WO2007132785A1

WO2007132785A1 - 臓器癒着防止剤およびそれを用いた癒着防止方法

Info

Publication number: WO2007132785A1
Application number: PCT/JP2007/059770
Authority: WO
Inventors: Yotaro Izumi; Masafumi Kawamura; Koichi Kobayashi; Takeshi Endo; Atsushi Nagai; Makoto Shichinohe
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd; Keio University
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd; Keio University
Priority date: 2006-05-16
Filing date: 2007-05-11
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2008-11-16
Also published as: EP2025354A1; US20090099263A1; KR20090018115A; EP2025354A4; CN101472625A; CA2652322A1; JPWO2007132785A1; AU2007250830A1

Abstract

　γ－ポリグルタミン酸化学架橋体を有効成分として含む臓器癒着防止剤、および前記臓器癒着防止剤を、手術後癒着を防止したい局所臓器表面に、および場合によってその周辺に、接触または付着させることを特徴とする臓器癒着防止方法が開示されている。本発明によれば、臓器表面の癒着を効果的に防止することができ、体内で吸収されて安全性が高く、かつ製造が容易で実用性の高い臓器癒着防止剤およびそれを用いた臓器の癒着防止方法が提供される。

Description

明細書

ϋ器癒着防止剤およびそれを用いた癒着防止方法

関連出願

[0001] 本出願は、 2006年 5月 16日に出願された日本国特許出願 2006— 136991号の優先権を主張するものであり、この日本出願の明細書は引用することにより本願の開示の一部とされる。

発明の背景

[0002] 枝術分野

本発明は、臓器癒着防止剤およびそれを用いた癒着防止方法に関し、さらに詳しくは、臓器表面の癒着を効果的に防止することができ、体内で吸収されて安全性が高ぐかつ製造が容易な臓器癒着防止剤、およびそれを用いた癒着防止方法に関する。

[0003] 背景枝術

臓器は、相対抗する面で接触している場合であっても、一般的には自由に移動離開しうる状態にある。しかし、手術やその他何らかの原因で生じる炎症により、臓器間に癒着が起こることがあり、それにより局所臓器の機能低下などの続発症をもたらすことがある。臓器癒着が生じた場合には再手術が必要となり、患者への負担が増加するため、その手術は非常に困難なものとなる。

[0004] したがって、このような臓器の癒着を防止するための癒着防止基材がこれまでに提案されている。

[0005] 癒着防止基材は、非吸収性のものと吸収性のものに大別される。非吸収性のものとしては、シリコンのシート、ゴァテックス（GoreTex :商品名）シート、ポリビュルアルコールと所定の水溶性高分子力なる混合高分子の含水ゲルのフィルム力なる臓器癒着防止用フィルム (特開平 8— 266615号公報、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）などがある。これらのシートは、障害部位に貼り付けられることにより物理的に障害部位を隔てるので、当然癒着が防止されるが、体内に吸収されな、ため、人工物が体内に残ってしまう問題がある。 [0006] また、貼り付けられた非吸収シートやフィルム自体が臓器と癒着し、機能障害をもたらすこともある。この場合、例え再度手術を行なったとしても癒着したシート等を除去できないことになつてしまう。

[0007] そこで、体内に吸収され、安全性の高い吸収性の基材の開発が進められている。

[0008] 吸収性の基材としては、ゼラチン、フイブリン糊、ヒアルロン酸およびその塩、またはセルロースの他、ポリ（γ—グルタミン酸）塩のカルボキシァ-オンにキトサンなどが水素結合してなるポリ（ γ グルタミン酸)塩複合体からなる癒着防止材 (特開平 11 2 76572号公報、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）、生体内で利用される高分子にトリアリルイソシァヌレートなどの多官能トリァジン化合物を含有させた放射線滅菌可能な医用材料 (特開 2003— 695号公報、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）等が提案されている

