WO2007105978A1 - Émulsion perfluorocarbonée de transfert de gaz destinée à une utilisation médicale et biologique : composition, procédé de production et agent curatif (variantes) - Google Patents

Émulsion perfluorocarbonée de transfert de gaz destinée à une utilisation médicale et biologique : composition, procédé de production et agent curatif (variantes) Download PDF

Info

Publication number
WO2007105978A1
WO2007105978A1 PCT/RU2006/000113 RU2006000113W WO2007105978A1 WO 2007105978 A1 WO2007105978 A1 WO 2007105978A1 RU 2006000113 W RU2006000113 W RU 2006000113W WO 2007105978 A1 WO2007105978 A1 WO 2007105978A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
emulsion
perfluorocarbon
pfd
transferring
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/RU2006/000113
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sergey Ivanovich Vorobyev
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to PCT/RU2006/000113 priority Critical patent/WO2007105978A1/ru
Priority to EP06799621A priority patent/EP2005948A2/en
Priority to MX2008011745A priority patent/MX2008011745A/es
Priority to CNA2006800545863A priority patent/CN101437502A/zh
Priority to BRPI0621506-8A priority patent/BRPI0621506A2/pt
Priority to EA200801973A priority patent/EA200801973A1/ru
Priority to AP2008004645A priority patent/AP2008004645A0/xx
Publication of WO2007105978A1 publication Critical patent/WO2007105978A1/ru
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to NO20084216A priority patent/NO20084216L/no
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/69—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine
    • A61K8/70—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing fluorine containing perfluoro groups, e.g. perfluoroethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
    • A61K2800/22—Gas releasing

