WO2007137792A1 - Substituierte heterozyklen und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte heterozyklen und ihre verwendung Download PDF

Info

Publication number
WO2007137792A1
WO2007137792A1 PCT/EP2007/004694 EP2007004694W WO2007137792A1 WO 2007137792 A1 WO2007137792 A1 WO 2007137792A1 EP 2007004694 W EP2007004694 W EP 2007004694W WO 2007137792 A1 WO2007137792 A1 WO 2007137792A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
hydrogen
formula
alkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2007/004694
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Härter
Tobias Wunberg
Susanne Röhrig
Stefan Heitmeier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Priority to CA002653670A priority Critical patent/CA2653670A1/en
Priority to JP2009512473A priority patent/JP2009538847A/ja
Priority to US12/301,978 priority patent/US20110015241A1/en
Priority to EP07725590A priority patent/EP2032567A1/de
Publication of WO2007137792A1 publication Critical patent/WO2007137792A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the invention relates to novel substituted heterocycles, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular thromboembolic diseases.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can quickly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and bleeding after vascular injury is essentially through the coagulation system, which involves an enzymatic cascade It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one distinguishes between the intrinsic and extrinsic systems in the blood coagulation, which culminate in a final common pathway, in which the factor Xa, which is formed by the proenzyme factor X, plays a key role, as both coagulation pathway The activated serine protease Xa splits prothrombin into thrombin.
  • thrombin in turn splits fibrinogen to fibrin. Subsequent cross-linking of the fibrin monomers leads to the formation of blood clots and thus to haemostasis. In addition, thrombin is a potent trigger of platelet aggregation, which also makes a significant contribution to hemostasis.
  • Hemostasis is subject to a complex regulatory mechanism.
  • An uncontrolled activation of the coagulation system or a defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or embolisms in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thromboembolic diseases.
  • hypercoagulability - systemically - in case of consumption coagulopathy can lead to disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • thromboembolic disease is the leading cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, WB Saunders Company, Philadelphia].
  • the known from the prior art anticoagulants, ie substances for the inhibition or prevention of blood clotting, have various, often serious disadvantages.
  • An efficient method of treatment or prophylaxis of thromboembolic diseases therefore proves to be very difficult and unsatisfactory in practice.
  • heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, this also the known disadvantages described below can not be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. Since heparin simultaneously inhibits several factors of the blood coagulation cascade, there is an unselective effect.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • factor Xa is one of the most important targets for anticoagulant drugs [J. Hauptmann, J. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S., Thrombosis Research 1999, 93, 203; SAV Raghavan, M. Dikshit, "Recent Advances in the Status and Targets of Antithrombotic Agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; HA Wieland, V. Laux, D. Kozian, M.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • n is the number 1, 2 or 3
  • A is a 5-membered heteroaryl or a 5-membered heterocyclyl
  • heteroaryl and heterocyclyl are bonded to the phenyl ring in 1 or 2 position and heteroaryl and heterocyclyl themselves have a 1,3-linkage with the phenyl ring and the carbonylaminomethyl group, and
  • heteroaryl and heterocyclyl may be substituted by a substituent R 8 ,
  • R 8 is attached to the neighboring atom of the atom to which the carbonylamino-methyl group is bonded and has a 1,4-linkage to the phenyl ring
  • R 8 alkylamino 4 -Al- is halogen, hydroxy, amino, Ci-C 4 alkyl, QC 4 -alkoxy, Ci-C, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C 4 alkyl aminocarbonyl , aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl C 4 or C 4 -alkyl- sulfonyl 1 -C
  • alkyl, alkylamino and alkylaminosulfonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino, Ci-C 4 alkoxy, Cj-Q-alkylamino, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl , C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl and a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom,
  • alkylaminocarbonyl may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of
  • R 1 represents hydrogen, cyano, hydroxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkylcarbonyl, C 3 -C 7 - cycloalkylcarbonyl, phenylcarbonyl, 4- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl group,
  • R 2 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkoxymethyl, Ci-C 4 alkylamino, C 3 - C 6 cycloalkyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl or Cj -C 4 - alkylaminocarbonyl is, R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -AlkOXyTnCtIIyI, C r C 4 alkylamino, C 3 C 6 -Cycloalkyl, aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl,
  • R 4 is a group of the formula
  • R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, ethynyl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy or C 3 - C 6 cycloalkyl,
  • R 6 is hydrogen, amino, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkylamino or C 1 -C 6 -cycloalkyl,
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, amino or C 1 -C 4 -alkyl
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formula below and their salts, solvates and solvates of the salts encompassed by formula (I) and those of the formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which are themselves biologically active or may be inactive, but during their residence time in the body to be converted into compounds of the invention (for example, metabolically or hydrolytically).
  • Alkylaminocarbonyl, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonyl is a linear or branched alkyl radical having usually 1 to 4, preferably 1 or 2 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
  • Alkoxy is exemplified and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and tert-butoxy.
  • Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N- methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino and N-tert-butyl-N-methyl-amino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl- N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl and N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 5 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylamino-carbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylaminosulfonyl is an alkylaminosulfonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by way of preference for methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N- methylaminosulfonyl, N-methyl-N-propylaminosulfonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminosulfonyl and N-tert-butyl-N-methylamino sulfonyl.
  • C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl is, for example, a monoalkylaminosulfonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminosulfonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonyl is, by way of example and by way of preference, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • Cycloalkyl represents a cycloalkyl group having usually 3 to 7 carbon atoms, preferably having 3 to 5 carbon atoms, by way of example and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Heterocvclyl is a monocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Preference is given to heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S, such as, by way of example and by way of preference, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, isoxazolinyl and morpholinyl.
  • Heteroaryl is an aromatic, monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, imidazolyl and pyrazolyl.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • the end point of the line next to each one * is not a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom to which R 4 is attached is.
  • the end point of the line next to each of which is a # 1 or # 2 does not stand for a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom to which A is bound.
  • n is the number 1, 2 or 3
  • A is a 5-membered heteroaryl or partially unsaturated 5-membered heterocyclyl, where heteroaryl and heterocyclyl are bonded to the phenyl ring in 1 or 2 position and heteroaryl and heterocyclyl themselves have a 1,3-linkage with the phenyl ring and the carbonylaminomethyl group,
  • heteroaryl and heterocyclyl may be substituted by a substituent R 8 ,
  • R 8 is attached to the neighboring atom of the atom to which the carbonylaminomethyl group is attached and has a 1, 4-linkage to the phenyl ring
  • R 8 is amino, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkoxymethyl, CpC 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylaminomethyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonyl methyl, hydroxycarbonylethyl, aminocarbonyl, aminocarbonylmethyl , amino carbonylethyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl, Ci-C4-alkoxycarbonylmethyl, C 4 oxycarbonylethyl -AIk-, Ci-C4-alkylaminocarbonyl, Ci-C 4 -Alkylaminocarbonylmethyl, Ci-C 4 -Alkylaminocarbonylethyl, Aminosulfonyl, C 1 -C 4 -alkylaminosulfonyl or C 1 -C 4 -alkylsulfonyl,
  • alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy and
  • ethylaminocarbonyl and propylaminocarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 4 -alkylamino,
  • R 1 is hydrogen, cyano, hydroxy or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 2 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, C r C 4 alkyl or C r C 4 -alkoxy
  • R 3 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, C, -C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 oxymethyl -AIk-, cyclopropyl, aminocarbonyl, C r C 4 -alkoxycarbonyl or C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl,
  • R 4 is a group of the formula
  • R 5 is fluorine, chlorine, ethynyl, methyl or methoxy
  • R 7 is hydrogen
  • n is the number 1 or 2
  • A is a group of the formula
  • # 1 is the point of attachment to the phenyl ring, and is attached to the phenyl ring in 1 position
  • # 2 is the point of attachment to the carbonylaminomethyl group
  • R 8 is hydrogen, C r C 4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C4 alkoxymethyl, C r C 4 alkyl amino, Ci-C4-alkylaminomethyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonylmethyl,
  • Aminocarbonyl, aminocarbonylmethyl, C] -C 4 alkoxycarbonyl, C r C carbonylmethyl 4 alkoxy, Ci-C4-alkylaminocarbonyl or C 4 alkylaminocarbonyl is methyl
  • alkyl may be substituted with a substituent wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy and amino,
  • ethylaminocarbonyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 4 -alkylamino,
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, methoxymethyl or cyclopropyl,
  • R 4 is a group of the formula
  • R 5 is fluorine, chlorine or methyl
  • R 7 is hydrogen
  • n is the number 1
  • A is a group of the formula
  • # 1 is the point of attachment to the phenyl ring, and is attached to the phenyl ring in 1 position,
  • R 8 is hydrogen, hydroxymethyl, aminomethyl, Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C4 alkoxymethyl, Ci-C4-alkylaminomethyl, hydroxycarbonyl, Aminocarb- onyl, C] -C 4 -alkoxycarbonyl , Ci-C4-alkylaminocarbonyl, Hydroxyethylaminocarb- onyl or C] -C 4 -Alkylaminoethylaminocarbonyl,
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy
  • R 4 is a group of the formula
  • R 5 is chlorine
  • R 7 is hydrogen
  • # 1 is the attachment site to the phenyl ring, and is attached to the phenyl ring in 1 position,
  • R 8 represents hydrogen, hydroxymethyl, aminomethyl, hydroxycarbonyl, aminocarbony, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl.
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy.
  • R 5 is chlorine and R 7 is hydrogen.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, wherein
