WO2007142118A1

WO2007142118A1 - 多重リスク患者の心血管イベント発症予防用組成物

Info

Publication number: WO2007142118A1
Application number: PCT/JP2007/061099
Authority: WO
Inventors: Mitsuhiro Yokoyama; Hideki Origasa; Masunori Matsuzaki; Yuji Matsuzawa; Yasushi Saito
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-05-31
Filing date: 2007-05-31
Publication date: 2007-12-13
Anticipated expiration: 2008-11-30
Also published as: ES2500063T3; US20160089355A1; JP5591469B2; US20140371312A1; US9700537B2; US20120329852A1; JPWO2007142118A1; FR21C1045I1; EP2777701A1; US20170151206A1; US20090156675A1; EP2022495A4; EP2022495B1; CA2653787A1; JP2013075926A; FR21C1045I2; EP2022495A1; US8853256B2; US20170273928A1; US10716775B2

Abstract

　心血管イベントの発症予防に有用で、特に、高コレステロール血症患者でＨＭＧ－ＣｏＡ　ＲＩによる治療を行なったにもかかわらず発症する心血管イベント、あるいは特に多重リスク患者における心血管イベントの予防効果が期待される心血管イベントの発症予防用組成物を提供する。

Description

明細書

多重リスク患者の心血管イベント発症予防用組成物

技術分野

[0001] 本発明は、少なくともィコサペント酸ェチルエステル（以下 EPA—Eと略記する）を含有することを特徴とする多重リスク患者の心血管イベント発症を予防 (一次予防)する為の組成物に関する。

背景技術

[0002] 食生活の欧米化により糖尿病、高脂血症や高血圧症などの生活習慣病患者が増加している。これらの疾患は最終的に、心筋梗塞、狭心症や脳梗塞など動脈硬化性疾患に至るものがある。生活習慣病の治療は生活習慣の改善、すなわち、食餌療法および運動療法が基本となる。し力しながら、いわゆる生活習慣病の患者群においては、食生活の改善や運動不足の解消は困難であることが多ぐ予後の好ましからざる状況、例えば、心筋梗塞や脳梗塞の発症を抑えるベぐ薬物治療へと移行するのが現状である。

生活習慣病の改善作用を有する化合物の一例として、多価不飽和脂肪酸が知られている。多価不飽和脂肪酸は、分子内に複数の炭素一炭素二重結合を有する脂肪酸と定義され、二重結合の位置により、 ω _ 3系、 ω _6系などに分類される。 ω _ 3 系の多価不飽和脂肪酸としてはひ一リノレン酸、ィコサペント酸 (ΕΡΑ)、ドコサへキサェン酸（DHA)など力 ω _6系の多価不飽和脂肪酸としてはリノール酸、 γ—リノレン酸、ァラキドン酸などが知られている。多価不飽和脂肪酸は、天然物由来の成分であり、抗動脈硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩な作用を示し、安全性も高いことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販されている。

[0003] ω— 3系多価不飽和脂肪酸である ΕΡΑのェチルエステル（ΕΡΑ— Ε)および DHA のェチルエステル (DHA— Ε)の混合物を 3. 5年間服用することにより、心筋梗塞既往患者の死亡率が減少したとの報告がある（特許文献 1参照）。し力ながら、これは、二次予防、すなわち、再発予防に関する結果である。二次予防に有効である薬物力必ずしも一次予防に有効であるとは限らなレ、。

近年、動物実験の結果や、小規模の臨床所見から、生活習慣病の改善効果を有する各種薬剤が、ヒトにおける動脈硬化性疾患を予防し得るものか確認することを目的として、多くの大規模臨床試験が計画され、実践されている。し力ながら、必ずしも期待通りの結果が得られていないのが現状であり、とりわけ、複数のリスクファクターを合併する場合の心血管イベント発症予防については、暗中模索状態が続いている高純度 EPA—Eはェパデ一ル¹およびエバデール S™ (持田製薬社製)の商品名で高脂血症治療薬として日本で市販されており、 1回 600mg、 1日 3回食直後、（ただし、 TGの異常を呈する場合には、その程度により、 1回 900mg、 1日 3回まで増量して)経口投与することにより、血清 T_Cho濃度を 3〜6%、血清 TGを 14〜20%減少させる（非特許文献 1参照）こと、およびこれら作用から高脂血症患者の心血管ィベントに対する効果が期待され、大規模臨床試験を実施した結果、 HMG-CoA R Iとの併用により心イベント抑制効果を有することが 2005年のアメリカ心臓病学会年会において発表された。当該大規模臨床試験 CIELIS試験）においては、一次予防患者と二次予防患者の合算、および、二次予防患者においては、 EPA— Eが統計学的に有意に心イベントを抑制することが確認された。一方、一次予防患者に限った解析においては、 EPA—E群（EPA—EぉょびHMG— CoA RI併用投与群）のほうが対照群 (HMG— CoA RI単独投与群）よりもイベント発症率が低いという結果ではあったものの、統計学的に有意ではな力た。また、当該試験において、試験開始 5年次の時点で、 LDL—コレステロール値は EPA—E群、対照群とも 26%減少したこと、両群間に有意差が認められな力、つたこと、 HDL—コレステロール値の変動は両群とも僅かであったことが記載されている（非特許文献 2参照）。また、当該試験において、 EPA—E群、対照群とも、総コレステロールおよび LDL—コレステロールを有意に 19%および 25%低下したこと、トリグリセリドを EPA— E群は有意に 9%、対照群は 4%低下したこと、および、 HDL— Cについては EPA—E群、対照群ともほとんど変化が認められなかったことが記載されている（非特許文献 3参照）。なお、複数のリスクファクターを合併する場合の心血管イベント発症予防作用に着目して解析した報告はない。