[0009] さらに、ポリ（ γ グルタミン酸)を単独の高分子として架橋して得られるポリ（ γ—グルタミン酸)架橋体としては、 y線〖こよるポリ（ γ グルタミン酸)放射線架橋体 (特開平 6— 322358号公報、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）、化学反応により得られるポリ（ γ グルタミン酸)の高分子ゲル (特開平 6 — 256220号公報、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）、ポリ（ γ—グルタミン酸）がポリプロピレングリコールまたはポリエチレンィミンとの化学反応によるポリ（ γ グルタミン酸)グラフトイ匕物（特開平 4— 298533号公報、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）などが提案されて!/ヽる。さら【こ、特開平 11 343339号公報および特開 2002— 128899号公報 (これら公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）にもポリ（ Ύ グルタミン酸)架橋体の開示がある。しかしながら、これらの文献には術後の癒着防止剤としての用途の開示はなされて!/、な!/、。

[0010] また、本発明者らの一部は、吸水性ポリ γ グルタミン酸架橋体を含んでなる癒着防止材の先行出願を行っている（PCTZJP2005Z021094号、この公報の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）。

発明の概要 [0011] 本発明者らは、今般、ポリ（ γ グルタミン酸）（以下、 γ ポリグルタミン酸と記載する)化学架橋体が、臓器の癒着防止に有用であることを見出した。本発明は力かる知見に基づくものである。

[0012] 従って、本発明は、臓器癒着防止剤 (材)および前記癒着防止剤を用いた癒着防止方法の提供をその目的としている。

[0013] そして、本発明の一つの態様によれば、 γ ポリグルタミン酸化学架橋体を有効成分として含んでなる、臓器癒着防止剤が提供される。

[0014] また、本発明の別の態様によれば、前記臓器癒着防止剤を、手術後癒着を防止したい局所臓器表面に、および場合によってその周辺に、接触または付着させることを特徴とする、臓器の癒着防止方法が提供される。

[0015] 本発明の一つの態様によれば、 γ—ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体の利用は、その製造が容易であり、また、周囲の水分によって容易に流されない程度の粘度を有し、また創面からの滲出液を効果的に吸収することができる点で有利である。また、 y - ポリグルタミン酸化学架橋体は、体内で吸収され、副作用の心配が無ぐ高い安全性を有する点でも有利である。さらに、本発明の一つの態様によれば、 γ ポリダルタミン酸化学架橋体は、手術後等の局所臓器表面の癒着を効果的に防止するだけでなぐ少量の出血であれば止血できるとの利点も有する。

図面の簡単な説明

[0016] [図 1]は、実施例 1における γ ポリグルタミン酸化学架橋体無処置の癒着状況を示す。

[図 2]は、実施例 1における γ ポリグルタミン酸化学架橋体の癒着防止状況を示す

発明の具体的説明

[0017] 本発明において用いられる γ ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体とは、側鎖にカルボキシル基を有する生分解性の γ—ポリグルタミン酸を、同一分子内にカルボキシル基と反応する二個以上の官能基を有する化合物 (すなわち、架橋剤）により、化学反応により架橋されてなる吸水性高分子をいう。

[0018] γ ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体は、親水性ポリマー分子である γ ポリグルタミン酸が架橋を形成してマトリックス構造を取り、その中に水分を保持する能力を持つものである。本発明の好ましい態様によれば、 γ ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体はゲル状態であることが好ましいが、架橋反応後の溶液がゲル化されない状態でも、 y—ポリグルタミン酸化学架橋体は臓器癒着防止効果を有する限り、本発明において利用可能である。 y—ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体の吸水性は、その重量の数百倍以上の水を保持できる。

[0019] 上記 γ ポリグルタミン酸が架橋を形成するとは、 γ ポリグルタミン酸に、別の γ ポリグルタミン酸が直接架橋したり、架橋剤を介して別の γ—ポリグルタミン酸が架橋したりすること等をいう。

[0020] ここで、 γ ポリグルタミン酸とは、グルタミン酸の重合体であり、 D型および L型のグルタミン酸が γ位で連結した、好ましくは分子量 20〜200万の酸性の水溶性高分子を意味する。 Ί ポリグルタミン酸は塩の形態とされていてもよぐその例としてはアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩が挙げられる。また、この γ—ポリグルタミン酸は、 D型のグルタミン酸のみ力もなるもの、または L型のグルタミン酸のみからなるものであってもよい。

