WO2007140894A1 - 5-aryl-substituierte dihydropyridopyrimidine und dihydropyridazine und ihre verwendung als mineralkorticoidanatgonisten - Google Patents

5-aryl-substituierte dihydropyridopyrimidine und dihydropyridazine und ihre verwendung als mineralkorticoidanatgonisten Download PDF

Info

Publication number
WO2007140894A1
WO2007140894A1 PCT/EP2007/004690 EP2007004690W WO2007140894A1 WO 2007140894 A1 WO2007140894 A1 WO 2007140894A1 EP 2007004690 W EP2007004690 W EP 2007004690W WO 2007140894 A1 WO2007140894 A1 WO 2007140894A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
stands
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2007/004690
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Santiago Figueroa Perez
Peter Kolkhof
Lars BÄRFACKER
Ingo Flamme
Karl-Heinz Schlemmer
Alexander Kuhl
Rolf Grosser
Klaus Münter
Andreas Knorr
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Priority to CA2654313A priority Critical patent/CA2654313C/en
Priority to US12/303,369 priority patent/US8399471B2/en
Priority to JP2009513573A priority patent/JP5306999B2/ja
Priority to ES07725586.7T priority patent/ES2592273T3/es
Priority to EP07725586.7A priority patent/EP2035419B1/de
Publication of WO2007140894A1 publication Critical patent/WO2007140894A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • hyperaldosteronism is a crucial component in the pathogenesis and prognosis of heart failure, which may initially be elicited by differential injury, such as a myocardial infarction, myocarditis, or hypertension. This assumption is corroborated by the fact that extensive mortality has been significantly reduced in extensive clinical studies in patients with chronic heart failure or acute myocardial infarction by the use of aldosterone antagonists [B.
  • WO 2005/087740 discloses 4-aryl-3-cyano-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid esters and amides as partially dual modulators of steroid hormone receptors and of the L-type calcium channel, and in WO 2005/097118 compounds with 4-aryl-1,4-dihydropyridine core structure are claimed as aldosterone receptor antagonists.
  • G is CH, CR is 1 ° or N means
  • R 2 is methyl or trifluoromethyl
  • Inert solvents for the process steps (Xu) + (XIII) ⁇ (IB) or (Xu) + (XIV) ⁇ (XV) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert. Butanol, or other solvents such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, toluene or glacial acetic acid.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of +50 C to +120 0 0 C.
  • the reactions in ethanol or isopropanol at the reflux temperature eschreib j be carried out under normal pressure.
  • the process step (XV) + (K) -> (I-Bl) is generally carried out without addition of a base.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with other active substances.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • Luciferase (Photinus pyralis) after activation and binding of the GAL4 steroid hormone receptor Chimeras by the specific agonists aldosterone (MR), dexamethasone (GR), progesterone (PR) and dihydrotestosterone (AR).
  • MR aldosterone
  • GR dexamethasone
  • PR progesterone
  • AR dihydrotestosterone
  • an IC 50 value of 0.3 nM is determined for a classical dihydropyridine-type calcium antagonist, such as nitrendipine, while studied examples of the compounds of the invention described herein have IC 50 values> 150 nM and thus have at least a factor of 500 decreased affinity for the L-type calcium channel.
  • Compounds with such reduced residual binding affinity to the L-type calcium channel usually show in vivo no pronounced hemodynamic effects, which are mediated via the L-type calcium channel.
  • Wistar rats 250-350 g body weight are kept with free access to feed (Altromin) and drinking water. From about 72 hours before the start of the experiment, instead of the normal diet, the animals were given only saline-reduced feed containing 0.02% sodium chloride (ssniff R / MH, 10 mm with 0.02% Na, S0602-E081, ssniff Spezialdi decisiven GmbH, D - 59494 Soest). During the experiment, the animals are kept individually for about 24 hours in suitable metabolic cages for rats of this weight class (Tecniplast Germany GmbH, D-82383 Hohenpeissenberg) with free access to salt-reduced feed and drinking water.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Aryl-substituierte hetero-bicvclische Verbindungen und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen.
Aldosteron spielt eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung der Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase, indem es im Epithel des distalen Nephrons die Natriumretention und Kaliumsekretion fördert, was zur Konstanthaltung des Extrazellulärvolumens und damit zur Blutdruckregulation beiträgt. Daneben entfaltet Aldosteron direkte Effekte auf die Struktur und Funktion des Herz- und Gefäßsystems, wobei die dafür zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht erschöpfend geklärt sind [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)].
Aldosteron ist ein Steroidhormon, das in der Nebennierenrinde gebildet wird. Seine Produktion wird indirekt ganz wesentlich in Abhängigkeit von der Nierendurchblutung reguliert. Jede Abnahme der Nierendurchblutung führt in der Niere zu einer Ausschüttung des Enzyms Renin in den Blutkreislauf. Dieses wiederum aktiviert die Bildung von Angiotensin π, das einerseits verengend auf die arteriellen Blutgefäße wirkt, andererseits aber auch die Bildung von Aldosteron in der Nebennierenrinde stimuliert. Somit fungiert die Niere als Blutdruck- und damit indirekter Volumen-Sensor im Blutkreislauf und wirkt über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System kritischen Volumenverlusten entgegen, indem einerseits der Blutdruck gesteigert wird (Angiotensin II- Wirkung), andererseits durch verstärkte Rückresorption von Natrium und Wasser in der Niere der Füllungszustand des Gefäßsystems wieder ausgeglichen wird (Aldosteron- Wirkung).
Dieses Regelsystem kann in vielfältiger Weise krankhaft gestört sein. So führt eine chronische Minderdurchblutung der Nieren (z.B. infolge einer Herzinsuffizienz und des hierdurch verursachten Blutrückstaus im Venensystem) zu einer chronisch überhöhten Ausschüttung von Aldosteron. Diese wiederum zieht eine Expansion des Blutvolumens nach sich und verstärkt hiermit die Herzschwäche durch ein Volumenüberangebot an das Herz. Eine Stauung von Blut in den Lungen mit Atemnot und Ödembildung in den Extremitäten sowie Aszites und Pleuraergüsse können die Folge sein; die Nierendurchblutung sinkt weiter ab. Überdies führt die übersteigerte Aldosteron- Wirkung zu einer Minderung der Kalium-Konzentration im Blut und in der Extrazellulärflüssigkeit. In ohne- hin vorgeschädigten Herzmuskeln kann die Unterschreitung eines kritischen Mindestwertes tödlich endende Herzrhythmusstörungen auslösen. Hierin dürfte eine der Hauptursachen des häufig bei Patienten mit Herzinsuffizienz eintretenden plötzlichen Herztodes zu suchen sein. Zusätzlich wird Aldosteron auch für eine Reihe der typischerweise bei Herzinsuffϊzienten zu beobachtenden Umbauprozesse des Herzmuskels verantwortlich gemacht. Somit ist der Hyperaldo- steronismus eine entscheidende Komponente in der Pathogenese und Prognose der Herzinsuffizienz, die ursprünglich durch unterschiedliche Schädigungen, wie z.B. einen Herzinfarkt, eine Herzmuskelentzündung oder Bluthochdruck, ausgelöst werden kann. Diese Annahme wird durch die Tatsache erhärtet, dass in umfangreichen klinischen Studien in Patientenkollektiven mit chronischer Herzinsuffizienz bzw. nach akutem Myokardinfarkt durch Anwendung von Aldosteron-Antagonisten die Gesamtmortalität deutlich gesenkt wurde [B. Pitt, F. Zannad, WJ. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]. Dies konnte unter anderem durch eine Senkung der Inzidenz des plötzlichen Herztodes erreicht werden.
Neueren Studien zufolge findet man auch bei einem nicht unerheblichen Teil der Patienten, die unter einer essentiellen Hypertonie leiden, eine sogenannte normokaliämische Variante des primären Hyperaldosteronismus [Prävalenz bis 11% aller Hypertoniker: L. Seiler und M. Reincke, Der Aldos teron-Renin-Quotient bei sekundärer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)]. Als beste Diagnostikmethode dient beim normokaliämischen Hyperaldosteronismus der Aldosteron/Renin- Quotient der entsprechenden Plasmakonzentrationen, so dass auch relative Aldosteron-Erhöhungen in Bezug auf die Renin-Plasmakonzentrationen diagnostizierbar und letztlich therapierbar werden. Deshalb ist ein im Zusammenhang mit einer essentiellen Hypertonie diagnostizierter Hyperaldo- steronismus ein Ansatzpunkt für eine kausale und prophylaktisch sinnvolle Therapie.
Weitaus seltener als die oben aufgeführten Formen des Hyperaldosteronismus sind solche Krankheitsbilder, bei denen die Störung entweder in den Hormon-produzierenden Zellen der Nebenniere selbst zu finden ist oder deren Anzahl oder Masse durch eine Hyperplasie oder Wucherung vermehrt ist. Adenome oder diffuse Hyperplasien der Nebennierenrinde sind die häufigste Ursache des auch als Conn-Syndrom bezeichneten primären Hyperaldosteronismus, dessen Leitsymptome Hypertonie und hypokaliämische Alkalose sind. Auch hier steht neben der chirurgischen Entfernung des krankhaften Gewebes die medikamentöse Therapie mit Aldosteron-Antagonisten im Vordergrund [H.A. Kühn und J. Schirmeister (Hrsg.), Innere Medizin, 4. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1982].
Ein anderes typischerweise mit Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma einhergehendes Krankheitsbild ist die fortgeschrittene Leberzirrhose. Die Ursache der Aldosteron- erhöhung liegt hier vorwiegend im infolge der Leberfunktionsstörung eingeschränkten Abbau des Aldosterons. Volumenüberlastung, Ödeme und Hypokaliämie sind die typischen Folgen, die in der klinischen Praxis durch Aldosteron-Antagonisten erfolgreich gelindert werden können. Die Wirkungen von Aldosteron werden über den in den Zielzellen intrazellulär lokalisierten Mineralokorticoid-Rezeptor vermittelt. Die bislang verfügbaren Aldosteron-Antagonisten besitzen wie Aldosteron selbst eine Steroid-Grundstruktur. Begrenzt wird die Anwendbarkeit derartiger steroidaler Antagonisten durch ihre Wechselwirkungen mit den Rezeptoren anderer Steroid- hormone, die zum Teil zu erheblichen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie und Impotenz und zum Abbrechen der Therapie führen [M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. Drug Disc. I, 621-636 (2002)].
Die Anwendung wirkstarker, nicht-steroidaler und für den Mineralokorticoid-Rezeptor selektiver Antagonisten bietet die Möglichkeit, dieses Nebenwirkungsprofil zu umgehen und dadurch einen deutlichen Therapievorteil zu erzielen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als selektive Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten für die Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eingesetzt werden können.
In EP 0 133 530-A, EP 0 173 933-A, EP 0 189 898-A und EP 0 234 516-A werden 4-Aryl-substitu- ierte l,4-Dihydro-l,6-naphthyridine bzw. -naphthyridinone mit Calcium-antagonistischer Wirkung zur Behandlung von Gefäßerkrankungen offenbart. Weiterhin werden l,4-Dihydro-l,6-naphthyri- din-Derivate in WO 02/10164 als Kaliumkanal-Öffher zur Behandlung unterschiedlicher, vor allem urologischer Erkrankungen beansprucht. 4-Fluorenonyl- bzw. 4-Chromenonyl-l,4-dihydro- pyridin-Derivate als Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten werden in WO 2005/087740 und WO 2007/009670 beschrieben. In WO 2006/066011 werden 4-Aryl-3-cyano-l ,4-dihydropyridin-5- carbonsäureester und -amide als zum Teil duale Modulatoren von Steroidhormon-Rezeptoren und des L-Typ-Calciumkanals offenbart, und in WO 2005/097118 werden Verbindungen mit 4-Aryl- 1,4-dihydropyridin-Kernstruktur als Aldosteron-Rezeptor- Antagonisten beansprucht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
D für N oder C-R4 steht, worin R4 Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1- C6)-Alkylthio, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino oder Di-(Ci -C6)-alkylamino bedeutet,
E für N oder C-R5 steht, worin
R5 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
wobei entweder D für C-R4 und E für N oder D für N und E für C-R5 stehen,
