WO2007137793A1 - Dihydro-pyrrolopyridin-, dihydro-pyrrolopyridazin- und dihydro-pyrrolopyrimidin-derivate und ihre verwendung - Google Patents

Dihydro-pyrrolopyridin-, dihydro-pyrrolopyridazin- und dihydro-pyrrolopyrimidin-derivate und ihre verwendung Download PDF

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WO2007137793A1
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formula
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carbon atom
compound
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Susanne Röhrig
Mario Jeske
Elisabeth Perzborn
Mark Jean Gnoth
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to novel dihydro-pyrrolopyridine, dihydro-pyrrolopyridazin- and dihydro-pyrrolopyrimidine derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases , in particular thromboembolic diseases.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can quickly and reliably "seal" defects in the vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss It involves numerous coagulation factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor into its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in the blood coagulation, which culminate in a final common pathway, in which the factor Xa, which is formed by the proenzyme factor X, plays a key role, as both coagulation pathway The activated serine protease Xa splits prothrombin into thrombin.
  • thrombin in turn splits fibrinogen into fibrin. Subsequent cross-linking of the fibrin monomers leads to the formation of blood clots and thus to haemostasis. In addition, thrombin is a potent trigger of platelet aggregation, which also makes a significant contribution to hemostasis.
  • Hemostasis is subject to a complex regulatory mechanism.
  • An uncontrolled activation of the coagulation system or a defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or embolisms in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thromboembolic diseases.
  • hypercoagulability - systemically - in case of consumption coagulopathy can lead to disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • thromboembolic disease is the leading cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, WB Saunders Company, Philadelphia].
  • the known from the prior art anticoagulants, ie substances for the inhibition or prevention of blood clotting, have various, often serious disadvantages.
  • An efficient method of treatment or prophylaxis of thromboembolic diseases therefore proves to be very difficult and unsatisfactory in practice.
  • heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, this also the known disadvantages described below can not be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. Since heparin simultaneously inhibits several factors of the blood coagulation cascade, there is an unselective effect.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • factor Xa is one of the most important targets for anticoagulant drugs [J. Hauptmann, J. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S. S., Thrombosis Research 1999, 93, 203; SAV Raghavan, M. Dikshit, "Recent Advances in the Status and Targets of Antithrombotic Agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; HA Wieland, V. Laux, D. Kozian, M.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • n is the number 1, 2 or 3
  • n 0, 1 or 2
  • Glie- 3 -C 6 R 1 is hydrogen, cyano, hydroxy, C r C 4 alkyl, Ci-C4-alkylcarbonyl, C 6 -cycloalkyl- carbonyl, phenylcarbonyl, 4- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or driges heteroarylcarbonyl,
  • R 2 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, C r C 4 alkoxymethyl, C r C 4 alkylamino, C 3 - C 6 cycloalkyl,
  • R 3 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, CrGrAlkoxymethyl, C r C 4 alkylamino, C 3 -C 6 cycloalkyl, aminocarbonyl, C r C 4 -alkoxycarbonyl or C is 4 alkylaminocarbonyl,
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 6 and R 7 are hydrogen
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 8 , R 9 , R 10 and R 11 together represent a group of the formula
  • R 15 is bonded to a carbon atom which is not adjacent to a nitrogen atom in the ring, and for hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, ethynyl,
  • R 16 is attached to a carbon atom adjacent to a nitrogen atom in the ring, and represents hydrogen, amino, C r C 4 alkyl, Q-Gi-alkyl amino or C 3 -C 6 cycloalkyl,
  • R 17 is attached to a carbon atom adjacent to the sulfur atom in the ring, and is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, ethynyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or C 3 -C 6 cycloalkyl stands,
  • R 18 3 -C 6 cycloalkyl represents hydrogen, fluorine, chlorine, amino, C r C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylamino or C
  • R 13 is hydrogen, amino, ethynyl, dC 4 alkyl, Ci-C 4 alkylamino or C 3 -C 6 - cycloalkyl,
  • R 14 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, amino, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C r C 4 alkyl, C, -C 4 alkoxy, C r C 4 alkylamino, C 3 -C 6 cycloalkyl , Aminocarbonyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), mentioned below, are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane sulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salt
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkyl per se and "Alk” and “alkyl” in alkoxy, alkylamino, alkoxycarbonyl and alkylaminocarbonyl is a linear or branched alkyl radical having generally 1 to 4, preferably 1 or 2 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl
  • Alkoxy is, by way of example and by way of preference, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and tert-butoxy.
  • Alkylamino is an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino , N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino and N-tert-butyl-N-methyl-amino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms. or for a dialkylamino radical each having 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkoxycarbonyl is, by way of example and by way of preference, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl and N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 8 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylamino-carbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbony
  • Cycloalkyl represents a cycloalkyl group having usually 3 to 6 carbon atoms, preferably having 3 to 5 carbon atoms, by way of example and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Heterocvclyl is a monocyclic, heterocyclic radical having usually 4 to 7 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series ⁇ , O, S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 7-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, ⁇ and S, such as by way of example and preferably tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, morpholinyl and perhydroazepinyl.
  • Heteroaryl is an aromatic, monocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and up to
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • the end point of the line next to each one * does not stand for a carbon atom or a Ctk group but is part of the bond to the atom to which R 12 is bonded ,
  • n is the number 1, 2 or 3
  • n 0, 1 or 2
  • R 1 is hydrogen, cyano, hydroxy or C 1 -C 4 -alkyl
  • Fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, C r C 4 alkyl or C r C 4 -alkoxy R 2 represents hydrogen
  • R 3 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, QC 4 -AIk- oxymethyl, cyclopropyl, aminocarbonyl, Ci-C 4 -alkoxycarbonyl or Ci-C 4 - Alkylaminocarbonyl,
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 6 and R 7 are hydrogen
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R, R, R and R together represent a group of the formula
  • R 12 is a group of the formula
  • R 15 is fluorine, chlorine, ethynyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • R 16 is amino, methyl, methylamino or dimethylamino
  • R 17 is fluorine, chlorine, ethynyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • R 18 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen, amino, ethynyl, methyl, methylamino, dimethylamino or cyclopropyl,
  • R 14 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl or methoxy,
  • n is the number 1 or 2
  • n 1
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl, n-propyl, methoxy, ethoxy or methoxymethyl,
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 6 and R 7 are hydrogen
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 8 , R 9 , R 10 and R 1 ' together represent a group of the formula
  • R 12 is a group of the formula
  • R 17 is fluorine, chlorine or methyl
  • R 18 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen
  • R 14 is hydrogen
  • n is the number 1
  • n 1
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano or methyl
  • R 4 and R 5 are hydrogen
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 6 and R 7 are hydrogen
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 6 and R 7 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group
  • R 8 , R 9 , R 10 and R 11 together represent a group of the formula
  • R 12 is a group of the formula
  • R 17 is chlorine
  • R 18 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen
  • R 14 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano or methyl.
  • R 17 is chlorine and R 18 is hydrogen.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, wherein
  • n, m, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 have the abovementioned meaning
  • PG is a hydroxy-protecting group, preferably trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl,
  • n, m, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R n have the abovementioned meaning
  • PG is a hydroxy-protecting group, preferably trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl,
  • n, m, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 have the abovementioned meaning
  • R 1 is C r C 4 alkyl, C r C 4 alkylcarbonyl, C 3 -C 6 cycloalkylcarbonyl, phenylcarbonyl, 4- to 7-membered heterocyclylcarbonyl or 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl group,
  • R 1 is cyano or C r C 4 alkyl
  • A is a leaving group, preferably phenoxy or methylthio
  • the compounds of the formula (I) in which R 1 is hydrogen may, if appropriate, be reacted with the appropriate solvents and / or bases or acids to form their salts, their solvates and / or the solvates of their salts.
  • the free base of the salts can be obtained, for example, by chromatography on a reversed-phase column with an acetonitrile-water gradient with addition of a base, in particular by using an RP 18 Phenomenex Luna C 18 (2) column and diethylamine as the base, or by Dissolve the salts in an organic solvent and shake with aqueous solutions of basic salts such as sodium bicarbonate.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) or their solvates, in which salts of the compounds or solvates of the salts of the compounds are converted into the compounds by chromatography with addition of a base.
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 0 C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile or mixtures of these solvents.
  • Acids are, for example, strong inorganic or organic acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, Methansulf onklare, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • reaction of the first stage according to process [B] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile or mixtures of these solvents.
  • bases examples include inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydrogen carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate or sodium or potassium bicarbonate, or alkali metal hydrides such as sodium hydride.
  • cleavage of trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl as preferably used hydroxy-protecting groups (PG) in the second stage according to process [B] is generally carried out in tetrahydrofuran as a solvent, preferably with the aid of tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF), preferably in a temperature range of 0 0 C to 40 0 C at atmospheric pressure.
  • TBAF tetra-n-butylammonium fluoride
  • reaction of the third stage according to process [B] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile or mixtures of these solvents.