  • n, A, R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • n, A, R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • PG is a hydroxy-protecting group, preferably trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl,
  • n, A, R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • PG is a hydroxy-protecting group, preferably trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl,
  • n, A, R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • R 1 is C r C 4 alkyl, C r C 4 -alkylcarbonyl, C 3 -C 7 cycloalkylcarbonyl, phenylcarbonyl, 4- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl,
  • R 1 is cyano or C 1 -C 4 -alkyl
  • G is a leaving group, preferably phenoxy or methylthio
  • the compounds of the formula (I) in which R 1 is hydrogen may, if appropriate, be reacted with the appropriate solvents and / or bases or acids to form their salts, their solvates and / or the solvates of their salts.
  • the free base of the salts can be obtained, for example, by chromatography on a reversed-phase column with an acetonitrile-water gradient with addition of a base, in particular by using an RP 18 Phenomenex Luna C 18 (2) column and diethylamine as base, or by dissolving the salts in an organic solvent and shaking with aqueous solutions of basic salts such as sodium bicarbonate.
  • the salts are dissolved in water and the addition of sodium bicarbonate solution precipitates the base.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) or their solvates, in which salts of the compounds or solvates of the salts of the compounds are converted into the compounds by chromatography with addition of a base.
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 0 C to 5O 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile or mixtures of these solvents.
  • Acids are, for example, strong inorganic or organic acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • reaction of the first stage according to process [B] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile or mixtures of these solvents.
  • bases examples include inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal carbonates or bicarbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate or sodium or potassium bicarbonate, or alkali metal hydrides such as sodium hydride.
  • cleavage of trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl as preferably used hydroxy-protecting groups (PG) in the second stage according to process [B] is generally carried out in tetrahydrofuran as a solvent, preferably with the aid of tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF), preferably in a temperature range of 0 0 C to 40 0 C at atmospheric pressure.
  • TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
  • the reaction of the third stage according to process [B] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile or mixtures of these solvents.
  • Acids are, for example, strong inorganic or organic acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • the reaction of the second and third stages according to process [B] is particularly preferably carried out using an acid-labile hydroxy protecting group, such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl, in the presence of an excess of acid as a one-pot reaction, in inert solvents, preferably in one Temperature range from -20 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure, without isolation of the intermediate of the compounds of formula (V).
  • an acid-labile hydroxy protecting group such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile or mixtures of these solvents.
  • Acids are, for example, strong inorganic or organic acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • the implementation of the first stage according to method [C] is generally carried out in analogy to literature methods, as described in, for. B. Hetenyi, et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 2175-2182, D. Douglass, J. Amer. Chem. Soc. 1934, 56, 719, F.B. Dains et al., J. Amer. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989 or F.B. Dains et al., J. Amer. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643.
  • reaction according to process [D] is generally carried out analogously to processes known from the literature, as described in, for. B. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316, G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kaiman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326, R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710, R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm.
  • reaction according to process [E] is generally carried out analogously to processes known from the literature, as described in, for example, US Pat. BG Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Ges. 1970, 303, 385-390.
  • the compounds of formulas (VI) and (VE) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (IH) are known or can be prepared from the compounds of the formula (II) by introducing the protective group PG according to conditions known to the person skilled in the art.
  • trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl as preferably used hydroxy-protecting groups is generally carried out by reaction with trimethylsilyl chloride, tert-butyldimethylsilyl chloride or tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate in tetrahydrofuran, dimethylformamide or dichloromethane as solvent, preferably in Presence of imidazole or 2,6-dimethylpyridine, preferably in a temperature range from 0 0 C to 40 0 C at atmospheric pressure.
  • the compounds of the formula (IT) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given above, and
  • X 1 is bromine or iodine
  • the reaction is generally carried out in inert solvents with the addition of a copper (I) salt, a base and a diamine ligand, preferably in a temperature range from 60 ° C. to the reflux of the solvent under atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, aprotic solvents such as toluene, dioxane, tetrahydrofuran or dimethylformamide, preference is given to dioxane.
  • Copper (I) salts are, for example, copper (I) iodide, copper (I) chloride or copper (I) oxide, preference is given to copper (I) iodide.
  • bases are potassium phosphate, potassium carbonate or cesium carbonate, potassium phosphate is preferred.
  • Diamine ligands are, for example, 1,2-diamines, such as N, N'-dimethylethylenediamine.
  • the compounds of the formula (VIII) are known or can be synthesized by methods known to those skilled in the art for the synthesis of the heterocycle A from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (EX) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the nitrogen of the amide in compounds of formulas (II), (ffl), (IV), (V) and (VHf) may optionally be protected during the reaction with a protecting group known to those skilled in the art, preferably a 2,4-dimethoxybenzyl Group which is cleaved under the conditions of the last stage of the synthesis of the compounds of formula (I).
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum.
  • the compounds according to the invention are selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa, which act in particular as anticoagulants.
  • the compounds of the invention have favorable physicochemical properties, such as good solubility in water and physiological media, which is advantageous for their therapeutic use.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and Restenoses after coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and Renal vein thrombosis, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • stable angina pectoris such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • unstable angina pectoris unstable angina pectoris
  • reocclusions and Restenoses after coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass
  • the substances are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, moreover also for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, particularly those that undergo major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds of the invention may also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical devices and devices or for biological samples containing factor Xa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing factor Xa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Lipid-lowering agents in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors
  • Coronary / vasodilators especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors; AII (angiotensin II) receptor antagonists; ⁇ -adrenoceptor antagonists; alpha 1-adrenoceptor antagonists; diuretics; Calcium channel blockers; Substances that cause an increase in cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as soluble guanylate cyclase stimulators;
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • AII angiotensin II receptor antagonists
  • ⁇ -adrenoceptor antagonists alpha 1-adrenoceptor antagonists
  • diuretics Calcium channel blockers
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (P AI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors);
  • anticoagulant substances anticoagulants
  • platelet aggregation inhibiting substances platelet aggregation inhibitors, antiplatelet agents
  • Fibrinogen receptor antagonists (glycoprotein IIb / ⁇ ia antagonists);
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include, among others, excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl).
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example inorganic pigments such as, for example, iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example inorganic pigments such as, for example, iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example inorganic pigments such as, for example, iron oxides
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Method 1 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 6.5 min 90% B ⁇ 6.7 min 2% B ⁇ 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 9 min 0% B ⁇ 9.2 min 2% B ⁇ 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 6 Column: GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 ⁇ M, 250 mm x 30 mm; Running Means and Gradient Program: acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 10:90 (0-3 min), acetonitrile / 0.1% aqueous formic acid 10:90 -> 95: 5 (3-27 min), acetonitrile / 0. f% Aqueous Formic Acid 95T5 " (27-34 min), Acetonitrile / 0.1% Aqueous Formic Acid 10:90 (34-38 min), Flow: 50 ml / min, Temperature: 22 ° C, UV Detection: 254 nm.
  • the mixture is allowed to come to RT and added again with the same amounts of aminoethanol, copper (I) iodide, potassium phosphate and NN-dimethylethylenediamine. It is heated to inerting for a further 20 hours to reflux. After this time, allow to cool to RT. It is mixed with water and extracted with ethyl acetate. The organic extract is washed successively with water and saturated brine. It is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate is freed from the solvent in vacuo. The residue is purified by preparative HPLC (Method 6).
  • the reaction mixture is diluted with dichloromethane and washed successively with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, filtering and removal of the solvent on a rotary evaporator, the residue is dissolved in acetonitrile and mixed with the same volume of water. The product fails. It is filtered off with suction and dried under high vacuum. 71 mg (64% of theory) of the title compound are obtained.
  • Example 6A Analogously to the process described under Example 6A, 12.5 g (48.06 mmol) of the compound from Example 16A are converted to 6.37 g (40% of theory, based on 90% purity) of the title compound. Instead of 60 0 C, the mixture is stirred at 80 0 C.
  • Example 7A Analogously to the process described under Example 7A, 6.30 g (21.14 mmol) of the compound from Example 17A are converted to 9.5 g (62% of theory, based on 62% purity) of the title compound.
  • Example 8A Analogously to the process described under Example 8A, 9.5 g (21.13 mmol) of the compound from Example 18A are converted to 5.14 g (37% of theory) of the title compound.
  • the compounds according to the invention act in particular as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and do not inhibit or only at significantly higher concentrations other serine proteases such as plasmin or trypsin.
