WO2007128381A1 - Zerstäuber und verfahren zur zerstäubung von fluid - Google Patents

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WO2007128381A1
WO2007128381A1 PCT/EP2007/003322 EP2007003322W WO2007128381A1 WO 2007128381 A1 WO2007128381 A1 WO 2007128381A1 EP 2007003322 W EP2007003322 W EP 2007003322W WO 2007128381 A1 WO2007128381 A1 WO 2007128381A1
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WO
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fluid
atomizer
amino
phenyl
quinazoline
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PCT/EP2007/003322
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English (en)
French (fr)
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Georg Boeck
Michael Spallek
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A61M11/06—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes of the injector type
    • A61M11/08—Pocket atomisers of the injector type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
    • B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
    • B05B11/01—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use characterised by the means producing the flow
    • B05B11/10—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle
    • B05B11/109—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle the dispensing stroke being affected by the stored energy of a spring
    • B05B11/1091—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle the dispensing stroke being affected by the stored energy of a spring being first hold in a loaded state by locking means or the like, then released

Definitions

  • the present invention relates to a nebulizer according to the preamble of claim 1, a method according to the preamble of claim 12 and a use of the nebulizer.
  • a nebulizer in the form of an inhaler sold under the trade name "Respimat” is known, as in the basic principle in WO 91/14468 A1 and in concrete embodiment in WO 97/12687 A1 (FIGS. 6a, 6b) and in FIGS 2 of the accompanying drawings.
  • the atomizer has as a reservoir for a fluid to be atomized on an insertable container, a pressure generator with a drive spring and a nozzle through which the fluid is dispensed and atomized on.
  • the present invention has for its object to provide a nebulizer and a method and a Uses of such a nebulizer, so that in a simple manner and easy handling a particularly accurate dosage is possible, in particular a priming can be omitted.
  • a basic idea of the present invention is that each of the nozzle and possibly other conveyors of the respective atomizer purging - in comparison to each dose but very small - Vormenge of fluid preferably forcibly before each intended issue of a dose or each time the atomizer is issued.
  • intended it is clarified that, if necessary, no dose is intended to be dispensed during initial priming, the so-called dry priming, of the nebulizer, and likewise no premix is dispensed, especially if initially only air is displaced from the nebulizer delivery system becomes.
  • the issue or generation of the Vorsprays leads to several advantages.
  • Purging with the premix can further enhance the dosing accuracy of the nebulizer.
  • the air and other gases contained in the pressure generator or the like are displaced by the Vormengge or at least substantially reduced. This improves the dosing accuracy in the subsequent output.
  • premixing for example, a defined closing or otherwise assuming a specific position of a valve, in particular of the pressure generator, can be achieved, so that more defined states can be achieved during the actual use of the atomizer and metering of the fluid intended in particular for inhalation.
  • a defined fluid separation can be achieved by the Vormenge, which substantially corresponds to that in the immediately subsequent output of fluid, which in turn the dosing accuracy is further improved.
  • Rinsing the nozzle with the premix may disperse or dissolve liners, debris, debris, or microbial contaminants.
  • the term "rinsing the nozzle” preferably does not only refer to the nozzle or the nozzle system of the atomizer, but alternatively or additionally also refers to the pressure generator or other parts of the atomizer for the delivery, dispensing and atomization of fluid, such as a possibly existing filter, a pressure chamber, a valve, a suction line, a pressure line or the like.
  • the silver ions or other ions can be discharged through the premix, so that less ions are emitted during the actual use and inhaled.
  • the proposed rinsing through the Vormenge takes place in particular automatically, ie without separate actuation or triggering by the user, in particular with each tensioning of the atomizer or a spring contained in the atomizer or the like. Accordingly, results in a very simple operation. Particularly preferably, said priming can be dispensed with altogether or at least reduced.
  • the premix of fluid is emitted in particular via the nozzle as a spray and / or as drops.
  • the rinsing of the nozzle by the premix and its delivery through the nozzle irrespective of whether it is a spray or a drop, is also referred to as "pre-spray".
  • FIG. 1 shows a schematic section of a known atomizer in the untensioned state. - A -
  • Figure 2 is a schematic, rotated by 90 ° with respect to Figure 1 section of the known atomizer in the tensioned state ..;
  • Fig. 3 is a schematic section of the proposed atomizer.
  • FIG. 1 and 2 show a known atomizer 1 for atomizing a fluid 2, in particular a highly effective medicament or the like, in a schematic representation in the unstressed state (FIG. 1) and in the tensioned state (FIG. 2).
  • the atomizer 1 is designed in particular as a portable inhaler and preferably operates without propellant gas.
  • an aerosol is formed, which can be inhaled or inhaled by a user, not shown.
  • the inhalation takes place at least once a day, in particular several times a day, preferably at predetermined time intervals, depending on the disease of the patient.
  • the known atomizer 1 has a preferably usable and preferably exchangeable container 3 with the fluid 2.
  • the container 3 thus forms a reservoir for the fluid 2 to be atomized, which is accommodated in the container 3 in particular in a fluid space 4 formed by a collapsible bag.
  • the container 3 contains a sufficient amount of fluid 2 or active ingredient, for example, up to 200 metering units or.
  • a typical container 3, as disclosed in WO 96/06011 A2 takes up a volume of about 2 to 10 ml.
  • the atomizer 1 also has a pressure generator 5 for conveying and atomizing the fluid 2, in particular in each case in a predetermined or adjustable metering quantity.
  • the fluid 2 is thus in individual doses, in particular from about 5 to 30 ul, can be dispensed and atomized.
  • the pressure generator 5 has a holder 6 for the container 3, an associated, only partially shown drive spring 7, a preferably manually operable for unlocking blocking element 8, a movable conveyor element, in particular a delivery pipe 9, a check valve 10, a pressure chamber 1 1 and a nozzle 12 in the region of a mouthpiece 13.
  • the container 3 is on the holder 6, in particular latching, so fixed in the atomizer 1, that the conveying tube 9 is immersed in the container 3.
  • the holder 6 may be formed such that the container 3 can be solved and replaced.
  • the holder 6 For axial clamping of the drive spring 7, the holder 6 is moved with the container 3 and the delivery pipe 9 in the illustrations down and sucked fluid 2 from the container 3 via the check valve 10 into the pressure chamber 11 of the pressure generator 5.
  • the fluid 2 in the pressure chamber 11 is pressurized by the conveyor tube 9 is moved with its now closed check valve 10 by relaxing the drive spring 7 back up (main movement) , so works as a printing stamp.
  • This pressure drives the fluid 2 through the nozzle 12, where it is atomized into an aerosol 14, as indicated in Fig. 1.
  • An unrepresented user or patient can inhale the aerosol 14, wherein supply air can be sucked into the mouthpiece 13 via at least one supply air opening 15.
  • the atomizer 1 has an upper housing part 16 and a rotatable inner part 17 (FIG. 2) with an upper part 17a and a lower part 17b (FIG. 1), wherein on the inner part 17 a housing part 18, in particular manually operable, preferably by means of a holding element 19 detachably consolidates, in particular pinned, is.
  • a housing part 18 from the atomizer 1 is detachable.
  • the housing part 18 can be rotated relative to the housing upper part 16, wherein it entrains the inner part 17.
  • the upper part 17a rotates by corresponding engagement the holder 6, so that it is axially displaced via a in Fig. 2 only indicated gear 20 against the force of the drive spring 7 and the drive spring 7 is tensioned.
  • the container 3 When tightening the container 3 is moved axially downwards. Finally, the container 3 takes a in Fig. 2 indicated end position. In this end position, the drive spring 7 is stretched. The blocking element 8 can then lock the holder 6 and thus the conveying tube 9 and the container 3 against movement in the illustration upwards, that is, a relaxation of the drive spring 7.
  • the holder 6 are located with the conveying tube 9 and the container 3 and the drive spring 7 in the tensioned state or in the tensioned position, the blocking element 8 is not in its blocking the holder 6, transversely or radially shifted arrester
  • the sputtering process takes place.
  • the holder 6 is moved back together with the conveying tube 9 and the container 3 back into the starting position shown in Fig. 1 by the force of the drive spring 7.
  • This movement will also be referred to as the main movement H for short.
