WO2007142253A1 - ２－シアノピロリジン誘導体 - Google Patents

２－シアノピロリジン誘導体 Download PDF

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WO2007142253A1
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Yuichi Koga
Saburo Kawanami
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-cyanpyrrolidine derivative having an excellent inhibitory action on dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), a method for producing the same, a use thereof, and a pharmaceutical composition containing the 2-cyanopyrolidine derivative. It relates to things.
  • DPPIV Dipeptidyl peptidase IV specifically hydrolyzes a dipeptide of Xaa-Pro or Xaa-Ala (Xaa can be any amino acid) from the N-terminus of the polypeptide chain It is a kind of serine protease.
  • Non-Patent Documents 1 to 4 There are various reports on the role of DPPIV (also referred to as CD26) in vivo and the relationship with diseases (Non-Patent Documents 1 to 4).
  • GLP-1 (glucagon-like peptide 1) is a peptide hormone that has a function of increasing insulin secretion mainly in a glucose-dependent manner, and is secreted mainly after lower small intestinal phagocytosis and acts in the spleen. There are also reports suggesting that GLP-1 has an antifeedant effect. DPPIV hydrolyzes and inactivates GLP-1 to produce a peptide that acts as an antagonist of GLP-1.
  • a substance that inhibits the enzyme activity of DPPIV enhances the insulin secretion response to oral glucose load by enhancing the action of endogenous GLP-1 through its inhibitory action. Improve impaired glucose tolerance).
  • DPPIV inhibitors are considered useful for the prevention and treatment of diabetes (particularly type 2 diabetes).
  • Other diseases induced or exacerbated by impaired glucose tolerance hyperglycemia (e.g., postprandial hyperglycemia), hyperinsulinemia, diabetic complications (e.g., renal disorder, neuropathy), abnormal lipid metabolism, Prevention of obesity, etc.] 'An effect in treatment is expected.
  • DPPIV (CD26) present on the surface of T cells, etc. Expression is induced by cell activation and plays an important role in T cell activation and proliferation. It is known that when this DPPIV (CD26) is blocked with an antibody or an inhibitor, the activity of T cells is suppressed. He is also interested in the relationship between this enzyme and the pathology in disorders of collagen metabolism and immune disorders. For example, DPPIV (CD26) positive rate of peripheral blood T cells is increased in rheumatic patients, and high DPPIV activity is detected in urine of nephritic patients. In addition, DPPIV (CD26) is thought to play an important role in the entry of HIV into lymph cells.
  • substances that inhibit DPPIV can be used for autoimmune diseases (eg, arthritis, rheumatoid arthritis), osteoporosis, acquired immune deficiency syndrome (AIDS), and rejection of transplanted organ tissues. Even a prophylactic or therapeutic effect is expected.
  • Patent Documents 7 to: LO describes N- (substituted glycyl) -2 cyanopyrrolidine derivatives having a bicyclooctane structure.
  • Non-Patent Document 1 Hoist et al., Diabetes, 47th, 1663-1670, 1998
  • Non-Patent Document 2 Augustyns et al., Current Medicinal Chemistry, Vol. 6, pp. 311-327, 19
  • Non-Patent Document 3 Meester et al., Immunol. Today, 20th, 367-375, 1999
  • Non-patent Document 4 Fleicher et al., Immunol. Today, 15th, 180-184, 1994
  • Patent Document 1 US6,011,155
  • Patent Document 2 WO 1998/19998
  • Patent Document 3 WO2000 / 34241
  • Patent Document 4 WO2001 / 96295
  • Patent Document 5 WO2002 / 30890
  • Patent Document 6 WO2002 / 30891
  • Patent Document 7 WO2005 / 075421
  • Patent Document 8 WO2005 / 077900
  • Patent Document 9 WO2005 / 082847 Disclosure of the invention
  • the present invention provides a novel compound having an excellent inhibitory action on dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), a method for producing the same, a use thereof, and a pharmaceutical composition containing the compound. .
  • DPPIV dipeptidyl peptidase IV
  • the present inventors have found a novel 2-cyanpyrrolidine derivative having an excellent inhibitory action on DPPIV, and have completed the present invention. That is, the present invention relates to the general formula [I]:
  • the present invention also relates to a method for producing a 2-cyanopyrrolidine derivative represented by the above general formula [I] (hereinafter referred to as compound [I]) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a therapeutic or prophylactic method comprising administering to a patient an effective amount of the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to the use of the compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament.
  • the present invention also relates to the use of the aforementioned compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting the activity of DPPIV.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an excellent inhibitor against DPPIV. Has harmful effects.
  • the pharmaceutical composition containing the target compound of the present invention as an active ingredient is useful as an active ingredient in a medicament for treating or preventing a disease or symptom (such as diabetes) that is expected to be improved by inhibiting DPPIV.
  • examples of the lower alkyl group, the lower alkylsulfonyl group, and the lower alkoxy group include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms (C), Charcoal
  • examples of the lower alkanoyl group include those having 2 to 7 carbon atoms (C).
  • Examples include those having 2 to 5 carbon atoms (C).
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • a preferred example of the “optionally substituted piperazine-1-yl” represented by R is “substituent substituted at the 4-position nitrogen atom”.
  • piperazin 1 yl is “substituent substituted at the 4-position nitrogen atom”.
  • Substituted with lower alkoxy may be lower alkoxy carbo
  • a preferred compound group includes compounds wherein R is morpholino.
  • Specific examples of the compound of the present invention include free forms of each compound shown in the examples and the pharmacologically acceptable salts thereof shown in the Examples of the specification.
  • the compound of the present invention may be in a free form or a pharmacologically acceptable salt form! ⁇ .
  • Pharmacological Examples of acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, kenate, and methanesulfonic acid. Examples include salts, organic acid salts such as benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and maleate.
  • the compound of the present invention includes an internal salt or an adduct thereof, a solvate or a hydrate thereof, and the like.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory action on the enzyme activity of DPPIV. Its action is also highly selective for DPPIV.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes various serine proteases other than DPPIV (for example, plasmin, thrombin, prolyl endopeptidase, trypsin, dipeptidyl peptidase II). Compared with the inhibition against dipeptidyl peptidase 8 etc.), it shows a strong selective inhibitory activity especially against DPPIV.
  • various serine proteases other than DPPIV for example, plasmin, thrombin, prolyl endopeptidase, trypsin, dipeptidyl peptidase II.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits excellent sustained action when administered in vivo.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has various pharmacological effects through its DPPIV inhibition action, such as improving the insulin secretion response to oral glucose load. Demonstrate.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing this as an active ingredient can be used for the inhibition of DPPIV.
  • the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition can be used for the treatment or prevention of diseases or symptoms that are expected to be improved by inhibiting DPPIV.