Ar für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R7 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R10 Halogen, (d-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy bedeutet, R1 ' Cyano oder Nitro bedeutet,
R12 Wasserstoff, Halogen, (C,-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkylthio oder Di- (Ci-C4)-alkylamino, wobei die Alkylgruppe in den genannten (CrC4)-Alkyl-, (Ci- C4)-Alkoxy- und (Ci-C4)-Alkylthio-Resten jeweils bis zu dreifach mit Fluor substi- tuiert sein kann,
oder
Phenyl, welches mit Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann, bedeutet,
R13 Wasserstoff, Halogen oder (d-C4)-Alkyl bedeutet,
G CH, C-R1 ° oder N bedeutet
und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
wobei für den Fall, dass der Substituent R10 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
R1 für Cyano, Nitro oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-R14 oder -C(=O)-O-R15 steht, worin
R14 (Ci-C6)-Alkyl, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder Phenyl, das mit Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder (C3-C7)- Cycloalkyl bedeutet
und
R15 (Ci-C6)-Alkyl, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
R2 für (C,-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, (CrC4)-Alkoxy oder (CrC4)- Alkylthio steht
und
R3 für (C,-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkylthio, Amino, Mono-(C,- C6)-alkylamino oder eine Gruppe der Formel -0-SO2-R16 steht, wobei die genannten (CrC6)-Alkyl-, (C)-C6)-Alkoxy- und (Ci-C6)-Alkylthio-Reste jeweils mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein können
und
R16 (Ci-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedri- ges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)- Alkoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der er- findungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- moφholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(C1-Q)-AIkVh (C1-Q)-AIkVl und (C1-CQ-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen gerad- kettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1 -Ethylpropyl, n-Pentyl, iso-Pentyl und n-Hexyl.
(CyCΛ-Cvcloalkyl. (Q-CJ-Cvcloalkyl und (CrCj)-Cvcloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7, 3 bis 6 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoff- atomen. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 3 bis 6, besonders bevorzugt mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
(C1-Cs)-AIkOXv. (C1-CaVAIkOXV und (C1-C^)-AIkOXy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Prop- oxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
(C1-C^AIkVlIhJo und (G-CaVAlkylthio stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, tert.- Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Mono-fC^-C^-alkylamino und Mono-fCVCYϊ-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstiruenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- amino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, tert.-Butylamino, n-Pentyl- amino und n-Hexylamino.
Figure imgf000009_0001
stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- substituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind gerad- kettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methyl- amino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Hetero- cyclus (Heteroaromaten) mit 5 oder 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
D für N oder C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy, (C,-C4)-Alkylthio, Amino, Mono-(Cr
C4)-alkylamino oder Di-(C i-C4)-alkylamino bedeutet,
E für N oder C-R5 steht, worin
R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
wobei entweder D für C-R4 und E für N oder D für N und E für C-R5 stehen,
Ar für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle bedeutet,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Cyano bedeutet,
R10 Fluor, Chlor, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 ' Cyano oder Nitro bedeutet,
R12 Chlor, Brom, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkylthio oder Trifluoermethylthio bedeutet,
und
n die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R1 für Cyano, Acetyl, Trifluoracetyl oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-R15 steht, worin R15 (Ci-C4)-Alkyl, das mit (C3-C5)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C5)-Cycloalkyl bedeutet,
R2 für Methyl oder Trifluormethyl steht
und
R3 für Amino, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel -0-SO2-R 16 steht, worin
R 5 (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Thienyl bedeutet,
wobei Phenyl und Thienyl ihrerseits jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
D für C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, Amino, Methoxy oder Methylthio bedeutet,
für N steht,
Ar für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000011_0001
steht, worin
die Verknüpfungsstelle
und
R12 Ethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeutet, R1 für Cyano, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
R2 für Methyl oder Trifluormethyl steht
und
R3 für Amino, (Ci-C3)-Alkoxy oder eine Gruppe der Formel -0-SO2-R16 steht, worin
R16 (C,-C3)-Alkyl bedeutet,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I- A)
Figure imgf000012_0001
in welcher Ar, R1, R2 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
R3A für (Ci-C6)-Alkoxy, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, für Trifluormethoxy oder für eine Gruppe der Formel -O-SO2-R16 steht, worin R16 die oben angegebene Bedeutung hat,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (H)
Figure imgf000012_0002
(II), in welcher Ar die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem einstufigen (Eintopf-Reaktion) oder zweistufigen Verfahren mit einer Verbindung der Formel (JB)
T-O O-T (HI),
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat
und
für Methyl oder Ethyl steht,
und einer Verbindung der Formel (FV)
Figure imgf000013_0001
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000013_0002
in welcher Ar, R1, R2, R5 und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese in Gegenwart einer Säure zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000013_0003
in welcher Ar, R1, R2, R5 und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
hydrolysiert, anschließend mit Hydrazin in Gegenwart einer Säure zu einer Verbindung der Formel
(vπ)
Figure imgf000014_0001
in welcher Ar, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert und dann in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VIII) oder einem Trialkyloxonium-Salz der Formel (EX)
Figure imgf000014_0002
(vm) (LX)
in welchen
R für (Ci-Ce)-AIlCyI, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für Trifluor- methyl steht,
R1 /A für Methyl oder Ethyl steht,
für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat, steht
und
Z" für ein nicht-nukleophiles Anion, wie beispielsweise Tetrafluoroborat, steht,
zu Verbindungen der Formel (I-Al)
Figure imgf000015_0001
in welcher Ar, R1, R2, R5 und R17 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
alkyliert
oder die Verbindungen der Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000015_0002
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (I- A2)
Figure imgf000015_0003
in welcher Ar, R1, R2, R5 und R16 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I-Al) bzw. (I-A2) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt. Der Verfahrensschritt (II) + (IH) + (FV) — > (V) wird im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von +200C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bei Normaldruck durchgeführt.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich hierfür beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder ter t.-Butanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan oder 1 ,2-Dichlorethan, oder andere
Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan, Hexan, Benzol,
Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Pyridin oder Eisessig. Bevorzugt werden die Umsetzungen in Dichlor- methan, Toluol, Ethanol oder Isopropanol bei der jeweiligen Rückfluss-Temperatur unter Normal- druck durchgeführt.
Der Verfahrensschritt (IT) + (IH) + (IV) — » (V) kann gegebenenfalls vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, einer Säure/Base-Kombination und/oder eines wasserentziehenden Mittels, wie beispielsweise Molekularsieb, erfolgen. Als Säuren eignen sich beispielsweise Essigsäure, Trifluoressig- säure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure; als Basen sind insbesondere Piperidin oder Pyridin geeignet [vgl. nachfolgendes Reaktionsschema 8; zur Synthese von 1 ,4-Dihydropyridinen vgl. auch D.M. Stout, A.I. Meyers, Chem. Rev. 1982, 82, 223-243; H. Meier et al., Liebigs Ann. Chem. 1977, 1888; H. Meier et al., ibid. 1977, 1895; H. Meier et al., ibid. 1976, 1762; F. Bossert et al, Angew. Chem. 1981, 93, 755].
Der Verfahrensschritt (V) — » (VI) wird zweckmäßigerweise in Wasser in Verbindung mit einem wassermischbaren, inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Essigsäure durchgeführt; bevorzugt wird Aceton eingesetzt. Als Säuren eignen sich für diese Hydrolyse verdünnte wässrige Lösungen von Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder von organischen Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure; bevorzugt wird Salzsäure verwendet.
Die Umsetzung (V) — > (VI) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +500C. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei vermindertem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) -> (VE) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder terf.-Butanol, Ether wie Diethylether, Methyl-terΛ-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie Aceto- nitril, Essigsäure, NN-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (ΝMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt wird Ethanol eingesetzt.
Als Säuren sind für den Verfahrensschritt (VI) — > (VIT) insbesondere organische Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Trifiuormethansulfonsäure oder p^Toluolsulfonsäure geeignet; bevorzugt wird Essigsäure verwendet.
Die Umsetzung (VI) → (VII) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1500C, bevorzugt bei +60°C bis +1200C. Die Reaktion kann bei normalem, erhöhtem oder bei vermindertem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (VIT) + (Vm) → (I-Al), (VE) + (JX) → (I-Al) und (VE) + (X) — » (I-A2) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie NN-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der ge- nannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt werden im Verfahrensschritt (VE) + (VJU) — » (I-Al) Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, im Verfahrensschritt (VII) + (DC) → (I-Al) Dichlormethan und im Verfahrensschritt (VIT) + (X) — > (I-A2) Pyridin eingesetzt.
Als Basen für den Verfahrensschritt (VE) + (VJS) — > (I-Al) eignen sich insbesondere Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- hydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis- (trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyl- lithium oder Phenyllithium, oder auch Phosphazen-Basen wie beispielsweise P2-t-Bu oder P4-t-Bu [so genannte "Schwesinger-Basen", vgl. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)]. Bevorzugt wird Natriumhydrid oder die Phosphazen-Base P4-t-Bu verwendet.
Als Basen für den Verfahrensschritt (VIT) + (X) — > (I-A2) eignen sich insbesondere Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBΝ), 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Pyridin verwendet, das gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient.
Der Verfahrensschritt (VII) + (EX) → (I-Al) wird im Allgemeinen ohne Zusatz einer Base durchgeführt.
Die Umsetzungen (VII) + (Vm) → (I-Al), (VII) + (EX) → (I-Al) und (VIT) + (X) → (I-A2) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1000C, bevorzugt bei 00C bis +500C. Die Reaktionen können bei normalem, erhöhtem oder bei vermindertem Druck durchge- führt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (II) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. nachfolgende Reaktionsschemata 1-7). Die Verbindungen der Formeln (JS), (EV), (Vm), (EX) und (X) sind vielfach kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach literaturbekannten Methoden herstellbar.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-B)
Figure imgf000018_0001
