WO2008019871A2 - Neue salze des wirkstoffs rasagilin - Google Patents

Neue salze des wirkstoffs rasagilin Download PDF

Info

Publication number
WO2008019871A2
WO2008019871A2 PCT/EP2007/007296 EP2007007296W WO2008019871A2 WO 2008019871 A2 WO2008019871 A2 WO 2008019871A2 EP 2007007296 W EP2007007296 W EP 2007007296W WO 2008019871 A2 WO2008019871 A2 WO 2008019871A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
rasagiline
salts
salt
tablets
rpm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2007/007296
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2008019871A3 (de
Inventor
P. Heinrich Stahl
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Priority to EP07786700A priority Critical patent/EP2054048B1/de
Priority to US12/377,879 priority patent/US8143315B2/en
Priority to ES07786700T priority patent/ES2347919T3/es
Priority to DE502007004588T priority patent/DE502007004588D1/de
Priority to AT07786700T priority patent/ATE475415T1/de
Priority to CA2661580A priority patent/CA2661580C/en
Publication of WO2008019871A2 publication Critical patent/WO2008019871A2/de
Publication of WO2008019871A3 publication Critical patent/WO2008019871A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the invention relates to novel salts of the active ingredient rasagiline.
  • the salts show excellent processability even after prolonged storage and after processing in tablets an excellent, the known salts usually superior storage stability.
  • Rasagiline the R (+) - enantiomer of n-propargyl-1-ami ⁇ oindan, is a long-standing drug that is used in particular for the treatment of Parkinson's, dementia and Alzheimer's disease. Further indications are e.g. in EP-A 436 492 and WO 95/1 1016, to which reference is expressly made in this regard. The compound is already covered by the disclosure of DE 1 443 559 and DE 1 443 403. As a single compound, rasagiline is disclosed in EP-A 436 492 which discloses rasagiline and generally pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, specifically the hydrochloride and tartrate of rasagiline.
  • the known salts are obtained as white crystal powder, but show disadvantages especially after prolonged storage.
  • the tartrate of rasagiline already on production of unwanted agglomerates, which complicate the processing.
  • the mesylate, hydrochloride and phosphate of Rasagilins show such agglomerates after storage even in a closed glass bottle and may also show a slight discoloration.
  • the mesylate, the hydrochloride and the phosphate salt of rasagiline form a sticky powder which is difficult to process. Agglomerates are troublesome to process the drug, especially when processed into solid drugs, as they can lead to inhomogeneities in the drug.
  • the salts should be chemically at least as stable as the known salts, preferably have a higher stability and show the lowest possible hygroscopicity.
  • radicals R 1 independently of one another represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 -alkyl radical
  • R 2 is a COOH group or an S (O) m H group
  • n is an integer in the range of 0 to 4 and m is 2, 3 or 4.
  • the radicals R 1 are independently hydrogen atoms or methyl groups, most preferably, all of the radicals R 1 are hydrogen atoms.
  • the index m is preferably 3, so that according to the invention, the rasagiline salt is preferably a disulfonate salt.
  • the index n is preferably 0 or 2.
  • R 2 is an S (O) m H group, n is preferably not 0.
  • the salts of rasagiline can be monosalts or disalts or mixtures of mono- and disalts, ie one or both acid groups of the diacids according to the invention form a salt with a rasagiline molecule. If free acid groups are present, they may optionally have salts with form other customary pharmaceutically acceptable counterions such as sodium, potassium, etc. or present as free acid groups. According to the invention, however, the dicarboxylic acid salts or the disulfonic acid salts of rasagiline are preferred.
  • the rasagiline salts in particular the rasagiline oxalate and the rasagiline edisilate, are present as white crystal powder, which is free of agglomerates and does not form agglomerates even after a long storage time. This is especially true in dry storage but especially in the Rasagilin Edisilat even when stored under humid conditions. This allows easier processing of the rasagiline salts according to the invention, especially in the production of solid drugs such as tablets and especially in the production of tablets by direct tableting.
  • the invention thus also relates to tablets which are produced by direct tabletting, but also to granules and tablets which are produced by a conventional granulation method or by compaction.
  • the rasagiline salts according to the invention are their distinctly different solubility.
  • the rasagiline edisilate is very fast and readily soluble, which makes it particularly advantageous for the formulation of fast-release, solid dosage forms, especially fast-release tablets.
  • the rasagiline oxalate is considerably less soluble, so that the rasagiline oxalate can be used preferably for slow-release or delayed-release drugs.
  • the medicaments with the new rasagiline salts can be both fast-release and delay-release or sustained-release medicaments. Preferred are fast-release drugs.
  • the rasagiline salts according to the invention can be prepared, for example, by dissolving or suspending rasagiline base in a suitable solvent and adding a solution or suspension of the corresponding diacid. By standing and optionally cooling the rasagiline salt precipitates, which can then be further processed in the usual way.
  • suitable solvents are, for example, organic solvents or solvent mixtures in which the acid is soluble and the rasagiline is soluble and the rasagiline salt is insoluble, or solvents in which either the acid or rasagiline is insoluble and the rasagiline salt is soluble at a higher temperature and lower Temperature is insoluble.
  • Suitable solvents are, for example, polar-protic solvents such as alcohols, in particular (VC ⁇ -alkanols such as C 1 -C 4 -alkanols, 2-propanol being particularly preferred.)
  • polar-protic solvents such as alcohols, in particular (VC ⁇ -alkanols such as C 1 -C 4 -alkanols, 2-propanol being particularly preferred.
  • Rasagiline salts are prepared in the above manner, they are very finely divided and with a narrow size distribution.
  • the inventively preferred Rasagilin- edisilate is very finely divided.
  • the salts thus prepared in particular the rasagiline edisilate according to the invention and the rasagiline oxalate according to the invention, but also the non-inventive known rasagiline salts such as the rasagiline tartrate and the rasagiline mesylate, the proportion of particles having a size of 250 .mu.m or less usually over 90%, preferably over 95%.
  • Preferred particle size distributions for the salts according to the invention but also for the tartrates and mesylates not according to the invention are as follows:
  • the particle sizes for the edisilate and the tartrate are closer to the lower limits and the particle sizes for the oxalate and the mesylate are closer to the upper limits.
  • the determination of the particle sizes is carried out as described in the examples.
  • the rasagiline salts of the invention can also be made amorphous, e.g. by spray drying.
  • the amorphous salts are also the subject of the invention. Preference is given to crystalline salts.
  • the rasagiline base can be prepared in a known manner, for example as described in EP-A 436 492.
  • the rasagiline salts according to the invention are processed in a manner known per se into medicaments, in particular solid medicaments.
  • the rasagiline salt according to the invention is present in a therapeutically effective amount, in a solid dosage form such as a tablet, in particular in an amount of about 0.1 mg to about 1000 mg per unit dose (ie per tablet, for example), preferably in an amount of about 0.5 mg to about 10 mg per unit dose.
  • a pharmaceutical composition according to the invention also contains a therapeutically effective amount of the rasagiline salt of the invention, in particular an amount of about 0.1 mg / ml to about 100 mg / ml, preferably about 0.5 mg / ml to about 10 mg / ml of the drug.
  • a preferred administered amount of the drug according to the invention is in the range of 0.1 ml to 1, 0 ml of the drug per day.
  • solid dosage forms such as pellets, granules, satchets, hard gelatin capsules, soft gelatin capsules, dragées, tablets, etc.
  • the tablets can be prepared according to the invention by conventional granulation or preferably by direct compression.