  • diabetes eg. type 1 diabetes, type 2 diabetes
  • hyperglycemia eg, postprandial hyperglycemia
  • hyperinsulinemia e.g., diabetic complications (eg, Nephropathy, neuropathy, etc.)
  • diabetes e.g. type 1 diabetes, type 2 diabetes
  • hyperglycemia e.g, postprandial hyperglycemia
  • hyperinsulinemia e.g., diabetic complications
  • diabetic complications eg, Nephropathy, neuropathy, etc.
  • obesity overeating
  • lipid metabolism abnormalities e.g. hyperlipidemia such as hypertriglyceridemia
  • autoimmune diseases e.g. arthritis, rheumatoid arthritis, etc.
  • osteoporosis e.g. arthritis, rheumatoid arthritis, etc.
  • osteoporosis e.g. arthritis, rheumatoid arthritis, etc.
  • osteoporosis e.g. arthritis, rheum
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing this as an active ingredient is particularly for the treatment or prevention of diabetes (especially type 2 diabetes). Useful.
  • a therapeutic or prophylactic method in which an effective amount of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to a patient or the like is also applied to the above purpose and is included in the present invention.
  • the use of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament is also applied to the above purpose and is included in the present invention.
  • DPPIV inhibitory action of the compound of the present invention and the pharmacological effects are known methods or equivalent methods (WO98 / 19998; WO00 / 34241; H. lst et al., Diabetes, 47, 1663-1670, 1998; Augustyns et al., Current Medicinal Chemistry, 6, 311-327, 1999; Meester et al., Immunol. ⁇ , 367-375, 1999; Fleicher et al., Immunol. Today, ⁇ 15, 180-184, 1994).
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as an active ingredient for a pharmaceutical use, it is used together with an inert carrier according to the administration method, and a conventional pharmaceutical preparation (tablet) , Granules, capsules, powders, solutions, suspensions, emulsions, injections, drops, etc.).
  • a conventional pharmaceutical preparation tablettes, Granules, capsules, powders, solutions, suspensions, emulsions, injections, drops, etc.
  • strong carriers include binders (eg, gum arabic, gelatin, sorbit, polybulurpyrrolidone, etc.), excipients (lactose, sugar, corn starch, sorbit, etc.), lubricants that are acceptable in general medicine.
  • disintegrants potato starch, etc.
  • an injection or infusion it can be formulated using distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, or the like.
  • the method of administration when the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used for pharmaceutical use is not particularly limited, and a general oral or parenteral method (intravenous) Intramuscular, subcutaneous, transdermal, nasal, other transmucosal, enteral, etc.) can be applied.
  • the dose is expressed according to the potency characteristics of the compound as the active ingredient. May be appropriately set within the range of the effective amount sufficient for the above.
  • the dose varies depending on the method of administration and the age, weight and condition of the administration subject (patient, etc.), but a general dose, for example, an appropriate dose within the range of 0.001 to 300 mgZkg per day. Set to quantity.
  • examples of DPPIV include DPPIV of human or non-human warm-blooded animals.
  • the target of application of the medicine, the pharmaceutical composition, and the treatment or prevention method includes humans or warm-blooded animals other than humans (particularly preferably humans).
  • the target compound [I] of the present invention can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • the desired compound [I] can be produced by reacting with the compound represented by the formula (1) or a salt thereof to produce a pharmacologically acceptable salt if desired.
  • an inorganic acid salt such as hydrochloride or sulfate
  • an organic acid salt such as methanesulfonate or p-toluenesulfonate
  • a conventional reactive residue such as a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group, and an arylsulfonyloxy group can be preferably used. Atoms are preferred.
  • reaction of compound [2] with compound [3] or a salt thereof can be carried out in the presence or absence of a deoxidizer, in a suitable solvent or without solvent.
  • Examples of the deoxidizer include inorganic bases (eg, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metals such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metals such as sodium methoxide).
  • inorganic bases eg, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metals such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metals such as sodium methoxide.
  • organic bases eg, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylamine, dimethyl
  • Aminopyridine etc. can be preferably used.
  • This reaction suitably proceeds at 0 to 120 ° C, particularly at room temperature to 80 ° C.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction.
  • acetonitrile, ethanol, isopropyl alcohol, propyl alcohol, acetone, N, N-dimethylacetamide, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, ether, Dioxane, ethyl acetate, toluene, methylene chloride, dichloroethane, chloroform, or a mixed solvent thereof can be appropriately used.
  • the target compound [I] produced by the above production method is further converted into another target compound [I] by the method described in the examples and the Z or known methods or combinations thereof described later in the specification. can do.
  • the starting compound in the above method can be produced by a known method and a method described in Z or a reference example described later in the specification or a combination thereof.
  • the raw material compound [2] is described in Villhauer et al. (Villhauer et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 46, pp. 2774-2789), International Patent Publication W098Zl9998, W
  • the compound [3a] which is R force morpholino can be produced as follows.
  • Q 1 represents an amino group-protecting group.
  • a force capable of suitably using a conventional reactive residue such as a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group, an arylsulfo-loxy group, etc.
  • a rogen atom is preferred.
  • the salts of the compounds [11], [13] and [3a] include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride and sulfate, or organic acids such as methanesulfonate and p-toluenesulfonate. Salt can be used.
  • reaction of the compound [11] or a salt thereof and the compound [12a] can be carried out in a suitable solvent or without a solvent in the presence or absence of a deoxidizer.
  • Examples of the deoxidizer include inorganic bases (for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metals such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium hydroxide, water Hydroxyl-alkali metal such as potassium carbonate, etc.) or organic base (for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, dimethylamine, dimethylaminopyridine, etc.) are preferably used. be able to.
  • inorganic bases for example, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metals such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium hydroxide, water Hydroxyl-alkali metal such as potassium carbonate, etc.
  • organic base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine,
  • This reaction suitably proceeds at 0 to 120 ° C, particularly at room temperature to 80 ° C.
  • the solvent may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • Removal of the amino group protecting group (Q 1 ) of compound [13] or a salt thereof can be carried out by a conventional method.
  • a conventional method for example, an acid using trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or the like in a suitable solvent or without solvent.
  • the treatment can be carried out by treatment with a thiol alkali metal salt or the like, or catalytic reduction.
  • compound [3b] which is piperazine 1-yl optionally substituted at the 4-position nitrogen atom in R force among compound [3] can be produced as follows.
  • Q 1 represents an amino group-protecting group.
  • R 1 represents a piperazine 1yl which may be substituted at the 4-position nitrogen atom.
  • amino protecting group represented by Q 2 is preferable to use those which differ from the Q 1,.
  • the amino-protecting group represented by Q 2 includes a conventional amino-protecting group such as 2-trobenzenesulfol group, t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, etc. Can also be suitably used.
  • a force capable of suitably using a conventional reactive residue such as a halogen atom, a lower alkyl sulfo-oxy group, an aryl sulfo-oxy group, etc.
  • a no and a rogen atom are preferred.