[0021] y ポリグルタミン酸は納豆の粘性物質の主成分であることから、古来より食用に供されており、生物に対する安全性は確立されている。また、土壌中で生分解されることから、環境汚染の原因となる危険性もない。また、この化合物は肌の保湿性に有効であることが認められ、化粧品にも使用されている。

[0022] γ—ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体は、 γ—ポリグルタミン酸と架橋剤とを、さらに必要に応じて縮合剤の存在下、化学反応により y ポリグルタミン酸同士を架橋することにより製造することができる。反応の条件は、架橋剤や必要に応じて用いる縮合剤の量や種類に応じて適宜条件を選択して行なうことができる。

[0023] γ—ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体の製造は、具体的には、特開平 4— 298533号公報、特開平 6— 256220号公報、特開平 11— 343339号公報、および特開 2002— 128899号公報等に記載の方法に従って行うことができる。すなわち、原料である γ ポリグルタミン酸またはその塩と、同一分子内にカルボキシル基と反応し得る官能基を二個以上有する化合物 (架橋剤）とを、溶媒中で直接反応させ、あるいは架橋剤と共に縮合剤を用いて溶媒中で反応させることにより、 Ύ ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体を得ることができる。

[0024] 未架橋の γ ポリグルタミン酸は、特に限定されず、例えばバチルス ·ズブチルス、バチルス ·アントラシス、バチルス 'メガテリゥム、またはバチルス ·ナツトウ等のバチルス属微生物により産生されたもの（例えば、 Biosci. Biotech. ,56, 1031〜1035 (1992) および特開平 1 174397号公報、これら文献の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる）であっても良ぐ化学合成法などにより得られるものであっても良い。また、得られた γ ポリグルタミン酸の精製法について特に限定されないが、例えば、特開平 7— 316286号公報に記載の方法に従って行うことができる（この特許文献の開示内容は引用することにより本願の開示の一部とされる)。

[0025] 本発明において用いられる γ—ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体の製造に用いられる架橋剤は、 Ύ ポリグルタミン酸の構成単位であるグルタミン酸 (以下、モノマー単位ともいう）の中のカルボキシル基と架橋剤の官能基とが反応して γ ポリグルタミン酸化学架橋体が得られる限り、特に限定されないが、その具体例としては例えばポリエポキシ化合物、ポリオール、ポリアミン、またはポリイソシアナート、並びにジオール、ジァミン、およびジイソシアナートなどが挙げられる。なお、上記モノマー単位は、下記式で表される。

[0026] [化 1]

- C O - C H ₂ - C H ₂ - C H ( C O O H) -N H -

[0027] 本発明の好ましい態様によれば、モノマー単位であるグルタミン酸中のカルボキシル基の総数と架橋剤の分子数との比率を制御することにより所望の性状の _Ί ポリグルタミン酸架橋体を得ることができる。

[0028] 本発明の好ましい態様によれば、 y—ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体は、架橋剤と γ —ポリグルタミン酸とを、該架橋剤の総 mol数と該 γ—ポリグルタミン酸の構成単位であるグルタミン酸（モノマー単位）の総 mol数とで表した比率で 1： 100〜1： 2の範囲で使用して製造されたものであることが好ま、。架橋剤の使用量力この範囲にあることで十分な架橋反応が進行し、また高い吸水率を確保することができる。本発明の好ましい態様によれば、上記比率は、より好ましくは 1 :40〜3 : 8、さらに好ましくは 1 : 35 〜1 : 10である。

[0029] 架橋剤としてのポリエポキシィ匕合物の具体例としては、（ポリ）エチレングリコールジグリシジルエーテル（分子内のエチレングリコール単位の数は、好ましくは 1〜6、より好ましくは 1〜4)、（ポリ）プロピレングリコールジグリシジルエーテル（分子内のプロピレンダリコール単位の数は、好ましくは 1〜6、より好ましくは 1〜4)、グリセリンジグリシジルエーテル (好ましくは、グリセリン一； L , 3—ジグリシジルエーテル)等が挙げられる。本発明の好ましい態様によれば、下記の化学式で示される（ポリ）エチレングリコールジグリシジルエーテルが好ましぐより好ましくはジエチレングリコールジグリシジルエーテル（下記式中 n= 2)、エチレングリコールジグリシジルエーテル（下記式中 n= 1)が挙げられる。

