WO2007137791A1 - Aryl-substituierte heterozyklen und ihre verwendung - Google Patents

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WO2007137791A1
WO2007137791A1 PCT/EP2007/004693 EP2007004693W WO2007137791A1 WO 2007137791 A1 WO2007137791 A1 WO 2007137791A1 EP 2007004693 W EP2007004693 W EP 2007004693W WO 2007137791 A1 WO2007137791 A1 WO 2007137791A1
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substituent
alkyl
hydrogen
hydroxy
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PCT/EP2007/004693
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Michael Härter
Tobias Wunberg
Swen Allerheiligen
Marcus Bauser
Ulrich Rester
Stefan Heitmeier
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Bayer Healthcare AG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to novel aryl-substituted heterocycles, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of thromboembolic diseases.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can quickly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and bleeding after vascular injury is essentially through the coagulation system, which involves an enzymatic cascade It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one distinguishes between the intrinsic and extrinsic systems in the blood coagulation, which culminate in a final common pathway, in which the factor Xa, which is formed by the proenzyme factor X, plays a key role, as both coagulation pathway The activated serine protease Xa splits prothrombin into thrombin.
  • thrombin in turn splits fibrinogen to fibrin. Subsequent cross-linking of the fibrin monomers leads to the formation of blood clots and thus to haemostasis. In addition, thrombin is a potent trigger of platelet aggregation, which also makes a significant contribution to hemostasis.
  • Hemostasis is subject to a complex regulatory mechanism.
  • An uncontrolled activation of the coagulation system or a defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or embolisms in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thromboembolic diseases.
  • hypercoagulability - systemically - in case of consumption coagulopathy can lead to disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • thromboembolic disease is the leading cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, WB Saunders Company, Philadelphia].
  • the known from the prior art anticoagulants, ie substances for the inhibition or prevention of blood clotting, have various, often serious disadvantages.
  • An efficient method of treatment or prophylaxis of thromboembolic diseases therefore proves to be very difficult and unsatisfactory in practice.
  • heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, this also the known disadvantages described below can not be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. Since heparin simultaneously inhibits several factors of the blood coagulation cascade, there is an unselective effect.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • factor Xa is one of the most important targets for anticoagulant drugs [J. Hauptmann, J. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S., Thrombosis Research 1999, 93, 203; SAV Raghavan, M. Dikshit, Recent Advances in the Status and Targets of Antithrombotic Agents Drugs FuL 2002, 27, 669-683; HA Wieland, V. Laux, D. Kozian, M.
  • An object of the present invention is to provide novel alternative compounds having comparable or improved activity for controlling diseases, in particular thromboembolic diseases, in humans and animals.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 represents hydrogen, hydroxy, amino, C] -C 4 -alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C 4 alkylamino,
  • Alkyl, alkoxy, alkylamino may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy,
  • R 5 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 10 represents hydrogen, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl oxy or -NR 11 R 12, in which
  • R 1 ' is C 1 -C 4 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl
  • R 12 is C 1 -C 4 -alkyl
  • heteroaryl and heterocyclyl are bonded to the phenyl ring in 1 or 2 position and heteroaryl and heterocyclyl themselves have a 1,3-linkage with the phenyl ring and the carbonylaminomethyl group,
  • R 6 is attached to the neighboring atom of the atom to which the carbonylaminomethyl group is bonded and has a 1,4-linkage to the phenyl ring
  • R 6 is phenyl or a 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl can be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxyl, hydroxymethyl,
  • R 2 is hydrogen, fluoro, chloro, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C] -C 4 alkoxymethyl, C 1 -C 4 alkylamino, C 3 -C 6 cycloalkyl, aminocarbonyl, C r C 4 -alkoxycarbonyl or C is 4 alkylaminocarbonyl,
  • R 3 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkoxymethyl, Ci-C 4 alkylamino, C 3 - C 6 cycloalkyl,
  • Aminocarbonyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl or CrC is 4 alkylaminocarbonyl
  • R 4 is a group of the formula
  • R 7 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, ethynyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy or C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • R 8 is hydrogen, amino, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 4 alkylamino or C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • R 9 represents hydrogen, fluorine, chlorine, amino or C 1 -C 4 -alkyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts encompassed by formula (I) and those of the formula (I), hereinafter referred to as exemplary embodiments compounds and their salts, solvates and solvates - - P2007 / 004693 salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkylaminocarbonyl, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonyl is a linear or branched alkyl radical having usually 1 to 4, preferably 1 or 2 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
  • Alkoxy is exemplified and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and tert-butoxy.
  • Alkylamino is an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference for methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N- methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino and N-tert-butyl-N-methyl-amino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N- Ethyl N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl and N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 5 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylamino-carbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylaminosulfonyl represents an alkylaminosulfonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference for methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, NN- Dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-methyl-N-propylaminosulfonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminosulfonyl and N-tert-butyl-N-methylaminosulfonyl.
  • C 1 -C 3 -alkenylsulfonyl is, for example, a monoalkylaminosulfonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminosulfonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonyl is, by way of example and by way of preference, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • Cycloalkyl is a cycloalkyl group having usually 3 to 6 carbon atoms, preferably having 3 to 5 carbon atoms, by way of example and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Heterocyclyl is, if not further limited, a monocyclic radical having 4 to 7 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series ⁇ , O, S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated.
  • Heteroaryl is an aromatic, monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and ⁇ , by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl and pyrazolyl.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • the end point of the line next to each one * is not a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom to which R 4 is attached is.
  • R 1A is hydrogen, hydroxy, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, amino or methoxy
  • R 1B is hydrogen, hydroxy, amino, methyl or ethyl
  • Methyl may be substituted with a substituent pyrrolidin-1-yl
  • Ethyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, dimethylamino and cyclopropylamino,
  • R 1C is hydrogen, methyl or ethyl
  • Methyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy and pyrrolidin-1-yl, and
  • Ethyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino and cyclopropylamino,
  • R 1D is hydrogen, methyl or ethyl
  • Methyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of cyclopropylamino and pyrrolidin-i-yl,
  • Ethyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino and cyclopropylamino,
  • heteroaryl and heterocyclyl are bonded to the phenyl ring in 1 or 2 position and heteroaryl and heterocyclyl themselves have a 1,3-linkage with the phenyl ring and the carbonylaminomethyl group,
  • R 6 is attached to the neighboring atom of the atom to which the carbonylaminomethyl group is bonded and has a 1,4-linkage to the phenyl ring
  • R 5 is phenyl or a 5- or 6-membered heteroaryl, wherein phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, whereby the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, Ci-C 4 - alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C r C 4 alkoxymethyl, C r C 4 alkylamino, C 1 -C 4 -
  • R 2 4 -alkyl or C r C 4 -alkoxy represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, Ci-C,
  • R 3 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C, -C 4 - alkoxymethyl, cyclopropyl, aminocarbonyl, C r C 4 -alkoxycarbonyl or C t -C 4- alkylaminocarbonyl,
  • R 4 is a group of the formula
  • R 7 is fluorine, chlorine, ethynyl, methyl or methoxy
  • R 9 is hydrogen
  • pyrazolyl, oxadiazolyl and isoxazolinyl are bonded to the phenyl ring in 1 position and pyrazolyl, oxadiazolyl and isoxazolinyl themselves have a 1,3-linkage with the phenyl ring and the carbonylaminomethyl group,
  • R 6 is attached to the neighboring atom of the atom to which the carbonylaminomethyl group is bonded and has 1, 4 linkage to the phenyl ring
  • R 6 is phenyl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 1, 3-oxazol-2-yl or pyrimidin-2-yl,
  • phenyl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, l, 3-oxazol-2-yl and pyrimidin-2-yl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents independently are selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkyl, Ci-C 4 - alkoxy, Ci-C4-alkylamino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C] -C 4 -AIk- oxycarbonyl, C ] -C 4 alkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, Ci-C 4 alkyl aminosulfonyl and C i -C 4 alkylsulfonyl,
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, methoxymethyl or cyclopropyl,
  • R 4 is a group of the formula
  • R 7 is fluorine, chlorine or methyl
  • R 9 is hydrogen
  • pyrazolyl, oxadiazolyl and isoxazolinyl are bonded to the phenyl ring in 1 position and pyrazolyl, oxadiazolyl and isoxazolinyl themselves have a 1,3-linkage with the phenyl ring and the carbonylaminomethyl group,
  • R 6 is attached to the neighboring atom of the atom to which the carbonylaminomethyl group is bonded and has a 1,4-linkage to the phenyl ring
  • R 6 is phenyl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl or pyrid-4-yl,
  • phenyl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl and pyrid-4-yl may be substituted by a substituent, where the substituent is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkyl, C r
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy
  • R 4 is a group of the formula
  • R 7 is chlorine
  • R 9 is hydrogen
  • # is the point of attachment to the phenyl ring.
