WO2007102531A1

WO2007102531A1 - 併用薬

Info

Publication number: WO2007102531A1
Application number: PCT/JP2007/054398
Authority: WO
Inventors: Kohei Notoya; Masahiro Oka
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-03-08
Filing date: 2007-03-07
Publication date: 2007-09-13
Anticipated expiration: 2008-09-08
Also published as: CA2645018A1; EP1992348A4; EP1992348A1; US20090304821A1; JPWO2007102531A1

Description

明細書

併用薬

技術分野

[0001] 本発明は、カルシウム感受性受容体（CaSR、以下、単にカルシウム（Ca)受容体とレ、う)調節 (作動性または拮抗性)剤の併用剤に関する。

背景技術

[0002] カルシウムイオン（以下、単にカルシウムという）は、神経および筋肉に加え内分泌細胞や外分泌細胞などのような様々な細胞の機能を維持 ·調節するのに本質的な役割を果たしている。このため、血中カルシウム濃度は厳密に狭い範囲で維持されている。副甲状腺ホルモン (PTH)は、この血中カルシウム濃度を維持するのに中心的な役割を果たしている。それ故、副甲状腺からの PTHの分泌は血中カルシウム濃度の変化に敏感に応答し、それに伴って調節されなければならない。事実、血中カルシゥム濃度が変化すると、それに応じて血中 PTH濃度は急速に変化する。細胞外カルシゥム濃度が副甲状腺細胞によって感知され、情報が細胞に伝達されるという機構の可能性は Brownらによって指摘されていた。 1993年に、彼らはゥシの副甲状腺からカルシウム感受性受容体（CaSR;以下、単にカルシウム受容体という）のクローニングと性質決定に成功した (非特許文献 1参照)。

カルシウム受容体は、 N末端が全長 600アミノ酸に及び、他の Gタンパク質共役受容体と同様の 7回膜貫通領域を有する大きな末端細胞外領域と、 C末端が 200以下のアミノ酸からなる細胞内領域からできている。

細胞外カルシウム濃度が増加すると、ホスホリパーゼ (PL)— Cが活性化され、イノシトール三リン酸 (IP )が増加して細胞内カルシウム濃度が増加し、 PTH分泌が抑

3

制されると考えられている。細胞外カルシウム濃度が高い値で維持されると、細胞内カルシウム濃度はその後連続して増加するので、細胞の外側からのカルシウムの流入もまた促進されると考えられている。細胞外カルシウムの増加により PL— Aおよび

2

Dは活性化される力これらはカルシウム受容体を介して同時に活性化されるプロテインキナーゼ（PK)—Cなどを介している可能性がある。カルシウム受容体はまた PL -Aの活性化により Giタンパクを介しまたはァラキドン酸産生を介しアデ二リルシクラ

2

ーゼを抑制し、細胞内サイクリック AMPを減少させる（非特許文献 2参照）。

カルシウム受容体 mRNAは多くの組織で発現し、その発現量は、副甲状腺、甲状腺 C細胞、腎尿細管、太いヘンレ上行脚 (TAL)髄質内層集合尿細管（IMCD)、脳弓下器官（SF〇）および海馬において高い（非特許文献 2参照）。また、発現は脳視床下部、小脳および嗅覚核、腎尿細管の TAL以外の領域、肺、胃、膝臓、腸および皮膚などの多くの組織で認められる。カルシウム受容体は種々の組織に存在しているので、その生理学的機能は十分に理解されている。し力ながら、カルシウム受容体調節 (作動性または拮抗性)薬は、以下のものを含む様々な病態の新規な治療法を提供することが期待されてレ、る。

1.骨疾患治療薬

タンパク同化活性が PTHの間欠投与によって明らかにされているので、 PTHの分泌を調節できると考えられているカルシウム受容体調節薬は、骨粗鬆症の治療薬として期待されている。また、甲状腺 C細胞に選択的であるカルシウム受容体調節薬は、カルシトニン分泌の刺激によっても骨粗鬆症の治療に有効であると考えられる。副甲状腺のカルシウム受容体と同じカルシウム受容体が骨芽細胞、破骨細胞および骨細胞に存在するかどうかについては議論の余地がある。しかしながら、いくつかのカルシゥム感知機構は確かに存在しており、それ故、それらに直接作用する薬剤は骨疾患治療薬として期待される。

2.腎作用薬

腎臓における水および無機質の処理は、 PTH、ビタミン Dなどのホルモンの標的器官としての機能の結果に基づくのみならず、腎臓におけるカルシウム受容体が細胞外液中のカルシウム濃度およびマグネシウムイオン濃度に応答して機能していると考えられている（非特許文献 3参照）。さらに、カルシウム受容体調節薬は、水および無機質の流入および流出の調節に加え、腎臓の血液量、糸球体ろ過量、レニン分泌およびビタミン Dの活性化を調節することも考えられる。

3. 中枢神経系および内分泌作用薬

カルシウム受容体は中枢神経系のほとんど全ての領域に存在していて、特に、海馬、小脳および脳弓下器官において顕著に発現する（非特許文献 4参照）。その機能の詳細についてはまだ明らかではないが、海馬においては誕生後のカルシウム受容体発現期間は、 LTP (Long Tightening Phenomenon)の獲得期間と一致しており（非特許文献 5参照）、従って、記憶と学習との関係が考えられる。それ故、血液脳関門透過性が高ぐ中枢神経系に選択的であるカルシウム受容体調節薬は、 Alzheime r病の治療に有用と考えられる。また、口渴は高カルシウム血症の患者に生じるので、カルシウム受容体調節薬はそれらを調節できると考えられる。 ACTHを分泌するマウスの脳下垂体細胞におけるカルシウム受容体の存在が報告されている（非特許文献 6参照）。カルシウム受容体調節薬は、また、 Sheehann症候群および下垂体機能不全または下垂体機能亢進にも適用できると考えられている。

4.消化器系作用薬

カルシウム受容体は消化管の Auerbach神経叢に存在し、腸管の運動を調節してレ、ると考えられている。便秘症は高カルシウム血症の患者に見られ、そして臨床試験においては消化管運動の刺激が低カルシウム血症の患者に見られる。胃のガストリン分泌細胞（G細胞）におけるカルシウム受容体の存在が報告されており（非特許文献 7参照）、従って、腸管吸収、便秘、下痢、排便および胃における酸の分泌は消化管でカルシウム受容体に作用する薬剤によってコントロールすることが可能である。さらに、カルシウム受容体はヒト大腸癌細胞株に存在し、 c— mycの発現および増殖を調整することが見出されており（非特許文献 8参照）、このことはカルシウムの取り込みと大腸および直腸癌の発症はネガティブの関係を示すという事実とよく一致し、それ故、カルシウム受容体調節薬は、そのような癌の予防および治療薬としても期待される。また、カルシウム受容体拮抗剤の併用剤として、特許文献 1に式

[式中： Aは、非置換または〇H、ハロゲン、 C アルキル、 C アルコキシ、 C シ

1 -4 1 -4 3-6 クロアルキル、 CF

3、 OCF

3、 CNおよび NOから成る群から選択される置換基により

2

置換されている、ァリールまたは縮合ァリール、ジヒドロまたはテトラヒドロ縮合ァリール、ヘテロァリールまたは縮合へテロァリール、ジヒドロまたはテトラヒドロ縮合へテロァリールであり； Dは、 Cまたは Nであり、環中に 1〜2個の Nがある：ただし、 Dが Nである場合、 X

1〜Xは存在せず；

5

Xおよび Xは、独立して、 H、ハロゲン、 CNおよび NOから成る群から選択される：

1 5 2

ただし、 Xまたは Xのいずれかは Hであり；さらには、 Dが Nである場合、 Xおよび X

1 5 1 5 は存在せず； X、 Xおよび Xは H、ハロゲン、 O - C アルキルおよび J—Kから成

2 3 4 1 -4

る群から選択され：ここに、 Jは共有結合、アルキレン、 o—アルキレンまたはアルケニレンであり；および Kは CO R

2 5、 CONR R'

4 4、〇H、 NR R'および CN力ら成る群から

4 4

選択される：ただし Dが Nである場合、 X、 Xおよび Xは存在せず； Rおよび R'は、

2 3 4 4 4 独立して、 H、アルキル、ァリールまたはへテロアリールであり； Rは H、アルキル、ァ

5

ルキル—（O—アルキル） —O—アルキル、ァリールまたはへテロアリールであり； n m

は 0〜4の整数であり；および mは 1〜3の整数である]で示される化合物と抗吸収剤（エストロゲン、 1， 25 (OH) ビタミン D3、カルシトニン、選択性エストロゲン受容体モジ

2

ユレ一ター、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、 V—H +—ATPァーゼ阻害剤、 src SH2アンタゴニスト、ビスホスホナートおよびカテブシン K阻害剤）とを共に投与することを特徴とする異常骨または鉱物恒常性により特徴付けられる疾患または障害の治療方法が記載されている。特許文献 1 :特表 2004— 519428号公報

非特許文献 1 : Nature, 366, 575-580(1993)

非特許文献 2 : Bone, 20， 303-309 (1997)

非特許文献 3： Kidney Int, 50, 2129-2139 (1996)

非特許文献 4 : Brain Res, 744. 47-56 (1997)

非特許文献 5： Develop Brain Res, 100， 13-21 (1997)

非特許文献 6 : Mol Endocrinol, 10， 555-565 (1996)

非特許文献 7 : J. Clin Invest, 99, 2328-2333 (1997)

非特許文献 8： Biochem Biophys Res Commum, 232, 80-83 (1997)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

本発明は、式

式 (II) :

〔式中、環 Aは置換されてレ、てもよレ、 5なレ、し 7員環であり；

Qは C, CR⁵ (式中、 R⁵は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、一 Z¹—は一 C〇一、一 CS―、一SO—または一 SO—であり、 Z²は置換さ

2

れていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である）である）、または Nであり；

X¹は CR¹ (式中、 R¹は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹ および Z²は上記と同意義である）である）、 CI^R² (式中、 R¹は上記と同意義であり、は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である）、 N、または NR¹³ (式中、 R¹³は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：一 Z— Z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）であり；

R³は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）であり；

Yは C, CR⁴ (式中、 R⁴は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹ および Z²は上記と同意義である）である）、または Nであり；

Arは置換されてレ、てもよレ、環状基であり；

R⁹および R^1Qは同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチォール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹— Z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）であり； R¹¹および R¹² は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： _Z _Z²で表される基（式中、 -Z¹—は一CS―、 _ S〇一または _ S〇一であり、 Z²は上記と同意義

2

である）であり；または R⁹および R^1Q、または R¹¹および R¹²は一緒になつてォキソ基、メチレン基または環を形成してもよく；または R¹⁽⁾および R¹¹は一緒になつて環を形成してもよく；かつ、 ^^は単結合または二重結合である；

(但し、

(1)環 Aが 6員環であり、 Qが Cまたは CR⁵であるとき、 X¹は C— Z¹— Z²、 C (— Z¹— Z² ) R²または N— Z¹— Z²であり、 R⁹および R^1Q共に水素ではなぐまたは R⁹および R^1Qは一緒になつてォキソ基を形成することはなぐまたは R^1Qおよび R¹¹は一緒になつて 5 員環を形成することはなぐ

(2)環 Aが 6員環であり、 Qが Nであるとき、 X¹は C— Z¹— Z²、 C (— Z¹— Z²) R²または N_Z¹ _Z²であり、 R⁹および R^1Qは一緒になつてォキソ基を形成することはなぐ

(3)環 Aが 5員環であり、 Qが Cまたは CR⁵であるとき、 X¹は C— Z¹— Z²、 C (— Z¹— Z² ) 1 ²または^^_2¹ _2²でぁり、 Z²は置換されていてもよいアミノ基であり、および

(4)環 Aが 5員環であり、 Qが Nであるとき、少なくとも R⁹および R¹⁰の一つは CHR¹⁵!^ ⁶ (式中、少なくとも R¹⁵および R¹⁶の一つは同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）であり、他方は置換されてレ、てもよレ、フエニル基以外である）〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであるカルシウム受容体調節剤と骨吸収抑制剤との組み合わせ医薬を提供することである。

課題を解決するための手段

本発明者らはカルシウム受容体調節活性を有する化合物について鋭意研究を行つた結果、以下に示すように式 (1)、（11)、（III)および (Ilia)で表される化合物と骨吸収抑制剤との組み合わせ医薬を見出した。

即ち、本発明は：

〔1〕式 (I) :

環 Bは置換されてレ、てもよレ、5なレ、し 7員複素環であり；

X¹は CR¹ (式中、 R¹は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、 z¹—は一 CO— cs so—または一 so 2—であり、 z²は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である））、 CR¾² (式中、 R¹は上記と同意義であり、 R²は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である）、 N、または NR¹³ (式中、 R¹³は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：— zi—z²で表される基（式中、—Z¹ および Z²は上記と同意義である）である）であり；

X²は Nまたは NR³ (式中、 R³は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹— Z²で表される基（式中、 Z¹—および Z² は上記と同意義である）である）であり；

Zは CR⁵ (式中、 R⁵は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）、 CR¾⁶ (式中、 R⁵は上記と同意義であり、 R⁶は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）であり、また R⁵および R⁶は同一であっても異なっていてもよい）、 Nまたは NR⁷ (式中、 R⁷は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： z¹— z²で表される基（式中、 z¹—および z²は上記と同意義である）である）であり；

Arは置換されてレ、てもよレ、環状基であり；

Rは水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいスルホニル基または置換されてレ、てもよレ、スルフィエル基であるカまたは Rと Zがー緒になって環 Bを形成してもよく；かつ、

——は単結合または二重結合である〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであるカルシウム受容体調節剤と骨吸収抑制剤との組み合わせ医薬；

〔2〕式 (II) :

〔式中、環 Aは置換されてレ、てもよい 5なレ、し 7員環であり；

Qは C, CR⁵ (式中、 R⁵は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、一 Z¹—は一 C〇一、一 CS―、一SO—または一 SO—であり、 Z²は置換さ

2

X¹は CR¹ (式中、 R¹は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）、 CR¹!^ (式中、 R¹は上記と同意義であり、 R²は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である）、 N、または NR " (式中、 R"は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式： z¹— Z²で表される基（式中、—Z¹ および Z²は上記と同意義である）である）であり；

Yは C, CR⁴ (式中、 R⁴は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）、または Nであり；

Arは置換されてレ、てもよレ、環状基であり；

R⁹および R^1Qは同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチォール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹— Z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）であり； R¹¹および R¹² は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹'— Z²で表される基（式中、 -Z¹一は CS SO—または SO—であり、 Z²は上記と同意義

2

(但し、

(1)環 Aが 6員環であり、 Qが Cまたは CR⁵であるとき、 X¹は C— Z¹— Z²、 C (— Z¹— Z² ) R²または N— Z¹— Z²であり、 R⁹および R¹⁽⁾共に水素ではなぐまたは R⁹および R^1Qは一緒になつてォキソ基を形成することはなぐまたは R^1Qおよび R¹¹は一緒になつて 5 員環を形成することはなぐ (2)環 Aが 6員環であり、 Qが Nであるとき、 X¹は C— Z¹— Z²、 C (— Z¹— Z²) R²または N— Z¹— Z²であり、 R⁹および R¹⁽⁾は一緒になつてォキソ基を形成することはなぐ

(4)環 Aが 5員環であり、 Qが Nであるとき、少なくとも R⁹および R¹⁰の一つは CHR¹⁵!^ ⁶ (式中、少なくとも R¹⁵および R¹⁶の一つは同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）であり、他方は置換されてレ、てもよレ、フエニル基以外である）〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであるカルシウム受容体調節剤と骨吸収抑制剤との組み合わせ医薬；

〔3〕式（III)：

〔式中、 R¹は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：一 zi—z²で表される基 (式中、 —Z¹—は _CO_、 _CS―、一SO—または一SO—であり、 Z²は置換されていても

2

よい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されてレ、てもよレ、ァミノ基である）であり；

R³は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）であり； Yは C, CR⁴ (式中、 R⁴は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）、または Nであり；

R⁸は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子

、置換されていてもよい複素環基、または式：— zi— z²で表される基（式中、—Z¹— および Z²は上記と同意義である）であり；

Arは置換されてレ、てもよレ、環状基であり；

R⁹および R^1Qは同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチォール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： -Z¹ - Z²で表される基（式中、—Z¹ および Z²は上記と同意義である）であり、またはおよび R^1Gは一緒になつてォキソ基、メチレン基または環を形成してもよく；

X³は結合、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、 N NR⁷' (式中、 R⁷'は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹'— Z²で表される基 (式中、 Z¹' は一 CS― SO または SO —であり、 Z²は上記と同意義である）、

2

または置換されてレ、てもよレ、二価の C 炭化水素基であり；かつ

1 - 2

——は単結合または二重結合である；

(但し、少なくとも R⁹および R¹⁰の一つは CHR¹⁵R¹⁶ (式中、 R¹⁵および R¹⁶は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹ および Z²は上記と同意義である）であり、他方は置換されていてもよいフヱニル基以外である） )で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであるカルシウム受容体調節剤と骨吸収抑制剤との組み合わせ医薬；

〔4〕式（Ilia)：

〔式中、 R^laは（1)置換されてレ、てもよレ、複素環基、または（2)式： -Z^la-Z^2aで表される基（式中、一 Z^la—は一 C〇一、一 CS―、一SO—または一 SO—であり、 Z^2aは（i)

2

置換されていてもよい複素環基、（ii) _NR²°^a (CR^21aR^22aR^23a) (式中、（a) R²°^aは水素または置換されてレ、てもよレ、炭化水素基であり； R^21aは置換されてレ、てもよレ、ベンゼン環と縮合してレ、てもよレ、置換されてレ、てもよレ、複素環基、または置換されてレ、てもよレ、芳香族複素環と縮合してレ、てもよレ、置換されてレ、てもよレ、フエニル基であり、 R ^22aおよび R^23aは同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基であるカもしくは R^22aおよび R^23aは一緒になつて環を形成していてもよぐまたは

(b) R²°^aは水素または置換されていてもよい炭化水素基であり； R^21a、 R^22aおよび R^23a は同一または異なって、置換されていてもよい C 脂肪族炭化水素基であり、但し、

1 -8

炭素原子の総数は 7以上である）、

(iii)— NR²° ^25a (式中、 R²°^aは上記と同意義であり、 R^25aは置換されていてもよい C

6 ァリール— C アルキル、 C ァリールォキシ—C アルキル、 C ァリール

- 10 2-4 6- 10 2-4 6— 10

ァミノ— C アルキル、 C ァラルキルァミノ— c アルキル、複素環— c アル

2-4 7- 14 2-4 2-4 キルまたは複素環基である）、

(iv)置換 5ないし 7員環状アミノ基、または

(v) _ OR^24a (式中、 R^24aは

(a)置換されていてもよい C ァラルキル基、

7- 14

(b)置換されてレ、てもよレ、C 脂環式炭化水素基、

3- 7

(c)置換されてレ、てもよレ、C 脂肪族炭化水素基、または

7- 24

(d)置換されてレ、てもよレ、複素環基である）であり； R³は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹— Z²で表される基（式中、 Z¹—は— CO 、 cs 、—so または— so—であり、 z²は置