in welcher Ar, R1, R2 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und .
R3B für (CrC6)-Alkoxy oder (CrC6)-Alkylthio, welche jeweils mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein können, oder für Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino oder eine Gruppe der Formel -0-SO2-R16 steht, worin R16 die oben angegebene Bedeutung hat,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (EE)
Figure imgf000018_0002
(EI), in welcher Ar die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000019_0001
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000019_0002
in welcher Ar, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert und diese anschließend entweder
[B-I ] in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XIH)
Figure imgf000019_0003
in welcher R3B und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
oder
[B-2] zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XIV)
Figure imgf000019_0004
(XIV), in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
zu einer Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000020_0001
in welcher Ar, R1, R2 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese dann in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer
Base mit einer Verbindung der Formel (VHI) oder einem Trialkyloxonium-Salz der Formel (DC)
Figure imgf000020_0002
(vm) (ix)
in welchen
R17 für (CrC6)-Alkyl, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für Tri- fluormethyl steht,
R17A für Methyl oder Ethyl steht,
Q für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat, steht
und
Z" für ein nicht-nukleophiles Anion, wie beispielsweise Tetrafluoroborat, steht,
zu Verbindungen der Formel (I-Bl)
Figure imgf000021_0001
in welcher Ar, R1, R2, R4 und R17 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
alkyliert
oder die Verbindungen der Formel (XV) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000021_0002
in welcher R16 die oben angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (I-B2)
Figure imgf000021_0003
in welcher Ar, R1, R2, R4 und R16 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
und gegebenenfalls die jeweils resultierenden Verbindungen der Formel (I-B), (I-Bl) bzw. (I-B2) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre SoI- vate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
Der Verfahrensschritt (II) + (XI) — > (Xu) erfolgt im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und/oder Base, in einem Temperaturbereich von +200C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels bei Normaldruck. Als inerte Lösungsmittel eignen sich hierbei beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Di- chlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan oder 1 ,2-Dichlorethan, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Eisessig, Pyridin, Benzol, Chlorbenzol, Toluol oder Xylol. Bevorzugt erfolgt die Umsetzung in Dichlormethan oder Toluol bei der jeweiligen Rückfluss-Tempera- tur unter Normaldruck.
Die Reaktion (H) + (XI) — » (XH) wird vorteilhafterweise in Gegenwart einer Säure in Kombination mit Piperidin oder Pyridin als Base und/oder einem wasserentziehenden Mittel, wie beispielsweise Molekularsieb, durchgeführt. Als Säuren eignen sich beispielsweise Essigsäure oder p-Toluolsul- fonsäure. Bevorzugt ist eine Reaktionsführung unter Zusatz von Piperidiniumacetat.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (Xu) + (XIII) → (I-B) bzw. (Xu) + (XIV) → (XV) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimeth- oxyethan, Toluol oder Eisessig. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +1200C. Bevorzugt werden die Reaktionen in Ethanol oder Isopropanol bei der j eweiligen Rückfluss-Temperatur unter Normaldruck durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (XV) + (VUI) → (I-Bl), (XV) + (DC) → (I-Bl) und (XV) + (X) — > (I-B2) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-terf.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol oder Chlortoluol, oder andere Lösungsmittel wie NN-Di- methylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel zu verwenden. Bevorzugt werden im Verfahrensschritt (XV) + (VIH) — > (I-Bl) Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, im Verfahrensschritt (XV) + (DC) → (I-Bl) Dichlormethan und im Verfahrensschritt (XV) + (X) — > (I-B2) Pyridin eingesetzt.
Als Basen für den Verfahrensschritt (XV) + (VHI) → (I-Bl) eignen sich insbesondere Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis- (trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyl- lithium oder Phenyllithium, oder auch Phosphazen-Basen wie beispielsweise P2-t-Bu oder P4-t-Bu [so genannte "Schwesinger-Basen", vgl. R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ben UA, 1837 (1991)]. Bevorzugt wird Natriumhydrid oder die Phosphazen-Base P4-t-Bu verwendet.
Als Basen für den Verfahrensschritt (XV) + (X) — » (I-B2) eignen sich insbesondere Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- hydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBΝ), 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Pyridin verwendet, das gleichzeitig auch als Lösungsmittel dient.
Der Verfahrensschritt (XV) + (K) — > (I-Bl) wird im Allgemeinen ohne Zusatz einer Base durchgeführt.
Die Umsetzungen (XV) + (Vm) → (I-Bl), (XV) + (IX) → (I-Bl) und (XV) + (X) → (I-B2) erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -200C bis +1000C, bevorzugt bei 00C bis +500C. Die Reaktionen können bei normalem, erhöhtem oder bei vermindertem Druck durchge- führt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (II) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. nachfolgende Reaktionsschemata 1-7). Die Verbindungen der Formeln (XIII) und (XIV) sind zum Teil kommerziell erhältlich oder aber literaturbekannt oder können nach Literaturverfahren hergestellt werden (vgl. Reaktions- schema 9 und dort zitierte Literatur).
Die Verbindungen der Formeln (VIII), (DC), (X) und (XI) sind vielfach kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder nach literaturbekannten Methoden herstellbar.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden: Schema 1
Figure imgf000024_0001
[a): Allylbromid, Kaliumcarbonat, cat. Kaliumiodid, Aceton, Rückfluss; b): 2300C, 4 h; c): Bis- (benzonitril)dichloφalladium(II), Toluol, 1200C, 16 h; d): Acetylchlorid, Natriumhydrid, THF, 10- 25°C, 16 h; e): 1. Ozon, Dichlormethan, -600C, 30 min; 2. Dimethylsulfid].
Schema 2
Figure imgf000025_0001
[a): n-Butyllithium, THF, 600C, 3 h; b): Essigsäureanhydrid, Pyridin, Rückfluss, 6 h; c): konz. H2SO4, HNO3, O0C, 1 h; d): N-Bromsuccinimid, AIBΝ, Tetrachlorkohlenstoff, Rückfluss; e): N- Methylmorpholin-N-oxid, Acetonitril, Rückfluss].
Schema 3
Figure imgf000025_0002
[a): Zinn(π)chlorid-Dihydrat, Ethylacetat, 700C; b): 1. Natriumnitrit, Schwefelsäure, 00C, 1.5 h; 2. Kupfer(I)cyanid, Natriumcyanid, Wasser/Ethylacetat, O0C, 45 min; c): N-Bromsuccinimid, ATJBΝ, Tetrachlorkohlenstoff, Rückfluss; d): N-Methyknoφholin-N-oxid, Acetonitril, Rückfluss].
Schema 4
Figure imgf000026_0001
[a): Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Pyridin, 00C — > RT, 30 min; b): Acrylsäure-tert.-butyl- ester, Bis(triphenylphosphin)dichloφalladium(II), DMF, 1200C, 24 h; c): cat. Osmiumtetroxid, cat. Benzyltriethylammoniumchlorid, Natriumperiodat, THF/Wasser, 20-250C, 2 h].
Schema 5
Figure imgf000026_0002
[a): n-Butyllithium, THF, -78°C, dann N-Formylmorpholin; b): Zinkcyanid, Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), DMF, Mikrowelle 2500C / 5 min]. Schema 6
Figure imgf000027_0001
[a): NN-Dimethylformamid-dimethylacetal, DMF, 140-1800C; b): Νatriumperiodat, THF/Wasser].
Schema 7
Figure imgf000027_0002
[a): N-Bromsuccinimid, 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril, Tetrachlormethan, Rückfluss; b): N- Methylmorpholin-N-oxid, Acetonitril, 3Ä-Molekularsieb].
Schema 8
Figure imgf000028_0001
[a): Essigsäure, Piperidin, Dichlormethan, Rückfluss; b): 4-Amino-3-penten-2-on (R1 = CH3-CO-) oder Ethyl 3-aminobut-2-enoat (R1 = EtOOC-), Isopropanol, Rückfluss; c): Salzsäure, Aceton, RT; d): Hydrazin-Hydrat, Ethanol/Essigsäure, 10O0C; e): Triethyloxoniumtetrafluoroborat, Dichlormethan, RT]. Schema 9
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
e)
Figure imgf000029_0003
[X, Y = N, O oder S; a): Ry-YH, Base; vgl. z.B. R.A. Nugent et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3793- 3803. b): RX-XH, Base; vgl. z.B. P. Manesiotis et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 2729-2738 (X = N); B. Roth et al., J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 2864-2868 (X = O). c): NaOEt, EtOH; siehe A. Ben- dich et al., J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3109-3113. d): RM, EtOH oder RM, K2CO3, Aceton; vgl. z.B. E.C. Taylor, CK. Cain, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 1644-1647. e): Chloressigsäure, Schwefelsäure; vgl. z.B. A. Bendich et al., J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3109-3113. f): (ROsO+ BF4 ', Dichlormethan].
Schema 10
Figure imgf000030_0001
[X, Y = N, O oder S; a): Isopropanol, Rückfluss, 12 h; b): R3O+ BF4 ", Dichlormethan, RT, 2-12 h; c): R-SO2-Cl, Pyridin, RT, 1-3 h].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Antagonisten des Mineralokorticoid-Rezeptors und zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere von Erkrankungen, die entweder durch eine Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma oder durch eine Veränderung der Aldosteron-Plasmakonzentration relativ zur Renin-Plasmakonzentration gekenn- zeichnet sind oder mit diesen Veränderungen einhergehen. Beispielsweise seien genannt: idiopathischer primärer Hyperaldosteronismus, Hyperaldosteronismus bei Nebennierenhyperplasie, Nebennierenadenomen und/oder Nebennierencarzinomen, Hyperaldosteronismus bei Leberzirrhose, Hyperaldosteronismus bei Herzinsuffizienz sowie (relativer) Hyperaldosteronismus bei essentieller Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihres Wirkmechanismus ferner geeignet für die Prophylaxe des plötzlichen Herztodes bei Patienten, die unter einem erhöhten Risiko stehen, an einem plötzlichen Herztod zu versterben. Dies sind insbesondere Patienten, die z.B. an einer der folgenden Erkrankungen leiden: Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, dilatative Kardiomyo- pathien, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmie, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen sowie Vaskulitis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, und von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan- transluminalen Angioplastien (PTA) und transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Diuretikum und bei Elektrolytstörungen wie zum Beispiel Hyperkalzämie.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen wie z.B. Neuropathie und Nephropathie, von akutem und chronischem Nierenversagen sowie der chronischen Niereninsuffizienz.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä- vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfϊndungsgemäßen Verbindungen.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker und Rho-Kinase-Inhibi- toren;
• Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten;
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives NO;
• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), beta- adrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin; • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3-Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone;
• natriuretische Peptide, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• Kalium-Supplements;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX- 890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefϊtinib und Erlotinib; und/oder
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin Aü-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049, verabreicht. Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln (Antithrombotika) werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrino- lytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/πia-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inbibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-mhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-hihibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfϊn- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- Inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