  • # is the point of attachment to the phenyl ring.
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy.
  • R 7 is chlorine and R 9 is hydrogen.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where compounds of the formula
  • Inert solvents are, for example, aprotic solvents such as toluene, dioxane, tetrahydrofuran or dimethylformamide, preference is given to dioxane.
  • Copper (I) salts are, for example, copper (I) iodide, copper (I) chloride or copper (I) oxide, preference is given to copper (I) iodide.
  • bases are potassium phosphate, potassium carbonate or cesium carbonate, potassium phosphate is preferred.
  • Diamine ligands are, for example, 1,2-diamines, such as N, N'-dimethylethylenediamine.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents initially with addition of a strong base, then addition of a zinc salt and subsequent addition of a compound of the formula (E) and a palladium complex.
  • the first two substeps, the reaction with the strong base and the reaction with the zinc salt, are preferably carried out in a temperature range from -30 to 0 0 C; the last substep preferably at room temperature to the boiling point of the solvent.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane; optionally mixed with hydrocarbons such as hexane. Preference is given to tetrahydrofuran.
  • Strong bases are, for example, sec-butyl lithium, tert-butyl lithium, lithium diisopropylamide or lithium hexamethyldisilazide. Preference is given to sec-butyllithium.
  • the preferred zinc salt is zinc chloride.
  • Palladium complexes are formed in situ from palladium compounds and ligands.
  • Suitable palladium compounds are, for example, palladium (II) acetate, palladium (II) chloride,
  • Suitable ligands are, for example, 2-dicydohexylphosplimo-2XN f N-dimethylamino) biphenyl, binaphthyl or ⁇ -heterocyclic carbene ligands. Preference is given to 2-dicyclohexylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl.
  • the compounds of the formula (III) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • X 1 is halogen, preferably bromine or chlorine, or hydroxy
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from -3O 0 C to 5O 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, methylene chloride, pyridine, dioxane or dimethylformamide, preference is given to pyridine, tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • bases are triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, preference is given to diisopropylethylamine.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a dehydrating reagent, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or Acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g. N, N-diethyl, NN, dipropyl, N, N'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'- propyl oxymethyl polystyrene (PS carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl -isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydro
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate or organic bases
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with HATU or with EDC in the presence of HOBt.
  • the compounds of the formula (IV) are known or can be synthesized by methods known to those skilled in the art for the synthesis of the heterocycle A from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (V) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the nitrogen of the amide in compounds of the formulas (IT) and (FV) may optionally be protected during the reaction with a protecting group known to those skilled in the art, preferably a 2,4-dimethoxybenzyl group which under the conditions of the last stage of the synthesis of Compounds of formula (I) is cleaved off.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds according to the invention are selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa, which act in particular as anticoagulants.
  • the compounds of the invention have favorable physicochemical properties, such as good solubility in water and physiological media, which is advantageous for their therapeutic use.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and renal vein thrombosis, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • STEMI myocardial infarction with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable angina pectoris
  • reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass
  • peripheral arterial occlusive disease such as angioplasty or aortocoronary bypass
  • pulmonary embolism such as deep venous thrombosis and renal vein
  • the substances are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, moreover also for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, particularly those that undergo major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds of the invention can also be used ex vivo to prevent coagulation, eg for the preservation of blood and plasma products, for cleaning / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for coating artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical Aids and equipment or biological samples containing factor Xa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing factor Xa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • compositions containing a erf ⁇ ndungs- proper compound and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a erf ⁇ ndungs- proper compound and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Lipid-lowering agents in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors
  • Coronary / vasodilators especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors; AH (angiotensin II) receptor antagonists; beta-adrenoceptor antagonists; alpha 1-adrenoceptor antagonists; diuretics; Calcium channel blockers; Substances that cause an increase in cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as soluble guanylate cyclase stimulators;
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • AH angiotensin II receptor antagonists
  • beta-adrenoceptor antagonists beta-adrenoceptor antagonists
  • alpha 1-adrenoceptor antagonists diuretics
  • Calcium channel blockers Substances that cause an increase in cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as soluble guanylate cyclase stimulators;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (P AI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors);
  • anticoagulant substances anticoagulants
  • platelet aggregation-inhibiting substances platelet aggregation inhibitors, platelet aggregation inhibitors
  • Fibrinogen receptor antagonists glycoprotein IIb / ⁇ ia antagonists
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin ), Stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodec
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Method 1 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 6.5 min 90% B ⁇ 6.7 min 2% B ⁇ 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B -> 9 min 0% B -> 9.2 min 2% B ⁇ 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 6 Column: GROM-SBL 120 ODS-4 HE, 10 ⁇ M, 250 mm x 30 mm; Mobile phase and gradient program: acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 10:90 (0-3 min), acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 10:90 -> 95: 5 (3-27 min), acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 95: 5 (27-34 min), acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 10:90 (34-38 min); Flow: 50 ml / min; Temperature: 22 ° C; UV detection: 254 nm.
  • a suspension of 1.165 g (5.0 mmol) of 4-iodo-3-methylaniline in 5 ml of concentrated hydrochloric acid trieter is added dropwise at -10 0 C in 5 ml of water with a solution of 345 mg (5.0 mmol) of sodium nitrite. It is stirred for 45 minutes at about -5 0 C, before a solution of 5.416 g (24.0 mmol) of tin (II) chloride dihydrate is added dropwise in 4.5 ml of concentrated hydrochloric acid at the same temperature. The mixture is then stirred at 0 0 C for ten minutes. The reaction mixture is then brought to a pH of about 14 by addition of solid sodium hydroxide. The resulting precipitate is removed.
  • the filtrate is extracted with dichloromethane.
  • the extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crude product is purified on silica gel with dichloromethane / methanol 40: as eluent. 555 mg (38% of theory, based on 85% purity) of the title compound are obtained.
  • 1,402 g (100% of theory) of the title compound are obtained from 992 mg (4.0 mmol) of the compound from Example 6A and 721 mg (6.0 mmol) of acetophenone.
  • Example 7A Analogously to the process described under Example 2A, 700 mg (1.999 mmol) of the compound from Example 7A are obtained to give 695 mg of the title compound (59% of theory, based on 66% purity).
  • the compounds according to the invention act in particular as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and do not inhibit or only at significantly higher concentrations other serine proteases such as plasmin or trypsin.
