15 above. However, L A may be bonded to the nitrogen atom of —NH—, and the nitrogen atom of —NH— may have a substituent. )
  • ring E 2 is a benzene ring which may have a substituent, a cyclohexane ring which may have a substituent, a cyclopentane ring which may have a substituent, a substituent I have a pyrrolidine with a ring or substituent, also represent a good ⁇ piperidine ring;
  • R e is (1) water atom, (2) Shiano groups, protected by (3) protecting group A carboxyl group which may be protected, (4) protected by a protecting group, a hydroxyl group, (5) protected by a protecting group!
  • C1 Represents an alkyl group of ⁇ 4, or (6) an amino group optionally protected by a protecting group;
  • — L B -J B is (a) — L 1B -J 1B (wherein L 1B is — CH— NH— or — CO— NH— (However, this shall be bound to Nitrogen Nuclear J 1B .)
  • J 1B represents a C4-7 monocyclic carbocyclic ring substituted by a mono- or di-substituted amino group.
  • L 2B represents an optionally substituted carbon atom
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • the substituent of the nitrogen atom which may have a substituent represented by G 2A is (1) absent, (2) an alkyl group of C1 to 4 and (3) protected by a protecting group Cl ⁇ 4 alkyl group substituted with a good hydroxyl group, (4) protected by a protecting group !, but Cl ⁇ 4 alkyl group substituted with an amino group, (5) protected by a protecting group But! 22.
  • the compound according to 21 above which is an alkyl group of Cl to 4 substituted with a carboxyl group, or (6) an alkyl group of Cl to 4 substituted with a pyrrolidine ring, piperidine ring or morpholine ring, and a salt thereof Or a solvate thereof or a prodrug thereof;
  • G dB represents —CH or CO—
  • R 1 represents a hydrogen atom, a cyano group, or a hydroxyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, hydroxyethyl, acetyl, methoxyethyl, pyrrolidinylethyl, morpholinyl ether or the like.
  • R 3 is an alkyl group of Cl to 4, a saturated monocyclic carbocycle of C5 to 7 or a (3-methyl-2-phenyl) methyl group Represents.
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom or a substituent, and the other symbols have the same meanings as in 14 and 18 above.
  • R represents a hydrogen atom or a substituent, and the other symbols have the same meanings as in 14 and 18 above.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) according to the above 1, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof;
  • composition according to 31 above which is a preventive and Z or therapeutic agent for CXCR4-mediated diseases, or a regenerative medicine agent;
  • CXCR4-mediated disease is human immunodeficiency virus infection, acquired immunodeficiency syndrome, cancer, cancer metastasis, rheumatoid arthritis, arthritis, retinopathy, pulmonary fibrosis or transplant organ rejection, or for regenerative medicine 34.
  • the pharmaceutical composition according to 33 above, wherein the CXCR4-mediated disease is human immunodeficiency virus infection;
  • CXCR4 in a mammal characterized by administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof, described in the above 1, to a mammal Prevention and Z or treatment methods for mediated diseases;
  • (In the group, 3 is (i) a bridged polycyclic carbocyclic ring substituted by a group containing a basic group, (ii) a carbon atom, an oxygen atom substituted by a group containing a basic group, and At least one nitrogen atom may be substituted with a bridged polycyclic heterocycle, such as Z or oxidized, or a sulfur-containing nuclear ring, or (iii) a group containing a basic group. Further containing an oxygen atom and Z or oxidized or a sulfur atom! Represents a bridged polycyclic heterocycle,
  • the present invention relates to a method for producing a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • the invention's effect is to produce a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • the compound of the present invention has a CXCR4 antagonistic action, it is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for diseases involving CXCR4, that is, CXCR4-mediated diseases.
  • the “bonding hand” means a direct bond without interposing another atom therebetween.
  • examples of the “cyclic group” include a monocyclic or condensed cyclic group, a bridged cyclic group, and a spiro-bonded cyclic group.
  • This “monocyclic or condensed cyclic group” includes, for example, a C3-15 monocyclic or condensed carbocyclic ring, or 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1 as a hetero atom. Examples thereof include a 3- to 15-membered monocyclic ring containing 2 sulfur atoms or a condensed heterocyclic ring.
  • C3-15 monocyclic or “Condensed carbocycle” includes C3-15 mono- or unsaturated condensed carbocycles, and fused carbocycles, some or all of which are saturated.
  • Examples of the “C3-15 monocyclic or condensed unsaturated carbocyclic ring, a condensed carbocyclic ring partially or wholly saturated” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and the like.
  • “3- to 15-membered monocyclic or condensed heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms” includes heteroatoms.
  • heterocyclic ring partially or wholly saturated include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidin, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, and thiopyran.
  • a 3 to 15-membered monocyclic or condensed aromatic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms For example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, oxazonole, isoxazole, thiazol, isothiazole, furazane, oxadiazole, thiadiazole, indole, isoindole, Benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indazole, quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzox
  • the “bridged cyclic group” includes a bridged polycyclic carbocycle and a bridged polycyclic heterocycle.
  • Examples of the “bridged polycyclic carbocycle” include C4-15 bridged polycyclic carbocycle.
  • C4-15 bridged polycyclic carbocycle includes, for example, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] heptane 2 and bicyclo [3.1.1].
  • Bridged polycyclic heterocycle refers to a bridged polycycle containing, for example, 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms. Cyclic heterocyclic ring and the like.
  • “Bridged polycyclic heterocycles containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms” include, for example, “1 to A 4-15 membered bridged polycyclic heterocycle containing 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms.
  • Examples of the “4- to 15-membered bridged polycyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms” include: Azabicyclo [2.2.1] heptane, oxabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [3.1.1] heptane, azabicyclo [3.2.1] octane, oxabicyclo [3.2.1] octane, Azabicyclo [2.2.2] octane, diazabicyclo [2.2.2] octane, 1-azatricyclo [3. 3. 1. I 3 ' 7 ] decane, 3-azabicyclo [3. 3.1] nonane 3, 7-diazabicyclo [3. 3.1] nonane ring and the like.
  • the "spiro-bonded cyclic group” includes spiro-bonded polycyclic carbocycles and spiro-bonded polycyclic heterocycles.
  • examples of the “spiro-bonded polycyclic carbocycle” include C7 to l5 spiro-bonded polycyclic carbocycle.
  • Examples of the “C7-15 spiro-bonded polycyclic carbocyclic ring” include, for example, spiro [4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] undecane, spiro [3.4] octane. And spiro [3.5] nonane ring.
  • Spiro-bonded polycyclic heterocycle includes, for example, a spiro bond containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms And polycyclic heterocycles.
  • This “spiro-bonded polycyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms” includes 1 to 4 heteroatoms.
  • a 7 to 15-membered spiro-bonded polycyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms For example, azaspiro [4. 4] nonane, oxazaspiro [4. 4] nonane, dioxaspiro [4. 4] nonane, azaspiro [4. 5] decane, thiaspiro [4. 5] decane, dithiaspiro [4. 5] decane , Joki Saspiro [4. 5] Decane, Oxazaspiro [4. 5] Decane, Azaspiro [5.
  • nonane 7 azaspiro [3.5] nonane, 2, 3 dihydrospiro [indene 1, 4 , -Piperidine], 3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,4,1piperidine], 3,4 dihydro-1H-spiro [naphthalene-1,2,4,1piperidine], 2azaspiro [4.
  • examples of the “aliphatic hydrocarbon group” include “linear or branched fatty acid”.
  • examples of the “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” include “an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms” and the like, and “an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms”. Examples thereof include Cl-8 alkyl group, C2-8 alkyl group, C2-8 alkyl group and the like.
  • Examples of the Cl-8 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomer groups thereof.
  • Examples of the propyl isomer group include isopropyl, and examples of the butyl isomer group include sec butyl and tert butyl.
  • Examples of the C2-8 alkenyl group include bule, probe, butyr, pentale, hexenore, hepteninore, octenore, butageninore, pentageninore, hexagenyl, heptagenil, octagenil, Hexatrienyl, heptatrienyl, octatrienyl group and isomer groups thereof.
  • the C2-8 alkyl group includes, for example, etulyl, probuyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, butadinyl, pentadiynyl, hexazinyl, heptadinyl, octadinyl, hexatriynyl, heptatriynyl, otato Examples thereof include a linyl group and isomer groups thereof.
  • examples of the “C1-4 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec butyl, tert butyl and the like.
  • the “group containing a basic group” represented by A 1 and A 2 is not particularly limited as long as it contains a basic group.
  • a basic group (2) an aliphatic hydrocarbon group that may be substituted by a basic group, and further having a substituent, (3) a substituent by a basic group, and further a substituent
  • a cyclic group or the like may be used.
  • aliphatic hydrocarbon group in the “aliphatic hydrocarbon group which is substituted with a basic group and may further have a substituent” has the same meaning as the above-described aliphatic hydrocarbon group.
  • cyclic group in the “cyclic group which is substituted with a basic group and may further have a substituent” has the same meaning as the above-described cyclic group.
  • C1-8 alkylidene group for example, methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene, heptylidene, otatilidene group and isomers thereof
  • an aliphatic hydrocarbon group substituted with a cyclic group e.g., cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, phenylmethyl, naphthylmethyl, pyridinylmethinole, cyclopropinoreethinole, cyclopentinoretinore, cyclo Hexino retinole, fenenoles cetyl, naphthino ree chinole, pyridinino retinole, cyclopropyl propyl, cyclopentino propylpropenole, cyclohexyl propyl, phenyl methyl, phenyl propyl, naphthino rep oral pill, pyridyl propyl, etc.),
  • a cyclic group e.g., cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl,
  • (6)-O aliphatic hydrocarbon group e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert butoxy, pentoxy, hexenoreoxy, heptinoreoxy, octyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, propynyloxy Xy, butynyloxy, pentynyloxy, hexuloxy, etc.),
  • 0-cyclic group for example, cyclopropyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, phenoxy, naphthyloxy, pyridi-oxy
  • —O aliphatic hydrocarbon cyclic group for example, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, phenolmethoxy, etc.
  • (10) -S aliphatic hydrocarbon group e.g., methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, propenylthio, butenylthio, pentyl Thio, hexenylthio, propynylthio, butynylthio, pentynylthio, hexylthio, etc.),
  • S cyclic group for example, cyclopropylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, phenolthio, naphthylthio, pyridylthio, etc.
  • —S (O) aliphatic hydrocarbon monocyclic group eg, cyclopentylmethylsulfinyl, cyclohexylmethylsulfuryl, phenylmethylsulfuryl, etc.
  • O-CO aliphatic hydrocarbon group e.g. methanoyloxy, ethanoyloxy, propanooxy, isopropanoyloxy, butanoyloxy, isobutanoyloxy, tert butanoyloxy, pentanooxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy , Otatanyloxy, propenoyloxy, butenoyloxy, pentenoyloxy, hexenoinoxy, propinoyloxy, butinoyloxy, pentinoyloxy, hexinoyloxy, etc.),
  • O—CO cyclic group for example, cyclopropylcarboxoxy, cyclopentylcarbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy, phenylcarbonyloxy, naphthylcarboxoxy, pyridylcarboxoxy, etc.
  • (21) O—CO aliphatic hydrocarbon cyclic group (for example, cyclopentyl methanoyloxy, cyclohexyl methanoyloxy, phenol methanoyloxy, etc.),
  • (22) —CO aliphatic hydrocarbon groups (e.g., methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, pentanoyl, hexanol, heptanol, otanoyl, propenoyl, butenoyl, pentenoyl, pentenoyl, , Butinole, pentinoyl, hexinoyl)
  • aliphatic hydrocarbon groups e.g., methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, pentanoyl, hexanol, heptanol, otanoyl, propenoyl, butenoyl, pentenoyl, pentenoyl, , Butinole, pentinoyl, hex
  • (23) CO cyclic group (for example, cyclopropylcarbon, cyclopentylcarbon, cyclohexylcarbonyl, phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, pyridinylcarbonyl, etc.),
  • CO aliphatic hydrocarbon cyclic group for example, cyclopentyl methanol, cyclohexyl methanol, phenol methanol, etc.
  • Mono- or di-substituted amino group includes, for example, (1) aliphatic hydrocarbon group, (2) cyclic group, (3) Placed by a cyclic group And substituted aliphatic hydrocarbon groups.
  • Mono- or di-substituted sulfamoyl group includes, for example, (1) aliphatic hydrocarbon group, (2) cyclic group, (3) cyclic group) And aliphatic hydrocarbon groups substituted by a group such as N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, N-isobutyl.
  • COO aliphatic hydrocarbon cyclic group for example, cyclopentyl methoxycarbonyl, cyclohexyl methoxy carbo yl, phenyl methoxy carbo ol, etc.
  • Mono- or di-substituted rubamoyl group includes, for example, (1) aliphatic hydrocarbon group, (2) cyclic group, (3 ) An aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group, such as N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl-powered rubamoyl, N-isopropyl-powered rubamoyl, N-butylcarbamoyl, N-isobutylcarbamoyl, N- (tert N-pentylcarbamoyl, N-hexylcarbamoyl, N-heptylcarbamoyl, N-octylcarbamoyl, N-cyclopropylforce-rubamoyl, N-cyclopentylcarbamoyl
  • Aliphatic hydrocarbon group eg methanolyamine-containing ethanolamine, propanolamine-containing isopropanolyl-butanolamine-containing isobutanolamine-containing tert-butanolamine-containing pentanoylamide-containing heptanoylamino, otanoyl Lumino, propenoyl amide butene amide pentenoyl amide xenoyl lumino, propino amyl butinyl amide pentinoyl amide hexinoylamino, etc.),
  • Aliphatic hydrocarbon group eg methanolyamine-containing ethanolamine, propanolamine-containing isopropanolyl-butanolamine-containing isobutanolamine-containing tert-butanolamine-containing pentanoylamide-containing heptanoylamino, otanoyl Lumino, propenoyl amide but
  • NH—CO aliphatic hydrocarbon cyclic group for example, cyclopentyl methanolylamino, cyclohexyl methanolyl amine-containing methanolylamino, etc.
  • the “substituent” in the mono-substituted mino group includes, for example, (1) an aliphatic hydrocarbon group, (2) a cyclic group, and (3) a cyclic group. And aliphatic hydrocarbon groups, (4) hydroxyl groups, (5) -O aliphatic hydrocarbon groups, (6) -O cyclic groups, (7) -O aliphatic hydrocarbon monocyclic groups, etc.
  • halogen atoms eg fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms
  • a methyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms eg, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, etc.
  • a methoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms eg, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, etc.
  • substituents may be substituted at any substitutable position by any number of substitutable positions! /.
  • 1 to 8 more preferably 1 to 5 may be substituted.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” and “cyclic group” in T have the same meaning as described above.
  • the “-aliphatic hydrocarbon group 1” represents a divalent aliphatic hydrocarbon group, for example, a divalent group obtained by removing one arbitrary hydrogen atom from the “aliphatic hydrocarbon group”. Is mentioned.
  • the “basic group” in the “group containing a basic group” is not particularly limited as long as it contains a basic nitrogen atom.
  • substituted amino group for example, (1) a cyclic group substituted with a substituent (the substituent includes the substituents exemplified as the above-mentioned T, etc.
  • a cyclic group has the same meaning as described above), (2) an aliphatic hydrocarbon group substituted with a substituent (the substituent is the substituent exemplified as the above T, etc., and the aliphatic hydrocarbon group is (3) an aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group substituted with a substituent (the substituent includes the substituents exemplified as the above-mentioned T, an aliphatic hydrocarbon group and a cyclic group) (The group represents the same meaning as described above), and (4) the substituents exemplified as the above-mentioned T are listed, and these optional substituents can be substituted at any number of substitutable positions. May be substituted.
  • Examples of the “mono- or di-substituted amino group” include methylamino-containing ethylamino, propylamino, isopropylamino-containing butylamino, isobutylamino-containing tert-butylamino-containing pentylamino, hexylamino, heptylami-containing octylami-containing dimethylamino-containing dimethylamino, dipropylamino-containing dibutylamino.
  • Examples of the “substituent” in the “mono-, di- or tri-substituted amidino group” include (1) an aliphatic hydrocarbon group (having the same meaning as described above) and (2) a cyclic group (having the same meaning as described above). ), (3) an aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group (the aliphatic hydrocarbon group and the cyclic group have the same meaning as described above) and the like.
  • Examples of the “mono-, di- or tri-substituted amidino group” include, for example, methylamidine acetylamidine propylamidine isopropylamidine butylamidine tert butylamidine pentylamidine hexylamidino, heptylamidid octylamidine N, N dimethylamidide N, N '-dimethylamidino, N, N, N' trimethylamidine N, N jetylamidino, N, N, -jetylamidino, N, N, N, monotriethylamidine N, N dipropylamidino, N N'-dipropylamid N, N, N 'tripropylamidino, N, N-dibutylamid N, N'-dibutylamidino, N, N, tributylamid N, N dipentylamide N, N'-dipentylamid N, N,
  • Examples of the “substituent” in the “mono-, di-, tri- or tetra-substituted gua-dino group” include (1) an aliphatic hydrocarbon group (having the same meaning as described above), And (3) an aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group (the aliphatic hydrocarbon group and the cyclic group have the same meanings as described above).
  • Examples of the “mono-, di-, tri- or tetra-substituted tetra-substituted guanidino group” include, for example, methyl diamine diethyl dizino, propyl guanidinium isopropyl guanidinium butyl dananidi isobutyl danidi di tert Hexylguanidino, heptyldanidino, octyldanidin N, N dimethyldanidino, N, N, -dimethyldanid N, N, N'-trimethyldanidin N, N, N ', N''-tetramethyldananidi N, N, Jetildardino, N, N, —Jetyldardine N, N, N, —Triethyldardino, N, N, ⁇ ', ⁇ "—Tetraethyldardine, ⁇ Dipropylguadino
  • Examples of the “substituent” in the “mono-, di- or tri-substituted hydrazino group” include (1) an aliphatic hydrocarbon group (which has the same meaning as described above), (2) a cyclic group (which has the same meaning as described above). And (3) an aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group (the aliphatic hydrocarbon group and the cyclic group have the same meaning as described above) and the like.
  • Examples of the “mono-, di- or tri-substituted hydrazino group” include methyl hydrazide containing ethyl hydrazide containing propyl hydrazide containing propyl hydrazide containing butyl hydrazide containing isobutyl hydrazide containing tert butyl hydrazide containing pentyl hydrazino, hexyl hydrazino, heptyl hydrazino, octyl Hydrazino, N, N— Dimethylhydraziene N, N'-Dimethylhydraziene N, N, N 'Trimethylhydrazide N, N Jetylhydrazide N, N'-Jetylhydrazide N, N, N 'With triethyl hydrazi N, N with dipropyl hydrazi N, N, with monodipropyl hydrazi N, N, N
  • Nitrogen-containing heterocycle in “having a substituent! /, May! /, Nitrogen-containing heterocycle” includes, for example, at least one nitrogen atom as a hetero atom, and further an oxygen atom or an acid. Or a sulfur ring containing a 3- to 11-membered monocyclic or bicyclic bicyclic ring, and a basic heterocyclic ring.
  • a hetero atom containing at least one nitrogen atom and further containing an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom may be a 3 to 11-membered monocyclic or bicyclic heterocycle.
  • Examples of the ⁇ heterocycle that is a ring and exhibits basicity '' include pyrrole, imidazole, triazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, oxazonole, thiazol, isoxazole, isothiazole, indole, Isoindole, quinoline, isoquinoline, benzoxazonole, benzothiazonole, benzimidazole, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, perhydroazepine, perhydrodia Zepin, indoline, isoindoline, quina Zolin, tetrahydroquinoline, perhydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, perhydroisoquinoline, tetrahydrona
  • Examples of the "substituent" in the "nitrogen-containing heterocycle having a substituent” include those exemplified as the above-mentioned T, and these arbitrary substituents can be substituted. Any number of possible substitutions may be substituted at any position. Preferably, 1 to 8, more preferably 1 to 5 may be substituted.
  • the ring A 1A and the ring A 2A represented by "having a substituent may be an imidazole ring, having a substituent, may be a benzimidazole ring or
  • Examples of the “substituent” of “having a substituent! /, Pyridine ring” include the substituents exemplified as the above-mentioned T, etc., and these optional substituents are located at substitutable positions. Up to 5, preferably 1 to 2 may be substituted.
  • a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain represented by B 1 and B 2 and "a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain” represented by L
  • the term “spacer” refers to the interval between 1 to 4 atoms in the main chain.
  • the “number of main chain atoms” is counted so that the main chain atoms are minimized.
  • 1,2 cyclopentylene counts as 2 atoms in the main chain and 1,3-cyclopentylene counts as 3 atoms in the main chain.
  • the “spacer having 1 to 4 atoms in the main chain” include —O—, —S—, —CO—, —so—, —SO—, and a substituent.
  • “Divalent nitrogen atom optionally having substituent (s)” includes —NH and “one NH—”
  • a hydrogen atom in the group is optionally exemplified as the above T, (1) an aliphatic hydrocarbon group, (2) a cyclic group, (3) an aliphatic hydrocarbon group substituted by the cyclic group, (4) a hydroxyl group, (5) —O aliphatic hydrocarbon group, (6) —O cyclic group, (7) —O aliphatic hydrocarbon monocyclic group, (8) —SO 2 aliphatic group
  • the "divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms" in the “optionally substituted divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms” includes, for example, Cl -4 alkylene groups (eg —CH—, — (CH) —, — (CH) —, — (CH) — etc.), C2 to 47 alkylene groups
  • 4-anolylene group eg, one C ⁇ C one, one CH—C ⁇ C, one C ⁇ C—CH—, one (C
  • examples of the “substituent” in the “divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent” include the substituents exemplified as the T, and the like. These optional substituents may be substituted at substitutable positions of 1 to 5, preferably 1 to 2.
  • the "divalent 3- to 8-membered monocyclic group" in the “divalent 3- to 8-membered monocyclic group which may have a substituent” includes, for example, "C3- The divalent group formed by removing any two hydrogen atoms from “8 monocyclic groups” can be mentioned.
  • Examples of the “C3-8 monocyclic group” include “C3-8 monocyclic carbocycle”, “3-8 membered monocyclic heterocycle” and the like.
  • the “C3-8 monocyclic carbocycle” includes a C3-8 monocyclic unsaturated carbocycle, a carbocycle in which a part or all thereof is saturated.
  • Examples of the ⁇ C3-8 monocyclic unsaturated carbocyclic ring, a carbocyclic ring partially or entirely saturated '' include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclodeoxykutan, and cyclopentene. Cyclohexene, cycloheptene, cyclopentene, cyclopentagen, cyclohexagen, cyclobutadiene, cyclooctagen, benzene ring and the like. Among these, examples of the “C3-8 monocyclic aromatic carbocycle” include a benzene ring.
  • Examples of the “3- to 8-membered monocyclic heterocycle” include, for example, “a hetero atom containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms. Membered monocyclic heterocycle "and the like.
  • “as a heteroatom, a 3- to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms” includes a hetero atom.
  • heteroatom is a 3 to 8 membered monocyclic unsaturated heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms.
  • ⁇ heterocycles that are all saturated '' include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, and chepin.
  • Examples of the “substituent” in the “divalent 3- to 8-membered monocyclic group which may have a substituent” include (1) an aliphatic hydrocarbon group substituted with a substituent (here, And the substituents exemplified in the above-mentioned T), (2) a cyclic group substituted with a substituent (the substituents here represent the substituents exemplified as T), (3) )
  • the above-mentioned substituents and the like exemplified as T may be mentioned, and these optional substituents may be substituted at 1 to 8, preferably 1 to 5, at substitutable positions.
  • a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain represented by E means an interval in which 1 to 10 atoms in the main chain are connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • Shall count the number of atoms in the main chain as six.
  • Examples of the “spacer having 1 to 10 atoms in the main chain” include —O—, —S—, —CO—, —so—, —SO—, and a substituent.
  • Divalent nitrogen atom having a substituent! /
  • Divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms
  • optionally having a substituent examples thereof include divalent groups having 1 to 10 atoms arbitrarily selected from 3 to 15-membered cyclic groups having 1 to 10 main chain atoms.
  • the “divalent nitrogen atom optionally having substituent (s)” has the same meaning as described above.
  • divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms examples include, for example, Cl to 10 alkylene groups (methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, nonamethylene, decamethylene groups and isomers thereof), C2-10 alkylene groups (etulene, probelene) , Buterene, pentylene, hexylene, heptylene, otaterene, nonelenene, deselene groups and isomers thereof), C2-10 alkylene groups (ethyne Lene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, norene, decylene group and isomers thereof).
  • Cl to 10 alkylene groups methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, o
  • the “substituent” in the “divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent” for example, (1) an aliphatic hydrocarbon group substituted with a substituent (The substituent here represents the substituent exemplified as the above-mentioned T), (2) The cyclic group substituted with the substituent (the substituent here represents the substituent exemplified as the above-mentioned T), (3 ) The substituents exemplified as the above-mentioned T can be mentioned, and these optional substituents may be substituted with 1 to 5, preferably 1 to 2, at substitutable positions.
  • the “divalent 3 to 15-membered cyclic group” in the “divalent 3- to 15-membered cyclic group which may have a substituent” means, for example, “3 Examples thereof include a divalent group formed by removing any two hydrogen atoms from a “ ⁇ 15-membered cyclic group”.
  • the “3- to 15-membered cyclic group” for example, a C3-15 monocyclic or condensed carbocycle as defined above, a C4-15 bridged polycyclic carbocycle, or a C7-15 spiro bond
  • Heterocycle a 4- to 15-membered bridged polycyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms, 1 as a heteroatom 7 to 15-membered spiro-bonded polycyclic heterocycles containing ⁇ 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms.
  • substituents exemplified as the above-described T, and the like. May be substituted at a substitutable position by 1-5, preferably 1-2.
  • the “3- to 8-membered monocyclic cyclic group which may have a substituent” represented by ring E 1 has the same meaning as defined in B 1 above.
  • benzene ring which may have a substituent represented by the ring E 2, hexane ring to good cycloalkyl substituted, may have a substituent
  • the cyclopentane ring may have a substituent, or may have a pyrrolidine ring or a substituent
  • the “substituent” in the “piperidine ring” may have a substituent.
  • examples of the “substituent” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” include a CO aliphatic hydrocarbon group, a carboxyl group, and a COO aliphatic hydrocarbon group.
  • L is represented by A "one (aliphatic carbon atoms 1-3 may have a substituent hydrocarbon) (a nitrogen atom which may have a substituent) Single
  • the “one (nitrogen atom which may have a substituent) one” in “” has the same meaning as the above “divalent nitrogen atom which may have a substituent”.
  • Examples of the “aliphatic hydrocarbon having 1 to 3 carbon atoms” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon having 1 to 3 carbon atoms” include Cl to 3 alkylene groups (for example, methylene, ethylene, Trimethylene, etc.), C2-37 ketone groups (e.g.
  • examples of the “substituent” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon having 1 to 3 carbon atoms” include, for example, the substituents exemplified as the above-mentioned T. 1 to 3 groups may be substituted at substitutable positions.
  • fat-aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms bivalent which may have a substituent represented by L A are as defined above.
  • the "aliphatic hydrocarbon group substituted by a group containing a basic group and further having a substituent, which is represented by J" includes (1) basic An aliphatic hydrocarbon group which may be substituted by a group and may further have a substituent, and (2) an aliphatic carbon group which may be further substituted by a cyclic group substituted by a basic group A hydrogen group and (3) an aliphatic hydrocarbon group substituted by a basic group and further having a substituent may include an aliphatic hydrocarbon group.
  • a cyclic group that is substituted by a group containing a basic group and may further have a substituent, or a monocyclic or condensed cyclic group” represented by J includes (1) a group that is substituted by a basic group.
  • a monocyclic or condensed cyclic group which may further have a substituent (2) a monocyclic or condensed which may be further substituted with a cyclic group substituted by a basic group Examples thereof include a cyclic group and (3) a monocyclic or condensed cyclic group which is substituted by an aliphatic hydrocarbon group substituted by a basic group and may further have a substituent.
  • the “spiro-bonded cyclic group which may be substituted by a group containing a basic group and may further have a substituent, represented by J” is (1) a base It may be substituted by a functional group or may further have a substituent.
  • crosslinked cyclic group which may be substituted by a group containing a basic group or may further have a substituent” represented by J is (1) substituted by a basic group. It may be further substituted with V, may be bridged cyclic group, (2) may be substituted with a cyclic group substituted with a basic group, and further has a substituent.
  • Cross-linked cyclic group which may be (3) basic group Further, it may be substituted with a substituted aliphatic hydrocarbon group, or may further have a substituent, and may be a crosslinked cyclic group.
  • the “monocyclic or condensed cyclic group” in the “monocyclic or condensed cyclic group which may be substituted by a group containing basicity and may further have a substituent” refers to the “cyclic group”. It has the same meaning as “monocyclic or condensed cyclic group”.
  • the “spiro-bonded cyclic group” in the “spiro-bonded cyclic group” may be substituted by a group containing a basic group or may have a substituent further in the “cyclic group”. The meaning is the same as “spiro-bonded polycyclic cyclic group”.
  • Crosslinked cyclic group of “a cyclic group that may be substituted by a group containing a basic group and may further have a substituent and may be a bridge” is the above “cyclic group”. The same meaning as “bridged polycyclic group” in FIG.
  • “represented by J” may be substituted by a group containing a basic group, may further have a substituent, contains at least one nitrogen atom, and further contains an oxygen atom and Z Or oxidized, may contain sulfur atoms, may contain "at least one nitrogen atom" in a spiro-bonded polycyclic heterocycle or a bridged polycyclic heterocycle.
  • a spiro-bonded polycyclic heterocycle or a bridged polycyclic heterocycle which may further contain an oxygen atom and Z or an optionally oxidized sulfur atom contains at least one nitrogen atom. Contains oxygen atoms and Z or may be oxidized
  • V containing sulfur atoms! /, May contain spiro-bonded polycyclic heterocycles and at least one nitrogen atom, plus oxygen atoms and Z or optionally oxidized sulfur atoms Optionally bridged polycyclic heterocycles are included.
  • Examples of the “bridged polycyclic heterocycle containing at least one nitrogen atom and further containing an oxygen atom and a Z or sulfur atom” include azabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [ 3. 1. 1] Heptane, Azabicyclo [3. 2. 1] Octane, Azabicyclo [2. 2. 2] Otatan, Diazabicyclo [2. 2. 2] Octane, 1-azatricyclo [3. 3. 1. I 3 '7] decane, 3 Azabishikuro [3.3.1] nonane, 3, 7 Jiazabishikuro [3.3.1] nonane is Ru mentioned.
  • “consisting of“ at least one nitrogen atom and carbon atom ”represented by J A monocyclic ring and a 7 to 15-membered spiro-bonded bicyclic heterocyclic ring comprising Z or at least one nitrogen atom, one oxygen atom, and a monocyclic ring that also has carbon atomic force include (1) two 7 to 15-membered spiro-bonded bicyclic heterocycle formed by spiro-condensation of (a) at least one nitrogen atom and carbon nuclear energy 4 to 8 membered monocycle, (2) (a) at least one 4- to 8-membered monocycle consisting of a nitrogen atom and carbon nuclear power, and (b) spiro-condensation of at least one nitrogen atom, one oxygen atom, and a 4- to 8-membered monocycle consisting of carbon nuclear power 7 to 15 A spiro-bonded bicyclic heterocycle, and (3) two (b) at least one nitrogen atom, one oxygen atom, and a 7-15 member
  • Two to eight-membered monocyclic force consisting of two (a) at least one nitrogen atom and carbon atom, and a seven to fifteen-membered spiro-bonded bicyclic heterocycle formed by S spiro condensation"
  • the carbon atom to be shared may be any carbon atom as long as it constitutes a single ring.
  • a 7- to 15-membered spiro-bonded bicyclic heterocycle formed by condensation of a ⁇ 8-membered monocyclic ring is defined as "(a) at least one nitrogen atom and a carbon nuclear power 4-8"
  • One ring arbitrarily selected from ⁇ membered monocycle '' and ⁇ (b) a 4- to 8-membered monocycle consisting of at least one nitrogen atom, one oxygen atom, and carbon atom '' force is arbitrarily selected
  • One ring force represents sharing one carbon atom.
  • the carbon atom to be shared may be any carbon atom as long as it constitutes a single ring.
  • At least one nitrogen atom, and a carbon nuclear power 4 to 8 membered monocycle examples include azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, azepane, 1,4 diazepan, fazocan, 1,4 diazocan, 1,5 diazocan.
  • Examples of the “4- to 8-membered monocycle consisting of at least one nitrogen atom, one oxygen atom, and carbon nuclear power” include 1,4-oxazepane, 1,4-oxazocane, 1,5-oxazocane, morpholine, etc. Is mentioned.
  • “7 to 15-membered spiro-linked bicyclic heterocycles formed by ⁇ 8-membered monocyclic capido-condensation” include 1 oxa 4, 9-diazaspiro [5.5] undecane, 1 oxa 4, 8 Giza Spiro [5.5] Undecane and the like.
  • the "substituent" in the J group is not particularly limited.
  • the substituents exemplified as the T may be mentioned, and these optional substituents may be substituted by 1 to 5 at substitutable positions.
  • 1 to 5 optional substituents may be substituted at substitutable positions.
  • the “aliphatic hydrocarbon group”, “cyclic group” and “group containing a basic group” in the J group are the “aliphatic hydrocarbon group”, the “cyclic group” and the A 1 and Wath Table the same meaning as "group containing a basic group” in a 2.
  • C3 ⁇ : LO monocyclic or bicyclic carbocycle represented by 1 represents C3 ⁇ l. 0 monocyclic or bicyclic unsaturated carbocycles, monocyclic or bicyclic carbocycles in which some or all of C3-10 are saturated are included.
  • an oxygen atom and Z or oxidized also good sulfur nuclear also be 3-10 membered monocyclic or bicyclic heterocycle "carbon atoms, the Oxygen atoms and / or sulfur nuclears that may be acidified also become 3-: L0 membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocycles, and carbon atoms, oxygen atoms, and Z or oxidized Also good sulfur nuclear power, partially or fully saturated 3 to: L0 membered monocyclic or bicyclic heterocycles are included.
  • containing at least one nitrogen atom, further oxygen atom or oxidized !, or containing a sulfur atom 3 to:
  • the ⁇ LO-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring '' contains at least one nitrogen atom, and further contains an oxygen atom or an acid.
  • may contain a sulfur atom may contain a 3 to 10-membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic ring, and at least one nitrogen atom, and further an oxygen atom
  • it may be oxidized or may contain a sulfur atom, or may be partially or fully saturated and includes a 3- to L0-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring.
  • [0074] represented by 2 "substituted by a group containing a basic group, C3-: monocyclic or bicyclic carbocycle of LO", "substituted by a group containing a basic group, Carbon atom, oxygen atom and / or sulfur atom which may be acidified also becomes 3-: LO-membered monocyclic or bicyclic heterocycle ", or” substituted by a group containing a basic group ⁇ C3 '' in the ⁇ 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycle '' containing at least one nitrogen atom and further containing an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom.
  • a bridge represented by 3 "substituted with a group containing a basic group”
  • the “bridged polycyclic carbocycle” in the “polycyclic carbocycle” has the same meaning as the “bridged polycyclic carbocycle” in the “cyclic group”.
  • a bridged polycyclic group consisting of a carbon atom, an oxygen atom and Z or an oxidized or substituted sulfur atom substituted by a group containing a basic group, represented by 3
  • oxabicyclo [2.2.1] heptane
  • oxabicyclo is a “bridged polycyclic heterocycle that is carbon atom, oxygen atom and Z or is oxidized and also has a sulfur atom”.
  • C3-15 monocyclic or condensed carbocycle substituted with a basic group-containing group C3-15 monocyclic or condensed carbocycle represented by 4 "Represents the same meaning as” C3-15 monocyclic or condensed unsaturated carbocyclic ring, a carbocyclic ring partially or fully saturated "in” cyclic group ".
  • the “3- to 15-membered monocyclic or condensed heterocyclic ring” of the “membered monocyclic or condensed heterocyclic ring” is composed of a carbon atom, an oxygen atom and Z or an acid, and may be a sulfur atom.
  • ⁇ V may contain a sulfur atom! /, Or may be a 3 to 15-membered monocyclic or condensed heterocyclic ring '' contains at least one nitrogen atom, oxygen atom and Z or Oxidized
  • V may contain sulfur atoms! /, May be monocyclic or condensed 3 to 15-membered unsaturated bicyclic rings, contain at least one nitrogen atom, and also oxygen and Z or Oxidized !, or containing a sulfur atom, may be partially or fully saturated and includes 3 to 15 membered monocyclic or condensed heterocyclic rings.
  • L A1 is - (aliphatic hydrocarbon having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent) - (location substituent nitrogen atom which may have a) - represents, 13 And are each independently a G) C3-io monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or a GO carbon atom, an oxygen atom and a Z or an oxygenated sulfur nuclear power 3-10 member
  • R A represents a group containing a basic group, and 13 and have a substitutable number of substituents at substitutable positions in addition to R A.
  • the plurality of substituents may be the same or different.
  • the nitrogen atom which may have a substituent in L A1 shall be bonded to 13 .
  • L A2 represents a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent, and contains at least one nitrogen atom, oxygen atom and Z Alternatively, it may be oxidized or contain a sulfur atom, and may represent a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, and 13 ⁇ 4 represents the number of substitutable positions at substitutable positions. It may have a substituent, and when there are two or more substituents, the plurality of substituents may be the same or different. Other symbols have the same meanings as described above).
  • ⁇ [contains at least one nitrogen atom which may be substituted by a group containing a basic group, and further contains an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom.
  • Other symbols which may be the same or different have the same meaning as described above), or
  • L A2 may be a substituent of a nitrogen atom of —NH—.
  • L A2 may be a substituent of a nitrogen atom of —NH—, and the nitrogen atom of —NH— has a substituent. Etc.).
  • L A1 represents “-(aliphatic hydrocarbon having 13 carbon atoms which may have a substituent) in L A- (nitrogen atom optionally having a substituent)”.
  • - represents the same meaning as ", l 2 is in the L a '- (aliphatic hydrocarbon of good 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent) - (optionally nitrogen may have a substituent It has the same meaning as atom.
  • C3 ⁇ LO monocyclic or bicyclic carbocyclic ring or (ii) carbon atom, oxygen atom and Z or oxidized
  • Ranaru 3 mono- or bicyclic heterocycle LO-membered "is" in 1
  • C3 ⁇ mono- or bicyclic carbocyclic ring or
  • a LO-membered monocyclic or bicyclic heterocycle Containing 3 !: a LO-membered monocyclic or bicyclic heterocycle ”in 2 is“ at least one optionally substituted by a group containing a basic group ” It contains a nitrogen atom, and may further contain an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized, and has the same meaning as “3 to: LO-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring”.
  • the “mono- or di-substituted amino group” in the “C 4-7 monocyclic carbocycle substituted with a mono- or di-substituted amino group” represented by J 1B is the above-mentioned “base” It represents the same meaning as the “mono- or di-substituted amino group” exemplified as the “sexual group”.
  • C 4-7 monocyclic carbocycle examples include, for example, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentagen, cyclohexagen, cyclohexabutadiene, benzene A ring etc. are mentioned.
  • group containing a basic group has the same meaning as the “group containing a basic group” in the aforementioned A 1 and A 2 .
  • the “substituent” of “′ 23 and“ the number of substituents substitutable at the substitutable position ” is not particularly limited. Examples thereof include the substituents exemplified as T above, and these optional substituents may be substituted with ⁇ to 8, preferably ⁇ to 5, at substitutable positions. For 2 , 3 and In addition, when substituted by a group containing a basic group, these optional substituents are 1 to 8, preferably 1 to 4 at substitutable positions in addition to the group containing a basic group. May be substituted.
  • the “substituent” represented by R is, for example, the substituent exemplified as T, a carboxyl group which may be protected by a protecting group, or a group protected by a protecting group! It may be protected by a hydroxyl group or a protecting group, or may be substituted by a hydroxyl group, or may be protected by a C1-4 alkyl group or a protecting group !, or may be an amino group or the like. .
  • examples of the “protecting group” include a substituent! /, May !, an aliphatic hydrocarbon group, etc.
  • the “substituent” here includes an oxo group, Aliphatic carbonization such as thixo group, strong rubermoyl group, for example, N butylamino carbonyl group, N cyclohexyl methylamino carbonyl group, N cyclohexylamino carbonyl group, phenyl carbo yl group, etc. And an aminocarbonyl group substituted with a hydrogen group.
  • Aliphatic hydrocarbon group as the “protecting group” has the same meaning as the above “aliphatic hydrocarbon group”.
  • “substituents” may be the same or different from each other, and a plurality of substituents which may be substituted at 1 to 5, preferably 1 to 2 substituents at substitutable positions. One of these optional substituents may be substituted at a substitutable position.
  • Force-no-boxinore group may be, for example, a Cl to 4 alkoxycarbol group (eg, methoxycarbol, ethoxycarboro).
  • alkyl group of Cl-4 for example, Cl-4 alkyl group, Cl-4 of Cl-4, and the like, may be protected by a protecting group or may be substituted with a hydroxyl group.
  • Examples thereof include hydroxyalkyl groups (hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl groups and isomeric groups thereof), and Cl to 4 acyl groups (for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl groups, etc.).
  • Examples of the “hydroxyl group optionally protected by a protecting group” include Cl-4 alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert butoxy group, etc.
  • Cl-8 acyloxy group for example, formyloxy, acetyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyl
  • Oxy and otatanyloxy groups and isomer groups thereof examples include an amino group, mono- or di-Cl-6 alkylamino group (for example, methylaminoethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino-isobutylamino).
  • Tert-Butylamino n-pentylamino isopentylami-containing neopentylami-containing n-hexylami-containing dimethylamino-containing dimethylamino, dipropylamino-containing N-ethyl N-methylamino, etc., C2-8-acylamino groups (for example, acetylamino-containing propio-amylamino-containing butyrylamino) And the like, etc.) and the like.
  • protecting carboxyl group which may be protected by a group represented by R e
  • alkyl group Cl ⁇ 4 substituted by a hydroxyl group represented by R ie, for example hydroxymethyl, hydroxyethyl E chill, hydroxypropyl, hydroxybutyl and the like.
  • C1 ⁇ 4 alkoxy group in the "ar kill group Cl ⁇ 4 substituted with an alkoxy group C1 ⁇ 4" represented by R ie, for example methoxy, ethoxy, n- flop propoxy, isopropoxy, n
  • examples thereof include linear or branched Cl-4 alkoxy groups such as butoxy, isobutoxy, sec butoxy, and tert butoxy groups.
  • Examples of the “Cl-4 alkyl group substituted with a C1-4 alkoxy group” include methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl and the like.
  • aliphatic hydrocarbon group Cl-8 alkylidene group
  • aliphatic hydrocarbon group substituted with cyclic group hydroxyl group
  • O aliphatic hydrocarbon group mercapto group
  • S aliphatic carbonization Hydrogen group S aliphatic carbonization Hydrogen group
  • s (o) aliphatic hydrocarbon monocyclic group SO aliphatic hydrocarbon group, C
  • Aliphatic hydrocarbon group, carboxyl group, COO aliphatic hydrocarbon group, cyano group, nitro group, halogen atom, methyl group substituted by 1 to 3 halogen atoms, substituted by 1 to 3 halogen atoms Represents a methoxy group or the like, or two hydrogen atoms substituted with an oxo group or the like.
  • the “nitrogen atom optionally having substituent (s)” represented by G A is not only —NH—, but the hydrogen atom in the “—NH—” group is optionally Of those exemplified as T, aliphatic hydrocarbon groups, aliphatic hydrocarbon groups substituted with cyclic groups, —0-aliphatic hydrocarbon groups, —SO aliphatic hydrocarbon groups, CO aliphatic hydrocarbon groups, COO fats Group hydrocarbons
  • G 1A a "good carbon atom which may have a substituent" represented by G 2A and G 3A have a "substituent as defined above G A! / It means the same as “You can! /”.
  • the "nitrogen atom optionally having substituent (s)" represented by G 2A is optionally substituted with, for example, a hydrogen atom in the "one NH” group in addition to -NH- It represents a group substituted with an optionally substituted C1-4 alkyl group or the like.
  • the substituent of the “optionally substituted C1-4 alkyl group for example, a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic ring, each of which may be protected by a protecting group (a) a hydroxyl group , (B) amino group, (c) carboxyl group and the like.
  • the “3- to 8-membered monocyclic heterocycle” is, for example, the “3- to 8-membered monocyclic group which may have a substituent and is a divalent 3- to 8-membered monocyclic group”.
  • the ring etc. which were illustrated as "ring heterocycle” are mentioned.
  • Arbitrary substituents listed as the “substituent” of the “C1-C4 alkyl group which may have a substituent” are 1 to 4, preferably 1 to 2, at substitutable positions. They may be replaced.
  • protecting group examples include an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • substituted aminocarbonyl group examples include N-butylaminocarbol group, N-cyclohexylmethylaminoamino group, N cyclohexylaminocarbol group, and phenylcarbol group. Examples thereof include a substituted aminocarbonyl group.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group” has the same meaning as the “aliphatic hydrocarbon group”, and the “substituent” can be substituted.
  • the plurality of substituents which may be substituted at the position by 1 to 5, preferably 1 to 2, may be the same or different. Any one of these optional substituents may be substituted at a substitutable position.
  • the “optionally oxidized sulfur atom” represented by G 2A means S—, —SO 2, 1 SO 2.
  • examples of the “substituent” represented by R 1 include the substituents exemplified as the T.
  • C1-4 alkyl group represented by R 3 has the same meaning as described above.
  • examples of the “C5-7 saturated monocyclic carbocycle” represented by R 3 include cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane rings.
  • examples of the substituent represented by R 4 and R 5 include the substituents exemplified as the substituent T.
  • the “substituent” represented by R 6 includes an aliphatic hydrocarbon group, an aliphatic hydrocarbon group substituted with a cyclic group, an o aliphatic hydrocarbon group, and an SO aliphatic hydrocarbon.
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkylene group, an alkylene group, an alkylidene group and the like include straight-chain and branched-chain ones.
  • isomers in double bonds, rings, condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S isomer, a, ⁇ configuration, enantiomers, diastereomers), Optically active substance with optical activity (D, L, d, 1 substance), polar substance by chromatographic separation (high polar substance, low polar substance), equilibrium compound, rotamer, mixture of these in any proportion All racemic mixtures are included in the present invention.
  • the salts of the compound represented by the general formula (I) include all of non-toxic salts and pharmacologically acceptable salts.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably water-soluble with low toxicity.
  • Suitable salts of the compound represented by the general formula (I) include, for example, alkali metal (potassium, sodium, lithium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts ( Tetramethylammonium salt, tetraptylammonium salt, etc.), organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris) (Hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine, etc.), acid adduct salts [inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphoric acid, etc.) Salt, nitrate, etc.), organic acid salt (acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, o
  • the salt includes quaternary ammonium salt.
  • a quaternary ammonium salt is a compound in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is an R group (the Cl group is a Cl-8 alkyl group or a Cl-8 alkyl group substituted with a phenol group). Represents a quaternized by)
  • the compound of the present invention includes the N-oxide form when a nitrogen atom is present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention.
  • the N-oxide form represents an oxidized nitrogen atom present in a compound.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention containing a nitrogen atom can be converted into an N-oxide form by an arbitrary method.
  • Suitable solvates of the compound represented by the general formula (I) include solvates such as water and alcohol solvents (for example, methanol, ethanol, etc.).
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • the solvates of the compounds of the present invention also include solvates of the alkali (earth) metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and acid adduct salts of the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention can be converted to the above salt and the above solvate by a known method.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, general The amino group of the compound represented by the formula (I) is converted into eicosanolation, alanylation, pentylaminocarbolation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranation, Pyrrolidylmethylated, bivaluloyloxymethyl, acetomethylated, tert-butylated compounds, etc.); when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, the
  • Phosphorylated or borated compounds for example, the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmylated, propanoylated, bivalylated, saccharified.
  • the carboxyl group is esterified or amidated.
  • the carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) is converted into ethyl ester, phenyl ester, carboxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, bivaloloxymethyl ester, 1 ⁇ (ethoxycarbon ) Oxy ⁇ ethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl 2-oxo-1,3 dioxolene 4-yl) methyl esterification, 1- ⁇ [((cyclohexyloxy) carbol] oxy ⁇ ethyl ester , Methyl amidated compounds, etc.).
  • These compounds can be produced by a method known per se.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate. These compounds can be produced by a method known per se. In addition, the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate. In addition, prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) can be used under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Vol. 7, “Molecular Design”, pp. 163-198. Alternatively, it may be changed to a compound represented by the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg 3 H, “C, 35 S, 125 1 etc.) and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention) is soluble and orally absorbed. It is a compound with excellent properties, long-lasting pharmacological activity, low resistance to drug-metabolizing enzymes, and low toxicity. These properties are the most important physical, chemical, and pharmaceutical properties required for development as pharmaceuticals, and the compounds of the present invention satisfy these conditions and have the potential to become very excellent pharmaceuticals. [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co. reference].
  • the usefulness of the compound of the present invention as a pharmaceutical product can be evaluated by the methods described in various experimental systems and biological examples shown below, and methods that can be carried out by appropriately modifying them. Further, the fact that the compound of the present invention is kinetically superior in terms of, for example, the length of blood half-life, gastrointestinal stability, oral absorption, bioavailability, etc. It can also be easily evaluated by a known method, for example, the method described in “Drug Bioavailability (Science of Evaluation and Improvement), Hyundai Medical Co., Ltd., issued July 6, 1998”.