[0005] 特許文献 1 :国際公開第 00/48592号パンフレット（特表 2002— 537252号公報）非特許文献 1 :医薬品インタビューフォーム EPA製剤ェパデールカプセル 300、 20 02年 7月および 2004年 2月改訂、 2004年 12月発行第 21版、 p21 - 22

非特許文献 2 : Medical Tribune, 2005年 11月 17日発行、特別企画第 3部、 p75 - 76

非特許文献 3 : Lancet、 369卷、 pl090- 1098 (2007)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明の目的は、心血管疾患死は依然として主要な死亡原因であり、 HMG-Co A RIによる治療を行なっても予防できない心血管イベントが多数存在し問題となつている状況において、これらの心血管イベント発症を予防するための組成物を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者は、上記の課題を解決すべく高コレステロール血症患者の治療について鋭意研究を行ったところ、 EPA— Eが多重リスク患者、とりわけ男性患者の心血管ィベントの発症を予防する作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、

(1)少なくとも EPA— Eを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防 (一次予防)用組成物であって、当該患者が、

1)肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、および

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

力なる群のリスクファクターの少なくとも一つを合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。

具体的に、

(2)上記患者が上記リスクファクターの二つ以上を合併する高コレステロール血症患者であることを特徴とする、少なくとも EPA— Eを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。

(3)患者が合併するリスクファクターに関し、肥満については、肥満度指数 (BMI) 25 以上；高血圧または高血圧前症については、収縮期血圧（SBP) 140mmHg以上または拡張期血圧（DBP) 90mmHg以上;糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常については、空腹時血糖（FBS) 126mgZdL以上またはヘモグロビン Ale (HbAlc) 6. 5。/。以上；高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症については、トリグリセリド（TG) 150mgZdL以上および/または HDL_C40mg/dL未満、で規定される少なくとも一つ以上のリスクファクターを合併する高コレステロール血症患者の心血管イベント発症を予防するための、少なくとも EPA—Eを有効成分として含有する

、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。

(4)全脂肪酸およびその誘導体中の EPA—E含量比が 96. 5質量％以上である上記（1)なレ、し (3)のレ、ずれかに記載の組成物である。

(5) EPA-E1. 8g/日〜 2· 7g/日で経口投与することを特徴とする上記（1)ないし（4)のいずれかに記載の組成物である。

(6) HMG-CoA RIと併用することを特徴とする上記（1)なレ、し（5)のレ、ずれかに記載の組成物である。

(7)高コレステロール血症患者が男性である上記（1)ないし（6)のいずれかに記載の組成物である。

(8)高コレステロール血症患者力高トリグリセリド血症および低 HDL— C血症を合併する患者である上記（1)なレ、し（7)のレ、ずれかに記載の組成物である。

(9)上記（1)〜（8)のレ、ずれかに記載の組成物を投与する、高コレステロール血症患者の心血管イベントの発症を予防する方法。

(10)高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防剤を製造するための上記（1)〜（8)のレ、ずれかに記載の組成物の用途。

発明の効果

上記のような少なくとも EPA— Eを有効成分として含有する、本発明の組成物は、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防に有用である。特に、高コレステロール血症患者で HMG— CoA RIによる治療を行なったにもかかわらず発症する心血管イベント、あるいは特に、

1 )肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

の少なくとも一つ以上をリスクファクターとして合併する高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防効果が期待される。

また、本発明の組成物は HMG_ CoA RIと併用することによりその効果は相乗的に増強され、心血管イベント発症予防効果をさらに高めることが期待でき、臨床上有用である。

図面の簡単な説明

[0009] [図 1]リスクファクターの保有個数が 2個以上の男性患者について、心血管イベントの発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフである。

[図 2]トリグリセリド（TG) 150mg/dL以上および HDL— C40mg/dL未満をリスクフアクターとして共に保有する患者について、心血管イベントの発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフである。