  • “Selective” refers to those coagulation factor Xa inhibitors in which the IC 50 values for factor Xa inhibition are at least 100-fold smaller than the IC 50 values for the inhibition of other serine proteases, in particular plasmin and trypsin in which, with regard to the selectivity test methods, reference is made to the test methods of Examples Bal) and Ba2) described below.
  • a biochemical test system is constructed in which the reaction of a factor Xa substrate is used to determine the enzymatic activity of human factor Xa.
  • Factor Xa breaks down from the peptic substrate aminomethylcoumarin, which is measured fluorescently. The determinations are carried out in microtiter plates.
  • Substances to be tested are dissolved in various concentrations in dimethyl sulfoxide and incubated for 15 min with human factor Xa (1.3 nmol / l dissolved in 50 mmol / l Tris buffer [C, C, C]).
  • Tris (hydroxymethyl) -aminomethane 100 mmol / l NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumin], pH 8.
  • the substrate (5 .mu.mol / 1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachern) is added. After an incubation of 30 min, the sample is at a
  • test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as trypsin and plasmin.
  • trypsin 83 mU / ml from Sigma
  • plasmin 0.1 ⁇ g / ml from Kordia
  • trypsin 83 mU / ml from Sigma
  • plasmin 0.1 ⁇ g / ml from Kordia
  • these enzymes are dissolved (50 mmol / l Tris buffer [C, C, C tris (hydroxymethyl) aminomethane ], 100 mmol / 1 NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and incubated for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide without test substance.
  • the enzymatic reaction is then started by adding the appropriate substrates (5 ⁇ mol / 1 Boc-Ee-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachern for trypsin, 50 ⁇ mol / 1 MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachern for plasmin).
  • the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm).
  • the measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the test batches without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-activity relationships.
  • the anticoagulant effect of the test substances is determined in vitro in human and rabbit plasma.
  • blood is taken off using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a sodium citrate / blood mixing ratio of 1: 9.
  • the blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 10 minutes at about 2500 g.
  • the supernatant is pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercial test kit (Hemoliance ® RecombiPlastin, from Instrumentation Laboratory.).
  • the test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma.
  • Fasted rabbits (strain: ESD: NZW) are anesthetized by intramuscular administration of a Rompun / Ketavet solution (5 mg / kg or 40 mg / kg).
  • the thrombus formation is in an arteriovenous shunt based on that of CN.
  • Berry et al. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241].
  • the left jugular vein and the right carotid artery are dissected free.
  • An extracorporeal shunt is placed between the two vessels by means of a 10 cm long venous catheter.
  • This catheter is centered in another 4 cm long polyethylene tube (PE 160, Becton Dickenson) which incorporates a roughened and looped nylon thread to create a thrombogenic surface.
  • PE 160 polyethylene tube
  • Becton Dickenson a polyethylene tube
  • the extracorporeal circuit is maintained for 15 minutes. Then the shunt is removed and the nylon thread with the thrombus weighed immediately. The net weight of the nylon thread was determined before the start of the test.
  • the test substances are administered either intravenously via an ear vein or orally by gavage prior to application of the extracorporeal circuit.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Aryl-substituierte Heterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

Aryl-substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Aryl-substituierte Heterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemein- samen Reaktionsweg münden. Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet wird, eine Schlüsselrolle zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serin- protease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung der Fibrin-Monomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und damit zur Blutstillung. Darüber hinaus ist Thrombin ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet.
Die Hämostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität - systemisch - bei einer Verbrauchskoagulo- pathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung fuhren. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]. Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medico- mentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"].
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al, „Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683].
In jüngster Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe von thrombo- embolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa. Entsprechend der zentralen Rolle, die Faktor Xa in der Blutgerinnungskaskade spielt, stellt Faktor Xa eines der wichtigsten Targets für antikoagulatorische Wirkstoffe dar [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, „Recent advances in the Status and targets of antithrombotic agents" Drugs FuL 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, „Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; UJ. Ries, W. Wienen, „Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, „New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-11 (online- Publikation August 2004)].
Dabei ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nicht-peptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind. Eine große Anzahl von direkten Faktor Xa-Inhibitoren ist bislang bekannt [J .M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, „Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, „New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781- 797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, „The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469; A. Casimiro-Garcia et al, „Progress in the discovery of Factor Xa inhibitors" Expert Opin. Ther. Patents 2006, 15, 119-145]. Weiterhin sind nicht-peptidische, niedermolekulare Faktor Xa-Inhibitoren beispielsweise auch in WO 06/002099 und WO 03/026652 beschrieben.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer alternativer Verbindungen mit vergleichbarer oder verbesserter Wirkung, zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000004_0001
in welcher
E für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C]-C4-AIlCyI, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino,
C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, C3-C6-Cycloalkylamino, CrC4-Alkylcarb- onylamino oder Ci-C4-Alkoxycarbonylamino steht,
worin
Alkyl, Alkoxy, Alkylamino substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy,
Amino, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkylamino und einem 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, über ein N-Atom gebundenen Heterocyclyl, das ein Ringglied aus der Reihe N-R5 oder O enthalten kann,
worin
R5 für Wasserstoff oder C1-C4-AIlCyI steht,
und
R10 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl- oxy oder -NR11R12 steht, wobei
R1 ' für C1-C4-AIlCyI oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
R12 für C1-C4-AIlCyI steht,
für ein 5-gliedriges Heteroaryl oder teilweise ungesättigtes 5-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden sind und Heteroaryl und Heterocyclyl selber eine 1,3 -Verknüpfung mit dem Phenyl-Ring und der Carbonylaminomethyl-Gruppe aufweisen,
und
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl substituiert sind mit einem Substituenten R6,
wobei R6 am Nachbaratom des Atoms gebunden ist, an das die Carbonylaminomethyl-Gruppe gebunden ist, und eine 1,4-Verknüpfung zum Phenyl-Ring aufweist
und
wobei das Atom, an das R6 gebunden ist, ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom ist
und
wobei
R6 für Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl,
Hydroxyethyl, Amino, Aminomethyl, Aminoethyl, C1-C4-AIlCyI, Q-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, Q-Gt-Alkylamino- methyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonylmethyl, Aminocarbonyl, Arninocarbonylmethyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonylme- thyl, C1-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonylmethyl,
Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl und Ci-C4-Alkylsulfonyl, R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C]-C4-Alkoxymethyl, C1-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl,
Aminocarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl oder CrC4-Alkylaminocarbonyl steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000007_0001
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R8 für Wasserstoff, Amino, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
R9 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino oder C]-C4-Alkyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfϊndungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (!) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate - - P2007/004693 der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifiuor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl. Alkylaminocarbonyl, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4, bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und tert-Butyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert- Butoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, NN-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-tert-Butyl-N-methyl- amino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkyl- substituent.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Prop- oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N- Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-tert-Butyl-N- methylaminocarbonyl. Ci-Cs-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylamino- carbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, iso-Propylaminosulfonyl, tert-Butylaminosulfonyl, NN- Dimethylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n- propylaminosulfonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminosulfonyl und N-tert-Buryl-N-methylamino- sulfonyl. Ci-C3-All<ylaminosulfbnyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlen- Stoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl und Cyclohexyl.
Heterocyclyl steht, wenn nicht weiter eingeschränkt, für einen monocyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5-gliedrige, monocyclische Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, Ν und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Isoxazolinyl und Pyrazolinyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und Ν, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
In den Formeln der Gruppe, die für R4 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R4 gebunden ist.