abs. absolut cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS) d Tag(e)
DC Dünnschichtchromatographie
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) ent Enantiomer / enantiomerenrein eq Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Rr Retentionsindex (bei DC)
R. Retentionszeit (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran v/v Volumen-zu- Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
LC-MS-. GC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (LC-MS-):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURTTY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (GC-MS*):
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 600C; Inlet: 2500C; Gradient: 6O0C (0.30 min halten), 50°C/min → 1200C, 16°C/min → 2500C, 30°C/min → 3000C (1.7 min halten).
Methode 8 (HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / Liter Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 (chirale HPLC):
Säule: 250 mm x 46 mm, basierend auf dem chiralen Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-tert.- butylamid); Eluent: Isohexan/Ethylacetat 1 :1; Temperatur: 24°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 260 nm.
Methode 10 (chirale HPLO:
Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 80:20; Temperatur: 35°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 250 nm.
Methode ! ! (LC-MS*):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A — > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — > 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm. Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
1 -[2-(Allyloxy)phenyl]ethanon
Figure imgf000043_0001
542 g (3.9 mol) 2-Hydroxyacetophenon werden mit 592 g (4.9 mol) Allylbromid, 1000 g (7.2 mol) Kaliumcarbonat und 13.2 g (79 mmol) Kaliumiodid in 2.4 Liter Aceton 24 h lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und mit 10%-iger Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach Einengen werden 689 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, IH), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, IH), 7.71 (d, IH).
Beispiel 2A
1 -(3-Allyl-2-hydroxyphenyl)ethanon
Figure imgf000043_0002
160 g (0.9 mol) l-[2-(Allyloxy)phenyl]ethanon werden im Metallbad 4 h lang bei 230-2400C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt über einen Dünnschichtverdampfer bei 1400C und 0.4 mbar destilliert. Es werden 155 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, IH), 6.85 (t, IH), 7.38 (dd, IH), 7.62 (dd, IH), 12.61 (s, IH). Beispiel 3A
1 - { 2-Hydroxy-3 -[(1 £)-prop- 1 -en- 1 -yl]phenyl } ethanon
Figure imgf000044_0001
40 g (227 mmol) l-(3-Allyl-2-hydroxyphenyl)ethanon werden in 120 ml Toluol gelöst und mit 2.17 g (5.6 mmol) Bis(benzonitril)dichlorpalladium(II) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf 1200C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 20.9 g (95% d.Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt wird.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.36 min; [M+H]+ = 177
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, IH), 6.73 (dd, IH), 6.85 (t, IH), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, IH).
Beispiel 4A
2-Methyl-8-[(12s)-prop-l-en-l-yl]-4H-chromen-4-on
Figure imgf000044_0002
12.52 g (313.2 mmol) 60%-iges Natriumhydrid (Suspension in Mineralöl) werden unter Argon bei 100C in 300 ml absolutem TΗF vorgelegt. Zu der Suspension werden 18.4 g (104.4 mmol) l-{2- Ηydroxy-3-[(l£)-prop-l-en-l-yl]phenyl}ethanon langsam zugetropft. Nach 15 min werden 9 g (114.9 mmol) Acetylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man hydrolysiert mit 300 ml Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen und mit 50 ml 20%-iger Salzsäure 30 min auf 800C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 400 ml Wasser versetzt. Es wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 98:2). Es werden 10.5 g (50.2% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.07 min; [M+H]+ = 201
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.18 (s, IH), 6.40 (m, IH), 6.85 (dd, IH), 7.31 (t, IH), 7.72 (dd, IH), 8.05 (dd, IH).
Beispiel 5A
2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd
Figure imgf000045_0001
18.5 g (62.8 mmol) 2-Methyl-8-[(lJ£)-prop-l-en-l-yl]-4H-chromen-4-on werden in 400 ml Dichlormethan gelöst und auf -600C abgekühlt. In die Reaktionslösung wird 30 min lang Ozon eingeleitet. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Dimethylsulfϊd versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit wenig Methanol aufgeschlämmt. Nach Filtration wird der verbleibende Feststoff aus Diethylether um- kristallisiert. Es werden 9.1 g (77.4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.31 min; [M+Η]+ = 189
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, IH), 7.51 (m, IH), 8.21 (dd, IH), 8.46 (dd, IH), 10.67 (s, IH).
Beispiel 6A
3-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion
Figure imgf000046_0001
20 g (106 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 12 ml (116 mmol) 2,4-Pentandion, 9.1 ml (159 mmol) Essigsäure und 0.21 ml (2.1 mmol) Piperidin in 400 ml wasserfreiem Dichlor- methan werden 24 h lang am Wasserabscheider unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 24.3 g (73% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.91 min; [M+Η]+ = 271
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.24 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 6.33 (s, IH), 7.49 (t, IH), 7.64 (dd, IH), 7.97 (s, IH), 8.07 (dd, IH).
Beispiel 7A
Ethyl 2-[(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]-3-oxobutanoat
Figure imgf000046_0002
5 g (26.57 mmol) 2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-carbaldehyd, 3.4 ml (26.57 mmol) Ethyl 3-oxo- butanoat, 1.9 ml (33.21 mmol) Essigsäure und 263 μl (2.66 mmol) Piperidin in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan werden 24 h lang am Wasserabscheider unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organi- sche Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Iso- propanol umkristallisiert. Man erhält 7.63 g (91% d. Th.) der Titelverbindung als E/Z-Geπήsch.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.91 und 2.03 min; [M+H]+ = 301
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.04 (t, 1.5H), 1.28 (t, 1.5H), 2.34 (s, 1.5H), 2.42 (s, 1.5H), 2.49 (s, 1.5H), 2.55 (s, 1.5H), 4.14 (q, IH), 4.29 (q, IH), 6.32 (s, 0.5H), 6.33 (s, 0.5H), 7.47 (t, 0.5H), 7.52 (t, 0.5H), 7.65 (dd, 0.5H), 7.65 (dd, 0.5H), 7.98 (s, 0.5H), 8.07 (dd, 0.5H), 8.08 (s, 0.5H), 8.09 (dd, 0.5H).
Beispiel 8A
4-Brom-2-(trifluormethoxy)benzaldehyd
Figure imgf000047_0001
20.00 g (54.51 mmol) 4-Brom-2-(trifluormethoxy)iodbenzol werden in 200 ml THF gelöst und auf -78°C gekühlt. Anschließend werden 26.16 ml (65.41 mmol) einer 2.5 M Lösung von n-Butyl- lithium in Hexan zugetropft. Es wird 30 min nachgerührt und anschließend 14.43 g (125.37 mmol) N-Formylmorpholin zudosiert. Nachdem vollständiger Umsatz detektiert ist (DC-Kontrolle), wird bei -78°C mit Isopropanol solvolysiert. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird mit Wasser versetzt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1). Es werden 11.43 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 7): R, = 4.24 min; MS (EIpos): m/z = 270 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7.85-7.92 (m, 3H), 10.20 (s, IH).
Beispiel 9A
4-Formyl-3-(trifluormethoxy)benzonitril
Figure imgf000048_0001
10.63 g (39.51 mmol) 4-Brom-2-(trifluormethoxy)benzaldehyd, 3.43 g (29.24 mmol) Zinkcyanid und 1.37 g (1.19 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) werden in 80 ml DMF gelöst. Anschließend wird die Reaktionsmischung in mehreren Portionen in einer Single Mode-Mikro- welle (Emrys Optimizer, 5 min bei 2200C) umgesetzt. Die vereinigten Ansätze werden mit Wasser versetzt und zweimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1). Es werden 3.32 g (78% d. Th.) der Titelverbindung in 80%-iger Reinheit (nach LC-MS) erhalten.
MS (EIpos): m/z = 215 [M]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.91 (m, 3H), 10.20 (s, IH).
Beispiel IQA
Natrium l-cyanoprop-l-en-2-olat
Figure imgf000048_0002
Natrium (7.69 g, 335 mmol) wird portionsweise in 350 ml wasserfreies Methanol eingetragen. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 25°C wird 5-Methylisoxazol (27.8 g, 335 mmol) langsam und portionsweise zugegeben (exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz für 4 h bei RT gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diethyl- ether gewaschen, abgesaugt und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Man erhält 32.0 g (91% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.18 (s, IH), 1.51 (s, 3H). Beispiel IIA
4-Cyano-2-methoxyphenyl-trifluormethansulfonat
Figure imgf000049_0001
Zu einer Lösung von 20 g (134 mmol) 4-Hydroxy-3-methoxybenzonitril in Pyridin (80 ml) werden langsam 24 ml (141 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid getropft, wobei die Reaktionstemperatur mit Hilfe eines Eisbads unter 25°C gehalten wird. Die Suspension wird dann 1 h bei RT gerührt. Eiswasser (400 ml) wird zugegeben und die Suspension noch bis zum Erreichen der Raumtemperatur weiter gerührt. Dann wird filtriert, der Feststoff in Ethylacetat gelöst und diese Lösung mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Mag- nesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 37.13 g (92% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.54 min; MS (EIpos): m/z = 282 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 3.97 (s, 3H), 7.60 (dd, IH), 7.71 (d, IH), 7.92 (d, IH).
Beispiel 12A
tert. -Butyl (2E)-3 -(4-cyano-2-methoxyphenyl)acrylat
Figure imgf000049_0002
Zu einer entgasten Lösung von 37.13 g (132 mmol) 4-Cyano-2-methoxyphenyl-trifluormethansul- fonat, 35 ml (245 mmol) tert.-Butylacrylat und 90 ml (645 mmol) Triethylamin in DMF (250 ml) werden 4 g (5.7 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid hinzugefügt. Die Lösung wird unter Schutzgasatmosphäre 24 h lang bei 1000C gerührt. Anschließend wird Eiswasser (1000 ml) zugegeben und die Suspension mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge- engt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan- Essigsäureethylester 10:1). Es werden 24.6 g (72% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.59 min; MS (EIpos): m/z = 260 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.48 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 6.65 (d, IH), 7.42 (d, IH), 7.58 (s, IH), 7.74 (d, IH), 7.89 (d, IH).
Beispiel 13A
4-Formyl-3 -methoxybenzonitril
Figure imgf000050_0001
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 48 g (185 mmol) tert.-Butyl (2£)-3-(4-cyano-2-methoxy- phenyl)acrylat, 207 mg (0.81 mmol) Osmiumtetroxid und 1.4 g (6.14 mmol) Benzyltriethyl- ammoniumchlorid in 750 ml Wasser/THF (2:1) werden 79 g (370 mmol) Natriummetaperiodat portionsweise zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 300C gehalten wird. Die Lösung wird 1 h bei RT weitergerührt. Wasser (2000 ml) wird zugegeben und die Mischung anschließend filtriert. Der verbleibende Feststoff wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt. Es werden 21.18 g (71% d. Th.) der
Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.87 min; MS (EIpos): m/z = 162 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 3.98 (s, 3H), 7.53 (d, IH), 7.80 (s, IH), 7.81 (d, IH), 10.37 (s, IH). Beispiel 14A
4-(2-Acetyl-3 -oxobut- 1 -en- 1 -yl)-3 -methoxybenzonitril
Figure imgf000051_0001
21 g (130 mmol) 4-Formyl-3-methoxybenzonitril, 14.7 ml (143 mmol) 2,4-Pentandion, 11.2 ml (195 mmol) Essigsäure und 2.6 ml (26 mmol) Piperidin in 400 ml trockenem Dichlormethan werden 24 h lang am Wasserabscheider unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert. Man erhält 23.2 g (92% d. Th.) der Titelverbindung als leicht braunen Feststoff.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.05 min; [M+H]+ = 244
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.37 (d, IH), 7.46 (dd, IH), 7.60 (d, IH), 7.68 (s, IH).
Beispiel 15A
4-(2-Acetyl-3-oxobut-l-en-l-yl)-benzonitril
Figure imgf000051_0002
2.3 g (17.5 mmol) 4-Formylbenzonitril, 1.98 ml (19.29 mmol) 2,4-Pentandion, 1 ml (26 mmol) Essigsäure und 0.34 ml (3.5 mmol) Piperidin in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan werden 24 h lang am Wasserabscheider unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert. Man erhält 3.18 g (85% d. Th.) der Titelverbindung als leicht braunen Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ): δ = 2.26 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.76 (s, IH), 7.93 (d, 2H).