発明を実施するための最良の形態

[0010] 以下に本発明を詳細に説明する。

本発明の第一の態様は、少なくとも EPA—Eを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター

1 )肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第一の態様は、少なくとも EPA— Eおよび/または DHA—Eを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター

1 )肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。

心血管イベントの発症予防、すなわち一次予防であればすべて含まれるが、特に心血管死、致死性心筋梗塞、突然心臓死、非致死性心筋梗塞、心血管再建術、安静狭心症および労作狭心症の新たな発症、狭心症の不安定化の予防が例示される。投与対象は、心血管イベント発症の予防が必要なヒトはすべて含まれるが、特に高コレステロール血症患者が例示される。

本発明の第二の態様は、少なくとも EPA— Eを含有することを特徴とする HMG— CoA RI治療を行っている高コレステロール血症患者の心血管イベントの発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター

1 )肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第二の態様は、少なくとも EPA— Eおよび Zまたは DHA—Eを含有することを特徴とする HMG— CoA RI治療を行っている高コレステロール血症患者の心血管イベントの発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター

1 )肥満、

2)高血圧または高血圧前症、 3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

[0012] HMG-CoA RIは、 3—ヒドロキシ _ 3—メチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害作用を有する物はすべて含まれるが、医薬投与可能なものが好ましい。具体的には、プラバスタチン、シンパスタチン、ロバスタチン、フルパスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、ロスパスタチンおよびこれらの塩、誘導体からなる群から選ばれる少なくとも 1つであることが好ましぐプラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチンあるいはロスバスタチンが更に好ましぐプラバスタチンあるいはシンパスタチンが更に好ましい。塩としては、医薬投与可能なものであればすべて含まれるが、特にナトリウム塩あるいは力ルシゥム塩、例えば、プラバスタチンナトリウム、フルパスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ピタパスタチンカルシウムおよびロスバスタチンカルシウムが好ましレ、。本明細書においては、特に断らない限り、例えば「プラパスタチン」にはプラバスタチンの塩の態様も含まれる。

[0013] 本発明の第三の態様は、少なくとも EPA— Eを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター

1)肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

の二つ以上、すなわち、肥満と高血圧または高血圧前症；肥満と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常；肥満と高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症；高血圧または高血圧前症と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常；高血圧または高血圧前症と高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症;糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常と高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症；肥満と高血圧または高血圧前症と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常；肥満と高血圧または高血圧前症と高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症;肥満と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常と高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症；高血圧または高血圧前症と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常と高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症；肥満と高血圧または高血圧前症と糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常と高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管ィべント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第三の態様は、少なくとも EPA— Eおよび/または DHA—Eを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター

1 )肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

の二つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。

本発明の第四の態様は、少なくとも EPA— Eを有効成分として含有する、高コレステロール血症の患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター

1 )肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

の少なくとも一つ以上、より好ましくは二つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。あるいは、本発明の第四の態様は、少なくとも EPA— Eおよび Zまたは DHA—Eを有効成分として含有する、高コレステロール血症の患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター

1 )肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

の少なくとも一つ以上、より好ましくは二つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。

[0015] 本発明の第五の態様は、少なくとも EPA—Eを有効成分として含有する、高コレステロール血症の患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、高トリグリセリド血症および低 HDL— C血症、より詳細には、血清トリグリセリド (TG)濃度力 Sl50mg/dl以上、かつ、血清 HDL— C濃度が 40mgZdl未満をそれぞれリスクフアクターとして合併する患者、あるいは、血清 TG/HDL— C比が 3. 75以上の患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。あるいは、本発明の第五の態様は、少なくとも EPA— Eおよび/または DHA— Eを有効成分として含有する、高コレステロール血症の患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、高トリグリセリド血症および低 HDL— C血症、より詳細には、血清トリグリセリド (TG)濃度が 150mg/dl以上、かつ、血清 HDL— C濃度が 40mg/dl未満をそれぞれリスクファクターとして合併する患者、あるいは、血清 TG /HDL— C比が 3. 75以上の患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。

[0016] 本発明の第六の態様は、少なくとも EPA—Eを有効成分として含有する、投与開始から 2年経過以降の多重リスク患者の心血管イベントの発症予防効果に優れる組成物である。あるいは、本発明の第六の態様は、少なくとも EPA—Eおよび Zまたは D HA_Eを有効成分として含有する、投与開始から 2年経過以降の多重リスク患者の心血管イベント再発予防効果に優れる組成物である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましレ、。

[0017] 本発明の第七の態様は、少なくとも EPA— Eを有効成分として含有する組成物を、多重リスク患者に 2年以上継続して投与することを特徴とする、心血管イベントの発症を予防する方法である。あるいは、本発明の第七の態様は、少なくとも EPA—Eおよび/または DHA— Eを有効成分として含有する組成物を、多重リスク患者に 2年以上継続して投与することを特徴とする、心血管イベントの発症を予防する方法である。ここで、高コレステロール血症患者は男性患者であることが好ましい。