  • Acids are, for example, strong inorganic or organic acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • the reaction of the second and third stages according to process [B] is particularly preferably carried out using an acid-labile hydroxy protecting group, such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl, in the presence of an excess of acid as a one-pot reaction, in inert solvents, preferably in one Temperature range from -20 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure, without isolation of the intermediate of the compounds of formula (V).
  • an acid-labile hydroxy protecting group such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dichloromethane or acetonitrile or mixtures of these solvents.
  • Acids are, for example, strong inorganic or organic acids such as hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid.
  • the implementation of the first stage according to method [C] is generally carried out in analogy to literature methods, as described in, for. Hetenyi et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 2175-2182; Douglass, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 719; F.B. Dains et al, J. Am. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989 or F.B. Dains et al, J. Am. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643.
  • reaction according to process [D] is generally carried out analogously to processes known from the literature, as described in, for. B. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kalman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326; R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710; R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm.
  • reaction according to process [E] is generally carried out analogously to processes known from the literature, as described in, for example, US Pat. G. G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Ges. 1970, 303, 385-390.
  • the compounds of the formula (IH) are known or can be prepared from the compounds of the formula (II) by introducing the protective group PG according to conditions known to the person skilled in the art.
  • the introduction of trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl as preferred hydroxy-protecting groups (PG) is generally carried out by reaction with trimethylsilyl chloride or tert-butyldimethylsilyl chloride in tetrahydrofuran or dimethylformamide as solvent, preferably in the presence of imidazole, preferably in a temperature range of 0 0 C to 40 0 C at atmospheric pressure.
  • n, m, R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 6O 0 C until the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane or tetrahydrofuran, preference is given to dioxane.
  • bases examples include amine bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, preference is given to diisopropylethylamine.
  • amine bases such as triethylamine or diisopropylethylamine, preference is given to diisopropylethylamine.
  • the compounds of formulas (VEI) and (DC) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • n, m, R 2 , R 3 and PG have the abovementioned meaning
  • the reaction is carried out under the same reaction conditions as the reaction of the compounds of formula (VEI) with compounds of formula (DC).
  • the compounds of formula (X) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • n, m, R 2 , R 3 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 have the abovementioned meaning
  • the compounds of formula (u) generally crystallize from the solution and the compounds of formula (he) remain in the mother liquor.
  • the separation of the isomers can also be carried out after the first stage by crystallization or chromatography. In the second stage, the pure isomer is then used.
  • the reaction of the first stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Borohydrides are, for example, sodium borohydride or lithium borohydride, sodium borohydride being preferred.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or trichloromethane, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or mixtures of these solvents, preference is given to a mixture of methanol and methylene chloride.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride or trichloromethane
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol
  • ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or mixtures of these solvents, preference is given to a mixture of methanol and methylene chloride.
  • the reaction of the second stage is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride or trichloromethane, preference is given to methylene chloride.
  • the compounds of formulas (uw) and (he) can be prepared by using compounds of formula (i) in the first step
  • the reaction of the first stage takes place under the same reaction conditions as the reaction of the compounds of the formula (Ha) to give compounds of the formulas (XIb) and (XIc).
  • the reaction of the second stage is carried out under the same reaction conditions as the reaction of the compounds of the formulas (XIb) and (XIc) to compounds of the formers (Ub) and (IIc).
  • the reaction of the third stage is generally carried out in inert solvents with addition of a copper (I) salt, a base and a diol ligand, preferably in a temperature range of 60 0 C to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, alcohols, such as isopropanol or n-butanol.
  • Copper (I) salts are, for example, copper (I) iodide, copper (I) bromide, copper (I) chloride or copper (I) acetate, preference is given to copper (I) iodide or copper (I). acetate.
  • bases are potassium phosphate or cesium carbonate, potassium phosphate is preferred.
  • Diol ligands are, for example, 1,2-diols, such as ethylene glycol.
  • the compounds of the formula (XIV) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the reaction takes place under the same reaction conditions as the reaction of the compounds of the formula (VIII) with compounds of the formula (DC).
  • the compounds of formula (XV) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (XII) can be prepared by reacting compounds of formula (XII)
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from -20 0 C to 40 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide and dichloromethane, preference is given to tetrahydrofuran.
  • the compounds of formula (v) can be prepared by reacting compounds of formula
  • R 13 and R 14 have the meaning given above, and
  • R 23 is methyl or ethyl
  • X is halogen, preferably bromine or chlorine, or hydroxy
  • the reaction of the first stage takes place under the same reaction conditions as the reaction of the compounds of the formula (VHT) with compounds of the formula (DC).
  • the reduction of the nitro group in the second stage is generally carried out with a reducing agent in inert solvents, preferably in a temperature range of room temperature until the reflux of the solvent at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Reducing agents are for example palladium on activated carbon and hydrogen, tin dichloride or titanium trichloride, preference is given to palladium on activated carbon and hydrogen or tin dichloride.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert .- Butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, as the solvent are preferably methanol,
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, tetrahydrofuran, methylene chloride, pyridine, dioxane or dimethylformamide, preference is given to pyridine or dimethylformamide.
  • inert solvents tetrahydrofuran or methylene chloride are preferred.
  • bases are triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, preference being given to diisopropylethylamine.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a dehydrating reagent, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from -30 0 C to 50 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • dehydrating reagents for this purpose are carbodiimides, for example N, N-diethyl, NN, dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl O, N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert Butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline, or propane
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate or organic bases
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with HATU or with EDC in the presence of HOBt.
  • the compounds of formula (IIc) can be prepared as described in the alternative method for compounds of formula (ii).
  • Starting compounds are compounds of the formula
  • R and R have the meaning given above, and R 24 is methyl or ethyl.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds according to the invention are selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa, which act in particular as anticoagulants.
  • the compounds of the invention have favorable physicochemical properties, such as good solubility in water and physiological media, which is advantageous for their therapeutic use.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and renal vein thrombosis, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • diseases such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • stable angina pectoris such as myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI)
  • unstable angina pectoris unstable angina pectoris
  • reocclusions and Restenosis following coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass
  • the substances are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation
  • the compounds of the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, moreover also for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds according to the invention can inhibit tumor growth and metastasis formation, in microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, especially those who are undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds of the invention may also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical devices and devices or for biological samples containing factor Xa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing factor Xa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound according to the invention is added.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Lipid-lowering agents in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors
  • Coronary / vasodilators especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors; AÜ (angiotensin II) receptor antagonists; ⁇ -adrenoceptor antagonists; alpha 1-adrenoceptor antagonists; diuretics; Calcium channel blockers; Substances that cause an increase in cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as soluble guanylate cyclase stimulators;
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • AÜ angiotensin II receptor antagonists
  • ⁇ -adrenoceptor antagonists alpha 1-adrenoceptor antagonists
  • diuretics Calcium channel blockers
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (P AI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors);
  • anticoagulant substances anticoagulants
  • platelet aggregation inhibiting substances platelet aggregation inhibitors, antiplatelet agents
  • Fibrinogen receptor antagonists (glycoprotein IIb / ⁇ ia antagonists);
  • compositions containing at least one inventive compound are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • inventive compounds can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (for example patches)
  • milk pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include, among others, excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl).
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example inorganic pigments such as, for example, iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example inorganic pigments such as, for example, iron oxides
  • flavor and / or odoriferous agents for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example inorganic pigments such as, for example, iron oxides
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Method 1 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument: Micromass Platform LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Thermo HyPURTTY Aquastar 3 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A ⁇ 0.2 min 100% A ⁇ 2.9 min 30% A ⁇ 3.1 min 10% A ⁇ 5.5 min 10% A; Oven: 50 ° C .; Flow: 0.8 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ 3.0 min 95% B ⁇ 4.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml / min -> 3.0 min 3.0 ml / min -> 4.0 min 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A - »3.0 min 5% A -» 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 9 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 9 min 0% B ⁇ 9.2 min 2% B ⁇ 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 10 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 15 min 90% B ⁇ 15.2 min 2% B ⁇ 16 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 11 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml perchloric acid (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 6.5 min 90% B ⁇ 6.7 min 2% B ⁇ 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 3O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Method 12 Instrument: HP 1100 with DAD Detection; Column: Kromasil C18 60 * 2; Eluent A: 0.01 M phosphoric acid, eluent B: acetonitrile, gradient: 0 min 90% A ⁇ 0.5 min 90% A, ⁇ 4.5 min 10% A, ⁇ 6.5 min 10% A; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • the title compound is prepared from 2-chloropyridine-3,4-dicarboxylic acid [F. Mongin, F. Trecourt, G. Queguiner, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5483-5486] by i) esterification of the two carboxylic acid groups, ii) substitution of the chloropyridine for aminopyridine, iii) acylation of the amino function with 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid or 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid chloride, iv) saponification of both ester functions and v) anhydride formation.
  • Example IA The title compound is prepared from 1- (3-iodophenyl) methanamine and 5-chloro-N- (1,3-dioxol, 3-dihydrofuro [3,4-c] pyrridin-4-yl) thiophene-2-carboxamide (Example IA) as described in Scheme 3.