In den Formeln der Gruppe, die für E stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Be- standteil der Bindung zu dem Atom, an das E gebunden ist. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
E für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R1A für Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Amino oder Methoxy steht,
R1B für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methyl oder Ethyl steht,
worin
Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Pyrrolidin- 1-yl,
und
Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Dimethylamino und Cyclopropylamino,
R1C für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
worin
Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Pyrrolidin- 1-yl, und
Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Cyclopropylamino,
und
R1D für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
worin
Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropylamino und Pyrrolidin- i-yi,
und
Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Cyclopropylamino,
für ein 5-gliedriges Heteroaryl oder teilweise ungesättigtes 5-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden sind und Heteroaryl und Heterocyclyl selber eine 1,3-Verknüpfung mit dem Phenyl-Ring und der Carbonylaminomethyl-Gruppe aufweisen,
und
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl substituiert sind mit einem Substituenten R6,
wobei R6 am Nachbaratom des Atoms gebunden ist, an das die Carbonylaminomethyl-Gruppe gebunden ist, und eine 1,4-Verknüpfüng zum Phenyl-Ring aufweist
und
wobei das Atom, an das R6 gebunden ist, ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom ist
und
wobei
R5 für Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Sub- stituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-C4- Alkyl, C1-C4-AIkOXy, CrC4-Alkoxymethyl, CrC4-Alkylamino, C1-C4-
5 Alkylaminomethyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyhnethyl, Amino- carbonyl, Aminocarbonylmethyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, C]-C4-Alkoxy- carbonylmethyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl- methyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl und Ci-C4-Alkyl- sulfonyl,
10 R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C,-C4- Alkoxymethyl, Cyclopropyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder Ct-C4-Alkyl- aminocarbonyl steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R7 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl oder Methoxy steht,
20 und
R9 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
E für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
für Pyrazolyl, Oxadiazolyl oder Isoxazolinyl steht,
wobei Pyrazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolinyl in 1 Position an den Phenyl-Ring gebunden sind und Pyrazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolinyl selber eine 1,3 -Verknüpfung mit dem Phenyl-Ring und der Carbonylaminomethyl-Gruppe aufweisen,
und
wobei Pyrazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolinyl substituiert sind mit einem Substituenten
R6,
wobei R6 am Nachbaratom des Atoms gebunden ist, an das die Carbonylaminomethyl-Gruppe gebunden ist, und eine 1 ,4-Verknüpfung zum Phenyl-Ring aufweist
und
wobei das Atom, an das R6 gebunden ist, ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom ist
und wobei
R6 für Phenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, 1 ,3-Oxazol-2-yl oder Pyrimidin-2-yl steht,
wobei Phenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, l,3-Oxazol-2-yl und Pyrimidin-2-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4-AIlCyI, Ci-C4- Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-AIk- oxycarbonyl, C]-C4-Alkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkyl- aminosulfonyl und C i -C4-Alkylsulfonyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl oder Cyclopropyl steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R7 für Fluor, Chlor oder Methyl steht,
und
R9 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
E für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
für Pyrazolyl, Oxadiazolyl oder Isoxazolinyl steht,
wobei Pyrazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolinyl in 1 Position an den Phenyl-Ring gebunden sind und Pyrazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolinyl selber eine 1,3 -Verknüpfung mit dem Phenyl-Ring und der Carbonylaminomethyl-Gruppe aufweisen,
und
wobei Pyrazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolinyl substituiert sind mit einem Substituenten
wobei R6 am Nachbaratom des Atoms gebunden ist, an das die Carbonylaminomethyl-Gruppe gebunden ist, und eine 1,4-Verknüpfung zum Phenyl-Ring aufweist
und
wobei das Atom, an das R6 gebunden ist, ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom ist
und wobei
R6 für Phenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl oder Pyrid-4-yl steht,
wobei Phenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl und Pyrid-4-yl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, Cr
C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CpC4- Alkoxycarbonyl und CrC4-Alkylaminocarbonyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R7 für Chlor steht,
und
R9 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher E für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher E für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0002
steht, wobei # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Pyrazolyl, Oxadiazolyl oder Isoxazolinyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Pyrazolyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für Pyridyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Methoxyphenyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff oder Fluor steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 und R3 für Wasserstoff stehen. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff und R3 für Fluor steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0001
steht, wobei * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist, R7 für Chlor steht und R9 für Wasserstoff steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0002
in welcher A, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
E-H (HT),
in welcher E die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt für Verbindungen der Formel (JS), in denen der in Formel (IH) gezeigte Wasserstoff über ein Stickstoffatom an E angebunden ist, im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln unter Zugabe eines Kupfer(I)-Salzes, einer Base und eines Diamin-Liganden, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 600C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aprotische Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, Tetrahy- drofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Dioxan.
Kupfer(I)-Salze sind beispielsweise Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-oxid, bevorzugt ist Kupfer(I)-iodid.
Basen sind beispielsweise Kaliumphosphat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt ist Kaliumphosphat.
Diamin-Liganden sind beispielsweise 1 ,2-Diamine wie N,N'-Dimethylethylendiamin.
Für Verbindungen der Formel (IQ), in denen der in Formel (JH) gezeigte Wasserstoff über ein Kohlenstoffatom an E angebunden ist, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösemitteln zunächst unter Zugabe einer starken Base, dann Zusatz eines Zinksalzes und abschließendem Zusatz einer Verbindung der Formel (E) und eines Palladium-Komplexes. Die ersten beiden Teilschritte, die Reaktion mit der starken Base und die Umsetzung mit dem Zinksalz, erfolgen bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30 bis 00C; der letzte Teilschritt bevorzugt bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösemittels.
Inerte Lösemittel sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimeth- oxyethan; gegebenenfalls im Gemisch mit Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Hexan. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Starke Basen sind beispielsweise sec-Butyllithium, tert-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilazid. Bevorzugt ist sec-Butyllithium.
Das bevorzugte Zinksalz ist Zinkchlorid.
Palladium-Komplexe werden in situ aus Palladiumverbindungen und Liganden gebildet. Als Palladiumverbindungen eignen sich zum Beispiel Palladium(II)-acetat, Palladium(II)-chlorid,
Bis(triphenylphosphin)palladium(π)-chlorid, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Bis(diben- zylidenacton)palladium(0). Bevorzugt ist Bis(dibenzylidenacton)palladium(0). Als Liganden eignen sich zum Beispiel 2-Dicydohexylphosplimo-2XNfN-dimethylamino)biphenyl, Binaphthyl oder Ν-heterocyclische Carbenliganden. Bevorzugt ist 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N- dimethylamino)biphenyl. Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000021_0001
in welcher A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000021_0002
in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X1 für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden.
Falls X1 für Halogen steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -3O0C bis 5O0C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Pyridin, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Falls X1 für Hydroxy steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -300C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. NN- Diethyl-, NN, -Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethyl- aminoisopropyty-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyl- oxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-ter£-Butyl-5- methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2- dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo- 3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexa- fluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-l-yl)-N,NN',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O- (7-Azabenzotriazol-l-yl)-NN,N',N-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hy- droxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylammo)-phosphoruumhexa- fluorophosphat (BOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (FV) sind bekannt oder lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren zum Aufbau des Heterozyklus A aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Der Stickstoff des Amides in Verbindungen der Formeln (IT) und (FV) kann gegebenenfalls während der Umsetzung mit einer dem Fachmann bekannten Schutzgruppe geschützt sein, bevorzugt ist eine 2,4-Dimethoxybenzyl-Gruppe, die unter den Bedingungen der letzten Stufe der Synthese der Verbindungen der Formel (I) abgespalten wird.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema
Figure imgf000023_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa, die insbesondere als Antikoagulantien wirken.