[0018] 本発明の第八の態様は、少なくとも EPA—Eを有効成分として含有する、脂質異常症患者の心血管イベント発症予防（一次予防)用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター

1 )肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第八の態様は、少なくとも EPA— Eおよび/または DHA— Eを有効成分として含有する、脂質異常症患者の心血管イベント発症予防 (一次予防)用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター

1 )肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

[0019] 本発明の第九の態様は、少なくとも EPA—Eを有効成分として含有する、 HMG- CoA RIが投与される高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター 1)肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

の少なくとも一つ以上を合併する患者であることを特徴とする、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物である。あるいは、本発明の第九の態様は、少なくとも EPA— Eおよび Zまたは DHA—Eを有効成分として含有する、 HMG— CoA RIが投与される高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防（一次予防）用組成物であって、当該患者が、以下のリスクファクター

1)肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

本発明の効果が得られれば全脂肪酸中の EPA— E含量比および投与量は特に問わないが、 EPA— Eは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中の EP A— E含量比が 40質量％以上のものが好ましぐ 90質量％以上のものが更に好ましく、 96. 5質量％以上のものが更に好ましい。 1日投与量は EPA—Eとして、 0. 3〜6 g/日、好ましくは 0. 9〜3· 6g/日、更に好ましくは 1 · 8〜2· 7g/日が例示される。別の好ましい 1日投与量として、 0. 3〜2. 7g/日、および、 0. 3〜： 1. 8g/日が例示される。他に含有されるに好ましい脂肪酸としては DHA—Eが挙げられる。本発明の効果が得られれば EPA_EZDHA_ Eの組成比、全脂肪酸中の EPA—Eおよび DHA— E (以下、 EPA— E + DHA— E)の含量比および EPA— E + DHA— Eの投与量は特に問わないが、 EPA—E + DHA— Eは高純度のもの、例えば、全脂肪酸およびその誘導体中の EPA—E + DHA—E含量比が 40質量％以上のものが好ましぐ 80質量％以上のものが更に好ましぐ 90質量％以上のものが更に好ましい。

1日投与量は EPA— E + DHA—Eとして、 0. 3〜： !OgZ日、好ましくは 0. 5〜6g/ 日、更に好ましくは l〜4g/日が例示される。別の好ましい 1日投与量として、 0. 3〜 6g/日、 0. 3〜4g/日、および 0. 3〜： lg/日が例示される。他の長鎖飽和脂肪酸含量は少ないことが好ましぐ長鎖不飽和脂肪酸でも ω 6系、特にァラキドン酸含量は少ないことが望まれ、 2質量％未満が好ましぐ 1質量％未満が更に好ましい。

[0021] 本発明の組成物は、 ΕΡΑ—Εおよび Ζまたは DHA—Eを含有し、健常人あるいは高脂血症、糖尿病、高血圧等の危険因子を有するヒトに対して経口投与することにより心血管イベントの発症を予防する効果を有している。特に、高コレステロール血症患者で HMG_CoA RIによる治療を行なったにもかかわらず発症する心血管ィべントの予防効果を有している。また、本発明の組成物は HMG_CoA RIとの併用効果を有し、併用することでさらに心血管イベントの発症を予防することが可能である。

[0022] 本発明の組成物は、他の薬剤、例えば、アスピリン、チクロピジン、クロピドダレノレ（c lopidogrel)、プラスダレル、シロスタゾールなどの抗血小板薬；ヮルフアリン、へパリン、キシメラガトラン (ximelagatran)などの抗凝固薬；アンジォテンシン II受容体拮抗薬（カンデサルタン、口サルタン、バルサルタン等）、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、カルシウムチャネル拮抗薬 (アムロジピン、シルニジピン、等）、 _α 1遮断薬などの高血圧治療薬； αダルコシダーゼ阻害薬（ボダリボース、ァカルボース、等）、ビグアナイド系薬剤、チアゾリジンジオン系薬剤（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、等）、速効型インスリン分泌促進剤（ミチグリニド、ナテグリニド、等)などの糖尿病用薬または耐糖能異常改善薬；上述の HMG— CoA RI、フイブラート系薬剤、スクアレン合成酵素阻害剤 (TAK— 475等）、コレステロール吸収阻害剤（ェゼチミブ等）、プロブコール、陰イオン交換樹脂、ニコチン酸系薬物、植物ステロール、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウムィォゥ、パントテン酸、ポリェンホスファチジルコリンなどの抗高脂血症薬、抗動脈硬化薬、などとともに用いることができる。