  • Selective refers to those coagulation factor Xa inhibitors in which the IC 50 values for factor Xa inhibition are at least 100-fold smaller than the IC 50 values for the inhibition of other serine proteases, in particular plasmin and trypsin, reference being made to the test methods of Examples Bal) and Ba2) described below for the selectivity test methods.
  • a biochemical test system is constructed in which the reaction of a factor Xa substrate is used to determine the enzymatic activity of human factor Xa.
  • Factor Xa breaks down from the peptic substrate aminomethylcoumarin, which is measured fluorescently. The determinations are carried out in microtiter plates.
  • Substances to be tested are dissolved in various concentrations in dimethyl sulfoxide and incubated for 15 min with human factor Xa (1.3 nmol / l dissolved in 50 mmol / l Tris buffer [C, C, C]).
  • Tris (hydroxymethyl) -aminomethane 100 mmol / l NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumin], pH 8.
  • the substrate (5 .mu.mol / 1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachern) is added. After an incubation of 30 min, the sample is at a
  • test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as trypsin and plasmin.
  • trypsin 83 mU / ml from Sigma
  • plasmin 0.1 ⁇ g / ml from Kordia
  • trypsin 83 mU / ml from Sigma
  • plasmin 0.1 ⁇ g / ml from Kordia
  • these enzymes are dissolved (50 mmol / l Tris buffer [C, C, C tris (hydroxymethyl) aminomethane ], 100 mmol / 1 NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and incubated for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide without test substance.
  • the enzymatic reaction is then started by addition of the appropriate substrates (5 ⁇ mol / 1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachern for trypsin, 50 ⁇ mol / 1 MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachern for plasmin).
  • the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm).
  • the measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the test batches without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-activity relationships.
  • the anticoagulant effect of the test substances is determined in vitro in human and rabbit plasma.
  • blood is taken off using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a sodium citrate / blood mixing ratio of 1: 9.
  • the blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 10 minutes at about 2500 g.
  • the supernatant is pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercial test kit (Hemoliance ® RecombiPlastin, from Instrumentation Laboratory.).
  • the test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma.
  • Fasted rabbits (strain: ESD: NZW) are anesthetized by intramuscular administration of a Rompun / Ketavet solution (5 mg / kg or 40 mg / kg).
  • the thrombus formation is in an arteriovenous shunt based on that of CN.
  • Berry et al. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241].
  • the left jugular vein and the right carotid artery are dissected free.
  • An extracorporeal shunt is placed between the two vessels by means of a 10 cm long venous catheter.
  • This catheter is centered in another 4 cm long polyethylene tube (PE 160, Becton Dickenson) which incorporates a roughened and looped nylon thread to create a thrombogenic surface.
  • PE 160 polyethylene tube
  • Becton Dickenson a polyethylene tube
  • the extracorporeal circuit is maintained for 15 minutes. Then the shunt is removed and the nylon thread with the thrombus weighed immediately. The net weight of the nylon thread was determined before the start of the test.
  • the test substances are administered either intravenously via an ear vein or orally by gavage prior to application of the extracorporeal circuit.
  • PBS buffer pH 7.4 90.00 g NaCl pa (eg Merck Art. No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (eg Merck Art. No. 1.04873.1000) and 83.35 g IN NaOH (eg Bernd Kraft GmbH Art. No. 01030.4000) into a 1 1 volumetric flask, fill up with water and stir for about 1 hour.
  • NaCl pa eg Merck Art. No. 1.06404.1000
  • KH 2 PO 4 pa eg Merck Art. No. 1.04873.1000
  • 83.35 g IN NaOH eg Bernd Kraft GmbH Art. No. 01030.4000
  • Acetate buffer pH 4.6 Weigh out 5.4 g sodium acetate x 3 H 2 O pa (eg Merck Art. No. 1.06267.0500) into a 100 ml volumetric flask, dissolve in 50 ml water, add 2.4 g glacial acetic acid, make up to 100 ml with water , check the pH and adjust to pH 4.6 if necessary.
  • Dimethyl sulfoxide e.g., Baker Art. No. 7157,2500
  • Preparation of the starting solution for calibration solutions (stock solution): Approximately 0.5 mg of the active substance is accurately weighed into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf Art. No. 0030 120,094), to which a concentration of 600 ⁇ g / ml is added with DMSO ( eg 0.5 mg of active ingredient + 833 ⁇ l of DMSO) and shaken to complete dissolution by means of a vortexer.
  • Calibration solution 2 (2.5 ⁇ g / ml): 100 ⁇ l of the calibration solution 1 are mixed with 700 ⁇ l of DMSO and homogenized.
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in PBS buffer pH 7.4 Approximately 5 mg of the active ingredient are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf Art. No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l mixed with PBS buffer pH 7.4 (eg 5 mg of active ingredient + 500 ul PBS buffer pH 7.4).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in acetate buffer pH 4.6 Approximately 5 mg of the active substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf Art. No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l added with acetate buffer pH 4.6 (eg 5 mg of active ingredient + 500 .mu.l of acetate buffer pH 4.6).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in water Approximately 5 mg of the active substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf Art. No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l with water added (eg 5 mg of active ingredient + 500 ul of water).
  • sample solutions thus prepared for 24 hours at 1400 rpm by means of a temperature shaker (for example, Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011 with interchangeable block Art. Nr. 5362.000.019) shaken at 20 0 C. 180 ⁇ l of each of these solutions are removed and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 * g (eg Beckman Optima L-90K ultracentrifuge with Type 42.2 Ti rotor at 42,000 rpm).
  • a temperature shaker for example, Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011 with interchangeable block Art. Nr. 5362.000.019) shaken at 20 0 C. 180 ⁇ l of each of these solutions are removed and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 * g
  • 100 ⁇ l of the supernatant are taken from each sample solution and diluted 1: 5, 1: 100 and 1: 1000 with the solvent used in each case (water, PBS buffer 7.4 or acetate buffer pH 4.6). Each dilution is bottled in a suitable vessel for HPLC analysis.
  • Agilent 1100 with DAD (Gl 315A), quat. Pump (Gl 31 IA), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Phenomenex Gemini C18, 50 x 2 mm, 5 ⁇ ; Temperature: 40 ° C .; Eluent A: water / phosphoric acid pH 2; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Ramp: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Ramp: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 minutes 85% A, 15% B.
  • Agilent 1100 with DAD (Gl 315A), quat. Pump (Gl 31 IA), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 x 2.1 mm, 3.5 ⁇ ; Temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / l; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.75 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Ramp: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Ramp: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
  • the compound according to the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Heterozyklen der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue substituierte Heterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemein- samen Reaktionsweg münden. Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet wird, eine Schlüsselrolle zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serin- protease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung der Fibrin-Monomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und damit zur Blutstillung. Darüber hinaus ist Thrombin ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet.
Die Hämostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität - systemisch - bei einer Verbrauchskoagulo- pathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]. Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medico- mentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"].
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandjone, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al, „Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683].
In jüngster Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe von thrombo- embolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa. Entsprechend der zentralen Rolle, die Faktor Xa in der Blutgerinnungskaskade spielt, stellt Faktor Xa eines der wichtigsten Targets für antikoagulatorische Wirkstoffe dar [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, „Recent advances in the Status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, „Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; UJ. Ries, W. Wienen, „Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs FuL 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, „New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77 (online- Publikation August 2004)].
Dabei ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nicht-peptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind. Eine große Anzahl von direkten Faktor Xa-Inhibitoren ist bislang bekannt [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, „Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, „New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781- 797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, „The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469; A. Casimiro-Garcia et al. , „Progress in the discovery of Factor Xa inhibitors" Expert Opin. Ther. Patents 2006, 15, 119-145]. Weiterhin sind nicht-peptidische, niedermolekulare Faktor Xa-Inhibitoren beispielsweise auch in WO 06/002099 und WO 03/026652 beschrieben.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer alternativer Verbindungen mit vergleichbarer oder verbesserter Wirkung und besserer Löslichkeit in wässrigen Lösungen, zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000004_0001
in welcher
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
A für ein 5-gliedriges Heteroaryl oder ein 5-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden sind und Heteroaryl und Heterocyclyl selber eine 1,3 -Verknüpfung mit dem Phenyl-Ring und der Carbonylaminomethyl-Gruppe aufweisen, und
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl substituiert sein können mit einem Substituenten R8,
wobei R8 am Nachbaratom des Atoms gebunden ist, an das die Carbonylamino- methyl-Gruppe gebunden ist, und eine 1,4-Verknüpfung zum Phenyl-Ring aufweist
und
wobei das Atom, an das R8 gebunden ist, ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom ist
und
wobei R8 für Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, Q-C4-AIkOXy, Ci-C4-Al- kylamino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl- aminocarbonyl, Aminosulfonyl, C1-C4-Alkylaminosulfonyl oder Ci-C4-Alkyl- sulfonyl steht,
worin Alkyl, Alkylamino und Alkylaminosulfonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehen aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkoxy, Cj-Q-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl- aminocarbonyl und über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl,
und
worin Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehen aus
Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkylamino und über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl,