Definitions

  • Perfluorocarbon gas-transferring emulsion for biomedical purposes composition, preparation method and treatment agent (options)
  • the invention relates to the life sciences industry and relates to a composition, a method for producing and using perfluorocarbon gas-transferring emulsions, intended for use as synthetic perfluorocarbon blood-replacing agents and agents for treating various diseases, as well as perfusion, radiopaque and cosmetic agents.
  • compositions of perfluorocarbon emulsions are provided.
  • Perfluorocarbon emulsions are a dispersion of a liquid phase (perfluorocarbons) distributed in another liquid (water) - a dispersion medium. Such a disperse system in the state of aggregation has the designation F / F.
  • the dispersed medium is a polar liquid - water.
  • Perfluorocarbon emulsions are direct emulsions. Most dispersed systems with a liquid dispersed medium are aggregatively unstable, i.e. lyophobic, they include perfluorocarbon emulsions - thermodynamically nonequilibrium colloidal systems.
  • dispersed systems depend on the number of particles of the dispersed phase. When there are few particles and the contact between them is insignificant and the particles are able to move relative to each other, such dispersed systems are
  • Perfluorocarbon emulsions belong to free-dispersed systems, while the number of particles in 1 liter of 20% emulsion of perfluorocarbons is 1.53 x 10 18 .
  • the dispersion method the most suitable for producing nanoemulsions, is based on a mechanical method of overcoming intermolecular forces. Dispersion using high pressure homogenizers causes the grinding of perfluorocarbons to submicron sizes. In this case, the dispersion increases very strongly and a dispersed system is formed with a developed specific surface, i.e. when an emulsion is formed during the dispersion of two liquids, the interface is not reduced, but increased. The fragmentation of the dispersed phase gives the dispersed systems special qualities associated with the size of the interface between the dispersed phase and the dispersed medium.
  • the homogenization efficiency is determined by the average particle diameter of the resulting dispersed phase.
  • perfluorocarbon emulsions can be conditionally divided into two types in general terms - these are monodisperse and polydisperse emulsions.
  • the size of the polydispersed emulsions is in the range from 0.1 ⁇ m (100 nm) to 10 ⁇ m and higher, which corresponds to the size of the medium and coarse systems.
  • the size of monodisperse emulsions is in the range from 1 nm (10 ⁇ 9 m)
  • the substance - perfluoroemulsion nanoparticles (10 ⁇ 8 m) will have special properties, since this state is a special intermediate between molecular compounds and the ultrafine (colloidal) state of the substance.
  • the range of particle sizes in the range from 10 to 30 nm (10 "8 m) is already transitional.
  • perfluorocarbons are used simultaneously.
  • One of them is selected from the group (Cs-Syu) containing, for example, perfluorodecalin (PFD) C 10 F 18 or perfluorotripropylamine (PFPA) C 9 F 21 N, or perfluorooctyl bromide (PFOB) C 8 F 17 Br, the second from the group (C 11 -C 12 ) containing, for example, perfluoromethylcyclohexylpiperidine (PFMCP) C 12 F 2 zN or perfluorotributylamine (PFBA) C 12 F 27 N.
  • PFD perfluorodecalin
  • PFPA perfluorotripropylamine
  • PFOB perfluorooctyl bromide
  • C 11 -C 12 containing, for example, perfluoromethylcyclohexylpiperidine (PFMCP) C 12 F 2 zN or perfluorotributylamine (PFBA)
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 760 mmHg Art.), as a result of which, they began to be used as the main component - a gas carrier, when creating synthetic blood substitutes.
  • perfluorocarbons are insoluble in water and other liquids, therefore, they can be used only in the form of emulsions with a certain size of perfluorocarbon particles coated with a layer of emulsifier (proxanol or phospholipid).
  • proxanol or phospholipid proxanol or phospholipid.
  • the smaller the particle size of the emulsion the better, because the emulsion is administered intravenously and with large particle sizes, emulsion formulations can cause embolism (blockage) of blood vessels, as well as severe adverse reactions to the presence of coarse particles of the emulsion.
  • the concentration of perfluorocarbons is 24% in a physiologically acceptable aqueous medium.
  • the disadvantages of this composition in the specified invention should include the fact that the composition of the emulsion has a sufficiently coarse particle size and cannot be stored in thawed form, and
  • the average particle diameter in the composition of this emulsion was also large, due to the fact that at high temperatures in the process of emulsification and pasteurization coarsening of the particles of the emulsion.
  • the particles used in the composition of the perfluorocarbon emulsion coarsen rather quickly even at room temperature (Mitshio T.
  • the closest to the claimed composition is an emulsion based on organofluorine compounds for biomedical purposes (RF patent N ° 2162692, publ. In the bulletin "Discoveries, inventions " 02/10/2002, Ns4), in which there are perfluorodecalin, perfluoromethylcyclohexylpiperidine , perfluorooctyl bromide, perfluorotributylamine concentration of 1-20%, emulsifiable 0.4-4.8% propanol-268.
  • the disadvantages of this composition include the low concentration of perfluorocarbons in the emulsion - not higher than 20%, which significantly narrows the scope.
  • the closest to the claimed composition is an emulsion based on organofluorine compounds for biomedical purposes (RF patent Ns 2199311, publ. In the bulletin "Discoveries, inventions . -- 02.27.2003, N ° 6), in which perfluorodecalin is present, perfluoromethylcyclohexylpiperidine concentration of 1-30%, emulsifiable 0.2-6% proxanol.
  • the disadvantage of this emulsion is the low concentration of perfluorocarbons in the emulsion composition - not higher than 30%, which significantly narrows the scope.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • the most common methods for producing perfluorocarbon emulsions are based on methods using ultrasound or homogenization on high pressure disintegrants.
  • a homogenization method is preferable, because it allows to obtain emulsions in big quantities and with better physical and chemical characteristics, e.g., improved particle size distribution (Jeap G. Riess and Maurice Le Vlaps Rreraratiop ° F rerfluoro-shemisal emulsiops bioshemisal for use:. rripsirles. apd materials Norwood ElHs methods. Series IP Biomedisippe, VCH 5 Vlod Substituts, Preraratiop, Prusiolog apd Media Arlistiopi. 1991. Ch. 5, pp 113-115).
  • the initial perfluorocarbon emulsion is prepared by mixing the components in a physiologically acceptable aqueous medium using a homogeneous mixer or propeller mixer, then the initial emulsion is emulsified by injection in a high pressure homogenizer at a pressure of from 100 to 500 atm. and temperatures up to +55 degrees C 0 .
  • the perfluorocarbon mixture is emulsified through one homogenizer extrusion device up to 12 times (emulsification cycles).
  • the disadvantages of this invention include the fact that perfluorocarbon emulsion is obtained when
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) This method is long enough (12 cycles of emulsification) low concentrated (not higher than 24%), cannot be stored in thawed form and the inability to sterilize the emulsion.
  • a known method of producing perfluorocarbon compositions for medical purposes (RF patent N ° 2122404, publ. In the bulletin "Discoveries, inventions ." 11/27/1998, Ns ⁇ ) is close to the claimed method, in which due to 9-fold ( 9 cycles) of emulsification and jet-drop transmission of a multicomponent mixture of several perfluorocarbons receive a 40% emulsion.
  • the disadvantage of the above method for producing perfluorocarbon emulsions is the long-term emulsification of perfluorocarbons - 9 cycles, the inability to obtain a highly concentrated emulsion (over 40%) and the inability to sterilize emulsions.
  • the disadvantage of the above-described method for creating perfluorocarbon emulsions is the inability to obtain highly concentrated emulsions (over 40%) due to the presence of one extrusion device of a homogenizer, long emulsification time (for example, 10 liters of 10 vol.% Emulsion is produced in 3-4 conditional hours), which due to the presence of only one working extrusion device of the homogenizer in which the formation of the emulsion. This leads to a prolonged presence of the operator in a sterile box and the possible sterilization (insemination) of the emulsion.
  • the first objective of the invention is to create a composition of multicomponent, highly concentrated, highly stable perfluorocarbon emulsions, with various physicochemical properties, with a reduced number of adverse reactions, with the inclusion of physiologically acceptable and simple electrolyte solutions.
  • the second objective of the invention is to provide a method for producing many component, highly concentrated, highly stable, sterilized perfluorocarbon emulsions with nanoscale average particle diameter, as well as accelerating the entire process of obtaining
  • the third objective of the invention is the use of the developed means based on perfluorocarbon gas-transferring emulsions in various biomedical fields.
  • the first task is solved by the fact that in a known composition based on perfluorocarbon gas-transferring emulsions for biomedical purposes, including. ' perfluorocarbons, emulsifying agent and electrolyte solution, according to the invention, contains:
  • PFMTSP perfluorodecalin
  • PFTBFlO perfluoromethylcyclohexylpiperidine
  • PFBToFlO perfluorotributylamine
  • PFMTSP perfluorodecalin
  • PFOB / PFTA perfluoromethylcyclohexylpiperidine
  • PFBToFlO perfluorotributylamine
  • PFMTSP perfluorodecalin
  • PFOB / PFTA perfluorotributylamine
  • PFMTSP perfluorotributylamine
  • PFOB / PFD / PFMTSP / PFBA in the ratio from 1/1/1/1 to 10/10/10/10, respectively; the mixture of perfluorocarbons in the emulsion contains from 1% (0.5 vol.%) to 100% (50 vol.%).
  • the following are used as quickly eliminated perfluorocarbons ( ⁇ s- ⁇ ):
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) perfluorodecalice (PFD) and perfluorooctyl bromide (PFOB).
  • the perfluorocarbons that are slowly eliminated (Cc-Ci 2 ) are perfluoromethylcyclohexylpiperidine (PFMCP) and perfluorotributylamine (PFBA).
  • PFMCP perfluoromethylcyclohexylpiperidine
  • PFBA perfluorotributylamine
  • emulsifying agent a nonionic block copolymer of ethylene oxide and propylene is used - procanol-268 from 0.2% to 20% with a molecular weight of 6-12 thousand Yes.
  • composition of perfluorocarbon gas-transporting emulsions contains: a dispersion of particles from 1 to 100 nanometers in an amount of 88%, from 100 to 200 nanometers - 12%, of which particles in 200 nm are not more than 0.1%, with an average particle size of the emulsion is 30-80 nanometers.
  • composition of perfluorocarbon gas-transferring emulsions includes a physiologically acceptable electrolyte solution: NaCl, KCl, MgCl 2 , NaHCO 3 , NaH 2 PO 4 , D-glucose.
  • composition of perfluorocarbon gas-transferring emulsions in the first embodiment contains electrolytes: NaCl - 6.0-9.0 g / l; KCl - 0.39-0.45 g / l; MgCl 2 - 0.19-0.25 g / l; NaHCO 3 - 0.65-0.70 g / l; NaH 2 PO 4 - 0.20-0.60 g / l; D-glucose - 2.0-2.5 g / l (in the finished dosage form).
  • composition of perfluorocarbon gas-transferring emulsions in the second embodiment contains a simplified version of electrolytes: NaCl - 6.0-9.0 g / l; NaH 2 PO 4 - 0.20-0.60 g / l (in the finished dosage form).
  • composition of the perfluorocarbon gas-transporting emulsion in the preferred third embodiment contains: rapidly-derived perfluorocarbon - perfluorodecalin (PFD) - 130-140 g / l; slowly eliminated perfluorocarbon
  • composition of the perfluorocarbon gas-transferring emulsion in the preferred fourth embodiment comprises: rapidly-derived perfluorocarbon - decalin perfluorine (PFD) - 130-140 g / l; slowly eliminated perfluorocarbon perfluoromethylcyclohexylpiperidine (PFMTSP) - 65-70 g / l; prokanol-268 - 40-42 g / l; simplified version of electrolytes: NaCl - 6.0-9.0 g / l; NaH 2 PO 4 - 0.20-0.60 g / l (in the finished dosage form).
  • PFD rapidly-derived perfluorocarbon - decalin perfluorine
  • PFMTSP perfluorocarbon perfluoromethylcyclohexylpiperidine
  • the composition of the perfluorocarbon gas-transporting emulsion in the preferred fifth embodiment contains: rapidly-derived perfluorocarbon - perfluorodecalin (PFD) - 65-70 g / l; slowly eliminated perfluorocarbon perfluoromethylcyclohexylpiperidine (PFMTSP) - 32.5-35 g / l; prokanol-268 - 20-22 g / l; electrolytes: NaCl - 6.0-9.0 g / l; KCl - 0.39-0.45 g / l; MgCl 2 - 0.19-0.25 g / l; NaHCO 3 - 0.65-0.70 g / l; NaH 2 PO 4 - 0.20-0.60 g / l; D-glucose - 2.0-2.5 g / l (in the finished dosage form).
  • PFD rapidly-derived perfluorocarbon - perfluorodecalin
  • composition of the perfluorocarbon gas-transporting emulsion in the preferred sixth embodiment contains: rapidly-derived perfluorocarbon - perfluorodecalin (PFD) - 65-70 g / l; slowly eliminated perfluorocarbon perfluoromethylcyclohexylpiperidine (PFMTSP) - 32.5-35 g / l; prokanol-268 - 20-22 g / l; simplified version of electrolytes:
  • the proposed composition based on perfluorocarbon gas-transferring emulsion contains up to four different perfluorocarbons with physicochemical properties ranging from extremely lipophilic (PFOB) to pronounced lipophobic (PFBA).
  • PFOB extremely lipophilic
  • PFBA lipophobic
  • the proposed composition based on perfluorocarbon gas-transferring emulsion has a wide range of different physicochemical and biomedical properties due to lipophilic-lipophobic properties that are part of perfluorocarbons: rapidly excreted (PFOB, PFD) and slowly excreted (PFMTSP, PFTBA), which: increases the effectiveness and quality of the emulsion; reduces intramolecular diffusion; improves emulsion stability; improves emulsification; reduces the toxicity of the emulsion; reduces the number of adverse reactions of the emulsion; extends the shelf life of the emulsion; expands the scope.