[0030] [化 2]

(式中、 nは 1〜6の整数を表し、好ましくは 1〜4の整数を表す）

[0031] また、ポリオール、ポリアミン、ポリイソシアナ一トとしては、ジオール、ジァミン、またはジイソシアナートなどの官能基を二個有するものが好ましぐ C アルカンジォー

3-8

ル、 C アルカンジイソシアナートがより好まし、例として挙げられ、さらに好まし！/、例

3-8

としては 1, 6 へキサンジオールまたはへキサメチレンジイソシアナートが挙げられる

[0032] γ ポリグルタミン酸の構成単位であるグルタミン酸の中のカルボキシル基と、架橋剤中の水酸基とを反応させる場合、縮合剤の利用が好ましぐその例としてはジメチルァミノピリジン、ジシクロへキシルカルボジイミドが挙げられる。

[0033] 本発明におヽて架橋剤は市販の試薬 (例えば、 ALDRICH社、東京化成工業社など力も供給される)をそのまま用いても良ぐまた適宜精製して使用することもできる。

[0034] 架橋剤としてポリエポキシィ匕合物を用いて γ ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体を製造する場合は、例えば以下の方法により製造することができる。

[0035] すなわち、非架橋の γ—ポリグルタミン酸および炭酸水素ナトリウム等の塩基性ィ匕合物、あるいは非架橋の γ ポリグルタミン酸塩を室温で溶媒に溶解した後、ここにポリエポキシィ匕合物を添加'撹拌して反応させることにより、無色透明な γ ポリダルタミン酸ィ匕学架橋体を得ることができる。

[0036] この場合、添加'撹拌する際の温度は 0〜100°Cの範囲で適宜設定することができる。

[0037] また、使用できる溶媒は特に限定はされな、が、その例としては水またはジメチルスルホキシドなどが挙げられ、特に水が好まし、。

[0038] 架橋剤としてジオールを用いて γ ポリグルタミン酸化学架橋体を製造する場合は

、例えば以下の方法により製造することができる。

[0039] すなわち、非架橋の γ ポリグルタミン酸とジオールを溶媒中で、必要に応じて縮合剤（例えば、ジメチルァミノピリジンおよび Ζまたはジシクロへキシルカルポジイミド）の存在下、 60〜80°C程度の温度で 0. 1〜48時間縮合反応させることによって製造することができる。

[0040] ここで使用できる溶媒としては高極性溶媒が好ましぐ例えば Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、または Ν-メチルピロリドンなどが挙げられ、特に Ν,Ν-ジメチルホルムアミドが好まし、。

[0041] 上記のようにして架橋することにより製造された γ ポリグルタミン酸化学架橋体は、必要に応じて常法により未反応の γ ポリグルタミン酸、架橋剤、および縮合剤などを除去した後、本発明にお、て用いることができる。

[0042] 本発明において、 γ—ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体をそのまま、または他の成分を場合によって添加して、臓器癒着防止剤として用いる。本発明による臓器癒着防止剤は、 y ポリグルタミン酸化学架橋体を有効成分として含有し、臓器癒着防止の効果を奏する限りにおいて、 y ポリグルタミン酸化学架橋体の含有割合について特に限定されず、また、必要に応じて安定剤、酸化防止剤、着色剤等の薬学的に許容される添カロ剤を含有させることができる。

[0043] また、本発明において、 y—ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体の形態は特に限定されず、例えばそのままのゲル状で用いることができ、また凍結乾燥法などにより粉末状として用いてもよい。

[0044] また、本発明による癒着防止剤の形態について特に限定はなぐ γ ポリダルタミン酸化学架橋体を含み、例えば粉末、顆粒、溶液、ゾル状、ゲル (ゼリー)状、またはシート状とされてよい。本発明の好ましい態様によれば、ある程度固体状のものが好ま、場合があり、操作性の点からは粉末が最も好ま、。