2

換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である）であり；

R⁸は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹— および Z²は上記と同意義である）であり；

Arは置換されてレ、てもよレ、環状基であり；

R⁹および R^1Qは同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチォール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹— Z²で表される基（式中、—Z¹ および Z²は上記と同意義である）であり、または R⁹および R^1Gは一緒になつてォキソ基、メチレン基または環を形成してもよく；

X³は結合、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、 N、 NR⁷' (式中、 R⁷'は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：— Z^—Z²で表される基 (式中、一 Z¹'—は一 CS―、一 SO—または一 S〇一であり、 Z²は上記と同意義である）、

2

1-2

——は単結合または二重結合である；

(但し、少なくとも R⁹および R¹⁰の一つは CHR¹⁵R¹⁶ (式中、 R¹⁵および R¹⁶は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： z¹— z²で表される基（式中、 z¹—および z²は上記と同意義である）であり、他方は置換されていてもよいフエニル基以外である） )で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであるカルシウム受容体調節剤と骨吸収抑制剤との組み合わせ医薬；

〔5〕骨吸収抑制剤が、（1)エストロゲン、（2)選択的エストロゲン受容体調節薬 (Selectiv e Estrogen Receptor Modulators, SERM) （3)RANKL阻害薬、（4)ストロンチウム、（5) 活性型ビタミン D3 （6)ビタミン K2 （7)イブリフラボン系製剤、（8)ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、（9)V_H+ _ATPァーゼ阻害剤、（10)Srcキナーゼ阻害剤および (11 )カテブシン K阻害剤からなる群から選ばれる 1または 2以上の薬物である上記〔1〕なレ、し〔4〕のレ、ずれかに記載の組み合わせ医薬；

〔6〕生体におけるカルシウム濃度もしくはカルシウム受容体の異常によって生じる疾患の予防または治療剤である上記〔1〕ないし〔4〕のいずれかに記載の組み合わせ医薬；

〔7〕骨疾患の予防または治療剤である上記〔1〕ないし〔4〕のいずれかに記載の組み合わせ医薬；

〔8〕骨粗鬆症もしくは骨折の予防または治療剤である上記〔1〕なレ、し〔4〕のレ、ずれかに記載の組み合わせ医薬；

〔9〕哺乳動物に対して、式 (I) :

X¹は CR¹ (式中、 R¹は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、 Z¹—は一 CO CS― SO または一 SO—であり、 Z²は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である））、 CI^R² (式中、 R¹は上記と同意義であり、 R²は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である）、 N、または NR¹³ (式中、 R¹³は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：— zi— z²で表される基（式中、—Z¹ および Z²は上記と同意義である）である）であり；

X²は Nまたは NR³ (式中、 R³は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：— zi— z²で表される基（式中、—Z¹ および Z² は上記と同意義である）である）であり；

Zは CR⁵ (式中、 R⁵は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、 Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）、 CR¾⁶ (式中、 R⁵は上記と同意義であり、は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）であり、また R⁵および R⁶は同一であっても異なっていてもよい）、 Nまたは NR⁷ (式中、 R⁷は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）であり；

Arは置換されてレ、てもよレ、環状基であり； Rは水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいスルホニル基または置換されてレ、てもよレ、スルフィエル基である力、または Rと Zがー緒になって環 Bを形成してもよく；かつ、

——は単結合または二重結合である〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであるカルシウム受容体調節剤の有効量と骨吸収抑制剤の有効量を投与することを特徴とする、生体におけるカルシウム濃度もしくはカルシウム受容体の異常によつて生じる疾患の予防また治療方法；および

〔10〕生体におけるカルシウム濃度もしくはカルシウム受容体の異常によって生じる疾患の予防また治療剤を製造するための、式 (I)：

X¹は CR¹ (式中、 R¹は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、一 Z¹—は一 C〇一、一 CS―、一SO—または一 SO—であり、 Z²は置換さ

2

れていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である））、 CR¾² (式中、 R¹は上記と同意義であり、 R²は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である）、 N、または NR¹³ (式中、 R¹³は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：— zi—z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）であり；

Yは C, CR⁴ (式中、 R⁴は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）、または Nであり；

Zは CR⁵ (式中、 R⁵は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）、 CR¾⁶ (式中、 R⁵は上記と同意義であり、 R⁶は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹ および Z²は上記と同意義である）であり、また R⁵および R⁶は同一であっても異なっていてもよい）、 Nまたは NR⁷ (式中、 R⁷は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹— Z²で表される基（式中、 Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）であり；

Arは置換されてレ、てもよレ、環状基であり；

——は単結合または二重結合である〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであるカルシウム受容体調節剤と骨吸収抑制剤の使用；等を提供する。発明の効果

化合物（I) , (II) , (III)または (Ilia)は優れたカルシウム受容体調節作用を有しており、 PTHの分泌を高めるので、骨疾患治療薬、腎作用薬、中枢神経系および内分泌系作用薬、消化器系作用薬などとして有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0008] 上記式 (I)は、環 Aを有する単環式複素環化合物および環 Aおよび Bを有する縮合複素環化合物を含んでレ、る。

上記式において、式 (I)および（II)の環 Aは、置換されていてもよい 5ないし 7員環である。

「置換されてレ、てもよレ、5なレ、し 7員環」の「5なレ、し 7員環」としては、芳香族または非芳香族の 5ないし 7員炭化水素環または環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有していてもよい 5ないし 7員複素環基が挙げられる。具体的には、ベンゼン、トロピリデン (tropili dene),シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、 1—シクロペンテン、 2—シク口ペンテン、 3—シクロペンテン、 1ーシクロへキセン、 2—シクロへキセン、 3—シクロへキセン、 1ーシクロヘプテン、 2—シクロヘプテン、 3—シクロヘプテン、 2, 4—シク口へブタジエンなどの炭化水素環；ピリジン、ピラジン、ピリミジン、イミダゾール、フラン、チォフェン、ジヒドロピリジン、ジァゼピン、ォキサゼピン、ピロリジン、ピぺリジン、へキサメチレンィミン、ヘプタメチレンィミン、テトラヒドロフラン、ピぺラジン、ホモピぺラジン、テトラヒドロォキサゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ一ノレ、ピラゾール、 1 , 2, 3—トリァゾーノレ、ォキサゾール、ォキサゾリジン、チアゾール、チアゾリジン、ィソキサゾール、イミダゾリン、トリァゾール、チアジアゾール、ォキサジァゾール、ォキサチアジアゾール、トリァジンなどの複素環等が挙げられる。

[0009] 「置換されてレ、てもよレ、5なレ、し 7員環」の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァ人ォキソ、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されてレ、てもよレ、ァシル基、エステル化されてレ、てもよくまたはアミド化されてレ、てもよいカルボキシノレ基、置換されていてもよいホスホリル基等が挙げられる。

ハロゲンとしては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、好ましくはフッ素および塩素である。 5ないし 7員環の置換基としての置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、例えば、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよい脂環式環脂肪族炭化水素基、置換されてレ、てもよレ、芳香族炭化水素基、置換されてレ、てもよレ、芳香族一脂肪族炭化水素基（ァラルキル基）等が挙げられる。

[0010] 該脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 tert—ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどの:!〜 8 個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基 (例、アルキル基）；ビニル、ァリル、 1 —プロぺニル、 2 _メチル _ 1 _プロぺニル、 1—ブテュル、 2—ブテュル、 3 _ブテニノレ、 3 _メチル _ 2—ブテュル、 1 _ペンテュル、 2 _ペンテュル、 3 _ペンテュル、 4 —ペンテ二ノレ、 4—メチノレ一 3 _ペンテ二ノレ、 1 _へキセニノレ、 2 _へキセニノレ、 3 - へキセニノレ、 4一へキセニノレ、 5 へキセニノレ、 2, 4 へキサジェニノレ、 1 ヘプテニノレ、 1—オタテュル、ェチュル、 1 プロピニル、 2—プロビュル、 1ーブチュル、 2— ブチュル、 3 ブチュル、 1 ペンチュル、 2 ペンチュル、 3 ペンチニル、 4ーぺンチニル、 1一へキシェル、 2 へキシェル、 3 へキシェル、 4一へキシェル、 5 へキシェル、 2, 4—へキサジィニル、 1一へプチニル、 1ーォクチニル等の 2〜8個の炭素原子を有する不飽和脂肪族炭化水素基 (例、アルケニル基、アルキニル基、アルカジエニル基、アルカジィニル基等）が挙げられる。

[0011] 該脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等の 3〜7個の炭素原子を有する飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルキル基等）； 1—シクロペンテュル、 2—シクロペンテュル、 3—シクロペンテ二ノレ、 1—シクロへキセニノレ、 2—シクロへキセニノレ、 3—シクロへキセニノレ、 1—シクロへプテニノレ、 2—シクロへプテニノレ、 3—シクロへプテニノレ、 2, 4 - シクロへプタジェニル等の 3〜7個の炭素原子を有する不飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエ二ル基等）；1—インデュル、 2 _インデニノレ、 1 _インダニル、 2 _インダニル、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ _ 1 _ナフチル、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 2 _ナフチル、 1， 2—ジヒドロ一 1 _ナフチル、 1， 2—ジヒドロ _ 2 ナフチル、 1 , 4ージヒドロー 1 ナフチル、 1 , 4ージヒドロー 2 ナフチル、 3, 4— ジヒドロー 1 ナフチル、 3, 4—ジヒドロー 2 ナフチル等の部分的に飽和した縮合 2 環式炭化水素基 [好ましくは、 C 部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基 (ベン

9- 10

ゼン環が 5または 6員の非芳香族環状炭化水素基と結合したものを含む) ]等が挙げられる。該脂環式炭化水素基は架橋してレ、てもよレ、。

該脂環式環一脂肪族炭化水素基としては、例えば、上記脂環式炭化水素基と上記脂肪族炭化水素基が結合したもの、例えば、シクロプロピルメチノレ、シクロプロピルェチル、シクロブチルメチル、シクロブチルェチル、シクロペンチルメチル、 2—シクロぺンテュルメチル、 3—シクロペンテニルメチル、シクロペンチルェチル、シクロへキシルメチノレ、 2—シクロへキセニノレメチノレ、 3—シクロへキセニノレメチノレ、シクロへキシノレエチノレ、シクロへプチノレメチノレ、シクロへプチノレェチノレ、 2- (3, 4—ジヒドロー 2—ナフチル）ェチル、 2- (1, 2, 3, 4—テトラヒドロ _ 2_ナフチル）ェチル、 2_ (3, 4—ジヒドロー 2 ナフチル）ェテニルなどの 4〜： 14個の炭素原子を有するもの（例、 C シ

3- 7 クロアルキル c アルキル基、 C シクロアルケ二ルー c アルキル基、 C シ

1 - 4 3- 7 1 -4 3- 7 クロアルキル c アルケニル基、 c シクロアルケ二ルー c アルケニル基、 c

2- 4 3- 7 2-4 9- 部分的に飽和した縮合二環式炭化水素 C アルキル基、 C 部分的に飽和

10 1 -4 9- 10

した縮合二環式炭化水素 C アルケニル基等）などが挙げられる。

2-4

該芳香族炭化水素基としては、例えば、フエニル、 a ナフチル、 β ナフチル、 4 —インデニル、 5—インデニル、 4—インダニル、 5—インダニル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル、 5, 6, 7, 8 テトラヒドロ一 2 ナフチル、 5, 6 ジヒドロ一 1— ナフチル、 5, 6 ジヒドロー 2 ナフチル、 5, 6 ジヒドロー 3 ナフチル、 5, 6 ジヒドロ _4_ナフチルなどの 6〜： 10個の炭素原子を有するァリール基（5ないし 6員非芳香族炭化水素環がフエニル基と縮合したものを含む)等が挙げられる。

該芳香族一脂肪族炭化水素基としては、例えば、フエ二ルー C アルキル基、例

1 -4

えば、ベンジル、フエネチル、 1 _フエニルェチル、 1 _フエニルプロピル、 2 _フエ二ルプロピル、 3—フエニルプロピル等の 7〜 14個の炭素原子を有するァラルキル基（ C ァリール—C アルキル基）；ひ—ナフチルメチル、ひ—ナフチルェチル、 /3

6— 10 1 -4

—ナフチルメチル、 /3 _ナフチルェチルなどのナフチル— C アルキル基；フエ二ルー C アルケニル基、例えば、スチリル、シンナミルなどの C ァリール C ァ

2-4 6- 10 2-4 ルケニル基等が挙げられる。

[0013] 5ないし 7員環の置換基としての置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、例えば、（i) l個の硫黄原子、 1個の窒素原子、または 1個の酸素原子を含有する 5なレ、し 7員環複素環基、 (ii) 2〜4個の窒素原子を含有する 5なレ、し 6員環複素環基、（iii)：!〜 2個の窒素原子および 1個の硫黄原子または 1個の酸素原子を含有する 5ないし 6員環複素環基等が挙げられ;そして、（iv)これらの複素環基は 2以下の窒素原子を含有する 5ないし 6員環、ベンゼン環、または 1個の硫黄原子を含有する 5員環と縮合していてもよい。また、（i)ないし (iv)で例示した複素環基のそれぞれは飽和または不飽和複素環基であってもよいし、さらに不飽和複素環基は芳香族であっても非芳香族であってもよい。

5ないし 7員環の置換基としての置換されていてもよい複素環基における複素環基としては、例えば、芳香族単環式複素環基、芳香族縮合複素環基、および非芳香族複素環基が挙げられる。

[0014] 5ないし 7員環の置換基としての置換されていてもよい複素環基における複素環基の具体例としては、（i)芳香族単環式複素環基 (例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1, 2 , 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1 , 2, 3—チアジアゾリル、 1 , 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4—チアジアゾリノレ、 1, 2, 3—卜リ了ゾリノレ、 1 , 2, 4—卜リ ^ノリノレ、テ卜ラソ^リノレ、ピリジノレ、ヒ。リミジ二ノレ、ピリダジニル、ピラジュル、トリアジニル等）；（ii)芳香族縮合複素環基 (例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ [b]チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H- インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル、 1 , 2 _ベンズイソチアゾリル、 1H—ベンズトリアゾリノレ、キノリル、イソキノリノレ、シンノリ二ノレ、キナゾリ二ノレ、キノキサリニノレ、フタラジュル、ナフチリジニル、プリ二ノレ、プテリジニル、カノレバゾリノレ、ひ—力ノレボリ二ノレ、 β—カルボリニル、 γ—カルボリニル、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチュル、チアントレニル、フエナントレジ二ノレ、フエナント口リニノレ、インドリジニル、ピロ口 [1， 2_b]ピリダジニル、ピラゾ口 [1， 5 a]ピリジル、イミダゾ [1, 2— a]ピリジル、イミダゾ [1, 5— a]ピリジル、イミダゾ [1, 2 b]ピリダジニル、イミダゾ [1, 2— a]ピリジル、イミダゾ [1, 5— a]ピリジル、イミダゾ [ 1, 2— b]ヒ。リタ、、ジニノレ、イミダゾ [1, 2— a]ヒ。リミジ二ノレ、 1, 2, 4 トリァソ'口 [4, 3— a ]ピリジル、 1, 2, 4_トリァゾロ [4, 3_b]ピリダジニル等）；および (iii)非芳香族複素環基（例、ォキシラニル、ァゼチジュル、ォキセタニル、チェタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリノレ、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モノレホリニノレ、チォモノレホリニノレ、ピペラジニル等）が挙げられる。

5ないし 7員環の置換基としての置換されていてもよいスルフィエル基におけるスルフィエル基としては、 _SO_力 S5ないし 7員環の置換基の「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されてレ、てもよレ、複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」と結合したものが挙げられる。

好ましい例としては、スルフィニル基力 Sメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチノレ、イソブチノレ、 sec ブチノレ、 tert ブチ/レ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチル、 tert ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどの C ァ

1-8 ノレキル基と結合した C アルキルスルフィニル基；スルフィニル基がフエニル、 α—

1-8

ナフチル、 β ナフチル、 4 インデニル、 5—インデニル、 4 インダニル、 5—インダニノレ、 5, 6, 7, 8 テトラヒドロー 1 ナフチノレ、 5, 6, 7, 8 テトラヒドロー 2 ナフチル、 5, 6 ジヒドロー 1 ナフチル、 5, 6 ジヒドロー 2 ナフチル、 5, 6 ジヒドロ 3—ナフチル、 5, 6—ジヒドロー 4 ナフチルなどの C ァリール基と結合した C

6-10 6 ァリールスルフィエル基；スルフィエル基が芳香族単環式複素環基（例、フリル、チ

-10

ェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダソ Uノレ、ビラゾリノレ、 1, 2， 3 才キサジアソ^;ノレ、 1， 2, 4 才キサジゾリノレ、 1, 3， 4 —ォキサジァゾリル、フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリノレ、 1, 3， 4—チアジアソ ^ノレ、 1， 2， 3_卜リアソ^;ノレ、 1， 2, 4_卜リアゾリノレ、テ卜ラゾリル、ピリジノレ、ピリミジェノレ、ピリダジニル、ピラジュル、トリアジニル等）と結合した基; およびスルフィエル基が芳香族縮合複素環基 (例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラ二ノレ、ベンゾ [b]チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H_インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル、 1, 2 _ベンズイソチアゾリル、 1H_ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カノレバゾリノレ、 α カルボリニル、 β カルボリニル、 γ カルボリニル、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチュル、チアントレニル、フエナントレジニル、フエナント口リニル、インドリジニル、ピロ口 [1, 2_b]ピリダジニル、ピラゾ口 [1， 5_a]ピリジル、イミダゾ [ 1, 2_a]ピリジル、イミダゾ [1, 5 _a]ピリジル、イミダゾ [1， 2_b]ピリダジニル、イミダゾ [1, 2_a]ピリジル、イミダゾ [1， 5_a]ピリジル、イミダゾ [1， 2_b]ピリダジニル、イミタノ [1， 2_a]ピリミジェノレ、 1， 2， 4_トリァソ ^[4， 3_a]ヒ。リジノレ、 1, 2, 4—トリアゾロ [4, 3_b]ピリダジニル等）と結合した基が挙げられる。

より好ましくは、スルフィエル基力 Sメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 t ert_ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどの C アルキル基

1-8 と結合した C アルキルスルフィニル基が挙げられる。

1-8

5なレ、し 7員環の置換基としての置換されてレ、てもよレ、スルホニル基におけるスルホニル基としては、 SO—力 ¾ないし 7員環の置換基の「置換されていてもよい炭化

2

水素基」または「置換されてレ、てもよレ、複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」と結合したものが挙げられる。

好ましい例としては、スルホニル基がメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチノレ、イソブチノレ、 sec ブチル、 tert ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどの C アル

1-8 キル基と結合した C アルキルスルホニル基；スルホニル基がフエニル、 α—ナフチ

1-8

ル、 β—ナフチル、 4 _インデュル、 5 _インデュル、 4 _インダニル、 5 _インダニノレ、 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ一 1_ナフチノレ、 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 2_ナフチノレ、 5, 6—ジヒドロ一 1_ナフチル、 5, 6—ジヒドロ一 2_ナフチル、 5, 6—ジヒドロ一 3_ ナフチル、 5, 6—ジヒドロ _4_ナフチルなどの C ァリール基と結合した C ァリ