  • Example 3A
  • the title compound is prepared from ethyl 4-methyl-2-nitronicotinate [Y. Morisawa et al, J. Med. Chem. 1978, 21, 194-199] by benzylic bromination of the methyl group.
  • the title compound is prepared from ethyl 3-methyl-2-nitroisonicotinate [Y. Morisawa et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 194-199] by benzylic bromination of the methyl group.
  • the title compound is prepared from 5-aminopyridine-3,4-dicarboxylic acid [LJ. Reed, W. Shive, J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 2740-2741; Van der Wal et al, Red. Trav. Chim. Pays-Bas 1961, 80, 203-216; SM Gadekar et al., J. Med. Pharm. Chem.
  • the title compound is prepared from ethyl 3-methyl-5-nitroisonicotinate [M.A. Yurovskaya, O.D. Mit'kin, Chem. Heterocycl. Compd. 1997, 33, 1299-1300] by benzylic bromination of the methyl group.
  • the title compound is prepared from 4-methyl-5-nitronicotinic acid [L.V. Dyadyuchenko, V.D. Strelkov, S.N. Mikhailichenko, V.N. Zaplishny, Chem. Heterocycl. Compd. 2004, 40, 308-314] by i) esterification of the carboxylic acid function and ii) benzylic bromination of the methyl group.
  • Example 8A The title compound is prepared from 1- (3-iodophenyl) methanamine and 4- (bromomethyl) -5- ethyl nitronicotinate (Example IA), as described in Scheme 4, or from 5-chloro-N- [2- (3-iodobenzyl) -1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4- c] pyridin-7-yl] thiophene-2-carboxamide (Example 8A) as described in Scheme 3.
  • the title compound is prepared from 4-aminopyridine-2,3-dicarboxylic acid [F. ⁇ irayama, K. Konno, ⁇ . Shirahama, T. Matsumoto, Phytochemistry 1989, 28, 1133-1136] by i) esterification of the two carboxylic acid groups, ii) acylation of the amino function with 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid or S-chlorothiophene-carboxylic acid chloride, ii) stranding of the two ester functions and iv) anhydride formation.
  • 4-aminopyridine-2,3-dicarboxylic acid [F. ⁇ irayama, K. Konno, ⁇ . Shirahama, T. Matsumoto, Phytochemistry 1989, 28, 1133-1136] by i) esterification of the two carboxylic acid groups, ii) acylation of the amino function with 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid
  • Example 13A The title compound is prepared from 1- (3-iodophenyl) methanamine and 5-chloro-N- (5,7-dioxo-5,7-dihydrofuro [3,4-b] pyridin-4-yl) thiophene-2-carboxamide (Example 13A) as described in Scheme 3.
  • Example 15A The title compound is prepared from 1- (3-iodophenyl) methanamine and 5-chloro-N- (5,7-dioxo-5,7-dihydrofuro [3,4-b] pyridin-4-yl) thiophene-2-carboxamide
  • the title compound is prepared from 3-methyl-4-nitropyridine-2-carboxylic acid [Matsumura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970, 43, 3210-3213] by i) esterification of the carboxylic acid function and ii) benzylic bromination of the methyl group.
  • Example 16A The title compound is prepared from ethyl 1- (3-iodophenyl) methanamine and ethyl 3- (bromomethyl) -4-nitropyridine-2-carboxylate (Example 16A) as described in Scheme 4, or from 5-chloro-N- [6- ( 3-iodobenzyl) -5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-4-yl] thiophene-2-carboxamide (Example 14A) as described in Scheme 3.
  • the title compound is prepared from 4-amino-2-methyl-5H-pyrrolo [3,4-d] pyrimidine-5,7 (6H) -dione [M. Augustin, P. Jeschke, Z. Chem. 1987, 27, 404-405] by acylation of the amino function with 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid or 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid chloride.
  • the title compound is prepared from diethyl 3-chloro-6-methylpyridazine-4,5-dicarboxylate [VD Piaz, MP Giovannoni, G. Ciciani, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3903-3906] by i) substitution of the chloropyridazine for aminopyridazine, ii) acylation of the amino function with 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid or 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid chloride, iii) saponification of the two ester functions and iv) anhydride formation.
  • Example 6A The title compound is prepared by reacting 5-chloro-N- [2- (3-iodobenzyl) -1-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c] pyridin-4-yl] thiophene-2 carboxamide (Example 6A) according to General Method 1.
  • Example 3
  • Example 12A The title compound is prepared by reacting 5-chloro-N- [2- (3-iodobenzyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c] pyridin-7-yl] thiophene-2 carboxamide (Example 12A) according to General Method 1.
  • Example 5 The title compound is prepared by reacting 5-chloro-N- [2- (3-iodobenzyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,4-c] pyridin-7-yl] thiophene-2 carboxamide (Example 12A) according to General Method 1.
  • Example 5 Example 5
  • Example 17A The title compound is prepared by reacting 5-chloro-N- [6- (3-iodobenzyl) -7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-b] -pyridin-4-yl] thiophene-2 carboxamide (Example 17A) according to General Method 1.
  • Example 7
  • Example 20A The title compound is prepared by reacting 5-chloro-N- [6- (3-iodobenzyl) -2-methyl-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl ] thiophene-2-carboxamide (Example 20A) according to General Method 1 shown.
  • Example 21A The title compound is prepared by reacting 5-chloro-N- [6- (3-iodobenzyl) -2-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl ] thiophene-2-carboxamide (Example 21A) according to General Method 1 shown.
  • Example 9 The title compound is prepared by reacting 5-chloro-N- [6- (3-iodobenzyl) -2-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl ] thiophene-2-carboxamide according to General Method 1 shown.
  • Example 9 Example 9
  • Example 24A The title compound is prepared by reacting 5-chloro-N- [6- (3-iodobenzyl) -4-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-d] pyridazin-1-yl ] thiophene-2-carboxamide (Example 24A) according to the general method 1 shown.
  • the compounds according to the invention act in particular as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and do not inhibit or only at significantly higher concentrations other serine proteases such as plasmin or trypsin.
  • “Selective” refers to those coagulation factor Xa inhibitors in which the IC 50 values for factor Xa inhibition are at least 100-fold smaller than the IC 50 values for the inhibition of other serine proteases, in particular plasmin and trypsin in which, with regard to the selectivity test methods, reference is made to the test methods of Examples Bal) and Ba2) described below.
  • FXa human factor Xa
  • the enzymatic activity of human factor Xa is measured by the reaction of a FXa-specific chromogenic substrate.
  • the factor Xa cleaves from the chromogenic substrate p-nitroaniline.
  • the determinations are carried out in microtiter plates as follows:
  • the control is pure DMSO.
  • the chromogenic substrate 150 .mu.mol / 1 Pefachrome ® FXa from Pentapharm
  • the absorbance at 405 nm is determined.
  • the extinctions of the test mixtures with test substance are compared with the control batches without test substance and
  • test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as trypsin and plasmin.
  • trypsin 500 mU / ml
  • plasmin 3.2 nmol / 1
  • the anticoagulant effect of the test substances is determined in vitro in human and rabbit plasma.
  • blood is taken off using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a sodium citrate / blood mixing ratio of 1: 9.
  • the blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 10 minutes at approx. 2500 g.
  • the supernatant is pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercial test kit (Hemoliance ® RecombiPlastin, from Instrumentation Laboratory.).
  • the test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined.
  • the concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
  • Fasted rabbits (strain: ESD: NZW) are anesthetized by intramuscular administration of a Rompun / Ketavet solution (5 mg / kg or 40 mg / kg).
  • the thrombus formation is in an arteriovenous shunt based on that of CN.
  • the left jugular vein and the right carotid artery are dissected free.
  • An extracorporeal shunt is placed between the two vessels by means of a 10 cm long venous catheter.
  • This catheter is centered in another 4 cm long polyethylene tube (PE 160, Becton Dickenson) which incorporates a roughened and looped nylon thread to create a thrombogenic surface.
  • PE 160 polyethylene tube
  • the extracorporeal circuit is maintained for 15 minutes. Then the shunt is removed and the nylon thread with the thrombus weighed immediately. The net weight of the nylon thread was determined before the start of the test.
  • the test substances are administered either intravenously via an ear vein or orally by gavage prior to application of the extracorporeal circuit.
  • PBS buffer pH 7.4 90.00 g NaCl pa (eg Merck Art. No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (eg Merck Art. No. 1.04873.1000) and 83.35 g IN NaOH (eg Bernd Kraft GmbH Art. No. 01030.4000) into a 1 1 volumetric flask, fill up with water and stir for about 1 hour.
  • NaCl pa eg Merck Art. No. 1.06404.1000
  • KH 2 PO 4 pa eg Merck Art. No. 1.04873.1000
  • 83.35 g IN NaOH eg Bernd Kraft GmbH Art. No. 01030.4000
  • Acetate buffer pH 4.6 Weigh out 5.4 g sodium acetate x 3 H 2 O pa (eg Merck Art. No. 1.06267.0500) into a 100 ml volumetric flask, dissolve in 50 ml water, add 2.4 g glacial acetic acid, make up to 100 ml with water , Check pH value and adjust to pH 4.6 if necessary.