  • PFOB rapidly excreted
  • PFMTSP slowly excreted
  • the proposed composition based on perfluorocarbon gas-transferring emulsions can be used as synthetic perfluorocarbon blood substituting agents or agents for treating various diseases.
  • the proposed composition based on perfluorocarbon gas-transferring emulsion can be used as synthetic perfusion agents.
  • the proposed composition based on perfluorocarbon gas-transferring emulsion can be used as synthetic radiopaque agents.
  • the proposed composition based on perfluorocarbon gas-transferring emulsion can be used for external use as the basis of cosmetic water-soluble ointments or creams for skin care.
  • the proposed composition based on perfluorocarbon gas-transferring emulsion has a concentration of perfluorocarbons 2.5 times higher than that of analog compositions, which significantly increases the oxygen capacity of the resulting emulsions.
  • the second task is solved by the fact that in the known method for producing perfluorocarbon gas-transferring emulsions, including obtaining an emulsion by mixing the total amount of perfluorocarbons with an emulsifying agent, repeatedly homogenizing the resulting mixture on a high-pressure homogenizer, according to the invention, the entire process for preparing the emulsion is carried out by spray jetting an aqueous solution of an emulsifying agent to obtain the desired ratio of the components in at least two high pressure homogenizer extrusion devices,
  • the pressure in both extrusion devices is from 120 to 1500 kg / cm 2 and a mixture of two perfluorocarbons: quickly eliminated (Cs-Syu) and / or slowly removed (Sc-Ci 2 ), like perfluorodecalin
  • PFD perfluoromethylcyclohexylpiperidine
  • PFBA perfluorotributylamine
  • PFOB / PFTBA perfluorooctyl bromide
  • PFOB / PFMCP perfluoromethylcyclohexylpiperidine
  • PFBA perfluorotributylamine
  • PFOB / PFTBA perfluorooctyl bromide
  • PFOB / PFD / PFMTSP / PFBA in the ratio from 1/1/1/1 to 10/10/10/10, respectively; the required amount of electrolytes is added to the emulsion obtained and the dosage form of the emulsion is filtered and sterilized with
  • the emulsion has a maximum particle size of not more than 200 nanometers with an average particle size of 30-80 nm.
  • FIG. 1 The invention is illustrated by the diagram (Fig. 1) of a process intended for implementing a method for producing a perfluorocarbon gas-transferring emulsion, which depicts a homogenization system consisting of:
  • upper (perfluorocarbon) tank 1 for a mixture of perfluorocarbons
  • pipeline 2 connecting the tank 1 with the lower (main) tank 3
  • a pipeline 4 connecting the tanks 1 and 3 with the main extrusion device of the homogenizer 5
  • pipelines 6 and 8 connecting the main extrusion device 5 and the buffer tank 7 and the additional extrusion device 9
  • pipeline 10 connecting the main tank 3
  • a pipe 11 connecting the filtration system 12 and sterilization 13
  • the pipe 14 connecting the packaging container 15.
  • 16 SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) device 5 enters through the pipe b into the buffer tank 7, equalizing the pressure between the extrusion devices, from the tank 7 through the pipe 8 the emulsion enters the additional extrusion device 9 of the high-pressure homogenizer, in which the homogenization pressure is set to 2-3 times lower than in the main extrusion device.
  • the pre-emulsion enters through the pipe 10 into the main tank 3.
  • the first cycle of the pre-emulsion production is closed: instead of one homogenization treatment (“separation” to nanoscale), the pre-emulsion received an additional (second) equivalent treatment (“separation”) in the additional extrusion device, which reduces the preparation time of a nanoscale emulsion.
  • the third emulsification cycle begins, etc. up to 5 cycles.
  • carbon dioxide is blown in a tank and the temperature is maintained from +15 C 0 to +60 C 0 in both extrusion devices.
  • nanoscale perfluorocarbon emulsion After receiving nanoscale perfluorocarbon emulsion, it is mixed in the main tank 3 with electrolytes to obtain the finished dosage form.
  • the emulsion lexform enters the filtration 12 and sterilization chambers 13, for filtration and sterilization, with the subsequent receipt of the finished dosage form of the emulsion in tank 15 for filling into bottles.
  • the proposed method for producing perfluorocarbon gas-transferring emulsions allows the creation of highly concentrated emulsions, which increases the scope and number of manufactured dosage forms.
  • the proposed method for producing perfluorocarbon gas-transferring emulsions allows the creation of highly stable emulsions, which increases the quality and level of safe use.
  • the proposed method for producing perfluorocarbon gas-transferring emulsions allows the creation of sterilizable emulsions, which increases the quality and level of safe use.
  • the proposed method for producing perfluorocarbon gas-transferring emulsions allows the creation of nanosized emulsions of 30-80 nanometers, which increases the quality and efficiency of use, reduces the number of adverse reactions.
  • the proposed method for creating perfluorocarbon gas-transferring emulsions allows to reduce the time of emulsion production by ⁇ 2 times due to the reduction of emulsification cycles in comparison with analogue methods from 9-12 to 4-5, which increases the number of emulsion dosage forms and increases the level of quality and safety of use emulsions.
  • the developed method can be confidently applied not only in laboratory conditions, but also in the industrial production of perfluorocarbon gas-transferring emulsions to obtain industrial batches of synthetic perfluorocarbon blood-replacing drugs and other therapeutic agents.
  • Example 1 Obtaining a composition of 1% (0.5 vol.%) Emulsion perfluorocarbon PFD / PFMTSP.
  • the specific gravity of perfluorocarbons is ⁇ 2.
  • the resulting mixture of perfluorocarbons and proscanol-268 was passed through two extrusion devices using a high-pressure homogenizer. After that, in the received
  • the final formulation (dosage form) of the perfluorocarbon emulsion had the following composition: PFD / PFMTSP (ratio 2/1) - 1% (0.5 vol.%); PFD - 6.5 g / l; PFMTSP - 3.25 g / l; procanol-268 - 2.0 g / l; NaCl - 6.0 g / l; NaH 2 PO 4 - 0.20 g / l.
  • the resulting perfluorocarbon composition can be used as a blood substitute for intravenous and intraarterial administration, for oral, intracavitary, internal and external use.
  • Example 2 Obtaining a composition of 20% (10 vol.%) Emulsion perfluorocarbon PFD / PFMTSP.
  • the final formulation (dosage form) of the perfluorocarbon emulsion had the following composition: PFD / PFMTSP (ratio 2/1) - 20% (10 vol.%); PFD - 130 g / l; PFMTSP - 65 g / l; prokanol-268 - 40 g / l; NaCl - 6.0 g / l; KCl -
  • the resulting perfluorocarbon composition can be used as a blood substitute for intravenous and intraarterial administration, for oral, intracavitary, internal and external use.
  • Example 3 Obtaining a composition of 30% (15 vol.%) Emulsion perfluorocarbon PFD / PFMTSP.
  • the final formulation (dosage form) of the perfluorocarbon emulsion had the following composition: PFD / PFMTSP (ratio 2/1) - 30% (15 vol.%); PFD - 200 g / l; PFMTSP - 100 g / l; proscanol-268 - 60 g / l; NaCl - 6.0 g / l; NaH 2 PO 4 - 0.20 g / l.
  • the resulting perfluorocarbon composition can be used as a blood substitute for intravenous and intraarterial administration, for oral, intracavitary, internal and external use.
  • composition based on the perfluorocarbon mixture PFOBSHFD / PFMTSP / PFTBA (ratio 10/1/1/1) in an amount of 400 ml, containing weighed (liquid) PFOBSHFD / PFMTSP / PFTBA was, respectively, 617/61/61/61 grams.
  • a mixture of perfluorocarbons was mixed with 600 ml of an aqueous solution of Procanol-268 containing 160 grams of dry emulsifier.
  • the resulting mixture of perfluorocarbons and proxanol-268 was passed through two extrusion devices with a high pressure homogenizer. After that, electrolytes were added to the resulting perfluorocarbon emulsion to the desired concentration.
  • the final formulation (dosage form) of the perfluorocarbon emulsion had the following composition: PFOB / PFD / PFMTSP / PFTA (ratio 10/1/1/1) - 80% (40 vol.%); PFOB - 617 g / l; PFD - 61 g / l; PFMTSP - 61 g / l; PFBA - 61 g / l; proscanol-268 - 160 g / l; NaCl - 6.0 g / l; NaH 2 PO 4 - 0.20 g / l.
  • the resulting perfluorocarbon composition can be used as a radiopaque agent for intravenous and intraarterial administration, for oral, intracavitary, internal use.
  • Example 5 Obtaining a composition of 100% (50 vol.%) Emulsion perfluorocarbons PFD / PFMTSP.
  • the final formulation (dosage form) of the perfluorocarbon emulsion had the following composition: PFD / PFMTSP (ratio 2/1) - 100% (50 vol.%); PFD - 666 g / l; PFMTSP - 333 g / l; proscanol-268 - 200 g / l; NaCl - 6.0 g / l; NaH 2 PO 4 - 0.20 g / l.
  • the resulting perfluorocarbon composition can be used for external use, as an ointment or cream for medical and cosmetic purposes.
  • Example 6 The method of obtaining 1% (0.5 vol.%) Perfluorocarbon emulsion PFD / PFMTSP.
  • the specific gravity of perfluorocarbons is ⁇ 2.
  • the first cycle of the pre-emulsion production is closed: instead of one homogenization treatment (“separation” to nanoscale), the pre-emulsion received an additional (second) equivalent treatment (“separation”) in the additional extrusion device, which reduces the preparation time of a nanoscale emulsion by 2 times.
  • the second emulsification cycle which is completely analogous to the first cycle, with the exception of the homogenization pressure, the third emulsification cycle begins, etc. up to 5 cycles.
  • carbon dioxide is blown and the temperature is maintained from +15 C 0 to +60 C 0 in tanks and in both extrusion devices.
  • the leform of the emulsion After receiving nanoscale perfluorocarbon emulsion, it is mixed in the main tank 3 with electrolytes to obtain the finished dosage form. Then the leform of the emulsion enters the filtration 12 and sterilization chambers 13, for filtration and / or sterilization, followed by
  • the final formulation (dosage form) of the perfluorocarbon emulsion had the following composition: PFD / PFMTSP (ratio 2/1) - 1% (0.5 vol.%); PFD - 6.5 g / l; PFMTSP - 3.25 g / l; paracanol-268 - 2.0 g / l; NaCl - 6.0 g / l; NaH 2 PO 4 - 0.20 g / l.
  • the number of emulsification cycles is 5, with an average particle size of 60 nanometers. After 3 times freezing / thawing, the emulsion is stable, the average particle size was 80 nm. Reactogenicity of the emulsion did not exceed 5%.
  • Example 7 A method of obtaining 20% (10 vol.%) Perfluorocarbon emulsion PFD / PFMTSP.
  • the specific gravity of perfluorocarbons is ⁇ 2.
  • the resulting mixture of perfluorocarbons and proxanol was treated as described in Example 1. Electrolytes were added to the resulting emulsion to the required concentration.
  • the final formulation (dosage form) of the perfluorocarbon emulsion had the following composition: PFD / PFMTSP (ratio 2/1) - 20% (10 vol.%); PFD - 130 g / l; PFMTSP - 65 g / l; prokanol-268 - 40 g / l; NaCl - 6.0 g / l; KCl - 0.39 g / l; MgCl 2 - 0.19 g / l; NaHCO 3 - 0.65 g / l; NaH 2 PO 4 - 0.20 g / l; D-glucose - 2.0 g / l.
  • the number of emulsification cycles is 5, with an average particle size of 60 nm. After 3-fold freezing / thawing, the emulsion is stable, medium size
  • Example 8 The method of obtaining 30% (15 vol.%) Perfluorocarbon emulsion PFD / PFMTSP.
  • the specific gravity of perfluorocarbons is ⁇ 2.
  • the resulting mixture of perfluorocarbons and procanol-268 was processed in the same way as described in Example 1. Electrolytes were added to the resulting emulsion to the required concentration.
  • the final formulation (dosage form) of the perfluorocarbon emulsion had the following composition: PFD / PFMTSP (ratio 2/1) - 30% (15 vol.%); PFD - 200 g / l; PFMTSP - 100 g / l; proscanol-268 - 60 g / l; NaCl - 6.0 g / l; NaH 2 PO 4 - 0.20 g / l.
  • the number of emulsification cycles is 5, with an average particle size of 70 nm. After 3 times freezing / thawing, the emulsion is stable, the average particle size was 80 nm. Reactogenicity of the emulsion did not exceed 6%.
  • Example 9 A method of obtaining 80% (40 vol.%) Perfluorocarbon emulsion PFOB / PFD / PFMTSP / PFTA.
  • the perfluorocarbon mixture PFOB / PFD / PFMTSP / PFTBA (ratio 10/1/1/1) in an amount of 400 ml, containing weighed (liquid) PFOB / PFD / PFMTSP / PFTBA, respectively, was 617/61/61/61 grams.
  • a mixture of perfluorocarbons was mixed with 600 ml of an aqueous solution of Procanol-268 containing 160 grams of dry emulsifier.
  • the final formulation (dosage form) of the perfluorocarbon emulsion had the following composition: PFOBSHFD / PFMTSP / PFTBA (ratio 10/1/1/1) - 80% (40 vol.%); PFOB - 617 g / l; PFD - 61 g / l; PFMTSP - 61 g / l; PFBA - 61 g / l; proscanol-268 - 160 g / l; NaCl - 6.0 g l; NaH 2 PO 4 - 0.20 g / l.
  • the number of emulsification cycles is 5, with an average particle size of 70 nm. After 3 times freezing / thawing, the emulsion is stable, the average particle size was 80 nm.
  • Example 10 A method of obtaining 100% (50 vol.%) Perfluorocarbon emulsion PFD / PFMTSP.
  • the specific gravity of perfluorocarbons is ⁇ 2.
  • the resulting mixture of perfluorocarbons and procanol-268 was processed in the same way as described in Example 1. Electrolytes were added to the resulting emulsion to the required concentration.
  • the final formulation (dosage form) of the perfluorocarbon emulsion had the following composition: PFD / PFMTSP (ratio 2/1) - 100% (50 vol.%); PFD - 666 g / l; PFMTSP - 333 g / l; proscanol-268 - 200 g / l; NaCl - 6.0 g / l; NaH 2 PO 4 - 0.20 g / l.
  • the number of emulsification cycles is 5, with an average particle size of 70 nm. After 3 times