6— 10 6— 10 一ルスルホニル基；スルホニル基が芳香族単環式複素環基（例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラソ^;ノレ、 1， 2, 3 才キサジゾリノレ、 1, 2， 4一才キサジアソ^;ノレ、 1， 3, 4_才キサジ了ゾリノレ、フラザ二ノレ、 1, 2, 3—チ了ジ ^ノリノレ、 1, 2, 4—チ了ジ ^ノリノレ、 1, 3, 4 チ了ジ ^ノリノレ、 1, 2, 3 卜リ了ゾリノレ、 1, 2, 4 卜リ ^ノリノレ、テ卜ラソ^リノレ、ピリジノレ、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル等）と結合した基；およびスルホニル基が芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[ b]チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H_インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル、 1， 2 _ベンズイソチアゾリル、 1H_ベンズトリァゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリ二ノレ、プテリジニル、カノレバゾリノレ、ひ一カルボリニル、 β—カルボリニル、 γ—力ノレボリ二ノレ、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチュル、チアントレニル、フエナントレジニル、フエナント口リニル、インドリジニル、ピロ口 [1， 2_b]ピリダジニル、ピラゾ口 [1, 5_a]ピリジル、イミダゾ [1, 2_a]ピリジノレ、イミダゾ [1， 5_a]ピリジル、イミダゾ [1, 2_b]ピリダジニル、イミダゾ [1， 2-a] ピリジル、イミダゾ [1, 5— a]ピリジル、イミダゾ [1, 2— b]ピリダジニル、イミダゾ [1, 2 — a]ピリミジェノレ、 1, 2, 4 トリァソ'口 [4, 3— a]ヒ。リジノレ、 1, 2, 4 トリァソ'口 [4, 3 b]ピリダジニル等）と結合した基が挙げられる。

より好ましくは、スルホニル基がメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソブチノレ、 sec ブチル、 tert ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチル、 ter t ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどの C ァノレキノレ基と

1-8

結合した C アルキルスルホニル基が挙げられる。

1-8

5ないし 7員環の置換基としての置換されていてもよい水酸基としては、水酸基および適当な置換基、例えば、 5ないし 7員環の上記置換基の「置換されていてもよい炭化水素基」または「置換されてレ、てもよレ、複素環基」を有するものが挙げられる。

好ましい例としては、置換基がメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 ter t_ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどの C アルキル基で

1-8

ある C アルキルォキシ基；置換基がフエニル、ひ—ナフチル、 β—ナフチル、 4-

1-8

インデュル、 5_インデュル、 4_インダニル、 5_インダニル、 5, 6, 7, 8—テトラヒド口一 1_ナフチル、 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ _2_ナフチル、 5， 6—ジヒドロ _1—ナフチル、 5, 6 ジヒドロー 2 ナフチル、 5, 6 ジヒドロー 3 ナフチル、 5, 6 ジヒドロー 4 ナフチルなどの C ァリール基である C ァリールォキシ基；芳香族単環

6- 10 6- 10

式複素環基（例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリノレ、イソチアゾリノレ、イミタ"ソ Uノレ、ビラゾリノレ、 1 , 2， 3—才キサジアソ^;ノレ、 1， 2, 4- ォキサジァゾリル、 1 , 3, 4 _ォキサジァゾリル、フラザニル、 1 , 2, 3—チアジアゾリル、 1 , 2, 4 _チジァソ ^ノレ、 1， 3， 4_チジアソ^;ノレ、 1， 2, 3—トリゾリノレ、 1 , 2, 4一卜リアゾ];ノレ、テ卜ラゾリノレ、ピ];ジノレ、ピ];ミジ ^ノレ、ピ];ダジ ^ノレ、ビラジ ^ノレ、卜];ァジニル等）で置換された水酸基;芳香族縮合複素環基 (例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ [b]チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H_インダゾリル、ベンズイミダゾリノレ、ベンズォキサゾリノレ、 1 , 2 _ベンズイソチアゾリノレ、 1H—ベンズトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニノレ、ナフチリジニル、プリ二ノレ、プテリジニル、カノレバゾリノレ、ひ一カルボリニル、 β - 力ノレボリ二ノレ、 _γ カルボリニル、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチュル、チアントレニル、フエナントレジニル、フエナントロリニル、インドリジニル、ピロ口 [1 , 2— b]ピリダジニル、ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジル、イミダゾ [1 , 2— a]ピリジル、イミダゾ [ 1 , 5— a]ピリジル、イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジニル、イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジル、イミダゾ [1 , 5— a]ピリジル、イミダゾ [1 , 2— b]ピリダジ二ノレ、イミダゾ [1 , 2— a]ヒ。リミジ二ノレ、 1 , 2, 4 トリァゾロ [4, 3— a]ピリジノレ、 1 , 2, 4 トリァゾロ [4, 3 -b]ピリダジニル等）で置換された水酸基が挙げられる。

より好ましレ、例としては、 C ァリールォキシ基（特に、フエニルォキシ)または芳香

6- 10

族単環式複素環基 (特に、ピリジル)もしくは芳香族縮合複素環基 (特に、キノリル)で置換された水酸基が挙げられる。

上記置換された水酸基の置換基としての「炭化水素基」または「複素環基」は、 5なレ、し 7員環の置換基の「置換されてレ、てもよレ、炭化水素基または置換されてレ、てもよレ、複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい。

5なレ、し 7員環の置換基としての置換されてレ、てもよレ、チオール基としては、チォール基および 5なレ、し 7員環の置換基の「置換されてレ、てもよレ、炭化水素基」または「置換されていてもよい複素環基」のような適当な置換基で置換されたものが挙げられる好ましい例としては、置換基がメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 ter t_ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどの C アルキル基で

1-8

ある C アルキルチオ基；置換基がフエニル、ひ—ナフチル、 j3 _ナフチル、 4—ィ

1-8

ンデュル、 5—インデュル、 4—インダニル、 5—インダニル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ _1_ナフチル、 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ _2_ナフチル、 5， 6—ジヒドロ _1_ナフチル、 5， 6—ジヒドロ _2_ナフチル、 5， 6—ジヒドロ _3_ナフチル、 5, 6_ジヒドロ _4_ナフチルなどの C ァリール基である C ァリールチオ基;芳香族単環式複

6-10 6-10

素環基（例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリノレ、ピラゾリル、 1， 2, 3_ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1, 2, 3 チアジアゾリル、 1 , 2, 4 チアジアゾリノレ、 1, 3, 4 チアジアソ^;ノレ、 1, 2, 3 卜リアソ^;ノレ、 1, 2, 4— 卜リアゾリノレ、テ卜ラゾリノレ、ピジジノレ、ピリミジェノレ、ピリダジニノレ、ピラジュノレ、卜ジ了ジ二ル等）で置換されたチオール基；および芳香族縮合複素環基 (例、ベンゾフラニル、イソべンゾフラエル、ベンゾ [b]チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H—インダゾリノレ、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル、 1, 2—べンズイソチアゾリル、 1H—べンズトリアゾリノレ、キノリル、イソキノリル、シンノリ二ノレ、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、 α カルボリニル、 β カルボリニル、 γ カルボリニル、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチュル、チアントレニル、フエナントレジニル、フエナント口リニル、インドリジニル、ピロ口 [1， 2_b]ピリダジニル、ピラゾ口 [1, 5_a]ピリジル、イミダゾ [1, 2_a]ピリジル、イミダゾ [1, 5_a]ピリジル、イミダゾ [1， 2_b]ピリダジニル、イミダゾ [1, 2_a]ピリジル、イミダゾ [1, 5_a]ピリジル、イミダゾ [1， 2_b ]ピリダジニル、イミダゾ [1， 2_a]ピリミジニル、 1, 2， 4_トリァゾロ [4, 3_a]ピリジル、 1, 2, 4 _トリァゾロ [4, 3 _b]ピリダジニル等）で置換されたチオール基が挙げられる。上記置換されたチオール基の置換基としての「炭化水素基」または「複素環基」は、 5なレ、し 7員環の置換基の「置換されてレ、てもよレ、炭化水素基」または「置換されてレヽてもよレ、複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい。

より好ましい例としては、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert—ぺンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどの C アルキル基で置換

1 - 8

された C アルキルチオ基が挙げられる。

1 - 8

5なレ、し 7員環の置換基としての置換されてレ、てもよレ、ァミノ基としては、アミノ基、 N —モノ—置換アミノ基、および N, N—ジ—置換アミノ基が挙げられる。該置換アミノ基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基 (例、 5ないし 7員環の置換基の置換されていてもよい炭化水素基と同様のもの、より具体的には、 C アルキル基

1 -8

、 C シクロアルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C シクロアルケ

3 - 7 2-8 2-8 3- 7

ニル基、 C アルキル基を有していてもよい C ァリール基等）、置換されていても

1 -4 6- 10

ょレ、複素環基 (例、 5なレ、し 7員環の置換基の置換されてレ、てもよレ、複素環基と同様のもの）、または式：—COR' (式中、 R'は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基もしくは置換されてレ、てもよレ、複素環基を示す。 R'の「置換されてレ、てもよレヽ炭化水素基」または「置換されてレ、てもよレ、複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」につレ、ては、 5なレ、し 7員環の置換基の「置換されてレ、てもよレ、炭化水素基」または「置換されてレ、てもよレ、複素環基」における「炭化水素基」または「複素環基」の置換基と同様の置換基を有していてもよい。）、好ましくは C ァシル基 (例、

1 - 10

C ァノレカノィノレ、ベンゾィル、ニコチノィル等）の 1個または 2個の置換基を有するも

2- 7

のが挙げられる。具体的には、メチノレアミノ、ジメチルアミ入ェチノレアミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルアミ入ジァリルァミノ、シクロへキシルァミノ、フエ二ノレァミノ、 N_メチル _N—フエニルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ベンゾィルアミ入ニコチノィルァミノ等が挙げられる。また、該置換アミノ基における 2つの置換基は、一緒になつて窒素含有 5ないし 7員環（例、ピペリジ人ピペラジ入モルホリ入チオモルホリノ等）を形成してもよい。 [0020] 5ないし 7員環の置換基としての置換されていてもよいァシル基としては、（i)ホノレミルまたは（ii)カルボニル基が C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニ

1 - 10 2- 10 2- 10 ル基、 C シクロアルキル基、 C シクロアルケニル基、または芳香環基（フエニル

3 - 7 5 - 7

基、ピリジノレ基等）と結合した基（例、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソブチリル、バレリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキサンカルボニル、シクロへプタンカルボニル、クロトニノレ、 2—シクロへキセンカルボニル、ベンゾィル等）などが挙げられる。

[0021] 5なレ、し 7員環の置換基としてのエステル化されてレ、てもよレ、カルボキシル基としては、カルボキシル基以外に、アルキルォキシカルボニル基、アルケニルォキシカルボ二ノレ基、アルキニルォキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボニル基、ァシルォキシカルボニル基、ァリールォキシカルボニル基などが挙げられる。

該アルキルォキシカルボニル基におけるアルキル基としては、 C アルキル基（例

1 - 6

、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル等）が挙げられる。

該アルケニルォキシカルボニル基におけるアルケニル基としては、 C アルケニル

2-6 基（例、ビエル、ァリル、イソプロぺニル、 1 プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—メチルァリル等）が挙げられる。

該アルキニルォキシカルボニル基におけるアルキニル基としては、 C アルキニル

2- 6 基（例、ェチュル、 2—プロピニル等）が挙げられる。

該ァラルキルォキシカルボニル基におけるァラルキル基とは、ァリールアルキル基（例、 C ァリール— C アルキル基等）を意味する。該ァリール—アルキル基に

6 - 10 1 -6

おけるァリール基単環式または縮合多環式芳香族炭化水素を意味し、好ましい例としては、フエニル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフテュルなどが挙げられる。これらは、 C アルキル基、 c アルケニル基、 c アルキニル基、 c シ

1 10 2— 10 2— 10 3- 8 クロアルキル基、 c シクロアルケニル基、 C シクロアルカジエニル基、ァリール基

3-8 4-8

(例、 C ァリール等）、芳香族複素環基 (例、上記 5ないし 7員環の置換基の炭化

6 - 14

水素基、ァシル基、スルホニル基、スルフィエル基、および複素環基の置換基の芳香族複素環基と同様のもの）、非芳香族複素環基 (例、上記 5ないし 7員環の置換基の炭化水素基、ァシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基の置換基の非芳香族複素環基と同様のもの）、ァラルキル基 (例、 C ァリール C アルキル

6 - 14 1 -6 基等）、アミノ基、 N モノー置換アミノ基 (例、上記 5ないし 7員環の置換基の炭化水素基、ァシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基の置換基の N_モノ —置換ァミノ基と同様のもの、好ましくは N モノ一 C アルキルアミノ基等）、 N， N

1 -4

ージ置換アミノ基（例、上記 5ないし 7員環の置換基の炭化水素基、ァシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基における置換基の N， N—ジ置換ァミノ基と同様のもの、好ましくは N, N ジ一 C アルキルアミノ基等）、アミジノ基、ァシル基

1 -4

(例、上記 5ないし 7員環の置換基の炭化水素基、ァシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基の置換基のアシノレ基と同様のもの等）、力ルバモイル基、 N_ モノ置換力ルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなどの N モノー C アルキル一力ルバモイル基；フエ二ルカルバモイル等）、 N, N ジ置換

1 -4

力ルバモイル基（例、 N, N ジメチルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイルなどの N, N ジー C アルキル一力ルバモイル基；ピペリジノカルバモイル；モルホ

1 -4

リノ力ルバモイル；等）、スルファモイル基、 N モノー置換スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、ェチルスルファモイルなどの N—モノー C アルキルースルファ

1 -4

モイル基；フエニルスルファモイル； P—トルエンスルファモイノレ；等）、 N, N ジ置換スルファモイル基（例、 N, N ジメチルスルファモイルなどの N, N ジ置換 C ァ

1 -4 ルキルスルファモイル基； N メチルー N フエニルスルファモイル、などの N— C

1 -4 アルキル N—フエニルスルファモイノレ；ピペリジノスルファモイノレ；モルホリノスルファモイル；等）、カルボキシル基、 C アルコキシ—カルボニル基（例、メトキシカルボ

1 - 10

ニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル， sec ブトキシカルボニル、ィソブトキシカルボニル， tert ブトキシカルボニル等）、水酸基、 C アルコキシ基、

1 10

C アルケニルォキシ基、 C シクロアルキルォキシ基、ァラルキルォキシ基（例、

2— 10 3 - 7

C ァリール—C アルキルォキシ等）、ァリールォキシ基（例、 C ァリールォキ

6- 14 1 -6 6- 14

シ等）、メルカプト基、 C ァリールチオ基、ァラルキルチオ基（例、 c ァリール—

1 - 10 6 - 14

C アルキルチオ等）、ァリールチオ基（例、 C ァリールチオ等）、スルホ基、シァノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもょレヽ

。該ァリールアルキル基におけるアルキル基としては、 C アルキル基（例、メチル

1 - 6

、ェチル、プロピル、ブチル等）が好ましい。該ァラルキル基、即ち、ァリールアルキル基の好ましい例としてはベンジル、フエネチル、 3 _フエニルプロピル、（1—ナフチノレ）メチル、（2—ナフチル）メチル等が挙げられる。なかでも、ベンジル、フエネチルなどが好ましい。

該ァシルォキシカルボニル基におけるァシル基としては、例えば、ホルミル、 C ァ

2-4 ルカノィル基、 C アルケノィル基、 c アルキノィル基などがある。

3-4 3-4

該ァリールォキシカルボニル基におけるァリール基としては、フエニル、ナフチルなどがある。

[0022] 5ないし 7員環の置換基の炭化水素基、ァシル基、スルホニル基、スルフィニル基および複素環基の置換基としてのアミド化されてレ、てもよレ、カルボキシル基としては、上記 5ないし 7員環の置換基の、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基、ァシル基、スルホニル基、および複素環基の置換基としての置換されていてもよいアミノ基でアミド化されたカルボキシル基が挙げられる。

5なレ、し 7員環の置換基の置換されてレ、てもよレ、ホスホリル基としては、ホスホリル基、エトキシホスホリルなどの（C アルコキシ）ホスホリノレ基、ジエトキシホスホリルなど

1 -6

のジ—（C アルコキシ）ホスホリル基、等；ホスホノ C アルキル基、 C アルコ

1 -6 1 -6 1 -6 キシホスホリル—C アルキル基、ジエトキシホスホリルメチル等のジー（C アルコ

1 - 6 1 -6 キシ）ホスホリルー C アルキル基などのエステル化されていてもよいホスホノ基で置

1 - 6

換された低級（C )アルキル基などが挙げられる。

1 - 6

[0023] 5なレ、し 7員環の置換基の「置換されてレ、てもよレ、炭化水素基」、「置換されてレ、てもよい複素環基」、「置換されていてもよいスルフィニル基」、または「置換されていてもよいスルホニル基」における「炭化水素基」、「複素環基」、「スルフィニル基」、または「スルホニル基」は、さらに 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよレ、。該置換基の例としては、低級（C )アルキル基（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブ

1 -6

チル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル等）；低級（C )アルケニル基（例、ビュル、ァリル、 1―プロぺニル、 2—メチルー 1 プロぺニル、 1ーブテュル、 2 ブテュル、 3 ブテュル、 3 メチル 2 ブテニノレ、 1 ペンテ二ノレ、 2 ペンテ二ノレ、 3 ペンテ二ノレ、 4 ペンテ二ノレ、 4—メチノレ一 3—ペンテニル、 1—へキセニノレ、 3—へキセニル、 4—へキセニノレ、 5- へキセニル等）；低級（C )アルキニル基（例、ェチュル、 1 _プロビュル、 2_プロ

2-6

ピエル、 1—ブチュル、 2—ブチュル、 3—ブチュル、 1_ペンチュル、 2 _ペンチ二ノレ、 3 _ペンチュル、 4 _ペンチュル、 1_へキシュル、 2 _へキシュル、 3 _へキシュル、 4_へキシュル、 5_へキシュル等）； C シクロアルキル基（例、シクロプロピル、