[0045] さらに、本発明による癒着防止剤は、癒着防止に有効な他の成分、例えばフィプリン糊ゃヒアルロン酸ナトリウム、癒着形成に関連する分子を標的とした分子標的治療薬などと混合して用いることもできる。また、他のシート状癒着防止基材の表面に包埋させることによる組み合わせ使用も可能である。

[0046] 本発明による癒着防止剤は、局所臓器表面の癒着を効果的に防止するとともに局所臓器表面の外傷部分の治癒を早め、副作用がなく体内で吸収されるので、安全性が高い。また、少量の出血程度なら止血できる可能性もあり、このような効果は従来の癒着防止剤にはない。

[0047] また、本発明の別の態様によれば、臓器の癒着防止方法が提供される。本発明による臓器の癒着防止方法は、上記癒着防止剤を、手術後癒着防止したい局所臓器表面、および場合によってその周辺に、接触または付着させることを特徴とする。ここで、接触または付着させるとは、癒着防止したい局所臓器表面、および場合によってその周辺に癒着防止剤を塗布または散布することなどにより接触、または付着させることを意味する。

[0048] 局所臓器表面とは、外科的手術等の手術や、その他何らかの原因で炎症が生じ、癒着を防止する必要性の生じた臓器の表面の全部もしくは一部を意味する。

[0049] 臓器の部位や種類などについて、特に限定されないが、ヒトの他、マウス、ラット、ハムスター、ゥサギ等の実験動物、家畜等の哺乳動物の体表 (外皮)以外の臓器であることが好ましい。例えば、胃、小腸、または大腸などの消ィ匕器官、子宮または卵巣等の生殖器官、心臓、肺などの呼吸器官、筋肉、骨、または靭帯などの運動器官、眼球などの感覚器官などを挙げることができる。

[0050] 臓器の手術内容は特に限定されないが、上記局所臓器表面が手術の直接的な対象であっても良ぐまた手術の直接的な対象ではないが手術の結果、傷ついた部分であっても良い。

[0051] 局所臓器表面の状態についても、特に限定されないが、本発明の癒着防止剤は吸水性であるので、湿潤状態であっても流されることなく適用することができる。

[0052] 本発明による臓器の癒着防止方法にぉ、て、癒着防止剤を、手術後癒着を防止したい局所臓器表面に、および場合によってその周辺に、接触または付着させる方法において、癒着防止剤の形態や有効成分の割合については、臓器の種類、外傷部分の状態により適宜定めることができる。本発明の癒着防止剤は副作用がなぐ安全性が高いので、癒着防止剤の局所臓器表面への接触量は、表面を覆う程度とすることがでさる。

[0053] 本発明による臓器の癒着防止の効果は、癒着防止剤がゲル状の場合を例にとって説明すると、癒着防止剤を局所臓器表面 (例えば、湿潤状態とする）に塗布した後、 1週間経過した時点で、癒着の有無を目視で観察することにより行なう。本発明によれば、一般的に、塗布して力も 48時間程度の時点で、癒着防止剤の存在が肉眼的に観察できなくなる。なお、臓器の種類や臓器表面の状態にもよるが、この時点で癒着が生じていなければ、癒着が有効に防止されていると判断できる。

実施例

[0054] 以下、本発明を実施例により以下具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

[0055] 製造例 1

非架橋の γ —ポリグルタミン酸 (以下、非架橋 PGAという。製造番号： 90630、分子量： 32. 0万 (プルランを標準物質としてゲル浸透クロマトグラフィ一一光散乱検出法（ GPC)により測定)） 2g (モノマー単位であるグルタミン酸の総 mol数として 15. 5mmol に相当する)に純水 15. 5mLと炭酸水素ナトリウム 0. 65gをカ卩え、完全に溶解させた。この溶液に架橋剤として、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル (n= 2、試験区 1〜6)またはエチレングリコールジグリシジルエーテル（n= l、試験区 7〜9) (いずれも、 ALDRICH社製)を添加し、 80°Cで 1. 5時間撹拌させながら反応を行った。その結果、得られた反応液の性状は以下の通りであった。なお、ここで架橋剤の分子数： γ —ポリグルタミン酸中に含まれるカルボキシル基の総数 =使用された架橋剤の総 mol数：使用された y -ポリグルタミン酸の構成単位であるグルタミン酸の総 mol数、である。