Darüber hinaus verfugen die erfindungsgemäßen Verbindungen über günstige physikochemische Eigenschaften, wie beispielsweise eine gute Löslichkeit in Wasser und physiologischen Medien, was für ihre therapeutische Anwendung von Vorteil ist.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen. Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thrombo- embolischer Hirnschlag.
Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thrombo- embolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfϊndungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren;
• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren; AH-(Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten; ß-Adrenozeptor-Antagonisten; alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal-Blocker; Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase;
• Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (P AI-Inhibitoren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren);
• antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozyten- aggregationshemmer); • Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/πia-Antagonisten);
• sowie Antiarrhythmika.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapsem), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die paren- terale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (bei- spielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körper- gewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele
Abkürzungen
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d Tag(e) d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee Enantiomerenüberschuss eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TBTU 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
THF Tetrahydrofuran
LC-MS- und HPLC-Methoden
Methode 1: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B -> 9 min 0% B -> 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 3: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 6: Säule: GROM-SBL 120 ODS-4 HE, 10 μM, 250 mm x 30 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure 10:90 (0-3 min), Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure 10:90 -» 95:5 (3-27 min), Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure 95:5 (27-34 min), Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure 10:90 (34-38 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 254 nm.
Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
Acetophenon-(4-jodphenyl)hydrazon
Figure imgf000030_0001
Eine Lösung von 2.0 g (8.546 mmol) 4-Jodphenylhydrazin in 30 ml 50%-iger Essigsäure wird mit einer Lösung von 1.54 g (12.82 mmol) Acetophenon in 10 ml des gleichen Lösemittels versetzt. Es wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Nach 30 Minuten wird der Niederschlag abfϊltriert und nacheinander mit Wasser und Cyclohexan gut gewaschen. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.95 g (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6, δ/ppm): 7.78 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.30 (dd, IH), 7.07 (d, 2H), 2.25 (s, 3H).
HPLC (Methode 4): R, = 3.22 min.
MS (ESIpos, m/z): 337 (M+H)+.
Beispiel 2A
l-(4-Jodphenyl)-3-phenyl-/H-pyrazol-4-carbaldehyd
Figure imgf000030_0002
Bei O0C werden 1.08 ml (11.58 mmol) Phosphorylchlorid (POCl3) langsam zu 10 ml wasserfreiem
NN-Dimethylformamid zugetropft. Nach 30 Minuten bei 00C wird eine Lösung von 1.95 g (5.792 mmol) des Produktes aus Beispiel IA in 10 ml N.N-Dimethylformamid zugetropft und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei 00C gerührt. Dann läßt man auf Raumtemperatur erwärmen, rührt eine weitere Stunde, bevor man auf 6O0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt mit 80 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Der organische Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird filtriert und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit Diisopropylether verrieben. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.34 g (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ, δ/ppm): 9.98 (s, IH), 9.36 (s, IH), 7.95-7.90 (m, 4H), 7.82 (d, 2H), 7.53-7.48 (m, 3H).
HPLC (Methode 4): Rt = 3.08 min.
MS (ESIpos, m/z): 375 (M+H)+.
Beispiel 3A
1 -(2,4-Dimethoxyphenyl)-N- { [ 1 -(4-j odphenyl)-3 -phenyl-7H-pyrazol-4-yl]methyl} methanamin
Figure imgf000031_0001
1.34 g (3.581 mmol) des Produktes aus Beispiel 2A und 538 μl (3.581 mmol) 2,4- Dimethoxybenzylamin werden in 40 ml Dichlorethan gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1.52 g (7.162 mmol) Νatriumtriacetoxyborhydrid und 820 μl (14.33 mmol) Eisessig zugefugt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird gesättigte Νatriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Νatriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt. Es werden 1.89 g der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 5): R, = 2.10 min (60%). MS (ESIpos, m/z): 526 (M+H)+.
Beispiel 4A
5-Chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N- {[ 1 -(4-jodphenyl)-3-phenyl-7H-pyrazol-4-yl]methyl} - thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000032_0001
Eine Lösung von 1.89 g (3.597 mmol) des Produktes aus Beispiel 3A und 1.25 ml Diisopropylethylamin (Ηünig-Base) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden mit einer Lösung von 651 mg (3.597 mmol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird filtriert, eingedampft und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC (Methode 7) gereinigt. Es werden 1.05 g (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-(I6, δ/ppm): 8.53 (breit, IH), 7.85 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.15 (breit, IH), 7.08 (d, IH), 7.01 (breit, IH), 6.48-6.43 (m, 2H), 4.70 (breit, 2H), 4.58 (s, breit, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (breit, 3H).
HPLC (Methode 2): R, = 6.47 min.
MS (ESIpos, m/z): 670/672 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 5A
5-Chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-( { 1 -[4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-3-phenyl-7H-pyrazol-4- yl } methyl)thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000033_0001
136 mg (0.203 mmol) des Produktes aus Beispiel 4A werden in 10 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und nacheinander mit 20.5 mg (0.203 mmol) Morpholinon, 8 mg (0.041 mmol) Kupfer(I)-jodid, 86 mg (0.406 mmol) Kaliumphosphat und 6.5 μl (0.061 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin versetzt. Die Rückflußapparatur wird durch wiederholtes Anlegen eines leichten Vakuums und Begasen mit Argon inertisiert. Das Reaktionsgemisch wird zwei Tage zum Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit läßt man auf RT abkühlen. Es wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Es wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. Es werden 67 mg des Eduktes wiedergewonnen und 40 mg (60% d. Th., bezogen auf 51% Umsatz) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.53 (s, breit, IH), 7.97 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.56 (d,
2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.17 (breit, IH), 7.10 (d, IH), 7.02 (breit, IH), 6.50-6.44 (m, 2H), 4.73 (breit, 2H), 4.59 (breit, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, breit, 3H).
HPLC (Methode 3): Rt = 2.69 min.
MS (ESIpos, m/z): 643/645 (35Cy37Cl) (M+H)+.
Beispiel 6A
4- Jod-3 -methylphenylhydrazin
Figure imgf000033_0002
Eine Suspension von 1.165 g (5.0 mmol) 4-Jod-3-methylanilin in 5 ml konzentrieter Salzsäure wird bei -100C tropfenweise mit einer Lösung von 345 mg (5.0 mmol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Es wird 45 Minuten bei ca. -50C gerührt, bevor bei derselben Temperatur eine Lösung von 5.416 g (24.0 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat in 4.5 ml konzentrierter Salzsäure hinzugetropft wird. Anschliessend wird zehn Minuten bei 00C nachgerührt. Anschliessend wird durch Zugabe von festem Natriumhydroxid das Reaktionsgemisch auf einen pH- Wert von ca. 14 gebracht. Der entstandene Niederschlag wird abfütriert. Das Filtrat wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 40: als Laufmittel gereinigt. Es werden 555 mg (38% d. Th., bezogen auf 85% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.42 (d, IH), 6.79 (breit, IH), 6.77 (d, IH), 6.39 (dd, IH), 3.93 (breit, 2H), 2.23 (s, 3H).
HPLC (Methode 1): R, = 3.53 min.
MS (EI, m/z): 248 (M)+.
Beispiel 7A
Acetophenon-(4-jod-3-methylphenyl)hydrazon
Figure imgf000034_0001
Analog zu dem unter Beispiel IA beschriebenen Verfahren werden aus 992 mg (4.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 721 mg (6.0 mmol) Acetophenon 1.405 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
MS (DCI, NH3, m/z): 351 (M+H)+.