3-7

シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等）； C ァリーノレ

6— 10 基 (例、フエニル、ひ—ナフチル、 —ナフチル等）；芳香族複素環基 [例、（i)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する 5 または 6員複素環基；（ii)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する芳香族 5または 6員複素環基とベンゼン環または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する芳香族 5または 6員複素環基との縮合によってできた縮合 2環式複素環基； (iii)フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリノレ、ヒ。ラソ^リノレ、 1, 2, 3 才キサジ了ゾリノレ、 1, 2, 4—才キサジ ^ノリノレ、 1, 3 , 4 ォキサジァゾリル、フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリノレ、 1, 3, 4 チ了ジ了ゾリノレ、 1, 2, 3 トリ了ゾリノレ、 1, 2, 4 トリ了ソ'リノレ、テトラゾリノレ、ピリジノレ、ピリミジニノレ、ピリダジニル、ピラジュル、トリアジ二ノレ、ベンゾフラ二ノレ、イソベンゾフラニル、ベンゾ [b]チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H—インタ、' ゾリノレ、ベンズイミダゾリル、ベンズォキサゾリル、 1, 2—べンズイソチアゾリル、 1H- ベンズトリアゾリノレ、キノリル、イソキノリノレ、シンノリ二ノレ、キナゾリ二ノレ、キノキサリニノレ、フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、 α—カルボリニル、 β—カルボリニル、 γ—カルボリニル、アタリジニル、フヱノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチュル、チアントレニル、フエナントレジニル、フエナント口リニル、インドリジニル、ピロ口 [1, 2_b]ピリダジニル、ピラゾ口 [1， 5-a] ピリジル、イミダゾ [1， 2_a]ピリジル、イミダゾ [1， 5_a]ピリジル、イミダゾ [1, 2_b] ピリダジニル、イミダゾ [1， 2_a]ピリジル、イミダゾ [1， 5_a]ピリジル、イミダゾ [1, 2 b]ピリダジニノレ、イミダゾ [ 1 , 2— a]ヒ。リミジ二ノレ、 1 , 2, 4 トリァゾロ [4, 3— a]ピリジル、 1 , 2, 4—トリァゾロ [4, 3— b]ピリダジニルなどの [ 1 ]窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する芳香族 5または 6員複素環基、 [2]ベンゼン環、および [3]窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する芳香族 5または 6員複素環基またはべンゼン環の縮合によってできた縮合 3環式複素環基]；上記複素環基 (i)， (ii)および (iii) のそれぞれがォキシ基と結合してできた複素環基一ォキシ基；非芳香族複素環基（例、ォキシラエル、ァゼチジュル、ォキセタニル、チェタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリノレ、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロビラニル、モノレホリニノレ、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する非芳香族 4または 7員複素環基）； C ァラルキル基（

7- 14

例、ベンジル、フエネチル、 1 _フエニルェチル、 1 _フエニルプロピル、 2 _フエ二ノレプロピル、 3—フエニルプロピル、 a ナフチルメチル、 α ナフチルェチル、 βーナフチルメチル、 β ナフチルェチル等）；ァミノ基； Ν—モノー置換アミノ基 [例、メチルァミノ、ェチルァミノなどの N— (C アルキル）アミノ基、ァリノレアミノ、シクロへキシノレ

1 -6

ァミノ、フエニルアミ入 N— (C アルケニル）アミノ基、 N - (C シクロアルキル）ァ

2-6 3- 7

ミノ基、 N— (C ァリール)アミノ基等]； N, N ジ置換アミノ基 [例、ジメチルァミノ、

6- 10

ジェチルァミノ、ジブチルァミノ、ジァリルァミノ、 N メチルー N フエニルァミノなどの C アルキル基、 C アルケニル基、 C シクロアルケニル基、および C ァリ

1 -6 2-6 3- 7 6- 10 ール基から選ばれる 2個の置換基で置換されたァミノ基]；アミジノ基；ァシル基 (例、ホノレミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリノレ、イソブチリル、バレリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロへキサンカルボニルなどの C アルカノィル基、クロトニ

2- 8

ノレ、 2 -シクロへキセンカルボニル、ベンゾィル、ニコチノィル等； C アルケノィル基

3-8

； C シクロアルキル—カルボニル基； C シクロアルケニル—カルボニル基； C

3- 7 3 - 7 6— 10 ァリール—カルボニル基；窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する芳香族もしくは非芳香族 5または 6員複素環とカルボ二ル基の結合によってできる複素環—カルボニル基等）；カルバモイル基；モノ置換力ルバモイル基 [例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなどの N— (C アルキ

1 -6 ノレ）力ルバモイル基、シクロへキシルカルバモイル、フエ二ルカルバモイル等]； N— ( C アルケニル）力ルバモイル基； N—(C シクロアルキル）力ルバモイル基； N— (

2-6 3- 7

C ァリール）力ルバモイル基； N， N—ジ置換力ルバモイル基 [例、ジメチルカルバ

6- 10

モイル、ジェチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジァリル力ルバモイル、 N_ メチル _N_フヱニルカルバモイルなどの C アルキル基、 C アルケニル基、 C

1 -6 2-6 3- シクロアルキル基、および C ァリール基から選ばれる 2個の置換基で置換された

7 6— 10

力ルバモイル基]；スルファモイル基、 N モノ置換スルファモイル基 [例、メチルスルファモイル、ェチルスルファモイル、シクロへキシルスルファモイルなどの N_ (C

1 アルキノレ）スルファモイル基、フヱニルスルファモイル等； N_ (C アルケニノレ）スル

6 2-6

ファモイル基； N_ (C シクロアルキル）スルファモイル基； N_ (C ァリール）ス

3 - 7 6— 10

ルファモイル基等]； N, N—ジ置換スルファモイル基 [例、ジメチルスルファモイル、ジェチルスルファモイル、ジブチルスルファモイル、ジァリルスルファモイル、 N メチル —N—フエニルスルファモイルなどの C アルキル基、 C アルケニル基、 C シク

1 -6 2-6 3- 7 口アルキル基、および C ァリール基から選ばれる 2個の置換基で置換されたスル

6- 10

ファモイル基]；カルボキシル基；低級（C )アルコキシカルボニル基（例、メトキシ

1 -6

カノレボニノレ、エトキシカノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、イソプロポキシカノレボニノレ

、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec ブトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボニル等）；水酸基；低級（C )アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブ

1 -6

トキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）；低級（C )アルケニルォキシ基（例、ァリルォキシ、 2 -ブテュルォキシ、 2

2- 10

—ペンテニルォキシ、 3—へキセニルォキシ等）； C シクロアルキルォキシ基（例、

3- 7

シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ等）； c ァリールォキシ基（例、フエノキシ、ナフチルォ

6- 10

キシ等）； C ァラルキルォキシ基（例、フヱニノレ— C アルキルォキシ、ナフチル

7- 14 1 -4

- C アルキルォキシ等）；メルカプト基；低級（C )アルキルチオ基（例、メチルチ

1 -4 1 -6

ォ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 sec ーブチルチオ、 tert ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチノレチォ、へキシルチオ等）、 C ァラルキルチオ基（例、フエニノレー C アルキルチオ

7-14 1-4

、ナフチノレー C アルキルチオなどの C ァリール C アルキルチオ）； C ァ

1-4 6-10 1-4 6-10 リールチオ基（例、フエ二ルチオ、ナフチル等）、低級（C )アルキルスルフィエル基

1-6

(例、メチノレスノレフィニノレ、ェチノレスノレフィニノレ、プロピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、 sec—ブチルスルフィニル、 tert—ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィエル、イソペンチルスルフィエル、ネオペンチルスルフィエル、へキシルスルフィエル等）； C ァラルキルスルフィニル基（

7-14

例、フヱニノレ—C アルキルスルフィエル、ナフチル—C アルキルスルフィニルな

1-4 1-4

どの。ァリーノレ一C アルキルスルフィエル）； C ァリールスルフィエル基（例

6— 10 1-4 6— 10

、フエニルスルフィエル、ナフチルスルフィエル等）；低級（C )アルキルスルホ二ノレ

1-6

基（例、メチノレスノレホニノレ、ェチノレスノレホニノレ、プロピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレホニノレ、 sec ブチノレスノレホニノレ、 tert— ブチルスルホニノレ、ペンチルスルホニノレ、イソペンチノレスノレホニル、ネオペンチノレスルホニル、へキシルスルホニル等）； C ァラルキルスルホニル基（例、フエニノレー C

7-14

アルキルスルホニル、ナフチルー C アルキルスルホニルなどの C ァリーノレ

1-4 1-4 6-10

— C アルキルスルホ二ル）、 C ァリールスルホニル基（例、フエニルスルホニル、

1-4 6-10

ナフチルスルホニル等）；スルホ基；シァノ基；アジド基；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）；ニトロ基；ニトロソ基；エステルイ匕されていてもよいホスホノ基 [例

、ホスホノ基、エトキシホスホリルなどの（C アルコキシ）ホスホリノレ基、ジエトキシホ

1-6

スホリルなどのジ一（C アルコキシ）ホスホリル基等];エステル化されていてもよい

1-6

ホスホノ基で置換された低級（C )アルキル基（例、ホスホノ— C アルキル基、 C

1-6 1-6 1 ァノレコキシホスホリノレー c ァノレキ

-6 1-6

ル基、ジェトキシホスホリルメチル等のジ—（C アルコキシ）ホスホリル— C アル

1-6 1-6 キル基等）； C ハロアルキル基（例、トリフルォロメチル等の 1ないし 4個のハロゲン

1-6

で置換された C アルキル基）； C ハロアルコキシ基（例、トリフルォロメトキシ等の

1-6 1-6

1ないし 4個のハロゲンで置換された C アルコキシ基）；などが挙げられる。

1-6

上記置換基の中で、水酸基が低級（C )アルコキシ基に隣接している場合、それ

1-6 らはメチレンジォキシ、エチレンジォキシなどの C ァノレキレンジォキシ基を形成し

1-6

てもよい。

上記 C ァリール基、芳香族複素環基および N モノー置換アミノ基の置換基と

6-10

しての C ァリーノレ基、 N， N ジ一置換アミノ基の置換基としての C ァリール基

6-10 6-10

、 N モノ一置換力ルバモイル基の置換基としての C ァリーノレ基、 N， N ジ一置

6-10

換カルバモイル基の置換基としての C ァリーノレ基、 N モノ一置換スルファモイル

6-10

基の置換基としての C ァリール基、 N， N ジ—置換スルファモイル基の置換基と

6-10

しての C ァリール基、 C ァリールォキシ基の置換基としての C ァリール基、

6-10 6-10 6-10

C ァラルキルォキシ基の C ァリーノレ基、 C ァラルキルチオ基の C ァリー

7-14 6-10 7-14 6— 10 ル基、 C ァリールチオ基の C ァリーノレ基、 C ァラルキルスルフィエル基の C

6-10 6-10 7-14

ァリール基、 c ァリールスルフィエル基の c ァリーノレ基、 C ァラルキル

6-10 6-10 6-10 7-14 スルホニル基の c ァリール基、および C ァリールスルホニル基における C

6-10 6-10 6-10 ァリール基はさらに 1なレ、し 3個の置換基で置換されてレ、てもよレ、。該置換基としては、低級（C )アルキル基、アミノ基、 N— (C アルキル）アミノ基、 N, N ジ一（C

1-6 1-6 1 アルキノレ）アミノ基、アミジノ基、力ルバモイル基、 N— (C アルキル）力ルバモイル

6 1-6

基、 N， N ジー（C アルキル）力ルバモイル基、スルファモイル基、 N— (C アル

1-6 1-6 キノレ）スルファモイル基、 N， N ジー（C アルキノレ）スルファモイル基、カルボキシ

1-6

ル基、低級（C )アルコキシカルボニル基、水酸基、低級（C )アルコキシ基、メ

2-7 1-6

ルカプト基、低級（C )アルキルチオ基、スルホ基、シァノ基、アジド基、ハロゲン原

1-6

子、ニトロ基、ニトロソ基；置換されていてもよいホスホノ基 [例、ホスホノ基、 C アル

1-6 コキシホスホリル基、ジ—（C アルコキシ）ホスホリル基等]、エステル化されてレ、て

1-6

もよレ、ホスホノ基で置換された低級（C )アルキル基 [例、ホスホノ― c アルキル

1-6 1-6 基、 c アルコキシホスホリル一 C アルキル基、ジエトキシホスホリルメチル等のジ

1-6 1-6

— (C アルコキシ）ホスホリル— C アルキル基]などが挙げられる。

1-6 1-6

1-6

らはメチレンジォキシ、エチレンジォキシなどの C ァノレキレンジォキシ基を形成し

1-6

てもよい。

5ないし 7員環の置換基の数は、 1ないし 3個、好ましくは 1ないし 2個であり、該置換基は同一でも異なっていてもよぐ環の置換可能ないずれの位置にあってもよい。

[0025] 式（II)の Qは C、 CR⁵、または Nである。

R⁵は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：一 Ζ^Ζ²で表される基 (式中、 -Ζ ェ_は _C〇_、 _CS―、一SO—または一SO—であり、 Z²は置換されていてもよい

2

炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されてレ、てもよレ、ァミノ基である）である。

R⁵または Z²の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されてレ、てもよレ、ァミノ基および置換されてレ、てもよレ、複素環基としては、上記環 A の 5ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

R⁵のハロゲンおよび置換されてレ、てもよレヽチオール基としては、上記環 Aの 5なレ、し 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

[0026] 式（I)および（II)における X¹は、

CR'R², Nまたは NR¹³である。

R¹は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹— Z²で表される基（式中、 Z 1一および Z²は上記と同意義である）である。

R¹の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲンおよび置換されていてもよい複素環基としては、上記環 Aの 5ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

R²は、水素、または置換されていてもよい炭化水素基であり、 R²の置換されていてもよい炭化水素基としては、上記環 Aの 5ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

R¹³は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：一一で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である。 R"の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されてレ、てもよレ、ァミノ基および置換されてレ、てもよレ、複素環基としては、環 Aの 5なレ、し 7 員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

[0027] 式 (III)の R¹は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、一Z¹—は _C〇_、 _CS―、一SO—または一SO—であり、 Z²は置換されて

2

いてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されてレ、てもよレ、ァミノ基である）である。

式（III)の R¹において、式：—Z— Z²で表される基は、好ましくは、式： _CONR²° ( CR²¹R²²R²³)で表される基（式中、 R²°は水素または置換されていてもよい炭化水素基であり、 R²¹、 R²²および R²³は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である力、または R²°および R²¹は一緒になつて環を形成してレ、てもよレ、）である。

R²°、 R²¹、 R²²および R²³の置換されていてもよい炭化水素基、 R¹ R²¹、 R²²および R²³の置換されていてもよい複素環基、および R¹の置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基ならびにハロゲンとしては、式（I)および（II)の環 Aの 5ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

好ましくは、 R²¹、 R²²および R²³の少なくとも 1つは、置換されていてもよいベンゼン環と縮合してレ、てもよレ、置換されてレ、てもよレ、複素環基、または置換されてレ、てもよレ、芳香族複素環基と縮合してレ、てもよレ、置換されてレ、てもよレ、フヱニル基である。

[0028] R²¹、 R²²および R²³の「置換されてレ、てもよレ、ベンゼン環と縮合してレ、てもよレ、置換されてレ、てもよレ、複素環基」の「縮合複素環基」および「置換されてレ、てもよレ、芳香族複素環基と縮合してレ、てもよレ、置換されてレ、てもよレ、フヱニル基」の「縮合フエニル基」としては、環 Aの 5ないし 7員環の置換基としての芳香族縮合複素環基について例示したものと同様のものが挙げられる。

これらの置換基の例としては、式（I)および（II)の環 Aの 5なレ、し 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

R²°と R²¹が結合して形成される環は、好ましくは置換されてレ、てもよレ、5なレ、し 7員環、より好ましくは置換されていてもよい 5または 6員環であり、置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい。このような環としては、式 (I)および（II)の環 Aにおける「置換されてレ、てもよレ、5なレ、し 7員環」の「5なレ、し 7員環」につレ、て例示したものと同様の環が挙げられる。

これらの環は、（1)ハロゲン、（2)水素、（3)ハロゲン、水酸基、 C アルキル、 C

1-6 1-6 アルコキシ、 c ァシル（例、ホルミル、 C アルカノィル等）、シァノ、ァミノ、モノ—

1-6 2-6

C ァノレキノレーアミノ、ジ一 C アルキル一ァミノ、 C アルキル一スルファニル、 c

1-6 1-6 1-6

アルキル—スルフィエル、 c アルキル—スルホニル、 c アルコキシ—カルボ

1-6 1-6 1-6

ニル、力ルバモイル、 N-C アルキル—力ルバモイルおよび N, N ジ— C アル

1-6 1-6 キル—力ルバモイルから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいフエノキシ、

(4)ハロゲン、水酸基、 C アルキル、 C アルコキシ、 C ァシル、シァノ、ァミノ、

1-6 1-6 1-6

モノ一 C ァノレキノレーアミノ、ジ一 C ァノレキルーァミノ、 C アルキル一スルファ

1-6 1-6 1-6

ニル、 c アルキルースルフィエル、 c アルキルースルホニル、 c アルコキシ

1-6 1-6 1-6

カルボニル、力ルバモイル、 N— C アルキル一力ルバモイル、 N, N ジー C ァ

1-6 1-6 ルキル一力ルバモイルおよびハロゲン、水酸基、 c アルキル、 c アルコキシ、 c

1-6 1-6 1 ァシル、シァノ、ハロゲノ C アルキル（例、トリフルォロメチル等）、ァミノ、モノー c

-6 1-6

ァノレキノレーアミノ、ジ C アルキルーァミノ、 C アルキルースルファニル、 C

1-6 1-6 1-6 1- ァノレキノレースノレフィニノレ、 c ァノレキノレースノレホニノレ、 c ァノレコキシ一力ノレボニ

6 1-6 1-6

ノレ、力ルバモイル、 N C アルキル—力ルバモイルならびに N, N—ジ _C アル

1-6 1-6 キル—力ルバモイルから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいフエニルから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルコキシ、

1-6

および（5)ハロゲン、水酸基、 C アルキル、 C アルコキシ、 C ァシル、シァノ、

1-6 1-6 1-6

ァミノ、モノ一 C ァノレキノレーアミノ、ジ一 C ァノレキノレーアミノ、 C ァノレキノレース

1-6 1-6 1-6 ノレファニノレ、 c アルキル一スルフィエル、 c アルキル一スルホニル、 c アルコ

1-6 1-6 1-6 キシ—カルボニル、力ルバモイル、 N— C アルキル—力ルバモイル、 N， N ジ—

1-6 C アルキル一力ルバモイルおよびハロゲン、水酸基、 C アルキル、 C アルコ

1 -6 1 -6 1 -6 キシ、 C ァシル、シァノ、ハロゲノ C アルキル（例、トリフルォロメチル等）、ァミノ、

1 -6 1 -6

1 -6 1 -6 1 -6

ニル、 c アルキル—スルフィエル、 c アルキル—スルホニル、 c アルコキシ—

1 -6 1 - 6 1 - 6

カルボニル、力ルバモイル、 N— C アルキル—力ルバモイルならびに N， N_ジ—

1 - 6

C アルキル—力ルバモイルから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていても

1 -6

ょレ、フヱニルから選ばれる 1なレ、し 3個の置換基で置換されてレ、てもよレ、C 炭化水

1 -8 素基（例、 C アルキル、 C シクロアルキル、 c アルケニル、 c アルキニル、

1 -8 3- 7 2-8 2-8

C シクロアルケニル等）からなる群から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していて

3- 7

あよい。

これらの置換基としては、具体的には、式 (I)および（II)の環 Aの 5ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

式 (Ilia)の R^laは、（1)置換されていてもよい複素環基または（2)式： Z^la— Z^2aで表される基（式中、 z^la—は— CO—、 cs—、—so—または— so—であり、 z^2a

2

は (i)置換されていてもよい複素環基、（ii)—NR²°^a (CR^21aR^22aR^23a) (式中、 (a) R^20a は水素または置換されてレ、てもよレ、炭化水素基であり； R^21aは置換されてレ、てもよレヽベンゼン環と縮合していてもよい置換されていてもよい複素環基、または置換されてレ、てもよレ、芳香族複素環と縮合してレ、てもよレ、置換されてレ、てもよレ、C ァリール