  • test compound can be administered once intravenously or once orally, and the toxicity can be examined in comparison with the vehicle administration group. It can be evaluated by performing basic toxicity assessments such as general state observation and spontaneous motor observation.
  • HEK293 cells overexpressing human ether-a-go-go-related gene Of the hERG I current induced by the repolarization pulse following the depolarization pulse
  • Kr Measure the maximum tail current by the patch clamp method, and calculate the rate of change (suppression rate) 10 minutes after application of the test substance to the maximum tail current before application of the test substance.
  • the influence on the Kr current can be evaluated based on this suppression rate.
  • Rats are anesthetized with urethane (1.2 g Zkg sc). After a midline neck incision, a blood pressure measurement catheter is inserted into the right common carotid artery. Then, after incision of the groin, a catheter for drug administration is inserted into the femoral vein and fixed. A blood pressure measurement catheter is connected to a pressure transducer and the blood pressure waveform is recorded on a thermal pen recorder via a strain pressure amplifier (AP-641G (Nihon Kohden)). At this time, the heart rate is recorded on a thermal pen recorder as a value via an instantaneous heart rate monitor (AT-601G (Nihon Kohden)) triggered by the blood pressure waveform obtained from the strain pressure amplifier.
  • AP-641G a strain pressure amplifier
  • the measurement methods (1) to (2) described above are not limited to the above-described methods, and it is possible to utilize conventional methods based on basic methods. .
  • the above-described measurement method may add an improvement in measurement accuracy and an improvement in Z or measurement sensitivity in order to evaluate the compound of the present invention.
  • R is preferably a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group, an aliphatic hydrocarbon group substituted with a cyclic group, a carboxyl group which may be protected by a protective group, or a protective group. However, it may be protected by a hydroxyl group or a protecting group, or may be substituted by a hydroxyl group, or may be protected by a C1-4 alkyl group or a protecting group! And a mino group.
  • a 1 and A 2 are preferably, for example, a basic group. More preferably, for example, it may have a substituent, and a nitrogen-containing heterocyclic group and the like may be mentioned.
  • the ⁇ nitrogen-containing heterocyclic group '' here is preferably pyrrole, imidazole, triazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, benzimidazole, azabenzoimidazole, tetrahydroquinoline ring, etc., more preferably For example, imidazole, benzimidazole, pyridine ring, etc., particularly preferably, for example, imidazol-2-yl, benzimidazol-2-yl, pyridine-2-yl and the like.
  • non-existing or aliphatic hydrocarbon group for example, non-existing or Cl-8 alkyl group, etc. is particularly preferable, for example, non-existing or methyl A group or the like, most preferably absent.
  • a 1 and A 2 may be the same or different.
  • B 1 and B 2 are preferably a spacer having 1 atom in the main chain, more preferably a carbon atom which may have a substituent, and more preferably CH— It is.
  • the “substituent” in is preferably absent, for example, a methyl group or the like, and more preferably absent.
  • B 1 and B 2 may be the same or different.
  • G is preferably, for example, a bond, a carbon atom which may have a substituent, or a nitrogen atom which may have a substituent.
  • the “substituent” herein is preferably, for example, absent, a hydroxyl group or a methyl group, and more preferably a hydroxyl group or absent. More preferably, G is CO—, —CH—, one CH (OH) —, or one NH.
  • E is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent, or a divalent 3 to 8 member which may have a substituent.
  • a monocyclic group, or (a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain) (a 3- to 8-membered monocyclic group which may have a substituent).
  • the 3- to 8-membered monocyclic group which may have a substituent) — is the same as a divalent 3- to 8-membered monocyclic group in which the bond on the right side of the group is bonded to L. Represents meaning.
  • a divalent 3- to 8-membered monocyclic group which may have a substituent or (a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain) (which may have a substituent) Good 3- to 8-membered monocyclic group).
  • a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain means an interval in which 1 to 2 atoms in the main chain are connected.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • Examples of the “spacer having 1 to 2 atoms in the main chain” include —O—, —S—, —CO 2, —so—, —SO—, and a divalent optionally having substituent. Nitrogen atom,
  • an optionally substituted divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 2 carbon atoms optionally selected from 1 to 2, two main chain atoms connected in series. And valent groups.
  • “having a substituent, a divalent nitrogen atom” has the same meaning as described above.
  • the “divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 2 carbon atoms” in the “optionally substituted divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 2 carbon atoms” includes methylene, ethylene and Ethylene group is mentioned.
  • Examples of the “substituent” in the “divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 2 carbon atoms which may have a substituent” include the substituents exemplified as the above-mentioned T, etc. One or two substituents may be substituted at substitutable positions. “Having a substituent! /, May! /, A divalent 3- to 8-membered monocyclic group” has the same meaning as defined in B 1 above.
  • the “3- to 8-membered monocyclic group” herein preferably, for example, C5- 7 monocyclic carbocycles (the C3-8 monocyclic carbocycles having 5 to 7 carbon atoms are selected), 5-7 membered monocyclic heterocycles (the above 3-8 membered Monocyclic heterocycle force having 5 to 7 members in the ring is selected.), More preferably, for example, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexagen, benzene, pyridine, pyrazine, pyrimidine , Pyridazine, piperidine, piperazine ring and the like, particularly preferably, for example, cyclohexane and benzene ring.
  • the “substituent” in the “divalent 3- to 8-membered monocyclic cyclic group which may have a substituent” is preferably absent, for example, a halogen atom or a methyl group. More preferably, it is absent.
  • the "3- to 8-membered monocyclic group" represented by ring E 1 is preferably, for example, a C5-7 monocyclic carbocyclic ring (the C3-8 monocyclic carbocyclic force has 5 to 5 carbon atoms).
  • 5 to 7-membered monocyclic heterocycle (the above-mentioned 3 to 8 membered monocyclic heterocyclic ring having 5 to 7 members is selected), More preferably, for example, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexane, benzene, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine ring, etc., particularly preferably, for example, cyclohexane, Benzene ring.
  • the “substituent” of the “divalent 3- to 8-membered monocyclic cyclic group which may have a substituent” is preferably, for example, absent, a halogen atom or a methyl group, and more Preferably, it is absent.
  • L is preferably a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain, for example.
  • a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain has the same meaning as the “spacer having 1 to 2 atoms in the main chain”, and preferably, for example, —O—, —S—, —CO—, -SO
  • divalent nitrogen atom and a substituent! / may have one to two powers arbitrarily selected from a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 carbon atom. And a divalent group having 1 to 2 main chain atoms in series.
  • a "substituent it is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 carbon atom, the same meaning as” optionally carbon atoms which may have a substituent "in the G A Represent.
  • J is substituted by an aliphatic hydrocarbon group that is substituted with a basic group and that may further have a substituent, an aliphatic hydrocarbon group that is substituted with a basic group, and further It is an aliphatic hydrocarbon group which may be substituted by a cyclic group which may have a substituent or a cyclic group which is substituted with a basic group, and which may further have a substituent.
  • the “basic group” here is preferably a mono- or di-substituted amino group, a substituent, or a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the “mono- or di-substituted amino group” herein is preferably a di-substituted amino group, more preferably, for example, dimethylamino-containing diethylami-containing dipropylami-containing dibutylami-in-containing N cyclohexyl lu N-propylamino, etc. Dipropylamido N cyclohexyl lu N-propylamino.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent” herein is preferably a nitrogen-containing heterocyclic ring which is absent or substituted with a Cl to 8 alkyl group or an oxo group, and is preferably “ Examples of the “nitrogen-containing heterocycle” include azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, perhydrodiazepine, tetrahydroisoquinoline, 2,8 diazaspiro [4.5] decane, 1, 4, 9 triazaspiro. [5.5] Undecane, 3, 9 Jazas Piro [5.5] Undecane, 2, 9-Zazaspiro [5.5] Undecane ring.
  • an aliphatic hydrocarbon group that may be substituted with a basic group and may further have a substituent or "a cyclic group that is substituted with a basic group, and further has a substituent.
  • Preferred examples of the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group” include, for example, a Cl-8 alkyl group, a C2-8 alkyl group, and the like. For example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • the “cyclic group” in the “cyclic group optionally substituted by an aliphatic hydrocarbon group substituted by a basic group” is preferably a C5-C7 monocyclic carbon, for example.
  • a ring (a C3-15 monocyclic or polycyclic carbocyclic force having 5 to 7 carbon atoms is selected), a 5 to 7-membered monocyclic heterocycle (the above 3 to 15-membered single ring From a ring or polycyclic heterocycle Those with 5-7 ring members are selected.
  • cyclopentane cyclohexane, cyclohexene, cyclohexagen, benzene, pyridine, pyrazine, tetrahydropyran, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine ring, etc.
  • the “substituent” herein is preferably absent, for example, a halogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, an amino group, or an oxo group, and more preferably absent.
  • J preferably, for example, "substituted with a group containing a basic group and further having a substituent! / ?” a cyclic group" or "with a group containing a basic group”
  • a spiro-bonded cyclic group which may further have a substituent, or “substituted with a group containing a basic group, and may further have a substituent. It may be a cross-linked cyclic group.
  • the “cyclic group” or “spiro-bonded cyclic group” or “bridged cyclic group” is preferably (1) a spiro-bonded cyclic group, (2) a bridged polycyclic carbocycle, (3 ) A carbon atom, an oxygen atom and Z or an optionally oxidized sulfur nuclear power bridged polycyclic heterocycle, (4) containing at least one nitrogen atom, and further containing an oxygen atom and Z or oxidized ⁇ may contain ⁇ sulfur atoms ⁇ bridged polycyclic complex rings, (5) C3-15 mono- or condensed carbocycles, (6) carbon atoms, oxygen atoms and / Or a 3- to 15-membered monocyclic or condensed bicyclic ring that also becomes an oxidized sulfur nuclear energy, (7) contains at least one nitrogen atom, and further contains a carbon atom, an oxygen atom, and Z or acid 3-15 membered monocyclic or condensed heterocycle Such as a ring.
  • the “spiro-bound cyclic group” is preferably 2,7 diazaspiro [3.5] nonane, 2,8 diazaspiro [4.5] decane, 2,7 diazaspiro [4.5] decane, 2, 9 Gizaspiro [5.5] Undecane, 2, 8 Gizaspiro [5.5] Undecane, 3, 9 Gizaspiro Mouth [5.5] Undecane, 2, 7 Gizaspiro [4.4] Nonane, 1, 2 Dihydrospiro [India, one, three, four, one piperidine], 2,3 Dihydro, one 1H-spiro [isoquinoline, one, four, four, one piperidine], 1 ', 4, one dihydro, one, 2, H-spiro 4, 3, 1 quinoline], 2, 3, 3, dihydro-1, H-spiro [piperidine 4, 4, 1 quinoline], 8 azaspiro [4.5] decane, 8—azaspiro [4.5] decane, 7 —Azas
  • spiro-bound cyclic group examples include 2, 7 diazaspiro [3.5] nonane, 2, 8 diazaspiro [4. 5] decane, 2, 7 diazaspiro [4. 5] decane, 2, 9 Zazaspiro [5.5] Undecane, 2, 8 Diazaspiro [5.5] Undecane, 3, 9 Zazaspiro [5.5] Undecane, 2,7 Zazapiro [4.4] Nonane, 1,2 Dihydrospiro [Indole 1, 3, 4, 1 piperidine], 2, 3 Dihydro 1H-spiro [isoquinoline 1, 4, 4, 1 piperidine], 1 ', 4, 1 dihydro 1, 2, H-spiro [piperidine 4 , 3, monoquinoline], 2, 3, 3-dihydro-1, H-spiro [piperidine-4, 4, monoquinoline], 8 camspiro [4.5] decane, 1-oxa 4, 8 diazaspiro [5.5] undecane , 1-Oxa 4, 9
  • the “spiro-bonded cyclic group” includes, for example, 2,8 diazaspiro [4.5] decane.
  • the “bridged polycyclic carbocycle” is preferably, for example, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.1] Octane, adamantane, bicyclo [3.3.1] nonane, bicyclo [3.2.1] octane, bicyclo [3.3.2] decane.
  • As a bridged polycyclic heterocycle containing at least one nitrogen atom and further containing an oxygen atom and Z or oxidized or a sulfur atom, or a bridged polycyclic heterocycle is preferably an example.
  • a ⁇ spiro-bonded bicyclic heterocycle '' preferably a monocycle consisting of at least one nitrogen atom and carbon atom, and a single ring consisting of Z or at least one nitrogen atom, one oxygen atom and carbon atom.
  • These include 9 to 11-membered spiro-bonded bicyclic heterocycles having a ring as a constituent ring.
  • a monocycle consisting of at least one nitrogen atom and carbon atom, and Z or at least Preferably, the monocyclic ring consisting of one nitrogen atom, one oxygen atom, and carbon atom is a 9-: L 1-membered spiro-linked bicyclic heterocycle ”, for example 2, 7 diazaspiro [4.5] Decane, 2, 8 Gizaspiro [4.5] Decane, 2,8 Gizaspiro [5.5] Undecane, 2,9-Gizaspiro [5.5] Undecane, 2, 7 Gizaspiro [3.5] Nonane, 1-oxa-4,9-diazaspiro [5.5] undecane, etc., more preferably 2,8 diazaspiro [4.5] decane, etc.
  • the "C3-15 monocyclic or condensed carbocyclic ring” is preferably, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cycloide Kuten, cyclopentagen, cyclohexadiene, cyclohexabutadiene, cyclooctagen, benzene, pentalene, / -hydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, Tetrahydronaphthalene, perhydronaphthalene, 1, 2, 3, 5, 6, 7 hexahydro-s-indacene and the like. More preferred are cyclopentane, cyclohex
  • Carbon atoms, oxygen atoms and Z or optionally oxidized sulfur nuclear power is 3 to 1
  • the 5-membered monocyclic or condensed heterocyclic ring is preferably a carbon atom, an oxygen atom and Z or oxidized, and the sulfur nuclear energy is also partially or fully saturated to be 3 to 15 membered.
  • Preferred as "3- to 15-membered monocyclic or condensed heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom, and further comprising a carbon atom, an oxygen atom, and a sulfur nuclear atom that may be Z or oxidized" Contains at least one nitrogen atom, and further comprises a carbon atom, an oxygen atom and Z or an oxidized or a sulfur atom, a partially or fully saturated 3- to 15-membered monocycle or condensed Such as a heterocyclic ring.
  • the “substituent” of “may be substituted by a substituent” in 4 and 4 is preferably an aliphatic hydrocarbon group, a cyclic group, an aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group, and the like. More preferably, it is an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, or a C3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring.
  • the “substituent containing a basic group” is preferably a mono- or di-substituted amino group, a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent, etc. It is.
  • the “mono- or di-substituted amino group” herein is preferably a di-substituted amino group or the like, and more preferably, for example, dimethylamino-containing dipropylamino, dibutylamino, N-cyclohexyl N-propylamino, etc. Particularly preferred is dipropylamino-containing N-cyclohexyl-N-propylamino.
  • R A is preferably a mono- or di-substituted amino group, a nitrogen-containing heterocyclic group or the like, which may have a substituent.
  • the “mono- or di-substituted amino group” here is preferably a di-substituted amino group or the like, and more preferably, for example, dimethylamino-containing diethylamino-containing dibutinoreamino, N-cyclohexyl N-propylamino, or the like. is there.
  • G A is preferably a carbon atom which may have a substituent, for example, and the substituent of the carbon atom is preferably, for example, absent, hydroxyl group, oxo group, aliphatic Examples thereof include an aliphatic hydrocarbon group substituted with a hydrocarbon group and a cyclic group, and more preferable examples include absence, a hydroxyl group, and an oxo group.
  • the "substituent" of the "carbon atom" which may have a substituent represented by G 1A is preferably, for example, absent, hydroxyl group, oxo group, Cl- And an aliphatic hydrocarbon group substituted with an alkyl group or a cyclic group, and more preferably, an absence or an oxo group.
  • G 2A is preferably a nitrogen atom which may have a substituent.
  • the “substituent” of the “nitrogen atom” may preferably be, for example, (1) absent, (2) a C1-4 alkyl group, (3) protected by a protecting group Cl-4 alkyl group substituted with an optionally substituted hydroxyl group, (4) protected by a protecting group !, or Cl-4 alkyl group substituted with an amino group, (5) Protecting group Protected by, but may be Cl to 4 alkyl groups substituted with a carboxyl group, or (6) C 1-4 alkyl substituted with a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring It is a group.
  • the protecting group is preferably an alkyl group of Cl to 4 (for example, acetyl, pionyl, ptylyl, isoptylyl, etc.) which may be substituted with an oxo group.
  • Substituted with an alkyl group of Cl to 4 (for example, acetyloxymethyl, acetyloxyxetyl, acetyloxypropyl, etc.), (3) substituted with a C1-4 alkyl group substituted with a hydroxyl group
  • a C1-4 acyl group for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, hydroxymethyl carbonyl, etc.
  • a C1-4 alkyl group, or a Cl-4 acyl group for example, formyl.
  • nitrogen atom optionally having substituent (s) hydroxyethyl, acetyl, methoxyethyl, pyrrolidinylethyl, morpholinylethyl, hydroxymethylcarbonyl, dimethylaminoethyl, acetyl An aminoethyl group etc. are mentioned.
  • optionally substituted nitrogen atom an unsubstituted nitrogen atom is also preferable.
  • G 3A is preferably a carbon atom which may have a substituent
  • the “substituent” here is preferably, for example, absent, a hydroxyl group, an oxo group, Cl— 4 alkyl groups, aliphatic hydrocarbon groups substituted with cyclic groups, and the like, and more preferably, non-existent, oxo groups, and the like.
  • G is preferably G 1A — G 2A — G 3A .
  • G 1A — G 2A — G 3A is preferably, for example, (a carbon atom optionally substituted with an oxo group) (a nitrogen atom optionally having a substituent) (a carbon atom optionally substituted with an oxo group)
  • Preferred examples of the “substituent” in the “nitrogen atom” may be, for example, absent, hydroxyethyl, acetyl, methoxyethyl, pyrrolidene, etc. -Luechil, Morpholini And ruetyl, hydroxymethylcarbonyl, dimethylaminoethyl, acetylaminoethyl and the like.
  • L A is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent, and more preferably, for example, a substituent. Carbon atoms that may be present, and particularly preferably include, for example, CH 2 CO 3.
  • L 2B is preferably, for example, CH 2 CO 3, etc.
  • CH— is exemplified.
  • the “mono- or di-substituted amino group” in the “C 4-7 monocyclic carbocyclic ring substituted by a mono- or di-substituted amino group” represented by J 1B is preferably, for example, Examples include mono- or di-Cl-4 alkylamino groups (for example, methylamino-containing ethylamino, propylamino-containing dimethylamino-containing ethylamino, etc.), and more preferable examples include dipropylamino group.
  • the “C4-7 monocyclic carbocycle” is preferably a cyclohexane ring or the like.
  • R e for example, a hydrogen atom, Shiano group, an alkyl group of Cl ⁇ 4 substituted with a hydroxyl group, an alkyl group of Cl ⁇ 4 substituted by hydroxyl group protected by a protecting group Etc.
  • the “protecting group” here is preferably an alkyl group of Cl to 4 which may be substituted with an oxo group. More preferably the R e, eg if a hydrogen atom, Xia input hydroxymethyl, hydroxyethyl E chill, Asetokishimechiru group and the like.
  • R 1 is preferably an aliphatic hydrocarbon group, a cyclic group, an aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group which may have a substituent, and the like, more preferably.
  • Preferred examples of the monocyclic group include cyclopentane, cyclohexane, and thiophene.
  • Preferred examples of the substituent include Cl-4 alkyl groups.
  • R ie for example, a hydrogen atom, Xia input hydroxymethyl, hydrate port Kishechiru, Asetokishimechiru group and the like.
  • R 2 preferably includes, for example, a hydrogen atom, hydroxyethyl, acetyl, methoxetyl, pyrrolidinylethyl, monoleolininoretinole, hydroxymethylcarbonyl group and the like.
  • R 3 preferably includes, for example, an alkyl group of Cl to 4, a saturated monocyclic carbocyclic group of C5 to 7, and more preferably, for example, sec butyl, cyclohexyl and the like. Can be mentioned.
  • R 4 and R 5 include a hydrogen atom, a hydroxyl group, and an oxo group.
  • R 6 preferably includes, for example, a hydrogen atom and an aliphatic hydrocarbon group, and more preferably includes a hydrogen atom, an alkyl group of Cl to 4 and the like.
  • preferred compounds include those represented by the general formula (1-1)
  • containing at least one nitrogen atom which may be substituted by a group containing a basic group, further containing an oxygen atom and Z or oxidized.
  • Or may contain a sulfur atom, or may contain at least one nitrogen atom in the “3- to 8-membered monocyclic heterocycle”, and may be further oxygen atom and Z or oxidized.
  • Examples of the ⁇ 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic ring optionally containing a sulfur atom '' include, for example, pyrrole, pyridine, azepine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, oxazine, oxazepine, thiazine, thiazepine, Aziridine, azetidine, pyrroline, piolysine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, perhydroazepine, dihydrooxazole, tetrahydrooxazole (oxazolidine), dihydroisoxazole, tetrahydro Isoxazole (isoxazolidin), dihi Rothiazole, tetrahydrothiazole (thiazolidine), dihydroisothi
  • the “substituent” of “the number of substituents substitutable at the substitutable position” of 43 is not particularly limited. Examples thereof include the substituents exemplified as T, and these optional substituents may be substituted at 1-8, preferably 1-5, at substitutable positions.
  • these optional substituents are 1 to 8, preferably 1 to 4 at substitutable positions in addition to the group containing a basic group. They may be replaced.
  • Specific compounds of the present invention include, for example, the compounds shown in the following (1) to (50), the compounds described in the examples, salts thereof, solvates thereof, prodrugs thereof, etc. Is mentioned.
  • Preferred compounds of the present invention include the compounds described in the examples, salts thereof, solvates thereof, prodrugs thereof and the like.
  • Further preferred compounds of the present invention include 2- ⁇ 4 [3- (1H imidazole-2- Yl) —2— (1H-imidazole-2-ylmethyl) propoxy] benzyl ⁇ —8— [(3-Methyl-2-ethyl) methyl] —2,8 diazaspiro [4.5] decane, N— [ 3— (1H Imidazole-2-yl) 2— (1H—Imidazole-2-ylmethyl) propyl] N— [4— ( ⁇ 8— [(3-Methyl-2 cheyl) methyl] —2, 8 Diazaspiro [ 4.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by known methods, for example, the methods described below, the methods described in the examples, or Comprehensive Organic Transformations: A It can be produced by appropriately modifying and using a combination of the methods described in Guide to Functional Group Preparations, 2nd edition (by Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999). In each of the following production methods, the raw material mixture may be used as a salt. As such a salt, those described as the salt of the general formula (I) are used.
  • R 1G1 and R 1G2 represent Cl to 8 alkyl groups, and other symbols have the same meaning as described above.
  • R 1 represents a Cl to 8 alkyl group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • M represents a metal atom (lithium, magnesium, zinc, etc., and other symbols have the same meanings as described above).
  • the compound shown in FIG. It can be produced by subjecting it to a deprotection reaction and / or a cleavage reaction from a resin.
  • a method using an organolithium reagent is obtained, for example, by reacting an aryl halide or alkyl halide with lithium in an organic solvent (tetrahydrofuran, jetyl ether, etc.) at -78 ° C to reflux temperature.
  • the obtained lithium reagent (4) is mixed with a compound represented by the general formula (2) or the general formula (3) in a solvent (tetrahydrofuran, jetyl ether, etc.) from -78 ° C to reflux temperature. By reacting in degrees.
  • a method using a Grignard reagent is obtained, for example, by reacting an aryl or alkyl halide with magnesium in an organic solvent (tetrahydrofuran, jetyl ether, etc.) at a temperature of from 78 ° C to reflux temperature. Further, the Grignard reagent (4) is reacted with a compound represented by the general formula (2) or the general formula (3) in a solvent (tetrahydrofuran, jetyl ether, etc.) at -78 ° C to reflux temperature.
  • the method using an organozinc reagent includes, for example, arylamine or alkyl halide in an organic solvent (tetrahydrofuran, jetyl ether, acetonitrile, dimethylformamide, etc.), zinc reagent (zinc, dimethylzinc, jetylzinc). And the like, and the obtained organozinc reagent (4) is reacted with the compound represented by the general formula (3) in a solvent (tetrahydrofuran, jetyl ether, acetonitrile, dimethylformamide, etc.). — 7 Performed by reacting at 8 ° C to reflux temperature.
  • C1-8 alkyl group represented by R 1G1 , R 1G2 and R 1G3 is the “aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms” in the “aliphatic hydrocarbon group”. It represents the same meaning as the listed “C1-8 alkyl group”.
  • protecting groups are described in known methods, for example, Protective Groups in Organic Synthesis (TW t ⁇ reene ⁇ , John Wiley & Sons Inc, 1999). Can be used. Further, the protecting group is not particularly limited as long as it is described in the above-mentioned literature or other groups that can be easily and selectively deprotected.
  • the compound of the present invention can be cleaved from the resin by the following method.
  • This cleavable cleavage reaction is known, for example, using an acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc.) in an organic solvent (dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, etc.) at 0 ° C. to 100 ° C. Can be done by reacting with C.
  • this reaction is converted to the desired salt by a known reaction following this reaction. You may perform operation to do.
  • G represents G A
  • G A is - CH- and
  • It can be produced by subjecting it to a cleavage reaction from Z or rosin.
  • Methods using metals and metal salts include metal and metal salts (lithium, zinc, copper, mercury and mixtures thereof) in organic solvents (tetrahydrofuran, jetyl ether, methanol, ammonia, water and mixtures thereof). ) And -78 ° C to reflux temperature.
  • a method using a metal hydride includes an organic solvent (dichloromethane, 1, 2 dichloroethane, Trifluoroacetic acid and mixtures thereof) or solvent-free with metal hydride (triethylsilane, trichlorosilane, diphenylsilane, etc.) in the presence or absence of base (triethylamine, tri-n-propylamine, etc.) The reaction is carried out at C to reflux temperature.
  • reaction using a metal hydrogen complex is carried out in an organic solvent (tetrahydrofuran, jetyl ether 1, 4 dioxane, etc.) in a metal hydrogen complex (lithium aluminum hydride, lithium aluminum hydride -13 salt ⁇ aluminum, lithium Tert-butoxyaluminum hydride and the like) at 78 ° C. to reflux temperature.
  • organic solvent tetrahydrofuran, jetyl ether 1, 4 dioxane, etc.
  • a metal hydrogen complex lithium aluminum hydride, lithium aluminum hydride -13 salt ⁇ aluminum, lithium Tert-butoxyaluminum hydride and the like
  • G represents G A
  • G A is - NR 1CM - represents compound R is a hydrogen atom, namely the general formula (IC)
  • R 1C 4 represents a Cl to 8 alkyl group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • 8 alkyl group here represents the same meaning as “C1-8 alkyl group” in the “aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms” in the “aliphatic hydrocarbon group”, Other symbols have the same meaning as described above.
  • C1-8 alkyl group represented by R 1CM is the “C1-8 alkyl group” mentioned as the “aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms” in the “aliphatic hydrocarbon group”. Means the same as.
  • This reductive amination reaction is known, for example, in an organic solvent (dichloromethane, 1,2 dichloroethane, dimethylformamide, methanol, ethanol, acetic acid and a mixture thereof), a reducing agent (hydrogenated triacetoxy).
  • a reducing agent hydrogenated triacetoxy
  • Sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, etc. in the presence of 0-40 ° C.
  • the reductive amino acid reaction is desirably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • the deprotection reaction of the protecting group or the cleavage reaction from the resin can be carried out by the same method as described above.
  • This cyclization reaction is known, and can be carried out by improving the method described in Synthesis, 2001, (10), 1546-1550, for example.
  • a -tolyl compound is reacted in an organic solvent (methanol, ethanol, etc.) in the presence of a base (sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.) at 0 to 40 ° C.
  • a base sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.
  • acetal and a dehydrating agent In the presence of glacial acetic acid, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group or the cleavage reaction from the resin can be performed by the same method as described above.
  • G represents G 1A — G 2A — G 3A
  • G 1 A is a carbo group
  • G 2A has a substituent.
  • R 1G5 represents the same meaning as the “substituent” of the “nitrogen atom with or without a substituent” represented by G 2A , and the other symbols have the same meaning as described above.
  • the compound represented by can be produced by subjecting it to an amidation reaction, and further subjecting to a deprotection reaction of a protecting group and a cleavage reaction from Z or rosin if desired.
  • a method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl). Chloride) and the like at ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the resulting acid halide is converted into a base (pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaminoline, 4-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.).
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • an acid halide agent oxalyl chloride, thionyl
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a base (pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine, diiso In the presence of propylethylamine, etc., acid halides (pivaloyl alkride, tosilk lipride, mesyl lipride, etc.) or acid derivatives (eg, ketyl ethyl formate, isobutyl chloroformate), 0-40 ° C
  • the reaction is carried out by reacting the resulting mixed acid anhydride with ammine in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) at 0 to
  • a method using a condensing agent includes, for example, combining a carboxylic acid and an amine in an organic solvent (such as chloroform, formaldehyde, dichloromethane, dimethylformamide, jetyl ether, etc.) or in the absence of a solvent with a base ( In the presence or absence of pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N dimethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, etc.)
  • the reactions (1), (2) and (3) are all preferably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere and under anhydrous conditions.
  • an inert gas argon, nitrogen, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group is performed by the method described above.
  • G represents G 1A — G 2A — G 3A
  • G 2 A is a nitrogen atom which may have a substituent
  • the compound represented by can be produced by subjecting it to an amidation reaction, and further subjecting to a deprotection reaction of a protecting group and a cleavage reaction from Z or rosin if desired.
  • amid ⁇ reaction and the deprotection reaction of the protecting group are carried out by the methods described above.
  • the amid ⁇ reaction and the deprotection reaction of the protecting group are carried out by the methods described above.
  • G represents G 1A — G 2A — G 3A , and is a G 1 A and G 3A methylene group, and G 2A has a substituent,
  • This reductive amination reaction and the deprotection reaction of the protecting group or the cleavage reaction from the resin are carried out by the same method as described above.
  • the compounds represented by the general formulas (2) to (17) used as other starting materials or reagents may be prepared by a known method or a known method such as a complex 'organic' transformation.
  • ⁇ Me ⁇ Nyeonsu Comprehensive Organic Transformations: A uuide to Functional Group Preparations ⁇ 2nd edition
  • Richard C ⁇ arock John Wiley & Sons Inc, 1999
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography. It can be purified by chromatography, ion-exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing, recrystallization or the like. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography. It can be purified by chromatography, ion-exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing, recrystallization or the like. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the reaction product is obtained by a conventional refining means such as a solvent (N, N-dimethylformamide, dichloromethane, methanol, tetrahydrofuran, toluene, acetic acid Ztoluene). Etc.) can be purified by washing several times.
  • a solvent N, N-dimethylformamide, dichloromethane, methanol, tetrahydrofuran, toluene, acetic acid Ztoluene). Etc.
  • the toxicity of the compound of the present invention is very low, and it can be judged that the compound is sufficiently safe for use as a medicine.
  • the compounds of the present invention have CXCR4 antagonistic action, so that, for example, inflammation, immune diseases, allergic diseases, infectious diseases, particularly HIV infection and associated diseases, psychiatric / neurological diseases It is effective for prevention and Z or treatment of brain disease, cardiovascular disease, metabolic disease, cancer disease. It is also useful as a regenerative medicine for the purpose of in vitro or in vivo amplification of stem cells for gene therapy, peripheral blood stem cell mobilization, tissue repair, and the like. Among regenerative medicine, it is useful as a therapeutic agent for transplantation used in various organ transplantation including bone marrow transplantation, peripheral blood stem cell transplantation, and tissue repair.
  • angiogenesis inhibitor effective for prevention and Z or treatment of angiogenesis such as retinopathy (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, glaucoma, etc.) and angiogenesis such as cancer growth It is.
  • angiogenesis such as retinopathy (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, glaucoma, etc.) and angiogenesis such as cancer growth It is.
  • Inflammation 'immune diseases include, for example, rheumatoid arthritis, arthritis, retinopathy, gout, organ rejection, graft-versus-host disease (GVHD), nephritis, psoriasis, rhinitis, conjunctivitis, multiple sclerosis, ulcer Ulcerative colitis, Crohn's disease, shock associated with bacterial infection, pulmonary fibrosis, systemic response syndrome (S IRS), acute lung injury, diabetes and the like.
  • GVHD graft-versus-host disease
  • S IRS systemic response syndrome
  • Examples of allergic diseases include asthma, atopic dermatitis, rhinitis, conjunctivitis and the like.
  • HIV infection and associated diseases include acquired immune deficiency syndrome (AIDS), candidiasis, cali-pneumonia, cytomegalovirus retinitis, force positive sarcoma, malignant lymphoma, AIDS encephalopathy, Examples include bacterial sepsis.
  • AIDS acquired immune deficiency syndrome
  • candidiasis candidiasis
  • cali-pneumonia cytomegalovirus retinitis
  • force positive sarcoma force positive sarcoma
  • malignant lymphoma e.g., AIDS encephalopathy
  • AIDS encephalopathy e.g., bacterial sepsis.
  • Mental 'neurological diseases and brain diseases include, for example, dementia including Alzheimer's disease, par Examples include Kinson's disease, stroke, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, epilepsy, schizophrenia, and peripheral neuropathy.
  • cardiovascular disease examples include arteriosclerosis, ischemia-reperfusion injury, hypertension, myocardial infarction, angina pectoris, heart failure and the like.
  • metabolic diseases include diabetes, osteoporosis, enlarged prostate and frequent urination.
  • cancer diseases include malignant tumors such as breast cancer and malignant lymphoma, cancer metastasis, and radiation therapy Z myelosuppression or thrombocytopenia after chemotherapy.
  • the compound of the present invention may be combined and administered as a concomitant drug.
  • the combination of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be in the form of separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time lag are included.
  • administration by time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug is administered later, or the other compound is administered first and the compound of the present invention is administered later.
  • the disease that exerts the preventive and Z or therapeutic effect by the above concomitant drug is not particularly limited as long as it is a disease that complements and Z or enhances the preventive and Z or therapeutic effect of the compound of the present invention.
  • the weight ratio of the compound of the present invention to other drugs is not particularly limited.
  • drugs may be administered in combination of any two or more.
  • other drugs that complement and enhance or prevent or prevent Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention are not only those that have been found so far, based on the above-mentioned mechanism. This includes what is found.
  • HIV infection and acquired immune deficiency syndrome prevention and Z or treatment agents used in combination with the compounds of the present invention include reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, chemokines (eg, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR4, etc.) antagonists, CD4 antagonists, antibodies against surface antigens of HIV (eg, HIV-1, HIV-2, etc.), HIV (eg, HIV-1, HIV-2, etc.) vaccines, HIV Examples include related short interfering RNA.
  • reverse transcriptase inhibitors examples include: (1) Nucleotide-based reverse transcriptase inhibitors zidovudine (trade name: Retrovir), didanosine (trade name: Vuyedettas), zalcitabine (trade name: hibid), stavudine ( (Product name: Zelit), Lamivudine (Product name: Epivir), Abba Power Building (Product name: Ziagen), Dianosin (Product name: Vidic), Adefovir, Dipivoxil, Entrycitabine (Product name: Neviracil), Tenofovir ( (Product name: Billiard), Combi, Trigivir, Torbata, Ibigem, etc.
  • Nevirabin (Product name: Viramune), Delavirdine (Product name: Rescrypter), EFavirenz (Product name) : Sustaino, Stocklin), Kabrau Ylin (AG1549), etc.
  • protease inhibitors examples include indinavir (brand name: tarixiban), ritonavir (brand name: novia), nelfinavir (brand name: viracebut), saquinavir (brand name: inbilase, fort base), amplinavir (Brand name: Eginerase), Mouth pinavir (Brand name: Kaletra), Atazanavir (Brand name: Leatas), Fosamprenavir (Brand name: Rixiba), Tibranavir, etc.
  • the chemokine antagonist includes, for example, an endogenous ligand of a chemokine receptor, a derivative thereof and a non-peptide low molecular weight compound, or an antibody against a chemokine receptor.
  • Endogenous ligands of chemokine receptors include, for example, MIP-1a, MIP-1 ⁇ , RANTES, SDF-1a, SDF-1 ⁇ , MCP-1, MCP-2, MCP-4, Examples include Eotaxin and MDC.
  • Examples of the endogenous ligand derivative include AOP-RANTES, Met-SDF-l ⁇ , Met-SDF-lj8, and the like.
  • chemokine receptor antibodies examples include Pro-140.
  • CCR2 antagonists include WO99 / 07351, WO99 / 40913, WO00 / 46195, WO00 / 46196, WO00. / 46197 pamphlet, WO 00/46198 pamphlet, WO 00/46199 pamphlet, WO 00/69432 pamphlet, International publication 00/69815 pamphlet or Bioorg. Med. Chem. Lett ., 10, 1803 (2000).
  • CCR3 antagonists include DE19837386, WO99 / 55324 pamphlet, WO99 / 55330 pamphlet, WO00 / 04003 pamphlet, WO00 / 27800. Brochure, International Publication No. 00/27835, International Publication No. 00/27843, International Publication No. 00/29377, International Publication No. 00/31032, International Publication No. 00/31033, International Publication No. 00/34278 Brochure, International Publication No. 00/35449 Pamphlet, International Publication No. 00/35451 Pamphlet, International Publication No. 00/35452 Pamphlet, International Publication No.
  • Examples of the CCR4 antagonist include compounds described in WO 02/030357 pamphlet and WO 02/030358 pamphlet.
  • WO99 / 17773 pamphlet As CCR5 antagonists, WO99 / 17773 pamphlet, WO99 / 3210 Pamphlet No. 0, WO 00/06085 pamphlet, WO 00/06146 pamphlet, WO 00/10965 pamphlet, WO 00/06153 pamphlet, WO 00/21916 pamphlet, International Publication No. 00/37455, European Patent Application Publication No. 1013276, International Publication No. 00/38680, International Publication No. 00/39125, International Publication No. 00/40239, International Publication No. 00/4204 Pamphlet No.
  • CXCR4 antagonists include AMD-3100, AMD—070, T 22, KRH—120, KRH-1636, KRH—2731, CS—3955, AMD—070, AMD—3100, AMD—3465, AMD— 8664, AMD— 3329, AMD— 9370, AMD— 3451, CT CE— 0012, CTCE— 9908, CPI— 1221, CPI— 1365, vMIP— II, KRH— 395 5, T— 22, TC— 14012, TN— 14003, FC-131, T-134, NSC-651016, POL-2438, KRH-1120, WO00 / 66112, WO200 4/024697, WO2004 / 052862 European Patent Application Publication No.
  • fusion inhibitors examples include T-20 (pentafoside), T-1249, and the like.
  • HIV integrase inhibitors include execetin, temacrazine (Temacr azin, PL-2500, V-165, NSC-618929, L-870810, L-708906 analog, S-1360, 1838, etc. It can be mentioned.
  • HIV-related short interfering RNA is a short interfering RNA that targets the gene of an HIV-related factor.
  • factors related to HIV include reverse transcriptase, protease, chemokine (eg, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR4, etc.), CD4, HIV (HIV-1, HIV-2, etc.), and the like.
  • Typical clinical dosages of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are, for example, as shown below. The present invention is not limited to these.
  • Zidovudine lOOmg capsenore, 200mg once, 3 times daily; 300mg tablet, 300mg once, twice daily;
  • Didanosine 25-200 mg tablet, 125-200 mg once, twice daily;
  • Zalcitabine 0.375mg to 0.75mg tablet, 0.75mg once, 3 times daily; Stavudine: 15-40 mg capsule, 30-40 mg once, twice daily;
  • Lamivudine 150mg tablet, 150mg once, twice daily;
  • Nevirapine 200 mg tablet, 200 mg once, 14 days once daily, then twice daily;
  • Delavirdine lOOmg tablet, 400mg once, 3 times daily;
  • Favirenz 50-200mg capsule, once 600mg, once a day;
  • Indinavir 200-400mg capsule, 800mg once, 3 times daily;
  • Ritonavir lOOmg capsule, 600mg once, twice daily;
  • Nelfinavir 250mg tablet, 750mg once, 3 times daily;
  • Saquinavir 200mg capsule, 1 l, 200mg, 3 times a day;
  • Amprenavir 50-150 mg tablet, 1 l, 200 mg, 2 times a day.
  • drugs for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of the compounds of the present invention against asthma include, for example, antihistamines, antiallergic drugs (agents that suppress the release of chemical mediators, Histamine antagonists, thromboxane synthase inhibitors, thromboxane antagonists, Th2 site force-in inhibitors), steroid drugs, bronchodilators (xanthine derivatives, sympathomimetic drugs, parasympathomimetic drugs), vaccine therapies, Gold preparation, Chinese medicine, basic non-steroidal anti-inflammatory drug, 5-lipoxygenase inhibitor, 5-lipoxygenase activity, protein antagonist, leukotriene synthesis inhibitor, prostaglandins, cannapinoid 2 receptor agonist, antitussive, expectorant Examples include drugs.
  • Antihistamines include, for example, diphenhydramine, diphenylviraline hydrochloride, dipheline-lubilarin teocrate, clemastine fumarate, dimenhydrinate, dl-chlorf-lamin maleate, d-chlorfelamine maleate, triprote hydrochloride Lysine, promethadine hydrochloride, alimemazine tartrate, istipendil hydrochloride, homochlorcyclidine hydrochloride, hydroxyzine, cyproheptadine hydrochloride, levocabastine hydrochloride, istemizole, bepotastine, deslatatin, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530 , Mometasone mouthate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, and attarivastine.
  • Examples of chemical transmitter release inhibitors include sodium cromoglycate, tralast, amlexanox, levirinast, ibudilast, pemirolast potassium, dazanolast, nedocromi Le, black moly cart, and israpafant.
  • histamine antagonist examples include ketotifen fumarate, azelastine hydrochloride, oxatomide, mequitazine, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, ebastine, cetirizine hydrochloride, olopatadine hydrochloride, oral latadine, and fexofenadine. It is
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozadarel hydrochloride and imitrodastonium.
  • thromboxane antagonists include seratrodast, ramatroban, domitrobancalc hydrate, KT 2 -962, and the like.
  • Th2 site force-in inhibitor examples include subrastast tosylate.
  • Examples of steroid drugs include topical drugs such as clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluosinode, mometasone furocarboxylate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, diflupre Donato, pudesodium, diflucortron valerate, amsinode, harcinodo, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate, deprodon propionate, valeric acid Prednisolone acetate, fluocinolone acetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alcromethasone propionate, clobe
  • Examples of the inhalant base propionate Kurometazon, propionic acid Furci force Zon, Budeso - de, full - Sorido, triamcinolone, ST- 126P, Shikureso - de examples include dexamethasone paromithionate, mometasone furan carbonate, plasterone sulfonate, deflazacoat, methylpred-zolone streptinate, methylpred-zolone sodium succinate.
  • Examples of the xanthine derivative include aminophylline, theophylline, doxophilin, cypamphylline, diprofylline, proxyphylline, choline theophylline and the like.
  • Examples of sympathomimetic drugs include epinephrine, ephedrine hydrochloride, dl-methyl ephedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, isoproterenol sulfate, isoproterenol hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlorprenalin hydrochloride, trimethquinol hydrochloride.
  • parasympathetic blockade examples include iprato oral bromide, furo oral bromide, oxytropium bromide, cimetropium bromide, temiverine, tioto oral pium bromide, levatrope (UK-112166) and the like. It is done.
  • vaccine therapeutic agents examples include Paspart, Astremedin, Broncasma 'Berna, CS-560 and the like.
  • Examples of the gold preparation include gold sodium thiomalate.
  • Examples of the basic non-steroidal anti-inflammatory drug include thiaramide hydrochloride, tinolidine hydrochloride, epilizol, emorphazone and the like.
  • Examples of 5-lipoxygenase inhibitors include zyleuton, docebenone, pyripost, SCH-40120, WY-50295, E-6700, ML-3000, TMK-688, ZD-213 8, dalbuferon mesylate, R— 68151, E-6080, DuP-654, SC-45662, CV— 6504, NE— 11740, CMI— 977, NC— 2000, E— 3040, PD— 136095, CMI— 392, TZI— 41078, Orf— 20485, IDB—18024, BF—389, A—7877 3, TA—270, FLM—5011, CGS—23885, A—79175, ETH—615 It is done.
  • lipoxygenase activity protein antagonist examples include MK-591, MK-886 and the like.
  • Leukotriene synthesis inhibitors include, for example, auranofin, progouritacin maleate, L-674636, A—81834, UPA—780, A—93178, MK—886, REV-59 01A, SCH—40120 , MK-591, Bay—x—1005, Bay—y—1015, DTI—002 6, Amlexanox, E-6700, and the like.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor agonists, PG receptor antagonists, and the like.
  • PG receptors examples include PGE receptors (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptors (DP, CRTH2), PGF receptors (FP), PGI receptors (IP), TX receptors (TP), etc. Can be mentioned.
  • Antitussives include, for example, codine phosphate, dihydrocodine phosphate, oximetebanol, dextromethorphan hydrobromide, pentoxyberine citrate, dimemorphan phosphate, oxerazine oxalate, cloperastine, phosphate Benproperine, clofedanol hydrochloride
  • ammonia wikial sodium bicarbonate, potassium iodide, bromhexine hydrochloride, cherry bark extract, carbocystine, fudstein, ambroquinol hydrochloride, ambroxol hydrochloride sustained release agent, methylcystine
  • examples thereof include hydrochloride, facetyl cysteine, L-ethyl cystine hydrochloride, and tyloxapol.
  • drugs for complementation and Z or enhancement of the prevention and Z or treatment effects of the compounds of the present invention on atopic dermatitis include, for example, steroid drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ), Immunosuppressants, prostaglandins, antiallergic agents, mediator release inhibitors, antihistamines, forskolin preparations, phosphodiesterase inhibitors, cannapinoid 2 receptor stimulants and the like.
  • anti-asthma drugs examples include theophylline, pro-powered terol, ketotifen, and azelastine.
  • inhaled steroids examples include beclomethasone, flutizone, and budesonide.
  • Examples of the inhaled j82 stimulant include fenoterol, subtamol, formoterol, salmeterol and the like.
  • Examples of the methylxanthine asthma drug include theophylline.
  • antiallergic agents examples include ketotifen, terfenadine, azelastine, epinastin, suplatast, sodium cromoglycate and the like.
  • anti-inflammatory drug examples include diclofenac sodium, ibuprofen, indomethacin and the like.
  • anticholinergic agent examples include iprato oral pium bromide, furto oral pium bromide, oxyto oral pium bromide, and tioto oral pium bromide.
  • thromboxane antagonists examples include ozadarel and seratrodast.
  • leukotriene antagonists examples include pranlukast, montelukast, zafurylukast, and zileuton.
  • macrolide antibiotics examples include erythromycin and roxithromycin.
  • immunosuppressive drugs examples include cyclosporine, tacrolimus, FTY720, etc.
  • Other drugs for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of hepatitis of the compounds of the present invention include, for example, liver hydrolyzate preparations, polyphosphatidylcho Phosphorus, glycyrrhizin preparations, protoporphyrin sodium, ursodeoxycholic acid, steroid drugs, anticholinergics, antacids, propagegermanium, lipid peroxidase inhibitors, mitochondrial benzodiazepine receptor antagonists Etc.
  • agents for complementation and / or enhancement of the preventive and Z or therapeutic effects on arthritis and rheumatoid arthritis of the compounds of the present invention include, for example, meta-oral proteinase inhibitors, immunosuppressants, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), steroid drugs, prostaglandins, phosphodiesterase inhibitors, cannapinoid 2 receptor stimulants, disease-modifying antirheumatic drugs (slow-acting antirheumatic drugs), anti-inflammatory enzymes, cartilage protective drugs, T cell inhibitors, Examples include TNFa inhibitors, prostaglandin synthase inhibitors, IL 6 inhibitors, interferon ⁇ agonists, IL 1 inhibitors, and the like.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • steroid drugs steroid drugs
  • prostaglandins prostaglandins
  • phosphodiesterase inhibitors cannapinoid 2 receptor stimulants
  • cannapinoid 2 receptor stimulants disease-modifying antirheumatic drugs
  • Other drugs for preventing and / or enhancing the effect of prevention and / or treatment of psoriasis with the compounds of the present invention include steroid drugs, vitamin D derivatives and the like.
  • drugs for the prevention and moxibustion or therapeutic effect supplementation and moxibustion or enhancement of rhinitis of the compounds of the present invention include, for example, antihistamines, mediator release inhibitors, thromboxane synthase inhibitors, thromboxanes Leukotrien, an acupuncture receptor antagonist
  • Receptor antagonists steroids, spider adrenergic receptors, xanthine derivatives, anticholins, prostaglandins, nitric oxide synthase inhibitors, beta adrenergic receptors
  • Stimulants phosphodiesterase inhibitors, cannapinoid-2 receptor stimulants and the like.
  • drugs for the prevention and the enhancement or the enhancement or the enhancement of epilepsy or therapeutic effect of the compounds of the present invention include, for example, leukotriene receptor antagonists, antihistamines, mediator release inhibitors, non- Examples include steroidal anti-inflammatory drugs, prostaglandins, steroid drugs, nitric oxide synthase inhibitors, and cannapinoid 2 receptor stimulants.
  • drugs for the prevention and moxibustion or therapeutic effect of the compound of the present invention for complementation and moxibustion or enhancement include, for example, immunosuppressive drugs, cannapinoid 2 receptor stimulants, etc. .