[0056] [表 1]

[0057] 反応終了後、生成したゲルに炭酸水素ナトリウム 0. 65gと純水を適量加え、ゲルを膨潤させた後、 72時間、減圧 0. 08Torrの条件下で凍結乾燥し、 γ—ポリグルタミン酸化学架橋体 (以下、 PGA— CCCということもある。）を得た。

[0058] 製造例 2

非架橋 PGA (製造例 1と同一ロット） 2gおよび、 1, 6—へキサンジオール 0. 78mm ol (架橋剤）を N, N—ジメチルホルムアミド（DMF) 31mLに溶解した後、氷冷下触媒（縮合剤）としてジメチルァミノピリジン 3. 12mmol、ジシクロへキシルカルボジイミド塩酸塩 3. 12mmolを加え、 80°Cで 1. 5時間撹拌させながら反応を行った。その結果、 γ —ポリグルタミン酸が架橋されてゲル状となった。

[0059] 反応終了後、生成したゲルに純水を適量加え、ゲルを膨潤させた後、 72時間、減圧 0. 08Torrの条件下で凍結乾燥し、 PGA— CCCを得た。

[0060] 製诰例 3 非架橋 PGA (製造例 1と同一ロット） 2gに純水 15. 5mLと炭酸水素ナトリウム 0. 65 gを加え、完全に溶解させた。この溶液に、架橋剤として、下記表 2に示す規定添カロ量のエチレングリコーノレジグリシジノレエーテノレ（ethylene glycol diglycidyl ether, ALD RICH社製を蒸留により精製、密度 1. 12g/cm³)を添加し、 80°Cで 2時間撹拌させな力反応を行った。

[0061] 反応終了後、生成したゲルに炭酸水素ナトリウム 0. 325gと純水を適量カ卩え、ゲルを膨潤させた後、 72時間、減圧 0. 08Torrの条件下で凍結乾燥し、 PGA— CCCを得た。

[0062] その結果、ゲルの性状は下記表 2に示されるとおり、試験区 1〜2は粘性のあるゲルであり、試験区 3は緩いゲルであり、試験区 4〜 7は水っぽいゲルであった。

[0063] 製造した試験区 1〜4の各試料約 0. lgを精密に量り、 1Lビーカー内に入れ、これに脱イオン水 1Lをカ卩え、アルミホイルでビーカー上部を覆い、温度の影響を避けて、 5°Cの低温室内でー晚静置した。 2Lビーカーの上に、四重に重ねたガーゼ（日局、タイプ I)を被せ、その上から 1Lビーカーの中身を静かに注いだ。全量を注いだ後、 1 Lビーカー内にゲルが残った場合はスパーテルで力き取り、ガーゼの上に載せた。 1 時間静置後、ガーゼに残ったゲルを、風体重量を測定した 500mLビーカーに入れた。ガーゼにこびり付いたゲルもスパーテルでかきとり、 500mLビーカーに入れた。このときの 500mLビーカーの総重量力風体重量を差し引いて、得られる数値を吸水量とした。さらに、次式によって吸水率 (単位: gZg)を求めた。その結果は下記表 2に示されるとおり、得られた γ —ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体の吸水率は数百程度と高い値を示した。

[数 1] 吸水率（g/ g ) =吸水量（g ) /試料量（g )

[0064] [表 2] 使用された架橋剤の総 m o

架橋剤の 1数と、使用された y—ポリ

試験区添加量グルタミン酸の構成単位で反応液の性状吸水率

^mmol ) あるグル夕ミン酸の総 m o

1数との比率

1 1.09 1 14 粘性のあるゲル 230 540

2 0.96 1 16 粘性のあるゲル 600 690

3 0.77 1 20 緩いゲル 610 710

4 0.64 1 24 水っぽいゲル 340 390

5 0.45 1 34 水っぽいゲル

6 0.32 1 48 水っぽいゲル

[0065] 施例 ί :朧器の癒着防止効

PGA— CCCの臓器の癒着防止効果を確認するため、製造例 1で製造した試験区 2の PGA—CCCを用い、 PGA—CCC無処置のもの（対照）と比較した。

[0066] donryuラット (雄、 5 7週齢)を 2匹用いた。全身麻酔下で開腹して (腹部正中切開）、大腸の回盲部直上の腹壁を約 I X 2cmに渡って切除した。次に、回盲部を腹腔外取り出し、その漿膜面を小出血班ができるまでガーゼによる擦加を行った。さらにドライヤ一で温風を約 20秒間当てた後、約 10分間室内気で乾燥させた。

[0067] そして、回盲部の擦加部分と腹膜および腹壁を切除した部分に、 PGA—CCC 0.