  • the formulation of the rasagiline salts according to the invention is carried out with customary pharmaceutical auxiliaries and additives. Suitable additives are usually fillers, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers and flow regulators, and optionally other additives.
  • the solid dosage forms preferred according to the invention in particular the tablets according to the invention, generally contain more than 50% by weight of fillers, more preferably more than 65% by weight of fillers, particularly preferably 70 to 95% by weight of fillers.
  • the content of disintegrant is usually 1 to 25 wt .-%, preferably 1 to 20 wt .-%, in particular 2 to 15 wt .-%. Suitable ranges for the content of disintegrant are also e.g. 2 to 5 wt .-% or 15 to 20 wt .-%, depending on the disintegrants, fillers and other additives used.
  • the content of lubricant is usually 0.1 to 4 wt .-%, preferably 0.2 to 4 wt .-%.
  • composition comprises a flow control agent
  • this is usually present in an amount of 0.5 to 5 wt .-%, preferably 1 to 4 wt .-%, in particular 2 to 3 wt .-% present.
  • the content of stabilizer (if present) is usually in the range of 0.5 to 4 wt .-%, preferably 1 to 3 wt .-%.
  • Fillers may be one or more compounds which provide some of the material to achieve the required and desired total tablet mass. It is possible, inter alia, to use microcrystalline cellulose in various particle sizes, in particular with an average particle size in the range from 20 ⁇ m to 200 ⁇ m, in particular in the range from 50 ⁇ m to 150 ⁇ m, such as e.g. about 100 microns, such as the well-known Avicel products such as Avicel PH-101 and PH-102.
  • Other suitable fillers are e.g. Lactose, cellactose (a mixture of cellulose and lactose), calcium phosphate, dextrose, mannitol, maltodextrin, isomalt, optionally also sorbitol and sucrose.
  • mannitol, sorbitol and isomalt are also particularly preferred as fillers; very particularly preferred according to the invention is the filler mannitol.
  • filler mannitol refer to the products Pearlitol.
  • microcrystalline cellulose and mannitol are also preferred according to the invention as filler.
  • the ratio of microcrystalline cellulose and mannitol is not particularly limited in this embodiment, but more preferably mannitol is used as microcrystalline cellulose, and the ratio is preferably in the range of 1: 1, 1 to 1: 5, more preferably in the range of 1: 2 to 1: 4.
  • Suitable disintegrants are known in the art. Explosives are often referred to by the English term “Disintegrants”. Disintegrators preferred according to the invention are, for example, crospovidone (Kollidon CL) and starch or pregelatinized starch, in particular the commercial product "Starch 1500". Further suitable starches are commercially available, for example, under the names Lycatab PGS, Prejel and Sepistab ST 200. Furthermore, the known so-called “Super Disintegrants” can also be used such as croscarmellose sodium (eg Ac-Di-SoI, etc.) and carboxymethyl starch sodium (eg Explotab, Primojel, etc.). Particular preference is given to starches such as Starch 1500.
  • the lubricant composition may contain one or more compounds which assist in the preparation and processing of the tablet.
  • Useful lubricants include stearic acid and its derivatives, such as calcium stearate, and especially sodium stearyl fumarate (commercially available, for example, under the name Pruv) and magnesium stearate, glycerol mono-, di-, and especially tristearate, hydrogenated vegetable oil (eg, Lubritab, Dynasan, Sterotext ) or a polyethylene glycol (eg Lutrol, Carbowax).
  • the pharmaceutical composition of the invention may comprise one or more flow regulators.
  • Suitable flow control agents are magnesium trisilicate, talc, and especially silica (e.g., Aerosil).
  • compositions of the invention may also contain stabilizers for the active ingredient, such as citric acid, tartaric acid, lactic acid, etc., preferably citric acid.
  • stabilizers for the active ingredient such as citric acid, tartaric acid, lactic acid, etc., preferably citric acid.
  • compositions according to the invention may contain other customary pharmaceutically acceptable additives and auxiliaries, but they preferably contain no further excipients apart from those specified above (filler, disintegrant, lubricant and, if appropriate, flow regulator and stabilizer).
  • fillers such as microcrystalline cellulose
  • binders can also serve as binders. Also fillers with binder function therefore count in the context of this application to the fillers.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be film-coated with one or more coating agents.
  • coating agents include hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), polyvinyl alcohol, sodium carboxymethylcellulose and various methacrylic acid polymers (Eudragite), with hypromellose and particularly Eudragite® being preferred.
  • the coating of the tablets is carried out in the usual way.
  • other conventional constituents of tablet coatings such as Plasticizers, pigments, pore formers or suspension stabilizers may be present such as polyethylene glycol (PEG), talc or titanium dioxide and optionally also lactose.
  • the tablet weight is not particularly limited, tablets of 100 to 600 mg, e.g. 100 to 300 mg, especially about 200 mg.
  • the following examples illustrate the invention.
  • the rasagiline base used was obtained according to the procedure of EP-A 436 492.
  • the 2-theta values may have some deviation of ⁇ 0.2 ° and it is believed that the resulting polymorphic form of rasagiline edisilate is clearly indicated by the five strongest intensity peaks, preferably by the seven highest intensity peaks, more preferably by the ten highest intensity peaks is characterized.
  • Example 2
  • the 2-theta values may have a deviation of ⁇ 0.2 °, and it is believed that the polymorphic form of the rasagiline oxalate is represented by the five strongest intensity peaks, preferably by the seven highest intensity peaks, more preferably by the ten highest intensity peaks and in particular is uniquely characterized by the 15 highest intensity peaks in the above list.
  • the X-ray powder diagrams were recorded as follows:
  • the sample is mortared in air in agate mortar.
  • the mortared substance is clamped between two foils in the sample holder.
  • Carrier film anti-reflection polyacetate film
  • Monochromator imagined curved Ge (11 1 ⁇ monochromator
  • Short collimator with horizontal divergence diaphragm 1 mm position-sensitive detector linear PSD, angular resolution better than 0.06 ° 2 ⁇ FWHM
  • Rasagiline edisilate according to Example 1 was stored in humidity chambers at a defined humidity and room temperature. When stored below 93% humidity, the rasagiline mesylate took up large amounts of water and liquefied. The Rasagilinsalze invention showed no water absorption.
  • Rasagiline edisilate and oxalate, as well as mesylate, hydrochloride, phosphate and tartrate were stored for several weeks under stress conditions. At fixed time intervals, the appearance, chemical purity and water content were examined. Store at 60 0 C in a closed glass bottle
  • Example 6 The tablets of Example 6 prepared with the various rasagiline salts were subjected to stability tests at 60 ° C. in a closed glass bottle. The results are shown in the following table.
  • Rasagiline edisilate (Rasagiline EDS) was prepared as described in Example 1, rasagiline oxalate as in Example 2. Analogous to Example 1, the rasagiline tartrate and the rasagiline mesylate were also prepared.
  • the particle size analyzes were performed by laser diffraction in a Malvern Mastersizer 2000 with Hydro 2000S wet dispersing unit. The plausibility of the results was checked by light microscopy using a Leica Z 16 APO.
  • the principle of particle size measurement by laser diffraction is based on the fact that the diffraction angle of light on a particle is inversely proportional to the size of the particle.
  • the idealized model of a particle is spherical in this case, since the sphere is the only three-dimensional structure whose size in two-dimensional projection is uniquely determined by a single parameter.
  • d (0.1) is the 0.1-quantile of the distribution.
  • 10% (volume weighted) of the particles of a mixture are smaller than the value given for d (0.1).
  • d (0.5) and d (0.9) are the 0.5 and 0.9 quantiles and thus 50% and 90% of the particles (volume-weighted) smaller than the value given in each case.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin. Die Salze zeigen auch nach längerer Lagerzeit eine ausgezeichnete Verarbeitbarkeit und nach der Verarbeitung in Tabletten eine ausgezeichnete, den bekannten Salzen in der Regel überlegene Lagerstabilität.