  • Other agents for supplementing and / or enhancing the preventive and / or Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention on ulcerative colitis include, for example, mesalazine, salazosulfapyridin, and drugs for gastrointestinal ulcers , Anticholinergic drugs, steroid drugs, 5-lipoxygenase inhibitors, antioxidants, LTB4 antagonists, local anesthetics, immunosuppressants, defense factor potentiators, MMP inhibitors, mitochondrial lubenzodiazepine receptor antagonists Examples include drugs.
  • drugs for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of the diabetic complication treatment of the compounds of the present invention include, for example, sulfonylurea hypoglycemic drugs, biguanide drugs, oc darcosidase inhibitors, Fast-acting insulin secretagogue, insulin, PPAR agonist, insulin sensitivity enhancer without PPAR agonist action, ⁇ 3 adrenergic receptor agonist, aldose reductase inhibitor, dipeptidyl peptidase IV Inhibitors and the like can be mentioned.
  • Examples of the sulfonylurea-based hypoglycemic agent include acetohexamide, daribenclamide, daliclazide, glycloviramide, chlorpropamide, tolazamide, tolptamide, glimepiride and the like.
  • biguanide drugs examples include pformin hydrochloride and metformin hydrochloride.
  • Examples of the darcosidase inhibitor include carbose and voglibose.
  • fast-acting insulin secretagogues examples include nateglinide, levaglinide and the like.
  • Examples of PPAR agonists include pioglitazone, troglitazone, rosiglitazone, JTT
  • Insulin sensitivity enhancers that do not have PPARagonist action include, for example, ONO—
  • Examples of ⁇ 3 adrenergic receptor agonists include AJ9677, L750355, CP331648, and the like.
  • aldose reductase inhibitors examples include epalrestat, fidarestat, xenarestat and the like.
  • Other drugs for the prevention of cancer (malignant tumor) and cancer metastasis of the compound of the present invention and supplementation of Z or therapeutic effect and for Z or enhancement include, for example, anticancer agents (for example, MMP inhibitors, alkylating agents (for example, Cyclophosphamide, melphalan, thiotepa, mitomycin, busulfan, procarbazine hydrochloride, etc., antimetabolites (eg methotrexate, mercaptopurine, azathioprine, fluorouracil, tegafur, cytarabine, azaserin, etc.), antibiotics (eg mitomycin C , Bleomycin, pepromycin, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin, daunorubicin, actinomycin D, etc., mitotic inhibitors, platinum complex
  • Other drugs for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of immune diseases include, for example, immunosuppressive drugs (for example, Cyclosporine, tacrolimus, FTY720, etc.).
  • immunosuppressive drugs for example, Cyclosporine, tacrolimus, FTY720, etc.
  • Other drugs for the prevention and Z or therapeutic effect complementation and Z or enhancement of dementia such as Alzheimer-type senile dementia of the compounds of the present invention include, for example, acetylcholinesterase inhibitors, nicotinic receptor modulators Drugs, cerebral circulation metabolism improvers, monoamine oxidase inhibitors, vitamin E, aldose reductase inhibitors, etc.
  • drugs for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of epilepsy of the compounds of the present invention include, for example, quitoin, trimetadione, ethosuximide, carbamazepine, phenobarbital, primidone, acetazolamide, Examples include sultiam, sodium norproate, clonazepam, diazepam, and nitrazepam.
  • Prophylactic and Z or therapeutic effect complementation and Z for arteriosclerosis of the compounds of the present invention include, for example, HMG-CoA reductase inhibitors, fibrates, probucol preparations, anion exchange scabs, EPA preparations, nicotinic acid preparations, MTP inhibitors, and other anti-high cholesterol Drugs, EDG-2 antagonists, etc.
  • cytopower-ins and various growth factors such as various CSFs (eg, G-CSF). , GM-CSF, etc.), various interleukins (eg IL-3, 6, 7, 11, 12, etc.), EPO, TPO, SCF, FLT3 ligand, MIP-1a and the like.
  • CSFs eg, G-CSF
  • GM-CSF GM-CSF
  • interleukins eg IL-3, 6, 7, 11, 12, etc.
  • EPO EPO
  • TPO TPO
  • SCF FLT3 ligand
  • MIP-1a and the like.
  • agents for supplementing and enhancing Z or augmentation of the preventive and Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention on retinopathy include, for example, angiogenesis inhibitors (eg, bevacizumab, pegaptab) (Pegaptan3 ⁇ 4), SU-6668, butalarub (vatalan3 ⁇ 4), ra-bizumab, sorafenib, SU-11248, neobasstat and the like.
  • angiogenesis inhibitors eg, bevacizumab, pegaptab
  • SU-6668 SU-6668
  • butalarub vatalan3 ⁇ 4
  • ra-bizumab sorafenib
  • SU-11248 neobasstat and the like.
  • the compound of the present invention is safe and has low toxicity, it can be used, for example, against mammals other than humans (eg, rats, mice, rabbits, hidges, pigs, mice, cats, dogs, monkeys, etc.). Can be administered.
  • mammals other than humans eg, rats, mice, rabbits, hidges, pigs, mice, cats, dogs, monkeys, etc.
  • composition comprising the compound of the present invention or a concomitant agent of the compound of the present invention and another drug for the above purpose, it is usually systemically or locally, orally or parenterally. Be administered.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, treatment time, etc., but is usually administered orally once a day in the range of lng to lOOOmg per adult. Or once per adult, in the range of O.lng to lOOmg once a day or several times parenterally, or continuously administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day Is done.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore, a dose smaller than the above dose may be sufficient, or administration beyond the range may be necessary.
  • Solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like. Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances can be used as it is in the strength or excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, denpun etc.), binders (hydroxypropylcellulose, Blended with bull pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrating agent (calcium calcium glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, etc.) Combined and formulated according to conventional methods.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of substances that can be absorbed such as gelatin.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Examples of external dosage forms for parenteral administration include ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, eye drops. And nasal drops. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by grinding or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base may be selected from known or commonly used strengths. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (such as adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester), wax (Beeswax, whale wax, ceresin, etc.), surfactants (polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.), higher alcohols (cetanol, Stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oil (dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycoleno
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • a known or commonly used gel base is also selected.
  • lower alcohol ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agent carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, etc.
  • neutralizing agent triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • Surfactants polyethylene glycol monostearate, etc.
  • gums water, absorption promoters, anti-rash agents selected one or a mixture of two or more. Further, it may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), milking agents (polyoxy) (Ethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, rash prevention agents selected one or a mixture of two or more.
  • preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used forces. For example, thickeners (polyacrylic acid, polybutylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methyl Cellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc, calcium, magnesium, etc.), water, solubilizer, tackifier, anti-rash agent Or a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support.
  • the base for the adhesive is selected from those known or commonly used. For example, polymer bases, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, anti-rash agents, selected one or a mixture of two or more may be used. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in one or more selected from water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. Prepared. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays include buffers other than commonly used diluents such as sodium bisulfite and other buffers that are isotonic, such as sodium chloride salt, kenic acid Is sodium, or contains isotonic agents such as citrate.
  • buffers other than commonly used diluents such as sodium bisulfite and other buffers that are isotonic, such as sodium chloride salt, kenic acid Is sodium, or contains isotonic agents such as citrate.
  • injections for parenteral administration include all injections and also include drops.
  • injections for parenteral administration include all injections and also include drops.
  • intramuscular injection subcutaneous injection, intradermal injection, intraarterial injection, intravenous injection, intraperitoneal injection, spinal cavity injection, intravenous Including drip infusions.
  • injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent include distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol , Alcohols such as ethanol, and combinations thereof.
  • this injection may contain stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, etc. Good.
  • Ophthalmic solutions for parenteral administration include ophthalmic solutions, suspension-type ophthalmic solutions, emulsion-type ophthalmic solutions, in-use dissolving ophthalmic solutions, and eye ointments.
  • These eye drops are prepared according to a known method. For example, it is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • a solvent for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (such as vegetable oil) and the like, and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (salt sodium salt, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), interface activators (polysorbate 80 (trade name), polyoxyl stearate 40, Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizers (sodium taenoate, sodium edetate, etc.), preservatives (salts, benzalcoum, parabens, etc.), etc. are appropriately selected as necessary. May be. These are sterilized in the final step or prepared by aseptic manipulation. In addition, an aseptic solid preparation, for example, a freeze-dried product can be produced and used by dissolving in aseptic or aseptically purified water or other solvent before use.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalable powders or inhalable solutions, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. It may be a form to use.
  • preservatives salts such as benzalcoum, parabens, etc.
  • coloring agents such as benzalcoum, parabens, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • isotonic agents salts ⁇ sodium, concentrated glycerin, etc.
  • thickeners cariboxyvinyl polymer, etc.
  • absorption enhancers etc.
  • lubricants stearic acid and its salts, etc.
  • binders denp
  • Dextrin dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • colorants preservatives (salt salt, corn, noben, etc.), absorption enhancers, etc.
  • a nebulizer (one atomizer, one nebulizer) is usually used when administering an inhalation solution, and an inhalation administration device for powdered drugs is usually used when administering an inhalable powder.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration, which contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods Is included.
  • a 1 and A 2 are imidazol- 2- yl groups
  • B 1 and B 2 are methylene groups
  • G is a carbon atom substituted with an oxo group
  • E is a 1,4-phenylene group
  • L is — CH —.
  • TLC solvent shown in TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates volume ratio.
  • NMR is a measurement value of 1 HNMR at 300 MHz, and the solvent in the box shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.

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Description

明 細 書
塩基性基を含有する化合物およびその用途
技術分野
[0001] 本発明は、医薬として有用な塩基性基を含有する化合物およびその用途に関する さらに詳しくは、本発明は、（1)一般式 (I)
[化 1]
A1— B1
R-C— G— E—— L ~ J (I)
A2-B2
(式中、すべての記号は、後記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、 (2) その用途、および (3)その製造方法に関する。
背景技術
[0002] ケモカインは、内因性の白血球に対して走ィ匕性と活性ィ匕作用を有し、へパリン結合 性の強い塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは炎症、免疫反応 時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球 のホーミング、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられている。
[0003] 血球細胞は種々のサイト力インによってその分化、増殖および細胞死が制御されて いる。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定 の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位に 移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や死 に加えて、細胞の移動も免疫系にとつて必要不可欠な現象である。
[0004] 生体内での血球細胞の移動は、まず発生過程にお!、て、 AGM (Aorta Gonad Mes onephros ;大動脈 '性腺'中腎)領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造 血へと移行することから始まる。さらに、胎児肝、骨髄から胸腺へと、 T細胞、胸腺榭 状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けた T 細胞は二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえ て、活性化、分ィ匕した皮膚のランゲルノヽンス細胞は、局所リンパ節の τ細胞領域に移 動し、榭状突起細胞としてナイーブ T細胞を活性ィ匕する。メモリー T細胞はリンパ管、 血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、 B細胞、腸管上皮内 T細胞、 γ δ Τ細胞、 ΝΚΤ細胞、榭状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に 関与する。
[0005] ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば SDF— 1 (S tromal cell derived factor- 1；ストローマ細胞由来因子 1)およびその受容体である CXCR4は種々の免疫 ·炎症反応にも作用している。例えば関節リウマチのヒト患者 由来の滑膜における CD4+T細胞の蓄積と活性ィ匕に関与していることが報告されて いる（J. Immunol, 165, 6590-6598 (2000))。さらに、 CIAモデルマウスにおいても CX CR4阻害薬は関節への白血球の集積を抑制し、関節炎スコアを劇的に減少させた（ J. Immunol, 167, 4648-4692 (2001))。マウス OVA誘発気道過敏性モデルにおいて 、抗 CXCR4抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制した (J. Immunol., 165, 499-508 (2000))。
[0006] SDF— 1とその受容体である CXCR4は造血幹細胞の骨髄での維持に重要な働き をしていることも報告されている（J. Exp. Med., 185, 111-120 (1997)、 Blood, 97, 335 4-3360 (2001)) o従って、 SDF 1および CXCR4の制御は末梢血への造血幹細胞 動員を調節することが期待され、末梢血幹細胞移植、さらには再生移植治療に有用 である。
[0007] SDF- 1および CXCR4は乳癌、前立腺癌、卵巣癌等の種々の癌細胞浸潤に関 与しており（Nature, 410, 50-56 (2001)、 Cancer Res., 62, 1832-1837 (2002)、 Cancer Res., 62, 5930-5938 (2002))、 SCIDマウスへのヒト乳癌細胞株の移入モデルにお いて抗 CXCR4抗体が乳癌細胞の肺への転移を抑制した（Nature, 410, 50-56 (200 l)) oまたヒト卵巣上皮性腫瘍において SDF— 1が高発現することにより、形質性細胞 様榭状細胞の蓄積を促進して腫瘍免疫に関与する骨髄榭状細胞の働きを阻害し、 腫瘍免疫を抑制している（Nat. Med., 12, 1339 (2001))。さらに非ホジキンリンパ腫細 胞の増殖、移動に関与し、ヒト非ホジキンリンパ腫細胞の NODZSCIDマウスへの移 入モデルにおいて、抗 CXCR4抗体が腫瘍細胞の増殖を抑制し、マウスの死亡率を 改善した（Cancer Res., 62, 3106-3112 (2002)) 0
[0008] SDF— 1および CXCR4は記憶と学習に必須の海馬歯状回顆粒細胞の形成に重 要な役割を果たしており、成人の可塑性と海馬の病態に関連した疾患、例えばアル ッハイマー病や脳卒中、癲癇等の進展に関与している（Development, 129, 4249-42 60 (2002)、 Trends in Neuroscience, 25, 548—549 (2002)) 0
[0009] SDF— 1および CXCR4は糖尿病の進展に関与する自己反応性 B細胞の機能に 必須であり、 NODマウスに対して、抗 SDF—1抗体が血糖値を減少させ、末梢組織 中の成熟 IgM + B細胞数を減少させた（Immunology, 107, 222-232 (2002))。またヒト 動脈硬化プラークで SDF— 1が高発現し、血小板を活性ィ匕させた (Circ. Res., 86, 1 31-138 (2000)) o
[0010] SDF— 1および CXCR4は、造血幹細胞や造血前駆細胞の骨髄中への滞留に関 与しており、 CXCR4アンタゴ-ストである AMD3100が G— CSFとの併用により、末 梢血中に造血幹細胞や造血前駆細胞数を増加させた（Journal Experimental Medici ne, 2001,1307-1318 (2005)。
[0011] また、 SDF— 1ZCXCR4ノックアウトマウスの結果から、 SDF— 1はリンパ球以外 に中枢神経組織、心臓、胃腸管の血管の機能に必須であることが示されている (Nat ure, 382, 635—639 (1996)、 Nature, 393, 591—594 (1998)、 Nature, 393, 595—599 (199 8))。このことから、これらの組織の疾患に関与していると考えられる。
[0012] このように、ケモカイン受容体は種々の特異的な細胞において、ある特定した時期 に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積すると 、うメカ 二ズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。
[0013] ヒト免疫不全ウィルス（以下、 HIVと略する。）感染によって引き起こされる後天性免 疫不全症候群 (エイズ (AIDS)と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望さ れて 、る疾患の一つである。主要な標的細胞である CD4陽性細胞に HIVの感染が 一度成立すると、 HIVは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司る T細 胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ 節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリ-肺炎等の種々の日和見 感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、力ポジ肉腫等の悪性 腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。
[0014] 現在エイズに対する各種の予防および Zまたは治療方法としては、例えば（1)逆 転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬の投与による HIVの増殖抑制、（2)免疫賦 活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。
[0015] HIVは、免疫系の中枢を司るヘルパー T細胞に主に感染する。その際、 T細胞の 膜上に発現している膜蛋白 CD4を利用することは、 1985年より知られている（Cell, 5 2, 631 (1985))。 CD4分子は 433個のアミノ酸残基力もなり、成熟ヘルパー T細胞以 外にマクロファージ、一部の B細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞 、リンパ組織にある榭状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし 、 CD4分子のみでは HIVの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、 HIVが 細胞に感染する際に関わる CD4分子以外の因子が存在する可能性が示唆されるよ うになつた。
[0016] 1996年に CD4分子以外の HIV感染にかかわる因子としてフージン（Fusin)という 細胞膜蛋白が同定された（Science, 272, 872 (1996))。このフージン分子は、 SDF— 1の受容体、すなわち CXCR4であることが証明された。さらに、イン.ビトロ（in vitro) で SDF— 1が、 T細胞指向性 (X4) HIVの感染を特異的に抑制することも証明された (Nature, 382, 829 (1996)、 Nature, 382, 833 (1996))。すなわち、 SDF— 1が HIVより 先に CXCR4に結合することによって、 HIVが細胞に感染するための足掛力りを奪い 、 HIVの感染が阻害されたと考えられる。
[0017] また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、 RANTES、 MIP— 1 a、 MIP— 1 βの 受容体である CCR5も、マクロファージ指向性 (R5) HIVが感染する際に利用される ことが発見された（Science, 272, 1955 (1996))。
[0018] 従って、 HIVと CXCR4や CCR5を奪 、合うことのできるもの、あるいは HIVウィルス に結合し、該ウィルスが CXCR4や CCR5に結合できない状態にさせるものは、 HIV 感染阻害薬となり得る可能性がある。また当初、 HIV感染阻害薬として発見された低 分子化合物が、実は CXCR4の拮抗薬であることが示された例もある（Nature Medici ne, 4, 72 (1998))。
[0019] 以上から、 CXCR4拮抗作用を有する化合物は、例えば炎症 ·免疫性疾患、アレル ギー性疾患、感染症、特に HIV感染およびそれに随伴する疾患、精神'神経性疾患 、脳疾患、心 ·血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および Zまたは治療に有効 である。また、細胞医療ならびに再生医療にも有用である。
現在まで、 CXCR4拮抗作用を有する化合物カ^ヽくつか報告されて 、る。例えば一 般式 (X)
[化 2]
AX— {CH2)n1x-Wx-xx
Figure imgf000007_0001
(式中、 Axは、
[化 3]
R1X R2X R X
Aix一 Gix一 id一 または A1 X— C—— —
A2X
を表わし、 A1Xおよび A2Xはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい単環も しくは多環式の複素芳香族環または置換して 、てもよ 、単環もしくは多環式の芳香 族環を表わし、 G1Xは、単結合または CR2XR3X を表わし、 R1X、 R2X、 R3Xは置換さ れて 、てもよ 、炭素数 1〜6アルキル基等を表わし、 Wxは置換して 、てもよ 、炭素数 1〜7アルキレン基、置換していてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環または 置換していてもよい単環もしくは多環式の芳香族環等を表わし、 xxは、 zlx— CO— Z 2X—等を表わし、 Z 1X、 Z 2Xはそれぞれ独立して、単結合、 NR13X等を表わし、 yXは— CO 等を表わし、 D1Xおよび D2Xはそれぞれ独立して、水素原子または G2X—R4X を表わし、 G2Xは置換していてもよい炭素数 1〜15アルキレン基等を表わし、 R4Xは水 素原子、置換して!/、てもよ!、単環もしくは多環式の複素芳香族環または置換して 、 てもよい単環もしくは多環式の芳香族環等を表わし、 n2Xは 0〜4を表わし、 nlXは 0 〜3を表わし、 Bxは、—NR6XR7X等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみ を抜粋した。 ) で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が CXCR4拮抗作用を有するこ とが開示されている（国際公開第 2003Z029218号パンフレット参照)。
[0021] また、一般式 (Y)
[化 4]
(Y)
Figure imgf000008_0001
(式中、 nlY、 η2Υ、 η3Υは 0〜3を表わし、 R1Y、 R2Y、 R3Y、 R4Y、 R5Y、 R6Yはそれぞ れ独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15アルキル基等を表わし、 A 1Yおよび A2Yはそれぞれ独立して、置換して 、てもよ 、単環もしくは多環式の複素芳 香族環等を表わし、 WYは置換して 、てもよ 、炭素数 1〜 15アルキレン基等を表わし 、 XYは 0、 CH、 NR11Y等を表わし、 DYは— QY—YY—BY等を表わし、 QYは XYが N
2
R11Yの場合には単結合または— CO—等を表わし、 YYは—（CR18YR19Y) —等を m3Y 表わし、 R18Y、 R19Yはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜1 5アルキル基等を表わし、 m3Yは 0〜6を表わし、 BYは— NR25YR26Y等を表わし、 R25 Y、 R26Yは、 XYが CHでない場合には水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15ァ
2
ルキル基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 ) で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグが CX CR4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2004Z024697号パンフ レット参照)。
[0022] さらに、一般式 (Z)
[化 5]
Figure imgf000008_0002
(式中、 nlZ、 n2Z、 n3Zは 0〜3を表わし、 R1Z、 R2Z、 R3Z、 R4Z、 R5Z、 R6Zはそれぞれ 独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15アルキル基等を表わし、また 、 R5 RbZは結合する炭素原子と共にカルボ二ル基を形成していてもよぐ A1Zおよび A2Zはそれぞれ独立して、置換して 、てもよ 、単環もしくは多環式の複素芳香族環等 を表わし、 Wzは置換していてもよいベンゼン環等を表わし、 Xzは 0、 CH、 NR11Z等
2 を表わし、 Dzは— Qz— Yz— Bz等を表わし、 Qzは Xz力 SCHの場合には単結合、— C
2
Ο—、— CONH―、 NR12Z等を表わし、 Yzは—（CR18ZR19Z) —等を表わし、 R18Z、 m3Z
R19Zはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15アルキル基 等を表わし、 m3Zは 0〜6を表わし、 BZは— NR25ZR26Z等を表わし、 R25Z、 R26Zは、 XZ 力 SCHでない場合には水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15アルキル基等を
2
表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 )
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグが CX CR4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2005Z085209号パンフ レット参照)。
特許文献 1：国際公開第 2003Z029218号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2004Z024697号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2005Z085209号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0023] 炎症，免疫性疾患 (例えば関節リウマチ、関節炎、網膜症、肺線維症、移植臓器拒 絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症 (例えばヒト免疫不全ウィルス感染、後天性 免疫不全症候群等)、癌疾患 (例えば癌、癌転移等)等の予防および Zまたは治療 剤、または再生医療用剤は医薬品として有用であり、副作用の少ない、安全な CXC R4拮抗薬の開発が切望されている。
課題を解決するための手段
[0024] 本発明者らは、鋭意検討した結果、驚くべきことに、後述の一般式 (I)で示される化 合物が強!、CXCR4拮抗活性を有することを見出し、本発明を完成した。
[0025] すなわち、本発明は、
[1] 一般式 (I)
[化 6] A1-B1
R— C— G— E—— L ~ J (I)
A2-B2
(式中、 A1および A2はそれぞれ独立して塩基性基を含有する基を表わし; B1および B2はそれぞれ独立して結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺーサーを表わし; Eは 主鎖の原子数 1〜10のスぺーサーを表わし; Lは結合手または主鎖の原子数 1〜4 のスぺーサーを表わし; Jは（1)塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換 基を有して!/ヽてもよ!/ヽ脂肪族炭化水素基、 (2)塩基性基を含有する基によって置換 され、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基、（3)塩基性基を 含有する基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、スピロ結 合した環状基、または (4)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさら に置換基を有して 、てもよ 、架橋した環状基を表わし； Gは GAまたは G1A— G2A— G3 Aを表わし; GAは、結合手、置換基を有していてもよい炭素原子または置換基を有し て!、てもよ 、窒素原子を表わし; G1Aは置換基を有して 、てもよ 、炭素原子を表わし； G2Aは置換基を有していてもよい炭素原子、置換基を有していてもよい窒素原子、酸 化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を表わし; G3Aは結合手または置換基を 有して 、てもよ 、炭素原子を表わし; Rは水素原子または置換基を表わす。 ) で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[2] Rが水素原子である前記 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物また はそれらのプロドラッグ；
[3] A1および A2がそれぞれ独立して置換基を有して 、てもよ 、含窒素複素環であ る前記 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ； [4] 含窒素複素環力イミダゾール環、ベンゾイミダゾール環またはピリジン環である 前記 3記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ； [5] B1および B2で表わされる主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一力 -CH一である
2 前記 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ； [6] Gが— CO—、 -CH 一、 — CH (OH)—、または— NH—である前記 1記載の
2
化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ； [7] Eがベンゼン環またはシクロへキサン環である前記 1記載の化合物、その塩、も しくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[8] Lがー CH —または—CH—NH—(ただし、窒素原子力 に結合するものとす
2 2
る。）である前記 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロ ドラッグ；
[9] Jが（3)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置換基を 有して 、てもよ 、スピロ結合した環状基、または (4)塩基性基を含有する基によって 置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい架橋した環状基である前記 1 記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[10] Jが塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置換基を有し ていてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは 酸化されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、スピロ結合した多環式複素環ま たは架橋した多環式複素環である前記 9記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和 物またはそれらのプロドラッグ；
[11] 少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化され て!、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、スピロ結合した多環式複素環または架 橋した多環式複素環が
[化 7]
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
(基中、—NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )
である前記 10記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ；
[12] スピロ結合した多環式複素環が、（i)少なくとも一つの窒素原子および炭素原 子からなる単環、および Zまたは (ii)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子お よび炭素原子からなる単環を構成環とする 7〜15員のスピロ結合した二環式複素環 である前記 10記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ；
[13] 7〜 15員のスピロ結合した二環式複素環が
[化 8]
Figure imgf000012_0003
(基中、—NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )
である前記 12記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ；
[14] 一般式 (I)が、一般式 (1—1)
[化 9]
Figure imgf000013_0001
(式中、環 A1Aおよび環 A2Aはそれぞれ独立して置換基を有して 、てもよ 、イミダゾー ル環、置換基を有して 、てもよ 、ベンゾイミダゾール環または置換基を有して ヽても よいピリジン環を表わし、 G1は CO—、 -CH 一、 CH (OH) または NH を
2
表わし、環 E1は置換基を有していてもよい 3〜8員の単環環状基を表わし、その他の 記号は前記 1と同じ意味を表わす。 )
である前記 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッ グ；
[15]
[化 10]
—— L - J が
Figure imgf000013_0002
(基中、 LAは (a) - (置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素） - ( 置換基を有して 、てもよ 、窒素原子） -、または (b)置換基を有して!/、てもよ 、二価 の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基を表わし、
(a) LAが—（置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素） - (置換基 を有していてもよい窒素原子）一である場合は、 1は (i) C3〜： L0の単環または二環 式炭素環、または (ii)炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫 黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、 (b) LAが置換基を有して 、てもよ 、二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基であ る場合は、 1は少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまた は酸ィ匕されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜： LO員の単環または二環 式複素環を表わし、
2は (i)塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜 10の単環または二環 式炭素環、（ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子お よび Zまたは酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式 複素環、または (iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくと も一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子 を含有して 、てもよ 、3〜 10員の単環または二環式複素環を表わし、
1および 2は置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基 が 2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。
ただし、 LA中の（置換基を有していてもよい窒素原子）は 1に結合するものとする 。）
である前記 14記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ；
[16]
[化 11]
Figure imgf000014_0001
[化 12]
Figure imgf000015_0001
(基中、 LAは前記 15と同じ意味を表わす。ただし、 LAは— NH—の窒素原子に結合 していてもよぐ—NH—の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )
である前記 15記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ；
[17]
[化 13]
LA - J C J2 が [化 14]
Figure imgf000016_0001
(基中、 LAは前記 15と同じ意味を表わす。ただし、 LAは— NH—の窒素原子に結合 していてもよぐ—NH—の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )
である前記 15記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ；
[18] 一般式 (I)が、一般式 (1—4)
[化 15]
Figure imgf000016_0002
(式中、環 E2は置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいシ クロへキサン環、置換基を有していてもよいシクロペンタン環、置換基を有していても よ 、ピロリジン環または置換基を有して 、てもよ ヽピペリジン環を表わし; Reは（1)水 素原子、（2)シァノ基、（3)保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、（4 )保護基によって保護されて ヽてもよ ヽ水酸基、 (5)保護基によって保護されて!ヽて もよ 、水酸基で置換されて 、てもよ 、C1〜4のアルキル基、または（6)保護基によつ て保護されていてもよいアミノ基を表わし；— LB-JBは (a)— L1B-J1B (基中、 L1Bは— CH— NH—または— CO— NH— (ただし、窒素原子力J1Bに結合するものとする。 )
2
を表わし、 J1Bはモノーまたはジー置換アミノ基によって置換された C4〜7の単環炭素 環を表わす。 ) を表わすか、 (b)
[化 16]
Figure imgf000017_0001
(基中、 L2Bは置換基を有していてもよい炭素原子を表わし、 R1は水素原子または置 換基を表わす。 )
を表わし;その他の記号は前記 1および前記 14と同じ意味を表わす。 )
である前記 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッ グ；
[19] 保護基がォキソ基で置換されて 、てもよい C 1〜4のアルキル基である前記 18 記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[20] G1Aで表わされる置換基を有していてもよい炭素原子の置換基が無存在、水 酸基、ォキソ基または Cl〜4のアルキル基である前記 18記載の化合物、その塩、も しくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[21] G2Aが置換基を有していてもよい窒素原子であり、 G3Aが置換基を有していて もよい炭素原子である前記 18記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ；
[22] G2Aで表わされる置換基を有していてもよい窒素原子の置換基が（1)無存在 、（2) C1〜4のアルキル基、（3)保護基によって保護されていてもよい水酸基で置換 された Cl〜4のアルキル基、（4)保護基によって保護されて!、てもよ 、ァミノ基で置 換された Cl〜4のアルキル基、（5)保護基によって保護されて!、てもよ！/、カルボキシ ル基で置換された Cl〜4のアルキル基、または（6)ピロリジン環、ピぺリジン環または モルホリン環で置換された Cl〜4のアルキル基である前記 21記載の化合物、その塩 、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[23] 保護基がォキソ基で置換されていてもよい Cl〜4のアルキル基である前記 22 記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[24] G3Aで表わされる置換基を有していてもよい炭素原子の置換基が無存在、 C1 〜4のアルキル基、水酸基またはォキソ基である前記 21記載の化合物、その塩、もし くはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[25] — LB— JBが (a)—L1B— J1B (基中の記号は前記 18の記載と同じ意味を表わす )である前記 18記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロド ラッグ；
[26] LB— JBが (b)
[化 17]
Figure imgf000018_0001
(基中の記号は前記 18の記載と同じ意味を表わす。 )
である前記 18記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ；
[27] 一般式 (I)が、一般式 (I 4 a)
[化 18]
Figure imgf000018_0002
1C
(式中、 GdBは— CH または CO—を表わし、 R1しは水素原子、シァノ基、水酸基 で置換された C 1〜4のアルキル基またはァセチルォキシ基で置換された C 1〜4のァ ルキル基を表わし、 R2は水素原子、ヒドロキシェチル、ァセチル、メトキシェチル、ピロ リジニルェチル、モルホリニルェチル、ヒドロキシメチルカルボニル、ジメチルアミノエ チルまたはァセチルアミノエチル基を表わし、 R3は Cl〜4のアルキル基、 C5〜7の 飽和単環炭素環または（3—メチル - 2-チェニル)メチル基を表わす。 ) で示される前記 18記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロ ドラッグ；
[28] 一般式 (I)が、一般式 (1— 5)
[化 19]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R4および R5は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は前記 14およ び前記 18と同じ意味を表わす。 )
で示される前記 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロ ドラッグ；
[29] 一般式 (I)が、一般式 (1— 6)
[化 20]
Figure imgf000019_0002
(式中、 R。は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は前記 14および前記 1 8と同じ意味を表わす。 )
で示される前記 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロ ドラッグ；
[30] 2- {4- [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2 —ィルメチル）プロポキシ]ベンジル } 8— [ (3 メチル 2 -チェ-ル）メチル] - 2 , 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 N— [3— (1H—イミダゾールー 2—ィル）—2— (1 H -イミダゾール 2 ィルメチル）プロピル] N— [4— ({8— [ (3—メチル 2 チ ェ -ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル }メチル）ベンジル]ァセ トアミド、 8 シクロへキシル 2— {4— [3- (1H—イミダゾール一 2—ィル） - 2- (1 H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル]ベンジル } 2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカン、 3— ({4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル )メチル]ベンジル }ァミノ） - 2, 2—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—1— プロパノール、 2— { {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2 ィル)メチル]ベンジル } [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾ ール— 2—ィルメチル）プロピル]アミノ}エタノール、 N— [2 シァノ 3— (1H—イミ ダゾールー 2 ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）プロピル] -N- {4 — [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]ベンジ ル}ァセトアミド、 N- [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾール —2—ィルメチル）プロピル]— 4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ カー 2 ィル)メチル]ベンズアミド、 N- [3- (1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2— ( 1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）プロピル]—4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジァ ザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル] N— (2—メトキシェチル）ベンズアミド、 N
[3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） プロピル]— 4— [ (8—イソブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチ ル]—N— [2—（1 ピロリジ -ル）ェチル]ベンズアミド、 2—ヒドロキシー N— [3— (1 H—イミダゾールー 2—ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル] —N—{4—[ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベ ンジル }ァセトアミド、 N— [3 ヒドロキシ— 2, 2 ビス（1H—イミダゾール— 2—ィル メチル）プロピル]— N— {4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2 ィル)メチル]ベンジル }ァセトアミド、 N- [2- (ジメチルァミノ）ェチル] N— [3— (1H—イミダゾールー 2—ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル ] 4 [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンズ アミド、 N— (2 ァセトアミドエチル） N— [3— (1H—イミダゾール— 2—ィル） - 2 - (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル]—4— [ (8—イソブチル—2, 8- ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンズアミド、 Ν—[3—(1Η—イミダゾー ルー 2 ィル） - 2- (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）プロピル]— 4— [ (8—イソ ブチル—2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]— N— [2— (4—モルホ リニル）ェチル]ベンズアミドまたは 3— ({4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザス ピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンゾィル }ァミノ） 2, 2 ビス（1H—イミダゾー ルー 2—ィルメチル)プロピル ァセタートである前記 1記載の化合物、その塩、もしく はその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[31] 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
[32] CXCR4拮抗剤である前記 31記載の医薬組成物；
[33] CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤、または再生医療用剤で ある前記 31記載の医薬組成物；
[34] CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症候群 、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、肺線維症または移植臓器拒絶反応で あるか、または再生医療用剤が移植医療用剤である前記 33記載の医薬組成物； [35] CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウィルス感染である前記 33記載の医薬 組成物；
[36] 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、 CCR2拮抗 薬、 CCR3拮抗薬、 CCR4拮抗薬、 CCR5拮抗薬、 CXCR4拮抗薬、 HIVインテグラ ーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、 CD4拮抗薬、 HIVの表面抗原に対する抗体、 HI V関連の短鎖干渉 RNA、および HIVのワクチン力 選択される 1種または 2種以上を 糸且み合わせてなる医薬；
[37] 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物 における CXCR4を拮抗する方法；
[38] 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物 における CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療方法；
[39] CXCR4拮抗剤を製造するための前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物
、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用；
[40] CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための前記 1 記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらの プロドラッグの使用；
[41]
[化 21]
—— L - J 力 S
Figure imgf000022_0001
(基中、 3は (i)塩基性基を含有する基によって置換された、架橋した多環式炭素 環、（ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および Z または酸化されて ヽてもよ 、硫黄原子力ゝらなる架橋した多環式複素環、または (iii) 塩基性基を含有する基によって置換されて 、てもよ 、、少なくとも一つの窒素原子を 含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されて ヽてもよ ヽ硫黄原子を含有して ヽ てもよ!、架橋した多環式複素環を表わし、
3は置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上 ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよぐ LAは前記 [15]と同じ意味を 表わす。）
である前記 [14]記載の化合物；
[42]
Figure imgf000023_0001
(基中、 4は (i)塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜15の単環または 縮合した炭素環、（ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素 原子および/または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜15員の単環または 縮合した複素環、または (iii)塩基性基を含有する基によって置換されて 、てもよ 、、 少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていて もよ ヽ硫黄原子を含有して ヽてもよ ヽ 3〜 15員の単環または縮合した複素環を表わ し、
4は置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上 ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよぐ LAは前記 [15]と同じ意味を 表わす。）
である前記 [14]記載の化合物；および
[43] 一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物、またはそれらの プロドラッグの製造方法に関する。 発明の効果
[0026] 本発明化合物は、 CXCR4拮抗作用を有することから、 CXCR4が関与する疾患、 すなわち CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0027] 本明細書中、「結合手」とは、間に他の原子を介さずに直接結合することを意味す る。
本明細書中、「環状基」としては、例えば単環または縮合した環状基、架橋した環 状基、またはスピロ結合した環状基等が挙げられる。この「単環または縮合した環状 基」としては、例えば C3〜15の単環または縮合した炭素環、またはへテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜 15員の単環または縮合した複素環等が挙げられる。ここで「C3〜15の単環また は縮合した炭素環」には、 C3〜15の単環または不飽和縮合炭素環、その一部また は全部が飽和されている縮合した炭素環が含まれる。この「C3〜15の単環または縮 合した不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている縮合した炭素環」として は、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプ タン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、 シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキ セン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シク 口へブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァ ズレン、ノ ーヒドロアズレン、インデン、ノ ーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒ ドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、ノ ーヒドロ ヘプタレン、ビフエ-レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフ テン、フルオレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン、 1, 2, 3, 5, 6, 7—へキ サヒドロ— s—インダセン環等が挙げられる。これらのうち、「C3〜15の単環または縮 合した芳香族炭素環」としては、例えばベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレ ン、アントラセン環等が挙げられる。
「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2 個の硫黄原子を含む 3〜 15員の単環または縮合した複素環」には、ヘテロ原子とし て 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含 む 3〜 15員の単環または縮合した不飽和複素環、その一部または全部が飽和され ている複素環が含まれる。この「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環または縮合した不 飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環」としては、例えばピロ一 ル、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ ン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピ ラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラ ザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼ ピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インド 一ノレ、イソインドーノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン 、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリ ジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリ ン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾォ キセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチ ァゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン 、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレバゾーノレ、 β一力ノレボリン、アタリ ジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチ才フェン、フエノチアジン、 フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、 ペリミジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、 トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒド 口ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピ ペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダ ジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピ ン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼ ピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラ ヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラ ン、チェタン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒ ドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォ キサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テ トラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチア ゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾ リジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロ ォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒド ロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキ サジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチア ジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチア ジァジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチア ジァゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジ ヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソ ベンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソべ ンゾチオフヱン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロイ ンダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタ ラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒド 口ナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テ トラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサ ジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パー ヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、 ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジ ヒドロカノレバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、パーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアク リジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジ ベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒ ドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチォ ラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、 6, 7—ジヒドロ一 5H—シクロペンタ [b]ピラジン、 5H—シクロペンタ [b]ピラジン、イミダゾ [2, l -b] [l, 3]チアゾール、ピリド [2, 3—b]ピラジン、ピリド[ 3, 4— b]ピラジン、 [1, 3]チアゾロ [4, 5— b]ピラジン、チエノ [2, 3—b]ピラジン、 3 , 4ージヒドロー 2H—ビラジノ [2, 3— b] [l, 4]ォキサジン、 6, 7—ジヒドロー 5H—シ クロペンタ [b]ピラジン、イミダゾ [1, 2— a]ピラジン、 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロべ ンタ [b]ピリジン、フロ [3, 2— b]ピリジン、ピリド [2, 3— d]ピリミジン、 2, 3—ジヒドロ —1H—ピロ口 [2, 3—b]ピリジン、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 1, 6—ナフチリジン、 6 , 7, 8, 9ーテトラヒドロー 5H—ピリド [2, 3 d]ァゼピン、 3, 4 ジヒドロー 2H ビラ ノ [3, 2— c]ピリジン、 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン、へキサヒドロー 1H ピ 口リジン、ォクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール、ォクタヒドロシクロペンタ [b]ピロール、 ォクタヒドロピロ口 [3, 2— b]ピロール、ォクタヒドロピロ口 [3, 4— c]ピロール、へキサ ヒドロ一 2H フロ [3, 2— b]ピロール、へキサヒドロ一 2H チエノ [3, 2— b]ピロ一 ル、デカヒドロキノリン、デカヒドロ一 2, 6 ナフチリジン、ォクタヒドロ一 2H キノリジ ン、ォクタヒドロー 1H—ピリド [1, 2— c]ピリミジン、ォクタヒドロー 2H—1, 4 べンゾ ォキサジン、デカヒドロー 1, 5 ナフチリジン、ォクタヒドロー 1H—ピロ口 [3, 4—b]ピ リジン、ォクタヒドロー 1H—ピロ口 [3, 4— c]ピリジン環等が挙げられる。これらのうち 、「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2 個の硫黄原子を含む 3〜 15員の単環または縮合した芳香族複素環」としては、例え ばピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン 、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾール、チアゾ ール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール、インドール、ィ ソインドール、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソべンゾチオフヱ ン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン 、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベン ゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレバ ゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン 、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン環等が挙げられる。
「架橋した環状基」には架橋した多環式炭素環、架橋した多環式複素環が含まれる 。ここで「架橋した多環式炭素環」としては、例えば C4〜15の架橋した多環式炭素 環等が挙げられる。ここで「C4〜 15の架橋した多環式炭素環」としては、例えばビシ クロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプ タン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ビシクロ [2. 2 . 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタン、ノノレアダマンタン、 ビシクロ [2. 1. 1]へキサン、ビシクロ [3. 3. 1]ノナン、ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ビ シクロ [3. 3. 2]デカン環等が挙げられる。 [0030] 「架橋した多環式複素環」としては、例えばへテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1 〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む架橋した多環式複素環 等が挙げられる。「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む架橋した多環式複素環」には、例えば「ヘテロ原 子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原 子を含む 4〜 15員の架橋した多環式複素環」が含まれる。ここで「ヘテロ原子として 1 〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 4 〜15員の架橋した多環式複素環」としては、例えばァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3 . 2. 1]オクタン、ォキサビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1—ァザトリシクロ [3. 3. 1. I3' 7]デカン、 3—ァザ ビシクロ [3. 3. 1]ノナン、 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン環等が挙げられる。
[0031] 「スピロ結合した環状基」には、スピロ結合した多環式炭素環、スピロ結合した多環 式複素環が含まれる。ここで「スピロ結合した多環式炭素環」としては、例えば C7〜l 5のスピロ結合した多環式炭素環等が挙げられる。この「C7〜15のスピロ結合した多 環式炭素環」としては、例えばスピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5 ]ゥンデカン、スピロ [3. 4]オクタン、スピロ [3. 5]ノナン環等が挙げられる。