6- 10 基であり、 R^22aおよび R^23aは同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である力、、もしくは R^22aおよび R^23aは一緒になつて環を形成してレ、てもよく、または (b) R²°^aは水素または置換されてレ、てもよレ、炭化水素基であり； R^21a、 R^22aおよび R^23aは同一または異なって、置換されていてもよい C

1 脂肪族炭化水素基であり、但し、炭素原子の総数は 7以上である）、

-8

(iii) _NR²°^aR^25a (式中、 R²°^aは上記と同意義であり、 R^25aは置換されていてもよい C

- 10 2-4 6- 10 2-4 6— 10 ァミノ C アルキル、 C ァラルキルァミノ c アルキル、複素環— c アル

2-4 7- 14 2-4 2-4

24a キルまたは複素環基である）、（iv)置換 5ないし 7員環状アミノ基、または (V) -OR

(式中、 ^{4 a}は（a)置換されていてもよい C ァラルキル基、（b)置換されていてもよレ、C 脂環式炭化水素基、（c)置換されてレ、てもよい C 脂肪族炭化水素基、ま

3- 7 7-24

たは（d)置換されてレ、てもよレ、複素環基である）である。

[0031] R²°^a、 R^22aならびに R^23aの置換されてレヽてもよレヽ炭化水素基および R^la、 Z^2a、 R^21a、 R^22aならびに R^23aとしては、式（I)および（II)の環 Aの 5なレ、し 7員環の置換基にっレヽて例示したものと同様のものが挙げられる。

R^21a、 R^22aならびに R^23aの「置換されてレ、てもよレ、ベンゼン環と縮合してレ、てもよレヽ置換されてレ、てもよレ、複素環基」の「縮合複素環基」および「置換されてレ、てもよレ、芳香族複素環と縮合してレ、てもよレ、置換されてレ、てもよレ、フヱニル基」の「縮合フヱニル基」としては、環 Aの 5ないし 7員環の置換基として例示した芳香族縮合複素環基と同様のものが挙げられる。

R²°^aおよび R^21aが一緒になつて形成する環およびその置換基としては、 R²°および R 2¹が一緒になつて形成する環およびその置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

R^2Qaの「置換されてレ、てもよレ、C 脂肪族炭化水素基」としては、環 Aの 5なレ、し 7

1 - 8

員環の置換基として例示した脂肪族炭化水素基と同様のものが挙げられる。

R^24aの「置換されていてもよい C ァラルキル基」、「置換されていてもよい C 脂

7- 14 3 - 7 環式炭化水素基」および「置換されてレ、てもよレ、複素環基」としては、それぞれ環 Aの 5ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

R^24aにおける「置換されてレ、てもよレ、C 脂肪族炭化水素基」の「C 脂肪族炭

7-24 7-24 化水素基」としては、例えば、ヘプチル、ォクチル、 1一へプテニル、 1 ォクテニル、 1 ヘプチュル、 1—オタチュルなどの C アルキル、 C アルケニル、 C アル

7- 24 7-24 7-24 キニル、 c アルカジエニル、 c アルカジィニルが挙げられる。

7- 24 7- 24

R^24aにおける「置換されてレ、てもよレ、C 脂肪族炭化水素基」の置換基としては、

7-24

環 Aの 5ないし 7員環の置換基として例示した炭化水素基の置換基と同様のものが挙げられる。

[0032] 式 (Ilia)において、 R^laは、好ましくは（1)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1なレ、し 4個のへテロ原子を含有する置換されてレ、てもよレ、 5なレ、し 7員芳香族もしくは非芳香族複素環基、または（2)式：一 CO_Z^2eで表される基 (式中、 Z^2eは (i)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する置換されてレ、てもよい 5なレ、し 7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基、 (ii) -NR^20c(CR^21cR^22cR^23c) (式中、（a)R²°^eは水素または C 飽和脂肪族炭化水素基

1-8

、 C 不飽和脂肪族炭化水素基、 C 飽和脂環式炭化水素基、 C 不飽和脂環

2-8 3-7 3-7

式炭化水素基、 C 部分的に飽和した縮合 2環式炭化水素基、 C 飽和もしくは

9-10 3-7

不飽和脂環式環一 C 飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、 C 部分的に飽

1-8 9-10

和した縮合 2環式炭化水素一 C アルキル基、 C 部分的に飽和した縮合 2環式

1-4 9-10

炭化水素— C アルケニル基、 C ァリール基および C ァラルキル基から選ば

2-4 6-10 7-14

れる置換されていてもよい炭化水素基であり； R^21eは 1)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する置換されていてもよい 5 なレ、し 7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり、該複素環基は置換されてレ、てもよいベンゼン環と縮合していてもよぐまたは 2)窒素原子、酸素原子および硫黄原子力ら選ばれる 1なレ、し 4個のへテロ原子を含有する置換されてレ、てもよい 5なレ、し 7 員の芳香族複素環基と縮合してレ、てもよレ、置換されてレ、てもよレ、C ァリール基で

6-10

あり; R^22eおよび R^23eは同一または異なって、 C 飽和脂肪族炭化水素基、 C 不

1-8 2-8 飽和脂肪族炭化水素基、 C 飽和脂環式炭化水素基、 C 不飽和脂環式炭化水

3-7 3-7

素基、 C 部分的に飽和した縮合 2環式炭化水素基、 C 飽和もしくは不飽和脂

9-10 3-7

環式環 C 飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、 C 部分的に飽和した縮合

1-8 9-10

2環式炭化水素 C アルキル基、 C 部分的に飽和した縮合 2環式炭化水素

1-4 9-10

C アルケニル基、 C ァリール基および C ァラルキル基から選ばれる置換さ

2-4 6-10 7-14

れていてもよい炭化水素基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1なレ、し 4個のへテロ原子を含有する置換されてレ、てもよレ、5なレ、し 7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であるか、または R^22eおよび R^23eは一緒になつて C 炭素

3-7 環を形成してもよぐまたは (b)R²°^eは水素または C 飽和脂肪族炭化水素基、 C

1-8 2-8 不飽和脂肪族炭化水素基、 C 飽和脂環式炭化水素基、 C 不飽和脂環式炭化

3-7 3-7

水素基、 C 部分的に飽和した縮合 2環式炭化水素基、 C 飽和もしくは不飽和

9-10 3-7

脂環式環一 C 飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、 C 部分的に飽和した縮

1-8 9-10

合 2環式炭化水素一 C アルキル基、 C 部分的に飽和した縮合 2環式炭化水素

1-4 9-10 C アルケニル基、 C ァリール基および C ァラルキル基から選ばれる置換

2-4 6-10 7-14

されていてもよい炭化水素基であり； R^21e、 R^22eおよび R^23eは同一または異なって、置換されていてもよい C 脂肪族炭化水素基であり、但し、炭素原子の総数は 7以上

1-8

である）、

(iii)— NR²° ^25e (式中、 R²°^eは上記と同意義であり、 R^25eは置換されていてもよい C

-10 2-4 6-10 2-4 6— 10 ァミノ C アルキル、 C ァラルキルアミノ C アルキル、 5ないし 7員複素環（

2-4 7-14 2-4

窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する） -C アルキルまたは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1な

2-4

レ、し 4個のへテロ原子を含有する 5なレ、し 7員複素環基である）、

(iv)置換 5ないし 7員環状アミノ基（例、ピペリジ入ピペラジ人モノレホリノ、チオモルホリノ等）、または

(v)— OR^24e(式中、 R^24eは（a)置換されていてもよい C ァラルキル基、（b)置換さ

7-14

れていてもよい C 脂環式炭化水素基、（c)置換されていてもよい C 脂肪族炭化

3-7 7-24

水素基、または（d)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい 5ないし 7員の芳香族もしくは非芳香族複素環基であり；

R^la、 Z^2c、 R^20c、 R^21c、 R^22c、 R^23c、 R^24cおよび R^25cの該置換基は、

1) C アルキル、

1- 6

2) C アルケニル、

2- 6

3) C アルキニル、

2- 6

4) C シクロアルキル、

3- 7

5) C アルキル、ァミノ、 N- (C アルキル）ァミノ、 N， N ジ—（C アルキル）ァ

1-6 1-6 1-6

ミノ、アミジノ、力ルバモイル、 N- (C アルキル）力ルバモイル、 N, N ジ—（C

1-6 1-6 アルキル）力ルバモイル、スルファモイル、 N_ (C アルキル）スルファモイル、 N， N

1-6

—ジ—（C アルキル）スルファモイル、カルボキシル、 C アルコキシカルボニル、

1-6 2-7

水酸基、 c アルコキシ、メルカプト、 c アルキルチオ、スノレホ、シァノ、アジド、ノヽ

1-6 1-6

ロゲン、ニトロ、ニトロソ、ホスホノ、 c アルコキシホスホリル、ジ一（C アルコキシ）ホスホリノレおよびホスホノ、 C ァノレコキシホスホリノレならびにジー（C ァノレコキシ）

1 -6 1 -6

ホスホリルで置換された C アルキルからなる群（以下、 5)のグループをグループ" C

1 -6

"とレ、う）から選ばれる 1なレ、し 3個の置換基で置換されてレ、てもよレ、C ァリール、

6- 10

6) (a)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する芳香族 5または 6員複素環基、（b)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する芳香族 5または 6員複素環基とベンゼン環もしくは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテ口原子を含有する芳香族 5または 6員複素環基とが縮合してできた縮合二環式複素環基、および（c) [1]窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する芳香族 5または 6員複素環基、 [2]ベンゼン環、および [3] 窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する芳香族 5または 6員複素環基もしくはベンゼン環の縮合によってできた縮合三環式複素環基、

7)上記芳香族複素環基 (a)、 (b)および (c)のそれぞれがォキシ基と結合してできた複素環ォキシ基、

8)窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する非芳香族 4または 7員複素環基、

9)グノレープ" C"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァ

7- 14 ラルキル、

10)アミノ基、

11) N- (C アルキル）ァミノ、 N— (C アルケニル）ァミノ、 N— (C シクロアル

1 -6 2-6 3 - 7 キル)アミノ基およびグループ" C"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい N _ (C ァリール）ァミノから選ばれる N モノ一置換アミノ、

6- 10

12) C アルキル、 C アルケニル、 C シクロアルケニルおよびグループ" C"から

1 - 6 2-6 3 - 7

選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリールから選ばれる 2

6- 10

個の置換基で置換されたアミ人

13)アミジノ、

14) C アルカノィル、 C アルケノィル、 C シクロアルキル—カルボニル、 C シクロアルケ二ルーカルボニル、グループ" C"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリールカルボニル、および窒素原子、酸素原子およ

6-10

び硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含有する芳香族もしくは非芳香族 5または 6員複素環基とカルボニルが結合してできた複素環—カルボニル基、

15)力ルバモイル、

16) N_ (C アルキル）力ルバモイル、 N-(C ァルケニル）力ルバモイル、 N- (

1-6 2-6

C シクロアルキル）力ルバモイルおよびグループ" C"から選ばれる 1ないし 3個の置

3-7

換基で置換されていてもよい N_ (C ァリール）力ルバモイルから選ばれるモノ—

6-10

置換力ルバモイル基、

17) C アルキル、 C アルケニル、 C シクロアルキルおよびグループ" C"から選

1-6 2-6 3-7

ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリールから選ばれる 2個

6-10

の置換基で置換された力ルバモイル、

18)スルファモイル、

19) N-(C アルキル）スルファモイル、 N—（C アルケニル）スルファモイル、 N

1-6 2-6

(C シクロアルキル）スルファモイルおよびグループ" C"から選ばれる 1ないし 3

3-7

個の置換基で置換されていてもよい N— (C ァリール）スルファモイルから選ばれ

6-10

る N—モノー置換スノレファモイノレ、

20) C アルキル、 C アルケニル、 C シクロアルキルおよびグループ" C"から選

1-6 2-6 3-7

6-10

の置換基で置換されたスルファモイル、

21)カルボキシル、

22) C ァノレコキシ一カノレボニノレ、

1-6

23)水酸基、

24) C ァノレコキシ、

1- 6

25) C ァノレケニノレ才キシ、

2 - 10

26) C シクロアルキルォキシ、

3- 7

27)グループ" C"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァ

6-10 リール才キシ、 28)グノレープ" C"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァ

7- 14 ラルキルォキシ、

29)メルカプト、

30) C アルキルチオ、

1 - 6

31)グループ" C"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァ

7- 14 ラルキルチオ、

32)グループ" C"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァ

6- 10 リールチオ、

33) C アルキルスルフィエル、

1 - 6

34)グループ" C"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァ

7 - 14 ラルキノレスノレフィニノレ、

35)グループ" C"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァ

6- 10 リールスルフィエル、

36) C ァノレキノレスノレホニノレ、

1 - 6

38)グノレープ" C"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァ

7- 14 ラノレキノレスノレホニノレ、

39)グノレープ" C"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァ

6- 10 リーノレスノレホニノレ、

40)スノレホ、

41)シァノ、

42)アジド、

43)ハロゲン、

44)二卜口、

45)ニトロソ、

46)ホスホノ、

47) C アルコキシ一ホスホリル、

1 - 6

48)ジ一 C ァノレコキシ一ホスホリノレ、

1 -6

49)ホスホノ、 C アルコキシホスホリルまたはジ一（C アルコキシ）ホスホリルで置換された。アルキル、

1-6

50) 1ないし 4個のハロゲン原子で置換された C アルキル、

1-6

51) 1ないし 4個のハロゲン原子で置換された C アルコキシ、および

1-6

52) C ァノレキレンジォキシ

1-6

力なる群（以下、上記 1)から 52)のグループをグループ "B"とレ、う）力も選ばれる 1 ないし 3個の置換基である。

これらの置換基としては、具体的には、環 Aの 5ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

式（Ilia)の R^laとして、より好ましくは、式： _CONR²°^c (CR^{21 22 23c})で表される基（式中、 R²°^e、 R^21e、 R^22eおよび R^23eは上記と同意義である）である。

さらに好ましくは、 R^laは（1)C アルキル _C ァラルキル（例、 1_ェチル _1

1-4 7-14

- (4一メチルフエニル)プロピル等）で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する 5ないし 7員芳香族複素環基（例、 1, 3, 4 ォキサジァゾリル、 1, 3, 4 チアジアゾリル等）、または（2)式：—CO Z^2e'で表される基 (式中、 z^2e 'は、

(i)— NR^20c' (CR^21c R^22c R^23c') (式中、（a)R^20c 'は水素または C アルキルであり；

1-6

R^21cは、それぞれ、ハロゲン、 C アルキル、 C アルケニル、ハロゲノ C アルキ

1-6 2-6 1-6 ノレ、ヒドロキシ C ァノレキノレ、 C アルコキシ、カルボキシル、 c アルコキシ一力

1-6 1-6 1-6

ノレボニル、 C アルキルカルボニルォキシ、 C アルキルカルボニルォキシー

1-6 1-6

C ァノレキノレ、カルボキシ C アルコキシ、 C アルコキシカルボ二ルー C

1-6 1-6 1-6 1-6 アルキル、 C アルコキシ一カルボ二ルー c アルコキシ、 c アルコキシ一カル

1-6 1-6 1-6

ボニル一 c アルコキシ一C ァノレキノレ、カルボニル、 C アルキル一カルボニル

1-6 1-6 1-6

、ァミノ、モノまたはジ一 C ァノレキノレアミノ、フエニル（該フエニルはハロゲン、 C

1-6 1-6 アルキルおよびハロゲノ C アルキルから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換され

1-6

ていてもよい）および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する 5ないし 7員芳香族複素環基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリールまたは窒素原子、酸素原子および硫黄

6-10

原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する 5ないし 7員芳香族複素環基であり； R^22c 'および R^23c 'は同一または異なって、 C アルキル基、 C シクロアルキ

1-6 5-7

ル基、フエニル基（該フヱ二ル基は C アルキル、ハロゲノ C アルキルおよび C

1-6 1-6 1-6 アルコキシから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい）、 C アルコ

1-6 キシ一カルボニル一C アルキル基または C アルキル一カルボニル一C アル

1-6 1-6 2-6 ケニル基であるか、または R^22e'および R^23e'は一緒になつて C 炭素環を形成しても

3-7

よく；または（b) R²°^c 'および R^21c'は一緒になつて 5なレ、し 7員環を形成してもよく、該環は C アルコキシもしくは C ァラルキルで置換されていてもよぐそして R^22e'およ

1-6 7-14

び R^23c'は C ァノレキノレ基である）、

1-6

(ii) -NR^20cR^25c' (式中、 R^20c'は水素または C アルキル基であり； R^25c'は、それぞ

1-6

れ、ハロゲン、 C アルキル、 C ァリーノレ、 C アルコキシ、ァミノ、モノまたはジ

1-6 6-10 1-6

— C ァノレキノレアミノ、 5ないし 7員環状アミ入水酸基、ォキソ、 C アルコキシ一力

1-6 1-6

ルポニルおよびシァノから選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい C

6 ァリール—C アルキル基、 C ァリールォキシ—C アルキル基、 C ァリ

-10 2-4 6-10 2-4 6— 10 ールアミノー C アルキル基、 C ァラルキルアミノー C アルキル基、 5ないし 7

2-4 7-14 2-4

員複素環 C アルキル基または 5ないし 7員複素環基である）、または

2-4

(iii)ハロゲン、 C アルキル、 C アルケニル、 C アルコキシ—C アルキル、 C

1-6 2-6 1-6 1-6

シクロアルキル、 c ァリール（該ァリールはハロゲン、 C アルキル、ハロゲノ C

5-7 6-10 1-6

アルキルおよび C アルコキシから選ばれる 1または 2個の置換基を有していても

1-6 1-6

よい）、 C ァラルキル（該 C ァラルキルはハロゲン、 C アルキル、ハロゲノ C

7-14 7-14 1-6 1 アルキルおよび C アルコキシから選ばれる 1または 2個の置換基を有していても

-6 1-6

よい）、水酸基、ヒドロキシー C アルキル、 C ァリールォキシ（該ァリールォキシ

1-6 6-10

はハロゲン、 c アルキル、ハロゲノ C アルキルおよび C アルコキシから選ばれ

1-6 1-6 1-6

る 1または 2個の置換基を有していてもよい）、 C ァラルキルォキシ、 C ァリー

7-14 6-10 ル—カルボニル、カルボキシル、 c アルコキシ—カルボニル、力ルバモイル、 c

1-6 6-1 ァリール—力ルバモイル、ァミノ、 C ァリール—カルボニルァミノ、 C アルキル

0 6-10 1-6

—カルボニルァミノ、 c アルコキシ—カルボニルァミノ、 c ァリールチオ、 C

1-6 6-10 6-10 ァリールスルホニル、シァ入ォキソおよび 5ないし 7員複素環基からなる群から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換された 5ないし 7員環状アミノ基である）である。 [0034] 式 (II)、 (III)および (Ilia)の R³は、水素、置換されてレ、てもよレ、炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式： -z— z²で表される基（式中、—Z¹ および Z²は上記と同意義である）である。

R³の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されてレ、てもよレ、ァミノ基および置換されてレ、てもよレ、複素環基としては、環 Aの 5なレ、し 7 員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