R1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkylcarbonyl, C3-C7- Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Cj -C4- Alkylaminocarbonyl steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C1-C4-AIkOXyTnCtIIyI, CrC4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy oder C3- C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, Amino, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino oder Ca-Cβ-Cycloalkyl steht,
und
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino oder Ci-C4-Alkyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfϊndungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formehl und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische An- Wendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino. Alkoxycarbonyl. Alkylaminocarbonyl, Alkylaminosulfonyl und Alkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4, bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und tert-Butyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert- Butoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, N,N-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-tert-Butyl-N-methyl- amino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Prop- oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, tert-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N- Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-tert-Butyl-N- methylaminocarbonyl. Ci-Cs-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylamino- carbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, iso-Propylaminosulfonyl, tert-Butylaminosulfonyl, NN- Dimethylaminosulfonyl, NN-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n- propylaminosulfonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminosulfonyl und N-tert-Butyl-N-methylamino- sulfonyl. Ci-C3-Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propyl- sulfonyl, Isopropylsulfonyl und tert-Butylsulfonyl.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Heterocvclyl steht für einen monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind Hetero- cyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Isoxazolinyl und Morpholinyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
In den Formern der Gruppe, die für R4 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R4 gebunden ist.
In den Formeln der Gruppe, die für A stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein #1 oder #2 steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das A gebunden ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 , 2 oder 3 steht,
A für ein 5-gliedriges Heteroaryl oder teilweise ungesättigtes 5-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heteroaryl und Heterocyclyl in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden sind und Heteroaryl und Heterocyclyl selber eine 1,3-Verknüpfung mit dem Phenyl-Ring und der Carbonylaminomethyl-Gruppe aufweisen,
und
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl substituiert sein können mit einem Substituenten R8,
wobei R8 am Nachbaratom des Atoms gebunden ist, an das die Carbonylaminomethyl-Gruppe gebunden ist, und eine 1 ,4-Verknüprung zum Phenyl-Ring aufweist
und
wobei das Atom, an das R8 gebunden ist, ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom ist
und
wobei R8 für Amino, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, CpC4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylaminomethyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonyl- methyl, Hydroxycarbonylethyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylmethyl, Amino- carbonylethyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonylmethyl, Ci-C4-AIk- oxycarbonylethyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonylmethyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonylethyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl oder Ci-C4-Alkylsulfonyl steht,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehen aus Hydroxy und
Amino,
und
worin Ethylaminocarbonyl und Propylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehen aus Hydroxy, Amino und Ci-C4-Alkylamino,
R1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy oder d-C4-Alkyl steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, C,-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, C1-C4-AIk- oxymethyl, Cyclopropyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder CrC4-Alkylamino- carbonyl steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R5 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl oder Methoxy steht,
und
R7 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0002
steht,
wobei
#1 die Anknüpfstelle an den Phenyl-Ring ist, und in 1 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist, #2 die Anknüpfstelle an die Carbonylaminomethyl-Gruppe ist,
R8 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, CrC4-Alkyl- amino, Ci-C4-Alkylaminomethyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonylmethyl,
Aminocarbonyl, Aminocarbonylmethyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkoxy- carbonylmethyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminocarbonyl- methyl steht,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehen aus Hydroxy und Amino,
und
worin Ethylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehen aus Hydroxy, Amino und Ci-C4-Alkylamino,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl oder Cyclopropyl steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R5 für Fluor, Chlor oder Methyl steht,
und R7 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 steht,
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
steht,
wobei
#1 die Anknüpfstelle an den Phenyl-Ring ist, und in 1 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
#2 die Anknüpfstelle an die Carbonylaminomethyl-Gruppe ist,
R8 für Wasserstoff, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylaminomethyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarb- onyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, Hydroxyethylaminocarb- onyl oder C ] -C4-Alkylaminoethylaminocarbonyl steht,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0002
steht, wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R5 für Chlor steht,
und
R7 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher nfür die Zahl 1 steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
steht,
wobei
#1 die Anknüpf stelle an den Phenyl-Ring ist, und in 1 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
#2 die Anknüpfstelle an die Carbonylaminomethyl-Gruppe ist,
und
R8 für Wasserstoff, Hydroxymethyl, Aminomethyl, Hydroxycarbonyl, Aminocarb- onyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 und R3 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff und R3 für Fluor steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
steht, wobei * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist, R5 für Chlor steht und R7 für Wasserstoff steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina- tionen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
[A] die Verbindungen der Formel
Figure imgf000015_0002
in welcher n, A, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure mit Bromcyan zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, umgesetzt werden,
oder [B] die Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0001
in welcher n, A, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethyl- silyl, steht,
in einem dreistufigen Verfahren zuerst in einem inerten Lösungsmittel mit Bromcyan, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0002
in welcher n, A, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethyl- silyl, steht,
und anschließend durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000016_0003
in welcher n, A, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden und in der dritten Stufe die Verbindungen der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, cyclisiert werden, wobei die Abspaltung der Schutzgruppe und die Cyclisierung bevorzugt in einem Reaktionsschritt erfolgen, oder
[C] die Verbindungen der Formel (II) in der ersten Stufe mit Verbindungen der Formel
N S
R** (VI),
in welcher
R1 für CrC4-Alkyl, CrC4-Alkylcarbonyl, C3-C7-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, 4- bis 7- gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl steht,
umgesetzt werden und in der zweiten Stufe cyclisiert werden,
oder
[D] die Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
in welcher
R1 für Cyano oder Ci-C4-Alkyl steht, und
G für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Phenoxy oder Methylthio, steht,
umgesetzt werden,
oder
[E] die Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, mit Hydroxylamin- Hydrochlorid zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Hydroxy steht, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, können gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen oder Säuren zu ihren Salzen, ihren Solvaten und/oder den Solvaten ihrer Salze umgesetzt werden.
Die freie Base der Salze kann zum Beispiel durch Chromatographie an einer Reversed Phase Säule mit einem Acetonitril-Wasser-Gradienten unter Zusatz einer Base erhalten werden, insbesondere durch Verwendung einer RP 18 Phenomenex Luna C 18(2) Säule und Diethylamin als Base, oder durch Lösen der Salze in einem organischen Lösungsmittel und Ausschütteln mit wässrigen Lösungen von basischen Salzen wie Natriumhydrogencarbonat.
In einem alternativen Verfahren werden die Salze in Wasser gelöst und durch Zugabe von Natriumhydrogencabonat-Lösung wird die Base ausgefällt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Solvate, bei dem Salze der Verbindungen oder Solvate der Salze der Verbindungen durch Chromatographie unter Zusatz einer Base in die Verbindungen überführt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 5O0C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Säuren sind beispielsweise starke anorganische oder organische Säuren wie Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluor- essigsaure.
Die Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Basen sind beispielsweise anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder -hydrogencarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid.
Die Abspaltung von Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl als bevorzugt verwendete Hydroxy-Schutzgruppen (PG) in der zweiten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, vorzugsweise mit Hilfe von Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF), bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis 400C bei Normaldruck.
Die Umsetzung der dritten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 500C bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Säuren sind beispielsweise starke anorganische oder organische Säuren wie Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluor- essigsaure.
Die Umsetzung der zweiten und dritten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt besonders bevorzugt unter Verwendung einer säurelabilen Hydroxy-Schutzgruppe, wie beispielsweise Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, in Gegenwart eines Überschusses einer Säure als Eintopf-Reaktion, in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 500C bei Normaldruck, ohne Isolierung der Zwischenstufe der Verbindungen der Formel (V).
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Säuren sind beispielsweise starke anorganische oder organische Säuren wie Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluor- essigsaure.
Die Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in z. B. A. Hetenyi, et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 2175-2182, D. Douglass, J. Amer. Chem. Soc. 1934, 56, 719, F.B. Dains et al, J. Amer. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989 oder F.B. Dains et al., J. Amer. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643.
Die Umsetzung der zweiten Stufe nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in z. B. T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1977, 575-576.
Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in z. B. N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316, G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kaiman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326, R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710, R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221-227, P. J. Garratt, et al., Tetrahedron 1989, 45, 829-834 oder V.A. Vaillancourt et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1231-1248.
Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt im Allgemeinen in Analogie zu literaturbekannten Ver- fahren, wie beschrieben in z. B. G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Ges. 1970, 303, 385-390. Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VE) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IH) sind bekannt oder können hergestellt werden, aus den Verbindungen der Formel (II) durch Einführung der Schutzgruppe PG nach dem Fachmann bekannten Bedingungen.
Die Einführung von Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl als bevorzugt verwendete Hydroxy-Schutzgruppen (PG) erfolgt im Allgemeinen durch Umsetzung mit Trimethylsilylchlorid, tert.-Butyldimethylsilylchlorid oder tert.-Butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonat in Tetrahydro- furan, Dimethylformamid oder Dichlormethan als Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Imidazol oder 2,6-Dimethylpyridin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis 400C bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (IT) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000020_0001
in welcher
A, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X1 für Brom oder Iod steht,
mit Verbindungen der Formel
■(CH2)n
HO (K), NH,
in welcher n die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln unter Zugabe eines Kupfer(I)- Salzes, einer Base und eines Diamin-Liganden, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 600C bis zum Rückfluss der Lösungsmittels bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aprotische Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan, Tetrahy- drofuran oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Dioxan.
Kupfer(I)-Salze sind beispielsweise Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-oxid, bevorzugt ist Kupfer(I)-iodid.
Basen sind beispielsweise Kaliumphosphat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt ist Kaliumphosphat.
Diamin-Liganden sind beispielsweise 1 ,2-Diamine wie NN'-Dimethylethylendiamin.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren zum Aufbau des Heterozyklus A aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (EX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Der Stickstoff des Amides in Verbindungen der Formeln (II), (ffl), (IV), (V) und (VHf) kann gegebenenfalls während der Umsetzung mit einer dem Fachmann bekannten Schutzgruppe geschützt sein, bevorzugt ist eine 2,4-Dimethoxybenzyl-Gruppe, die unter den Bedingungen der letzten Stufe der Synthese der Verbindungen der Formel (I) abgespalten wird.
Die Herstellung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000021_0001
BiCN NaHCO3
Figure imgf000021_0002
Schema 2
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakolo- gisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa, die insbesondere als Antikoagulantien wirken.
Darüber hinaus verfugen die erfindungsgemäßen Verbindungen über günstige physikochemische Eigenschaften, wie beispielsweise eine gute Löslichkeit in Wasser und physiologischen Medien, was für ihre therapeutische Anwendung von Vorteil ist.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thrombo- embolischer Hirnschlag.
Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thrombo- embolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren;
• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren; AII-(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten; ß-Adrenozeptor- Antagonisten; alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal-Blocker; Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase;
• Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (P AI-Inhibitoren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren);
• antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) ;
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/πia-Antagonisten);
• sowie Antiarrhythmika.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapsem (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräpara- tionen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspen- sionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d Tag(e) d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee Enantiomerenüberschuss eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
TBTU 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
THF Tetrahydrofuran
LC-MS- und HPLC-Methoden
Methode 1 : Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 0% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 3: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 6: Säule: GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 μM, 250 mm x 30 mm; Laufinittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure 10:90 (0-3 min), Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure 10:90 — » 95:5 (3-27 min), Acetonitril/0. f% wässrige Ameisensäure 95T5" (27-34 min), Acetonitril/0.1% wässrige Ameisensäure 10:90 (34-38 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 254 nm.
Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
N-{[3-(4-Bromphenyl)-4,5-dihydroisoxazol-5-yl]methyl}-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000029_0001
Eine Lösung von 748 mg (3.708 mmol) 4-Brom-N-hydroxybenzimidoylchlorid (M.R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 46(2), 284-302 (2003)) und 1.0 g (4.265 mmol) N-Allyl-5-chlorthiophen- carbonsäureamid in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei 00C tropfenweise mit 594 μl (4.265 mmol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser im Volumenverhältnis 1 : 1 verrührt. Das darin unlösliche Produkt wird abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.1 g (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-Cl6, δ/ppm): 8.90 (t, IH), 7.67 (2 d, zusammen 3H), 7.60 (d, 2H), 7.19 (d, IH), 4.90-4.84 (m, IH), 3.52 (dd, IH), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.21 (dd, IH).
HPLC (Methode 3): R, = 2.36 min.
MS (ESIpos, m/z): 399/401/403 (7W1Br, 35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 2A
5-Chlor-N-[(3-{4-[(2-hydroxyethyl)amino]phenyl}-4,5-dihydroisoxazol-5-yl)methyl]thiophen-2- carbonsäureamid
Figure imgf000029_0002
1.09 g (2.737 mmol) des Produktes aus Beispiel IA werden in 20 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und nacheinander mit 397 μl (6.569 mmol) Aminoethanol, 104 mg (0.547 mmol) Kupfer(I)-jodid, 2.32 g (10.95 mmol) Kaliumphosphat und 175 μl (1.642 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin versetzt. Die Rückflußapparatur wird durch wiederholtes Anlegen eines leichten Vakuums und Begasen mit Argon inertisiert. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Da der Umsatz nach dieser Zeit etwa 50% beträgt, läßt man das Gemisch auf RT kommen und versetzt erneut mit den gleichen Mengen an Aminoethanol, Kupfer(I)-jodid, Kaliumphosphat und NN- Dimethylethylendiamin. Es wird nach Inertisieren weitere 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit läßt man auf RT abkühlen. Es wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Es wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Die erhaltene Produktfraktion wird mit einem Gemisch aus Acetonitril und NN- Dimethylformamid verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 152 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-Cl6, δ/ppm): 8.88 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.37 (d, 2H), 7.19 (d, IH), 6.61 (d, 2H), 6.09 (t, IH), 4.75-4.70 (m, IH), 4.72 (t, IH), 3.54 (dt, 2H), 3.42-3.35 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 3H).
HPLC (Methode 1): R, = 3.62 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 380/382 (35C1/37C1) (M+H)+, 397/399 (M+NH»)+.
Beispiel 3A
N-[(3-{4-[(2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]phenyl}-4,5-dihydroisoxazol-5- yl)methyl]-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000030_0001
Eine Suspension von 146 mg (0.384 mmol) des Produktes aus Beispiel 2A und 67 μl (0.577 mmol) 2,6-Dimethylpyridin in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei -500C mit 93 μl (0.404 mmol) ter£-Butyl(dimethyl)silyl-trifluormethansulfonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden ca. 30 ml Wasser zugesetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Methode 6) gereinigt. Es werden 136 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6, δfpprn): 8.86 (t, IH), 7.66 (d, IH), 7.33 (d, 2H), 7.17 (d, IH), 6.58 (d, 2H), 6.08 (t, IH), 4.73-4.67 (m, IH), 3.67 (t, 2H), 3.39-3.33 (m, 3H), 3.17 (dt, 2H), 3.08 (dd, IH), 0.83 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
HPLC (Methode 3): R, = 2.99 min.
MS (ESIpos, m/z): 494/496 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 4A
N-[(3- {4-[(2- {[tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)(cyano)amino]phenyl} -4,5-dihydroisoxazol-5- yl)methyl]-5-chlorthiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000031_0001
In einem dickwandigen Glasröhrchen mit Schraubverschluss wird ein Gemisch aus 106 mg (0.215 mmol) des Produktes aus Beispiel 3A, 54 mg (0.644 mmol) Νatriumhydrogencarbonat und 86 μl (0.257 mmol) einer 3-molaren Lösung von Bromcyan in Dichlormethan in 5 ml Tetrahydrofuran insgesamt 5 Tage auf 40-50°C erwärmt. Dabei wird jeweils nach Ablauf des ersten bis vierten Tages das Reaktionsgefäß bei Raumtemperatur geöffnet und nochmals die gleichen Mengen Bromcyanlösung und Νatriumhydrogencarbonat hinzugefügt. Nach Ablauf der fünf Tage wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, filtrieren und Entfernen des Lösemittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt. Dabei fällt das Produkt aus. Es wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 71 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.87 (t, IH), 7.68 (d, 2H), 7.67 (d, IH), 7.25 (d, 2H), 7.17 (d, IH), 4.87-4.81 (m, IH), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.48 (dd, IH), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.18 (dd, IH), 0.82 (s, 9H), -0.05 (s, 6H). HPLC (Methode 2): R, = 5.33 min.
MS (DCI, NH3, m/z): 519/521 (35Cy37Cl) (M+H)+, 536/538 (M+NHO*.
Beispiel 5A
Acetophenon-(4-jodphenyl)hydrazon
Figure imgf000032_0001
Eine Lösung von 2.0 g (8.546 mmol) 4-Jodphenylhydrazin in 30 ml 50%-iger Essigsäure wird mit einer Lösung von 1.54 g (12.82 mmol) Acetophenon in 10 ml des gleichen Lösemittels versetzt. Es wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei ein Niederschlag ausfällt. Nach 30 Minuten wird der Niederschlag abfϊltriert und nacheinander mit Wasser und Cyclohexan gut gewaschen. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.95 g (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6, δ/ppm): 7.78 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.30 (dd, IH), 7O7 (d, 2H); 2.25 (s, 3H):
HPLC (Methode 4): R, = 3.22 min.
MS (ESIpos, m/z): 337 (M+H)+.
Beispiel 6A
1 -(4- Jodphenyl)-3 -phenyl-7H-pyrazol-4-carbaldehyd
Figure imgf000032_0002
Bei 00C werden 1.08 ml (11.58 mmol) Phosphorylchlorid (POCI3) langsam zu 10 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid zugetropft. Nach 30 Minuten bei 0°C wird eine Lösung von 1.95 g (5.792 mmol) des Produktes aus Beispiel 5 A in 10 ml N.N-Dimethylformamid zugetropft und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei 00C gerührt. Dann lässt man auf Raumtemperatur erwärmen, rührt eine weitere Stunde, bevor man auf 600C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, versetzt mit 80 ml gesättigter Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Der organische Extrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird filtriert und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit Diisopropylether verrieben. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.34 g (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (s, IH), 9.36 (s, IH), 7.95-7.90 (m, 4H), 7.82 (d, 2H), 7.53-7.48 (m, 3H).
HPLC (Methode 4): R, = 3.08 min.
MS (ESIpos, m/z): 375 (M+H)+.
Beispiel 7A
1 -(2,4-Dimethoxyphenyl)-N- { [ 1 -(4-j odphenyl)-3 -phenyl-/H-pyrazol-4-yl]methyl } methanamin
Figure imgf000033_0001
1.34 g (3.581 mmol) des Produktes aus Beispiel 6A und 538 μl (3.581 mmol) 2,4- Dimethoxybenzylamin werden in 40 ml Dichlorethan gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1.52 g (7.162 mmol) Νatriumtriacetoxyborhydrid und 820 μl (14.33 mmol) Eisessig zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird gesättigte Νatriumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Νatriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt. Es werden 1.89 g der Titelverbindung erhalten. HPLC (Methode 5): R, = 2.10 min (60%).