[0032] 「スピロ結合した多環式複素環」としては、例えばへテロ原子として 1〜4個の窒素 原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含むスピロ結合した 多環式複素環等が挙げられる。この「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個 の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含むスピロ結合した多環式複素環 」にはへテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含むスピロ結合した 7〜 15員の多環式複素環等が含まれる。ここ で「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2 個の硫黄原子を含む 7〜 15員のスピロ結合した多環式複素環」としては、例えばァ ザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサザスピロ [4. 4]ノナン、ジォキサスピロ [4. 4]ノナン、ァ ザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5]デカン、ジチアスピロ [4. 5]デカン、ジォキ サスピロ [4. 5]デカン、ォキサザスピロ [4. 5]デカン、ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 ォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピ 口 [3. 5]ノナン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカ ン、 2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3 , 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 2 ジヒド ロスピロ [インドール一 3, 4，一ピぺリジン]、 2, 3 ジヒドロ一 1H—スピロ [イソキノリン -4, 4'ーピペリジン]、 1 ' , 4'ージヒドロー 2' H—スピロ [ピペリジン 4, 3'—キノリ ン]、 2' , 3，ージヒドロー 1，H—スピロ [ピペリジン 4, 4，一キノリン]、 8 ァザスピロ [4. 5]デカン、 7 ァザスピロ [4. 5]デカン、 3 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2 ァ ザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1—ォキサ 4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1— ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 4ージヒドロスピロ [クロメン 2, 4 ，一ピペリジン]、 2 ァザスピロ [4. 4]ノナン、 7 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 3 ジ ヒドロスピロ [インデン 1, 4，ーピペリジン]、 3, 4ージヒドロー 2H—スピロ [ナフタレ ン一 1, 4，一ピぺリジン]、 3, 4 ジヒドロ一 1H—スピロ [ナフタレン一 2, 4，一ピペリ ジン]、 2 ァザスピロ [4. 5]デカン、 2 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 1，， 2，ージヒドロス ピロ [シクロへキサン一 1, 3，一インドール]、 2' , 3，一ジヒドロ 1，H—スピロ [シクロ へキサン 1, 4，一イソキノリン]、 1 ' , 4，ージヒドロー 2，H—スピロ [シクロへキサン一 1, 3，一キノリン]、 1, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 4]ォ クタン、 1, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 5— ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [4 . 4]ノナン、 1, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2 , 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザ スピロ [3. 5]ノナン、 1, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 6 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 6 ァザスピロ [3. 4]オクタン、 2 ァザ スピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 4, 9 トリァザスピ 口 [5. 5]ゥンデカン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 1—チア一 4, 9 ジァザ スピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 チア—4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン環等が挙 げられる。
本明細書中、「脂肪族炭化水素基」としては、例えば「直鎖状または分枝状の脂肪 族炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」として は、例えば「炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「炭素数 1〜8の脂肪 族炭化水素基」としては、例えば Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 C2〜8 アルキ-ル基等が挙げられる。
[0034] Cl〜8アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、 へキシル、ヘプチル、ォクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。プロピル の異性体基としては、例えばイソプロピルが挙げられ、ブチルの異性体基としては、 例えば sec ブチル、 tert ブチルが挙げられる。
[0035] C2〜8アルケ-ル基としては、例えばビュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、 へキセニノレ、ヘプテニノレ、ォクテ二ノレ、ブタジェニノレ、ペンタジェ二ノレ、へキサジェニ ル、ヘプタジェニル、ォクタジェニル、へキサトリエニル、ヘプタトリエニル、ォクタトリ ェニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
[0036] C2〜8アルキ-ル基としては、例えばェチュル、プロビュル、ブチニル、ペンチ二 ル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ブタジィニル、ペンタジィニル、へキサジ ィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、へキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オタタト リイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
[0037] 本明細書中、「C1〜4のアルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、ィ ソプロピル、ブチル、 sec ブチル、 tert ブチル等が挙げられる。
[0038] 本明細書中、 A1および A2で表わされる「塩基性基を含有する基」としては、塩基性 基を含むものであれば特に限定されない。例えば（1)塩基性基、（2)塩基性基によ つて置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（3)塩基性基に よって置換され、さらに置換基を有して 、てもよ 、環状基等が挙げられる。
[0039] 「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における「脂肪族炭化水素基」は、前記した脂肪族炭化水素基と同じ意味を表わす。
「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」における「 環状基」は、前記した環状基と同じ意味を表わす。
[0040] 「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 または「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」におけ る「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。例えば以下の τとして定義 される置換基等が挙げられる。
Tは、
(1)脂肪族炭化水素基、
(2) C1〜8アルキリデン基（例えばメチリデン、ェチリデン、プロピリデン、ブチリデン、 ペンチリデン、へキシリデン、ヘプチリデン、オタチリデン基およびこれらの異性体等）
(3)環状基、
(4)環状基で置換された脂肪族炭化水素基 (例えばシクロプロピルメチル、シクロペン チルメチル、シクロへキシルメチル、フ ニルメチル、ナフチルメチル、ピリジニルメチ ノレ、シクロプロピノレエチノレ、シクロペンチノレェチノレ、シクロへキシノレェチノレ、フエ二ノレ スェチル、ナフチノレエチノレ、ピリジニノレエチノレ、シクロプロピルプロピル、シクロペンチ ノレプロピノレ、シクロへキシルプロピル、フエニルメチル、フエニルプロピル、ナフチノレプ 口ピル、ピリジ-ルプロピル等）、
(5)水酸基、
(6)— O 脂肪族炭化水素基 (例えばメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、 ブトキシ、イソブトキシ、 tert ブトキシ、ペントキシ、へキシノレオキシ、ヘプチノレオキシ 、ォクチルォキシ、プロぺニルォキシ、ブテニルォキシ、ペンテニルォキシ、へキセニ ルォキシ、プロピニルォキシ、ブチニルォキシ、ペンチニルォキシ、へキシュルォキシ 等)、
(7) 0—環状基（例えばシクロプロピルォキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシ ルォキシ、フエノキシ、ナフチルォキシ、ピリジ-ルォキシ等）、
(8)— O 脂肪族炭化水素 環状基 (例えばシクロペンチルメトキシ、シクロへキシル メトキシ、フエ-ルメトキシ等）、
(9)メルカプト基、
(10)— S 脂肪族炭化水素基 (例えばメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプ ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 tert—ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシ ルチオ、へプチルチオ、ォクチルチオ、プロぺニルチオ、ブテニルチオ、ペンテュル チォ、へキセニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチ二ルチオ、へキシュ ルチオ等）、
(11) S 環状基（例えばシクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシル チォ、フエ-ルチオ、ナフチルチオ、ピリジ-ルチオ等）、
(12)— S 脂肪族炭化水素一環状基 (例えばシクロペンチルメチルチオ、シクロへキ シルメチルチオ、フエ-ルメチルチオ等）、
(13)— S (O) 脂肪族炭化水素基（例えばメチルスルフィエル、ェチルスルフィエル、 プロピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、ブチノレスノレフィニノレ、イソブチノレス ノレフィニノレ、 tert ブチルスルフィエル、ペンチルスルフィエル、へキシルスルフィ- ノレ、ヘプチノレスノレフィニノレ、オタチノレスノレフィニノレ、プロぺニノレスノレフィニノレ、ブテニ ノレスノレフィニノレ、ペンテニノレスノレフィニノレ、へキセニノレスノレフィニノレ、プロピニノレスノレ フィニノレ、ブチニノレスノレフイエノレ、ペンチニノレスノレフイエノレ、へキシュノレスノレフイエノレ 等)、
(14) -S (0)一環状基（例えばシクロプロピルスルフィエル、シクロペンチルスルフィ二 ノレ、シクロへキシノレスノレフィ-ノレ、フエ-ノレスノレフィ-ノレ、ナフチノレスノレフィ-ノレ、ピリ ジニルスルフィ-ル等）、
(15)— S (O) 脂肪族炭化水素一環状基 (例えばシクロペンチルメチルスルフィニル 、シクロへキシルメチルスルフィ -ル、フエ-ルメチルスルフィ-ル等）、
(16)— SO 脂肪族炭化水素基（例えばメチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、プロ
2
ピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホ-ノレ、ブチノレスノレホ-ノレ、イソブチノレスノレホ-ノレ
、 tert ブチノレスノレホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、へキシノレスノレホニノレ、ヘプチノレス ノレホ二ノレ、才クチノレスノレホニノレ、プロぺニノレスノレホニノレ、フテニノレスノレホニノレ、ペンテ ニノレスノレホニノレ、へキセニノレスノレホニノレ、プロピニノレスノレホニノレ、ブチニノレスノレホニ ノレ、ペンチニノレスノレホニノレ、へキシニノレスノレホニノレ等)ゝ
(17) -SO一環状基（例えばシクロプロピルスルホ -ル、シクロペンチルスルホ -ル、
2
シクロへキシノレスノレホ-ノレ、フエ-ノレスノレホニノレ、ナフチノレスノレホ-ノレ、ピリジ-ノレス ルホニル等）、
(18)— SO 脂肪族炭化水素一環状基 (例えばシクロペンチルメチルスルホニル、シ クロへキシノレメチノレスノレホニノレ、フエニノレメチノレスノレホニノレ等)、
(19) O— CO 脂肪族炭化水素基 (例えばメタノィルォキシ、エタノィルォキシ、プ ロパノィルォキシ、イソプロパノィルォキシ、ブタノィルォキシ、イソブタノィルォキシ、 t ert ブタノィルォキシ、ペンタノィルォキシ、へキサノィルォキシ、ヘプタノィルォキシ 、オタタノィルォキシ、プロぺノィルォキシ、ブテノィルォキシ、ペンテノィルォキシ、へ キセノイノレオキシ、プロピノィルォキシ、ブチノィルォキシ、ペンチノィルォキシ、へキ シノィルォキシ等）、
(20) O— CO 環状基（例えばシクロプロピルカルボ-ルォキシ、シクロペンチルカ ルボニルォキシ、シクロへキシルカルボニルォキシ、フエニルカルボニルォキシ、ナフ チルカルボ-ルォキシ、ピリジ-ルカルボ-ルォキシ等）、
(21) O— CO 脂肪族炭化水素 環状基 (例えばシクロペンチルメタノィルォキシ 、シクロへキシルメタノィルォキシ、フエ-ルメタノィルォキシ等）、
(22)— CO 脂肪族炭化水素基 (例えばメタノィル、エタノィル、プロパノィル、イソプ ロパノィル、ブタノィル、イソブタノィル、 tert—ブタノィル、ペンタノィル、へキサノィル 、ヘプタノィル、オタタノィル、プロぺノィル、ブテノィル、ペンテノィル、へキセノィル、 プロピノィル、ブチノィル、ペンチノィル、へキシノィル等）、
(23) CO 環状基（例えばシクロプロピルカルボ-ル、シクロペンチルカルボ-ル、 シクロへキシルカルボニル、フエニルカルボニル、ナフチルカルボニル、ピリジニルカ ルボニル等）、
(24) CO 脂肪族炭化水素 環状基 (例えばシクロペンチルメタノィル、シクロへキ シルメタノィル、フエ-ルメタノィル等）、
(25)ォキソ基、
(26)チォキソ基、
(27)スルフィノ基、
(28)スルホ基、
(29)アミノ基、
(30)モノ またはジ 置換アミノ基 (ここでの「モノ またはジ 置換アミノ基」におけ る「置換基」としては、例えば (1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、（3)環状基によって置 換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。例えばメチルアミ入ェチルアミ入プロ ピルァミノ、イソプロピルアミ入ブチルァミノ、イソブチルアミ入 tert ブチルアミ入ぺ ンチルァミノ、へキシルァミノ、ヘプチルアミ入ォクチルアミ入ジメチルアミ入ジェチ ルァミノ、ジプロピルアミ入ジブチルァミノ、ジペンチルアミ入ジへキシルァミノ、ジへ プチルァミノ、ジォクチルアミ入 N—メチルー N ェチルアミ入シクロプロピルアミノ 、シクロペンチルアミ入シクロへキシルアミ入フエニルアミ入ジフエニルアミ入ジべ ンジルアミ入 N フエ二ルー N—メチルァミノ、 N フエ二ルー N ェチルアミ入 N 一べンジルー N メチルアミ入 N べンジルー N ェチルアミ入 N シクロへキシ ルー N プロピルアミノ等）、
(31)スルファモイル基、
(32)モノ またはジ 置換スルファモイル基（ここでの「モノ またはジ 置換スルフ ァモイル基」における「置換基」としては、例えば (1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、 (3 )環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。例えば N—メチルス ルファモイル、 N ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N—イソプロ ピルスルファモイル、 N ブチルスルファモイル、 N—イソブチルスルファモイル、 N— (tert ブチル）スルファモイル、 N ペンチルスルファモイル、 N へキシルスルファ モイル、 N へプチルスルファモイル、 N ォクチルスルファモイル、 N, N ジメチル スルファモイル、 N, N ジェチルスルファモイル、 N, N ジプロピルスルファモイル
、 N, N—ジブチルスルファモイル、 N, N ジペンチルスルファモイル、 N, N ジへ キシルスルファモイル、 N—メチルー N ェチルスルファモイル、 N シクロプロピル スルファモイル、 N シクロペンチルスルファモイル、 N シクロへキシルスルファモイ ル、 N フエ-ルスルファモイル、 N, N ジフエ-ルスルファモイル、 N, N ジベン ジルスルファモイル、 N フエ-ルー N—メチルスルファモイル、 N フエ-ルー N— ェチルスルファモイル、 N ベンジル— N—メチルスルファモイル、 N ベンジル— N —ェチルスルファモイル、 N シクロへキシル—N プロピルアミノ等）、
(33)カルボキシル基、
(34)— COO 脂肪族炭化水素基 (例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシ カルボニル、 tert ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、へキシノレオキシカノレ ボニル、ヘプチルォキシカルボニル、ォクチルォキシカルボニル、プロぺニルォキシ カノレボニノレ、ブテニノレオキシカノレボニノレ、ペンテニノレオキシカノレボニノレ、へキセニノレ ォキシカルボニル、プロピニルォキシカルボニル、ブチュルォキシカルボニル、ペン チュルォキシカルボ-ル、へキシュルォキシカルボ-ル等）、
(35)— COO 環状基（例えばシクロプロピルォキシカルボ-ル、シクロペンチルォキ シカルボニル、シクロへキシルォキシカルボニル、フエノキシカルボニル、ナフチルォ キシカルボ-ル、ピリジ-ルォキシカルボ-ル等）、
(36) COO 脂肪族炭化水素 環状基 (例えばシクロペンチルメトキシカルボニル 、シクロへキシルメトキシカルボ-ル、フエ-ルメトキシカルボ-ル等）、
(37)力ルバモイル基、
(38)モノ またはジ 置換力ルバモイル基（ここでの「モノ またはジ 置換カルバモ ィル基」における「置換基」としては、例えば (1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、（3)環 状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。例えば N メチルカル バモイル、 N ェチルカルバモイル、 N プロピル力ルバモイル、 N イソプロピル力 ルバモイル、 N ブチルカルバモイル、 N イソブチルカルバモイル、 N—（tert ブ チル）力ルバモイル、 N—ペンチルカルバモイル、 N へキシルカルバモイル、 N— へプチルカルバモイル、 N ォクチルカルバモイル、 N シクロプロピル力ルバモイ ル、 N シクロペンチルカルバモイル、 N シクロへキシルカルバモイル、 N—フエ- ルカルバモイル、 N, N ジメチルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイル、 N
, N ジプロピル力ルバモイル、 N, N ジブチルカルバモイル、 N, N ジペンチル 力ルバモイル、 N, N ジへキシルカルバモイル、 N—メチルー N ェチルカルバモ ィル、 N, N ジフエ-ルカルバモイル、 N, N ジベンジルカルバモイル、 N—フエ- ルー N—メチルカルバモイル、 N—フエ-ルー N ェチルカルバモイル、 N べンジ ルー N—メチルカルバモイル、 N べンジルー N ェチルカルバモイル等）、
(39)— NH— CO 脂肪族炭化水素基 (例えばメタノィルアミ入エタノィルァミノ、プロ パノィルアミ入イソプロパノィルアミ入ブタノィルアミ入イソブタノィルアミ入 tert ブ タノィルアミ入ペンタノィルアミ入へキサノィルアミ入ヘプタノィルァミノ、オタタノィ ルァミノ、プロぺノィルアミ入ブテノィルアミ入ペンテノィルアミ入へキセノィルァミノ 、プロピノィルアミ入ブチノィルアミ入ペンチノィルアミ入へキシノィルァミノ等）、
(40)— NH— CO 環状基（例えばシクロプロピルカルボ-ルアミ入シクロペンチルカ ルボニルァミノ、シクロへキシルカルボニルアミ入フエニルカルボニルアミ入ナフチ ルカルボ-ルァミノ、ピリジ-ルカルボ-ルァミノ等）、
(41) NH— CO 脂肪族炭化水素 環状基 (例えばシクロペンチルメタノィルァミノ 、シクロへキシルメタノィルアミ入フエ-ルメタノィルァミノ等）、
(42)— NH— SO 脂肪族炭化水素基（例えばメチルスルホ -ルアミ入ェチルスル
2
ホニルアミ入プロピルスルホニルアミ入イソプロピルスルホニルアミ入ブチルスルホ ニルアミ入イソブチルスルホニルアミ入 tert—ブチルスルホニルアミ入ペンチルス ルホニルァミノ、へキシルスルホニルアミ入へプチルスルホニルアミ入ォクチルスル ホ-ノレアミノ、プロべ-ノレスノレホニノレァミノ、ブテ-ノレスノレホニノレァミノ、ペンテ-ノレス ノレホニノレアミノ、へキセ-ルスルホ -ルァミノ、プロピ-ルスルホ -ルァミノ、ブチ-ノレ スノレホニノレアミノ、ペンチ-ルスルホ -ルァミノ、へキシュルスルホ -ル等）、
(43) -NH-SO一環状基（例えばシクロプロピルスルホ-ルアミ入シクロペンチル
2
スルホニルァミノ、シクロへキシルスルホ -ルアミ入フエ-ルスルホ-ルアミ入ナフチ ルスルホ -ルァミノ、ピリジニルスルホ -ル等）、
(44) -NH-SO -脂肪族炭化水素 環状基 (例えばシクロペンチルメチルスルホ
2
-ルアミ入シクロへキシルメチルスルホ -ルアミ入フエ-ルメチルスルホ -ル等）、
(45)シァノ基、
(46)ヒドラジノ基、
(47)ニトロ基、
(48)ニトロソ基、
(49)イミノ基、
(50)モノ一置 ミノ基 (ここでのモノ一置 ミノ基における「置換基」としては、例え ば (1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素 基、（4)水酸基、（5)— O 脂肪族炭化水素基、（6)— O 環状基、（7)— O 脂肪族炭 化水素一環状基等が挙げられる。例えばメチルイミ入ェチルイミ入プロピルイミノ、 イソプロピルイミ入ブチルイミノ、イソブチルイミ入（tert—ブチル)イミ入ペンチルイ ミ入へキシルイミ入ヘプチルイミ入ォクチルイミ入シクロプロピルイミ入シクロペン チノレイミノ、シクロへキシルイミ入フエニルイミ入ベンジルイミ入ヒドロキシイミ入エト キシィミノ、プロポキシイミ入イソプポキシイミ入ブトキシイミ入シクロペントキシィミノ 、シクロへキシルォキシイミ入フエノキシイミ入ベンジルォキシィミノ等）、
(51)ハロゲン原子 (例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(52) 1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基（例えばフルォロメチル、ジ フルォロメチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル等）、
(53) 1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメトキシ基 (例えばフルォロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ等）等が挙げられる。これら 任意の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換して!/、て もよい。好ましくは、 1〜8個、より好ましくは 1〜5個置換していてもよい。 T中の「脂肪 族炭化水素基」および「環状基」は、それぞれ前記と同じ意味を表わす。また「-脂肪 族炭化水素基一」とは、二価の脂肪族炭化水素基を表わし、例えば前記「脂肪族炭 化水素基」から、さらに任意の水素原子を一つ除いた二価基等が挙げられる。
「塩基性基を含有する基」における「塩基性基」としては、塩基性窒素原子を含むも のであれば特に限定されない。例えば (a)アミノ基、（b)アミジノ基、（c)グァニジノ基 、（d)ヒドラジノ基、（e)モノ一またはジ一置換アミノ基、（f)モノー、ジ一またはトリ一置 換アミジノ基、（g)モノー、ジー、トリ一またはテトラ一置換グァ -ジノ基、（h)モノ一、 ジーまたはトリー置換ヒドラジノ基、（i)置換基を有していてもよい含窒素複素環基等 が挙げられる。ここでの「モノ一またはジ一置換アミノ基」における「置換基」としては、 例えば (1)置換基で置換された環状基 (置換基は前記 Tとして例示した置換基等が挙 げられ、環状基は前記と同じ意味を表わす)、（2)置換基で置換された脂肪族炭化水 素基 (置換基は前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、脂肪族炭化水素基は前 記と同じ意味を表わす)、（3)置換基で置換された環状基によって置換された脂肪族 炭化水素基 (置換基は前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、脂肪族炭化水素 基および環状基は前記と同じ意味を表わす)、（4)前記 Tとして例示した置換基が挙 げられ、これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だ け置換していてもよい。好ましくは、 1〜8個、より好ましくは 1〜5個置換していてもよ い。「モノ一またはジ一置換アミノ基」としては、例えばメチルアミ入ェチルァミノ、プロ ピルァミノ、イソプロピルアミ入ブチルァミノ、イソブチルアミ入 tert ブチルアミ入ぺ ンチルァミノ、へキシルァミノ、ヘプチルアミ入ォクチルアミ入ジメチルアミ入ジェチ ルァミノ、ジプロピルアミ入ジブチルァミノ、ジペンチルアミ入ジへキシルァミノ、ジへ プチルァミノ、ジォクチルアミ入 N—メチルー N ェチルアミ入シクロプロピルアミノ 、シクロペンチルアミ入シクロへキシルアミ入フエニルアミ入ジフエニルアミ入ジべ ンジルアミ入 N フエ二ルー N—メチルァミノ、 N フエ二ルー N ェチルアミ入 N —ベンジル— N—メチルアミ入 N ベンジル— N ェチルアミ入 N ベンジル— N —シクロへキシルアミ入 N シクロへキシル N プロピルアミ入 N シクロへキシ ル一 N— (3—ヒドロキシプロピル）アミ入 N— (4—ヒドロキシシクロへキシル） -N - プロピルアミ入 N— (4—ヒドロキシシクロへキシル） -N - (3—ヒドロキシプロピル）ァ ミ入 N— (4—ヒドロキシシクロへキシル）メチル N プロピルアミ入 N シクロへキ シル— N ァセチルアミ入 N— (3—メトキシプロピル）—N プロピルアミ入 N— (2 —カルボシキエチル）—N プロピルアミ入 N— (2—ェチルプロピル） N プロピ ルァミノ、 N シクロへキシル N— (メチルスルホ -ル）アミ入 N— (テトラヒドロビラ ン— 4—ィル）—N プロピルアミ入 N— (インダン— 2—ィル）—N プロピルアミノ 等が挙げられる。
「モノ-、ジ—またはトリ—置換アミジノ基」における「置換基」としては例えば (1)脂肪 族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす)、（2)環状基 (前記と同じ意味を表わす)、（3 )環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素基および環状基は 前記と同じ意味を表わす)等が挙げられる。「モノー、ジ—またはトリ—置換アミジノ基 」としては、例えばメチルアミジ入ェチルアミジ入プロピルアミジ入イソプロピルアミ ジ入ブチルアミジノ、イソブチルアミジ入 tert ブチルアミジ入ペンチルアミジ入へ キシルアミジノ、ヘプチルアミジ入ォクチルアミジ入 N, N ジメチルアミジ入 N, N 'ージメチルアミジノ、 N, N, N ' トリメチルアミジ入 N, N ジェチルアミジノ、 N, N ，ージェチルアミジノ、 N, N, N， 一トリェチルアミジ入 N, N ジプロピルアミジノ、 N , N'ージプロピルアミジ入 N, N, N' トリプロピルアミジノ、 N, N—ジブチルアミジ ノ、 N, N'—ジブチルアミジノ、 N, N, N，—トリブチルアミジ入 N, N ジペンチルァ ミジ入 N, N'ージペンチルアミジ入 N, N, N' トリペンチルアミジ入 N, N ジへ キシノレアミジノ、 N, N'ージへキシノレアミジノ、 N, N, N' トリへキシルアミジ入 N, N ジへプチルアミジノ、 N, N'—ジヘプチルアミジ入 N, N, N'—トリへプチルアミ ジ入 N, N ジォクチルアミジ入 N, N'ージォクチルアミジ入 N, N, N' トリオク チルアミジ入 N—メチルー N ェチルアミジ入 N—メチルー N' ェチルアミジノ、 シクロプロピルアミジ入シクロペンチルアミジ入シクロへキシルアミジノ、フエニルアミ ジ入 N, N ジフエ二ルアミジ入 N, N，—ジフエニルアミジ入 N, N, N，—トリフエ二 ルアミジ入 N, N ジベンジルアミジ入 N, N'—ジベンジルアミジ入 N, N, N，—ト リベンジルアミジ入 N フエニル N，一メチルアミジ入 N フエニル N，一ェチル アミジノ、 N ベンジル一 N—メチルアミジ入 N ベンジル一 N ェチルアミジノ等が 挙げられる。
「モノー、ジー、トリ一またはテトラ一置換グァ -ジノ基」における「置換基」としては 例えば (1)脂肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす)、（2)環状基 (前記と同じ意 味を表わす)、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素基 および環状基は前記と同じ意味を表わす)等が挙げられる。「モノー、ジー、トリ-ま たはテトラ一置換グァ -ジノ基」としては、例えばメチルダァ-ジ入ェチルダァ -ジノ 、プロピルグァニジ入イソプロピルグァニジ入ブチルダァニジ入イソブチルダァニ ジ入 tert ブチルダァニジ入ペンチルグァ二ジノ、へキシルグァニジノ、ヘプチルダ ァニジノ、オタチルダァニジ入 N, N ジメチルダァニジノ、 N, N，—ジメチルダァニ ジ入 N, N, N'—トリメチルダァニジ入 N, N, N' , N' '—テトラメチルダァニジ入 N , N ジェチルダァ-ジノ、 N, N，—ジェチルダァ-ジ入 N, N, N，—トリエチルダ ァ-ジノ、 N, N, Ν' , Ν"—テトラエチルダァ-ジ入 Ν, Ν ジプロピルグァ-ジノ、 Ν, Ν，—ジプロピルグァ -ジ入 Ν, Ν, Ν，—トリプロピルグァ -ジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν， ，—テトラプロピルグァニジ入 Ν, Ν ジブチルダァニジノ、 Ν, Ν，—ジブチルダァニ ジ入 Ν, Ν, N'—トリブチルダァニジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラブチルダァニジノ、 Ν, Ν ジペンチノレグァニジノ、 Ν, N'—ジペンチノレグァニジノ、 Ν, Ν, N' トリペン チルダァ-ジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラペンチルダァ-ジ入 Ν, Ν ジへキシルグ ァニジノ、 N, N，一ジへキシノレグァニジノ、 N, N, N，一トリへキシルグァニジ入 N, N, Ν' , Ν"ーテトラへキシルグァ -ジ入 Ν, Ν ジヘプチルダァ-ジ入 Ν, Ν，一 ジヘプチルダァ-ジノ、 Ν, Ν, Ν，—トリへプチルグァ -ジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν"—テト ラヘプチルダァニジ入 Ν, Ν ジォクチルグァニジ入 Ν, N'—ジォクチルグァニジ 入 Ν, Ν, N'—トリオクチルグァニジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν"—テトラオクチルグァニジノ 、 Ν—メチル Ν ェチルダァ-ジ入 Ν—メチル N'—ェチルダァ-ジノ、シクロプ 口ピルグァニジ入シクロペンチルグァニジ入シクロへキシルグァニジ入フエニルダ ァニジノ、 Ν, Ν ジフエ二ノレグァニジノ、 Ν, N'—ジフエ二ノレグァニジノ、 Ν, Ν, N' トリフエ二ノレグァニジノ、 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラフエ二ノレグァニジノ、 Ν, Ν ジべ ンジノレグァニジノ、 Ν, N'—ジベンジノレグァニジノ、 Ν, Ν, N'ートリベンジルグァ二 ジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν"—テトラベンジルグァ-ジ入 Ν フエ-ル Ν，一メチルグァ -ジ入 Ν フエ-ル Ν，一ェチルダァ-ジノ、 Ν ベンジル一 Ν—メチルダァ-ジ 入 Ν べンジルー Ν ェチルダァ -ジノ等が挙げられる。
「モノ-、ジ—またはトリ—置換ヒドラジノ基」における「置換基」としては、例えば (1) 脂肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす)、（2)環状基 (前記と同じ意味を表わす )、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素基および環状 基は前記と同じ意味を表わす)等が挙げられる。「モノー、ジ一またはトリ一置換ヒドラ ジノ基」としては、例えばメチルヒドラジ入ェチルヒドラジ入プロピルヒドラジ入イソプ 口ピルヒドラジ入ブチルヒドラジ入イソブチルヒドラジ入 tert ブチルヒドラジ入ペン チルヒドラジノ、へキシルヒドラジノ、ヘプチルヒドラジノ、ォクチルヒドラジノ、 N, N— ジメチルヒドラジ入 N, N'ージメチルヒドラジ入 N, N, N' トリメチルヒドラジ入 N, N ジェチルヒドラジ入 N, N'ージェチルヒドラジ入 N, N, N' トリェチルヒドラジ 入 N, N ジプロピルヒドラジ入 N, N，一ジプロピルヒドラジ入 N, N, N，一トリプロ ピルヒドラジ入 N, N ジブチルヒドラジ入 N, N' ジブチルヒドラジ入 N, N, N' トリブチルヒドラジ入 N, N ジペンチルヒドラジ入 N, N'ージペンチルヒドラジ入 N, N, N' トリペンチルヒドラジ入 N, N ジへキシルヒドラジノ、 N, N'ージへキシ ルヒドラジ入 N, N, N' トリへキシルヒドラジ入 N, N ジヘプチルヒドラジ入 N, N 'ージヘプチルヒドラジ入 N, N, N' トリへプチルヒドラジ入 N, N ジォクチルヒド ラジ入 N, N'ージォクチルヒドラジ入 N, N, N' トリオクチルヒドラジ入 N メチル N ェチルヒドラジ入 N—メチルー N' ェチルヒドラジ入シクロプロピルヒドラジノ 、シクロペンチルヒドラジ入シクロへキシルヒドラジ入フエニルヒドラジ入 N, N ジフ ェニルヒドラジ入 N, N'ージフエニルヒドラジ入 N, N, N' トリフエニルヒドラジノ、 N, N ジベンジルヒドラジノ、 N, N'ージベンジルヒドラジノ、 N, N, N' トリベンジ ルヒドラジ入 N—フエ二ルー N，一メチルヒドラジ入 N—フエ二ルー N，一ェチルヒドラ ジ入 N べンジルー N メチルヒドラジ入 N べンジルー N ェチルヒドラジノ等が 挙げられる。
「置換基を有して!/、てもよ!/、含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例 えばヘテロ原子として少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸 化されて!/、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜11員の単環または二環式複 素環であり、かつ塩基性を示す複素環等が挙げられる。ここで「ヘテロ原子として少 なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄 原子を含有して 、てもよ 、3〜11員の単環または二環式複素環であり、かつ塩基性 を示す複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリァゾール、ピラゾール、ピ リジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、ォキサゾーノレ、チアゾ ール、イソォキサゾール、イソチアゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソ キノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、アジリジン、 ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒド ロアゼピン、パーヒドロジァゼピン、インドリン、イソインドリン、キナゾリン、テトラヒドロキ ノリン、パーヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、テトラヒドロ ナフチリジン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロべンゾイミダゾール、パー ヒドロべンゾイミダゾール、カルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、キヌタリジン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 4, 9 トリァザス ピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 9 ジァザスピロ [5 . 5]ゥンデカン、 1, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 4]オタ タン、 1, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 5 ジ ァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザス ピロ [3. 5]ノナン、 1, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 8 ジァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 6 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 6 ァザスピロ [3. 4]オクタン、 2 ァザス ピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [ 5. 5]ゥンデカン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 1—チア一 4, 9 ジァザス ピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 チア—4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン環等が挙げ られる。
[0047] 「置換基を有して 、てもよ 、含窒素複素環」における「置換基」としては、前記 Tとし て例示した置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、 置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。好ましくは、 1〜8個、より好ましくは 1 〜5個置換していてもよい。
[0048] 本明細書中、環 A1Aおよび環 A2Aで表わされる「置換基を有して 、てもよ 、イミダゾ ール環、置換基を有して 、てもよ 、ベンゾイミダゾール環または置換基を有して！/、て もよ 、ピリジン環」の「置換基」としては、例えば前記 Tとして例示した置換基等が挙げ られ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個、好ましくは 1〜2個置換し ていてもよい。
[0049] 本明細書中、 B1および B2で表わされる「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」、およ び Lで表わされる「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜4個連 なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるよ うに数えるものとする。例えば 1, 2 シクロペンチレンは主鎖の原子数を 2個、 1, 3— シクロペンチレンは主鎖の原子数を 3個として数える。「主鎖の原子数 1〜4のスぺ一 サー」としては、例えば— O—、— S―、— CO—、 -so- , -SO―、置換基を有し
2
て!、てもよ!/、二価の窒素原子、置換基を有して!/、てもよ!/、二価の炭素数 1〜4の脂肪 族炭化水素基、および置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環状基から 任意に選択される 1〜4個からなる、主鎖の原子力^〜 4個連なっている二価基等が 挙げられる。
[0050] 「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」としては、― NH の他、「一 NH—」 基中の水素原子が任意に、前記 Tとして例示したうち (1)脂肪族炭化水素基、（2)環状 基、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基、（4)水酸基、（5)— O 脂肪族 炭化水素基、（6)— O 環状基、（7)— O 脂肪族炭化水素一環状基、 (8) -SO 脂
2 肪族炭化水素基、 (9) -SO一環状基、（10) SO 脂肪族炭化水素一環状基、 (11
2 2
)— CO—脂肪族炭化水素、（12) CO 環状基、（13) CO—脂肪族炭化水素—環 状基、（14)カルボキシル基、（15) COO 脂肪族炭化水素基、（16) COO 環状 基、（17) COO 脂肪族炭化水素 環状基等に置換したものを表わす。
[0051] 「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」における「二 価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」としては、例えば Cl〜4アルキレン基 (例え ば— CH—、― (CH ) —、― (CH ) —、― (CH ) —等）、 C2〜47ルケ-レン基
2 2 2 2 3 2 4
(例えば— CH = CH―、― CH― CH = CH―、― CH = CH— CH―、―（CH )
2 2 2 2
― CH = CH―、 一 CH = CH— (CH ) ―、 一 CH― CH = CH— CH—等）、 C2〜
2 2 2 2
4ァノレキ-レン基（例えば一 C≡C一、 一 CH― C≡C 、 一 C≡C— CH —、 一 （C
2 2
H ) C≡C一、 C≡C一（CH ) 一、 CH— C≡C CH—等）等が挙げられ
2 2 2 2 2 2
る。また、「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」にお ける「置換基」としては、例えば前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これらの 任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個、好ましくは 1〜 2個置換して 、てもよい。
[0052] 「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基」における「二価の 3〜8 員の単環環状基」としては、例えば「C3〜8の単環環状基」から任意の 2個の水素原 子を除!、てできる二価基等が挙げられる。ここでの「C3〜8の単環環状基」としては、 例えば「C3〜8の単環炭素環」、「3〜8員の単環複素環」等が挙げられる。「C3〜8 の単環炭素環」には、 C3〜8の単環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和され ている炭素環が含まれる。この「C3〜8の単環不飽和炭素環、その一部または全部 が飽和されている炭素環」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペン タン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロ才クタン、シクロペンテン、シクロへキセ ン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロ へブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン環等が挙げられる。これらのうち、「C3〜 8の単環芳香族炭素環」としては、例えばベンゼン環等が挙げられる。 「3〜8員の単環複素環」としては、例えば「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環複素環 」等が挙げられる。ここで「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環複素環」には、ヘテロ原 子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原 子を含む 3〜8員の単環不飽和複素環、その一部または全部が飽和されて 、る複素 環が含まれる。この「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子お よび Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環不飽和複素環、その一部ま たは全部が飽和されている複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリァゾ ール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、 ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾ ール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、 ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チ ァジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン 、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テト ラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミ ジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダ ジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン 、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロ ォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒド ロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒド 口チェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォ キサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリ ジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾ ール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラ ザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、 ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキ サジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン 、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピ ン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロ チアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒド 口チアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、 ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。こ れらのうち、「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zま たは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環芳香族複素環」としては、例えばピロ ール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミ ジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、 イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール環等が挙げられる。「 置換基を有して ヽてもよ ヽ二価の 3〜8員の単環環状基」における「置換基」としては 、例えば (1)置換基で置換された脂肪族炭化水素基 (ここでの置換基は前記 Tとして 例示した置換基等を表わす)、（2)置換基で置換された環状基 (ここでの置換基は前 記 Tとして例示した置換基等を表わす)、（3)前記 Tとして例示した置換基等が挙げら れ、これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜8個、好ましくは 1〜5個置換してい てちよい。
本明細書中、 Eで表わされる「主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」とは、主鎖の原 子が 1〜10個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原 子が最小となるように数えるものとする。例えば
[化 23]
Figure imgf000045_0001
は、主鎖の原子数を 4個、
[化 24]
Figure imgf000046_0001
は、主鎖の原子数を 6個、
[化 25]
Figure imgf000046_0002
は、主鎖の原子数を 6個と数えるものとする。「主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」と しては、例えば— O—、— S―、— CO—、 -so- , -SO―、置換基を有していて
2
もよ 1、二価の窒素原子、置換基を有して!/、てもよ 、二価の炭素数 1〜 10の脂肪族炭 化水素基、および置換基を有していてもよい二価の 3〜15員の環状基から任意に選 択される 1〜10個力もなる、主鎖の原子が 1〜10個連なっている二価基等が挙げら れる。「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」は、前記したものと同じ意味を表 わす。「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜10の脂肪族炭化水素基」にお ける「二価の炭素数 1〜10の脂肪族炭化水素基」としては、例えば Cl〜10アルキレ ン基（メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン 、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン基およびそれらの異性 体）、 C2〜10アルケ-レン基（エテュレン、プロべ-レン、ブテ-レン、ペンテ-レン、 へキセ-レン、ヘプテ-レン、オタテ-レン、ノネ-レン、デセ-レン基およびそれらの 異性体）、 C2〜10アルキ-レン基（ェチ二レン、プロピ-レン、プチ-レン、ペンチ二 レン、へキシュレン、へプチ-レン、ォクチ-レン、ノ--レン、デシ-レン基およびそ れらの異性体)等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜 10の脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば (1)置換基で置換された 脂肪族炭化水素基 (ここでの置換基は前記 Tとして例示した置換基を表わす)、（2)置 換基で置換された環状基 (ここでの置換基は前記 Tとして例示した置換基を表わす） 、（3)前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能 な位置に 1〜5個、好ましくは 1〜2個置換していてもよい。「置換基を有していてもよ い二価の 3〜15員の環状基」における「二価の 3〜15員の環状基」とは、例えば「3 〜15員の環状基」から任意の 2個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられる 。ここで「3〜15員の環状基」としては、例えば前記で定義した C3〜15の単環または 縮合した炭素環、 C4〜 15の架橋した多環式炭素環、または C7〜 15のスピロ結合し た多環式炭素環、あるいはヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環または縮合した複素環 、ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個 の硫黄原子を含む 4〜15員の架橋した多環式複素環、ヘテロ原子として 1〜4個の 窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 7〜15員 のスピロ結合した多環式複素環等が挙げられる。「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜15員の環状基」における「置換基」としては、例えば前記 Tとして例示した置換基 等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個、好ましくは 1〜2 個置換していてもよい。
[0055] 本明細書中、環 E1で表わされる「置換基を有していてもよい 3〜8員の単環環状基」 は前記 B1において定義したものと同じ意味を表わす。
[0056] 本明細書中、環 E2で表わされる「置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を 有していてもよいシクロへキサン環、置換基を有していてもよいシクロペンタン環、置 換基を有して 、てもよ 、ピロリジン環または置換基を有して 、てもよ 、ピペリジン環」 における「置換基」としては、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、 CO— 脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、 COO 脂肪族炭化水素基等か挙げられる 。ここで、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、 C O 脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、 COO 脂肪族炭化水素基等か挙げら れる。
[0057] 本明細書中、 LAで表わされる「一（置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪 族炭化水素） （置換基を有していてもよい窒素原子）一」における「一（置換基を有 していてもよい窒素原子）一」とは、前記「置換基を有していてもよい二価の窒素原子 」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素」 における「炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素」としては、例えば Cl〜3アルキレン基 (例 えばメチレン、エチレン、トリメチレン等）、 C2〜37ルケ-レン基（例えばエテュレン、 プロべ-レン等）、 C2〜3のアルキ-レン基（例えばェチ-レン、プロピ-レン等）等 が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素」に おける「置換基」としては、例えば前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これら の任意の置換基は置換可能な位置に 1〜3個置換して 、てもよ 、。
[0058] 本明細書中、 LAで表わされる「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂 肪族炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。
[0059] 本明細書中、 Jで表わされる「塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換 基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基」としては、（1)塩基性基によって置換され、 さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)塩基性基によって置換され た環状基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（3) 塩基性基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、さらに置換基を 有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基が挙げられる。また、 Jで表わされる「塩基性基を 含有する基によって置換され、さらに置換基を有して ヽてもよ ヽ単環または縮合した 環状基」としては、（1)塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい単 環または縮合した環状基、（2)塩基性基によって置換された環状基によって置換され 、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基、（3)塩基性基によって 置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい単 環または縮合した環状基が挙げられる。 Jで表わされる「塩基性基を含有する基によ つて置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、スピロ結合した環状基」と しては、（1)塩基性基によって置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい スピロ結合した環状基、（2)塩基性基によって置換された環状基によって置換されて いてもよぐさらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基、（3)塩基性基によ つて置換された脂肪族炭化水素基によって置換されていてもよぐさらに置換基を有 して 、てもよ 、スピロ結合した環状基が挙げられる。また、 Jで表わされる「塩基性基を 含有する基によって置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい架橋した 環状基」としては、（1)塩基性基によって置換されていてもよぐさらに置換基を有して V、てもよ 、架橋した環状基、（2)塩基性基によって置換された環状基によって置換さ れていてもよぐさらに置換基を有していてもよい架橋した環状基、（3)塩基性基によ つて置換された脂肪族炭化水素基によって置換されていてもよぐさらに置換基を有 して 、てもよ!/、架橋した環状基が挙げられる。ここで「塩基性を含有する基によって置 換され、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基」における「単環 または縮合した環状基」とは前記「環状基」における単環または縮合した環状基」と同 じ意味を表わす。「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置換 基を有して 、てもよ 、スピロ結合した環状基」における「スピロ結合した環状基」とは 前記「環状基」における「スピロ結合した多環式環状基」と同じ意味を表わす。「塩基 性基を含有する基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、架 橋した環状基」の「架橋した環状基」としては、前記「環状基」における「架橋した多環 式環状基」と同じ意味を表わす。
本明細書中、 Jで表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく 、さらに置換基を有していてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素 原子および Zまたは酸ィ匕されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、スピロ結合 した多環式複素環または架橋した多環式複素環」における「少なくとも一つの窒素原 子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄原子を含有し ていてもよいスピロ結合した多環式複素環または架橋した多環式複素環」には、少な くとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていてもよ
V、硫黄原子を含有して!/、てもよ 、スピロ結合した多環式複素環、および少なくとも一 つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄 原子を含有していてもよい架橋した多環式複素環が含まれる。「少なくとも一つの窒 素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは硫黄原子を含有していてもよいスピ 口結合した多環式複素環」としては、例えばァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサザスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、ォキサザスピロ [4. 5]デカン、ァザスピロ [5 . 5]ゥンデカン、 2, 7—ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカン 、 2, 7—ジァザスピロ [4. 5]デカン 2, 9—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 8—ジ ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7—ジァザス ピロ [4. 4]ノナン、 1, 2—ジヒドロスピロ [インドール一 3, 4，一ピぺリジン]、 2, 3—ジ ヒドロ一 1H—スピロ [イソキノリン一 4, 4，一ピぺリジン]、 1 ' , 4，一ジヒドロ一 2，H—ス ピロ [ピペリジン 4, 3，一キノリン]、 2，， 3，ージヒドロー 1，H—スピロ [ピペリジンー4 , 4，一キノリン]、 8—ァザスピロ [4. 5]デカン、 8—ァザスピロ [4. 5]デカン、 7—ァザ スピロ [4. 5]デカン、 3 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2 ァザスピロ [5. 5]ゥンデ カン、 1 ォキサ 4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 ォキサ 4, 9 ジァザ スピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4，一ピぺリジン]、 2 ァ ザスピロ [4. 4]ノナン、 7 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 3 ジヒドロスピロ [インデン一 1, 4，一ピぺリジン]、 3, 4 ジヒドロ一 2H—スピロ [ナフタレン一 1, 4，一ピぺリジン] 、 3, 4 ジヒドロ一 1H—スピロ [ナフタレン一 2, 4，一ピぺリジン]、 2 ァザスピロ [4. 5]デカン、 2 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 1，， 2，一ジヒドロスピロ [シクロへキサン一 1, 3，一インドール]、 2' , 3，一ジヒドロ 1，H—スピロ [シクロへキサン一 1, 4，一イソキ ノリン]、 1 ' , 4，ージヒドロー 2，H—スピロ [シクロへキサン一 1, 3，一キノリン]、 1, 6— ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピ 口 [3. 5]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 5]ノナン 、 1, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 8 ジァザ スピロ [4. 5]デカン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 4] オクタン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 9 —ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 6 ァザス ピロ [3. 5]ノナン、 6 ァザスピロ [3. 4]オクタン、 2 ァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 3 , 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 1 チア 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 チア—4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン等が挙げられる。「少なくとも一つの 窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは硫黄原子を含有していてもよい 架橋した多環式複素環」としては、例えばァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシ クロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オタ タン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1—ァザトリシクロ [3. 3. 1. I3' 7]デカン、 3 ーァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン、 3, 7 ジァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン等が挙げられ る。
本明細書中、 Jで表わされる「少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる 単環、および Zまたは少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原 子力もなる単環を構成環とする 7〜 15員のスピロ結合した二環式複素環」には（1)二 つの (a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員の単環がスピロ 縮合してなる 7〜 15員のスピロ結合した二環式複素環、（2) (a)少なくとも一つの窒素 原子、および炭素原子力 なる 4〜8員の単環、および (b)少なくとも一つの窒素原子 、一つの酸素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員の単環がスピロ縮合してなる 7 〜 15員のスピロ結合した二環式複素環、および（3)二つの (b)少なくとも一つの窒素 原子、一つの酸素原子、および炭素原子力 なる単環カ^ピ口縮合してなる 7〜15 員のスピロ結合した二環式複素環が含まれる。
[0062] 「（1)二つの (a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる 4〜8員の単環 力 Sスピロ縮合してなる 7〜15員のスピロ結合した二環式複素環」とは、「(a)少なくとも 一つの窒素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員の単環」から任意に選ばれる二つ の環が一つの炭素原子を共有して!/、ることを表わす。共有する炭素原子は単環を構 成する炭素原子であれば、いずれの炭素原子でもよい。
[0063] 「（2) (a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員の単環、およ び (b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員 の単環カ^ピ口縮合してなる 7〜15員のスピロ結合した二環式複素環」とは、「(a)少な くとも一つの窒素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員の単環」から任意に選ばれ る一つの環と、「(b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子か らなる 4〜8員の単環」力 任意に選ばれる一つの環力 一つの炭素原子を共有して いることを表わす。共有する炭素原子は単環を構成する炭素原子であれば、いずれ の炭素原子でもよい。
[0064] 「（3)二つの (b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子から なる単環がスピロ縮合してなる 7〜15員のスピロ結合した二環式複素環」とは、「(b)少 なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環」から任意 に選ばれる二つの環が一つの炭素原子を共有して 、ることを表わす。共有する炭素 原子は単環を構成する炭素原子であれば、 V、ずれの炭素原子でもよ!/、。
[0065] 「少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員の単環」としては、例 えばァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ァゼパン、 1, 4 ジァゼパン、 ァゾカン、 1, 4 ジァゾカン、 1, 5 ジァゾカン等が挙げられる。
[0066] 「少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員の 単環」としては、例えば 1, 4ーォキサゼパン、 1, 4ーォキサゾカン、 1, 5—ォキサゾカ ン、モルホリン等が挙げられる。
[0067] 「（1)二つの (a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる 4〜8員の単環 力 Sスピロ縮合してなる 7〜15員のスピロ結合した二環式複素環」としては、例えば 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7 ジァザスピ 口 [4. 5]デカン、 2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 8 ジァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 3, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 、 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン等が挙げられる。
[0068] 「（2) (a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員の単環、およ び (b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員 の単環カ^ピ口縮合してなる 7〜15員のスピロ結合した二環式複素環」としては、例 えば 1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 ォキサ 4, 8 ジァザ スピロ [5. 5]ゥンデカン等が挙げられる。
[0069] 「（3)二つの (b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子から なる単環がスピロ縮合してなる 7〜15員のスピロ結合した二環式複素環」としては、例 えば 2, 9 ジォキサ一 5, 12 ジァザスピロ [6. 6]トリデカン等が挙げられる。
[0070] また、 J基中の「置換基」とは、特に限定されない。例えば前記 Tとして例示した置換 基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していて もよ!ヽ。 Jが塩基性基を含有する基で置換されて!、る場合には、任意の置換基は置換 可能な位置に 1〜5個置換していてもよい。さらに、 J基中の「脂肪族炭化水素基」、「 環状基」および「塩基性基を含有する基」は、それぞれ前記「脂肪族炭化水素基」、 前記「環状基」および前記 A1および A2中の「塩基性基を含有する基」と同じ意味を表 わす。
[0071] 本明細書中、 1で表わされる「C3〜： LOの単環または二環式炭素環」には C3〜l 0の単環または二環式不飽和炭素環、 C3〜 10の一部または全部が飽和されている 単環または二環式炭素環が含まれる。例えばベンゼン、ァズレン、ナフタレン、シクロ プロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロォクタ ン、シクロノナン、シクロデカン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シク 口ペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ペンタ レン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダ ン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、 ーヒドロヘプタレン等が挙げられる。
[0072] 本明細書中、 1で表わされる「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環」には炭素原子、酸 素原子および/または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜： L0員の単環また は二環式不飽和複素環、および炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよい硫黄原子力もなる、一部または全部が飽和されている 3〜： L0員の単環また は二環式複素環が含まれる。例えばフラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピ ラン、チェピン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソべンゾチ才フ ェン、ジチアナフタレン、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾチェピン、ォキシラン、ォ キセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロ ォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒド ロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒ ドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ォキサチアン、ジヒドロべンゾ フラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン 、ジヒドロべンゾチオフ ン、パーヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソベンゾチォフエ ン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ベンゾォキサチアン、ベンゾジォキセパン、ジォ キソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、ク ロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
[0073] 本明細書中、 1で表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原 子または酸化されて!、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜： LO員の単環また は二環式複素環」には少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸 化されて!/、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜 10員の単環または二環式不 飽和複素環、および少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化 されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、、一部または全部が飽和されて 、る 3〜： L0員の単環または二環式複素環が含まれる。例えばアジリジン、ァゼチジン、ピ 口リン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン 、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリ ジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロ ピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロ ピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼ ピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロ ォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾー ル (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、 ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザ ン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォ キサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジアジ ン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パー ヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒド 口ォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾ リジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチア ジァジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロ チアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、 チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾ ール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テ トラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン 、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフ チリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒド 口キナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒ ドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジ ン、ピラジノモノレホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロべンゾォキサゾール、 ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、 パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジ ヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロ ベンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ピロール、イミダゾール、トリア ゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピ ン、ジァゼピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラ ザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼ ピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インド ール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、 プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベ ンゾォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾォキサゼピン、ベ ンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾト リアゾール等が挙げられる。
[0074] 2で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜： LOの単環ま たは二環式炭素環」、「塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素 原子および/または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜： LO員の単環または 二環式複素環」、または「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少 なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄 原子を含有していてもよい 3〜 10員の単環または二環式複素環」における「C3〜10 の単環または二環式炭素環」、「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていて もよい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環」、または「少なくとも一 つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含 有していてもよい 3〜10員の単環または二環式複素環」はそれぞれ前記と同じ意味 を表わす。ここでの「塩基性基を含有する基」は A1および A2中の「塩基性基を含有す る基」と同じ意味を表わす。
[0075] 本明細書中、 3で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、架橋 した多環式炭素環」における「架橋した多環式炭素環」とは「環状基」中の「架橋した 多環式炭素環」と同じ意味を表わす。
[0076] 本明細書中、 3で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、炭素 原子、酸素原子および Zまたは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子からなる架橋した多 環式複素環」の「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて 、てもよ 、硫黄原 子力もなる架橋した多環式複素環」としては、例えばォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ ン、ォキサビシクロ [3. 2. 1]オクタン等が挙げられる。
[0077] 本明細書中、 3で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていても よい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化され て!、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、架橋した多環式複素環」の「少なくとも一 つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄 原子を含有して 、てもよ 、架橋した多環式複素環」としては、例えばァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ォキサビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1 ァザトリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカン、 3 ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン、 3, 7 ジァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン等 が挙げられる。
[0078] 3〖こおける「塩基性基を含有する基」は前記 A1および A2中の「塩基性基を含有 する基」と同じ意味を表わす。
[0079] 本明細書中、 4で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜 15の単環または縮合した炭素環」における「C3〜 15の単環または縮合した炭素環」 とは「環状基」中の「C3〜15の単環または縮合した不飽和炭素環、その一部または 全部が飽和されている炭素環」と同じ意味を表わす。
[0080] 本明細書中、 4で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、炭素 原子、酸素原子および Zまたは酸ィ匕されて 、てもよ 、硫黄原子からなる 3〜 15員の 単環または縮合した複素環」の「3〜15員の単環または縮合した複素環」には、炭素 原子、酸素原子および Zまたは酸ィ匕されて 、てもよ 、硫黄原子からなる 3〜 15員の 単環または縮合した不飽和複素環、炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて V、てもよ 、硫黄原子力 なる一部または全部飽和されて 、る 3〜 15員の単環または 縮合した複素環が含まれる。例えばフラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォビラ ン、チェピン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フエ ン、ジチアナフタレン、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾチェピン、ジベンゾフラン、 キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノキサチイン、チアンスレン、ォキシラン、ォキセ タン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキ セピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチ オフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロ チェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ォキサチアン、ジヒドロベンゾフラ ン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジ ヒドロべンゾチオフ ン、パーヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソベンゾチォフェン、ベンゾォキサチアン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロ ジベンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロ ジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォ キソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、ク ロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