[0023] 本発明の組成物は魚油あるいは魚油の濃縮物に比べ、飽和脂肪酸やァラキドン酸等の心血管イベントに対して好ましくない不純物が少なぐ栄養過多やビタミン A過剰摂取の問題もなく作用効果を発揮することが可能である。また、エステル体のため主にトリグリセリド体である魚油等に比べて酸化安定性が高ぐ通常の酸化防止剤添加により十分安定な組成物を得ることが可能である。従って、 EPA— Eを用いることで、初めて臨床上実用可能な心血管イベント発症予防用の組成物が得られた。

本明細書において、「ィコサペント酸」の語は、全—シス—5, 8, 11 , 14, 17—ィコサペント酸 (all— cis— 5, 8， 11 , 14, 17— icosapentaenoic acid)である。

本明細書において、「高コレステロール血症患者」の語は、血清 T_Cho濃度あるいは血清 LDL_Cho濃度が増加した患者である。狭義には、高コレステロール血症 (血清 T— Cho濃度が約 220mgZdl以上、更に狭義には 250mg/dl以上）あるレヽは高 LDL - Cho血症（血清 LDL - Cho濃度が 140mgZdl以上）患者を指す。本明細書において、「脂質異常症」の語は、動脈硬化性疾患予防ガイドライン 200 7年版（日本動脈硬化学会編集'発行）における診断基準に従い、高 LDLコレステロール血症、すなわち、空腹時採血による血清中 LDLコレステロール値が 140mg/d L以上、低 HDLコレステロール血症、すなわち、空腹時採血による血清中 HDLコレステロール値が 40mgZdL未満、および高トリグリセライド（トリグリセリドと同義、以下同）血症、すなわち、空腹時採血による血清中トリグリセライド値が 150mg/dL以上、の少なくとも一つに該当する状態を意味する。

本明細書におけるリスクファクターにおいて、肥満ほたは肥満症）とは、身体に脂肪が過剰に蓄積した状態を意味する。例えば、肥満度指数 (BMI) 25以上、ウェスト周囲径が男性で 85cm以上、女性で 90cm以上、等が肥満判定の基準として例示されるがこれらに限定されない。高血圧（または高血圧症）とは、大循環系の安静時動脈圧が異常に上昇した状態を意味する。例えば、本願出願時の日本高血圧学会の基準では、収縮期血圧（SBP) 140mmHg以上、または、拡張期血圧（DBP) 90mm Hg以上が高血圧と定義されるがこれに限定されない。高血圧前症とは、血圧が、正常血圧（または至適血圧）と、高血圧症の中間に位置する状態を意味し、正常高値血圧や、境界域高血圧と言う場合もある。上記基準においては、例えば、収縮期血圧（SBP) 120〜139mmHg、または、拡張期血圧（DBP) 80〜89mmHgの領域に含まれる場合が例示されるがこれに限定されなレ、。本明細書において「高血圧または高血圧前症」は、収縮期血圧（SBP) 120mmHg以上または拡張期血圧（DBP) 8 OmmHg以上、より狭義には、収縮期血圧（SBP) 135mmHg以上または拡張期血圧（DBP) 85mmHg以上、さらに狭義には、収縮期血圧（SBP) 140mmHg以上または拡張期血圧（DBP) 90mmHg以上を意味する。糖尿病とは、勝のインスリン産生細胞（ β細胞）のインスリン分泌不全ないしインスリンの標的細胞での作用不全の結果生じる糖代謝異常を意味する。例えば、本願出願時の日本糖尿病学会の基準では、 1)空腹時血糖 126mgZdL以上、 2) 75g糖負荷試験 2時間値 200mg/dL 以上、または 3)随時血糖値 200mg/dL以上のいずれか一項目を満たす場合、あるいは、ヘモグロビン Ale (HbAlc) 6. 5%以上、等が例示されるがこれらに限定されない。プレ糖尿病とは、血糖値が、正常値と糖尿病の中間に位置する状態を意味する。また、耐糖能異常とは、糖負荷試験において、血糖値が、正常値と糖尿病の中間に位置する状態を意味する。これらは、境界型糖尿病、糖尿病前症、糖尿病予備軍と言う場合もある。上記基準においては、例えば、空腹時血糖 110〜125mgZdL、 75g糖負荷試験 23寺間値 140〜199mg/dL、ヘモグロビン Ale (HbAlc) 5. 6〜6 . 4%、等が例示されるがこれらに限定されない。本明細書において「糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常」は、空腹時血糖 (FBS) 110mg/dL以上またはへモグロビン Ale (HbAlc) 5. 6%以上、より狭義には、空腹時血糖（FBS) 110mg/dL以上またはヘモグロビン Ale (HbAlc) 5. 9%以上、さらに狭義には、空腹時血糖 (FBS ) 126mg/dL以上またはヘモグロビン Ale (HbAlc) 6. 5%以上を意味する。高トリグリセリド血症は、血清トリグリセリド (TG)濃度が増加した状態を意味する。狭義には、血清 TG濃度が 150mg/dL以上を意味する。低 HDL— C血症は、血清 HDL— C 濃度が低下した状態を意味する。狭義には、血清 HDL— C濃度が 40mg/dL未満を意味する。本明細書において、「高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症」は、血清 TG濃度が 150mg/dL以上および/または血清 HDL— C濃度が 40m g/dL未満の状態を意味する。高トリグリセリド血症および低 HDL— C血症は、いずれも、脂質代謝異常の範疇に含まれる疾患概念であり、独立したリスクファクターであるが、両者が併存することにより、動脈硬化性疾患発症の危険度がより高まることが知られている。なお、本明細書においては、「高トリグリセリド血症および/または低 H DL— C血症」を一つのリスクファクターとして扱う。