Beispiel 8A
1 -(4-Jod-3 -methylphenyl)-3 -phenyl-/H-pyrazol-4-carbaldehyd
Figure imgf000035_0001
Analog zu dem unter Beispiel 2A beschriebenen Verfahren werden 700 mg (1.999 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A zu 695 mg der Titelverbindung erhalten (59% d. Th., bezogen auf 66% Reinheit).
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9.98 (s, IH), 9.35 (s, IH), 8.03 (d, IH), 8.01 (d, IH), 7.93- 7.91 (m, 2H), 7.61 (dd, IH), 7.53-7.50 (m, 3H), 2.47 (s, 3H).
HPLC (Methode 5): R, = 3.15 min.
MS (ESIpos, m/z): 389 (M+H)+.
Beispiel 9A
l-(2,4-Dimethoxyphenyl)-N-{[l-(4-jod-3-methylphenyl)-3-phenyl-7H-pyrazol-4- yl]methyl } methanamin
Figure imgf000035_0002
Analog zu dem in Beispiel 3 A beschriebenen Verfahren werden aus 680 mg (1.752 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A 288 mg der Titelverbindung erhalten (27% d. Th., bezogen auf 90% Reinheit).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.49 (s, IH), 7.92 (d, IH), 7.92 (breit, IH), 7.83 (d, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.43 (dd, 2H), 7.37 (dd, IH), 7.22 (d, IH), 6.53 (d, IH), 6.47 (dd, IH), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H), 2.54 (s, 3H).
HPLC (Methode 2): R, = 5.00 min. MS (ESIpos, m/z): 540 (M+H)+.
Beispiel IQA
5-Chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-{[l-(4-jod-3-methylphenyl)-3-phenyl-7H-pyrazol-4- yl]methyl}thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000036_0001
Analog zu dem in Beispiel 4A beschriebenen Verfahren werden aus 284 mg (0.526 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A 315 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ, δ/ppm): 8.50 (breit, IH), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.53 (dd, IH), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.17 (breit, IH), 7.08 (d, IH), 7.02 (breit, IH), 6.48 (breit, IH), 6.45 (dd, IH), 4.72 (breit, 2H), 4.58 (breit, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (breit, 3H), 2.47 (s, 3H).
HPLC (Methode 2): R, = 6.52 min.
MS (ESIpos, m/z): 684/686 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel IIA
5-Chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-( { 1 -[3-methyl-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-3-phenyl-7H- pyrazol-4-yl} methyl)thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000037_0001
Analog zu dem in Beispiel 5 A beschriebenen Verfahren werden aus 150 mg (0.219 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA und 33.3 mg (0.329 mmol) Morpholinon 93 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.48 (breit, IH), 7.87 (d, IH), 7.80 (dd, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.16 (breit, IH), 7.08 (d, IH), 7.02 (breit, IH), 6.48 (breit, IH), 6.44 (dd, IH), 4.72 (breit, 2H), 4.59 (breit, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
HPLC (Methode 1): R, = 5.15 min.
MS (ESIpos, m/z): 657/659 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 12A
Methyl-3-pyridylketon-(4-jodphenyl)hydrazon
Figure imgf000037_0002
Analog zu dem in Beispiel IA beschriebenen Verfahren werden aus 5.0 g (21.36 mmol) A- Jodphenylhydrazin und 3-Acetylpyridin 5.15 g (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9.61 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.48 (d, IH), 8.12 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.40 (dd, IH), 7.11 (d, 2H), 2.28 (s, 3H).
HPLC (Methode 1): R, = 4.09 min. MS (DCI, NH3, m/z): 338 (M+H)+.
Beispiel 13A
l-(4-Jodphenyl)-3-pyridin-3-yl-/H-pyrazol-4-carbaldehyd
Figure imgf000038_0001
Analog zu dem in Beispiel 2A beschriebenen Verfahren werden aus 5.1 g (15.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A 4.33 g (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (s, IH), 9.43 (s, IH), 9.10 (d, IH), 8.68 (dd, IH), 8.32 (d, IH), 7.95 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.56 (dd, IH).
HPLC (Methode 1): R, = 3.99 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 376 (M+H)+, 393 (M+NH4)+.
Beispiel 14A
1 -(2,4-Dimethoxyphenyl)-N- {[ 1 -(4-jodphenyl)-3-pyridin-3-yl-7H-pyrazol-4-yl]methyl} - methanamin
Figure imgf000038_0002
Analog zu dem unter Beispiel 3A beschriebenen Verfahren werden aus 4.33 g (11.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A 6.07 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt wird.
HPLC (Methode 5): R, = 1.75 min (60%). MS (ESIpos, m/z): 527 (M+H)+
Beispiel 15A
5-Chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N- {[ 1 -(4-jodphenyl)-3-pyridin-3-yl-7H-pyrazol-4-yl]methyl} - thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000039_0001
Analog zu dem unter Beispiel 4A beschriebenen Verfahren werden 6.07 g (11.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A zu 2.57 g (33% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.81 (d, IH), 8.58-8.53 (m, 2H), 7.98 (dd, IH), 7.87 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.43 (dd, IH), 7.17 (breit, IH), 7.09 (d, IH), 7.00 (breit, IH), 6.46 (breit, IH), 6.42 (dd, IH), 4.70 (breit, 2H), 4.58 (breit, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (breit, 3H).
HPLC (Methode 2): R, = 4.95 min.
MS (ESIpos, m/z): 671/673 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 16A
5-Chlor-N-(2,4-dirnethoxybenzyl)-N-( { 1 -[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-3-pyridin-3-yl-7H- pyrazol-4-yl } methyl)thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000040_0001
Analog zu dem unter Beispiel 5 A beschriebenen Verfahren werden 145 mg (0.216 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A zu 117 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6, δ/ppm): 8.81 (d, IH), 8.57 (dd, IH), 8.53 (breit, IH), 7.99 (dd, IH), 7.95 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.45 (dd, IH), 7.17 (breit, IH), 7.08 (d, IH), 6.99 (breit, IH), 6.47 (breit, IH), 6.43 (dd, IH), 4.72 (breit, 2H), 4.59 (breit, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, breit, 3H).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.26 min.
MS (ESIpos, m/z): 644/646 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 17A
5-Chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-({l-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]-3-pyridin-3-yl-7H- pyrazol-4-yl } methyl)thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000040_0002
Analog zu dem unter Beispiel 5A beschriebenen Verfahren werden 177 mg (0.264 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und Piperidin-2-on zu 70 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.83 (breit, IH), 8.58 (breit, IH), 8.53 (breit, IH), 8.00 (d, IH), 7.92 (d, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.17 (breit, IH), 7.08 (d, IH), 6.99 (breit, IH), 6.47 (breit, IH), 6.43 (dd, IH), 4.72 (breit, 2H), 4.59 (breit, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 3.57 (s, breit, 3H), 2.42 (t, 2H), 1.91-1.83 (m, 4H).
HPLC (Methode 2): R, = 4.34 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 642/644 (35Cy37Cl) (M+H)+.
Beispiel 18A
Methyl-4-pyridylketon-(4-jodphenyl)hydrazon
Figure imgf000041_0001
Analog zu dem in Beispiel IA beschriebenen Verfahren werden aus 5.0 g (21.36 mmol) 4- Jodphenylhydrazin und 4-Acetylpyridin 6.67 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-(I6, δ/ppm): 9.78 (s, IH), 8.54 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 2.23 (s, 3H).
HPLC (Methode 1): R, = 4.11 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 338 (M+H)+.
Beispiel 19A
1 -(4-Jodphenyl)-3-pyridin-4-yl-/H-pyrazol-4-carbaldehyd
Figure imgf000042_0001
Analog zu dem in Beispiel 2A beschriebenen Verfahren werden aus 3.0 g (8.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A 468 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 6): Rt = 2.02 min.