  • Examples of the salts of the compounds [14], [15] and [3b] include inorganic acid salts such as hydrochloride and sulfate, or organic acid salts such as methanesulfonate and p-toluenesulfonate. Etc. can be used.
  • reaction of compound [11] or a salt thereof and compound [12b] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [11] or a salt thereof and compound [12a].
  • the compound [I] of the present invention or the starting material compound produced as described above is isolated and purified as it is or as a salt thereof.
  • the salt can be produced by subjecting it to a commonly used salt formation treatment. Isolation and purification can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • optical isomers such as racemates, optically active isomers, diastereomers and the like may exist alone or as a mixture.
  • Stereosterically pure isomers can be derived by using stereosterically pure raw materials or by separating optical isomers by a general racemic resolution method. .
  • the mixture of diastereomers can be separated by a conventional method such as fractional crystallization or chromatography.
  • Table 1 and the reference example table at the end show chemical structural formulas and physical property values of the compounds of the examples and reference examples.
  • MS'APCI (mZz) represents a mass spectrometry value.
  • rphj represents a phenyl group
  • Ns represents a 2-trobenzenesulfol group.
  • the black mouth form solution was extracted with a 5% aqueous citrate solution adjusted to pH 4.5 with potassium carbonate, and the aqueous layer was washed three times with black mouth form. Potassium carbonate was added to the aqueous layer to adjust to PH 8.5, and the mixture was extracted 3 times with black mouth form. The resulting residue was triturated in jetyl ether and collected by filtration to give 166 mg of (S) 2 cyanone 1 [2— (4 morpholine-4-ylbicyclo [2.2.2] otato 1 ylamino) acetyl] pyrrolidine. Obtained as a crystalline powder.
  • the buffer solution 1501 and the sample solution 251 were added to an enzyme solution 25 ⁇ 1 containing human serum 25 ⁇ 1 or recombinant human DPPIV (0.89 ⁇ g / mL), and incubated at 37 ° C. for 10 minutes. After that, 50 ⁇ l of glycyl-L proline p-trore-lidotosylate [Gly-Pro-pNA'Tos manufactured by Peptide Research Institute] solution was added as a substrate (final substrate concentration: 0.234 mM) to initiate the reaction. The reaction was carried out by incubating at 37 ° C for 20 minutes, and during that time, the change in absorbance at 405 nm was monitored to measure DPPIV activity. 50% inhibitory concentration (IC) as DPPIV inhibitory activity
  • the reaction mixture is allowed to cool to room temperature, water is added to the reaction mixture, and the organic layer is washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, 2 mol ZL hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Left.
  • the obtained residue was dissolved in 10 mL of methanol, and after adding an ImolZL sodium hydroxide aqueous solution, the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 2 hours.
  • reaction solution is allowed to cool to room temperature, methanol is distilled off under reduced pressure, the aqueous layer is washed 4 times with jetyl ether, the aqueous layer is acidified with concentrated hydrochloric acid under ice cooling, and the precipitated solid is collected by filtration and washed with water.
  • 4.15 g of 4 monobenzyloxycarbonylaminobicyclo [2.2.2] octane 1 carboxylic acid was obtained as a colorless powder.
  • reaction mixture was allowed to cool to room temperature, washed 3 times with jetyl ether, the aqueous layer was basified with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide and extracted with black mouth form.
  • the extract is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure (4 aminobicyclo [2. 2. 2] otato 1 yl) rubamic acid benzyl ester (table below, reference example 1. 0 1) 2.12 g was obtained as a pale yellow oil.
  • reaction solution was allowed to cool to room temperature, and ethyl acetate and water were added to the reaction solution and stirred to dissolve insolubles. After separation of the aqueous layer, the organic layer was washed 5 times with water and once with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (solvent: 0 ⁇ 5% chloroform methanol) and the resulting solid was triturated in jetyl ether to give ⁇ 4 [4-— (2-trobenzene Sulfo-l) piperazine-1-yl] bicyclo [2. 2. 2] otato 1-yl ⁇ rubamic acid benzyl ester 2.77 g was obtained as a crystalline powder.