本明細書において、「EPA— Eと HMG— CoA RIとの併用」の語は、 EPA— Eと HMG-CoA RIとを同時に投与する態様と、別々に投与する態様が含まれる。同時に投与される場合、配合剤とすることも 2剤とすることもできる。別々に投与される場合、 EPA— Eを HMG— CoA RIより先に投与することも後に投与することもできる。また、 EPA— Eと HMG— CoA RIの投与量および投与比率は任意に設定することができる。

本明細書において、「EPA_Eおよび/または DHA— Eと HMG_CoA RIとの併用」の語は、 EPA—Eおよび/または DHA—Eと HMG_CoA RIとを同時に投与する態様と、別々に投与する態様が含まれる。同時に投与される場合、配合剤とすることも 2剤とすることもできる。別々に投与される場合、 EPA—Eおよび/または DH A—Eを HMG_CoA RIより先に投与することも後に投与することもできる。また、 E PA—Eおよび/または DHA—Eと HMG— CoA RIの投与量および投与比率は任意に設定することができる。

[0026] 本発明の組成物は、単独投与で心血管イベントの発症予防作用を有し、特に HM G-CoA RI単独投与では予防できない心血管イベントの発症予防効果が期待される。また、 EPA— Eは、血清 T—Cho濃度および血清 TG低下作用のほ力に、ァラキドン酸カスケード阻害に基づく血小板凝集抑制作用等の HMG— CoA RIとは異なる薬理作用を有しており、 HMG-CoA RIとの併用投与で上記効果を発揮させることちでさる。

EPA— Eおよび DHA— Eは高度に不飽和であるため、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチ一ト化ヒドロキシァエソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよび α—トコフエロールを有効量含有させることが望ましい。

[0027] 製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、シロップ斉ゼリー剤の形で、経口で患者に投与される力とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。

なお、高純度 EPA— E含有軟カプセル剤であるェパデ一ル¹およびェパデ一ル3 Mは副作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、全脂肪酸中の EPA—E含量比は 96. 5質量％以上である。また、 EPA— Eを約 46質量％および DHA— Eを約 38質量％含有する軟質力プセル剤（ォマコール、 Omacor™ (ロスプロダクツ社、 Ross Products；リライアント社、 Reliant ;プロノバ社、 Pronova) )が高 TG血症治療薬等の適応で既にアメリカ、欧州等で市販されている。これらを入手して使用することもできる。

[0028] 本発明の心血管イベント発症予防用組成物の投与量および投与期間は対象となる作用を現すのに十分な量および期間とされるが、その剤形、投与方法、 1日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合は EPA—Eとして 0. 3〜6g/日、好ましくは 0. 9〜3. 6gZ日、更に好ましくは 1. 8〜2. 7g/日を 3回に分けて投与する力 S、必要に応じて全量を 1回あるいは数回に分けて投与してもよい。投与時間は食中ないし食後が好ましぐ食直後（30分以内）投与が更に好ましい。上記投与量を経口投与する場合、投与期間は 1年以上、好ましくは 2年以上、更に好ましくは 3年以上、とりわけ好ましくは 5年以上である力心血管イベントの発症の危険度が高レ、状態が続レ、てレ、る間は投与を継続することが望ましい。場合により 1日〜 3力月程度、好ましくは 1週間〜 1力月程度の休薬期間を設けることもできる。

[0029] HMG-CoA RIの投与量はその薬剤の用法'用量の範囲内が好ましいが、その種類、剤形、投与方法、 1日当たりの投与回数、症状の程度、体重、性別、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合は 0. 05〜200mg/日、好ましくは 0.：!〜 lOOmg/日を 1回または 2回に分けて投与する力 S、必要に応じて全量を数回に分けて投与してもよい。また、 EPA—Eの投与量に応じて減量することも可能である。