MS (ESIpos, m/z): 526 (M+H)+.
Beispiel 8A
5-Chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-{[l-(4-jodphenyl)-3-phenyl-7H-pyrazol-4-yl]methyl}- thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000034_0001
Eine Lösung von 1.89 g (3.597 mmol) des Produktes aus Beispiel 7A und 1.25 ml Diisopropylethylamin (Ηünig-Base) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden mit einer Lösung von 651 mg (3.597 mmol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Dichlor- methan aufgenommen und nacheinander mit gesättigter Νatriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird filtriert, eingedampft und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC (Methode 6) gereinigt. Es werden 1.05 g (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.53 (breit, IH), 7.85 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.15 (breit, IH), 7.08 (d, IH), 7.01 (breit, IH), 6.48-6.43 (m, 2H), 4.70 (breit, 2H), 4.58 (s, breit, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (breit, 3H).
HPLC (Methode 2): Rt = 6.47 min.
MS (ESIpos, m/z): 670/672 (35CV37Cl) (M+H)+. Beispiel 9A
5-Chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-[( 1 - {4-[(2-hydroxyethyl)amino]phenyl} -3-phenyl-/H-pyrazol- 4-yl)methyl]thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000035_0001
372 mg (0.555 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A werden wie unter Beispiel 2A beschrieben mit Aminoethanol umgesetzt. Nach Reinigung über präparative ΗPLC (Methode 6) werden 158 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.18 (s, breit, IH), 7.57-7.54 (m, 4H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.16 (breit, IH), 7.07 (d, IH), 7.00 (breit, IH), 6.68 (d, 2H), 6.49-6.43 (m, 2H), 5.73 (t, IH), 4.72- - 4:67 (m, 2H)r4.56 (S, breit, 2H),-3.72 (s, 3H), 3τ60-3.54 (m, 5H), 3.-13 (dt, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 4.74 min.
MS (ESIpos, m/z): 603/605 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel IQA
N-[( 1 -{4-[(2- {[tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)amino]phenyl} -3-phenyl-7H-pyrazol-4- yl)methyl]-5-chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000035_0002
210 mg (0.350 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A werden analog zu dem unter Beispiel 3A beschriebenen Verfahren zu 194 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (s, breit, IH), 7.57-7.54 (m, 4H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.15 (breit, IH), 7.08 (d, IH), 7.00 (breit, IH), 6.68 (d, 2H), 6.49-6.43 (m, 2H), 5.77 (t, IH), 4.70 (breit, 2H), 4.56 (s, breit, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (breit, 3H), 3.19 (dt, 2H).
HPLC (Methode 2): R, = 5.86 min.
MS (ESIpos, m/z): 717/719 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel IIA
N-[O- {4-[(2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy} ethyl)(cyano)amino]phenyl} -3-phenyl-/H-pyrazol-4- yl)methyl]-5-chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000036_0001
192 mg (0.268 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A werden analog zu dem unter Beispiel 4A beschriebenen Verfahren zu 173 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-(I6, δ/ppm): 8.47 (breit, IH), 7.97 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (breit, IH), 7.10 (d, IH), 7.03 (breit, IH), 6.50-6.45 (m, 2H), 4.73 (breit, 2H), 4.60 (s, breit, 2H), 3.91-3.87 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (breit, 3H).
HPLC (Methode 3): R, = 3.41 min.
MS (ESIpos, m/z): 1A2I1AA (35C1/37C1) (M+H)+. Beispiel 12A
1,1,1 -Trifluoraceton-(4-jodphenyl)hydrazon
Figure imgf000037_0001
Analog zu dem unter Beispiel 5 A beschriebenen Verfahren werden 2.5 g (10.68 mmol) 4- Jodphenylhydrazon und 2.28 ml (16.02 mmol) Trifluoraceton zu 2.18 g (62% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 2.05 (s, 3H).
HPLC (Methode 3): R, = 2.74 min.
MS (ESIneg, m/z): 327 (M-H)+.
Beispiel 13A
1 -(4- Jodphenyl)-3 -(trifluormethyl)-/H-pyrazol-4-carbaldehyd
Figure imgf000037_0002
Analog zu dem unter Beispiel 6A beschriebenen Verfahren werden 2.18 g (6.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A zu 2.46 g (100% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.97 (s, IH), 9.50 (s, IH), 7.97 (d, 2H), 7.50 (d, 2H).
HPLC (Methode 4): R, = 2.89 min. Beispiel 14A
1 -(2,4-Dimethoxyphenyl)-N- { [ 1 -(4-j odphenyl)-3-(trifluormethyl)-7H-pyrazol-4-yl]methyl} - methanamin
Figure imgf000038_0001
Analog zu dem unter Beispiel 7A beschriebenen Verfahren werden 2.43 g (6.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A zu 3.46 g (100% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
ΗPLC (Methode 3): R, = 1.87 min.
MS (ESIpos, m/z): 518 (M+Η)+.
Beispiel 15A
5-Chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N- { [ 1 -(4-j odphenyl)-3-(trifluormethyl)-/H-pyrazol-4- yl]methyl}thiophen-2-carbonsäureamid
Figure imgf000038_0002
Analog zu dem unter Beispiel 8A beschriebenen Verfahren werden 3.43 g (6.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A zu 987 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.63 (s, breit, IH), 7.90 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.11 (d, IH), 7.09 (breit, IH), 6.54-6.49 (m, 2H), 4.68 (s, breit, 2H), 4.58 (s, breit, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
HPLC (Methode 2): R, = 6.25 min. Beispiel 16A
Acetaldehyd-(4-jodphenyl)hydrazon
Figure imgf000039_0001
Analog zu dem unter Beispiel 5A beschriebenen Verfahren werden 17.5 g (74.77 mmol) 4- Jodphenylhydrazon und 6.27 ml (112.2 mmol) Acetaldehyd zu 12.5 g (64% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 9.18 (s, breit, IH), 7.46 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.57 (quart, IH), 1.83 (d, 3H).
HPLC (Methode 1): R, = 4.59 min.
MS (ESIpos, m/z): 261 (M+H)+.
Beispiel 17A
l-(4-Jodphenyl)-/H-pyrazol-4-carbaldehyd
Figure imgf000039_0002
Analog zu dem unter Beispiel 6A beschriebenen Verfahren werden 12.5 g (48.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A zu 6.37 g (40% d. Th., bezogen auf 90% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt. Anstelle von 600C wird der Ansatz bei 800C gerührt.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6, δ/ppm): 9.91 (s, IH), 9.27 (s, IH), 8.29 (s, IH), 7.91 (d, 2H), 7.73 (d, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 4.44 min.
MS (ESIpos, m/z): 299 (M+H)+.
Beispiel 18A
1 -(2 ,4-Dimethoxyphenyl)-N- { [ 1 -(4-j odphenyl)-/H-pyrazol-4-yl]methyl } methanamin
Figure imgf000040_0001
Analog zu dem unter Beispiel 7A beschriebenen Verfahren werden 6.30 g (21.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A zu 9.5 g (62% d. Th., bezogen auf 62% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt.
HPLC (Methode 5): R, = 1.70 min.
MS (ESIpos, m/z): 450 (M+H)+.
Beispiel 19A
5-Chlor-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-N-{[l-(4-jodphenyl)-7H-pyrazol-4-yl]methyl}thiophen-2- carbonsäureamid
Figure imgf000040_0002
Analog zu dem unter Beispiel 8 A beschriebenen Verfahren werden 9.5 g (21.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A zu 5.14 g (37% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.33 (breit, IH), 7.82 (d, 2H), 7.63-7.60 (m, 3H), 7.17 (breit, IH), 7.11-7.10 (m, 2H), 6.53-6.51 (m, 2H), 4.62 (breit, 2H), 4.46 (breit, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
HPLC (Methode 3): R, = 3.08 min.
MS (ESIpos, m/z): 594/596 (35C1/37C1) (M+H)+. Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
5-Chlor-N-({3-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-4,5-dihydroisoxazol-5-yl}methyl)thiophen- 2-carbonsäureamid
Figure imgf000041_0001
Eine Suspension von 71 mg (0.137 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 19 μl (0.287 mmol) Methansulfonsäure in 10 ml wasserfreiem Acetonitril wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Dabei entsteht eine klare Lösung, die zur Trockene am Rotationsverdampfer eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 2 ml Wasser aufgenommen und mit 0.6 ml gesättigter Νatriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Dabei fällt das Produkt aus. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 48 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 8.90 (t, IH), 7.90 (d, 2H), 7.68 (d, IH), 7.62 (d, 2H), 7.19 (d, IH), 6.33 (s, breit, IH), 4.85-4.79 (m, IH), 4.35 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.49 (dd, IH), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, IH).
HPLC (Methode 1): R4 = 3.75 min.
MS (ESIpos, m/z): 405/407 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 2
5-Chlor-N-( { 1 -[4-(2-imino-l ,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-phenyl-/H-pyrazol-4-yl}methyl)- thiophen-2-carbonsäureamid-Ηydrochlorid
Figure imgf000042_0001
172 mg (0.232 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA wird analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Abweichend davon wird das Reaktionsgemisch vor dem Eindampfen zur Trockene noch mit 0.5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 30 Minuten bei 40 0C gerührt. Dann werden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in wenig Acetonitril aufgenommen und über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, in Methanol gelöst und mit 1 ml 1 -molarer Salzsäure versetzt. Es wird erneut eingedampft. Das Lösen in Methanol und Eindampfen nach Salzsäure-Zusatz wird noch einmal wiederholt. Es werden 110 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-(I6, δ/ppm): 9.64 (s, breit, IH), 9.07 (t, IH), 8.90 (s, breit, IH), 8.57 (s, IH), 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H)? 7.69 (d, IH), 7.66 (d, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, IH), 7.19 (d, IH), 4.77 (t, 2H), 4.53 (d, 2H), 4.27 (t, 2H).
HPLC (Methode 1): R, = 4.32 min.
MS (ESIpos, m/z): 478/480 (35C1/37C1) (M+H)+.
Beispiel 3
5-Chlor-N-({l-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-3-(trifluoromethyl)-/H-pyrazol-4- yl } methyl)thiophen-2-carbonsäureamid-Ηydrochlorid
Figure imgf000042_0002
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 15A analog zu den unter den Beispielen 9A, 10A, I IA und 2 beschriebenen Verfahren gewonnen.
Beispiel 4
5-Chlor-N-({l-[4-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]-7H-pyrazol-4-yl}methyl)thiophen-2- carbonsäureamid-Ηydrochlorid
Figure imgf000043_0001
Die Titelverbindung wird aus der Verbindung aus Beispiel 19A analog zu den unter den Beispielen 9 A, 10A, I IA und 2 beschriebenen Verfahren gewonnen.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Plasmin oder Trypsin.
Als „selektiv" werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC5o-Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den IC50- Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Plasmin und Trypsin, um mindestens das 100-fache kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele B.a.l) und B.a.2).
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden:
a) Testbeschreibungen (in vitro)
a. I) Messung der Faktor Xa-Hemmung
Zur Bestimmung der Faktor Xa-Hemmung der oben aufgeführten Substanzen wird ein biochemisches Testsystem aufgebaut, in dem die Umsetzung eines Faktor Xa-Substrates zur Ermittlung der enzymätischen Aktivität von humanem Faktor Xa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor Xa aus dem peptischen Substrat Aminomethylcoumarin ab, das fluoreszent gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Zu testende Substanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid gelöst und 15 min mit humanem Faktor Xa (1.3 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], pH
7.4) bei 22°C inkubiert. Anschließend wird das Substrat (5 μmol/1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von der Firma Bachern) hinzugefügt. Nach einer Inkubation von 30 min wird die Probe bei einer
Wellenlänge von 360 nm angeregt und die Emission bei 460 nm gemessen. Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz
(ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50- Werte berechnet.
Repräsentative Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1
Figure imgf000045_0001