R³は、好ましくは、水素、 C アルキル基または C ァラルキル基であり、より好ま

1 -6 7- 14

しくは、 R³は水素である。

[0035] 式（I)、 (II)、 (III)および（Ilia)における Yは、 C、

または Nである。

R⁴は、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹— Z²で表される基（式中、 Z

¹一および Z²は上記と同意義である）である。

R⁴の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基およびハロゲンとしては、環 Aの 5 ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

Yは、好ましくは、 CHである。

[0036] 式 (III)および (Ilia)の R⁸は、水素、置換されてレ、てもよレ、炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基

、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—ζ^ζ²で表される基（式中、—z¹—および z²は上記と同意義である）である。

R⁸の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子および置換されてレ、てもよレ、複素環基としては、環 Aの 5なレ、し 7員環の置換基にっレ、て例示したものと同様のものが挙げられる。

R⁸は、好ましくは、水素、 C アルキル基、 C アルキルチオ基または水酸基で置

1 -6 1 -6

換されていてもよい C アルコキシであり、より好ましくは、 R⁸は水素または C アルキノレ基である。

[0037] 式（I)、 (II)、 (III)および（Ilia)における Arは、置換されてレ、てもよレ、環状基である

Arの置換されてレ、てもよレ、環状基としては、置換されてレ、てもよレ、芳香族または非芳香族炭化水素環基または芳香族または非芳香族複素環基などが挙げられる。

Arの芳香族炭化水素環基または複素環基としては、上記環 Aの 5ないし 7員環の置換基について例示した芳香族炭化水素環基および複素環基と同様のものが挙げられる。

非芳香族炭化水素環基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロぺンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等の 3〜7個の炭素原子を有する飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルキル基等）； 1—シクロペンテュル、 2—シクロペンテ二ノレ、 3 _シクロペンテ二ノレ、 1—シクロへキセニノレ、 2—シクロへキセニノレ、 3_、ンクロへキセニル、 1ーシクロヘプテュル、 2 シクロへプテニル、 3 シクロへプテニル、 2, 4 ーシクロへプタジェニル等の 3〜7個の炭素原子を有する不飽和脂環式炭化水素基 (例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等）； 1 インデニル、 2—インデニノレ、 1—インダニル、 2—インダニル、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1—ナフチル、 1, 2, 3, 4 テトラヒドロ一 2 ナフチル、 1, 2 ジヒドロ一 1—ナフチル、 1, 2 ジヒドロ一 2 ナフチル、 1 , 4ージヒドロー 1 ナフチル、 1 , 4ージヒドロー 2—ナフチル、 3, 4— ジヒドロー 1 ナフチル、 3, 4—ジヒドロー 2 ナフチル等の部分的に飽和した縮合 2 環式炭化水素基 [好ましくは、 C 部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基 (ベン

9- 10

ゼン環が 5または 6員の非芳香族環状炭化水素基と結合したものを含む) ]等が挙げられる。

[0038] Arの置換されてレ、てもよレ、芳香族環状基および置換されてレ、てもよレ、複素環基の置換基としては、上記環 Aの 5ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

Arは、好ましくは、それぞれグループ" B"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい（1) C ァリール基、（2)窒素原子、酸素原子および硫黄原子

6- 10

力選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する 5ないし 7員の芳香族または非芳香族複素環基、または（3) C 飽和もしくは不飽和脂環式炭化水素基である。

3- 7

より好ましくは、 Arはグループ" B"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ァリール基、グノレープ" B"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換

6- 10

されていてもよい窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する 5ないし 7員の芳香族複素環基、または C 飽和もしくは不飽和

3- 7

脂環式炭化水素基である。

さらに好ましくは、 Arは（1)ハロゲン原子、 C アルキル、 C アルコキシ、水酸基

1 -6 1 - 6

、 C ァラルキルォキシおよびモノまたはジ一 C アルキルァミノからなる群力選

7- 14 1 -4

ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい C ァリール基（例、フエニル、

6- 10

ナフチル等）、 (2) C アルキルで置換されていてもよい窒素原子、酸素原子および

1 -4

硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する 5ないし 7員の芳香族複素環基（例、ピリジノレ、フリル、チアゾリル、チェニル等）または（3) C シクロアルキ

5- 7

ル基 (例、シクロへキシノレ等）であり、最も好ましくは、 Arはハロゲン化されていてもよいフエニル基である。

式 (II)、 (III)および（Ilia)のおよび R^1Qは、同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいァミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： z¹— z²で表される基（式中、 z¹—および z²は上記と同意義である）である力、または R⁹および R^1Qは一緒になつてォキソ基、メチレン基または環を形成してもよい。

R⁹および R^1Qの置換されてレ、てもよレ、炭化水素基、置換されてレ、てもよレ、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子および置換されていてもよい複素環基としては、上記環 Aの 5ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

好ましくは、 R⁹および R^1Qの一方は、水素またはグループ "B "から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C アルキル基であり、他方は（1)それぞれグ

1 -6

ループ" B"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよレ、、 C 飽和脂

1 -8 肪族炭化水素基、 C 不飽和脂肪族炭化水素基、 C 飽和脂環式炭化水素基、 C 不飽和脂環式炭化水素基、 C 部分的に飽和した縮合二環式炭化水素基、 C

3- 7 9- 10 3 飽和もしくは不飽和脂環式環 C 飽和もしくは不飽和脂肪族炭化水素基、 C

- 7 1 -8 9- 部分的に飽和した縮合二環式炭化水素 C アルキル基、 C 部分的に飽和

10 1 -4 9- 10

した縮合二環式炭化水素— C アルケニル基、 C ァリール基および C ァラル

2-4 6- 10 7- 14 キル基から選ばれる炭化水素基または（2)グループ "B"から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含有する 5ないし 7員の芳香族または非芳香族複素環基であるか、または

R⁹および R^1Qは一緒になつて C 炭素環を形成してもよい。

5- 7

より好ましくは、 R⁹および R^1Qの一方は水素原子または C アルキル基であり、他方

1 - 6

はハロゲン化されていてもよい C アルキル基、 C ァリール基、 C ァラルキル

1 -6 6- 10 7- 10

基または 5ないし 7員芳香族複素環基である力、、または R⁹および R^1Qは互いに結合して形成した C 炭素環である。

5 - 7

式 (II)の R¹¹および R¹²は、同一または異なって、水素、置換されてレ、てもよレ、炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよぃチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：一 z¹—z²で表される基（式中、 z¹—は一 CS SO—または一 SO—で

2 あり、 z²は上記と同意義である）である。

R¹¹および R¹²の置換されてレ、てもよレ、炭化水素基、置換されてレ、てもよレ、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子および置換されていてもよい複素環基としては、上記環 Aの 5ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

R⁹および R¹⁽⁾、または R¹¹および R¹²は、一緒になつてォキソ基、メチレン基または C

3 飽和もしくは不飽和炭素環（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ 6

クロへキシノレ、 1—シクロペンテ二ノレ、 2—シクロペンテ二ノレ、 3—シクロペンテ二ノレ、 1 —シクロへキセニル、 2—シクロへキセニル、 3—シクロへキセニル等）などの環を形成してもよレ、。；または R¹⁽⁾および R¹¹は、一緒になつて C 飽和もしくは不飽和炭素

3- 6

環（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 1—シクロぺンテニル、 2—シクロペンテニル、 3—シクロペンテュル、 1—シクロへキセニル、 2— シクロへキセニル、 3—シクロへキセニル等）などの環を形成してもよい。

[0041] は単結合または二重結合である。

式（I)における Zは CR⁵、 CR ⁶、 Nまたは NR⁷であり、 CR⁵は上記と同意義である。

R⁶は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：一 zi—z²で表される基（式中、—Z¹ —および Z²は上記と同意義である）である。

R⁶の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されてレ、てもよレ、ァミノ基、置換されてレ、てもよレ、チオール基および置換されてレ、てもよレヽ複素環基としては、上記環 Aの 5ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

R⁷は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—Z—Z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である。

R⁷の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子および置換されていてもよい複素環基としては、上記環 Aの 5ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

[0042] R⁵、 R⁶および R⁷は同一であっても、異なっていてもよい。

R⁵は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいスルホニル基または置換されてレ、てもよレ、スルフィエル基である。

Rの置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいスルホニル基および置換されてレ、てもよレ、スルフィエル基としては、上記環 Aの 5なレ、し 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

Rおよび Zは一緒になつて環 Bを形成してもよレ、。式 (I)における環 Bは、置換されていてもよい 5ないし 7員複素環であり、それらの例としては、環 Aの 5ないし 7員環について例示したものと同様のものが挙げられる。式（I)の X²は Nまたは NR³であり、 R³は上記と同意義である。

式 (III)および (Ilia)の X³は、結合、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、 N 、 NR⁷'、または置換されていてもよい 2価の C 炭化水素基である。

1 - 2

[0043] R⁷'は、水素、置換されてレ、てもよレ、炭化水素基、置換されてレ、てもよレ、水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式： _Z _Z² で表される基（式中、一Z¹ '—は一CS―、 _ S〇一または一SO—であり、 Z²は上記と

2

同意義である）である。

R⁷'の置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されてレ、てもよレ、ァミノ基および置換されてレ、てもよレ、複素環基としては、上記環 Aの 5なレヽし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

置換されていてもよい 2価の C 炭化水素基としては、環 Aの 5ないし 7員環の置換

1 - 2

基について例示した置換基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい一 CH―、一（CH ) ―、一CH = CH などが挙げられる。

2 2 2

式（Ilia)において、 X³は、好ましくは CHである。

2

[0044] 式（I)の好ましい化合物としては、式（Ilia)の化合物のみならず、 Z¹—が CO— で、 Z²が置換されてレ、てもよレ、水酸基（例、ヒドロキシ、 C アルコキシ等）または置

1 -6

換されてレ、てもよレ、フエニル基もしくは置換されてレ、てもよレ、縮合フエニル基で置換されたァミノ基（例、フエニルァミノ、 3, 5—ジメトキシフエニルァミノ、 3—ビフエ二リルァミノ、 2, 3 ジヒドロ一 1H—インデン一 5—ィル一ァミノ、キノリン一 6—ィル一アミノ等 )である他の化合物も含まれる。

[0045] 式（II)において、

(1)環 Aが 6員環であり、 Qが Cまたは CR⁵のとき、 X¹は C— Z¹— Z²、 C (— Z¹— Z²) R² または N—Z—Z²であり、 R⁹および R¹⁽⁾は共に水素ではなぐまたは R⁹および R^1Qは一緒になつてォキソ基を形成することはなぐまたは R^1Qおよび R¹¹は一緒になつて 5 員環を形成することはなく；

(2)環 Aが 6員環であり、 Qが Nであるとき、 X¹は C— Z¹— Z²、 C (— Z¹— Z²) R²または N— Z¹— Z²であり、 R⁹および R^1Qは一緒になつてォキソ基を形成することはなぐ

(3)環 Aが 5員環であり、 Qが Cまたは CR⁵であるとき、 X¹は C— Z¹— Z²、 C (— Z¹— Z² ) R²または N— Z¹— Z²であり、 Z²は置換されていてもよいアミノ基であり、および

(4)環 Aが 5員環であり、 Qが Nであるとき、少なくとも R⁹および R¹⁰の一つは CHR¹⁵!^ 6 (式中、 R¹⁵および R¹⁶は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： -Z¹ - Z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）である。

置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよぃァミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子および置換されていてもよい複素環基としては、上記環 Aの 5ないし 7員環の置換基について例示したものと同様のものが挙げられる。

[0046] 式（II)および（III)において、好ましくは、 R¹は式：—Z— Z²で表される基で； Z¹が

CO で、 Z²が置換されてレ、てもよレ、水酸基または置換されてレ、てもよレ、ァミノ基で; Arは置換されていてもよい芳香環基で; R⁹および R^1Qは共に、同一または異なつて、 C アルキル基である力、または R⁹および R^1Qが一緒になつて形成する上記のよ

1 -6

うな飽和もしくは不飽和 c 環などの環である。

3 -6

[0047] 式（III)において、好ましくは、 R³は水素である。より好ましくは、式（III)において、 R¹は式：一 Z¹— Z²で表される基（式中、 Z¹—は一 CO CS SO または SO—であり、 Z²は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素

2

環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である）で； R³は水素で; Arは置換されてレ、てもよレ、芳香環基で; X³は CR"R¹² (式中、 R¹¹および R¹²は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—Ζ^Ζ²で表される基（式中、一Z¹—および Z²は上記と同意義である）である力または R¹¹および R¹²は一緒になつてォキソ基、メチレン基または上記のような飽和もしくは不飽和 C

3-6 環などの環を形成してもよレ、）で；かつ、 R⁹および R^1Qが同一または異なって C アルキル基である力、またはおよび R^1Qは一緒になつて上記のような飽和もしくは不飽和 C 環などの環を形成していてもょレヽ

3-6

式（1)、（11)、（III)または（Ilia)の化合物で好ましいものとしては、 N—（1 ェチル _1_ (4—メチルフエニル）プロピル） _7， 7—ジメチル一 5_フエニル _4， 5, 6, 7 —テトラヒドロピラゾ口 [1， 5_a]ピリミジン一 3_カルボキサミドまたはその塩、

N- (1—ェチル一 1 - (4—メチノレフエ二ノレ）プロピル） -5- (2—フノレオロフェニノレ） -7, 7_ジメチノレ _4， 5, 6, 7—テトラヒドロピラゾ口 [1， 5_a]ピリミジン一 3_力ノレボキサミドまたはその塩、

^^_(1_ェチル_1_(4_メチルフェニル）プロピル）_2， 7, 7_トリメチノレ _5—フェニル _4， 5, 6, 7—テトラヒドロピラゾ口 [1, 5_a]ピリミジン一 3_カルボキサミドまたはその塩、

^^_(1_ェチル_1_(4_ェチルフェニル）プロピル）_2, 7, 7_トリメチノレ _5_ フエ二ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン一 3—カルボキサミドまたはその塩、

N— (1—ェチル 1— (4—メチルフエ二ノレ）プロピル） 5— (2—フルオロフ工ニル） 2, 7, 7—トリメチノレー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン 3—力ルボキサミドまたはその塩、

N- (1ーェチルー 1一（4 ェチルフエ二ノレ）プロピル）ー5 （2—フルオロフェニノレ） 2, 7, 7 トリメチノレー 4, 5, 6, 7 テトラヒドロピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン 3 力ルボキサミドまたはその塩、

5—（2—クロロフヱニル）一 N— (1—ェチルー 1一（4一メチルフエニル）プロピル）一 2, 7, 7_トリメチノレ _4， 5, 6, 7—テ卜ラヒドロピラゾ口 [1， 5_a]ピリミジン _3_力ノレボキサミドまたはその塩、

N-(l-(4- (ジメチルァミノ）フエニル） _1_ェチルプロピル） _5_ (2—フルォロフエ二ノレ）一2, 7, 7_トリメチノレ一4, 5, 6， 7—テトラヒドロピラゾ口 [1， 5_a]ピリミジン _3_カルボキサミドまたはその塩、

N-(l, 1—ジェチルブチル） _5_(2_フルオロフェニル）_2, 7, 7—トリメチル— 4, 5, 6， 7—テトラヒドロピラゾ口 [1， 5_a]ピリミジン一 3_カノレボキサミドまたはその塩、

N— (1—ェチル—1—フエニルプロピル）— 5— (2 フルオロフェニル）—2, 7, 7- トリメチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロビラゾロ [1, 5— a]ピリミジン一 3—カルボキサミドまたはその塩、

3_(5_(1_ェチル_1_(4_メチルフェニル）プロピル）_1, 3, 4_ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ）一 2, 7, 7_トリメチノレ一 5—フエ二ノレ一 4, 5, 6， 7_テトラヒドロビラゾロ [1, 5_a]ピリミジンまたはその塩、

3_(5_(1_ェチル_1_(4_メチルフェニル）プロピル）_1, 3, 4—チアジアゾーノレ一 2—ィノレ）一 2, 7, 7_トリメチノレ一 5—フエ二ノレ一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロビラゾ口 [1, 5 _ a]ピリミジンまたはその塩、

3- ((4- (ベンジルォキシ） _2， 2—ジェチル一 1_ピロリジニル）カルボ二ル）一 7 , 7 ジメチル一 5 フエニル一 4, 5, 6， 7 テトラヒドロピラゾ口 [1， 5— a]ピリミジンまたはその塩、

3— ((2, 2 ジェチル一 4 メトキシ一 1—ピロリジニル）カルボ二ル）一 7, 7 ジメチノレ 5—フエニノレー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジンまたはその塩、または

3— ((2, 2 ジェチルー 4 フルオロー 1—ピロリジニル）カルボ二ル）一 7, 7 ジメチル一 5—フエニル一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジンまたはその塩;などが挙げられる。

式 (I)、 (II)、 (III)または (Ilia)の化合物の塩としては（以下、化合物 (I)、（Π)、（III )または (Ilia)と呼ぶことがある）、薬学的に許容される塩が好ましい。そのような塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシゥム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノーノレアミン、ジシクロへキシノレアミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p_トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グノレタミン酸などとの塩が挙げられる。

化合物（1)、（11)、（III)または（Ilia)は、それらのプロドラッグの形であってもよい。ィ匕合物（1)、（11)、（III)または (Ilia)のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等との反応により化合物（1)、（Π)、（III)または (Ilia)に変換する化合物、すなわち（i)酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物 (1)、（11)、 (III) または (Ilia)に変化する化合物、および (ii)胃酸等により加水分解を起こして化合物 (1)、（11)、（III)または (Ilia)に変化する化合物をいう。使用される化合物 (1)、（11)、 (III)または (Ilia)のプロドラッグとしては、化合物 (I)、 (II)、 (III)または（Ilia)の水酸基力ァシル化、アルキル化、りん酸化、もしくはほう酸化された化合物またはその塩 (例、化合物（1)、（Π)、 (III)または（Ilia)の水酸基が、ァセチルォキシ、パルミトイノレォキシ、プロパノィルォキシ、ビバロイルォキシ、サクシニルォキシ、フマリルォキシ、ァラニルォキシ、ジメチルァミノメチルカルボニルォキシ等に変換された化合物またはその塩）、化合物 (I)、 (II)、 (III)または (Ilia)のカルボキシノレ基が、エステル化またはアミド化された化合物またはその塩 (例、化合物（1)、（11)、（III)または（Ilia)のカルボキシル基力ェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシォキシメチノレエステノレィ匕、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチル _ 2 —ォキソ一1 , 3_ジォキソレン一 4—ィノレ）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルエステル化、またはメチルアミド化された化合物またはその塩)等が挙げられる。これらのプロドラッグは自体公知の方法またはそれに準じた方法によって製造すること力 Sできる。

また、化合物（1)、（11)、（III)または（Ilia)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的条件で、化合物（I)、 (II)、 (III)または (Ilia)に変化する化合物またはその塩であってあよい。

[0051] 化合物 (I)、 (II)、 (III)または (Ilia)は、同位元素（例えば、 ¾、、 "C、 ³⁵S、 ¹²⁵I 等）などで標識されていてもよい。