  • the valve 10 is closed and sets the delivery pipe 9 in the pressure chamber 11 located fluid 2 under pressure, so that it is discharged through the nozzle 12 and atomized.
  • the container 3 thus preferably performs a lifting movement during the clamping process or for the removal of fluid and during the atomization process.
  • the transmission 20 for tensioning the atomizer 1 or the drive spring 7 and for axially moving the holder 6 in the clamping direction preferably has sliding surfaces 21 and 22 on the housing upper part 18 in the illustrated example and / or on the holder 6, which in particular run helically and when turning the holder 6 to the upper housing part 16 to the desired axial movement of the holder 6 drove.
  • the blocking element 8 transversely, in particular radially, to the axial movement or direction in such a manner shifted in its locking position (shown in Fig. 3) that the holder 6 and thus the conveyor tube 9 and the container 3 is blocked or locked in the clamping position become.
  • the blocking element 8 is annular and radially displaced in its blocking position from the normally concentric arrangement for mounting 6, so that the holder 6 abuts the end face of a portion of the locking element 8 and is thereby blocked.
  • a button 23 or other actuator locking element 8 is actuated and thereby radially back to its concentric position, which is shown in Fig. 2, moved back, whereby the blocking of the holder 6 is released and this is the main movement in the direction of arrow H.
  • fluid 2 present in the pressure chamber 11 is then dispensed via the nozzle 12 and atomized.
  • FIG. 3 substantially corresponds to the illustration of FIG. 2.
  • FIGS. 1 and 2 apply correspondingly or additionally.
  • the proposed nebulizer 1 is designed such that prior to each dispensing and atomization of a dose of fluid 2, a certain amount of fluid 2 is dispensed. This premilling flushes the nozzle 12 or other conveying devices, components or the like of the atomizer 1, in particular the conveying tube 9, the valve 10, the pressure chamber 11, a channel leading to the nozzle 12, an optional filter in front of the nozzle 12, the Nozzle 12 or the like.
  • the rinsing with the Vormenge takes place in particular forcibly with each actuation of the atomizer 1, in particular with each tensioning of the atomizer 1, and leads to the pre-spray and the advantages already mentioned.
  • the pre-size is preferably very low, but requires a certain minimum amount to achieve the desired benefits. It is preferably at least 0.5 .mu.l, in particular 0.5 to 3 .mu.l, more preferably about 1 to 2 ul. This is very low compared to the usual dose (in particular about 15 to 20 ⁇ l), which is given to fluid 2 during each atomization process. Preferably, the amount is at least 1%, more preferably at least 2%, most preferably about 3 to 10%, of the amount of a dose of fluid 2 dispensed during a normal atomizing operation.
  • the size is at least 5 times the volume of the nozzle 12 or of a nozzle block forming the nozzle 12. This already guarantees effective rinsing of the nozzle 12.
  • the holder 6 and thus also the conveying element or conveying pipe 9 automatically lead from the over-tensioning position shown in FIG. 3, the advance into the clamping position, ie until it is blocked by the blocking element 8.
  • This advancement which preferably proceeds in the same direction as the already-mentioned main movement H during the normal sputtering operation, leads to the generation and output of the desired premix of fluid 2.
  • the forward movement is very short compared to the main movement.
  • its stroke d - ie the distance from the over-tensioning position to the tensioning position - is only about 0.2 to 1 mm, in particular about 0.4 to 0.8 mm.
  • the stroke d is adjustable or fixable for adaptation to the nozzle 12, the pressure generator 5 or the like and / or for adaptation to the respective fluid 2. By varying the stroke d, the premix volume can be varied accordingly.
  • Vormengenvolumen and pressure increase - in particular return speed of the conveyor element or conveyor tube 9 from the overvoltage position to the clamping position - and depending on the fluid 2 is an output of Vormormge as drops and / or as a spray or spray.
  • the user may, as needed, wipe or shake off the drops and any other remaining amounts of fluid 2 remaining on the nozzle 12 during normal use of the atomizer 1.
  • a stripping or picking up of the drop or of the residual amounts by a cap, not shown, for closing the mouthpiece 13, in particular by a stripping or receiving means, such as a non-woven or the like, are included in the cap.
  • the cap may be at least partially transparent, so that the user can track the output of the Vormenge. Alternatively, it is also possible that the user does not track the output of the Vormenge and especially not noticed. Namely, the output of the premixes can be made almost imperceptibly and so fast that it does not affect the normal handling and use of the atomizer 1 for dispensing and atomizing fluid 2.
  • an additional lock or delay may be provided, so that an actuation or release of the tensioned atomizer 1 - so the locking element 8 and the button 23rd in the illustrated example - only possible when the Vormengge has been spent on fluid 2 or the holder 6 and the conveyor tube 9 have reached the clamping position, so the holder 6 rests against the locking element 8.
  • the user can actuate the atomizer 1 quite normally, in particular by pressing the button 23, in order to displace the blocking element 8 from the blocking position into the position which does not block the holder 6, concentric in the illustrated embodiment.
  • the holder 6 is released and there is the normal output and atomization.
  • the delivery pipe 9 performs the main movement H, wherein in the pressure chamber 11 befindliches fluid 2 is discharged through the nozzle 12 and atomized.
  • the specifically set pre-size can be used to rinse the nozzle 12 or the entire nozzle or dispensing system, in particular linings, deposits, dirt or microbial contaminants immediately before use of the atomizer 1, ie immediately before an inhalation, disseminate or dissolve.
  • the proposed purging with the premix also reduces the risk of nozzle clogging due to deposits, contamination, crystallization or the like.
  • concentrations in particular in the nozzle area, can be avoided or at least minimized.
  • concentrations for example, an undesirable increase in an active substance or other substance - namely occur in particular in solvent-containing fluids 2, particularly strong in ethanolic or ethanol-containing fluids 2, on.
  • the prevention or reduction of concentrations in the nozzle area also contributes to a higher dosing accuracy.
  • the metering accuracy can also be improved by the fact that the Vormenge wetted parts of the pressure generator 5 or nozzle system before the actual use.
  • a particular advantage of the proposed flushing with the Vormenge is that with each operation, in particular each clamping, the atomizer 1 - especially forced - takes place and can not be influenced by the user or must.
  • the proposed purging may also be used to further improve the microbiological state of the inhaler. In particular, any resulting germs are discharged. If oligodynamic silver compounds are employed in the nebulizer 1, silver ions resulting from purging with the premix may be applied so that fewer silver ions are dispensed and inhaled.
  • the proposed flushing with the Vormengge also causes the valve 10 is brought into a defined closed position, so that in the subsequent actual actuation of the atomizer 1, the fluid 2 is immediately pressurized and discharged. Namely, the closing time of the valve 10 is reduced and stabilized. As a result, the variability of the volume delivered is reduced, so that a further improvement of the dosing accuracy can be achieved.
  • the proposed flushing before the actual fluid output can generally be used in other atomizers.
  • various constructive solutions and variants for the proposed flushing or for producing the Vormenge can be used.
  • various other constructive solutions for locking and unlocking in the clamping position are possible.
  • the drive spring 7 instead of the drive spring 7 also another spring or drive means can be used. Even with manual drive of the conveyor element in the main or output direction, the generation and output of the premeasures for rinsing can be realized.
  • the proposed atomizer 1 is preferably designed to be portable, in particular it is a mobile hand-held device.
  • the proposed solution can be used not only in the atomizers 1 described here in detail but also in other atomizers or inhalers, for example powder inhalers or so-called “metered dose inhalers”.
  • the atomizer 1 is particularly preferably designed as an inhaler, in particular for medical aerosol therapy. Alternatively, however, the atomizer 1 may also be designed for other purposes, preferably serve for the atomization of a cosmetic liquid and be designed in particular as a perfume atomizer.
  • the container 3 accordingly contains, for example, a drug formulation or a cosmetic liquid such as perfume or the like.
  • the fluid 2 is a liquid, as already mentioned, in particular an aqueous or ethanolic pharmaceutical formulation.
  • it may also be another drug formulation, a suspension or the like, or else particles or powder.