Description

Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
Die Erfindung betrifft neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin. Die Salze zeigen auch nach längerer Lagerzeit eine ausgezeichnete Verarbeitbarkeit und nach der Verarbeitung in Tabletten eine ausgezeichnete, den bekannten Salzen in der Regel überlegene Lagerstabilität.
Rasagilin, das R(+)-Enantiomer von n-Propargyl-1-amiπoindan, ist ein seit langem bekannter Wirkstoff, der insbesondere zur Behandlung von Parkinson, Demenz und Alzheimer eingesetzt wird. Weitere Indikationen sind z.B. in der EP-A 436 492 und der WO 95/1 1016 beschrieben, auf die diesbezüglich ausdrücklich Bezug genommen wird. Die Verbindung ist bereits von der Offenbarung der DE 1 443 559 und der DE 1 443 403 umfasst. Als Einzelverbindung ist Rasagilin in der EP-A 436 492 beschrieben, die Rasagilin und allgemein pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon offenbart, spezifisch das Hydrochlorid und das Tartrat des Rasagilins. Weitere Salze des Rasagilins werden in der WO 95/1 1016 beschrieben, nämlich das Sulfat, Phosphat, Mesylat (Methansulfonat), Maleat, Esylat (Ethansulfonat), Acetat, Fumarat, Hydrobromid, Tosylat (Toluolsulfonat) und Benzoat.
Die bekannten Salze fallen als weißes Kristallpulver an, zeigen aber insbesondere nach längerer Lagerung Nachteile. So weist beispielsweise das Tartrat des Rasagilins bereits unmittelbar nach der Herstellung unerwünschte Agglomerate auf, die die Verarbeitung erschweren. Das Mesylat, Hydrochlorid und Phosphat des Rasagilins zeigen derartige Agglomerate nach Lagerung selbst in einer geschlossenen Glasflasche und können auch eine leichte Verfärbung zeigen. Bei Lagerung unter feuchten Bedingungen (400C, 75% relative Feuchte in offener Glasflasche) bildet sich aus dem Mesylat, dem Hydrochlorid und dem Phosphatsalz des Rasagilins ein klebriges Pulver, das nur schwer zu verarbeiten ist. Agglomerate sind bei der Verarbeitung des Wirkstoffs störend, insbesondere bei der Verarbeitung zu festen Arzneimitteln, da sie zu Inhomogenitäten in dem Arzneimittel führen können. Vor allem auch bei der Herstellung von Tabletten durch Direktverpressung treten Schwierigkeiten auf, wenn der Wirkstoff teilweise agglomeriert ist. Die bekannten Rasagilinsalze sind zwar in festen Arzneimitteln weitgehend lagerstabil, eine gewisse Zersetzung des Wirkstoffs tritt aber dennoch auf. Außerdem zeigen viele Salze eine unerwünschte Hygroskopizität.
In der Technik besteht ein Bedarf nach Salzen des Rasagilins, die eine verbesserte Lagerstabilität aufweisen und die daher auch nach längerer Lagerung noch gut verarbeitet werden können. In festen Arzneimittelformulierungen sollen die Salze chemisch mindestens so stabil sein, wie die bekannten Salze, bevorzugt eine höhere Stabilität aufweisen und eine möglichst geringe Hygroskopizität zeigen.
Entsprechend werden erfindungsgemäß Salze des Rasagilins mit einer Säure der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
zur Verfügung gestellt, in der die Reste R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Ci-C4-Alkylrest darstellen, R2 eine COOH-Gruppe oder eine S(O)mH-Gruppe ist, n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 ist und m den Wert 2, 3 oder 4 hat.
Erfindungsgemäß bevorzugt handelt es sich bei den Resten R1 unabhängig voneinander um Wasserstoffatome oder Methylgruppen, am stärksten bevorzugt handelt es sich bei allen Resten R1 um Wasserstoffatome. Der Index m ist erfindungsgemäß bevorzugt 3, so dass es sich erfindungsgemäß bevorzugt bei dem Rasagilinsalz um ein Disulfonatsalz handelt. Der Index n ist bevorzugt 0 oder 2. Wenn R2 eine S(O)mH-Gruppe ist, ist n bevorzugt nicht 0. Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß das Rasagilin-Oxalat und das Rasagilin-Edisilat (= Rasagilin-Ethandisulfonat, Salz der Ethandisulfonsäure), und am stärksten bevorzugt ist erfindungsgemäß das Rasagilin-Edisilat
Erfindungsgemäß kann es sich bei den Salzen des Rasagilins um Monosalze oder um Disalze oder um Gemische aus Mono- und Disalzen handeln, das heißt eine oder beide Säuregruppen der erfindungsgemäßen Disäuren bilden ein Salz mit einem Rasagilin- Molekül. Falls freie Säuregruppen vorhanden sind, können diese gegebenenfalls Salze mit weiteren üblichen pharmazeutisch verträglichen Gegenionen wie Natrium, Kalium, etc. bilden oder als freie Säuregruppen vorliegen. Bevorzugt sind erfindungsgemäß aber die Dicarbonsäuresalze bzw. die Disulfonsäuresalze des Rasagilins.
Überraschend wurde gefunden, dass die Rasagilinsalze, insbesondere das Rasagilin- Oxalat und das Rasagilin-Edisilat, als weißes Kristallpulver vorliegen, das frei von Agglomeraten ist und auch nach langer Lagerzeit keine Agglomerate bildet. Dies gilt vor allem bei trockener Lagerung aber insbesondere bei dem Rasagilin-Edisilat auch bei Lagerung unter feuchten Bedingungen. Dies ermöglicht eine leichtere Verarbeitung der erfindungsgemäßen Rasagilinsalze, vor allem auch bei der Herstellung von festen Arzneimitteln wie Tabletten und vor allem bei der Herstellung von Tabletten durch Direkttablettierung.
Die Erfindung betrifft damit auch Tabletten, die durch Direkttablettierung hergestellt werden, aber auch Granulate und Tabletten, die durch eine übliche Granulationsmethode oder durch Kompaktierung hergestellt werden.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Rasagilinsalze ist ihre deutlich unterschiedliche Löslichkeit. So ist das Rasagilin-Edisilat sehr schnell und gut löslich, was es besonders vorteilhaft zur Formulierung von schnell-freisetzenden, festen Arzneiformen, insbesondere von schnell-freisetzenden Tabletten, macht. Demgegenüber ist beispielsweise das Rasagilin-Oxalat erheblich schwerer löslich, so dass das Rasagilin-Oxalat bevorzugt für langsam-freisetzende oder verzögert-freisetzende Arzneimittel verwendet werden kann. Erfindungsgemäß können die Arzneimittel mit den neuen Rasagilinsalzen sowohl schnellfreisetzende als auch verzögernd- oder hinhaltend-freisetzende Arzneimittel sein. Bevorzugt sind schnell-freisetzende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Rasagilinsalze können z.B. hergestellt werden, indem man Rasagilin-Base in einem geeigneten Lösemittel löst oder suspendiert und mit einer Lösung oder Suspension der entsprechenden Disäure versetzt. Durch Stehenlassen und gegebenenfalls Kühlen fällt das Rasagilinsalz aus, das dann auf übliche Art und Weise weiterverarbeitet werden kann. Geeignete Lösemittel sind z.B. organische Lösemittel oder Lösemittelgemische, in denen die Säure löslich ist und das Rasagilin löslich ist und das Rasagilinsalz unlöslich ist, oder Lösemittel, in denen entweder die Säure oder das Rasagilin unlöslich ist und das Rasagilinsalz bei höherer Temperatur löslich und bei niedriger Temperatur unlöslich ist. Geeignete Lösemittel sind z.B. polarprotische Lösemittel wie Alkohole, insbesondere (VCβ-Alkanole wie d-C4-Alkanole, wobei 2-Propanol besonders bevorzugt ist. Durch diese Verfahren fallen die Salze kristallin an.