本発明で得られる化合物またはその塩が分子内に二重結合を持ち、 Zまたは Eの立体配置を持つとき、それぞれの立体異性体およびその混合物も本発明に含まれる本発明で得られる化合物またはその塩の分子に不斉炭素に基づく立体配置が存在するとき、それぞれの立体配置のものおよびその混合物も本発明に含まれる。

[0052] 化合物（I)、 (II)、 (III)または（Ilia)は、国際公開 WO 2005/00502号パンフレット記載の方法に従い製造することができる。

[0053] 化合物（I)、 (II)、 (III)または (Ilia)は、優れたカルシウム受容体調節作用を有しており、 PTHの分泌を亢進するので、骨疾患治療薬、腎作用薬、中枢神経系および内分泌作用薬、消化器系作用薬等として有用である。また、毒性も低い。従って、化合物（1)、（11)、（III)または (Ilia)は、哺乳動物（例えば、ヒト、ラット、マウス、ィヌ、ゥサギ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ等）に安全に投与することができる。

このように、化合物（1)、（11)、（III)または (Ilia)を含有する医薬組成物は、カルシゥム受容体調節作用が必要な、例えば、

カルシウム受容体調節薬：原発性または続発性副甲状腺機能亢進症；副甲状腺機能低下症；甲状腺機能亢進症；甲状腺機能低下症;グレーブス (Graves)病;橋本病；ペーチヱット (Paget)病；悪性腫瘍を伴う高カルシウム血症；高カルシウム血症；低力ルシゥム血症；閉経後骨粗鬆症；老人性骨粗鬆症；二次的骨粗鬆症；骨軟化症；腎性骨異栄養症；骨折；変形性関節炎；リューマチ性関節炎；骨肉腫;骨髄腫；高血圧症；糖尿病；心筋梗塞； Hachington症；パーキンソン症；アルツハイマー症；認知症；脳卒中;脳腫瘍；脊髄損傷；糖尿病性腎疾患；腎不全；胃潰瘍;十二指腸潰瘍；バセドウ氏病；副甲状腺腫瘍；甲状腺腫瘍;動脈硬化症等；

カルシウム受容体拮抗薬：甲状腺機能亢進症;低カルシウム血症；閉経後骨粗鬆症；老人性骨粗鬆症；二次的骨粗鬆症；骨軟化症；腎性骨異栄養症；骨折；変形性関節炎;リューマチ性関節炎;骨肉腫;骨髄腫；中枢神経系疾患等、特に骨粗鬆症、などの疾患の予防および治療に有用であることが期待される。

[0054] 化合物 (1)、（11)、（III)または (Ilia)の用量は、投与経路、治療すべき患者の症状により種々選択できる。成人（体重 50kg) 1人あたりの化合物（1)、（11)、（III)または（ Ilia)の用量は、通常、経口投与の場合、約 0. lmg〜約 2000mgの範囲、好ましくは約 0. lmg〜約 500mgの範囲、より好ましくは約 lmg〜約 300mgの範囲、非経口投与の場合、約 0. Olmg〜約 lOOmgの範囲，さらに好ましくは約 0. lmg〜約 10m gの範囲から選択できる。これらの投薬量は、 1日 1〜3回に分けて投与できる。

また、化合物（1)、（11)、（III)または（Ilia)は、 ADFR (Active_D印 ress- Free- R印 eat )療法の Active期に使用することができる。（ADFR療法：骨のリモデリングにおける休止期→活性期→吸収期→逆転期→形成期のうち、休止期の短期間に 1)骨吸収を刺激し (Active)、 2)出現した破骨細胞による骨吸収を抑制し (Depress)、 3)骨芽細胞による骨形成活動を抑制から解除して骨形成を促し (Free)、これを反復（R印 eat)して新生骨の増加を期待する療法のこと）

[0055] 従って、化合物 (I)、 (II)、 (III)または (Ilia)と、後記で説明する併用薬物とを組み合わせてなる医薬は、優れたカルシウム受容体調節作用、カルシウム受容体拮抗作用等を有し、また毒性が低ぐかつ、副作用も少ないため、安全な医薬品、カルシゥム受容体調節剤、カルシウム受容体拮抗剤等として有用である。

化合物 (1)、（Π)、（III)または (Ilia)と後記で説明する併用薬物とを組み合わせてなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト等）に対して、優れたカルシウム受容体調節作用、カルシゥム受容体拮抗作用等を示し、（経口）吸収性、（代謝)安定性等にも優れるため、原発性または続発性副甲状腺機能亢進症；副甲状腺機能低下症；甲状腺機能亢進症；甲状腺機能低下症；グレーブス（Graves)病；橋本病；ペーチエツト（Paget)病；悪性腫瘍を伴う高カルシウム血症；高カルシウム血症；低カルシウム血症；閉経後骨粗鬆症；老人性骨粗鬆症；二次的骨粗鬆症；骨軟化症；腎性骨異栄養症；骨折；変形性関節炎；リューマチ性関節炎；骨肉腫;骨髄腫；高血圧症；糖尿病；心筋梗塞； Hachin gton症;パーキンソン症;アルツハイマー症;認知症;脳卒中；脳腫瘍;脊髄損傷;糖尿病性腎疾患；腎不全；胃潰瘍;十二指腸潰瘍；バセドウ氏病；副甲状腺腫瘍；甲状腺腫瘍；動脈硬化症等；甲状腺機能亢進症；低カルシウム血症；閉経後骨粗鬆症；老人性骨粗鬆症；二次的骨粗鬆症；骨軟化症；腎性骨異栄養症；骨折；変形性関節炎；リューマチ性関節炎;骨肉腫;骨髄腫；中枢神経系疾患等、特に骨粗鬆症等の予防 '治療剤として用いることができる。

[0056] 化合物 (I)、 (II)、 (III)または (Ilia)と併用し得る薬物 (以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、以下の薬物が挙げられる。

( 1 )糖尿病治療剤

インスリン製剤〔例、ゥシ、ブタの膝臓カゝら抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用レ、、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体 (例、 INS _ 1等）等〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、 JTT— 501、 MCC— 555、 YM— 440、 GI— 262570、 KRP— 297、 F K—614、 CS— 01 1等）、 a—ダルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボ一ス、ミグリトール、エミダリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルゥレア剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロノレプロノミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはその力ノレシゥム塩水和物、 GLP— 1、ナテグリニド等）、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤（例、 NVP— DPP— 278、 PT— 100、 P32/98等）、 β 3ァゴニス卜（例、 CL— 3162 43、 SR— 5861 1— A、 UL— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ40140等）、アミリンァゴ二スト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース— 6—ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、 SGLT (sodium-glucose cotransporter)阻害剤（例、 T_ 1095等）等。

[0057] (2)糖尿病性合併症治療剤

アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポルレスタツト、フィダレスタツト（SNK— 860)、ミナルレスタツ HARI— 509)、 CT— 112等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3等）、 AGE阻害剤（例、 ALT— 945、ピマゲジン、ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロミド（ALT— 766)、 EXO 一 226等）、活性酸素消去薬 (例、チォタト酸等）、脳血管拡張剤 (例、チォプリド等）等。

(3)抗高脂血剤

コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルパスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩 (例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロフイブラート、シムフィブラート、クリノフイブラート等）等。

(4)降圧剤

アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル、デラプリル等）、アンジォテンシン II拮抗剤（例、口サルタン、カンデサルタンシレキセチル等）、カルシゥム拮抗剤（例、マニジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カルジピン等）、クロ二ジン等。

(5)抗肥満剤

中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルァミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドール、フエニルプロパノールァミン、クロべンゾレックス等）、膝リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト等）、 β 3ァゴ二スト（例、 CL- 316243, SR— 58611— A、 UL— TG— 307、 AJ- 9677, ΑΖ40 140等）、ペプチド性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子)等）、コレシストキニンァゴニスト（f列、リンチトリプト、 FPL—15849等）等。

(6)利尿剤

キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオプロミン、サリチル酸カルシウムテォブロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、ァゾセミド、ィソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。

(7)化学療法剤

アルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、ィフォスフアミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、 5 _フルォロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルポプラチン、エトポキシド等、なかでも 5 _フルォロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルッロン等。

(8)免疫療法剤

微生物または細菌成分 (例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類 (例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン (例、インターフェロン、インターロイキン (IL)等）、コロニー刺激因子 (例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでも IL 1、 I L— 2、 IL—12等。

[0059] (9)動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤

プロゲステロン誘導体（例、メグステロールアセテート）〔ジャーナル'ォブ 'クリエカル •オンコロジ一（journal of Clinical Oncology)、第 12卷、 213〜225頁、 1994年〕、メトク口ブラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤 (例、エイコサペンタエン酸等）〔プリティシュ'ジャーナル'ォブ 'キヤンサー（British Journal of Cancer)、第 68卷、 314〜318頁、 1993年〕、成長ホノレモン、 IGF_ 1、あるいは悪液質を誘導する因子である TNF_ ひ、 LIF、 IL_6、オンコスタチン Mに対する抗体等。

[0060] (10)消炎剤

ステロイド斉 1J (例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロォキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、口フエコキシブ等）等。

( 11 )更年期障害予防 ·治療剤エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節薬（Selective Estrogen Receptor Mod ulators, SERM) (例、ラロキシフェン等）

( 12)骨吸収抑制剤

エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節薬（Selective Estrogen Receptor Mod ulators, SERM) (例、ラロキシフェン等）、 RANKL阻害薬（例、 AMG- 162等）、カルシトニン、活性型ビタミン D3、ビタミン K2、イソフラボン系製剤（例、ィルリフラボン）、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、 V—H +—ATPァーゼ阻害剤、 Srcキナーゼ阻害剤、カテブシン K阻害剤（例、 AAE581、 462795等）、ビスホスホン酸等。

( 13)骨形成促進剤

PTH製剤、ストロンチウム等。

( 14)カルシウム製剤

( 15) LH _RHアナログ

リュープリン等

( 16)その他

糖化阻害剤 (例、 ALT— 71 1等)、神経再生促進薬 (例、 Y— 128、 VX853、 prosap tide等)、中枢神経系作用薬 (例、デシブラミン、アミトリプチリン、イミブラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン、デュロキセチン、ベンラフアキシン等の抗うつ薬）、抗てんかん薬 (例、ラモトリジン、カルバマゼピン、ギヤバペンチン）、抗不整脈薬 (例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド (例、 ABT— 594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、 ABT— 627)、モノアミン取り込み阻害薬 (例、トラマドル)、インドールァミン取り込み阻害薬 (例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬 (例、モルヒネ）、非麻薬性鎮痛薬（例、ブプレノノレフィン、ァクソマドール）、 GABA受容体作動薬、 G ABA取り込み阻害薬 (例、チアガビン)、 a受容体作動薬 (例、クロ二ジン)、局所鎮痛薬 (例、カブサイシン）、プロテインキナーゼ C阻害剤（例、 LY— 333531)、抗不安薬（例、ベンゾジァゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬 (例、アポモルフイン）、ドーパミン受容体拮抗薬 (例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬 (例、クェン酸タンドスピロン、スマトリブタン、テガセロッド）、セロトニン受容体拮抗薬 (例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリァゾラム、ゾノレピデム）、抗コリン剤（例、アト口ピン、スコポラミン等）、 _a受容体遮断薬 (例、タムスロシン、ゥラピジル、ナフトビジル）、筋弛緩薬

1

(例、バクロフェン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチヤンネル遮断薬 (例、二フエジピン）、クロライドチャンネル開口薬 (例、ルビプロストン）、アルツハイマー病予防.治療薬 (例、ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬 (例、 L一ドーパ）、多発性硬化症予防'治療薬 (例、インターフエ口ン /3 _ la)、ヒスタミン H受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害

1

薬（例、ランソプラゾール、オメブラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾーノレ）、 NK— 2受容体アンタゴニスト（f列、 GR159897, GR149861、 SR48968 (sare dutant)等）、 NK_ 3受容体アンタゴニスト（例、タルネタント）、 HIV感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラビン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬 (サルメテロール、チォトロピウムブロミド、シロミラスト）、利尿剤（例、フロセミド）、抗利尿剤（例、バソプレシン V2受容体作動薬）等、ァロマターゼ阻害薬 (例、塩酸フアドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、ェキセメスタン、ボロゾール、フオルメスタン等）等。

[0062] 本発明の併用薬物としては、更年期障害予防'治療剤、骨吸収抑制剤、骨吸収促進剤、カルシウム製剤、 LH— RHアナログ等が好ましぐなかでも骨吸収抑制剤（ェストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節薬（Selective Estrogen Receptor Modulato rs， SERM) (例、ラロキシフェン等）、 RANKL阻害薬（例、 AMG-162等）、カルシトニン、活性型ビタミン D3、ビタミン K2、イソフラボン系製剤（例、ィルリフラボン）、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、 V— Η+— ΑΤΡァーゼ阻害剤、 Srcキナーゼ阻害剤、力テプシン K阻害剤（例、 AAE581、 462795等） )が好ましい。

[0063] 化合物（I)、 (II)、 (III)または (Ilia)と併用薬物とを組み合わせることにより、

(1)化合物 (1)、（11)、（III)または (Ilia)または併用薬物を単独で投与する場合に比ベて、その投与量を軽減することができる、

(2)患者の症状 (軽症、重症など）に応じて、化合物 (I)、 (II)、 (III)または (Ilia)と併用する薬物を選択することができる、

(3)化合物 (1)、（11)、（III)または (Ilia)と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、

(4)化合物 (1)、（11)、（III)または (Ilia)と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、

(5)化合物 (1)、（11)、（III)または (Ilia)と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。

本明細書では、化合物（1)、（11)、（III)または (Ilia)と併用薬物とを組み合わせてなる医薬を、「本発明の併用剤」と呼ぶ場合がある。

本発明の併用剤の使用に際しては、化合物 (1)、（Π)、（III)または (Ilia)と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物 (1)、（Π)、（III)または (Ilia)またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよレ、。また、滑膜切除術後、 Prosorba columnを用いた治療後、単核細胞治療法を用いた後などに、本発明の併用剤を用いることもできる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

[0064] 本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物 (1)、（11)、 (II I)または (Ilia)と併用薬物とが組み合わされてレヽればよレ、。このような投与形態としては、例えば、（1)化合物 (1)、（11)、（III)または (Ilia)と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2)化合物 (1)、（11)、（III)または (Ilia)と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3)化合物 (1)、（11)、（III)または (Ilia)と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4)化合物 (1)、（11)、（III)または (Ilia) と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（5)化合物 (1)、（11)、（III)または (Ilia)と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（1)、 (II

)、（III)または (Ilia)；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

[0065] 本発明の併用剤は、毒性が低ぐ例えば、化合物（I)、 (II)、 (III)または (Ilia)または (および)上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的 (例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与すること力 Sできる。

本発明の併用剤の製造に用レ、られてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。

賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、 Lーヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油等が挙げられる。

溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。

懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラゥリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルビ口リドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース等の親水十生高分子等が挙げられる。

等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D -マンニトール等が挙げられる。

緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

無痛化剤としては、例えばペンジノレアルコール等が挙げられる。

防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フヱネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 _α—トコフエロール等が挙げられる。

本発明の併用剤における化合物 (1)、（11)、（III)または (Ilia)と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。

例えば、本発明の併用剤における化合物（1)、（11)、（III)または（Ilia)の含有量は、製剤の形態によって相違する力通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量 %、好ましくは約 0. 1ないし 50重量％、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。

本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ないし 50重量 %、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。

本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違する力通常製剤全体に対して約 1ないし 99. 99重量％、好ましくは約 10ないし 90 重量％程度である。

また、化合物 (1)、（11)、（III)または (Ilia)および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でょレ、。 [0068] これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造すること力 Sできる。

例えば、化合物 (1)、（Π)、（III)または (Ilia)または併用薬物は、分散剤 (例、ツイーン（Tween) 80 (アトラスパウダー社製、米国）、 HCO 60 (日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、ァスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート 80、マクロゴール等）、可溶化剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クェン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、マンニトーノレ、ソルビトール、ブドウ糖等）、 pH調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラォキシ安息香酸ェチル、安息香酸、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸プロピル、ベンジノレアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メダルミン等 )、溶解補助剤 (例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤 (例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはォリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。

[0069] 経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、化合物（1)、（11)、（III)または (Ilia)または併用薬物を例えば、賦形剤 (例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤 (例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6000など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ェチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプ口ピノレセノレロース、ポリォキシエチレングリコール、ツイーン 80、プノレロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、ヒドロキシメチノレセノレロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸'アタリノレ酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。

[0070] 例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、化合物（1)、（11)、（III)または（I Ila)または併用薬物を油性又は水性の固体状、半固体状あるいは液状の坐剤とすること力 Sできる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類 (ダイナマイトノーベル社製、ドイツ)など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類 (ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できる。

化合物 (I)、 (Π)、 (III)または (Ilia)は、固形製剤 (例、散剤、顆粒剤、錠剤、カブセル剤）などの経口投与用製剤に成型する力、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましレ、。特に経口投与用製剤が好ましレ、。

併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。

[0071] 本発明の併用剤の投与量は、化合物 (I)の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、患者 (成人、体重約 60kg)—人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ経口投与の場合、約 0. lmg 〜約 500mgの範囲，好ましくは約 lmg〜約 lOOmgの範囲、非経口投与の場合、約 0. Olmg〜約 lOOmgの範囲，さらに好ましくは糸勺 0. lmg〜約 lOmgの範囲力ら選択できる。これらの投薬量は、 1日 1〜3回に分けて投与できる。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。

併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物 lkg体重あたり約 0.001〜2000mg、好ましくは約 0.01〜500mg、さらに好ましくは、約 0.1〜： !OOmg程度であり、これを通常 1日 1〜3回に分けて投与する。

[0072] 本発明の医薬を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 10分〜 1日以内、より好ましくは 15分〜 1時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 10分〜 6時間以内、より好ましくは 15分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。

好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約 0.00 1〜 200mg/kgを経口投与し、約 15分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物約 0.005〜： 100mg/kgを 1日量として経口投与する。

実施例

[0073] 以下の実施例および試験例で本発明の製造法および使用法を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。特許請求の範囲で定義される発明の思想および範囲内に入る他の態様も本発明に含まれる。

試験例 1

ヒト CaRをコードしている cDNAのクローニング法

ヒト CaRをコードしている cDNAのクローニング法を以下に示す。ヒト CaRの N末端部をコードしている cDNAを増幅するために、合成 DNAプライマー、 Cal-U:5，_AGA

Cal-L:5'-AAATGAGCTCTCGGTTGGTGGCCTTGAC-3' [配列番号 2]を作成した。この場合、 Sail部位は増幅した cDNAの 5'末端に付加した。ヒト CaRの C末端部をコードしている cDNAを増幅するために、合成 DNAプライマー、 Ca2-U:5'_AAAC GAGCTCTCCTACCTCCTCCTCTTC-3' [配列番号 3]および Ca2_L:5，- TCTGCG GCCGCTCCCTAGCCCAGTCTTCTCCTTCC-3' [配列番号 4]を作成した。この場合、 Notl部位は増幅した cDNAの 3 '末端に付加した。 PCRは Hot Start法により行つた。上層の反応溶液は lpgのヒト腎由来の cDNA (東洋紡）、 0. 3mM dNTPおよび 2. 5ユニットの LA Tag DNAポリメラーゼ（宝酒造）を加え、水と酵素に付属の緩衝液で 30 μ ΐにした。下層の反応液には各合成プライマー 12. 5 μ Μおよび 0. 5m M dNTPをカ卩え、水と酵素に付属の緩衝液で 20 μ ΐにした。上層の反応溶液は Am pliWax PCR GemlOO (宝酒造）で覆われた下層の上に加えた。試料は Terminal Cycl er (Perkin-Elmer)を用いて PCR増幅を行った。増幅した cDNAはァガロースゲル電気泳動で確認した。