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико- биологических целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты)
Изобретение относится к медико-биологической промышленности и касается состава, способа получения и применения средств на основе перфторуглеродных газопереносящих эмульсий, предназначенных для использования в качестве синтетических перфторуглеродных кровезамещающих средств и средств для лечения различных заболеваний, а также в качестве перфузионных, рентгеноконтрастных и косметических средств.
Предшествующий уровень техники
Составы перфторуглеродных эмульсий.
Эмульсии перфторуглеродов - это дисперсия жидкой фазы (перфторуглеродов) распределенная в другой жидкости (воде) - дисперсионной среде. Такая дисперсная система по агрегатному состоянию имеет обозначение Ж/Ж. В перфторуглеродной эмульсии дисперсной средой является полярная жидкость - вода. Перфторуглеродные эмульсии - это прямые эмульсии. Большинство дисперсных систем с жидкой дисперсной средой являются агрегативно-неустойчивыми, т.е. лиофобными, к ним относятся и перфторуглеродные эмульсии - термодинамически неравновесные коллоидные системы.
Свойства дисперсных систем зависят от числа частиц дисперсной фазы. Когда частиц немного и контакт между ними незначителен и частицы способны перемещаться относительно друг друга, такие дисперсные системы являются
1
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) свободнодисперсными. Перфторуглеродные эмульсии относятся к свободнодисперсным системам, при этом количество частиц в 1 литре 20% эмульсии перфторуглеродов составляет 1,53 х 1018.
В большинстве случаев при создании высокодисперсных систем требуется затрата работы в виде механической энергии. Диспергационный способ, наиболее приемлемый для получения наноэмульсий, основан на механическом методе преодоления межмолекулярных сил. Диспергирование с помощью гомогенизаторов высокого давления вызывает измельчение жидких перфторуглеродов до субмикронных размерах. При этом очень сильно увеличивается дисперсность и образуется дисперсная система, обладающая развитой удельной поверхностью, т.е. при образовании эмульсии в процессе диспергирования двух жидкостей поверхность раздела фаз не уменьшается, а увеличивается. Раздробленность дисперсной фазы сообщает дисперсным системам особые качества, связанные с величиной поверхности раздела между дисперсной фазой и дисперсной средой.
Эффективность гомогенизации, как правило, определяется величиной среднего диаметра частиц получаемой дисперсной фазы. Средний диаметр частиц эмульсии перфторуглеродов зависит от количества циклов диспергации D ср. = f (N).
По своей дисперсности перфторуглеродные эмульсии можно разделить условно в общем виде на два типа - это монодисперсные и полидисперсные эмульсии. Размер полидисперсных эмульсий находится в диапазоне от 0,1 мкм (100 нм) до 10 мкм и выше, что соответствует размеру среднедисперсных и грубодисперсных систем. Размер монодисперсных эмульсий находится в диапазоне от 1 нм (10~9 м)
2 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) до 100 нм, что соответствует размеру высокодисперсных систем.
Необходимо сформулировать коллоидно-химическое определение перфторуглеродным эмульсиям медико- биологического назначения - это прямые, концентрированные, высоко- и свободно-дисперсные, гетерогенные термодинамически неустойчивые коллоидные системы, обладающие значительной свободной энергией и огромной поверхностью газообмена (поверхность раздела фаз), в которых дисперсная фаза — нерастворимых монодисперсных наночастиц перфторуглеродов покрыта поверхностно-активным слоем эмульгатора и находится в дисперсной водной структурированной среде во взвешенном состоянии.
В таком состоянии вещество - наночастицы перфторэмульсии (10~8 м) будут обладать особыми свойствами, так как это состояние является особым промежуточным между молекулярными соединениями и ультрадисперсным (коллоидным) состоянием вещества. По структурным признакам область размеров частиц в диапазоне от 10 до 30 нм (10"8 м) является уже переходной.
В составах для медико-биологических целей на основе перфторуглеродных эмульсий используют, как правило, одновременно несколько типов перфторуглеродов. Одно из них выбирают из группы (Сs-Сю), содержащих, например, перфтордекалин (ПФД) C10F18 или перфтортрипропиламин (ПФТПА) C9F21N, или перфтороктилбромид (ПФОБ) C8F17Br, второе - из группы (C11-C12), содержащей, например, перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) C12F2зN или перфтортрибутиламин (ПФТБА) C12F27N. Данные перфторуглероды растворяют около 40 oб.% кислорода (при pθг
= 760 мм рт. ст.) и 150 - 190 oб.% углекислого газа (при рСОг = з
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 760 мм рт. ст.), вследствие чего, их начали использовать в качестве главного компонента - газоносителя, при создании синтетических кровезамещающих средств. Однако, перфторуглероды не растворимы в воде и в других жидкостях, поэтому их можно использовать только в виде эмульсий с определенным размером перфторуглеродных частиц, покрытых слоем эмульгатора (проксанола или фосфолипида). Чем меньше по размеру частица эмульсии, тем лучше, т.к. эмульсия вводится внутривенно и при крупных размерах частиц, эмульсионные составы могут вызывать эмболию (закупорку) сосудов, а также тяжелые побочные реакции на наличие крупнодисперсных частиц эмульсии. Соединения первого типа быстро (в течение месяца) выводятся из организма, но не обеспечивают достаточной стабильности их эмульсий, соединения же второго типа, напротив, придают эмульсии высокую стабильность, позволяющую хранить их без замораживания, но они в течение нескольких лет не выводятся из организма.
Известен состав эмульсий, содержащих, например, перфтордекалин (ПФД) и перфтортрипропиламин (ПФТПА), эмульгирующие агенты, например, сополимер полиоксиэтилен- пропилена (плюроник F-68, отечественный аналог - проксанол 268), фосфолипиды яичного желтка или соевые фосфолипиды и воду (авторское свидетельство СССР Ns 797546, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения....", 1981 г., Ns2). В соответствии с этим составом, концентрация перфторуглеродов составляет 24% в физиологически приемлемой водной среде. К недостаткам данного состава в указанном изобретении следует отнести то, что состав эмульсии имеет достаточно крупнодисперсные по размеру частицы и не может храниться в размороженном виде, а также
4 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) наличие тяжелых побочных реакций и не возможность стерилизоваться.
В составе другой 20% эмульсии, приготовленной для медицинских целей на основе ПФД и ПФТПА - Flιюsоl-DА 20%, японской фирмы, в качестве эмульгатора использовался проксанол и фосфолипиды яичного желтка. Однако, средний диаметр частиц в составе данной эмульсии, был также крупный, в связи с тем, что при высоких температурах в процессе эмульгирования и пастеризации происходит укрупнение частиц эмульсии. Кроме того, частицы, использованных в составе эмульсии перфторуглеродов достаточно быстро укрупняются даже при комнатной температуре (Мitsшiо T. еt аl., "Iпtаkе апd rеtепsiоп оf реrfluоrосhеmiсаl substапсе оf Fluоsоl-DА iп rеs humап", Рrосееdiпgs оf thе 5. Iпt. Sуmроs. On Охуgеп-Саrriпg Соllоidаl Вlооd Substituts, Меiпz, Маrсh, 1981, ρ.220). Данный состав эмульсии хранится только в замороженном виде, т.к. после 8-12 часов хранения при комнатной температуре происходит укрупнение частиц эмульсии и, в связи с этим, становится невозможным ее клиническое применение. Кроме этого, к недостаткам данного состава в указанном изобретении следует отнести также наличие тяжелых побочных реакций.
Известен состав перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ N° 2070033, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." в 1996г., N°34), в котором имеются перфтордекалин или перфтороктилбромид и перфторметилциклогексилпиперидин в соотношении 2/1 и концентрации от 20 до 40%. Недостаткам данного состава, являются побочные реакции, низкая концентрация перфторуглеродов в эмульсии не выше 40%.
5 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Близок к заявляемому составу состав перфторуглеродной эмульсии для медико-биологических целей (патент РФ JVs 2122404, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 1998г., JVbЗЗ), в котором имеются перфтор декалин, перфторметилциклогексилпиперидин, перфтороктилбромид, перфтортрибутиламин, эмульгируемые пpoкcaнoлoм-268. Недостаткам данного состава, являются побочные реакции, составляющие около 20% и низкая концентрация перфторуглеродов в эмульсии - не выше 40%.
Наиболее близок к заявляемому составу эмульсия на основе перфторорганических соединений для медико-биологических целей (патент РФ N° 2162692, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 10.02.2002г., Ns4), в которой имеются перфтордекалин, перфторметилциклогексилпиперидин, перфтороктилбромид, перфтортрибутиламин концентрации 1- 20%, эмульгируемые 0,4-4,8% пpoкcaнoлoм-268. К недостаткам этого состава относится низкая концентрация перфторуглеродов в эмульсии - не выше 20%, что значительно сужает области применения.
Наиболее близок к заявляемому составу эмульсия на основе перфторорганических соединений для медико- биологических целей (патент РФ Ns 2199311, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 27.02.2003г., N°6), в которой имеются перфтордекалин, перфторметилциклогексилпиперидин концентрации 1-30%, эмульгируемые 0,2-6% проксанола. К недостатком данной эмульсии относится низкая концентрация перфторуглеродов в эмульсионном составе - не выше 30%, что значительно сужает области применения.
Способы получения перфторуглеродных эмульсий.
6
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Наиболее распространенные способы получения эмульсий перфторуглеродов основаны на методах, использующих ультразвук или гомогенизацию на дезинтеграторах под высоким давлением. Для получения эмульсий в промышленных масштабах предпочтителен гомогенизационный способ, т.к. он позволяет получать эмульсии в больших количествах и с лучшими физико- химическими характеристиками, например, улучшенным по размеру распределением частиц (Jеап G. Riеss and Maurice Le Вlапс. Рrераrаtiоп оf реrfluоrо-сhеmiсаl еmulsiопs fоr biосhеmiсаl usе: рriпсiрlеs, mаtеriаls апd mеthоds. ElHs Ноrwооd Sеriеs iп Вiоmеdiсiппе, VCH5 Вlооd Substituts, Рrераrаtiоп, Рhуsiоlоgу апd Меdiсаl Аррliсаtiопs. 1991. Ch. 5, p.p. 113-115).
Известен способ получения перфторуглеродных эмульсий, содержащих, например, перфтордекалин и перфтортрипропиламин, эмульгирующие агенты, например, сополимер полиоксиэтилен-пропилена (плюроник F-68, отечественный аналог - пpoкcaнoл-268), фосфолипиды яичного желтка или соевые фосфолипиды и воду (патент СССР N° 797546, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 1981г., N°2). В соответствии с этим способом, исходную перфторуглеродную эмульсию готовят, перемешивая компоненты в физиологически приемлемой водной среде с помощью гомогенного смесителя или пропеллерной мешалки, затем эмульгируют исходную эмульсию инжектированием в гомогенизаторе высокого давления при давлении от 100 до 500 атм. и температуре до +55 градусов C0. Перфторуглеродную смесь эмульгируют через одно экструзионное устройство гомогенизатора до 12 раз (циклов эмульгации). К недостаткам данного изобретения следует отнести то, что перфторуглеродная эмульсия получается при
7
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) данном способе достаточно долго (12 циклов эмульгации) низко концентрированной (не выше 24%), не может храниться в размороженном виде и невозможность стерилизации эмульсии.
Известен способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ N° 2070033, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 1996г., JN*s34), близкий к заявляемому способу, в котором 12-кратная (12 циклов) эмульгация перфтордекалина или перфтороктилбромида с перфторметилциклогексилпиперидином, проходит в 3-х емкостях. Недостатком выше описанного способа получения перфторуглеродных эмульсий является длительное время получение 12-кратная (циклов) эмульгация, не возможность приготовления высоко концентрированных эмульсий свыше 30- 40% и невозможность стерилизации эмульсий.
Известен способ получения перфторуглеродных составов для медицинских целей (патент РФ N° 2122404, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 27.11.1998г., NsЗЗ), близкий к заявляемому способу, в котором за счет 9-кратной (9 циклов) эмульгации и струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси из нескольких перфторуглеродов получают 40% эмульсию. Недостатком выше описанного способа получения перфторуглеродных эмульсий является длительная эмульгация перфторуглеродов - 9 циклов, невозможность получения высоко концентрированной эмульсии (свыше 40%) и невозможность стерилизации эмульсий.
Наиболее близок к заявляемому способу получения эмульсий - способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей (патент РФ N° 2200544, опубл. в бюлл. "Открытия, изобретения...." 20.03.2003г., N°8), в котором за счет
8 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 9-кратной (9 циклов) эмульгации и струйно-капельного пропускания многокомпонентной смеси перфторуглеродов, состоящей из смеси нескольких перфторуглеродов, через раствор пpoкcaнoлa-268 и через одно экструзионное устройство гомогенизатора, получают 40% эмульсию. Недостатком выше описанного способа создания перфторуглеродных эмульсий является невозможность получения высоко концентрированных эмульсий (свыше 40%) из-за наличия одного экструзионного устройства гомогенизатора, длительное время эмульгации (пример, 10 литров 10 oб.% эмульсии производится за 3-4 условных часа), что связано с присутствием всего одного рабочего экструзионного устройства гомогенизатора в котором происходит образование эмульсии. Это приводит к длительному нахождению оператора в стерильном боксе и возможной разстерилизации (осеменению) эмульсии.