Werden Rasagilinsalze auf die vorstehende Weise hergestellt, fallen sie sehr feinteilig und mit enger Größenverteilung an. Insbesondere das erfindungsgemäß bevorzugte Rasagilin- Edisilat fällt sehr feinteilig an. Bei den so hergestellten Salzen, insbesondere dem erfindungsgemäßen Rasagilin-Edisilat und dem erfindungsgemäßen Rasagilin-Oxalat, aber auch den nicht erfindungsgemäßen bekannten Rasagilinsalzen wie dem Rasagilin-Tartrat und dem Rasagilin-Mesylat, ist der Anteil an Teilchen mit einer Größe von 250 μm oder darunter in der Regel bei über 90%, bevorzugt bei über 95%. Bevorzugte Teilchengrößenverteilungen für die erfindungsgemäßen Salze, aber auch für die nicht erfindungsgemäßen Tartrate und Mesylate sind wie folgt:
Figure imgf000006_0001
wobei die Teilchengrößen für das Edisilat und das Tartrat eher an den unteren Grenzwerten liegen und die Teilchengrößen für das Oxalat und das Mesylat eher an den oberen Grenzwerten liegen. Die Bestimmung der Teilchengrößen erfolgt wie in den Beispielen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Rasagilinsalze können ebenfalls amorph hergestellt werden, z.B. durch Sprühtrocknung. Auch die amorphen Salze sind Gegenstand der Erfindung. Bevorzugt sind kristalline Salze.
Die Rasagilin-Base kann auf bekannte Art und Weise hergestellt werden, beispielsweise wie es in der EP-A 436 492 beschrieben ist.
Die erfindungsgemäßen Rasagilinsalze werden auf an sich bekannte Art und Weise zu Arzneimitteln, insbesondere festen Arzneimitteln, verarbeitet. In den Arzneimitteln ist das erfindungsgemäße Rasagilinsalz in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden, bei einer festen Arzneiform wie einer Tablette, insbesondere in einer Menge von etwa 0,1 mg bis etwa 1000 mg pro Dosiseinheit (d.h. z.B. pro Tablette), bevorzugt in einer Menge von etwa 0,5 mg bis etwa 10 mg pro Dosiseinheit. Im Fall einer flüssigen Dosierungsform enthält ein erfindungsgemäßes Arzneimittel ebenfalls eine therapeutisch wirksame Menge des erfindungsgemäßen Rasagilinsalzes, insbesondere eine Menge von etwa 0,1 mg/ml bis etwa 100 mg/ml, bevorzugt etwa 0,5 mg/ml bis etwa 10 mg/ml des Arzneimittels. Eine bevorzugte verabreichte Menge des Arzneimittels liegt erfindungsgemäß im Bereich von 0,1 ml bis 1 ,0 ml des Arzneimittels pro Tag.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Festdosierungsformen wie Pellets, Granulate, Satchets, Hartgelantinekapseln, Weichgelantinekapseln, Dragees, Tabletten, etc. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Tabletten, die beschichtet oder unbeschichtet sein können. Die Tabletten können erfindungsgemäß durch übliche Granulationsverfahren oder bevorzugt durch Direktverpressen hergestellt werden. Die Formulierung der erfindungsgemäßen Rasagilinsalze erfolgt mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Zusatzstoffen. Geeignete Zusatzstoffe sind in der Regel Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Schmiermittel, Stabilisatoren und Fließreguliermittel, sowie gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe.
Die erfindungsgemäß bevorzugten festen Dosierungsformen, insbesondere die erfindungsgemäßen Tabletten enthalten in der Regel mehr als 50 Gew.-% Füllstoffe, stärker bevorzugt mehr als 65 Gew.-% Füllstoffe, besonders bevorzugt 70 bis 95 Gew.-% Füllstoffe.
Der Gehalt an Sprengmittel ist in der Regel 1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, insbesondere 2 bis 15 Gew.-%. Geeignete Bereiche für den Gehalt an Sprengmittel sind auch z.B. 2 bis 5 Gew.-% oder 15 bis 20 Gew.-%, in Abhängigkeit der verwendeten Sprengmittel, Füllstoffe und übrigen Zusatzstoffe.
Der Gehalt an Schmiermittel ist in der Regel 0,1 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 4 Gew.-%.
Falls die Zusammensetzung ein Fließregulierungsmittel umfasst, ist dieses in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 4 Gew.-%, insbesondere 2 bis 3 Gew.-% vorhanden. Der Gehalt an Stabilisator (falls vorhanden) ist in der Regel im Bereich von 0,5 bis 4 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 3 Gew.-%.
Als Füllstoffe können eine oder mehrere Verbindungen verwendet werden, die einen Teil des Materials zum Erreichen der erforderlichen und gewünschten Tablettengesamtmasse liefern. Einsetzbar sind unter anderem mikrokristalline Cellulose in verschiedenen Partikelgrößen, insbesondere mit einer mittleren Partikelgröße im Bereich von 20 μm bis 200 μm, insbesondere im Bereich von 50 μm bis 150 μm, wie z.B. etwa 100 μm, wie die bekannten Avicel-Produkte wie Avicel PH-101 und PH-102. Weitere geeignete Füllstoffe sind z.B. Lactose, Cellactose (eine Mischung aus Cellulose und Lactose), Calciumphosphat, Dextrose, Mannit, Maltodextrin, Isomalt, gegebenenfalls auch Sorbit und Saccharose. Falls eine Direktverpressung vorgesehen ist, sollte bei der Auswahl der Füllstoffe darauf geachtet werden, dass Qualitäten verwendet werden, die für die Direktverpressung von Tabletten geeignet sind. Dies wird bei den kommerziellen Produkten jeweils vom Hersteller angegeben bzw. kann durch einfache Versuche überprüft werden. Das am stärksten bevorzugte Füllmittel ist mikrokristalline Cellulose (Handelsprodukte sind beispielsweise Avicel, Vivapur und Emcocel).
Neben den vorstehenden Füllmitteln sind insbesondere auch Mannit, Sorbit und Isomalt als Füllmittel bevorzugt, ganz besonders bevorzugt ist erfindungsgemäß das Füllmittel Mannit. Hier kann beispielsweise auf die Produkte Pearlitol verwiesen werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist als Füllmittel auch ein Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und Mannit. Das Verhältnis von mikrokristalliner Cellulose und Mannit ist bei dieser Ausführungsform nicht besonders eingeschränkt, bevorzugt wird aber mehr Mannit eingesetzt als mikrokristalline Cellulose, und das Verhältnis ist bevorzugt im Bereich von 1 :1 ,1 bis 1 :5, stärker bevorzugt im Bereich von 1 :2 bis 1 :4.
Geeignete Sprengmittel sind im Stand der Technik bekannt. Sprengmittel werden häufig auch mit dem englischen Begriff "Disintegrants" bezeichnet. Erfindungsgemäß bevorzugte Sprengmittel sind z.B. Crospovidone (Kollidon CL) und Stärke bzw. vorverkleisterte Stärke, insbesondere das Handelsprodukt "Starch 1500". Weitere geeignete Stärken sind z.B. unter den Bezeichnungen Lycatab PGS, Prejel und Sepistab ST 200 kommerziell erhältlich. Weiterhin können auch die bekannten sogenannten "Super Disintegrants" verwendet werden, wie Croscarmellose Natrium (z.B. Ac-Di-SoI, u.a.) und Carboxymethylstärke Natrium (z.B. Explotab, Primojel, u.a.). Besonders bevorzugt sind Stärken wie Starch 1500.