  • the aqueous layer was basified with 2 mol ZL sodium hydroxide aqueous solution and extracted three times with black mouth form. The combined extracts were washed with saturated brine and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was diluted again with black mouth form, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • a novel 2-cyanopyrrolidine derivative having an excellent inhibitory action on dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), a method for producing the same, a use thereof, and a medicament containing the 2-cyanopyrrolidine derivative A composition or the like can be obtained.
  • the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory action on DPPIV.
  • a pharmaceutical composition containing the target compound of the present invention as an active ingredient is DPPIV. It is useful as an active ingredient in medicines for the treatment or prevention of diseases or symptoms (such as diabetes) that are expected to improve due to inhibition of the drug.

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Abstract

　本発明は、下記一般式〔Ｉ〕で示される２－シアノピロリジン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩、その製造方法、前記化合物を有効成分として含有する医薬組成物、並びに、ＤＰＰＩＶの活性を阻害するための前記化合物の使用等に関する。 〔式中、Ｒは、 （１）モルホリノ又は （２）置換されていてもよいピペラジン－１－イルを表す。〕

Description

明 細 書
2_シァノピロリジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (DPPIV)に対する優れた阻害作用を有 する新規な 2—シァノピロリジン誘導体、その製造方法、その使用及び 2—シァノピロ リジン誘導体を含有する医薬組成物などに関する。
背景技術
[0002] ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (DPPIV)は、ポリペプチド鎖の N末端から Xaa— Pr o又は Xaa— Ala (Xaaはいかなるアミノ酸であってもよい）のジペプチドを特異的に加 水分解するセリンプロテアーゼの 1種である。
[0003] DPPIV (CD26とも称される）の生体内での役割、疾患との関係について、種々の 報告がある (非特許文献 1〜4)。
[0004] GLP- 1 (グルカゴン様ペプチド 1)は、主にグルコース依存的にインスリン分泌を増 幅する働きを有するペプチドホルモンであり、主として小腸下部力 食後に分泌され 脾臓で作用する。また、 GLP— 1が摂食抑制作用を有することを示唆する報告もある 。 DPPIVは、この GLP— 1をカ卩水分解し、不活性化するとともに、 GLP— 1のアンタ ゴニストとして作用するペプチドを生じさせる。
[0005] DPPIVの酵素活性を阻害する物質は、その阻害作用を介して内在性 GLP— 1の 作用を高めることにより、経口グルコース負荷に対するインスリン分泌応答を高め、損 なわれた而ォ糖能 (impaired glucose tolerance)を改善する。
[0006] このため、 DPPIV阻害薬は、糖尿病（特に 2型糖尿病）等の予防'治療に有用であ ると考えられている。また、損なわれた耐糖能によって誘発もしくは増悪されるその他 の疾患〔過血糖 (例えば、食後の過血糖)、高インスリン血症、糖尿病合併症 (例えば 、腎障害、神経障害)、脂質代謝異常、肥満等〕の予防 '治療における効果が期待さ れている。さらに、 GLP— 1の摂食抑制作用を増強することにより改善が見込まれる 疾患 (過食、肥満等)の予防，治療における効果も期待される。
[0007] また、 T細胞表面などに存在する DPPIV (CD26)は、免疫系細胞においては T細 胞の活性化にともなって発現が誘導され、 T細胞の活性化と増殖に重要な役割をは たしている。この DPPIV(CD26)を抗体や阻害物質によってブロックすると T細胞の 活性ィ匕が抑制されることが知られている。また、コラーゲン代謝異常や免疫異常疾患 において本酵素と病態との関連性に興味力 Sもたれている。たとえば、リウマチ患者に おいては末梢血 T細胞の DPPIV(CD26)陽性率が上昇しており、腎炎患者尿中に は高い DPPIV活性が検出されている。さらに、 DPPIV(CD26)は、 HIVのリンパ細 胞への進入にも重要な役割を担うと考えられている。
[0008] このため、 DPPIV(CD26)を阻害する物質は、自己免疫疾患 (例えば、関節炎、 慢性関節リウマチ)、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群 (AIDS)、移植臓器'組織の 拒絶反応などに対しても予防または治療効果が期待されている。
[0009] 一方、 DPPIV阻害作用を有する 2 シァノピロリジン誘導体として、特許文献 1〜6 等には、 N— (置換グリシル）—2—シァノピロリジン誘導体が記載されている。
[0010] また、特許文献 7〜： LOには、ビシクロオクタン構造を有する N— (置換グリシル） - 2 シァノピロリジン誘導体が記載されて 、る。
非特許文献 1 : Hoistら、 Diabetes,第 47卷、第 1663-1670頁、 1998年
非特許文献 2 :Augustynsら、 Current Medicinal Chemistry,第 6卷、第 311- 327頁、 19
99年
非特許文献 3 :Meesterら、 Immunol. Today,第 20卷、第 367- 375頁、 1999年 非特許文献 4: Fleicherら、 Immunol. Today,第 15卷、第 180- 184頁、 1994年 特許文献 1 : US6,011,155
特許文献 2： WO 1998/ 19998
特許文献 3： WO2000/34241
特許文献 4:WO2001/96295
特許文献 5： WO2002/30890
特許文献 6 :WO2002/30891
特許文献 7： WO2005/075421
特許文献 8： WO2005/077900
特許文献 9： WO2005/082847 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明は、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (DPPIV)に対する優れた阻害作用を有 する新規化合物、その製造方法、その使用、及び前記化合物を含有する医薬組成 物等を提供するものである。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者等は、 DPPIVに対する優れた阻害作用を有する新規な 2—シァノピロリ ジン誘導体を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、一般式〔I〕：
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Rは、
(1)モルホリノ又は
(2)置換されて!、てもよ 、ピペラジン一 1—ィルを表す。〕
で示される 2—シァノピロリジン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
[0013] 本発明はまた、前記一般式〔I〕で示される 2—シァノピロリジン誘導体 (以下、化合 物〔I〕と称する)又はその薬理的に許容しうる塩の製造方法に関する。
[0014] 本発明はまた、前記化合物〔I〕又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含 有する医薬組成物に関する。
[0015] 本発明はまた、前記化合物〔I〕又はその薬理的に許容しうる塩の有効量を患者に 投与することからなる治療又は予防方法に関する。また、前記化合物〔I〕又はその薬 理的に許容しうる塩の、医薬の製造のための使用に関する。
[0016] 本発明はまた、 DPPIVの活性を阻害するための前記化合物〔I〕又はその薬理的に 許容しうる塩の使用に関する。
発明の効果