  • preferably medical fluid 2 preferred ingredients and / or formulations of the preferably medical fluid 2 are listed. As already mentioned, they may be aqueous or non-aqueous solutions, mixtures, ethanol-containing or solvent-free formulations. Particular preference is given in fluid 2:
  • W is a pharmacologically active agent and (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, HIV antihistamines, PAF- Antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • a pharmacologically active agent selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, HIV antihistamines, PAF- Antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • W is a pharmacologically active agent and (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, HIV antihistamines, PAF- Antagonists and
  • W represents a betamimetics combined with an anticholinergic, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4-
  • W represents an anticholinergic agent combined with a betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists
  • -W represents a corticosteroid combined with a PDE4 inhibitor, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists
  • W represents a PDE4 inhibitor combined with an EGFR inhibitor or LTD4 antagonist
  • W represents an EGFR inhibitor combined with a LTD4 antagonist.
  • Preferred betamimetics are compounds selected from the group consisting of albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol , Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphone terol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HO-KU-81, KUL-1248 and
  • N-adamantan-2-yl-2- (3- ⁇ 2- [2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl) -ethylamino] -propyl ⁇ -phenyl) -acetamide optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydro fumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred anticholinergic compounds are compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts, preferably the bromide salt, trospium salts the chloride salt, tolterodine.
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the aforementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate , Benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions.
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • preferred anticholinergics are selected from the salts of the formula AC-I
  • X ⁇ is a singly negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, Phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate, preferably a single negatively charged anion, more preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, particularly preferably bromide, optionally in the form of their racemates, enantiomers or hydrates.
  • anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, particularly preferably bromide, optionally in the form
  • R is either methyl or ethyl and in which X ⁇ may have the abovementioned meanings.
  • the compound of the formula AC-2 may also be present in the form of the free base AC-2-base.
  • Preferred corticosteroids are compounds selected from the group consisting of beclomethasone, betamethasone, budesonide, butixocort, ciclesonide, deflazacort, dexamethasone, etiprednol, flunisolide, fluticasone, loteprednol, mometasone, prednisolone, prednisone, rofleponide, Triamcinolone, RPR-106541, NS-126, ST-26 and
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids may be: alkali metal salts, such as sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • alkali metal salts such as sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • Preferred PDE4 inhibitors are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirilmast, arofylline, atizoram, D-4418, bay 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydro fumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro p-toluenesulfonate.
  • Preferred LTD4 antagonists here are compounds selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078 , VUF-K-8707, L-733321 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydro fumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro p-toluenesulfonate.
  • salts or derivatives whose formation the LTD4 antagonists are capable of are: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or also furoate.
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or also furoate.
  • the EGFR inhibitors used are preferably compounds selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydro fumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, Hydrobenzoate and hydro- p-toluenesulfonate.
  • Preferred dopamine agonists are compounds selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, rooxinol, ropinirole, talipexol, terguride and viozan, optionally in the form of their racemates , Enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p -toluolsulfonat.
  • Hl -Antihistaminika here are preferably compounds used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, Cexchlorpheniramin, phenamine , Doxylamine, chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclocine, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p -toluolsulfonat.
  • inhalable macromolecules may be used as disclosed in EP 1 003 478 A1 or CA 2297174 A1.
  • the compound may be derived from the group of derivatives of ergot alkaloids, triptans, CGRP inhibitors, phosphodiesterase V inhibitors, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, their solvates and / or hydrates.

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Abstract

Es werden ein Zerstäuber (1) und ein Verfahren zur Ausgabe und Zerstäubung von Fluid (2) in einzelnen Dosen durch eine Düse (12) vorgeschlagen. Zur Verbesserung der Dosiergenauigkeit wird eine die Düse (12) spülende Vormenge an Fluid (2) vor jeder Ausgabe einer Dosis ausgegeben.

Description

Zerstäuber und Verfahren zur Zerstäubung von Fluid
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Zerstäuber gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1, ein Verfahren gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 12 sowie eine Verwendung des Zerstäubers.
Bekannt ist ein unter dem Handelsnamen "Respimat" angebotener Zerstäuber in Form eines Inhalators, wie im Grundprinzip in der WO 91/14468 Al und in konkreter Ausgestaltung in der WO 97/12687 Al (Fig. 6a, 6b) sowie in Fig. 1 und 2 der anliegenden Zeichnung dargestellt. Der Zerstäuber weist als Reservoir für ein zu zerstäubendes Fluid einen einsetzbaren Behälter, einen Druckerzeuger mit einer Antriebsfeder sowie eine Düse, über die das Fluid ausgegeben und zerstäubt wird, auf.
Nach dem erstmaligen Einsetzen des Behälters oder längerem Nichtgebrauch kann Luft im Druckerzeuger bzw. Düsensystem dazu führen, daß bei der nächsten Ausgabe und Zerstäubung von Fluid die Dosiergenauigkeit nachteilig beeinflußt wird. Dies ist bei der darauf folgenden Ausgabe und Zerstäubung nicht mehr der Fall, da eventuell vorhandene Luft durch Fluid verdrängt wurde. Vor dem erstmaligem Gebrauch des Zerstäubers und nach längerem Nichtgebrauch des Zerstäubers wird daher empfohlen, vor der eigentlichen Benutzung des Zerstäubers zunächst mindestens einmal eine Fluidausgabe ohne Inhalation durchzuführen. Diese Vorabbetätigung wird auch als "Primen" bezeichnet. Das Primen führt zu einem erhöhten Fluidverbrauch und er- fordert besondere Aufmerksamkeit des Benutzers.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Zerstäuber und ein Verfahren sowie eine Vewendung eines derartigen Zerstäubers anzugeben, so daß auf einfache Weise und bei einfacher Handhabung eine besonders ge- naue Dosierung ermöglicht wird, insbesondere ein Primen entfallen kann.
Die obige Aufgabe wird durch einen Zerstäuber gemäß Anspruch 1 oder ein Verfahren gemäß Anspruch 12 oder eine Verwendung gemäß Anspruch 20 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Unteransprüche. Eine grundlegende Idee der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß jeweils eine die Düse und ggf. sonstige Fördereinrichtungen des jeweiligen Zerstäubers spülende - im Vergleich zu jeder Dosis jedoch sehr geringe - Vormenge an Fluid vorzugsweise zwangsweise vor jeder bestimmungsgemäßen Ausgabe einer Dosis oder bei jedem Spannen des Zerstäubers ausgegeben wird. Durch den Begriff "bestimmungsgemäß" wird klargestellt, daß gegebenenfalls bei dem erstmaligen Primen, dem sogenannten Trockenprimen, des Zerstäubers keine Ausgabe einer Dosis beabsichtigt ist bzw. erfolgt und dabei ebenfalls keine Vormenge ausgegeben wird, insbesondere wenn anfänglich nur Luft aus dem Fördersystem des Zerstäubers verdrängt wird. Die Ausgabe bzw. Erzeugung des Vorsprays fuhrt zu mehreren Vorteilen.
Das Spülen mit der Vormenge kann die Dosiergenauigkeit des Zerstäubers weiter verbessern.
Die in dem Druckerzeuger oder dergleichen enthaltene Luft und sonstige Gase werden durch die Vormenge verdrängt oder zumindest wesentlich reduziert. Dies verbessert die Dosiergenauigkeit bei der nachfolgenden Ausgabe.
Durch die Vormenge kann beispielsweise ein definiertes Schließen oder sonstiges Einnehmen einer bestimmten Position eines Ventils insbesondere des Druckerzeugers erreicht werden, so daß definiertere Zustände bei der eigentlichen Benutzung des Zerstäubers und Dosierung des insbesondere für die Inhalation vorgesehenen Fluids erreichbar sind.
Weiter kann an der Düse ein definierter Fluidabriß durch die Vormenge erreicht werden, der im wesentlichen demjenigen bei der unmittelbar nachfolgenden Ausgabe von Fluid entspricht, wodurch wiederum die Dosiergenauigkeit weiter verbessert wird.
Das Spülen der Düse durch die Vormenge kann Verlegungen, Ablagerungen, Verschmutzungen oder mikrobielle Verunreinigungen austragen bzw. auflösen.