なお、プラバスタチンナトリウム (メバロチン ^Τλ¾£·細粒（第一三共））、シンパスタチン (リポバス™錠（萬有製薬) )、フルパスタチンナトリウム（ローコール™錠 (ノバルティスファーマおよび田辺製薬））、アトルバスタチンカルシウム水和物（リピトール™錠（ァステラス製薬およびフアイザ一製薬) )、ピタパスタチンカルシウム (リバ口™錠 (興和および第一三共） )、およびロスパスタチンカルシウム（クレストール™錠（ァストラゼネ力および塩野義製薬)）は高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、また、口バスタチン (メバコール™錠 (メルク））は高脂血症治療薬として既にアメリカで市販されており、これらを入手してそれぞれの用法に従って投与することができる。なお、好ましい一日用量は、プラバスタチンナトリウムでは 5〜60mg、好ましくは 10 〜20mg、シンパスタチンでは 2. 5〜60mg、好ましくは 5〜20mg、フルパスタチンナトリウムでは 10〜180mg、好ましくは 20〜60mg、アトルバスタチンカルシウム水和物では 5〜120mg、好ましくは 10〜40mg、ピタパスタチンカルシウムでは 0. 5〜 12mg、好ましくは l〜4mg、ロスパスタチンカルシウムでは 1. 25〜60mg、好ましく ¾2. 5〜20mg、口ノス夕チンで ^;5〜： 160mg、女子ましく ¾;10〜80mg、セリノス夕チンナトリウムでは 0. 075〜0. 9mg、好ましくは 0. 15〜0. 3mgがそれぞれ例示されるが、これらに限定されない。

実施例

[0030] 以下に、本発明組成物の効果を実施例をもって示す力本発明はこれらに限定されるものではない。

[0031] 実施例 1 (EPA— Eの多重リスク患者に対する心血管イベント発症予防作用）

試験方法

本試験は、 2005年のアメリカ心臓病学会年会において発表された高純度 EPA製剤に関する大規模臨床試験である JELIS (Japan EPA Lipid Intervention St udy)で得られた結果の一部を解析して得られたものである CFELISの概要については Medical Tribune, 2005年 11月 17曰発行、特另リ企画第 3部、 p75— 76参照）すなわち、 JELIS試験の対象患者 18， 645例（EPA—E群（9, 326例）と対照群（ 9, 319例））のうち、一次予防効果について検討した EPA—E群 7503名、対照群 7 478名、について、投与開始から 5年間の心血管イベント発症の有無を、登録時のリスクファクター、すなわち、

(1)肥満にっレ、ては、肥満度指数 (BMI) 25以上；

(2)高血圧または高血圧前症については、収縮期血圧（SBP) 140mmHg以上または拡張期血圧（DBP) 90mmHg以上；

(3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常については、空腹時血糖 (FBS) 126mg /dL以上またはヘモグロビン Ale (HbAlc) 6. 5%以上； (4)高トリグリセリド血症または低 HDL— C血症については、トリグリセリド（TG) 150 mg/dL以上または HDL—C40mg/dL未満、で規定されるリスクファクターの保有個数毎に観察し、解析した。 EPA— E群は、ェパデール (持田製薬）を、通常、成人 1回 600mgを 1日 3回毎食直後に経口投与した。ただし、血清 TGの異常を呈する場合は、その程度により 1回 900mg、 1日 3回まで増量できることとした。また、両群ともベース薬として、プラバスタチンナトリウム (メバロチン ^τκ¾£·細粒 (第一三共)）、シンパスタチン (リポバス™錠（萬有製薬））あるいはアトルバスタチンカルシウム水和物（リピトール™錠 (ァステラス製薬およびフアイザ一製薬)）等を使用し、それぞれ定められた用法'用量の範囲、すなわち、プラバスタチンナトリウムについては 1日 10〜20mg を 1回または 2回に分け、シンパスタチンについては 1日 1回 5〜20mgを、アトルバスタチンカルシウム水和物については 1日 1回 10〜40mgを、それぞれ経口投与した。

[0032]

リスクファクター保有個数毎の、観察期間 5年における心血管イベントの発症例数、発症率（％)および EPA— E群の対照群に対する心血管イベントの発症率の抑制率の集計結果を表 1に示す。心血管イベントの発症率の抑制率は { (対照群の発症率 EPA—E群の発症率) /対照群の発症率 } X 100の計算式でそれぞれ算出した。

[0033] [表 1]

表 1

リスクファクターの保有個数が増加するにつれて、心血管イベントの発症率の増加が認められた。対照群では、リスクファクター 0の発症率 1. 1%に対し、同、リスクファクタ一 4では発症率 4· 2であるのに対し、 ΕΡΑ—Ε群では、リスクファクター 0の発症率 0. 8%、同、リスクファクター 4で発症率 2. 5であった。表 1から明らかなように、リスクファクターを 1〜4個保有する各群のすべてにおいて、 ΕΡΑ— Ε投与群の心血管ィベント発症率が低ぐ対照群に対し、心血管イベントが 5〜40%抑制された。すなわち、 ΕΡΑ—Ε投与による、リスクファクターを有する高コレステロール血症患者の心血管イベントの発症予防効果が確認された。