[0017] 本発明の化合物〔I〕又はその薬理的に許容し得る塩は、 DPPIVに対する優れた阻 害作用を有する。本発明の目的化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、 D PPIVの阻害により改善が見込まれる疾患もしくは症状 (糖尿病など）の治療又は予 防のための医薬における有効成分として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 本発明にお!/、て、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ基 としては、炭素数 1〜6 (C )の直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭
1-6
素数 1〜4 (C )のものが挙げられる。
1-4
[0019] また、低級アルカノィル基としては、炭素数 2〜7 (C )のものが挙げられ、とりわけ
2-7
炭素数 2〜5 (C )のものが挙げられる。
2-5
[0020] ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げ られる。
[0021] 本発明の化合物 [I]において、 Rで表される「置換されていてもよいピぺラジン— 1 ィル」の好適な例としては、「4位窒素原子にぉ 、て置換されて 、てもよ 、ピペラジ ン 1 ィル」が挙げられる。
[0022] 「4位窒素原子にお!、て置換されて!、てもよ!/、ピペラジン 1 ィル」における置換 基としては、例えば、
低級アルカノィル；
低級アルキルスルホ-ル；
低級アルコキシで置換されて 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル；及び
ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、ベンゾィル；
等が挙げられる。
[0023] 本発明の化合物〔I〕のうち、好ましい化合物群としては、 Rがモルホリノである化合 物が挙げられる。
[0024] あるいはまた、 R力 4位窒素原子において置換されていてもよいピぺラジン 1 ィルである化合物群が挙げられる。
[0025] また、本発明の化合物として、具体的には、例えば、明細書後記実施例に示された 各化合物のフリー体又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
[0026] 本発明の化合物は、遊離の形でも、薬理的に許容し得る塩の形でもよ！ヽ。薬理的 に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸 塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸 塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の如き有機 酸塩等が挙げられる。
[0027] 本発明の化合物は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等 を 、ずれも含むものである。
[0028] 本発明の化合物〔I〕又はその薬理的に許容しうる塩は、 DPPIVの酵素活性に対す る優れた阻害作用を有する。またその作用は、 DPPIVに対して高い選択性を示す。
[0029] すなわち、本発明の化合物〔I〕又はその薬理的に許容し得る塩は、 DPPIV以外の 種々のセリンプロテアーゼ（例えば、プラスミン、トロンビン、プロリルエンドべプチダー ゼ、トリプシン、ジぺプチジルぺプチダーゼ II、ジぺプチジルぺプチダーゼ 8等）に対 する阻害と比較して、特に、 DPPIVに対して選択的な強い阻害活性を示す。
[0030] また、本発明の化合物〔I〕又はその薬理的に許容しうる塩は、生体内に投与した時 、優れた作用持続性を示す。
[0031] また、本発明の化合物〔I〕又はその薬理的に許容しうる塩は、その DPPIV阻害作 用を介して、例えば、経口グルコース負荷に対するインスリン分泌応答を改善するな ど、種々の薬効を発揮する。
[0032] 従って、本発明の化合物〔I〕又はその薬理的に許容しうる塩、又はこれを有効成分 として含有する医薬組成物は、 DPPIVの阻害のために使用できる。また、該化合物 もしくはその薬理的に許容し得る塩または該医薬組成物は、 DPPIVの阻害によって 改善が見込まれる疾患や症状の治療又は予防のために使用できる。
[0033] 力かる疾患や症状としては、例えば、糖尿病（例えば、 1型糖尿病、 2型糖尿病等） 、過血糖 (例えば、食後の過血糖等）、高インスリン血症、糖尿病合併症 (例えば、腎 障害、神経障害等)、肥満、過食、脂質代謝異常 (例えば、高トリグリセリド血症等の 高脂血症等)、自己免疫疾患 (例えば、関節炎、慢性関節リウマチ等)、骨粗鬆症、 後天性免疫不全症候群 (AIDS)、移植臓器，組織の拒絶反応等が挙げられる。
[0034] 本発明の化合物〔I〕又はその薬理的に許容しうる塩、又はこれを有効成分として含 有する医薬組成物は、とりわけ、糖尿病（特に 2型糖尿病）の治療又は予防のために 有用である。
[0035] 本発明の化合物〔I〕又はその薬理的に許容しうる塩の有効量を患者等に投与する 治療又は予防方法も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。また、本発明の化 合物〔I〕又はその薬理的に許容しうる塩の、医薬の製造のための使用も、前記目的 に適用され、本発明に含まれる。
[0036] 本発明の化合物の DPPIV阻害作用およびそれに基づく薬効 (抗血糖効果、ダル コース負荷に対するインスリン分泌応答改善効果など）は、既知方法もしくはそれらと 同等の方法 (WO98/19998 ;WO00/34241 ; H。lstら、 Diabetes,第 47卷、第 166 3- 1670頁、 1998年； Augustynsら、 Current Medicinal Chemistry,第 6卷、第 311-327 頁、 1999年； Meesterら、 Immunol. Todayゝ第 20卷、第 367- 375頁、 1999年； Fleicherら 、 Immunol. Today,第 15卷、第 180- 184頁、 1994年）により確認できる。
[0037] また、本発明の化合物の DPPIV阻害作用の in vivoでの作用持続についても、既 知方法（Pedersonら、 Diabetes, 1998年、第 47卷、第 1253-1258頁などに記載の方法） により、確認することができる。
[0038] 本発明の化合物 [I]又はその薬理的に許容しうる塩を、有効成分として医薬用途に 使用する場合、投与方法に応じた不活性な担体とともに用い、慣用の医薬製剤 (錠 剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、注射剤、点滴剤等)として製剤 化して用いることができる。力かる担体としては、例えば、一般的な医薬において許 容される結合剤 (アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビュルピロリドン等）、賦形剤 (乳糖、砂糖、コーンスターチ、ソルビット等）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム、タ ルク、ポリエチレングリコール等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）などが挙げられる。 注射剤や点滴剤とする場合は、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液など を用いて製剤化することができる。
[0039] 本発明の化合物 [I]又はその薬理的に許容しうる塩を、医薬用途に使用する場合 の投与方法は、特に限定されず、一般的な経口もしくは非経口的な方法 (静脈内、 筋肉内、皮下、経皮、経鼻、その他経粘膜、経腸など)を適用することができる。
[0040] 本発明の化合物 [I]又はその薬理的に許容し得る塩を、医薬用途に使用する場合 の投与量は、有効成分とする化合物のポテンシーゃ特性に応じ、薬効を発現するの に十分な有効量の範囲で、適宜設定すればよい。投与量は、投与方法、投与対象（ 患者等)の年令、体重、状態によっても異なるが、一般的な投与量、例えば 1日当た り、通常、 0. 001〜300mgZkgの範囲で適切な量に設定される。
[0041] 本発明にお!/、て、 DPPIVとしては、ヒト又はヒト以外の温血動物の DPPIVが挙げら れる。本発明において、医薬、医薬組成物、並びに治療又は予防方法の適用対象と しては、ヒト又はヒト以外の温血動物（とりわけ好適にはヒト）が挙げられる。
[0042] 本発明の目的化合物 [I]は、下記の方法により製造することができるが、これに限定 されるものではない。
Figure imgf000008_0001
[0044] 一般式〔2〕
(式中、 Z1は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 )
で示される化合物を、一般式〔3〕
(式中、記号は前記と同一意味を有する。 )
で示される化合物またはその塩と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し 得る塩とすること〖こより目的ィ匕合物 [I]を製造することができる。
[0045] 化合物〔3〕の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の如き無機酸塩、あるいは、メタ ンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩の如き有機酸塩等が使用できる。