Раскрытие изобретения.
Первой задачей предлагаемого изобретения является создание состава многокомпонентных, высоко концентрированных, высоко стабильных перфторуглеродных эмульсий, с различными физико-химическими свойствами, с уменьшенным количеством побочных реакций, с включением физиологически приемлемых и простых электролитных растворов.
Второй задачей предлагаемого изобретения является создание способа получения много компонентных, высоко концентрированных, высоко стабильных, стерилизующихся перфторуглеродных эмульсий с наноразмерным средним диаметром частиц, а также ускорения всего процесса получения
9 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) перфторуглеродных эмульсий, что необходимо для производства перфторэмульсий в опытно-промышленных масштабах.
Третьей задачей предлагаемого изобретения является применение разработанного средства на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии в различных медико-биологических областях.
Первая поставленная задача решается тем, что в известном составе на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии для медико-биологических целей, включающем.' перфторуглероды, эмульгирующий агент и электролитный раствор, согласно изобретению, содержит:
смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C8- Сю) и/или медленно выводящихся (Cц-Ci2), как перфтордекалин (ПФД)/пepфтopмeтилциклoгeкcилпипepидин (ПФМЦП), или ПФД/перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФOБ)/ПФMЦП, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФД, или ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10, соответственно; или смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (C8-Cю) и одного медленно выводящегося (C1 I-Ci2), или одного быстро выводящегося (Сs-Сю) и двух медленно выводящихся (CiI-Ci2), как ПФОБ/ПФД/ПФМЦП, или ПФОБ/ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА, или ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10, соответственно; или смесь из четырех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (Сs-Сю) и двух медленно выводящихся (Сп-Сiг)
ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10, соответственно; смесь перфторуглеродов в эмульсии содержит от 1% (0,5 oб.%) до 100% (50 oб.%). В качестве быстро выводящихся перфторуглеродов (Сs-Сю) используются: ю
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) перфтордекалиц (ПФД) и перфтороктилбромид (ПФОБ). В качестве медленно выводящихся (Cц-Ci2) перфторуглеродов используются: перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) и перфтортрибутиламин (ПФТБА). В качестве эмульгирующего агента используется неионогенный блок-сополимер окиси этилена и пропилена - пpoкcaнoл-268 от 0,2% до 20% с молекулярной массой 6-12 тыс. Да.
Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий содержит: дисперсию частиц от 1 до 100 нанометров в количестве - 88%, от 100 до 200 нанометров - 12%, из них частиц в 200 нм не более 0,1%, при среднем размере частиц эмульсии - 30-80 нанометров.
Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий включает физиологически приемлемый электролитный раствор: NaCl, KCl, MgCl2, NaHCO3, NaH2PO4, D-глюкозу.
Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий в первом варианте содержит электролиты: NaCl - 6,0-9,0 г/л; KCl - 0,39-0,45 г/л; MgCl2 - 0,19-0,25 г/л; NaHCO3 - 0,65-0,70 г/л; NaH2PO4 - 0,20-0,60 г/л; D-глюкозы - 2,0-2,5 г/л (в готовой лекарственной форме).
Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий во втором варианте содержит упрощённый вариант электролитов: NaCl - 6,0-9,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20-0,60 г/л (в готовой лекарственной форме).
Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсии в предпочтительном третьем варианте содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - перфтордекалин (ПФД) - 130-140 г/л; медленно выводящийся перфторуглерод
11 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) - 65-70 г/л; пpoкcaнoл-268 - 40-42 г/л; электролиты: NaCl - 6,0-9,0 г/л; KCl - 0,39-0,45 г/л; MgCl2 - 0,19-0,25 г/л; NaHCO3 - 0,65-0,70 г/л; NaH2PO4 - 0,20-0,60 г/л; D-глюкозы - 2,0-2,5 г/л (в готовой лекарственной форме).
Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсии в предпочтительном четвёртом варианте содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - перфтор декалин (ПФД) - 130-140 г/л; медленно выводящийся перфторуглерод перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) - 65-70 г/л; пpoкcaнoл-268 - 40-42 г/л; упрощённый вариант электролитов: NaCl - 6,0-9,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20-0,60 г/л (в готовой лекарственной форме).
Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсии в предпочтительном пятом варианте содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - перфтордекалин (ПФД) - 65-70 г/л; медленно выводящийся перфторуглерод перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) - 32,5-35 г/л; пpoкcaнoл-268 - 20-22 г/л; электролиты: NaCl - 6,0-9,0 г/л; KCl - 0,39-0,45 г/л; MgCl2 - 0,19-0,25 г/л; NaHCO3 - 0,65-0,70 г/л; NaH2PO4 - 0,20-0,60 г/л; D-глюкозы - 2,0-2,5 г/л (в готовой лекарственной форме).
Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсии в предпочтительном шестом варианте содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - перфтордекалин (ПФД) - 65-70 г/л; медленно выводящийся перфторуглерод перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) - 32,5-35 г/л; пpoкcaнoл-268 - 20-22 г/л; упрощённый вариант электролитов:
12 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) NaCl - 6,0-9,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20-0,60 г/л (в готовой лекарственной форме).
Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии имеет в своём составе до четырёх различных перфторуглеродов с физико-химическими свойствами, меняющимися от крайне липофильных (ПФОБ) до резко выраженных липофобных (ПФТБА).
Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии имеет широкий диапазон различных физико-химических и медико-биологических свойств за счёт липофильно-липофобных свойств, входящих в состав перфторуглеродов: быстро выводящихся (ПФОБ, ПФД) и медленно выводящихся (ПФМЦП, ПФТБА), что: увеличивает эффективность и качество эмульсии; уменьшает внутримолекулярную диффузию; повышает стабильность эмульсии; улучшает эмульгацию; уменьшает токсичность эмульсии; уменьшает количество побочных реакций эмульсии; продлевает сроки хранения эмульсии; расширяет области применения.
Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии может использоваться в качестве синтетических перфторуглеродных кровезамещающих средств или средств для лечения различных заболеваний.
Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии может использоваться в качестве синтетических перфузионных средств.
Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии может использоваться в качестве синтетических рентгеноконтрастных средств.
13 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии может использоваться для наружного применения в качестве основы водорастворимых лечебных мазей или кремов для нанесения, орошения, смачивания, долго не заживляющих ран, язв, других наружных заболеваний.
Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии может использоваться для наружного применения в качестве основы косметических водорастворимых мазей или кремов для ухода за кожей.
Предлагаемый состав на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии имеет концентрацию перфторуглеродов в 2,5 раза выше, чем у составов - аналогов, что значительно увеличивает кислородную ёмкость получаемых эмульсий.
Таким образом, все представленные положительные факторы способствует более эффективному и безопасному использованию предлагаемых перфторуглеродных газопереносящих эмульсионных составов в медицине и биологии, расширяют области их применения.
Вторая поставленная задача решается тем, что в известном способе получения перфторуглеродных газопереносящих эмульсий, включающем, получение эмульсии смешиванием суммарного количества перфторуглеродов с эмульгирующим агентом, многократную гомогенизацию полученной смеси на гомогенизаторе высокого давления, согласно изобретению, весь процесс приготовления эмульсии проводят: струйным пропусканием смеси перфторуглеродов через водный раствор эмульгирующего агента до получения требуемого соотношения компонентов по меньшей мере, в двух экструзионных устройствах гомогенизатора высокого давления,
14 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) пропуская эмульсию последовательно через основное и дополнительное экструзионное устройство гомогенизатора до 4-5 раз, пропуская эмульсию через буферную ёмкость, расположенную между двумя экструзионными устройствами гомогенизатора и предназначенную для выравнивания давления между устройствами, пропуская эмульсию через основное экструзионное устройство, повышают давление гомогенизации в 2-3 раза по сравнению с давлением в дополнительном экструзионном устройстве, пропуская эмульсию через буферную и основную ёмкость, осуществляют подачу углекислого газа. Для получения эмульсий используется давление в обоих экструзионных устройствах от 120 до 1500 кг/см2 и смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (Сs-Сю) и/или медленно выводящихся (Cц-Ci2), как перфтордекалин
(ПФД)/пepфтopмeтилциклoгeкcилпипepидин (ПФМЦП), или ПФД/перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФOБ)/ПФMЦП, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФД, или ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10, соответственно; или смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (Сs-Сю) и одного медленно выводящегося (Cn-Ci2), или одного быстро выводящегося (Сs-Сю) и двух медленно выводящихся (Cц-Ci2), как ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА, или ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно; или смесь из четырех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (Сs-Сю) и двух медленно выводящихся (Cц-Ci2)
ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно; в полученную эмульсию добавляют необходимое количество электролитов и подвергают лекарственную форму эмульсии фильтрации и стерилизации с
15 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) помощью динамической ультрафильтрации. После стерилизационной динамической ультрафильтрации эмульсия имеет максимальный размер частиц не более 200 нанометров при среднем размере частиц 30-80 нм.
Краткое описание рисунка
Изобретение поясняется схемой (фиг.l) процесса, предназначенного для осуществления способа получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии, на которой изображена гомогенизационная система, состоящая из:
верхней (перфторуглеродной) ёмкости 1 для смеси перфторуглеродов; трубопровода 2, соединяющего емкость 1 с нижней (основной) ёмкостью 3; трубопровода 4, соединяющего ёмкости 1 и 3 с основным экструзионным устройством гомогенизатора 5; трубопроводов 6 и 8, соединяющих основное экструзионное устройство 5 и буферную ёмкость 7 и дополнительное экструзионное устройство 9; трубопровода 10, соединяющего основную ёмкость 3; трубопровода 11, соединяющего системы фильтрации 12 и стерилизации 13; трубопровода 14, соединяющего расфасовочную ёмкость 15.
Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии осуществляется следующим образом:
для получения предэмульсии (микронных размеров), смесь перфторуглеродов поступает струйно из верхней
(перфторуглеродной) ёмкости 1 по трубопроводу 2 в нижнюю (основную) ёмкость 3 с эмульгирующим агентом - проксанолом- 268 и через трубопровод 4 предэмульсия поступает в основное экструзионное устройство 5 гомогенизатора высокого давления, где устанавливается высокое «yдapнoe» давлении от 360 до 1500 кг/см2. Затем предэмульсия из основного экструзионного
16 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) устройства 5, поступает через трубопровод б в буферную ёмкость 7, выравнивающую давление между экструзионными устройствами, из емкости 7 через трубопровод 8 эмульсия поступает в дополнительное экструзионное устройство 9 гомогенизатора высокого давления, в котором установлено давление гомогенизации в 2-3 раза ниже чем в основном экструзионном устройстве. Из дополнительного экструзионного устройства предэмульсия поступает через трубопровод 10 в основную ёмкость 3. Первый цикл получения предэмульсии замкнулся: предэмульсия вместо одной гомогенизационной обработки («paздpoблeния» до наноразмеров) в основном экструзионном устройстве получила дополнительную (вторую) равноценную обработку («paздpoблeниe») в дополнительном экструзионном устройстве, что сокращает время приготовления наноразмерной эмульсии. После второго цикла эмульгации, полностью аналогичного первому циклу, начинается третий цикл эмульгации и т.д. до 5 циклов. В течение всего процесса получения наноэмульсии осуществляют поддув углекислого газа в ёмкости и поддержание температуры от +15 C0 до +60 C0 в обоих экструзионных устройствах. После получения наноразмерной перфторуглеродной эмульсии её смешивают в основной ёмкости 3 с электролитами для получения готовой лекарственной формы. Затем лекформа эмульсии поступает в фильтрационную 12 и стерилизационную камеры 13, для фильтрации и стерилизации, с последующим поступлением готовой лекарственной формы эмульсии в ёмкость 15 для розлива во флаконы.
Предложенный способ получения перфторуглеродных газопереносящих эмульсий, позволяет создавать
17 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) многокомпонентные эмульсии, что улучшает физико-химические и медико-биологические свойства, увеличивает эффективность эмульсии.
Предложенный способ получения перфторуглеродных газопереносящих эмульсий, позволяет создавать высоко концентрированные эмульсии, что увеличивает области применения и количество выпускаемой лекарственной формы.
Предложенный способ получения перфторуглеродных газопереносящих эмульсий, позволяет создавать высоко стабильные эмульсии, что увеличивает качество и уровень безопасного применения.