また、上記試験結果から、リスクファクターの保有個数が 2個以上の男性患者について、観察期間 5年における心血管イベントの発症例数、発症率（％)および ΕΡΑ_ Ε群の対照群に対する心血管イベントの発症率の抑制率の集計結果を表 2に示す（算出方法は上記に同じ)。

[表 2] 表 2

また、心血管イベントの発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフを図 1に示す。

[0036] 表 2および図 1から明らかなように、リスクファクターの保有個数が 2個以上の男性患者において、 ΕΡΑ— Εは心血管イベントの発症を顕著に抑制した。特に、投与開始から 2年経過以降において、心血管イベント発症率の減少が著しいことが確認された。試験終了時点での、対照群と比較した心血管イベント発症抑制率は 56% (群間のばらつきを補正した後の値は 55%；図 1中に記載）であった。

[0037] 同様に、上記試験結果から、トリグリセリド (TG) 150mg/dL以上および HDL— C 40mg/dL未満をリスクファクターとして共に保有する患者について、観察期間 5年における心血管イベントの発症例数、発症率（％)および EPA— E群の対照群に対する心血管イベントの発症率の抑制率の集計結果を表 3に示す (算出方法は上記に同じ)。

[0038] [表 3] 表 3

また、心血管イベントの発症率を縦軸に、試験開始後の時間経過を横軸にとり作成したグラフを図 2に示す。

[0039] 表 3および図 2から明らかなように、トリグリセリド（TG) 150mg/dL以上および HD L_C40mgZdL未満をリスクファクターとして共に保有する患者において、 EPA— Eは心血管イベントの発症を顕著に抑制した。特に、投与開始から 2年経過以降において、心血管イベント発症率の減少が著しいことが確認された。試験終了時点での、対照群と比較した心血管イベント発症抑制率は 48% (群間のばらつきを補正した後の値は 53% ;図 2中に記載）であった。このことは、 EPA—Eを有効成分として含有する組成物は、血清 TG/HDL— C比が 3. 75以上の患者における心血管イベント発症を有効に抑制することを示唆している。なお、対照群で発症したイベントが致死性心筋梗塞、非致死性心筋梗塞、狭心症の新たな発症および心血管再建術であったのに対し、 EPA— E群のそれは非致死性心筋梗塞および狭心症の新たな発症のいずれかであり、 EPA— E群において致死性のイベントの発症は認められなかった。また、トリグリセリド 150mg/dL以上をリスクファクターとして保有する患者群においては、 EPA— E群は対照群に比し心血管イベントの発症を 15。/₀抑制し、 HDL-C4 Omg/dL未満をリスクファクターとして保有する患者群においては、 EPA— E群は対照群に比し L、血管イベントの発症を 35%抑制した（いずれも未補正値)。

以上より、リスクファクターを有する高コレステロール血症患者において EPA— E投与による著明な心血管イベント発症予防効果が確認された。

Claims

請求の範囲

[1] ィコサペント酸ェチルエステルを有効成分として含有する、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物であって、当該患者が、

1)肥満、

2)高血圧または高血圧前症、

3)糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常、および、

4)高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症、

力なる群のリスクファクターの少なくとも一つを合併する患者であることを特徴とする

、高コレステロール血症患者の心血管イベント発症予防用組成物。

[2] 前記高コレステロール血症患者力前記リスクファクターの二つ以上を合併する患者であることを特徴とする、請求項 1記載の組成物。

[3] 肥満が、肥満度指数 (BMI) 25以上；高血圧または高血圧前症が、収縮期血圧お

BP) 140mmHg以上または拡張期血圧（DBP) 90mmHg以上；糖尿病、プレ糖尿病または耐糖能異常力空腹時血糖 (FBS) 126mg/dL以上またはヘモグロビン A lc (HbAlc) 6. 5%以上；高トリグリセリド血症および/または低 HDL— C血症力トリグリセリド（TG) 150mg/dL以上および/または HDL— C40mg/dL未満、で規定される、請求項 1または 2記載の組成物。

[4] 全脂肪酸およびその誘導体中のィコサペント酸ェチルエステル含量比が 96. 5質量％以上である請求項 1ないし 3のいずれかに記載の組成物。

[5] ィコサペント酸ェチルエステル 1. 8gZ日〜 2. 7gZ日で経口投与することを特徴とする請求項 1なレ、し 4のレ、ずれかに記載の組成物。

[6] 3—ヒドロキシ _ 3—メチルダノレタリルコェンザィム A還元酵素阻害剤と併用することを特徴とする請求項 1なレ、し 5のレ、ずれかに記載の組成物。

[7] 前記高コレステロール血症患者が男性であることを特徴とする、請求項 1ないし 6のいずれかに記載の組成物。

[8] 前記高コレステロール血症患者力高トリグリセリド血症および低 HDL— C血症を合併する患者であることを特徴とする、請求項 1ないし 7のいずれかに記載の組成物