Auch können Konzentrationszunahmen - beispielsweise aufgrund von Verdunstung während der Nichtbenutzung - vermindert oder vermieden werden. Bei der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff "Spülen der Düse" vorzugsweise nicht nur auf die Düse oder das Düsensystem des Zerstäubers, sondern bezieht sich alternativ oder zusätzlich auch auf den Druckerzeuger oder sonstige Teile des Zerstäubers zur Förderung, Ausgabe und Zerstäubung von Fluid, wie ein eventuell vorhandener Filter, eine Druckkammer, ein Ventil, eine Ansaugleitung, eine Druckleitung oder dergleichen.
Falls oligodynamische Silberverbindungen oder andere Ionen freisetzende Verbindungen im Zerstäuber eingesetzt werden, können die Silberionen bzw. sonstigen Ionen durch die Vormenge ausgetragen werden, so daß weniger Ionen bei der eigentlichen Benutzung ausgegeben und inhaliert werden.
Das vorschlagsgemäße Spülen durch die Vormenge erfolgt insbesondere selbsttätig, also ohne separate Betätigung oder Auslösung durch den Benutzer, insbesondere bei jedem Spannen des Zerstäubers bzw. einer im Zerstäuber enthaltenen Feder oder dergleichen. Dementsprechend ergibt sich eine sehr einfache Bedienung. Besonders bevorzugt kann das genannte Primen ganz entfallen oder zumindest verringert werden.
Es wurde festgestellt, daß eine überraschend geringe Vormenge genügt, insbesondere um die vorgenannten Vorteile zu erreichen. Auch wenn die Düse bei jeder Betätigung bzw. Benutzung des Zerstäubers durch die Vormenge gespült wird, ist der Fluidverbrauch insgesamt voraussichtlich geringer, da das Primen - auch wenn es nicht vor jeder Benutzung des Zerstäubers erfolgt - jeweils zum Austrag einer vollen Dosis an Fluid führt.
Die Vormenge an Fluid wird insbesondere je nach Druck über die Düse als Sprühnebel und/oder als Tropfen ausgegeben. Nachfolgend wird das Spülen der Düse durch die Vormenge und deren Ausgabe durch die Düse - unabhän- gig davon, ob als Sprühnebel oder Tropfen - auch als "Vorspray" bezeichnet.
Weitere Vorteile, Merkmale, Eigenschaften und Aspekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen und der folgenden Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform anhand der Zeichnung. Es zeigt:
Fig. 1 einen schematischen Schnitt eines bekannten Zerstäubers im ungespannten Zustand; - A -
Fig. 2 einen schematischen, um 90° gegenüber Fig. 1 gedrehten Schnitt des bekannten Zerstäubers im gespannten Zustand;
Fig. 3 einen schematischen Schnitt des vorschlagsgemäßen Zerstäubers.
In den Figuren werden für gleiche oder ähnliche Teile dieselben Bezugszeichen verwendet, wobei entsprechende oder vergleichbare Eigenschaften und Vorteile erreicht werden, auch wenn eine wiederholte Beschreibung wegge- lassen ist.
Fig. 1 und 2 zeigen einen bekannten Zerstäuber 1 zur Zerstäubung eines Fluids 2, insbesondere eines hochwirksamen Arzneimittels oder dgl., in einer schematischen Darstellung im ungespannten Zustand (Fig. 1) und gespannten Zustand (Fig. 2). Der Zerstäuber 1 ist insbesondere als tragbarer Inhalator ausgebildet und arbeitet vorzugsweise ohne Treibgas.
Bei Zerstäubung des Fluids 2, vorzugsweise einer Flüssigkeit, insbesondere eines Arzneimittels, wird ein Aerosol gebildet, das von einem nicht dargestell- ten Benutzer eingeatmet bzw. inhaliert werden kann. Üblicherweise erfolgt das Inhalieren wenigstens einmal täglich, insbesondere mehrmals täglich, vorzugsweise in vorbestimmten Zeitabständen, in Abhängigkeit von der Erkrankung des Patienten.
Der bekannte Zerstäuber 1 weist einen vorzugsweise einsetzbaren und vorzugsweise wechselbaren Behälter 3 mit dem Fluid 2 auf. Der Behälter 3 bildet also ein Reservoir für das zu zerstäubende Fluid 2, das insbesondere in einem von einem kollabierbaren Beutel gebildeten Fluidraum 4 im Behälter 3 aufgenommen ist.
Vorzugsweise enthält der Behälter 3 eine ausreichende Menge an Fluid 2 bzw. Wirkstoff, um beispielsweise bis zu 200 Dosiereinheiten bzw-. Dosen zur Verfügung stellen zu können, also beispielsweise bis zu 200 Zerstäubungen oder Anwendungen zu ermöglichen. Ein typischer Behälter 3, wie in der WO 96/06011 A2 offenbart, nimmt ein Volumen von ca. 2 bis 10 ml auf. Der Zerstäuber 1 weist ferner einen Druckerzeuger 5 zur Förderung und Zerstäubung des Fluids 2, insbesondere jeweils in einer vorbestimmten oder einstellbaren Dosiermenge, auf. Das Fluid 2 ist also in einzelnen Dosen, insbesondere von jeweils etwa 5 bis 30 μl, ausgebbar und zerstäubbar.
Der Druckerzeuger 5 weist eine Halterung 6 für den Behälter 3, eine zugeordnete, nur teilweise dargestellte Antriebsfeder 7, ein zur Entsperrung vorzugsweise manuell betätigbares Sperrelement 8, ein bewegbares Förderelement, insbesondere ein Förderrohr 9, ein Rückschlagventil 10, eine Druckkammer 1 1 und eine Düse 12 im Bereich eines Mundstücks 13 auf. Der Behälter 3 wird über die Halterung 6, insbesondere rastend, so in dem Zerstäuber 1 fixiert, daß das Förderrohr 9 in den Behälter 3 eintaucht. Die Halterung 6 kann dabei derart ausgebildet sein, daß der Behälter 3 gelöst und ausgetauscht werden kann.
Zum axialen Spannen der Antriebsfeder 7 wird die Halterung 6 mit dem Behälter 3 und dem Förderrohr 9 bei den Darstellungen nach unten bewegt und Fluid 2 aus dem Behälter 3 über das Rückschlagventil 10 in die Druckkammer 11 des Druckerzeugers 5 gesaugt.
Beim anschließenden Entspannen nach Betätigung des Sperrelements 8 zur Freigabe der Halterung 6 wird das Fluid 2 in der Druckkammer 11 unter Druck gesetzt, indem das Förderrohr 9 mit seinem nun geschlossenen Rückschlagventil 10 durch Entspannen der Antriebsfeder 7 wieder nach oben be- wegt wird (Hauptbewegung), also als Druckstempel arbeitet. Dieser Druck treibt das Fluid 2 durch die Düse 12 aus, wobei es in ein Aerosol 14 zerstäubt wird, wie in Fig. 1 angedeutet.
Ein nicht dargestellter Benutzer bzw. Patient kann das Aerosol 14 inhalieren, wobei Zuluft über mindestens eine Zuluftöffnung 15 in das Mundstück 13 saugbar ist.
Der Zerstäuber 1 weist ein Gehäuseoberteil 16 und ein demgegenüber drehbares Innenteil 17 (Fig. 2) mit einem oberen Teil 17a und einem unteren Teil 17b (Fig. 1) auf, wobei an dem Innenteil 17 ein insbesondere manuell betätigbares Gehäuseteil 18 vorzugsweise mittels eines Halteelementes 19 lösbar be- festigt, insbesondere aufgesteckt, ist. Zum Einsetzen und/oder Auswechseln des Behälters 3 ist das Gehäuseteil 18 vom Zerstäuber 1 lösbar.
Das Gehäuseteil 18 kann relativ zum Gehäuseoberteil 16 gedreht werden, wo- bei es den Innenteil 17 mitnimmt. Der obere Teil 17a dreht durch entsprechenden Eingriff die Halterung 6, so daß diese über ein in Fig. 2 nur angedeutetes Getriebe 20 gegen die Kraft der Antriebsfeder 7 axial verschoben und die Antriebsfeder 7 gespannt wird.