本明細書中、 4で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていても よい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化され て!、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜 15員の単環または縮合した複素環」 の「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されて
V、てもよ 、硫黄原子を含有して!/、てもよ 、3〜 15員の単環または縮合した複素環」に は、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されて
V、てもよ 、硫黄原子を含有して!/、てもよ 、単環または縮合した 3〜 15員の不飽和複 素環、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化され て!、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、、一部または全部飽和されて 、る 3〜 15 員の単環または縮合した複素環が含まれる。例えばピロール、イミダゾール、トリァゾ ール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、 ジァゼピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン 、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、 チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドーノレ、 イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、 フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォ キサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォ キサジァゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾ ジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレノ ゾー ル、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエナ ントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、 イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピ ラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロピラジ ン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒド 口ピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロ ァゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジ ァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォ キサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリ ジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾ ール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラ ザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、 ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキ サジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン 、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピ ン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロ チアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒド 口チアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、 インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノ リン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリ ン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラ ジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロ キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テト ラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ノ ーヒドロシンノリン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホ リン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチア ゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾィ ミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼ ピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾー ル、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、へキサヒドロー 1H —ピロリジン、ォクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール、ォクタヒドロシクロペンタ [b]ピロ ール、ォクタヒドロピロ口 [3, 2— b]ピロール、ォクタヒドロピロ口 [3, 4— c]ピロール、 へキサヒドロ一 2H—フロ [3, 2— b]ピロール、へキサヒドロ一 2H—チエノ [3, 2— b] ピロール、デカヒドロキノリン、デカヒドロ一 2, 6—ナフチリジン、ォクタヒドロ一 2H—キ ノリジン、ォクタヒドロ一 1H—ピリド [1, 2— c]ピリミジン、ォクタヒドロ一 2H— 1, 4—ベ ンゾォキサジン、デカヒドロー 1, 5—ナフチリジン、ォクタヒドロー 1H—ピロ口 [3, 4— b]ピリジン、ォクタヒドロー 1H—ピロ口 [3, 4— c]ピリジン等が挙げられる。
[0082] 4〖こおける「塩基性基を含有する基」は、前記 A1および A2中の「塩基性基を含有 する基」と同じ意味を表わす。
[0083] 本明細書中、
[化 26]
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
(基中、 LA1は、 - (置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素） - (置 換基を有していてもよい窒素原子）—を表わし、 13および は、それぞれ独立し て G)C3〜ioの単環または二環式炭素環、または GO炭素原子、酸素原子および Zま たは酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環を 表わし、 RAは塩基性基を含有する基を表わし、 13および は RAの他に置換可 能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上ある場合、 複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。ただし、 LA1中の（置換基を有していて もよい窒素原子）は 13に結合するものとする。）、
[化 28]
Figure imgf000060_0001
(基中、 LA2は、置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基 を表わし、 は、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zま たは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜 10員の単環または二 環式複素環を表わし、 1¾は置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有して 、 てもよく、置換基が 2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよぐ その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、
[化 29]
Figure imgf000060_0002
(基中、 ^[ は、塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一 つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含 有していてもよい 3〜： L0員の単環または二環式複素環を表わし、 は置換可能な 位置に置換可能な数の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上ある場合、複数 の置換基は同じでも異なっていてもよぐその他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )、または
[化 30]
Figure imgf000061_0001
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。
[化 31]
Figure imgf000061_0002
としては、例えば
[化 32]
Figure imgf000061_0003
としては、例えば
[化 34]
Figure imgf000061_0004
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、 LA2は— NH—の窒素原 子の置換基であってもよい。 ) 等が挙げられ、 [化 35]
Figure imgf000062_0001
としては、例えば [化 36]
Figure imgf000062_0002
としては、例えば
[化 38]
Figure imgf000063_0001
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、 LA2は— NH—の窒素原 子の置換基であってもよぐ—NH—の窒素原子は置換基を有していてもよい。）等 が挙げられる。
本明細書中、 LA1は前記 LA中の「- (置換基を有していてもよい炭素数 1 3の脂 肪族炭化水素） - (置換基を有していてもよい窒素原子）―」と同じ意味を表わし、 l 2は前記 LA中の「- (置換基を有していてもよい炭素数 1 3の脂肪族炭化水素）― ( 置換基を有していてもよい窒素原子） と同じ意味を表わす。 [0086] 本明細書中、 13および で表わされる「(i)C3〜： LOの単環または二環式炭素 環または (ii)炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて ヽてもよ ヽ硫黄原子か らなる 3〜： LO員の単環または二環式複素環」は 1における「(i)C3〜： LOの単環また は二環式炭素環または (ii)炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて ヽてもよ い硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。
[0087] 本明細書中、 1¾で表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素 原子および Zまたは酸ィ匕されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜： LO員 の単環または二環式複素環」は、 1における「少なくとも一つの窒素原子を含有し、 さらに酸素原子および Zまたは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ ヽ 3〜： LO員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。
[0088] 本明細書中、 で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていても よい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよ V、硫黄原子を含有して!/、てもよ 、3〜： LO員の単環または二環式複素環」は、 2に おける「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つの窒素 原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していて もよい 3〜： LO員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。
[0089] 本明細書中、 J1Bで表わされる「モノーまたはジ—置換アミノ基によって置換された C 4〜7の単環炭素環」における「モノーまたはジー置換アミノ基」としては、前記「塩基 性基」として例示した「モノ—またはジ—置換アミノ基」と同じ意味を表わす。また、「C 4〜7の単環炭素環」としては、例えばシクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、 シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジェン 、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
[0090] 本明細書中、 の「塩基性基を含有する基」は前記 A1および A2中の「塩基性基を 含有する基」と同じ意味を表わす。
[0091] 本明細書中、 ' ' 23および の「置換可能な 位置に置換可能な数の置換基」の「置換基」としては、特に限定されない。例えば前 記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に ι〜8個、好ましくは ι〜5個置換していてもよい。 2、 3、 および につい て、塩基性基を含有する基によって置換されている場合には、これら任意の置換基 は塩基性基を含有する基の他に置換可能な位置に 1〜8個、好ましくは 1〜4個置換 していてもよい。
[0092] 本明細書中、 Rで表わされる「置換基」としては、例えば前記 Tとして例示した置換 基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、保護基によって保護され て!、てもよ 、水酸基、保護基によって保護されて 、てもよ 、水酸基で置換されて 、て もよ 、C1〜4のアルキル基、保護基によって保護されて!、てもよ 、ァミノ基等が挙げ られる。
[0093] ここで「保護基」としては、例えば置換基を有して!/、てもよ!、脂肪族炭化水素基等が 挙げられ、ここでの「置換基」としては、ォキソ基、チォキソ基、力ルバモイル基、例え ば N ブチルァミノカルボ-ル基、 N シクロへキシルメチルァミノカルボ-ル基、 N シクロへキシルァミノカルボニル基、フエ二ルカルボ-ル基等の脂肪族炭化水素基 等で置換されたァミノカルボニル基等が挙げられる。「保護基」としての「置換基を有 して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前記「脂肪族 炭化水素基」と同じ意味を表わし、「置換基」は置換可能な位置に 1〜5個、好ましく は 1〜2個置換していてもよぐ複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。これら の任意の置換基は置換可能な位置に 1個置換して 、てもよ 、。
[0094] Rにお 、て、「保護基によって保護されて!、てもよ!/、力ノレボキシノレ基」としては、例え ば Cl〜4アルコキシカルボ-ル基（例えばメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル等 )、「保護基によって保護されて 、てもよ 、水酸基で置換されて 、てもよ 、C1〜4のァ ルキル基」としては、例えば Cl〜4のアルキル基、 Cl〜4のヒドロキシアルキル基（ヒ ドロキシメチル、ヒドロキシェチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル基およびその 異性体基等）、 Cl〜4ァシル基 (例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル 基等)が挙げられる。「保護基によって保護されていてもよい水酸基」としては、例え ば Cl〜4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、イソプロポキシ、 n —ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert ブトキシ基等の直鎖状または分岐状 の Cl〜4アルコキシ基等）、 Cl〜8ァシルォキシ基（例えばホルミルォキシ、ァセチ ルォキシ、プロパノィルォキシ、ブタノィルォキシ、ペンタノィルォキシ、へキサノィル ォキシ、オタタノィルォキシ基およびその異性体基等)等が挙げられる。「保護基によ つて保護されていてもよいアミノ基」としては、例えばアミノ基、モノ またはジ— Cl〜 6アルキルアミノ基（例えばメチルアミ入ェチルァミノ、 n—プロピルァミノ、イソプロピ ルァミノ、 n ブチルアミ入イソブチルアミ入 tert ブチルアミ入 n ペンチルァミノ 、イソペンチルアミ入ネオペンチルアミ入 n—へキシルアミ入ジメチルアミ入ジェチ ルァミノ、ジプロピルアミ入 N—ェチル N—メチルァミノ等）、 C2〜8ァシルァミノ基 (例えばァセチルアミ入プロピオ-ルアミ入ブチリルアミ入バレリルアミ入へキサノ ィルアミ入ヘプタノィルアミ入オタタノィルァミノおよびその異性体等)等が挙げられ る。
[0095] 本明細書中、 Reで表わされる「保護基によって保護されていてもよいカルボキシル 基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基」、「保護基によって保護されてい てもよ 、水酸基で置換されて 、てもよ 、C1〜4のアルキル基」および「保護基によつ て保護されて 、てもよ 、ァミノ基」は、前記 Rにおける「保護基によって保護されて 、 てもよいカルボキシル基」、「保護基によって保護されていてもよい水酸基」、「保護基 によって保護されて 、てもよ 、水酸基で置換されて 、てもよ 、C1〜4のアルキル基」 および「保護基によって保護されて ヽてもよ ヽァミノ基」と同じ意味を表わす。
[0096] 本明細書中、 Rieで表わされる「水酸基で置換された Cl〜4のアルキル基」としては 、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル等 が挙げられる。 Rieで表わされる「C1〜4のアルコキシ基で置換された Cl〜4のアル キル基」における「C1〜4のアルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、 n—プ ロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ 基等の直鎖状または分岐状の Cl〜4アルコキシ基等が挙げられる。「C1〜4のアル コキシ基で置換された Cl〜4のアルキル基」としては、例えばメトキシメチル、メトキシ ェチル、エトキシェチル等が挙げられる。
[0097] 本明細書中、 GAで表わされる「置換基を有していてもよい炭素原子」は CH —の
2 他、「― CH—」基中の 2個の水素原子がそれぞれ独立して任意に、前記 Tとして例
2
示したうち脂肪族炭化水素基、 Cl〜8アルキリデン基、環状基で置換された脂肪族 炭化水素基、水酸基、 O 脂肪族炭化水素基、メルカプト基、 S 脂肪族炭化 水素基、 s (o) 脂肪族炭化水素一環状基、 SO 脂肪族炭化水素基、 C
2
o 脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、 COO 脂肪族炭化水素基、シァノ基、 ニトロ基、ハロゲン原子、 1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基、 1〜3 個のハロゲン原子によって置換されたメトキシ基等に置換したもの、 2個の水素原子 がォキソ基等に置換したものを表わす。
[0098] 本明細書中、 GAで表わされる「置換基を有していてもよい窒素原子」とは— NH— の他に、「- NH -」基中の水素原子が任意に、前記 Tとして例示したうち脂肪族炭 化水素基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、—0—脂肪族炭化水素基、 - SO 脂肪族炭化水素基、 CO 脂肪族炭化水素基、 COO 脂肪族炭化水
2
素基、ニトロ基、 1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基等に置換したも のを表わす。
[0099] 本明細書中、 G1A、 G2Aおよび G3Aで表わされる「置換基を有していてもよい炭素原 子」とは前記 GAで定義した「置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ炭素原子」と同じ意味を表わ す。
[0100] 本明細書中、 G2Aで表わされる「置換基を有していてもよい窒素原子」とは— NH— の他に、「一 NH 」基中の水素原子が任意に、例えば置換基を有していてもよい C1 〜4のアルキル基等に置換したものを表わす。ここで「置換基を有していてもよい C1 〜4のアルキル基」の置換基としては、例えば 3〜8員の単環複素環、それぞれ保護 基によって保護されていてもよい（a)水酸基、（b)アミノ基、（c)カルボキシル基等が 挙げられる。ここで「3〜8員の単環複素環」としては、例えば前記「置換基を有してい てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基」の「3〜8員の単環複素環」として例示した環 等が挙げられる。「置換基を有して 、てもよ 、C1〜4のアルキル基」の「置換基」とし て挙げた任意の置換基は、置換可能な位置に、 1〜4個、好ましくは 1〜2個置換して いてもよい。ここで「保護基」としては、例えば置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基等が挙げられ、ここでの「置換基」としては、ォキソ基、チォキソ基、力ルバモイ ル基、例えば N—ブチルァミノカルボ-ル基、 N—シクロへキシルメチルァミノカルボ -ル基、 N シクロへキシルァミノカルボ-ル基、フエ-ルカルボ-ル基等の脂肪族 炭化水素基等で置換されたァミノカルボニル基等が挙げられる。「保護基」としての「 置換基を有して 、てもよ 、脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」は、前 記「脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わし、「置換基」は置換可能な位置に 1〜5個 、好ましくは 1〜2個置換していてもよぐ複数の置換基は同じでも異なっていてもよい 。これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1個置換して 、てもよ!/、。
本明細書中、 G2Aで表わされる「酸化されていてもよい硫黄原子」とは、 S―、— S O 、 一 SO を意味する。
2
[0101] 本明細書中、 R1で表わされる「置換基」としては、例えば、前記 Tとして例示した置 換基等が挙げられる。
本明細書中、 R3で表わされる「C1〜4のアルキル基」は前記と同じ意味を表わす。 本明細書中、 R3で表わされる「C5〜7の飽和単環炭素環」としては、例えばシクロ ペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン環が挙げられる。
本明細書中、 R4および R5で表わされる置換基としては、前記置換基 Tとして例示し た置換基等が挙げられる。
[0102] 本明細書中、 R6で表わされる「置換基」としては、脂肪族炭化水素基、環状基で置 換された脂肪族炭化水素基、 o 脂肪族炭化水素基、 SO 脂肪族炭化水素
2
基、 CO 脂肪族炭化水素基、 COO 脂肪族炭化水素基、ニトロ基、 1〜3個 のハロゲン原子によって置換されたメチル基等が挙げられる。ここで挙げた置換基は
、前記置換基 T中で定義し、例示した置換基が挙げられる。
本明細書中、 L2Bで表わされる「置換基を有していてもよい炭素原子」としては、前 記「置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ二価の炭素原子」と同じ意味を表わす。
[0103] 本発明にお 、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルキレン基、ァルケ-レン基、アルキ- レン基、アルキリデン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二 重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等に よる異性体 (R、 S体、 a、 β配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有 する光学活性体 (D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による極性体 (高極性体、低極 性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。 [0104] 一般式 (I)で示される化合物の塩には、非毒性塩や薬理学的に許容される塩等す ベてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。 一般式 (I)で示される化合物の適当な塩として、例えばアルカリ金属 (カリウム、ナトリ ゥム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ -ゥム塩 (テトラメチルアンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等）、有機アミン（ト リエチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、 フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロ キシメチル)メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチルー D—グルカミン等）の塩、 酸付加物塩 [無機酸塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩 、硝酸塩等）、有機酸塩 (酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸 塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グ ルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）等]が挙げられる。
[0105] さらに塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。四級アンモ-ゥム塩とは、一般式 (I )で示される化合物の窒素原子が、 R基 (R基は、 Cl〜8アルキル基、フエ-ル基に よって置換された Cl〜8アルキル基を表わす。 )によって四級化されたものを表わす
[0106] また、本発明化合物には、本発明の一般式 (I)で示される化合物に窒素原子が存 在する場合、その N—ォキシド体も含まれる。 N—ォキシド体とは、化合物中に存在 する窒素原子が酸化されたものを表わす。窒素原子を含有する本発明の一般式 (I) で示される化合物は任意の方法で N—ォキシド体にすることができる。
[0107] 一般式 (I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系 溶媒 (例えばメタノール、エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非 毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記 本発明化合物のアルカリ（土類)金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩 の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができ る。 [プロドラッグ]
一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等に よる反応により一般式 (I)で示される化合物に変換される化合物を!ヽぅ。一般式 (I)で 示される化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式 (I)で示される化合物がァミノ 基を有する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物 (例えば 一般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァ ミノカルボ-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メトキシ カルボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル ィ匕、ァセトキシメチル化、 tert ブチル化された化合物等）；一般式 (I)で示される化 合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化 された化合物（例えば一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミト ィル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメ チルァミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式 (I)で示される化合物がカル ボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（ 例えば一般式 (I)で示される化合物のカルボキシル基がェチルエステル化、フエニル エステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイ ルォキシメチルエステル化、 1 { (エトキシカルボ-ル）ォキシ }ェチルエステル化、 フタリジルエステル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メ チルエステル化、 1— { [ (シクロへキシルォキシ）カルボ-ル]ォキシ }ェチルエステル ィ匕、メチルアミドィ匕されたィ匕合物等)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の 方法によって製造することができる。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグ は水和物および非水和物のいずれであってもよい。これらの化合物は、それら自体 公知の方法によって製造することができる。また、一般式 (I)で示される化合物のプロ ドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式 (I)で示され る化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 16 3〜198頁に記載されているような、生理的条件で、一般式 (I)で示される化合物に変 ィ匕するものであってもよい。さらに、一般式 (I)で示される化合物は同位元素（例えば3 H、 "C、 35S、 1251等)等で標識されていてもよい。 [0109] 本発明の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプ ロドラッグ (以下、本発明化合物と略記することがある。）は、溶解性および経口吸収 性に優れ、かつ長時間薬理活性が持続し、しかも薬物代謝酵素の阻害が弱ぐ毒性 も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発するにあたって要求される最 も重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、本発明化合物はこれらの条件を満た し、大変優れた医薬品となる可能性を有して 、る [ザ ·メルク ·マニュアル ·ォブ ·ダイァ グノウシス 'アンド'セラピー（第 17版）、メルク & Co.出版（The Merck Manual of Diag nosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.)参照]。
[0110] 本発明化合物が、医薬品として有用であることは、後述する各種実験系、生物学的 実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価するこ とができる。また、本発明化合物が動態学的に、例えば血中半減期の長さ、消化管 内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということ は、公知の方法、例えば「薬物バイオアベイラビリティ (評価と改善の科学)」、現代医 療社、 1998年 7月 6日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる。
[0111] 本発明化合物が、医薬品として有用であることは、以下に示す各種実験系、生物 学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価す ることができる。また、本発明化合物が動態学的に、例えば血中半減期の長さ、消化 管内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているというこ とは、以下に示す各種実験系または公知の方法、例えば「薬物バイオアベイラビリテ ィ (評価と改善の科学)、現代医療社、 1998年 7月 6日発行」に記載の方法等によって も容易に評価することができる。
[0112] (1)本発明化合物の薬物代謝酵素の阻害作用の評価実験系
(0ヒト CYP2C9阻害作用
佐藤らの方法（薬物動態， Xenobio. Metabol. and Dispos., 16(2), 115- 126頁 (2001) )をもとに測定精度の向上および Zまたは測定感度の改良等を加えることにより、本 発明化合物の CYP2C9阻害活性を評価できる。
[0113] (ii)ヒト CYP3A4阻害作用
CYP3A4の阻害試験については、「DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, V ol.28, No.12, 1440-1448頁， 2000年」に記載されている方法を適宜改善することで本 発明化合物を評価できる。
[0114] (2)本発明化合物の毒性評価実験系
(0ラット単回急性毒性作用
6週齢の Crj： CD (SD)系雌雄ラットに、被験化合物を単回静脈内または単回経口 投与し、溶媒投与群と比較して毒性検討を行なうことができる。一般状態観察、自発 運動観察等、基本的な毒性評価を行なうことにより評価できる。
[0115] GO本発明化合物の hERG I 電流に対する作用の評価
Kr
Zouらの報告（バイオフィジカル 'ジャーナル（Biophys. J.) , 74卷， 230- 241頁（1998 年））に従い、ヒト ether— a— go— go— related gene (hERG)を過剰発現した HEK293細 胞を用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導される hERG I 電流の
Kr 最大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に 対する被験物質適用 10分後の変化率 (抑制率)を算出する。被験物質による hERG I
Kr電流に対する影響はこの抑制率をもとに評価できる。
[0116] (m)本発明化合物のリン脂質症 (ホスホリビドーシス）に対する作用の評価
Kasaharaらの報告（トキシコロジカル ·サイエンス（Toxicol. Sci.) , 90卷， 1330-141頁 (2006年) )および Naritaらの報告（平成 1δ年度創薬等ヒューマンサイエンス総合研究 推進事業 ·研究成果発表会「蛍光標識リン脂質アナログを用いた in vitroリン脂質症 検出系」配付資料)に従い、容易に評価することができる。
[0117] (iv)本発明化合物の血圧および心拍数に対する作用の評価
ラットをウレタンにより麻酔する（1. 2gZkg皮下投与)。頸部正中切開後、血圧測 定用のカテーテルを右総頸動脈に挿入する。その後、鼠径部を切開後、薬液投与用 のカテーテルを大腿静脈に挿入し固定する。血圧測定用のカテーテルを圧トランデ ユーサ一に連結し、ひずみ圧用アンプ (AP— 641G (日本光電)）を介して熱書ペン レコーダーに血圧波形を記録する。この際、心拍数は、上記ひずみ圧用アンプから 得られた血圧波形をトリガーとする瞬時心拍計 (AT— 601G (日本光電)）を介した値 を熱書ペンレコーダーに記録する。被験化合物は 10%可溶化溶媒生理食塩液 (ポリ ォキシエチレンヒドロキシステアレート：プロピレングリコール：生理食塩液 = 7 : 3 : 190 体積比）に溶解し、 0. 1および 0. 3、 1、 3、 10mg/mLの濃度になるように調製する 。これを lmLZkgで、尾静脈より約 10秒間かけて静脈内投与する。 1個体に対して、 投与用量を段階的にあげていく累積投与を行い、血圧低下作用および心拍数増加 率を評価する。
[0118] なお、上記した（1)〜（2)の測定方法は、上記した方法に限定されず、基本的な手 法に基づき、常法となっている方法を活用することが可能である。また、上記した測定 方法は、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および Zまたは測定感 度の改良を加えてもよい。
[0119] 本発明の一般式（I)において、
Figure imgf000073_0001
B2、 R、 G、 E、 L、 Jが表わすそれぞれ の定義はいずれも好ましい。以下に好ましい基を列記するが、ここで用いられる記号 はすべて前記と同じ意味を表わす。
[0120] Rとして好ましくは、例えば水素原子、脂肪族炭化水素基、環状基で置換された脂 肪族炭化水素基、保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、保護基に よって保護されて 、てもよ 、水酸基、保護基によって保護されて 、てもよ 、水酸基で 置換されて 、てもよ 、C1〜4のアルキル基、保護基によって保護されて!、てもよ!/、ァ ミノ基等が挙げられる。
[0121] A1および A2として、好ましくは、例えば塩基性基等が挙げられる。より好ましくは、 例えば置換基を有して 、てもよ 、含窒素複素環基等が挙げられる。ここでの「含窒素 複素環基」として好ましくは、例えばピロール、イミダゾール、トリァゾール、ピラゾール 、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ァザべンゾイミダゾール、テトラヒ ドロキノリン環等であり、より好ましくは、例えばイミダゾール、ベンゾイミダゾールまた はピリジン環等であり、特に好ましくは、例えばイミダゾールー 2—ィル、ベンゾイミダ ゾールー 2—ィル、ピリジン— 2—ィル等である。ここでの「置換基」としては、例えば 無存在または脂肪族炭化水素基等が好ましぐより好ましくは、例えば無存在または Cl〜8アルキル基等であり、特に好ましくは、例えば無存在またはメチル基等であり 、最も好ましくは、無存在である。 A1および A2は、同じでも異なっていてもよい。
[0122] B1および B2として、好ましくは、主鎖の原子数 1のスぺーサ一であり、より好ましくは 、置換基を有していてもよい炭素原子であり、さらに好ましくは CH—である。ここ での「置換基」としては、好ましくは、例えば無存在またはメチル基等であり、より好ま しくは、無存在である。 B1および B2は、同じでも異なっていてもよい。
[0123] Gとして好ましくは、例えば結合手、置換基を有していてもよい炭素原子、置換基を 有していてもよい窒素原子である。ここでの「置換基」としては、好ましくは、例えば無 存在、水酸基またはメチル基等であり、より好ましくは、水酸基または無存在である。 Gとしてより好ましくは、 CO—、 -CH―、 一 CH (OH)―、または一 NH である
2
[0124] Eとして好ましくは、例えば置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族 炭化水素基、置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環状基、または （主 鎖の原子数 1〜2のスぺーサ一） （置換基を有していてもよい 3〜8員の単環環状 基）—等である。 （置換基を有していてもよい 3〜8員の単環環状基）—は、該基の 右側の結合手が Lと結合し、二価の 3〜8員の単環環状基と同じ意味を表わす。より 好ましくは、置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環状基または （主鎖 の原子数 1〜2のスぺーサ一） （置換基を有していてもよい 3〜8員の単環環状基） 一である。ここで「主鎖の原子数 1〜2のスぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜2個連 なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるよ うに数えるものとする。「主鎖の原子数 1〜2のスぺーサ一」としては、例えば— O—、 ― S—、― CO 、 -so-, -SO—、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、
2
および置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜2の脂肪族炭化水素基力 任意 に選択される 1〜2個からなる、主鎖の原子が 1〜2個連なっている二価基等が挙げ られる。ここでの「置換基を有して 、てもよ 、二価の窒素原子」は前記と同じ意味を表 わす。「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜2の脂肪族炭化水素基」におけ る「二価の炭素数 1〜2の脂肪族炭化水素基」は、メチレン、エチレンおよびェチユレ ン基が挙げられる。「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜2の脂肪族炭化水 素基」における「置換基」としては、例えば前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ 、これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜2個置換していてもよい。「置換基を 有して!/、てもよ!/、二価の 3〜8員の単環環状基」は、前記 B1にお 、て定義したものと 同じ意味を表わす。ここでの「3〜8員の単環環状基」として好ましくは、例えば C5〜 7の単環炭素環 (前記した C3〜8の単環炭素環から炭素数が 5〜7のものが選択され る。）、 5〜7員の単環複素環 (前記した 3〜8員の単環複素環力 環の員数が 5〜7 のものが選択される。）であり、より好ましくは、例えばシクロペンタン、シクロへキサン 、シクロへキセン、シクロへキサジェン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリ ダジン、ピぺリジン、ピぺラジン環等であり、特に好ましくは、例えばシクロへキサン、 ベンゼン環である。
「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基」の「置換基」としては、好 ましくは、例えば無存在、ハロゲン原子またはメチル基等であり、より好ましくは、無存 在である。
[0125] 環 E1で表わされる「3〜8員の単環環状基」として好ましくは、例えば C5〜7の単環 炭素環 (前記した C3〜8の単環炭素環力 炭素数が 5〜7のものが選択される。）、 5 〜7員の単環複素環 (前記した 3〜8員の単環複素環力 環の員数が 5〜7のものが 選択される。）であり、より好ましくは、例えばシクロペンタン、シクロへキサン、シクロへ キセン、シクロへキサジェン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピ ペリジン、ピぺラジン環等であり、特に好ましくは、例えばシクロへキサン、ベンゼン環 である。「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基」の「置換基」として は、好ましくは、例えば無存在、ハロゲン原子またはメチル基等であり、より好ましくは 、無存在である。
[0126] Lとして好ましくは、例えば主鎖の原子数 1〜2のスぺーサ一等である。ここでの「主 鎖の原子数 1〜2のスぺーサ一」は、前記「主鎖の原子数 1〜2のスぺーサ一」と同じ 意味を表わし、好ましくは、例えば—O—、—S—、—CO—、 -SO 一、置換基を有
2
して 、てもよ 、二価の窒素原子、置換基を有して!/、てもよ 、二価の炭素数 1の脂肪 族炭化水素基から任意に選択される 1〜2個力もなる、主鎖の原子が 1〜2個連なつ て 、る二価基等である。ここで「置換基を有して 、てもよ 、二価の炭素数 1の脂肪族 炭化水素基とは、前記 GAにおける「置換基を有していてもよい炭素原子」と同じ意味 を表わす。「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」とは前記 Gにおける「置換基 を有していてもよい窒素原子」と同じ意味を表わす。 Lとしてより好ましくは、例えば CH 一、 -O-CH 一、 -S-CH 一、 -NH-CH 一、 CH— CH —、 一 CH =CH C≡C CH— O CH— S—、 -CH NH CO— NH
2 2 2
―、 -SO— NH―、— NH— CO—、— NH— SO—等であり、特に好ましくは、例
2 2
えば CH CO— NH—、 -CH NH O— CH S— CH
2 2 2 2
CH -CH - (右側に Jが結合する）等である。また、結合手も好ましい。
2 2
[0127] Jとして好ましくは、塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂 肪族炭化水素基、塩基性基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置換さ れ、さらに置換基を有していてもよい環状基、または塩基性基によって置換された環 状基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基である。 ここでの「塩基性基」として好ましくは、例えばモノ またはジ—置換アミノ基、置換基 を有して!/、てもよ 、含窒素複素環基等である。ここでの「モノ またはジ 置換アミノ 基」として好ましくは、ジ—置換アミノ基であり、より好ましくは、例えばジメチルアミ入 ジェチルアミ入ジプロピルアミ入ジブチルアミ入 N シクロへキシルー N プロピ ルァミノ等であり、特に好ましくは、ジプロピルアミ入 N シクロへキシルー N—プロピ ルァミノである。ここでの「置換基を有して 、てもよ 、含窒素複素環基」として好ましく は、無存在、または Cl〜8アルキル基またはォキソ基で置換された含窒素複素環で あり、好ましい「含窒素複素環」としては、例えばァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、 モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロジァゼピン、テトラヒドロイソキノリン、 2, 8 ジ ァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9 ジァザス ピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン環等である。
[0128] ここでの「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基」または「塩基性基によって置換された環状基によって置換され、さらに置換 基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」として好ま しくは、例えば Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基等であり、より好ましくは、例 えばメチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル等である。ここでの「塩基 性基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、さらに置換基を有し ていてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば C5〜7の単環炭素 環 (前記した C3〜 15の単環または多環式炭素環力 炭素数が 5〜7のものが選択さ れる。）、 5〜7員の単環複素環 (前記した 3〜 15員の単環または多環式複素環から 環の員数が 5〜7のものが選択される。）等であり、より好ましくは、例えばシクロペンタ ン、シクロへキサン、シクロへキセン、シクロへキサジェン、ベンゼン、ピリジン、ピラジ ン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ピリダジン、ピぺリジン、ピぺラジン環等である。ここ での「置換基」としては、好ましくは、例えば無存在、ハロゲン原子、メチル基、水酸基 、アミノ基またはォキソ基等であり、より好ましくは、無存在である。
[0129] さらに Jとして好ましくは、例えば「塩基性基を含有する基によって置換され、さらに 置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ環状基」、「塩基性基を含有する基によって置換されて 、 てもよく、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基」、または「塩基性基 を含有する基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、架橋し た環状基」である。ここでの「環状基」または「スピロ結合した環状基」、または「架橋し た環状基」として好ましくは、（1)スピロ結合した環状基、（2)架橋した多環式炭素環 、（3)炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄原子力 なる架 橋した多環式複素環、（4)少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子およ び Zまたは酸化されて ヽてもよ ヽ硫黄原子を含有して ヽてもよ ヽ架橋した多環式複 素環、（5) C3〜15の単環または縮合した炭素環、（6)炭素原子、酸素原子および /または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜 15員の単環または縮合した複 素環、（7)少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに炭素原子、酸素原子および Z または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力ゝらなる 3〜 15員の単環または縮合した複素 環等である。
[0130] 「スピロ結合した環状基」として好ましくは、例えば 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン 、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 9 ジァ ザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9 ジァザスピ 口 [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 2 ジヒドロスピロ [インド 一ルー 3, 4，一ピぺリジン]、 2, 3 ジヒドロ一 1H—スピロ [イソキノリン一 4, 4，一ピ ペリジン]、 1 ' , 4，一ジヒドロ一 2，H—スピロ [ピペリジン一 4, 3，一キノリン]、 2，， 3， ージヒドロー 1，H—スピロ [ピペリジン 4, 4，一キノリン]、 8 ァザスピロ [4. 5]デカ ン、 8—ァザスピロ [4. 5]デカン、 7—ァザスピロ [4. 5]デカン、 3—ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 2 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1—ォキサ 4, 8 ジァザスピロ [5. 5 ]ゥンデカン、 1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 4ージヒドロスピ 口 [クロメン一 2, 4，一ピぺリジン]、 2 ァザスピロ [4. 4]ノナン、 7 ァザスピロ [3. 5 ]ノナン、 2, 3 ジヒドロスピロ [インデン一 1, 4，一ピぺリジン]、 3, 4 ジヒドロ一 2H —スピロ [ナフタレン一 1, 4，一ピぺリジン]、 3, 4 ジヒドロ一 1H—スピロ [ナフタレン - 2, 4，一ピぺリジン]、 2 ァザスピロ [4. 5]デカン、 2 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 1 ' , 2，一ジヒドロスピロ [シクロへキサン一 1, 3，一インドール]、 2，， 3，一ジヒドロ一 1， H—スピロ [シクロへキサン一 1, 4，一イソキノリン]、 1 ' , 4，ージヒドロー 2， H—スピロ [シクロへキサン一 1, 3，一キノリン]、 1, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 5 ジ ァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [3 . 5]ノナン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 7 ジァザスピ 口 [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 5]デ カン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 8 —ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 6—ァザスピロ [3. 5]ノナン、 6—ァザスピロ [3. 4 ]オクタン、 2 ァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4.5]デカン、 1—チ ァ 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 チア 4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥ ンデカン、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、スピロ [ 3. 4]オクタン、スピロ [3. 5]ノナン等である。「スピロ結合した環状基」としてより好ま しくは、例えば 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 8 ジ ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザス ピロ [4. 4]ノナン、 1, 2 ジヒドロスピロ [インドール一 3, 4，一ピぺリジン]、 2, 3 ジ ヒドロ一 1H—スピロ [イソキノリン一 4, 4，一ピぺリジン]、 1 ' , 4，一ジヒドロ一 2，H—ス ピロ [ピペリジン 4, 3，一キノリン]、 2，， 3，ージヒドロー 1，H—スピロ [ピペリジンー4 , 4，一キノリン]、 8 ァザスピロ [4. 5]デカン、 1—ォキサ 4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1—ォキサ 4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 4 ジヒドロス ピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、 1, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 5 ジァ ザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 6 —ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 5]デカ ン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 8— ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 7 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 4, 9 トリ ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 1—チア一 4, 9 ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 チア 4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 等である。「スピロ結合した環状基」として特に好ましくは、例えば 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ カン、 2, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1 ォキサ—4, 9—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカンである。「スピロ結合した環状基」とし て最も好ましくは、例えば 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン等が挙げられる。
[0131] 「架橋した多環式炭素環」として好ましくは、例えばビシクロ [2. 1. 1]へキサン、ビ シクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァ ダマンタン、ビシクロ [3. 3. 1]ノナン、ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ビシクロ [3. 3. 2] デカン等である。
[0132] 「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよ ヽ硫黄原子を含有して ヽてもよ ヽ架橋した多環式複素環」として好ましくは、例 えば 1—ァザトリシクロ [3. 3. 1. I3' 7]デカン、 3 ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン、 3, 7 ジァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン等である。
[0133] 「少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる単環、および Zまたは少なく とも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環を構成環とす る 7〜15員のスピロ結合した二環式複素環」として、好ましくは、少なくとも一つの窒 素原子、および炭素原子からなる単環、および Zまたは少なくとも一つの窒素原子、 一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環を構成環とする 9〜 11員のスピロ結 合した二環式複素環等である。
[0134] 「少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる単環、および Zまたは少なく とも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環を構成環とす る 9〜： L 1員のスピロ結合した二環式複素環」として好ましくは、例えば 2, 7 ジァザス ピロ [4. 5]デカン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥ ンデカン、 2, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン等であり、さらに好ましくは、例え ば 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン等である。
[0135] 「C3〜15の単環または縮合した炭素環」として、好ましくは例えばシクロプロパン、 シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロ ペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シクロペンタジェン、シク 口へキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、 / ーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、イン ダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、 1 , 2, 3, 5, 6, 7 へキサヒドロ一 s—インダセン等である。より好ましくは、シクロペンタ ン、シクロへキサン、シクロオクタンである。最も好ましくはシクロへキサンである。
[0136] 「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄原子力 なる 3〜1
5員の単環または縮合した複素環」として好ましくは炭素原子、酸素原子および Zま たは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子力もなる一部または全部飽和されて 、る 3〜15 員の単環または縮合した複素環等である。
[0137] 「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに炭素原子、酸素原子および Zまたは 酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜 15員の単環または縮合した複素環」とし て好ましくは少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて ヽてもよ ヽ硫黄原子からなる、一部または全部飽和されて ヽる 3 〜 15員の単環または縮合した複素環等である。
[0138]
Figure imgf000080_0001
および 4の「置換基によって置換されて 、てもよ 、」の「置換基」 として好ましくは、脂肪族炭化水素基、環状基、環状基によって置換された脂肪族炭 化水素基等であり、より好ましくは、炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基、 C3〜10の単 環または二環式炭素環である。
[0139] 2、 3、および 4の「塩基性基を含有する基によって置換され」、または「塩基 性基によって置換されて 、てもよ 、」の「塩基性基を含有する置換基」として好ましく は、例えばモノーまたはジー置換アミノ基、置換基を有していてもよい含窒素複素環 基等である。ここでの「モノ一またはジ一置換アミノ基」として好ましくは、ジ一置換アミ ノ基等であり、より好ましくは、例えばジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミノ 、ジブチルァミノ、 N シクロへキシル N プロピルアミノ等であり、特に好ましくは、 ジプロピルアミ入 N -シクロへキシル -N-プロピルァミノである。
[0140] RAとして好ましくは、例えばモノーまたはジ一置換アミノ基、置換基を有していても ょ 、含窒素複素環基等である。ここでの「モノ またはジ 置換アミノ基」として好まし くは、ジ—置換アミノ基等であり、より好ましくは、例えばジメチルアミ入ジェチルアミ 入ジプロピルアミ入ジブチノレアミノ、 N シクロへキシル N プロピルアミノ等であ る。
[0141] 本明細書中、 GAとして好ましくは、例えば置換基を有していてもよい炭素原子であ り、炭素原子の置換基として好ましくは、例えば無存在、水酸基、ォキソ基、脂肪族 炭化水素基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられ、さらに好ましく は、無存在、水酸基、ォキソ基等が挙げられる。
[0142] 本明細書中、 G1Aで表わされる「置換基を有して 、てもよ 、炭素原子」の「置換基」と して好ましくは、例えば無存在、水酸基、ォキソ基、 Cl〜4のアルキル基、環状基で 置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられ、さらに好ましくは、例えば無存在、ォキ ソ基等が挙げられる。
[0143] 本明細書中、 G2Aとして好ましくは、置換基を有していてもよい窒素原子である。ここ で「置換基を有して 、てもよ 、窒素原子」の「置換基」として好ましくは、例えば（1)無 存在、（2) C1〜4のアルキル基、（3)保護基によって保護されていてもよい水酸基で 置換された Cl〜4のアルキル基、（4)保護基によって保護されて!、てもよ 、ァミノ基 で置換された Cl〜4のアルキル基、（5)保護基によって保護されて!、てもよ 、カルボ キシル基で置換された Cl〜4のアルキル基、または（6)ピロリジン環、ピぺリジン環ま たはモルホリン環で置換された C 1〜4のアルキル基である。ここでの保護基として好 ましくは、ォキソ基で置換されていてもよい Cl〜4のアルキル基（例えばァセチル、プ 口ピオニル、プチリル、イソプチリル等)である。「置換基を有していてもよい窒素原子 」の「置換基」としてさらに好ましくは、（1)水酸基で置換された Cl〜4のアルキル基（ 例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、ヒドロキシプロピル等）、（2)ァセチル基で 置換された水酸基で置換された Cl〜4のアルキル基（例えばァセチルォキシメチル 、ァセチルォキシェチル、ァセチルォキシプロピル等）、（3)水酸基で置換された C1 〜4のアルキル基で置換されて 、てもよ 、C1〜4のァシル基（例えばメタノィル、エタ ノィル、プロパノィル、ブタノィル、ヒドロキシメチルカルボ-ル等）、（4) C1〜4のアル キル基または Cl〜4のァシル基（例えばホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル 、イソブチリル基等）で置換されて 、てもよ 、ァミノ基で置換された Cl〜6のアルキル 基（例えばアミノエチル、ァミノプロピル、アミノブチル、ァミノペンチル、ァミノへキシル 、ジメチルアミノエチル、ァセチルアミノエチル等）、（5)ピロリジン、モルホリンまたは ピリジンで置換された Cl〜4のアルキル基（例えばピロリジ -ルェチル、モルホリニル ェチル、ピリジ-ルェチル等）、（6) Cl〜4アルコキシカルボ-ル基で置換された C1 〜4のアルキル基（例えばメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル等）、（7)カルボキ シル基で置換された Cl〜4のアルキル基（例えばカルボキシメチル、カルボキシェチ ル、カルボキシプロピル)等が挙げられる。「置換基を有していてもよい窒素原子」の「 置換基」として特に好ましくは、ヒドロキシェチル、ァセチル、メトキシェチル、ピロリジ ニルェチル、モルホリニルェチル、ヒドロキシメチルカルボニル、ジメチルアミノエチル 、ァセチルアミノエチル基等が挙げられる。「置換基を有していてもよい窒素原子」と しては、無置換の窒素原子も好ましい。
[0144] 本明細書中、 G3Aとして好ましくは、置換基を有していてもよい炭素原子であり、ここ での「置換基」として好ましくは、例えば無存在、水酸基、ォキソ基、 Cl〜4のアルキ ル基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられ、さらに好ましくは、例え ば無存在、ォキソ基等が挙げられる。
[0145] 本明細書中、 Gとして好ましくは、 G1A— G2A— G3Aである。 G1A— G2A— G3Aとして好 ましくは、例えば (ォキソ基で置換されていてもよい炭素原子） （置換基を有してい てもよい窒素原子） （ォキソ基で置換されていてもよい炭素原子)等が挙げられ、こ こでの「置換基を有して 、てもよ 、窒素原子」の「置換基」として好ましくは、例えば無 存在、ヒドロキシェチル、ァセチル、メトキシェチル、ピロリジ -ルェチル、モルホリニ ルェチル、ヒドロキシメチルカルボニル、ジメチルアミノエチル、ァセチルアミノエチル 等が挙げられる。
[0146] 本明細書中、 LAとして好ましくは、例えば置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基であり、さらに好ましくは、例えば置換基を有していてもよ い炭素原子等が挙げられ、特に好ましくは、例えば CH CO 等が挙げられ
2
る。
[0147] 本明細書中、 L2Bとして好ましくは、例えば CH CO 等が挙げられ、特に
2
好ましくは、例えば CH—が挙げられる。
2
[0148] 本明細書中、 J1Bで表わされる「モノーまたはジ一置換アミノ基によって置換された C 4〜7の単環炭素環」における「モノーまたはジー置換アミノ基」として好ましくは、例え ばモノ—またはジ— Cl〜4アルキルアミノ基（例えばメチルアミ入ェチルァミノ、プロ ピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルァミノ等)等が挙げられ、さらに好ましくは、例え ばジプロピルアミノ基等が挙げられる。また、「C4〜7の単環炭素環」として好ましくは 、例えばシクロへキサン環等が挙げられる。
[0149] 本明細書中、 Reとして好ましくは、例えば水素原子、シァノ基、水酸基で置換され た Cl〜4のアルキル基、保護基によって保護された水酸基によって置換された Cl〜 4のアルキル基等が挙げられる。ここでの「保護基」として好ましくは、ォキソ基で置換 されていてもよい Cl〜4のアルキル基等が挙げられる。 Reとしてさらに好ましくは、例 えば水素原子、シァ入ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、ァセトキシメチル基等が 挙げられる。
[0150] 本明細書中、 R1として好ましくは、脂肪族炭化水素基、環状基、置換基を有してい てもよい環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等であり、より好ましくは、 C1 〜4のアルキル基、単環環状基、置換基を有していてもよい単環環状基で置換され た Cl〜4のアルキル基等が挙げられる。単環環状基として好ましくは、シクロペンタン 、シクロへキサン、チォフェン等が挙げられる。置換基として好ましくは、例えば Cl〜 4のアルキル基等が挙げられる。
[0151] 本明細書中、 Rieとして好ましくは、例えば水素原子、シァ入ヒドロキシメチル、ヒド 口キシェチル、ァセトキシメチル基等が挙げられる。 [0152] 本明細書中、 R2として好ましくは、例えば水素原子、ヒドロキシェチル、ァセチル、メ トキシェチル、ピロリジニルェチル、モノレホリニノレェチノレ、ヒドロキシメチルカルボニル 基等が挙げられる。
[0153] 本明細書中、 R3として好ましくは、例えば Cl〜4のアルキル基、 C5〜7の飽和単環 炭素環基等が挙げられ、さらに好ましくは、例えば sec ブチル、シクロへキシル等が 挙げられる。
[0154] 本明細書中、 R4および R5として好ましくは、例えば水素原子、水酸基、ォキソ基等 が挙げられる。
[0155] 本明細書中、 R6として好ましくは、例えば水素原子、脂肪族炭化水素基等が挙げら れ、さらに好ましくは例えば水素原子、 Cl〜4のアルキル基等が挙げられる。
[0156] 本発明にお 、ては、先に列挙した好ま 、基の組み合わせを含む一般式 (I)の化 合物が好ましい。
[0157] 一般式 (I)で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式 (1—1)
[化 39]
Figure imgf000084_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 (I 2)
[化 40]
Figure imgf000084_0002
(式中、 W1は原子数 1〜2のスぺーサーを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を 表わす。）、
で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物またはそれら のプロドラッグ等が挙げられる。
[0159] 一般式 (I)で示される化合物のうち、より好ましい化合物としては、一般式 (1—1— a )
[化 41]
Figure imgf000085_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 (I 2— a)
[化 42]
Figure imgf000085_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、または、
[0161] 一般式 (I 3)
[化 43]
Figure imgf000085_0003
(式中、 は塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つ の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄原 子を含有して 、てもよ 、3〜8員の単環複素環を表わし、 43は置換可能な位置に 置換可能な数の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上ある場合、複数の置換 基は同じでも異なっていてもよぐその他の記号は前記と同じ意味を表わす。その他 の記号は前記と同じ意味を表わす。）、 [0162] 一般式 (I 4)
[化 44]
Figure imgf000086_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 (I 5)
[化 45]
Figure imgf000086_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
または一般式 (I 6)
[化 46]
Figure imgf000086_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙 げられる。
[0165] 本明細書中、 43で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていても よい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化され て!、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜8員の単環複素環」における「少なく とも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい 硫黄原子を含有していてもよい 3〜8員の単環複素環」としては、例えばピロール、ピ リジン、ァゼピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ォ キサジン、ォキサゼピン、チアジン、チアゼピン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピ 口リジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒド ロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォ キサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリ ジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾ ール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロ ォキサジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン 、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。ここでの「塩基性 基を含有する基」としては、前記 A1および A2中の「塩基性基を含有する基」と同じ意 味を表わす。
[0166] 本明細書中、 43の「置換可能な位置に置換可能な数の置換基」の「置換基」とし ては、特に限定されない。例えば前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これら 任意の置換基は置換可能な位置に 1〜8個、好ましくは 1〜5個置換して 、てもよ 、。
43について、塩基性基を含有する基によって置換されている場合は、これら任意 の置換基は塩基性基を含有する基の他に置換可能な位置に 1〜8個、好ましくは 1 〜4個置換していてもよい。
[0167] 一般式 (I)で示される化合物のうち、さらに好ましいィ匕合物としては、
一般式 (I 1 al)
[化 47]
Figure imgf000087_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (1—1一 a2)
[化 48]
Figure imgf000088_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (1—1一 a3)
[化 49]
Figure imgf000088_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (I一 1一 a4)
[化 50]
Figure imgf000088_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (1—1一 a5)
[化 51]
Figure imgf000089_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (I 1 a6)
[化 52]
Figure imgf000089_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (I l— a7)
[化 53]
Figure imgf000089_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (I 2— al)
[化 54]
Figure imgf000089_0004
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (1— 2— a2) [化 55]
Figure imgf000090_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (1— 2— a3)
[化 56]
Figure imgf000090_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (1— 2— a4)
[化 57]
Figure imgf000090_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 一般式 (1— 2— a5)
[化 58]
Figure imgf000090_0004
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、 [0179] 一般式 (I
[化 59]
Figure imgf000091_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 (I 2— a7)
[化 60]
Figure imgf000091_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
または、一般式 (I 4 b)
[化 61] -^
Figure imgf000091_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙 げられる。
[0182] 一般式 (I)で示される化合物のうち、特に好ましいィ匕合物としては、一般式 (1—4— b)において、 LB— BBが
[化 62]
Figure imgf000092_0001
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
である化合物である。
一般式 (I)で示される化合物のうち、最も好まし ヽィ匕合物としては、
一般式 (I 4 a)
[化 63]
Figure imgf000092_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙 げられる。
本発明の具体的な化合物としては、例えば以下の（1)〜（50)で示された化合物、 実施例に記載したィ匕合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッ グ等が挙げられる。
(1) 1 [4— ({ [4 （ジプロピルァミノ）ブチル]アミノ}メチル）フ ニル ] 3— (1H イミダゾールー 2—ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロパン 1 オン；（2) 1— [4一（{ [4 （ジプロピルァミノ）ブチル]アミノ}メチル）フ ニル ] 3 - (1H—イミダゾールー 2—ィル）—2— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロノ ン— 1—オール；（3) N，— {4— [3- (1H—イミダゾール— 2—ィル）—2— (1H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィルメチル）プロピル]ベンジル }—N, N ジプロピルブタン— 1, 4 ージァミン； (4) N- [4 （ジプロピルァミノ）ブチル]ー4 [3—（1H—イミダゾール 2—ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロパノィル]ベンズアミド； ( 5) N- [4 （ジプロピルァミノ）ブチル]ー4 [1ーヒドロキシー3—（1H—イミダゾー ルー 2 ィル） - 2- (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル]ベンズアミド； (6 ) N [4 （ジプロピルァミノ）ブチル]ー4 [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2 一（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）プロピル]ベンズアミド； (7) 1 - [4- ({ [4 (ジプロピルアミノ）シクロへキシル]アミノ}メチル）フエ-ル]— 3— (1H—イミダゾール - 2 ィル） - 2- ( 1H イミダゾールー 2 ィルメチル）プロパン 1—オン；（8) 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]フエ -ル } 3— (1H—イミダゾールー 2—ィル）—2— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチ ル）プロパン一 1—オン；（9) 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4 . 5]デカ 2 ィル)メチル]シクロへキシル } 3— ( 1H イミダゾール 2 ィル） — 2— ( 1 H イミダゾール 2 ィルメチル）プロパン— 1—オン；（10) N— {4— [ (8 —シクロへキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル }—1 , 3 ジ一 1H イミダゾーノレ - 2 ィルプロパン一 2 -ァミン；（ 11) 4— [ (8 シクロ へキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]— N— [2— (1H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィル） 1一（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ェチル]ベンズァ ミド；（12) N— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィ ル）カルボ-ル]ベンジル }— 1, 3 ジ— 1H—イミダゾール 2 ィルプロパン— 2 - ァミン；（13) 4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） メチル]—N— [2—（1H—イミダゾールー 2—ィル） 1一（1H—イミダゾールー 2— ィルメチル）ェチル]シクロへキサンアミン；（14) N— ({4— [ (8 シクロへキシル 2 , 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]シクロへキシル }メチル）—1, 3 ジ - 1H イミダゾール - 2 ィルプロパン 2 ァミン；（15) 4— [ (8 シクロへキシル - 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）カルボ-ル]— N— [2— (1H—イミダ ゾールー 2—ィル） 1一（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ェチル]シクロへキサ ンァミン；（16) 4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル )メチル] N— [2— (1H—イミダゾール— 2—ィル）—1— (1H—イミダゾール— 2— ィルメチル）ェチル]シクロへキサンカルボキサミド； (17) N- ({4 [ (8 シクロへキ シル— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）カルボ-ル]シクロへキシル }メチ ル）— 1 , 3 ジ— 1H イミダゾール 2 ィルプロパン— 2 ァミン；（18) 4— [ (8— シクロへキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）カルボ-ル]— N— [2 一（1H—イミダゾールー 2—ィル） 1一（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ェチ ル]シクロへキサンカルボキサミド；（19) 4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザス ピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル)メチル] Ν—[2—(1Η—イミダゾール 2 ィル） 1 一（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ェチル]ベンゼンスルホンアミド； (20) Ν' ({ 1 [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチ ル）プロパノィル]ピぺリジン— 4—ィル }メチル） Ν, Ν ジプロビルシクロへキサン — 1, 4 ジァミン；（21) 8 シクロへキシル 2— ({ 1— [3— (1H—イミダゾール 2 ィル） - 2- (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）プロパノィル]ピぺリジンー4ーィ ル}メチル）— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン；（22) 4— {2— [3— (1H—イミダゾ 一ルー 2 ィル） - 2- (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）プロパノィル ]—2, 8— ジァザスピロ [4. 5]デカ一 8—ィル }— Ν, Ν ジプロピルブタン一 1—ァミン；（23) Ν — ( { 1— [ ( 1 シクロへキシルビペリジン— 4 ィル)メチル]ピぺリジン— 4 ィル }メ チル）ー3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチ ル）プロパンアミド；（24) 1 一 [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカー 2 ィル)メチル]ピリジンー2—ィル }ー3—（1H—イミダゾールー 2 ィル） 2— ( 1 Η イミダゾール 2 ィルメチル）プロパン— 1—オン；（25) 1— {6— [ (8— シクロへキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ピリジン— 3—ィ ル} 3—（1H—イミダゾールー 2 ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル )プロパン 1 オン；（26) 1— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル)メチル]ピラジン— 2 ィル } 3— ( 1 Η イミダゾール 2 ィル） — 2— ( 1 Η イミダゾール 2 ィルメチル）プロパン— 1—オン；（27) 1— {2— [ (8 —シクロへキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ピリミジン— 5 —ィル } 3— (1H—イミダゾール— 2—ィル）—2— (1H—イミダゾール— 2—ィルメ チル）プロパン一 1—オン；（28) 1 一 [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ピリミジンー2—ィル }ー3—（1H—イミダゾールー 2— ィル） 2—（ 1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）プロパン 1 オン；（29) 1— — [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]ピリジン — 2—ィル } 3— (1H—イミダゾール— 2—ィル）—2— (1H—イミダゾール— 2—ィ ルメチル）プロパン 1 オン；（30) 3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2— (1H —イミダゾールー 2—ィルメチル）—1— (4— { [8— (2 チェ-ルメチル） - 2, 8 ジ ァザスピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル]メチル }フエ-ル）プロパン 1 オン；（31) 3—（1 H—イミダゾールー 2—ィル）—2— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—1— (4— { [2—（2 チェ-ルメチル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 8 ィル]メチル }フ ェ -ル）プロパン一 1—オン；（32) 1— {4— [ (2 シクロへキシル 2, 8 -ジァザスピ 口 [4. 5]デカー 8 ィル)メチル]フエ-ル} 3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2 一（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）プロパン 1 オン；（33) 1—{4 [ (9ーシ クロへキシル 3, 9—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力一 3—ィル)メチル]フエ-ル}— 3 一（1H—イミダゾールー 2—ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロパ ン一 1—オン；（34) 1— {4— [ (9 シクロへキシル 2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥン デカー 2—ィル)メチル]フエ-ル} 3—（1H—イミダゾールー 2—ィル）ー2— (1H —イミダゾールー 2—ィルメチル）プロパン— 1—オン；（35) 1— {4— [ (8—シクロへ キシル—2, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 2—ィル)メチル]フエ-ル}— 3— (1H イミダゾールー 2—ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロパン 1 —オン；（36) 1— {4— [ (7 シクロへキシル 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナ一 2— ィル）メチル]フエ-ル} 3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾー ノレ一 2 ィルメチル）プロパン一 1 オン；（37) 1 一 [ (8 シクロへキシル 2, 8 ージァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル ] 1, 3—ォキサゾールー 2—ィル } 3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）プロ パン一 1—オン；（38) 8 シクロへキシル 2— {4— [2— (1H—イミダゾールー 2— ィル）ー1 （1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）ェチル]ベンジル }ー2, 8 ジァザ スピロ [4. 5]デカン；（39) 8 シクロへキシルー 2—（{4 [2—（1H—イミダゾール 一 2—ィル）一 1一（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ェチル]シクロへキシル }メチ ル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン；（40) 8 シクロへキシル 2— ({ 1— [2— ( 1H—イミダゾールー 2—ィル）—1— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ェチル]ピ ペリジン— 4—ィル }メチル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン；（41) 8 シクロへキ シルー 2— [7- (1H—イミダゾールー 2 ィル）ー6—（1H—イミダゾールー 2—ィル メチル）ヘプチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン；（42) 4— (8 シクロへキシル - 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）—N— [2— (1H—イミダゾール— 2— ィル）—1— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ェチル]ブタン— 1—ァミン；（43) 7