Beispiel 16A
9-Oxo-9H-fluoren-4-carbaldehyd
Figure imgf000052_0001
Unter Argon wird 9-Oxo-9H-fluoren-4-carbonsäuremethylester (9.85 g, 41.3 mmol) in 180 ml wasserfreiem TΗF vorgelegt. Bei RT wird innerhalb von 90 min RED- AL® (38 ml, 136 mmol) [Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid, 70%-ige Lösung in Toluol] zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h nachgerührt. Der Ansatz wird durch vorsichtige, tropfenweise Zugabe von 15 ml Wasser hydrolysiert. Anschließend gibt man 60 ml 6 N Salzsäure zu und extrahiert mit Essigsäureethylester (4 x je 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriurnchlorid-Lösung gewaschen (2 x je 100 ml), über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält 12.1 g des korrespondierenden Alkohols. Von diesem werden 8.77 g (41.3 mmol) in 200 ml Dioxan gelöst und mit aktiviertem Mangandioxid (25.1 g, 289 mmol) versetzt. Der Ansatz wird 1 h bei RT und danach 30 min bei 500C gerührt. Man saugt vom Oxidationsmittel ab, wäscht den Filterrückstand mit Dioxan (3 x je 50 ml) und engt das Filtrat am Rotationsverdampfer ein. Das erhaltene Rohmaterial wird an Kieselgel (Laufmittelgradient: Cyclo- hexan — » Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:1) chromatographisch gereinigt. Man erhält 6.50 g (76% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.14 min; MS (ESIpos): m/z = 209 [M+Η]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.50 (dd, IH), 7.62 (dd, IH), 7.69 (m, 2H), 7.90 (d, IH), 8.12 (d, IH), 8.39 (d, IH), 10.5 (s, IH). Beispiel 17A
3-Oxo-2-[(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)methylen]butannitril
Figure imgf000053_0001
Die Verbindung aus Beispiel 1OA (5.21 g, 25.0 mmol) wird in 180 ml Dichlormethan vorgelegt, und die Verbindung aus Beispiel 16A (2.89 g, 27.5 mmol), Essigsäure (1.72 ml, 30.0 mmol) und
Piperidin (0.25 ml, 2.50 mmol) werden zugegeben. Der Ansatz wird 4 h lang am Wasserabscheider in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wird mit 30 ml Dichlormethan verdünnt, mit
Wasser (2 x 50 ml) gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird über Kieselgel-60 mit Dichlormethan als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Man erhält nach Vereinigen der
Produktfraktionen und Entfernen des Lösungsmittels 5.40 g (79% d. Th.) der Titelverbindung als
£/Z-Isomerengemisch.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+Η]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.64 (s, 3H), 7.49 (t, IH), 7.59 (t, IH), 7.64 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.73 (d, IH), 7.81 (d, IH), 7.90 (d, IH), 8.88 (s, IH).
Beispiel 18A
6-Ethoxypyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000053_0002
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 500 mg (3.96 mmol) 2,6-Diaminopyrimidin-4-ol in 10 ml DMF werden unter einer Argonatmosphäre 174 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 4.36 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 30 min werden 700 μl (5.15 mmol) Ethyl trifluormethansulfonat zugetropft und die Lösung für 20 min weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Methanol (1 ml) versetzt und direkt durch präparative HPLC aufgereinigt. Nach Vereinigung der Produktfraktionen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 370 mg (64% d. Th.) der Titelver- bindung als weißen Feststoff.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 155 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.21 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 5.00 (s, IH), 5.87 (s, 2H), 6.01 (s, 2H).
Beispiel 19A
6-Acetyl-7-methyl-5-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin- 4(3H)-on
Figure imgf000054_0001
500 mg (1.85 mmol) 3-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion werden mit 308 mg (2.77 mmol) 6-Aminopyrimidin-4(3H)-on versetzt, in 10 ml Isopropanol gelöst und unter Argon 2 Tage lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird danach eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 341 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.08 min; [M+Η]+ = 364
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.12 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.49 (s, IH), 6.18 (s, IH), 7.33 (t, IH), 7.66 (dd, IH), 7.80 (dd, IH), 7.91 (s, IH), 9.35 (s, IH), 11.95 (br. s, IH).
Beispiel 2OA
6-Isopropoxypyrimidin-2,4-diamin
Figure imgf000055_0001
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 1.8 g (14.27 mmol) 2,6-Diaminopyrimidin-4-ol in 20 ml DMF werden unter einer Argonatmosphäre 634 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 17.12 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 30 min werden 1.6 ml (17.12 mmol) Isopropylbromid zuge- tropft und die Lösung für 12 h bei 400C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Methanol (1 ml) versetzt und direkt durch präparative HPLC aufgereinigt. Nach Vereinigung der Produktfraktionen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 250 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
LC-MS (Methode 5): R, = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 169 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (d, 6H), 5.22 (s, IH), 5.25 (m, IH), 6.19 (s, 2H), 7.25 (s, 2H).
Beispiel 21A
8-(6-Acetyl-2-amino-4-hydroxy-7-methyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-methyl-4H- chromen-4-on
Figure imgf000055_0002
500 mg (1.85 mmol) 3-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion werden mit 349 mg (2.77 mmol) 2,6-Diaminopyrimidin-4-ol versetzt, in 10 ml Isopropanol gelöst und unter Argon 2 Tage lang unter Rückfluss erhitzt. Es wird filtriert und der zurückbleibende Feststoff mit Isopropanol gewaschen. Man erhält 660 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff. LC-MS (Methode 1): R, = 1.03 min; [M+H]+ = 379
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.08 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.34 (s, IH), 6.17 (s, IH), 6.28 (s, 2H), 7.30 (t, IH), 7.62 (dd, IH), 7.78 (dd, IH), 9.25 (s, IH), 10.22 (s, IH).
Beispiel 22A
Ethyl 2-(4-cyano-2-methoxybenzyliden)-3-oxobutanoat
Figure imgf000056_0001
3 g (18.61 mmol) 4-Formyl-3-methoxybenzonitril, 2.6 ml (20.47 mmol) Ethyl 3-oxobutanoat, 1.33 ml (23.26 mmol) Essigsäure und 0.18 ml (1.85 mmol) Piperidin werden in 70 ml trockenem Dichlormethan 24 h lang am Wasserabscheider unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert. Man erhält 5.01 g (98% d. Th.) der Titelverbindung als ü/Z-Isomerengemisch in Form eines leicht gelben Feststoffs.
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.11 (t, 2H), 1.26 (t, IH), 2.31 (s, IH), 2.42 (s, 2H), 3.88 (s, IH), 3.90 (s, 2H), 4.16 (q, 1.3H), 4.25 (q, 0.7H), 7.38 (d, 0.35H), 7.42 (d, 0.75H), 7.45 (dd, 0.35H), 7.49 (dd, 0.65H), 7.60 (d, 0.35H), 7.62 (d, 0.65H), 7.67 (s, 0.35H), 7.80 (s, 0.65H).
Beispiel 23A
Ethyl 2-(4-cyano-2-methoxybenzyliden)-4,4-diethoxy-3-oxobutanoat
Figure imgf000057_0001
618.2 mg (2.83 mmol) Ethyl 4,4-diethoxy-3-oxobutanoat [Johnson et al., J. Am. Chem. Soc. 4_i, 812 (1919)], 500.0 mg (2.58 mmol) 4-Formyl-3-methoxybenzonitril, 232.0 mg (3.86 mmol) Essigsäure und 43.9 mg (0.51 mmol) Piperidin werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht an einem inversen Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1). Es werden 824 mg (77.0% d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch der E/Z-Isomere erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 2.63 min und 2.69 min; [M-EtOH+H]+ (EIpos): m/z = 316.
Beispiel 24A
Ethyl 5-acetyl-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2-formyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Figure imgf000057_0002
720 mg (1.992 mmol) Ethyl 2-(4-cyano-2-methoxybenzyliden)-4,4-diethoxy-3-oxobutanoat werden in 15 ml Isopropanol aufgenommen, mit 197.5 mg (4.84 mmol) 4-Amino-3-penten-2-on versetzt und über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der Ansatz wird danach eingeengt und der Rück- stand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 250 mg (28.6% d. Th.) Ethyl 5-acetyl-4-(4-cyano-2-methoxy- phenyl)-2-(diethoxymethyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3-carboxylat erhalten [LC-MS (Methode 11): R, = 2.48 min; [M+H]+ (EIpos): m/z = 443].
250 mg (0.565 mmol) des so erhaltenen Dihydropyridin-Acetals werden in 7 ml Aceton aufgenommen und mit 0.38 ml 6 N Salzsäure versetzt. Es wird bei Raumtemperatur gerührt, bis vollständiger Umsatz detektiert ist (ca. 2 h, DC-Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumhydrogen- carbonat-Lösung neutralisiert und das Aceton am Rotationsverdampfer entfernt. Es wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es werden 824 mg (77.0% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.00 min; [M+H]+ (EIpos): m/z = 369
1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.21 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 5.37 (s, IH), 7.12 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.43 (s, IH), 9.06 (s, IH), 10.90 (br. s, IH).
Beispiel 25A
4-(3-Acetyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-4-yl)-3-methoxybenzonitril
Figure imgf000058_0001
208 mg (0.565 mmol) Ethyl 5-acetyl-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2-formyl-6-methyl-l,4-di- hydropyridin-3-carboxylat und 41.5 mg (0.830 mmol) Hydrazin-Hydrat werden in 6.6 ml Ethanol/ Essigsäure (10:1) aufgenommen und 5 h bei 1000C umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Acetonitril aufgenommen. Das ausfallende Produkt wird abfϊltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 66 mg (34.7% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): R, = 1.49 min; [M+H]+ (EIpos): m/z = 337
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.14 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.36 (s, IH), 7.20 (d, IH), 7.31 (dd, IH), 7.42 (d, IH)5 7.64 (s, IH), 9.51 (s, IH), 12.47 (s, IH).
Beispie! 26A
Ethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2-methyl-5-oxo-l ,4,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-3- carboxylat
Figure imgf000059_0001
Analog zur Darstellung von Beispiel 24A ist Diethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2-formyl-6- methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ausgehend von Ethyl 3-aminobut-2-enoat und Ethyl 2- (4-cyano-2-methoxybenzyliden)-4,4-diethoxy-3-oxobutanoat (Beispiel 23A) erhältlich [vgl. auch Satoh et al., Chem. Pharm. Bull. 39, 3189-3201 (1991)].
115.5 mg (0.290 mmol) des so hergestellten Formyl-Dihydropyridins und 21.3 mg (0.426 mmol) Hydrazin-Hydrat werden in 6.6 ml Ethanol/Essigsäure (10:1) aufgenommen und 5 h bei 1000C umgesetzt. Die flüchtigen Komponenten werden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Biotage-Kartusche 4OS, Eluent: Ethylacetat). Die Produktfraktionen werden eingeengt, der Rückstand mit Dichlormethan verrührt, das ausfallende Produkt abfiltriert und die gelben Kristalle im Hochvakuum getrocknet. Es werden 67 mg (63.0% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.57 min; [M+H]+ (EIpos): m/z = 367
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 5.23 (s, IH), 7.29 (s, 2H), 7.37 (s, IH), 7.59 (s, IH), 9.51 (s, IH), 12.40 (s, IH). Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
8-(6-Acetyl-4-ethoxy-7-methyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-methyl-4H-chromen-4- on
Figure imgf000060_0001
140 mg (0.38 mmol) 6-Acetyl-7-methyl-5-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5,8-dihydropyrido- [2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden unter Argonatmosphäre in Dichlormethan (7 ml) suspendiert, mit 219 mg (1.15 mmol) Triethyloxoniumtetrafluoroborat versetzt und 12 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Methanol versetzt und eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch präparative ΗPLC und erhält 9 mg (6% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.62 min; [M+Η]+ = 392
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.05 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 5.65 (s, IH), 6.22 (s, IH), 7.34 (t, IH), 7.66 (dd, IH), 7.82 (dd, IH), 8.25 (s, IH), 10.06 (s, IH).
Beispiel 2
6-Acetyl-2-amino-7-methyl-5-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimi- din-4-yl trifluormethansulfonat