[0074] 試験例 2

CaR発現 CHO細胞の調製

実験 1で得られた PCR生成物はァガロースゲル電気泳動で分離した。 PCR生成物はゲルから切り取り、精製して、 pT7Blue_Tベクター（宝酒造）にサブクローニングした。ヒト CaRの N末端部をコードしている cDNA断片は Sailおよび Saclで処理してサブクローニングした pT7Blue_Tベクター力遊離させた。ヒト CaRの C末端部をコードしている cDNA断片は Saclおよび Notlで処理してサブクローニングした pT7Blue_T ベクターから遊離させた。 DNA Ligation kit (宝酒造）を用いて、これらの断片は、消ィ匕した pMSR a neoベクターの Sail -と Notl -の部位の間に挿入した。このようにして、動物細胞発現用の pMSR a neo-CaRを作成した。

10 /i gの pMSR a neo-CaRを、 8 X 10⁶の CHO— K1細胞を含む溶液に加え、ジーンパルサー（0· 4cmキュベット、 0. 25kV、 960mF) (バイオラッド社）を用いて形質移入を行った。細胞は 10%ゥシ胎児血清を含むハム F12培地中で 1日間培養した。継代後、細胞は 10%ゥシ胎児血清および 500 μ g/mlジヱネティシンを含むハム F1 2中で培養した。細胞は 1 X 10³細胞/ゥエルとなるように 96ゥエルプレートに播種して、形質転換体 CaR発現 CHO細胞は、選択培地に選択した。

[0075] 試験例 3

カルシウム変動アツセィによる CaR発現 CHO細胞株の選択

カルシウム変動アツセィの方法を以下に示す。 CaR発現 CH〇細胞を 2 X 10⁴細胞 /ゥエルで 96ゥエルの白色プレートに播種し、 48時間培養を行った。細胞をリン酸バッファーで洗浄した後、 5 μ Μの FuraPE3AM (Texas Fluorescence Laboratories) を含む 100 /i lの緩衝液（120mM NaCl, 22mM NaHCO , 6mM KCl, 0. 2mM

3

CaCl ， ImM MgCl ， 5mMグルコース， 5mM HEPES (pH7. 4) )を各ゥエルに

2 2

添加し、 1時間 37°Cに保った。細胞はリン酸バッファーで 2回洗浄を行った。各ゥェノレに 180 μ 1の反応緩衝 f夜（130mM NaCl, 5. 4mM KCl, 0. 2mM CaCl ， 0. 9

2 mM MgCl ， l OmMグノレコース， 20mM HEPES (pH7. 4) )を添カロした後、 20 μ

2

1の 60mM CaClを加えて、細胞内力ノレシゥム濃度を fluorometric imaging plate rea

2

der (FDSS 2000, Hamamatsu photonics)で測定した。細胞内カルシウム濃度の増加したクローンを選択して、次の実験に用いた。

試験例 4

GTP y S結合実験

膜画分の調製を以下に記載する。ヒト CaR発現 CHO細胞を F500フラスコに 1. 8 X 10⁵細胞/フラスコとなるように播種して、 2日間培養を行った。細胞は 0. 02%ED TAを含むリン酸バッファー 10mlで剥がした。細胞を遠心した（2000rpm、 10分）後、細胞ペレットを 12mlのホモジネート緩衝液（10mM NaHCO , ImM EDTA, 1

3

X Protease inhibitor cocktail (pH7. 4) )に再び懸濁させて、 Polytron™でホモジナィズした（2000rpm、 1分）。細胞片を遠心（2000rpm、 10分）で取り除き、次いで C aR発現細胞膜画分を超遠心（Beckman 70 Ti type rotor, 30000rpm, 1時間）で集めた。

GTP γ S結合活性は次のようにして測定した。 20 μ gの CaR発現細胞膜を試験化合物と 10分間インキュベートした。試験は、 20mM HEPES (pH7. 4)、 l OOmM N aCl、 ImM MgCl 、 167 μ g/ml DTT、 5 μ Mグアノシン 5 '—二リン酸、 0. 4n

2

M [³⁵S]—グアノシン 5， _ ( γ _チォ）三リン酸（【³⁵S] _ GTP y S)および 6mM C aClを含有する反応混合溶液中で室温下、 1時間行った。反応混合液は GF/Cフ

2

ィルターでろ過した。 300 μ ΐのリン酸緩衝食塩水で 4回洗浄した後、フィルターに結合した [³⁵S] - GTP y Sの量をトップカウントシンチレーシヨンカウンターで測定した。

[³⁵S] - GTP y Sの結合に及ぼす試験化合物の効果はパーセントの数値で表した。これは、等式 [100 X (t，一 b)/(t— b)]から計算した。ここで、 t'、 tおよび bは、結合した [³⁵S]—GTPySの値（dpm)であり、は 6mMカルシウムと試験化合物の存在下におけるもの、 tは 6mMカルシウムだけの存在下のもの、そして bは 6mMカルシゥムおよび試験化合物の両方が存在しない場合のものを表す。

アンタゴニストは、膜標本における [³⁵S]_GTPy S結合を用量依存的に減少させた。ァゴニストは、膜標本における [³⁵S]_GTP₇S結合を用量依存的に増加させた試験化合物 1:

N- (2- (4—メトキシフエニル） _2_フエニルェチル） _5_フエ二ノレ一 7_ (トリフノレオロメチル）一4, 5, 6， 7—テトラヒドロピラゾ口 [1, 5_a]ピリミジン一 3_カルボキサミド

試験化合物 2:

N— (ビス（4—メトキシフエニル）メチル）一7—メチル 5—フエニル一 4, 5, 6, 7— テトラヒドロピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン一 3—カルボキサミド

試験化合物 3:

N- (1ーェチルー 1一（4一（トリフルォロメチル）フエ二ノレ）プロピル）ー5—フエニル —7— (トリフルォロメチル） 4, 5, 6, 7—テトラヒドロピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン一 3—力ノレボキサミド

試験化合物 4:

3- ((4- (ビス（4 メチルフエニル）メトキシ）一 1ーピペリジニノレ）カルボニル）ー5— フエニル一 7— (トリフルォロメチル） 4, 5, 6, 7—テトラヒドロピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン

試験化合物 5:

N— (1—ァダマンチル）一7—メチル一5—フエ二ルー 7— (トリフルォロメチル）一4， 5, 6, 7—テトラヒドロピラゾ口 [1, 5_a]ピリミジン一 3_カルボキサミド

試験化合物 6:

N- (1_ェチル_1_(4_ (3—チェニル）フエニル）プロピル）—7, 7—ジメチル— 5_フエ二ノレ一4, 5, 6， 7—テトラヒドロピラゾ口 [1, 5_a]ピリミジン一 3_カルボキサミド、

試験化合物 7 :

5 フエ二ノレ一 N— (2 フエニル一 2— (1—ピロリジニノレ）ェチル） 7— (トリフルォロメチル）一4, 5, 6， 7—テトラヒドロピラゾ口 [1 , 5 _a]ピリミジン一 3_カルボキサミド [0078] 結果を表 1に示す。

〔表 1〕

アンタゴスト

ァゴニスト

[0079] 実施例 1

(1)試験化合物 1 8· Og

(2)活性型ビタミン D3 8. Og

(3)乳糖 60· Og

(4)コーンスターチ 35· Og

(5)ゼラチン 3· Og

(6)ステアリン酸マグネシウム 2· Og

試験化合物 1 (8. Og)、活性型ビタミン D3 (8. Og)、乳糖（60. Og)及びコーンスターチ（35· Og)の混合物を 10重量％ゼラチン水溶液（30ml、ゼラチンとして 3· Og)を用レ、、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム（2. Og)と混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルク及びアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出して 1000錠のコート錠を得る。産業上の利用可能性本発明の化合物（I) , (II) , (III)または（Ilia)と抗吸収剤との組み合わせ医薬は優れたカルシウム受容体調節作用を有しており、 PTHの分泌を高めるので、骨疾患治療薬、腎作用薬、中枢神経系および内分泌系作用薬、消化器系作用薬などとして有用である。

Claims

請求の範囲〔式中、環 Aは置換されてレ、てもよレ、 5なレ、し 7員環であり；環 Bは置換されてレ、てもよレ、5なレ、し 7員複素環であり； X1は CR1 (式中、 R1は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z2で表される基（式中、 Z1—は一 CO CS SO または一 SO—であり、 Z2は置換さ 2 れていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である））、 CR1!^ (式中、 R1は上記と同意義であり、は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である）、 N、または NR13 (式中、 R13は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： Z1— Z2で表される基（式中、 Z1—および Z2は上記と同意義である）である）であり； X2は Nまたは NR3 (式中、 R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：— zi— z2で表される基（式中、—Z1 および Z2 は上記と同意義である）である）であり； Yは C, CR4 (式中、 R4は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z2で表される基（式中、—Z1—および Z2は上記と同意義である）である）、または Nであり； Zは CR5 (式中、 R5は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z2で表される基（式中、 Z1—および Z2は上記と同意義である）である）、 CR 6 (式中、 R5は上記と同意義であり、 R6は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z2で表される基（式中、—Z1—および Z2は上記と同意義である）であり、また R5および R6は同一であっても異なっていてもよい）、 Nまたは NR7 (式中、 R7は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z2で表される基（式中、—Z1—および Z2は上記と同意義である）である）であり； Arは置換されてレ、てもよレ、環状基であり； Rは水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいスルホニル基または置換されてレ、てもよレ、スルフィエル基である力、または Rと Zがー緒になって環 Bを形成してもよく；かつ、 ——は単結合または二重結合である〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであるカルシウム受容体調節剤と骨吸収抑制剤との組み合わせ医薬。式 (II) 〔式中、環 Aは置換されてレ、てもよレ、 5なレ、し 7員環であり； Qは C, CR5 (式中、 R5は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z2で表される基（式中、 z1—は一 CO— cs so—または一 so 2—であり、 z2は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である）である）、または Nであり； X1は CR1 (式中、 R1は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z2で表される基（式中、—Z1—および Z2は上記と同意義である）である）、 CI^R2 (式中、 R1は上記と同意義であり、は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である）、 N、または NR13 (式中、 R13は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：一 zi— z2で表される基（式中、—Z1—および Z2は上記と同意義である）である）であり； R3は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式： Z1— Z2で表される基（式中、—Z1—および Z2は上記と同意義である）であり； Yは C, CR4 (式中、 R4は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z2で表される基（式中、—Z1 および Z2は上記と同意義である）である）、または Nであり； Arは置換されてレ、てもよレ、環状基であり； R9および R1Qは同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチォール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： -Z1 - Z2で表される基（式中、—Z1—および Z2は上記と同意義である）であり； R11および R12 は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： _Z _Z2で表される基（式中、 z1'—は CS so—または so 2—であり、 z2は上記と同意義である）であり；または R9および R1Q、または R11および R12は一緒になつてォキソ基、メチレン基または環を形成してもよく；または R1Qおよび R11は一緒になつて環を形成してもよく；かつ、 ^^は単結合または二重結合である； (但し、

(1)環 Aが 6員環であり、 Qが Cまたは CR⁵であるとき、 X¹は C Z¹— Z²、 C ( Z¹— Z² ) R²または N— Z¹— Z²であり、 R⁹および R¹⁽⁾共に水素ではなぐまたは R⁹および R^1Qは一緒になつてォキソ基を形成することはなぐまたは R^1Qおよび R¹¹は一緒になつて 5 員環を形成することはなぐ

(2)環 Aが 6員環であり、 Qが Nであるとき、 X¹は C Z¹— Z²、 C ( Z¹— Z²) R²または N— Z— Z²であり、 R⁹および R^1Qは一緒になつてォキソ基を形成することはなぐ

(3)環 Aが 5員環であり、 Qが Cまたは CR⁵であるとき、 X¹は C Z¹— Z²、 C ( Z¹— Z² ) R²または N— Z¹— Z²であり、 Z²は置換されていてもよいアミノ基であり、および

(4)環 Aが 5員環であり、 Qが Nであるとき、少なくとも R⁹および R¹⁰の一つは CHR¹⁵!^ ⁶ (式中、少なくとも R¹⁵および R¹⁶の一つは同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—Z—Z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）であり、他方は置換されてレ、てもよレ、フエニル基以外である）〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであるカルシウム受容体調節剤と骨吸収抑制剤との組み合わせ医薬。

式（III)：

〔式中、 R¹は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹— Z²で表される基（式中、

—z¹—は _co_、 _cs―、一so—または一so—であり、 z²は置換されていても

2

R⁸は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹— Z²で表される基（式中、 Z¹— および Z²は上記と同意義である）であり；

Arは置換されてレ、てもよレ、環状基であり；

R⁹および R^1Qは同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチォール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹— Z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）であり、または R⁹および R^1Qは一緒になつてォキソ基、メチレン基または環を形成してもよく；

2

または置換されてレ、てもよレ、二価の C 炭化水素基であり；かつ ——は単結合または二重結合である；

(但し、少なくとも R⁹および R¹⁰の一つは CHR¹⁵R¹⁶ (式中、 R¹⁵および R¹⁶は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）であり、他方は置換されていてもよいフヱニル基以外である） )で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであるカルシウム受容体調節剤と骨吸収抑制剤との組み合わせ医薬。

式（Ilia)：

2

1 -8

炭素原子の総数は 7以上である）、

(iii)— NR²°¾^25a (式中、 R²°^aは上記と同意義であり、 R² は置換されていてもよい C ァリール C アルキル、 C ァリールォキシ C アルキル、 C ァリール

- 10 2-4 6- 10 2-4 6- 10 アミノー C アルキル、 C ァラルキルアミノー C アルキル、複素環 C アル

2-4 7- 14 2-4 2-4 キルまたは複素環基である）、

(iv)置換 5ないし 7員環状アミノ基、または

(v) _OR^24a (式中、 R^24aは

(a)置換されていてもよい C ァラルキル基、

7- 14

(b)置換されてレ、てもよレ、c 脂環式炭化水素基、

3- 7

(c)置換されてレ、てもよレ、C 脂肪族炭化水素基、または

7- 24

(d)置換されてレ、てもよレ、複素環基である）であり；

R³は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、 Z¹—は— CO—、— cs―、—so または— so—であり、 z²は置

2

Arは置換されてレ、てもよレ、環状基であり；

R⁹および R^1Qは同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチォール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式： -Z¹ - Z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）であり、または R⁹および R^1Qは一緒になつてォキソ基、メチレン基または環を形成してもよく； X³は結合、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、 N、 NR⁷' (式中、 R⁷'は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい複素環基、または式： Z¹'— Z²で表される基 (式中、一 Z¹—は一 CS―、一 SO—または一 S〇一であり、 Z²は上記と同意義である）、

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1 - 2

——は単結合または二重結合である；

(但し、少なくとも R⁹および R¹⁰の一つは CHR¹⁵R¹⁶ (式中、 R¹⁵および R¹⁶は同一または異なって、水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）であり、他方は置換されていてもよいフヱニル基以外である） )で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであるカルシウム受容体調節剤と骨吸収抑制剤との組み合わせ医薬。

[5] 骨吸収抑制剤が、（1)エストロゲン、（2)選択的エストロゲン受容体調節薬 (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM)、（3)RANKL阻害薬、（4)ストロンチウム、（5)活性型ビタミン D3、（6)ビタミン K2、（7)ィプリフラボン系製剤、（8)ビトロネクチン受容体ァンタゴ二スト、（9)V— Η+— ΑΤΡァーゼ阻害斉 IJ、（10)Srcキナーゼ阻害剤および (11) カテブシン K阻害剤からなる群から選ばれる 1または 2以上の薬物である請求項 1ないし 4のいずれかに記載の組み合わせ医薬。

[6] 生体におけるカルシウム濃度もしくはカルシウム受容体の異常によって生じる疾患の予防または治療剤である請求項 1ないし 4のいずれかに記載の組み合わせ医薬。

[7] 骨疾患の予防または治療剤である請求項 1ないし 4のいずれかに記載の組み合わせ医薬。

[8] 骨粗鬆症もしくは骨折の予防または治療剤である請求項 1ないし 4のいずれかに記載の組み合わせ医薬。

[9] 哺乳動物に対して、式 (I) :

X¹は CR¹ (式中、 R¹は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、 Z¹—は一 CO CS SO または一 SO—であり、 Z²は置換さ

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れていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である））、 CR¾² (式中、 R¹は上記と同意義であり、 R²は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である）、 N、または NR¹³ (式中、 R¹³は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：— zi—z²で表される基（式中、—Z¹ および Z²は上記と同意義である）である）であり；

Zは CR⁵ (式中、 R⁵は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、 Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）、 CR¾⁶ (式中、 R⁵は上記と同意義であり、は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）であり、また R⁵および R⁶は同一であっても異なっていてもよい）、 Nまたは NR⁷ (式中、 R⁷は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）であり；

Arは置換されてレ、てもよレ、環状基であり；

Rは水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、置換されていてもよいスルホニル基または置換されてレ、てもよレ、スルフィエル基である力、または Rと Zがー緒になって環 Bを形成してもよく；かつ、

——は単結合または二重結合である〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであるカルシウム受容体調節剤の有効量と骨吸収抑制剤の有効量を投与することを特徴とする、生体におけるカルシウム濃度もしくはカルシウム受容体の異常によつて生じる疾患の予防また治療方法。

生体におけるカルシウム濃度もしくはカルシウム受容体の異常によって生じる疾患の予防また治療剤を製造するための、式 (I)：

X¹は CR¹ (式中、 R¹は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、 z¹—は一 CO— cs so—または一 so 2—であり、 z²は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい水酸基、または置換されていてもよいアミノ基である））、 CI^R² (式中、 R¹は上記と同意義であり、 R²は水素、または置換されていてもよい炭化水素基である）、 N、または NR¹³ (式中、 R¹³は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：— zi—z²で表される基（式中、—Z¹ および Z²は上記と同意義である）である）であり；

X²は Nまたは NR³ (式中、 R³は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、—Z¹—および Z² は上記と同意義である）である）であり；

Zは CR⁵ (式中、 R⁵は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi—z²で表される基（式中、 Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）、 CR ⁶ (式中、 R⁵は上記と同意義であり、は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオール基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）であり、また R⁵および R⁶は同一であっても異なっていてもよい）、 Nまたは NR⁷ (式中、 R⁷は水素、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、シァノ基、ハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、または式：—zi— z²で表される基（式中、—Z¹—および Z²は上記と同意義である）である）であり； Arは置換されてレ、てもよレ、環状基であり；

——は単結合または二重結合である〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグであるカルシウム受容体調節剤と骨吸収抑制剤の使用。