a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich Faktor Xa -Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C- Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μmol/1 Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachern für Trypsin, 50 μmol/1 MeOSuc-Ala- Phe-Lys-AMC von Bachern für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC50-Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung:
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Kaninchen- plasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1 :9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2500 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Hemoliance® RecombiPlastin, Fa. Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt. b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
b.1) Arteriovenöses Shunt-Modell (Kaninchen):
Nüchterne Kaninchen (Stamm: Esd: NZW) werden durch intramuskuläre Gabe einer Rompun/ Ketavet-Lösung narkotisiert (5 mg/kg bzw. 40 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von CN. Berry et al. [Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Venenkatheders zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Katheder ist in der Mitte in einen weiteren, 4 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160, Becton Dickenson), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über eine Ohrvene oder oral mittels Schlund- sonde verabreicht.
c) Löslichkeitsassav
Benötigte Reagenzien:
• PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2PO4 p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g IN NaOH (z.B. Bernd Kraft GmbH Art. Nr. 01030.4000) in einen 1 1 Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren.
• Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat x 3 H2O p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH-Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 einstellen.
• Dimethylsulfoxid (z.B. Baker Art. Nr. 7157.2500)
• destilliertes Wasser
Herstellung der Kalibrierlösungen:
Herstellung der Ausgangslösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung): In ein 2 ml Eppendorf- Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z.B. 0.5 mg Wirkstoff + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt. Kalibήerlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Herstellung der Probenlösuneen:
Probenlösung fύr Löslichkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4).
Probenlösung fύr Löslichkeit bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4.6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6).
Probenlösung fiir Löslichkeit bis 10 g/l in Wasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl Wasser).
Durchfuhrung:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Eppendorf Thermomixer comfort Art. Nr. 5355 000.011 mit Wechselblock Art. Nr. 5362.000.019) bei 200C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. Nr. 343621) überfuhrt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 *g zentrifugiert (z.B. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1:5, 1:100 und 1:1000 mit dem jeweils verwendeten Lösungsmittel (Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen.
Analytik:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt- Kalibrationskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/1 ausgedrückt. Analysensequenz:
1. Kallibrierlösung 2.5 mg/ml
2. Kallibrierlösung 20 μg/ml
3. Probenlösung 1 :5
4. Probenlösung 1:100
5. Probenlösung 1: 1000
HPLC-Methode für Säuren:
Agilent 1100 mit DAD (Gl 315A), quat. Pumpe (Gl 31 IA), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 x 2 mm, 5 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:
Agilent 1100 mit DAD (Gl 315A), quat. Pumpe (Gl 31 IA), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfϊndungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000051_0001
in welcher
n für die Zahl 1 , 2 oder 3 steht,
A für ein 5-gliedriges Heteroaryl oder ein 5-gliedriges Heterocyclyl steht,
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden sind und Heteroaryl und Heterocyclyl selber eine 1,3 -Verknüpfung mit dem Phenyl-Ring und der Carbonylaminomethyl-Gruppe aufweisen,
und
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl substituiert sein können mit einem Substituenten R8,
wobei R8 am Nachbaratom des Atoms gebunden ist, an das die Carbonylaminomethyl-Gruppe gebunden ist, und eine 1,4- Verknüpfung zum Phenyl-Ring aufweist
und
wobei das Atom, an das R8 gebunden ist, ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom ist
und
wobei R8 für Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy,
Ci-C4-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarb- onyl, C]-C4-Alkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylamino- sulfonyl oder Ci-C4-Alkylsulfonyl steht, worin Alkyl, Alkylamino und Alkylaminosulfonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehen aus Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkoxy, Ci-Ct-Alkylamino, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C4- Alkoxycarbonyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl und über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl,
und
worin Alkylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehen aus Hydroxy, Amino, Ci -C4- Alkylamino und über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl,
R1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C3-C7- Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci -C4- Alkylamino, C3- C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder Ci -C4- Alkylaminocarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, CrQ-Alkylamino, Q-Cβ-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylamino- carbonyl steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000052_0001
steht, wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, CrC4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, Amino, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkylamino oder C3-C6-
Cycloalkyl steht,
und
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino oder Ci-C4-Alkyl steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
n für die Zahl 1 , 2 oder 3 steht,
A für ein 5-gliedriges Heteroaryl oder teilweise ungesättigtes 5-gliedriges Hetero- cyclyl steht,
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden sind und Heteroaryl und Heterocyclyl selber eine 1 ,3-Verknüpfung mit dem Phenyl-Ring und der Carbonylaminomethyl-Gruppe aufweisen,
und
wobei Heteroaryl und Heterocyclyl substituiert sein können mit einem Substi- tuenten R8,
wobei R8 am Nachbaratom des Atoms gebunden ist, an das die
Carbonylaminomethyl-Gruppe gebunden ist, und eine 1 ,4-Verknüpfung zum Phenyl-Ring aufweist
und
wobei das Atom, an das R8 gebunden ist, ein Stickstoff- oder Kohlen- stoffatom ist
und wobei R8 für Amino, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, Ci-C4-Alkylaminomethyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxy- carbonylmethyl, Hydroxycarbonylethyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonyl- methyl, Aminocarbonylethyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, CrC4-Alkoxycarb- onylmethyl, Ci-C4-Alkoxycarbonylethyl, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl, C i -C4-Alkylaminocarbonylmethyl, C i -C4- Alkylaminocarbonylethyl,
Aminosulfonyl, Ci-C4-Alkylaminosulfonyl oder Ci-C4-Alkylsulfonyl steht,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehen aus Hydroxy und Amino,
und
worin Ethylaminocarbonyl und Propylaminocarbonyl substituiert sein können mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehen aus Hydroxy, Amino und Ci-C4-Alkylamino,
R1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy oder Ci-C4-Alkyl steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4- Alkoxymethyl, Cyclopropyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4- Alkylaminocarbonyl steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000054_0001
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R5 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl oder Methoxy steht, und
R7 für Wasserstoff steht.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000055_0001
steht,
wobei
#1 die Anknüpfstelle an den Phenyl-Ring ist, und in 1 Position an den Phenyl- Ring gebunden ist,
#2 die Anknüpfstelle an die Carbonylaminomethyl-Gruppe ist,
R8 für Wasserstoff, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, C1-C4- Alkylamino, Ci-C4-Alkylaminomethyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarb- onylmethyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylmethyl, CpC4-Alkoxy- carbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonylmethyl, Ci-Q-Alkylaminocarbonyl oder
Ci-C4-Alkylaminocarbonylmethyl steht,
worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehen aus Hydroxy und Amino,
und
worin Ethylaminocarbonyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der Substituent ausgewählt wird aus der Gruppe bestehen aus Hydroxy, Amino und Ci-C4-Alkylamino,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl oder Cyclopropyl steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000056_0001
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R5 für Fluor, Chlor oder Methyl steht,
und
R7 für Wasserstoff steht.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
n für die Zahl 1 steht,
A für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000056_0002
steht,
wobei
#1 die Anknüpfstelle an den Phenyl-Ring ist, und in 1 Position an den Phenyl- Ring gebunden ist,
#2 die Anknüpfstelle an die Carbonylaminomethyl-Gruppe ist,
R8 für Wasserstoff, Hydroxymethyl, Aminomethyl, d-C4-Alkyl, C1-C4-
Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, C1-C4-Alkylaminomethyl, Hydroxycarb- onyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl,
Figure imgf000057_0001
Hydroxyethylaminocarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminoethylaminocarbonyl steht,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht,
R4 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000057_0002
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R5 für Chlor steht,
und
R7 für Wasserstoff steht.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000057_0003
in welcher n, A, R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure mit Bromcyan zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, umgesetzt wird,
oder
[B] die Verbindung der Formel
Figure imgf000058_0001
in welcher n, A, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder tert.-Butyl- dimethylsilyl, steht,
in einem dreistufigen Verfahren zuerst in einem inerten Lösungsmittel mit Bromcyan, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000058_0002
in welcher n, A, R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder tert.-Butyl- dimethylsilyl, steht,
und anschließend durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000058_0003
in welcher n, A, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird und in der dritten Stufe die Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, cyclisiert wird, wobei die Abspaltung der Schutzgruppe und die Cyclisierung bevorzugt in einem Reaktionsschritt erfolgen,
oder
[C] die Verbindung der Formel (II) in der ersten Stufe mit einer Verbindung der Formel
N S
1^
R (VI),
in welcher
R1 für Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C3-C7-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylcarb- onyl steht,
umgesetzt wird und in der zweiten Stufe cyclisiert wird,
oder
[D] die Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000059_0001
in welcher
R1 für Cyano oder Ci-C4-Alkyl steht, und
G für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Phenoxy oder Methylthio, steht,
umgesetzt wird,
oder
[E] die Verbindung der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, mit Hydroxylamin- Hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 für Hydroxy steht, umgesetzt wird.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 10 bis 12 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
14. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zugegeben wird.
PCT/EP2007/004694 2006-05-31 2007-05-25 Substituierte heterozyklen und ihre verwendung Ceased WO2007137792A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002653670A CA2653670A1 (en) 2006-05-31 2007-05-25 Substituted heterocycles and their use
JP2009512473A JP2009538847A (ja) 2006-05-31 2007-05-25 置換複素環およびそれらの使用
US12/301,978 US20110015241A1 (en) 2006-05-31 2007-05-25 Substituted heterocycles and use thereof
EP07725590A EP2032567A1 (de) 2006-05-31 2007-05-25 Substituierte heterozyklen und ihre verwendung