  • Dimethyl sulfoxide e.g., Baker Art. No. 7157,2500
  • Calibration solution 1 (20 ⁇ g / ml): Mix 34.4 ⁇ l of the stock solution with 1000 ⁇ l of DMSO and homogenize.
  • Calibration solution 2 (2.5 ⁇ g / ml): 100 ⁇ l of the calibration solution 1 are mixed with 700 ⁇ l of DMSO and homogenized.
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in PBS buffer pH 7.4 Approximately 5 mg of the active ingredient are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf Art. No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l mixed with PBS buffer pH 7.4 (eg 5 mg of active ingredient + 500 ul PBS buffer pH 7.4).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in acetate buffer pH 4.6 Approximately 5 mg of the active substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf Art. No. 0030 120,094) and to a concentration of 5 g / l added with acetate buffer pH 4.6 (eg 5 mg of active ingredient + 500 .mu.l of acetate buffer pH 4.6).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in water Approximately 5 mg of the active substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf Art. No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l with water added (eg 5 mg of active ingredient + 500 ul of water).
  • sample solutions thus prepared for 24 hours at 1400 rpm by means of a temperature shaker (for example, Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011 with interchangeable block Art. Nr. 5362.000.019) shaken at 20 0 C.
  • a temperature shaker for example, Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011 with interchangeable block Art. Nr. 5362.000.01
  • each 180 ul are removed and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Item No. 343621).
  • These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 * g (eg Beckman Optima L-90K ultracentrifuge with Type 42.2 Ti rotor at 42,000 rpm).
  • 100 ⁇ l of the supernatant are taken from each sample solution and diluted 1: 5, 1: 100 and 1: 1000 with the solvent used in each case (water, PBS buffer 7.4 or acetate buffer pH 4.6). Each dilution is bottled in a suitable vessel for HPLC analysis.
  • the samples are analyzed by RP-HPLC. Quantification is via a two-point calibration curve of the test compound in DMSO. The solubility is expressed in mg / l.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Phenomenex Gemini C18, 50 x 2 mm, 5 ⁇ ; Temperature: 40 ° C .; Eluent A: water / phosphoric acid pH 2; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Ramp: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Ramp: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 minutes 85% A, 15% B. HPLC method for bases:
  • Agilent 1100 with DAD (Gl 315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 x 2.1 mm, 3.5 ⁇ ; Temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / l; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.75 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Ramp: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Ramp: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of the compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Dihydro-pyrrolopyridin-, Dihydro-pyrrolopyridazin- und Dihydro-pyrrolopyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.

Description

Dihydro-pyrrolopyridin-, Dihydro-pyrrolopyridazin- und Dihydro-pyrrolopyrimidin- Derivate und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Dihydro-pyrrolopyridin-, Dihydro-pyrrolopyridazin- und Dihydro- pyrrolopyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust ver- mieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet wird, eine Schlüsselrolle zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serin- protease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seiner- seits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung der Fibrin-Monomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und damit zur Blutstillung. Darüber hinaus ist Thrombin ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet.
Die Hämostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte Akti- vierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität - systemisch - bei einer Verbrauchskoagulo- pathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]. Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medico- mentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"].
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., „Inter- actions of warfarin with drugs and fooά" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683].
In jüngster Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe von thrombo- embolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa. Entsprechend der zentralen Rolle, die Faktor Xa in der Blutgerinnungskaskade spielt, stellt Faktor Xa eines der wichtigsten Targets für antikoagulatorische Wirkstoffe dar [J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, „Recent advances in the Status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, „Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-27 '1; UJ. Ries, W. Wienen, „Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs FuL 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, „New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77; A. Casimiro-Garcia et al. , „Progress in the discovery of Factor Xa inhibitors" Expert Opin. Ther. Patents 2006, 75, 119-145].
Dabei ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nicht-peptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa-Inhibitoren wirksam sind. Eine große Anzahl von direkten Faktor Xa-Inhibitoren ist bislang bekannt [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, „Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, „New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781- 797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, „The race to an orally active Factor Xa inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]. Weiterhin sind nicht-peptidische, niedermolekulare Faktor Xa-Inhibitoren beispielsweise auch in WO 03/099276, WO 03/011858 und WO 03/007942 beschrieben.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer alternativer Verbindungen mit vergleichbarer oder verbesserter Wirkung und besserer Löslichkeit in wässrigen Lösungen, zur Bekämpfung von Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen, bei Menschen und Tieren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000004_0001
in welcher
n für die Zahl 1 , 2 oder 3 steht,
m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist, - A -
R1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C3-C6-Cycloalkyl- carbonyl, Phenylcarbonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-glie- driges Heteroarylcarbonyl steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, CrC4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl,
Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrGrAlkoxymethyl, CrC4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
R8, R9, R10 und R11 gemeinsam für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
stehen,
wobei
für Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Thienyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl substituiert sind mit einem
Substituenten R15 und/oder einem Substituenten R16 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R15 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R16,
wobei
R15 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl,
CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R16 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Amino, CrC4-Alkyl, Q-Gi-Alkyl- amino oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
wobei Thienyl substituiert ist mit einem Substituenten R13 und einem Substituenten R14,
wobei R17 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Schwefelatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, C1-C4- Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R18 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, CrC4-Alkyl, C1-C4-Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R13 für Wasserstoff, Amino, Ethinyl, d-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino oder C3-C6- Cycloalkyl steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylaminocarbonyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nach- folgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfϊndungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- moφholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfϊndungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfϊndungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkoxycarbonyl und Alkylamino- carbonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4, bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert.- Butoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylarnino, N-Ethyl-N- methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino und N-terf-Butyl-N-methyl- amino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlen- stoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Prop- oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und terf.-Butoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, teλl-Butylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N- Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und N-tert.-Buty\-N- methylaminocarbonyl. Ci-Cs-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylamino- carbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis
3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Cvcloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentyl und Cyclohexyl.
Heterocvclyl steht für einen monocyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe Ν, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, Ν und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Per- hydroazepinyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu
4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und Ν, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. In den Formeln der Gruppe, die für R12 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine Ctk-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R12 gebunden ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy oder Ci-C4-Alkyl steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Q-C4-AIk- oxymethyl, Cyclopropyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylamino- carbonyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
R , R , R und R gemeinsam für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
stehen,
wobei
R12 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0002
steht,
woπn
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist, R15 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R16 für Amino, Methyl, Methylamino oder Dimethylamino steht,
R17 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
und
R18 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff, Amino, Ethinyl, Methyl, Methylamino, Dimethylamino oder Cyclopropyl steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
m für die Zahl 1 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder Methoxymethyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
R8, R9, R10 und R1 ' gemeinsam für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
stehen,
wobei
R12 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
steht,
worin
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R17 für Fluor, Chlor oder Methyl steht,
und
R18 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff steht,
R14 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
n für die Zahl 1 steht,
m für die Zahl 1 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder Methyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonyl- gruppe bilden,
R8, R9, R10 und R11 gemeinsam für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000015_0001
stehen,
wobei
R12 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
steht,
worin
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R17 für Chlor steht,
und
R18 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff steht,
R14 für Wasserstoff steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher nfür die Zahl 1 steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher m für die Zahl 1 steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 und R3 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R12 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0002
steht, wobei * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist, R17 für Chlor steht und R18 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R13 und R14 für Wasserstoff stehen.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
[A] die Verbindungen der Formel
Figure imgf000017_0001
in welcher n, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure mit Bromcyan zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, umgesetzt werden,
oder
[B] die Verbindungen der Formel
(in),
Figure imgf000017_0002
in welcher n, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung haben, und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethyl- silyl, steht,
in einem dreistufigen Verfahren zuerst in einem inerten Lösungsmittel mit Bromcyan, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0001
in welcher n, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und Rn die oben angegebene Bedeutung haben, und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethyl- silyl, steht,
und anschließend durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu Verbindungen der Formel
Figure imgf000018_0002
in welcher n, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden und in der dritten Stufe die Verbindungen der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, cyclisiert werden,
oder
[C] die Verbindungen der Formel (II) in der ersten Stufe mit Verbindungen der Formel N S
1^
R (VI),
in welcher
R1 für CrC4-Alkyl, CrC4-Alkylcarbonyl, C3-C6-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, 4- bis 7- gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl steht,
umgesetzt werden und in der zweiten Stufe cyclisiert werden,
oder
[D] die Verbindungen der Formel (IT) mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000019_0001
in welcher
R1 für Cyano oder CrC4-Alkyl steht, und
A für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Phenoxy oder Methylthio, steht,
umgesetzt werden,
oder
[E] die Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, mit Hydroxylamin- Hydrochlorid zu Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Hydroxy steht, umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, können gegebenenfalls mit den entsprechenden Lösungsmitteln und/oder Basen oder Säuren zu ihren Salzen, ihren Solvaten und/oder den Solvaten ihrer Salze umgesetzt werden.