[0046] Z1で表される反応性残基としては、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルォキシ 基、ァリールスルホニルォキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いることができる 力 とりわけハロゲン原子が好ましい。
[0047] 化合物〔2〕と化合物〔3〕又はその塩との反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下、 適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。
[0048] 脱酸剤としては、無機塩基 (例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムメトキシドなどのアル カリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどの水酸ィ匕アルカリ金属、 等)又は有機塩基 (例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチ ルモルホリン、ピリジン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン等）を好適に用いる ことができる。
[0049] 本反応は、 0〜120°C、とりわけ室温〜 80°Cで好適に進行する。
[0050] 溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよぐ例えばァセトニトリル 、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、アセトン、 N, N—ジメチ ルァセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エー テル、ジォキサン、酢酸ェチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロェタン、クロ口ホルム 又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
[0051] 前記製造方法により製造される目的化合物〔I〕は、さらに、明細書後記実施例に記 載の方法及び Zまたは既知方法又はそれらの組合せによって、別の目的化合物〔I〕 に構造変換することができる。
[0052] また、前記方法における原料化合物は、既知方法及び Zまたは明細書後記参考 例に記載の方法、又はそれらの組合せによって製造できる。
[0053] 例えば、原料化合物〔2〕は、 Villhauerらの文献（Villhauerら、 Journal of Medicinal C hemistry, 2003年、第 46卷、第 2774〜2789頁）、国際公開特許 W098Zl9998、 W
O00Z34241などに記載の方法に準じて製造することができる。
[0054] また、例えば、原料化合物〔3〕のうち、 R力 モルホリノである化合物〔3a〕は、以下 のように製造できる。
Figure imgf000009_0001
[ 11 ] 「 i ，
[ 13 ] [ 3a ]
[0055] 一般式〔11〕
(式中、 Q1はァミノ基保護基を表す。 )
で示される化合物またはその塩を、一般式〔12a〕
(式中、 Z2及び Z3は反応性残基を表す。 ) で示される化合物と反応させ、
一般式〔13〕
(式中、記号は前記と同一意味を有する。 )
で示される化合物又はその塩を得る。
[0056] 化合物〔13〕又はその塩から、アミノ基保護基 Q1を除去し、所望により生成物を塩と することにより、式〔3a〕で示される化合物又はその塩を製造することができる。
[0057] Q1で表されるアミノ基保護基としては、 t—ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカ ルボニル基、 2— -トロベンゼンスルホ -ル基等の慣用のアミノ基保護基を 、ずれも 好適に使用できる。
[0058] Z2及び Z3で表される反応性残基としては、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル ォキシ基、ァリールスルホ -ルォキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いること ができる力 とりわけノ、ロゲン原子が好ましい。
[0059] 化合物〔11〕、 〔13〕及び〔3a〕の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の如き無機 酸塩、あるいは、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩の如き有機酸塩等が 使用できる。
[0060] 各反応は以下のように実施することができる。
[0061] 化合物〔11〕又はその塩と化合物〔12a〕との反応は、脱酸剤の存在下又は非存在 下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。
[0062] 脱酸剤としては、無機塩基 (例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムメトキシドなどのアル カリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどの水酸ィ匕アルカリ金属、 等)又は有機塩基 (例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチ ルモルホリン、ピリジン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン等）を好適に用いる ことができる。
[0063] 本反応は、 0〜120°C、とりわけ室温〜 80°Cで好適に進行する。
[0064] 溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさな 、溶媒であればよぐ例えば、 N, N-ジメチ ルァセトアミド、ァセトニトリル、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコ ール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エー テル、ジォキサン、酢酸ェチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロェタン、クロ口ホルム 又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。
[0065] 化合物〔13〕又はその塩力ものアミノ基保護基 (Q1)の除去は、常法により実施でき 、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で、トリフルォロ酢酸、塩酸などを用いた酸処理 、チオールアルカリ金属塩等による処理、又は接触還元などにより実施することがで きる。
[0066] また例えば、原料ィ匕合物〔3〕のうち、 R力 4位窒素原子において置換されていても よいピぺラジン 1ーィルである化合物〔3b〕は、以下のように製造できる。
Figure imgf000011_0001
R1— NH2
[ 3b ]
[0067] -般式〔11〕
(式中、 Q1はァミノ基保護基を表す。 )
で示される化合物またはその塩を、一般式〔12b〕
(式中、 Q2はァミノ基保護基を表し、 Z4及び Z5は反応性残基を表す。 )
で示される化合物と反応させ、
一般式〔14〕
(式中、記号は前記と同一意味を有する。 )
で示される化合物又はその塩を得る。
[0068] 化合物〔14〕又はその塩から、アミノ基保護基 (Q2)を除去し、
一般式〔15〕
(式中、記号は前記と同一意味を有する。 )
で示される化合物又はその塩を得る。
[0069] 化合物〔15〕又はその塩に、必要に応じピぺラジン 1 ィルの 4位窒素原子に適宜 置換基を付加した後、アミノ基保護基 (Q1)を除去し、所望により生成物を塩とするこ とにより、一般式〔3b〕
(式中、 R1は、 4位窒素原子において置換されていてもよいピぺラジン 1 ィルを表 す。）
で示される化合物又はその塩を製造することができる。
[0070] Q2で表されるアミノ基保護基は、 Q1と異なるものを用いることが好ま 、。
[0071] Q2で表されるアミノ基保護基としては、 2 -トロベンゼンスルホ-ル基、 t—ブトキ シカルボニル基、ベンジルォキシカルボ-ル基等の慣用のアミノ基保護基を 、ずれ も好適に使用できる。
[0072] Z4及び Z5で表される反応性残基としては、ハロゲン原子、低級アルキルスルホ-ル ォキシ基、ァリールスルホ -ルォキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いること ができる力 とりわけノ、ロゲン原子が好ましい。
[0073] 化合物〔14〕、〔15〕及び〔3b〕の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の如き無機 酸塩、あるいは、メタンスルホン酸塩、 p トルエンスルホン酸塩の如き有機酸塩等が 使用できる。
[0074] 各反応は以下のように実施することができる。
[0075] 化合物〔11〕又はその塩と化合物〔12b〕との反応は、前記化合物〔11〕又はその塩 と化合物〔12a〕との反応と同様にして実施できる。
[0076] またアミノ基保護基 (Q1又は Q2)の除去は前記と同様、常法により実施できる。
[0077] 上記のようにして製造される本発明の化合物 [I]もしくはその原料ィ匕合物は、遊離 のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理 に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種 クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。