Erfindungsgemäß kann die Zusammensetzung als Schmiermittel eine oder mehrere Verbindungen enthalten, die die Herstellung und die Verarbeitung der Tablette unterstützen. Verwendbare Schmiermittel sind unter anderem Stearinsäure und deren Derivate, wie Calciumstearat, und insbesondere Natriumstearylfumarat (das z.B. unter der Bezeichnung Pruv kommerziell erhältlich ist) und Magnesiumstearat, Glycerolmono-, -di- und insbesondere -tristearat, hydriertes Pflanzenöl (z.B. Lubritab, Dynasan, Sterotext) oder ein Polyethylenglykol (z.B. Lutrol, Carbowax).
Optional kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ein oder mehrere Fließregulierungsmittel umfassen. Geeignete Fließregulierungsmittel sind Magnesiumtrisilikat, Talk und insbesondere Siliciumdioxid (z.B. Aerosil).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenfalls noch Stabilisatoren für den Wirkstoff enthalten, wie Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, etc., bevorzugt Zitronensäure.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können weitere übliche pharmazeutisch verträgliche Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten, bevorzugt enthalten sie aber außer den vorstehend angegebenen (Füllstoff, Sprengmittel, Schmiermittel und gegebenenfalls Fließregulierungsmittel und Stabilisator) keine weiteren Hilfsstoffe.
Einige Füllstoffe wie mikrokristalline Cellulose können auch als Bindemittel dienen. Auch Füllstoffe mit Bindemittelfunktion zählen daher im Rahmen dieser Anmeldung zu den Füllstoffen.
Liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung als Tablette vor, kann sie mit einem oder mehreren Beschichtungsmitteln filmbeschichtet sein. Verwendbare Beschichtungsmittel sind Hypromellose (Hydroxypropylmethylcellulose), Polyvinylalkohol, Natriumcarboxymethylcellulose und verschiedene Methacrylsäurepolymere (Eudragite), wobei Hypromellose und insbesondere Eudragite bevorzugt sind. Das Beschichten der Tabletten erfolgt auf übliche Art und Weise. In der Beschichtung können außer dem Beschichtungsmittel weitere übliche Bestandteile von Tablettenbeschichtungen wie Weichmacher, Pigmente, Porenbildner oder Suspensionsstabilisatoren vorhanden sein wie z.B. Polyethylenglykol (PEG), Talk oder Titandioxid und gegebenenfalls auch Lactose.
Das Tablettengewicht ist nicht besonders eingeschränkt, üblich sind Tabletten mit 100 bis 600 mg, z.B. 100 bis 300 mg, insbesondere etwa 200 mg.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die eingesetzte Rasagilin-Base wurde nach der Vorschrift der EP-A 436 492 erhalten.
Beispiel 1
Rasagilin-Edisilat
47 g Rasagilin-Base wurden in 668 ml 2-Propanol suspendiert. Anschließend wurden 25,9 g Ethandisulfonsäure gelöst in 668 ml 2-Propanol zugegeben. Aus der zwischenzeitlich klaren Lösung fiel ein weißer Feststoff aus. Die Suspension wurde 2 Tage im Kühlschrank stehengelassen, danach filtriert und mit 100 ml gekühltem 2-Propanol nachgewaschen. Der Rückstand wurde im Trockenschrank bei 45°C getrocknet. Ausbeute: 54,9 g (56,3% der Theorie) weiße Kristalle; Wassergehalt (Karl Fischer): ca. 0, 1 %; Schmelzpunkt 2010C (klare, durchsichtige Schmelze); DSC: Peak bei 208,830C; [α]D 20: +40,3° (2% in H2O); Elementaranalyse: C = 58,76% (Theorie: 58,63%), H = 6,16% (Theorie: 6,05%), N = 5,13% (Theorie: 5,26%), S = 12,22% (Theorie: 12,04%).
Von dem hergestellten Salz wurde ein Pulverröntgendiagramm erstellt, das in Figur 1 gezeigt ist. Eine Liste der 2-Thetawerte ist wie folgt:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Die 2-Thetawerte können eine gewisse Abweichung von ± 0,2° aufweisen, und es wird angenommen, dass die erhaltene polymorphe Form des Rasagilin-Edisilats durch die fünf intensitätsstärksten Peaks bevorzugt durch die sieben intensitätsstärksten Peaks, stärker bevorzugt durch die zehn intensitätsstärksten Peaks eindeutig charakterisiert wird. Beispiel 2
Rasaqilin-Oxalat
60 g Rasagilin-Base wurden in 885 ml 2-Propanol suspendiert. Anschließend wurden 32,7 g Oxalsäure gelöst in 885 ml 2-Propanol zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen, danach filtriert und mit 100 ml gekühltem 2-Propanol nachgewaschen. Der Rückstand wurde im Trockenschrank bei 45°C getrocknet. Ausbeute: 87,6 g (93,1 % der Theorie) weiße Kristalle; Wassergehalt (Karl Fischer): ca. 0,1 %; Schmelzpunkt 2040C (klare, braune Schmelze); DSC: Peak bei 209,520C; [α]D 20: +28,9° (2% in Ethanol); Elementaranalyse: C = 64,39% (Theorie: 64,36%), H = 5,91 % (Theorie: 5,79%), N = 5,43% (Theorie: 5,36%).
Von dem erhaltenen Produkt wurde ein Pulverröntgendiagramm aufgenommen, das in Figur 2 gezeigt ist. Die Peakliste (bis zu einem 2-Thetawert von 40,09) ist wie folgt:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Die 2-Thetawerte können eine Abweichung von ± 0,2° aufweisen, und es wird angenommen, dass die polymorphen Form des Rasagilin-Oxalats durch die fünf intensitätsstärksten Peaks, bevorzugt durch die sieben intensitätsstärksten Peaks, stärker bevorzugt durch die zehn intensitätsstärksten Peaks und insbesondere durch die 15 intensitätsstärksten Peaks der vorstehenden Liste eindeutig charakterisiert wird. Die Röntgenpulverdiagramme wurden wie folgt aufgenommen:
Die Messungen erfolgten in Transmissionsgeometrie.
Probenpräparation:
Die Probe wird an Luft im Achatmörser gemörsert. Die gemörserte Substanz wird zwischen zwei Folien in die Probenhalterung eingespannt.
Messparameter:
Trägerfolie: reflexfreie Polyacetat-Folie
Messbereich 2Θ = 4° - 90°
PSD Step 0,5°
Messzeit 60 s/step entsprechend 840 s pro Messpunkt
Probenrotation
Geräteparameter:
Transmissionsdiffraktometer Stoe Stadi P, Baujahr 2004
Strahlung: Cu Ka1; λ = 1 ,5406 A
Monochromator: vorgestellter gebogener Ge(11 1 ^Monochromator
Divergenzblende: 6 mm (vertikal)
Kurzkollimator mit horizontaler Divergenzblende 1 mm ortsempfindlicher Detektor (linearer PSD; Winkelauflösung besser als 0,06° 2Θ FWHM)
Generatoreinstellung: 40 kV, 30 mA.
Beispiel 3
Bestimmung der Löslichkeit
0,5 g Rasagilin-Oxalat bzw. 3 g Rasagilin-Edisilat wurden mit jeweils 5 ml des jeweiligen Lösungsmittels in ein 25 ml Becherglas gegeben und ultrabeschallt. Nach einstündiger Lagerung bei 37°C wurden die Proben filtriert, die Filtrate verdünnt und mittels HPLC analysiert. Außerdem wurde der pH-Wert der Lösungen bestimmt.
Figure imgf000016_0001
Beispiel 4
Bestimmung der Hygroskopizität
Rasagilin-Edisilat gemäß Beispiel 1 , Rasagilin-Oxalat gemäß Beispiel 2 und Rasagilin- Mesylat, das in dem derzeit kommerziell erhältlichen Rasagilin-Arzneimittel vorhanden ist, wurden in Feuchtekammern bei definierter Luftfeuchtigkeit und Raumtemperatur gelagert. Bei Lagerung unter 93% Luftfeuchtigkeit nahm das Rasagilin-Mesylat große Mengen Wasser auf und verflüssigte sich. Die erfindungsgemäßen Rasagilinsalze zeigten keinerlei Wasseraufnahme.