Figure imgf000061_0001
200 mg (0.52 mmol) 8-(6-Acetyl-2-amino-4-hydroxy-7-methyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin- 5-yl)-2-methyl-4H-chromen-4-on werden in 5 ml Pyridin vorgelegt, mit 188 μl (1.057 mmol) Tri- fluormethansulfonsäureanhydrid versetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Ansatz wird danach ein- geengt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 → 95:5). Es werden 95 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.85 min; MS (EIpos): m/z = 510 [M+Η]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.16 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 5.52 (s, IH), 6.20 (s, IH), 6.95 (s, 2H), 7.36 (t, IH), 7.60 (dd, IH), 7.84 (dd, IH), 10.18 (s, IH).
Beispiel 3
6-Acetyl-7-methyl-5-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl trifluormethansulfonat
Figure imgf000061_0002
50 mg (0.13 mmol) 6-Acetyl-7-methyl-5-(2-methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)-5,8-dihydropyrido- [2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on werden in 2 ml Pyridin vorgelegt, mit 29 μl (0.165 mmol) Trifluor- methansulfonsäureanhydrid versetzt und 30 min bei RT gerührt. Der Ansatz wird danach eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Es werden 31 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 2.31 min; MS (EIpos): m/z = 496 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.79 (s, IH), 6.21 (s, IH), 7.38 (t, IH), 7.68 (dd, IH), 7.88 (dd, IH), 8.52 (s, IH), 10.79 (s, IH).
Beispiel 4
8-(6-Acetyl-2-amino-4-ethoxy-7-methyl-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-methyl-4H- chromen-4-on
Figure imgf000062_0001
270 mg (1 mmol) 3-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion und 170 mg (1.1 mmol) 6-Ethoxypyrimidin-2,4-diamin werden in 5 ml Isopropanol gelöst und unter Argon 2 Tage lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird danach eingeengt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigt. Man erhält 230 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.68 min; [M+Η]+ = 407
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.00 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 5.48 (s, IH), 6.18 (s, 2H), 6.21 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.59 (dd, IH), 7.79 (dd, IH), 9.49 (s, IH).
Beispiel 5
8-(6-Acetyl-2-aniino-4-isopropoxy-7-methyl-5,8-dihydropvrido[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-methyl- 4H-chromen-4-on
Figure imgf000063_0001
100 mg (0.37 mmol) 3-[(2-Methyl-4-oxo-4H-chromen-8-yl)methylen]pentan-2,4-dion und 62 mg (0.37 mmol) 6-Isopropoxypyrimidin-2,4-diarnin werden in 5 ml Isopropanol gelöst und unter Argon 2 Tage lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und der zurückbleibende Feststoff mit Isopropanol gewaschen. Man erhält 80 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.63 min; [M+Η]+ = 421
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.66 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 5.01 (m, IH), 5.44 (s, IH), 6.15 (s, 2H), 6.22 (s, IH), 7.32 (t, IH), 7.58 (dd, IH), 7.78 (dd, IH), 9.46 (s, IH).
Beispiel 6
2-Amino-4-isopropoxy-7-methyl-5-(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)-5,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6- carbonitril
Figure imgf000063_0002
81 mg (0.29 mmol) 3-Oxo-2-[(9-oxo-9H-fluoren-4-yl)methylen]butannitril werden mit 50 mg (0.29 mmol) 6-Isopropoxypyrimidin-2,4-diamin in 5 ml Isopropanol gelöst und unter Argon 6 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird nach dem Abkühlen abgesaugt und der zurückblei- bende Feststoff mit Isopropanol gewaschen. Man erhält 74 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
LC-MS (Methode 8): R, = 4.29 min; [M+H]+ = 424
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.53 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.01 (m, IH), 5.57 (s, IH), 6.49 (s, IH), 7.20 (t, IH), 7.31 (t, 2H), 7.51 (t, IH), 7.55 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.98 (d, IH).
Beispiel 7
Ethyl 4-amino-5-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-7-methyl-2-(methylthio)-5,8-dihydropyrido[2,3-d]- pyrimidin-6-carboxylat
Figure imgf000064_0001
740 mg (2.70 mmol) Ethyl 2-(4-cyano-2-methoxybenzyliden)-3-oxobutanoat und 422 mg (2.70 mmol) 2-(Methylthio)-pyrimidin-4,6-diamin werden in 5 ml Isopropanol gelöst und unter Argon 12 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und der zurückbleibende Feststoff mit Isopropanol gewaschen. Man erhält 395 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
LC-MS (Methode 1): R, = 2.06 min; [M+H]+ = 412
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.02 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.86 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 5.19 (s, IH), 6.27 (s, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.47 (s, IH), 7.92 (dd, IH), 9.58 (s, IH).
Beispiel 8
4-(3-Acetyl-5-ethoxy-2-methyl-l,4-dihydropyrido[2,3-d]pyridazin-4-yl)-3-methoxybenzonitril
Figure imgf000065_0001
65 mg (0.193 mmol) 4-(3-Acetyl-2-methyl-5-oxo-l,4,5,6-tetrahydropyrido[2,3-d]pyridazin-4-yl)-3- methoxybenzonitril werden unter Argonatmosphäre mit 4 ml abs. Dichlormethan sowie 73.4 mg (0.386 mmol) Triethyloxoniumtetrafluoroborat versetzt. Nach einer zweistündigen Reaktionszeit bei Raumtemperatur (Reaktionskontrolle mittels HPLC) verbleibt der Umsatz unvollständig. Es werden zwei weitere Äquivalente Triethyloxoniumtetrafluoroborat hinzugefügt. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 3 h wird der Ansatz mit 5 ml Methanol sowie 0.5 ml Wasser versetzt und nochmals für 2 h gerührt. Danach wird mit 20 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 — > 95:5). Es werden 8 mg (11.3% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.68 min; [M+H]+ (EIpos): m/z = 365
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.20 (t, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.27 (m, 2H), 5.47 (s, IH), 7.26 (d, IH), 7.31 (dd, IH), 7.41 (d, IH), 8.48 (s, IH), 9.66 (s, IH).
Beispiel 9
Ethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2-methyl-l,4-dihydropyrido[2,3-d]pyridazin-3- carboxylat
Figure imgf000066_0001
50 mg (0.136 mmol) Ethyl 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2-methyl-5-oxo- 1,4,5 ,6-tetrahydropyri- do[2,3-d]pyridazin-3-carboxylat werden unter Argonatmosphäre mit 5 ml abs. Dichlormethan sowie 51.8 mg (0.273 mmol) Triethyloxoniumtetrafluoroborat versetzt. Nach einer zweistündigen Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit 5 ml Methanol sowie 0.5 ml Wasser versetzt und nochmals für 1 h gerührt. Danach wird mit 20 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mittels präparati- ver HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 20:80 -» 95:5). Es werden 15 mg (27.8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.97 min; [M+H]+ (EIpos): m/z = 395
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1.06 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (q, 2H), 4.24 (m, 2H), 5.36 (s, IH), 7.29 (m, 2H), 7.36 (s, IH), 8.45 (s, IH), 9.66 (s, IH).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Abkürzungen:
DMEM Dulbecco's Modifϊed Eagle Medium
DNA Desoxyribo Nucleic Acid
FCS Fetal CaIf Serum
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)-l -piperazin-ethansulfonsäure
PCR Polymerase Chain Reaction
Tris Tris-(hydroxymethyl)-methylamin
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Zellulärer in vitro-Υest zur Bestimmung der inhibitorischen MR-Aktivität und MR- Selektivität gegenüber anderen Steroidhormon-Rezeptoren
Die Identifizierung von Antagonisten des humanen Mineralokorticoid-Rezeptors (MR) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Verbindungen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters ab (Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA).
In dieser CHO Kl -Zelllinie wird ein etabliertes Chimärensystem verwendet, in dem die Liganden- Bindungsdomänen humaner Steroidhormon-Rezeptoren an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe- Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert werden. Die so entstehenden GAL4-Steroidhormonrezep- tor-Chimären werden in den CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
Klonierungen:
Zur Generierung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären wird die GAL4-DNA-Bindungs- domäne (Aminosäuren 1-147) aus dem Vektor pFC2-dbd (Fa. Stratagene) mit den PCR-amplifi- zierten Liganden-Bindungsdomänen des Mineralokorticoid-Rezeptors (MR, Aminosäuren 734-
985), des Glucokorticoid-Rezeptors (GR, Aminosäuren 443-777), des Progesteron-Rezeptors (PR,
Aminosäuren 680-933) und des Androgen-Rezeptors (AR, Aminosäuren 667-919) in den Vektor pIRES2 (Fa. Clontech) kloniert. Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Binde- stelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promotor enthält, führt zur Expression der Firefly-
Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung der GAL4-Steroidhormonrezeptor- Chimären durch die jeweiligen spezifischen Agonisten Aldosteron (MR), Dexamethason (GR), Progesteron (PR) und Dihydrotestosteron (AR).
Testablauf:
Die MR-, GR-, PR- und AR-Zellen werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM Glutamin, 10 mM HEPES) in 96- (oder 384- bzw. 1536-) Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Etwa 10 bis 30 Minuten nach Zugabe der Testsubstanzen werden die jeweiligen spezifischen Agonisten der Steroidhormon-Rezeptoren hinzugesetzt. Nach einer weiteren In- kubationszeit von 5 bis 6 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der IC50- Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im MR-Test IC50- Werte im Bereich von 20-250 nM auf.
2. In vitro-Test zur Bestimmung möglicher Bindungsaktivität am L-Tvp Calcium-Kanal
Membranpräparationen des zerebralen Cortex von Wistar-Ratten dienen als Ausgangsmaterial für einen radioaktiven Bindungstest, der als Standardassay in der Literatur ausführlich beschrieben ist [Ehlert, FJ., Roeske, W.R., Itoga E., Yamamura, H.I., Life Sei. 30, 2191-2202 (1982); Gould, R. J., Murphy, K.M.M., Snyder, S.H., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 79, 3656-3660] und von kommerziellen Anbietern (z.B. Fa. MDS Pharma Services) im Rahmen von Auftragsuntersuchungen verwendet wird. In diesem Bindungsassay werden Verdünnungsreihen der Testverbindungen in DMSO typischerweise für 90 Minuten bei 250C in einem 50 mM TrisHCl-Puffer, pH 7.7, mit den Membranpräparationen und dem Tritium-markierten Liganden Nitrendipin (0.1 nM) inkubiert und die spezifische Bindung der Testverbindungen über Quantifizierung des spezifisch verdrängten, radioaktiv markierten Liganden bestimmt. IC50- Werte werden über eine nicht-lineare Regressionsanalyse ermittelt.
In diesem L-Typ Calcium-Kanal-Bindungsassay wird für einen klassischen Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ, wie z.B. Nitrendipin, ein ICso-Wert von 0.3 nM bestimmt, während untersuchte Beispiele der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen IC50-Werte von > 150 nM und somit eine mindestens um den Faktor 500 verminderte Affinität zum L-Typ Calcium-Kanal aufweisen. Verbindungen mit einer solch verringerten Residualbindungsaffinität zum L-Typ Calcium-Kanal zeigen in der Regel in vivo keine ausgeprägten hämodynamischen Effekte mehr, die über den L-Typ Calcium-Kanal vermittelt sind.
3. In vi'vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diurese-Untersuchungen an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen
Wistar-Ratten (250-350 g Körpergewicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Ab ca. 72 Stunden vor Versuchsbeginn erhalten die Tiere anstelle des normalen Futters ausschließlich Kochsalz-reduziertes Futter mit einem Gehalt von 0.02% Natriumchlorid (ssniff R/M-H, 10 mm mit 0.02% Na, S0602-E081, Fa. ssniff Spezialdiäten GmbH, D- 59494 Soest). Während des Versuches werden die Tiere für ca. 24 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D- 82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Kochsalz-reduziertem Futter und Trinkwasser gehalten. Am Versuchsbeginn wird den Tieren die zu prüfende Substanz in einem Volumen von 0.5 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösemittels mittels einer Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösemittel. Kontrollen und Substanz- testungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanz-Dosisgruppen bestehen aus jeweils 3 bis 6 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium-Ionen mittels flammenphotometrischer Standard- methoden gemessen. Aus den Messwerten wird der Natrium/Kalium-Quotient als ein Maß für die Substanzwirkung berechnet. Die Messintervalle betragen typischerweise den Zeitraum bis zu 8 Stunden nach Versuchsbeginn (Tagintervall) und den Zeitraum von 8 bis 24 Stunden nach Versuchsbeginn (Nachtintervall). In einer abgewandelten Versuchsanordnung wird der Urin während des Tagintervalls im Abstand von zwei Stunden gesammelt und gemessen. Um eine hierfür aus- reichende Urinmenge zu erhalten, wird den Tieren zu Versuchsbeginn und dann im Abstand von zwei Stunden per Schlundsonde eine definierte Menge Wasser zugeführt.