Die freie Base der Salze kann zum Beispiel durch Chromatographie an einer Reversed Phase Säule mit einem Acetonitril-Wasser-Gradienten unter Zusatz einer Base erhalten werden, insbesondere durch Verwendung einer RP 18 Phenomenex Luna C 18(2) Säule und Diethylamin als Base, oder durch Lösen der Salze in einem organischen Lösungsmittel und Ausschütteln mit wässrigen Lösungen von basischen Salzen wie Natriumhydrogencarbonat. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Solvate, bei dem Salze der Verbindungen oder Solvate der Salze der Verbindungen durch Chromatographie unter Zusatz einer Base in die Verbindungen überfuhrt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Säuren sind beispielsweise starke anorganische oder organische Säuren wie Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulf onsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluor- essigsäure.
Die Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Basen sind beispielsweise anorganische Basen wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder -hydro- gencarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid.
Die Abspaltung von Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl als bevorzugt verwendete Hydroxy-Schutzgruppen (PG) in der zweiten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, vorzugsweise mit Hilfe von Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF), bevorzugt in einem Temperaturbereich von O0C bis 400C bei Normaldruck.
Die Umsetzung der dritten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Säuren sind beispielsweise starke anorganische oder organische Säuren wie Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluor- essigsäure. Die Umsetzung der zweiten und dritten Stufe nach Verfahren [B] erfolgt besonders bevorzugt unter Verwendung einer säurelabilen Hydroxy-Schutzgruppe, wie beispielsweise Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, in Gegenwart eines Überschusses einer Säure als Eintopf-Reaktion, in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 500C bei Normaldruck, ohne Isolierung der Zwischenstufe der Verbindungen der Formel (V).
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Acetonitril oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Säuren sind beispielsweise starke anorganische oder organische Säuren wie Fluorwasserstoff, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluor- essigsaure.
Die Umsetzung der ersten Stufe nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in z. B. A. Hetenyi et al, J. Org. Chem. 2003, 68, 2175-2182; D. Douglass, J. Am. Chem. Soc. 1934, 56, 719; F.B. Dains et al, J. Am. Chem. Soc. 1925, 47, 1981-1989 oder F.B. Dains et al, J. Am. Chem. Soc. 1922, 44, 2637-2643.
Die Umsetzung der zweiten Stufe nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in z. B. T. Shibanuma, M. Shiono, T. Mukaiyama, Chem. LeU. 1971, 575-576.
Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in Analogie zu literaturbekannten Verfahren, wie beschrieben in z. B. N. Maezaki, A. Furusawa, S. Uchida, T. Tanaka, Tetrahedron 2001, 57, 9309-9316; G. Berecz, J. Reiter, G. Argay, A. Kaiman, J. Heterocycl. Chem. 2002, 39, 319-326; R. Evers, M. Michalik, J. Prakt. Chem. 1991, 333, 699-710; R. Mohr, A. Buschauer, W. Schunack, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1988, 321, 221-227; P. J. Garratt et al, Tetrahedron 1989, 45, 829-834 oder V.A. Vaillancourt ef α/., J. Med. Chem. 2001, 44, 1231-1248.
Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt im Allgemeinen in Analogie zu literaturbekannten Ver- fahren, wie beschrieben in z. B. G. Zinner, G. Nebel, Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Ges. 1970, 303, 385-390.
Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VIT) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (IH) sind bekannt oder können hergestellt werden, aus den Verbindungen der Formel (II) durch Einführung der Schutzgruppe PG nach dem Fachmann bekannten Bedingungen. Die Einführung von Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl als bevorzugt verwendete Hydroxy-Schutzgruppen (PG) erfolgt im Allgemeinen durch Umsetzung mit Trimethylsilylchlorid oder tert.-Butyldimethylsilylchlorid in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid als Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Imidazol, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 00C bis 400C bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (Ha), in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000022_0001
in welcher R8, R9, R10 und R1 ' die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000022_0002
in welcher n, m, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 6O0C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, bevorzugt ist Dioxan.
Basen sind beispielsweise Aminbasen wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin. Die Verbindungen der Formeln (VEI) und (DC) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (EIa), in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VEI) mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000023_0001
in welcher n, m, R2, R3 und PG die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen wie die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VEI) mit Verbindungen der Formel (DC).
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (Eb), in denen R4 und R5 für Wasserstoff stehen und R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden, und die Verbindungen der Formel (Ec), in denen R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden und R6 und R7 für Wasserstoff stehen, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (Ea) in der ersten Stufe mit einem Borhydrid zu einem Gemisch der Verbindungen der Formeln
in welchen n, m, R2, R3, R8, R9, R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden,
dieses Gemisch in der zweiten Stufe mit Trifluoressigsäure und Triethylsilan zu einem Gemisch der Verbindungen der Formeln
Figure imgf000024_0002
in welchen n, m, R2, R3, R8, R9, R10 und R1 ' die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt wird,
und die Isomere (üb) und (Hc) anschließend durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden. Die Verbindungen der Formel (üb) kristallisieren im Allgemeinen aus der Lösung aus und die Verbindungen der Formel (He) bleiben in der Mutterlauge zurück.
Die Trennung der Isomere kann auch schon nach der ersten Stufe durch Kristallisation oder Chromatographie erfolgen. In der zweiten Stufe wird dann das reine Isomer eingesetzt.
Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 500C bei Normaldruck.
Borhydride sind beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, bevorzugt ist Natriumborhydrid.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Trichlormethan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Dietylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Gemische dieser Lösungsmittel, bevorzugt ist ein Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid.
Die Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -200C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Trichlormethan, bevorzugt ist Methylenchlorid.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formeln (üb) und (He) hergestellt werden, indem in der ersten Stufe Verbindungen der Formel
Figure imgf000025_0001
in welcher m, R2, R3, R8, R9, R10 und R1 ' die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Borhydrid zu einem Gemisch der Verbindungen der Formeln
Figure imgf000026_0001
in welchen m, R2, R3, R8, R9, R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden,
die Isomere (Xmb) und (XIUc) durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden, und anschließend jedes Isomer einzeln in der zweiten Stufe mit Trifluoressigsäure und Triethylsilan und in der dritten Stufe mit Verbindungen der Formel
/— (?H2)n HO NH, (XIV),
in welcher n die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen wie die Umsetzung der Verbindungen der Formel (Ha) zu Verbindungen der Formeln (XIb) und (XIc).
Die Umsetzung der zweiten Stufe erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen wie die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (XIb) und (XIc) zu Verbindungen der Formern (üb) und (IIc).
Die Umsetzung der dritten Stufe erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln unter Zugabe eines Kupfer(I)-Salzes, einer Base und eines Diol-Liganden, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 600C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie iso-Propanol oder n-Butanol. Kupfer(I)-Salze sind beispielsweise Kupfer(I)-iodid, Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(I)-acetat, bevorzugt ist Kupfer(I)-iodid oder Kupfer(I)-acetat.
Basen sind beispielsweise Kaliumphosphat oder Cäsiumcarbonat, bevorzugt ist Kaliumphosphat.
Diol-Liganden sind beispielsweise 1,2-Diole wie Ethylenglycol.
Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (Xu) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel
in welcher m, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen wie die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel (DC).
Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (XII) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000027_0002
in welcher R8, R9, R10 und R11 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000028_0001
in welcher m, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
unter Mitsunobu-Reaktionsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Tem- peraturbereich von -200C bis 400C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und Dichlormethan, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (üb) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000028_0002
in welcher R , 19 , D R20 , D R21 und R ,22 gemeinsam für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000029_0001
worin R13 und R14 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R23 für Methyl oder Ethyl steht,
in der ersten Stufe mit Verbindungen der Formel (XV) umgesetzt werden,
in der zweiten Stufe die Nitrogruppe reduziert wird und
in der dritten Stufe mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000029_0002
in welcher R12 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung der ersten Stufe erfolgt unter denselben Reaktionsbedingungen wie die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VHT) mit Verbindungen der Formel (DC).
Die Reduktion der Nitrogruppe in der zweiten Stufe erfolgt im Allgemeinen mit einem Reduktionsmitteln in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtem- peratur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck bis 3 bar.
Reduktionsmittel sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff, Zinndichlorid oder Titantrichlorid, bevorzugt ist Palladium auf Aktivkohle und Wasserstoff oder Zinndichlorid. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-terf.-butylether, 1,2- Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldi- methylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, als Lösungsmittel sind bevorzugt Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder im Falle von Zinndichlorid in Dimethylformamid.
Falls in der dritten Stufe X für Halogen steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -300C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt ist Pyridin oder Dimethylformamid.
Als inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid bevorzugt.
Basen sind beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, bevor- zugt ist Diisopropylethylamin.
Falls in der dritten Stufe X für Hydroxy steht, erfolgt die Umsetzung im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -300C bis 500C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. NN- Diethyl-, NN, -Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethyl- aminoisopropyO-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyl- oxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert-Butyl-5- methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2- dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo- 3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexa- fluorophosphat, oder O-(Benzotriazol- 1 -yl)-NNN',N'-tetra-methyluroiuum-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoro-borat (TPTU) oder O- (7-Azabenzotriazol-l-yl)-NNN',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hy- droxybenzotriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexa- fluorophosphat (BOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmoφholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Die Verbindungen der Formeln (XVIH) und (XDC) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (IIc) hergestellt werden, wie im alternativen Verfahren für Verbindungen der Formel (üb) beschrieben. Ausgangsverbindungen sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000031_0001
in welcher R19, R20, R21 und R22 gemeinsam für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000031_0002
worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und R24 für Methyl oder Ethyl steht.
Die Verbindungen der Formel (XX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Synthesesche- mata veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000032_0001
Schema 2
Figure imgf000032_0002
Schema 3
Figure imgf000033_0001
Schema 4
Figure imgf000034_0001
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Bei den erfϊndungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa, die insbesondere als Antikoagulantien wirken.
Darüber hinaus verfugen die erfindungsgemäßen Verbindungen über günstige physikochemische Eigenschaften, wie beispielsweise eine gute Löslichkeit in Wasser und physiologischen Medien, was für ihre therapeutische Anwendung von Vorteil ist.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembo- lischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nierenvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thrombo- embolischer Hirnschlag. Die Substanzen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thrombo- embolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasen- bildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfin- dungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren;
• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren; AÜ-( Angiotensin II)-Rezeptor-Antagonisten; ß-Adrenozeptor- Antagonisten; alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten; Diuretika; Calciumkanal-Blocker; Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase;
• Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (P AI-Inhibitoren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren);
• antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer);
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/πia-Antagonisten);
• sowie Antiarrhythmika.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfϊn- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenprä- parationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Sus- pensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma- zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d Tag(e) d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee Enantiomerenüberschuss eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
TBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
THF Tetrahydrofuran
LC-MS- und HPLC-Methoden
Methode 1 : Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 4: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%- ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5: Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURTTY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B → 3.0 min 95% B → 4.0 min 95% B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml/min -> 3.0 min 3.0 ml/min — > 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7: Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A — » 2.5 min 30%A → 3.0 min 5%A → 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8: Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%A -> 2.5 min 30%A -» 3.0 min 5%A -» 4.5 min 5%A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208- 400 nm. Methode 9: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 0% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 15 min 90% B → 15.2 min 2% B → 16 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 11 : Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 3O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 12: Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil C18 60*2; Eluent A: 0.01 M Phosphorsäure, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0 min 90% A → 0.5 min 90% A, → 4.5 min 10% A, → 6.5 min 10% A; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
5-Chlor-N-( 1 ,3-dioxo- 1 ,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-4-yl)thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000042_0001
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 2-Chlorpyridin-3,4-dicarbonsäure [F. Mongin, F. Trecourt, G. Queguiner, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5483-5486] durch i) Veresterung der beiden Carbonsäuregruppen, ii) Substitution des Chlorpyridins zum Aminopyridin, iii) Acylierung der Aminofunktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure oder 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid, iv) Verseifung der beiden Esterfunktionen und v) Anhydridbildung.
Beispiel 2A
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thiophen-2- carboxamid
Figure imgf000042_0002
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 1 -(3-Iodphenyl)methanamin und 5-Chlor-N-(l,3-dioxo- l,3-dihydrofuro[3,4-c]pvridin-4-yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel IA), wie beschrieben in Schema 3. Beispiel 3A
4-(Brommethyl)-2-nitronicotinsäureethylester
Figure imgf000043_0001
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 4-Methyl-2-nitronicotinsäureethylester [Y. Morisawa et al, J. Med. Chem. 1978, 21, 194-199] durch benzylische Bromierung der Methylgruppe.
Beispiel 4A
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thiophen-2- carboxamid
Figure imgf000043_0002
Die Titelverbindung wird dargestellt aus l-(3-Iodphenyl)methanamin und 4-(Brommethyl)-2- nitronicotinsäureethylester (Beispiel 3A), wie beschrieben in Schema 4,
oder aus 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l ,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thio- phen-2-carboxamid (Beispiel 2A), wie beschrieben in Schema 3.
Beispiel 5A
3-(Brommethyl)-2-nitroisonicotinsäureethylester
Figure imgf000043_0003
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 3-Methyl-2-nitroisonicotinsäureethylester [Y. Morisawa et al., J. Med. Chem. 1978, 21, 194-199] durch benzylische Bromierung der Methylgruppe.
Beispiel 6A
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thiophen-2- carboxamid
Figure imgf000044_0001
Die Titelverbindung wird dargestellt aus l-(3-Iodphenyl)methanamin und 3-(Brommethyl)-2- nitroisonicotinsäureethylester (Beispiel 5A), wie beschrieben in Schema 4,
oder aus 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l ,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thio- phen-2 -carboxamid (Beispiel 2A), wie beschrieben in Schema 3.
Beispiel 7A
5-Chlor-N-(l,3-dioxo-l,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl)thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000044_0002
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 5-Aminopyridin-3,4-dicarbonsäure [LJ. Reed, W. Shive, J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 2740-2741; B. van der Wal et al, Red. Trav. Chim. Pays-Bas 1961, 80, 203-216; S.M. Gadekar et al., J. Med. Pharm. Chem. 1962, 5, 531-538] durch i) Veresterung der beiden Carbonsäuregruppen, ii) Acylierung der Aminofunktion mit 5-Chlorthiophen-2- carbonsäure oder 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid, iii) Verseifung der beiden Esterfunktionen und iv) Anhydridbildung. Beispiel 8A
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)- 1 ,3-dioxo-2,3-dihydro- lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thiophen-2- carboxamid
Figure imgf000045_0001
Die Titelverbindung wird dargestellt aus l-(3-Iodphenyl)methanamin und 5-Chlor-N-(l,3-dioxo- l,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 7A), wie beschrieben in Schema 3.
Beispiel 9A
3-(Brommethyl)-5-nitroisonicotinsäureethylester
Figure imgf000045_0002
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 3-Methyl-5-nitroisonicotinsäureethylester [M.A. Yurovskaya, O.D. Mit'kin, Chem. Heterocycl. Compd. 1997, 33, 1299-1300] durch benzylische Bromierung der Methylgruppe.
Beispiel IQA
5-Chlor-N-[2-(3-iodben2yl)-l-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrτolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thiophen-2- carboxamid
Figure imgf000046_0001
Die Titelverbindung wird dargestellt aus l-(3-Iodphenyl)methanamin und 3-(Brommethyl)-5- nitroisonicotinsäureethylester (Beispiel 9A), wie beschrieben in Schema 4,
oder aus 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thio- phen-2-carboxamid (Beispiel 8A), wie beschrieben in Schema 3.
Beispiel IIA
4-(Brommethyl)-5-nitronicotinsäureethylester
Figure imgf000046_0002
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 4-Methyl-5-nitronicotinsäure [L.V. Dyadyuchenko, V.D. Strelkov, S.N. Mikhailichenko, V.N. Zaplishny, Chem. Heterocycl. Compd. 2004, 40, 308-314] durch i) Veresterung der Carbonsäurefunktion und ii) benzylische Bromierung der Methylgruppe.
Beispiel 12 A
5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thiophen-2- carboxamid
Figure imgf000046_0003
Die Titelverbindung wird dargestellt aus l-(3-Iodphenyl)methanamin und 4-(Brommethyl)-5- nitronicotinsäureethylester (Beispiel I IA), wie beschrieben in Schema 4, oder aus 5-Chlor-N-[2- (3-iodbenzyl)-l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 8A), wie beschrieben in Schema 3.
Beispiel 13A
5-Chlor-N-(5,7-dioxo-5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridin-4-yl)thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000047_0001
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 4-Aminopyridin-2,3-dicarbonsäure [F. Ηirayama, K. Konno, Η. Shirahama, T. Matsumoto, Phytochemistry 1989, 28, 1133-1136] durch i) Veresterung der beiden Carbonsäuregruppen, ii) Acylierung der Aminofunktion mit 5-Chlorthiophen-2- carbonsäure oder S-Chlorthiophen^-carbonsäurechlorid, üi) Verseilung der beiden Esterfunktionen und iv) Anhydridbildung.
Beispiel 14A
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]thiophen-2- carboxamid
Figure imgf000047_0002
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 1 -(3-Iodphenyl)methanamin und 5-Chlor-N-(5,7-dioxo- 5,7-dihydrofuro[3,4-b]pyridin-4-yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 13A), wie beschrieben in Schema 3. Beispiel 15A
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]thiophen-2- carboxamid
Figure imgf000048_0001
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 14A), wie beschrieben in Schema 3.
Beispiel 16A
3-(Brommethyl)-4-nitropyridin-2-carbonsäureethylester
Figure imgf000048_0002
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 3-Methyl-4-nitropyridin-2-carbonsäure [Matsumura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1970, 43, 3210-3213] durch i) Veresterung der Carbonsäurefunktion und ii) benzylische Bromierung der Methylgruppe.
Beispiel 17A
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]thiophen-2- carboxamid
Figure imgf000048_0003
Die Titelverbindung wird dargestellt aus l-(3-Iodphenyl)methanamin und 3-(Brommethyl)-4- nitropyridin-2-carbonsäureethylester (Beispiel 16A), wie beschrieben in Schema 4, oder aus 5- Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]thiophen-2- carboxamid (Beispiel 14A), wie beschrieben in Schema 3.
Beispiel 18A
5-Chlor-N-(2-methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)thiophen-2- carboxamid
Figure imgf000049_0001
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 4-Amino-2-methyl-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-5,7(6H)- dion [M. Augustin, P. Jeschke, Z. Chem. 1987, 27, 404-405] durch Acylierung der Aminofunktion mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure oder 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid.
Beispiel 19A
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4- yl]thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000049_0002
Die Titelverbindung wird dargestellt aus (3-Iodphenyl)methanol und 5-Chlor-N-(2-methyl-5,7- dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)thiophen-2 -carboxamid (Beispiel 18A).
Beispiel 2OA
5-Crdor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4- yl]thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000050_0001
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-5,7-dioxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 19A), wie beschrieben in Schema 3.
Beispiel 21A
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4- yl]thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000050_0002
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-5,7-dioxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 19A), wie beschrieben in Schema 3.
Beispiel 22A
5-Chlor-N-(4-methyl-5 ,7-dioxo-5 ,7-dihydrofuro [3 ,4-d]pyridazin- 1 -yl)thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000050_0003
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 3-Chlor-6-methylpyridazin-4,5-dicarbonsäurediethylester [V.D. Piaz, M.P. Giovannoni, G. Ciciani, Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3903-3906] durch i) Substitution des Chlorpyridazins zum Aminopyridazin, ii) Acylierung der Aminofunktion mit 5- Chlorthiophen-2-carbonsäure oder 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid, iii) Verseifung der beiden Esterfunktionen und iv) Anhydridbildung.
Beispiel 23A
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l- yl]thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000051_0001
Die Titelverbindung wird dargestellt aus l-(3-Iodphenyl)methanamin und 5-Chlor-N-(4-methyl- 5,7-dioxo-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyridazin-l-yl)thiophen-2-carboxamid (Beispiel 22A), wie beschrieben in Schema 3.
Beispiel 24A
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l- yl]thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000051_0002
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-5,7-dioxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 23A), wie beschrieben in Schema 3. Beispiel 25A
5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l- yl]thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000052_0001
Die Titelverbindung wird dargestellt aus 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-5,7-dioxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 23A), wie beschrieben in Schema 3.
Ausführungsbeispiele
Allgemeine Methode 1 zur Umsetzung von Iodarylverbindungen zu cvclischen Iminocarbamaten (Verfahren B):
Eine Suspension aus Kupfer(I)iodid (0.1 eq.) und Kaliumphosphat (4 eq.) in Isopropanol (10 ml/mmol) wird unter Argon bei RT mit 1 ,2-Ethandiol (4 eq.), der entsprechenden Iodarylverbindung (1 eq.) und 2-Aminoethanol (6 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 800C gerührt, nach Abkühlen auf RT filtriert und der Rückstand mit Isopropanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol-Gradient) oder präparativer RP-HPLC (Kromasil 100 C 18, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
Eine Lösung aus der entsprechenden Hydroxy-Verbindung in Tetrahydrofuran (10 ml/mmol) wird bei RT mit Imidazol (2 eq.) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (1.2 eq.) versetzt und bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol-Gradient) oder präparativer RP-HPLC (Kromasil 100 C 18, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
Eine Lösung der tert.-Butyldimethylsilyloxy- Verbindung in Tetrahydrofuran (10 ml/mmol) wird unter Argon bei RT mit Natriumhydrogencarbonat (3 eq.) und Bromcyan-Lösung (3 M in Dichlormethan, 1.2 eq.) versetzt und bei 400C gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Dichlormethan und Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol-Gradient) oder präparativer RP-HPLC (Kromasil 100 C 18, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert.
Eine Lösung der Cyano-Verbindung in Acetonitril (10 mmol/ml) wird bei RT mit Methansulfonsäure (2.1 eq.) versetzt und bei RT gerührt. Die Titelverbindung wird mittels Flash- Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol-Gradient) oder präparativer RP-HPLC (Kromasil 100 C18, Acetonitril/Wasser-Gradient) isoliert. Beispiel 1
5-Chlor-N-{2-[3-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4- c]pyridin-4-yl}thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000054_0001
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro- lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 4A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
Beispiel 2
5-Chlor-N-{2-[3-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-l-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4- c]pyridin-4-yl}thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000054_0002
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l-oxo-2,3-dihydro- lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 6A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt. Beispiel 3
5-Chlor-N-{2-[3-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-l-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4- c]pyridin-7-yl } thiophen-2-carboxamid
Figure imgf000055_0001
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-l-oxo-2,3-dihydro- lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 1OA) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
Beispiel 4
5-Chlor-N-{2-[3-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-3-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrrolo[3,4- c]pyridin-7-yl } thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000055_0002
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[2-(3-iodbenzyl)-3-oxo-2,3-dihydro- lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-7-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 12A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt. Beispiel 5
5-Chlor-N-{6-[3-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4- b]pyridin-4-yl}thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000056_0001
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-5-oxo-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-yl]triiophen-2-carboxamid (Beispiel 15A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
Beispiel 6
5-Chlor-N-{6-[3-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4- b]pyridin-4-yl } thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000056_0002
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-7-oxo-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo[3,4-b]pvridin-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 17A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt. Beispiel 7
S-Chlor-N-lό-tS-Cl-imino-l^-oxazolidin-S-yObenzylJ^-methyl-S-oxo-ό^-dihydro-SH- pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl}thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000057_0001
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-5-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 20A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
Beispiel 8
5-Chlor-N-{6-[3-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-2-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[3 ,4-d]pyrimidin-4-yl} thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000057_0002
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-2-methyl-7-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 21A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt. Beispiel 9
5-Chlor-N-{6-[3-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-4-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo [3 ,4-d]pyridazin- 1 -yl } thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000058_0001
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-7-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 24A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt.
Beispiel 10
5-Chlor-N-{6-[3-(2-imino-l,3-oxazolidin-3-yl)benzyl]-4-methyl-5-oxo-6,7-dihydro-5H- pyrrolo[3 ,4-d]pyridazin- 1 -yl } thiophen-2-carboxamid-Methansulfonat
Figure imgf000058_0002
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 5-Chlor-N-[6-(3-iodbenzyl)-4-methyl-5-oxo-6,7- dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]pyridazin-l-yl]thiophen-2-carboxamid (Beispiel 25A) nach der Allgemeinen Methode 1 dargestellt. B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Plasmin oder Trypsin.
Als „selektiv" werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC50-Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den IC5O- Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Plasmin und Trypsin, um mindestens das 100-fache kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele B.a.l) und B.a.2).
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden:
a) Testbeschreibungen (in vitro)
a.1) Messung der Faktor Xa-Hemmung:
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wird über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromo- genen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen werden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt:
Die Prüfsubstanzen werden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0.5 nmol/1 gelöst in 50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxy- methyl)aminomethan], 150 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovine serum albumine], pH = 8.3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wird das chromogene Substrat (150 μmol/1 Pefachrome® FXa der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wird die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
a.2) Bestimmung der Selektivität:
Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3.2 nmol/1) werden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/1, 20 mmol/1 CaCl2, pH = 8.0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe der entsprechenden spezifi- schen chromogenen Substrate (Chromozym Trypsin® und Chromozym Plasmin®; Fa. Roche Dia- gnostics) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen werden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC5O- Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung:
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Kaninchenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1:9 abgenommen. Das Blut wird unmit- telbar nach der Abnahme gut gemischt und 10 Minuten bei ca. 2500 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Hemoliance® RecombiPlastin, Fa. Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. An- schließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
b. I) Arteriovenöses Shunt-Modell (Kaninchen):
Nüchterne Kaninchen (Stamm: Esd: NZW) werden durch intramuskuläre Gabe einer Rompun/ Ketavet-Lösung narkotisiert (5 mg/kg bzw. 40 mg/kg). Die Thrombusbildung wird in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von CN. Berry et al. {Semin. Thromb. Hemost. 1996, 22, 233-241] beschriebene Methode ausgelöst. Dazu werden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wird mittels eines 10 cm langen Venenkatheders zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Katheder ist in der Mitte in einen weiteren, 4 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160, Becton Dickenson), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthält, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wird 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wird der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens ist vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen werden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über eine Ohrvene oder oral mittels Schlundsonde verabreicht. c) Löslichkeitsassav
Benötigte Reagenzien:
• PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2PO4 p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g IN NaOH (z.B. Bernd Kraft GmbH Art. Nr. 01030.4000) in einen 1 1 Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren.
• Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat x 3 H2O p.a. (z.B. Merck Art. Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH- Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 einstellen.
• Dimethylsulfoxid (z.B. Baker Art. Nr. 7157.2500)
• destilliertes Wasser
Herstellung der Kalibrierlösungen:
Herstellung der Ausgangslösung för Kalibrierlösungen (Stammlösung): In ein 2 ml Eppendorf- Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z.B. 0.5 mg Wirkstoff + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt.
Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Herstellung der Probenlösungen:
Probenlösung för Löslichkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4).
Probenlösung för Löslichkeit bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4.6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6). Probenlösung fiir Löslichkeit bis 10 g/l in Wasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Eppendorf Art. Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg des Wirkstoffes genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5 mg Wirkstoff + 500 μl Wasser).
Durchführung:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Eppendorf Thermomixer comfort Art. Nr. 5355 000.011 mit Wechselblock Art. Nr. 5362.000.019) bei 200C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. Nr. 343621) überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 *g zentrifugiert (z.B. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1:5, 1 :100 und 1:1000 mit dem jeweils verwendeten Lösungsmittel (Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen.
Analytik:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt- Kalibrationskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/1 ausgedrückt.
Analysensequenz:
1. Kallibrierlösung 2.5 mg/ml
2. Kallibrierlösung 20 μg/ml
3. Probenlösung 1:5
4. Probenlösung 1:100
5. Probenlösung 1:1000
HPLC-Methode für Säuren:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 x 2 mm, 5 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B. HPLC-Methode für Basen:
Agilent 1100 mit DAD (Gl 315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) and Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfϊndungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
Figure imgf000066_0001
in welcher
n für die Zahl 1 , 2 oder 3 steht,
m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C3-C6- Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroarylcarbonyl steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylamino- carbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Ci-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C4-Alkoxymethyl, Ci-C4-Alkylamino, C3-C6-Cycloalkyl, Aminocarbonyl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkylamino- carbonyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R8, R9, R10 und R1 ' gemeinsam für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000067_0001
stehen,
wobei
R12 für Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Thienyl steht, wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl substituiert sind mit einem Substituenten R15 und/oder einem Substituenten R16 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R15 oder mit zwei verschiedenen Substituenten R16,
wobei
R15 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das nicht einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, CrC4-Alkyl, C,-C4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R16 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das einem Stickstoffatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Amino, Ci-C4-Alkyl,
Ci-C4-Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
und
wobei Thienyl substituiert ist mit einem Substituenten R13 und einem Substituenten R14,
wobei
R17 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das dem Schwefelatom im Ring benachbart ist, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Ethinyl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R18 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, CrC4-Alkyl, CrC4- Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R13 für Wasserstoff, Amino, Ethinyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkylamino oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CrC4-Alkylamino, C3-C6- Cycloalkyl, Aminocarbonyl, CrC4-Alkoxycarbonyl oder Ci-C4-Alkyl- aminocarbonyl steht,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n für die Zahl 1, 2 oder 3 steht,
m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R1 für Wasserstoff, Cyano, Hydroxy oder Ci-C4-AIlCyI steht,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, C1-C4-AIlCyI, C,-C4-Alkoxy, C,-C4- Alkoxymethyl, Cyclopropyl, Aminocarbonyl, C]-C4-Alkoxycarbonyl oder Q-C4- Alkylaminocarbonyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R8, R9, R10 und R1 ' gemeinsam für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000070_0001
stehen,
wobei
R12 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000070_0002
steht,
woπn
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R15 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
R16 für Amino, Methyl, Methylamino oder Dimethylamino steht, R17 für Fluor, Chlor, Ethinyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
und
R18 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff, Amino, Ethinyl, Methyl, Methylamino, Dimethylamino oder Cyclopropyl steht,
R14 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl oder Methoxy steht.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
m für die Zahl 1 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Methoxy, Ethoxy oder Methoxymethyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
Carbonylgruppe bilden,
R8, R9, R10 und R1 ' gemeinsam für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000072_0001
stehen,
wobei
R12 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000072_0002
steht,
woπn * die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
R17 für Fluor, Chlor oder Methyl steht,
und
R18 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff steht,
R14 für Wasserstoff steht.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass
n für die Zahl 1 steht,
m für die Zahl 1 steht,
und die (CH2)m-Gruppe in 1 oder 2 Position an den Phenyl-Ring gebunden ist,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano oder Methyl steht,
R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 für Wasserstoff stehen,
oder R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
und
R6 und R7 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe bilden,
R8, R9, R10 und R11 gemeinsam für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000074_0001
stehen,
wobei
R12 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000074_0002
steht,
woπn
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist, R17 für Chlor steht,
und
R18 für Wasserstoff steht,
R13 für Wasserstoff steht,
R14 für Wasserstoff steht.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
[A] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000075_0001
in welcher n, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure mit Bromcyan zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, umgesetzt wird,
oder
[B] eine Verbindung der Formel
Figure imgf000075_0002
in welcher n, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder tert.-Butyl- dimethylsilyl, steht,
in einem dreistufigen Verfahren zuerst in einem inerten Lösungsmittel mit Bromcyan, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000076_0001
in welcher n, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
PG für eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise für Trimethylsilyl oder tert.-Butyl- dimethylsilyl, steht,
und anschließend durch Abspaltung der Schutzgruppe PG zu einer Verbindung der Formel
Figure imgf000076_0002
in welcher n, m, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt wird und in der dritten Stufe die Verbindung der Formel (V) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, cyclisiert wird,
oder
[C] eine Verbindung der Formel (II) in der ersten Stufe mit einer Verbindung der Formel
R 1^ (VI), in welcher
R1 für Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkylcarbonyl, C3-C6-Cycloalkylcarbonyl, Phenylcarbonyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclylcarbonyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl- carbonyl steht,
umgesetzt wird und in der zweiten Stufe cyclisiert wird,
oder
[D] eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000077_0001
in welcher
R1 für Cyano oder CrC4-Alkyl steht, und
A für eine Abgangsgruppe, bevorzugt Phenoxy oder Methylthio, steht,
umgesetzt wird,
oder
[E] eine Verbindung der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, mit Hydroxylamin- Hydrochlorid zu einer Verbindung der Formel (I), in welcher R1 für Hydroxy steht, umgesetzt wird.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 10 bis 12 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
14. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zugegeben wird.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5624762B2 (ja) * 2007-03-30 2014-11-12 塩野義製薬株式会社 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
KR20150006001A (ko) * 2012-04-25 2015-01-15 라퀄리아 파마 인코포레이티드 Ttx-s 차단제로서의 피롤로피리디논 유도체
EP3078378A1 (de) 2015-04-08 2016-10-12 Vaiomer Verwendung von faktor-xa-inhibitoren zur regulierung von glykämie
CN114667282A (zh) * 2019-10-22 2022-06-24 昊运股份有限公司 嘧啶酰胺化合物及治疗癌症的方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS52264B (sr) 2008-02-05 2012-10-31 Sanofi Triazolopiridazini kao inhibitori par1, njihovo dobijanje i upotreba kao lekova
RU2494100C2 (ru) * 2008-02-05 2013-09-27 Санофи-Авентис Соли триазолия в качестве ингибиторов par1, их получение и применение в качестве лекарственного средства
WO2010135382A1 (en) * 2009-05-18 2010-11-25 Brigham Young University Integrated microfluidic device for serum biomarker quantitation using either standard addition or a calibration curve

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007942A1 (de) * 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte isoindole und ihre verwendung
WO2003099276A1 (en) * 2002-05-10 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
WO2006058630A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-08 Bayer Healthcare Ag Cyclische iminocarbamate und ihre verwendung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10137163A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-13 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007942A1 (de) * 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte isoindole und ihre verwendung
WO2003099276A1 (en) * 2002-05-10 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
WO2006058630A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-08 Bayer Healthcare Ag Cyclische iminocarbamate und ihre verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROEHRIG S ET AL: "Discovery of the Novel Antithrombotic Agent 5-Chloro-N-(((5S)-2-oxo-3 [4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl)thiophene 2-carboxamide (BAY 59-7939): An Oral, Direct Factor Xa Inhibitor", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 48, 22 September 2005 (2005-09-22), pages 5900 - 5908, XP002418821, ISSN: 0022-2623 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5624762B2 (ja) * 2007-03-30 2014-11-12 塩野義製薬株式会社 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
KR20150006001A (ko) * 2012-04-25 2015-01-15 라퀄리아 파마 인코포레이티드 Ttx-s 차단제로서의 피롤로피리디논 유도체
EP2841435A4 (de) * 2012-04-25 2015-11-11 Raqualia Pharma Inc Pyrrolopyridinonderivate als ttx-s-blocker
RU2646754C2 (ru) * 2012-04-25 2018-03-07 Раквалиа Фарма Инк. Производные пирролопиридинона в качестве ttx-s блокаторов
KR102090944B1 (ko) 2012-04-25 2020-03-19 라퀄리아 파마 인코포레이티드 Ttx-s 차단제로서의 피롤로피리디논 유도체
EP3078378A1 (de) 2015-04-08 2016-10-12 Vaiomer Verwendung von faktor-xa-inhibitoren zur regulierung von glykämie
WO2016162472A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
CN114667282A (zh) * 2019-10-22 2022-06-24 昊运股份有限公司 嘧啶酰胺化合物及治疗癌症的方法
EP4048656A4 (de) * 2019-10-22 2023-11-29 Alphala Co., Ltd. Pyrrolamidverbindungen und verwendung davon

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CA2653672A1 (en) 2007-12-06
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