Beispiel 5
Stabilitätsuntersuchunqen
Rasagilin-Edisilat und -Oxalat, sowie -Mesylat, -Hydrochlorid, -Phosphat und -Tartrat wurden mehrere Wochen unter Stressbedingungen eingelagert. Nach festgelegten Zeitintervallen wurden Aussehen, chemische Reinheit und Wassergehalt untersucht. Lagerung bei 600C in geschlossener Glasflasche
Figure imgf000017_0001
Chemische Reinheit und Wassergehalt blieben bei allen Proben unverändert
Lagerung bei 40°C/75% relative Feuchte in offener Glasflasche
Figure imgf000017_0002
Chemische Reinheit und Wassergehalt blieben bei allen Proben mit Ausnahme des Phosphats unverändert Beim Rasagilin-Phosphat stieg der Wassergehalt von 0,1 % (t0) über 0,2% (4 Wochen) auf 0,4% (8 Wochen) und der Gesamtgehalt an chemischen Verunreinigungen von 0,0% (t0) über 0,05% (4 Wochen) auf 0,19% (8 Wochen) Die Werte nach 12 Wochen Lagerung wurden beim Rasagilin-Phosphat nicht mehr bestimmt Beispiel 6
Formulierungen
Gemäß folgender Tabelle wurde mit verschiedenen Rasagilinsalzen Tabletten durch zwei unterschiedliche Granulationsverfahren und durch ein Direktverpressungsverfahren hergestellt
Figure imgf000018_0001
1. Naßqranulation (1000 Tabletten)
1. Lösen von 2 g Zitronensäure und Rasagilinsalz in 40 g demineralisiertem Wasser in einem 100 ml Becherglas
2. Zugabe von 109 g Mannit (Pearlitol 160 C), 35 g Avicel PH 101 (Teil 1 ) und 10 g Starch 1500 in den Diosna P1 (Granulator-Hacker 1500 UpM, Rotor 500 UpM) und 3-minütiges Mischen
3. 2-Minütige Granulierung des Gemischs (Punkt 2) mit Granulationslösung (Punkt 1 ) in dem Diosna P1 (Hacker 1500 UpM, Rotor 500 UpM)
4. Granulierung des Gemischs (Punkt 3) in dem Diosna P1 für weitere 2 Minuten
5. Sieben des Granulats durch ein 2 mm Handsieb
6. Trocknen des Granulats über Nacht bei Raumtemperatur
7. Sieben des trockenen Granulats durch ein 0,3 mm Handsieb und Einfüllen in ein braunes 1 -Liter-Glas
8. Zugabe von 40,8 g Avicel PH 101 (Teil 2) und 1 ,2 g Aerosil R972 in das braune Glas und 10-minütiges Mischen in einem Turbula-Mixer (30 UpM)
9. Zugabe von 2 g Magnesiumstearat zu dem Gemisch und 3-minütiges Mischen in dem Turbula (30 UpM)
10. Komprimieren der Tabletten mit 8 mm Stempel mit einer Excenter-Presse (Korsch EKO)
2. Naßgranulation (1000 Tabletten)
1. Lösen von 2 g Zitronensäure und Rasagilinsalz in 40 g demineralisiertem Wasser in einem 100 ml Becherglas
2. Zugabe von 92,4 g Avicel PH 101 (Teil 1) und 10 g Starch 1500 in den Diosna P1 (Granulator-Hacker 1500 UpM, Rotor 500 UpM) und 3-minütiges Mischen
3. 2-Minütige Granulierung des Gemischs (Punkt 2) mit Granulationslösung (Punkt 1) in dem Diosna P1 (Hacker 1500 UpM, Rotor 500 UpM)
4. Granulierung des Gemischs (Punkt 3) in dem Diosna P1 für weitere 2 Minuten
5. Sieben des Granulats durch ein 2 mm Handsieb
6. Trocknen des Granulats über Nacht bei Raumtemperatur 7. Sieben des trockenen Granulats durch ein 0,3 mm Handsieb und Einfüllen in ein braunes 1 -Liter-Glas
8. Zugabe von 92,4 g Avicel PH 101 (Teil 2) und 1 ,2 g Aerosil R972 in das braune Glas und 10-minütiges Mischen in einem Turbula-Mixer (30 UpM)
9. Zugabe von 2 g Magnesiumstearat zu dem Gemisch und 3-minütiges Mischen in dem Turbula (30 UpM)
10. Komprimieren der Tabletten mit 8 mm Stempel mit einer Excenter-Presse (Korsch EKO)
3. Direktverpressunq (1000 Tabletten)
1. Zugabe von Rasagilinsalz, 2 g Zitronensäure (mikronisiert) und 20 g Avicel PH 101 (Teil 1) in ein braunes 500 ml-Glas und 5-minütiges Mischen mit einem Turbula-Mixer (30 UpM)
2. Sieben des Gemischs (Punkt 1) durch ein 0,5 mm Handsieb
3. Zugabe von 10 g Starch 1500 und 70 g Avicel PH 101 (Teil 2) zu dem Gemisch (Punkt 2) und 5-minütiges Mischen in einem Turbula-Mixer (30 UpM)
4. Füllen des Gemischs aus Punkt 3 in ein braunes 1 -Liter-Glas und Zugabe von 94,8 g Avicel PH 101 (Teil 3) in das braune Glas und 5-minütiges Mischen in einem Turbula-Mixer (30 UpM)
5. Zugabe von 1 ,2 g Aerosil R972 in das braune Glas und 5-minütiges Mischen in einem Turbula-Mixer (30 UpM)
6. Sieben des Pulvers durch ein 0,5 mm Handsieb und 5-minütiges Mischen in einem Turbula-Mixer (30 UpM)
7. Zugabe von 2 g Magnesiumstearat zu dem Gemisch und 5-minütiges Mischen in einem Turbula-Mixer (30 UpM)
8. Komprimieren der Tabletten mit 8 mm Stempel mit einer Excenter-Presse (Korsch EKO)
Die Ergebnisse der verschiedenen Tablettierungen können der folgenden Tabelle entnommen werden:
KD
Figure imgf000021_0001
Beispiel 7
Stabilitätstests
Die mit den verschiedenen Rasagilinsalzen hergestellten Tabletten des Beispiels 6 wurden Stabilitätstests bei 600C in einer geschlossenen Glasflasche unterzogen. Die Ergebnisse können der folgenden Tabelle entnommen werden.
Lagerung bei 6O0C in geschlossener Glasflasche, angegeben ist der Anteil an zersetztem Wirkstoff
Figure imgf000023_0001
tsj
Beispiel 8
Teilchengrößenverteilung
Rasagilin-Edisilat (Rasagilin-EDS) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, Rasagilin-Oxalat wie in Beispiel 2. Analog zu Beispiel 1 wurde ebenfalls das Rasagilin- Tartrat und das Rasagilin-Mesylat hergestellt.
Die Partikelgrößenanalysen wurde mittels Laserbeugung in einem Malvern Mastersizer 2000 mit Hydro 2000S Nassdispergiereinheit durchgeführt. Die Plausibilität der Ergebnisse wurde lichtmikroskopisch mit einem Leica Z 16 APO überprüft.
Das Prinzip der Partikelgrößenmessung durch Laserbeugung beruht auf der Tatsache, dass der Beugungswinkel von Licht an einem Partikel umgekehrt proportional zur Größe des Partikels ist. Das Idealisierte Modell eines Partikels ist hierbei kugelförmig, da die Kugel das einzige dreidimensionale Gebilde ist, dessen Größe in zweidimensionaler Projektion durch einen einzigen Parameter eindeutig bestimmt ist.
Anerkannte Kenngrößen der Partikelgrößenverteilung sind die Werte d(0.1), d(0.5) und d(0.9). d(0.1 ) ist das 0,1-Quantil der Verteilung. Demzufolge sind 10% (volumengewichtet) der Partikel eines Gemisches kleiner als der für d(0.1) angegebene Wert. Entsprechend sind d(0.5) und d(0.9) das 0,5- bzw. 0,9-Quantil und somit 50 % bzw. 90 % der Partikel (volumengewichtet) kleiner als der jeweils angegebene Wert.
Alle Messungen wurden bei einer Rührgeschwindigkeit von 2500 U/min durchgeführt. Die Hintergrund- und die Messzeit betrugen jeweils 10 s. Die Probenkonzentration wurde so gewählt, dass die Abschwächung des Laserlichts (Obscuration) bei 10 bis 20% lag. Als Dispergiermittel diente dünnflüssiges Paraffin. Die folgenden Parameter wurden für die verschiedenen Salze individuell gewählt:
Figure imgf000025_0001
Ergebnisse:
Dargestellt sind die Mittelwerte aus drei Messzyklen ± Standardabweichung (SD)
Figure imgf000025_0002