4. DOCA/Salz-Modell
Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCA-Konzen- tration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z.B. der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%-igem Iso- fluran in einer Mischung aus 66% N2O und 33% O2 anästhesiert und die Niere über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird.
Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s.c; Normaldosis: 30 mg/kg/ Woche s.c).
Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4-8 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, links- ventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Bio- markern (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität. C. Ausführunesbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfrndungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000073_0001
in welcher
D für N oder C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, Trifiuormethyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormeth- oxy, (Ci-C6)-Alkylthio, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino oder Di-(Ci-C6)- alkylamino bedeutet,
E für N oder C-R5 steht, worin
R5 Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl bedeutet,
wobei entweder D für C-R4 und E für N oder D für N und E für C-R5 stehen,
Ar für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0003
steht, worin * die Verknüpfungsstelle bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R7 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder (Ci-C4)- Alkyl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
R10 Halogen, (d-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy oder Trifluor- methoxy bedeutet,
R1 ' Cyano oder Nitro bedeutet,
R12 Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy, (C,-C4)-Alkylthio oder Di-(C i-C4)-alkylamino, wobei die Alkylgruppe in den genannten (Cp C4)-Alkyl-, (Ci-C4)-Alkoxy- und (Ci-C4)-Alkylthio-Resten jeweils bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
oder
Phenyl, welches mit Halogen, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann, bedeutet,
R13 Wasserstoff, Halogen oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
G CH, C-R10 oder N bedeutet
und
n die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
wobei für den Fall, dass der Substituent R10 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
für Cyano, Nitro oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-R14 oder -C(=O)-O-R15 steht, worin
R14 (CrC6)-Alkyl, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder Phenyl, das mit Halogen, Cyano, (Ci-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet
und
R15 (C,-C6)-Alkyl, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
R2 für (C,-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, (CrC4)-Alkoxy oder (CrC4)-Alkylthio steht
und
R3 für (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkylthio, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino oder eine Gruppe der Formel -0-SO2-R16 steht,
wobei die genannten (Ci-Ce)-AIlCyI-, (Ci-C6)-Alkoxy- und (Ci-C6)-Alkylthio-Reste jeweils mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein können
und
R16 (CrC6)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bedeutet,
wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und/oder Trifluormethoxy substituiert sein kön- nen,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
D für N oder C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, (CrC4)-Alkylthio, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino oder Di-(C i-C4)-alkylamino bedeutet,
E für N oder C-R5 steht, worin
R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wobei entweder D für C-R4 und E für N oder D für N und E für C-R5 stehen,
Ar für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000076_0001
steht, worin
die Verknüpfungsstelle bedeutet,
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Cyano bedeutet,
R10 Fluor, Chlor, Methyl oder Ethyl bedeutet,
R1 ' Cyano oder Nitro bedeutet,
R12 Chlor, Brom, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluor- methoxy, (Ci-C4)-Alkylthio oder Trifluoermethylthio bedeutet,
und
n die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R1 für Cyano, Acetyl, Trifluoracetyl oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-O-R15 steht, woπn
R (Ci-C4)-Alkyl, das mit (C3-C5)-Cycloalkyl oder ein- bis dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C5)-Cycloalkyl bedeutet,
R für Methyl oder Trifluormethyl steht
und
R3 für Amino, (CrC4)-Alkoxy, Trifluormethoxy oder eine Gruppe der Formel
-Q-SO2-R16 steht, worin R 16 (C,-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder Thienyl bedeutet,
wobei Phenyl und Thienyl ihrerseits jeweils ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und/oder Trifiuormethoxy substituiert sein können,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
D für C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, Amino, Methoxy oder Methylthio bedeutet,
E für N steht,
Ar für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000077_0001
steht, worin
die Verknüpfungsstelle
und
R12 Ethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy bedeutet,
R für Cyano, Acetyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
R für Methyl oder Trifluormethyl steht
und
R3 für Amino, (Ci-C3)-Alkoxy oder eine Gruppe der Formel -O-SO2-R16 steht, worin
R16 (C,-C3)-Alkyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I- A)
Figure imgf000078_0001
in welcher Ar, R1, R2 und R5 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben
und
R3A für (CrC6)-Alkoxy, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, für Trifluor- methoxy oder für eine Gruppe der Formel -O-SO2-R16 steht, worin R16 die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung hat,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000078_0002
in welcher Ar die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung hat,
in einem einstufigen (Eintopf-Reaktion) oder zweistufigen Verfahren mit einer Verbindung der Formel (IH)
T-O O-T (HI),
in welcher R5 die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung hat
und
T für Methyl oder Ethyl steht,
und einer Verbindung der Formel (FV)
Figure imgf000079_0001
in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000079_0002
in welcher Ar, R1, R2, R5 und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, diese in Gegenwart einer Säure zu einer Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000079_0003
in welcher Ar, R1, R2, R5 und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
hydrolysiert, anschließend mit Hydrazin in Gegenwart einer Säure zu einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000079_0004
in welcher Ar, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und dann in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VHI) oder einem Trialkyloxonium-Salz der Formel (IX)
Figure imgf000080_0001
(vm) (IX)
in welchen
R17 für (Ci-C6)-Alkyl, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für Tri- fluormethyl steht,
R17A für Methyl oder Ethyl steht,
Q für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat, steht
und
für ein nicht-nukleophiles Anion, wie beispielsweise Tetrafluoroborat, steht,
zu Verbindungen der Formel (I-Al)
Figure imgf000080_0002
in welcher Ar, R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
alkyliert
oder die Verbindungen der Formel (VII) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000081_0001
in welcher R die in Anspruch 1 oder 2 angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (I- A2)
Figure imgf000081_0002
in welcher Ar, R1, R2, R5 und R16 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I-Al) bzw. (I-A2) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I-B)
Figure imgf000081_0003
in welcher Ar, R1, R2 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben
und
R 3B für (CrC6)-Alkoxy oder (CrC6)-Alkylthio, welche jeweils mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein können, oder für Trifluormethoxy, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkyl- amino oder eine Gruppe der Formel -0-SO2-R16 steht, worin R16 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000082_0001
in welcher Ar die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000082_0002
in welcher R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (XH)
Figure imgf000082_0003
in welcher Ar, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert und diese anschließend entweder
[B-I] in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XIH)
in welcher R3B und R4 die oben bzw. in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen
Bedeutungen haben,
umsetzt oder
[B-2] zunächst in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (XFV)
Figure imgf000083_0001
in welcher R4 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
zu einer Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000083_0002
in welcher Ar, R1, R2 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese dann in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VHl) oder einem Trialkyl- oxonium-Salz der Formel (IX)
Figure imgf000083_0003
(vm) (ix)
in welchen
R17 für (Ci-C6)-Alkyl, das mit (C3-C7)-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder für Trifluormethyl steht,
R17A für Methyl oder Ethyl steht,
Q für eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat, steht
und Z" für ein nicht-nukleophiles Anion, wie beispielsweise Tetrafluoroborat, steht,
zu Verbindungen der Formel (I-Bl)
Figure imgf000084_0001
in welcher Ar, R1, R2, R4 und R17 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
alkyliert
oder die Verbindungen der Formel (XV) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000084_0002
in welcher R16 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
zu Verbindungen der Formel (I-B2)
Figure imgf000084_0003
in welcher Ar, R1, R2, R4 und R16 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und gegebenenfalls die jeweils resultierenden Verbindungen der Formel (I-B), (I-Bl) bzw. (I-B2) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereo- mere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokard- infarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren, Angiotensin H-Rezeptor- Antagonisten, Beta-Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, Kalium-Supplements, Calcium- Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Derivate, Calcium-Sensitizer, Nitrate sowie Antithrombotika.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffϊzienz und Hirnschlag.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Nieren- Insuffizienz und Hirnschlag in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen
Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
PCT/EP2007/004690 2006-06-07 2007-05-25 5-aryl-substituierte dihydropyridopyrimidine und dihydropyridazine und ihre verwendung als mineralkorticoidanatgonisten Ceased WO2007140894A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2654313A CA2654313C (en) 2006-06-07 2007-05-25 Aryl-substituted heterobicyclic compounds and their use
US12/303,369 US8399471B2 (en) 2006-06-07 2007-05-25 Aryl-or heteroaryl-substituted pyrido[2,3-d] pyrimidines and pharmaceutical compositions of the same
JP2009513573A JP5306999B2 (ja) 2006-06-07 2007-05-25 ５−アリール置換ジヒドロピリドピリミジン類およびジヒドロピリダジン類および鉱質コルチコイドアンタゴニストとしてのそれらの使用
ES07725586.7T ES2592273T3 (es) 2006-06-07 2007-05-25 Dihidropiridopirimidinas y dihidropiridazinas sustituidas con 5-arilo y su uso como antagonistas mineralocorticoides
EP07725586.7A EP2035419B1 (de) 2006-06-07 2007-05-25 5-aryl-substituierte dihydropyridopyrimidine und dihydropyridazine und ihre verwendung als mineralkorticoidanatgonisten