— (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 1— (1H—ィ ミダゾ一ルー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）ヘプタンー3—ォ ール；（44) 7— (8—シクロへキシル—2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）— 1一（1H—イミダゾールー 2—ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ヘプ タン一 3 オン；（45) 1— [4— ({ [4 (ジプロピルァミノ）ブチル]ァミノ }メチル）フエ -ル] 3 ピリジン— 2—ィル— 2— (ピリジン— 2—ィルメチル）プロパン— 1—オン； (46) 1 - [4- ({ [4 （ジプロピルァミノ）ブチル]アミノ}メチル）フ ニル ] 3— (1H イミダゾールー 2—ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） 2—メチル プロパン一 1—オン；（47) N— [3— (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5 ]デ力— 2—ィル）プロピル]— 3— (1H—イミダゾール— 2—ィル）—2— (1H—イミダ ゾールー 2 ィルメチル）プロパンアミド；（48) 8 シクロへキシルー 2—{3—[3— (1 H—イミダゾールー 2—ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロポキシ ]プロピル }ー2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン；（49) N— [3— (8 シクロへキシル - 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）プロピル]— 3— (1H—イミダゾール— 2—ィル）—2— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロパン— 1—ァミン；（50) 1
— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]フ ェ-ル } 3— (1H—イミダゾール— 2—ィル）—2— (1H—イミダゾール— 2—ィルメ チル） 2—メチルプロパン 1 オンが挙げられる。
[0185] 本発明の好ましい化合物としては、実施例に記載された化合物、その塩、そのもし くはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
[0186] 本発明のさらに好ましい化合物としては、 2— {4 [3—（1H イミダゾールー 2— ィル）—2— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロポキシ]ベンジル }— 8— [ (3— メチル—2—チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 N— [3— (1H イミダゾールー 2—ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル] N— [4— ({8— [ (3—メチル—2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ 力— 2—ィル }メチル）ベンジル]ァセトアミド、 8 シクロへキシル—2— {4— [3— (1 H—イミダゾールー 2—ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル] ベンジル } 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 3— ({4— [ (8 シクロへキシル 2 , 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル }ァミノ）— 2, 2 ビス（1H —イミダゾールー 2—ィルメチル）—1—プロパノール、 2— { {4— [ (8—シクロへキシ ルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル } [3— (1H—イミダ ゾールー 2—ィル） - 2- (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）プロピル]アミノ}エタ ノール、 N— [2 シァノ 3— (1H—イミダゾールー 2—ィル） 2— (1H—イミダゾ ール 2 ィルメチル）プロピル] N— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザス ピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンジル }ァセトアミド、 Ν—[3—(1Η—イミダゾ 一ルー 2 ィル） - 2- (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル]—4— [ (8— イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンズアミド、 N— [3 一（1H—イミダゾールー 2—ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピ ル ]ー4 [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]—N - (2—メトキシェチル）ベンズアミド、 N— [3- (1H—イミダゾールー 2—ィル）—2— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル]—4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジ ァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]—N— [2—（1 ピロリジ -ル）ェチル]ベン ズアミド、 2 ヒドロキシ一 N— [3— (1H—イミダゾールー 2—ィル） - 2- (1H—イミ ダゾール - 2-ィルメチル）プロピル] N— { 4— [ ( 8 イソブチル—2, 8 ジァザス ピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル }ァセトアミド、 N— [3 ヒドロキシ— 2, 2 ビス（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）プロピル] -N- {4- [ (8 イソブチル - 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル }ァセトアミド、 N— [2 （ジメチルァミノ）ェチル]—N— [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2— (1H- イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル]—4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンズアミド、 N- (2 ァセトアミドエチル） N—[ 3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）プロ ピル ]ー4 [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベ ンズアミド、 N— [3 - (1H—イミダゾール— 2—ィル）—2— (1H—イミダゾール— 2— ィルメチル）プロピル]— 4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2 ィル)メチル] -N- [2- (4 モルホリニル）ェチル]ベンズアミドおよび 3—（{4 [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]ベンゾィ ル}ァミノ） 2, 2—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル ァセタート、 その塩、そのもしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
[0187] [本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば，以下に示す方法、実 施例に記載した方法あるいは、コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーショ ンズ (Comprehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional Group Prepa rations,第 2版）（Richard C. Larock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された 方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下 の各製造方法において、原料ィ匕合物は塩として用いても良い。このような塩としては 、前記した一般式 (I)の塩として記載したものが用いられる。
[0188] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Gが GAを表わし、かつ GAがォキソ基で 置換された炭素原子を表わす化合物、すなわち一般式 (I A)
[化 64]
Δ1 r l O
？
R-C Jへ E—— L ~ J (I -A)
A2-B2
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式（2)
[化 65] A1一 ？
" 2 I ウへ1〜02 01 (2)
A2-B2 R
(式中、 R1G1および R1G2は Cl〜8アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 )
もしくは、一般式 (3)
[化 66]
Α R1--C?Λ 0 3 (3)
Α2-Β2
(式中、 R1 は Cl〜8アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。）
で示される化合物と一般式 (4)
[化 67]
M -E- L -J (4)
(式中、 Mは金属原子（リチウム、マグネシウム、亜鉛等）を表わし、その他の記号は 前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をカップリング反応に付し、さらに所望 により、保護基の脱保護反応および/または榭脂からの切断反応に付すことにより製 造することができる。
[0189] このカップリング反応は公知であり、例えば
(a)有機リチウム試薬を用いる方法、
(b)グリニャール試薬を用いる方法、
(c)有機亜鉛試薬を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
[0190] (a)有機リチウム試薬を用いる方法は、例えばァリールノヽライド、もしくはアルキルノヽ ライドを有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等）中でリチウムと— 78°C〜 還流温度で反応させ、得られたリチウム試薬 (4)を溶媒 (テトラヒドロフラン、ジェチル エーテル等）中、一般式 (2)または一般式 (3)で示される化合物と— 78°C〜還流温 度で反応させることにより行われる。
[0191] (b)グリニャール試薬を用いる方法は、例えばァリールノヽライド、もしくはアルキルノヽ ライドを有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等）中でマグネシウムと一 78 °C〜還流温度で反応させ、得られたグリニャール試薬 (4)を溶媒 (テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル等）中、一般式（2)または一般式（3)で示される化合物と— 78°C 〜還流温度で反応させることにより行われる。
[0192] (c)有機亜鉛試薬を用いる方法は、例えばァリールノヽライド、もしくはアルキルハラ イドを有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ァセトニトリル、ジメチルホル ムアミド等）中、亜鉛試薬 (亜鉛、ジメチル亜鉛、ジェチル亜鉛等）と— 78°C〜還流温 度で反応させ、得られた有機亜鉛試薬 (4)を溶媒 (テトラヒドロフラン、ジェチルエー テル、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド等）中、一般式（3)で示される化合物と— 7 8°C〜還流温度で反応させることにより行われる。
これら (a)、 (b)および (c)の反応は、 V、ずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲 気下、無水条件で行うことが望ましい。
[0193] ここでの、 R1G1、 R1G2、および R1G3で表わされる「C1〜8アルキル基」は前記「脂肪族 炭化水素基」における「炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基」として挙げられた「C1〜8 アルキル基」と同じ意味を表わす。
[0194] 保護基の脱保護は、公知の方法、例えばプロテクティブ'グループス'イン'オーガ ニック ·シンセンス (Protective Groups in Organic synthesis) (T. W. t^reene奢、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された方法を用いて行うことができる。また、保護基 としては、上記した文献に記載されたもの、またはそれ以外にも容易にかつ選択的に 脱保護できる基であれば特に限定されな 、。
[0195] また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン榭脂の 場合、以下の方法によって榭脂から本発明化合物を切断することができる。この榭脂 力もの切断反応は公知であり、例えば有機溶媒 (ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタ ン、トルエン等）中、酸 (酢酸、トリフルォロ酢酸、塩酸等）を用いて、 0°C〜100°Cで反 応させることにより行われえる。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の反応によって、目的の塩に変換 する操作を行ってもよい。
[0196] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Gが GAを表わし、かつ GAが— CH—を
2 表わす化合物、
すなわち一般式 (I B)
[化 68]
A1— B1
R-C-C-E-L— J (I-B)
A2-B2
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式 (I A)
[化 69]
R-C 1、E—— L ~ J (I -A)
A2-B2
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を還元反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および
Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
[0197] この還元反応は公知であり、例えば
(a)金属および金属塩による還元、
(b)金属水素化物による還元、
(c)金属水素錯体による還元、
(d)ヒドラジンによる還元等が挙げられる。
[0198] これらの方法を具体的に説明すると、
(a)金属および金属塩を用いる方法は、有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ジェチルエー テル、メタノール、アンモニア、水およびこれらの混合物）中、金属および金属塩（リチ ゥム、亜鉛、銅、水銀およびこれらの混合物）と— 78°C〜還流温度で反応させること により行われる。
[0199] (b)金属水素化物を用いる方法は、有機溶媒 (ジクロロメタン、 1, 2 ジクロロェタン、 トリフルォロ酢酸およびこれらの混合物)もしくは無溶媒で、塩基（トリエチルァミン、ト リー n—プロピルアミン等）の存在もしくは非存在下、金属水素化物（トリエチルシラン 、トリクロロシラン、ジフエニルシラン等）と一 78°C〜還流温度で反応させることにより 行われる。
[0200] (c)金属水素錯体を用いる反応は、有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル 1, 4 ジォキサン等）中、金属水素錯体 (リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムアルミ ユウムヒドリド一三塩ィ匕アルミニウム、リチウム三一 tert—ブトキシアルミニウムヒドリド等 )と 78°C〜還流温度で反応させることにより行われる。
[0201] (d)ヒドラジンを用いる方法は、溶媒 (メタノール、エタノール、エチレングリコール等） 中、強塩基けトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム等)存在下、ヒドラジンと室温〜還流温度で反応させることにより行われる。これら（a )、 （b)、 （c)および (d)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲気下 、無水条件で行うことが望ましい。また、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断 反応は前記と同じ方法によって行うことができる。
[0202] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Gが GAを表わし、かつ GAが— NR1CM— を表わし、 Rが水素原子である化合物、すなわち一般式 (I C)
[化 70]
A1-B1
H-C-N-E-L— J (l-C)
I o r>104
A2-B2 R
(式中、 R1C)4は Cl〜8アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。ただし、ここでの「 〜 8アルキル基」は、前記「脂肪族炭化水素基」における「炭 素数 1〜8の脂肪族炭化水素基」のうち「C1〜8アルキル基」と同じ意味を表わし、そ の他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
は、一般式 (5)
[化 71]
Figure imgf000102_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
と、一般式 (6)
[化 72]
HN-E-L— J {6)
R104
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。ここ での、 R1CMで表わされる「C1〜8アルキル基」は前記「脂肪族炭化水素基」における「 炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基」として挙げられた「C1〜8アルキル基」と同じ意味 を表わす。
[0203] この還元的ァミノ化反応は公知であり、例えば有機溶媒 (ジクロロメタン、 1, 2 ジク ロロェタン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、酢酸およびこれらの混合 物）中、還元剤（水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、 0〜40°Cの温度で行われる。還元的アミノィ匕 反応は、不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行うことが望ましい。 また、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同じ方法によって行 うことができる。
[0204] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 A1および A2力イミダゾール— 2—ィル 基である化合物、すなわち一般式 (I D)
[化 73]
Figure imgf000103_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式 (7) [化 74]
NC
、B1
R-C-G-E-L— J (7)
B2
NC^
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と [2, 2—ビス (メチルォキシ）ェチル]ァミンまたは [2, 2—ビス（ェ チルォキシ)ェチル]アミンを用いて環化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱 保護反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる
[0205] この環化反応は公知であり、例えばシンセシス（Synthesis) , 2001, (10) , 1546— 1550に記載された方法を改良し、行うことができる。例えば-トリル化合物を有機溶 媒 (メタノール、エタノール等）中、塩基 (ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）の 存在下、 0〜40°Cで反応し、さらにこの溶液を、ァセタールと脱水剤 (氷酢酸等）の存 在下、 40〜150°Cで反応させることにより行なわれる。また、保護基の脱保護反応ま たは榭脂からの切断反応は前記と同じ方法によって行うことができる。
[0206] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Gが G1A— G2A— G3Aを表わし、かつ G1 Aがカルボ-ル基であり、 G2Aが置換基を有していてもよい窒素原子である化合物、す なわち一般式 (I E)
[化 75]
A1-B1
R-C-C-N-G3A-E-L— J (Ι-Ε)
(式中、 R1G5は G2Aで表わされる「置換基を有して 、てもよ 、窒素原子」の「置換基」と 同じ意味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式 (8)
[化 76]
Figure imgf000105_0001
(式中、 Wは水酸基または塩素原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。）と一般式 (9)
[化 77]
HN-G3A-E-L— J (9)
R105
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物をアミドィ匕反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応お よび Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
[0207] このアミドィ匕反応は公知であり、例えば
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
[0208] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ノヽライドを用いる方法は、例えばカルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロ ロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤 (ォキザリルクロライド、チォニルクロライド等）と— 20°C〜還流温度で反応させ、得ら れた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァ-リン、 4—ジメ チルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、ァミンと有機溶媒 (クロ 口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 0〜40°Cの温 度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ノ、ライドを有機溶媒 (ジォキサ ン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液 (重曹水または水酸ィ匕ナトリウム溶液等） を用いて、ァミンと 0〜40°Cで反応させることにより行なうこともできる。
[0209] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えばカルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基 (ピ リジン、トリエチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 4—ジメチルァミノピリジン、ジイソ プロピルェチルァミン等）の存在下、酸ノヽライド（ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド 、メシルク口ライド等）、または酸誘導体 (クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜40°Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロ メタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ァミンと 0〜40°Cで反応させるこ とにより行なわれる。
[0210] (3)縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアミンを、有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ま たは無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N, N ジメチルァ-リン、 N—メチルモルホリン、 4ージメチルァミノピリジン等）の存在下ま たは非存在下、縮合剤（1, 3 ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド (DCC)、 1 -ェチル 3— [3 （ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)、 1, 1 '—カルボ-ルジィ ミダゾール（CDI)、 O— (7—ァザべンゾトリアゾール— 1—ィル） N, N, Ν', Ν'—テト ラメチルゥ口-ゥムへキサフルォロホスフェート（HATU)、 2—クロ口一 1—メチルピリ ジ -ゥムヨウ素、 1 プロピルホスホン酸環状無水物（1- propanephosphonic acid cycli c anhydride, PPA)等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール（HOBt)または 1— ヒドロキシー 7 ァザべンゾトリァゾーノレ (HOAt)を用いるか用いな!/、で、 0〜40°Cで 反応させることにより行なわれる。
[0211] これら（1)、 （2)および（3)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲 気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記した方法によって行われる。
[0212] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Gが G1A— G2A— G3Aを表わし、かつ G2 Aが置換基を有していてもよい窒素原子であり、 G3Aがカルボニル基である化合物、す なわち一般式 (I F)
[化 78]
A1— B1
R-C-G1A-N— C— E-L— J (l-F)
A2_B2 R '。。0
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、一般式（10)
[化 79]
A -B1
R-C-G A-NH (10)
A2— 2
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）と一般式（11)
[化 80]
o
VC— E-L— J (11)
W
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物をアミドィ匕反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応お よび Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
アミドィ匕反応と保護基の脱保護反応は前記した方法によって行われる。
一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Lがメチレン基であり、 Jが R1で置換され た 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンである化合物、すなわち一般式 (I G)
[化 81]
Figure imgf000107_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式（12)
[化 82]
Figure imgf000107_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）と一般式（13)
[化 83]
Figure imgf000108_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 アミドィ匕反応と保護基の脱保護反応は前記した方法によって行われる。
一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Gが G1A— G2A— G3Aを表わし、かつ G1 Aおよび G3A力メチレン基であり、 G2Aが置換基を有して 、てもよ 、窒素原子であるィ匕 合物、すなわち一般式 (I H)
[化 84]
Figure imgf000108_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式（14)
[化 85]
Figure imgf000108_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（15) [化 86]
R1 05
H N— CH2 -E— L— J (15)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すか、または一般式（16)
[化 87] A -B1
R-C-CH2-NH (16)
A2— 2
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（17)
[化 88]
O
C— E— L— J (17)
H
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 この還元的ァミノ化反応および保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は 前記と同じ方法によって行われる。
[0215] その他の出発原料または試薬として用いる一般式 (2)〜（17)で示される化合物は 、それ自体公知である力、あるいは公知の方法、例えばコンプレヘンシブ 'オーガ二 ック 'トランスフォ ~~メ ~~ンヨンス (Comprehensive Organic Transformations： A uuide to Functional Group Preparations ^第 2版) (Richard C丄 arock著、 John Wiley & Sons I nc、 1999)に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することが できる。
[0216] 本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように 、水浴、油浴、砂浴またはマイクロ波を用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えばポリスチレン、ポリア クリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬 を用いてもよい。
[0217] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下ま たは減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体ク 口マトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂ある いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができ る。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。 [0218] 本明細書中のポリスチレン榭脂を用いた反応においては、反応生成物は通常の精 製手段、例えば溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、テトラ ヒドロフラン、トルエン、酢酸 Zトルエン等)で、複数回洗浄することにより精製すること ができる。
[0219] [毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安 全であると判断できる。
[0220] [医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、 CXCR4拮抗作用を有する ので、例えば炎症，免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特に HIV感染および それに随伴する疾患、精神 ·神経性疾患、脳疾患、心 ·血管性疾患、代謝性疾患、 癌疾患の予防および Zまたは治療に有効である。また、遺伝子治療のための幹細胞 のイン 'ビトロ（in vitro)またはイン 'ビボ（in vivo)増幅ならびに末梢血幹細胞動員、組 織修復等を目的とした再生医療用剤としても有用である。再生医療の中でも、骨髄 移植、末梢血幹細胞移植、組織修復を含めた各臓器移植等に用いられる移植医療 用剤として有用である。さらに、例えば網膜症 (糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症 、緑内障等)や、癌増殖等の血管新生が原因となる疾患の予防および Zまたは治療 に有効な血管新生抑制剤としても有用である。
[0221] 炎症'免疫性疾患としては、例えば関節リウマチ、関節炎、網膜症、痛風、移植臓 器拒絶、移植片対宿主病 (GVHD)、腎炎、乾癬、鼻炎、結膜炎、多発性硬化症、潰 瘍性大腸炎、クローン病、細菌感染に伴うショック、肺線維症、全身性応答症候群 (S IRS)、急性肺障害、糖尿病等が挙げられる。
[0222] アレルギー性疾患としては、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、結膜炎等が挙 げられる。
[0223] 感染症、特に HIV感染およびそれに随伴する疾患としては、例えば後天性免疫不 症候群 (AIDS)、カンジダ症、カリ-肺炎、サイトメガロウィルス網膜炎、力ポジ肉腫、 悪性リンパ腫、エイズ脳症、細菌性敗血症等が挙げられる。
[0224] 精神'神経性疾患、脳疾患としては、例えばアルツハイマー病を含む痴呆症、パー キンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳出血、てんかん、統合性失調症、末梢神経障害等 が挙げられる。
[0225] 心 ·血管性疾患としては、例えば動脈硬化、虚血再灌流傷害、高血圧、心筋梗塞、 狭心症、心不全等が挙げられる。
代謝性疾患としては、例えば糖尿病、骨粗鬆症、前立腺肥大、頻尿等が挙げられ る。
癌疾患としては、例えば乳癌、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍、癌転移、放射線療法 Z化学療法後の骨髄抑制または血小板減少症等が挙げられる。
[0226] 本発明化合物は、
1)その化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、
2)その化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、
および Zまたは
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投 与してちょい。
[0227] また、併用する他の薬剤の（1)予防および Zまたは治療効果の補完および Zまた は増強、（2)動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは（3)副作用の低減のた めに本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよ ヽ。
[0228] 本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。別々の 製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、 時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよい し、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与しても力まわない。それぞれの 投与方法は同じでも異なって 、てもよ!/、。
[0229] 上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず 、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾 患であればよい。
本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよ 、。 [0230] また、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強す る他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだ けでなく今後見出されるものも含まれる。
[0231] 本発明化合物と組み合わせて用いられる他の HIV感染および後天性免疫不全症 候群の予防および Zまたは治療剤の例としては、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ 阻害薬、ケモカイン（例えば CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CXCR4等）拮抗薬、 CD4拮抗薬、 HIV (例えば HIV—1、 HIV— 2等）の表面抗原に対する抗体、 HIV ( 例えば HIV— 1、 HIV— 2等）のワクチン、 HIV関連の短鎖干渉 RNA等が挙げられ る。
[0232] 逆転写酵素阻害薬としては、例えば（1)核酸系逆転写酵素阻害薬のジドブジン（ 商品名：レトロビル）、ジダノシン (商品名：ヴアイデッタス）、ザルシタビン (商品名：ハイ ビッド)、スタブジン (商品名：ゼリット）、ラミブジン (商品名：ェピビル)、アバ力ビル (商 品名：ザィアジェン）、ディアノシン（商品名：ビディックス）、アデフォビル、ジピボキシ ル、エントリシタビン (商品名：ネビラシル）、テノフォビル (商品名：ビリヤド）、コンビビ ル、トリジビル、トルバタ、イビジェム等、（2)非核酸系逆転写酵素阻害薬のネビラビ ン（商品名：ビラミューン）、デラビルジン（商品名：レスクリプター）、エフアビレンツ（商 品名：サステイノく、ストックリン）、カブラヴイリン (AG1549)等が挙げられる。
[0233] プロテアーゼ阻害薬としては、例えばインジナビル (商品名：タリキシバン）、リトナビ ル (商品名：ノービア）、ネルフィナビル (商品名：ビラセブト）、サキナビル (商品名：ィ ンビラーゼ、フォートベース）、アンプリナビル（商品名：エジネラーゼ）、口ピナビル（ 商品名：カレトラ）、ァタザナビル (商品名：レャタズ)、フォスアンプレナビル (商品名： レキシバ）、ティブラナビル等が挙げられる。
[0234] ケモカイン拮抗薬としては、例えばケモカインレセプターの内因'性のリガンド、また はその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対 する抗体等が含まれる。
[0235] ケモカインレセプターの内因'性のリガンドとしては、例えば MIP— 1 a、 MIP— 1 β 、 RANTES、 SDF - 1 a、 SDF— 1 β、 MCP— 1、 MCP— 2、 MCP— 4、ェォタキ シン（Eotaxin)、 MDC等が挙げられる。 内因性リガンドの誘導体としては、例えば AOP—RANTES、 Met— SDF—l α、 Met— SDF— l j8等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、 Pro— 140等が挙げられる。
[0236] CCR2拮抗薬としては、例えば国際公開第 99/07351号パンフレット、国際公開第 99 /40913号パンフレット、国際公開第 00/46195号パンフレット、国際公開第 00/46196 号パンフレット、国際公開第 00/46197号パンフレット、国際公開第 00/46198号パンフ レット、国際公開第 00/46199号パンフレット、国際公開第 00/69432号パンフレット、国 際公開第 00/69815号パンフレットまたは Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載されたィ匕合物等が挙げられる。
[0237] CCR3拮抗薬としては、例えば DE19837386号明細書、国際公開第 99/55324号パ ンフレット、国際公開第 99/55330号パンフレット、国際公開第 00/04003号パンフレット 、国際公開第 00/27800号パンフレット、国際公開第 00/27835号パンフレット、国際公 開第 00/27843号パンフレット、国際公開第 00/29377号パンフレット、国際公開第 00/ 31032号パンフレット、国際公開第 00/31033号パンフレット、国際公開第 00/34278号 パンフレット、国際公開第 00/35449号パンフレット、国際公開第 00/35451号パンフレ ット、国際公開第 00/35452号パンフレット、国際公開第 00/35453号パンフレット、国 際公開第 00/35454号パンフレット、国際公開第 00/35876号パンフレット、国際公開 第 00/35877号パンフレット、国際公開第 00/41685号パンフレット、国際公開第 00/51 607号パンフレット、国際公開第 00/51608号パンフレット、国際公開第 00/51609号パ ンフレット、国際公開第 00/51610号パンフレット、国際公開第 00/53172号パンフレット 、国際公開第 00/53600号パンフレット、国際公開第 00/58305号パンフレット、国際公 開第 00/59497号パンフレット、国際公開第 00/59498号パンフレット、国際公開第 00/ 59502号パンフレット、国際公開第 00/59503号パンフレット、国際公開第 00/62814号 パンフレット、国際公開第 00/73327号パンフレットまたは国際公開第 01/09088号パン フレットに記載されたィ匕合物等が挙げられる。
[0238] CCR4拮抗薬としては、例えば国際公開第 02/030357号パンフレット、国際公開第 0 2/030358号パンフレットに記載されたィ匕合物等が挙げられる。
[0239] CCR5拮抗薬としては、国際公開第 99/17773号パンフレット、国際公開第 99/3210 0号パンフレット、国際公開第 00/06085号パンフレット、国際公開第 00/06146号パン フレット、国際公開第 00/10965号パンフレット、国際公開第 00/06153号パンフレット、 国際公開第 00/21916号パンフレット、国際公開第 00/37455号パンフレット、欧州特 許出願公開第 1013276号明細書、国際公開第 00/38680号パンフレット、国際公開第 00/39125号パンフレット、国際公開第 00/40239号パンフレット、国際公開第 00/4204 5号パンフレット、国際公開第 00/53175号パンフレット、国際公開第 00/42852号パン フレット、国際公開第 00/66551号パンフレット、国際公開第 00/66558号パンフレット、 国際公開第 00/66559号パンフレット、国際公開第 00/66141号パンフレット、国際公 開第 00/68203号パンフレット、特開 2000-309598号公報、国際公開第 00/51607号パ ンフレット、国際公開第 00/51608号パンフレット、国際公開第 00/51609号パンフレット 、国際公開第 00/51610号パンフレット、国際公開第 00/56729号パンフレット、国際公 開第 00/59497号パンフレット、国際公開第 00/59498号パンフレット、国際公開第 00/ 59502号パンフレット、国際公開第 00/59503号パンフレット、国際公開第 00/76933号 パンフレット、国際公開第 98/25605号パンフレット、国際公開第 99/04794号パンフレ ット、国際公開第 99/38514号パンフレット、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (200 0)に記載されたィ匕合物、 TAK— 779、 SCH- 351125 (SCH-C) , SCH-4176 90 (SCH-D)、 UK— 427857、 GW 873140A(ONO— 4128)、 TAK— 220、 TAK— 652等が挙げられる。
CXCR4拮抗薬としては、例えば AMD— 3100、 AMD— 070、 T 22、 KRH— 1 120、 KRH— 1636、 KRH— 2731、 CS— 3955、 AMD— 070、 AMD— 3100、 A MD— 3465、 AMD— 8664、 AMD— 3329、 AMD— 9370、 AMD— 3451、 CT CE— 0012、 CTCE— 9908、 CPI— 1221、 CPI— 1365、 vMIP— II、 KRH— 395 5、 T— 22、 TC— 14012、 TN— 14003、 FC— 131、 T— 134、 NSC— 651016、 POL— 2438、 KRH— 1120、国際公開第 00/66112号パンフレット、国際公開第 200 4/024697号パンフレット、国際公開第 2004/052862号パンフレット、欧州特許出願公 開第 01493438号明細書、特開 2002-371042号公報、特開 2004-196769号公報、米 国特許出願公開第 2004/0132642号明細書、米国特許出願公開第 2005/0192272号 明細書、米国特許出願公開第 2005/0215543号明細書、米国特許出願公開第 2005/ 0215544号明細書、米国特許出願公開第 2005/0215545号明細書、国際公開第 99/3 6091号パンフレット、国際公開第 02/094261号パンフレット、国際公開第 02/096397 号パンフレット、国際公開第 03/029218号パンフレット、国際公開第 03079020号パン フレット、国際公開第 2004/020462号パンフレット、国際公開第 2004/024178号パンフ レット、国際公開第 2004/024697号パンフレット、国際公開第 2004/054603号パンフレ ット、国際公開第 2004/059285号パンフレット、国際公開第 2004/087068号パンフレツ ト、国際公開第 2004/093817号パンフレット、国際公開第 2004/096838号パンフレット 、国際公開第 2004/096839号パンフレット、国際公開第 2004/096840号パンフレット、 国際公開第 2005/002522号パンフレット、国際公開第 2005/002551号パンフレット、 国際公開第 2005/025565号パンフレット、国際公開第 2005/085209号パンフレット、 国際公開第 2005/085219号パンフレット、国際公開第 2006/020415号パンフレット、 国際公開第 2006/022454号パンフレット、国際公開第 2006/023400号パンフレット、 国際公開第 2006/039252号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。
[0240] フュージョン阻害薬としては、例えば T— 20 (pentafoside)、 T— 1249等が挙げられ る。
[0241] HIVインテグラーゼ阻害薬としては、ェキセチン（Equisetin)、テマクラジン（Temacr azin 、 PL— 2500、 V— 165、 NSC— 618929、 L— 870810、 L— 708906アナ口 グ、 S— 1360、 1838等力挙げられる。
[0242] HIV関連の短鎖干渉 RNAとは、 HIVに関連する因子の遺伝子を標的とした短鎖 干渉 RNAである。 HIVに関連する因子としては、逆転写酵素、プロテアーゼ、ケモカ イン（例えば CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CXCR4等）、 CD4、 HIV (HIV— 1、 HIV— 2等)等が挙げられる。
[0243] 代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量は、 例えば以下に示すとおりである力 本発明はこれらに限定されるものではない。
ジドブジン： lOOmgカプセノレ、 1回 200mg、 1日 3回； 300mg錠剤、 1回 300mg、 1日 2 回；
ジダノシン： 25〜200mg錠剤、 1回 125〜200mg、 1日 2回；
ザルシタビン： 0.375mg〜0.75mg錠剤、 1回 0.75mg、 1日 3回； スタブジン： 15〜40mgカプセル、 1回 30〜40mg、 1日 2回；
ラミブジン： 150mg錠剤、 1回 150mg、 1日 2回；
アバ力ビル： 300mg錠剤、 1回 300mg、 1日 2回；
ネビラピン： 200mg錠剤、 1回 200mg、 14日間 1日 1回、その後 1日 2回；
デラビルジン： lOOmg錠剤、 1回 400mg、 1日 3回；
エフアビレンツ： 50〜200mgカプセル、 1回 600mg、 1日 1回；
インジナビル： 200〜400mgカプセル、 1回 800mg、 1日 3回；
リトナビル： lOOmgカプセル、 1回 600mg、 1日 2回；
ネルフィナビル： 250mg錠剤、 1回 750mg、 1日 3回；
サキナビル： 200mgカプセル、 1回 l,200mg、 1日 3回；
アンプレナビル：50〜150mg錠剤、 1回 l,200mg、 1日 2回。
[0244] 本発明化合物の喘息に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zまた は増強のための他の薬剤としては、例えば抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬 (ィ匕学伝 達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサ ン拮抗薬、 Th2サイト力イン阻害薬)、ステロイド薬、気管支拡張薬 (キサンチン誘導 体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬)、ワクチン療法薬、金製剤、漢方薬、塩基 性非ステロイド抗炎症薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ活性ィ匕 タンパク質拮抗薬、ロイコトリェン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナピノイド 2受容体刺激薬、鎮咳薬、去痰薬等が挙げられる。
[0245] 抗ヒスタミン薬としては、例えばジフェンヒドラミン、塩酸ジフエ二ルビラリン、テオクル 酸ジフエ-ルビラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、 dl—マレイン酸クロ ルフヱ-ラミン、 d—マレイン酸クロルフエ-ラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジ ン、酒石酸ァリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジ ン、塩酸シプロへプタジン、塩酸レボカバスチン、ァステミゾール、べポタスチン、デス 口ラタジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NIP— 530、モメタゾンフ口エート、ミゾラス チン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィン、アタリバスチン等が挙げられる。
[0246] 化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えばクロモグリク酸ナトリウム、トラ-ラスト、ァ ンレキサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ぺミロラストカリウム、ダザノラスト、ネドクロミ ル、クロモグリカート、イスラパファント等が挙げられる。
[0247] ヒスタミン拮抗薬としては、例えばフマル酸ケトチフェン、塩酸ァゼラスチン、ォキサト ミド、メキタジン、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、ェバス チン、塩酸セチリジン、塩酸ォロパタジン、口ラタジン、フエキソフエナジン等が挙げら れる。
[0248] トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば塩酸ォザダレル、イミトロダストナトリ ゥム等が挙げられる。
トロンボキサン拮抗薬としては、例えばセラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカル シゥム水和物、 KT 2— 962等が挙げられる。
Th2サイト力イン阻害薬としては、例えばトシル酸スブラタスト等が挙げられる。
[0249] ステロイド薬としては、例えば外用薬としては、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジ フロラゾン、フルオシノ -ド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸べタメタゾン 、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソ- ド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノ -ド、ハルシノ -ド、デキサメタゾン、プロピオン 酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン 、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、ト リアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸 クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ぺクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が 挙げられ、内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコ ルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、プ レドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレ ドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、 酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンァセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン 、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベ タメタゾン等が挙げられ、吸入剤としては、プロピオン酸べクロメタゾン、プロピオン酸 フルチ力ゾン、ブデソ -ド、フル-ソリド、トリアムシノロン、 ST— 126P、シクレソ -ド、 デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネ ート、デフラザコート、メチルプレド-ゾロンスレプタネート、メチルプレド-ゾロンナトリ ゥムスクシネート等が挙げられる。
[0250] キサンチン誘導体としては、例えばアミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパ ムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、コリンテオフィリン等が挙げられる。
[0251] 交感神経刺激薬としては、例えばェピネフリン、塩酸エフヱドリン、 dl—塩酸メチル エフェドリン、塩酸メトキシフエナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノー ル、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブ タモール、硫酸テルブタリン、硫酸へキソプレナリン、塩酸ッロブテロール、塩酸プロ 力テロール、臭化水素酸フエノテロール、フマル酸フオルモテロール、塩酸クレンブテ ロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、 R, R—フオルモテロール、 ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサ ミン、酒石酸メルアドリン、 AR— C68397、レボサルブタモール、 KUR— 1246、 KU L— 7211、 AR-C89855, S— 1319等力挙げられる。
[0252] 副交感神経遮断薬としては、例えば臭化ィプラト口ピウム、臭化フルト口ピウム、臭 化ォキシトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウム、レバトロぺー ト（UK— 112166)等が挙げられる。
ワクチン療法薬としては、例えばパスパート、ァストレメジン、ブロンカスマ'ベルナ、 CS— 560等が挙げられる。
金製剤としては、例えば金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。
塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェピ リゾール、ェモルファゾン等が挙げられる。
[0253] 5—リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えばザイリユートン、ドセべノン、ピリポスト、 SCH— 40120、 WY- 50295, E— 6700、 ML— 3000、 TMK— 688、 ZD— 213 8、メシル酸ダルブフエロン、 R— 68151、 E-6080, DuP-654, SC-45662, C V— 6504、 NE— 11740、 CMI— 977、 NC— 2000、 E— 3040、 PD— 136095、 CMI— 392、 TZI— 41078、 Orf— 20485、 IDB— 18024、 BF— 389、 A— 7877 3、 TA— 270、 FLM— 5011、 CGS— 23885、 A— 79175、 ETH— 615等力挙げ られる。
5 リポキシゲナーゼ活性ィ匕タンパク質拮抗薬としては、例えば MK— 591、 MK- 886等が挙げられる。
[0254] ロイコトリェン合成阻害薬としては、例えばオーラノフィン、マレイン酸プログルメタシ ン、 L— 674636、 A— 81834、 UPA— 780、 A— 93178、 MK— 886、 REV- 59 01A、 SCH— 40120、 MK— 591、 Bay— x— 1005、 Bay— y— 1015、 DTI— 002 6、アムレキサノックス、 E— 6700等が挙げられる。
[0255] プロスタグランジン類 (以下、 PGと略記する。）としては、例えば PG受容体作動薬、 PG受容体拮抗薬等が挙げられる。
PG受容体としては、例えば PGE受容体（EP1、 EP2、 EP3、 EP4)、 PGD受容体（ DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)、 PGI受容体（IP)、 TX受容体 (TP)等が挙げら れる。
[0256] 鎮咳薬としては、例えばリン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、ォキシメテバノール 、臭化水素酸デキストロメトルファン、クェン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルフアン 、クェン酸ォキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフエダノール
、塩酸ホミノベン、ノス力ピン、ヒベンズ酸チぺミジン、塩酸ェプラジノン、シャゼンソゥ エキス等が挙げられる。
[0257] 去痰薬としては、例えばアンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化カリウム 、塩酸ブロムへキシン、桜皮エキス、カルボシスティン、フドスティン、塩酸アンブロキ ノール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシスティン塩酸塩、ァセチルシスティン 、塩酸 L ェチルシスティン、チロキサポール等が挙げられる。
[0258] 本発明化合物のアトピー性皮膚炎 (蓴麻疹等）に対する予防および Zまたは治療 効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、非 ステロイド系抗炎症薬 (NSAID)、免疫抑制薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー 薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フオルスコリン製剤、ホスホジエステ ラーゼ阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬等が挙げられる。
[0259] 本発明化合物のアレルギー性疾患（アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、ァ レルギ一性好酸球性胃腸症等）に対する予防および Zまたは治療効果の補完およ び zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば抗喘息薬、吸入ステロイド、吸入 β 2刺激薬、メチルキサンチン系喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗コリン薬、ト ロンボキサン拮抗薬、ロイコトリェン拮抗薬、 LTD4拮抗薬、 PAF拮抗薬、ホスホジェ ステラーゼ阻害薬、 β 2作動薬、ステロイド薬、メディエーター遊離抑制薬、好酸球化 学遊走抑制薬、マクロライド系抗生物質、免疫抑制薬、減感作療法 (アレルゲン)注 射剤等が挙げられる。
[0260] 抗喘息薬としては、例えばテオフィリン、プロ力テロール、ケトチフェン、ァゼラスチン 等が挙げられる。
吸入ステロイドとしては、例えばべクロメタゾン、フルチ力ゾン、ブデソナイド等が挙 げられる。
吸入 j8 2刺激薬としては、例えばフエノテロール、サブタモール、フオルモテロール 、サルメテロール等が挙げられる。
[0261] メチルキサンチン系喘息薬としては、例えばテオフィリン等が挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えばケトチフェン、テルフエナジン、ァゼラスチン、ェピ ナスチン、スプラタスト、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。
抗炎症薬としては、例えばジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン 等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば臭化ィプラト口ピウム、臭化フルト口ピウム、臭化ォキシト 口ピウム、臭化チオト口ピウム等が挙げられる。
トロンボキサン拮抗薬としては、例えばォザダレル、セラトロダスト等が挙げられる。
[0262] ロイコトリェン拮抗薬としては、例えばプランルカスト、モンテルカスト、ザフリルカスト 、ザイリユートン等が挙げられる。
マクロライド系抗生物質としては、例えばエリスロマイシン、ロキシスロマイシン等が挙 げられる。
免疫抑制薬としては、例えばシクロスポリン、タクロリムス、 FTY720等が挙げられる
[0263] 本発明化合物の肝炎に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zまた は増強のための他の薬剤としては、例えば肝水解物製剤、ポリェンホスファチジルコ リン、グリチルリチン製剤、プロトポルフィリンナトリウム、ウルソデォキシコール酸、ステ ロイド薬、抗コリン薬、制酸薬、プロパゲルマニウム、脂質過酸化酵素阻害薬、ミトコン ドリアルベンゾジァゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。
[0264] 本発明化合物の関節炎および関節リウマチに対する予防および Zまたは治療効果 の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えばメタ口プロティナーゼ 阻害薬、免疫抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬 (NSAID)、ステロイド薬、プロスタグ ランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬、疾患修 飾性抗リウマチ薬 (遅効性抗リウマチ薬)、消炎酵素薬、軟骨保護薬、 T細胞阻害薬 、 TNF a阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、 IL 6阻害薬、インターフエ ロン γ作動薬、 IL 1阻害薬等が挙げられる。
[0265] 本発明化合物の乾癬に対する予防および Ζまたは治療効果の補完および Ζまた は増強のための他の薬剤としては例えばステロイド薬、ビタミン D誘導体等が挙げら れる。
[0266] 本発明化合物の鼻炎に対する予防および Ζまたは治療効果の補完および Ζまた は増強のための他の薬剤としては、例えば抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制 薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン Α受容体拮抗薬、ロイコトリェン
2
受容体拮抗薬、ステロイド薬、ひアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コ リン薬、プロスタグランジン類、一酸化窒素合成酵素阻害薬、 β アドレナリン受容体
2
刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナピノイドー2受容体刺激薬等が挙げら れる。
[0267] 本発明化合物の結膜炎に対する予防および Ζまたは治療効果の補完および Ζま たは増強のための他の薬剤としては、例えばロイコトリェン受容体拮抗薬、抗ヒスタミ ン薬、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、 ステロイド薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬等が挙 げられる。
[0268] 本発明化合物の多発性硬化症に対する予防および Ζまたは治療効果の補完およ び Ζまたは増強のための他の薬剤としては、例えば免疫抑制薬、カンナピノイド 2 受容体刺激薬等が挙げられる。 [0269] 本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および Zまたは治療効果の補完およ び/または増強のための他の薬剤としては、例えばメサラジン、サラゾスルファピリジ ン、消化管潰瘍用薬、抗コリン薬、ステロイド薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、抗酸 化薬、 LTB4拮抗薬、局所麻酔薬、免疫抑制薬、防御因子増強薬、 MMP阻害薬、 ミトコンドリアルベンゾジァゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。
[0270] 本発明化合物の糖尿病合併症治療に対する予防および Zまたは治療効果の補完 および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えばスルホニル尿素系血糖低下 薬、ビグアナイド系薬、 oc ダルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、ィ ンスリン薬、 PPAR作動薬、 PPARァゴ-スト作用を有しないインスリン感受性増強薬 、 β 3アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ジぺプチジルぺプチ ダーゼ IV阻害薬等が挙げられる。
[0271] スルホニル尿素系血糖低下薬としては、例えばァセトへキサミド、ダリベンクラミド、 ダリクラジド、グリクロビラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルプタミド、グリメピリド等が 挙げられる。
ビグアナイド系薬としては、例えば塩酸プフォルミン、塩酸メトフオルミン等が挙げら れる。
[0272] a ダルコシダーゼ阻害薬としては、例えばァカルボース、ボグリボース等が挙げ られる。
速効型インスリン分泌促進薬としては、例えばナテグリニド、レバグリニド等が挙げら れる。
[0273] PPAR作動薬としては、例えばピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、 JTT
501等が挙げられる。
PPARァゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強薬としては、例えば ONO—
5816、 YM— 440等力挙げられる。
[0274] β 3アドレナリン受容体作動薬としては、例えば AJ9677、 L750355、 CP331648 等が挙げられる。
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えばェパルレスタツト、フィダレスタツト、ゼ ナレスタツト等が挙げられる。 [0275] 本発明化合物の癌 (悪性腫瘍)や癌転移の予防および Zまたは治療効果の補完 および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば抗癌剤（例えば MMP阻害 薬、アルキル化薬（例えばシクロフォスフアミド、メルファラン、チォテパ、マイトマイシ ンじ、ブスルファン、塩酸プロカルバジン等）、代謝拮抗薬 (例えばメトトレキサート、メ ルカプトプリン、ァザチォプリン、フルォロウラシル、テガフール、シタラビン、ァザセリ ン等）、抗生物質（例えばマイトマイシン C、ブレオマイシン、ぺプロマイシン、塩酸ドキ ソルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン、ァクチノマイシン D等）、有糸分裂阻害 薬、白金錯体 (例えばシスブラチン)、植物由来抗悪性腫瘍薬 (例えば硫酸ビンクリス チン、硫酸ビンブラスチン等）、抗腫瘍性ホルモン (例えばメチルテストステロン、プロ ピオンサンテストステロン、ェナント酸テストステロン、メピチォスタン、ホスフェストロー ル、酢酸クロルマジノン等）、免疫賦活薬 (例えばピシバニール、クレスチン等）、イン ターフェロン（例えば IFN a、 IFN a - 2a、 IFN a - 2b、 IFN β、 IFN y - la等）等 が挙げられる。 T細胞活性ィ匕を行う生物製剤 (例えば抗 CTLA— 4抗体、抗 PD—1 抗体等)、血管新生阻害薬（例えばべバシツマブ (bevacizumab)、ぺガプタ-ブ（pega ptanib)、 SU— 6668、バタラ-ブ（vatalan¾)、ラ -ビツマブ（ranibizumab)、ソラフエ ニづ (sorafen¾)、 SU— 11248、ネオバスタツト（Neovastat)等）等が挙げられる。
[0276] 本発明化合物の免疫疾患 (例えば自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応等)の予防 および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例 えば免疫抑制薬 (例えばシクロスポリン、タクロリムス、 FTY720等)等が挙げられる。
[0277] 本発明化合物のアルツハイマー型老年痴呆症等の痴呆症に対する予防および Z または治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えばァセ チルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、脳循環代謝改善薬、モノア ミンォキシダーゼ阻害薬、ビタミン E、アルドース還元酵素阻害薬等が挙げられる。
[0278] 本発明化合物のてんかんに対する予防および Zまたは治療効果の補完および Z または増強のための他の薬剤としては、例えばフエ-トイン、トリメタジオン、エトスクシ ミド、カルバマゼピン、フエノバルビタール、プリミドン、ァセタゾラミド、スルチアム、ノ ルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジァゼパム、ニトラゼパム等が挙げられる。
[0279] 本発明化合物の動脈硬化に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Z または増強のための他の薬剤としては、例えば HMG— CoA還元酵素阻害薬、フィ ブラート系薬、プロブコール製剤、陰イオン交換榭脂、 EPA製剤、ニコチン酸製剤、 MTP阻害薬、その他の抗高コレステロール薬、 EDG— 2拮抗薬等が挙げられる。
[0280] 本発明化合物を再生医療に用いる際のその効果の補完および Zまたは増強を目 的とした他の薬剤としては、サイト力イン類や各種増殖因子、例えば各種 CSF (例え ば G— CSF、 GM— CSF等）、各種インターロイキン（例えば IL— 3、 6、 7、 11、 12等 )、 EPO、 TPO、 SCF、 FLT3リガンド、 MIP— 1 a等が挙げられる。
[0281] 本発明化合物の網膜症に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zま たは増強のための他の薬剤としては、例えば血管新生阻害薬 (例えばべバシツマブ (bevacizumab)、ぺガプタ-ブ（pegaptan¾)、 SU— 6668、バタラ-ブ（vatalan¾)、ラ -ビツマブ（ranibizumab)、ソラフエ-ブ（sorafenib)、 SU— 11248、ネオバスタツト（n eovastat)等）等が挙げられる。
[0282] 本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えばヒトゃヒト以外の哺乳動物 (例 えばラット、マウス、ゥサギ、ヒッジ、ブタ、ゥシ、ネコ、ィヌ、サル等）に対して投与する ことができる。
[0283] 本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の 形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人当たり、一回につき、 lngから lOOOmgの範囲で一日一回力も数回 経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 O. lngから lOOmgの範囲で 一日一回から数回非経口投与される力、または一日 1時間から 24時間の範囲で静 脈内に持続投与される。
[0284] もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経 口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等として用いられる [0285] 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等 が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。 このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま 力 または賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプ ン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム等）、崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステアリ ン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混 合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖 、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ ート等)で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチ ンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
[0286] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の 活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (精製水、エタノールまたはそれらの混液等 )に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘 味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
[0287] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、お よび点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知 の方法または通常使用されている処方により調製される。
[0288] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまた はそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公 知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば高級脂肪酸または高級脂 肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、ァ ジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステ ル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類 (ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリ ォキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、 ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキ サン等）、炭化水素類 (親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等） 、グリコーノレ類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポ リエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレ ピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、 かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、 保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0289] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまた はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通 常使用されているもの力も選ばれる。例えば低級アルコール (エタノール、イソプロピ ルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセル口 ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ェチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールァ ミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコ ール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種 以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよ い。
[0290] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば高級脂肪酸エステル 、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、 1, 3—ブチ レングリコール等）、高級アルコール（2—へキシルデカノール、セタノール等）、乳ィ匕 剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進 剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さら に、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0291] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまた はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製 造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの力 選ばれる。例えば増 粘剤（ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチル セルロース等）、湿潤剤 (尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤 (カオリン 、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等)、水、溶解補助剤、粘着付与剤、 かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、 保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0292] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまた はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼 付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば高分子基 剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2 種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいても よい。