Claims

Patentansprüche:
1. Salz des Rasagilins mit einer Säure der allgemeinen Formel I
Figure imgf000026_0001
in der die Reste R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C1-C4-
Alkylrest darstellen,
R2 eine COOH-Gruppe oder eine S(O)mH-Gruppe darstellt, m die Zahl 2, 3 oder 4 ist und n eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 4 darstellt.
2. Salz des Rasagilins nach Anspruch 1 , wobei alle Rest R1 ein Wasserstoffatom darstellen.
3. Salz des Rasagilins nach Anspruch 1 oder 2, wobei n 0 oder 2 ist.
4. Salz des Rasagilins nach Anspruch 3, ausgewählt aus dem Rasagilin-Edisilat und dem Rasagilin-Oxalat.
5. Arzneimittel enthaltend ein Salz des Rasagilins nach einem der Ansprüche 1 bis 4.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Tablette darstellt.
7. Verfahren zur Stabilisierung von Rasagilin in einem ein Rasagilinsalz enthaltenden Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass als Rasagilinsalz ein Salz des Rasagilins nach einem der Ansprüche 1 bis 4 eingesetzt wird.
PCT/EP2007/007296 2006-08-18 2007-08-17 Neue salze des wirkstoffs rasagilin Ceased WO2008019871A2 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07786700A EP2054048B1 (de) 2006-08-18 2007-08-17 Neue salze des wirkstoffs rasagilin
US12/377,879 US8143315B2 (en) 2006-08-18 2007-08-17 Salts of the active substance rasagiline
ES07786700T ES2347919T3 (es) 2006-08-18 2007-08-17 Nuevas sales del principio activo rasagilina.
DE502007004588T DE502007004588D1 (de) 2006-08-18 2007-08-17 Neue salze des wirkstoffs rasagilin
AT07786700T ATE475415T1 (de) 2006-08-18 2007-08-17 Neue salze des wirkstoffs rasagilin
CA2661580A CA2661580C (en) 2006-08-18 2007-08-17 Novel salts of the active substance rasagiline

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06017286A EP1892233A1 (de) 2006-08-18 2006-08-18 Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
EP06017286.3 2006-08-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2008019871A2 true WO2008019871A2 (de) 2008-02-21
WO2008019871A3 WO2008019871A3 (de) 2008-04-17

Family

ID=37398781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2007/007296 Ceased WO2008019871A2 (de) 2006-08-18 2007-08-17 Neue salze des wirkstoffs rasagilin

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8143315B2 (de)
EP (2) EP1892233A1 (de)
AT (1) ATE475415T1 (de)
CA (1) CA2661580C (de)
DE (1) DE502007004588D1 (de)
ES (1) ES2347919T3 (de)
WO (1) WO2008019871A2 (de)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7547806B2 (en) 2006-12-14 2009-06-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Tannate salt of rasagiline
US7572834B1 (en) 2005-12-06 2009-08-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
DE102008064061A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Ratiopharm Gmbh Feste Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Rasagilin
EP2218444A2 (de) 2009-01-23 2010-08-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagilinformulierung mit verzögerter Freisetzung
US7815942B2 (en) 2005-02-23 2010-10-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations of improved content uniformity
EP2246321A1 (de) 2009-01-23 2010-11-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Rasagilinformulierung mit verzögerter Freisetzung
WO2011003938A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Ratiopharm Gmbh Salts of rasagiline and pharmaceutical preparations thereof
EP2325159A1 (de) 2009-11-24 2011-05-25 LEK Pharmaceuticals d.d. Neuartige Salze von Rasagilin
US8163960B2 (en) 2008-06-19 2012-04-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparing and drying solid rasagiline base
US8188149B2 (en) 2007-09-17 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss
DE102012000786A1 (de) * 2012-01-18 2013-07-18 Stada Arzneimittel Ag Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend den Wirkstoff Rasagilin
WO2013139387A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Synthon Bv Stabilized pharmaceutical compositions comprising rasagiline salts
EP2657221A1 (de) * 2008-11-20 2013-10-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Herstellung von Rasagilin und Salzen davon
US8614252B2 (en) 2006-12-14 2013-12-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solid rasagiline base
US8809310B2 (en) 2006-02-21 2014-08-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of multiple system atrophy

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060018957A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Lerner E I Pharmaceutical dosage forms including rasagiline
ES2371883T3 (es) * 2004-11-24 2012-01-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Composiciones de rasagilina de disgregación oral.
AU2007235517B2 (en) 2006-04-03 2013-01-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of Restless Legs Syndrome
EP1892233A1 (de) 2006-08-18 2008-02-27 Ratiopharm GmbH Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
EP1987816A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
US20090062400A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-05 Laurence Oron Method of treating glaucoma using rasagiline
EA201070842A1 (ru) * 2008-01-11 2011-04-29 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Препаративные формы разагилина, их получение и применение
US7781616B2 (en) 2008-05-23 2010-08-24 Medichem, S.A. Method for obtaining an aminoindan mesylate derivative
AU2009258120B2 (en) * 2008-06-10 2014-11-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline soft gelatin capsules
EP2296462A4 (de) * 2008-06-13 2011-06-15 Teva Pharma Rasagilin zur beeinflussung von morbus parkinson
US20100041920A1 (en) * 2008-07-18 2010-02-18 Stephen Benedict David Winter New salt forms of an aminoindan derivative
WO2011009873A2 (en) * 2009-07-20 2011-01-27 Medichem, S.A. New form of an aminoindan mesylate derivative
AU2010274589A1 (en) * 2009-07-23 2012-02-16 Alkem Laboratories Ltd. Oral pharmaceutical composition of rasagiline and process for preparing thereof
JP2013507352A (ja) * 2009-10-09 2013-03-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 進行性核上性麻痺の治療のためのラサギリンの使用
WO2011087791A1 (en) * 2009-12-22 2011-07-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 3-keto-n-propargyl-1-aminoindan
WO2011080589A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of rasagiline salts
WO2011121607A2 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Cadila Healthcare Limited Rasagiline and its pharmaceutically acceptable salts
WO2012015946A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dispersion of rasagiline citrate
RU2587330C2 (ru) 2010-07-27 2016-06-20 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Применение разагилина для лечения обонятельной дисфункции
WO2012153349A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Cadila Healthcare Limited Rasagiline and its pharmaceutically acceptable salts
BR112014008555A2 (pt) 2011-10-10 2017-04-18 Teva Pharma r(+)-n-formil-propargil-aminoindano
CA2851433A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. R(+)-n-methyl-propargyl-aminoindan
WO2013175493A1 (en) 2012-04-09 2013-11-28 Cadila Healthcare Limited Stable oral pharmaceutical compositions
WO2013168032A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Micro Labs Limited Pharmaceutical compositions comprising rasagiline
AR092168A1 (es) 2012-08-17 2015-03-25 Teva Pharma Formulaciones parenterales de rasagilina
ES2524865T1 (es) 2013-02-06 2014-12-15 Galenicum Health S.L. Composiciones farmacéuticas estables en forma de comprimidos de liberación inmediata
ES2502140T1 (es) 2013-02-06 2014-10-02 Galenicum Health S.L. Comprimidos de liberación inmediata de rasagilina hemitartrato
WO2014192022A1 (en) * 2013-05-20 2014-12-04 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of rasagiline
EP3079672B1 (de) * 2013-12-11 2020-05-13 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmazeutische zusammensetzung mit einem pharmazeutisch akzeptablen salz aus rasagilin