MS (ESIpos, m/z): 376 (M+H)+.
Beispiel 2OA
1 -(2,4-Dimethoxyphenyl)-N- { [ 1 -(4-j odphenyl)-3 -pyridin-4-yl-7H-pyrazol-4-yl]methyl} - methanamin
Figure imgf000042_0002
Analog zu dem unter Beispiel 3A beschriebenen Verfahren werden aus 468 mg (1.249 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A 657 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt wird.
ΗPLC (Methode 3): R, = 1.49 min (77%).
MS (ESIpos, m/z): 527 (M+Η)+.
Beispiel 21A
5 -Chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N- { [ 1 -(4-j odphenyl)-3 -pyridin-4-yl-/H-pyrazol-4-yl]methyl } - thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000043_0001
Analog zu dem unter Beispiel 4A beschriebenen Verfahren werden 657 mg (1.249 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2OA zu 405 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
HPLC (Methode 5): R, = 2.96 min (99%).
MS (ESIpos, m/z): 671/673 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 22A
5-Chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-( { 1 -[4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-3-pyridin-4-yl-7H- pyrazol-4-yl } methyl)thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000043_0002
Analog zu dem unter Beispiel 5A beschriebenen Verfahren werden 150 mg (0.224 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A zu 120 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6, S/ppm): 8.61 (d, 2H), 8.59 (breit, IH), 7.98 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.57 (2H, d), 7.18 (breit, IH), 7.09 (d, IH), 7.03 (breit, IH), 6.48 (breit, IH), 6.45 (dd, IH), 4.78 (breit, 2H), 4.62 (breit, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, breit, 3H).
HPLC (Methode 2): R, = 4.20 min. MS (DCI, NH3, m/z): 644/646 (3SC1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 23A
5-Chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-( { 1 -[4-(2-oxopiperidin-l -yl)phenyl]-3-pyridin-4-yl-iH- pyrazol-4-yl } methyl)thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000044_0001
Analog zu dem unter Beispiel 5A beschriebenen Verfahren werden 248 mg (0.371 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A und Piperidin-2-on zu 66 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61-8.53 (m, 2H), 8.13 (s, IH), 7.93 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.18 (breit, IH), 7.09 (d, IH), 7.03 (breit, IH), 6.47 (breit, IH), 6.45 (dd, IH), 4.78 (breit, 2H), 4.61 (breit, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.57 (s, breit, 3H), 2.41 (t, 2H), 1.91- 1.82 (m, 4H).
HPLC (Methode 2): R, = 4.38 min.
MS (ESIpos, m/z): 642/644 ( 3355C™17 ,3377,C1) (M+H)+
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
5 -Chlor-N-( { 1 -[4-(3 -oxomorpholin-4-yl)phenyl]-3 -phenyl-7H-pyrazol-4-yl } methyl)thiophen-2- carbonsäureamid
Figure imgf000045_0001
Eine Lösung von 39 mg (0.061 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 5 ml Dichlormethan wird mit 0.5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Acetonitril aufgenommen. Es wird vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat nach Einengen mittels präparativer ΗPLC (Methode 7) gereinigt. Es werden 26 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9.05 (t, IH), 8.54 (s, IH), 7.93 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.70 (d, IH), 7.55 (d, 2H), 7.48 (dd, 2H), 7.41 (dd, IH), 7.19 (d, IH), 4.53 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.78 (t, 2H).
HPLC (Methode 2): R, = 4.57 min.
MS (ESIpos, m/z): 493/495 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 2
5-Chlor-N-({l-[3-methyl-4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-3-phenyl-7H-pyrazol-4-yl}methyl)- thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000046_0001
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus 88 mg (0.134 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 IA 58 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9.01 (t, breit, IH), 8.52 (s, IH), 7.84 (d, IH), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.69 (d, IH), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.18 (d, IH), 4.53 (d, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
HPLC (Methode 2): Rt = 4.59 min.
MS (ESIpos, m/z): 507/509 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 3
5 -Chlor-N-( { 1 -[4-(3 -oxomoφholin-4-yl)phenyl]-3-pyridin-3 -yl-7H-pyrazol-4-yl } methyl)thiophen- 2-carbonsäureamid-Ηydrochlorid
Figure imgf000046_0002
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus 115 mg (0.179 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A 71 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die durch Lösen in Methanol und 1 -molarer Salzsäure und anschließendes Eindampfen in das Hydrochloridsalz überfuhrt wird. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.07-9.03 (m, 2H), 8.71 (d, IH), 8.63 (s, IH), 8.38 (d, IH), 7.96 (d, 2H), 7.70 (dd, IH), 7.67 (d, IH), 7.58 (d, 2H), 7.17 (d, IH), 4.58 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.78 (t, 2H).
HPLC (Methode 2): R, = 3.76 min.
MS (ESIpos, m/z): 494/496 (35CV37Cl) (M+H)+.
Beispiel 4
5-Chlor-N-( { 1 -[4-(2-oxopiperidin-l -yl)phenyl]-3-pyridin-3-yl-/H-pyrazol-4-yl} methyl)thiophen-2- carbonsäureamid-Ηydrochlorid
Figure imgf000047_0001
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus 68 mg (0.107 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A 44 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die durch Lösen in Methanol und 1 -molarer Salzsäure und anschließendes Eindampfen in das Hydrochloridsalz überführt wird.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-ds, δ/ppm): 9.10 (s, IH), 9.09 (t, IH), 8.74 (dd, IH), 8.63 (s, IH), 8.48 (dd, IH), 7.91 (d, 2H), 7.81-7.77 (m, IH), 7.66 (d, IH), 7.45 (d, 2H), 7.18 (d, IH), 4.58 (d, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.91-1.82 (m, 4H).
HPLC (Methode 2): Rt = 3.86 min.
MS (DCI1 NH3, m/z): 492/494 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 5
5-Chlor-N-({l-[4-(3-oxomoφholin-4-yl)phenyl]-3-pyridin-4-yl-iH-pyrazol-4-yl}methyl)thiophen- 2-carbonsäureamid-Ηydrochlorid
Figure imgf000048_0001
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus 108 mg (0.168 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A 66 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die durch Lösen in Methanol und 1 -molarer Salzsäure und anschließendes Eindampfen in das Hydrochloridsalz überführt wird.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-Cl6, δ/ppm): 9.13 (IH), 8.85 (2H), 8.70 (IH), 8.18 (2H), 8.00 (2H), 7.68 (IH), 7.61 (2H), 7.19 (IH), 4.66 (2H), 4.23 (2H), 4.00 (2H), 3.80 (2H).
HPLC (Methode 2): Rt = 3.72 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 494/496 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 6
5-Chlor-N-({l-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)phenyl]-3-pyridin-4-yl-7H-pyrazol-4-yl}methyl)thiophen-2- carbonsäureamid
Figure imgf000048_0002
Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus 65 mg (0.101 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 A 36 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.10 (t, IH), 8.81 (d, 2H), 8.64 (s, IH), 8.10 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.67 (d, IH), 7.47 (d, 2H), 7.18 (d, IH), 4.64 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.93-1.82 (m, 4H).
HPLC (Methode 2): R, = 3.82 min.
MS (ESIpos, m/z): 492/494 (35C1/37C1) (M+H)+.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Plasmin oder Trypsin.
Als „selektiv" werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC50- Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den IC50- Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Plasmin und Trypsin, um mindestens das 100-fache kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele B.a.l) und B.a.2).