Предложенный способ получения перфторуглеродных газопереносящих эмульсий, позволяет создавать стерилизующиеся эмульсии, что увеличивает качество и уровень безопасного применения.
Предложенный способ получения перфторуглеродных газопереносящих эмульсий, позволяет создавать наноразмерные эмульсии 30-80 нанометров, что увеличивает качество и эффективность применения, уменьшает количество побочных реакций.
Предложенный способ создания перфторуглеродных газопереносящих эмульсий, позволяет сократить время получения эмульсии в ~ 2 раза за счёт уменьшения циклов эмульгации в сравнении со способами-аналогами с 9-12 до 4-5, что увеличивает количество выпускаемой лекарственной формы эмульсии и повышает уровень качества и безопасности применения эмульсии.
18 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) В предложенном способе получения перфторуглеродных газопереносящих эмульсий, кроме выше перечисленных факторов, имеется другое важное преимущество: в заявляемом способе оператор, готовящий эмульсию, находится в стерильном боксе в два раза меньше, чем в способе-аналоге. Длительное пребывание в боксе может негативно сказаться на действиях оператора, и последующих его ошибках при технологических операциях. Кроме этого, происходит экономия, как человеческих, так и энерго -сырьевых ресурсов.
Разработанный способ может уверенно применяться не только в лабораторных условиях, но и в промышленном производстве перфторуглеродных газопереносящих эмульсий для получения промышленных партий синтетических перфторуглеродных кровезамещающих препаратов и других лечебных средств.
Подробное описание изобретения.
Получение состава.
Пример 1. Получение состава 1% (0,5 oб.%) эмульсии перфторуглеродов ПФД/ПФМЦП.
Состав на основе перфторуглеродной смеси ПФДШФМЦП (соотношение 2:1) в количестве 20 мл, содержащий навески (жидкие) 26 г ПФД и 13 г ПФМЦП, смешивали с 80 мл водного раствора пpoкcaнoлa-268, содержащего 8 грамм сухого эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~ 2. Полученную смесь перфторуглеродов и пpoкcaнoлa-268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатор высокого давления. После этого в полученную
19 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) перфторуглеродную эмульсию добавляли упрощённый вариант электролитного раствора до нужной концентрации.
Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 1% (0,5 oб.%); ПФД - 6,5 г/л; ПФМЦП - 3,25 г/л; пpoкcaнoл-268 - 2,0 г/л; NaCl - 6,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20 г/л.
Полученный перфторуглеродный состав можно использовать в качестве кровезамещающего средства при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем и наружном применении.
Пример 2. Получение состава 20% (10 oб.%) эмульсии перфторуглеродов ПФД/ПФМЦП.
Состав на основе перфторуглеродной смеси ПФД/ПФМЦП (соотношение 2:1) в количестве 200 мл, содержащий навески (жидкие) 260 г ПФД и 130 г ПФМЦП, смешивали с 800 мл водного раствора пpoкcaнoлa-268, содержащего 80 грамм сухого эмульгатора. Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола- 268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатор высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли электролитный раствор до нужной концентрации.
Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 20% (10 oб.%); ПФД - 130 г/л; ПФМЦП - 65 г/л; пpoкcaнoл-268 - 40 г/л; NaCl - 6,0 г/л; KCl -
20 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 0,39 г/л; MgCl2 - ОД 9 г/л; NaHCO3 - 0,65 г/л; NaH2PO4 - 0,20 г/л; D-глюкозы - 2,0 г/л.
Полученный перфторуглеродный состав можно использовать в качестве кровезамещающего средства при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем и наружном применении.
Пример 3. Получение состава 30% (15 oб.%) эмульсии перфторуглеродов ПФД/ПФМЦП.
Состав на основе перфторуглеродной смеси ПФД/ПФМЦП (соотношение 2:1) в количестве 300 мл, содержащий навески (жидкие) 400 г ПФД и 200 г ПФМЦП, смешивали с 700 мл водного раствора пpoкcaнoлa-268, содержащего 120 грамм сухого эмульгатора. Полученную смесь перфторуглеродов и проксанола- 268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатор высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли упрощённый электролитный раствор до нужной концентрации.
Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 30% (15 oб.%); ПФД - 200 г/л; ПФМЦП - 100 г/л; пpoкcaнoл-268 - 60 г/л; NaCl - 6,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20 г/л.
Полученный перфторуглеродный состав можно использовать в качестве кровезамещающего средства при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем и наружном применении.
21 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Пример 4. Получение состава 80% (40 oб.%) эмульсии перфторуглеродов ПФОБ/ПФД/ПФМЦШПФТБА
Состав на основе перфторуглеродной смеси ПФОБШФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1/1/1) в количестве 400 мл, содержащий навески (жидкие) ПФОБШФД/ПФМЦП/ПФТБА составляли, соответственно, 617/61/61/61 грамма. Смесь перфторуглеродов смешивали с 600 мл водного раствора пpoкcaнoлa-268, содержащего 160 грамм сухого эмульгатора. Полученную смесь перфторуглеродов и пpoкcaнoлa-268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатор высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли электролиты до нужной концентрации.
Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1/1/1) - 80% (40 oб.%); ПФОБ - 617 г/л; ПФД - 61 г/л; ПФМЦП - 61 г/л; ПФТБА - 61 г/л; пpoкcaнoл-268 - 160 г/л; NaCl - 6,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20 г/л.
Полученный перфторуглеродный состав можно использовать в качестве рентгеноконтрастного средства при внутривенном и внутриартериальном введении, при пероральном, внутриполостном, внутреннем применении.
Пример 5. Получение состава 100% (50 oб.%) эмульсии перфторуглеродов ПФД/ПФМЦП.
Состав на основе перфторуглеродной смеси ПФД/ПФМЦП (соотношение 2:1) в количестве 500 мл, содержащий навески (жидкие) 666 г ПФД и 333 г ПФМЦП, смешивали с 500 мл водного раствора пpoкcaнoлa-268, содержащего 200 грамм сухого
22 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~ 2. Полученную смесь перфторуглеродов и пpoкcaнoлa-268 пропускали через два экструзионных устройства гомогенизатор высокого давления. После этого в полученную перфторуглеродную эмульсию добавляли электролиты до нужной концентрации.
Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 100% (50 oб.%); ПФД - 666 г/л; ПФМЦП - 333 г/л; пpoкcaнoл-268 - 200 г/л; NaCl - 6,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20 г/л.
Полученный перфторуглеродный состав можно использовать при наружном применении, как мазь или крем в медицинских и косметических целях.
Подробное описание изобретения.
Способ получения.
Пример 6. Способ получения 1% (0,5 oб.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП.
Перфторуглеродная смесь ПФД/ПФМЦП в количестве 200 мл, в соотношение ПФД/ПФМЦП 2/1, содержащей навески (жидкие) составляющие 260 г ПФД и 130 г ПФМЦП, смешивали с 800 мл раствора пpoкcaнoлa-268, содержащего 80 грамм сухого эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~ 2.
Для получения предэмульсии (микронных размеров) смесь перфторуглеродов поступает струйно из верхней
(перфторуглеродной) ёмкости 1 по трубопроводу 2 в нижнюю (основную) ёмкость 3 с эмульгирующим агентом — проксанолом- 268 и через трубопровод 4 предэмульсия поступает в основное
23 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) экструзионное устройство 5 гомогенизатора высокого давления, где устанавливается высокое «yдapнoe» давлении от 360 до 1500 кг/см2. Затем предэмульсия из основного экструзионного устройства 5, поступает через трубопровод 6 в буферную ёмкость 7, выравнивающую давление между экструзионными устройствами, из емкости 7 через трубопровод 8 эмульсия поступает в дополнительное экструзионное устройство 9 гомогенизатора высокого давления, в котором установлено давление гомогенизации в 2-3 раза ниже чем в основном экструзионном устройстве. Из дополнительного экструзионного устройства предэмульсия поступает через трубопровод 10 в основную ёмкость 3. Первый цикл получения предэмульсии замкнулся: предэмульсия вместо одной гомогенизационной обработки («paздpoблeния» до наноразмеров) в основном экструзионном устройстве получила дополнительную (вторую) равноценную обработку («paздpoблeниe») в дополнительном экструзионном устройстве, что в 2 раза сокращает время приготовления наноразмерной эмульсии. После второго цикла эмульгации, полностью аналогичного первому циклу, за исключением давления гомогенизации, начинается третий цикл эмульгации и т.д. до 5 циклов. В течение всего процесса получения наноэмульсии осуществляют поддув углекислого газа и поддержание температуры от +15 C0 до +60 C0 в ёмкостях и в обоих экструзионных устройствах. После получения наноразмерной перфторуглеродной эмульсии её смешивают в основной ёмкости 3 с электролитами для получения готовой лекарственной формы. Затем лекформа эмульсии поступает в фильтрационную 12 и стерилизационную камеры 13, для фильтрации и/или стерилизации, с последующим поступлением
24 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) готовой лекарственной формы эмульсии в ёмкость 15 для розлива во флаконы.
Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 1% (0,5 oб.%); ПФД - 6,5 г/л; ПФМЦП - 3,25 г/л; пρoкcaнoл-268 - 2,0 г/л; NaCl - 6,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20 г/л. Количество циклов эмульгации - 5, при среднем размере частиц - 60 нанометров. После 3-х кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял - 80 нм. Реактогенность эмульсии не превышала 5%.
Пример 7. Способ получения 20% (10 oб.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП.
Перфторуглеродная смесь ПФД/ПФМЦП в количестве 200 мл, в соотношение ПФД/ПФМЦП 2/1, содержащей навески (жидкие) составляющие 260 г ПФД и 130 г ПФМЦП, смешивали с 800 мл раствора пpoкcaнoлa-268, содержащего 80 грамм сухого эмульгатора. Удельная плотность перфторугдеродов ~ 2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и проксанола обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.
Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 20% (10 oб.%); ПФД - 130 г/л; ПФМЦП - 65 г/л; пpoкcaнoл-268 - 40 г/л; NaCl - 6,0 г/л; KCl - 0,39 г/л; MgCl2 - 0,19 г/л; NaHCO3 - 0,65 г/л; NaH2PO4 - 0,20 г/л; D- глюкозы - 2,0 г/л. Количество циклов эмульгации - 5, при среднем размере частиц - 60 нм. После 3-х кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер
25 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) частиц составлял — 80 нм. Реактогенность эмульсии не превышала 6%.
Пример 8. Способ получения 30% (15 oб.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП.
Перфторуглеродная смесь ПФД/ПФМЦП (соотношение 2:1) в количестве 300 мл, содержащий навески (жидкие) 400 г ПФД и 200 г ПФМЦП, смешивали с 700 мл водного раствора пpoкcaнoлa-268, содержащего 120 грамм сухого эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~ 2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и пpoкcaнoлa-268 обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.
Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 30% (15 oб.%); ПФД - 200 г/л; ПФМЦП - 100 г/л; пpoкcaнoл-268 - 60 г/л; NaCl - 6,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20 г/л. Количество циклов эмульгации - 5, при среднем размере частиц - 70 нм. После 3-х кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял - 80 нм. Реактогенность эмульсии не превышала 6%.
Пример 9. Способ получения 80% (40 oб.%) перфторуглеродной эмульсии ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА.
Перфторуглеродная смесь ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1/1/1) в количестве 400 мл, содержащий навески (жидкие) ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА составляли, соответственно, 617/61/61/61 грамма. Смесь перфторуглеродов смешивали с 600 мл водного раствора пpoкcaнoлa-268, содержащего 160 грамм сухого эмульгатора. Удельная плотность
26 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) перфторуглеродов ~ 2. После этого полученнуто смесь перфторуглеродов и пpoкcaнoлa-268 обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.
Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФОБШФД/ПФМЦП/ПФТБА (соотношение 10/1/1/1) - 80% (40 oб.%); ПФОБ - 617 г/л; ПФД - 61 г/л; ПФМЦП - 61 г/л; ПФТБА - 61 г/л; пpoкcaнoл-268 - 160 г/л; NaCl - 6,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20 г/л. Количество циклов эмульгации - 5, при среднем размере частиц - 70 нм. После 3-х кратной заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял - 80 нм.
Пример 10. Способ получения 100% (50 oб.%) перфторуглеродной эмульсии ПФД/ПФМЦП.
Перфторуглеродная смесь ПФД/ПФМЦП (соотношение 2:1) в количестве 500 мл, содержащий навески (жидкие) 666 г ПФД и 333 г ПФМЦП, смешивали с 500 мл водного раствора пpoкcaнoлa-268, содержащего 200 грамм сухого эмульгатора. Удельная плотность перфторуглеродов ~ 2. После этого полученную смесь перфторуглеродов и пpoкcaнoлa-268 обрабатывали так же, как описано в примере 1. В полученную эмульсию добавляли электролиты до требуемой концентрации.
Конечная рецептура (лекарственная форма) перфторуглеродной эмульсии имела следующий состав: ПФД/ПФМЦП (соотношение 2/1) - 100% (50 oб.%); ПФД - 666 г/л; ПФМЦП - 333 г/л; пpoкcaнoл-268 - 200 г/л; NaCl - 6,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20 г/л. Количество циклов эмульгации - 5, при среднем размере частиц - 70 нм. После 3-х кратной
27 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) заморозки/разморозки эмульсия стабильна, средний размер частиц составлял - 80 нм.
28 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Таблица 1.
Некоторые физико-химические и медико-биологические характеристики перфторуглеродных газопереносящих эмульсий
Figure imgf000030_0001
29 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)