Beim Spannen wird der Behälter 3 axial nach unten bewegt. Schließlich nimmt der Behälter 3 eine in Fig. 2 angedeutete Endlage. In dieser Endlage ist die Antriebsfeder 7 gespannt. Das Sperrelement 8 kann dann die Halterung 6 und damit das Förderrohr 9 und den Behälter 3 gegen eine Bewegung in der Darstellung nach oben, also ein Entspannen der Antriebsfeder 7 sperren. In der Darstellung gemäß Fig. 2 befinden sich die Halterung 6 mit dem Förderrohr 9 und dem Behälter 3 und die Antriebsfeder 7 in dem gespannten Zustand bzw. in der Spannposition, das Sperrelement 8 befindet sich jedoch nicht in seiner die Halterung 6 blockierenden, quer bzw. radial verschobenen Sperrtage-
Nach dem Freigeben der Halterung 6 durch das Sperrelement 8 - also ausgehend von der in Fig. 2 gezeigten Spannposition und bei der in Fig. 2 gezeigten Lage des Sperrelements 8 - erfolgt der Zerstäubungsvorgang. Hierbei wird die Halterung 6 zusammen mit dem Förderrohr 9 und dem Behälter 3 wieder in die in Fig. 1 gezeigte Ausgangsposition durch die Kraft der Antriebsfeder 7 zurückbewegt. Diese Bewegung wird nachfolgend auch kurz als Hauptbewegung H bezeichnet. Bei der Hauptbewegung ist das Ventil 10 geschlossen und setzt das Förderrohr 9 in der Druckkammer 11 befindliches Fluid 2 unter Druck, so daß dieses über die Düse 12 ausgegeben und zerstäubt wird.
Der Behälter 3 führt also vorzugsweise eine Hubbewegung während des Spannvorgangs bzw. zur Fluidentnahme und während des Zerstäubungsvorgangs aus.
Das Getriebe 20 zum Spannen des Zerstäubers 1 bzw. der Antriebsfeder 7 und zum axialen Bewegen der Halterung 6 in Spannrichtung weist beim Darstellungsbeispiel vorzugsweise Abgleitflächen 21 und 22 am Gehäuseoberteil 18 und/oder an der Halterung 6 auf, die insbesondere schraubenlinig verlaufen und beim Drehen der Halterung 6 zum Gehäuseoberteil 16 zu der gewünschten Axialbewegung der Halterung 6 fuhren.
Wenn die Halterung 6 die in Fig. 2 dargestellte Spannposition erreicht, treten die Gleitflächen 21, 22 außer Eingriff und gibt das Getriebe 20 die Halterung 6 für die entgegengesetzte Bewegung in axialer Richtung, insbesondere die Hauptbewegung, frei. Gleichzeitig wird das Sperrelement 8 quer, insbesondere radial, zur Axialbewegung bzw. -richtung derart in seine Sperrlage (in Fig. 3 gezeigt) verlagert, daß die Halterung 6 und damit auch das Förderrohr 9 und der Behälter 3 in der Spannposition blockiert bzw. gesperrt werden. Insbesondere ist das Sperrelement 8 ringförmig ausgebildet und in seiner Sperrlage aus der normalerweise konzentrischen Anordnung zur Halterung 6 radial verschoben, so daß die Halterung 6 stirnseitig an einem Abschnitt des Sperrelements 8 anliegt und dadurch blockiert ist.
Zum Auslösen des Zerstäubungsvorgangs wird das insbesondere mit einer Taste 23 oder einem sonstigen Betätigungselement versehene Sperrelement 8 betätigt und dadurch wieder radial in seine konzentrische Lage, die in Fig. 2 dargestellt ist, zurückbewegt, wodurch die Blockierung der Halterung 6 aufgehoben wird und diese die Hauptbewegung in Richtung des Pfeils H ausführen kann. Dabei wird dann in der Druckkammer 11 befindliches Fluid 2 über die Düse 12 ausgegeben und zerstäubt.
Nachfolgend werden der Aufbau und die Funktionsweise eines vorschlagsgemäßen Zerstäubers 1 anhand der schematischen, nicht maßstabsgerechten Schnittdarstellung gemäß Fig. 3 erläutert, die im wesentlichen der Darstellung gemäß Fig. 2 entspricht. Die bisherigen Ausführungen, insbesondere zu Fig. 1 und 2, gelten entsprechend bzw. ergänzend.
Der vorschlagsgemäße Zerstäuber 1 ist derart ausgebildet, daß vor jeder Ausgabe und Zerstäubung einer Dosis an Fluid 2 eine bestimmte Vormenge an Fluid 2 ausgegeben wird. Diese Vormenge spült die Düse 12 bzw. sonstige Fördereinrichtungen, -komponenten oder dergleichen des Zerstäubers 1, ins- besondere das Förderrohr 9, das Ventil 10, die Druckkammer 11, einen zur Düse 12 führenden Kanal, einen optionalen Filter vor der Düse 12, die Düse 12 oder dergleichen. Das Spülen mit der Vormenge erfolgt insbesondere zwangsweise bei jeder Betätigung des Zerstäubers 1 , insbesondere bei jedem Spannen des Zerstäubers 1, und führt zu dem Vorspray und den bereits genannten Vorteilen.
Die Vormenge ist vorzugsweise sehr gering, bedarf aber einer gewissen Mindestmenge zur Erzielung der gewünschten Vorteile. Sie beträgt vorzugsweise mindestens 0,5 μl, insbesondere 0,5 bis 3 μl, besonders bevorzugt etwa 1 bis 2 μl. Dies ist im Vergleich zu der üblichen Dosis (insbesondere etwa 15 bis 20 μl), die bei jedem Zerstäubungsvorgang an Fluid 2 ausgegeben wird, sehr ge- ring. Vorzugsweise beträgt die Vormenge mindestens 1 %, insbesondere mindestens 2 %, ganz bevorzugt etwa 3 bis 10 %, der Menge einer Dosis des Fluids 2, die während eines normalen Zerstäubungsvorgangs ausgegeben wird.
Besonders bevorzugt beträgt die Vormenge mindestens das 5-fache des Vo- lumens der Düse 12 bzw. eines die Düse 12 bildenden Düsenblocks. Dies garantiert bereits ein effektives Spülen der Düse 12.
Nachfolgend wird erläutert, wie die Vormenge und das Spülen mit der Vormenge an Fluid 2 bevorzugt realisiert werden.
Beim Spannen des Zerstäubers 1 bzw. der Antriebsfeder 7 in Spannrichtung S werden die Halterung 6 und damit das Förderelement 9 in eine in Fig. 3 dargestellte Überspannposition bewegt. In dieser Überspannposition gibt das Getriebe 20 die Halterung 6 frei, so daß dann durch die Federkraft eine entge- gengesetzte Bewegung - wie beim normalen Zerstäubungsvorgang - einsetzen kann. Die vorliegende Erfindung sieht vor, daß nun eine erste Bewegung - nachfolgend Vorbewegung genannt - in dieser Richtung H erfolgt, jedoch zunächst nur bis zum Erreichen der (normalen) Spannposition, d.h. beim Darstellungsbeispiel bis zur Anlage der Halterung 6 am sich in der Sperrlage be- findenden Sperrelement 8. Fig. 3 zeigt das Sperrelement 8 in der Sperrlage mit ausgerückter Taste 23. Fig. 2 zeigt das Sperrelement 8 in der Nicht-Sperrlage, also in der die Halterung 6 nicht blockierenden Lage mit eingerückter Taste 23 bzw. in konzentrischer Lage.
Die Halterung 6 und damit auch das Förderelement bzw. Förderrohr 9 führen selbsttätig aus der in Fig. 3 dargestellten Überspannposition die Vorbewegung in die Spannposition, also bis zur Blockierung durch das Sperrelement 8 aus. Diese Vorbewegung, die vorzugsweise in die gleiche Richtung wie die bereits angesprochene Hauptbewegung H während des normalen Zerstäubungsvorgangs verläuft, führt zur Erzeugung und Ausgabe der gewünschten Vormenge an Fluid 2.
Die Vorbewegung ist im Vergleich zur Hauptbewegung sehr kurz. Insbesondere beträgt ihr Hub d - also die Strecke von der Überspannposition in die Spannposition - nur etwa 0,2 bis 1 mm, insbesondere etwa 0,4 bis 0,8 mm.
Bedarfsweise ist der Hub d zur Anpassung an die Düse 12, den Druckerzeuger 5 oder dergleichen und/oder zur Anpassung an das jeweilige Fluid 2 einstellbar bzw. festlegbar. Durch Variation des Hubs d ist entsprechend das Vormengenvolumen variierbar.