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006025319.1 2006-05-31
DE102006025319A DE102006025319A1 (de) 2006-05-31 2006-05-31 Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007137792A1 true WO2007137792A1 (de) 2007-12-06

Family

ID=38434823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2007/004694 Ceased WO2007137792A1 (de) 2006-05-31 2007-05-25 Substituierte heterozyklen und ihre verwendung

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20110015241A1 (de)
EP (1) EP2032567A1 (de)
JP (1) JP2009538847A (de)
CA (1) CA2653670A1 (de)
DE (1) DE102006025319A1 (de)
WO (1) WO2007137792A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013098229A2 (de) 2011-12-27 2013-07-04 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroarylpiperidin und -piperazinderivate als fungizide
EP3078378A1 (de) 2015-04-08 2016-10-12 Vaiomer Verwendung von faktor-xa-inhibitoren zur regulierung von glykämie

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1526132A2 (de) * 1999-12-24 2005-04-27 Bayer HealthCare AG Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung im Gebiet der Blutgerinnung
WO2006058630A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-08 Bayer Healthcare Ag Cyclische iminocarbamate und ihre verwendung
WO2007028520A1 (de) * 2005-09-08 2007-03-15 Bayer Healthcare Ag Iminooxazolidin-derivate und ihre verwendung
WO2007051532A1 (de) * 2005-11-02 2007-05-10 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-derivate und ihre verwendung als antikoagulantien

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1526132A2 (de) * 1999-12-24 2005-04-27 Bayer HealthCare AG Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung im Gebiet der Blutgerinnung
WO2006058630A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-08 Bayer Healthcare Ag Cyclische iminocarbamate und ihre verwendung
WO2007028520A1 (de) * 2005-09-08 2007-03-15 Bayer Healthcare Ag Iminooxazolidin-derivate und ihre verwendung
WO2007051532A1 (de) * 2005-11-02 2007-05-10 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-derivate und ihre verwendung als antikoagulantien

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AGUSTIN CASIMIRO-GRACIA, ETAL., EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 16, no. 2, February 2006 (2006-02-01), pages 119 - 145, XP002449072 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013098229A2 (de) 2011-12-27 2013-07-04 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroarylpiperidin und -piperazinderivate als fungizide
EP2921492A1 (de) 2011-12-27 2015-09-23 Bayer Intellectual Property GmbH Piperidin und -piperazinderivate
EP2921484A1 (de) 2011-12-27 2015-09-23 Bayer Intellectual Property GmbH Oxazolderivate
EP2921493A1 (de) 2011-12-27 2015-09-23 Bayer Intellectual Property GmbH Heteroarylpiperidin und -piperazinderivate
EP2921491A1 (de) 2011-12-27 2015-09-23 Bayer Intellectual Property GmbH Zwischenverbindungen zur herstellung von heteroarylpiperidinen und -piperazinderivaten als fungizide
EP2921494A1 (de) 2011-12-27 2015-09-23 Bayer Intellectual Property GmbH Heteroarylpiperidin und -piperazinderivate
EP2921485A1 (de) 2011-12-27 2015-09-23 Bayer Intellectual Property GmbH Isoxazolderivative
EP2921495A1 (de) 2011-12-27 2015-09-23 Bayer Intellectual Property GmbH Heteroarylpiperidin und -piperazinderivate als fungizide
EP2921481A1 (de) 2011-12-27 2015-09-23 Bayer Intellectual Property GmbH 4-piperidine carboxylic acid derivatives
EP3078378A1 (de) 2015-04-08 2016-10-12 Vaiomer Verwendung von faktor-xa-inhibitoren zur regulierung von glykämie
WO2016162472A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia

Also Published As

Publication number Publication date
US20110015241A1 (en) 2011-01-20
EP2032567A1 (de) 2009-03-11
JP2009538847A (ja) 2009-11-12
CA2653670A1 (en) 2007-12-06
DE102006025319A1 (de) 2007-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2167499B1 (de) Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung
EP1928867B1 (de) 2-aminoethoxyessigsäure-derivate und ihre verwendung zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
EP1626969A1 (de) Heterocyclische verbindungen
EP2029546B1 (de) Aryl-substituierte heterozyklen und ihre verwendung
EP2029590A1 (de) Tetrahydro-pyrrolopyridin-, tetrahydro-pyrazolopyridin-, tetrahydro-imidazopyridin- und tetrahydro-triazolopyridin-derivate und ihre verwendung
EP2029589A1 (de) Dihydro-pyrrolopyridin-, dihydro-pyrrolopyridazin- und dihydro-pyrrolopyrimidin-derivate und ihre verwendung
DE102007032345A1 (de) Aminoacyl-Prodrugs
EP2173744A1 (de) Substituierte (oxazolidinon-5-yl-methyl) -2-thiophen-carboxamide und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung
EP2029586B1 (de) Isoindolin-1-on-, isoindolin-3-on- und isoindolin-1,3-dion-derivate und ihre verwendung
EP2032567A1 (de) Substituierte heterozyklen und ihre verwendung
DE102004058062A1 (de) Cyclische Iminocarbamate und ihre Verwendung
EP1928868A1 (de) Iminooxazolidin-derivate und ihre verwendung
EP2029582A1 (de) Isoindolin-1-on-, isoindolin-3-on- und isoindolin-1,3-dion-derivate und ihre verwendung
EP1945634B1 (de) Phenylen-bis-oxazolidin-derivate und ihre verwendung als antikoagulantien
EP1824844B1 (de) Pyrazindicarbonsäureamide und ihre verwendung
EP1874764B1 (de) Imino-oxazolidine und ihre verwendung als antikoagulantien

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07725590

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007725590

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2653670

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009512473

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12301978

Country of ref document: US