[0293] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつ またはそれ以上の活性物を水、アルコール (エタノール、ポリエチレングリコール等）、 高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着 香剤等を含んでいてもよい。
[0294] 噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある 、はクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。スプレー剤 の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355号に詳しく記載 されている。
[0295] 非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含す る。例えば筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射 剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴 剤等を含む。
[0296] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいても よい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無 菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射 用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0297] 非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時 溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。例えばひとつまたはそれ以上 の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤として は、例えば滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（ 例えば植物油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤 (塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界 面活性化剤（ポリソルベート 80 (商品名）、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシェ チレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤 (タエン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、防腐 剤 (塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等)等等を必要に応じて適宜選択して含んで ヽ てもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。 また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌 の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0298] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液 剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させ て使用する形態であってもよ 、。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
[0299] 例えば吸入用液剤の場合には、防腐剤 (塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等）、着 色剤、緩衝化剤 (リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 (塩ィ匕ナトリウム、濃 グリセリン等）、増粘剤 (カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて 適宜選択して調製される。
[0300] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤 (ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプ ン、デキストリン等)、賦形剤 (乳糖、セルロース等)、着色剤、防腐剤 (塩ィ匕べンザル コ-ゥム、ノ ベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
[0301] 吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 (アトマイザ一、ネブライザ一）が使用さ れ、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
[0302] 非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤、および睦内投与のためのぺ ッサリー等が含まれる。
[0303] 本発明化合物の命名につ 、て以下に示す。
本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なう コンピュータプログラム、 ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemistry Develop ment Inc.社製）を用いる力、または IUPAC命名法に準じて命名したものである。例え ば A1および A2がイミダゾールー 2—ィル基、 B1および B2がメチレン基、 Gがォキソ基 で置換された炭素原子、 Eが 1 , 4 フエ-レン基、 Lが— CH —、 Jが
[化 89]
Figure imgf000129_0001
(基中、矢印は Lと結合することを表わす。 )
である化合物、すなわち、
[化 90]
Figure imgf000129_0002
で示される化合物は、 3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）—2— ( 1H—イミダゾール - 2 -ィルメチル） - 1 - [4 - ( { 8 - [ (3 -メチル 2 チェ-ル)メチル] 2 , 8 ジ ァザスピロ [4. 5]デカ 2—ィル }メチル）フエ-ル]プロパン— 1 オンと命名された
[0304] また、シクロアルカンの 2つの異なる炭素原子に結合した 2つの水素原子が置換し た化合物では，環がつくる面の双方に置換基がつく場合と同じ側に置換基がつく場 合があり、前者はトランス-、後者はシス-と命名された。
実施例
[0305] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の溶媒は、使用 した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRは、 300MHzの1 HNMRの測定値であり、 NMRの箇所に示されているカツ コ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
[0306] 実施例 1
1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾール
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60%、 18.9g)のジメチルホルムアミド（500mL) 懸濁液を氷冷し、続いてイミダゾール (30.9g)を内温が 5°C以上にならないようにカロえ た。反応液を 0°Cで 45分間撹拌した。反応液に、 2- (トリメチルシリル)エトキシメチ ルクロライド（72.4g)を滴下した。反応液を室温で 14時間撹拌した。反応液に氷水（2 OOmL)を加えた。水層を n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 1溶液（200mL)で 2回抽出 した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮し、以下の物性値を有する標題ィヒ合物 (116g)を得た。
TLC :Rf 0.50 (酢酸ェチル：メタノール = 9 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ -0.05-0.05 (m, 9H), 0.90 (dd, J=9.3, 8.4Hz, 2H), 3.48 (m, 2H),
3
5.29 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.71. (m, 1H)。
[0307] 実施例 2
(1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾール一 2—ィル)メタノ 一ノレ
実施例 1で製造したィ匕合物（115g)の無水テトラヒドロフラン（lOOOmL)溶液に、 2N リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（260mL)を一 78°C、アルゴン雰 囲気下で加えた。反応溶液を— 78°Cで 2時間撹拌した。この溶液に、ジメチルホル ムアミド（lOOmL)をカ卩えた。反応液を 0°Cで 30分撹拌した。反応液に水（200mL)を 加えた。反応液を減圧下濃縮した。水層を酢酸ェチル (200mL)で 3回抽出した。有 機層を合わせて水（lOOmL)、飽和食塩水（lOOmL)の順で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル =4： 1→2： 1)で精製し、以下の物 性値を有する標題化合物 (24.5g)を得た。
TLC :Rf 0.63 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ -0.10-0.05 (m, 9H), 0.92 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 5
3
.36 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.98 (m, 1H)。
[0308] 実施例 3
2- (クロロメチル）— 1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル }— 1Η—イミダゾー ル 塩酸塩
実施例 2で製造した化合物（2.44g)のジクロロメタン (30mL)溶液に、塩ィ匕チォ-ル (1.85mL)を 0°C、アルゴン雰囲気下でカ卩えた。反応液を室温で 30分撹拌した。反応 液に n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1溶液（ 1 OOmL)を加えた。析出した固体をろ取し た。固体を減圧下乾燥し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (2.42g)を得た。
TLC :Rf 0.71 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 = 90 : 10 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 0.00-0.08 (m, 9H), 0.98 (dd, J=8.4, 7.8Hz, 2H), 3.62 (t, J=8.4H
3
z, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 7.29 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.38 (d, J=1.8Hz, 1H)。
[0309] 実施例 4
ジェチル ビス [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾール 2—ィル）メチル]マロン酸
マロン酸ジェチル（566mg)の無水テトラヒドロフラン（10mL)溶液に 20%ナトリウム メトキシドのエタノール溶液 (6mL)、実施例 3で製造した化合物（2.20g)の順にカロえ た。反応液を室温で 15時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（10m L)をカ卩え、水層をジクロロメタン (50mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食 塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを 濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン:酢酸ェ チル = 3 : 1→1： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（1.60g)を得た。 TLC :Rf 0.21 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2)；
NMR (CDC1 )： δ -0.08-0.00 (m, 18H), 0.85 (t, J=8.1Hz, 4H), 1.17 (t, J=7.2Hz, 6
3
H), 3.41 (t, J=8.1Hz, 4H), 3.65 (s, 4H), 4.21 (q, J=7.2Hz, 4H), 5.12 (s, 4H), 6.86 (d , J=1.5Hz, 2H), 6.93 (d, J=1.5Hz, 2H)。
[0310] 実施例 5
3- (l - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } 1Η—イミダゾール— 2—ィル） — 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾール— 2—ィ ル）メチル]プロパン酸
実施例 4で製造した化合物（1.60g)のエタノール (7mL)溶液に 5N水酸ィ匕ナトリウム 水溶液 (7mL)を加えた。反応液を 3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。 残渣に 5N塩酸を pH5になるまでカ卩えた。水層に食塩を加え飽和させ、その溶液をジ クロロメタン (50mL)で 3回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（酢酸ェチル→ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 80： 20： 3) で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (828mg)を得た。
TLC :Rf 0.36 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 3)；
NMR (CDC1 )： δ -0.05-1.12 (m, 18H), 0.93 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.22—3.65 (m, 9H),
3
5.48 (s, 4H), 6.98-7.08 (m, 4H)。
[0311] 実施例 6
N—メトキシ一 N—メチル 3— (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H —イミダゾール— 2—ィル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル)エトキシ]メチル } - 1 H イミダゾールー 2—ィル)メチル]プロパンアミド
実施例 5で製造した化合物 (488mg)のジクロロメタン (5mL)溶液にメトキシメチルァ ミン 塩酸塩（156mg)、 N メチルモルホリン（0.34mL)、 1ーェチルー 3— [3 （ジメ チルァミノ）プロピル]カルボジイミド（376mg)、 1ーヒドロキシベンズイミダゾール（216 mg)の順に加えた。反応液を室温で 15時間撹拌した。反応液に水（10mL)をカ卩えた 。水層をジクロロメタン (50mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 = 1： 0： 0→100： 10 ： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (510mg)を得た。
TLC :Rf 0.60 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 = 90 : 5 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ -0.05-0.20 (m, 18H), 0.89 (m, 4H), 2.95 (dd, J=15.0, 7.2Hz, 2
3
H) , 3.13 (s, 3H), 3.15 (dd, J=15.0, 7.8Hz, 2H), 3.46 (t, J=8.1Hz, 4H), 3.67 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 6.88 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.90 (d, J=1.5Hz,
2H)。
[0312] 実施例 7
[ (4 ブロモベンジノレ）ォキシ] (tert ブチノレ）ジメチノレシラン
(4 ブロモフヱ-ル)メタノール（3.00g)のジメチルホルムアミド（30mL)溶液にイミ ダゾール (2.18g) tert—ブチルジメチルシリルクロライド（2.89g)の順に加えた。反応 液を室温で 1時間撹拌した。反応液に水（10mL)を加え、水層を酢酸ェチル (50mL )で 2回抽出した。有機層を合わせて 1N塩酸（10mL)、飽和食塩水（10mL)の順で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を 濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 1： 0→9：
I)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (3.77g)を得た。
TLC :Rf 0.90 (酢酸ェチル:メタノール =4 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 0.09 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 4.68 (s, 2H), 7.19 (d, J=8.1Hz, 2H),
3
7.45 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0313] 実施例 8
- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル }— 1Η—イミダゾールー 2—ィル）— 2— [ (1— { [ 2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル }— 1 H イミダゾール— 2—ィル)メチル]プロ パン 1一才ン
実施例 7で製造した化合物（3.01g)の無水テトラヒドロフラン (20mL)溶液に― 78°C で n—ブチルリチウム（1. 6Nn キサン溶液、 8.1mL)を加えた。反応液を—78°C で 30分撹拌した。 °(HS 'ΖΗΐ·8=ί" 'Ρ) S6"Z '(Η2 '^Η
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69STZC/900Zdf/X3d ム6滅 00Z OAV [0315] 実施例 10
4- {3 - (l - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾール— 2—ィ ル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾール— 2— ィル)メチル]プロパノィル}べンズアルデヒド
実施例 9で製造した化合物（48mg)の酢酸ェチル：ジメチルスルホキシド = 3 : 2 (1.2 5mL)溶液にトリェチルァミン（0.12mL)、スルファートリオキサイド 'ピリジン錯体（39m g)を加えた。反応液を室温で 1時間撹拌した。反応液に水（5mL)を加えた。水層を 酢酸ェチル (20mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 = 1 : 0 : 0→100： 10： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（30mg)を得た。
TLC :Rf 0.59 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 = 19 : 1 : 0. 05) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.05-0.00 (m, 18H), 0.87 (m, 4H), 3.06 (dd, J=15.6, 6.6Hz, 2
3
H), 3.22 (dd, J=15.2, 7.8Hz, 2H), 3.44 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 5.14 (d, J=10.8Hz, 2 H), 5.23 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.81 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.90 (d, J =8.4Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.4Hz, 2H), 10.1 (s, 1H)。
[0316] 実施例 11
4 [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） プロパノィル]ベンズアルデヒド
実施例 10で製造した化合物（lOOmg)の 95%トリフルォロ酢酸水溶液（lmL)溶液 を、 50°Cで 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール (20mL)を 加え、この溶液に MP カーボネート（商品名：ァルゴノート社、製品番号 800267、 10 Omg)を加え、 30分振とうした。榭脂を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を精製 することなく以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC :Rf 0.63 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 20 : 2)；
NMR (CDC1 )： δ 2.82 (d, J=14.4, 7.2Hz, 2H), 3.15 (dd, J=14.4, 4.5Hz, 2H), 4.03
3
(m, 1H), 7.05 (m, 4H), 8.01 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.20 (d, J=8.4Hz, 2H), 10.1 (s, 1H)。
[0317] 実施例 12 8— [ (3—メチル—2 チェ-ル）メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 2— 力ノレボン酸 tert ブチノレ
2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン一 2—カルボン酸 tert—ブチル（1.28g)と 3—メ チルチオフェン 2 カルボアルデヒド（700mg)の 1 %酢酸 ジメチルホルムアミド（ 1 OmL)溶液にナトリウム三ァセトキシボロヒドリド（1.96g)を加えた。反応液を室温で 15 時間撹拌した。反応液に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lOmL)を加えた。水層をジクロ ロメタン (lOOmL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（50mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 1→1： 3)で精 製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.14g)を得た。
TLC : Rf 0.23 (酢酸ェチル:メタノール = 1 : 2)；
NMR (CDC1 )： δ 1.45 (s, 9H), 1.50—1.75 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.25—2.45 (m, 2H
3
), 2.45-2.63 (m, 2H), 3.06—3.22 (m, 2H), 3.28—3.42 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 6.76 (d, J =5.1Hz, 1H) 7.10 (d, J=5.1Hz, 1H)。
[0318] 実施例 13
8— [ (3—メチル 2 チェ-ル）メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン
実施例 12で製造したィ匕合物（ 1.14g)のメタノール (5mL)溶液に 4N塩ィ匕水素の 1 , 4 ジォキサン溶液 (3mL)を加えた。反応液を室温で 3時間撹拌した。反応液を減 圧下濃縮した。残渣にメタノール (30mL)加え、 MP カーボネート（商品名：ァルゴ ノート社、製品番号 800267、 lOOmg)をカ卩え、 30分撹拌した。榭脂を濾別した後、濾 液を減圧下濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物 (76 8mg)を得た。
TLC : Rf 0.06 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 = 80 : 20 : 2)；
NMR (CDC1 )： δ 1.50-1.72 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.38-2.58 (m, 4H), 2.83 (s, 2H
3
), 3.09 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 6.78 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.12 (d, J=5.1Hz, 1H) [0319] 実施例 14
3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）—2— ( 1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） 1 -z- -z- -HI)— ε— { -ェ [ ^f •
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69STZC/900Zdf/X3d UL6t0/L00Z OAV —ィルメチル） 1—プロパノン
TLC :Rf 0.45 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.84 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.00—2.10 (m, 20H), 2.30-2.82 (m, 5H),
3
2.77 (dd, J=14.1, 7.2Hz, 2H), 3.15 (dd, J=14.1Hz, 4.5Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.01 (m , 1H), 7.06 (s, 4H), 7.47 (d, J=8.1Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0323] 実施例 15
3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） 1 — [4— ({8— [ (3—メチル—2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2—ィル }メチル）フエ-ル] 1 プロパノール
実施例 14で製造した化合物（26mg)のメタノール (2mL)溶液にナトリウムボロヒドリ ド (26mg)をカ卩えた。反応液を室温で 30分間撹拌した。反応液に水（10mL)をカロえ た。水層をジクロロメタン (20mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、 濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール： 28% アンモニア水 =8 : 2 : 0. 4)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（25mg)を 得た。
TLC :Rf 0.22 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.50-1.70 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.25—2.90 (m, 11H), 3.05 (dd,
3
J=14.7, 5.7Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.46 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.77 (d, J=5.
1Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.7Hz, 4H), 7.10 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 4H)。
[0324] 実施例 15 (1)〜実施例 15 (2)
実施例 14で製造したィ匕合物の代わりに相当するカルボニル化合物を用 ヽて実施 例 15と同様の操作を行い、以下の化合物を得た。
[0325] 実施例 15 (1)
1 - [4- ({ [4— (ジプロピルァミノ）ブチル]アミノ}メチル）フエ-ル]— 3— (1H—イミ ダゾールー 2—ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） 1 プロパノール
TLC :Rf 0.24 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.87 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.38—1.80 (m, 8H), 2.20—2.88 (m, 12H), 2.98 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.85—7.00 (m, 4H), 7.10-7.35 (m, 4H)。
[0326] 実施例 15 (2)
l - {4- [ ({トランス 4— [シクロへキシル（プロピル）ァミノ]シクロへキシル }ァミノ）メ チル]フエ-ル} 3— (1H—イミダゾールー 2—ィル）—2— (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） 1 プロパノール
TLC :Rf 0.44 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.83 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.00—2.72 (m, 28H), 2.92 (m, 2H), 3.77 (
3
s, 2H), 4.38 (d, J=5.7Hz, 1H), 6.82—6.98 (m, 4H), 7.10-7.28 (m, 4H)。
[0327] 実施例 16
tert ブチル [4— ({8— [ (3—メチルー 2 チェ-ル)メチル ] 2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカー 2—ィル }メチル）ベンジル]力ルバマート
tert ブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンー2 カルボキシラートの代わりに実 施例 13で製造した化合物（150mg)を、 3—メチルチオフェン 2 カルボアルデヒド の代わりに（4一（N— tert ブトキシアミノメチル）ベンズアルデヒド（169mg)を用いて 、実施例 12と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（21 lmg)を得 た。
TLC :Rf 0.76 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.46 (s, 9H), 1.50—1.75 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.28—2.50 (m, 6H
3
), 2.55 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.81 (m, 1H) , 6.77 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.31 (d, J=7. 8Hz, 2H)0
[0328] 実施例 17
1— [4— ({8— [ (3—メチル—2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ 力 2—ィル }メチル）フエ-ル]メタンァミン
実施例 16で製造した化合物（211mg)のメタノール (5mL)溶液に 4N塩ィ匕水素 1 , 4 ジォキサン (5mL)を加えた。反応液を室温で 1時間撹拌した。反応液を減圧下 濃縮した。残渣に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lOmL)を加えた。水層をジクロロメタン (20mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫 /v:/ O ssls900ifcl£ Ϊ/-/-6さ/ -OSAV
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69SU£/900Zdr/13d UL6P0/L00Z OAV 液（10mL)を加えた。水層をジクロロメタン (20mL)で 2回抽出した。有機層を合わせ て飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグ ネシゥムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル ：メタノール： 28%アンモニア水 = 8 : 2 : 0. 4)で精製し、以下の物性値を有する標題 化合物（13mg)を得た。
TLC :Rf 0.35 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.52-1.70 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.32-2.50 (m, 6H), 2.50 (m, 1
3
H), 2.61 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.71-2.95 (m, 6H), 3.58 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.92 (s, 2 H), 6.77 (d, J=5.1Hz, 1H), 6.87 (s, 4H), 7.12 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H)。
[0333] 実施例 21 (1)
N- [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル )プロピル]—4— ({8— [ (3—メチル 2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカー 2—ィル }メチル）ァ-リン
実施例 20にお 、て実施例 17で製造したィ匕合物の代わりに相当するァミンを用いて 、実施例 20→実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を 得た。
TLC :Rf 0.39 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.50-1.70 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.28-2.78 (m, 13H), 3.00 (d, J
3
=6.6Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 6.53 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.77 (d, J=5.1Hz, 1 H), 7.02 (s, 4H), 7.06-7.15 (m, 3H)。
[0334] 実施例 22
N—メチル N— [4— ({8— [ (3—メチル—2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザス ピロ [4. 5]デカ 2—ィル }メチル）ベンジル] 3— (1— { [2 (トリメチルシリル）エト キシ]メチル } - 1H—イミダゾール— 2—ィル）— 2— [ (1— { [ (トリメチルシリル)メトキ シ]メチル } - 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチル] - 1—プロパンァミン
実施例 20で製造した化合物（lOOmg)の 10%酢酸ージメチルホルムアミド (2mL) 溶液に 37%ホルムアルデヒド水溶液（28 μ L)とナトリウム三ァセトキシボロヒドリド（80 mg)を加えた。反応液を室温で 30分間撹拌した。反応液に 5N水酸化ナトリウム水溶 液（10mL)を加えた。水層をジクロロメタン (20mL)で 2回抽出した。有機層を合わせ て飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグ ネシゥムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する 標題化合物（lOOmg)を得た。
TLC :Rf 0.68 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
[0335] 実施例 23
3- (1H—イミダゾール— 2—ィル）—2— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） N -メチル N— [4— ({8— [ (3—メチル 2 チェ-ル)メチル]—2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカ 2—ィル }メチル）ベンジル] - 1 プロパンァミン
N— [4— ({8— [ (3—メチル 2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカ— 2—ィル }メチル）ベンジル]—3— (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチ ル }— 1 H イミダゾール— 2—ィル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メ チル } 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチル ] 1 プロパンァミンの代わりに実施 例 22で製造した化合物（lOOmg)を用いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下の 物性値を有する標題化合物（lOOmg)を得た。
TLC :Rf 0.49 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.50-1.72 (m, 6H), 2.00-2.75 (m, 21H), 3.48 (s, 2H), 3.57 (s, 2
3
H), 3.62 (s, 2H), 6.77 (d, J=5.1Hz, IH), 6.84 (s, 4H), 7.11 (d, J=5.1Hz, IH), 7.25-7 .42 (m, 4H)。
[0336] 実施例 24
N— [4— ({8— [ (3—メチル—2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ 力— 2—ィル }メチル）ベンジル]—N— {3— (1—{ [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メ チル } - 1H—イミダゾール— 2—ィル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ] メチル } 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル]プロピル }ァセトアミド
実施例 23で製造した化合物（lOOmg)のジクロロメタン (3mL)溶液にピリジン (31 μ L)および無水酢酸 (24 /z L)を加えた。反応液を室温で 30分間撹拌した。反応液に 水（lOmL)をカ卩えた。水層を酢酸ェチル (20mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて 飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネ シゥムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標 題ィ匕合物（lOOmg)を得た。
TLC :Rf 0.61 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.70—0.98 (m, 4H), 1.60—1.90 (m, 6H), 1.90—2.3
3
0 (m, 6H), 2.35-3.10 (m, 9H), 3.25—3.98 (m, 14H), 4.42-4.65 (m, 2H), 5.02—5.28 (m , 4H), 6.68-7.50 (m, 10H)。
[0337] 実施例 25
N- [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル )プロピル] N— [4— ( { 8— [ (3 メチル 2 チェ-ル)メチル] - 2, 8-ジァザス ピロ [4. 5]デカ 2—ィル }メチル）ベンジル]ァセトアミド
[化 93]
Figure imgf000144_0001
実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 24で製造した化合物（lOOmg)を用 いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（17mg)を 得た。
TLC :Rf 0.54 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.50-1.70 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.28-2.84 (m, 13
3
H), 3.34 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.77 (d, J=5.1Hz, 1H), 7. 06 (s, 4H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0338] 実施例 25 (1)
N— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] フエ-ル}— N— [3— (1H—イミダゾール— 2—ィル）—2— (1H—イミダゾール— 2 実施例 20にお 、て実施例 17で製造したィ匕合物の代わりに相当するァミン (66mg) を用いて、実施例 20→実施例 24→実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値 を有する標題化合物 (23mg)を得た。 TLC :Rf 0.26 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.98 (m, 16H), 1.92 (s, 3H), 2.06—2.65 (m, 12H), 2.70 (dd,
3
J=14.4, 4.2Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.62-3.78 (m, 2H), 6.92-7.14 (m, 4H), 7.06 (d, J =8.4Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.4Hz, 2H), 12.61 (brs, 2H)。
[0339] 実施例 26
2— [4—(ジエトキシメチル）ベンジル ]ー8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカン
8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン（600mg)と 4 （ジェトキシメチ ル）ベンズアルデヒド（661mg)の 10%酢酸ージメチルホルムアミド（10mL)溶液に、 ナトリウム三ァセトキシボロヒドリド（1.30g)を加えた。反応液を室温で 14時間撹拌した 。反応液に 5N水酸化ナトリウム水溶液（10mL)をカ卩えた。水層をジクロロメタン（20m L)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 = 1： 0： 0→10 0： 5： 1→100： 10： 2)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（730mg)を得た
TLC :Rf 0.77 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.24 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.50—1.64 (m, 6H
3
), 1.78 (m, 1H), 2.01 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.32 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 2.56 (t, J=7 .2Hz, 2H), 3.45-3.68 (m, 6H), 5.49 (s, 1H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H)。
[0340] 実施例 27
4— [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンズァ ルデヒド
実施例 26で製造した化合物（730mg)のジクロロメタン（10mL)溶液に、トリフルォロ 酢酸 (5mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に 5N水酸化ナトリウム水溶液（1 OmL)を加えた。水層をジクロロメタン (20mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて水（ 20mL)、続いて飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物 性値を有する標題化合物 (61 lmg)を得た。
TLC :Rf 0.80 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.88 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.48—1.68 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 2.00—2
3
.14 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 4H), 2.37 (s, 2H), 2.58 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 7. 49 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 9.99 (s, 1H)。
[0341] 実施例 28
N ベンジル— 3— (l - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } 1Η—イミダゾー ルー 2—ィル）— 2— [ (1— { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾ ール 2—ィル）メチル]— 1—プロパンァミン
4 - (ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドの代わりに実施例 19で製造したィ匕合物 (4. 50g)と 8—イソブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンの代わりに 1—フエ-ルメタ ンァミン (3.40g)を用いて、実施例 26と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標 題ィ匕合物 (3.41g)を得た。
TLC :Rf 0.46 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ —0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 2.50—2.65 (m, 3H), 2.80—
3
2.98 (m, 4H), 3.44 (t, J=8.4Hz, 4H), 3.72 (s, 2H), 5.18 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.26 (d, J =10.8Hz, 2H), 6.88 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.91 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.18-7.40 (m, 5H)。
[0342] 実施例 29
3- (l - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } 1Η—イミダゾール— 2—ィル） — 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾール— 2—ィ ル)メチル]— 1—プロパンァミン
20%水酸化パラジウム炭素担持体 (2.40g)のエタノール (80mL)懸濁液に実施例 28で製造した化合物（2.41g)のエタノール (20mL)溶液を加えた。反応系内を水素 で置換し、 50°Cにて 2時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）で濾過して水酸ィ匕パ ラジウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する 標題ィヒ合物（1.42g)を得た。
TLC :Rf 0.46 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 2.48 (m, 1H), 2.75 (d, J= Sra0S)呦^； ]齄遨 萆 I g呦 O)止!^ ^ΜΜ^ (1:01：001^0：01：001 = >^ べ 0 /08S : 一 ^ ^エ邈 ！;： I = ^エ邈 4S:ベ ^ u)—y
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TLC :Rf 0.73 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.80—0.95 (m, 10H), 1.50—1.63 (m, 6H), 1.78 (m
3
, 1H), 1.78-2.20 (m, 11H), 2.57 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.60—3.62 (m, 11H), 4.38-4.72 ( m, 4H), 5.05-5.28 (m, 6H), 6.85—6.95 (m, 4H), 7.02-7.30 (m, 4H)。
[0345] 実施例 32
2—ヒドロキシ— N— [3— (1H—イミダゾール— 2—ィル）
- 2-ィルメチル）プロピル]— N— { 4— [ (8—イソブチル
5]デカ― 2—ィル)メチル]ベンジル }ァセトアミド
[化 94]
Figure imgf000148_0001
実施例 31で製造した化合物（94mg)の 95%トリフルォロ酢酸水溶液 (2.2mL)溶液 を、 50°Cで 3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に 2N炭酸カリウムメタノ ール溶液 (2mL)を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液に水（lOmL)を加えた。水 層をジクロロメタン (20mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液 を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール： 28%アン モ-ァ水 = 9 : 1 : 0. 2)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（22mg)を得た
TLC :Rf 0.28 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.50—2.46 (m,18H), 2.55 (t, J=6.9Hz, 2H
3
), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 7. 04 (s, 4H), 7.06 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0346] 実施例 33
- (トリメチルシリル)エトキシ]メチル }— 1Η—ィ { [2- (トリメチルシリル)エトキシ]メチル }— 1Η /v:/ O ssls900ifcl£ Ϊさ/AV
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[0349] 実施例 36
3— (ァセチル {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィ ル)メチル]ベンジル }ァミノ） - 2, 2—ビス [ (1 { [2— (トリメチルシリル)エトキシ]メ チル } 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル]プロピル ァセタート
実施例 35で製造した化合物（33mg)のジクロロメタン (2mL)溶液にピリジン (31 L )、無水酢酸 (24 L)、 4ージメチルァミノピリジン (2mg)をカ卩えた。反応液を室温で ー晚撹拌した。反応液に水（lOmL)をカ卩えた。水層をジクロロメタン (20mL)で 2回抽 出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することな く以下の物性値を有する標題化合物 (33mg)を得た。
TLC :Rf 0.58 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 1.00—3.75 (m, 41H), 3.95
3
-4.38 (m, 4H), 4.60-4.78 (m, 2H), 5.05-5.22 (m, 4H), 6.82—6.95 (m, 4H), 7.06 (d, J =8.1Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 2H)。
[0350] 実施例 37
3— (ァセチル {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィ ル)メチル]ベンジル }ァミノ） - 2, 2—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロ ピル ァセタート
実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 36で製造した化合物 (33mg)を用 いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（13mg)を 得た。
TLC :Rf 0.22 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4 ) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.95 (m, 16H), 2.14 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.30—2.68 (m, 1
3
5H), 3.57 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.92—7.08 (m, 6H), 7.34 (d, J=8.1Hz,
2H)。
[0351] 実施例 38 3— ({4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル }ァミノ） - 2, 2—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） 1 プロパノ
[化 95]
Figure imgf000151_0001
実施例 37で製造した化合物（llmg)の 2N水酸ィ匕カリウムメタノール溶液 (2mL)を 室温で 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水（10mL)を加えた。水層 をジクロロメタン (20mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20mL)で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を 濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物 (8mg)を得た。 TLC :Rf 0.21 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.80-1.95 (m, 16H), 2.10—2.62 (m, 15H), 3.34 (m, 2H), 3.59 (m,
3
2H), 3.77 (m, 2H), 6.93 (m, 4H), 7.22-7.38 (m, 4H)。
実施例 39
3 ヒドロキシ一 2, 2 ビス [ (1— { [2 (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィル）メチル]プロパン-トリル
実施例 33で製造した化合物（lO.Og)のメタノール (300mL)溶液を 0°Cに冷却し、ナ トリウムボロヒドリド (2.13g)を加えた。反応液を室温まで昇温しながらで 3時間撹拌し た。反応液に水（200mL)をカ卩えた。水層を酢酸ェチル (200mL)で 2回抽出した。有 機層を合わせて飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトダラ フ W— prep 2XY (商品名：山善 (株)製、カラム:メインカラム 3L、インジエタトカラ ム 3L、 （n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 1→1： 3→酢酸ェチル：メタノール： 28%アン モ-ァ水 = 95 : 5 : 0. 5→90 : 10 : 1)、分取モード GR)にて精製し、以下の物性値を 有する標題化合物 (5.70g)を得た。
TLC :Rf 0.45 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.1) ; NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.89 (dd, J=9.0, 7.2Hz, 4H), 3.32 (s, 4H), 3.48 (
3
dd, J=10.8, 9.0Hz, 4H), 3.85 (s, 2H), 5.31 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.42 (d, J=10.8Hz, 2 H), 6.97 (d, J=1.2Hz, 2H), 7.01 0=1.2Hz, 2H)。
[0353] 実施例 40
2 ホルミル— 3— (l - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } 1Η—イミダゾー ルー 2—ィル）— 2— [ (1— { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾ 一ルー 2—ィル）メチル]プロパン-トリル
実施例 9で製造したィ匕合物の代わりに実施例 39で製造した化合物 (475mg)を用 いて、実施例 10と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (460mg) を得た。
TLC :Rf 0.82 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ —0.03 (s, 18H), 0.80—1.00 (m, 4H), 3.40—3.70 (m, 8H), 5.20—5.4
3
0 (m, 4H), 6.90-7.10 (m, 4H), 9.52 (brs, 1H)。
[0354] 実施例 41
3— ({4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル }ァミノ）—2, 2—ビス [ (1一 { [2—（トリメチルシリル）エトキシ]メチル } 1H イミダゾールー 2—ィル）メチル]プロパン-トリル
4 （ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドの代わりに実施例 40で製造した化合物（2 OOmg)と 8—イソブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンの代わりに 1— {4— [ (8 —シクロへキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]フエ-ル}メタ ンァミン（lOOmg)を用いて、実施例 26と同様の操作を行い、以下の物性値を有する 標題化合物 (200mg)を得た。
TLC :Rf 0.55 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ —0.03 (s, 18H), 0.80—0.98 (m, 4H), 1.00—1.92 (m, 16H), 1.95—2.
3
60 (m, 11H), 3.20-3.60 (m, 10H), 3.84 (s, 2H), 5.27 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.40 (d, J=l 0.8Hz, 2H), 6.96-7.02 (m, 4H), 7.18-7.35 (m, 4H)。
[0355] 実施例 42
3— ({4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル }ァミノ） - 2, 2—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロパン-トリル [化 96]
Figure imgf000153_0001
実施例 41で製造した化合物（lOOmg)の 95%トリフルォロ酢酸水溶液 (2.2mL)溶 液を、 50°Cで 4時間撹拌した。続いてメタノール (2mL)と 5N塩酸 (2mL)を加え、 50 °Cで 2日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =8 : 2 : 0→0. 4)で精製し、以下の物性 値を有する標題化合物 (20mg)を得た。
TLC :Rf 0.76 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.5) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00—1.35 (m, 6H), 1.52—1.95 (m, 10H), 2.30 (m, 1H), 2.36 (s,
3
2H), 2.42-2.60 (m, 4H), 2.58 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.97 (s, 4H), 3.58 (s, 2 H), 3.87 (s, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.30 (s, 4H)。
実施例 43
3- (メトキシメトキシ） - 2, 2—ビス [ (1— { [2— (トリメチルシリル)エトキシ]メチル }— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル]プロパン-トリル
水素化ナトリウム（22mg)のジメチルホルムアミド (5mL)懸濁液に実施例 39で製造 した化合物（500mg)のジメチルホルムアミド（5mL)溶液を加えた。反応液を 50°Cで 30分間撹拌した。反応液を室温に冷却し、クロロメチルメチルエーテル（150 L)を 加えた。反応液を室温で 2時間撹拌した。反応液に水（10mL)をカ卩えた。ジクロロメタ ン (20mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 1→1： 3→酢酸ェチ ル:メタノール： 28%アンモニア水 = 95 : 5 : 0. 5→90 : 10 : 1)で精製し、以下の物性 値を有する標題化合物 (310mg)を得た。
TLC :Rf 0.65 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =19: 1:0.1) ;
NMR (CDC1 )： δ —0.03 (s, 18H), 0.87 (m, 4H), 3.30—3.60 (m, 11H), 3.98 (s, 2H), z— -z- -HI) -z- -z- ^— ^y -HI) -ε
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69STZC/900Zdf/X3d ILL6 0/L00Z OAV [ ({4 [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベン ジル }ァミノ）メチル ] 1 プロパノール
実施例 45で製造した化合物（84mg)の 95%トリフルォロ酢酸水溶液 (2.2mL)溶液 を、 50°Cで 4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に 6N塩酸（10mL)をカロ え、 90°Cで 22時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 3→酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモ- ァ水 = 100： 0： 0→100： 10： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（48m g)を得た。
TLC :Rf 0.51 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.50—1.70 (m,6H), 1.78 (m, 1H), 2.02 (d,
3
J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.62 (m, 14H), 3.33 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.92 (s, 4H), 7.20-7.40 (m, 4H)。
[0360] 実施例 47
N—{4—[ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベン ジル } 3— (メトキシメトキシ） N—メチル 2, 2 ビス [ (1— { [2— (トリメチルシリ ル）エトキシ]メチル } 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチル] 1 プロパンァミン 実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 45で製造した化合物（75mg)を用 いて、実施例 22と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（56mg)を 得た。
TLC :Rf 0.77 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.1) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.80—0.98 (m, 4H), 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.48
3
-1.85 (m, 7H), 1.98—2.08 (m, 2H), 2.15-2.62 (m, 13H), 2.90—3.80 (m, 17H), 4.57 (s , 2H), 5.13 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.19 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.95 (s, 2H), 7. 18-7.40 (m, 4H)。
[0361] 実施例 48
3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）ー2 { [{4 [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベン ジル } (メチル）ァミノ]メチル } 1 プロパノール 実施例 47で製造した化合物（56mg)の 95%トリフルォロ酢酸水溶液 (2.2mL)溶液 を、 50°Cで 1時間撹拌した。続いてメタノール (3mL)および濃塩酸 (3mL)をカ卩え、 5 0°Cで 3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =8 : 2 : 0→0. 2)で精製し、以下の物 性値を有する標題化合物（17mg)を得た。
TLC :Rf 0.38 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.45—1.90 (m, 7H), 2.01 (d, J=7.5Hz, 2H
3
), 2.16-2.80 (m, 17H), 3.30 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 7.00 (s, 4H), 7.22-7.38 (m, 4H)。
[0362] 実施例 48 (1)
3— [{4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル } (メチル）ァミノ] - 2, 2—ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）プロパ ン-トリル
実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 41で製造した化合物 (50mg)を用 いて、実施例 22→実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合 物（9mg)を得た。
TLC :Rf 0.57 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.5) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.35 (m, 6H), 1.52—1.92 (m, 10H), 2.22 (m, 1H), 2.35 (s,
3
2H), 2.40-2.58 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.54 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.80 (d, J =14.4Hz, 2H), 3.07 (d, J=14.4Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.04 (s, 4H), 7.2 4 (s, 4H), 11.3 (brs, 2H)。
[0363] 実施例 49
N—{4—[ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベン ジル } N— {3— (メトキシメトキシ） - 2, 2—ビス [ (1— { [2- (トリメチルシリル）エト キシ]メチル } 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチル]プロピル }ァセトアミド
実施例 35で製造したィ匕合物の代わりに実施例 45で製造した化合物（lOOmg)を用 いて、実施例 36と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（75mg)を 得た。
TLC :Rf 0.65 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.1) ; NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.80-0.98 (m, 10H), 1.50—2.75 (m, 20H), 2.95—
3
3.78 (m, 15H), 3.90—4.10 (m, 2H), 4.52—4.63 (m, 2H), 4.68-4.72 (m, 2H), 5.00—5.28 (m, 4H), 6.80-6.98 (m, 4H), 7.00-7.38 (m, 4H)。
[0364] 実施例 50
N— [3 ヒドロキシ一 2, 2 ビス（1H—イミダゾール一 2—ィルメチル）プロピル] - N—{4—[ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベン ジル }ァセトアミド
[化 97]
Figure imgf000157_0001
実施例 49で製造した化合物（75mg)の 95%トリフルォロ酢酸水溶液 (2.2mL)溶液 を、 50°Cで 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー（酢酸ェチル：メタノール： = 10： 0→10： 1)で精製し、以下の物性値を有する 標題化合物 (40mg)を得た。
TLC :Rf 0.72 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (DMSO-d )： δ 0.85 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.45—1.58 (m, 6H), 1.73 (m, 1H), 1.9
6
8-2.05 (m, 5H), 2.22-2.68 (m, 12H), 3.22 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.80 ( s, 2H), 6.94 (s, 4H), 7.08 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0365] 実施例 50 (1)
N— [2 シァノ 3— (1H—イミダゾールー 2—ィル）—2— (1H—イミダゾールー 2 —ィルメチル）プロピル] N— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ― 2 ィル)メチル]ベンジル }ァセトアミド
[化 98]
Figure imgf000157_0002
実施例 35で製造したィ匕合物の代わりに実施例 41で製造した化合物 (50mg)を用 いて、実施例 36→実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合 物（10mg)を得た。
TLC :Rf 0.51 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.5) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.38 (m, 6H), 1.52—1.95 (m, 10H), 2.27 (m, 1H), 2.30 (s,
3
3H), 2.35 (s, 2H), 2.40-2.58 (m, 4H), 2.55 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.85 (d, J=14.4Hz, 2H) , 3.03 (d, J=14.4Hz, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3. 57 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.07 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 4H), 7.34 (d, J=7.8Hz, 2H), 12.7 (brs, 2H)。
[0366] 実施例 51
ェチル （{4— [ (8 シクロへキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メ チル]ベンジル }ァミノ）ァセタート
1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル ]フエ-ル}メタンァミン（132mg)および 50%ェチル ォキソァセタートのトルエン溶液 (93 μ L)のエタノール溶液（2mL)に 10%パラジウム炭素（30mg)を加え、反応系内 を水素で置換した。反応液を室温で 6時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）で濾 過してパラジウム炭素を濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物 性値を有する標題化合物 (200mg)を得た。
TLC :Rf 0.53 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00—2.00 (m, 19H), 2.10—2.68 (m, 9H), 3.41 (s, 2H), 3.56 (s, 2
3
H), 3.78 (s, 2H), 4.08-4.22 (m, 2H), 7.08-7.35 (m, 4H)。
[0367] 実施例 52
2— ({4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル }ァミノ）エタノール
実施例 5で製造したィ匕合物の代わりに実施例 51で製造したィ匕合物（lOOmg)を用 いて、実施例 18と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物（64mg)を 得た。
TLC :Rf 0.18 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.98 (m, 16H), 2.12—2.60 (m, 9H), 2.82 (dd, J=5.7, 4.8Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.58—3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.08-7.35 (m, 4H)。
[0368] 実施例 53
2— ({4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル } {3— (1 - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } 1Η—イミダゾール —2—ィル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル)エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾー ルー 2—ィル)メチル]プロピル }ァミノ） エタノール
8—イソブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンの代わりに実施例 52で製造した 化合物（64mg)を、 4 （ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに実施例 19で 製造した化合物（90mg)を用いて、実施例 26と同様の操作を行い、以下の物性値を 有する標題化合物（75mg)を得た。
TLC :Rf 0.65 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.88—0.95 (m, 4H), 1.00—1.92 (m, 16H), 2.10—3.
3
00 (m, 18H), 3.32-3.70 (m, 10H), 5.08 (s, 4H), 6.80—7.00 (m, 4H), 7.04-7.30 (m, 4
H)。
[0369] 実施例 54
2— { {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル } [3- (1H—イミダゾールー 2—ィル） - 2- (1H—イミダゾールー 2—ィル メチル）プロピル]ァミノ }エタノーノレ
[化 99]
Figure imgf000159_0001
実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 53で製造した化合物 (38mg)を用 いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（15mg)を 得た。
TLC :Rf 0.30 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.35 (m, 6H), 1.50—1.92 (m, 10H), 2.18-2.70 (m, 16H), 2.
3
74 (dd, J=14.1, 7.5Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.64 (t, J=5.4Hz, 2H), 6.97 ( s, 4H), 7.29 (s, 4H)0
[0370] 実施例 55
2— ({4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル } {3— (1 - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } 1Η—イミダゾール —2—ィル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル)エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾー ルー 2—ィル)メチル]プロピル }ァミノ）ェチル ァセタート
実施例 35で製造したィ匕合物の代わりに実施例 53で製造した化合物 (38mg)を用 いて、実施例 36と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（38mg)を 得た。
TLC :Rf 0.62 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.88—1.00 (m, 4H), 1.00-3.10 (m, 37H), 3.38—3.
3
90 (m, 8H), 4.00-4.18 (m, 2H), 5.10—5.32 (m, 4H), 6.78—6.95 (m, 4H), 7.00-7.38 (m , 4H)。
[0371] 実施例 56
2— ({4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル } [3- (1H—イミダゾールー 2—ィル） - 2- (1H—イミダゾールー 2—ィル メチル）プロピル]ァミノ）ェチル ァセタート
実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 55で製造した化合物 (38mg)を用 いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（6mg)を 得た。
TLC :Rf 0.62 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.05-2.90 (m, 32H), 2.05 (s, 3H), 2.77 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.59 (s
3
, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.23 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.87 (s, 4H), 7.25-7.38 (m, 4H)。
[0372] 実施例 57
N— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル } 3— (1 - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } 1Η—イミダゾール —2—ィル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル)エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾー ル 2—ィル)メチル]— 1—プロパンァミン
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69STZC/900Zdf/X3d ILL6 0/L00Z OAV [0376] 実施例 61
N— (2—メトキシェチル） 3— (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル }—1H —イミダゾール— 2—ィル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル)エトキシ]メチル } - 1 H イミダゾール - 2—ィル）メチル]— 1—プロパンァミン
実施例 19で製造したィ匕合物（120mg)を、 8—イソブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンの代わりに 2—メトキシェチルァミン（39mg)を用いて、実施例 26と同様の 操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（107mg)を得た。
TLC :Rf 0.49 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.1Hz, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.64 (d, J=
3
5.7Hz, 2H), 2.72 (t, J=5.4Hz, 2H), 2.80—2.98 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 6 H), 5.19 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.29 (d, J=10.8Hz, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.91 (s, 2H)。
[0377] 実施例 62
N— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル }— N— (2—メトキシェチル） 3— (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メ チル } - 1H—イミダゾール— 2—ィル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ] メチル } 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル] 1 プロパンァミン
8—イソブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンの代わりに実施例 61で製造した 化合物（55mg)を、 4 （ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに（43mg)を用 いて、実施例 26と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（50mg)を 得た。
TLC :Rf 0.56 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.80—0.95 (m, 4H), 1.00—1.95 (m, 16H), 2.18—2.