Claims

Формула изобретения
1. Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий для медико-биологических целей (варианты), включающий: перфторуглероды, эмульгирующий агент и электролитный раствор, отличающийся тем, что содержит:
- смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (C8-CiO) и/или медленно выводящихся (Cц-Ci2), как перфтордекалин (ПФД)/пepфтopмeтилциклoгeкcилпипepидин (ПФМЦП), или ПФД/перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФOБ)/ПФMЦП, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФД, или ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10, соответственно;
- или смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (Сβ-Сю) и одного медленно выводящегося (C11-C12), или одного быстро выводящегося (C8-Cю) и двух медленно выводящихся (Cn-C12), как ПФОБ/ПФД/ПФМЦП, или ПФОБ/ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦПУПФТБА, или ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10, соответственно;
- или смесь из четырех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (Сs-Сю) и двух медленно выводящихся (Cц-Ci2) ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10, соответственно,
2. Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий по п.l, отличающийся тем, что в качестве быстро выводящихся перфторуглеродов (C8-Ci0) используются: перфтордекалин (ПФД) и перфтороктилбромид (ПФОБ).
30 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
3. Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий по п. I5 отличающийся тем, что в качестве медленно выводящихся (Сн-Сiг) перфторуглеродов используются: перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) и перфтортрибутиламин (ПФТБА).
4. Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий по п.l, отличающийся тем, что содержание перфторуглеродов в эмульсии составляет от 1% (0,5 oб.%) до 100% (50 oб.%).
5. Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий по п.l, отличающийся тем, что дисперсия частиц от 1 до 100 нанометров составляет - 88%, от 100 до 200 нанометров - 12%, из них частиц в 200 нм не более 0,1%, при среднем размере частиц эмульсии - 30-80 нанометров.
6. Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий по п.l, отличающийся тем, что в качестве эмульгирующего агента используется неионогенный блок-сополимер окиси этилена и пропилена - пpoкcaнoл-268 от 0,2% до 20% с молекулярной массой 6-12 тыс. Да.
7. Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий по п.l, отличающийся тем, что физиологически приемлемый электролитный раствор включает: NaCl, KCl, МgСlг, NаНСОз, NаНгРО.!, D-глюкозу.
8. Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий по п.1 , отличающийся тем, что в первом варианте электролитный раствор содержит: NaCl - 6,0-9,0 г/л; KCl - 0,39-0,45 г/л; MgCl2 - 0,19-0,25 г/л; NaHCO3 - 0,65-0,70 г/л; NaH2PO4 - 0,20-0,60 г/л; D- глюкозы - 2,0-2,5 г/л (в готовой лекарственной форме).
31 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
9. Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсий по п.l, отличающийся тем, что во втором варианте электролитный раствор содержит: NaCl - 6,0-9,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20-0,60 г/л (в готовой лекарственной форме).
10. Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсии по п.l, отличающийся тем, что в предпочтительном третьем варианте содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - перфтордекалин (ПФД) - 130-140 г/л; медленно выводящийся перфторуглерод - перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) - 65-70 г/л; пpoкcaнoл-268 - 40-42 г/л; электролитный раствор: NaCl - 6,0-9,0 г/л; KCl - 0,39-0,45 г/л; MgCl2 - 0,19-0,25 г/л; NaHCO3 - 0,65-0,70 г/л; NaH2PO4 - 0,20-0,60 г/л; D-глюкозы - 2,0-2,5 г/л (в готовой лекарственной форме).
11. Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсии по п.l, отличающийся тем, что в предпочтительном пятом варианте содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - перфтордекалин (ПФД) - 130-140 г/л, медленно выводящийся перфторуглерод - перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) - 65-70 г/л, пρoкcaнoл-268 - 40-42 г/л, электролитный раствор: NaCl - 6,0-9,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20-0,60 г/л (в готовой лекарственной форме).
12. Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсии по п.l, отличающийся тем, что в предпочтительном четвёртом варианте содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - перфтордекалин (ПФД) - 65-70 г/л; медленно выводящийся перфторуглерод - перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) - 32,5-35 г/л; пρoкcaнoл-268 - 20-22 г/л; электролитный раствор: NaCl - 6,0-9,0 г/л; KCl - 0,39-0,45 г/л; MgCl2 - 0,19-0,25
32 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) г/л; NaHCO3 - 0,65-0,70 г/л; NaH2PO4 - 0,20-0,60 г/л; D-глюкозы - 2,0-2,5 г/л (в готовой лекарственной форме).
13. Состав перфторуглеродной газопереносящей эмульсии по п.l, отличающийся тем, что в предпочтительном шестом варианте содержит: быстро выводящийся перфторуглерод - перфтордекалин (ПФД) - 65-70 г/л, медленно выводящийся перфторуглерод - перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) - 32,5-35 г/л, пρoкcaнoл-268 - 20-22 г/л, электролитный раствор: NaCl - 6,0-9,0 г/л; NaH2PO4 - 0,20-0,60 г/л (в готовой лекарственной форме).
14. Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии для медико-биологических целей, включающий: получение эмульсии смешиванием суммарного количества перфторуглеродов с эмульгирующим агентом, многократную гомогенизацию полученной смеси на гомогенизаторе высокого давления, отличающийся тем, что весь процесс приготовления эмульсии проводят: по меньшей мере, в двух экструзионных устройствах высокого давления, пропуская эмульсию последовательно через основное и дополнительное экструзионное устройства, пропуская эмульсию через буферную ёмкость, расположенную между двумя экструзионными устройствами и предназначенную для выравнивания давления между устройствами, пропуская эмульсию через основное экструзионное устройство, повышают давление гомогенизации в 2-3 раза по сравнению с давлением в дополнительном экструзионном устройстве, пропуская эмульсию через буферную ёмкость, осуществляют подачу углекислого газа;
зз
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
15. Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии по п.14, отличающийся тем, что получают эмульсию струйным пропусканием смеси перфторуглеродов через водный раствор эмульгирующего агента до получения требуемого соотношения компонентов;
16. Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии по п.14, отличающийся тем, что получают эмульсию под давлением в обоих экструзионных устройствах от 120 до 1500 кг/см2;
17. Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии по п.14, отличающийся тем, что пропускают эмульсию последовательно через основное и дополнительное экструзионные устройства до 4-5 раз;
18. Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии по п.14, отличающийся тем, что для получения эмульсий используется смесь из двух перфторуглеродов: быстро выводящихся (Сs-Сю) и/или медленно выводящихся (Сц-Сiг), как перфтордекалин (ПФД)/пepфтopмeтилциклoгeкcилпипepидин (ПФМЦП), или ПФД/перфтортрибутиламин (ПФТБА), или перфтороктилбромид (ПФOБ)/ПФMЦП, или ПФОБ/ПФТБА, или ПФОБ/ПФД, или ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1 до 10/10, соответственно;
19. Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии по п.14, отличающийся тем, что для получения эмульсий берётся смесь из трех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (Сs-Сю) и одного медленно выводящегося (Cn-Cn), или одного быстро выводящегося (Сs-Сю) и двух медленно выводящихся (Сц-Сiг), как ПФОБ/ПФД/ПФМЦП или ПФОБ/ПФД/ПФТБА, или ПФОБ/ПФМЦП/ПФТБА, или
34 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) ПФД/ПФМЦШПФТБА в соотношении от 1/1/1 до 10/10/10 соответственно;
20. Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии по п.14, отличающийся тем, что для получения эмульсий берётся смесь из четырех перфторуглеродов: двух быстро выводящихся (C8-Ci0) и двух медленно выводящихся (Сц- C12) ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА в соотношении от 1/1/1/1 до 10/10/10/10 соответственно;
21. Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии по п.14, отличающийся тем, что в полученную эмульсию добавляют необходимое количество электролитов и подвергают лекарственную форму эмульсии фильтрации и стерилизации с помощью динамической ультрафильтрации.
22. Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии по п.14, отличающийся тем, что лекарственная форма эмульсии стерилизуется динамической ультрафильтрации.
23. Способ получения перфторуглеродной газопереносящей эмульсии по п.14, отличающийся тем, что лекарственная форма эмульсии после стерилизации динамической ультрафильтрации имеет максимальный размер частиц не более 200 нм при среднем.
24. Средство - на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии, отличающееся тем, что предназначено для внутривенного, внутриартериального, перорального, внутриполостного применения и перед употреблением может разводиться от 1,2 до 50 раз любым совместимым с эмульсией раствором или составом.
25. Средство - на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии, отличающееся тем, что предназначено для наружного использования в качестве лечебной мази или крема для ран, язв, других наружных заболеваний,
35 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) перед употреблением может разводиться от 1,2 до 50 раз любым совместимым с эмульсией противовирусным, противобактериальным, противогрибковым раствором или коллоидным серебром, или иным составом.
26. Средство - на основе перфторуглеродной газопереносящей эмульсии, отличающееся тем, что предназначено для косметических целей в качестве мази или крема для ухода за кожей, перед употреблением может разводиться от 1,2 до 50 раз любым совместимым с эмульсией косметическим или иным раствором или составом.
36 ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
PCT/RU2006/000113 2006-03-14 2006-03-14 Émulsion perfluorocarbonée de transfert de gaz destinée à une utilisation médicale et biologique : composition, procédé de production et agent curatif (variantes) Ceased WO2007105978A1 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2006/000113 WO2007105978A1 (fr) 2006-03-14 2006-03-14 Émulsion perfluorocarbonée de transfert de gaz destinée à une utilisation médicale et biologique : composition, procédé de production et agent curatif (variantes)
EP06799621A EP2005948A2 (en) 2006-03-14 2006-03-14 Perfluorocarbon gas transferring emulsion for medico-biological use, the composition and the production method thereof a medicinal agent
MX2008011745A MX2008011745A (es) 2006-03-14 2006-03-14 Emulsión de transferencia de gas de perfluorocarburo para fines médicos y biológicos: composición, método para obtener los mismos y un medicamento.
CNA2006800545863A CN101437502A (zh) 2006-03-14 2006-03-14 用于医药和生物学目的的全氟化碳气体传递乳状液：组合物、获得其的方法和药物
BRPI0621506-8A BRPI0621506A2 (pt) 2006-03-14 2006-03-14 emulsão de transferência de gás de perfluorocarbono para finalidades médicas e biológicas: composição, método para obtenção deste e medicamento
EA200801973A EA200801973A1 (ru) 2006-03-14 2006-03-14 Перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических целей, способ ее получения и средство для лечения (варианты)
AP2008004645A AP2008004645A0 (en) 2006-03-14 2006-03-14 Perfluorocarbon gas transferring emulsion for medico-biological use, the composition and the production method thereof a medicinal agent
NO20084216A NO20084216L (no) 2006-03-14 2008-10-08 Perfluorkarbongass overforende emulsjon for medisinsk siologisk anvendelse i sammensetningen og fremstillingsmetoden derav og medisinske midler (varianter)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2006/000113 WO2007105978A1 (fr) 2006-03-14 2006-03-14 Émulsion perfluorocarbonée de transfert de gaz destinée à une utilisation médicale et biologique : composition, procédé de production et agent curatif (variantes)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007105978A1 true WO2007105978A1 (fr) 2007-09-20