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL92952A (en) 1990-01-03 1994-06-24 Teva Pharma R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5744500A (en) 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
IL99759A (en) 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL111240A (en) * 1993-10-18 2001-10-31 Teva Pharma Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them
IL115357A (en) 1995-09-20 2000-01-31 Teva Pharma Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols
IL118836A (en) 1996-07-11 2001-01-11 Teva Pharma Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan
CA2275425C (en) 1996-12-18 2009-08-04 Michael Chorev Aminoindan derivatives
SI1567152T1 (sl) 2002-11-15 2013-10-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Uporaba rasagilina z riluzolom za zdravljenje amiotrofične lateralne skleroze
US20060018957A1 (en) 2004-07-26 2006-01-26 Lerner E I Pharmaceutical dosage forms including rasagiline
ES2371883T3 (es) 2004-11-24 2012-01-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Composiciones de rasagilina de disgregación oral.
US7815942B2 (en) 2005-02-23 2010-10-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations of improved content uniformity
US7491847B2 (en) 2005-11-17 2009-02-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Methods for isolating propargylated aminoindans
US7572834B1 (en) 2005-12-06 2009-08-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
US8809310B2 (en) 2006-02-21 2014-08-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of multiple system atrophy
AU2007235517B2 (en) 2006-04-03 2013-01-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of Restless Legs Syndrome
EP1892233A1 (de) 2006-08-18 2008-02-27 Ratiopharm GmbH Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
AU2007334428B2 (en) 2006-12-14 2014-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystalline solid rasagiline base
UA97382C2 (ru) 2006-12-14 2012-02-10 Тева Фармасьютікл Індастріз, Лтд. Таннат разагилина
EP1987816A1 (de) 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
US20090062400A1 (en) 2007-09-05 2009-03-05 Laurence Oron Method of treating glaucoma using rasagiline
US8188149B2 (en) 2007-09-17 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss
EA201070842A1 (ru) 2008-01-11 2011-04-29 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Препаративные формы разагилина, их получение и применение
AU2009258120B2 (en) 2008-06-10 2014-11-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline soft gelatin capsules
EP2296462A4 (de) 2008-06-13 2011-06-15 Teva Pharma Rasagilin zur beeinflussung von morbus parkinson
NZ589547A (en) 2008-06-19 2013-03-28 Teva Pharma Dried rasagiline base having a water content less than 0.5 % by weight
JP2011525489A (ja) 2008-06-19 2011-09-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラサリジン塩基の精製方法
US20100189790A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline formulation
PT2451771E (pt) 2009-07-09 2014-09-19 Ratiopharm Gmbh Sais de rasagilina e suas preparações farmacêuticas
JP2013507352A (ja) 2009-10-09 2013-03-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 進行性核上性麻痺の治療のためのラサギリンの使用
WO2011087791A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 3-keto-n-propargyl-1-aminoindan

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7815942B2 (en) 2005-02-23 2010-10-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations of improved content uniformity
US7572834B1 (en) 2005-12-06 2009-08-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
US7598420B1 (en) 2005-12-06 2009-10-06 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
US7619117B1 (en) 2005-12-06 2009-11-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline formulations and processes for their preparation
US8809310B2 (en) 2006-02-21 2014-08-19 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of rasagiline for the treatment of multiple system atrophy
US7547806B2 (en) 2006-12-14 2009-06-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Tannate salt of rasagiline
US8614252B2 (en) 2006-12-14 2013-12-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline solid rasagiline base
US8188149B2 (en) 2007-09-17 2012-05-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss
US8163960B2 (en) 2008-06-19 2012-04-24 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparing and drying solid rasagiline base
EP2657221A1 (de) * 2008-11-20 2013-10-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Herstellung von Rasagilin und Salzen davon
DE102008064061A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Ratiopharm Gmbh Feste Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Rasagilin
WO2010070090A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Ratiopharm Gmbh Feste zusammensetzung mit dem wirkstoff rasagilin
US8080584B2 (en) 2009-01-23 2011-12-20 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. Delayed release rasagiline citrate formulation
DE202010017129U1 (de) 2009-01-23 2011-09-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rasagilinformulierung mit verzögerter Freisetzung
EP2308477A1 (de) 2009-01-23 2011-04-13 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagilinformulierung mit verzögerter Freisetzung
US7855233B2 (en) 2009-01-23 2010-12-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Citrate salt of Rasagiline
EP2246321A1 (de) 2009-01-23 2010-11-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Rasagilinformulierung mit verzögerter Freisetzung
EP2218444A2 (de) 2009-01-23 2010-08-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagilinformulierung mit verzögerter Freisetzung
US8946482B2 (en) 2009-07-09 2015-02-03 Ratiopharm Gmbh Salts of rasagiline and pharmaceutical preparations thereof
WO2011003938A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Ratiopharm Gmbh Salts of rasagiline and pharmaceutical preparations thereof
EP2325159A1 (de) 2009-11-24 2011-05-25 LEK Pharmaceuticals d.d. Neuartige Salze von Rasagilin
WO2011064216A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel salts of rasagiline
DE102012000786A1 (de) * 2012-01-18 2013-07-18 Stada Arzneimittel Ag Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend den Wirkstoff Rasagilin
WO2013139387A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Synthon Bv Stabilized pharmaceutical compositions comprising rasagiline salts

Also Published As

Publication number Publication date
US8143315B2 (en) 2012-03-27
CA2661580C (en) 2014-09-30
EP2054048B1 (de) 2010-07-28
ATE475415T1 (de) 2010-08-15
EP2054048A2 (de) 2009-05-06
WO2008019871A3 (de) 2008-04-17
DE502007004588D1 (de) 2010-09-09
EP1892233A1 (de) 2008-02-27
US20100234636A1 (en) 2010-09-16
CA2661580A1 (en) 2008-02-21
ES2347919T3 (es) 2010-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2054048B1 (de) Neue salze des wirkstoffs rasagilin
DE60221642T2 (de) O-desmethyl-venlafaxine succinat salz
DE102008064061A1 (de) Feste Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Rasagilin
DE69500652T2 (de) Nefazodon-Salze mit verbesserter Auflösungsgeschwindigkeit
EP2150238A1 (de) Herstellungsverfahren für adsorbate eines rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen hilfsstoff
DE202010017129U1 (de) Rasagilinformulierung mit verzögerter Freisetzung
WO2011032912A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit den wirkstoffen metformin und sitagliptin oder vildagliptin
WO2010060624A2 (de) Trockenverarbeitung und neue formen von lacosamid
US8168679B2 (en) Salts of Tramadol and Naproxen and their crystal forms in the treatment of pain
EP2416761B1 (de) Desfesoterodin in form eines weinsäuresalzes
DE202010017303U1 (de) Trockenverarbeitung von Retigabin
WO2007073888A2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend donepezilhydrochlorid, tablette hieraus und verfahren zu deren herstellung
DE602004010837T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung auf basis eines idazoxan-salzes oder eines seiner polymorphen
DE102008000351B4 (de) Verfahren zur Herstellung eines Ebastin enthaltenden Granulats sowie einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, Ebastin enthaltendes Granulat und dessen Verwendung
DE202021100039U1 (de) Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
WO2026022294A1 (de) Kristallformen onkologisch wirksamer imipridone und verfahren zu deren herstellung
WO2003007922A2 (de) Arzneimittelformulierung enthaltend einen ltb4 antagonisten
EP1962845A2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend donepezilhydrochlorid, tablette hieraus und verfahren zu deren herstellung
AT500119A1 (de) Tilidinmethansulfonat, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische masse hiervon
EP2544685B1 (de) Feste pharmazeutische zusammensetzung, umfassend donepezil-hydrochlorid der kristallinen polymorphen form i
EP1682086A2 (de) Arzneimittelformulierung, enthaltend einen ltb4-antagonisten, sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE20312772U1 (de) Ondansetron-Formen
DE102010005124A1 (de) Feste pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Lercanidipin
DE10206241A1 (de) Arzneimittelformulierung enthaldend einen LTB Antagonisten
DE102009055319A1 (de) Kristalline Formen von [2-Amion-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl]-carbamidsäure-ethylester

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07786700

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 906/DELNP/2009

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2661580

Country of ref document: CA

Ref document number: 12377879

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007786700

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU