WO2007138705A1 - 発がん抑制剤 - Google Patents

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Michihiro Mutoh
Kiyoshi Nakatogawa
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    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a digestive tract probe and / or a preventive or therapeutic agent for malignant tumor, or a preventive agent for metastasis of malignant tumor, which contains a compound having a propanedioic acid structure as an active ingredient.
  • Non-Patent Document 2 states that PAI-1 expression is increased in polyps of patients with familial colorectal nematosis, and that The homozygous deletion of PAI-1 in model mice and Apcl638N mice resulted in a decrease in intestinal polyp formation.
  • Non-patent document 3 indicates that PAI-1 is highly expressed in human ovarian cancer. 4 shows that there is a positive correlation between the expression of PAI-1 in the atypical epithelium of the human stomach and the stage of advanced gastric cancer.
  • Non-patent document 5 shows that survivin (an inhibitor of apoptosis in 420 human breast cancer patients).
  • Non-patent document 6 states that PAI-1 is involved in the invasion of oral squamous cell carcinoma
  • Non-patent document 7 states that Low in survival study in 99 lung adenocarcinoma patients
  • Non-patent document 8 indicates that PAI-1 promoted the migration of fibrosarcoma cells
  • non-patent document 9 indicates that human breast cancer patients
  • Non-patent document 10 reports that PAI 1 promoted the proliferation of fibrosarcoma cells.
  • PAI-1 inhibitory compounds as antitumor agents, for example, in Patent Document 3, as an inhibitor of inhibitory factor 1 (PAI-1) of plasminogen activity factor ⁇ It has been disclosed that administration of ndoxoxacetilaminoacetic acid derivatives is useful as a method for treating cancer.
  • PAI-1 inhibitory compounds as antitumor agents, for example, in Patent Document 3, as an inhibitor of inhibitory factor 1 (PAI-1) of plasminogen activity factor ⁇ It has been disclosed that administration of ndoxoxacetilaminoacetic acid derivatives is useful as a method for treating cancer.
  • Patent Document 4 propanedioic acid derivatives having a PAI-1 inhibitory activity are disclosed in Patent Document 4, Patent Document 5, and Patent Document 6.
  • PAI-1 inhibitory active compounds in Patent Document 4 Patent Document 5 and Patent Document 6 relates to thrombolytic agents or antithrombotic agents, and these propanedioic acid derivatives can prevent malignant tumors. Whether it is effective as a therapeutic agent or as a preventive agent for metastasis of malignant tumors has not yet been investigated.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 10-508616
  • Patent Document 2 JP-A-6-87834
  • Patent Document 3 Japanese Translation of Special Publication 2006-510672
  • Patent Document 4 International Publication No. WO04 / 011442 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. WO04 / 10996 Pamphlet
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-250401
  • Non-Patent Document 1 Cancer Research., 58, 409-412 (1998)
  • Non-Patent Document 2 Oncogene., 24: 1615-1624. (2005)
  • Non-Patent Document 3 nticancer Res., 26 (2C): 1683-1689 (2006)
  • Non-Patent Document 4 Cancer., 106: 1026-1035 (2006)
  • Non-Patent Document 5 Ann Oncol, 17: 597-604 (2006)
  • Non-Patent Document 6 Oncol Rep., 15: 393-400 (2006)
  • Non-Patent Document 7 Lung Cancer., 51: 193-200 (2006)
  • Non-Patent Document 8 Semin Thromb Hemost., 31: 356-63 (2005)
  • Non-Patent Document 9 Thromb Res., 117: 487-492 (2006)
  • Non-Patent Document 10 Cancer Res., 15; 60: 5839-5847 (2000)
  • An object of the present invention is to provide a gastrointestinal polyp and Z or a malignant tumor preventive or therapeutic agent, or a malignant tumor metastasis preventive agent using a propanedioic acid derivative having a PAI-1 inhibitory activity. There is a thing.
  • the present inventors focused on the relationship between PAI-1 and gastrointestinal polyp and malignant tumor development, and developed a new gastrointestinal polyp and Z using a PAI-1 inhibitor compound having a popanilic acid structure.
  • the present invention has been completed through extensive research on the development of preventive or therapeutic agents for malignant tumors, or metastasis preventive agents for malignant tumors.
  • ring A represents oxazole, benzoxazole, benzothiazole or pyrimidine;
  • R represents a hydroxyl group, an alkyl group, a lower alkoxy group, a cyclohexylmethoxy group, a benzyloxy group (where The benzyloxy group may be substituted with a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, and a halogen atom), a trifluoromethyl group, a nitro group, —N (R, R) group (where R and R are each
  • a phenyl group (wherein the phenyl group may be substituted with a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a halogen atom group); R and R are each independently
  • the present invention relates to a propanedioic acid derivative represented by the formula (1) for producing a gastrointestinal polyp and Z or a preventive or therapeutic agent for malignant tumors, or a metastasis preventive agent for malignant tumors, and its nontoxicity It relates to the use of salts, solvates or their prodrug forms.
  • the present invention provides a gastrointestinal polyp and Z that can administer a propanedioic acid derivative represented by the formula (1), a non-toxic salt, a solvate, or a prodrug thereof to a human or an animal.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating malignant tumors or preventing metastasis of malignant tumors.
  • the propanedioic acid derivative of the present invention significantly suppressed the occurrence of gastrointestinal polyps and malignant tumors in in vivo tests. Therefore, the compounds of the present invention are useful for gastrointestinal polyps, gastrointestinal cancers (eg, esophagus, stomach, duodenum, small intestine, large intestine (eg, colon, rectum), etc.), lungs.
  • gastrointestinal cancers eg, esophagus, stomach, duodenum, small intestine, large intestine (eg, colon, rectum), etc.
  • lungs e.g, esophagus, stomach, duodenum, small intestine, large intestine (eg, colon, rectum), etc.
  • lungs e.g, esophagus, stomach, duodenum, small intestine, large intestine (eg, colon, rectum), etc.
  • lungs e.g, esophagus, stomach, duo
  • gastrointestinal polyps and gastrointestinal cancers e.g. esophagus, stomach, duodenum, small intestine, large intestine (e.g. colon, rectum)
  • prevention of Z or metastasis Useful as a medicine.
  • the “alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Examples thereof include a butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, isohexyl group and neohexyl group.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec -Butyl group, tert-butyl group and the like.
  • the “lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, and sec-butoxy group, tert-butoxy group and the like.
  • a methoxy group and an ethoxy group are preferred.
  • halogen atom is specifically a chlorine atom, a bromine atom, or a fluorine atom.
  • ring A represents oxazole, benzoxazole, benzothiazole or pyrimidine.
  • R, R, and W represent the said meaning, and R and R are respectively the same.
  • a hydrogen atom, an alkyl group, a phenyl group (wherein the phenyl group is a lower alkyl group). It may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a sulfur group, a lower alkoxy group and a halogen atomic energy. ).
  • the propanedioic acid derivative represented by Specific examples of preferable compounds of such propanedioic acid derivatives include the following compounds.
  • a propanedioic acid derivative represented by:
  • ring A is benzoxazole, and the following formula (4)
  • R and R represent the said meaning, R represents an alkyl group.
  • the propanedioic acid derivative represented by these is preferable.
  • Preferred examples of the propanedioic acid derivative in which the ring A is benzothiazole in the formula (3)! / And specific compounds include, for example, the following compounds.
  • R 1, R and W represent the above meanings; R represents a hydroxyl group, cyclohexyl
  • R represents a methoxy group or a benzyloxy group (wherein the benzyloxy group may be substituted with a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a halogen atom); R represents an alkyl group , Trifluoromethyl group, phenol group (where
  • the phenyl group may be substituted with a substituent selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a nonogen nuclear power. ).
  • the propanedioic acid derivative represented by Specific examples of preferable compounds of such propanedioic acid derivatives include the following compounds.
  • the propanedioic acid derivative of the present invention may be a non-toxic salt, a solvate, or a prodrug thereof.
  • Non-toxic salts include pharmacologically acceptable metal salts, organic amine salts, acid addition salts and the like.
  • the metal salt include alkali metals such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, phosphate and sulfate, and organic acid salts such as methanesulfonate.
  • solvates include hydrates.
  • Examples of the prodrug compound include a compound that is converted into a propanedioic acid derivative represented by the formula (1) by gastric acid or an enzyme in a living body.
  • Examples of the prodrug form of the propanedioic acid derivative of the formula (1) include a carboxylic acid having 2 to 8 carbon atoms in addition to a hydroxyl group or a carboxyl group present in the molecule of the propanedioic acid derivative of the formula (1).
  • amide bond
  • the propanedioic acid derivatives represented by formulas (1) to (6) used in the present invention are all known compounds, and these are disclosed in International Publication No. WO04 / 011442, Pamphlet of International Publication No. Can be manufactured according to the methods described in WO04 / 10996, Panflets K, JP 2004-250401, JP 2004-01 1442, JP 2004-010996, JP 2005-320346, etc. .
  • the inventors of the present invention conducted a carcinogenesis suppression test for propanic acid derivatives represented by formulas (1) to (6), which are known as PAI-1 inhibitory compounds. That is, the present inventors used a model mouse (Ape gene hetero-deficient mouse) of familial colorectal adenomatosis (FAP), which is a high-risk group of colorectal cancer, as a test system. There are two features of this model mouse. The increase in serum triglyceride levels in mice with age and the activity of the Wnt signal produced many polyps. Therefore, this mouse is a useful animal experimental model for investigating the relationship between hyperlipidemia and colorectal carcinogenesis.
  • FAP familial colorectal adenomatosis
  • the porpanic acid derivative represented by the formulas (1) to (6) of the present invention significantly suppresses the occurrence of gastrointestinal polyps and malignant tumors. It was found to be extremely effective as a preventive or therapeutic agent for vascular polyps and / or malignant tumors, or as a preventive agent for metastasis of malignant tumors.
  • Drugs containing a propanedioic acid derivative represented by the formula (1) force also represented by (6) are usually used for mammals (including human patients) such as tablets, capsules, powders, fine granules, syrups, etc. It can be administered as an oral administration agent, rectal administration agent or injection.
  • the propanedioic acid derivative of the present invention can be administered as one therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents.
  • compositions may be administered alone, but are generally administered in the form of a pharmaceutical composition.
  • These preparations can be prepared by conventional methods with pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives added. That is, for oral preparations, additives such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, moisturizers, coating agents and the like can be used.
  • Oral solutions may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., or provided as dry syrups prepared with water or other suitable solvent prior to use. Also good.
  • the solution may contain conventional additives such as suspending agents, fragrances, diluents or emulsifiers.
  • the suppository When administered rectally, it can be administered as a suppository.
  • the suppository is based on an appropriate substance such as cacao butter, laurin fat, macrogol, glyce gelatin, wittebuzole, sodium stearate or a mixture thereof.
  • An existing agent can be added.
  • Injections can constitute aqueous or use-dissolving dosage forms Ingredients such as distilled water for injection, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol or other solubilizers or solubilizers, PH regulators, tonicity agents, stabilizers are used. Specific examples of excipients used in the above composition are listed below.
  • Examples of the excipient include magnesium aluminate metasilicate, magnesium silicate, magnesium carbonate, calcium hydrogen phosphate, Avicel, various starches, dextrin, strong ruxymethyl starch (CMS), and lactose.
  • Examples of the binder include ethyl cellulose (EC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), sodium alginate, gelatin, polybutylpyrrolidone (PVP) and the like.
  • Examples of the disintegrant include synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, Avicel, and hydroxypropyl starch (CPS).
  • Examples of the anti-caking agent include light caustic anhydride and synthetic aluminum silicate.
  • Examples of the lubricant include synthetic aluminum silicate, anhydrous carboxylic acid, talc, and Avicel.
  • Examples of the corrigent include mannitol, citrate, sodium citrate, and sugar.
  • Examples of the emulsifier include gelatin, macrogol (PEG), propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and phospholipid.
  • Examples of the stabilizer include propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, various natural synthetic cyclodextrin and the like.
  • Examples of the absorption accelerator include propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, various natural synthetic cyclodextrins, and the like.
  • Examples of the solubilizer include ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol fatty acid ester, propylene glycol, and various natural synthetic cyclodextrins.
  • Examples of the suspending agent include sodium alginate, gelatin, propylene glycol, sodium lauryl sulfate and the like.
  • Examples of the coating agent include magnesium silicate, talc, titanium oxide, calcium carbonate, triacetin, carboxymethylethyl cellulose (CMEC), and the like.
  • Examples of the colorant include tar pigments and caramel.
  • the dose depends on the age and symptoms of the patient. Usually, for adults, the dosage is 1 mg to 10 OO mg Z / day for injections and 1 to 500 mgZ / day for injections. However, these numerical values are merely examples, and the dosage is appropriately increased or decreased depending on various conditions such as patient symptoms.
  • a tablet containing lOOmg of the propanedioic acid derivative of the present invention is prepared by a conventional method.
  • PAI-1 inhibitory activity was measured using a synthetic substrate S-2288 according to the methods described in International Publication No. WO04 / 011442, Pamphlet of International Publication No. W004 / 10996, Japanese Unexamined Patent Publication No. 2004-250401, etc. I can do it.
  • Table 12 shows typical examples of PAI 1 inhibitory activity values.
  • mice Five-week-old male mice (Claire Japan) were purchased, and after administration of the basic diet (AIN-76A) for 1 week, the test substance was mixed with 100 ppm diet. The same amount of test substance was mixed with the wild-type mice and administered. Body weight and food intake were measured weekly. Mice were sacrificed at 15 weeks of age under anesthesia and the weights of major organs (spleen and heart) were measured. The small and large intestines were opened in the vertical direction and fixed in formalin after washing. The number and size of intestinal polyps in the small and large intestines were measured under a stereomicroscope.
  • the weight of the spleen and the heart which are indicators of anemia due to bleeding associated with intestinal polyp formation Evaluation by measuring the weight: The spleen weight and the heart weight were significantly decreased in the 20 compound administration group.
  • Number of intestinal polyps per mouse It was particularly strongly suppressed in the proximal part of the small intestine, and the total number of polyps was reduced to about 66%.
  • the compound having PAI-1 inhibitory activity which is the propanedioic acid derivative of the present invention, has the effect of suppressing the occurrence and progression of gastrointestinal polyps and malignant tumors.
  • the propanedioic acid derivative of the present invention includes gastrointestinal polyp, gastrointestinal cancer (esophagus, stomach, duodenum, small intestine, large intestine (colon, rectum)), lung cancer, breast cancer, spleen cancer, and liver.
  • gastrointestinal cancer esophagus, stomach, duodenum, small intestine, large intestine (colon, rectum)
  • lung cancer breast cancer, spleen cancer, and liver.
  • FIG. 1 is an evaluation of the effect of the propanedioic acid derivative of the present invention on the weight of the spleen and heart, which is an indicator of anemia due to bleeding accompanying intestinal polyp formation.
  • FIG. 2 is an evaluation of the effect of the propanedioic acid derivative of the present invention on the number of intestinal polyps in the small and large intestines.

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Description

明 細 書
発がん抑制剤
技術分野
[0001] 本発明は、プロパン二酸構造を有する化合物を有効成分として含有する消化管ポ リーブ及び/又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬に 関する。
背景技術
[0002] 悪性腫瘍の治療には、化学療法、外科療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、 光線力学療法等の治療法が用いられている。近年、化学療法領域においては、副 作用の少ない抗悪性腫瘍薬の探索の一環として、従来の抗悪性腫瘍薬とは異なる 作用メカニズムの医薬品の開発が種々進められている。例えば、悪性腫瘍において 特異的に発現している分子標的をターゲットにした分子標的薬の開発が進められて おり、これまでに非小細胞肺がんの治療薬や慢性骨髄性白血病の治療薬が開発さ れている (特許文献 1、特許文献 2)。
また、シクロォキシゲナーゼ 2 (COX- 2)の選択的阻害剤を用いた大腸がんの 治療薬としての研究では、実験動物の腸発がんを抑制することが報告されており（非 特許文献 1)、いずれも副作用の少ない化学療法薬として期待されていた。
しかしながら、分子標的薬の非小細胞肺がん治療薬の副作用による間質性肺炎の 発症や、 COX— 2阻害剤の投与による高い心血管リスクの発生等、副作用による薬 害によって使用が制限される薬剤も多ぐ安全性、有効性の高い抗悪性腫瘍薬の開 発が待たれている。
[0003] 特に前述した大腸がんにおいて、近年、 日本人における大腸がん罹患率は増加し 続けており、大腸がんの予防方策の確立は重要な課題となっている。同様に、肥満 や糖尿病、高脂血症などの生活習慣病が、社会問題となっている。これら肥満や糖 尿病、高脂血症 (高コレステロール血症や高トリグリセリド血症）と大腸発がんとの関連 性は疫学的検討にぉ 、ても動物発がん実験にぉ 、ても示唆されて 、るが、そのメカ ニズムはこれまでにほとんど明らかになって!/、な!/、。 近年、主に肥大化した脂肪細胞力 放出される生理活性物質であるアディポサイト 力インが、糖尿病やメタボリック症候群のみならず、発がんにも深く関与していることが 報告されている。発がんに関連すると報告のあるアディポサイト力インとしては、ブラ スミノーゲン ァクチべ一ター インヒビタ 1 (PAI— 1)、アディポネクチン、 TNF
、レプチンが挙げられる。
[0004] 発がんと PAI— 1との関連については、例えば、非特許文献 2には、家族性大腸線 腫症の患者のポリープにおいて、 PAI— 1が発現上昇し、家族性大腸線腫症のモデ ルマウス、 Apcl638Nマウスにおいて PAI— 1をホモ欠損させると小腸ポリープ生成 は減少したことが、非特許文献 3には、ヒト卵巣がんにおいて PAI—1が高発現してい ることが、非特許文献 4には、ヒト胃の異型上皮における PAI— 1の発現と進行胃がん のステージは正相関していることが、非特許文献 5には、ヒト乳がん患者 420人にお ける survivin (アポトーシスの阻害因子）は PAI— 1の高発現と正相関していたことが 、非特許文献 6には、 PAI—1は口腔偏平上皮がんの浸潤に関与していることが、非 特許文献 7には、 99人の肺腺がん患者における生存率の検討において、その低い 生存率と PAI— 1の発現は正相関していたこと力 非特許文献 8には、 PAI— 1は線 維肉腫細胞の移動を促進したことが、非特許文献 9には、ヒト乳がん患者の重症度は PAI- 1 の 4GZ5G ポリモルフィズムと相関すること力 非特許文献 10には、 PAI 1は線維肉腫細胞の増殖を促進したことが報告されている。
[0005] また、 PAI— 1阻害化合物の抗腫瘍剤としての使用に関しては、例えば、特許文献 3において、プラスミノーゲン活性ィ匕因子の阻害因子 1 (PAI— 1)の阻害剤として の置^ンドールォキソーァセチルァミノ酢酸誘導体の投与が癌の治療方法として 有用である事が開示されて 、る。
他方、 PAI— 1阻害活性作用を有するプロパン二酸誘導体については、特許文献 4、特許文献 5及び特許文献 6において開示されている。しかしながら、特許文献 4、 特許文献 5及び特許文献 6における PAI— 1阻害活性化合物の用途は、血栓溶解剤 又は抗血栓剤に関するものであり、これらのプロパン二酸誘導体が、悪性腫瘍の予 防や治療薬として、また悪性腫瘍の転移予防薬として有効であるかどうかは未だ全く 検討されていない。 特許文献 1：特表平 10— 508616号公報
特許文献 2：特開平 6— 87834号公報
特許文献 3：特表 2006— 510672号公報
特許文献 4 :国際公開第 WO04/011442号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 WO04/10996号パンフレット
特許文献 6：特開 2004— 250401号公報
非特許文献 1 : Cancer Research., 58, 409-412 (1998)
非特許文献 2 : Oncogene., 24: 1615-1624.(2005)
非特許文献 3 nticancer Res., 26(2C): 1683-1689(2006)
非特許文献 4 : Cancer., 106:1026-1035(2006)
非特許文献 5 : Ann Oncol, 17:597-604(2006)
非特許文献 6 : Oncol Rep., 15:393-400(2006)
非特許文献 7 : Lung Cancer., 51:193-200(2006)
非特許文献 8 : Semin Thromb Hemost., 31:356-63(2005)
非特許文献 9 : Thromb Res., 117:487-492(2006)
非特許文献 10 : Cancer Res., 15; 60: 5839-5847(2000)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の課題は、 PAI— 1阻害活性作用を有するプロパン二酸誘導体を用いた消 化管ポリープ及び Z又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予 防薬を提供する事にある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、 PAI— 1と消化管ポリープや悪性腫瘍発生との関連性に着目し、プ 口パンニ酸構造を有する PAI— 1阻害化合物を用いた新たな消化管ポリープ及び Z 又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬の開発について 鋭意研究を重ね、本発明を完成するに至った。
[0008] すなわち、本発明は、下記式（1)
[化 1]
Figure imgf000006_0001
〔式（1)において、環 Aは、ォキサゾール、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール又 はピリミジンを表し; Rは、水酸基、アルキル基、低級アルコキシ基、シクロへキシルメ トキシ基、ベンジルォキシ基（ここで、ベンジルォキシ基のフエ-ルは、低級アルキル 基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子力ゝら選ばれる置換基で置換されて ヽてもよ い。）、トリフルォロメチル基、ニトロ基、— N (R、 R )基（ここで、 R、 Rは、それぞれ
4 5 4 5
独立して水素原子、アルキル基又はベンジル基を意味する。 )、ハロゲン原子、フエ
-ル基（ここで、フエ二ル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロゲン原 子カゝら選ばれる置換基で置換されていてもよい。）を表し; R及び Rは、それぞれ独
2 3
立して水素原子又は低級アルキル基を表し; mは、 0又は 1から 4の整数を表し、 m個 の Rは、それぞれ同一又は異なってもよく； Wは、 3から 5の整数を表す。〕 で表されるプロパン二酸誘導体、その非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッ ク体を有効成分として含有する消化管ポリープ及び Z又は悪性腫瘍の予防もしくは 治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬に関する。
更に、本発明は、消化管ポリープ及び Z又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又 は悪性腫瘍の転移予防薬を製造する為の式（1)で表されるプロパン二酸誘導体、そ の非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラック体の使用に関する。
更に、本発明は、式（1)で表されるプロパン二酸誘導体、その非毒性塩、溶媒和物 、又はそれらのプロドラック体をヒト又は動物に投与する事力もなる、消化管ポリープ 及び Z又は悪性腫瘍を予防もしくは治療する、又は悪性腫瘍の転移を予防する方 法に関する。
発明の効果
本発明のプロパン二酸誘導体は、 in vivo試験において消化管ポリープ及び悪性 腫瘍の発生を有意に抑制した。従って、本発明の化合物は、消化管ポリープ、消化 管がん (例えば、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸 (例えば、結腸、直腸)など)、肺が ん、乳がん、脾臓がん、肝臓がん、子宮がん、卵巣がん、上皮性悪性腫瘍、前立腺 がん、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等の予防もしくは治療及び Z又は転移 の予防薬として使用する事が可能であり、特に消化管ポリープ及び消化管がん (例え ば、食道、胃、十二指腸、小腸、大腸 (例えば、結腸、直腸)など)の予防もしくは治療 及び Z又は転移の予防薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明において、「アルキル基」とは、炭素数 1〜6個の直鎖又は分岐状のアルキ ル基を意味し、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル 基、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ ォペンチル基、 tert-ペンチル基、へキシル基、イソへキシル基、ネオへキシル基等が 挙げられる。「低級アルキル基」とは、炭素数 1〜4個の直鎖又は分岐状のアルキル 基を意味し、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基 、イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数 1〜4個の直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味 し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブトキシ基等が挙げられる。好ましくはメトキシ 基、エトキシ基である。
「ハロゲン原子」とは、具体的には塩素原子、臭素原子、フッ素原子である。
[0011] 本発明の式（1)で表わされるプロパン二酸誘導体において、環 Aは、ォキサゾール 、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール又はピリミジンを表す。環 Aがォキサゾール を表す場合には、下記式 (2)
[化 2]
Figure imgf000007_0001
〔式（2)において、 R、 R及び Wは前記の意味を表し、 R及び Rは、それぞれ同一
2 3 6 7
又は異なって、水素原子、アルキル基、フヱニル基（ここで、フヱニル基は低級アルキ ル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子力ゝら選ばれる置換基で置換されて ヽても よい。）を表す。〕
で表されるプロパン二酸誘導体が好まし ヽ。このようなプロパン二酸誘導体の好まし い具体的化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
[5— [ [6—（2—ォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸
[5— [ [6— (4, 5 ジメチルー 2—ォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [ [6— [4— (1, 1—ジメチノレエチノレ） 2 ォキサゾリノレ 2 ナフタレ-ノレ] ォキシ]ペンチノレ]プロパン二酸、
[5— [ [6—（5 フエ-ルー 2—ォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル ]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [ [6— [4一（4ークロロフヱ-ル） 2—ォキサゾリル ] 2 ナフタレ-ル]ォキ シ]ペンチル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [ [6— (4, 5 ジフエ-ルー 2—ォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ぺ ンチル]プロパン二酸、
[5— [ [6— [4, 5 ビス（4 メチルフエ-ル） 2 ォキサゾリル] 2 ナフタレ- ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [ [6— [4, 5 ビス（4 メトキシフエ-ル） 2 ォキサゾリル] 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [ [6— [4, 5 ビス（4 メトキシフエ-ル） 2 ォキサゾリル] 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸。
本発明の式（1)で表わされるプロパン二酸誘導体において、環 Aがべンゾォキサゾ ール又はべンゾチアゾールを表す場合には、下記式（3)
[化 3]
Figure imgf000008_0001
〔式（3)において、 Yは酸素原子又は硫黄原子を表し、 R、 R、 R、 m及び Wは前記
1 2 3
の意味を表す。〕
で表されるプロパン二酸誘導体が好ま 、。このようなプロパン二酸誘導体のなかで も、更に、環 Aがべンゾォキサゾールである、下記式 (4)
[化 4]
Figure imgf000009_0001
〔式 (4)において、 R及び Rは前記の意味を表し、 Rは、アルキル基を表す。〕
2 3 8
で表されるプロパン二酸誘導体が好ましい。特に、下記式（5)
[化 5]
Figure imgf000009_0002
〔式（5)において、 R及び Rは前記の意味を表す。〕で表されるプロパン二酸誘導体
2 3
が好ましい。
このような、環 Aがべンゾォキサゾールであるプロパン二酸誘導体の好ましい具体 的化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
[3— [ [6—（2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロピル]プロパ ンニ酸、
[3— [ [6—（4ーメチルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロ ピル]プロパン二酸、
[3— [ [6—（5 フエ-ルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プ 口ピル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[3— [ [6—（5 フエ-ルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プ 口ピル]プロパン二酸、 [3-[[6- (5 クロロー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロ ピル]プロパン二酸、
[3— [[3—（5 クロロー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロ ピル]プロパン二酸、
[3— [[5— [5— (1, 1—ジメチルェチル） 2 ベンゾォキサゾリル]— 2 ナフタレ
[3— [[5—（5 クロロー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロ ピル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [[6—（4ーメチルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル] プロパン二酸、
[5— [[6—（6—メチルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパン二酸、
[5— [[6— [5— (1, 1—ジメチルェチル） 2 ベンゾォキサゾリル] 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [[6— (6—メトキシ一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ぺ ンチル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [[6— (6—メトキシ一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ぺ ンチル]プロパン二酸、
[5— [[6— [6— (シクロへキシルメトキシ） 2 ベンゾォキサゾリル]— 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [[6— [6— (フエ-ルメトキシ） 2 ベンゾォキサゾリル]— 2 ナフタレ-ル] ォキシ]ペンチノレ]プロパン二酸、
[5— [[6— (5 クロ口一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパン二酸、
[5— [[6— (6 -トロ一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [[6— [6 （ジェチルァミノ） 2 べンゾォキサゾリル ] 2 ナフタレ-ル]ォ キシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリウム塩、 [5- [ [3- (6—メチルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパン二酸、
[5— [ [3— [5— (1, 1—ジメチルェチル） 2 ベンゾォキサゾリル]— 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [ [3—（5 フエ-ルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ぺ ンチル]プロパン二酸、
[5— [ [3— (5 クロ口一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパン二酸、
[5— [ [3— (6 -トロ一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [ [5—（6—メチルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパン二酸、
[5— [ [5— [5— (1, 1—ジメチルェチル） 2 ベンゾォキサゾリル]— 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [ [5— [6— (シクロへキシルメトキシ） 2 ベンゾォキサゾリル]— 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [ [5—（5 フエ-ルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ぺ ンチル]プロパン二酸、
[5— [ [5— (5 クロ口一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [ [5— (6 -トロ一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [ [5— [6 （ジェチルァミノ） 2 べンゾォキサゾリル ] 2 ナフタレ-ル]ォ キシ]ペンチノレ]プロパン二酸。
式（3)にお!/、て、環 Aがべンゾチアゾールであるプロパン二酸誘導体の好まし!/、具 体的化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
[3— [ [6—（2 べンゾチアゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロピル]プロパン 二酸、 [5- [ [6- (2 べンゾチアゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル]プロパン ニ酸ジェチルエステル。
本発明の式（1)で表わされるプロパン二酸誘導体において、環 Aがピリミジンを表 す場合には、下記式 (6)
[化 6]
Figure imgf000012_0001
〔式（6)において、 R 、 R及び Wは前記の意味を表し; Rは、水酸基、シクロへキシ
2 3 9
ルメトキシ基又はベンジルォキシ基（ここで、ベンジルォキシ基のフエ-ルは、低級ァ ルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子力 選ばれる置換基で置換されて 、 てもよい。）を表し; R は、アルキル基、トリフルォロメチル基、フエ-ル基（ここで、フ
10
ェニル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基及びノヽロゲン原子力ゝら選ばれる置換 基で置換されていてもよい。）を表す。〕
で表されるプロパン二酸誘導体が好まし ヽ。このようなプロパン二酸誘導体の好まし い具体的化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
[3— [ [6— [4 [ (2 フルオロフェ -ル)メトキシ]— 6 フエ-ルー 2 ピリミジ -ル ]一 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸、 [3— [ [6— [4 [ (2 フル オロフェ -ル)メトキシ]— 6— (4—メトキシフエ-ル） 2 ピリミジ-ル]— 2 ナフタ
[5— [ [6— [1, 4 ジヒドロ 4 ォキソ 6 (トリフルォロメチル） 2 ピリミジ- ル] 2—ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [ [6— (1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソ 6 フエ-ノレ一 2 ピリミジ-ノレ）一 2 ナ フタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [ [6— [4 フエ-ノレ 6 (フエ-ルメトキシ） 2 ピリミジ-ノレ 2 ナフタ レニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸ェチルエステル、 [5— [ [6— [4 フエ-ノレ 6 (フエ-ルメトキシ） 2 ピリミジ-ノレ 2 ナフタ レニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [ [6— [4 シクロへキシルメトキシ一 6— (1, 1—ジメチノレエチノレ） 2 ピリミ ジ -ル] 2—ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [ [6— [4— (1, 1—ジメチルェチル） 6— [ (4 フルオロフェ -ル)メトキシ] 2—ピリミジ -ル] 2—ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、及び
[5— [ [6— [4— [ (2 クロ口フエ-ル)メトキシ] 6— ( 1 , 1 ジメチルェチル） - 2 ピリミジニル] 2—ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸。
[0016] 本発明のプロパン二酸誘導体は、その非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラ ック体であってもよい。非毒性塩としては、薬理学的に許容し得る金属塩、有機アミン 塩、酸付加塩などが挙げられる。具体的には、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム 塩等のアルカリ金属、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙 げられる。酸付加塩としては塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩やメタンスルホ ン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。プロ ドラック体としては、生体内において、胃酸や酵素等により式（1)のプロパン二酸誘導 体に変換される化合物が挙げられる。式（1)のプロパン二酸誘導体のプロドラック体 としては、例えば、式（1)のプロパン二酸誘導体の分子中に存在する水酸基やカル ボキシル基に、炭素原子数が 2から 8のカルボン酸や炭素原子数が 1から 7のアルコ ール化合物がエステル結合したもの、あるいは、式（1)のプロパン二酸誘導体の分 子中に存在するァミノ基と炭素原子数が 2から 8のカルボン酸とがアミド結合したもの などが挙げられる。
[0017] 本発明に用いられる、式（1)から（6)で表されるプロパン二酸誘導体は、いずれも 公知化合物であり、これらは、国際公開第 WO04/011442号パンフレット、国際公 開第 WO04/10996号パンフレツ K特開 2004— 250401号公報、特表 2004— 01 1442号公報、特表 2004— 010996号公報、特開 2005— 320346号公報などに記 載の方法に従って製造する事が出来る。
[0018] 本発明者らは、 PAI— 1阻害化合物として知られた、式（1)から（6)で表されるプロ パンニ酸誘導体につ 、て、発がん抑制試験を実施した。 すなわち、本発明者らは、試験系として大腸がんの高危険群である家族性大腸腺 腫症（FAP)のモデルマウス (Ape遺伝子へテロ欠損マウス）を用いた。このモデルマ ウスの特徴は 2点ある。このマウスの血清トリグリセリド値が加齢とともに急激に上昇す る事と Wntシグナルの活性ィ匕により、多数のポリープが生成することである。そのため 、このマウスは高脂血症状態と大腸発がんの関連性を調べる有用な動物実験モデル である。本試験では、 FAP患者のポリープにおいて PAI—1発現が上昇していること 、 PAI—1はトリグリセリドによって発現誘導されることから、 Ape遺伝子欠損マウスの 一つである Minマウスを用いて PAI— 1阻害化合物の腸ポリープ生成抑制作用を評 価した。このような試験系を実施することにより、本発明の式（1)から（6)で表されるプ 口パンニ酸誘導体が、消化管ポリープ及び悪性腫瘍の発生を有意に抑制し、従って 、消化管ポリープ及び/又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移 予防薬として、極めて有効であることを見出した。
式（1)力も (6)で表わされるプロパン二酸誘導体を有効成分とする医薬は、通常、 哺乳類 (ヒト患者を含む）に対し、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、シロップ剤等の 経口投与剤、直腸投与剤あるいは注射剤として投与することができる。また、本発明 のプロパン二酸誘導体は 1個の治療剤として、あるいは他の治療剤との混合物として 投与することができる。
それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。そ れらの製剤は薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物を加え、常法により製造する ことができる。すなわち、経口剤には、通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿 潤剤、コーティング剤等の添加剤を用いることができる。経口用液剤は、水性又は油 性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシル等の形態であっても良ぐあるいは使 用前水又は他の適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の 液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含有でき る。直腸内投与する場合は、坐剤として投与することができる。坐剤は、カカオ脂、ラ ゥリン脂、マクロゴール、グリセ口ゼラチン、ウイテツブゾール、ステアリン酸ナトリウム又 はそれらの混合物など、適当な物質を基剤とし、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保 存剤等を加えることができる。注射剤は、水性あるいは用時溶解型剤形を構成し得る 注射用蒸留水、生理食塩水、 5%ブドウ糖溶液、プロピレングリコール等の溶解剤な いし溶解補助剤、 PH調節剤、等張化剤、安定化剤等の製剤成分が使用される。上 記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。
[0020] 賦形剤としては、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸マグネシウム、 炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、アビセル、各種デンプン、デキストリン、力 ルボキシメチルスターチ（CMS)、乳糖等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ェ チルセルロース（EC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、ヒドロキシプロ ピルセルロース（HPC)、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ポリビュルピロリドン（PVP) 等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム、アビセル、ヒドロキシプロピルスターチ（CPS)等が挙げられる。固 化防止剤としては、例えば、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム等が挙げられ る。滑沢剤としては、例えば、合成ケィ酸アルミニウム、無水ケィ酸、タルク、アビセル 等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、マン-トール、クェン酸、クェン酸 Na、砂 糖等が挙げられる。乳化剤としては、例えば、ゼラチン、マクロゴール (PEG)、プロピ レングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、 リン脂質等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、プロピレングリコール脂肪酸ェ ステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、各種天然'合成シクロデ キストリン等が挙げられる。吸収促進剤としては、例えば、プロピレングリコール脂肪 酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、プロピレングリコー ル、ラウリル硫酸 Na、各種天然'合成シクロデキストリン等が挙げられる。溶解補助剤 としては、例えば、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸 エステル、プロピレングリコール、各種天然'合成シクロデキストリン等が挙げられる。 懸濁化剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、プロピレングリコール、ラ ゥリル硫酸 Na等が挙げられる。被覆剤としては、例えば、ケィ酸マグネシウム、タルク 、酸化チタン、炭酸カルシウム、トリァセチン、カルボキシメチルェチルセルロース（C MEC)等が挙げられる。着色剤としては、例えば、タール色素、カラメル等が挙げら れる。
[0021] 本発明のプロパン二酸誘導体をヒトに投与する場合の投与量は、患者の年齢、症 状等により異なるが、通常成人の場合、経口剤あるいは直腸内投与剤で lmgから 10 OOmgZ人 Z日程度、注射剤で 1から 500mgZ人 Z日程度である。しかし、これらの 数値はあくまでも例示であり、投与量は患者の症状等種々の条件によって適宜増減 される。
[0022] 次に本発明のプロパン二酸誘導体の製造例、製剤処方例および試験例を挙げて 本発明を具体的に説明する力 本発明はこれらの例によって限定されるものではな い。
[0023] 製造例 1
Γ3 - Γ Γ6 - (2—べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレニル Ίォキシ Ίプロピル Ίプロパン 二酸の製诰：
6- (2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレノール（372mg)を DMF (15mL)に 溶解し、炭酸カリウム（1. Og)、（3 クロ口プロピル）マロン酸ジェチル（350mg)をカロ えて約 60°Cで一夜反応した。反応液に酢酸ェチル（300mL)を加えて水、飽和食塩 水で順次洗浄した。酢酸ェチル層を硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。残 渣をシリカゲルカラム（クロ口ホルム）で精製して [3— [ [6— (2—ベンゾォキサゾリル） - 2-ナフタレ-ル]ォキシ]プロピル]プロパンニ酸ジェチルエステル（299mg, Y = 52%)を得た。
[3— [ [6—（2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロピル]プロパ ンニ酸ジェチルエステル（299mg)にメタノール（50mL)、 30%水酸化ナトリウム水 溶液（lmL)を加えて室温で一夜反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水（50mL )を加えて溶解後、希塩酸を加えて酸祈した。析出した結晶をろ取、乾燥して目的化 合物（174mg, Y=66%)を得た。
[0024] 製造例 2
「3—「「6—「4—「（2 フルオロフェニル）メトキシ Ί—6 フエニル一 2 ピリミジニル Ί 2—ナフタレニル，ォキシ 1プロピル Ίプロパン二酸の製造：
DMF (lOml)中、 6— [4— [ (2 フルオロフヱ-ル）メトキシ]— 6 フエ-ルー 2— ピリミジニノレ]— 2 ナフタレノーノレ（422mg)に炭酸カリウム（276mg)、 （3 クロロプ 口ピル)マロン酸ジェチル（284mg)をカ卩え、 80°C下 20時間撹拌した。反応液をろ過 し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（トルエン—クロ口ホルム）に付し、 油状の [3— [ [6— [4— [ (2 フルオロフェ -ル)メトキシ] - 6—フエ-ル 2 ピリミ ジ -ル] 2—ナフタレ-ル]ォキシ]プロピル]プロパンニ酸ジェチルエステルを得た 。エタノール（10ml)中、得られたエステルに 1規定水酸ィ匕ナトリウム（2. 5ml)を加え 、還流下 1時間加水分解した。加水分解液を冷却し、析出物をろ取した。得られた結 晶を水（50ml)に加温溶解し、ろ過した後、ろ液を凍結乾燥し、白色固体の化合物 [ 3— [ [6— [4— [ (2 フルオロフェ -ル)メトキシ] 6 フエ-ル 2 ピリミジ -ル] 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸 · 2Na ( 17 lmg)を得た。得られ た結晶を水に溶解後、 0. 1規定塩酸で酸祈し、 目的化合物の白色結晶を得た。 以上の製造例と同様の方法で得られた本発明のプロパン二酸誘導体を表 1から表 11に示す。
[表 1]
Figure imgf000018_0001
[表 2]
Figure imgf000019_0001
[表 3] 閥
Figure imgf000020_0001
LL60l£/900ZdT/13d S0L8£l/L00Z OAV
Figure imgf000021_0001
[表 5]
[9¾
Figure imgf000022_0001
..60TC/900Zdf/X3d 03 S0.8Cl/.00Z OAV
Figure imgf000023_0001
[表 7] [8¾
Figure imgf000024_0001
LL60U/900ZdT/13d ζζ S0.8Cl/.00i OAV
Figure imgf000025_0001
[表 9]
Figure imgf000026_0001
[表 10] J=6
Figure imgf000027_0001
[表 11] Φ黧纏邈二べ 本
擺
I im m [9200]
Figure imgf000028_0001
..60TC/900Zdf/X3d 93 S0.8Cl/.00Z OAV 9. Og
ヒドロキシプロピノレセノレロース 2. Og
結晶セノレロース 7. 7g
ステアリン酸マグネシウム 0. 3g
タルク 1. Og
以上の成分を用いて常法により、本発明のプロパン二酸誘導体 lOOmgを含有する 錠剤とする。
試験例 1
PAI— 1阳.害活件：
PAI— 1阻害活性は、国際公開第 WO04/011442号パンフレット、国際公開第 W 004/10996号ノ ンフレット、特開 2004— 250401号公報などに記載の方法に従い 、合成基質 S— 2288を用いて測定する事が出来る。
PAI 1阻害活性値の代表例を表 12に示す。
[表 12]
化合物番号 IC50 (M)
6 9.4X10-7
7 5.9X10-7
9 3.6X10-7
1 3 5.4X10-7
20 4.4X10-7
2 3 3.9X10-7
24 5.4X10-7
4 3 8.6X10-7
4 7 3.5X10-7
4 8 3.2X10-7
4 9 2.9X10-7
5 0 2.2X10-7
[0028] 試験例 2
がん抑制試験：
(1)試験方法
5週齢ォス Minマウス（日本クレア）を購入し、 1週間の基礎飼料 (AIN— 76A)投与 後、被験物質を 100 ppm餌に混ぜて投与した。また、その wild— typeマウスにも同 等量の被験物質を餌に混ぜて投与した。体重と摂餌量は毎週測定した。マウスは 15 週齢にて麻酔下にて屠殺し、主要臓器 (脾臓及び心臓)の重量測定を行った。小腸 及び大腸は洗浄後、縦方向に開きホルマリン固定した。小腸及び大腸の腸管ポリ一 プ数及び大きさを実体顕微鏡下にて測定した。
[0029] (2)結果
化合物 20を用いて実施した試験の結果を図 1、図 2に示す。図 1、図 2より、以下の ことが判明した。
1.腸管ポリープ生成に伴う出血による貧血の指標である脾臓の重量及び心臓の 重量を測定することによる評価:ィ匕合物 20投与群では有意に脾の重量及び心臓の 重量が減少していた。
2.マウス当たりの腸管ポリープ数:小腸の近位部において特に強く抑制されており 、総ポリープ数は約 66%にまで減少した。
3.ポリープサイズの分布においては、全体的にサイズの減少が認められた。特に 1 mm径以下のポリープサイズに有意な減少が認められた。
以上の試験結果より、本発明のプロパン二酸誘導体である、 PAI—1阻害活性を有 する化合物に消化管ポリープ及び悪性腫瘍の発生、進展を抑制する効力がある事 が確認された。
産業上の利用可能性
[0030] 本発明のプロパン二酸誘導体は、消化管ポリープ、消化管がん (食道、胃、十二指 腸、小腸、大腸 (結腸、直腸)）、肺がん、乳がん、脾臓がん、肝臓がん、子宮がん、卵 巣がん、上皮性悪性腫瘍、前立腺がん、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等の 予防、治療及び Z又は転移の予防薬として使用する事が可能であり、特に消化管ポ リーブ及び消化管がん (食道、胃、十二指腸、小腸、大腸 (結腸、直腸)）の予防、治 療及び Z又は転移の予防薬として有用である。
図面の簡単な説明
[0031] [図 1]図 1は、腸管ポリープ生成に伴う出血による貧血の指標である脾臓及び心臓の 重量に対する本発明のプロパン二酸誘導体の効果を評価したものである。
[図 2]図 2は、小腸及び大腸の腸管ポリープ数に対する本発明のプロパン二酸誘導 体の効果を評価したものである。

Claims

請求の範囲 下記式（1)
[化 1]
Figure imgf000032_0001
〔式（1)において、環 Aは、ォキサゾール、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール又 はピリミジンを表し; Rは、水酸基、アルキル基、低級アルコキシ基、シクロへキシルメ トキシ基、ベンジルォキシ基（ここで、ベンジルォキシ基のフエ-ルは、低級アルキル 基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子力ゝら選ばれる置換基で置換されて ヽてもよ い。）、トリフルォロメチル基、ニトロ基、— N (R、 R )基（ここで、 R、 Rは、それぞれ
4 5 4 5
独立して水素原子、アルキル基又はベンジル基を意味する。 )、ハロゲン原子、フエ
-ル基（ここで、フエ二ル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロゲン原 子カゝら選ばれる置換基で置換されていてもよい。）を表し; R及び Rは、それぞれ独
2 3
立して水素原子又は低級アルキル基を表し; mは、 0又は 1から 4の整数を表し、 m個 の Rは、それぞれ同一又は異なってもよく； Wは、 3から 5の整数を表す。〕 で表されるプロパン二酸誘導体、その非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッ ク体を有効成分として含有する消化管ポリープ及び Z又は悪性腫瘍の予防もしくは 治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬。
下記式（2)
[化 2]
Figure imgf000032_0002
〔式（2)において、 R、 R及び Wは前記の意味を表し、 R及び Rは、それぞれ同一
2 3 6 7 又は異なって、水素原子、アルキル基、フヱニル基（ここで、フヱニル基は低級アルキ ル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子力ゝら選ばれる置換基で置換されて ヽても よい。）を表す。〕
で表されるプロパン二酸誘導体、その非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッ ク体を有効成分として含有する、請求項 1の消化管ポリープ及び Z又は悪性腫瘍の 予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬。
下記式（3)
[化 3]
Figure imgf000033_0001
〔式（3)において、 Yは酸素原子又は硫黄原子を表し、 R、 R、 R、 m及び Wは前記
1 2 3
の意味を表す。〕
で表されるプロパン二酸誘導体、その非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッ ク体を有効成分として含有する、請求項 1の消化管ポリープ及び Z又は悪性腫瘍の 予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬。
Figure imgf000033_0002
〔式
(4)において、 R及び Rは前記の意味を表し、 Rは、アルキル基を表す。〕
2 3 8
で表されるプロパン二酸誘導体、その非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッ ク体を有効成分として含有する、請求項 3の消化管ポリープ及び Z又は悪性腫瘍の 予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬。
[5] 下記式 (5)
[化 5]
Figure imgf000034_0001
〔式（5)において、 R及び Rは前記の意味を表す。〕で表されるプロパン二酸誘導体
2 3
、その非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ体を有効成分として含有する、 請求項 4の消化管ポリープ及び/又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫 瘍の転移予防薬。
[6] 下記式（6)
[化 6]
Figure imgf000034_0002
〔式（6)において、 R 、 R及び Wは前記の意味を表し; Rは、水酸基、シクロへキシ
2 3 9
ルメトキシ基又はベンジルォキシ基（ここで、ベンジルォキシ基のフエ-ルは、低級ァ ルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子力 選ばれる置換基で置換されて 、 てもよい。）を表し; R は、アルキル基、トリフルォロメチル基、フエ-ル基（ここで、フ
10
ェニル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基及びノヽロゲン原子力ゝら選ばれる置換 基で置換されていてもよい。）を表す。〕
で表されるプロパン二酸誘導体、その非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッ ク体を有効成分として含有する、請求項 1の消化管ポリープ及び Z又は悪性腫瘍の 予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬。
[7] 下記の化合物力 なる群力 選ばれるプロパン二酸誘導体、その非毒性塩、溶媒 和物、又はそれらのプロドラック体を有効成分として含有する、請求項 1から 6のいず れかの消化管ポリープ及び/又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍 の転移予防薬。 [5— [ [6—（2—ォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸
[5— [ [6— (4, 5 ジメチルー 2—ォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ」ペン チル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [ [6— [4— (1, 1—ジメチノレエチノレ） 2 ォキサゾリノレ 2 ナフタレ-ノレ] ォキシ]ペンチノレ]プロパン二酸、
[5— [ [6—（5 フエ-ルー 2—ォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル ]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [ [6— [4一（4ークロロフヱ-ル） 2—ォキサゾリル ] 2 ナフタレ-ル]ォキ シ]ペンチル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [ [6— (4, 5 ジフエ-ルー 2—ォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ぺ ンチル]プロパン二酸、
[5— [ [6— [4, 5 ビス（4 メチルフエ-ル） 2 ォキサゾリル] 2 ナフタレ- ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [ [6— [4, 5 ビス（4 メトキシフエ-ル） 2 ォキサゾリル] 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [ [6— [4, 5 ビス（4 メトキシフエ-ル） 2 ォキサゾリル] 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[3— [ [6—（2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロピル]プロパ ンニ酸、
[3— [ [6—（4ーメチルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロ ピル]プロパン二酸、
[3— [ [6—（5 フエ-ルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プ 口ピル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[3— [ [6—（5 フエ-ルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プ 口ピル]プロパン二酸、
[3— [ [6—（5 クロロー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロ ピル]プロパン二酸、 [3-[[3- (5 クロロー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロ ピル]プロパン二酸、
[3— [[5— [5— (1, 1—ジメチルェチル） 2 ベンゾォキサゾリル]— 2 ナフタレ
Figure imgf000036_0001
[3— [[5—（5 クロロー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロ ピル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [[6—（4ーメチルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル] プロパン二酸、
[5— [[6—（6—メチルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパン二酸、
[5— [[6— [5— (1, 1—ジメチルェチル） 2 ベンゾォキサゾリル] 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [[6— (6—メトキシ一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ぺ ンチル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [[6— (6—メトキシ一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ぺ ンチル]プロパン二酸、
[5— [[6— [6— (シクロへキシルメトキシ） 2 ベンゾォキサゾリル]— 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [[6— [6— (フエ-ルメトキシ） 2 ベンゾォキサゾリル]— 2 ナフタレ-ル] ォキシ]ペンチノレ]プロパン二酸、
[5— [[6— (5 クロ口一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパン二酸、
[5— [[6— (6 -トロ一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [[6— [6 （ジェチルァミノ） 2 べンゾォキサゾリル ] 2 ナフタレ-ル]ォ キシ]ペンチル]プロパン二酸ニナトリウム塩、
[5— [[3—（6—メチルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパン二酸、 [5-[[3-[5-(l, 1—ジメチルェチル） 2 ベンゾォキサゾリル]— 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5-[[3- (5 フエ-ルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ぺ ンチル]プロパン二酸、
[5— [[3— (5 クロ 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパン二酸、
[5— [[3— (6 -トロ一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [[5—（6—メチルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパン二酸、
[5— [[5— [5— (1, 1—ジメチルェチル） 2 ベンゾォキサゾリル]— 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [[5— [6— (シクロへキシルメトキシ） 2 ベンゾォキサゾリル]— 2 ナフタレ -ル]ォキシ]ペンチル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [[5—（5 フエ-ルー 2 べンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ぺ ンチル]プロパン二酸、
[5— [[5— (5 クロ 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [[5— (6 -トロ一 2 ベンゾォキサゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペン チル]プロパンニ酸ジェチルエステル、
[5— [[5— [6 （ジェチルァミノ） 2 べンゾォキサゾリル ] 2 ナフタレ-ル]ォ キシ]ペンチ ]プロパン二酸、
[3— [[6—（2 べンゾチアゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロピル]プロパン 二酸、
[5— [[6—（2 べンゾチアゾリル） 2 ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル]プロパン ニ酸ジェチルエステル、
[3— [[6— [4 [ (2 フルオロフェ -ル)メトキシ]— 6 フエ-ルー 2 ピリミジ -ル 2 ナフタレ-ル]ォキシ]プロピル]プロパン二酸、 [3— [[6— [4 [ (2 フル オロフェ -ル)メトキシ]— 6— (4—メトキシフエ-ル） 2 ピリミジ-ル]— 2 ナフタ
Figure imgf000038_0001
[5— [ [6— [1, 4 ジヒドロ 4 ォキソ 6 (トリフルォロメチル） 2 ピリミジ- ル] 2—ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [ [6— (1, 4 ジヒドロ一 4—ォキソ 6 フエ-ノレ一 2 ピリミジ-ノレ）一 2 ナ フタレニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [ [6— [4 フエ-ノレ 6 (フエ-ルメトキシ） 2 ピリミジ-ノレ 2 ナフタ レニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸ェチルエステル、
[5— [ [6— [4 フエ-ノレ 6 (フエ-ルメトキシ） 2 ピリミジ-ノレ 2 ナフタ レニル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [ [6— [4 シクロへキシルメトキシ一 6— (1, 1—ジメチノレエチノレ） 2 ピリミ ジ -ル] 2—ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、
[5— [ [6— [4— (1, 1—ジメチルェチル） 6— [ (4 フルオロフェ -ル)メトキシ] 2—ピリミジ -ル] 2—ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸、及び
[5— [ [6— [4— [ (2 クロ口フエ-ル)メトキシ] 6— ( 1 , 1 ジメチルェチル） - 2 ピリミジニル] 2—ナフタレ-ル]ォキシ]ペンチル]プロパン二酸。
[8] 悪性腫瘍が、肺がん、乳がん、脾臓がん、肝臓がん、消化管がん、子宮がん、卵巣 がん、上皮性悪性腫瘍、前立腺がん、白血病、悪性リンパ腫、又は多発性骨髄腫で ある、請求項 1から 7のいずれかの消化管ポリープ及び/又は悪性腫瘍の予防もしく は治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬。
[9] 消化管がんが、食道がん、胃がん、十二指腸がん、小腸がん、又は大腸がんである 、請求項 8の消化管ポリープ及び/又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性 腫瘍の転移予防薬。
[10] 大腸がんが、結腸がん、又は直腸がんである、請求項 9の消化管ポリープ及び Z又 は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移予防薬。
[11] 消化管ポリープ及び Z又は悪性腫瘍の予防もしくは治療薬、又は悪性腫瘍の転移 予防薬を製造する為の請求項 1から 7のいずれかに記載のプロパン二酸誘導体、そ の非毒性塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラック体の使用。
[12] 請求項 1から 7の 、ずれかに記載のプロパン二酸誘導体、その非毒性塩、溶媒和 物、又はそれらのプロドラック体をヒト又は動物に投与する事力もなる、消化管ポリ一 プ及び Z又は悪性腫瘍を予防もしくは治療する、又は悪性腫瘍の転移を予防する方 法。
[13] 消化管がんを予防もしくは治療する、請求項 12の方法。
[14] 消化管がんが、食道がん、胃がん、十二指腸がん、小腸がん、大腸がんである、請 求項 13の方法。
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