3
95 (m, 18H), 3.22—3.65 (m, 13H), 5.10—5.32 (m, 4H), 6.82—6.95 (m, 4H), 7.19 (s, 4 H)。
[0378] 実施例 63
N— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル } 3— (1H—イミダゾール— 2—ィル） - 2- (1H—イミダゾール— 2—ィ ルメチル） -N- (2—メトキシェチル）一 1—プロパンァミン 実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 62で製造した化合物 (50mg)を用 いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（12mg)を 得た。
TLC :Rf 0.52 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.80-1.94 (m, 16H), 2.20-2.75 (m, 18H), 3.32 (s, 3H), 3.42 (t,
3
J=5.1Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 6.96 (s, 4H), 7.28 (s, 4H)。
[0379] 実施例 63 (1)〜実施例 63 (2)
実施例 61において 2—メトキシェチルァミンの代わりに相当するァミンを、実施例 1 9で製造した化合物の代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例 61→実施例 62 →実施例 63と同様の操作を行 、、以下の化合物を得た。
[0380] 実施例 63 (1)
N— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル } 3— (1H—イミダゾール— 2—ィル） - 2- (1H—イミダゾール— 2—ィ ルメチル） N— [2— (1—ピロリジ -ル）ェチル ]— 1—プロパンァミン
TLC :Rf 0.35 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.80-2.03 (m, 20H), 2.20-2.82 (m, 24H), 3.48 (s, 2H), 3.57 (s,
3
2H), 6.98 (s, 4H), 7.24 (s, 4H)。
[0381] 実施例 63 (2)
N- [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル )プロピル]—N—{4—[ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィル )メチル]ベンジル }— 1, 2—エタンジァミン
TLC :Rf 0.38 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.87 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.45—1.70 (m, 6H), 1.77 (m, 1H), 2.04 (d
3
, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.85 (m, 19H), 3.54 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 6.98 (s, 4H), 7.18-7 .38 (m, 4H)。
[0382] 実施例 64
2 -ホルミル N, N ジメチル— 1H—イミダゾール— 1—スルホンアミド
2 ホルミルイミダゾール（64g)とトリエチルァミン（140mL)のァセトニトリル（500mL )溶液にジメチルスルファモイルク口ライド（lOOg)を室温下カ卩えた。反応溶液を 50°C で 16時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾別し、濾液 を減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルで洗浄することで粗ィ匕合物を得た。洗浄液を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別後 、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し粗生成 物を得た。先に得られた粗生成物と合わせてエーテルで洗浄し、以下の物性値を有 する標題化合物 (88.3g)を得た。
TLC :Rf 0.69 (クロロホノレム:メタノーノレ =9:1) ;
NMR (CDC1 )： δ 3.02 (s, 6H), 7.32 (d, J=1.3Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.3, 0.8Hz, 1H
3
), 9.95 (d, J=0.8Hz, 1H)。
[0383] 実施例 65
2- (ヒドロキシメチル） N, N ジメチルー 1H—イミダゾールー 1—スルホンアミド 実施例 64で製造した化合物 (470mg)のメタノール (5mL)溶液を 0°Cに冷却し、水 素化ホウ素ナトリウム (87.8mg)を加えた。反応溶液を 0°Cで 30分間撹拌した後、水を 加えた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した粉末をエーテルで洗浄し、以下の物性値を 有する標題化合物 (367mg)を得た。
TLC :Rf 0.63 (ジクロロメタン:メタノーノレ =9:1) ;
NMR (CDC1 )： δ 2.94 (s, 6H), 4.87 (s, 2H), 7.02 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.5
3
Hz, 1H)。
[0384] 実施例 66
2- (クロロメチル） N, N ジメチルー 1H—イミダゾールー 1—スルホンアミド 実施例 65で製造したィ匕合物（15.0g)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液にトリェチル ァミン（20mL)をカ卩え、 0°Cに冷却した。メタンスルホ-ルクロライド（7.03mL)、リチウ ムクロライド (9.30g)を加えた。反応液を室温まで昇温しながら 3時間撹拌した。反応 液に水（lOOmL)をカ卩えた。水層を酢酸ェチル（lOOmL)で 2回抽出した。有機層を合 わせて飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸 マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有 する標題化合物（15.7g)を得た。
TLC :Rf 0.85 (酢酸ェチル:メタノール =19:1) ;
NMR (CDC1 )： δ 3.00 (s, 6H), 4.91 (s, 2H), 7.09 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.5
3
Hz, 1H)。
[0385] 実施例 67
ジェチル ビス（{ 1— [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル]— 1H—イミダゾールー 2—ィル } メチノレ）マロナート
実施例 3で製造したィ匕合物の代わりに実施例 66で製造したィ匕合物（13.0g)を用い て、実施例 4と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（12.8g)を得 た。
TLC :Rf 0.17 (n キサン:酢酸ェチル:メタノール =1:2) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.17 (t, J=7.2Hz, 6H), 2.86 (s, 12H), 4.00 (s, 4H), 4.20 (q, J=7.
3
2Hz, 4H), 6.86 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.19 (d, J=1.5Hz, 2H)。
[0386] 実施例 68
3— { 1 [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル] 1H—イミダゾールー 2—ィル } 2—（ { 1 [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル] - 1H—イミダゾール— 2—ィル }メチル）プロピオン酸 実施例 4で製造したィ匕合物の代わりに実施例 67で製造した化合物 (5.98g)を用い て、実施例 5と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（1.50g)を得 た。
TLC :Rf 0.35 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.5) ;
NMR (CDC1 )： δ 2.94 (s, 12H), 3.26—3.45 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 6.94 (d, J=1.5H
3
z, 2H), 7.02 (d, J=1.5Hz, 2H)。
[0387] 実施例 69
ベンジル [2- { l - [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル] 1H—イミダゾールー 2—ィル } — 1— ( { 1— [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル]— 1H—イミダゾール— 2—ィル }メチル） ェチル]力ルバマート
実施例 68で製造した化合物（567mg)のべンジルアルコール (4mL)溶液に、トリエ チルァミン（643 μ L)、ジフヱ-ルホスホリルアジド（527 μ L)を加えた。反応液を 85°C で 8時間撹拌した。反応液に水（20mL)加えた。水層を酢酸ェチル (20mL)で 2回抽 出した。有機層を合わせて飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 1→0： 1→酢酸ェチル：メタノール： 28 %アンモニア水 = 20 : 1 : 0. 2→10 : 1 : 0. 1)で精製し、以下の物性値を有する標題 化合物 (472mg)を得た。
TLC :Rf 0.40 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 2.82 (s, 12H), 3.20—3.40 (m, 4H), 4.71 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.
3
55 (m, 1H), 6.84-7.00 (m, 4H), 7.02-7.38 (m, 5H)。
[0388] 実施例 70
2, 2，—（2 ァミノ— 1, 3 プロパエル）ビス（N, N—ジメチル— 1H—イミダゾール 1ースノレホンアミド）
実施例 69で製造した化合物 (470mg)のエタノール溶液 (5mL)に 10%パラジウム 炭素（lOOmg)を加え、反応系内を水素で置換した。反応液を室温で 8時間撹拌した 。反応液をセライト（商品名）で濾過してパラジウム炭素を濾別後、濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 1： 1→酢酸ェチル： メタノーノレ： 28%アンモニア水 = 100： 0： 0→80 : 20 : 2)で精製し、以下の物性値を 有する標題化合物（160mg)を得た。
TLC :Rf 0.50 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8: 1:0.5) ;
NMR (CDC1 )： δ 2.86 (s, 12H), 3.22-3.40 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 6.95 (d, J=1.5H
3
z, 2H), 7.22 (d, J=1.5Hz, 2H)。
[0389] 実施例 71
4 （ヒドロキシメチル）シクロへキサノール
実施例 5で製造したィ匕合物の代わりにェチル 4ーォキソシクロへキサンカルボキシ ラート（l.OOg)を用いて、実施例 18と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標 題ィ匕合物（l.OOg)を得た。
TLC :Rf 0.16 (n—へキサン:酢酸ェチル =1:3) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.92-2.10 (m, 9H), 3.40—3.62 (m, 2H), 4.01 (m, 1H)。 [0390] 実施例 72
4 ォキソシクロへキサンカルボアルデヒド
実施例 9で製造したィ匕合物の代わりに実施例 71で製造したィ匕合物（l.OOg)を用い て、実施例 10と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（l.OOg)を得 た。
TLC :Rf 0.31 (n—へキサン:酢酸ェチル =1:1) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.65-2.50 (m, 8H), 2.66 (m, 1H), 9.76 (s, 1H)。
3
[0391] 実施例 73
4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]シクロ へキサノン
4 （ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドの代わりに実施例 72で製造した化合物（5 50mg)を、 8—イソブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンの代わりに 8 シクロへ キシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン (295mg)を用いて、実施例 26と同様の操 作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（lOOmg)を得た。
TLC :Rf 0.55 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.82-2.00 (m, 21H), 2.00—2.60 (m, 15H)。
3
[0392] 実施例 74
2, 2， 一 [2— ({4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィ ル)メチル]シクロへキシル }ァミノ）— 1, 3 プロパエル]ビス（N, N ジメチルー 1H —イミダゾール— 1—スルホンアミド）
4 （ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドの代わりに実施例 73で製造した化合物（9 Omg)を、 8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンの代わりに実施例 70で 製造した化合物（143mg)を用いて、実施例 26と同様の操作を行い、以下の物性値 を有する標題化合物（lOOmg)を得た。
TLC :Rf 0.43 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.5) ;
NMR (CD OD)： δ 0.80—2.05 (m, 25H), 2.25-2.95 (m, 12H), 2.86 (s, 12H), 3.02—
3
3.22 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H)。
[0393] 実施例 754— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メ チル] N— [2— (1H—イミダゾール— 2—ィル）—1— (1H—イミダゾ ルメチル）ェチル]シクロへキサンアミン
[化 101]
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実施例 74で製造した化合物（50mg)の 4Nジォキサン溶液 (2mL)を 50°Cで 2時間 撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル： メタノール： 28%アンモニア水 = 90： 10： 0→80： 20： 2→ジクロロメタン：メタノール： 2 8%アンモニア水 = 80： 20： 2→80 : 20 :4)で精製し、以下の物性値を有する標題化 合物 (23mg)を得た。
TLC :Rf 0.21 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.82-3.00 (m, 41H), 3.32 (m, 1H), 6.92—7.08 (m, 4H)。
3
[0394] 実施例 76
2, 2，一 {2— [{4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィ ル)メチル]シクロへキシル } (メチル）ァミノ] 1, 3 プロパ-ル }ビス (N, N -ジメチ ルー 1H—イミダゾールー 1—スルホンアミド）
実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 74で製造した化合物 (47mg)を用 いて、実施例 22と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (42mg)を 得た。
TLC :Rf 0.54 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.76-2.70 (m, 40H), 2.80—2.95 (m, 12H), 2.95-3.10 (m, 2H), 3.
3
20-3.25 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H)。
[0395] 実施例 77
4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]— N
[2- (1H—イミダゾールー 2—ィル） 1一（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） ェチル] N—メチルシクロへキサンアミン
実施例 76で製造した化合物 (42mg)のメタノール (3mL)溶液に、 4Nジォキサン溶 、 ^ Xベ:^ { 厶 Λ(^
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891
69STZC/900Zdf/X3d ム6滅 00Z OAV 4 （ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドの代わりに実施例 78で製造した化合物（6 Omg)を用いて、実施例 26と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (82mg)を得た。
TLC :Rf 0.62 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.80—1.02 (m, 10H), 1.40—3.80 (m, 30H), 5.20 (
3
s, 4H), 6.93 (d, J=2.1Hz, 2H), 6.96 (d, J=2.1Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.1Hz, 2H), 8.84 (d , J=8.1Hz, 2H), 8.71 (m, 1H)。
[0398] 実施例 80
N- [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー
)プロピル]— 4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ- ル]ベンズアミド
[化 102]
Figure imgf000171_0001
実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 79で製造した化合物 (82mg)を用 いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（65mg)を 得た。
TLC :Rf 0.29 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CD OD)： δ 1.03 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.88—2.24 (m, 7H), 2.77 (m, 1H), 2.92-
3
3.66 (m, 16H), 4.46 (s, 2H), 7.42 (s, 4H), 7.64 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.1Hz,
2H)。
[0399] 実施例 80 (1)〜実施例 80 (4)
実施例 79において 8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンの代わりに 相当するァミンを用いて、実施例 79→実施例 80と順に同様の操作を行い、以下の 化合物を得た。
[0400] 実施例 80 (1)
4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]— N /v:/ O ssls900ifcl£ Ϊさ/ -OSAV
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〔星ε
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齄)S^^寸 Ό2:%∞2ヽrosoλ ssψ Hヽヽ:ー -. NMR (CD OD)： δ 1.22-2.26 (m, 16H), 2.42-3.40 (m, 13H), 3.89 (s, 2H), 6.96(s,
3
4H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.80-7.94 (m, 2H)。
[0404] 実施例 81
2- (4- { [3- (IH—イミダゾールー 2—ィル）—2— (1H—イミダゾールー 2—ィル メチル）プロピル]力ルバモイル}ベンジル）ー8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4 . 5]デカン一 3—力ノレボン酸
実施例 80 (3)で製造したィ匕合物（51mg)のテトラヒドロフラン (2mL)—メタノール (2 mL)溶液に 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0.5mL)を加えた。反応液を 50°Cで 3時間撹 拌した。反応液に 1N塩酸を約 pH5になるよう加えた。反応液を減圧濃縮した。残渣 をエタノール洗净し、不溶の塩を濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =8 : 2 : 0. 5)で精製し、以 下の物性値を有する標題化合物（35mg)を得た。
TLC :Rf 0.35 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.5) ;
NMR (CD OD)： δ 0.95 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.65—2.20 (m, 7H), 2.40—2.95 (m, 12H)
3
, 3.08 (d, J=12.0Hz, IH), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.49 (m, IH), 3.78 (d, J=12.6Hz, IH), 4.29 (d, J=12.6Hz, IH), 6.97 (s, 4H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H)
[0405] 実施例 82
N- [2- (4 モルホ-リル）ェチル ]ー3— (1 - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メ チル } - 1H—イミダゾール— 2—ィル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ] メチル } 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル] 1 プロパンァミン
4 （ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドの代わりに実施例 19で製造したィ匕合物（2 OOmg)を、 8—イソブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンの代わりに 2 モルホリ ン一 4—ィルエタンァミン（112mg)を用いて、実施例 26と同様の操作を行い、以下の 物性値を有する標題化合物（184mg)を得た。
TLC :Rf 0.42 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.88 (t, J=8.4Hz, 4H), 2.30—2.95 (m, 15H), 3.45
3
(t, J=8.4Hz, 4H), 3.62-3.78 (m, 4H), 5.20 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.28 (d, J=10.8Hz, 2 H), 6.88 (d, J=1.2Hz, 2H), 6.91 (d, J=1.2Hz, 2H)。
[0406] 実施例 83
4 ホルミル N— [2- (4 モルホ-リル）ェチル] -N- {3- (1 { [2 （トリメチ ルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾール— 2—ィル）— 2— [ (1— { [2— (トリメ チルシリル）エトキシ]メチル } 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル]プロピル }ベン ズアミド
実施例 82で製造した化合物（184mg)と 4 ホルミル安息香酸 (63mg)を用いて、 実施例 78と同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題化合物（88mg)を得た。 TLC :Rf 0.47 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.88 (t, J=7.5Hz, 4H), 2.10—3.86 (m, 23H), 5.00
3
-5.35 (m, 4H), 6.75-7.00 (m, 4H), 7.48 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.1Hz, 2H), 10 .03(s, 1H)。
[0407] 実施例 84
4— [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]—N— [2 - (4 モルホ-リル）ェチル]— N— {3— (1 - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチ ル }— 1 H イミダゾール— 2—ィル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メ チル } 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル]プロピル }ベンズアミド
4 （ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドの代わりに実施例 83で製造した化合物（8 8mg)を 8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンの代わりに 8 イソブチル - 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン (38mg)を用いて、実施例 26と同様の操作を行 V、、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（122mg)を得た。
TLC :Rf 0.33 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.1) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.80-0.98 (m, 10H), 1.20-3.86 (m, 42H), 5.00—
3
5.38 (m, 4H), 6.78-7.00 (m, 4H), 7.08-7.41 (m, 4H)。
[0408] 実施例 85
N- [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル )プロピル]— 4— [ (8—イソブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチ ル] N— [2- (4 モルホリ -ル）ェチル]ベンズアミド [化 103]
Figure imgf000175_0001
実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 84で製造した化合物（122mg)を用 いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下物性値を有する標題化合物 (49mg)を得 た。
TLC :Rf 0.63 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.45—1.86 (m, 7H), 2.02 (d, J=7.2Hz, 2H
3
), 2.15-2.52 (m, 15H), 2.54 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.80 (dd, J=13.5, 3.3Hz, 2H), 3.40-3.
72 (m, 10H), 7.03 (s, 4H), 7.35 (d, J=8. 1Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0409] 実施例 85 (1)〜実施例 85 (9)
実施例 82において 2—モルホリンー4ーィルエタンァミンの代わりに相当するァミン を用いて、実施例 82→実施例 83→実施例 84→実施例 85と順に同様の操作を行 ヽ
、以下の化合物を得た。
[0410] 実施例 85 (1)
N- (2—ァセトアミドエチル）—N—[3—（1H—イミダゾールー 2—ィル）ー2— (1H
—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル]—4— [ (8—イソブチル—2, 8—ジァザス ピロ [4. 5]デカー 2—ィル)メチル]ベンズアミド
[化 104]
Figure imgf000175_0002
TLC :Rf 0.60 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.48—1.68 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.85—2
3
.62 (m, 16H), 2.75— 2.88(m, 2H), 3.30—3.90 (m, 8H), 5.85 (m, 1H), 6.80—7.20 (m, 4 /v:/ O ssls900ifcl£ Ϊ/-/-6さ/ -OSAV
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69STZC/900Zdf/X3d ム6滅 00Z OAV [0417] 実施例 85 (8)
N- [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル )プロピル]— 4— [ (8—イソブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチ ル] N— (2—メトキシェチル）ベンズアミド
[化 106]
Figure imgf000178_0001
TLC :Rf 0.56 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (DMSO-d )： δ 0.93 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.68—2.12 (m, 7H), 2.30—4.20 (m, 26
6
H), 7.18-7.60 (m, 8H)。
[0418] 実施例 85 (9)
N- [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル )プロピル]— 4— [ (8—イソブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチ ル] N— [2- (1 ピロリジ -ル）ェチル]ベンズアミド
[化 107]
Figure imgf000178_0002
TLC :Rf 0.34 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (DMSO-d )： δ 0.83 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.42—1.88 (m, 11H), 1.98—2.80 (m, 2
6
1H), 3.10-3.60 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 6.78-7.00 (m, 4H), 7.18-7.38 (m, 4H)。
実施例 86
4— [ (8 シクロへキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]安息 香酸
4 （ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドの代わりに 4 ホルミル安息香酸（112mg) S"S '{HZ 'ΖΗΓΠ=Γ 'Ρ) I'S '{HZ <s) 60·， '{HZ <s) S9T '{HZ <s) OS'S Hf 'mVS=i ') VZ '(HS 'zH6'SI=f 'P) 9FS '(HS 'zH6"ST=f 'P) S6 '(Η6 'ω) 01 '(HS 's)
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69STZC/900Zdf/X3d ム6滅 00Z OAV 6 (d, J=ll.lHz, 2H), 6.90 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.97 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1H z, 2H), 7.92 (d, J=8.1Hz, 2H), 9.78 (m, 1H)。
[0422] 実施例 89
3— ({4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンゾィル }ァミノ）— 2, 2—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル ァセ タート
[化 108]
Figure imgf000180_0001
実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 88で製造した化合物（10mg)を用 いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（8mg)を 得た。
TLC :Rf 0.35 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CD OD)： δ 1.10—2.25 (m, 16H), 1.95 (s, 3H), 2.98—3.64 (m, 15H), 3.97 (s
3
2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 7.45 (s, 4H), 7.64-7.72 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.4Hz, 2H)。
[0423] 実施例 90
tert ブチル 4 [ (ベンゾィルォキシ）メチル] 1 ピぺリジンカルボキシレート
N— boc— 4 ピぺリジンメタノール（2.29g)のジクロロメタン（30mL)溶液にトリェチ ルァミン（4.45mL)をカ卩えた。 0°Cに冷却し、ベンゾイルク口ライド（2.49mL)をカ卩えた 。反応液を室温まで昇温しながら 2時間撹拌した。反応液に水（50mL)を加えた。水 層を酢酸ェチル (50mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（50mL)で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を 濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 100： 0→ 10 : 1→酢酸ェチル:メタノール = 90 : 10)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕 合物 (2.30g)を得た。
TLC :Rf 0.41 (n—へキサン:酢酸ェチル =1:1) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.20-1.88 (m, 13H), 1.97 (m, 1H), 2.60—2.85 (m, 2H), 4.00—4.3 °(HS 'ω) 80·8- 00·8 '(Ηΐ 'ω) 09"Ζ-83·Ζ '{ΗΖ 'ω) SVL-Z VI '(Ηΐ 'ΖΗ8·ΐ=ί" 'Ρ) OZ'L '(Ηΐ 'ΖΗ8·ΐ=ί" 'Ρ) ΖΓΖ '(Ηΐ 'ΖΗ8·ΐ=ί" 'Ρ) 06·9 '(Ηΐ 'ΖΗ8· ΐ=Γ 'ρ) S8'9 '(ΗΪ 29^ '{ se^-sr^ '(HS wz-^z '{ηζ\ <S) 88 '(Η ΐ 'ω) 99 '(Ηΐ 'ω) ΖΟ'Ζ '{ΗΖ 'ω) 26·ΐ-2 ·ΐ '(Η2 'ω) OS'I- SI'I 9： ( ΧΙつ）丽 Ν
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69STZC/900Zdf/X3d ILL6 0/L00Z OAV [0426] 実施例 93
2, 2， 一 （2— { [4—(ヒドロキシメチル）一 1ーピベリジ-ル]カルボ-ル}一 1, 3 プロ パ -ル）ビス (N, N ジメチルー 1H—イミダゾールー 1—スルホンアミド）
実施例 92で製造した化合物 (400mg)のテトラヒドロフラン (2mL) メタノール (2m L)溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 (3mL)を加えた。反応液を 50°Cで 1時間撹拌 した。反応液を減圧濃縮した。残渣に水（20mL)をカ卩えた。水層をジクロロメタン (50 mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (50mL)、飽和 食塩水（50mL)で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネ シゥムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなぐ標題化合物 (260mg)を 得た。
TLC :Rf 0.49 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00—1.85 (m, 5H), 2.53 (m, IH), 2.90 (s, 12H), 2.92—3.42 (m,
3
5H), 3.48 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.15—4.30 (m, 2H), 4.58 (m, IH), 6.86 (d, J=1.5Hz, IH) , 6.88 (d, J=1.5Hz, IH), 7.15-7.20 (m, 2H)。
[0427] 実施例 94
2, 2， 一 {2—[ (4 ホルミル 1ーピベリジ-ル）カルボ-ル ] 1, 3 プロパ-ル } ビス（N, N ジメチルー 1H—イミダゾールー 1—スルホンアミド）
実施例 9で製造したィ匕合物の代わりに実施例 93で製造した化合物（130mg)を用 いて、実施例 10と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（128mg) を得た。
TLC :Rf 0.39 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.92-2.02 (m, 4H), 2.40—3.45 (m, 6H), 2.92 (s, 12H), 4.04-4.72
3
(m, 4H), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.22 (s, 2H), 9.66 (s, 1H)。
[0428] 実施例 95
2, 2，一（2— { [4— ({8— [ (3—メチル 2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカ— 2—ィル }メチル）— 1—ピベリジ-ル]カルボ-ル}— 1, 3 プロパ- ル）ビス（N, N ジメチルー 1H—イミダゾールー 1—スルホンアミド）
4 （ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドの代わりに実施例 94で製造した化合物（1 28mg)を、 8—イソブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンの代わりに実施例 13で 製造した化合物（61mg)を用いて、実施例 26と同様の操作を行い、以下の物性値を 有する標題化合物 (42mg)を得た。
TLC :Rf 0.56 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.90-3.42 (m, 27H), 2.19 (s, 3H), 2.90 (s, 12H), 3.60 (s, 2H), 4
3
.10-4.28 (m, 2H), 4.52 (m, IH), 6.77 (d, J=5.1Hz, IH), 6.86 (d, J=1.8Hz, IH), 6.87 (d, J=1.8Hz, IH), 7.11 (d, J=5.1Hz, IH), 7.17 (d, J=1.8Hz, 2H)。
[0429] 実施例 96
2- ({ 1— [3—（IH—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2—ィル メチル）プロパエル]ー4ーピベリジ-ル}メチル）ー8— [ (3—メチルー 2 チェ-ル） メチノレ] 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン
[化 109]
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実施例 95で製造したィ匕合物（78mg)に 2N塩酸 (3mL)を加えた。 70°Cで 6時間撹 拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メ タノール： 28%アンモニア水 =8 : 2 : 0. 2)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕 合物 (32mg)を得た。
TLC :Rf 0.22 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.02-1.22 (m, 2H), 1.58—2.00 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.35—3.20 (
3
m, 16H), 3.65 (s, 2H), 3.73 (m, IH), 4.21 (m, IH), 4.51 (m, IH), 6.78 (d, J=5.4Hz, IH), 7.03 (s, 4H), 7.13 (d, J=5.4Hz, 1H)。
[0430] 実施例 96 (1)
N， - ({ 1— [3— (IH—イミダゾール— 2—ィル）—2— (1H—イミダゾール— 2—ィ ルメチル）プロパ-ル ]ー4ーピベリジ-ル}メチル）—N, N ジプロピル 1, 4ーブ タンジァミン
実施例 95において実施例 13で製造したィ匕合物の代わりに相当するァミンを用いて (HZ <ΖΗΓ8=Γ 'Ρ) LVL '{ΗΖ <ΖΗΓ8=Γ 'Ρ) Ζ6"9 '(Η 'ω) 06·9— S8'9 '{ΗΖ 'ζΗ8 ΐ='Ρ) 9 2"S '{ΗΖ 'ζΗ8 ΐ=Γ 'Ρ) Ore '{HZ <ZH -S=f 'Ρ) SZ'f '(ΗΠ 'ω) 89·ε— 86 '(Η6 'ω) 09 - S6'I '(服 'ω) 06·ΐ— 00·ΐ'(Η 'ω) 26 -08 '(服 <s) SO'O- 9 ： つ d )丽 Ν
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[0433] 実施例 99
N— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] ベンジル } 3— (1H—イミダゾール— 2—ィル） - 2- (1H—イミダゾール— 2—ィ ルメチル）プロパンアミド
[化 110]
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実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 98で製造した化合物 (65mg)を用 いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（8mg)を 得た。
TLC :Rf 0.18 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.92 (m, 16H), 2.12—2.60 (m, 9H), 2.75-3.02 (m, 5H), 3.5
3
5 (brs, 2H), 4.41 (brs, 2H), 6.98 (s, 4H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H)
[0434] 実施例 99 (1)〜実施例 99 (4)
実施例 98において 1 {4 [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ 力 2—ィル)メチル]フエ-ル}メタンァミンの代わりに相当するアミンを用いて、実施 例 98→実施例 99と順に同様の操作を行 ヽ、以下の化合物を得た。
[0435] 実施例 99 (1)
N—（ { 1 [ ( 1 シクロへプチル 4 ピベリジ-ル)メチル] 4 ピベリジ-ル }メチ ル）ー3—（1H—イミダゾールー 2 ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル )プロパンアミド
TLC :Rf 0.63 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.10-2.06 (m, 23H), 2.15 (d, J=6.0Hz, 2H), 2.18-3.12 (m, 13H)
3
, 3.11 (t, J=6.0Hz, 2H), 7.00 (s, 4H), 7.68 (m, 1H)。
[0436] 実施例 99 (2) /v:/ O ssls900ifcl£ Ϊ/-/-6さ/ -οοίAV
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( 。 [0443] 実施例 104
8 シクロへキシル—2— (4- {3- (1 - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾールー 2—ィル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } — 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチル]プロポキシ }ベンゾィル）—2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカン
実施例 68で製造したィ匕合物の代わりに実施例 103で製造したィ匕合物 (50mg)を、 実施例 91で製造した化合物の代わりに 8 シクロへキシル - 2, 8-ジァザスピロ [4 . 5]デカン (38mg)を用いて、実施例 92と同様の操作を行い、以下の物性値を有す る標題化合物 (54mg)を得た。
TLC :Rf 0.25 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.03 (s, 18H), 0.87 (t, J=8.4Hz, 4H), 1.00-1.92 (m, 16H), 2.10
3
-3.58 (m, 19H), 3.66 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 5.19 (d, J=10.8Hz, 2H), 5.24 (d, J =10.8Hz, 2H), 6.86 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.45 (d, J=9.0Hz,
2H)。
[0444] 実施例 105
8 シクロへキシル 2— {4— [3- (1H—イミダゾール一 2—ィル） - 2- (1H—イミ ダゾールー 2 ィルメチル）プロポキシ]ベンゾィル } 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ カン
実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 104で製造したィ匕合物 (54mg)を用 いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（20mg)を 得た。
TLC :Rf 0.40 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.95 (m, 16H), 2.18-2.78 (m, 8H), 2.87 (dd, J=14.7, 4.8H
3
z, 2H), 3.28-3.50 (m, 2H), 3.45-3.75 (m, 2H), 3.84 (d, J=6.9Hz, 2H), 6.80—6.90 (m, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H)。
[0445] 実施例 106
- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル }— 1Η—イミダゾールー 2—ィル）— 2— [ (1— { 、 ^^ マ - ¾べ ^ ^
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061
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実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 111で製造したィ匕合物 (58mg)を用 いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（22mg)を 得た。
TLC :Rf 0.22 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.92 (m, 16H), 2.18—2.65 (m, 14H), 2.71 (dd, J=14.7, 4.2
3
Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H)。
[0452] 実施例 113
4- {3 - (l - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾール— 2—ィ ル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾール— 2— ィル)メチル]プロピル }安息香酸
実施例 110で製造した化合物（79mg)を用いて、実施例 103と同様の操作を行い、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物（79mg)を得た。
TLC :Rf 0.31 (ジクロロメタン:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.04 (m, 18H), 0.85 (t, J=8.4Hz, 4H), 2.90 (d, J=6.3Hz, 2H), 3
3
.00-3.60 (m, 5H), 3.43 (t, J=8.4Hz, 4H), 5.18-5.60 (m, 4H), 6.90 (d, J=1.5Hz, 2H), 6.98 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0453] 実施例 114
8 シクロへキシル—2— (4- {3- (1 - { [2- (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } - 1H—イミダゾールー 2—ィル）— 2— [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ]メチル } 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル]プロピル }ベンゾィル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン
実施例 100で製造したィ匕合物の代わりに実施例 113で製造したィ匕合物（79mg)を 、実施例 91で製造したィ匕合物の代わりに 8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカン (41mg)を用いて、実施例 92と同様の操作を行い、以下の物性値を有 する標題化合物（74mg)を得た。 TLC :Rf 0.29 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =9: 1:0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ -0.04 (m, 18H), 0.75—0.95 (m, 4H), 1.00—1.92 (m, 16H), 2.00—3
3
.85 (m, 20H), 4.98—5.20 (m, 4H), 6.88 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.18-7.28 (m, 2H), 7.4 1 (d, J=7.8Hz, 2H)0
[0454] 実施例 115
8 シクロへキシル 2— {4— [3- (1H—イミダゾール一 2—ィル） - 2- (1H—イミ ダゾールー 2 ィルメチル）プロピル]ベンゾィル } 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ ン
実施例 20で製造したィ匕合物の代わりに実施例 114で製造したィ匕合物（74mg)を用 いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（28mg)を 得た。
TLC :Rf 0.42 (酢酸ェチル:メタノール: 28%アンモニア水 =8:2:0.4) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.95 (m, 16H), 2.18—2.65 (m, 12H), 3.25—3.55 (m, 2H), 3.
3
45-3.75 (m, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.8Hz, 2H)。
[0455] [生物学的実施例]
本発明化合物の有効性、例えば本発明化合物が CXCR4拮抗作用を有することは 、以下の実験によって証明された。
本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度 の向上および Zまたは測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法 を示した。
先述したように、 HIV力CD4陽性細胞上の受容体である CXCR4に結合することを 阻害する化合物のスクリーニングをするためには、 HIVウィルスを用いたアツセィ系 で行うことがより直接的な手法である。しかし、 HIVウィルスを大量スクリーニングに使 用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、 T細胞指向性 (X4) HIV— 1と SDF— 1が共に CXCR4に結合することから、 HIV側と SDF— 1側双方の CXCR4結合部位、並びに CXCR4側の SDF— 1および HIV結合部位には、何らか の共通する特徴があるものと予測し得る。従って、既存の抗 AIDS薬 (逆転写酵素阻 害薬やプロテアーゼ阻害薬）と異なる作用機序である HIVウィルスの細胞への吸着 を阻害する化合物を発見するため、 HIVの代わりに CXCR4の内因性リガンドである
SDF— 1を用いたアツセィ系が利用可能である。
具体的には、 SDF— 1と CXCR4の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系 として、例えばョードラベルした SDF— 1と CXCR4を発現していることが知られてい るヒト T細胞株との結合を測定する系が実施可能である。
[0456] [実験方法]
実験例 1：ヒト SDF— 1の CEM細胞への結合に対する阻害実験
結合緩衝液中（HEPES, BSA含有)でヒト T細胞株 CEM細胞に被験化合物と1251
-SDF- 1 (NEN)を添カ卩し 4°Cで 60分間インキュベートした。反応させた CEM細 胞を GF/B membrane filter plate (Packard)で急速濾過して吸着させ、 PBSで 3回洗 浄した後、乾燥させ Microscint+20 (Packard)を加えた。 CEM細胞に結合した放射能 量を Top Count (Packard)を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％)を以下の計算 式により算出した。
[0457] [数 1]
阻害率 = { ( E t - E a ) / ( E t - E c ) } X 1 0 0
E t ： 被験化合物を添加しなかった時の放射能量
E c ： 被験化合物として1 2 5 1 — S D F— 1の 1 0 0 0倍量の非放射性
S D F— 1 ( Pepro Tech) を添加した時の放射能量
E a ： 被験化合物を添加した時の放射能量 実施例に示したすべての本発明化合物は、 10 Mの濃度で 50%以上の阻害率を 示した。例えば実施例 14で得られた化合物の IC 値は l lnMであった。
50
[0458] [製剤実施例]
製剤例 1
3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） 1— [4— ({8— [ (3—メチル—2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ 力 2—ィル }メチル）フエ-ル]プロパン一 1—オン（200g)、カルボキシメチルセル口 ースカルシウム (崩壊剤、 20. Og)、ステアリン酸マグネシウム (潤滑剤、 10. 0g)、微 結晶セルロース（870g)を常法により混合した後打錠して、一錠中に 20mgの活性成 分を含有する錠剤 10000錠を得た。 [0459] 製剤例 2
3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） 1— [4— ({8— [ (3—メチル—2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ カー 2—ィル }メチル）フエ-ル]プロパンー1 オン（lOOg)、マン-トール（2kg)、蒸 留水（50L)を常法により混合した後、除塵フィルターで濾過し、 5mlずつアンプルに 充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 10mgの活性成分を含有する アンプル 10000本を得た。
産業上の利用可能性
[0460] 本発明化合物は、 CXCR4拮抗作用を有することから、 CXCR4介在性疾患に対す る予防および Zまたは治療剤として有用である。そのため、本発明化合物は、医薬 品として利用可能である。例えば炎症，免疫性疾患 (例えば関節リウマチ、関節炎、 網膜症、肺線維症、移植臓器拒絶反応等）、アレルギー性疾患、感染症 (例えばヒト 免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症候群等)、精神，神経性疾患、脳疾患、 心 ·血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患 (例えば癌、癌転移等)等の予防および Zまた は治療剤、または再生医療用剤等として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
A1— B1
R— C— G— E—— L ~ J (I)
A2-B2
(式中、 A1および A2はそれぞれ独立して塩基性基を含有する基を表わし; B1および B2はそれぞれ独立して結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺーサーを表わし; Eは 主鎖の原子数 1〜10のスぺーサーを表わし; Lは結合手または主鎖の原子数 1〜4 のスぺーサーを表わし; Jは（1)塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換 基を有して!/ヽてもよ!/ヽ脂肪族炭化水素基、 (2)塩基性基を含有する基によって置換 され、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基、（3)塩基性基を 含有する基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、スピロ結 合した環状基、または (4)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさら に置換基を有して 、てもよ 、架橋した環状基を表わし； Gは GAまたは G1A— G2A— G3 Aを表わし; GAは、結合手、置換基を有していてもよい炭素原子または置換基を有し て!、てもよ 、窒素原子を表わし; G1Aは置換基を有して 、てもよ 、炭素原子を表わし； G2Aは置換基を有していてもよい炭素原子、置換基を有していてもよい窒素原子、酸 ィ匕されていてもよい硫黄原子または酸素原子を表わし; G3Aは結合手または置換基を 有して 、てもよ 、炭素原子を表わし; Rは水素原子または置換基を表わす。 ) で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[2] Rが水素原子である請求項 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ。
[3] A1および A2がそれぞれ独立して置換基を有して 、てもよ 、含窒素複素環である請 求項 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[4] 含窒素複素環力 Sイミダゾール環、ベンゾイミダゾール環またはピリジン環である請求 項 3記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[5] B1および B2で表わされる主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一力 -CH—である請 求項 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[6] Gが— CO—、 -CH―、 -CH (OH)―、または— NH—である請求項 1記載の化
2
合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[7] Eがベンゼン環またはシクロへキサン環である請求項 1記載の化合物、その塩、もし くはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[8] Lが— CH—または— CH -NH- (ただし、窒素原子力 に結合するものとする。 )
2 2
である請求項 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ。
[9] Jが（3)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置換基を有し て!、てもよ 、スピロ結合した環状基、または (4)塩基性基を含有する基によって置換 されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、架橋した環状基である請求項 1記 載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[10] Jが塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置換基を有してい てもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸ィ匕 されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、スピロ結合した多環式複素環または 架橋した多環式複素環である請求項 9記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和 物またはそれらのプロドラッグ。
[11] 少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、スピロ結合した多環式複素環または架橋した 多環式複素環が
[化 2]
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000199_0002
(基中、—NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )
である請求項 10記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロド ラッグ。
[12] スピロ結合した多環式複素環が、（i)少なくとも一つの窒素原子および炭素原子か らなる単環、および Zまたは (ii)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子および 炭素原子からなる単環を構成環とする 7〜 15員のスピロ結合した二環式複素環であ る請求項 10記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッ グ。
[13] 7〜 15員のスピロ結合した二環式複素環が
[化 3]
Figure imgf000199_0003
(基中、—NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )
である請求項 12記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロド ラッグ。
一般式 (I)が、一般式 (1—1)
[化 4]
Figure imgf000200_0001
(式中、環 A1Aおよび環 A2Aはそれぞれ独立して置換基を有して 、てもよ 、イミダゾー ル環、置換基を有して 、てもよ 、ベンゾイミダゾール環または置換基を有して ヽても よいピリジン環を表わし、 G1は CO—、 -CH 一、 CH (OH)—または NH—を
2
表わし、環 E1は置換基を有していてもよい 3〜8員の単環環状基を表わし、その他の 記号は請求項 1と同じ意味を表わす。 )
である請求項 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ。
[15] [化 5]
—— L - J が
Figure imgf000200_0002
(基中、 LAは (a) - (置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素） - ( 置換基を有して 、てもよ 、窒素原子） 、または (b)置換基を有して!/、てもよ 、二価 の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基を表わし、
(a) LAが—（置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素） - (置換基 を有していてもよい窒素原子）一である場合は、 1は (i) C3〜： L0の単環または二環 式炭素環、または (ii)炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫 黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
(b) LAが置換基を有して 、てもよ 、二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基であ る場合は、 1は少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまた は酸ィ匕されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜： LO員の単環または二環 式複素環を表わし、
2は (i)塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜 10の単環または二環 式炭素環、（ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子お よび Zまたは酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式 複素環、または (iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくと も一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子 を含有して 、てもよ 、3〜 10員の単環または二環式複素環を表わし、
1および 2は置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基 が 2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。
ただし、 LA中の（置換基を有していてもよい窒素原子）は 1に結合するものとする 。）
である請求項 14記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロド ラッグ。
[化 6]
Figure imgf000201_0001
[化 7]
Figure imgf000202_0001
(基中、 LAは請求項 15と同じ意味を表わす。ただし、 LAは— NH—の窒素原子に結 合していてもよぐ—NH—の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )
である請求項 15記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロド ラッグ。
[17] [化 8]
Figure imgf000202_0002
[化 9]
Figure imgf000203_0001
(基中、 LAは請求項 15と同じ意味を表わす。ただし、 LAは— NH—の窒素原子に結 合していてもよぐ—NH—の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )
である請求項 15記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロド ラッグ。
一般式 (I)が、一般式 (I
Figure imgf000203_0002
(式中、環 E2は置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいシ クロへキサン環、置換基を有していてもよいシクロペンタン環、置換基を有していても よ 、ピロリジン環または置換基を有して 、てもよ ヽピペリジン環を表わし; RGは（1)水 素原子、（2)シァノ基、（3)保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、（4 )保護基によって保護されて ヽてもよ ヽ水酸基、 (5)保護基によって保護されて!ヽて もよ 、水酸基で置換されて 、てもよ 、C1〜4のアルキル基、または（6)保護基によつ て保護されていてもよいアミノ基を表わし；— LB-JBは (a)— L1B-J1B (基中、 L1Bは— CH— NH—または— CO— NH— (ただし、窒素原子力J1Bに結合するものとする。 )
2
を表わし、 J1Bはモノーまたはジー置換アミノ基によって置換された C4〜7の単環炭素 環を表わす。 ) を表わすか、 (b)
[化 11]
Figure imgf000204_0001
(基中、 L2Bは置換基を有していてもよい炭素原子を表わし、 R1は水素原子または置 換基を表わす。 )
を表わし;その他の記号は請求項 1および請求項 14と同じ意味を表わす。 ) である請求項 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ。
[19] 保護基がォキソ基で置換されていてもよい Cl〜4のアルキル基である請求項 18記 載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[20] G1Aで表わされる置換基を有して ヽてもよ ヽ炭素原子の置換基が無存在、水酸基、 ォキソ基または Cl〜4のアルキル基である請求項 18記載の化合物、その塩、もしく はその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[21] G2Aが置換基を有していてもよい窒素原子であり、 G3Aが置換基を有していてもよい 炭素原子である請求項 18記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれ らのプロドラッグ。
[22] G2Aで表わされる置換基を有していてもよい窒素原子の置換基が（1)無存在、 (2) Cl〜4のアルキル基、（3)保護基によって保護されて!、てもよ!/、水酸基で置換され た Cl〜4のアルキル基、（4)保護基によって保護されて!、てもよ 、ァミノ基で置換さ れた Cl〜4のアルキル基、（5)保護基によって保護されて!、てもよ!/、カルボキシル基 で置換された Cl〜4のアルキル基、または（6)ピロリジン環、ピぺリジン環またはモル ホリン環で置換された Cl〜4のアルキル基である請求項 21記載の化合物、その塩、 もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[23] 保護基がォキソ基で置換されて 、てもよ 、C1〜4のアルキル基である請求項 22記 載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[24] G3Aで表わされる置換基を有して 、てもよ 、炭素原子の置換基が無存在、 Cl〜4 のアルキル基、水酸基またはォキソ基である請求項 21記載の化合物、その塩、もしく はその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[25] — LB— JBが (a)—L1B— J1B (基中の記号は請求項 18の記載と同じ意味を表わす。 ) である請求項 18記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロド ラッグ。
[26] — LB— JBが (b)
[化 12]
Figure imgf000205_0001
(基中の記号は請求項 18の記載と同じ意味を表わす。 )
である請求項 18記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロド ラッグ。
一般式 (I)が、一般式 (1— 4— a)
[化 13]
Figure imgf000205_0002
1C
(式中、 GdBは— CH —または— CO—を表わし、 R1しは水素原子、シァノ基、水酸基 で置換された C 1〜4のアルキル基またはァセチルォキシ基で置換された C 1〜4のァ ルキル基を表わし、 R2は水素原子、ヒドロキシェチル、ァセチル、メトキシェチル、ピロ リジニルェチル、モルホリニルェチル、ヒドロキシメチルカルボニル、ジメチルアミノエ チルまたはァセチルアミノエチル基を表わし、 R3は Cl〜4のアルキル基、 C5〜7の 飽和単環炭素環または（3—メチル - 2-チェニル)メチル基を表わす。 ) で示される請求項 18記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらの プロドラッグ。
一般式 (I)が、一般式 (1— 5)
[化 14]
Figure imgf000206_0001
(式中、 R4および R5は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は請求項 14 および請求項 18と同じ意味を表わす。 )
で示される請求項 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプ ロド、ラッグ。
一般式 (I)が、一般式 (1— 6)
[化 15]
Figure imgf000206_0002
(式中、 R6は水素原子または置換基を表わし、その他の記号は請求項 14および請 求項 18と同じ意味を表わす。 )
で示される請求項 1記載の化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプ ロド、ラッグ。
2- {4- [3- (1H—イミダゾールー 2—ィル） - 2- (1H—イミダゾールー 2—ィル メチル）プロポキシ]ベンジル } 8— [ (3 メチル 2 -チェ-ル)メチル] 2, 8— ジァザスピロ [4. 5]デカン、 N— [3— (1H—イミダゾールー 2—ィル）—2— (1H—ィ ミダゾール 2 ィルメチル）プロピル] N— [4— ({8— [ (3—メチル 2 チェ- ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル }メチル）ベンジル]ァセトアミ ド、 8 シクロへキシル—2— {4— [3— (1H—イミダゾール— 2—ィル）—2— (1H— イミダゾールー 2 ィルメチル）プロピル]ベンジル } 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ ン、 3— ({4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メ チル]ベンジル }ァミノ） - 2, 2—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） 1 プロ パノール、 2— { {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィ ル）メチル]ベンジル } [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル） - 2- (1H—イミダゾール —2—ィルメチル）プロピル]アミノ}エタノール、 N— [2 シァノ 3— (1H—イミダゾ 一ルー 2 ィル） - 2- (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル]— N— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]ベンジル } ァセトアミド、 N- [3- (1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2—（1H—イミダゾールー 2 —ィルメチル）プロピル]— 4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2 ィル)メチル]ベンズアミド、 N- [3—（1H—イミダゾールー 2 ィル）ー2— (1H —イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル]—4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジァザス ピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル] N— (2—メトキシェチル）ベンズアミド、 N— [3 一（1H—イミダゾールー 2—ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピ ル ]ー4 [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]—N - [2- (1 ピロリジ -ル）ェチル]ベンズアミド、 2 ヒドロキシ— N— [3- (1H—イミ ダゾールー 2 ィル） 2—（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）プロピル] -N- {4 [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンジル } ァセトアミド、 N— [3 ヒドロキシ— 2, 2 ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） プロピル]— N— {4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル） メチル]ベンジル }ァセトアミド、 N- [2- (ジメチルァミノ）ェチル] N— [3— (1H- イミダゾールー 2—ィル）—2— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル]—4— [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンズアミド、 N- (2—ァセトアミドエチル）—N—[3—（1H—イミダゾールー 2—ィル）ー2— (1H —イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル]—4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジァザス ピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンズアミド、 N— [3— (1H—イミダゾールー 2— ィル）—2— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロピル]—4— [ (8—イソブチル - 2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]— N— [2— (4—モルホリニル） ェチル]ベンズアミドまたは 3— ({4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4 . 5]デカー 2 ィル)メチル]ベンゾィル }ァミノ） 2, 2 ビス（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル)プロピル ァセタートである請求項 1記載の化合物、その塩、もしくはそ の溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[31] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物また はそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
[32] CXCR4拮抗剤である請求項 31記載の医薬組成物。
[33] CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤、または再生医療用剤である請 求項 31記載の医薬組成物。
[34] CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、 癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、肺線維症または移植臓器拒絶反応である 力 または再生医療用剤が移植医療用剤である請求項 33記載の医薬組成物。
[35] CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウィルス感染である請求項 33記載の医薬組 成物。
[36] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物また はそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、 CCR2拮抗薬 、 CCR3拮抗薬、 CCR4拮抗薬、 CCR5拮抗薬、 CXCR4拮抗薬、 HIVインテグラー ゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、 CD4拮抗薬、 HIVの表面抗原に対する抗体、 HIV 関連の短鎖干渉 RNA、および HIVのワクチン力も選択される 1種または 2種以上を 糸且み合わせてなる医薬。
[37] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物また はそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物に おける CXCR4を拮抗する方法。
[38] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物また はそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物に おける CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療方法。
[39] CXCR4拮抗剤を製造するための請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、そ の塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
[40] CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための請求項 1記載 の一般式 (I)で示される化合物、その塩、もしくはその溶媒和物またはそれらのプロド ラッグの使用。
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