[0078] 本発明の化合物には、ラセミ体、光学活性体、ジァステレオマーなどの光学異性体 が単独であるいは混合物として存在し得る。立体ィ匕学的に純粋な異性体は、立体ィ匕 学的に純粋な原料ィ匕合物を用いるか、あるいは一般的なラセミ分割法にて光学異性 体を分離することにより導くことができる。また、ジァステレオマーの混合物は、常法、 例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーなどにより分離できる。
実施例 [0079] 以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明 を制限するものではない。
[0080] また、末尾の表 1及び参考例表には、実施例および参考例の化合物の化学構造式 および物性値などを示す。
表中、 MS 'APCI(mZz)は、質量分析値を表す。
(APCI：大気圧化学イオン化マススペクトル）
また、本明細書中の略号については、
「Me」はメチル基を表し、
rphjはフエ-ル基を表し、
「Ns」は、 2— -トロベンゼンスルホ -ル基を表す。
[0081] 実施例 1. 01
Figure imgf000013_0001
(1) 4 モルホリン— 4—ィルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1—ィルァミン（参考例 2. 0 l) 181mg、 1—クロロアセチル—（S)—2 シァノピロリジン（文献（E. B. Villhauerら、 J ournal of Medicinal Chemistry, 2003年、第 46卷、第 2774-2789頁）記載の方法により 合成した） 149mg、炭酸カリウム 357mg、ヨウ化カリウム 15mgの 50%ァセトニトリル Zクロ 口ホルム 10mL混合液を室温で 4日間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮後 、残渣をクロ口ホルムに再溶解した。前記クロ口ホルム溶液を、あら力じめ炭酸カリウム で PH4.5に調整した 5%クェン酸水溶液で抽出し、水層をクロ口ホルムで 3回洗浄した 。水層に炭酸カリウムを加えて PH8.5とし、クロ口ホルムで 3回抽出後、抽出液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジェチルエーテル中で 摩砕、濾取することにより、 (S) 2 シァノー 1 [2—（4 モルホリンー4ーィルビ シクロ [2. 2. 2]オタトー 1 ィルァミノ)ァセチル]ピロリジン 166mgを結晶性粉末とし て得た。
[0082] (2)前記（1)で得られたフリー体にジェチルエーテル、 4molZL塩酸 1, 4 ジォキ サン溶液を加え撹拌し、析出固体を摩砕、濾取すること〖こより（S)— 2—シァノ 1— [2— (4 モルホリンー4ーィルビシクロ [2. 2. 2]オタトー 1 ィルァミノ）ァセチル]ピ 口リジン 2塩酸塩 (後記表、実施例 1.01) 166mgを無色粉末として得た。
[0083] 実施例 2. 01
Figure imgf000014_0001
(1) [4— (4 プロピオ-ルビペラジン 1 ィル）ビシクロ [2. 2. 2]オタトー 1ーィ ル]力ルバミン酸べンジルエステル（参考例 4. 01) 195mg、 10%パラジウム炭素 50mg 、及び 50%エタノール Zテトラヒドロフラン 20mLの混合物を水素雰囲気下（1気圧）室 温で 4時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮し、 4一（4一プロパノィルビ ペラジン一 1—ィル）ビシクロ [2. 2. 2]ォクト 1—ィルァミン 129mgを得た。
[0084] (2)前記（1)で得られた化合物 137mg、 1 クロロアセチルー (S) 2 シァノピロリ ジン 137mg、炭酸カリウム 214mg、ヨウ化カリウム 10mgの 38%ァセトニトリル Zクロロホ ルム 16mL混合液を室温で 2日間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮後、残 渣をクロ口ホルムに再溶解した。前記クロ口ホルム溶液を、あら力じめ炭酸カリウムで p H4.5に調整した 5%クェン酸水溶液で抽出し、水層をクロ口ホルムで 3回洗浄した。水 層に炭酸カリウムを加えて PH8.5とし、クロ口ホルムで 3回抽出後、抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ ラフィー (溶媒： 10%クロ口ホルム一メタノール)で精製し、得られたフリー体にジェチ ルエーテル、 4molZL塩酸 1, 4 ジォキサン溶液をカ卩ぇ撹拌した。析出固体を摩砕
、濾取することにより（S)—2—シァノー1 {2—[4 （4 プロピオ-ルビペラジン 1 ィル）ビシクロ [2. 2. 2]オタトー 1 ィルァミノ]ァセチル}ピロリジン 2塩酸塩（後記 表、実施例 2.01) 43mgを無色粉末として得た。
[0085] 実施例 2. 02〜2. 04
実施例 2. 01と同様にして、後記表、実施例 2. 02〜2. 04の化合物を得た。
[0086] 実験例 1 DPPIV阻害活性の試験
酵素源としてヒト血清又は組換えヒト DPPIV (Biochim. Biophys. Acta,第 1131卷、 第 333-336頁、 1992年および Biochem. 、第 373卷、第 179-189頁、 2003年）を用い、 DPPIVに対する本発明の化合物の阻害活性を、以下のようにして測定した。被験化 合物をジメチルスルホキシドに溶解後、順次緩衝液（40mM HEPES、 1% BSA、 pH7.8) にて希釈し、終濃度 3pM〜10 /z Mの検体溶液 (ジメチルスルホキシドの終濃度： 0.1% )を調製した。ヒト血清 25 μ 1又は組換えヒト DPPIV (0.89 μ g/mL)を含む酵素液 25 μ 1 に、前記緩衝液 150 1及び検体溶液 25 1を添加し、 37°Cで 10分間保温した。その 後、基質としてグリシルー L プロリン p -トロア-リドトシレート〔ペプチド研究所製 Gly— Pro— pNA'Tos〕溶液 50 μ 1を添加し (基質の終濃度： 0.234mM)、反応を開始 した。 37°Cで 20分間保温して反応を行い、その間、 405nmの吸光度変化をモニター することにより、 DPPIV活性を測定した。 DPPIV阻害活性として 50%阻害濃度 (IC )
50 を求めた。
[0087] その結果、本発明の実施例 1.01及び 2.01〜2.04の化合物は、いずれも ΙΟηΜ以下 の 値を示し、優れた阻害活性を有することが確認された。
50
[0088] 参考例 1. 01
Figure imgf000015_0001
(1)文献（Ernest W. Deliaら、 Australian Journal of Chemistry, 1985年、第 38卷、第 1705-1718頁）記載の方法に従い合成したビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1, 4ージカ ルボン酸ジメチルエステル 8.83gのテトラヒドロフラン 88mL溶液に氷冷下、 28%ナトリ ゥムメトキシドメタノール溶液 7.38gと蒸留水 689mgの混合溶液を滴下し、室温で 15分 間撹拌した。反応液に n—へキサン 88mLを加えて 3時間激しく撹拌後、更に n—へキ サン 264mLを加えてよく撹拌し、析出固体を濾取した後、 n—へキサンで洗浄すること によってモノカルボン酸ナトリウム塩を得た。この化合物を蒸留水に溶解後ジェチル エーテルで洗浄し、水層を 2molZL塩酸水で酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す ることによりビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1, 4ージカルボン酸モノメチルエステル 6.67 gを無色粉末として得た。 [0089] (2)前記（1)で得られた化合物 6.67g、ジフエ-ルリン酸アジド 9.39g、トリェチルアミ ン 4.77mLをトルエン 130mLに溶解し、室温で 1時間、 70°Cで 30分撹拌後、更に 1時間 加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、ベンジルアルコール 32.4mLをカロえ、 更に 5時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、反応混合物に水を加え、有機 層を飽和重曹水、水、 2molZL塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール lOOmLに溶解し、 ImolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えた後、 50°Cで 2時間加熱撹拌した。反応液を 室温に放冷後、メタノールを減圧留去し、水層をジェチルエーテルで 4回洗浄後、水 層を氷冷下、濃塩酸で酸性にし、析出した固体を濾取、水洗後室温で風乾すること によって 4一べンジルォキシカルボ-ルアミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1 カルボ ン酸 8.15gを無色粉末として得た。