Family

ID=38509729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2006/000113 Ceased WO2007105978A1 (fr) 2006-03-14 2006-03-14 Émulsion perfluorocarbonée de transfert de gaz destinée à une utilisation médicale et biologique : composition, procédé de production et agent curatif (variantes)

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP2005948A2 (ru)
CN (1) CN101437502A (ru)
AP (1) AP2008004645A0 (ru)
BR (1) BRPI0621506A2 (ru)
EA (1) EA200801973A1 (ru)
MX (1) MX2008011745A (ru)
NO (1) NO20084216L (ru)
WO (1) WO2007105978A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8404752B2 (en) 2008-07-18 2013-03-26 Oxygen Biotherapeutics, Inc. Method of treating traumatic brain injury
CN109745880A (zh) * 2019-02-11 2019-05-14 山西省计量科学研究院 微量气体转移装置及方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112495316B (zh) * 2020-10-20 2021-11-19 大连理工大学 一种基于亚稳态乳液制备微纳米凝胶微球的方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU797546A3 (ru) 1976-02-03 1981-01-15 Дзе Грин Кросс Корпорейшн (Фирма) Способ получени эмульсии, способнойпЕРЕНОСиТь КиСлОРОд
EP0231070A2 (en) * 1986-01-14 1987-08-05 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon blood substitutes
RU2070033C1 (ru) 1994-11-28 1996-12-10 Воробьев Сергей Иванович Способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей
RU2122404C1 (ru) 1997-12-16 1998-11-27 Воробьев Сергей Иванович Способ получения эмульсии на основе перфторорганических соединений для медико-биологических целей
RU2162692C1 (ru) * 1999-06-24 2001-02-10 Воробьев Сергей Иванович Состав на основе эмульсии перфторорганических соединений для медико-биологических целей
RU2199311C2 (ru) 2001-04-26 2003-02-27 Воробьев Сергей Иванович Состав перфторуглеродного кровезаменителя на основе эмульсии перфторорганических соединений для медико-биологических целей
RU2200544C1 (ru) 2001-06-29 2003-03-20 Воробьев Сергей Иванович Способ получения стерильных перфторуглеродных эмульсий для искусственных перфторуглеродных кровезаменителей
RU2200582C2 (ru) * 2001-04-02 2003-03-20 Воробьев Сергей Иванович Способ стерилизации перфторуглеродных кровезаменителей и различных сред на основе перфторуглеродных эмульсий

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU797546A3 (ru) 1976-02-03 1981-01-15 Дзе Грин Кросс Корпорейшн (Фирма) Способ получени эмульсии, способнойпЕРЕНОСиТь КиСлОРОд
EP0231070A2 (en) * 1986-01-14 1987-08-05 Alliance Pharmaceutical Corp. Fluorocarbon blood substitutes
RU2070033C1 (ru) 1994-11-28 1996-12-10 Воробьев Сергей Иванович Способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей
RU2122404C1 (ru) 1997-12-16 1998-11-27 Воробьев Сергей Иванович Способ получения эмульсии на основе перфторорганических соединений для медико-биологических целей
RU2162692C1 (ru) * 1999-06-24 2001-02-10 Воробьев Сергей Иванович Состав на основе эмульсии перфторорганических соединений для медико-биологических целей
RU2200582C2 (ru) * 2001-04-02 2003-03-20 Воробьев Сергей Иванович Способ стерилизации перфторуглеродных кровезаменителей и различных сред на основе перфторуглеродных эмульсий
RU2199311C2 (ru) 2001-04-26 2003-02-27 Воробьев Сергей Иванович Состав перфторуглеродного кровезаменителя на основе эмульсии перфторорганических соединений для медико-биологических целей
RU2200544C1 (ru) 2001-06-29 2003-03-20 Воробьев Сергей Иванович Способ получения стерильных перфторуглеродных эмульсий для искусственных перфторуглеродных кровезаменителей

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Ellis Horwood Series in Biomedicine", 1991, VCH, article "Blood Substitutes, Preparation, Physiology and Medical Applications", pages: 113 - 115

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8404752B2 (en) 2008-07-18 2013-03-26 Oxygen Biotherapeutics, Inc. Method of treating traumatic brain injury
CN109745880A (zh) * 2019-02-11 2019-05-14 山西省计量科学研究院 微量气体转移装置及方法
CN109745880B (zh) * 2019-02-11 2024-02-06 山西省计量科学研究院 微量气体转移装置及方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO20084216L (no) 2008-11-21
EP2005948A9 (en) 2009-07-01
AP2008004645A0 (en) 2008-10-31
EA200801973A1 (ru) 2009-02-27
CN101437502A (zh) 2009-05-20
BRPI0621506A2 (pt) 2011-12-13
MX2008011745A (es) 2008-11-25
EP2005948A2 (en) 2008-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1303278B (zh) 制备水不溶性物质微粒的组合物和方法
DE69734988T2 (de) Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen stoffen und verfahren zu deren herstellung
AU706236B2 (en) Stable reverse and multiple fluorocarbon emulsions
Krafft et al. The design and engineering of oxygen-delivering fluorocarbon emulsions
JP5983608B2 (ja) 溶解助剤を利用したリポソーム含有製剤およびその製造方法
CN103124592B (zh) 使用聚焦声制备用于纳米递送之纳米制剂和系统的组合物和方法
JPH03502693A (ja) 高度にフッ素化された有機化合物の改良されたエマルジョン
AU2277892A (en) Preparations comprising a fluorocarbon and a lipophilic/fluorophilic organic compound, and their uses
Yu et al. A novel approach to the preparation of injectable emulsions by a spontaneous emulsification process
US10413508B2 (en) Preparation of an oil-in-water emulsion for polymer stabilized pharmaceutical formulations
RU2070033C1 (ru) Способ получения перфторуглеродных эмульсий для медицинских целей
RU2367415C2 (ru) Перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических целей: состав, способ получения и средство для лечения (варианты)
RU2122404C1 (ru) Способ получения эмульсии на основе перфторорганических соединений для медико-биологических целей
US11857931B2 (en) Process for production of nano-microemulsion system of plant oil triglycerides
RU2200544C1 (ru) Способ получения стерильных перфторуглеродных эмульсий для искусственных перфторуглеродных кровезаменителей
EP2005948A9 (en) Perfluorocarbon gas transferring emulsion for medico-biological use, the composition and the production method thereof a medicinal agent
RU2199311C2 (ru) Состав перфторуглеродного кровезаменителя на основе эмульсии перфторорганических соединений для медико-биологических целей
JPS59130813A (ja) 癌化学療法補助剤
RU2775474C1 (ru) Газотранспортный перфторуглеродный гемокорректор и способ его получения
RU2329788C2 (ru) Перфторуглеродно-жировые эмульсии с газотранспортными и энергетическими свойствами для медицинского назначения: состав, способ получения и средство для лечения
RU2415664C2 (ru) Перфторуглеродная газопереносящая эмульсия для медико-биологических целей: способ получения кровезамещающего состава
RU2307647C2 (ru) Способ получения синтетических перфторуглеродных кровезамещающих составов и других сред на основе перфторуглеродных эмульсий
Bhattacharya et al. A conceptual review on micro bubbles
RU2518313C2 (ru) Перфторуглеродный кровезаменитель - газотранспортный заменитель донорской крови: состав и средство лечения
RU2861489C1 (ru) Способ изготовления кровозамещающей перфторуглеродной эмульсии

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007105863

Country of ref document: RU

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2008/011745

Country of ref document: MX

Ref document number: 1968/MUMNP/2008

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006799621

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200801973

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680054586.3

Country of ref document: CN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0621506

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20080915