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006026583A DE102006026583A1 (de) 2006-06-07 2006-06-07 Aryl-substituierte hetero-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006026583.1 2006-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007140894A1 true WO2007140894A1 (de) 2007-12-13

Family

ID=38462534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2007/004690 Ceased WO2007140894A1 (de) 2006-06-07 2007-05-25 5-aryl-substituierte dihydropyridopyrimidine und dihydropyridazine und ihre verwendung als mineralkorticoidanatgonisten

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8399471B2 (de)
EP (1) EP2035419B1 (de)
JP (1) JP5306999B2 (de)
CA (1) CA2654313C (de)
DE (1) DE102006026583A1 (de)
ES (1) ES2592273T3 (de)
WO (1) WO2007140894A1 (de)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008104306A3 (de) * 2007-02-27 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre verwendung
WO2013063526A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
WO2014144650A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
WO2014144485A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
EP2995317A1 (de) 2010-05-26 2016-03-16 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von diabetes, adipositas und entzündlichen magen-darm-erkrankungen
EP3266457A1 (de) 2011-10-28 2018-01-10 Lumena Pharmaceuticals LLC Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von cholestase-erkrankungen im kindesalter
WO2023041004A1 (zh) 2021-09-18 2023-03-23 上海拓界生物医药科技有限公司 取代的1,4-二氢-1,6-萘啶酰胺及其用途
EP4241840A2 (de) 2019-02-12 2023-09-13 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung von cholestase
EP4286368A1 (de) 2022-05-31 2023-12-06 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 4-formyl-3-methoxybenzonitril

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006026585A1 (de) * 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung
CA2875986C (en) 2012-06-04 2020-06-09 Pharmacyclics, Inc. Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CA2956529A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
CN106573002A (zh) 2014-08-07 2017-04-19 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibitor
CA2995949A1 (en) * 2015-08-21 2017-03-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the preparation of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide and recovery of (4s)-4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1-6-naphthyridine-3-carboxamide by electrochemical methods
PT3337800T (pt) * 2015-08-21 2019-08-05 Bayer Pharma AG Método para a preparação de (4s)-4-(4-ciano-2-metoxi fenil)-5-etoxi-2,8-dimetil-1,4-di-hidro-1-6-naftiridina-3- carboxamida e purificação do mesmo para a utilização como ingrediente farmacêutico ativo
EP3798219A4 (de) * 2018-05-22 2022-02-09 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Phenylsubstituierte dihydronaphthyridinverbindung und verwendung davon
CN113549066B (zh) * 2020-04-24 2023-07-21 年衍药业(珠海)有限公司 二氢萘啶类化合物的晶型及其用途
CN113549067B (zh) * 2020-04-24 2023-10-03 年衍药业(珠海)有限公司 二氢萘啶类化合物的晶型及其用途
WO2024022481A1 (zh) * 2022-07-29 2024-02-01 苏中药业集团股份有限公司 苯基取代的二氢萘啶类化合物及其制备与用途
CN119684288A (zh) * 2024-12-18 2025-03-25 安徽先和医药研究有限公司 非奈利酮的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0180834A1 (de) * 1984-10-19 1986-05-14 Gödecke Aktiengesellschaft 4-Alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
WO2005087740A1 (de) * 2004-03-13 2005-09-22 Bayer Healthcare Ag Fluorenone 1, 4,-dihydrpyridinderivate

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4698341A (en) 1983-07-30 1987-10-06 Godecke Aktiengesellschaft Use of 1,6-naphthyridinone derivatives in treating pulmonary thrombosis
DE3502831A1 (de) 1985-01-29 1986-07-31 Gödecke AG, 1000 Berlin 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3327650A1 (de) 1983-07-30 1985-02-14 Gödecke AG, 1000 Berlin 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von gefaesserkrankungen
US4760081A (en) 1984-08-25 1988-07-26 Goedecke Aktiengesellschaft 1,6-naphthyridine derivatives useful for treating diseases of the blood vessels
DE3431303A1 (de) 1984-08-25 1986-02-27 Goedecke Ag 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
IL75987A (en) 1984-08-25 1991-07-18 Goedecke Ag Tri-and tetrasubstituted-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3501696A1 (de) * 1985-01-19 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pyridopyrimidine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
IT1229118B (it) * 1988-07-29 1991-07-22 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare che presentano sia la struttura dei beta-bloccanti sia una porzione calcio-antagonista
WO2002010164A2 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Abbott Laboratories Dihydronaphthyridine- and dihydropyrrolopyridine-derivated compounds as potassium channel openers
JP2007230869A (ja) 2004-04-05 2007-09-13 Takeda Chem Ind Ltd アルドステロン受容体拮抗剤
AU2005316511B2 (en) 2004-12-13 2009-12-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of steroidal receptors and calcium channel activities
DE102005034264A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Bayer Healthcare Ag 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung
DE102006026585A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung
WO2010075068A1 (en) * 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0180834A1 (de) * 1984-10-19 1986-05-14 Gödecke Aktiengesellschaft 4-Alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
WO2005087740A1 (de) * 2004-03-13 2005-09-22 Bayer Healthcare Ag Fluorenone 1, 4,-dihydrpyridinderivate

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008104306A3 (de) * 2007-02-27 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre verwendung
JP2014012678A (ja) * 2007-02-27 2014-01-23 Bayer Intellectual Property Gmbh 置換４−アリール−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジンアミドおよびそれらの使用
JP2010519232A (ja) * 2007-02-27 2010-06-03 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換４−アリール−１，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジンアミドおよびそれらの使用
TWI415608B (zh) * 2007-02-27 2013-11-21 拜耳智慧財產有限公司 經取代之４-芳基-１，４-二氫-１，６-啶醯胺及其用途
EP2995317A1 (de) 2010-05-26 2016-03-16 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von diabetes, adipositas und entzündlichen magen-darm-erkrankungen
EP3593802A2 (de) 2010-05-26 2020-01-15 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von diabetes, adipositas und entzündlichen magen-darm-erkrankungen
EP4137137A1 (de) 2010-05-26 2023-02-22 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Gallensäurerecyclinghemmer und satiogene zur behandlung von diabetes, adipositas und entzündlichen magen-darm-erkrankungen
US12350267B2 (en) 2011-10-28 2025-07-08 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
WO2013063526A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
US10512657B2 (en) 2011-10-28 2019-12-24 Lumena Pharmaceutials Llc Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US12145959B2 (en) 2011-10-28 2024-11-19 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
EP3278796A1 (de) 2011-10-28 2018-02-07 Lumena Pharmaceuticals LLC Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von hypercholämie und cholestatischer lebererkrankung
EP3266457A1 (de) 2011-10-28 2018-01-10 Lumena Pharmaceuticals LLC Gallensäurerückflusshemmer zur behandlung von cholestase-erkrankungen im kindesalter
US11229661B2 (en) 2011-10-28 2022-01-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
US11376251B2 (en) 2011-10-28 2022-07-05 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
WO2014144485A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
WO2014144650A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
EP4241840A2 (de) 2019-02-12 2023-09-13 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung von cholestase
EP4245367A2 (de) 2019-02-12 2023-09-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung von cholestase
EP4424363A2 (de) 2019-02-12 2024-09-04 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur wachstumssteigerung bei pädiatrischen patienten mit cholestatischer lebererkrankung
EP4464376A2 (de) 2019-02-12 2024-11-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Genotyp- und dosisabhängige reaktion auf ein asbti bei patienten mit gallensalzexportpumpenmangel
WO2023041004A1 (zh) 2021-09-18 2023-03-23 上海拓界生物医药科技有限公司 取代的1,4-二氢-1,6-萘啶酰胺及其用途
EP4403555A4 (de) * 2021-09-18 2025-01-22 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Substituierte 1,4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre verwendung
EP4286368A1 (de) 2022-05-31 2023-12-06 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 4-formyl-3-methoxybenzonitril

Also Published As

Publication number Publication date
ES2592273T3 (es) 2016-11-29
JP5306999B2 (ja) 2013-10-02
JP2009539784A (ja) 2009-11-19
US8399471B2 (en) 2013-03-19
EP2035419A1 (de) 2009-03-18
US20100035902A1 (en) 2010-02-11
EP2035419B1 (de) 2016-06-22
CA2654313C (en) 2015-03-31
DE102006026583A1 (de) 2007-12-13
CA2654313A1 (en) 2007-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2035419B1 (de) 5-aryl-substituierte dihydropyridopyrimidine und dihydropyridazine und ihre verwendung als mineralkorticoidanatgonisten
EP2029591B1 (de) Substituierte 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre verwendung
EP2132206B1 (de) Substituierte 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre verwendung
EP2590987B1 (de) Annellierte 4-aminopyrimidine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
EP2297099A1 (de) 3-cyanoalkyl- und 3-hydroxyalkyl-indole und ihre verwendung
JPH047746B2 (de)
EP2086969B1 (de) 3-cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre verwendung zur behandlung kardiovaskulärer erkrankungen
EP2379071A2 (de) Neue aliphatisch substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
WO2010020366A1 (de) Azabicyclisch-substituierte 5-aminopyrazole und ihre verwendung
HK1140194B (en) Substituted 4-aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridinamides and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07725586

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007725586

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2654313

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009513573

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12303369

Country of ref document: US