[0090] (3)前記（2)で得られた化合物 5.76g、ジフエ-ルリン酸アジド 5.65g、トリェチルアミ ン 2.85mLをトルエン llOmLに溶解し、 70°Cで 30分撹拌後、 30分間加熱還流した。反 応液を室温まで放冷後、トルエンを減圧留去し、残渣をジメトキシェタン 10mLに溶解 した。この溶液を 100°Cで加熱撹拌した 2molZL塩酸 200mL中に滴下し、同温で 2時 間加熱撹拌した。反応液を室温まで放冷後、ジェチルエーテルで 3回洗浄し、水層 を 2mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液で塩基性にして、クロ口ホルムで抽出した。抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによって (4 アミノビシ クロ [2. 2. 2]オタトー 1 ィル)力ルバミン酸べンジルエステル (後記表、参考例 1. 0 1) 2.12gを淡黄色油状物として得た。
[0091] 参考例 2. 01
Figure imgf000016_0001
(1)アルゴン雰囲気下、 （4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オタトー 1 ィル）カルノ ミン酸 ベンジルエステル（参考例 1. 01) 332mg、ビス（2 クロロェチル）エーテル 191mg、炭 酸ナトリウム 376mg、ヨウ化ナトリウム 400mgの N, N ジメチルァセトアミド 7mL懸濁液 を 100°Cで加熱撹拌し、 30分おきにビス（2 クロロェチル）エーテル 20mgずつ 2回、 計 40mgを追加した。更に 100°Cで 2時間撹拌後、反応液を室温まで放冷し、反応液に 酢酸ェチル、水を加えて撹拌して不溶物を溶解した。水層を分離後、有機層を水で 4 回、飽和食塩水で 1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒： 0→2%クロ口ホルム メタ ノール)で精製し、得られた固体を n キサン中で摩砕、濾取すること〖こより（4ーモ ルホリンー4ーィルビシクロ [2. 2. 2]オタトー 1 ィル）力ルバミン酸べンジルエステ ル 297mgを結晶性粉末として得た。
[0092] (2)前記（1)で得られた化合物 295mg 10%パラジウム炭素 50mg、及びエタノール 1 OmLの混合物を水素雰囲気下（1気圧)室温にて 4時間撹拌した。不溶物を濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 4 モルホリン— 4—ィルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1—ィルアミ ン (後記表、参考例 2. Ol) 180mgを無色粉末として得た。
[0093] 参考例 3. 01
Figure imgf000017_0001
(1)アルゴン雰囲気下、 （4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オタトー 1 ィル）カルノ ミン酸 ベンジルエステル（参考例 1. 01) 1.75g N, N—ビス（2 クロ口ェチル）ー2 -トロ ベンゼンスルホンアミド（日本特許公開 2006-56884, WO2004/64721記載の方法によ り合成した） 2.29g、炭酸ナトリウム 2.02g、ヨウ化ナトリウム 2.10gの N, N ジメチルァ セトアミド 35mL懸濁液を 100°Cで 4時間加熱撹拌した。反応液を室温まで放冷し、反 応液に酢酸ェチルと水を加えて撹拌して不溶物を溶解した。水層を分離後、有機層 を水で 5回、飽和食塩水で 1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留 去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒: 0→5%クロ口ホル ム一メタノール)で精製し、得られた固体をジェチルエーテル中で摩砕することにより {4 [4— (2 -トロベンゼンスルホ -ル）ピぺラジンー1 ィル]ビシクロ [2. 2. 2] オタトー 1ーィル }力ルバミン酸べンジルエステル 2.77gを結晶性粉末として得た。
[0094] (2) 60%水素化ナトリウム 482mgのテトラヒドロフラン 30mL懸濁液に 1ードデカンチォ ール 2.88mLの N, N—ジメチルホルムアミド lOmL溶液を室温で滴下し、室温で 30分 間撹拌した。得られたクリーム状の反応液を氷冷し、前記（1)で得られたィ匕合物 2.77 gの N, N ジメチルホルムアミド 30mL溶液を滴下後、室温で 2時間撹拌した。反応液 にジェチルエーテル、 2molZL塩酸水を加え有機層を分離後、水層をジェチルエー テルで洗浄した。水層を 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロ口ホルム で 3回抽出した。合した抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣 をクロ口ホルムで再度希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にジェチルエーテル、 4molZL塩酸 1, 4 ジォキサン溶液 3.9mL溶液を加え撹拌し、析出固体を摩砕、濾取することによ り（4ーピペラジンー1ーィルビシクロ [2. 2. 2]オタトー 1 ィル）力ルバミン酸べンジ ルエステル 2塩酸塩 (後記表、参考例 3. Ol) 2.04gを淡黄色粉末として得た。
[0095] 参考例 4. 01
Figure imgf000018_0001
(4ーピペラジン 1ーィルビシクロ [2. 2. 2」オタトー 1 ィル）力ルバミン酸べンジ ルエステル 2塩酸塩（参考例 3. Ol) 250mg、塩化プロピオ-ル 78 L、トリェチルアミ ン 416 Lの塩化メチレン 10mL溶液を室温で 3時間撹拌し、飽和重曹水を加えた後、 水層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒： 0→7%クロ口ホルム メタ ノール)で精製し、得られた固体をジェチルエーテル中で摩砕、濾取すること〖こより [ 4一 （4一プロピオ-ルビペラジン一 1一ィル）ビシクロ [2. 2. 2]オタトー 1一ィル]カル バミン酸べンジルエステル (後記表、参考例 4. 01) 198mgを結晶性粉末として得た。
[0096] 参考例 4. 02〜4. 04
参考例 4. 01と同様にして、後記表、参考例 4. 02〜4. 04の化合物を得た。
Figure imgf000019_0001
[0098]
参考例表
Figure imgf000020_0001
産業上の利用可能性
[0099] 本発明により、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (DPPIV)に対する優れた阻害作用 を有する新規 2—シァノピロリジン誘導体、その製造方法、その使用、並びに前記 2 —シァノピロリジン誘導体を含有する医薬組成物等を得ることができる。本発明の化 合物〔I〕又はそのその薬理的に許容し得る塩は、 DPPIVに対する優れた阻害作用 を有する。本発明の目的化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、 DPPIV の阻害により改善が見込まれる疾患もしくは症状 (糖尿病など)の治療又は予防のた めの医薬における有効成分として有用である。

Claims

請求の範囲 -般式〔I〕 式中、 Rは、
(1)モルホリノ又は
(2)置換されて!、てもよ 、ピペラジン一 1—ィルを表す、
で示される 2—シァノピロリジン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
[2] 尺が、モルホリノである請求項 1記載の化合物。
[3] R力 4位窒素原子において置換されていてもよいピぺラジン— 1—ィルである請求 項 1記載の化合物。
[4] 明細書中の実施例に示された各化合物のフリー体又はその薬理的に許容し得る 塩。
[5] 請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物を用いることを特徴とする、ジぺプチ ジルぺプチダーゼ IV (DPPIV)の活性を阻害するための方法。
[6] 請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物の有効量を患者に投与することからな る、疾患又は症状の治療又は予防方法。
[7] 該疾患又は症状が、 DPPIVの阻害により改善が見込まれる疾患又は症状である 請求項 6記載の治療又は予防方法。
[8] 該疾患又は症状が、糖尿病、過血糖、高インスリン血症、糖尿病合併症、肥満、過 食、脂質代謝異常、自己免疫疾患、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群又は移植臓 器'組織の拒絶反応である請求項 6記載の治療又は予防方法。
[9] 該疾患又は症状が、 2型糖尿病である請求項 6記載の治療又は予防方法。
[10] 請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物の、医薬の製造のための使用。
[11] 該医薬が、 DPPIVの阻害のための医薬、又は DPPIVの阻害により改善が見込ま れる疾患又は症状の治療又は予防のための医薬である、請求項 10記載の使用。
[12] 該医薬が、 2型糖尿病の治療又は予防のための医薬である、請求項 10記載の使 用。
[13] 請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成 物。
[14] DPPIVの阻害のための医薬組成物、又は、 DPPIVの阻害により改善が見込まれ る疾患又は症状の治療又は予防のための医薬組成物である、請求項 13記載の医薬 組成物。
[15] 2型糖尿病の治療又は予防のためのものである、請求項 13記載の医薬組成物。
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