2gを塗布した。

[0068] 約 1週間後に開腹して、上記表 1の PGA— CCCの試験区 2の癒着の程度を観察したところ、 2匹とも癒着が全く見られず、臓器の癒着防止の効果があることが確認された。なお、約 1週間後に開腹した際の PGA— CCC無処置の状況は図 1に、 PGA- CCCの癒着防止の状況は図 2に示されるとおりであった。

[0069] 12 :朧器の !；方 ih 果

製造例 3で製造した試験区 1 5の PGA— CCCを用い、実施例 1と同様の方法で臓器の癒着防止効果を確認した。

[0070] 約 1週間後に開腹して、各群の癒着の程度を観察し、癒着がな力つたものを「なし」、鈍的に剥離可能であったものを「軽度」、鋭的に剥離可能であったものを「中度」、および剥離により臓器が損傷する程度の癒着があったものを「高度」として評価した。下記表 3に示したように、無処置群では、実施例 1と同様に全ての個体で高度で、試験区 1〜5の全ての試験区で全 5例とも癒着が全く見られず、臓器の癒着防止の効果があることが確認された。

[表 3]

Claims

請求の範囲

[I] y ポリグルタミン酸化学架橋体を有効成分として含んでなる、臓器癒着防止剤。

[2] 前記 γ ポリグルタミン酸化学架橋体が、架橋剤と γ ポリグルタミン酸とを、該架橋剤の総 mol数と該 γ—ポリグルタミン酸の構成単位であるグルタミン酸の総 mol数とで表した比率で 1： 100〜1： 2の範囲で使用して製造されたものである、請求項 1に記載の臓器癒着防止剤。

[3] 前記比率が 1 :40〜3： 8である、請求項 2に記載の臓器癒着防止剤。

[4] 前記比率が 1： 35〜1： 10である、請求項 2に記載の臓器癒着防止剤。

[5] 前記 γ—ポリグルタミン酸化学架橋体が、ポリエポキシ化合物、ポリオール、ポリアミン、ポリイソシアナート、ジオール、ジァミン、およびジイソシアナートからなる群力も選択される架橋剤によって化学架橋されたものである、請求項 1〜4のいずれか一項に記載の臓器癒着防止剤。

[6] 前記ポリエポキシ化合物が、（ポリ）エチレングリコールジグリシジルエーテル、（ポリ

)プロピレングリコールジグリシジルエーテル、 C アルカンジオール、または C ァ

3-8 3-8 ルカンジイソシアナートである、請求項 5に記載の臓器癒着防止剤。

[7] 前記架橋剤が、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、 1, 6 へキサンジオール、またはへキサメチレンジイソシアナ一トである、請求項 6に記載の臓器癒着防止剤。

[8] 前記 γ ポリグルタミン酸ィ匕学架橋体力 γ ポリグルタミン酸またはその塩と架橋剤とを溶媒中で反応させることにより得られるものである、請求項 1〜7のいずれか一項に記載の臓器癒着防止剤。

[9] 前記臓器癒着防止剤が、粉末、顆粒、溶液、ゾル状、ゲル状、またはシート状である、請求項 1に記載の臓器癒着防止剤。

[10] 請求項 1に記載の臓器癒着防止剤を、手術後癒着を防止した!、局所臓器表面、および場合によってその周辺に、接触または付着させることを特徴とする、臓器の癒着防止方法。

[II] 前記臓器表面が湿潤状態にある、請求項 10に記載の臓器の癒着防止方法。

[12] 臓器癒着防止剤としての、 γ ポリグルタミン酸化学架橋体の使用。