Je nach Vormengenvolumen und Druckanstieg - insbesondere Rücklaufgeschwindigkeit des Förderelements bzw. Förderrohrs 9 von der Überspannposition in die Spannposition - und je nach Fluid 2 erfolgt eine Ausgabe der Vormenge als Tropfen und/oder als Sprühnebel bzw. Sprühstrahl. Der Benutzer kann den Tropfen und eventuell auch sonstige bei der normalen Benutzung des Zerstäubers 1 an der Düse 12 verbleibende Restmengen von Fluid 2 bedarfsweise abwischen oder abschütteln. Alternativ oder zusätzlich kann auch ein Abstreifen oder Aufnehmen des Tropfens bzw. der Restmengen durch eine nicht dargestellte Abdeckkappe zum Verschließen des Mundstücks 13, insbesondere durch ein Abstreif- oder Aufnahmemittel, wie ein Vlies oder derglei- chen, in der Abdeckkappe aufgenommen werden.
Die Abdeckkappe kann zumindest bereichsweise transparent ausgebildet sein, so daß der Benutzer die Ausgabe der Vormenge verfolgen kann. Alternativ ist es auch möglich, daß der Benutzer die Ausgabe der Vormenge nicht verfolgt und insbesondere auch nicht bemerkt. Die Ausgabe der Vormenge kann nämlich quasi unmerklich und derart schnell erfolgen, daß dies die normale Handhabung und Benutzung des Zerstäubers 1 für die Ausgabe und Zerstäubung von Fluid 2 nicht beeinträchtigt.
Gemäß einer nicht dargestellten Weiterbildung kann eine zusätzliche Sperre oder Verzögerung vorgesehen sein, so daß eine Betätigung oder Auslösung des gespannten Zerstäubers 1 - also des Sperrelements 8 bzw. der Taste 23 beim Darstellungsbeispiel - erst dann möglich ist, wenn die Vormenge an Fluid 2 ausgegeben worden ist bzw. die Halterung 6 und das Förderrohr 9 die Spannposition erreicht haben, also die Halterung 6 am Sperrelement 8 anliegt. So kann verhindert werden, daß die Vormenge zusammen mit der eigentlichen Dosis an Fluid 2 ausgegeben und zerstäubt wird, also die normale Dosis in unerwünschter Weise um die Vormenge erhöht wird.
Nachdem die Vormenge ausgegeben wurde, kann der Benutzer den Zerstäuber 1 ganz normal betätigen, insbesondere durch Drücken der Taste 23, um das Sperrelement 8 aus der Sperrlage in die die Halterung 6 nicht blockierende, beim Darstellungsbeispiel konzentrische Lage zu verlagern. Damit wird die Halterung 6 freigegeben und es erfolgt die normale Ausgabe und Zerstäubung. Aufgrund der Federkraft der Antriebsfeder 7 führt das Förderrohr 9 die Hauptbewegung H aus, wobei in der Druckkammer 11 befindliches Fluid 2 über die Düse 12 ausgegeben und zerstäubt wird.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß sich die gezielt eingestellte Vormenge zur Spülung der Düse 12 bzw. des gesamten Düsen- oder Ausgabesystems nutzen läßt, um insbesondere Verlegungen, Ablagerungen, Ver- schmutzungen oder mikrobielle Verunreinigungen unmittelbar vor einer Verwendung des Zerstäubers 1 , also unmittelbar insbesondere vor einer Inhalation, austragen bzw. auflösen zu können. Das vorschlagsgemäße Spülen mit der Vormenge verringert auch das Risiko einer Düsenverstopfung durch Ablagerungen, Verschmutzungen, Auskristallisationen oder dergleichen.
Weiter können unerwünschte Konzentrationszunahmen, insbesondere im Düsenbereich, vermieden oder zumindest minimiert werden. Derartige Aufkonzentrationen - beispielsweise eine unerwünschte Zunahme eines Wirkstoffs oder sonstigen Stoffs - treten nämlich insbesondere bei lösemittelhaltigen Fluiden 2, besonders stark bei ethanolischen oder ethanolhaltigen Fluiden 2, auf. Die Verhinderung oder Verminderung von Aufkonzentrationen im Düsenbereich trägt auch zu einer höheren Dosiergenauigkeit bei.
Die Dosiergenauigkeit kann des weiteren auch dadurch verbessert werden, daß die Vormenge Teile des Druckerzeugers 5 bzw. Düsensystems bereits vor der eigentlichen Benutzung benetzt. Ein besonderer Vorteil des vorschlagsgemäßen Spülens mit der Vormenge liegt darin, daß dies bei jeder Betätigung, insbesondere jedem Spannen, des Zerstäubers 1 - insbesondere also zwangsweise - erfolgt und nicht vom Benutzer beeinflußt werden kann oder muß.
Das vorschlagsgemäße Spülen kann auch dazu verwendet werden, den mikrobiologischen Zustand des Inhalators weiter zu verbessern. Insbesondere werden eventuell entstehende Keime ausgetragen. Falls oligodynamische Silberverbindungen im Zerstäuber 1 eingesetzt werden, können durch das Spülen mit der Vormenge entstehende Silberionen ausgebracht werden, so daß weniger Silberionen ausgegeben und inhaliert werden.
Das vorschlagsgemäße Spülen mit der Vormenge bewirkt ferner, daß das Ventil 10 in eine definierte Schließstellung gebracht wird, so daß bei der nachfolgenden eigentlichen Betätigung des Zerstäubers 1 das Fluid 2 sofort unter Druck gesetzt und austragen wird. Die Schließzeit des Ventils 10 wird nämlich verringert und stabilisiert. Hierdurch wird die Variabilität des abgegebenen Volumens verringert, kann also eine weitere Verbesserung der Dosiergenauigkeit erreicht werden.
Die vorgenannten Effekte und Vorteile lassen sich mit einer überraschend geringen bzw. kleinen Vormenge erreichen, insbesondere mit den oben genannten Volumina bzw. Verhältnissen.
Es ist anzumerken, daß das vorschlagsgemäße Spülen vor der eigentlichen Fluidausgabe generell auch bei sonstigen Zerstäubern eingesetzt werden kann. Insbesondere sind auch verschiedene konstruktive Lösungen und Varianten zum vorschlagsgemäßen Spülen bzw. zur Erzeugung der Vormenge einsetzbar. Weiter sind auch verschiedene andere konstruktive Lösungen zur Sper- rung und Entsperrung in der Spannposition möglich. Generell kann anstelle der Antriebsfeder 7 auch ein sonstiges Feder- oder Antriebsmittel eingesetzt werden. Selbst bei manuellem Antrieb des Förderelements in Haupt- bzw. Ausgaberichtung kann die Erzeugung und Ausgabe der Vormenge zum Spülen realisiert werden. Im Gegensatz zu Standgeräten oder dergleichen ist der vorschlagsgemäße Zerstäuber 1 vorzugsweise transportabel ausgebildet, insbesondere handelt es sich um ein mobiles Handgerät.
Die vorschlagsgemäße Lösung kann aber nicht nur bei den hier im einzelnen beschriebenen Zerstäubern 1 sondern auch bei sonstigen Zerstäubern oder Inhalatoren, beispielsweise Pulverinhalatoren oder sogenannten "metered dose inhalers", eingesetzt werden.
Besonders bevorzugt ist der Zerstäuber 1 als Inhalator, insbesondere zur medizinischen Aerosol-Therapie, ausgebildet. Alternativ kann der Zerstäuber 1 jedoch auch für sonstige Zwecke ausgebildet sein, vorzugsweise der Zerstäubung einer kosmetischen Flüssigkeit dienen und insbesondere als Parfümzerstäuber ausgebildet sein. Der Behälter 3 enthält entsprechend beispielsweise eine Arzneimittelformulierung oder eine kosmetische Flüssigkeit, wie Parfüm oder dgl.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Fluid 2 um eine Flüssigkeit, wie bereits erwähnt, insbesondere um eine wäßrige oder ethanolische Arzneimittelformu- lierung. Es kann sich jedoch auch um eine sonstige Arzneimittelformulierung, eine Suspension oder dgl. oder auch um Partikel oder Pulver handeln.