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden:
a) Testbeschreibungen (in vitro)
a. I) Messung der Faktor Xa-Hemmung
Zur Bestimmung der Faktor Xa-Hemmung der oben aufgeführten Substanzen wird ein biochemisches Testsystem aufgebaut, in dem die Umsetzung eines Faktor Xa-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor Xa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor Xa aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem Faktor Xa (1.3 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH
7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das Substrat (5 μmol/1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von der Firma Bachern) hinzugefügt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer
Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz
(ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50- Werte berechnet.
Repräsentative Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1
Figure imgf000051_0001
a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Faktor Xa -Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/1 Boc-Ee-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachern für Trypsin, 50 μmol/1 MeOSuc-Ala- Phe-Lys-AMC von Bachern für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung:
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Kaninchen- plasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1:9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2500 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Hemoliance® RecombiPlastin, Fa. Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt. b) Bestimmune der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
b.l) Arteriovenöses Shunt-Modell (Kaninchen):
Nüchterne Kaninchen (Stamm: Esd: NZW) werden durch intramuskuläre Gabe einer Rompun/ Ketavet-Lösung narkotisiert (5 mg/kg bzw. 40 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von CN. Berry et al. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Venenkatheders zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Katheder ist in der Mitte in einen weiteren, 4 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160, Becton Dickenson), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über eine Ohrvene oder oral mittels Schlund- sonde verabreicht.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000055_0001
in welcher
E für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000055_0002
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-
Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyloxy, C3-C6-Cycloalkyl- amino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino oder Ci-C4-Alkoxycarbonylamino steht,
worin
Alkyl, Alkoxy, Alkylamino substituiert sein können mit einem Substi- tuenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-CyCIo- alkylamino und einem 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, über ein N-Atom gebundenen Heterocyclyl, das ein Ringglied aus der Reihe N-R5 oder O enthalten kann,
worin
R5 für Wasserstoff oder Ci-Q-Alkyl steht,
und
R10 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Cycloalkyloxy oder -NR11R12 steht,
wobei
R1 ■ für Ci -C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
R12 für CrC4-Alkyl steht,
für ein 5-gliedriges Heteroaryl oder teilweise ungesättigtes 5-gliedriges Hetero- cyclyl steht,
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden sind und Heteroaryl und Heterocyclyl selber eine 1,3-Verknüpfung mit dem Phenyl-Ring und der Carbonylaminomethyl-Gruppe aufweisen,
und
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl substituiert sind mit einem Substituenten R6,
wobei R6 am Nachbaratom des Atoms gebunden ist, an das die Carbonylaminomethyl-Gruppe gebunden ist, und eine 1,4- Verknüpfung zum Phenyl-Ring aufweist
und
wobei das Atom, an das R6 gebunden ist, ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom ist und
wobei
R6 für Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Amino, Aminomethyl, Aminoethyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Q- C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylaminomethyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonylmethyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyhnethyl,
Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonylmethyl, CpC4- Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyrmethyl, Amino- sulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl und Ci-C4-Alkylsulfonyl,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifiuormethyl, Trifluor- methoxy, Ci-C4-Alkyl, C]-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, C3-
C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylamino- carbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifiuormethyl, Trifluor- methoxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, C3- Cβ-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylamino- carbonyl steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000057_0001
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, C1-C4-AIlCyI, CrC4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R8 für Wasserstoff, Amino, Ci-C4-Alkyl, C]-C4-Alkylamino oder C3-C6- Cycloalkyl steht,
und
R9 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino oder Ci-C4-Alkyl steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
E für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000058_0001
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R1Λ für Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Amino oder
Methoxy steht,
R1B für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Methyl oder Ethyl steht,
worin
Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Pyrrolidin- 1-yl, und
Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Dimethylamino und Cyclopropylamino,
R1C für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
worin
Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Pyrrolidin-1-yl,
und
Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Cyclopropylamino,
und
R1D für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
worin
Methyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropylamino und Pyrrolidin- 1-yl,
und
Ethyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Cyclopropylamino,
für ein 5-gliedriges Heteroaryl oder teilweise ungesättigtes 5-gliedriges Hetero- cyclyl steht,
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden sind und Heteroaryl und Heterocyclyl selber eine 1,3-Verknüpfung mit dem Phenyl-Ring und der Carbonylaminomethyl-Gruppe aufweisen, und
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl substituiert sind mit einem Substituenten R6,
wobei R6 am Nachbaratom des Atoms gebunden ist, an das die Carbonyl- aminomethyl-Gruppe gebunden ist, und eine 1 ,4-Verknüpfung zum Phenyl-Ring aufweist
und
wobei das Atom, an das R gebunden ist, ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom ist
und
wobei
R6 für Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkoxy- methyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylaminomethyl, Hydroxy- carbonyl, Hydroxycarbonylmethyl, Aminocarbonyl, Aminocarb- onylmethyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyhnethyl, CrQ-Alkylaminocarbonyl, Ci-Q-Alkylaminocarbonylmethyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl und Ci-C4-Alkyl- sulfonyl,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4- Alkoxymethyl, Cyclopropyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-
Alkylaminocarbonyl steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000061_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R7 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl oder Methoxy steht,
und
R9 für Wasserstoff steht.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
E für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000061_0002
steht,
wobei
# die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, A für Pyrazolyl, Oxadiazolyl oder Isoxazolinyl steht,
wobei Pyrazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolinyl in 1 Position an den Phenyl-Ring gebunden sind und Pyrazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolinyl selber eine 1,3 -Verknüpfung mit dem Phenyl-Ring und der Carbonylaminomethyl-Gruppe aufweisen,
und
wobei Pyrazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolinyl substituiert sind mit einem Substiruenten R6,
wobei R6 am Nachbaratom des Atoms gebunden ist, an das die Carbonylaminomethyl-Gruppe gebunden ist, und eine 1,4-Verknüpfung zum Phenyl-Ring aufweist
und
wobei das Atom, an das R6 gebunden ist, ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom ist
und
wobei
R6 für Phenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, l,3-Oxazol-2-yl oder Pyrimidin-2-yl steht,
wobei Phenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, l,3-Oxazol-2-yl und Pyrimidin-2-yl substituiert sein können mit 1 bis 3 Sub- stituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Hydroxy- carbonyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, C]-C4-Alkyl- aminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl und Ci- C4-Alkylsulfonyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl oder Cyclopropyl steht, R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000063_0001
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R7 für Fluor, Chlor oder Methyl steht,
und
R* für Wasserstoff steht.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000063_0002
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
A für Pyrazolyl, Oxadiazolyl oder Isoxazolinyl steht,
wobei Pyrazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolinyl in 1 Position an den Phenyl-Ring gebunden sind und Pyrazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolinyl selber eine 1,3-Ver- knüpf ung mit dem Phenyl-Ring und der Carbonylaminomethyl-Gruppe aufweisen,
und
wobei Pyrazolyl, Oxadiazolyl und Isoxazolinyl substituiert sind mit einem Substituenten R6,
wobei R6 am Nachbaratom des Atoms gebunden ist, an das die Carbonylaminomethyl-Gruppe gebunden ist, und eine 1 ,4-Verknüpfung zum Phenyl-Ring aufweist
und
wobei das Atom, an das R6 gebunden ist, ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom ist
und
wobei
R6 für Phenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl oder Pyrid-4-yl steht,
wobei Phenyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl und Pyrid-4-yl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy,
Amino, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkylamino, Hydroxy- carbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl und CpC4- Alkylaminocarbonyl,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000065_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R7 für Chlor steht,
und
R9 für Wasserstoff steht.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
Figure imgf000065_0002
in welcher A, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
E-H (JE),
in welcher E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt wird.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 10 bis 12 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen
Arzneimittels.
14. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zugegeben wird.
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