Nachfolgend werden bevorzugte Bestandteile und/oder Formulierungen des vorzugsweise medizinischen Fluids 2 aufgeführt. Wie bereits erwähnt, kann es sich um wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Mischungen, ethanolhaltige oder lösungsmittelfreie Formulierungen handeln. Besonders bevorzugt sind im Fluid 2 enthalten:
Die unten genannten Verbindungen können allein oder in Kombination zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin- Agonisten, Hl -Antihistaminika, PAF- Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W kombiniert werden und zur Anwendung in der er- findungsgemäßen Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären:
- W stellt ein Betamimetika dar, kombiniert mit einem Anticholinergika, Corticosteroide, PDE4-Inhibitore, EGFR-Hemmern oder LTD4-
Antagonisten,
- W stellt ein Anticholinergika dar, kombiniert mit einem Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten, - W stellt ein Corticosteroiden dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten
- W stellt ein PDE4-Inhibitoren dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten
- W stellt ein EGFR-Hemmern dar, kombiniert mit einem LTD4- Antagonisten.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformo- terol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbuta- mol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Pro- caterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF- 1035, HO- KU-81, KUL- 1248 und
- 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]- hexyloxy}-butyl)-benzyl-sulfonamid
- 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH- quinolin-2-on - 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]- amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon
1 -(2-Fluor-4-hy droxyphenyl)-2-[4-( 1 -benzimidazoly l)-2-methy 1-2- butylamino]ethanol l-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(l- benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol
- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N- dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol - l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4- methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol
- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n- butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol
- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4- methoxyphenyl)-l,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol
- 5-Hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3- (4H)-on l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol
- 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-l,l-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
- 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-l, 1- dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[l ,4]oxazin-3-on
- 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)- 1 , 1 -dimethy 1- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on - 8-{2-[l,l-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-l-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
- 6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-pheny I)- 1,1 -dimethy 1- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
- 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-isopropy 1-pheny I)- 1 , 1 dimethy 1- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
- 8- {2-[2-(4-Ethy 1-pheny I)- 1 , 1 -dimethy 1-ethy lamino]- 1 -hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
- 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-l,l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}-6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on - 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H- benzo[l,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)- buttersäure
- 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-l, l-dimethyl-ethylamino]-l-hydroxy-ethyl}- 6-hydroxy-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on
1 -(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.- butylamino)ethanol
2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)- phenyl]-ethylamino}-ethyl)-benzaldehyd - N-[2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)- phenyl]-ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid
- 8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)- phenyl]-ethylamino}-ethyl)-lH-quinolin-2-on 8-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-lH- quinolin-2-on
5-[2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl}- ethylamino)- 1 -hydroxy-ethy l]-8-hydroxy- 1 H-quinolin-2-on
- [3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)- ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff - 4-(2-{6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-l-hydroxy- ethyl)-2-hydroxymethyl-phenol
- 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]- hexyloxy}-butyl)-benzylsulfonamid
- 3-(3-{7-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]- hepty loxy } -propy l)-benzy Isulfonamid
- 4-(2-{6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino}-l- hydroxy-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenol
- N-Adamantan-2-yl-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl- phenyl)-ethylamino]-propyl}-phenyl)-acetamid gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditi- onssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydro- chlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydro- methansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydro- fumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt. Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-I
Figure imgf000018_0001
worin X ~ ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p- Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC- 1-en
Figure imgf000019_0001
enthalten, worin X ~ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2
Figure imgf000019_0002
worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X ~ die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausfuhrungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.
Figure imgf000020_0001
Weiterhin genannte Verbindungen sind: - 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid
- 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid
- 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid
- 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 3,3',4.4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
- 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
- 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
- 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid - 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
- 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
- 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
- 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
- Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
- 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
- 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
- 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
- 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid
- 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 5 - 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
- 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
- 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
- 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
- 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid l o - 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X" genannten Bedeutungen haben kann.
15
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexametha- son, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, 0 Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR- 106541, NS- 126, ST-26 und
- 6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-l l-hydroxy-16-methyl-3-oxo- androsta- 1 ,4-dien- 17-carbothionsäure (S)-fluoromethy lester
- 6,9-Difluor- 11 -hydroxy- 16-methy 1-3-oxo- 17-propiony loxy-androsta- 1 ,4- 5 dien- 17-carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahy dro-furan-3 S-y l)ester,
- 6α,9α-difluoro- 11 ß-hy droxy- 16α-methy 1-3-oxo- 17α-(2,2,3,3- tertamethy lcyclopropylcarbony l)oxy-androsta- 1 ,4-diene- 17ß-carbonsäure cyanomethyl ester gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und 0 gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Liri- milast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D- 4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D- 4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC- 3052, D-22888, YM-58997, Z- 15370 und
- N-(3,5-Dichloro-l-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3- cyclopropylmethoxybenzamid - (-)p-[(4αR*, 1 ObS*)-9-Ethoxy- 1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][l,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid
- (R)-(+)-l-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2- pyrrolidon
- 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-l-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon
- cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan- 1- carbonsäure]
- 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- pheny l)cyclohexan- 1 -on - cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4- difluormethoxypheny l)cy clohexan- 1 -ol]
- (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2- yliden]acetat
- (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2- yliden]acetat
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]- 1,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin - 9-Cyclopenryl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]- 1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssal- ze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydro- chlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydro- methansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydro- fumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM- 1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 und
- l-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy- 2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,
- l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yI)-(E)- etheny l)pheny l)-3-(2-( 1 -hy droxy- 1 -methy lethy l)phenyl)- propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure
- [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]- essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und ge- gebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydro- chlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydro- methansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydro- fumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4- Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydro- genphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate. AIs EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Tra- stuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{[4-(moφholin-4-yl)-l-oxo-2-buten- l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-l-oxo-2- buten-l-yl]amino}-7-cydopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2- buten-l-yl]amino}-7-cy clopropy lmethoxy-chinazolin
- 4- [(R)-( 1 -Pheny 1-ethy l)am ino] -6- { [4-(morphol in-4-y I)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljaminoj^-cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-moφholin- 4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-moφholin- 4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo- moφholin-4-y I)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino} -7-cy clopropy lmethoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-moφholin-4- yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl- amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2- buten-l-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(R)-(I -Pheny 1-ethy l)amino]-6-{ [4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)- 1 -oxo-2-buten- 1 -y ljamino } -7-cy clopropy lmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl- amino]- 1 -oxo-2-buten- 1 -y 1 } amino)-7-cy clopropy lmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl- amino]- 1 -oxo-2-buten- 1 -y 1 } amino)-7-cyclopropy lmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl- amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
5 - 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2- buten-l-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2- buten-l-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofüran-3-yloxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl- l o amino]- 1 -oxo-2-buten- 1 -y 1 } amino)-7-cy clopenty loxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl- amino)-l -oxo-2-buten- 1-yl] amino }-7-cy clopenty loxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφheny l)amino]-6- { [4-(N,N-dimethy lamino)- 1 -oxo-2- buten-l-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
15 - 4-[(3-Chlor-4-fluoφheny l)amino]-6- { [4-(N,N-dimethy lamino)- 1 -oxo-2- buten-l-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofiιran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-7-[3-(moφholin-4-yl)-propyloxy]-6- [(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin 0 - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin
- 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l- oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin
- 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2- 5 methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-njran-2-yl)chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-moφholin-4- y I)- 1 -oxo-2-buten- 1 -y l]amino}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluoφheny l)amino]-6- { [4-(moφholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- l-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluoφhenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)- amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-[(tetrahydrofliran-2-yl)methoxy]- chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- 5 l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4- yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-moφholin-4- yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin i o - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4- yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofiiran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-moφholin-4-yl)- piperidin- 1 -y l]-ethoxy } -7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(tert.-butyloxycarbonyl)- 15 piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-pheny l)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan- 1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino- cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 0 - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(morpholin-4-yl)carbonyl]- 5 piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(methoxymethyl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-pheny l)amino]-6-[ 1 -(2-acety lamino-ethy l)-piperidin-4- yloxy]-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7- hydroxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4- [(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-l-yloxy}-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-l-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4- yl)sulfonylamino]-cyclohexan-l-yloxy }-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- acetylamino-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(piperidin-l-yl)carbonyl]- piperidin-4-y loxy } -7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-aminocarbonylmethyl-piperidin- 4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4- yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
- 4- [(3 -Chlor-4-fluor-pheny l)amino]-6-(cis-4- { N- [(moφholin-4- yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4- yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazo- Hn
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino- cy clohexan- 1 -y loxy )-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4- yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4- yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-pheny l)amino]-6-[ 1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4- yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-pheny l)amino]-6-(cis-4-acety lamino-cyclohexan- 1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[l-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4- yloxy]-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-l-yl)carbonyl]- N-methyl-amino }-cy clohexan- l-yloxy)-7-methoxy-chlnazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-l- yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(moφholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-l-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl]- piperidin-4-y loxy } -7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-y loxy } -7-(2-methoxy-ethoxy )-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-pheny l)amino]-6-( 1 -methy l-piperidin-4-y loxy)-7-methoxy- chinazolin
- 4-[(3-Ethiny l-phenyl)amino]-6-( 1 -methansulfony l-piperidin-4-y loxy )-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-( 1 -isopropyloxycarbonyl-piperidin- 4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-l- yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N- methyl-aminoj-cyclohexan- 1 -yloxy }-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[l-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{ l-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy} -7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(2-methyl-moφholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(S,S)-(2-oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(2-methoxyethyl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(3-methoxypropyl-amino)- carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl- amino)-cyclohexan- 1 -y loxy]-7-methoxy-chinazolin
5 - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)- cyclohexan- 1 -y loxy]-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan- l- yloxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N- l o methy l-amino)-cyclohexan- 1 -y loxy]-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan- 1 -y loxy)-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4- yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy-
15 chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4- yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin 0 - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-cyano-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditi- 5 onssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydro- chlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydro- methansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydro- fumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat. 0 AIs Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxin- dol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroio- did, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydro- maleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Hl -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Ce- tirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Phe- niramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroio- did, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydro- maleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Außerdem können inhalierbare Makromoleküle verwendet werden, wie in EP 1 003 478 Al oder CA 2297174 Al offenbart.
Weiterhin kann die Verbindung aus der Gruppe der Derivate von Mutterkorn- alkaloiden, der Triptane, der CGRP-Hemmern, der Phosphodiesterase- V- Hemmer stammen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin. Bezugszeichenliste
1 Zerstäuber
2 Fluid
3 Behälter
4 Fluidraum
5 Druckerzeuger
6 Halterung
7 Antriebsfeder
8 Sperrelement
9 Förderrohr
10 Rückschlagventil
1 1 Druckkammer
12 Düse
13 Mundstück
14 Aerosol
15 Zuluftöffnung
16 Gehäuseoberteil
17 Innenteil
17a oberes Teil des Innenteils
17b unteres Teil des Innenteils
18 Gehäuseteil (Unterteil)
19 Halteelement
20 Getriebe
21 Gleitfläche
22 Gleitfläche
23 Taste
H Hauptbewegung
S Spannbewegung d Hub

Claims

Patentansprüche:
1. Zerstäuber (1) für ein Fluid (2), mit einem Fluidreservoir, insbesondere einem Behälter (3), und mit einer Düse (12) zur Ausgabe und Zerstäubung von Fluid (2), wobei das Fluid (2) dosiert in einzelnen Dosen ausgebbar ist, dadurch gekennzeichnet, daß der Zerstäuber (1) derart ausgebildet, daß eine die Düse (12) spülende Vormenge an Fluid (2) vor jeder bestimmungsgemäßen Ausgabe einer Dosis oder bei jedem Spannen des Zerstäubers (1) ausgegeben wird.
2. Zerstäuber nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vormenge mindestens 0,5 μl, insbesondere 0,5 μl bis 3 μl, beträgt.
3. Zerstäuber nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Vormenge mindestens 1%, vorzugsweise mindestens 2%, insbesondere etwa 3 bis 10%, der Menge einer Dosis beträgt und/oder mindestens das 5-fache des Volumens der Düse ( 12) beträgt.
4. Zerstäuber nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Zerstäuber (1) ein zur Fluidförderung bewegbares Förderelement, insbesondere ein Förderrohr (9), aufweist, das zunächst in einer Vorbewegung zur Ausgabe der Vormenge - insbesondere bis zu einer Spannposi- tion - und dann in einer Hauptbewegung zur Ausgabe der Dosis bzw. eigentlichen Ausgabe und Zerstäubung von Fluid (2) bewegbar ist.
5. Zerstäuber nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorbewegung und/oder Hauptbewegung vorzugsweise ausschließlich durch Federkraft erfolgt bzw. erfolgen.
6. Zerstäuber nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Förderelement gegen Federkraft - insbesondere mittels eines Getriebes (20) und/oder durch manuelle Betätigung des Zerstäubers (1) - in eine Überspann- position bewegbar ist, aus der das Förderelement durch die Federkraft in die Spannposition bewegbar ist.
7. Zerstäuber nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Hub (d) der Vorbewegung 0,2 bis 1 mm, insbesondere 0,4 bis 0,8 mm, beträgt.
8. Zerstäuber nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Zerstäuber (1) ein Sperrelement (8) aufweist, das in einer Sperrlage das Förderelement mittelbar oder unmittelbar in der Spannposition sperrt und insbesondere manuell aus der Sperrlage zur Freigabe des Förderelements verlagerbar ist.
9. Zerstäuber nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Zerstäuber (1) ein lösemittelhaltiges, insbesondere ethanol- haltiges Fluid (2) enthält.
10. Zerstäuber nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Zerstäuber (1) eine Inhalationsformulierung oder ein Medikament als Fluid (2) enthält, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Betamimetika, Steroiden, Phosphodiesterase IV- inhibitoren, LTD4-Antagonisten und EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP-Antagonisten, Phosphodiesterase- V-Inhibitoren, sowie Kombinationen aus solchen Wirkstoffen, z.B. Betamimetika plus Anticholinergika oder Betamimetica plus Antiallergika.
1 1. Zerstäuber nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, daß der Zerstäuber (1) als vorzugsweise tragbarer Inhalator, insbesondere zur medizinischen Aerosol-Therapie, ausgebildet ist.
12. Verfahren zur Ausgabe und Zerstäubung von Fluid (2), das dosiert in einzelnen Dosen durch eine Düse (12) ausgeben wird, dadurch gekennzeichnet, daß eine die Düse (12) spülende Vormenge an Fluid (2) vor jeder bestimmungsgemäßen Ausgabe einer Dosis oder bei jedem Spannen des Zerstäubers ( 1 ) ausgegeben wird .
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Vormenge mindestens 0,5 μl, insbesondere 0,5 μl bis 3 μl, beträgt.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Vormenge mindestens 1%, vorzugsweise mindestens 2%, insbesondere etwa 3 bis 10%, der Menge einer Dosis beträgt.
5
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß ein zur Fluidförderung bewegbares Förderelement, insbesondere ein Förderrohr (9), zunächst in einer Vorbewegung zur Ausgabe der Vormenge - insbesondere bis zu einer Spannposition - und dann in einer Hauptbewegung zur o Ausgabe der Dosis bzw. eigentlichen Ausgabe und Zerstäubung von Fluid (2) bewegt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorbewegung und/oder Hauptbewegung vorzugsweise ausschließlich durch Federkraft 5 erfolgt bzw. erfolgen.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Förderelement gegen Federkraft in eine Überspannposition und dann durch die Federkraft in die Spannposition bewegt wird. 0
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Hub (d) der Vorbewegung 0,2 bis 1 mm, insbesondere 0,4 bis 0,8 mm, beträgt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Förderelement in der Spannposition durch insbesondere manuelle Betätigung eines Sperrelements (8) freigegeben wird.
20. Verwendung eines Zerstäubers (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Ausgabe und Zerstäubung eines Arzneimittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Betamimetika, Steroiden, Phosphodiesterase IV-inhibitoren, LTD4-Antagonisten und EGFR-Kinase-Hemmer, Antiallergika, Derivate von Mutterkornalkaloiden, Triptane, CGRP-Antagonisten, Phosphodiesterase- V-Inhibitoren, sowie Kombinationen aus solchen Wirk- Stoffen, z.B. Betamimetika plus Anticholinergika oder Betamimetica plus Antiallergika.
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